KR20230048046A - 감마 델타 t 세포를 자극하기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

감마 델타 t 세포를 자극하기 위한 방법 및 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20230048046A
KR20230048046A KR1020237005014A KR20237005014A KR20230048046A KR 20230048046 A KR20230048046 A KR 20230048046A KR 1020237005014 A KR1020237005014 A KR 1020237005014A KR 20237005014 A KR20237005014 A KR 20237005014A KR 20230048046 A KR20230048046 A KR 20230048046A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cells
hydrochloride
cancer
cell
virus
Prior art date
Application number
KR1020237005014A
Other languages
English (en)
Inventor
알리샤 코픽
제레마이아 오이어
토마스 디펜탈러
그리프 팍스
Original Assignee
유니버시티 오브 센트럴 플로리다 리서치 파운데이션, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 유니버시티 오브 센트럴 플로리다 리서치 파운데이션, 인코포레이티드 filed Critical 유니버시티 오브 센트럴 플로리다 리서치 파운데이션, 인코포레이티드
Publication of KR20230048046A publication Critical patent/KR20230048046A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
    • C12N5/0636—T lymphocytes
    • C12N5/0638—Cytotoxic T lymphocytes [CTL] or lymphokine activated killer cells [LAK]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/14—Blood; Artificial blood
    • A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/4643—Vertebrate antigens
    • A61K39/4644—Cancer antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/464838—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
    • C12N5/0636—T lymphocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/035—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal for targeting to the external surface of a cell, e.g. to the outer membrane of Gram negative bacteria, GPI- anchored eukaryote proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/20—Cytokines; Chemokines
    • C12N2501/23—Interleukins [IL]
    • C12N2501/2302—Interleukin-2 (IL-2)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/50—Cell markers; Cell surface determinants
    • C12N2501/599—Cell markers; Cell surface determinants with CD designations not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/70—Enzymes
    • C12N2501/73—Hydrolases (EC 3.)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2502/00—Coculture with; Conditioned medium produced by
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2502/00—Coculture with; Conditioned medium produced by
    • C12N2502/30—Coculture with; Conditioned medium produced by tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2502/00—Coculture with; Conditioned medium produced by
    • C12N2502/99—Coculture with; Conditioned medium produced by genetically modified cells
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

γδ T 세포 증량 및 세포독성을 자극하기 위한 조성물 및 방법이 기재되어 있다. 증량 및 자극된 γδ T 세포를 사용하는 치료 조성물 및 방법이 기재되어 있다.

Description

감마 델타 T 세포를 자극하기 위한 방법 및 조성물
γδ T 세포와 같은 선천적 효과기 집단을 이용하는 세포 요법은 다양한 질병에 대한 유망한 치료 플랫폼을 제공합니다. 이러한 면역 세포는 혈액 내 제한된 양으로 존재하기 때문에, 세포 요법을 적용하는 것은 치료 용량을 생성하기에 충분한 양의 세포를 생성할 수 있는 효율적인 세포 증량 방법을 필요로 한다. γδ T 세포 요법의 임상적 잠재력을 완전히 실현하기 위한 과제는 높은 세포독성을 나타내는 견고하고 건강한 다수의 γδ T 세포를 수득하는 것; 질환 표적에 대해 γδ T 세포를 표적화하는 능력; 및, 환자에게 도입 시, γδ T 세포가 생체내에서 충분히 지속되어 치료 효과를 달성하는 것을 포함한다. γδ T 세포의 증량 조성물 및 방법 및 이의 질환 치료를 위한 용도가 요구된다.
여기서 본 발명은 항체의 Fc 도메인을 포함하는, 즉 영양 세포, 조작된 입자, 엑소좀, 또는 일부 다른 고체 지지체에 결합된, Fc 수용체(예를 들어, CD16)를 작용시킬 수 있는 γδ T 세포의 증량을 위한 조성물 및 이의 용도를 포함하는 것을 고려한다. Fc 도메인이 결합한 영양 세포, 조작된 입자, 엑소좀 및 기타 고체 지지체는 또한 막 결합된 IL-21, 4-1BBL, 다른 사이토카인, 부착 분자, 및/또는 다른 자극성(또는 가능하게는 억제성) 수용체 및 상응하는 신호전달 경로를 동시에 관여하는 γδ T 세포 활성화제와 같은 하나 이상의 추가적인 γδ T 세포 효능제(들)를 포함할 수 있다. 상기 언급된 작용제에 의한 Fc 수용체(예를 들어, CD16)의 관여는 γδ T 세포의 초기 집단의 증량을 유도하며, 여기서 증량을 통해 생성된 세포는 초기 세포 집단보다 더 높은 세포독성을 갖는다. 추가적으로, 이러한 방법은 NK 세포가 증량 전 제거되지 않는 경우, γδ T 및 NK 세포의 공동 증량을 유도할 수 있다. 이러한 두 집단의 조합은 더 광범위한 항종양 기능을 유도하여 더 나은 효능을 유도할 수 있다. 상기 γδ T 세포 또는 γδ T/NK 세포 혼합물은 질환 치료를 위한 치료제로 활용될 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 것은 적어도 하나의 γδ T 세포를 트랜스막 도메인을 통해 이의 외부면에 결합된 Fc 도메인을 포함하는 조작된 영양 세포, 조작된 원형질막 입자, 엑소좀, 또는 고체 지지체와 접촉시키는 것을 포함하는, γδ T 세포의 유도, 활성화 및/또는 증량을 위한 방법이다. 트랜스막 도메인은 뉴라미니다아제의 트랜스막 도메인, 파라인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌-뉴라미니다아제로부터 신호-앵커 서열, 트랜스페린 수용체로부터의 신호-앵커 서열, MHC 클래스 II 불변 사슬로부터의 신호-앵커 서열, P 당단백질로부터의 신호-앵커 서열, 아시알로당단백질 수용체로부터의 신호-앵커 서열, 및 중성 엔도펩티다아제로부터의 신호-앵커 서열일 수 있다. 일부 실시형태에서, 트랜스막 도메인은 서열 번호 1과 적어도 81% 동일한 서열을 포함하는 파라인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌-뉴라미니다아제(NA) 펩티드 서열을 포함한다. 트랜스막 도메인과 Fc 도메인은 펩티드 링커를 통해 연결될 수 있다.
일부 실시형태에서, Fc 도메인은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA 및 IgE로부터 선택된 면역글로불린 Fc 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 CD16에 결합한다.
영양 세포는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 섬유아세포, 상피 세포, 내피 세포, 항원 제시 세포, 또는 미생물 세포, 또는 세포주일 수 있으며, 여기서 세포주는 RPMI8866, HFWT, 721.221, K562 또는 EBV-LCL일 수 있다.
일부 실시형태에서, 임의의 선행 양태의 방법은 적어도 하나의 γδ T 세포를 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제와 접촉시키는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제는 조작된 영양 세포(즉, 막 결합(mb(membrane bound))), 조작된 원형질막 입자, 엑소좀, 또는 고체 지지체의 외부면에서 발현되거나 결합된다. 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제는 사이토카인, 부착 분자, 또는 γδ T 세포 활성화제일 수 있다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제는 4-1BBL; CD80; CD86; MICA; UBLP; 2B4; LFA-1; 작용제(예를 들어, 작용성 항체) 또는 NKG2D, NKp46, NKp44, NKp30, 또는 DNAM-1에 대한 리간드; 작용제(예를 들어, 작용성 항체) 또는 Notch, BCM/SLAMF2 또는 TLR에 대한 리간드; IL-2; IL-12; IL-18; IL-15; 또는 IL-21; 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제는 막 결합 4-1BBL, IL-18, IL-15, 또는 IL-21, 또는 이의 조합(예를 들어, mb4-1BBL 및 mbIL-21; mb4-1BBL 및 mbIL-15; mb4-1BBL 및 mbIL-18; mb4-1BBL, mbIL-15, 및 mbIL-21; mb4-1BBL, mbIL-18, 및 mbIL-21; mb4-1BBL, mbIL-15, 및 mbIL-18; 또는 mb4-1BBL, mbIL-15, mbIL-18, 및 mbIL-21)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 4-1BBL, IL-18, IL-15, 또는 IL-21, 또는 이의 임의의 조합(예를 들어, 4-1BBL 및 IL-21; 4-1BBL 및 IL-15; 4-1BBL 및 IL-18; 4-1BBL, IL-15, 및 IL-21; 4-1BBL, IL-18, 및 IL-21; 4-1BBL, IL-15, 및 IL-18; 또는 4-1BBL, IL-15, IL-18, 및 IL-21)뿐만 아니라 막 결합 및 비결합 효능제의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 임의의 선행 양태의 방법은 적어도 하나의 γδ T 세포와 영양 세포, 조작된 입자, 엑소좀, 또는 고체 지지체를 시험관내, 생체내, 또는 생체외에서 접촉하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 증량된 γδ T 세포는 Vδ2 아형 및/또는 Vδ1 아형을 포함한다. γδ T 세포는 자가조직, 일배수동종, 또는 동종이계 γδ T 세포일 수 있다. 일부 실시형태에서, γδ T 세포는 적어도 14일 동안 증량하고, 증량된 세포 중 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 또는 60%의 세포는 Vδ2 아형의 γδ T 세포이다.
일부 실시형태에서, γδ T 세포는 대조 γδ T 세포 집단 보다 14일 더 빠른 속도로 증량한다.
임의의 선행 양태의 방법에 따라 증량된 γδ T 세포는 단리된 세포 집단 또는 혼합 세포 집단일 수 있다. 혼합 세포 집단은 γδ T 세포의 증량 전, 증량 동안, 또는 증량 후 NK 세포가 고갈될 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 것은 임의의 선행 양태의 방법에 따라 증량, 활성화, 또는 유도된 치료적 유효량의 γδ T 세포를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법이다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 것은 대상체에서 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법으로서:
a. 적어도 하나의 γδ T 세포를 수득하는 단계;
b. 적어도 하나의 γδ T 세포와 외부면에 결합된 Fc 도메인을 포함하는 조작된 영양 세포, 조작된 원형질막 입자, 엑소좀, 또는 고체 지지체를 접촉시키는 단계;
c. 치료적 유효량의 접촉된 γδ T 세포를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.
일부 실시형태에서, 단계 b는 외부면에 결합된 Fc 도메인을 포함하는 조작된 영양 세포, 조작된 원형질막 입자, 엑소좀, 또는 고체 지지체와 접촉 후 적어도 하나의 γδ T 세포를 유도, 활성화, 및/또는 증량하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 γδ T 세포는 적어도 14일 동안 유도, 활성화, 및/또는 증량된다.
일부 실시형태에서, 조작된 영양 세포, 조작된 원형질막 입자, 엑소좀, 또는 고체 지지체는 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제를 추가로 포함할 수 있고, 여기서 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제는 4-1BBL; CD80; CD86; MICA; UBLP; 2B4; LFA-1; 작용제(예를 들어, 작용성 항체) 또는 NKG2D, NKp46, NKp44, NKp30, 또는 DNAM-1에 대한 리간드; 작용제(예를 들어, 작용성 항체) 또는 Notch, BCM/SLAMF2 또는 TLR에 대한 리간드; IL-2; IL-12; IL-18; IL-15; 또는 IL-21; 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제는 막 결합 4-1BBL, IL-18, IL-15, 또는 IL-21, 또는 이의 조합(예를 들어, mb4-1BBL 및 mbIL-21; mb4-1BBL 및 mbIL-15; mb4-1BBL 및 mbIL-18; mb4-1BBL, mbIL-15, 및 mbIL-21; mb4-1BBL, mbIL-18, 및 mbIL-21; mb4-1BBL, mbIL-15, 및 mbIL-18; 또는 mb4-1BBL, mbIL-15, mbIL-18, 및 mbIL-21)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 4-1BBL, IL-18, IL-15, 또는 IL-21, 또는 이의 임의의 조합(예를 들어, 4-1BBL 및 IL-21; 4-1BBL 및 IL-15; 4-1BBL 및 IL-18; 4-1BBL, IL-15, 및 IL-21; 4-1BBL, IL-18, 및 IL-21; 4-1BBL, IL-15, 및 IL-18; 또는 4-1BBL, IL-15, IL-18, 및 IL-21)뿐만 아니라 막 결합 및 비결합 효능제의 조합을 포함한다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 것은 대상체에서 내인성 γδ T 세포를 증량, 유도, 및/또는 활성화시킴으로써, 대상체에서 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법이고, 상기 방법은 대상체에 이의 외부면에 결합된 Fc 도메인을 포함하는 조작된 원형질막 입자, 엑소좀, 또는 고체 지지체를 투여하는 것을 포함하고, 조작된 영양 세포, 조작된 원형질막 입자, 엑소좀, 또는 고체 지지체는 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제를 추가로 포함할 수 있으며, 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제는 4-1BBL; CD80; CD86; MICA; UBLP; 2B4; LFA-1; 작용제(예를 들어, 작용성 항체) 또는 NKG2D, NKp46, NKp44, NKp30, 또는 DNAM-1에 대한 리간드; 작용제(예를 들어, 작용성 항체) 또는 Notch, BCM/SLAMF2 또는 TLR에 대한 리간드; IL-2; IL-12; IL-18; IL-15; 또는 IL-21; 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제는 막 결합 4-1BBL, IL-18, IL-15, 또는 IL-21, 또는 이의 조합(예를 들어, mb4-1BBL 및 mbIL-21; mb4-1BBL 및 mbIL-15; mb4-1BBL 및 mbIL-18; mb4-1BBL, mbIL-15, 및 mbIL-21; mb4-1BBL, mbIL-18, 및 mbIL-21; mb4-1BBL, mbIL-15, 및 mbIL-18; 또는 mb4-1BBL, mbIL-15, mbIL-18, 및 mbIL-21)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 4-1BBL, IL-18, IL-15, 또는 IL-21, 또는 이의 임의의 조합(예를 들어, 4-1BBL 및 IL-21; 4-1BBL 및 IL-15; 4-1BBL 및 IL-18; 4-1BBL, IL-15, 및 IL-21; 4-1BBL, IL-18, 및 IL-21; 4-1BBL, IL-15, 및 IL-18; 또는 4-1BBL, IL-15, IL-18, 및 IL-21)뿐만 아니라 막 결합 및 비결합 효능제의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 임의의 선행 양태의 방법은 CD16 또는 이의 기능성 단편을 포함하는 적어도 하나의 γδ T 세포를 포함하는 단리된 혼합 세포 집단과 접촉하는, 조작된 영양 세포, 조작된 원형질막 입자, 엑소좀, 또는 고체 지지체에 결합되고, Fc 도메인의 아미노 말단에 연결된 트랜스막 도메인을 포함하는 융합 단백질을 포함하는 생체외 조성물을 대상체에 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 생체외 조성물은 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제를 추가로 포함하고, 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제는 4-1BBL; CD80; CD86; MICA; UBLP; 2B4; LFA-1; 작용제(예를 들어, 작용성 항체) 또는 NKG2D, NKp46, NKp44, NKp30, 또는 DNAM-1에 대한 리간드; 작용제(예를 들어, 작용성 항체) 또는 Notch, BCM/SLAMF2 또는 TLR에 대한 리간드; IL-2; IL-12; IL-18; IL-15; 또는 IL-21; 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제는 막 결합 4-1BBL, IL-18, IL-15, 또는 IL-21, 또는 이의 조합(예를 들어, mb4-1BBL 및 mbIL-21; mb4-1BBL 및 mbIL-15; mb4-1BBL 및 mbIL-18; mb4-1BBL, mbIL-15, 및 mbIL-21; mb4-1BBL, mbIL-18, 및 mbIL-21; mb4-1BBL, mbIL-15, 및 mbIL-18; 또는 mb4-1BBL, mbIL-15, mbIL-18, 및 mbIL-21)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 4-1BBL, IL-18, IL-15, 또는 IL-21, 또는 이의 임의의 조합(예를 들어, 4-1BBL 및 IL-21; 4-1BBL 및 IL-15; 4-1BBL 및 IL-18; 4-1BBL, IL-15, 및 IL-21; 4-1BBL, IL-18, 및 IL-21; 4-1BBL, IL-15, 및 IL-18; 또는 4-1BBL, IL-15, IL-18, 및 IL-21)뿐만 아니라 막 결합 및 비결합 효능제의 조합을 포함한다. 조작된 원형질막 입자는 원형질막 및 복수의 미세입자 또는 지지체 표면을 포함할 수 있고, 원형질막은 복수의 미세입자 또는 지지체 표면을 덮는다. 일부 실시형태에서, 복수의 미세입자 또는 표면은 적어도 하나의 자성 미세입자, 실리카 비드, 폴리스티렌 비드, 라텍스 비드, 미세구조, 콘트라스트제, 및 암 치료제를 포함한다.
본원에 개시된 방법은 암을 치료하기 위한 것이고, 암은 혈액암, 림프종, 직장암, 대장암, 폐암, 두경부암, 난소암, 전립선암, 고환암, 신장암, 피부암, 자궁경부암, 췌장암 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 양태에서, 암은 고형 종양을 포함한다. 다른 양태에서, 암은 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 골수 섬유증, 다발성 골수종으로부터 선택된다. 다른 양태에서, 암은 백혈병, 림프종, 육종, 암종으로부터 선택되고, 골수, 뇌, 폐, 유방, 췌장, 간, 두경부, 피부, 생식기, 전립선, 대장, 간, 신장, 복강내, 뼈, 관절, 눈에서 유래될 수 있다.
일부 실시형태에서, 임의의 선행 양태의 방법은 대상체에 조성물과 함께 적어도 하나의 암 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하고, 여기서 적어도 하나의 암 치료제는 아베마시클립, 아비라테론 아세테이트, 아비트렉세이트(메토트렉세이트), 아브락산(파클리탁셀 알부민-안정화 나노입자 제형), ABVD, ABVE, ABVE-PC, AC, AC-T, 애드세트리스(브렌툭시맙 베도틴), ADE, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 아드리아마이신(독소루비신 히드로클로라이드), 아파티닙 디말레에이트, 아피니토르(이브롤리무스), 아킨지오(네투피탄트 및 팔로노세트론 히드로클로라이드), 알다라(이미퀴모드), 알데스류킨, 알레센사(알렉티닙), 알렉티닙, 알렘투주맙, 알림타(페메트렉세드 디소듐), 알리쿼파(코판리십 히드로클로라이드), 주사용 알케란(멜팔란 히드로클로라이드), 알케란 정제(멜팔란), 알록시(팔로노세트론 히드로클로라이드), 알룬브릭(브리가티닙), 암보클로린(클로람부실), 암보클로린 클로람부실), 아미포스틴, 아미노레뷸린산, 아나스트로졸, 아프레피탄트, 아레디아(파미드로네이트 디소듐), 아리미덱스(아나스트로졸), 아로마신(엑세메스탄), 아라논(넬라라빈), 삼산화비소, 알제라(오파투무맙), 아스파라기나아제 어위니아 크리산테미, 아테졸리주맙, 아바스틴(베바시주맙), 아벨루맙, 악시티닙, 아자시티딘, 바벤시오(아벨루맙), BEACOPP, 베세눔(카르무스틴), 벨레오닥(벨리노스타트), 벨리노스타트, 벤다무스틴 히드로클로라이드, BEP, 베스폰사(이노투주맙 오조가마이신), 베바시주맙, 벡사로텐, Bexxar(토시투모맙 및 요오딘 I 131 토시투모맙), 비칼루타미드, BiCNU(카르무스틴), 블레오마이신, 블리나투모맙, 블린사이토(블리나투모맙), 보르테조밉, 보술리프(보수티닙), 보수티닙, 브렌툭시맙 베도틴, 브리가티닙, BuMel, 부술판, 부술펙스(부술판), 카바지탁셀, 카보메트릭스(카보잔티닙-S-말레이트), 카보잔티닙-S-말레이트, CAF, 캄파스(알렘투주맙), 캄프토사르, (이리노테칸 히드로클로라이드), 카페시타빈, CAPOX, 카락(플루오로우라실-국소), 카르보플라틴, 카르보플라틴-탁솔, 카르필조밉, 카르무브리스(카르무스틴), 카르무스틴, 카르무스틴 임플란트, 카소덱스(비칼루타미드), CEM, 세리티닙, 세루비딘(다우노루비신 히드로클로라이드), 서바릭스(재조합 HPV 2가 백신), 세툭시맙, CEV, 클로람부실, 클로람부실-프레드니손, CHOP, 시스플라틴, 클라드리빈, 클라펜(시클로포스파미드), 클로파라빈, 클로파렉스(클로파라빈), 클로라르(클로파라빈), CMF, 코비메티닙, 코메트릭(카보잔티닙-S-말레이트), 코판리십 히드로클로라이드, COPDAC, COPP, COPP-ABV, 코스메겐(닥티노마이신), 코텔릭(코비메티닙), 크리조티닙, CVP, 시클로포스파미드, 사이포스(이포스파미드), 시람자(라무시루맙), 시타라빈, 시타라빈 리포좀, 시토사르-U(시타라빈), 시톡산(시클로포스파미드), 다브라페닙, 다카르바진, 다코겐(덱시타닙), 닥티노마이신, 다라투무맙, 다르잘렉스(다라투무맙), 다사티닙, 다우노루비신 히드로클로라이드, 다우노루비신 히드로클로라이드 및 시타라빈 리포좀, 데시타빈, 데피브로타이드 소듐, 데피텔리오(데피브로타이드 소듐), 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데포사이트(시타라빈 리포좀), 덱사메타손, 덱스라족산 히드로클로라이드, 디누툭시맙, 도세탁셀, 독실(독소루비신 히드로클로라이드 리포좀), 독소루비신 히드로클로라이드, 독소루비신 히드로클로라이드 리포좀, 독스-SL(독소루비신 히드로클로라이드 리포좀), DTIC-돔(다카르바진), 두르발루맙, 에푸덱스(플루오로우라실-국소), 엘리텍(라스부리카아제), 엘렌스(에피루비신 히드로클로라이드), 엘로투주맙, 엘록사틴(옥살리플라틴), 엘트롬보파그 올라민, 에멘드(아프레피탄트), 엠플리시티(엘로투주맙), 에나시데닙 메실레이트, 엔잘루타미드, 에피루비신 히드로클로라이드, EPOCH, 에르비툭스(세툭시맙), 에리불린 메실레이트, 에리벳지(비스모데깁), 얼로티닙 히드로클로라이드, 에르위나아제(아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미), 에티올(아미포스틴), 에토포포스(에토포시드 포스페이트), 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 에바세트(독소루비신 히드로클로라이드 리포좀), 이브롤리무스, 에비스타, (랄록시펜 히드로클로라이드), 에보멜라(멜팔란 히드로클로라이드), 엑세메스탄, 5-FU(플루오로우라실 주사), 5-FU(플루오로우라실-국소), 파레스톤(토레미펜), 파리닥(파노비노스타트), 파스로덱스(풀베스트란트), FEC, 페마라(레트로졸), 필그라스팀, 플루다라(플루다라빈 포스페이트), 플루다라빈 포스페이트, 플루오로플렉스(플루오로우라실-국소), 플루오로우라실 주사, 플루오로우라실-국소, 플루타미드, 폴렉스(메토트렉세이트), 폴렉스 PFS(메토트렉세이트), FOLFIRI, FOLFIRI-BEVACIZUMAB, FOLFIRI-CETUXIMAB, FOLFIRINOX, FOLFOX, 폴로틴(프랄라트렉세이트), FU-LV, 풀베스트란트, 가다실(재조합 HPV 4가 백신), 가다실 9(재조합 HPV 9가 백신), 가지바(오비누투주맙), 제피티닙, 젬시타빈 히드로클로라이드, 젬시타빈-시스플라틴, 젬시타빈-옥살리플라틴, 젬투주맙 오조가마이신, 젬자르(젬시타빈 히드로클로라이드), 길로트리프(아파티닙 디말레에이트), 글리벡(이마티닙 메실레이트), 글리아델(카르무스틴 임플란트), 글리아델 웨이퍼(카르무스틴 임플란트), 글루카르피다아제, 고세렐린 아세테이트, 할라벤(에리불린 메실레이트), 헤만게올(프로프라놀롤 히드로클로라이드), 허셉틴(트라스투주맙), HPV 2가 백신, 재조합, HPV 9가 백신, 재조합, HPV 4가 백신, 재조합, 하이캄틴(토포테칸 히드로클로라이드), 하이드리아(히드록시우레아), 히드록시우레아, 하이퍼-CVAD, 이브란스(팔보시클립), 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, ICE, 이크루시그(포나티닙 히드로클로라이드), 이다마이신(이다루비신 히드로클로라이드), 이다루비신 히드로클로라이드, 이델라리십, 이드히파(에나시데닙 메실레이트), 이펙스(이포스파미드), 이포스파미드, 이포스파미둠(이포스파미드), IL-2(알데스류킨), 이마티닙 메실레이트, 임브루비카(이브루티닙), 임핀지(두르발루맙), 이미퀴모드, 임리직(탈리모젠 라헤르파렙벡), 이닐타(악시티닙), 이노투주맙 오조가마이신, 인터페론 알파-2b, 재조합, 인터류킨-2(알데스류킨), 인트론 A(재조합 인터페론 알파-2b), 요오딘 I 131 토시투모맙 및 토시투모맙, 이필리무맙, 이레사(제피티닙), 이리노테칸 히드로클로라이드, 이리노테칸 히드로클로라이드 리포좀, 이스토닥스(로미뎁신), 익사베필론, 익사조밉 시트레이트, 익셈프라(익사베필론), 자카피(룩솔리티닙 포스페이트), JEB, 제브타나(카바지탁셀), 캐드실라(아도-트라스투주맙 엠탄신), 케옥시펜(랄록시펜 히드로클로라이드), 케피반스(팔리페르민), 키트루다(펨브롤리주맙), 키스콸리(리보시클립), 킴리아(티사젠레클류셀), 키프롤리스(카르필조밉), 란레오티드 아세테이트, 라파티닙 디토실레이트, 라르트루보(올라라투맙), 레날리도마이드, 렌바티닙 메실레이트, 렌비마(렌바티닙 메실레이트), 레트로졸, 류코보린 칼슘, 류케란(클로람부실), 류프롤리드 아세테이트, 류스타틴(클라드리빈), 레불란(아미노레뷸린산), 린폴리진(클로람부실), 리포독스(독소루비신 히드로클로라이드 리보좀), 로무스틴, 론서프(트리플루리딘 및 티피라실 히드로클로라이드), 루프론(류플로라이드 아세테이트), 루프론 데포(류프롤리드 아세테이트), 루프론 데포-페드(류프롤리드 아세테이트), 린파르자(올라파립), 마르퀴보(빈크리스틴 설페이트 리포좀), 마툴란(프로카르바진 히드로클로라이드), 메클로레타민 히드로클로라이드, 메게스트롤 아세테이트, 메키니스트(트라메티닙), 멜팔란, 멜팔란 히드로클로라이드, 메르캅토퓨린, 메스나, 메스넥스(메스나), 메타졸라스톤(테모졸로마이드), 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 LPF(메토트렉세이트), 메틸날트렉손 브로마이드, 멕세이트(메토트렉세이트), 멕세이트-AQ(메토트렉세이트), 미도스타우린, 미토마이신 C, 미토잔트론 히드로클로라이드, 미토지트렉스(미토마이신 C), MOPP, 모조빌(플레릭사포르), 무스타르겐(메클로레타민 히드로클로라이드), 무타마이신(미토마이신 C), 밀레란(부술판), 밀로사르(아자시티딘), 밀로타르그(젬투주맙 오조가마이신), 나노입자 파클리탁셀(파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형), 나벨빈(비노렐빈 타르트레이트), 네시투무맙, 넬라라빈, 네오사르(시클로포스파미드), 네라티닙 말레에이트, 너링스(네라티닙 말레에이트), 네투피탄트 및 팔로노세트론 히드로클로라이드, 뉴라스타(페그필그라스팀), 뉴포겐(필그라스팀), 넥사바르(소라페닙 토실레이트), 닐란드론(닐루타미드), 닐로티닙, 닐루타미드, 닌라로(익사조밉 시트레이트), 니라파립 토실레이트 1수화물, 니볼루맙, 놀바덱스(타목시펜 시트레이트), N플레이트(로미플로스팀), 오비누투주맙, 오돔조(소니데깁), OEPA, 오파투무맙, OFF, 올라파립, 올라라투맙, 오마세탁신 메페석시네이트, 온카스파르(페가스파르가아제), 온단세트론 히드로클로라이드, 오니바이드(이리노테칸 히드로클로라이드 리포좀), 온탁(데니류킨 디피톡스), 옵디보(니볼루맙), OPPA, 오시메르티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파클리탁셀 알부민-안정화 나노입자 제형, PAD, 팔보시클립, 팔리페르민, 팔로노세트론 히드로클로라이드, 팔로노세트론 히드로클로라이드 및 네투피탄트, 파미드로네이트 디소듐, 파니투무맙, 파노비노스타트, 파라플라트(카르보플라틴), 파라플라틴(카르보플라틴), 파조파닙 히드로클로라이드, PCV, PEB, 페가스파르가아제, 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, PEG-인트론(페그인터페론 알파-2b), 펨브롤리주맙, 페메트렉세드 디소듐, 퍼제타(퍼투주맙), 퍼투주맙, 플라티놀(시스플라틴), 플라티놀-AQ(시스플라틴), 플레릭사포르, 포말리도미드, 포말리스트(포말리도미드), 포나티닙 히드로클로라이드, 포르트라짜(네시투무맙), 프랄라트렉세이트, 프레드니손, 프로카르바진 히드로클로라이드, 프로류킨(알데스류킨), 프롤리아(데노수맙), 프로막타(엘트롬보파그 올라민), 프로프라놀롤 히드로클로라이드, 프로벤지(시풀류셀-T), 퓨리네톨(머캅토퓨린), 퓨릭산(머캅토퓨린), 라듐 223 디클로라이드, 랄록시펜 히드로클로라이드, 라무시루맙, 라스부리카아제, R-CHOP, R-CVP, 재조합 인간 파필로마바이러스(HPV) 2가 백신, 재조합 인간 파필로마바이러스(HPV) 9가 백신, 재조합 인간 파필로마바이러스(HPV) 4가 백신, 재조합 인터페론 알파-2b, 레고라페닙, 렐리스토르(메틸날트렉손 브로마이드), R-EPOCH, 레블리미드(레날리도마이드), 류마트렉스(메토트렉세이트), 리보시클립, R-ICE, 리툭산(리툭시맙), 리툭산 하이셀라(리툭시맙 및 히알루로니다아제 인간), 리툭시맙, 리툭시맙 및, 히알루로니다아제 인간, 롤라피탄트 히드로클로라이드, 로미뎁신, 로미플로스팀, 루비도마이신(다우노루비신 히드로클로라이드), 루브라카(루카파립 캄실레이트), 루카파립 캄실레이트, 룩솔리티닙 포스페이트, 리답트(미도스타우린), 스클레로솔 흉막내 에어로졸(탈크), 실툭시맙, 시풀류셀-T, 소마튤린 데포(란레오티드 아세테이트), 소니데깁, 소라페닙 토실레이트, 스프리셀(다사티닙), STANFORD V, 멸균 탈크 분말(탈크), 스테리탈크(탈크), 스티바르가(레고라페닙), 수니티닙 말레이트, 수텐트(수니티닙 말레이트), 실라트론(페그인터페론 알파-2b), 실반트(실툭시맙), 신리보(오마세탁신 메페석시네이트), 타블로이드(티오구아닌), TAC, 타핀라르(다브라페닙), 타그리쏘(오시메르티닙), 탈크, 탈리모젠 라헤르파렙벡, 타목시펜 시트레이트, 타라빈 PFS(시타라빈), 타르세바(얼로티닙 히드로클로라이드), 타르그레틴(벡사로텐), 타시그나(닐로티닙), 탁솔(파클리탁셀), 탁소테레(도세탁셀), 테센트릭(아테졸리주맙), 테모다르(테모졸로마이드), 테모졸로마이드, 템시롤리무스, 탈리도마이드, 탈로미드(탈리도마이드), 티오구아닌, 티오테파, 티사젠레클류셀, 톨락(플루오로우라실-국소), 토포테칸 히드로클로라이드, 토레미펜, 토리셀(템시롤리무스), 토시투모맙 및 요오딘 I 131 토시투모맙, 토텍트(덱스라족산 히드로클로라이드), TPF, 트라벡테딘, 트라메티닙, 트라스투주맙, 트레안다(벤다무스틴 히드로클로라이드), 트리플루리딘 및 티피라실 히드로클로라이드, 트리세녹스(삼산화비소), 타이커브(라파티닙 디토실레이트), 유니툭신(디누툭시맙), 우리딘 트리아세테이트, VAC, 반데타닙, VAMP, 바루비(롤라피탄트 히드로클로라이드), 벡티빅스(파니투무맙), VeIP, 벨반(빈블라스틴 설페이트), 벨케이드(보르테조밉), 벨사르(빈블라스틴 설페이트), 베무라페닙, 벤클렉스타(베네토클락스), 베네토클락스, 베르제니오(아베마시클립), 비아두르(류프롤리드 아세테이트), 비다자(아자시티딘), 빈블라스틴 설페이트, 빈카사르 PFS(빈크리스틴 설페이트), 빈크리스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트 리포좀, 비노렐빈 타르트레이트, VIP, 비스모데깁, 비스토가르드(우리딘 트리아세테이트), 보락사제(글루카르피다아제), 보리노스타트, 보트리엔트(파조파닙 히드로클로라이드), 빅시오스(다우노루비신 히드로클로라이드 및 시타라빈 리포좀), 웰코보린(류코보린 칼슘), 잘코리(크리조티닙), 젤로다(카페시타빈), XELIRI, XELOX, 엑스지바(데노수맙), 조피고(라듐 223 디클로라이드), 엑스탄디(엔잘루타미드), 여보이(이필리무맙), 욘델리스(트라벡테딘), 잘트랩(집-아플리베르셉트), 작시오(필그라스팀), 제줄라(니라파립 토실레이트 1수화물), 젤보라프(베무라페닙), 제발린(이브리투모맙 티욱세탄), 지네카드(덱스라족산 히드로클로라이드), 집-아플리베르셉트, 조프란(온단세트론 히드로클로라이드), 졸라덱스(고세렐린 아세테이트), 졸레드론산, 졸린자(보리노스타트), 조메타(졸레드론산), 자이델릭(이델라리십), 자이카디아(세리티닙), 및/또는 자이티가(아비라테론 아세테이트)로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 암 치료제는 화학요법제(예를 들어, CHOP, FLAG, 7+3), 약물 기반 준비 요법, 또는 이의 조합으로부터 선택된다. (Cy-Flu, Bu-Flu, Flu-Mel).
