CN115282147A - 罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物在抗结核分枝杆菌药物中的应用 - Google Patents
罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物在抗结核分枝杆菌药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本申请属于抗结核分枝杆菌技术领域,尤其涉及一种罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物在抗结核分枝杆菌药物中的应用。本申请第一方面提供罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物在抗结核分枝杆菌药物中的应用。本申请首次提出了罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物在抗结核分枝杆菌药物中的应用。本申请将罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物应用于抗结核新药中。其中,罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物具有很好抗结核作用,安全性高,在抗结核分枝杆菌药物中具有很好的应用前景。本申请提供的罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物,通过研究发现对正常生长状态下结核分枝杆菌的具有抑制作用,而且对大多数结核分枝杆菌不易产生耐药性。
Description
技术领域
本申请属于生物医药技术领域,尤其涉及一种罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物在抗结核分枝杆菌药物中的应用。
背景技术
由于缺乏有效预防性疫苗,缺乏有效诊断技术,以及耐药和难治性结核病的发生等使得结核病的防控仍然是当前重要的科学难题。在结核病治疗方面,面临的挑战主要有:1)耐多药结核(MDR-TB)的治愈成功率极低;2)现有的抗结核标准短程治疗方案,治疗时间仍然太长,加上毒副作用等原因,导致患者依从性和治疗不足,初治敏感结核病的复发率高达3%-9%。由于上述原因,使得这一古老的传染病,再次面临无药可用的严峻挑战。2014年,WHO估算全球新发生48万MDR-TB病例,其中仅有约26%的病例得到检测和报告。MDR-TB队列的全球平均治疗成功率为50%,而严重耐多药结核(XDR-TB)的治疗成功率不到25%。因此,研发有效治疗结核病的新药/新方案,以提高治疗效果,缩短疗程,减少毒副作用,克服临床耐药是当前结核病防控的重大课题和研究热点。开发新的抗结核药物是解决结核耐药的重要思路。然而,现在所用的一线抗结核药物均为40多年前所研发,新型有效的抗结核药物研发缓慢。而且这些药物都是直接作用于结核菌本身,始终存在着交叉耐药的风险。
罗拉匹坦是一种有效的具有口服活性,高选择性的长效神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂,被批准用于预防成人延迟化疗引起的恶心和呕吐(CINV)。延迟期CINV通常在化学疗法治疗后大于24小时发生,NK1受体主要位于肠和中枢神经系统中,并且在化疗施用后被物质P激活。通过与NK1受体结合,rolapitant防止其配体物质P的结合,物质P在化疗施用后在肠道中释放。神经激肽-1也称为速激肽受体1(TACR1),神经激肽1受体(NK1R)和物质P受体(SPR)。通过阻断P物质与肠道和中枢神经系统中的NK-1受体相互作用,罗拉匹坦可以预防晚期CINV。与其他可用的NK-1受体拮抗剂不同,罗拉匹坦不是细胞色素P450酶CYP3A4的抑制剂,并且具有长的消除半衰期,允许单剂量在化疗后的前120小时内预防急性和晚期CINV。
罗拉匹坦化学名为(5S,8S)-8-[[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]甲基]-8-苯基-1,9-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮盐酸盐水合物,分子式为C25H26F6N2O2,分子量为500.48,其结构式如下:
现有技术主要集中在罗拉匹坦的制备工艺上,简化生产工艺,降低生产成本,以及如何将罗拉匹坦用于制备恶心呕吐的药物上。
发明内容
针对现有技术本申请的目的在于提供一种罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物在抗结核分枝杆菌药物中的应用,旨在解决现有抗结核药存在着交叉耐药的问题。
为实现上述申请目的,本申请采用的技术方案如下:
本申请第一方面提供了罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物在抗结核分枝杆菌药物中的应用。
