KR20230049295A - 데커신 유도체의 신규 합성방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 데커신 유도체의 신규 합성방법에 관한 것으로, 백금 촉매 및 잔트포스 존재 하에서 3-(3-메톡시-4-나이트로페닐)프로프-2-엔-1-올[3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)prop-2-en-1-ol]의 OH기에 Boc 보호기가 도입된 중간체 화합물과 데커시놀 간의 반응을 통해 화합물 I로 표시되는 데커신 유도체(PRG-A-04)를 높은 수율로 대량 합성할 수 있다.
Description
본 발명은 데커신 유도체의 신규 합성방법에 관한 것이다.
근위축성측색경화증(amyotrophic lateral sclerosis; ALS)은 치명적인 신경퇴행성 질환으로, 척수 내 세포 사멸에 의해 운동 뉴런이 선택적으로 소실된다. 약 10-20%의 환자가 유전적 패턴(가족성 ALS, familial ALS; fALS)을 보이며, 나머지는 산발성 ALS(sporadic ALS; sALS)로 분류된다. 일부 유전자들이 가족성 ALS의ALS-연관 유전자 좌위에서 알려졌고, 그 중 SOD1은 fALS에서 최초로 밝혀진 유전자이다. fALS 관련 유전자들이 sALS 발병에도 작용할 것이라 추측되지만, 현재까지 sALS에 대한 정확한 원인은 밝혀지지 않고 있다. 또한, ALS는 임상 증상에 따라 전형적인 ALS과 치매를 동반한 ALS 및 비전형적인 ALS로 분류된다. 실제로, SOD1의 돌연변이는 전형적인 ALS를 유발하고, C9orf72는 치매를 동반한 ALS와 연관되어 있다.
ALS의 중요한 특징 중의 하나는 진행성 질환으로, 신경세포 사멸이 신경 연결을 통해 전파된다는 점이다. 사실, 알츠하이머 및 파킨슨병도 유사한 표현형을 보인다. 상기 특징과 관련하여, 프리온-유사 전파 기전(prion-like propagation)이 제기되었으며, 이는 미스폴딩된(misfolded) 단백질이 정상 단백질을 비정상 단백질로 변형시킨다는 것이다. 실제로, 돌연변이 아밀로이드 베타(Amyloid beta; Aβ)는 정상 Aβ를 비정상 Aβ로 변형시킬 수 있다. 최근, 돌연변이 또는 미스폴딩된 SOD1도 질병이 진행되는 과정에서 분비되고 전파될 수 있다고 보고되었다. 하지만, ALS 질환 치료제를 타겟으로 한 SOD1 응집 및 미스폴딩(misfolding) 억제제에 대해서는 많은 연구가 진행되지 않았다.
이에 따라, 대한민국 공개특허 제10-2021-0052326호에서는 신규 화합물인 데커신 유도체 화합물이 근위축성측색경화증(ALS) 예방, 개선 또는 치료 용도에 효과적임이 입증되었으나, 데커신 유도체 화합물의 수율이 낮아 대량생산에 한계가 있어왔다.
따라서 데커신 유도체 화합물의 수율을 높이며, 대량생산이 가능한 신규 합성방법에 대한 연구가 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 데커신 유도체 화합물의 수율을 높이며, 대량생산이 가능한 신규 데커신 유도체의 합성방법을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 3-(3-메톡시-4-나이트로페닐)프로프-2-엔-1-올[3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)prop-2-en-1-ol]의 OH기에 Boc 보호기가 도입된 중간체 화합물(화합물 5)과 데커시놀(화합물 6) 간의 반응을 통해 화합물 I로 표시되는 데커신 유도체를 합성하는 단계를 포함하는, 화합물 I로 표시되는 데커신 유도체의 합성방법을 제공한다:
[반응식 1]
본 발명에 따른 데커신 유도체 화합물의 신규 합성방법은 수득되는 데커신 유도체 화합물의 수율을 높일 수 있고, 대량생산 또한 가능한 장점이 있다.
도 1은 본원발명의 일 실시예에 따라 합성된 데커신 유도체(PRG-A-04)의 1H NMR 결과를 나타낸 것이고,
도 2는 본원발명의 일 실시예에 따라 합성된 데커신 유도체(PRG-A-04)의 13C NMR 결과를 나타낸 것이고,
도 3은 본원발명의 일 실시예에 따라 합성된 데커신 유도체(PRG-A-04)의 DSC 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본원발명의 일 실시예에 따라 합성된 데커신 유도체(PRG-A-04)의 13C NMR 결과를 나타낸 것이고,
도 3은 본원발명의 일 실시예에 따라 합성된 데커신 유도체(PRG-A-04)의 DSC 결과를 나타낸 것이다.