일부 양태에서, 조작된 입자는 하나 이상의 γδ T 효능제를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 조작된 입자는 추가로 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제를 추가로 포함하며, 여기서 γδ T 세포 효능제는 IL-21이다. 다른 양태에서, 조작된 입자는 적어도 2개의 γδ T 세포 효능제를 추가로 포함하고, 여기서 적어도 2개의 γδ T 세포 효능제 중 하나는 IL-2이다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 방법은 바이러스 감염에 의해 유발된 감염성 질환의 치료를 위한 것이고, 바이러스 감염은 단순포진 바이러스-1, 단순포진 바이러스-2, 바리셀라-조스터 바이러스, 엡스테인-바 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 인간 헤르페스 바이러스-6, 바리올라 바이러스, 수포성 구내염, 간염 A 바이러스, 간염 B 바이러스, 간염 C 바이러스, 간염 D 바이러스, 간염 E 바이러스, 리노바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스 A, 인플루엔자 바이러스 B, 홍역 바이러스, 폴리오마바이러스, 인간 파필로마바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 아데노바이러스, 콕사키 바이러스, 뎅기 바이러스, 볼거리 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, 라우스 육종 바이러스, 레오바이러스, 황열 바이러스, 지카 바이러스, 에볼라 바이러스, 마버그 바이러스, 라싸열 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 세인트 루이스 뇌염 바이러스, 머레이 밸리 열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 리프트 밸리 열 바이러스, 로타바이러스 A, 로타바이러스 B, 로타바이러스 C, 신드비스 바이러스, 유인원 면역결핍 바이러스, 인간 T-세포 백혈병 바이러스 유형-1, 한타바이러스, 루벨라 바이러스, 유인원 면역결핍 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 유형-1, 또는 인간 면역결핍 바이러스 유형-2의 감염을 포함한다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 방법은 박테리아 감염에 의해 유발된 감염성 질환의 치료를 위한 것이고, 상기 박테리아 감염은 마이코박테리움 튜베르큘로시스(Mycobaterium tuberculosis), 마이코박테리움 보비스(Mycobaterium bovis), 마이코박테리움 보비스 균주 BCG, BCG 아계, 마이코박테리움 아비움(Mycobaterium avium), 마이코박테리움 세포내(Mycobaterium intracellular), 마이코박테리움 아프리카눔(Mycobaterium africanum), 마이코박테리움 칸사시(Mycobaterium kansasii), 마이코박테리움 마리눔(Mycobaterium marinum), 마이코박테리움 울세란스(Mycobaterium ulcerans), 마이코박테리움 아비움 아종 파라튜베르큘로시스(Mycobaterium avium subspecies paratuberculosis), 노카르디아 아스테로이데스(Nocardia asteroides), 다른 노카르디아 종, 레기오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 다른 레기오넬라 종, 아세티노박테르 바우마니(Acetinobacter baumanii), 살모넬라 타이피(Salmonella typhi), 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica), 다른 살모넬라 종, 시겔라 보이디(Shigella boydii), 시겔라 디센테리아에(Shigella dysenteriae), 시겔라 소네이(Shigella sonnei), 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 다른 시겔라 종, 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 파스튜렐라 해몰리티카(Pasteurella haemolytica), 파스튜렐라 멀토시다(Pasteurella multocida), 다른 파스튜렐라 종, 악티노바실루스 플레우로뉴모니아에(Actinobacillus pleuropneumoniae), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 리스테리아 이바노비(Listeria ivanovii), 브루셀라 아보르투스(Brucella abortus), 다른 브루셀라 종, 카우드리아 루미난티움(Cowdria ruminantium), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 보르데텔라 아비움(Bordetella avium), 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis), 보르데텔라 브론키셉티카(Bordetella bronchiseptica), 보르데텔라 트레마툼(Bordetella trematum), 보르데텔라 힌지(Bordetella hinzii), 보르데텔라 프테리(Bordetella pteri), 보르데텔라 파라페르투시스(Bordetella parapertussis), 보르데텔라 안소르파이(Bordetella ansorpii), 다른 보르데텔라 종, 부르크홀데리아 말레이(Burkholderia mallei), 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia psuedomallei), 부르크홀데리아 세파시안(Burkholderia cepacian), 클라미디아 뉴모니아에(Chlamydia pneumoniae), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci), 콕시엘라 부르네티(Coxiella burnetii), 리켓시알 종(Rickettsial species), 에를리히아 종(Ehrlichia species), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 표진스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코쿠스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 비브라오 콜레라에(Vibrio cholerae), 캄필로박테르 종(Campylobacter species), 네이세리아 메닌기티디스(Neiserria meningitidis), 네이세리아 고노레아(Neiserria gonorrhea), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 다른 슈도모나스 종, 해모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 해모필루스 듀크레이(Haemophilus ducreyi), 다른 해모필루스 종, 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile), 다른 클로스트리듐 종, 예르시니아 엔테롤리티카, 및 다른 예르시니아 종, 및 마이코플라즈마 종(Mycoplasma species)의 감염을 포함한다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 방법은 진균 감염에 의해 유발된 감염성 질환의 치료를 위한 것이고, 상기 진균 감염은 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 크립토코쿠스 네오프로만스(Cryptococcus neoformans), 히스토플라마 캅술라툼(Histoplama capsulatum), 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 콕시디오데스 이미티스(Coccidiodes immitis), 파라콕시디오데스 브라실리엔시스(Paracoccidiodes brasiliensis), 블라스토마이세스 데르미티디스(Blastomyces dermitidis), 뉴모시스티스 카리니(Pneumocystis carinii), 페니실리움 마르네피(Penicillium marneffi), 또는 알테나리아 알테르네이트(Alternaria alternate)의 감염을 포함한다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 방법은 기생충 감염에 의해 유발된 감염성 질환의 치료를 위한 것이고, 상기 기생충 감염은 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii), 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 플라스모듐 비박스(Plasmodium vivax), 플라스모듐 말라리아에(Plasmodium malariae), 다른 플라스모듐 종, 엔타모에바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 나에글레리아 포울레리(Naegleria fowleri), 리노스포리듐 시베리(Rhinosporidium seeberi), 지아르디아 람블리아(Giardia lamblia), 엔테로비우스 베르미큘라리스(Enterobius vermicularis), 엔테로비우스 그레고리(Enterobius gregorii), 아스카리스 룸브리코이데스(Ascaris lumbricoides), 안실로스토마 듀오데날레(Ancylostoma duodenale), 네카토르 아메리카누스(Necator americanus), 크립토스포리듐 spp.(Cryptosporidium spp.), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 레이쉬마니아 메이저(Leishmania major), 다른 레이쉬마니아 종, 디필로보트리움 라툼(Diphyllobothrium latum), 히메놀레피스 나나(Hymenolepis nana), 히메놀레피스 디미뉴타(Hymenolepis diminuta), 에키노코쿠스 그라뉼로수스(Echinococcus granulosus), 에키노코쿠스 멀티로큘라리스(Echinococcus multilocularis), 에키노코쿠스 보겔리(Echinococcus vogeli), 에키노코쿠스 올리가르트루스(Echinococcus oligarthrus), 디필로보트리움 라툼(Diphyllobothrium latum), 클로노르키스 시넨시스(Clonorchis sinensis); 클로노르키스 비베리니(Clonorchis viverrini), 파스시올라 헤파티카(Fasciola hepatica), 파스시올라 기간티카(Fasciola gigantica), 디크로코엘리움 덴드리티쿰(Dicrocoelium dendriticum), 파스시올롭시스 부스키(Fasciolopsis buski), 메타고니무스 요코가와이(Metagonimus yokogawai), 오피스토르키스 비베리니(Opisthorchis viverrini), 오피스토르키스 펠리네우스(Opisthorchis felineus), 클로노르키스 시넨시스(Clonorchis sinensis), 트리코모나스 바지날리스(Trichomonas vaginalis), 아칸타모에바 종(Acanthamoeba species), 스키스토소마 인터칼라툼(Schistosoma intercalatum), 스키스토소마 해마토비움(Schistosoma haematobium), 스키스토소마 자포니쿰(Schistosoma japonicum), 스키스토소마 만소니(Schistosoma mansoni), 다른 스키노소마 종, 트리코빌하르지아 리젠티(Trichobilharzia regenti), 트리키넬라 스피랄리스(Trichinella spiralis), 트리키넬라 브리토비(Trichinella britovi), 트리키넬라 넬소니(Trichinella nelsoni), 트리키넬라 나티바(Trichinella nativa), 또는 엔타모에바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica)의 감염을 포함한다.
일부 양태에서, 임의의 선행 양태의 방법에서 투여된 γδ T 세포는 약학적으로 허용가능한 담체 및 약학적으로 허용가능한 부형제 내에서 제형화된다.
일부 양태에서, 임의의 선행 양태의 방법은 비경구적, 정맥내, 복강내, 또는 피하 또는 동맥 주사, 정맥 주사, 또는 인공 카테터 매개된 주사를 통해 γδ T 세포를 투여하는 것을 포함한다.
추가로, 본원에 기재된 임의의 치료 방법이 본원에 개시된 임의의 암 또는 감염성 질환을 치료하기 위한, 본원에 개시된 임의의 조성물의 의학적 용도로 간주된다는 것을 이해해야 한다.
도 1은 CSTX-002 영양 세포에 의한 T 세포 증량에 대한 Fc의 효과를 보여준다. CSTX-002(K562-mb21-41BBL) 세포주에 Fc를 포함시키는 것은 14일에 걸쳐 증가된 T 세포 증량을 유도한다. Fc는 NA2가 가장 짧고, NA4가 가장 긴 상이한 길이의 뉴라미니다아제(NA) 스토크(stalk)를 사용하여 세포막에 고정되었다. Fc 함유 CSTX-002 세포로 자극된 모든 배양물에서 T 세포 함량의 증가가 관찰되었으며, 가장 긴 NA 단편은 가장 높은 최종 T 세포 함량을 생성하였다.
도 2는 CSTX-002-Fc에 의한 자극이 γδT 세포의 증량을 유도함을 보여준다. 다른 기증자 유래 PBMC를 사용한 후속 실험에서, CSTX-002 세포에 NA-Fc를 포함시키는 것은 T 세포의 증량을 유도함을 확인하였다. T 세포의 표현형 분석은, CSTX-002 영양 세포를 발현하는 NA-Fc로의 자극 시, 대부분의 이들 세포가 바람직하게는 Vδ2 세포가 증량된 γδT 세포로 이루어짐을 입증하였다. 가장 긴 NA 스톡을 갖는 구조체는 가장 높은 Vδ2 세포의 최종 함량을 산출하였다.
도 3은 γδT 세포의 증량에 대한 개시 물질 및 NA 스토크의 길이 효과를 보여준다. NA-Fc 구조체의 가장 긴 NA 스토크는 Vδ2 아형의 γδT 세포의 더 큰 증량을 유도한다. NA4는 NA2보다 길다.
도 4는 Fc가 Vδ2 아형의 γδT 세포의 증량을 선택적으로 유도함을 보여준다. 증량은 NK 세포의 존재에 의존적이지 않다. 4명의 상이한 기증자로부터 수득한 PBMC는 CD56-고갈(NK 세포를 제거하기 위해)되었거나 고갈되지 않았고, 세포 표면 상에 Fc 도메인을 발현하거나 발현하지 않는 CSTX-002 세포로 자극되었다. Vδ2 T 세포 함량을 14일 배양 시간에 걸쳐 주기적으로 모니터링하였다. 도 4는 4명의 기증자 모두에 대한 Vδ2 세포의 누적 이론적 증량을 도시한다. CSTX-002 세포에 Fc를 포함시키는 것은 시험된 모든 기증자에서 T 세포의 증량을 유도한다. T 세포의 표현형 분석은, CSTX-002 영양 세포를 발현하는 NA-Fc로의 자극 시, 대부분의 이들 세포가 바람직하게는 Vδ2 세포가 증량된 γδT 세포로 이루어짐을 입증하였다. NK 세포의 고갈은 Vδ2 세포의 증량에 부정적인 영향을 미치지 않는다.
도 5는 Fc가 Vδ2 아형의 γδT 세포의 증량을 선택적으로 유도함을 보여준다. 증량은 NK 세포의 존재에 의존적이지 않다. 2명의 상이한 기증자로부터 수득한 PBMC는 CD56-고갈(NK 세포를 제거하기 위해)되었거나 고갈되지 않았고, 세포 표면 상에 Fc 도메인을 발현하거나 발현하지 않는 CSTX-002 세포로 자극되었다. Vδ2 T 세포 함량을 14일 배양 시간에 걸쳐 주기적으로 모니터링하였다. 상기 도면은 14일차 Vδ2 세포의 누적 이론적 증량을 도시한다. CSTX-002 세포에 Fc를 포함시키는 것은 시험된 모든 기증자에서 Vδ2 T 세포의 유의한 증량을 유도한다(p = 001). NK 세포의 고갈은 Vδ의 증량에 부정적인 영향을 미치지 않는다.
도 6은 Fc가 Vδ2 아형의 γδT 세포의 증량을 선택적으로 유도함을 보여준다. 증량은 NK 세포의 존재에 의존적이지 않다. 4명의 상이한 기증자로부터 수득한 PBMC는 CD56-고갈(NK 세포를 제거하기 위해)되었거나 고갈되지 않았고, 세포 표면 상에 Fc 도메인을 발현하거나 발현하지 않는 CSTX-002 세포로 자극되었다. 도면은 기증자 중 한 명에 대한 14일차 배양물의 최종 세포 함량의 예를 도시한다. CSTX-002 세포에 Fc를 포함시키는 것은 Vδ2 T 세포의 함량을 유의하게 증가시켰다. NK 세포의 고갈은 Vδ2 세포의 증량에 부정적인 영향을 미치지 않는다.
도 7a 및 도 7b는 절단되지 않은 신호 앵커를 포함하는 막 결합 면역 세포 표적화 리간드의 작제를 보여준다. 도 7a는 N- 및 C-말단에 대해 배향이 상이한 유형 I 및 유형 II 통합 막 단백질의 구조를 보여준다. 도 7b는 막 앵커, 스토크 영역 및 인간 IgG' Fc 영역으로 작용하는 뉴라미니다아제 트랜스막 도메인으로 이루어진 막 결합 면역 세포 표적화 리간드로서 사용된 NA-Fc 키메릭 단백질의 구조를 보여준다.
도 8은 뉴라미니다아제(NA) 신호 앵커를 포함하는 Fc 도메인을 포함하고, NA 스토크 길이가 증가하는 막 결합된 면역 세포 표적화 리간드의 대체 구성을 보여준다.
도 9는 RS 링커에 의해 IgG Fc 도메인에 융합된 NA 신호 앵커를 갖는 막 결합 면역 세포 표적화 리간드 서열의 예를 보여준다.
도 10a 및 도 10b는 NA1-Fc에 대한 아미노산 서열(도 10a) 및 핵산 서열(도 10b)을 보여준다.
도 11a 및 도 11b는 NA2-Fc에 대한 아미노산 서열(도 11a) 및 핵산 서열(도 11b)을 보여준다.
도 12a 및 도 12b는 NA3-Fc에 대한 아미노산 서열(도 12a) 및 핵산 서열(도 12b)을 보여준다.
도 13a 및 도 13b는 NA4-Fc에 대한 아미노산 서열(도 13a) 및 핵산 서열(도 13b)을 보여준다.
본 발명의 화합물, 조성물, 물품, 장치 및/또는 방법이 개시되고 기술되기 전에, 이들은 달리 명시되지 않는 한 특정 합성 방법 또는 특정 재조합 생명공학 방법에 제한되지 않으며 달리 명시되지 않는 한 특정 시약에 제한되지 않으며 물론 다양할 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 실시형태를 설명하기 위한 것이며 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
정의
본 출원에 걸쳐 다양한 간행물이 참조된다. 이들 간행물의 개시내용은 이에 관련된 최신 기술을 보다 완전하게 설명하기 위해 본 출원에 참조로 포함된다. 개시된 참고 문헌은 또한 참고 문헌에 의존하는 문장에서 논의된 내용에 포함된 자료에 대해 개별적으로 그리고 구체적으로 본원에 참조로 포함된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 하기 참고 문헌은 본 발명에 사용된 많은 용어의 일반적인 정의를 당업자에게 제공한다: 문헌[Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd Ed. 1994)]; [The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988)]; [The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991)]; 및 [Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991)]. 본원에 사용된 하기 용어는 달리 명시되지 않는 한 그에 부여된 의미를 갖는다.
본 개시내용의 요소 또는 그의 바람직한 실시형태(들)를 도입할 때, 관사 "a", "an", "the" 및 "상기"는 하나 이상의 요소가 있음을 의미하도록 의도된다. 용어 "포함하는", "비롯하는" 및 "갖는"은 포괄적인 것으로 의도되며 나열된 요소 이외의 추가 요소가 있을 수 있음을 의미한다.
범위는 본원에서 "약" 하나의 특정 값 및/또는 "약" 다른 특정 값으로 표현될 수 있다. 이러한 범위가 표현될 때, 다른 실시형태는 하나의 특정 값 및/또는 다른 특정 값을 포함한다. 유사하게, 값이 근사치로서 표현될 때, 선행 "약"을 사용함으로써, 특정 값이 다른 실시형태를 형성함을 이해할 것이다. 각각의 범위의 종점은 다른 종점과 관련하여 그리고 다른 종점과는 독립적으로 모두 중요하다는 것이 추가로 이해될 것이다. 또한, 본원에 다수의 값이 개시되어 있는 것, 및 각각의 값은 또한 그 값 자체에 추가하여 그 특정 값의 "약"으로 본원에 개시되어 있는 것도 이해된다. 예를 들어, 값 "10"이 개시되면, "약 10"도 개시된다. 또한, 값이 값 "이하", "값 이상" 및 값 사이의 가능한 범위가 숙련된 기술자에 의해 적절하게 이해되는 바와 같이 개시되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 값 "10"이 개시되면 "10 이하"뿐만 아니라 "10 이상"도 개시된다. 또한 출원 전반에 걸쳐 데이터가 상이한 형식으로 제공되며 이 데이터는 끝점과 시작점, 데이터 요소의 조합에 대한 범위를 나타낸다. 예를 들어, 특정 데이터 포인트 "10" 및 특정 데이터 포인트 15가 개시되면 10 및 15 초과, 이상, 미만, 이하, 및 같음뿐만 아니라 10 내지 15으로 간주되는 것으로 이해된다. 2개의 특정 단위 사이의 각각의 단위가 또한 개시되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 10과 15가 개시되면 11, 12, 13, 및 14도 개시된다.
본원에 사용된 용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 기술된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수도 있음을 의미하고, 설명은 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함한다.
용어 "링커"는 폴리펩티드에 대한 부착 부위 및 다른 폴리펩티드에 대한 부착 부위를 갖는 적어도 하나의 2가 모이어티를 지칭한다. 예를 들어, 폴리펩티드는 이의 N-말단, 이의 C-말단 또는 측쇄 중 하나의 관능기를 통해 링커에 부착될 수 있다. 링커는 2개의 폴리펩티드를 적어도 하나의 원자에 의해, 일부 실시형태에서 하나 초과의 원자에 의해 분리시키기에 충분하다.