本申请首次提出了罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物在抗结核分枝杆菌药物中的应用。本申请将罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物应用于抗结核新药中,罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物具有很好抗结核作用,安全性高,在抗结核分枝杆菌药物中具有很好的应用前景。通过实施例研究发现罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物通过干预宿主功能来增加宿主抗结核免疫,可以达到清除结核菌的目的,进而对正常生长状态下结核分枝杆菌的具有抑制作用,而且对大多数结核分枝杆菌不易产生耐药性。
本申请第二方面提供了一种抗结核分枝杆菌药物,抗结核分枝杆菌药物中所含的有效成分为罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物。
本申请提供的抗结核分枝杆菌药物由于包含罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物,罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物具有优异的抗结核分枝杆菌效果,其抗结核分枝杆菌效果甚至优于市售异烟肼,而且对大多数结核分枝杆菌不易产生耐药性。使得本申请提供的抗结核分枝杆菌药物对抗结核病有较好的疗效,且疗效稳定、持久,不易产生耐药性。
附图说明
图1为本发明实施例提供一种不同浓度罗拉匹坦对细胞的存活率的影响;
图2为本发明实施例提供一种罗拉匹坦对细胞中结核菌的存活率的影响。
具体实施方式
为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白,以下结合实施例,对本申请进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请,并不用于限定本申请。
本申请中,术语“和/或”,描述关联对象的关联关系,表示可以存在三种关系,例如,A和/或B,可以表示:单独存在A,同时存在A和B,单独存在B的情况。其中A,B可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
本申请中,“至少一个”是指一个或者多个,“多个”是指两个或两个以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达,是指的这些项中的任意组合,包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。例如,“a,b,或c中得至少一项(个)”,或,“a,b,和c中的至少一项(个)”,均可以表示:a,b,c,a-b(即a和b),a-c,b-c,或a-b-c,其中a,b,c分别可以是单个,也可以是多个。
应理解,在本申请的各种实施例中,上述各过程的序号的大小并不意味着执行顺序的先后,部分或全部步骤可以并行执行或先后执行,各过程的执行顺序应以其功能和内在逻辑确定,而不应对本申请实施条例的实施过程构成任何限定。
在本申请实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施条例的目的,而非旨在限制本申请。在本申请实施条例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式,除非上下文清楚地表示其他含义。
本申请实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量,也可以表示各组分间重量的比例关系,因此,只要是按照本申请实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本申请实施例说明书公开的范围之内。具体地,本申请实施例说明书中所述的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
术语第一、“第二”仅用于描述目的,用来将目的如物质彼此区分开,而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。例如,在不脱离本申请实施条例范围的情况下,第一XX也可以被称为第二XX,类似地,第二XX也可以被称为第一XX。由此,限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。
本申请实施例第一方面提供了罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物在抗结核分枝杆菌药物中的应用。
第一方面,本申请实施例首次提出了罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物在抗结核分枝杆菌药物中的应用。本申请实施例将罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物应用于抗结核新药中。其中,罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物具有很好抗结核作用,安全性高,在抗结核分枝杆菌药物中具有很好的应用前景。
第二方面,本申请实施例提供的罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物,通过实施例研究发现罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物通过干预宿主功能来增加宿主抗结核免疫,可以达到清除结核菌的目的。