이하에서는 본 발명을 구체적으로 설명한다.
본 발명자들은 백금 촉매 및 잔트포스 존재 하에서 3-(3-메톡시-4-나이트로페닐)프로프-2-엔-1-올[3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)prop-2-en-1-ol]의 OH기에 Boc 보호기가 도입된 중간체 화합물과 데커시놀 간의 반응을 통해 화합물 I로 표시되는 데커신 유도체[(S,E)-7-((3-(3-메톡시-4-나이트로페닐)알릴)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디하이드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온[(S,E)-7-((3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)allyl)oxy)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2H,6H-pyrano[3,2-g]chromen-2-one]; PRG-A-04]를 높은 수율로 대량 합성하는 새로운 합성방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 3-(3-메톡시-4-나이트로페닐)프로프-2-엔-1-올[3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)prop-2-en-1-ol]의 OH기에 Boc 보호기가 도입된 중간체 화합물(화합물 5)과 데커시놀(화합물 6) 간의 반응을 통해 화합물 I로 표시되는 데커신 유도체를 합성하는 단계를 포함하는, 화합물 I로 표시되는 데커신 유도체의 합성방법을 제공한다:
[반응식 1]
상기 화합물 5는 i) 3-하이드록시-4-나이트로벤즈알데히드(3-hydroxy-4-nitrobenzaldehyde)와 아이오딘화 메틸(CH3I)을 반응시켜 3-메톡시-4-나이트로벤즈알데히드(3-methoxy-4-nitrobenzaldehyde)를 합성하는 제1단계; ii) 상기 3-메톡시-4-나이트로벤즈알데히드(3-methoxy-4-nitrobenzaldehyde)와 디에톡시포스포릴아세테이트(diethoxyphosphoryl acetate)를 반응시켜 에틸 3-(3-메톡시-4-나이트로페닐)-2-프로페노에이트(Ethyl 3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)-2-propenoate)를 합성하는 제2단계; iii) 상기 에틸 3-(3-메톡시-4-나이트로페닐)-2-프로페노에이트(Ethyl 3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)-2-propenoate)와 디아이소부틸알루미늄 하이드라이드(diisobutylaluminium hydride; DIBAL-H)를 반응시켜 3-(3-메톡시-4-나이트로페닐)프로프-2-엔-1-올[3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)prop-2-en-1-ol]을 합성하는 제3단계; 및 iv) 상기 3-(3-메톡시-4-나이트로페닐)프로프-2-엔-1-올[3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)prop-2-en-1-ol]과 디-터트-부틸 디카보네이트[di-tert-butyl dicarbonate; (Boc)2O]를 반응시켜 Boc 보호기가 도입된 화합물 5를 합성하는 제4단계를 포함하여 합성될 수 있다.
상기 데커신 유도체를 합성하는 단계는 백금 촉매 및 잔트포스 존재 하에서 화합물 5와 화합물 6 간의 반응을 통해 화합물 I로 표시되는 데커신 유도체를 합성할 수 있다.
보다 상세하게는, 상기 데커신 유도체를 합성하는 단계는 i) 화합물 5 용액에 화합물 6, Pd2(dba)3 및 잔트포스를 포함하는 용액을 투입하고 교반하는 단계; ii) 상기 교반한 반응용액에 N-아세틸시스테인을 투입하고 교반하는 단계; iii) 상기 교반한 반응용액을 여과하고 유기용매층을 농축하는 단계; iv) 상기 농축된 반응용액을 여과하여 수집된 용액을 농축하고, 아세톤을 투입하여 완전히 용해시키는 단계; 및 v) 상기 용해시킨 반응용액에 이소프로필알콜을 투여하고 세척하여 화합물 I로 표시되는 데커신 유도체를 수득하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 화합물 5와 화합물 6은 1 : (0.1 내지 1)의 중량비로 포함될 수 있고, 상기 백금 촉매 및 잔트포스는 화합물 6의 100 중량부에 대하여 각각 3~10 중량부로 포함될 수 있다. 상기 화합물 5, 화합물 6, 백금 촉매 및 잔트포스의 함량이 상기 범위를 벗어나면 경제성이 부족하거나 대량 생산이 곤란한 문제가 야기될 수 있다.