본원에 사용된 "N-말단 측" 또는 "아미노 말단"은 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질의 방향성을 나타내며 N-말단을 의미하지 않을 수 있다. 일부 양태에서, 키메라 또는 융합 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질이 논의되는 경우, N-말단 측면은 전체 구조가 아니라 키메라 또는 융합 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질의 성분만을 지칭할 수 있다. 예를 들어, Fc 도메인이 논의되고 Fc 도메인이 세포 내를 향하는 아미노 말단 또는 N-말단 측과 융합된 것으로 기술되는 경우, 신호 앵커가 키메라 또는 융합 작제물의 N-말단에 있고 실제로 세포 막에 걸쳐 있는 키메라 또는 융합 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질이 본원에서 고려된다. 따라서, 이러한 키메라에서, 트랜스막 앵커가 Fc 도메인의 아미노 말단 측에 부착되고, Fc 도메인의 방향성은 N-말단 측은 전형적으로 세포막에 걸쳐 있는 카르복시 말단 및 세포외 기질로 연장되는 아미노 말단 말단을 갖는 B 세포 상의 Fc 도메인에 대해 반전된 세포를 향하는 N-말단 측을 갖는다.
용어 "펩티드", "폴리펩티드" 및 "단백질"은 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 상호 교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 용어 "서열 동일성"은 실질적으로 동일한 길이의 2개의 서열 간의 동일성 정도의 정량적 측정을 나타낸다. 본원에 사용된 용어 서열 핵산 서열이든 아미노산 서열이든 두 서열의 백분율 동일성은 두 정렬된 서열 사이의 정확한 일치 수를 더 짧은 서열의 길이로 나누고 100을 곱한 것이다. 핵산 서열에 대한 대략적인 정렬은 문헌[Smith and Waterman, Advances in Applied Mathematics 2:482-489(1981)]의 국소 상동성 알고리즘에 의해 제공된다. 이 알고리즘은 Dayhoff, Atlas of Protein Sequences and Structure, M. O. Dayhoff ed., 5 suppl. 3:353-358, National Biomedical Research Foundation, Washington, D.C., USA에 의해 개발되고 문헌[Gribskov, Nucl. Acids Res. 14(6):6745-6763 (1986)]에 의해 표준화된 스코어링 매트릭스를 사용하여 아미노산 서열에 적용될 수 있다. 서열의 백분율 동일성을 결정하기 위한 이 알고리즘의 예시적인 구현은 "BestFit" 유틸리티 애플리케이션에서 Genetics Computer Group(위스콘신주 매디슨 소재)에 의해 제공된다. 서열 간의 백분율 동일성 또는 유사성을 계산하기 위한 다른 적합한 프로그램은 일반적으로 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 다른 정렬 프로그램은 기본 매개변수와 함께 사용되는 BLAST이다. 예를 들어, BLASTN 및 BLASTP는 하기 기본 매개변수를 사용하여 사용할 수 있다: 유전자 코드=표준; 필터=없음; 가닥=둘 모두; 컷오프=60; 기대=10; 매트릭스=BLOSUM62; 설명=50 시퀀스; 정렬 기준=높은 점수; 데이터베이스=비중복, GenBank+EMBL+DDBJ+PDB+GenBank CDS 번역+스위스 단백질+Spupdate+PIR. 이 프로그램에 대한 자세한 내용은 GenBank 웹사이트에서 확인할 수 있다. 일반적으로, 치환은 보존적 아미노산 치환이다: 하기 그룹의 구성원 내 교환으로 제한됨: 그룹 1: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; 그룹 2: 세린, 시스테인, 트레오닌 및 메티오닌; 그룹 3: 프롤린; 그룹 4: 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판; 그룹 5: 아스파르테이트, 글루타메이트, 아스파라긴 및 글루타민.
핵산 및 아미노산 서열 동일성을 결정하는 기술은 당업계에 알려져 있다. 전형적으로, 이러한 기술은 유전자에 대한 mRNA의 뉴클레오티드 서열을 결정하고/결정하거나 그에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 결정하고, 이들 서열을 제2 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열과 비교하는 것을 포함한다. 이러한 방식으로 게놈 서열을 결정하고 비교할 수도 있다. 일반적으로, 동일성은 각각 2개의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열의 정확한 뉴클레오티드 대 뉴클레오티드 또는 아미노산 대 아미노산 일치를 지칭한다. 둘 이상의 서열(폴리뉴클레오티드 또는 아미노산)은 백분율 동일성을 결정함으로써 비교할 수 있다.
본 발명의 범위를 벗어나지 않고 전술한 세포 및 방법에서 다양한 변경이 이루어질 수 있으므로, 위의 설명과 아래에 주어진 실시예에 포함된 모든 사항은 제한적인 의미가 아니라 예시적인 것으로 해석되어야 한다.
"증가"는 더 많은 양의 증상, 질환, 구성, 병태 또는 활동을 야기하는 모든 변화를 지칭할 수 있다. 증가는 통계적으로 유의한 양의 병태, 증상, 활동, 구성의 임의의 개별, 중앙값 또는 평균 증가일 수 있다. 따라서, 증가가 통계적으로 유의한 한, 증가는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100% 증가일 수 있다.
"감소"는 더 적은 양의 증상, 질환, 구성, 병태 또는 활동을 야기하는 모든 변화를 지칭할 수 있다. 물질을 함유하는 유전자 산물의 유전적 아웃풋이 물질을 함유하지 않는 유전자 산물의 아웃풋에 비해 적을 때 물질은 또한 유전자의 유전적 아웃풋을 감소시키는 것으로 이해된다. 또한, 예를 들어, 감소는 증상이 이전에 관찰된 것 미만인 장애 증상의 변화일 수 있다. 감소는 통계적으로 유의한 양의 병태, 증상, 활동, 구성의 임의의 개별, 중앙값 또는 평균 감소일 수 있다. 따라서, 감소가 통계적으로 유의한 한, 감소는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100% 감소일 수 있다.
"억제하다", "억제하는" 및 "억제"는 활동, 반응, 병태, 질환 또는 기타 생물학적 매개변수를 감소시키는 것을 의미한다. 이는 활동, 반응, 병태 또는 질환의 완전한 절제가 포함될 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 이는 또한 예를 들어 천연 또는 대조군 수준과 비교하여 활동, 반응, 병태 또는 질환의 10% 감소를 포함할 수 있다. 따라서, 감소는 천연 또는 대조군 수준과 비교하여 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100%, 또는 그 사이의 임의의 양의 감소일 수 있다.
"감소하다" 또는 "감소시키는" 또는 "감소"와 같은 단어의 다른 형태는 사건 또는 특성(예를 들어, 종양 성장)을 낮추는 것을 의미한다. 이는 일반적으로 일부 표준 또는 예상 값과 관련되어 있음을 이해되며, 즉, 상대적이지만 참조할 표준 또는 상대 값이 항상 필요한 것은 아니라는 것이다. 예를 들어, "종양 성장 감소"는 표준 또는 대조군에 비해 종양 성장 속도를 감소시키는 것을 의미한다.
"예방하다" 또는 "예방" 또는 "예방하는"와 같은 단어의 다른 형태는 특정 사건 또는 특성을 중지시키거나 특정 사건 또는 특성의 발전 또는 진행을 안정화하거나 지연시키거나 특정 이벤트나 특성이 발생할 가능성을 최소화하는 것을 의미한다. 방지는 전형적으로 감소보다 더 절대적이므로 대조군과 비교할 필요가 없다. 본원에 사용된 무언가가 감소될 수 있지만 방지되지는 않지만 감소되는 무언가도 방지될 수도 있다. 마찬가지로, 무언가는 예방할 수 있지만 감소될 수는 없지만 방지되는 무언가도 감소될 수도 있다. 감소 또는 방지가 사용되는 경우, 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 다른 단어의 사용도 명시적으로 개시되는 것으로 이해된다.
용어 "대상체"는 투여 또는 치료의 대상이 되는 개체를 지칭한다. 대상체는 척추동물, 예를 들어 포유류일 수 있다. 일 양태에서, 대상체는 인간, 비-인간 영장류, 소, 말, 돼지, 개 또는 고양이일 수 있다. 대상체는 기니피그, 래트, 햄스터, 토끼, 마우스 또는 두더지일 수도 있다. 따라서, 대상체는 인간 또는 수의 환자일 수 있다. 용어 "환자"는 임상의, 예를 들어 의사의 치료를 받는 대상체를 지칭한다.
용어 "치료적으로 유효한"은 사용된 조성물의 양이 질환 또는 장애의 하나 이상의 원인 또는 증상을 개선하기에 충분한 양을 지칭한다. 이러한 개선은 감소 또는 변경만 필요하며 반드시 제거할 필요는 없다.
용어 "치료"는 질환, 병리학적 병태 또는 장애를 치료, 개선, 안정화 또는 예방할 목적으로 환자를 의료적으로 관리하는 것을 지칭한다. 이 용어는 적극적인 치료, 즉 질환, 병리학적 병태 또는 장애의 개선을 위해 특별히 지시된 치료를 포함하고, 또한 원인 치료, 즉 관련 질환, 병리학적 병태 또는 장애의 원인을 제거하기 위한 치료를 포함한다. 또한, 이 용어는 고식적 치료, 즉 질환, 병리학적 병태 또는 장애의 치료보다는 증상의 완화를 위해 고안된 치료; 예방 치료, 즉 관련 질환, 병리학적 병태 또는 장애의 발생을 최소화하거나 부분적으로 또는 완전히 억제하는 치료; 및 보조 치료, 즉 관련 질환, 병리학적 병태 또는 장애의 개선을 위한 또 다른 특이적 요법을 보완하기 위해 사용되는 치료를 포함한다.
대상체에 대한 "투여"에는 대상체에게 작용제를 도입하거나 전달하는 임의의 경로를 포함한다. 투여는 경구, 국소, 정맥내, 피하, 경피, 피부경유, 근육내, 관절내, 비경구, 세동맥내, 피내, 뇌실내, 두개내, 복강내, 병변내, 비강내, 직장, 질, 흡입에 의해, 이식된 저장소를 통해, 비경구(예를 들어, 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척추강내, 복강내, 간내, 병변내, 및 두개내 주사 또는 주입 기술) 등을 포함하는 임의의 적절한 경로로 수행될 수 있다. 본원에서 사용된 "병용 투여", "조합 투여", "동시 투여" 또는 "동시에 투여"는 화합물이 동일한 시점에 또는 본질적으로 서로 직후에 투여됨을 의미한다. 후자의 경우, 두 화합물은 관찰된 결과가 동일한 시점에 화합물을 투여했을 때 달성된 결과와 구별할 수 없을 정도로 충분히 가까운 시간에 투여된다. "전신 투여"는 예를 들어 순환계 또는 림프계로의 진입을 통해 대상체 신체의 광범위한 영역(예를 들어, 신체의 50% 초과)에 작용제를 도입하거나 전달하는 경로를 통해 대상체에게 작용제를 도입하거나 전달하는 것을 지칭한다. 대조적으로, "국소 투여"는 투여 지점에 바로 인접한 영역 또는 영역에 작용제를 도입하거나 전달하고 치료적으로 유의한 양으로 작용제를 전신적으로 도입하지 않는 경로를 통해 대상체에게 작용제를 도입하거나 전달하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 국소적으로 투여된 작용제는 투여 지점의 국소적 부근에서 쉽게 검출할 수 있지만, 대상체 신체의 말단 부분에서는 검출할 수 없거나 무시할 수 있는 양으로 검출할 수 있다. 투여는 자가-투여와 타인에 의한 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 조성물은 비경구적, 정맥내, 복강내, 또는 피하 또는 동맥 주사, 정맥 주사, 또는 인공 카테터 매개된 주사를 통해 투여된다.
본원에 사용된 "치료하다", "치료하는", "치료" 및 이들의 문법적 변형은 하나 이상의 질환 또는 병태의 강도 또는 빈도, 질환 또는 병태의 증상, 또는 질환 또는 병태의 근본 원인을 부분적으로 또는 완전히 예방, 지연, 치료, 치유, 완화, 경감, 변경, 교정, 개량, 개선, 안정화, 완화 및/또는 감소시키는 것을 의도 또는 목적으로 하는 조성물의 투여를 포함한다. 본 발명에 따른 치료는 방지를 위해, 예방적으로, 완화적으로 또는 치료적으로 적용될 수 있다. 예방적 치료는 발병 전(예를 들어, 암의 명백한 징후 전), 조기 발병 동안(예를 들어, 암의 초기 징후 및 증상 시), 또는 확립된 암 발병 후에 대상체에게 투여된다. 예방적 투여는 질환 또는 감염의 증상이 나타나기 전 수일에서 수년 동안 발생할 수 있다.
조성물 및 방법
본원에서 본 발명은 항체의 Fc 도메인을 포함하는, 즉 영양 세포, 조작된 입자, 엑소좀, 또는 일부 다른 고체 지지체에 결합된, Fc 수용체(예를 들어, CD16)를 작용시킬 수 있는 γδ T 세포의 증량을 위한 조성물 및 이의 용도를 고려한다. Fc 도메인이 결합한 영양 세포, 조작된 입자, 엑소좀 및 기타 고체 지지체는 또한 다른 자극성 인자, 예컨대 막 결합된 IL-21, 4-1BBL, 다른 사이토카인, 또는 다른 자극성(또는 가능하게는 억제성) 수용체 및 상응하는 신호전달 경로와 동시에 관여하는 다른 화학적 모이어티를 포함할 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 임상 적용에서 γδ T 세포를 활용하기 위한 과제가 남아 있다. 본원에 개시된 조성물 및 방법은 놀랍게도 생체내 및/또는 시험관내에서 γδ T 세포를 유도, 활성화 및/또는 증량하는 효과를 보여준다. 증량된 γδ T 세포는 암 또는 감염성 질환과 같은 질환의 치료에 효과적이다.
I. 펩티드
따라서, 본원에 개시된 것은 γδ T 세포 증량 조성물이고, 여기서 조성물은 조작된 영양 세포, 조작된 원형질막 입자, 엑소좀, 및 조작된 림프구(예를 들어, γδ T 세포를 자극하기 위해 Fc 도메인을 발현하도록 조작된 림프구(예컨대, T 세포)) 및 막 결합 Fc 융합 펩티드를 포함하는 고체 지지체(본원에서, 각각 Fc-결합 영양 세포, Fc-결합 조작 원형질막 입자, 및 Fc-결합 엑소좀, Fc-결합 림프구로 지칭됨)이고, Fc 융합 펩티드는 Fc 도메인의 아미노 말단 또는 카르복실 말단에 연결된 트랜스막 펩티드 도메인을 포함한다. 일 양태에서, Fc 융합 펩티드의 트랜스막 도메인은 절단 또는 비절단 신호 앵커 서열, 예컨대 뉴라미니다아제의 트랜스막 도메인, 파라인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌-뉴라미니다아제로부터의 신호 앵커, 트랜스페린 수용체로부터의 신호 앵커, MHC 클래스 II 불변 사슬로부터의 신호 앵커, P 당단백질로부터의 신호-앵커, 아시알로당단백질 수용체로부터의 신호 앵커, 또는 중성 엔도펩티다아제로부터의 신호 앵커를 포함할 수 있다. 일 예에서, 트랜스막 도메인은 파라인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌-뉴라미니다아제(NA) 펩티드 서열을 포함한다. 트랜스막 뉴라미니다아제(NA) 펩티드 도메인은 Fc 도메인을 영양 세포의 외부면에 결합시키거나 커플링하기 위해 사용될 수 있다. 일 양태에서, 트랜스막 뉴라미니다아제(NA) 펩티드 도메인은 Fc 도메인을 조작된 영양 세포, 조작된 원형질막 나노입자, 엑소좀 또는 고체 지지체의 외부면에 결합시키거나 커플링할 수 있다. 일부 실시형태에서, NA 펩티드 도메인은 N-말단 세포질 테일, 트랜스막 도메인으로 작용하는 비분열 신호-앵커, 및 원형질막으로부터 연장되는 스토크 영역으로 이루어진다. 스토크 영역의 길이는 다양할 수 있으며, 여기서 스토크 영역의 길이는 γδ T 세포 증량을 자극하는 표면 결합 Fc 도메인-NA 펩티드의 효능에 영향을 미친다는 것을 이해할 것이다.
일부 실시형태에서, 트랜스막 도메인은 파라인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌-뉴라미니다아제(NA) 펩티드 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, NA 펩티드 도메인은 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3 또는 서열 번호 4와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 트랜스막 도메인과 Fc 도메인은 펩티드 링커를 통해 연결될 수 있다.
Fc 도메인은 γδ T 세포 표면 수용체 CD16(FcγRIII)이 결합하는 리간드이다. CD16은 항체의 Fc 부분(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 및/또는 IgG4 Fc 도메인)에 결합하는 γδ T 세포의 1차 수용체 중 하나이다. 다른 양태에서, Fc 도메인(IgG1, IgG2, IgG3, 및/또는 IgG4)은 또한 비만 세포, 대식세포, 또는 항원 제시 세포와 같은 다른 면역 세포 상의 CD16 수용체에 결합할 수 있다. 다른 양태에서, 다른 유형의 세포는 Fc-결합으로 조작될 수 있다. 본 개시내용은 Fc-결합 조작 영양 세포, Fc-결합 조작 원형질막 입자, Fc-결합 엑소좀, 또는 Fc-결합 고체 지지체를 포함한다.
일부 실시형태에서, Fc 도메인은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA 및 IgE로부터 선택된 면역글로불린 Fc 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 CD16에 결합한다.
다른 양태에서, IgG 이외의 다른 Fc 면역글로불린 이소타입(IgA, IgE, IgM)은 다른 면역 세포 유형의 자극을 위해 각각 상응하는 상이한 Fc 수용체를 자극하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 도메인 FcαRI(CD89)는 대식세포, 호중구, 호산구 상의 IgA에 특이적으로 결합하고; FcγRI(CD64)은 단핵구 및 대식세포 상의 IgG에 특이적으로 결합하고; FcεRII(CD23)는 B 세포 상의 IgE에 특이적으로 결합한다. Fc는 단핵구 또는 대식세포 상의 CD64에 결합하여, 이들을 자극한다. 따라서, 융합 펩티드, Fc-결합 영양 세포(FC), Fc 결합 림프구, Fc-결합 조작된 원형질막(PM) 입자, Fc-결합 조작된 엑소좀 및 이를 함유하는 조성물은 또한 γδ T 세포를 증량하기 위한 본원에 기재된 방법에 따라 실질적으로 비만 세포 및/또는 대식세포를 증량하기 위해 사용될 수 있다.
일 양태에서, 상기 기재된 것과 같은, 트랜스막 도메인, 예를 들어 NA 펩티드 도메인에 융합된 면역글로불린 Fc 도메인(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA 및/또는 IgE Fc 도메인)을 포함하는 융합 펩티드이다. Fc 도메인(들)은 단량체성, 이량체성, 또는 다량체성 구조체로서 제시될 수 있다. 일 양태에서, Fc 도메인(들)은 γδ T 세포의 증량 및/또는 활성화를 최적화하거나 향상시키기 위해 추가로 변형될 수 있다. 예를 들어, Fc 도메인(들)은 CD16에 대한 친화도를 증가시키기 위해 변형될 수 있다. 따라서, 예를 들어, Fc 도메인(들)은 예를 들어 T256A, K290A, S298A, E333A, K334A, L235V, F243L, R292P, Y300L, 및/또는 P396L과 같은 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다. 유사하게, Fc 도메인(들)은 활성화(IIIa) 대 억제성 Fc(IIb) 수용체에 대한 결합의 선택성을 증가시키기 위해 추가로 변형될 수 있다. 따라서, 예를 들어, Fc 도메인(들)은 예를 들어 S239D, I332E, A330L, F243L, R292P, V305I, 및/또는 P396L과 같은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개 이상의 돌연변이 또는 대체 형태를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일 양태에서, Fc 도메인은 R292L, Y300L, V305I, 및 P396L을 포함하도록 변형될 수 있다. 다른 예에서, Fc 도메인은 S239D, I332E 및 A330L을 포함하도록 변형될 수 있다.
트랜스막 도메인, 예를 들어 NA 펩티드 도메인은 화학 결합을 통해 Fc 도메인에 직접 연결되거나 링커를 통해 간접적으로 연결될 수 있다. 직접적인 화학 결합은 예를 들어 공유 결합(예를 들어, 펩티드 결합, 에스테르 결합 등)이거나 대안적으로, 비공유 결합(예를 들어, 이온성 결합, 정전기적 결합, 수소 결합, 소수성 결합, 반데르발스 상호작용, 또는 π-효과)이다. 간접적인 연결은 링커, 즉 적어도 하나의 공유 결합을 통해 하나 이상의 다른 화학적 기를 연결하는 화학적 기를 사용하여 달성될 수 있다. 적합한 링커는 아미노산, 펩티드, 뉴클레오티드, 핵산, 이량체성 힌지 Fc, 유기 링커 분자(예를 들어, 말레이미드 유도체, N-에톡시벤질이미다졸, 바이페닐-3,4',5-트리카르복실산, p-아미노벤질옥시카르보닐 등), 디설파이드 링커, 및 중합체 링커(예를 들어, PEG)를 포함한다. 링커는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 스페이싱 기를 포함할 수 있다. 링커는 중성일 수 있거나, 양전하 또는 음전하를 가질 수 있다. 추가적으로, 링커는 링커를 다른 화학 기에 결합시키는 링커의 공유 결합이 pH, 온도, 염 농도, 빛, 촉매, 또는 효소를 비롯한 특정한 조건 하에서 분열 또는 절단될 수 있도록 하기 위해 분열가능할 수 있다. 일 양태에서, NA 펩티드 도메인은 NA4-fc 시아델(S239D/I332E/A330L)일 수 있다.
일 양태에서, 링커는 펩티드 링커일 수 있다. 적합한 펩티드 링커의 예는 당업계에 잘 알려져 있고, 링커를 디자인하기 위한 프로그램이 쉽게 이용가능하다(예를 들어, 문헌[Crasto et al., Protein Eng., 2000, 13(5):309-312] 참조). 펩티드 링커는 예를 들어 짧은 서열 RS, 또는 가요성 아미노산 링커(예를 들어, 소(small), 비극성 또는 극성 아미노산 포함)와 같은 제한 부위 링커일 수 있다. 가요성 링커의 비제한적 예는 LEGGGS(서열 번호 5), TGSG(서열 번호 6), GGSGGGSG(서열 번호 7), (GGGGS)1-4(서열 번호 8), (GGGS)1-4 (서열 번호 9), (GSGGGG)1-4(서열 번호 10), 및 (Gly)6-8(서열 번호 11)을 포함한다. 대안적으로, 펩티드 링커는 강성 아미노산 링커일 수 있다. 상기 링커는 (EAAAK)1-4(서열 번호 12), A(EAAAK)2-5A(서열 번호 13), PAPAP(서열 번호 14), 및 (AP)6-8(서열 번호 15)를 포함한다. Fc 도메인은 NA 펩티드의 N-말단, C-말단, 및/또는 내부 위치에 연결될 수 있다. 일 양태에서, 펩티드 링커는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 아미노산의 짧은 아미노산 서열일 수 있다. 다른 양태에서, 펩티드 링커는 임의의 2 내지 10개, 2 내지 8개, 2 내지 6개의 아미노산 길이의 아미노산 서열일 수 있다.
일부 실시형태에서, Fc 융합 펩티드는 MNPNQKITTIGSICLVVGLISLILQIGNIISIWISHSIQTGSQNHTGICNRSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(서열 번호 16)와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시형태에서, Fc 융합 펩티드는 MNPNQKITTIGSICLVVGLISLILQIGNIISIWISHSIQTGSQNHTGICNQNIITYKNSTWVKDTTSVILTGNSSLCPIRRSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(서열 번호 17)와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시형태에서, Fc 융합 펩티드는 MNPNQKITTIGSICLVVGLISLILQIGNIISIWISHSIQTGSQNHTGICNQNIITYKNSTWVKDTTSVILTGNSSLCPIRGWAIYSKDNSIRIGSKGDVFRSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(서열 번호 18)와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시형태에서, Fc 융합 펩티드는 MNPNQKITTIGSICLVVGLISLILQIGNIISIWISHSIQTGSQNHTGICNQNIITYKNSTWVKDTTSVILTGNSSLCPIRGWAIYSKDNSIRIGSKGDVFVIREPFISCSHLECRTFFLTRSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(서열 번호 19)와 적어도 약 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다.
원형질막 상의 Fc 도메인의 배치를 표적하기 위해, 잘 특징화된 인플루엔자 바이러스 뉴라미니다아제 단백질(NA)로부터의 막 표적화 도메인이 사용될 수 있으며, 이는 N-말단 세포질 테일, 트랜스막 도메인으로 작용하는 비절단 신호-앵커, 및 원형질막으로부터 연장되는 스토크 영역으로 이루어진다. 도 7a 및 도 7b는 절단되지 않은 신호 앵커 서열을 포함하는 막 결합 면역 세포 표적화 리간드의 작제를 보여주는 도식이다. 도 7a는 유형 I 및 유형 II 통합 막 단백질의 구조 및 각각에 대한 신호 앵커를 보여준다. 도 7b는 리간드를 표적화하는 막 결합된 면역 세포에 사용된 유형 II 통합 막 단백질로부터의 비분열 신호 앵커의 구조를 보여준다. 도 7b에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 개시내용에 따른 예시적이지만 비제한적인 구조체는, Fc 도메인(IgG1)이 짧은 링커를 통해 절단되지 않은 NA 스토크 영역에 연결되는 NA-Fc 키메라로 구성된다. 특히, NA-Fc 키메라는 재조합 P/V/F 바이러스에 삽입되어 종양 대 정상 세포에 특이적인 신규한 종양 용해 바이러스를 발생시킬 수 있고(P/V 돌연변이에 기인함), NK 세포에 의해 ADCC를 향상시킬 수 있다. 도 8은 NA 스토크 길이가 증가하는 NA-Fc 키메라의 대안의 구조체를 보여준다.
NA-Fc 구조체는 NA 펩티드 도메인(서열 번호 1), 링커(예를 들어, RS 링커), 힌지 영역 DKTHTCPPCPAPELL(서열 번호 20) 또는 TCPPCPAPELL(서열 번호 21), 및 CH2 도메인 GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK(서열 번호 23) 및 CH3 도메인 GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(서열 번호 24)를 포함하는 Fc 영역 GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(서열 번호 22)를 포함할 수 있다. NA-Fc 키메라는 MNPNQKITTIGSICLVVGLISLILQIGNIISIWISHSIQTGSQNHTGICNQNIITYKNSTWVKDTTSVILTGNSSLCPIR(서열 번호 2), MNPNQKITTIGSICLVVGLISLILQIGNIISIWISHSIQTGSQNHTGICNQNIITYKNSTWVKDTTSVILTGNSSLCPIRGWAIYSKDNSIRIGSKGDVF(서열 번호 3), MNPNQKITTIGSICLVVGLISLILQIGNIISIWISHSIQTGSQNHTGICNQNIITYKNSTWVKDTTSVILTGNSSLCPIRGWAIYSKDNSIRIGSKGDVFVIREPFISCSHLECRTFFLT(서열 번호 4)를 포함하는 임의의 길이의 잘 특징화된 인플루엔자 바이러스 뉴라미니다아제 단백질(NA)로부터의 막 표적화 도메인을 포함할 수 있다는 것이 이해되고, 본원에서 고려된다.