在一些实施例中,抗结核分枝杆菌药物为治疗结核病的药物。具体的,本申请实施例首次提出了罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物在治疗结核病的药物中的应用。
在一些实施例中,罗拉匹坦衍生物为罗拉匹坦的盐酸盐,罗拉匹坦的盐酸盐的结构如式(1)所示;
本申请实施例中罗拉匹坦的盐酸盐的CAS号为914462-92-3,分子量为554.953,结构式为C25H29ClF6N2O3,本申请实施例首次提出了上述文中的罗拉匹坦衍生物在治疗结核病的药物中的应用。
在一些实施例中,结核分枝杆菌为结核分枝杆菌H37Rv,通过实施例研究发现罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物对正常生长状态下结核分枝杆菌H37Rv的具有优良的抑制效果,而且罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物对结核分枝杆菌H37Rv不易产生耐药性。
本申请实施例第二方面提供了一种抗结核分枝杆菌药物,抗结核分枝杆菌药物中所含的有效成分为罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物。
本申请实施例提供的抗结核分枝杆菌药物,由于包含罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物,罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物具有优异的抗结核分枝杆菌效果,而且对大多数结核分枝杆菌不易产生耐药性。使得本申请提供的抗结核分枝杆菌药物对抗结核病有较好的疗效,且疗效稳定、持久,不易产生耐药性。
在一些实施例中,抗结核分枝杆菌药物为体内抗结核分支杆菌的药物。本申请实施例提供的罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物作为活性成分的药物的是一种体内使用的药品。
在一些实施例中,抗结核分枝杆菌药物为靶向治疗药物。本申请实施例提供的罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物作为活性成分的药物具有作为靶向治疗药物的前景。本申请实施例提供的罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物通过干预宿主功能来增加宿主抗结核免疫,可以达到清除结核菌的目的,从而为提高结核病治疗效果,克服耐药结核治疗问题提供了新的愿景。
在一些实施例中,罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物的有效剂量为1~100uM。本申请实施例首次提出了罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物作为抗结核分枝杆菌药物的有效成分,罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物能够够灭活抗结核分枝杆菌。确定治疗抗结核分枝杆菌的罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物最佳有效剂量范围为10uM,且这个浓度对细胞没有毒性。
在一些实施例中,还包括医学上可接受的辅料。本申请实施例提供的罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物作为有效成分可与药学上可接收的载体、赋形剂、辅料辅料混合制备便于抗结核分枝杆菌药物,为临床抗结核分枝杆菌药物提供了一个潜在的、有效的新药物选择。
在一些具体实施例中,抗结核分枝杆结核菌药物中还包含有赋形剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、抗氧剂、吸附剂、助滤剂、释放阻滞剂等药学上可接受的辅料。
在一些实施例中,抗结核分枝杆菌药物的剂型包括但不限于片剂、胶囊、颗粒剂、滴丸、散剂、丸剂、膏剂中的至少一种。本申请实施例对抗结核分枝杆菌药物的剂型不做具体限定,可以是药学上可接受的任意剂型,满足不同的给药应用需求。
为使本申请上述实施细节和操作能清楚地被本领域技术人员理解,以及本申请实施例罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物在抗结核分枝杆菌药物中的应用的进步性能显著的体现,以下通过多个实施例来举例说明上述技术方案。
实施例1
1.U937巨噬细胞(编号BNCC100967)的分化:将悬浮的U937培养于含10%FBS的RPMI-1640中,并于放置于37℃,5%CO2的细胞培养箱中培养,加入终浓度为20ng/ml的PMA,培养过夜,将其分化成巨噬细胞,用PBS清洗两遍,利用胰酶消化后,以10000/孔铺于96孔细胞培养板中;
2.细胞存活率的测定:将上述U937巨噬细胞培养24h后,加入不同浓度的罗拉匹坦,使罗拉匹坦终浓度为100uM、10uM、1uM,每个浓度重复3次,DMSO组平行对照试验加入与药物相同体积的DMSO,48h后每孔加入10ul WST-1(水溶性四唑盐试剂)溶液,37℃继续培养4h,利用酶标仪测定OD450nm吸光值;
细胞存活率按照以下公式计算:细胞存活率%=[A/A0]×100,其中A0为DMSO对照的吸光值,A为不同浓度药物处理的吸光值。
实施例2