본 발명에서는 상기 수득된 데커신 유도체를 재결정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 재결정하는 단계는 i) 수득된 데커신 유도체에 아세톤 및 이소프로필알콜을 투입하고 교반한 후 여과하는 단계; 및 ii) 상기 여과된 반응물을 세척하고 건조시켜 데커신 유도체를 수득하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예를 근거로 본 발명을 보다 상세하게 설명하면, 본 발명은 3-하이드록시-4-나이트로벤즈알데히드(3-hydroxy-4-nitrobenzaldehyde)와 아이오딘화 메틸(CH3I)을 반응시켜 3-메톡시-4-나이트로벤즈알데히드(3-methoxy-4-nitrobenzaldehyde)를 합성하는 제1단계; 상기 3-메톡시-4-나이트로벤즈알데히드(3-methoxy-4-nitrobenzaldehyde)와 디에톡시포스포릴아세테이트(diethoxyphosphoryl acetate)를 반응시켜 에틸 3-(3-메톡시-4-나이트로페닐)-2-프로페노에이트(Ethyl 3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)-2-propenoate)를 합성하는 제2단계; 상기 에틸 3-(3-메톡시-4-나이트로페닐)-2-프로페노에이트(Ethyl 3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)-2-propenoate)와 디아이소부틸알루미늄 하이드라이드(diisobutylaluminium hydride; DIBAL-H)를 반응시켜 3-(3-메톡시-4-나이트로페닐)프로프-2-엔-1-올[3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)prop-2-en-1-ol]을 합성하는 제3단계; 상기 3-(3-메톡시-4-나이트로페닐)프로프-2-엔-1-올[3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)prop-2-en-1-ol]과 디-터트-부틸 디카보네이트[di-tert-butyl dicarbonate; (Boc)2O]를 반응시켜 Boc 보호기가 도입된 화합물 5를 합성하는 제4단계; 및 상기 화합물 5와 데커시놀(Decursinol; 화합물 6)을 반응시켜 화합물 I을 합성하는 제5단계를 포함하는, 화합물 I로 표시되는 데커신 유도체의 합성방법을 제공한다:
[반응식 1]
본 발명에 따른 화합물 I로 표시되는 데커신 유도체(PRG-A-04)의 합성방법은 다음 반응식 2에서 보다 상세하게 기술한다:
[반응식 2]
상기 제1단계는 3-하이드록시-4-나이트로벤즈알데히드(3-hydroxy-4-nitrobenzaldehyde; 화합물 1), K2CO3 및 DMF를 반응기에 투입한 후, 반응용액 내부온도를 20-30℃로 조절하는 단계; 반응용액 온도를 20-40℃로 유지하면서, 상기 반응용액에 MeI와 DMF를 첨가하고, 반응용액 온도를 20-30℃로 유지하면서 16~18시간 교반하는 단계; 상기 반응용액 온도를 -5~10℃로 낮춘 후, 반응용액 온도를 -5~10℃로 유지하면서, 정제수를 투입하고, -5~10℃에서 2-6시간 교반하는 단계; 및 상기 반응용액에서 생성된 고체를 여과하고 감압 건조하여 3-메톡시-4-나이트로벤즈알데히드(3-methoxy-4-nitrobenzaldehyde; 화합물 2)를 수득하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 제2단계는 2-디에톡시포스포릴 아세테이트(diethoxyphosphoryl acetate; DBU)와 2-Me-THF를 반응기에 투입하여 교반하는 단계; 상기 반응용액에 3-메톡시-4-나이트로벤즈알데히드(3-methoxy-4-nitrobenzaldehyde; 화합물 2)와 2-Me THF 혼합용액을 투입하고, 20-30℃에서 8-12시간 교반한 후, 정제수를 투입하고, 20-30℃에서 30-60분 교반하는 단계; 및 상기 교반한 반응용액의 유기용매층에 아세트산 용액과 NaHCO3 용액을 처리한 후 얻어진 유기용매층을 감압 증류하여 3-(3-메톡시-4-나이트로페닐)프로프-2-엔-1-올[3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)prop-2-en-1-ol; 화합물 3]을 수득하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 제3단계는 3-(3-메톡시-4-나이트로페닐)프로프-2-엔-1-올[3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)prop-2-en-1-ol; 화합물 3]과 2-Me-THF를 반응기에 투입하여 교반하는 단계; 상기 반응용액에 DIBAL-H (toluene 