상기 언급된 바와 같이, Fc 영역은 예를 들어 L234Y, L235V, L235Q, G236W, S239D, S239M, F243L, T256A, K290A, R292P, N297Q, S298A, Y300L, V305I, A330L, I332E, E333A, K334A, 및/또는 P396L과 같은 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다. 따라서, 본원에 구체적으로 개시된 것은 잔기 234의 류신(L) 또는 티로신(Y), 잔기 235의 류신(L), 글루타민, 또는 발린(V), 잔기 236의 글루타민(G) 또는 트립토판(W), 잔기 239의 세린(S), 메티오닌(M) 또는 아스파르테이트(D), 잔기 243의 페닐알라닌(F) 또는 류신(L), 잔기 256의 트레오닌(T) 또는 알라닌(A), 잔기 268의 히스티딘(H) 또는 아스파르테이트(D), 잔기 270의 아스파르테이트(D) 또는 글루타메이트(E), 잔기 290의 리신(K) 또는 알라닌(A), 잔기 292의 아르기닌(R) 또는 프롤린(P), 잔기 298의 세린(S) 또는 알라닌(A), 잔기 297의 아스파라긴 또는 글루타민, 잔기 300의 티로신(Y) 또는 류신(L), 잔기 305의 발린(V) 또는 이소류신(I), 잔기 326의 리신(K) 또는 아스파르테이트(D), 잔기 330의 알라닌(A), 메티오닌(M) 또는 류신(L), 및 잔기 332의 이소류신(I) 또는 글루타메이트(E), 잔기 333의 글루타메이트(E) 또는 알라닌(A), 잔기 334의 리신(K), 글루타메이트(E) 또는 알라닌(A), 및/또는 잔기 396의 프롤린(P) 또는 류신(L)을 포함하는 Fc 영역이다. 본원에 언급된 치환 중 어느 하나 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 또는 17개의 치환이 Fc 영역에 존재할 수 있거나 존재할 수 없음이 구체적으로 이해된다. 따라서, 일 양태에서, 본원에 개시된 것은 F243L, R292P, Y300L, V305I, 및 P396L에서 Fc 영역의 치환을 포함하는 융합 단백질이고, 여기서 NA4-Fc의 서열은 MNPNQKITTIGSICLVVGLISLILQIGNIISIWISHSIQTGSQNHTGICNQNIITYKNSTWVKDTTSVILTGNSSLCPIRGWAIYSKDNSIRIGSKGDVFVIREPFISCSHLECRTFFLTDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(서열 번호 25)를 포함한다. 일 양태에서, NA4-Fc 융합은 서열 GGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPLPEEKTISKAK(서열 번호 27) 및 MNPNQKITTIGSICLVVGLISLILQIGNIISIWISHSIQTGSQNHTGICNQNIITYKNSTWVKDTTSVILTGNSSLCPIRGWAIYSKDNSIRIGSKGDVFVIREPFISCSHLECRTFFLTDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPLPEEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(서열 번호 28)의 완전 서열을 갖는 CH2 도메인을 포함하는 서열 GGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPLPEEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(서열 번호 26)를 갖는 Fc 도메인을 갖는 S293D, I332E, 및 A330L 치환을 포함한다.
다른 예에서, NA-Fc 융합의 Fc 영역은 서열 번호 29 GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK에 제시된 F243, R292, Y300, 및 V305를 갖는 CH2 도메인 및 서열 번호 30 GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK에 제시된 CH3 도메인의 P396을 포함하여, 서열 GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(서열 번호 31)를 갖는 Fc 영역을 갖는다. 일 양태에서, NA-Fc 융합은 서열 MNPNQKITTIGSICLVVGLISLILQIGNIISIWISHSIQTGSQNHTGICNQNIITYKNSTWVKDTTSVILTGNSSLCPIRGWAIYSKDNSIRIGSKGDVFVIREPFISCSHLECRTFFLTDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(서열 번호 32)를 포함할 수 있다. 다른 예에서, NA-Fc 융합의 Fc 영역은 서열 번호 33 GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK에 제시된 F243L, R292P, Y300L, 및 V305I 치환을 갖는 CH2 도메인 및 서열 번호 34 GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK에 제시된 CH3 도메인의 P396L을 포함하고, 전장 Fc 영역은 서열 GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(서열 번호 35)를 갖고, NA-Fc 융합은 서열 MNPNQKITTIGSICLVVGLISLILQIGNIISIWISHSIQTGSQNHTGICNQNIITYKNSTWVKDTTSVILTGNSSLCPIRGWAIYSKDNSIRIGSKGDVFVIREPFISCSHLECRTFFLTDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(서열 번호 36)를 갖는다.
일 양태에서, NA4-Fc 융합 단백질은 힌지 영역을 통해 연결된 2개의 Fc 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, NA-Fc 융합은 서열 MNPNQKITTIGSICLVVGLISLILQIGNIISIWISHSIQTGSQNHTGICNQNIITYKNSTWVKDTTSVILTGNSSLCPIRGWAIYSKDNSIRIGSKGDVFVIREPFISCSHLECRTFFLTDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(서열 번호 37)를 포함할 수 있다.
다른 양태에서, Fc 도메인은 예를 들어 비대칭성 변이체일 수 있고, 하나의 중쇄 Fc 도메인은 L234Y/L235Q/G236W/S239M/H268D/D270E/S298A를 포함할 수 있는 반면, 다른 Fc 도메인은 D270E/K326D/A330M/K334E를 포함한다.
일반적으로, 임의의 아미노산 치환은 보존적이고, 즉 하기 그룹의 구성원 내 교환으로 제한된다: 그룹 1: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; 그룹 2: 세린, 시스테인, 트레오닌 및 메티오닌; 그룹 3: 프롤린; 그룹 4: 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판; 및 그룹 5: 아스파르테이트, 글루타메이트, 아스파라긴 및 글루타민.
일부 실시형태에서, NA-Fc 융합은 GAATTCCAGGGGGTTTAAAATGAATCCAAATCAGAAAATAACAACCATTGGATCAATCTGTCTGGTAGTCGGACTAATTAGCCTAATATTGCAAATAGGGAATATAATCTCAATATGGATTAGCCATTCAATTCAAACTGGAAGTCAAAACCATACTGGAATATGCAACAGATCTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCACGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGAGTGCTAGCTGG(서열 번호 38), GAATTCCAGGGGGTTTAAAATGAATCCAAATCAGAAAATAACAACCATTGGATCAATCTGTCTGGTAGTCGGACTAATTAGCCTAATATTGCAAATAGGGAATATAATCTCAATATGGATTAGCCATTCAATTCAAACTGGAAGTCAAAACCATACTGGAATATGCAACCAAAACATCATTACCTATAAAAATAGCACCTGGGTAAAGGACACAACTTCAGTGATATTAACCGGCAATTCATCTCTTTGTCCCATCCGTAGATCTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCACGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGAGTGCTAGCTGG(서열 번호 39), 번호 40), 또는 GAATTCCAGGGGGTTTAAAATGAATCCAAATCAGAAAATAACAACCATTGGATCAATCTGTCTGGTAGTCGGACTAATTAGCCTAATATTGCAAATAGGGAATATAATCTCAATATGGATTAGCCATTCAATTCAAACTGGAAGTCAAAACCATACTGGAATATGCAACCAAAACATCATTACCTATAAAAATAGCACCTGGGTAAAGGACACAACTTCAGTGATATTAACCGGCAATTCATCTCTTTGTCCCATCCGTGGGTGGGCTATATACAGCAAAGACAATAGCATAAGAATTGGTTCCAAAGGAGACGTTTTTGTCATAAGAGAGCCCTTTATTTCATGTTCTCACTTGGAATGCAGGACCTTTTTTCTGACCAGATCTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCACGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGAGTGCTAGCTGG(서열 번호 41)에 의해 인코딩된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 바와 같은 임의의 융합 단백질을 인코딩하는 핵산, 이와 같은 핵산을 포함하는 벡터, 및 이와 같은 벡터를 포함하는 세포를 고려한다. 벡터와 상기 벡터를 함유하는 세포는 당업계에 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
II. 막 결합 Fc를 포함하는 조작된 영양 세포, 조작된 원형질막 입자 및 조작된 엑소좀
본 개시내용에 따른 조성물은 Fc-결합 영양 세포(FC)를 포함하는 조성물, Fc-결합 조작된 원형질막(PM) 입자를 포함하는 조성물, 및 Fc-결합 조작된 엑소좀을 포함하는 조성물을 포함한다. Fc-결합 조작된 PM 입자는 Fc-결합 영양 세포 유래 PM 나노입자를 포함한다. Fc 결합 조작된 엑소좀은 엑소좀 또는 Fc-결합 영양 세포 유래 다른 세포외 소포를 포함하며, 이는 또한 하기에 상세히 기재되어 있다. 대안적으로, 엑소좀은 혈소판 및 거핵구와 같은 다른 공급원에서 유래될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "Fc-결합"은 트랜스막 펩티드를 통해 조작된 입자 또는 영양 세포의 외부면에 대한 역배향(즉, 아미노 말단이 세포 내부를 향함)으로의 Fc 도메인의 커플링을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 이는 본원에 개시된 Fc 융합 펩티드를 사용하여 달성될 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 일 양태는 적어도 하나의 Fc-결합 영양 세포, 즉 영양 세포의 외부면에 결합된 Fc 도메인을 포함하는 영양 세포를 포함하는 영양 세포 조성물을 제공하고, 이는 하기에 추가로 상세히 기재되어 있다. 예를 들어, 영양 세포는 영양 세포의 외부면에 결합된 Fc 도메인을 발현하도록, 즉 하기 추가로 기재된 것과 같은 Fc 융합 펩티드를 발현하도록 유전적으로 변형될 수 있다. 본 개시내용의 다른 양태는 적어도 하나의 Fc-결합된 조작된 입자, 즉 영양 세포의 외부면에 대해 역배향으로 결합된 Fc 도메인을 포함하는 조작된 입자를 포함하는, 영양 세포를 갖지 않는 NK 세포 증량 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 영양 세포는 인간화된 항체(예를 들어, CD20)로 태그될 수 있는 작용제(예를 들어, 작용성 항체) 또는 리간드를 발현하도록 조작될 수 있다. 일부 실시형태에서, 영양 세포는 CD20을 발현하도록 조작되고 리툭산으로 옵소닌화된다.
영양 세포 조성물에서, 적어도 하나의 Fc-결합 영양 세포는 선택적으로 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제를 포함하고, 여기서 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제는 사이토카인, 부착 분자, 또는 γδ T 세포 활성화제를 포함한다. 일 예에서, Fc-결합 영양 세포는 4-1BBL; CD80; CD86; MICA; UBLP; 2B4; LFA-1; 작용제(예를 들어, 작용성 항체) 또는 NKG2D, NKp46, NKp44, NKp30, 또는 DNAM-1에 대한 리간드; 작용제(예를 들어, 작용성 항체) 또는 Notch, BCM/SLAMF2 또는 TLR에 대한 리간드; IL-2; IL-12; IL-18; IL-15; 또는 IL-21; 또는 이의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제를 포함한다. 일 예에서, 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제는 4-1BBL, IL-18, IL-15, 또는 IL-21, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일 예에서, Fc-결합 영양 세포는 IL-15 또는 IL-21인 하나의 γδ T 세포 효과기를 포함한다. 일 예에서, Fc-결합 영양 세포는 적어도 2개 이상의 상이한 γδ T 세포 효능제를 포함할 수 있다. 일 예에서, Fc-결합 영양 세포는 막 결합 4-1BBL, IL-2, 또는 IL-21 또는 이의 조합(예를 들어, mb4-1BBL 및 mbIL-21; mb4-1BBL 및 mbIL-2; mbIL-2 및 mbIL-21; 또는 mb4-1BBL, mbIL-2, 및 mbIL-21)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 IL-2, IL-21, 또는 4-1BBL, 또는 이의 조합(예를 들어, 4-1BBL 및 IL-21; 4-1BBL 및 IL-2; IL-21 및 IL-2; 또는 4-1BBL, IL-2, 및 IL-21)뿐만 아니라 막 결합 및 비결합 효능제의 조합으로부터 선택된 적어도 하나의 γδ T 세포 효과기를 포함한다.
영양 세포가 없는 γδ T 세포 증량 조성물에서, Fc-결합 조작된 원형질막 입자는 선택적으로 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제를 포함하고, 여기서 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제는 사이토카인, 부착 분자, 또는 γδ T 세포 활성화제를 포함한다. 일 예에서, Fc-결합 조작된 입자는 4-1BBL; CD80; CD86; MICA; UBLP; 2B4; LFA-1; 작용제(예를 들어, 작용성 항체) 또는 NKG2D, NKp46, NKp44, NKp30, 또는 DNAM-1에 대한 리간드; 작용제(예를 들어, 작용성 항체) 또는 Notch, BCM/SLAMF2 또는 TLR에 대한 리간드; IL-2; IL-12; IL-18; IL-15; 또는 IL-21; 또는 이의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제를 포함한다. 일 예에서, 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제는 4-1BBL, IL-18, IL-15, 또는 IL-21, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일 예에서, Fc-결합 조작된 입자는 IL-15 또는 IL-21인 하나의 세포 γδ T 세포 효과기를 포함한다. Fc-결합 조작된 PM 입자는 적어도 2개 이상의 상이한 γδ T 세포 효능제를 포함할 수 있다. 일 예에서, Fc-결합 조작된 입자는 막 결합 4-1BBL, IL-2, 또는 IL-21 또는 이의 조합(예를 들어, mb4-1BBL 및 mbIL-21; mb4-1BBL 및 mbIL-2; mbIL-2 및 mbIL-21; 또는 mb4-1BBL, mbIL-2, 및 mbIL-21)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 IL-2, IL-21, 또는 4-1BBL, 또는 이의 조합(예를 들어, 4-1BBL 및 IL-21; 4-1BBL 및 IL-2; IL-21 및 IL-2; 또는 4-1BBL, IL-2, 및 IL-21)뿐만 아니라 막 결합 및 비결합 효능제의 조합으로부터 선택된 적어도 하나의 γδ T 세포 효과기를 포함한다.
(a) Fc-결합 영양 세포
본 개시내용은 상기 상세히 설명된 바와 같은 Fc 융합 펩티드를 포함하는 영양 세포를 제공한다. 본원에 개시된 방법에서 사용하고, 본원에 개시된 PM 입자 및 엑소좀을 제조하는 데 사용하기 위한 γδ T 세포 영양 세포는, 조사된 자가조직 또는 동종 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 섬유아세포, 상피 세포, 내피 세포, 항원-제시 세포(예를 들어, 수지상 세포, B 세포, 비만 세포, 대식세포, 단핵구), T 세포, NK 세포, 미생물 세포 또는 비조사된 자가조직 또는 동종이계 PBMC, RPMI8866, HFWT, 721.221 또는 K562 세포뿐만 아니라 EBV-LCL, 다른 비-HLA 또는 저-HLA 발현 세포주 또는 종양 백신으로서 사용될 수 있는 환자 유래 1차 종양일 수 있다. 미생물 세포는 박테리아 세포일 수 있다. 미생물 세포는 질환을 일으키지 않는 것(예를 들어, 바실러스 칼메트-게린)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 미생물 세포는 프로바이오틱(예를 들어, 락토바실러스(Lactobacillus), 비피도박테리움(Bifidobacterium), 스트렙토코쿠스(Streptococcus), 바실러스(Bacillus), 락토코쿠스(Lactococcus), 엔테로코쿠스(Enterococcus), 페디오코쿠스(Pediococcus), 프로피오니박테리움(Propionibacterium), 펩토스트렙토코쿠스(Peptostreptococcus), 또는 사카로마이세스(Saccharomyces)) 세포이다. Fc-결합 영양 세포는 당업계에 잘 알려진 표준 형질도입 또는 형질감염 기술을 사용하여, 본원에 기재된 임의의 Fc 융합 펩티드로 영양 세포를 형질감염 또는 형질도입함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 Fc 융합 펩티드용 cDNA 벡터는 박테리아(E. 콜라이), 곤충, 또는 포유동물 세포에서 발현을 허용하는 발현 플라스미드로 결찰될 수 있다. cDNA 벡터는 FLAG 또는 HIS 태그될 수 있다. 적합한 형질감염 방법은 뉴클레오펙션(또는 전기천공), 칼슘 포스페이트-매개 형질감염, 양이온성 중합체 형질감염(예를 들어, DEAE-덱스트란 또는 폴리에틸렌이민), 바이러스 형질도입, 비로솜 형질감염, 비리온 형질감염, 리포좀 형질감염, 양이온성 리포좀 형질감염, 면역리포좀 형질감염, 비리포좀 지질 형질감염, 덴드리머 형질감염, 열 충격 형질감염, 마그네토펙션, 리포펙션, 유전자 건 전달, 임팔레펙션(impalefection), 소노포레이션(sonoporation), 광학 형질감염, 및 핵산의 전용 제제-증진 흡수를 포함한다. 형질감염 방법은 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, 문헌["Current Protocols in Molecular Biology" Ausubel et al., John Wiley & Sons, New York, 2003] 또는 ["Molecular Cloning: A Laboratory Manual" Sambrook & Russell, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY, 3rd edition, 2001] 참조). 대안적으로, 분자는 마이크로인젝션에 의해 세포 내로 도입될 수 있다. 예를 들어, 논의되는 세포의 세포질 또는 핵에 분자가 주입될 수 있다. 세포에 도입된 각 분자의 양은 변경될 수 있지만, 당업자는 적절한 양을 결정하는 수단이 익숙하다.
일 예에서, 본 발명에서 사용된 영양 세포는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 섬유아세포, 상피 세포, 내피 세포, 항원 제시 세포, 또는 미생물 세포, 또는 세포주일 수 있으며, 여기서 세포주는 RPMI8866, HFWT, 721.221, K562 또는 EBV-LCL일 수 있다.
다양한 분자가 동시에 또는 순차적으로 세포 내로 도입될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, Fc 융합 펩티드 및 하나 이상의 막 결합 γδ T 세포 효능제는 동시에 영양 세포에 도입될 수 있다. 대안적으로, 하나를 먼저 도입한 후, 다른 분자(들)를 나중에 세포에 도입할 수 있다. 예를 들어, Fc 융합 펩티드로 형질감염 또는 형질도입된 영양 세포는 막 결합 γδ T 세포 효능제, 예컨대 IL-2, IL-15 및/또는 IL-21 및/또는 41BBL로 추가로 형질감염될 수 있고/있거나 EBV-LCL 및/또는 다른 γδ T 세포 효능제(들)로 감염될 수 있다. 대안적으로, 영양 세포는 Fc 융합 펩티드 및 막 결합 γδ T 세포 효능제, 예컨대 IL-2, IL-15 및/또는 IL-21 및/또는 41BBL 및/또는 EBV-LCL 및/또는 다른 γδ T 세포 효능제(들)로 동시에 형질감염 또는 형질도입될 수 있다. 대안적으로, 이전에 형질감염 또는 형질도입되고, 막 결합 γδ T 세포 효능제, 예컨대 IL-2, IL-15 및/또는 IL-21 및/또는 41BBL을 발현하고/하거나 EBV-LCL 및/또는 다른 γδ T 세포 효능제(들)로 감염된 영양 세포는 Fc 융합 펩티드로 형질감염 또는 형질도입될 수 있다. 또한, 당업계에 알려진 화학적 콘쥬게이션 방법과 같은 다른 수단이 막 결합 Fc를 달성하기 위해 사용될 수 있음이 이해될 것이다.
일반적으로, 본원에 개시된 조성물과의 접촉과 별개로, 세포는 세포 성장 및/또는 유지를 위한 적절한 조건 하에서 유지된다. 적합한 세포 배양 조건은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어 문헌[Santiago et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2008, 105:5809-5814]; [Moehle et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, 104:3055-3060]; [Urnov et al., Nature, 2005, 435:646-651]; 및 [Lombardo et al., Nat. Biotechnol., 2007, 25:1298-1306]에 기재되어 있다. 당업자는 세포를 배양하는 방법이 당업계에 알려져 있고 세포 유형에 따라 달라질 수 있고 변할 것임을 이해한다. 모든 경우에 일상적인 최적화를 사용하여 특정 세포 유형에 대한 최상의 기술을 결정할 수 있다.
Fc-결합 영양 세포는 γδ T 세포를 직접 자극하기 위해 세포 배양에 사용될 수 있거나 영양 세포로부터 유래된 원형질막 입자 또는 엑소좀을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
(b) Fc-결합 조작된 플라즈마 입자
Fc-결합 조작된 PM(원형질막) 입자는 잘 알려진 방법을 사용하여 Fc-결합된 γδ T 세포 영양 세포로부터 제조될 수 있는 Fc-결합 PM 입자를 포함한다. PM 입자는 세포의 원형질막에서 만들어지거나 인공적으로 만들어진 소포(즉, 리포좀)이다. PM 입자는 지질 이중층 또는 단순히 단일 지질층을 함유할 수 있다. PM 입자는 단일 라멜라, 다중 라멜라 또는 반전된 형태로 제조될 수 있다. PM 입자는 전체 개시내용이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 제9,623,082호에 기재된 것과 같은 리포좀의 제조를 위한 프로토콜 또는 알려진 원형질막 제조 프로토콜을 사용하여 본원에 기재된 것과 같은 Fc-결합 영양 세포로부터 제조될 수 있다. 특정한 양태에서, 본원에 개시된 PM 입자는 평균 직경이 약 170 내지 약 300 nm 범위이다.
(c) Fc-결합 조작된 플라즈마 입자
본원에 개시된 Fc-결합 엑소좀은 엑소좀-분비 세포로부터 제조될 수 있으며, 이는 잘 알려진 방법을 사용하여 Fc-결합 영양 세포로부터 제조될 수 있고, 여기서 엑소좀은 이의 전체 개시내용이 본원에 참조로 포함된 미국 특허출원공개 US 20170333479호에 기재된 것과 같이, 엑소좀-분비 세포의 세포외 생성물이다. 엑소좀은 지질 및 단백질을 포함하고, 특정 엑소좀에서 발견된 단백질의 정체는 이를 생성한 세포(들)에 의존적이다. 본원에 개시된 엑소좀은 본원에 개시된 것과 같은 Fc 융합 펩티드(즉, Fc-결합됨)를 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 자극성 펩티드(γδ T 세포 효능제)는 엑소좀 막에 존재한다. 엑소좀은 예를 들어 엑소좀의 개선된 형성 또는 방출을 위해 조작된 세포주로부터 생성될 수 있다. 상기 세포주는 섹션 II(a)에서 상기 기재된 것과 같은 Fc-결합 세포주를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 비제한적인 세포주는 Fc-결합 K562-mb15-41BBL 및 Fc-결합 K562-mb21-41BBL이다. 특정한 양태에서, 본원에 개시된 엑소좀은 평균 직경이 약 30 내지 약 100 nm, 또는 내지 약 160 nm 범위이다. 일 양태에서, 엑소좀은 직경이 평균 약 60 내지 80 nm이다. PM 입자로 쉽게 달성된 것보다 더 작은 입자 크기를 달성하기 위한 엑소좀의 능력은, 엑소좀이 더 작은 크기가 선호되는 용도에 더 쉽게 조정될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 엑소좀은 생리학적 장벽을 통한 확산, 조직 구획을 통한 향상된 생체분포, 또는 정맥 주사를 필요로 하는 적용에서 선호될 수 있다.
III. 조성물
본 개시내용은 상기 개시된 Fc-결합 영양 세포를 포함하는 다양한 γδ T 세포 증량 조성물을 제공하고, 다른 양태에서, 상기 개시된 PM 입자 또는 엑소좀과 같은 하나 이상의 조작된 Fc-결합 입자를 포함하는, 영양 세포가 없는 γδ T 세포 증량 조성물을 제공한다. 조성물에서 사용된 임의의 Fc-결합 영양 세포 또는 Fc-결합 조작된 PM 입자는 선택적으로 적어도 1개, 2개 이상의 상이한 γδ T 세포 효능제를 추가로 포함한다. 일 양태에서, 하나의 γδ T 세포 효능제는 IL-21이고, 일부 양태에서, 하나의 γδ T 세포 효능제는 IL-21이고, 두 번째는 4-1BBL이다. Fc-결합 영양 세포 또는 Fc-결합 조작된 PM 입자는 선택적으로 상기 개시된 하나 이상의 부가적인 γδ T 세포 효능제를 포함한다.
원형질막을 포함하는 PM 입자를 포함하는 γδ T 세포 증량 조성물은 복수의 미세입자/나노입자를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 원형질막은 복수의 미세입자를 덮는다. 미세입자/나노입자는 자성 미립자, 실리카 비드, 폴리스티렌 비드, 라텍스 비드, 미립자 콘트라스트제, 미립자 암 치료제, 또는 이의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
본 개시내용은 또한 약학적으로 허용가능한 담체와 조합된, 본원에 개시된 임의의 γδ T 세포 증량 조성물을 포함하는 γδ T 세포 증량 주입 제형을 고려한다.
치료적, 약학적 조성물은 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (19th ed.) ed. A. R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa. 1995]에 기재된 것과 같이, 당업계에 알려진 약학적으로 허용가능한 담체와 본원에 개시된 Fc-결합 영양 세포 또는 조작된 PM 입자를 조합함으로써 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체의 예는 멸균수, 식염수, 링거액, 덱스트로스 용액, 및 생리학적 pH에서의 완충액을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 용액의 pH는 바람직하게는 약 5 내지 약 8, 더욱 바람직하게는 약 7 내지 약 7.5이다.
특정한 담체가 예를 들어 투여 경로 및 투여되는 조성물의 농도에 따라 더 바람직할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 약학적 조성물은 국소 또는 전신 치료가 목적되는지와 치료될 부위에 따라, 포유동물, 특히 인간에 대한 임의의 다수의 알려진 투여 경로를 통한 투여를 위해 적합하게 제조될 수 있다. 투여는 국소(눈, 질, 직장, 비강내 포함), 경구, 흡입, 또는 비경구, 예를 들어 정맥내 점적 또는 주사, 또는 피하, 복강내, 근육내, 공동내, 또는 피하 주사일 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 및 에멀전을 포함한다. 비수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일 및 에틸 올레에이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르이다. 수성 담체는 물, 알콜/수성 용액, 염수 및 완충 매질을 포함한 에멀전 또는 현탁액을 포함한다. 비경구 비히클은 염화나트륨 용액, 덱스트로스 링거, 덱스트로스 및 염화나트륨, 젖산 링거 또는 고정 오일을 포함한다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양 보충제, 전해질 보충제(예컨대 덱스트로스 링거 기반 것들) 등을 포함한다. 예를 들어, 항균제, 항산화제, 킬레이트제, 및 불활성 기체 등과 같은 방부제 및 기타 첨가제가 또한 존재할 수 있다.
국소 투여를 위한 제형은 연고, 로션, 크림, 젤, 점적제, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 약학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 베이스, 증점제 등이 필요할 수 있거나 바람직할 수 있다.
조성물의 일부는 잠재적으로 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 과염소산, 질산, 티오시안산, 황산, 및 인산, 및 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산 및 푸마르산과의 반응에 의해 또는 무기 염기, 예컨대 또는 수산화나트륨, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 및 무기 염기, 예컨대 모노-, 디-, 트리알킬 및 아릴 아민 및 치환된 에탄올아민과의 반응에 의해 형성되는 약학적으로 허용되는 산- 또는 염기- 부가염으로 투여될 수 있다.