1.U937巨噬细胞的分化:将悬浮的U937培养于含10%FBS的RPMI-1640中,并于放置于37℃,5%CO2的细胞培养箱中培养,加入终浓度为20ng/ml的PMA,培养过夜,将其分化成巨噬细胞,用PBS洗两遍,利用胰酶消化后,以10000/孔铺于96孔细胞培养板中;
2.细胞内杀菌活性测定:将上述U937巨噬细胞培养24h后,加入罗拉匹坦使其终浓度为10uM,每个浓度重复3次,DMSO组平行加入与药物相同体积的DMSO,4h吸去培养基,用PBS洗两遍,加入新鲜培养基72h后加入裂解液,梯度稀释后涂布于7H10平板上,3周后计算菌落;
结果如附图2所示,利用10uM罗拉匹坦处理细胞,其对细胞中结核分枝杆菌H37Rv的存活率相对于对照组只有8%,而且在这个浓度下没有明显的细胞毒性,可用于开发高效、低毒的抗结核药物。
实施例3
1.U937巨噬细胞的分化:将悬浮的U937培养于含10%FBS的RPMI-1640中,并于放置于37℃,5%CO2的细胞培养箱中培养,加入终浓度为20ng/ml的PMA,培养过夜,将其分化成巨噬细胞,用PBS洗两遍,利用胰酶消化后,以10000/孔铺于96孔细胞培养板中;
2.细胞内杀菌活性测定:将上述U937巨噬细胞培养24h后,加入罗拉匹坦使其终浓度为1uM,每个浓度重复3次,DMSO组平行加入与药物相同体积的DMSO,4h吸去培养基,用PBS洗两遍,加入新鲜培养基72h后加入裂解液,梯度稀释后涂布于7H10平板上,3周后计算菌落;
其中,利用1uM罗拉匹坦处理细胞,其对细胞中结核分枝杆菌H37Rv的存活率相对于对照组只有40%。
实施例4
1.U937巨噬细胞的分化:将悬浮的U937培养于含10%FBS的RPMI-1640中,并于放置于37℃,5%CO2的细胞培养箱中培养,加入终浓度为20ng/ml的PMA,培养过夜,将其分化成巨噬细胞,用PBS洗两遍,利用胰酶消化后,以10000/孔铺于96孔细胞培养板中;
2.细胞内杀菌活性测定:将上述U937巨噬细胞培养24h后,加入罗拉匹坦使其终浓度为100uM,每个浓度重复3次,DMSO组平行加入与药物相同体积的DMSO,4h吸去培养基,用PBS洗两遍,加入新鲜培养基72h后加入裂解液,梯度稀释后涂布于7H10平板上,3周后计算菌落;
其中,利用100uM罗拉匹坦处理细胞,其对细胞中结核分枝杆菌H37Rv的存活率相对于对照组只有0.2%。
实施例1中,图1表示不同浓度罗拉匹坦对细胞的存活率的影响;其中,“**”代表具有显著性差异,“ns”代表没有统计学差异。
实验结果显示,罗拉匹坦浓度为100uM、10uM、1uM,对应的细胞存活率分别为:45%、100%、100%;罗拉匹坦浓度为100uM、10uM、1uM,其对细胞中结核分枝杆菌H37Rv的存活率相对于对照组只有0.2%、8%、40%。当药物浓度为10uM时,细胞存活率与对比例相比没有统计学差异。本申请实施例提供的罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物具有很好抗结核作用,安全性高,在抗结核分枝杆菌药物中具有很好的应用前景。
实施例2至实施例4中,罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物的浓度为1~100uM时对抗结核分枝杆菌的具有效果。确定治疗抗结核分枝杆菌的罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物最佳有效剂量范围为10uM。
实施例5中,罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物对正常生长状态下结核分枝杆菌H37Rv的具有优良的抑制效果,而且罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物对结核分枝杆菌H37Rv不易产生耐药性。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已,并不用以限制本申请,凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (9)
1.罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物在抗结核分枝杆菌药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述抗结核分枝杆菌药物为治疗结核病的药物。
4.如权利要求1-3任一项所述的应用,其特征在于,所述结核分枝杆菌为结核分枝杆菌H37Rv。
5.一种抗结核分枝杆菌药物,其特征在于,所述抗结核分枝杆菌药物中所含的有效成分为罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物。
6.如权利要求5所述抗结核分枝杆菌药物,其特征在于,所述抗结核分枝杆菌药物为体内抗结核分枝杆菌的药物。
7.如权利要求5所述抗结核分枝杆菌药物,其特征在于,所述抗结核分枝杆菌药物为靶向治疗药物。
8.如权利要求5所述的抗结核分枝杆菌药物,其特征在于,所述罗拉匹坦或/和罗拉匹坦衍生物的有效剂量为1~100uM。
9.如权利要求5-8任一项所述抗结核分枝杆菌药物,其特征在于,还包括药学上可接收的载体、赋形剂、辅料中的至少一种。
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