용액, 96.5 kg, 112.2 moles, 2.5 eq)를 투입하여 교반하는 단계; 상기 반응용액에 세이크네트 염 (seignette salt) 용액을 투입하여 교반하는 단계; 및 상기 교반한 반응용액의 유기용매층에 세이크네트 염 (seignette salt) 용액, 아세트산 용액과 NaHCO3 용액을 처리한 후 얻어진 유기용매층을 감압 증류하고, 2-Me THF를 투입하여 3-(3-메톡시-4-나이트로페닐)프로프-2-엔-1-올 [3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)prop-2-en-1-ol; 화합물 4] 용액을 수득하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 4단계는 3-(3-메톡시-4-나이트로페닐)프로프-2-엔-1-올 [3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)prop-2-en-1-ol; 화합물 4] 용액과 디클로로메탄 (DCM)을 반응기에 투입하고, 감압 증류하는 단계; 상기 감압 증류한 반응용액에 DCM을 투입하는 단계; 상기 반응용액에 TBAHS (Tetra-butyl-ammonium-hydrogen-sulfate), (Boc)2O (Di-tert-butyl dicarbonate) 및 DCM을 투입한 후 교반하는 단계; 상기 반응용액에 NaOH 수용액을 투입하고 교반하는 단계; 및 상기 교반한 반응용액의 유기용매층에 아세트산 용액과 NaHCO3 용액을 처리한 후 얻어진 유기용매층인 화합물 5 용액을 수득하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 5단계는 화합물 5 용액에 화합물 6, Pd2(dba)3 및 잔트포스를 포함하는 용액을 투입하고 교반하는 단계; 상기 교반한 반응용액에 N-아세틸시스테인을 투입하고 교반하는 단계; 상기 교반한 반응용액을 여과하고 유기용매층을 농축하는 단계; 상기 농축된 반응용액을 여과하여 수집된 용액을 농축하고, 아세톤을 투입하여 완전히 용해시키는 단계; 및 상기 용해시킨 반응용액에 이소프로필알콜을 투여하고 세척하여 화합물 I로 표시되는 데커신 유도체(PRG-A-04)를 수득하는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따라 합성된 화합물 I로 표시되는 데커신 유도체 (PRG-A-04) 즉, (S,E)-7-((3-(3-메톡시-4-나이트로페닐)알릴)옥시)-8,8-디메틸-7,8-디하이드로-2H,6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온[(S,E)-7-((3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)allyl)oxy)-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2H,6H-pyrano[3,2-g]chromen-2-one])은 대한민국 공개특허 제10-2021-0052326호에 따르면, SOD1 응집 및 미스폴딩(misfolding) 억제제로서, ALS 모델 마우스에서 근육 약화 및 운동 장애에 대한 보호 효과를 나타냄에 따라 ALS 질환 치료제로서 유용하게 활용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
<실시예 1>
PRG-A-04 합성방법
본 발명에 따른 PRG-A-04의 합성방법은 하기 반응식 2에 따라 합성되었다.
[반응식 2]
보다 상세한 PRG-A-04의 합성방법은 다음과 같다.
1. 화합물 2 합성
화합물 2는 하기 반응식 3에 따라 합성하였다.
[반응식 3]
화합물 1 (17.9 kg, 107.1 mol, 1 eq), K2CO3 (20.5 kg, 148.3 moles, 1.4 당량), DMF (80 kg)를 반응기에 투입한 후, 반응용액 내부온도를 25℃로 조절하였다. 반응용액 온도를 30℃로 유지하면서, 상기 반응용액에 MeI (33.8 kg, 238.1 moles, 2.2 당량)와 DMF (11 kg)를 첨가하고, 반응용액 온도를 25℃로 유지하면서 17시간 교반하였다. 반응용액 온도를 5℃로 낮춘 후, 반응용액 온도를 5℃로 유지하면서, 정제수 (180 kg)를 투입하고, 4시간 교반하였다. (교반온도: 5℃)
이렇게 준비된 반응용액에서 생성된 고체를 여과하고 (여과기 내부온도: 5℃), 여과된 고체를 정제수 (72 kg x 2회)로 세척하였다. 여과된 고체를 건조기에서 넣고, 20시간 감압 건조하여 화합물 2[수율: 17.53 kg (90.4 %), 순도: 99.9% (HPLC), 함량: 99.2% (w/w), 잔류 DMF<0.0442% (w/w), 잔류 MeI: 176 ppm]를 수득하였다 (건조기 내부온도: 50℃).
2. 화합물 3 합성
화합물 3은 하기 반응식 4에 따라 합성하였다.
[반응식 4]
2-디에톡시포스포릴 아세테이트(diethoxyphosphoryl acetate; DBU, 20.5 kg, 91.4 moles, 1.1 eq.)와 2-Me-THF (130 kg)를 반응기에 투입하고, 반응용액을 0℃로 조절하였다. 용액온도 0℃를 유지하면서, DBU (15.5 kg, 101.8 moles, 1.2 eq.)를 투입하고, 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 반응용액에 화합물 2 (15 kg, 83.0 mol, 1.0 eq)와 2-Me THF (225 kg) 혼합용액을 투입하고, 반응용액 온도 0℃를 유지하였다. 상기 반응용액을 25℃에서 10시간 교반한 후, 정제수 (82 kg)를 투입하고, 25℃에서 45분 교반하였다. 상기 교반을 멈추고, 용액층이 분리될 때까지 25℃에서 45분 동안 기다린 후, 물층과 유기용매층을 분리하여 물층은 폐기하고 유기용매층에 10% aq. 아세트산 용액 [(정제수 (156 kg)와 빙초산 (16.0 kg) 혼합액, 83 kg]을 투입하고, 25℃에서 45분 동안 교반하였다. 상기 교반을 멈추고, 용액층이 분리될 때까지 25℃에서 45분 동안 기다린 후, 물층과 유기용매층을 분리하여 물층은 폐기하고 유기용매층에 9.6% aq. NaHCO3 용액 [정제수 (176 kg, 11.7 X)와 NaHCO3(18.1kg) 혼합액), 84kg]을 투입하고, 25℃에서 45분 동안 교반하였다. 상기 교반을 멈추고, 용액층이 분리될 때까지 25℃에서 45분 동안 기다린 후, 물층과 유기용매층을 분리하여 물층은 폐기하고, 9.6% aq. NaHCO3 용액을 투입하고 교반하며 용액층을 분리하는 공정을 반복하여 수행하였다. 이렇게 얻어진 유기용매층을 감압 증류 (반응기 온도: 50℃ 이하 유지)하고. 용액 부피가 대략 60 L 줄어들 때, 증류를 멈추었다. n-헵탄 (130 kg)을 2시간 동안 25℃ 유지하며 투입하고, 반응용액을 25℃에서 6시간 교반한 후, 여과된 고체를 n-헵탄 (17.0 kg)으로 세척하였다. 여과된 고체를 건조기에서 넣고, 20시간 감압 건조 (건조기 내부온도: 50℃)하여 화합물 3 [수율: 18.35kg (88 %), 순도: 99.7% (HPLC), 함량: 99.1% (w/w), 잔류 수분: 0.1% (KF)]을 수득하였다.
3. 화합물 4 합성
화합물 4는 하기 반응식 5에 따라 합성하였다.
[반응식 5]
먼저, 용매로 사용될 2-Me-THF에 잔류수분 (KF 측정)이 0.05% 이하임을 확인한 후, 반응기 내에 남아있을지 모르는 수분을 완전 건조하였다. 화합물 3 (11.1 kg, 44.2 moles, 1.0 당량)과 2-Me-THF (205 kg)를 반응기에 투입하고, 반응용액을 -5~5℃로 조절하였다. 1M DIBAL (toluene 용액, 96.5 kg, 112.2 moles, 2.5 eq)를 용액온도 0℃를 유지하며, 2시간 이상 천천히 투입하였고, 0℃의 온도를 유지하며 3시간 교반하였다. 반응용액 온도를 25℃로 조절한 후, 38.7% aq. seignette salt 용액 [정제수 (126 kg) 및 타르타르산나트륨칼륨 4수화물 (83.4 kg) 혼합액, 113 kg]를 투입하고, 25℃로 유지하며 45분간 교반하였다. 교반 정지 후, 용액층 분리가 원활하도록 3시간 동안 25℃에서 기다린 후 물층은 폐기하고, 유기용매층에 38.7% aq. seignette salt 용액 (58 kg)을 투입하고, 25℃로 유지하며 0.5-1시간 교반하였다. 교반 정지 후, 용액 층분리가 원활하도록 25℃에서 2.5시간동안 기다린 후, 물층은 폐기하고, 유기용매층에 10% aq. 아세트산 용액 (60 kg)를 투입하고 25℃로 유지하며 45분간 교반하였다. 교반 정지 후, 용액층 분리가 원활하도록 25℃에서 45분 동안 기다린 후, 물층은 폐기하고, 유기용매층에 9.6% aq. NaHCO3 (60 kg)를 투입하고, 25℃로 유지하며 45분간 교반하였다. 교반 정지 후, 용액층 분리가 될 때까지 25℃에서 45분 동안 기다린 후 물층은 폐기하고, 9.6% aq. NaHCO3 용액을 투입하고 교반하며 용액층을 분리하는 공정을 반복하여 수행하였다. 이렇게 얻어진 유기용매층을 감압 증류 (반응기 온도: 50℃ 이하 유지)하고, 용액 부피가 대략 27 L 줄어들 때, 증류를 멈추었다. 용매 2-Me THF (54 kg)를 투입하고, 유기용매층을 감압 증류 (반응기 온도: 50℃ 이하 유지)하였고, 용액 부피가 대략 27 L 줄어들 때, 증류를 멈추었고, 용매 2-Me THF를 투입하여 감압 증류하는 공정을 반복하였다. 감압증류가 끝나면, 2-Me THF (120 kg)를 투입하고, 용액 내의 잔류 수분이 1.0% 이하임을 확인하였다[수율: 화합물 4 용액 (in 2-Me-THF) 150 kg, 순도: 84.5 % (HPLC), 함량: 4.1 % (w/w), 잔류 수분: 0.4 % (KF)]
4. 화합물 5 합성
화합물 5는 하기 반응식 6에 따라 합성하였다.
[반응식 6]
화합물 4 용액 (in 2-Me-THF, 6.0 kg, 4.1 w/w%)과 디클로로메탄 (DCM, 46 kg)을 반응기에 투입하고, 감압 증류하였다 (반응기 온도: 50℃ 이하 유지). 용액 부피가 대략 9 L까지 줄어들 때, 증류를 멈추었다. DCM (46 kg)을 투입한 후, 감압 증류하였다 (반응기 온도: 50℃ 이하 유지). 용액 부피가 대략 9 L까지 줄어들 때, 증류를 멈추었고, 이러한 공정을 반복하였다. DCM (80 kg)을 투입하고, 25℃에서 1시간 교반하였다. 상기 반응용액에 TBAHS (Tetra-butyl-ammonium-hydrogen-sulfate, 0.8 kg, 2.4 moles, 0.1 eq), (Boc)2O (Di-tert-butyl dicarbonate, 12.5kg, 57moles, 2.0eq) 및 DCM (14kg)을 투입한 후 25℃에서 교반하였다. 5.4% aq. NaOH 용액 [정제수(108 kg)와 NaOH (6.10 kg, 152.5 moles, 5.3 eq) 혼합액, 80.0 kg]을 용액온도 25℃를 유지하며 1시간 동안 천천히 투입하였고, 동일 온도에서 9시간 교반하였다. 교반 정지 후, 용액층 분리가 되도록 25℃에서 45분간 기다린 후, 물층을 폐기하고, 유기용매층에 10% 아세트산 수용액 [정제수 (61.4 kg)와 acetic acid glacial (12.0 kg) 혼합액, 36.2 kg]을 투입하고 25℃에서 45분간 교반하였다. 교반 정지 후, 용액층 분리가 되도록 25℃에서 45분간 기다린 후, 물층은 폐기하고, 상기 10% 아세트산 수용액을 처리하는 공정을 반복하였다. 유기용매층에 9.6% NaHCO3 수용액 [정제수 (162 kg)와 NaHCO3 (16.9kg) 혼합액, 36.2kg]를 투입하였고, 25℃에서 45분간 교반하였다. 교반 정지 후, 용액층 분리가 되도록 25℃에서 45분간 기다린 후, 물층은 폐기하였고, 이러한 공정을 반복한 후, 유기용매층 [화합물 5 용액 (in DCM): 100.45 kg, 순도: 88.9 % (HPLC), 함량: 9.3 % (w/w)]을 수득하였다.
5. PRG-A-04 합성
PRG-A-04는 하기 반응식 7에 따라 합성하였다.
[반응식 7]
먼저 건조된 반응기를 질소로 채우고, 반응기에 질소를 계속 불어넣으면서 화합물 6 (3.6 kg, 14.61 moles, 1.0 eq)을 투입하였다.
반응기 내부에 잔류하는 공기 제거 목적으로 질소/vacuum를 3회 번갈아 가며 교환한 후, 마지막에는 반응기 내부를 질소로 채웠다. 상기 반응기에 Pd2(dba)3 [Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), 202 g, 0.22 moles, 0.015 eq.]와 잔트포스 (Xantphos, 255 g, 0.44 moles, 0.03 eq.)를 투입하고, 질소/vacuum를 3회 번갈아 가며 교환한 후, 마지막에는 반응기 내부를 질소로 채웠다.
DCM (18 L)에 화합물 5 (8.1 kg, 26.3 moles, 1.8 eq.)를 용해한 후, 가스를 제거하였다. 상기 용액을 천천히 용액 내부온도 42℃로 유지하며, 화합물 6, Pd2(dba)3 및 잔트포스로 이루어진 용액에 4시간 동안 투입하고, 42℃에서 2시간 교반 후에 25℃로 용액온도를 조절하였다. N-아세틸시스테인 (0.9 kg)을 투입하고, 25℃에서 18시간 교반하였다. Diatomite pad (1.0 kg)를 배치한 여과기를 사용하여 반응용액을 여과하였고, 여과된 wet cake을 DCM (10 L)으로 세척하였다. 여과하여 얻은 용액을 2회 물 (18L x 2)로 세척한 후 물층을 폐기하고, 유기용매층을 50℃ 이하의 온도에서 10 L까지 농축하였다.
실리카겔 패드 (10 kg)를 배치한 여과기를 사용하여, 반응용액을 여과하고, 실리카겔 패드에 잔류하는 반응물을 수집하기 위해 DCM을 사용하여 실리카겔 패드를 세척하였다. 이렇게 수집된 용액을 5.4 L까지 농축하였고, 아세톤 (~14.4 L)을 투입하고, 용액을 5.4 L까지 농축하였고, 아세톤 (~7.2 L)을 투입하고, 용액을 5.4 L까지 농축하였으며, 아세톤 (~7.2 L)을 투입하여 모든 고체가 완전히 용해될 때까지 35℃에서 반응용액을 교반하였다.
이소프로필알콜 (IPA. 18 L)을 용액온도 35℃로 유지하며 5시간 교반한 후, 반응용액을 3시간에 걸쳐 0℃로 조절하였고, 0℃에서 18시간 교반한 후, 여과하였고, IPA (7.2 L)를 사용하여 여과된 고체를 세척하였다.
상기 수득된 고체를 재결정화 하기 위해, 고체, 아세톤 (7.2 L), IPA (14.4 L)를 깨끗하게 준비된 반응기에 투입하고, 50℃에서 8시간 교반하고, 3시간에 걸쳐, 25℃로 용액온도를 조절하고, 25℃에서 8시간 교반한 후 여과하였다. IPA (3.6 L)를 사용하여 여과된 고체를 세척하고, 52℃에서 18시간 건조하여 밝은 노란색 분말의 PRG-A-04 [수율: 4.03 kg (63 %), 순도: 98.8 % (HPLC), Chiral purity: 99.6 % (HPLC), 잔류 수분: 0.02 % (KF), Loss on drying: 0.23 %, Melting point (DSC): Onset 131.31℃(peaktemp.133.08℃),277.81℃(peaktemp.301.39℃), 잔류 Palladium (Pd): 17 ppm, 잔류 Xantphos: 80 ppm, 잔류 Pd2(dba)3: 104ppm]를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.85(d,J=8.4Hz,1H), 7.57(d,J=9.5Hz,1H), 7.16(s,1H), 7.05-6.97(m,2H), 6.78(s,1H), 6.60(app.dt,J=15.9,1.7Hz,1H), 6.40(app.dt,J=15.9,5.5Hz,1H), 6.22(d,J=9.4Hz,1H), 4.39(ddd,J=13.6,5.4,1.7Hz,1H), 4.24(ddd,J=13.4,5.5,1.6Hz,1H), 3.97(s,3H), 3.59(dd,J=7.1,4.9Hz,1H), 3.11(dd,J=16.7,4.9Hz,1H), 2.87(dd,J=16.7,7.2Hz,1H), 1.43(s,3H), 1.38(s,3H)
13C NMR (CDCl3, 151MHz): δ 161.4, 156.8, 154.4, 153.7, 143.2, 143.1, 138.5, 130.7, 130.0, 128.8, 126.5, 118.2, 116.9, 113.4, 112.9, 111.4, 104.9, 78.0, 76.7, 70.1, 56.6, 27.6, 26.0, 21.8;
IR (film): 2921, 2851, 1722, 1625, 1603, 1585, 1561, 1511, 1132 cm-1;
HRMS: m/z calcd for C24H24NO7 + [M+H]+: 438.1547, found: 438.1550
이상으로 본 발명의 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.
Claims (8)
- 3-(3-메톡시-4-나이트로페닐)프로프-2-엔-1-올[3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)prop-2-en-1-ol]의 OH기에 Boc 보호기가 도입된 중간체 화합물(화합물 5)과 데커시놀(화합물 6) 간의 반응을 통해 화합물 I로 표시되는 데커신 유도체를 합성하는 단계를 포함하는, 화합물 I로 표시되는 데커신 유도체의 합성방법:
[반응식 1]
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물 5는 i) 3-하이드록시-4-나이트로벤즈알데히드(3-hydroxy-4-nitrobenzaldehyde)와 아이오딘화 메틸(CH3I)을 반응시켜 3-메톡시-4-나이트로벤즈알데히드(3-methoxy-4-nitrobenzaldehyde)를 합성하는 제1단계; ii) 상기 3-메톡시-4-나이트로벤즈알데히드(3-methoxy-4-nitrobenzaldehyde)와 디에톡시포스포릴아세테이트(diethoxyphosphoryl acetate)를 반응시켜 에틸 3-(3-메톡시-4-나이트로페닐)-2-프로페노에이트(Ethyl 3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)-2-propenoate)를 합성하는 제2단계; iii) 상기 에틸 3-(3-메톡시-4-나이트로페닐)-2-프로페노에이트(Ethyl 3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)-2-propenoate)와 디아이소부틸알루미늄 하이드라이드(diisobutylaluminium hydride; DIBAL-H)를 반응시켜 3-(3-메톡시-4-나이트로페닐)프로프-2-엔-1-올[3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)prop-2-en-1-ol]을 합성하는 제3단계; 및 iv) 상기 3-(3-메톡시-4-나이트로페닐)프로프-2-엔-1-올[3-(3-methoxy-4-nitrophenyl)prop-2-en-1-ol]과 디-터트-부틸 디카보네이트[di-tert-butyl dicarbonate; (Boc)2O]를 반응시켜 Boc 보호기가 도입된 화합물 5를 합성하는 제4단계를 포함하여 합성되는 것을 특징으로 하는 합성방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 데커신 유도체를 합성하는 단계는 백금 촉매 및 잔트포스 존재 하에서 화합물 5와 화합물 6 간의 반응을 통해 화합물 I로 표시되는 데커신 유도체를 합성하는 것을 특징으로 하는 합성방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 데커신 유도체를 합성하는 단계는 i) 화합물 5 용액에 화합물 6, Pd2(dba)3 및 잔트포스를 포함하는 용액을 투입하고 교반하는 단계; ii) 상기 교반한 반응용액에 N-아세틸시스테인을 투입하고 교반하는 단계; iii) 상기 교반한 반응용액을 여과하고 유기용매층을 농축하는 단계; iv) 상기 농축된 반응용액을 여과하여 수집된 용액을 농축하고, 아세톤을 투입하여 완전히 용해시키는 단계; 및 v) 상기 용해시킨 반응용액에 이소프로필알콜을 투여하고 세척하여 화합물 I로 표시되는 데커신 유도체를 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 합성방법.
- 청구항 4에 있어서, 상기 화합물 5와 화합물 6은 1 : (0.1 내지 1)의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 합성방법.
- 청구항 4에 있어서, 상기 백금 촉매 및 잔트포스는 화합물 6의 100 중량부에 대하여 각각 3~10 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 합성방법.
- 청구항 4에 있어서, 상기 수득된 데커신 유도체를 재결정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 합성방법.
- 청구항 7에 있어서, 상기 재결정하는 단계는 i) 수득된 데커신 유도체에 아세톤 및 이소프로필알콜을 투입하고 교반한 후 여과하는 단계; 및 ii) 상기 여과된 반응물을 세척하고 건조시켜 데커신 유도체를 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 합성방법.
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