따라서, γδ T 세포 증량 주입 제형은 비경구 주입, 동맥 주입, 정맥 주입, 인공 카테터 매개된 주사, 정맥내, 복강내, 피하 주사, 경구 또는 국소 전달을 위해 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 임의의 선행 양태의 방법은 비경구적, 정맥내, 복강내, 또는 피하 또는 동맥 주사, 정맥 주사, 또는 인공 카테터 매개된 주사를 통해 γδ T 세포를 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 바와 같이 시험관내 또는 생체외에서 제조되고, γδ T 세포 증량을 필요로 하는 대상체에 투여 또는 주입된 임의의 γδ T 세포 증량 조성물을 고려한다. 주입은 γδ T 세포의 상업적 공급원으로 시험관내에서 또는 기증자 공급원(예를 들어, 동종이계 기증자 또는 자가조직 기증자 공급원(즉, 증량된 γδ T 세포를 수여받는 수령 대상체))으로부터 생체외에서 발생할 수 있다는 것이 이해되고 본원에서 고려된다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 Fc-결합 영양 세포 조성물과 접촉하는 시험관내 γδ T 세포 집단, 또는 본원에 개시된 영양 세포가 없는, Fc-결합 NK 세포 증량 조성물을 고려한다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 시험관내에서 γδ T 세포 증량 조성물에 노출된 γδ T 세포의 증량된 집단을 고려하고, 조성물은 영양 세포를 갖지 않고, 본원에 개시된 적어도 하나의 Fc-결합 조작된 입자를 포함하고, 적어도 2개의 γδ T 세포 효능제를 포함하고, 여기서 적어도 2개의 γδ T 세포 효능제는 IL-2, IL-21, IL-15, 또는 4-1BBL, 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된다. 다른 양태에서, 본 개시내용은 시험관내에서 γδ T 세포 증량 조성물에 노출된 γδ T 세포의 증량된 집단을 고려하며, 조성물은 영양 세포를 갖지 않고, 본원에 개시된 적어도 하나의 Fc-결합 조작된 입자를 포함하고, 적어도 2개의 γδ T 세포 효능제를 포함하고, 여기서 적어도 2개의 γδ T 세포 효능제 중 하나는 IL-21 또는 4-1BBL이다. 일 예에서, γδ T 효능제는 IL-2이다. 일 예에서, γδ T 효능제는 IL-21이다. 일 예에서, γδ T 효능제는 IL-15이다. 일 예에서, γδ T 효능제는 4-1BBL이다. γδ T 세포의 증량된 집단은 비-증량된 γδ T 세포에 비해 증가된 세포독성을 나타낼 수 있다.
상이한 양태에서, γδ T 세포의 증량된 집단은 비-증량된 γδ T 세포보다 적어도 약 2배, 5배 또는 10배의 세포독성을 나타낼 수 있으며, 이는 세포독성 효과기(예를 들어, IFNγ, TNFa, 퍼포린, 그랜자임)를 생성하는 증가된 백분율의 γδ T 세포 집단, 또는 세포독성 효과기(예를 들어, IFNγ, TNFa, 퍼포린, 그랜자임)의 증가된 생성/발현 수준 또는 사멸을 위한 분자(예를 들어, FasL, TRAIL)의 증가된 발현 수준으로 결정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 임의의 선행 양태의 방법은 적어도 하나의 γδ T 세포와 영양 세포, 조작된 입자, 엑소좀, 또는 고체 지지체를 시험관내, 생체내, 또는 생체외에서 접촉하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 증량된 γδ T 세포는 Vδ2 아형 및/또는 Vδ1 아형을 포함한다. γδ T 세포는 자가조직, 일배수동종, 또는 동종이계 γδ T 세포일 수 있다. 일부 실시형태에서, γδ T 세포는 적어도 14일 동안 증량하고, 증량된 세포 중 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 또는 60%의 세포는 Vδ2 아형의 γδ T 세포이다.
일부 실시형태에서, γδ T 세포는 대조 γδ T 세포 집단 보다 14일 더 빠른 속도로 증량한다. 용어 "대조 γδ T 세포 집단"은 본원에 개시된 Fc-결합 영양 세포, 엑소좀, 조작된 원형질막 입자, 또는 고체 지지체에 접촉하기 전 γδ T 세포를 지칭하거나, 본원에 개시된 Fc를 갖는 영양 세포, 엑소좀, 조작된 원형질막 입자, 또는 고체 지지체에 접촉하는 γδ T 세포를 지칭한다.
임의의 선행 양태의 방법에 따라 증량된 γδ T 세포는 단리된 세포 집단 또는 혼합 세포 집단일 수 있다. 혼합 세포 집단은 γδ T 세포의 증량 전, 증량 동안, 또는 증량 후 NK 세포가 고갈될 수 있다. 따라서, 이러한 방법은 NK 세포가 증량 전 제거되지 않는 경우, γδ T 및 NK 세포의 공동 증량을 유도할 수 있다. 이러한 두 집단의 조합은 더 광범위한 항종양 기능을 유도하여 더 나은 효능을 유도할 수 있다. 상기 γδ T 세포 또는 γδ T/NK 세포 혼합물은 질환 치료를 위한 치료제로 활용될 수 있다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 증량된 γδ T 세포 집단을 포함하는 치료적 용량의 γδ T 세포를, 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 조성물을 제공한다. γδ T 세포의 증량된 집단은 보다 높은 CD16과 더 높은 세포독성과 같은 다른 유리한 특성을 나타낼 수 있다. 치료적 용량을 제공하는 γδ T 세포의 양은 당업자가 이해하는 바와 같이 다수의 인자에 따라 달라질 것이며, 이는 예를 들어 미국 특허 제9,907,820호에 논의되어 있고, 이의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함되어 있다. 인자는 대상체의 연령, 성별 및 진단, 및 경구, 협측, 점막, 및 정맥내 경로일 수 있지만 이에 제한되지 않는 투여 경로를 포함한다. 예를 들어, 치료적 효과에 적합한 용량은 예를 들어 바람직하게는 연속 투여 사이클에서, 용량당 적어도 104 또는 약 104 내지 약 1010의 세포, 용량당 약 104 내지 약 108의 세포, 또는 용량당 약 105 내지 약 107의 세포일 수 있다. 예시적 투여 요법은 0일차에 적어도 약 105의 세포에서 개시하여, 예를 들어 환자내 용량 증량 계획을 개시한 후 몇 주 이내에 약 1010의 세포의 표적 용량까지 점증적으로 증가하는, 용량 증량의 4회의 1주 투여 주기로 이루어진다. 적합한 투여 방식은 정맥내, 피하, 동내(예를 들어, 저장소-접근 장치에 의함), 복강내, 및 종양 덩어리로의 직접 주사를 포함한다. 상기 표현된 것과 같은 치료적 용량과 동등한 값은 대안적으로 총 체표면적당 양으로 표현될 수 있음을 이해할 것이다.
본원에 개시된 γδ T 세포 효과기 또는 이의 수용체는 4-1BBL(HGNC: 11939 Entrez Gene: 8744 Ensembl: ENSG00000125657 OMIM: 606182 UniProtKB: P41273), CD80(HGNC: 1700 Entrez Gene: 941 Ensembl: ENSG00000121594 OMIM: 112203 UniProtKB: P33681), CD86(HGNC: 1705 Entrez Gene: 942 Ensembl: ENSG00000114013 OMIM: 601020 UniProtKB: P42081), MICA(HGNC: 7090 Entrez Gene: 100507436 Ensembl: ENSG00000204520 OMIM: 600169 UniProtKB: Q29983), UBLP, 2B4(HGNC: 18171 Entrez Gene: 51744 Ensembl: ENSG00000122223 OMIM: 605554 UniProtKB: Q9BZW8), LFA-1(CD11a/CD18, CD11a(HGNC: 6148 Entrez Gene: 3683 Ensembl: ENSG00000005844 OMIM: 153370 UniProtKB: P20701) 및 CD18(HGNC: 6155 Entrez Gene: 3689 Ensembl: ENSG00000160255 OMIM: 600065 UniProtKB: P05107), ICAM-1(HGNC: 5344 Entrez Gene: 3383 Ensembl: ENSG00000090339 OMIM: 147840 UniProtKB: P05362), NKG2D에 대한 리간드(HGNC: 18788 Entrez Gene: 22914 Ensembl: ENSG00000213809 OMIM: 611817 UniProtKB: P26718), NKp46(HGNC: 6731 Entrez Gene: 9437 Ensembl: ENSG00000189430 OMIM: 604530 UniProtKB: O76036), NKp44(HGNC: 6732 Entrez Gene: 9436 Ensembl: ENSG00000096264 OMIM: 604531 UniProtKB: O95944), 또는 NKp30(HGNC: 19077 Entrez Gene: 259197 Ensembl: ENSG00000204475 OMIM: 611550 UniProtKB: O14931), 작용제(예를 들어, 작용성 항체) 또는 DNAM-1에 대한 리간드(HGNC: 16961 Entrez Gene: 10666 Ensembl: ENSG00000150637 OMIM: 605397 UniProtKB: Q15762), IL-2(HGNC: 6001 Entrez Gene: 3558 Ensembl: ENSG00000109471 OMIM: 147680 UniProtKB: P60568), IL-12(HGNC: 5969 Entrez Gene: 3592 Ensembl: ENSG00000168811 OMIM: 161560 UniProtKB: P29459), IL-18(HGNC: 5986 Entrez Gene: 3606 Ensembl: ENSG00000150782 OMIM: 600953 UniProtKB: Q14116), IL-15(HGNC: 5977 Entrez Gene: 3600 Ensembl: ENSG00000164136 OMIM: 600554 UniProtKB: P40933), IL-21(HGNC: 6005 Entrez Gene: 59067 Ensembl: ENSG00000138684 OMIM: 605384 UniProtKB: Q9HBE4), CD69(HGNC: 1694 Entrez Gene: 969 Ensembl: ENSG00000110848 OMIM: 107273 UniProtKB: Q07108), CD25(HGNC: 6008 Entrez Gene: 3559 Ensembl: ENSG00000134460 OMIM: 147730 UniProtKB: P01589), RANKL(HGNC: 11926 Entrez Gene: 8600 Ensembl: ENSG00000120659 OMIM: 602642 UniProtKB: O14788)을 포함한다.
IV. 방법 및 용도
(a) γδ T 세포의 세포독성을 증가시키기 위한 방법 및 용도
일 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 γδ T 세포 증량 조성물 또는 제형을 사용하여 γδ T 세포의 초기 집단을 증량함으로써, γδ T 세포 세포독성을 증가시키는 방법을 제공한다. 대안적으로, 본 개시내용은 γδ T 세포의 초기 집단을 증량함으로써 γδ T 세포 세포독성을 증가시키기 위한, 본원에 개시된 γδ T 세포 증량 조성물 또는 제형의 용도를 제공한다. 본원에 개시된 방법 및 용도는 예를 들어 고체 지지체를 단일클론 항체로 코팅하고, 용액 중 가용성 사이토카인(들)을 사용하는 것을 수반하는, 증량을 위한 복잡한 대체 과정을 회피하는 간단한 증량 플랫폼을 제공한다. 대신, 본원에 개시된 방법 및 용도에서, γδ T 세포의 초기 집단은 기증자로부터 수득되고, 본원에 개시된 γδ T 세포 증량 조성물에 노출된다. 치료 방법에서, 노출은 시험관내 또는 생체내일 수 있다. 용도에서, 노출은 시험관내 또는 생체외일 수 있다. 임의의 방법 및 용도에서, γδ T 세포는 하나 이상의 Fc-결합 영양 세포, Fc-결합 PM 입자 또는 Fc-결합 엑소좀 또는 이의 임의의 조합과 접촉된다. 노출된 Fc 도메인은 γδ T 세포의 표면 상의 CD16에 결합하여, γδ T 세포를 자극하여 더 빠르게 및/또는 더 효율적으로 증량하고, 더 높은 항종양 독성으로 γδ T 세포를 생성하고, 더 바람직한 전체 표현형으로 γδ T 세포를 생성하도록 한다.
임의의 방법 또는 용도에서, γδ T 세포와 접촉하는 조성물은 본원에 개시된 임의의 Fc-결합 영양 세포 또는 Fc-결합 조작된 PM 입자 또는 Fc-결합 조작된 엑소좀을 포함할 수 있다. 조작된 PM 입자는 Fc-결합 PM 입자일 수 있다. 일 양태에서, 선택적으로 존재하는 γδ T 세포 효능제는 IL-21 또는 IL-15이다. 선택적으로 존재하는 두 번째 γδ T 세포 효능제는 4-1BBL, IL-2, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, MICA, UBLP, 2B4, LFA-1, Notch 리간드, 작용제(예를 들어, 작용성 항체) 또는 NKp46에 대한 리간드, 또는 BCM1/SLAMF2, 작용제(예를 들어, 작용성 항체) 또는 TLR 및 NKG2D에 대한 리간드로부터 선택될 수 있다. 일 양태에서, 두 번째 NK 세포 효능제는 4-1BBL이다. 조성물은 IL-2, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, MICA, UBLP, 2B4, LFA-1, Notch 리간드, 작용제(예를 들어, 작용성 항체) 또는 NKp46에 대한 리간드, 또는 BCM1/SLAMF2, 작용제(예를 들어, 작용성 항체) 또는 TLR 및 NKG2D에 대한 리간드로부터 선택된 적어도 하나의 부가적인(즉, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 등) γδ T 세포 효능제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, γδ T 세포 효능제는 4-1BBL, IL-18, IL-15, 또는 IL-21, 또는 이의 임의의 조합을 포함하며, 이러한 방식으로 수행된 γδ T 세포 증량은 10일 이내에 수 배(약 3 내지 4배)보다 더 달성될 수 있다. 오히려, 본 발명의 방법에 따른 γδ T 세포 증량은 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 또는 20일, 3주, 4주, 5주, 또는 6주, 또는 그 이상의 시간 이내에 γδ T 세포 수가 적어도 약 100배, 약 200배, 약 300배, 약 400배, 약 500배, 약 600배, 약 700배, 약 800배, 약 900배, 약 1100배, 약 1200배, 약 1300배, 약 1400배, 약 1500배, 약 1600배, 약 1700배, 약 1800배, 약 1900배, 약 2000배 증가할 수 있다. 따라서, 개시된 방법 및 용도는 γδ T 세포의 증량 제조에 유용하다. γδ T 세포의 공급원은 당업계에 알려진 것과 같은 위치 158의 Phe 또는 Val과 같은 Fc 수용체의 다형성으로부터 유래된 γδ T 세포를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 말초 혈액, 비장 γδ T 세포, 림프구 제제, 예컨대 버피 코트, iPSC 유래 γδ T 세포, ESC 유래 γδ T 세포, 및 유전적으로 변형된/조작된 γδ T 세포, 또는 임의의 유전적으로 변형된 γδ T 세포일 수 있고, 예를 들어 문헌[Blood (1997) 90:1109―14, and J Clin Invest. (1997) 100:1059―70]에 기재되어 있다. 상기 유전적으로 변형된 γδ T 세포 공급원은 당업계에 알려진 방법을 사용하여 조작될 수 있다. 대안적으로, γδ T 세포는 목적하는 다형성을 갖는 세포 기증자 및 본원에 기재된 조성물을 사용하고, 본원에 기재된 방법에 의해 증량되는 γδ T 세포의 초기 집단으로서 사용된 기증 세포로부터 유래될 수 있다. 따라서, 본 문맥에서 "유전적으로 변형됨"은 다형성을 갖는 자연 발생 γδ T 세포를 포함한다. 방법은 인간 기원 또는 다른 동물로부터의 γδ T 세포에 적용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 임의의 선행 양태의 방법 또는 용도는 적어도 하나의 γδ T 세포와 영양 세포, 조작된 입자, 엑소좀, 또는 고체 지지체를 시험관내, 생체내, 또는 생체외에서 접촉하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 증량된 γδ T 세포는 Vδ2 아형 및/또는 Vδ1 아형을 포함한다. γδ T 세포는 자가조직, 일배수동종, 또는 동종이계 γδ T 세포일 수 있다. 일부 실시형태에서, γδ T 세포는 적어도 14일 동안 증량하고, 증량된 세포 중 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 또는 60%의 세포는 Vδ2 아형의 γδ T 세포이다.
일부 실시형태에서, γδ T 세포는 대조 γδ T 세포 집단 보다 14일 더 빠른 속도로 증량한다. 용어 "대조 γδ T 세포 집단"은 본원에 개시된 Fc-결합 영양 세포, 엑소좀, 조작된 원형질막 입자, 또는 고체 지지체에 접촉하기 전 γδ T 세포를 지칭하거나, 본원에 개시된 Fc를 갖는 영양 세포, 엑소좀, 조작된 원형질막 입자, 또는 고체 지지체에 접촉하는 γδ T 세포를 지칭한다.
임의의 선행 양태의 방법 또는 용도에 따라 증량된 γδ T 세포는 단리된 세포 집단 또는 혼합 세포 집단일 수 있다. 혼합 세포 집단은 γδ T 세포의 증량 전, 증량 동안, 또는 증량 후 NK 세포가 고갈될 수 있다. 따라서, 이러한 방법은 NK 세포가 증량 전 제거되지 않는 경우, γδ T 및 NK 세포의 공동 증량을 유도할 수 있다. 이러한 두 집단의 조합은 더 광범위한 항종양 기능을 유도하여 더 나은 효능을 유도할 수 있다. 상기 γδ T 세포 또는 γδ T/NK 세포 혼합물은 질환 치료를 위한 치료제로 활용될 수 있다.
나아가, 개시된 방법 및 용도는 보다 높은 세포독성을 갖는 세포를 제공한다는 추가 이점을 갖는다. 개시된 방법에 따라 증량된 γδ T 세포의 초기 집단은 γδ T 세포의 초기 집단의 세포독성의 적어도 약 2배, γδ T 세포의 초기 집단의 세포독성의 적어도 약 4배, γδ T 세포의 초기 집단의 세포독성의 적어도 약 5배, γδ T 세포의 초기 집단의 세포독성의 적어도 약 8배, 또는 γδ T 세포의 초기 집단의 세포독성의 적어도 약 10배인 γδ T 세포의 증량된 집단을 생성한다. 비제한적인 예에서, 보다 높은 발현의 CD16과 같은 ADCC-관련된 단백질; 또는 비제한적인 예에서, NKG2D, NKp46, CD62L, ICAM-1과 같은 다른 γδ T 세포 리간드는, 다른 조건 하에서 증량된 γδ T 세포 또는 증량되지 않은 γδ T 세포에 비해, 증량된 γδ T 세포의 상대적인 세포독성을 평가하기 위해 사용될 수 있다. CD69, CD25, 및 RANKL 등과 같은 마커는 활성화된 상태의 γδ T 세포의 지표이다. 이와 함께, 마커는 세포독성을 직접 평가할 수 없는 경우에도, 증가된 세포독성의 신호를 제공할 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 γδ T 세포의 증량된 집단은 증량되지 않은 γδ T 세포에 비해, 종양 표적의 증가된 사멸을 나타내거나 다량의 항종양 또는 항병원체 사이토카인(예를 들어, IFNγ, TNFa, 퍼포린, 그랜자임)을 분비하거나 증가된 수준의 사멸 분자(예를 들어, FasL, TRAIL)를 발현할 수 있다. 다른 양태에서, 본원에 개시된 γδ T 세포의 증량된 집단은 증량되지 않은 γδ T 세포에 비해 CD69, CD25, NKG2D, NKp46 및/또는 CD16의 증가된 발현을 나타낼 수 있다. 분광법, 예컨대 유세포분석 또는 면역검출법, 예컨대 웨스턴 블랏, 효소-연결 면역흡착 어세이(ELISA), 단백질 면역침전; 면역전기영동 또는 면역염색을 포함하는 γδ T 세포의 활성화 상태를 평가하기 위해 특정 단백질의 양을 검출하기 위한 다양한 수단이 당업계에 알려져 있고, 사용될 수 있다.
추가로, 본원에 개시된 γδ T 세포의 증량된 집단은 동결 및 해동 후 생존력과 세포독성을 유지하면서, 동결 보존을 견디는 능력을 개선할 수 있다.
(b) 치료적 방법 및 용도
본원에 개시된 조성물 및 방법은 다양한 치료, 진단, 산업, 및 연구 적용에서 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 일 양태에서, 본원에 개시된 것은 본원에 기재된 조성물 또는 증량된 γδ T 세포의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암, 암 재발, 또는 전이 또는 바이러스 감염 또는 박테리아 감염과 같은 감염성 질환의 치료, 억제, 감소, 및/또는 예방 방법이다.
따라서, 일부 양태에서, 본원에 개시된 것은 대상체에서 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법으로서:
a. 적어도 하나의 γδ T 세포를 수득하는 단계;
b. 적어도 하나의 γδ T 세포와 외부면에 결합된 Fc 도메인을 포함하는 조작된 영양 세포, 조작된 원형질막 입자, 엑소좀, 또는 고체 지지체를 접촉시키는 단계;
c. 치료적 유효량의 접촉된 γδ T 세포를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.
일부 실시형태에서, 단계 b는 외부면에 결합된 Fc 도메인을 포함하는 조작된 영양 세포, 조작된 원형질막 입자, 엑소좀, 또는 고체 지지체와 접촉 후 적어도 하나의 γδ T 세포를 유도, 활성화, 및/또는 증량하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 γδ T 세포는 적어도 14일 동안 유도, 활성화, 및/또는 증량된다.
일부 실시형태에서, 조작된 영양 세포, 조작된 원형질막 입자, 엑소좀, 또는 고체 지지체는 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제를 추가로 포함할 수 있고, 여기서 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제는 4-1BBL; CD80; CD86; MICA; UBLP; 2B4; LFA-1; 작용제(예를 들어, 작용성 항체) 또는 NKG2D, NKp46, NKp44, NKp30, 또는 DNAM-1에 대한 리간드; 작용제(예를 들어, 작용성 항체) 또는 Notch, BCM/SLAMF2 또는 TLR에 대한 리간드; IL-2; IL-12; IL-18; IL-15; 또는 IL-21; 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제는 4-1BBL, IL-18, IL-15, 또는 IL-21, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 것은 대상체에서 내인성 γδ T 세포를 증량, 유도, 및/또는 활성화시킴으로써, 대상체에서 암, 전이, 또는 감염성 질환을 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방하는 방법이고, 상기 방법은 대상체에 이의 외부면에 결합된 Fc 도메인을 포함하는 조작된 원형질막 입자, 엑소좀, 또는 고체 지지체를 투여하는 것을 포함하고, 조작된 영양 세포, 조작된 원형질막 입자, 엑소좀, 또는 고체 지지체는 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제를 추가로 포함할 수 있으며, 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제는 4-1BBL; CD80; CD86; MICA; UBLP; 2B4; LFA-1; 작용제(예를 들어, 작용성 항체) 또는 NKG2D, NKp46, NKp44, NKp30, 또는 DNAM-1에 대한 리간드; 작용제(예를 들어, 작용성 항체) 또는 Notch, BCM/SLAMF2 또는 TLR에 대한 리간드; IL-2; IL-12; IL-18; IL-15; 또는 IL-21; 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제는 4-1BBL, IL-18, IL-15, 또는 IL-21, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 임의의 선행 양태의 방법은 CD16 또는 이의 기능성 단편을 포함하는 적어도 하나의 γδ T 세포를 포함하는 단리된 혼합 세포 집단과 접촉하는, 조작된 영양 세포, 조작된 원형질막 입자, 엑소좀, 또는 고체 지지체에 결합되고, Fc 도메인의 아미노 말단에 연결된 트랜스막 도메인을 포함하는 융합 단백질을 포함하는 생체외 조성물을 대상체에 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 생체외 조성물은 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제를 추가로 포함하고, 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제는 4-1BBL; CD80; CD86; MICA; UBLP; 2B4; LFA-1; 작용제(예를 들어, 작용성 항체) 또는 NKG2D, NKp46, NKp44, NKp30, 또는 DNAM-1에 대한 리간드; 작용제(예를 들어, 작용성 항체) 또는 Notch, BCM/SLAMF2 또는 TLR에 대한 리간드; IL-2; IL-12; IL-18; IL-15; 또는 IL-21; 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제는 4-1BBL, IL-18, IL-15, 또는 IL-21, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 조작된 원형질막 입자는 원형질막 및 복수의 미세입자 또는 지지체 표면을 포함할 수 있고, 원형질막은 복수의 미세입자 또는 지지체 표면을 덮는다. 일부 실시형태에서, 복수의 미세입자 또는 표면은 적어도 하나의 자성 미세입자, 실리카 비드, 폴리스티렌 비드, 라텍스 비드, 미세구조, 콘트라스트제, 및 암 치료제를 포함한다.
암은 혈액암, 림프종, 직장암, 대장암, 폐암, 두경부암, 난소암, 전립선암, 고환암, 신장암, 피부암, 자궁경부암, 췌장암 및 유방암으로부터 선택될 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 일 양태에서, 암은 고형 종양을 포함한다. 다른 양태에서, 암은 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 골수 섬유증, 다발성 골수종으로부터 선택된다. 다른 양태에서, 암은 백혈병, 림프종, 육종, 암종으로부터 선택되고, 골수, 뇌, 폐, 유방, 췌장, 간, 두경부, 피부, 생식기, 전립선, 대장, 간, 신장, 복강내, 뼈, 관절, 눈에서 유래될 수 있다.
임의의 개시된 치료 방법은 본원에 기재된 조성물 또는 증량된 γδ T 세포 집단의 유효량과 함께 추가적인 치료제 또는 요법을 대상체에 (동시에(concurrently, simultaneously), 또는 단일 제형으로서) 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 추가적인 치료제는 Cy-Flu, Bu-Flu, Flu-Mel 또는 투여량 또는 투여를 조정하는 유사 약물과 같은 약물-기반 준비 요법일 수 있다. 대안적으로, 추가적인 치료제 또는 요법은 비제한적인 예로서 두문자어 CHOP, FLAG(FLAG-Ida 또는 FLAG-IDA 또는 IDA-FLAG 또는 Ida-FLAG; 및 FLAG-Mito 또는 FLAG-MITO 또는 Mito-FLAG 또는 MITO-FLAG 또는 FLANG 포함), IA 또는 IAC, 또는 7+3으로 알려진 것과 같은 화학요법제 및 요법으로부터 선택될 수 있다. 대안적으로, 본원에 기재된 것과 같은 임의의 개시된 조성물 및/또는 증량된 γδ T 세포 집단의 유효량은, 본원에 기재된 임의의 질환의 치료에서, 선택적으로, 동시에, 또는 추가적인 치료제 또는 요법을 사용하면서 단일 제형으로서 사용될 수 있다. 상기 용도에서, 추가적인 치료제는 Cy-Flu, Bu-Flu, Flu-Mel 또는 투여량 또는 투여를 조정하는 유사 약물과 같은 약물-기반 준비 요법일 수 있다. 대안적으로, 추가적인 치료제 또는 요법은 비제한적인 예로서 두문자어 CHOP, FLAG(FLAG-Ida 또는 FLAG-IDA 또는 IDA-FLAG 또는 Ida-FLAG; 및 FLAG-Mito 또는 FLAG-MITO 또는 Mito-FLAG 또는 MITO-FLAG 또는 FLANG 포함), IA 또는 IAC, 또는 7+3으로 알려진 것과 같은 화학요법제 및 요법으로부터 선택될 수 있다.
예를 들어, 본원에서 암 전이 및/또는 재발의 억제, 감소 및/또는 예방 방법이 아베마시클립, 아비라테론 아세테이트, 아비트렉세이트(메토트렉세이트), 아브락산(파클리탁셀 알부민-안정화 나노입자 제형), ABVD, ABVE, ABVE-PC, AC, AC-T, 애드세트리스(브렌툭시맙 베도틴), ADE, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 아드리아마이신(독소루비신 히드로클로라이드), 아파티닙 디말레에이트, 아피니토르(이브롤리무스), 아킨지오(네투피탄트 및 팔로노세트론 히드로클로라이드), 알다라(이미퀴모드), 알데스류킨, 알레센사(알렉티닙), 알렉티닙, 알렘투주맙, 알림타(페메트렉세드 디소듐), 알리쿼파(코판리십 히드로클로라이드), 주사용 알케란(멜팔란 히드로클로라이드), 알케란 정제(멜팔란), 알록시(팔로노세트론 히드로클로라이드), 알룬브릭(브리가티닙), 암보클로린(클로람부실), 암보클로린 클로람부실), 아미포스틴, 아미노레뷸린산, 아나스트로졸, 아프레피탄트, 아레디아(파미드로네이트 디소듐), 아리미덱스(아나스트로졸), 아로마신(엑세메스탄), 삼산화비소, 알제라(오파투무맙), 아스파라기나아제 어위니아 크리산테미, 아테졸리주맙, 아바스틴(베바시주맙), 아벨루맙, 악시티닙, 아자시티딘, 바벤시오(아벨루맙), BEACOPP, 베세눔(카르무스틴), 벨레오닥(벨리노스타트), 벨리노스타트, 벤다무스틴 히드로클로라이드, BEP, 베스폰사(이노투주맙 오조가마이신), 베바시주맙, 벡사로텐, Bexxar(토시투모맙 및 요오딘 I 131 토시투모맙), 비칼루타미드, BiCNU(카르무스틴), 블레오마이신, 블리나투모맙, 블린사이토(블리나투모맙), 보르테조밉, 보술리프(보수티닙), 보수티닙, 브렌툭시맙 베도틴, 브리가티닙, BuMel, 부술판, 부술펙스(부술판), 카바지탁셀, 카보메트릭스(카보잔티닙-S-말레이트), 카보잔티닙-S-말레이트, CAF, 캄파스(알렘투주맙), 캄프토사르, (이리노테칸 히드로클로라이드), 카페시타빈, CAPOX, 카락(플루오로우라실-국소), 카르보플라틴, 카르보플라틴-탁솔, 카르필조밉, 카르무브리스(카르무스틴), 카르무스틴, 카르무스틴 임플란트, 카소덱스(비칼루타미드), CEM, 세리티닙, 세루비딘(다우노루비신 히드로클로라이드), 서바릭스(재조합 HPV 2가 백신), 세툭시맙, CEV, 클로람부실, 클로람부실-프레드니손, CHOP, 시스플라틴, 클라드리빈, 클라펜(시클로포스파미드), 클로파라빈, 클로파렉스(클로파라빈), 클로라르(클로파라빈), CMF, 코비메티닙, 코메트릭(카보잔티닙-S-말레이트), 코판리십 히드로클로라이드, COPDAC, COPP, COPP-ABV, 코스메겐(닥티노마이신), 코텔릭(코비메티닙), 크리조티닙, CVP, 시클로포스파미드, 사이포스(이포스파미드), 시람자(라무시루맙), 시타라빈, 시타라빈 리포좀, 시토사르-U(시타라빈), 시톡산(시클로포스파미드), 다브라페닙, 다카르바진, 다코겐(덱시타닙), 닥티노마이신, 다라투무맙, 다르잘렉스(다라투무맙), 다사티닙, 다우노루비신 히드로클로라이드, 다우노루비신 히드로클로라이드 및 시타라빈 리포좀, 데시타빈, 데피브로타이드 소듐, 데피텔리오(데피브로타이드 소듐), 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데포사이트(시타라빈 리포좀), 덱사메타손, 덱스라족산 히드로클로라이드, 디누툭시맙, 도세탁셀, 독실(독소루비신 히드로클로라이드 리포좀), 독소루비신 히드로클로라이드, 독소루비신 히드로클로라이드 리포좀, 독스-SL(독소루비신 히드로클로라이드 리포좀), DTIC-돔(다카르바진), 두르발루맙, 에푸덱스(플루오로우라실-국소), 엘리텍(라스부리카아제), 엘렌스(에피루비신 히드로클로라이드), 엘로투주맙, 엘록사틴(옥살리플라틴), 엘트롬보파그 올라민, 에멘드(아프레피탄트), 엠플리시티(엘로투주맙), 에나시데닙 메실레이트, 엔잘루타미드, 에피루비신 히드로클로라이드, EPOCH, 에르비툭스(세툭시맙), 에리불린 메실레이트, 에리벳지(비스모데깁), 얼로티닙 히드로클로라이드, 에르위나아제(아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미), 에티올(아미포스틴), 에토포포스(에토포시드 포스페이트), 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 에바세트(독소루비신 히드로클로라이드 리포좀), 이브롤리무스, 에비스타, (랄록시펜 히드로클로라이드), 에보멜라(멜팔란 히드로클로라이드), 엑세메스탄, 5-FU(플루오로우라실 주사), 5-FU(플루오로우라실-국소), 파레스톤(토레미펜), 파리닥(파노비노스타트), 파스로덱스(풀베스트란트), FEC, 페마라(레트로졸), 필그라스팀, 플루다라(플루다라빈 포스페이트), 플루다라빈 포스페이트, 플루오로플렉스(플루오로우라실-국소), 플루오로우라실 주사, 플루오로우라실-국소, 플루타미드, 폴렉스(메토트렉세이트), 폴렉스 PFS(메토트렉세이트), FOLFIRI, FOLFIRI-BEVACIZUMAB, FOLFIRI-CETUXIMAB, FOLFIRINOX, FOLFOX, 폴로틴(프랄라트렉세이트), FU-LV, 풀베스트란트, 가다실(재조합 HPV 4가 백신), 가다실 9(재조합 HPV 9가 백신), 가지바(오비누투주맙), 제피티닙, 젬시타빈 히드로클로라이드, 젬시타빈-시스플라틴, 젬시타빈-옥살리플라틴, 젬투주맙 오조가마이신, 젬자르(젬시타빈 히드로클로라이드), 길로트리프(아파티닙 디말레에이트), 글리벡(이마티닙 메실레이트), 글리아델(카르무스틴 임플란트), 글리아델 웨이퍼(카르무스틴 임플란트), 글루카르피다아제, 고세렐린 아세테이트, 할라벤(에리불린 메실레이트), 헤만게올(프로프라놀롤 히드로클로라이드), 허셉틴(트라스투주맙), HPV 2가 백신, 재조합, HPV 9가 백신, 재조합, HPV 4가 백신, 재조합, 하이캄틴(토포테칸 히드로클로라이드), 하이드리아(히드록시우레아), 히드록시우레아, 하이퍼-CVAD, 이브란스(팔보시클립), 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, ICE, 이크루시그(포나티닙 히드로클로라이드), 이다마이신(이다루비신 히드로클로라이드), 이다루비신 히드로클로라이드, 이델라리십, 이드히파(에나시데닙 메실레이트), 이펙스(이포스파미드), 이포스파미드, 이포스파미둠(이포스파미드), IL-2(알데스류킨), 이마티닙 메실레이트, 임브루비카(이브루티닙), 임핀지(두르발루맙), 이미퀴모드, 임리직(탈리모젠 라헤르파렙벡), 이닐타(악시티닙), 이노투주맙 오조가마이신, 인터페론 알파-2b, 재조합, 인터류킨-2(알데스류킨), 인트론 A(재조합 인터페론 알파-2b), 요오딘 I 131 토시투모맙 및 토시투모맙, 이필리무맙, 이레사(제피티닙), 이리노테칸 히드로클로라이드, 이리노테칸 히드로클로라이드 리포좀, 이스토닥스(로미뎁신), 익사베필론, 익사조밉 시트레이트, 익셈프라(익사베필론), 자카피(룩솔리티닙 포스페이트), JEB, 제브타나(카바지탁셀), 캐드실라(아도-트라스투주맙 엠탄신), 케옥시펜(랄록시펜 히드로클로라이드), 케피반스(팔리페르민), 키트루다(펨브롤리주맙), 키스콸리(리보시클립), 킴리아(티사젠레클류셀), 키프롤리스(카르필조밉), 란레오티드 아세테이트, 라파티닙 디토실레이트, 라르트루보(올라라투맙), 레날리도마이드, 렌바티닙 메실레이트, 렌비마(렌바티닙 메실레이트), 레트로졸, 류코보린 칼슘, 류케란(클로람부실), 류프롤리드 아세테이트, 류스타틴(클라드리빈), 레불란(아미노레뷸린산), 린폴리진(클로람부실), 리포독스(독소루비신 히드로클로라이드 리보좀), 로무스틴, 론서프(트리플루리딘 및 티피라실 히드로클로라이드), 루프론(류플로라이드 아세테이트), 루프론 데포(류프롤리드 아세테이트), 루프론 데포-페드(류프롤리드 아세테이트), 린파르자(올라파립), 마르퀴보(빈크리스틴 설페이트 리포좀), 마툴란(프로카르바진 히드로클로라이드), 메클로레타민 히드로클로라이드, 메게스트롤 아세테이트, 메키니스트(트라메티닙), 멜팔란, 멜팔란 히드로클로라이드, 메르캅토퓨린, 메스나, 메스넥스(메스나), 메타졸라스톤(테모졸로마이드), 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 LPF 메토트렉세이트), 메틸날트렉손 브로마이드, 멕세이트(메토트렉세이트), 멕세이트-AQ(메토트렉세이트), 미도스타우린, 미토마이신 C, 미토잔트론 히드로클로라이드, 미토지트렉스(미토마이신 C), MOPP, 모조빌(플레릭사포르), 무스타르겐(메클로레타민 히드로클로라이드), 무타마이신(미토마이신 C), 밀레란(부술판), 밀로사르(아자시티딘), 밀로타르그(젬투주맙 오조가마이신), 나노입자 파클리탁셀(파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형), 나벨빈(비노렐빈 타르트레이트), 네시투무맙, 넬라라빈, 네오사르(시클로포스파미드), 네라티닙 말레에이트, 너링스(네라티닙 말레에이트), 네투피탄트 및 팔로노세트론 히드로클로라이드, 뉴라스타(페그필그라스팀), 뉴포겐(필그라스팀), 넥사바르(소라페닙 토실레이트), 닐란드론(닐루타미드), 닐로티닙, 닐루타미드, 닌라로(익사조밉 시트레이트), 니라파립 토실레이트 1수화물, 니볼루맙, 놀바덱스(타목시펜 시트레이트), N플레이트(로미플로스팀), 오비누투주맙, 오돔조(소니데깁), OEPA, 오파투무맙, OFF, 올라파립, 올라라투맙, 오마세탁신 메페석시네이트, 온카스파르(페가스파르가아제), 온단세트론 히드로클로라이드, 오니바이드(이리노테칸 히드로클로라이드 리포좀), 온탁(데니류킨 디피톡스), 옵디보(니볼루맙), OPPA, 오시메르티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파클리탁셀 알부민-안정화 나노입자 제형, PAD, 팔보시클립, 팔리페르민, 팔로노세트론 히드로클로라이드, 팔로노세트론 히드로클로라이드 및 네투피탄트, 파미드로네이트 디소듐, 파니투무맙, 파노비노스타트, 파라플라트(카르보플라틴), 파라플라틴(카르보플라틴), 파조파닙 히드로클로라이드, PCV, PEB, 페가스파르가아제, 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, PEG-인트론(페그인터페론 알파-2b), 펨브롤리주맙, 페메트렉세드 디소듐, 퍼제타(퍼투주맙), 퍼투주맙, 플라티놀(시스플라틴), 플라티놀-AQ(시스플라틴), 플레릭사포르, 포말리도미드, 포말리스트(포말리도미드), 포나티닙 히드로클로라이드, 포르트라짜(네시투무맙), 프랄라트렉세이트, 프레드니손, 프로카르바진 히드로클로라이드, 프로류킨(알데스류킨), 프롤리아(데노수맙), 프로막타(엘트롬보파그 올라민), 프로프라놀롤 히드로클로라이드, 프로벤지(시풀류셀-T), 퓨리네톨(머캅토퓨린), 퓨릭산(머캅토퓨린), 라듐 223 디클로라이드, 랄록시펜 히드로클로라이드, 라무시루맙, 라스부리카아제, R-CHOP, R-CVP, 재조합 인간 파필로마바이러스(HPV) 2가 백신, 재조합 인간 파필로마바이러스(HPV) 9가 백신, 재조합 인간 파필로마바이러스(HPV) 4가 백신, 재조합 인터페론 알파-2b, 레고라페닙, 렐리스토르(메틸날트렉손 브로마이드), R-EPOCH, 레블리미드(레날리도마이드), 류마트렉스(메토트렉세이트), 리보시클립, R-ICE, 리툭산(리툭시맙), 리툭산 하이셀라(리툭시맙 및 히알루로니다아제 인간), 리툭시맙, 리툭시맙 및, 히알루로니다아제 인간, 로미뎁신, 로미플로스팀, 루비도마이신(다우노루비신 히드로클로라이드), 루브라카(루카파립 캄실레이트), 루카파립 캄실레이트, 룩솔리티닙 포스페이트, 리답트(미도스타우린), 스클레로솔 흉막내 에어로졸(탈크), 실툭시맙, 시풀류셀-T, 소마튤린 데포(란레오티드 아세테이트), 소니데깁, 소라페닙 토실레이트, 스프리셀(다사티닙), STANFORD V, 멸균 탈크 분말(탈크), 스테리탈크(탈크), 스티바르가(레고라페닙), 수니티닙 말레이트, 수텐트(수니티닙 말레이트), 실라트론(페그인터페론 알파-2b), 실반트(실툭시맙), 신리보(오마세탁신 메페석시네이트), 타블로이드(티오구아닌), TAC, 타핀라르(다브라페닙), 타그리쏘(오시메르티닙), 탈크, 탈리모젠 라헤르파렙벡, 타목시펜 시트레이트, 타라빈 PFS(시타라빈), 타르세바(얼로티닙 히드로클로라이드), 타르그레틴(벡사로텐), 타시그나(닐로티닙), 탁솔(파클리탁셀), 탁소테레(도세탁셀), 테센트릭(아테졸리주맙), 테모다르(테모졸로마이드), 테모졸로마이드, 템시롤리무스, 탈리도마이드, 탈로미드(탈리도마이드), 티오구아닌, 티오테파, 티사젠레클류셀, 톨락(플루오로우라실-국소), 토포테칸 히드로클로라이드, 토레미펜, 토리셀(템시롤리무스), 토시투모맙 및 요오딘 I 131 토시투모맙, 토텍트(덱스라족산 히드로클로라이드), TPF, 트라벡테딘, 트라메티닙, 트라스투주맙, 트레안다(벤다무스틴 히드로클로라이드), 트리플루리딘 및 티피라실 히드로클로라이드, 트리세녹스(삼산화비소), 타이커브(라파티닙 디토실레이트), 유니툭신(디누툭시맙), 우리딘 트리아세테이트, VAC, 반데타닙, VAMP, 바루비(롤라피탄트 히드로클로라이드), 벡티빅스(파니투무맙), VeIP, 벨반(빈블라스틴 설페이트), 벨케이드(보르테조밉), 벨사르(빈블라스틴 설페이트), 베무라페닙, 벤클렉스타(베네토클락스), 베네토클락스, 베르제니오(아베마시클립), 비아두르(류프롤리드 아세테이트), 비다자(아자시티딘), 빈블라스틴 설페이트, 빈카사르 PFS(빈크리스틴 설페이트), 빈크리스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트 리포좀, 비노렐빈 타르트레이트, VIP, 비스모데깁, 비스토가르드(우리딘 트리아세테이트), 보락사제(글루카르피다아제), 보리노스타트, 보트리엔트(파조파닙 히드로클로라이드), 빅시오스(다우노루비신 히드로클로라이드 및 시타라빈 리포좀), 웰코보린(류코보린 칼슘), 잘코리(크리조티닙), 젤로다(카페시타빈), XELIRI, XELOX, 엑스지바(데노수맙), 조피고(라듐 223 디클로라이드), 엑스탄디(엔잘루타미드), 여보이(이필리무맙), 욘델리스(트라벡테딘), 잘트랩(집-아플리베르셉트), 작시오(필그라스팀), 제줄라(니라파립 토실레이트 1수화물), 젤보라프(베무라페닙), 제발린(이브리투모맙 티욱세탄), 지네카드(덱스라족산 히드로클로라이드), 집-아플리베르셉트, 조프란(온단세트론 히드로클로라이드), 졸라덱스(고세렐린 아세테이트), 졸레드론산, 졸린자(보리노스타트), 조메타(졸레드론산), 자이델릭(이델라리십), 자이카디아(세리티닙), 및/또는 자이티가(아비라테론 아세테이트)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 임의의 항암제의 투여를 포함할 수 있다는 것이 의도된다. 또한 본원에 고려된 것은 PD1/PDL1 차단 억제제(예를 들어, 람브롤리주맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, BMS-936559, 아테졸리주맙, 두르발루맙 또는 아벨루맙)인 화학요법제이다. 또한 본원에서 암 전이 및/또는 재발의 억제, 감소, 및/또는 예방을 위한 개시된 조성물 및/또는 증량된 γδ T 세포 집단의 개시된 용도가 상기 열거된 작용제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업계에 알려진 임의의 항암제의 사용과 함께 포함될 수 있음이 의도된다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 모든 치료 방법 및 조성물의 용도는 바이러스 감염에 의해 유발된 감염성 질환의 치료를 위한 것이고, 바이러스 감염은 단순포진 바이러스-1, 단순포진 바이러스-2, 바리셀라-조스터 바이러스, 엡스테인-바 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 인간 헤르페스 바이러스-6, 바리올라 바이러스, 수포성 구내염, 간염 A 바이러스, 간염 B 바이러스, 간염 C 바이러스, 간염 D 바이러스, 간염 E 바이러스, 리노바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스 A, 인플루엔자 바이러스 B, 홍역 바이러스, 폴리오마바이러스, 인간 파필로마바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 아데노바이러스, 콕사키 바이러스, 뎅기 바이러스, 볼거리 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, 라우스 육종 바이러스, 레오바이러스, 황열 바이러스, 지카 바이러스, 에볼라 바이러스, 마버그 바이러스, 라싸열 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 세인트 루이스 뇌염 바이러스, 머레이 밸리 열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 리프트 밸리 열 바이러스, 로타바이러스 A, 로타바이러스 B, 로타바이러스 C, 신드비스 바이러스, 유인원 면역결핍 바이러스, 인간 T-세포 백혈병 바이러스 유형-1, 한타바이러스, 루벨라 바이러스, 유인원 면역결핍 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 유형-1, 또는 인간 면역결핍 바이러스 유형-2의 감염을 포함한다.
대안적으로, 임의의 치료 방법 또는 치료 용도에서, 추가적인 치료제는 5-치환된 2-데옥시우리딘 유사체, 뉴클레오시드 유사체, (비뉴클레오시드) 피로포스페이트 유사체, 뉴클레오시드 역전사효소(RT) 억제제(NRTI), 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI), 프로테아제 억제제(PI), 및 인테그라아제 억제제, 유입 억제제, 및 비시클릭 구아노신 유사체, 비시클릭 뉴클레오시드 포스포네이트(ANP) 유사체, C형 간염 바이러스(HCV) NS5A 및 NS5B 억제제, 및 인플루엔자 바이러스 억제제, 면역자극제, 인터페론, 올리고뉴클레오티드, 및 항유사분열 억제제로부터 선택되지만 이에 제한되지는 않는 항바이러스제일 수 있다. 항바이러스제의 비제한적인 예는 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 펜시클로비르, 간시클로비르, 리토나비르, 로피나비르, 사퀴나비르 등; 시메티딘; 라니티딘; 캅토프릴; 메트포르민; 부프로피온; 펙소페나딘; 옥스카르바제핀; 레베테라세탐; 트라마돌; 또는 임의의 이들의 이성질체, 호변이성질체, 유사체, 다형체, 용매화물, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 모든 방법 및 조성물의 용도는 박테리아 감염에 의해 유발된 감염성 질환의 치료를 위한 것이고, 상기 박테리아 감염은 마이코박테리움 튜베르큘로시스(Mycobaterium tuberculosis), 마이코박테리움 보비스(Mycobaterium bovis), 마이코박테리움 보비스 균주 BCG, BCG 아계, 마이코박테리움 아비움(Mycobaterium avium), 마이코박테리움 세포내(Mycobaterium intracellular), 마이코박테리움 아프리카눔(Mycobaterium africanum), 마이코박테리움 칸사시(Mycobaterium kansasii), 마이코박테리움 마리눔(Mycobaterium marinum), 마이코박테리움 울세란스(Mycobaterium ulcerans), 마이코박테리움 아비움 아종 파라튜베르큘로시스(Mycobaterium avium subspecies paratuberculosis), 노카르디아 아스테로이데스(Nocardia asteroides), 다른 노카르디아 종, 레기오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 다른 레기오넬라 종, 아세티노박테르 바우마니(Acetinobacter baumanii), 살모넬라 타이피(Salmonella typhi), 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica), 다른 살모넬라 종, 시겔라 보이디(Shigella boydii), 시겔라 디센테리아에(Shigella dysenteriae), 시겔라 소네이(Shigella sonnei), 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 다른 시겔라 종, 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 파스튜렐라 해몰리티카(Pasteurella haemolytica), 파스튜렐라 멀토시다(Pasteurella multocida), 다른 파스튜렐라 종, 악티노바실루스 플레우로뉴모니아에(Actinobacillus pleuropneumoniae), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 리스테리아 이바노비(Listeria ivanovii), 브루셀라 아보르투스(Brucella abortus), 다른 브루셀라 종, 카우드리아 루미난티움(Cowdria ruminantium), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 보르데텔라 아비움(Bordetella avium), 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis), 보르데텔라 브론키셉티카(Bordetella bronchiseptica), 보르데텔라 트레마툼(Bordetella trematum), 보르데텔라 힌지(Bordetella hinzii), 보르데텔라 프테리(Bordetella pteri), 보르데텔라 파라페르투시스(Bordetella parapertussis), 보르데텔라 안소르파이(Bordetella ansorpii), 다른 보르데텔라 종, 부르크홀데리아 말레이(Burkholderia mallei), 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia psuedomallei), 부르크홀데리아 세파시안(Burkholderia cepacian), 클라미디아 뉴모니아에(Chlamydia pneumoniae), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci), 콕시엘라 부르네티(Coxiella burnetii), 리켓시알 종(Rickettsial species), 에를리히아 종(Ehrlichia species), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 표진스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코쿠스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 비브라오 콜레라에(Vibrio cholerae), 캄필로박테르 종(Campylobacter species), 네이세리아 메닌기티디스(Neiserria meningitidis), 네이세리아 고노레아(Neiserria gonorrhea), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 다른 슈도모나스 종, 해모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 해모필루스 듀크레이(Haemophilus ducreyi), 다른 해모필루스 종, 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile), 다른 클로스트리듐 종, 예르시니아 엔테롤리티카, 및 다른 예르시니아 종, 및 마이코플라즈마 종(Mycoplasma species)의 감염을 포함한다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 모든 방법 및 조성물의 용도는 진균 감염에 의해 유발된 감염성 질환의 치료를 위한 것이고, 상기 진균 감염은 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 크립토코쿠스 네오프로만스(Cryptococcus neoformans), 히스토플라마 캅술라툼(Histoplama capsulatum), 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 콕시디오데스 이미티스(Coccidiodes immitis), 파라콕시디오데스 브라실리엔시스(Paracoccidiodes brasiliensis), 블라스토마이세스 데르미티디스(Blastomyces dermitidis), 뉴모시스티스 카리니(Pneumocystis carinii), 페니실리움 마르네피(Penicillium marneffi), 또는 알테나리아 알테르네이트(Alternaria alternate)의 감염을 포함한다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 모든 방법 및 조성물의 용도는 기생충 감염에 의해 유발된 감염성 질환의 치료를 위한 것이고, 상기 기생충 감염은 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii), 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 플라스모듐 비박스(Plasmodium vivax), 플라스모듐 말라리아에(Plasmodium malariae), 다른 플라스모듐 종, 엔타모에바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 나에글레리아 포울레리(Naegleria fowleri), 리노스포리듐 시베리(Rhinosporidium seeberi), 지아르디아 람블리아(Giardia lamblia), 엔테로비우스 베르미큘라리스(Enterobius vermicularis), 엔테로비우스 그레고리(Enterobius gregorii), 아스카리스 룸브리코이데스(Ascaris lumbricoides), 안실로스토마 듀오데날레(Ancylostoma duodenale), 네카토르 아메리카누스(Necator americanus), 크립토스포리듐 spp.(Cryptosporidium spp.), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 레이쉬마니아 메이저(Leishmania major), 다른 레이쉬마니아 종, 디필로보트리움 라툼(Diphyllobothrium latum), 히메놀레피스 나나(Hymenolepis nana), 히메놀레피스 디미뉴타(Hymenolepis diminuta), 에키노코쿠스 그라뉼로수스(Echinococcus granulosus), 에키노코쿠스 멀티로큘라리스(Echinococcus multilocularis), 에키노코쿠스 보겔리(Echinococcus vogeli), 에키노코쿠스 올리가르트루스(Echinococcus oligarthrus), 디필로보트리움 라툼(Diphyllobothrium latum), 클로노르키스 시넨시스(Clonorchis sinensis); 클로노르키스 비베리니(Clonorchis viverrini), 파스시올라 헤파티카(Fasciola hepatica), 파스시올라 기간티카(Fasciola gigantica), 디크로코엘리움 덴드리티쿰(Dicrocoelium dendriticum), 파스시올롭시스 부스키(Fasciolopsis buski), 메타고니무스 요코가와이(Metagonimus yokogawai), 오피스토르키스 비베리니(Opisthorchis viverrini), 오피스토르키스 펠리네우스(Opisthorchis felineus), 클로노르키스 시넨시스(Clonorchis sinensis), 트리코모나스 바지날리스(Trichomonas vaginalis), 아칸타모에바 종(Acanthamoeba species), 스키스토소마 인터칼라툼(Schistosoma intercalatum), 스키스토소마 해마토비움(Schistosoma haematobium), 스키스토소마 자포니쿰(Schistosoma japonicum), 스키스토소마 만소니(Schistosoma mansoni), 다른 스키노소마 종, 트리코빌하르지아 리젠티(Trichobilharzia regenti), 트리키넬라 스피랄리스(Trichinella spiralis), 트리키넬라 브리토비(Trichinella britovi), 트리키넬라 넬소니(Trichinella nelsoni), 트리키넬라 나티바(Trichinella nativa), 또는 엔타모에바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica)의 감염을 포함한다.
대안적으로, 임의의 방법 또는 용도에서, 추가적인 치료제는 페니실린, 테트라사이클린, 세팔로스포린, 린코마이신, 마크롤리드, 설폰아미드, 글리코펩티드, 아미노글리코시드 및 카르바페넴으로부터 선택되지만 이에 제한되지는 않는 항생제일 수 있다. 항바이러스제의 비제한적인 예는 아목시실린, 독시시클린, 세팔렉신, 시프로플록사신, 클린다마이신, 메트로니다졸, 아지트로마이신, 설파메톡사졸 및 트리메토프림, 클라불라네이트, 및 레보플록사신이다.
일부 실시형태에서, 임의의 선행 양태의 용도 또는 방법에서 투여되거나 사용된 γδ T 세포는 약학적으로 허용가능한 담체 및 약학적으로 허용가능한 부형제 내에서 제형화된다.
암, 전이성 상태, 또는 감염의 시기는 흔히 예측할 수 없기 때문에, 암, 전이성 상태, 또는 감염을 치료, 예방, 감소 및/또는 억제하는 개시된 방법, 또는 상기 암, 전이성 상태, 또는 감염을 치료, 예방, 감소 및/또는 억제하는 개시된 임의의 개시된 조성물 또는 조합의 용도는 암, 전이성 상태, 또는 감염의 발병 전 또는 후에 근육 질환을 치료, 예방, 억제, 및/또는 감소시키기 위해 실현될 수 있다. 일 양태에서, 개시된 방법 또는 용도는 암, 전이성 상태, 또는 감염의 30일, 29일, 28일, 27일, 26일, 25일, 24일, 23일, 22일, 21일, 20일, 19일, 18일, 17일, 16일, 15일, 14일, 13일, 12일, 11일, 10일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 60시간, 48시간, 36시간, 30시간, 24시간, 18시간, 15시간, 12시간, 10시간, 9시간, 8시간, 7시간, 6시간, 5시간, 4시간, 3시간, 2시간, 60분, 45분, 30분, 15분, 10분, 9분, 8분, 7분, 6분, 5분, 4분, 3분, 2분, 또는 1분 전; 또는 암, 전이성 상태, 또는 감염의 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분, 55분, 60분, 75분, 90분, 105분, 120분, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 15시간, 18시간, 24시간, 30시간, 36시간, 48시간, 60시간, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 45일, 60일, 90일, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 2년, 3년, 4년, 5년, 6년, 7년, 8년, 9년, 10년, 11년, 12년, 13년, 14년, 15년, 16년, 17년, 18년, 19년, 20년, 30년, 40년, 50년 이상 후에 이용될 수 있다.
V. 키트.
본 개시내용의 추가 양태는 상기 상세히 설명된 융합 펩티드 중 적어도 하나, 및/또는 상기 상세히 설명된 Fc-결합 영양 세포 중 적어도 하나, 및/또는 적어도 하나의 Fc-결합 조작된 입자(PM 입자 및/또는 엑소좀)를 포함하는 키트를 제공한다. 융합 펩티드는 세포 시약, 세포 성장 배지, 선택 배지, 단백질 정제 시약, 완충액 등과 같은 다른 키트 성분과 함께 적합한 용기에 제공될 수 있다. 본원에 제공된 키트는 일반적으로 하기 상세히 설명된 방법을 수행하기 위한 지침이 포함된다. 키트에 포함된 지침은 포장재에 부착되거나 패키지 삽입물로 포함될 수 있다. 지침은 일반적으로 서면 또는 인쇄물이지만 이에 제한되지는 않는다. 상기 지시를 저장하고, 이를 최종 사용자에게 전달할 수 있는 임의의 매체가 본 개시내용에 고려된다. 상기 매체는 전자 저장 매체(예를 들어, 자기 디스크, 테이프, 카트리지, 칩), 광학 매체(예를 들어, CD ROM) 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "지침"은 지침을 제공하는 인터넷 사이트의 주소를 포함할 수 있다.
실시예
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 개시된 발명이 속하는 기술 분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이해된 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 인용된 문헌 및 이들이 인용된 자료는 참조로 구체적으로 포함된다.
당업자는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본원에 기재된 본 발명의 특정 실시형태에 대한 많은 등가물을 인식하거나, 확인할 수 있을 것이다. 본 발명은 특정 실시형태 및 구현예를 참조로 기재되었지만, 본 발명의 범위 또는 본 발명의 개념을 벗어나지 않고 다양한 변경 및 추가 변형이 이루어질 수 있고, 등가물이 그 요소에 대해 대체될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본 발명의 본질적인 범위를 벗어나지 않으면서, 본 발명의 교시에 특정 상황 또는 장치를 적응시키기 위해 다수의 변형이 있을 수 있다. 상기 등가물은 하기 청구범위에 포함되도록 의도된다. 본 발명은 본원에 개시된 특정 실행에 제한되지는 않지만, 본 발명은 첨부된 청구범위 내에 속하는 모든 실행을 포함할 것이다.
1) 재료 및 방법.
CSTX-2-Fc 영양 세포를 사용하는 γδ T-세포 증량. 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)는 NK 및 T 세포 함량에 대해 특징화되었고, 10% 소 태아 혈청, 1% 항생제-항진균제 및 100 U/mL hIL-2(Peprotec)가 보충된 RPMI1640 배지에서 mL당 200,000 NK 세포로 씨딩하였다. 0일차에 mL당 1 x 106 영양 세포 및 7일차에 mL당 500,000 영양 세포로 배양물에 첨가되었던, 방사선 조사 또는 미토마이신 C-처리(30분 동안 50 μg/mL)된 CSTX-002 또는 CSTX-002-Fc 영양 세포와 세포를 공동배양했다. 세포를 격일로 계수하고, mL당 250,000 NK 세포의 농도로 유지하였다. γδ T 세포에 대한 NK 세포의 효과를 시험하는 실험에서, PBMC 또는 CD56-고갈 PBMC를 0일차에 mL당 1 x 106의 총 세포로 씨딩하고, 7일차에 영양 세포로 재자극시킨 후 매일 mL당 총 250,000의 총 세포로 유지하였다. 개시 물질로서 TCRα/β 고갈된 PBMC를 이용하는 실험의 경우, 0일차에 mL당 70,000의 TCR γ/δ+ T 세포를 배양물에 씨딩하고, 7일차에 영양 세포로 재자극시킨 후 이틀에 한 번 mL당 250,000의 NK 세포로 유지하였다.
유세포분석. 세포 표면 표현형 분석을 위해, 둘베코 포스페이트 완충 식염수(DPBS)에 0.5% 소 혈청 알부민(BSA) + 2 mM EDTA를 함유하는 50 μL의 유세포 분석 완충액에서 형광 표지된 항체를 이용하여, 4°C에서 25분 동안 50,000 내지 100,000개의 세포를 염색하였다. CytoFlex(Beckman Coulter) 유세포 분석기에서 분석 전 유동 완충액으로 샘플을 세척하였다. 검출을 위해 하기 사전-콘쥬게이트된 항체를 사용하였다: Biolegend에서 구매한 CD3-PacBlue(클론 UCHT1), CD8a-PE-Cy7(클론 RPA-T8, CD56-PE(클론 5.1H11), TCR Vδ2-APC-Fire750(클론 B6) 및 TCRαβ-APC(클론 IP26) 및 Miltenyi Biotech의 TCR Vδ1-FITC(클론 REAL277).
2) 결과.
감마-델타(γδ) T 세포는 IgG에 대한 저친화성 수용체인 CD16(FcγRIIIa)의 표면 발현을 갖고, IgG1의 Fc로의 자극에 반응할 수 있다. 항체 옵소닌화된 표적 세포를 모방하기 위해, 다른 T 및 NK 자극 인자(막 결합 IL-21, 41BBL)를 함유하고, CSTX-002 세포로 명명된 K562 세포주를 형질도입하여, 뉴라미니다아제(NA) 도메인을 통해 표면에 고정된 IgG1의 Fc 도메인을 발현하였다(도 7). 이들 CSTX-002-Fc 세포는 CD16 결합을 통해 γδ T 세포를 자극하기 위해 건강한 기증자 PBMC와의 공동 배양에 사용되었다. 항체/리간드 상호작용은 CD16/Fc 상호작용에서 역할을 하는 입체 효과를 유발할 수 있는 큰 분자 복합체를 생성하기 때문에, γδ T-세포 증량에 대한 NA 스토크의 길이 효과를 먼저 시험하였다. PBMC는 CSTX-002 세포 또는 NA2가 가장 짧고 NA4가 가장 긴 다양한 길이의 NA에 융합된 Fc를 발현하는 CSTX-002 세포로 자극되었다(도 8). CSTX-002 영양 세포의 표면 상에 Fc를 포함시키는 것은 14일차에 공동 배양된 PBMC 세포의 T 세포 함량을 증가시키고(CSTX-002의 경우 1.5% 대 CSTX2-002_NA2-4-Fc의 경우 16.3%; 도 1 왼쪽 패널). 이때 가장 긴 NA-스토크(NA4)에 의해 표면화된 세포에 고정된 Fc로 자극된 배양물에서 T 세포 함량이 가장 높다(도 1 오른쪽 패널). T-세포 함량의 특징화는 CSTX-002 대조군과 비교하여 Fc-발현 CSTX-002 세포로 자극된 배양물에서 αβ T 세포의 감소 및 γδ T 세포, 특히 Vγ9 Vδ2 아형의 증가를 나타냈다(도 2). Vγ9 Vδ2 T 세포의 함량은 가장 긴 NA 스토크에 융합된 Fc(NA4-Fc)로 자극된 배양물에서 가장 높았다. 영양물 및 다른 인자에 대해 경쟁하는 다른 T 세포 하위집단의 제거가 γδ T 세포의 증량을 추가로 개선할 수 있는지 시험하기 위해, αβ T 세포는 영양 세포와 공동 배양하기 전에 고갈되었고, 다시 증량에 대한 뉴라미니다아제 스토크 길이의 효과(NA2 대 NA4)를 비교하였다. αβ T 세포의 고갈은 Vδ2 T 세포의 더 높은 배수 증량을 유도하였다(NA4-Fc에 의한 PBMC 2990배 대 αβ-고갈된 6460배 및 NA2-Fc의 경우 PBMC 810배 대 αβ-고갈된 1200)(도 3). αβ T 세포의 존재와 무관하게, NA 길이의 증가는 Vδ2 T 세포의 더 높은 배수 증량을 유도했다. Vδ2 T 세포 증량이 다른 CD16 발현 세포 유형에 의존하는지를 시험하기 위해, 배양물 중 NK 세포, CD56+ 세포는 영양 세포와의 공동 배양 전에 고갈시켰고, γδ T 세포 증량을 모니터링하고, 온전한 PBMC를 이용한 배양물과 비교하였다. 전체 PBMC 및 CD56-고갈 공동 배양물 둘 모두에서, CSTX-002-Fc에 대한 노출은 CSTX-002 대조군과 비교하여 Vδ2 T-세포의 더 높은 수준의 증량을 유도했다(도 4). CSTX2로 공동 배양된 경우 Vδ2 T 세포 증량이 300배 미만인 것에 비해 CSTX-002-Fc와 공동 배양되는 경우, 2,500배 초과 증량되는 CD56-고갈 PBMC 배양물 및 온전한 배양물 모두에서 유사한 수준의 증량이 관찰되었으며, 이는 증량이 개시 물질의 NK 세포의 존재에 의존하지 않음을 나타낸다(도 5). 추가로, 개시 물질로부터 CD56-발현 세포 집단의 고갈은 Fc-CSTX-2 세포로 자극되었을 때 Vδ2 T-세포의 바람직한 증량을 증가시켰고, 최종 생성물의 더 높은 순도를 유도하였다. 14일차에, Fc 자극된 배양물에서 Vδ2 T 세포 함량은, CD56-고갈 PBMC가 개시 물질로서 온전한 PBMC 대신 사용된 경우 40%에서 65%로 증가하였다(도 6). Fc로의 자극은, Fc가 부족한 CSTX-002 대조군 세포로 공동 배양된 경우 17%인 것과 비교하여, Vδ2 T 세포가14일 후 CSTX-002-Fc에 노출된 CD56-고갈 PBMC 배양물에서 64%의 세포를 포함하는 Vδ2 T-세포의 바람직한 증량을 유도했다(도 6). Vδ2 T 세포의 증가와 함께 αβ T 세포 집단은 감소하여, CD56-고갈된 PBMC가 개시 물질로서 사용된 경우, 14일차에 CSTX-002 대조 배양물 중 44%에서 CSTX-002-Fc 중 17%로 감소하였다. 이러한 결과는 γδ T-세포의 생체외 증량을 위한 CSTX2-Fc 영양 세포의 사용을 명확히 지지하고, 길이가 더 긴 NA-앵커뿐만 아니라 γδ T 세포가 풍부한 개시 물질의 사용이 전체 증량 수준에 긍정적으로 영향을 미칠 수 있음을 보여준다.

Claims (64)

  1. γδ T 세포의 유도, 활성화, 및/또는 증량 방법으로서, 적어도 하나의 γδ T 세포와 외부면에 결합된 Fc 도메인을 포함하는 조작된 영양 세포, 조작된 원형질막 입자, 엑소좀, 또는 고체 지지체를 접촉시키는 단계를 포함하는, γδ T 세포의 유도, 활성화, 및/또는 증량 방법.
  2. 제1항에 있어서, Fc 도메인은 트랜스막 도메인을 통해 외부면에 결합되는, γδ T 세포의 유도, 활성화, 및/또는 증량 방법.
  3. 제2항에 있어서, 트랜스막 도메인은 뉴라미니다아제의 트랜스막 도메인으로부터 선택된 신호-앵커 서열, 파라인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌-뉴라미니다아제로부터의 신호-앵커 서열, 트랜스페린 수용체로부터의 신호-앵커 서열, MHC 클래스 II 불변 사슬로부터의 신호-앵커 서열, P 당단백질로부터의 신호-앵커 서열, 아시알로당단백질 수용체로부터의 신호-앵커 서열, 및 중성 엔도펩티다아제로부터의 신호-앵커 서열을 포함하는, γδ T 세포의 유도, 활성화, 및/또는 증량 방법.
  4. 제2항에 있어서, 트랜스막 도메인은 파라인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌-뉴라미니다아제(NA) 펩티드 서열을 포함하는, γδ T 세포의 유도, 활성화, 및/또는 증량 방법.
  5. 제4항에 있어서, NA 펩티드 서열은 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 또는 서열 번호 4와 적어도 81% 동일한 서열을 포함하는, γδ T 세포의 유도, 활성화, 및/또는 증량 방법.
  6. 제4항에 있어서, NA 펩티드 서열은 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 또는 서열 번호 4와 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는, γδ T 세포의 유도, 활성화, 및/또는 증량 방법.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 트랜스막 도메인 및 Fc 도메인은 펩티드 링커를 통해 연결되는, γδ T 세포의 유도, 활성화, 및/또는 증량 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Fc 도메인은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA 및 IgE로부터 선택된 면역글로불린 Fc 도메인을 포함하는, γδ T 세포의 유도, 활성화, 및/또는 증량 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Fc 도메인은 CD16에 결합하는, γδ T 세포의 유도, 활성화, 및/또는 증량 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 영양 세포는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 섬유아세포, 상피 세포, 내피 세포, 항원-제시 세포, 또는 미생물 세포를 포함하는, γδ T 세포의 유도, 활성화, 및/또는 증량 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 영양 세포는 RPMI8866, HFWT, 721.221, K562, 또는 EBV-LCL을 포함하는, γδ T 세포의 유도, 활성화, 및/또는 증량 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 γδ T 세포와 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제를 접촉시키는 것을 추가로 포함하는 γδ T 세포의 유도, 활성화, 및/또는 증량 방법.
  13. 제12항에 있어서, 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제는 조작된 영양 세포, 조작된 원형질막 입자, 엑소좀, 또는 고체 지지체의 외부면 상에서 발현되거나 이에 결합하는, γδ T 세포의 유도, 활성화, 및/또는 증량 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제는 사이토카인, 부착 분자, 또는 γδ T 세포 활성화제를 포함하는, γδ T 세포의 유도, 활성화, 및/또는 증량 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제는 4-1BBL, CD80, CD86, MICA, UBLP, 2B4, LFA-1, NKG2D에 대한 리간드, DNAM-1에 대한 리간드, IL-2, IL-12, IL-18, IL-15, 또는 IL-21, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는, γδ T 세포의 유도, 활성화, 및/또는 증량 방법.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제는 4-1BBL, IL-18, IL-15, 또는 IL-21, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는, γδ T 세포의 유도, 활성화, 및/또는 증량 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 γδ T 세포는 영양 세포, 조작된 입자, 엑소좀, 또는 고체 지지체와 시험관내, 생체내, 또는 생체외에서 접촉되는, γδ T 세포의 유도, 활성화, 및/또는 증량 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 증량된 γδ T 세포는 Vδ2 아형 및/또는 Vδ1 아형을 포함하는, γδ T 세포의 유도, 활성화, 및/또는 증량 방법.
  19. 제1항 내지 제18중 어느 한 항에 있어서, γδ T 세포는 자가조직, 일배수동종, 또는 동종이계 γδ T 세포인, γδ T 세포의 유도, 활성화, 및/또는 증량 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, γδ T 세포는 적어도 14일 동안 증량하는, γδ T 세포의 유도, 활성화, 및/또는 증량 방법.
  21. 제20항에 있어서, 증량된 세포 중 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 또는 60%의 세포는 Vδ2 아형의 γδ T 세포인, γδ T 세포의 유도, 활성화, 및/또는 증량 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, γδ T 세포는 대조 γδ T 세포 집단 보다 14일 더 빠른 속도로 증량하는, γδ T 세포의 유도, 활성화, 및/또는 증량 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, γδ T 세포는 혼합 세포 집단에 속하는, γδ T 세포의 유도, 활성화, 및/또는 증량 방법.
  24. 제23항에 있어서, 혼합 세포 집단은 NK 세포를 포함하는, γδ T 세포의 유도, 활성화, 및/또는 증량 방법.
  25. 제24항에 있어서, 혼합 세포 집단은 γδ T 세포의 증량 전, 증량 동안, 또는 증량 후 NK 세포가 고갈되는, γδ T 세포의 유도, 활성화, 및/또는 증량 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 방법에 따라 증량, 활성화, 또는 유도된 치료적 유효량의 γδ T 세포를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  27. 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법으로서:
    a. 적어도 하나의 γδ T 세포를 수득하는 단계;
    b. 적어도 하나의 γδ T 세포와 외부면에 결합된 Fc 도메인을 포함하는 조작된 영양 세포, 조작된 원형질막 입자, 엑소좀, 또는 고체 지지체를 접촉시키는 단계;
    c. 치료적 유효량의 접촉된 γδ T 세포를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  28. 제27항에 있어서, 적어도 하나의 γδ T 세포는 영양 세포, 조작된 입자, 엑소좀, 또는 고체 지지체와 시험관내, 생체내, 또는 생체외에서 접촉되는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  29. 제27항에 있어서, 단계 b는 외부면에 결합된 Fc 도메인을 포함하는 조작된 영양 세포, 조작된 원형질막 입자, 엑소좀, 또는 고체 지지체와 접촉 후 적어도 하나의 γδ T 세포를 유도, 활성화, 및/또는 증량하는 것을 추가로 포함하는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  30. 제29항에 있어서, γδ T 세포는 적어도 7일 동안 유도, 활성화, 및/또는 증량하는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  31. 대상체에서 외인성 γδ T 세포를 증량, 유도, 및/또는 활성화함으로써 대상체에서 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법으로서, 상기 방법은 대상체에 외부면에 결합된 Fc 도메인을 포함하는 조작된 영양 세포, 조작된 원형질막 입자, 엑소좀, 또는 고체 지지체를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  32. 제10항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Fc 도메인은 트랜스막 도메인을 통해 외부면에 결합되는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  33. 제32항에 있어서, 트랜스막 도메인은 뉴라미니다아제의 트랜스막 도메인으로부터 선택된 신호-앵커 서열, 파라인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌-뉴라미니다아제로부터의 신호-앵커 서열, 트랜스페린 수용체로부터의 신호-앵커 서열, MHC 클래스 II 불변 사슬로부터의 신호-앵커 서열, P 당단백질로부터의 신호-앵커 서열, 아시알로당단백질 수용체로부터의 신호-앵커 서열, 및 중성 엔도펩티다아제로부터의 신호-앵커 서열을 포함하는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  34. 제32항에 있어서, 트랜스막 도메인은 파라인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌-뉴라미니다아제(NA) 펩티드 서열을 포함하는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  35. 제34항에 있어서, NA 펩티드 서열은 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 또는 서열 번호 4와 적어도 81% 동일한 서열을 포함하는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  36. 제34항에 있어서, NA 펩티드 서열은 서열 번호 1, 서열 번호 2, 서열 번호 3, 또는 서열 번호 4와 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 트랜스막 도메인과 Fc 도메인 사이에 펩티드 링커를 추가로 포함하는 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  38. 제31항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, Fc 도메인은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA 및 IgE로부터 선택된 면역글로불린 Fc 도메인을 포함하는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  39. 제31항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, Fc 도메인은 CD16에 결합하는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  40. 제31항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 영양 세포는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC), 섬유아세포, 상피 세포, 내피 세포, 항원-제시 세포, 또는 미생물 세포를 포함하는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  41. 제31항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 영양 세포는 RPMI8866, HFWT, 721.221, K562, 또는 EBV-LCL을 포함하는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  42. 제31항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, γδ T 세포와 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제를 접촉시키는 것을 추가로 포함하는 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  43. 제42항에 있어서, γδ T 세포는 대상체에 γδ T 세포를 투여한 후 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제와 생체내에서 접촉하는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  44. 제42항에 있어서, γδ T 세포 효능제는 조작된 영양 세포, 조작된 원형질막 입자, 엑소좀, 또는 고체 지지체의 막 표면 상에서 발현되거나 이에 결합하는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  45. 제10항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, CD16 또는 이의 기능성 단편을 포함하는 적어도 하나의 γδ T 세포를 포함하는 단리된 혼합 세포 집단과 접촉하는, 조작된 영양 세포, 조작된 원형질막 입자, 엑소좀, 또는 고체 지지체에 결합되고, Fc 도메인의 아미노 말단에 연결된 트랜스막 도메인을 포함하는 융합 단백질을 포함하는 생체외 조성물을 대상체에 투여하는 것을 추가로 포함하는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  46. 제45항에 있어서, 생체외 조성물은 영양 세포를 갖지 않고, 조작된 원형질막 입자 또는 엑소좀의 외부면에 결합된 전환된 Fc 도메인을 포함하는 조작된 원형질막 입자 또는 조작된 엑소좀을 포함하는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, 생체외 조성물은 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제를 추가로 포함하는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  48. 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 조작된 원형질막 입자는 원형질막 및 복수의 미세입자 또는 지지체 표면을 포함하고, 원형질막은 복수의 미세입자 또는 지지체 표면을 덮는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  49. 제48항에 있어서, 복수의 미세입자 또는 표면은 적어도 하나의 자성 미세입자, 실리카 비드, 폴리스티렌 비드, 라텍스 비드, 미세구조, 콘트라스트제, 및 암 치료제를 포함하는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  50. 제42항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제는 사이토카인, 부착 분자, 또는 γδ T 세포 활성화제, 또는 γδ T 세포 억제제를 포함하는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  51. 제42항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제는 4-1BBL, CD80, CD86, MICA, UBLP, 2B4, LFA-1, NKG2D에 대한 리간드, DNAM-1에 대한 리간드, IL-2, IL-12, IL-18, IL-15, 또는 IL-21를 포함하는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  52. 제42항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 γδ T 세포 효능제는 4-1BBL, IL-18, IL-15, 또는 IL-21, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  53. 제31항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, γδ T 세포는 자가조직, 일배수동종, 또는 동종이계 γδ T 세포인, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  54. 제31항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 혈액암, 림프종, 직장암, 대장암, 폐암, 두경부암, 난소암, 전립선암, 고환암, 신장암, 피부암, 자궁경부암, 췌장암 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법. 일 양태에서, 암은 고형 종양을 포함한다. 다른 양태에서, 암은 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 골수 섬유증, 다발성 골수종으로부터 선택된다. 다른 양태에서, 암은 백혈병, 림프종, 육종, 암종으로부터 선택되고, 골수, 뇌, 폐, 유방, 췌장, 간, 두경부, 피부, 생식기, 전립선, 대장, 간, 신장, 복강내, 뼈, 관절, 눈에서 유래될 수 있다.
  55. 제54항에 있어서, 대상체에 조성물과 함께 적어도 하나의 암 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  56. 제55항에 있어서, 적어도 하나의 암 치료제는 아베마시클립, 아비라테론 아세테이트, 아비트렉세이트(메토트렉세이트), 아브락산(파클리탁셀 알부민-안정화 나노입자 제형), ABVD, ABVE, ABVE-PC, AC, AC-T, 애드세트리스(브렌툭시맙 베도틴), ADE, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 아드리아마이신(독소루비신 히드로클로라이드), 아파티닙 디말레에이트, 아피니토르(이브롤리무스), 아킨지오(네투피탄트 및 팔로노세트론 히드로클로라이드), 알다라(이미퀴모드), 알데스류킨, 알레센사(알렉티닙), 알렉티닙, 알렘투주맙, 알림타(페메트렉세드 디소듐), 알리쿼파(코판리십 히드로클로라이드), 주사용 알케란(멜팔란 히드로클로라이드), 알케란 정제(멜팔란), 알록시(팔로노세트론 히드로클로라이드), 알룬브릭(브리가티닙), 암보클로린(클로람부실), 암보클로린 클로람부실), 아미포스틴, 아미노레뷸린산, 아나스트로졸, 아프레피탄트, 아레디아(파미드로네이트 디소듐), 아리미덱스(아나스트로졸), 아로마신(엑세메스탄), 아라논(넬라라빈), 삼산화비소, 알제라(오파투무맙), 아스파라기나아제 어위니아 크리산테미, 아테졸리주맙, 아바스틴(베바시주맙), 아벨루맙, 악시티닙, 아자시티딘, 바벤시오(아벨루맙), BEACOPP, 베세눔(카르무스틴), 벨레오닥(벨리노스타트), 벨리노스타트, 벤다무스틴 히드로클로라이드, BEP, 베스폰사(이노투주맙 오조가마이신), 베바시주맙, 벡사로텐, Bexxar(토시투모맙 및 요오딘 I 131 토시투모맙), 비칼루타미드, BiCNU(카르무스틴), 블레오마이신, 블리나투모맙, 블린사이토(블리나투모맙), 보르테조밉, 보술리프(보수티닙), 보수티닙, 브렌툭시맙 베도틴, 브리가티닙, BuMel, 부술판, 부술펙스(부술판), 카바지탁셀, 카보메트릭스(카보잔티닙-S-말레이트), 카보잔티닙-S-말레이트, CAF, 캄파스(알렘투주맙), 캄프토사르, (이리노테칸 히드로클로라이드), 카페시타빈, CAPOX, 카락(플루오로우라실-국소), 카르보플라틴, 카르보플라틴-탁솔, 카르필조밉, 카르무브리스(카르무스틴), 카르무스틴, 카르무스틴 임플란트, 카소덱스(비칼루타미드), CEM, 세리티닙, 세루비딘(다우노루비신 히드로클로라이드), 서바릭스(재조합 HPV 2가 백신), 세툭시맙, CEV, 클로람부실, 클로람부실-프레드니손, CHOP, 시스플라틴, 클라드리빈, 클라펜(시클로포스파미드), 클로파라빈, 클로파렉스(클로파라빈), 클로라르(클로파라빈), CMF, 코비메티닙, 코메트릭(카보잔티닙-S-말레이트), 코판리십 히드로클로라이드, COPDAC, COPP, COPP-ABV, 코스메겐(닥티노마이신), 코텔릭(코비메티닙), 크리조티닙, CVP, 시클로포스파미드, 사이포스(이포스파미드), 시람자(라무시루맙), 시타라빈, 시타라빈 리포좀, 시토사르-U(시타라빈), 시톡산(시클로포스파미드), 다브라페닙, 다카르바진, 다코겐(덱시타닙), 닥티노마이신, 다라투무맙, 다르잘렉스(다라투무맙), 다사티닙, 다우노루비신 히드로클로라이드, 다우노루비신 히드로클로라이드 및 시타라빈 리포좀, 데시타빈, 데피브로타이드 소듐, 데피텔리오(데피브로타이드 소듐), 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데포사이트(시타라빈 리포좀), 덱사메타손, 덱스라족산 히드로클로라이드, 디누툭시맙, 도세탁셀, 독실(독소루비신 히드로클로라이드 리포좀), 독소루비신 히드로클로라이드, 독소루비신 히드로클로라이드 리포좀, 독스-SL(독소루비신 히드로클로라이드 리포좀), DTIC-돔(다카르바진), 두르발루맙, 에푸덱스(플루오로우라실-국소), 엘리텍(라스부리카아제), 엘렌스(에피루비신 히드로클로라이드), 엘로투주맙, 엘록사틴(옥살리플라틴), 엘트롬보파그 올라민, 에멘드(아프레피탄트), 엠플리시티(엘로투주맙), 에나시데닙 메실레이트, 엔잘루타미드, 에피루비신 히드로클로라이드, EPOCH, 에르비툭스(세툭시맙), 에리불린 메실레이트, 에리벳지(비스모데깁), 얼로티닙 히드로클로라이드, 에르위나아제(아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미), 에티올(아미포스틴), 에토포포스(에토포시드 포스페이트), 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 에바세트(독소루비신 히드로클로라이드 리포좀), 이브롤리무스, 에비스타, (랄록시펜 히드로클로라이드), 에보멜라(멜팔란 히드로클로라이드), 엑세메스탄, 5-FU(플루오로우라실 주사), 5-FU(플루오로우라실-국소), 파레스톤(토레미펜), 파리닥(파노비노스타트), 파스로덱스(풀베스트란트), FEC, 페마라(레트로졸), 필그라스팀, 플루다라(플루다라빈 포스페이트), 플루다라빈 포스페이트, 플루오로플렉스(플루오로우라실-국소), 플루오로우라실 주사, 플루오로우라실-국소, 플루타미드, 폴렉스(메토트렉세이트), 폴렉스 PFS(메토트렉세이트), FOLFIRI, FOLFIRI-BEVACIZUMAB, FOLFIRI-CETUXIMAB, FOLFIRINOX, FOLFOX, 폴로틴(프랄라트렉세이트), FU-LV, 풀베스트란트, 가다실(재조합 HPV 4가 백신), 가다실 9(재조합 HPV 9가 백신), 가지바(오비누투주맙), 제피티닙, 젬시타빈 히드로클로라이드, 젬시타빈-시스플라틴, 젬시타빈-옥살리플라틴, 젬투주맙 오조가마이신, 젬자르(젬시타빈 히드로클로라이드), 길로트리프(아파티닙 디말레에이트), 글리벡(이마티닙 메실레이트), 글리아델(카르무스틴 임플란트), 글리아델 웨이퍼(카르무스틴 임플란트), 글루카르피다아제, 고세렐린 아세테이트, 할라벤(에리불린 메실레이트), 헤만게올(프로프라놀롤 히드로클로라이드), 허셉틴(트라스투주맙), HPV 2가 백신, 재조합, HPV 9가 백신, 재조합, HPV 4가 백신, 재조합, 하이캄틴(토포테칸 히드로클로라이드), 하이드리아(히드록시우레아), 히드록시우레아, 하이퍼-CVAD, 이브란스(팔보시클립), 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, ICE, 이크루시그(포나티닙 히드로클로라이드), 이다마이신(이다루비신 히드로클로라이드), 이다루비신 히드로클로라이드, 이델라리십, 이드히파(에나시데닙 메실레이트), 이펙스(이포스파미드), 이포스파미드, 이포스파미둠(이포스파미드), IL-2(알데스류킨), 이마티닙 메실레이트, 임브루비카(이브루티닙), 임핀지(두르발루맙), 이미퀴모드, 임리직(탈리모젠 라헤르파렙벡), 이닐타(악시티닙), 이노투주맙 오조가마이신, 인터페론 알파-2b, 재조합, 인터류킨-2(알데스류킨), 인트론 A(재조합 인터페론 알파-2b), 요오딘 I 131 토시투모맙 및 토시투모맙, 이필리무맙, 이레사(제피티닙), 이리노테칸 히드로클로라이드, 이리노테칸 히드로클로라이드 리포좀, 이스토닥스(로미뎁신), 익사베필론, 익사조밉 시트레이트, 익셈프라(익사베필론), 자카피(룩솔리티닙 포스페이트), JEB, 제브타나(카바지탁셀), 캐드실라(아도-트라스투주맙 엠탄신), 케옥시펜(랄록시펜 히드로클로라이드), 케피반스(팔리페르민), 키트루다(펨브롤리주맙), 키스콸리(리보시클립), 킴리아(티사젠레클류셀), 키프롤리스(카르필조밉), 란레오티드 아세테이트, 라파티닙 디토실레이트, 라르트루보(올라라투맙), 레날리도마이드, 렌바티닙 메실레이트, 렌비마(렌바티닙 메실레이트), 레트로졸, 류코보린 칼슘, 류케란(클로람부실), 류프롤리드 아세테이트, 류스타틴(클라드리빈), 레불란(아미노레뷸린산), 린폴리진(클로람부실), 리포독스(독소루비신 히드로클로라이드 리보좀), 로무스틴, 론서프(트리플루리딘 및 티피라실 히드로클로라이드), 루프론(류플로라이드 아세테이트), 루프론 데포(류프롤리드 아세테이트), 루프론 데포-페드(류프롤리드 아세테이트), 린파르자(올라파립), 마르퀴보(빈크리스틴 설페이트 리포좀), 마툴란(프로카르바진 히드로클로라이드), 메클로레타민 히드로클로라이드, 메게스트롤 아세테이트, 메키니스트(트라메티닙), 멜팔란, 멜팔란 히드로클로라이드, 메르캅토퓨린, 메스나, 메스넥스(메스나), 메타졸라스톤(테모졸로마이드), 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 LPF(메토트렉세이트), 메틸날트렉손 브로마이드, 멕세이트(메토트렉세이트), 멕세이트-AQ(메토트렉세이트), 미도스타우린, 미토마이신 C, 미토잔트론 히드로클로라이드, 미토지트렉스(미토마이신 C), MOPP, 모조빌(플레릭사포르), 무스타르겐(메클로레타민 히드로클로라이드), 무타마이신(미토마이신 C), 밀레란(부술판), 밀로사르(아자시티딘), 밀로타르그(젬투주맙 오조가마이신), 나노입자 파클리탁셀(파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제형), 나벨빈(비노렐빈 타르트레이트), 네시투무맙, 넬라라빈, 네오사르(시클로포스파미드), 네라티닙 말레에이트, 너링스(네라티닙 말레에이트), 네투피탄트 및 팔로노세트론 히드로클로라이드, 뉴라스타(페그필그라스팀), 뉴포겐(필그라스팀), 넥사바르(소라페닙 토실레이트), 닐란드론(닐루타미드), 닐로티닙, 닐루타미드, 닌라로(익사조밉 시트레이트), 니라파립 토실레이트 1수화물, 니볼루맙, 놀바덱스(타목시펜 시트레이트), N플레이트(로미플로스팀), 오비누투주맙, 오돔조(소니데깁), OEPA, 오파투무맙, OFF, 올라파립, 올라라투맙, 오마세탁신 메페석시네이트, 온카스파르(페가스파르가아제), 온단세트론 히드로클로라이드, 오니바이드(이리노테칸 히드로클로라이드 리포좀), 온탁(데니류킨 디피톡스), 옵디보(니볼루맙), OPPA, 오시메르티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파클리탁셀 알부민-안정화 나노입자 제형, PAD, 팔보시클립, 팔리페르민, 팔로노세트론 히드로클로라이드, 팔로노세트론 히드로클로라이드 및 네투피탄트, 파미드로네이트 디소듐, 파니투무맙, 파노비노스타트, 파라플라트(카르보플라틴), 파라플라틴(카르보플라틴), 파조파닙 히드로클로라이드, PCV, PEB, 페가스파르가아제, 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, PEG-인트론(페그인터페론 알파-2b), 펨브롤리주맙, 페메트렉세드 디소듐, 퍼제타(퍼투주맙), 퍼투주맙, 플라티놀(시스플라틴), 플라티놀-AQ(시스플라틴), 플레릭사포르, 포말리도미드, 포말리스트(포말리도미드), 포나티닙 히드로클로라이드, 포르트라짜(네시투무맙), 프랄라트렉세이트, 프레드니손, 프로카르바진 히드로클로라이드, 프로류킨(알데스류킨), 프롤리아(데노수맙), 프로막타(엘트롬보파그 올라민), 프로프라놀롤 히드로클로라이드, 프로벤지(시풀류셀-T), 퓨리네톨(머캅토퓨린), 퓨릭산(머캅토퓨린), 라듐 223 디클로라이드, 랄록시펜 히드로클로라이드, 라무시루맙, 라스부리카아제, R-CHOP, R-CVP, 재조합 인간 파필로마바이러스(HPV) 2가 백신, 재조합 인간 파필로마바이러스(HPV) 9가 백신, 재조합 인간 파필로마바이러스(HPV) 4가 백신, 재조합 인터페론 알파-2b, 레고라페닙, 렐리스토르(메틸날트렉손 브로마이드), R-EPOCH, 레블리미드(레날리도마이드), 류마트렉스(메토트렉세이트), 리보시클립, R-ICE, 리툭산(리툭시맙), 리툭산 하이셀라(리툭시맙 및 히알루로니다아제 인간), 리툭시맙, 리툭시맙 및, 히알루로니다아제 인간, 롤라피탄트 히드로클로라이드, 로미뎁신, 로미플로스팀, 루비도마이신(다우노루비신 히드로클로라이드), 루브라카(루카파립 캄실레이트), 루카파립 캄실레이트, 룩솔리티닙 포스페이트, 리답트(미도스타우린), 스클레로솔 흉막내 에어로졸(탈크), 실툭시맙, 시풀류셀-T, 소마튤린 데포(란레오티드 아세테이트), 소니데깁, 소라페닙 토실레이트, 스프리셀(다사티닙), STANFORD V, 멸균 탈크 분말(탈크), 스테리탈크(탈크), 스티바르가(레고라페닙), 수니티닙 말레이트, 수텐트(수니티닙 말레이트), 실라트론(페그인터페론 알파-2b), 실반트(실툭시맙), 신리보(오마세탁신 메페석시네이트), 타블로이드(티오구아닌), TAC, 타핀라르(다브라페닙), 타그리쏘(오시메르티닙), 탈크, 탈리모젠 라헤르파렙벡, 타목시펜 시트레이트, 타라빈 PFS(시타라빈), 타르세바(얼로티닙 히드로클로라이드), 타르그레틴(벡사로텐), 타시그나(닐로티닙), 탁솔(파클리탁셀), 탁소테레(도세탁셀), 테센트릭(아테졸리주맙), 테모다르(테모졸로마이드), 테모졸로마이드, 템시롤리무스, 탈리도마이드, 탈로미드(탈리도마이드), 티오구아닌, 티오테파, 티사젠레클류셀, 톨락(플루오로우라실-국소), 토포테칸 히드로클로라이드, 토레미펜, 토리셀(템시롤리무스), 토시투모맙 및 요오딘 I 131 토시투모맙, 토텍트(덱스라족산 히드로클로라이드), TPF, 트라벡테딘, 트라메티닙, 트라스투주맙, 트레안다(벤다무스틴 히드로클로라이드), 트리플루리딘 및 티피라실 히드로클로라이드, 트리세녹스(삼산화비소), 타이커브(라파티닙 디토실레이트), 유니툭신(디누툭시맙), 우리딘 트리아세테이트, VAC, 반데타닙, VAMP, 바루비(롤라피탄트 히드로클로라이드), 벡티빅스(파니투무맙), VeIP, 벨반(빈블라스틴 설페이트), 벨케이드(보르테조밉), 벨사르(빈블라스틴 설페이트), 베무라페닙, 벤클렉스타(베네토클락스), 베네토클락스, 베르제니오(아베마시클립), 비아두르(류프롤리드 아세테이트), 비다자(아자시티딘), 빈블라스틴 설페이트, 빈카사르 PFS(빈크리스틴 설페이트), 빈크리스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트 리포좀, 비노렐빈 타르트레이트, VIP, 비스모데깁, 비스토가르드(우리딘 트리아세테이트), 보락사제(글루카르피다아제), 보리노스타트, 보트리엔트(파조파닙 히드로클로라이드), 빅시오스(다우노루비신 히드로클로라이드 및 시타라빈 리포좀), 웰코보린(류코보린 칼슘), 잘코리(크리조티닙), 젤로다(카페시타빈), XELIRI, XELOX, 엑스지바(데노수맙), 조피고(라듐 223 디클로라이드), 엑스탄디(엔잘루타미드), 여보이(이필리무맙), 욘델리스(트라벡테딘), 잘트랩(집-아플리베르셉트), 작시오(필그라스팀), 제줄라(니라파립 토실레이트 1수화물), 젤보라프(베무라페닙), 제발린(이브리투모맙 티욱세탄), 지네카드(덱스라족산 히드로클로라이드), 집-아플리베르셉트, 조프란(온단세트론 히드로클로라이드), 졸라덱스(고세렐린 아세테이트), 졸레드론산, 졸린자(보리노스타트), 조메타(졸레드론산), 자이델릭(이델라리십), 자이카디아(세리티닙), 및/또는 자이티가(아비라테론 아세테이트)로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  57. 제55항에 있어서, 적어도 하나의 암 치료제는 화학요법제(예를 들어, CHOP, FLAG, 7+3), 약물 기반 준비 요법, 또는 이의 조합으로부터 선택되는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법. (Cy-Flu, Bu-Flu, Flu-Mel).
  58. 제31항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 감염성 질환은 바이러스 감염, 박테리아 감염, 진균 감염, 또는 기생충 감염에 의해 유발되는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  59. 제58항에 있어서, 바이러스 감염은 단순포진 바이러스-1, 단순포진 바이러스-2, 바리셀라-조스터 바이러스, 엡스테인-바 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 인간 헤르페스 바이러스-6, 바리올라 바이러스, 수포성 구내염, 간염 A 바이러스, 간염 B 바이러스, 간염 C 바이러스, 간염 D 바이러스, 간염 E 바이러스, 리노바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스 A, 인플루엔자 바이러스 B, 홍역 바이러스, 폴리오마바이러스, 인간 파필로마바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 아데노바이러스, 콕사키 바이러스, 뎅기 바이러스, 볼거리 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, 라우스 육종 바이러스, 레오바이러스, 황열 바이러스, 지카 바이러스, 에볼라 바이러스, 마버그 바이러스, 라싸열 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 세인트 루이스 뇌염 바이러스, 머레이 밸리 열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 리프트 밸리 열 바이러스, 로타바이러스 A, 로타바이러스 B, 로타바이러스 C, 신드비스 바이러스, 유인원 면역결핍 바이러스, 인간 T-세포 백혈병 바이러스 유형-1, 한타바이러스, 루벨라 바이러스, 유인원 면역결핍 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 유형-1, 또는 인간 면역결핍 바이러스 유형-2의 감염을 포함하는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  60. 제58항에 있어서, 박테리아 감염은 마이코박테리움 튜베르큘로시스(Mycobaterium tuberculosis), 마이코박테리움 보비스(Mycobaterium bovis), 마이코박테리움 보비스 균주 BCG, BCG 아계, 마이코박테리움 아비움(Mycobaterium avium), 마이코박테리움 세포내(Mycobaterium intracellular), 마이코박테리움 아프리카눔(Mycobaterium africanum), 마이코박테리움 칸사시(Mycobaterium kansasii), 마이코박테리움 마리눔(Mycobaterium marinum), 마이코박테리움 울세란스(Mycobaterium ulcerans), 마이코박테리움 아비움 아종 파라튜베르큘로시스(Mycobaterium avium subspecies paratuberculosis), 노카르디아 아스테로이데스(Nocardia asteroides), 다른 노카르디아 종, 레기오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 다른 레기오넬라 종, 아세티노박테르 바우마니(Acetinobacter baumanii), 살모넬라 타이피(Salmonella typhi), 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica), 다른 살모넬라 종, 시겔라 보이디(Shigella boydii), 시겔라 디센테리아에(Shigella dysenteriae), 시겔라 소네이(Shigella sonnei), 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 다른 시겔라 종, 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 파스튜렐라 해몰리티카(Pasteurella haemolytica), 파스튜렐라 멀토시다(Pasteurella multocida), 다른 파스튜렐라 종, 악티노바실루스 플레우로뉴모니아에(Actinobacillus pleuropneumoniae), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 리스테리아 이바노비(Listeria ivanovii), 브루셀라 아보르투스(Brucella abortus), 다른 브루셀라 종, 카우드리아 루미난티움(Cowdria ruminantium), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 보르데텔라 아비움(Bordetella avium), 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis), 보르데텔라 브론키셉티카(Bordetella bronchiseptica), 보르데텔라 트레마툼(Bordetella trematum), 보르데텔라 힌지(Bordetella hinzii), 보르데텔라 프테리(Bordetella pteri), 보르데텔라 파라페르투시스(Bordetella parapertussis), 보르데텔라 안소르파이(Bordetella ansorpii), 다른 보르데텔라 종, 부르크홀데리아 말레이(Burkholderia mallei), 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia psuedomallei), 부르크홀데리아 세파시안(Burkholderia cepacian), 클라미디아 뉴모니아에(Chlamydia pneumoniae), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci), 콕시엘라 부르네티(Coxiella burnetii), 리켓시알 종(Rickettsial species), 에를리히아 종(Ehrlichia species), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 표진스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코쿠스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 비브라오 콜레라에(Vibrio cholerae), 캄필로박테르 종(Campylobacter species), 네이세리아 메닌기티디스(Neiserria meningitidis), 네이세리아 고노레아(Neiserria gonorrhea), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 다른 슈도모나스 종, 해모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 해모필루스 듀크레이(Haemophilus ducreyi), 다른 해모필루스 종, 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile), 다른 클로스트리듐 종, 예르시니아 엔테롤리티카, 및 다른 예르시니아 종, 및 마이코플라즈마 종(Mycoplasma species)의 감염을 포함하는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  61. 제58항에 있어서, 진균 감염은 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 크립토코쿠스 네오프로만스(Cryptococcus neoformans), 히스토플라마 캅술라툼(Histoplama capsulatum), 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 콕시디오데스 이미티스(Coccidiodes immitis), 파라콕시디오데스 브라실리엔시스(Paracoccidiodes brasiliensis), 블라스토마이세스 데르미티디스(Blastomyces dermitidis), 뉴모시스티스 카리니(Pneumocystis carinii), 페니실리움 마르네피(Penicillium marneffi), 또는 알테나리아 알테르네이트(Alternaria alternate)의 감염을 포함하는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  62. 제58항에 있어서, 기생충 감염은 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii), 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 플라스모듐 비박스(Plasmodium vivax), 플라스모듐 말라리아에(Plasmodium malariae), 다른 플라스모듐 종, 엔타모에바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 나에글레리아 포울레리(Naegleria fowleri), 리노스포리듐 시베리(Rhinosporidium seeberi), 지아르디아 람블리아(Giardia lamblia), 엔테로비우스 베르미큘라리스(Enterobius vermicularis), 엔테로비우스 그레고리(Enterobius gregorii), 아스카리스 룸브리코이데스(Ascaris lumbricoides), 안실로스토마 듀오데날레(Ancylostoma duodenale), 네카토르 아메리카누스(Necator americanus), 크립토스포리듐 spp.(Cryptosporidium spp.), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 레이쉬마니아 메이저(Leishmania major), 다른 레이쉬마니아 종, 디필로보트리움 라툼(Diphyllobothrium latum), 히메놀레피스 나나(Hymenolepis nana), 히메놀레피스 디미뉴타(Hymenolepis diminuta), 에키노코쿠스 그라뉼로수스(Echinococcus granulosus), 에키노코쿠스 멀티로큘라리스(Echinococcus multilocularis), 에키노코쿠스 보겔리(Echinococcus vogeli), 에키노코쿠스 올리가르트루스(Echinococcus oligarthrus), 디필로보트리움 라툼(Diphyllobothrium latum), 클로노르키스 시넨시스(Clonorchis sinensis); 클로노르키스 비베리니(Clonorchis viverrini), 파스시올라 헤파티카(Fasciola hepatica), 파스시올라 기간티카(Fasciola gigantica), 디크로코엘리움 덴드리티쿰(Dicrocoelium dendriticum), 파스시올롭시스 부스키(Fasciolopsis buski), 메타고니무스 요코가와이(Metagonimus yokogawai), 오피스토르키스 비베리니(Opisthorchis viverrini), 오피스토르키스 펠리네우스(Opisthorchis felineus), 클로노르키스 시넨시스(Clonorchis sinensis), 트리코모나스 바지날리스(Trichomonas vaginalis), 아칸타모에바 종(Acanthamoeba species), 스키스토소마 인터칼라툼(Schistosoma intercalatum), 스키스토소마 해마토비움(Schistosoma haematobium), 스키스토소마 자포니쿰(Schistosoma japonicum), 스키스토소마 만소니(Schistosoma mansoni), 다른 스키노소마 종, 트리코빌하르지아 리젠티(Trichobilharzia regenti), 트리키넬라 스피랄리스(Trichinella spiralis), 트리키넬라 브리토비(Trichinella britovi), 트리키넬라 넬소니(Trichinella nelsoni), 트리키넬라 나티바(Trichinella nativa), 또는 엔타모에바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica)의 감염을 포함하는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  63. 제31항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, γδ T 세포는 약학적으로 허용가능한 담체 및 약학적으로 허용가능한 부형제에서 제형화되는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
  64. 제31항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, γδ T 세포는 비경구적, 정맥내, 복강내, 또는 피하, 또는 동맥 주사, 정맥 주사, 또는 인공 카테터 매개된 주사를 통해 투여되는, 대상체에서의 암, 전이, 또는 감염성 질환의 치료, 감소, 억제, 경감, 완화, 및/또는 예방 방법.
KR1020237005014A 2020-08-12 2021-08-12 감마 델타 t 세포를 자극하기 위한 방법 및 조성물 KR20230048046A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063064832P 2020-08-12 2020-08-12
US63/064,832 2020-08-12
PCT/US2021/045643 WO2022036024A2 (en) 2020-08-12 2021-08-12 Methods and compositions for stimulating gamma delta t cells

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230048046A true KR20230048046A (ko) 2023-04-10

Family

ID=80247373

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237005014A KR20230048046A (ko) 2020-08-12 2021-08-12 감마 델타 t 세포를 자극하기 위한 방법 및 조성물

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20240010976A1 (ko)
EP (1) EP4196133A4 (ko)
JP (1) JP2023544240A (ko)
KR (1) KR20230048046A (ko)
CN (1) CN116529360A (ko)
AU (1) AU2021324767A1 (ko)
BR (1) BR112023002464A2 (ko)
CA (1) CA3189137A1 (ko)
IL (1) IL300530A (ko)
MX (1) MX2023001792A (ko)
WO (1) WO2022036024A2 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115369086B (zh) * 2022-02-22 2023-05-12 北京景达生物科技有限公司 一种nk细胞扩大培养的培养方案
CN115282147A (zh) * 2022-08-31 2022-11-04 深圳市宝安区人民医院 罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物在抗结核分枝杆菌药物中的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3060059A4 (en) * 2013-10-25 2017-11-01 Board of Regents, The University of Texas System Polyclonal gamma delta t cells for immunotherapy
WO2017197347A1 (en) * 2016-05-12 2017-11-16 Adicet Bio, Inc. METHODS FOR SELECTIVE EXPANSION OF γδ T-CELL POPULATIONS AND COMPOSITIONS THEREOF
CA3127459A1 (en) * 2019-01-24 2020-07-30 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Compositions and methods for stimulating natural killer cells

Also Published As

Publication number Publication date
US20240010976A1 (en) 2024-01-11
BR112023002464A2 (pt) 2023-05-02
IL300530A (en) 2023-04-01
WO2022036024A3 (en) 2022-03-10
EP4196133A4 (en) 2024-09-04
MX2023001792A (es) 2023-03-10
WO2022036024A9 (en) 2022-04-07
EP4196133A2 (en) 2023-06-21
AU2021324767A1 (en) 2023-04-13
CA3189137A1 (en) 2022-02-17
JP2023544240A (ja) 2023-10-23
WO2022036024A2 (en) 2022-02-17
CN116529360A (zh) 2023-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10787494B2 (en) Interleukin-2/interleukin-2 receptor alpha fusion proteins and methods of use
US20200237822A1 (en) Compositions and methods for stimulating natural killer cells
TW201803897A (zh) Ｆｌｔ３之嵌合受體及其使用方法
CN110891584B (zh) 用于使肿瘤细胞对自然杀伤细胞的杀灭敏感的新型溶瘤病毒
US20240010976A1 (en) Methods and compositions for stimulating gamma delta t cells
US20200071380A1 (en) Combination therapies comprising sirp alpha-based chimeric proteins
JP2020508063A (ja) Ｃｓｆ１ｒベースのキメラタンパク質
EP3843758A1 (en) Chimeric antigen receptor fibroblast cells for treatment of cancer
CA3112212A1 (en) Covalent adaptor synnotch and chimeric antigen receptors (cars) for programmable antigen-targeting
CA3109346A1 (en) Combination therapies comprising sirp alpha-based chimeric proteins
KR20240099228A (ko) 조작된 nk 세포 및 이의 용도
CA3216694A1 (en) Vasoactive intestinal peptide (vip) receptor antagonists
JP2023512657A (ja) Ｉｌ－７タンパク質とｃａｒ保有免疫細胞の組み合わせで固形腫瘍を治療する方法
CA3169672A1 (en) Cd19-directed chimeric antigen receptor t cell compositions and methods and uses thereof
JP2024538707A (ja) Ｉｌ－２プロドラッグ
EP4412712A1 (en) Il-2 prodrug
TW202132326A (zh) Hla限制性hormad1 t細胞受體及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination