KR20230047399A

KR20230047399A - 방광 건강 개선을 위한 방광 마이크로바이옴 조절 방법

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Publication number: KR20230047399A
Application number: KR1020237005505A
Authority: KR
Inventors: 캐슬린 씨. 엥겔브레히트; 엘리자베스 엠. 도니; 데이비드 더블유. 코닉; 스티븐 퀴크; 알렉산더 제이. 호크맨; 제인 발레스테로스
Original assignee: 킴벌리-클라크 월드와이드, 인크.
Priority date: 2020-07-23
Filing date: 2021-07-23
Publication date: 2023-04-07
Also published as: AU2021312896A1; WO2022020673A1; CN116137816A; MX2023001011A; EP4185308A1; EP4185308A4; US20230293560A1; BR112023001039A2

Abstract

방광 건강을 개선하기 위해 대상체의 방광 마이크로바이옴을 조절하기 위한 방법 및 조성물이 개시된다. 방법은 담체 및 방광 치료제를 포함하는 조성물을 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 방광 치료제는 이소말툴로오스, 덱스트린 1형, 덱스트린 2형, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 방법은 대상체의 비뇨생식기 영역에 조성물을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 방법은 방광 건강을 개선하기 위해 방광 마이크로바이옴을 조절하도록 방광 마이크로바이옴 내의 스트렙토코쿠스 안지노수스(Streptococcus anginosus)에 비해 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus)의 성장을 촉진하는 단계를 포함할 수 있다.

Description

방광 건강 개선을 위한 방광 마이크로바이옴 조절 방법

본 발명은 방광 건강 개선을 위한 방광 마이크로바이옴 조절 방법에 관한 것이다.

전 세계적으로 약 8억 명이 요실금(UI)을 앓고 있으며, 70%가 여성이다. 급성 요실금(UUI)은 UI의 한 형태이다. 과민성 방광(OAB)에는 배뇨가 필요하다고 느끼게 만들 수 있지만 소변이 새지 않을 수 있는 방광 근육 연축이 포함될 수 있다. UUI 또는 OAB가 있는 일부 환자에서는 방광이 가득차는지 여부와 상관없이 즉시 소변을 볼 필요가 있는 감각을 경험할 수 있다. 방광이 채워지고 있다는 감지에 사람의 신경계의 다양한 부분이 관여할 수 있고, 결국 배뇨 동안, 방광 근육, 특히 배뇨근의 수축으로 이어질 수 있다.

UI가 있는 사람의 수가 많음에도 불구하고, 충분한 장기적 치료가 부족하다. 가급적 의료적 개입 없이 요실금 증상을 완화시키거나 관리하는 능력을 제공하는 다양한 제품이 존재하지만, 이러한 제품은 다양한 물리적 제품의 삽입 또는 사람의 방광 근처에 다양한 자극을 제공하는 것을 포함할 수 있다.

또한, 요로 감염증(UTI)은 특히 여성에게 다소 흔한 감염일 수 있다. UTI는 가장 일반적으로 여성의 방광 및/또는 요도를 감염시키고, 어떤 경우에 통증이 있을 수 있고 다른 음성 증상을 유발할 수 있다.

도그마와는 달리, 방광에는 박테리아가 포함되어 있고 방광 내에 알려진 건강한 박테리아(락토바실러스(Lactobacillus) 종)의 존재는 절박 요실금 및 과민성 방광 증상의 결여와 관련이 있을 수 있다는 것이 확립되었다. 건강한 박테리아가 지지될 수 있는 경우, 절박 요실금 및 과민성 방광의 증상이 감소되거나, 아마도 예방될 수 있다. 그러나, 대상체의 하나의 마이크로바이옴(microbiome)에서의 박테리아 종은 반드시 대상체의 다른 마이크로바이옴으로부터의 박테리아 종과 동일한 방식으로 치료제에 반응하지 않는다.

따라서, 대상체의 방광 건강을 개선하기 위해 방광 마이크로바이옴을 조절하는 조성물 및 방법에 대한 필요성이 존재한다. 대상체에서 요실금, 과민성 방광, 또는 요로 감염증을 예방하거나 치료하기 위한 조성물 및 방법에 대한 필요성도 존재한다.

놀랍게도, 대상체의 방광 마이크로바이옴은 방광 건강을 개선하기 위해 특정 방광 치료제를 사용해 락토바실러스(Lactobacillus)와 같은 특정 공생 박테리아의 성장을 돕지만 스트렙토코쿠스(Streptococcus)와 같은 특정 병원성 박테리아의 성장을 유지시키거나 방해하도록 조절될 수 있다는 것이 이제 발견되었다. 그 결과, UUI, OAB, 및 UTI와 같은 방광의 특정 병태를 치료하거나 예방하기 위해 특정 방광 치료제가 대상체에게 투여될 수 있다는 것이 발견되었다.

일 측면에서, 방광 건강을 개선하기 위해 대상체의 방광 마이크로바이옴을 조절하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 조성물을 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 조성물은 담체 및 방광 치료제를 포함할 수 있다. 방광 치료제는 이소말툴로스를 포함할 수 있다. 상기 방법은 대상체의 비뇨생식기 영역에 조성물을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은 방광 건강을 개선하기 위해 방광 마이크로바이옴을 조절하기 위해 방광 마이크로바이옴 내의 스트렙토코쿠스 안지노수스(Streptococcus anginosus)에 비해 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus)의 성장을 촉진하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

또 다른 측면에서, 대상체의 과민성 방광, 절박 요실금, 또는 요로 감염증을 예방하거나 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 조성물을 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 조성물은 담체 및 방광 치료제를 포함할 수 있다. 방광 치료제는 이소말툴로스를 포함할 수 있다. 상기 방법은 대상체의 비뇨생식기 영역에 조성물을 투여하여 대상체의 과민성 방광, 절박 요실금, 또는 요로 감염증을 예방하거나 치료하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

정의

본원에서 사용되는 용어 "억제하다"는 일반적으로 측정 가능한 양으로 감소시키거나 전체적으로 방지하는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "비뇨생식기의"는 외음, 질, 요로, 방광 및 주변 영역을 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "유효량" 및 "치료량"은 방광 감염의 원인이 되거나 유발할 수 있는 병원성 미생물을 불활성화시키기에 충분하지만, 반드시 죽일 필요는 없는 양이다. 실제로, 필요하지는 않더라도, 정상적인 방광의 세균총의 성장 특징에 유의미하게 영향을 주지 않거나 억제하지 않는 또는 그렇지 않으면 억제성, 비세포독성 또는 임상적 농도에서 사용될 때 방광 조직을 유의미하게 자극하지 않는 농도를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 방광 치료제는 바람직하게 약 0.01 내지 약 7.5 중량/부피%의 농도로, 일부 실시예에서는 약 0.1 내지 약 5.0 중량/부피%의 농도로, 일부 실시예에서는 약 0.2 내지 약 2.0 중량/부피%의 농도로, 그리고 일부 실시예에서는 약 0.5 내지 약 1.5 중량/부피%의 농도로 사용될 수 있다. 단위용량은 환자의 연령, 상태 및 환자가 고통받는 감염 유형에 따라 달라질 수 있고, 당업계의 숙련자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "치료 효과"는 본 발명의 조성물 및 제형이 하기 기술되는 치료 효과 프로토콜에 따라 측정된 S. 안지노수스(S. anginosus)에 비해 L. 크리스파투스(L. crispatus)의 성장을 자극하는 능력을 나타낸다. 치료 효과는 L. 크리스파투스(L. crispatus) 대 S. 안지노수스(S. anginosus)의 비율로서 표시될 수 있고 바람직하게는 약 100보다 크고, 보다 바람직하게는 약 500보다 크고, 더욱 바람직하게는 약 1,000보다 크다.

본원에서 사용되는 바, "중량/부피%" 또는 "중량/부피"라는 표시는 물질의 중량(그람으로 표시)을 용액의 부피(밀리리터로 표시)로 나눈 후 100을 곱함으로써 얻어진 값을 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "가용성"은 방광 치료제에 대해 언급될 때 그 물질이 L. Prosky 등, J. Assoc. Off. Anal. Chem. 71, 1017-1023 (1988)에 기술된 방법에 따라 적어도 가용성인 것을 의미한다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 조성물 및 제형은 락토바실러스(Lactobacillus spp) 종에 속하는 그람 양성 막대 모양 박테리아의 성장을 자극하기 위한 것이다. 락토바실러스의 성장과 우세를 자극하는 것은 병원성 박테리아의 개체군을 줄이거나 배제함으로써 건강한 세균총을 재확립한다고 믿어진다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 락토바실러스(Lactobacillus spp) 종에 속하는 그람 양성 막대 모양 박테리아의 성장을 촉진할 수 있는 방광 치료제를 포함한다.

본 발명은 방광 건강을 개선하기 위해, 예로 대상체에서 요실금, 과민성 방광, 또는 요로 감염을 치료하거나 예방하기 위해 방광 마이크로바이옴을 조절하는 데 유용한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 조성물은 액체, 크림, 겔 또는 분무를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 다양한 형태로 국소 도포를 통해 대상체에게 투여되도록 구성될 수 있다. 조성물은 예를 들어 와이프 기재와 같은 전달 기구를 통해, 또는 조성물을 대상체에 전달할 수 있는 흡수 용품의 적어도 일부에 적용함으로써 대안적으로 또는 추가적으로 대상체에 적용될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 일 실시예에서, 여성용 위생 패드의 상면시트에 적용될 수 있다. 일부 실시예에서, 조성물은 좌제를 통해 대상체에게 투여될 수 있다. 조성물이 대상체에게 투여되도록 구성될 수 있는 또 다른 방식은 조성물이 대상체에 의해 섭취될 수 있는 알약의 형태로 구성되도록 하는 것에 의한 것일 수 있다.

본 발명의 조성물 및 제형은 특히 방광의 건강한 미생물총을 지지하고 유지하기 위해 비뇨생식기 영역(urogenital region)에 투여하기에 잘 맞는다. 예를 들어, 건강한 미생물총의 유지 및 지지는 조성물을 비뇨생식기 영역, 예컨대 질에 국소적으로 투여함으로써 이루어질 수 있다. 일부 실시예에서, 방광 치료제를 포함하는 조성물은 대상체의 요도 또는 요도주위 영역에 투여될 수 있다. 일반적으로, 방광 치료제는 이소말툴로오스, 덱스트린, 또는 이들의 조합을 포함하는 프리바이오틱을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 덱스트린은 덱스트린 1형, 덱스트린 2형, 또는 이들의 조합일 수 있다. 이소말툴로오스는 팔라티노오스^TM라는 상표명으로 Beneo GmbH(독일 만하임)로부터 수득할 수 있다. 덱스트린 1형 및 덱스트린 2형은 Sigma Aldrich로부터 입수할 수 있다.

29개의 프리바이오틱 화합물(표 1)은, 건강한 락토바실러스(Lactobacillus) 종의 성장을 지지하고 이들이 질환과 관련된 박테리아(스트렙토코쿠스 안지노수스(Streptococcus anginosus) 및 엔테로코쿠스 페칼리스(Enterococcus faecalis))의 성장을 지원하지 않는지 여부를 결정할 수 있는 능력에 대해 스크리닝하였다. 이들 프리바이오틱은 질 마이크로바이옴과 같은 방광 마이크로바이옴 이외의 마이크로바이옴에서 락토바실러스(Lactobacillus) 종을 성장시키기 위한 양성 결과를 제공하는 것으로 이전의 테스트에서 나타났기 때문에, 29개의 프리바이오틱 화합물을 선택하였다.

프리바이오틱 화합물

시험된 화합물	CAS #	제조사	Cat/제품 번호
알파-D-락토오스	5989-81-1	Sigma	L8783-1KG
말티톨	585-88-6	Sigma	M8892-100G
N-아세틸글루코사민	7512-17-6	MP Biomedicals, Inc (Fisher)	ICN10006880
알파-시클로덱스트린	10016-20-3	Spectrum (Fisher)	18-600-437
글루코만난	37220-17-0	Spectrum	G1260-25KGBL
타가토오스	87-81-0	Alfa Aesar (Fisher)	B2119206
2-데옥시-D-리보오스	533-67-5	Sigma	D5899-1G
알파-메틸-D-글루코시드	97-30-3	Sigma	66940-100G
옥수수 유래의 아밀로펙틴	9037-22-3	TCI America (Fisher)	A0456500G
감자 전분에서 유래한 아밀로펙틴	9037-22-3	Sigma	A8515-25G
베타-D-프럭토오스	57-48-7	Sigma	F0127-100G
베타-D-글루코오스	28905-12-6	Spectrum	TCI-G0047-500G
D-아라비노스	28697-53-2	Fisher	BP2504-25
D-셀로비오스	528-50-7	MP Biomedicals, Inc (Fisher)	ICN10129805
덱스트란 Mr 6,000	9004-54-0	Sigma	31388
덱스트린, 1형	9004-53-9	Sigma	D2006-500G
덱스트린, 2형	9004-53-9	Sigma	D2131-500G
DL-말산 (말레이트)	6915-15-7	Sigma	W265501-1KG-K
D-트레할로스	6138-23-4	Fisher	90210-50G
Ecodermine^TM(4-O-.베타.-D-갈락토피라노실-D-글루시톨 (585-86-4), 글리세린 (56-81-5), 자일리톨 (87-99-0))	N/A	Sederma
락티톨	81025-04-9	Sigma	L3520-5G
락툴로오스	4618-18-2	Sigma	L7877-25G
말티톨	585-88-6	Sigma	PHR1248-500MG
말토트리오스	1109-28-0	Alfa Aesar (Fisher)	J6649106
팔라티노오스 하이드레이트^TM (이소말툴로오스) (6-O-α-D-글루코피라노실-D-프룩토오스, 이소말툴로오스 수화물, 이소말토오스)	13718-94-0	Alfa Aesar (Fisher)	AAJ6009122
팔라티노오스 PST-PA (입자 크기 < 0.05mm)	13718-94-0	Beneo-Orafti	PST-PA
팔라티노오스 PST-PF(입자 크기 < 0.1mm)	13718-94-0	Beneo-Orafti	PST-PF
팔라티노오스 PST-N(입자 크기 < 0.71mm)	13718-94-0	Beneo-Orafti	PST-N
사과의 펙틴	9000-69-5	Sigma	76282-100G
풀루란	9057-02-7	MP Biomedicals, Inc (Fisher)	MP215394425
살리신	138-52-3	ACROS Organics (Fisher)	AC132591000
자일리톨	87-99-0	Sigma	X3375-100G

대부분의 프리바이오틱 화합물은 초기에 본원의 시험 방법 섹션에서 추가로 설명되는 고 처리량 분석 스크리닝 프로세스에서 시험하였지만, 본원의 시험 방법 섹션에서 기술된 바와 같은 플레이트 분석 스크리닝 프로세스를 사용하여 3개의 프리바이오틱(표 3에 언급됨)을 시험하였다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 락토바실러스 크리스파투스, 락토바실러스 가세리, 및 락토바실러스 젠센이의 공생 세균 종에 대해, 그리고 스트렙토코쿠스 안지노수스 및 엔테로코쿠스 페칼리스의 병원성 박테리아 종에 대해 프리바이오틱을 시험하였다. 박테리아 종은 균주 수집, 방광 및 질로서 열거된 상이한 공급원으로부터 취하였다.

분석 플레이트 스크리닝에 사용된 박테리아 종

표기법	박테리아 종	표본 ID	공급원
Ef - 1	E. 페칼리스(E. faecalis)	ATCC BAA-2128	균주 콜렉션
Ef - 2	E. 페칼리스(E. faecalis)	KC16-7171-3	방광
Ef - 3	E. 페칼리스(E. faecalis)	KC17-3969-2B	방광
Ef - 4	E. 페칼리스(E. faecalis)	KC17-4331-3	방광
Lc - 1	L. 크리스파투스(L. crispatus)	ATCC 33820	균주 콜렉션
Lc - 2	L. 크리스파투스(L. crispatus)	KC16-7134-3C	방광
Lc - 3	L. 크리스파투스(L. crispatus)	KC18-1173-1	방광
Lc - 4	L. 크리스파투스(L. crispatus)	KC18-1174-1	질
Sa - 1	S. 안지노수스(S. anginosus)	ATCC 33397	균주 콜렉션
Sa - 2	S. 안지노수스(S. anginosus)	KC18-1131-3B	방광
Lg - 1	L. 가세리(L. gasseri)	KC16-7135-1	방광
Lg - 2	L. 가세리(L. gasseri)	KC16-7171-1	방광
Lg - 3	L. 가세리(L. gasseri)	KC18-1131-2	방광
Lg - 4	L. 가세리(L. gasseri)	KC18-1142-2	방광
Lj - 1	L. 젠센이(L. jensenii)	KC17-4297-18	방광
Lj - 2	L. 젠센이(L. jensenii)	KC17-4347-1	방광
Lj - 3	L. 젠센이(L. jensenii)	KC17-4368-2	방광

표 2의 박테리아 종에 대한 표 1의 프리바이오틱 화합물의 분석 플레이트 스크리닝 결과는 표 3에 기록되어 있으며, 그 결과는 다음의 범례에 의해 기술된다:

· ++ 성장 및 발효가 양성 대조군과 동일하거나 더 큰 경우

· + 성장 및 발효가 양성 대조군보다 적은 경우

· - 성장 또는 발효가 약하거나 없는 경우

· NT: 시험되지 않은 경우

아래에 기술된 바와 같이, 분석 플레이트 스크리닝을 통해 경쟁 분석으로 효율적으로 이동하는 방법으로서, 박테리아에 의한 사용 또는 비사용에 기초하여 일부 코드를 시험하지 않았다.

표 3에서 언급한 바와 같이, 일부 프리바이오틱 화합물은, 전부는 아니지만, 균주 수집 또는 방광으로부터 대부분의 공생 및 병원성 박테리아 종에 대한 성장을 제공할 수 없었다. 이들 결과를 제공하는 예시적인 프리바이오틱 화합물은 2-데옥시-D-리보오스, D-아라비노오스, 락티톨, DL-말산, 말티톨, 자일리톨 및 풀루란이었다. 알려진 질 프리바이오틱인 락티톨에 대한 결과와 같은 일부 결과는 놀랍다. 락티톨에 대한 시험 결과는 균주 수집, 방광 또는 질로부터 공생 박테리아 종에 대한 임의의 양성 성장을 나타내지 않았다. 따라서, 이들 프리바이오틱 화합물은 방광 건강을 개선하기 위해 방광 마이크로바이옴을 조절하는 데 큰 가능성이 없는 것으로 보인다.

표 3은 또한 일부 프리바이오틱 화합물이 공생 박테리아 종에서 성장을 제공할 수 있었지만, 병원성 박테리아 종에서도 성장을 제공했음을 기록한다. 이들 결과를 제공하는 예시적인 프리바이오틱 화합물은 베타-D-프룩토오스, 베타-D-글루코오스, 말토트리오스, N-아세틸글루코사민, 살리신 및 D-셀로비오스였다. 일부 화합물은 공생 박테리아 상에서 약한 성장을 제공하거나 전혀 성장을 제공하지 않았지만, 병원성 박테리아 상에서 성장을 제공하였다. 이들 결과를 나타내는 예시적인 프리바이오틱은 에코더민이었다. 이러한 화합물은 방광 건강을 개선하기 위한 긍정적인 방식으로 방광 마이크로바이옴을 조절하는 데 많은 가능성을 제공하지 않는다.

그러나, 표 3은 또한 몇몇 프리바이오틱 화합물이 공생 박테리아 종의 적어도 일부를 성장시키고 양성 대조군보다 더 적은 성장을 갖거나 대조군에 비해 병원성 박테리아 종의 성장은 거의 없는 것으로 나타낸 것을 기록한다. 초기 가능성을 보여준 이러한 범주에 적합한 예시적인 프리바이오틱 화합물은 알파-메틸-D-글루코시드, 이소말툴로오스, 덱스트린 1형, 덱스트린 2형, 알파 시클로덱스트린, 및 펙틴을 포함한다.

표 4에 나타낸 바와 같이, 알파-메틸-D-글루코시드, 이소말툴로오스, 및 알파 시클로덱스트린의 3개의 프리바이오틱 화합물의 추가 스크리닝을 방광 및 질 공급원 양자로부터의 병원성 박테리아 종 대장균에 대해 완료하였다. 대장균 균주에 대한 이들 프리바이오틱 화합물의 성능을 표 5에 나타낸다. 대장균에 대한 이러한 추가 스크리닝 공정을 위한 박테리아 종의 성장은, 표 3에 기록된 스크리닝 프로세스에서와 같이 대조군의 성장과 비교되지 않았지만, 시험된 샘플의 수에 대한 성장 또는 성장 없음에 기초하여 기록되었다.

스크리닝에 사용된 추가 박테리아 종

표기법	박테리아 종	표본 ID	공급원
Ec-1	E. 콜리(E. coli)	KC16-7171-8	방광
Ec-2	E. 콜리(E. coli)	KC17-3969-1	방광
Ec-3	E. 콜리(E. coli)	KC17-3970-4	질
Ec-4	E. 콜리(E. coli)	KC17-4296-4	질
Ec-5	E. 콜리(E. coli)	KC17-4297-5	방광

추가 프리바이오틱 스크리닝 결과

		추가 박테리아 스크리닝 종
프리바이오틱 화합물	#	Ec-1	Ec-2	Ec-3	Ec-4	Ec-5
알파-메틸-D-글루코시드
	# 성장	0	0	0	0	0
	# 발효	0	0	0	0	0
	# 테스트	2	2	2	2	2
팔라티노오스(이소말툴로오스)
	# 성장	0	0	0	0	0
	# 발효	0	0	0	0	0
	# 테스트	2	2	2	2	2
알파 시클로덱스트린¹
	# 성장	NT	NT	1	NT	NT
	# 발효	NT	NT	0	NT	NT
	# 테스트	NT	NT	1	NT	NT

¹분광광도계 흡수도 판독을 방해하는 프리바이오틱스로 인해 수행된 플레이트 분석.

NT = 시험되지 않은 경우

표 5에 기록된 바와 같이, 알파-메틸-D-글루코시드뿐만 아니라 이소말툴로오스(팔라티노오스)는 대장균(질 또는 방광)의 공급원에 상관없이 대장균의 병원성 박테리아 종을 성장시키거나 발효시키지 않았다. 그러나, 알파 시클로덱스트린은 질원으로부터 유래된 시험된 하나의 대장균 종(Ec-3)을 성장시켰다.

본원의 시험 방법 섹션에서 추가로 설명되는 바와 같이, 프리바이오틱 화합물을 경쟁 분석 시험에 투입하기 위해 추가 시험을 수행하였다. 경쟁 검정 테스트에서, 각각의 경쟁은 S. 안지노수스(S. anginosus), KC18-1131-3B, 방광("Sa - 2" - 표 2)의 병원성 박테리아 종에 대해 L. 크리스파투스(L. crispatus), KC18-1173-1, 방광("Lc - 3" - 표 2)의 공생 박테리아 종과 단일 프리바이오틱 화합물을 시험하는 것을 포함하였다. 경쟁 분석 시험의 결과를 표 6 및 7에 나타냈다.

경쟁 분석 테스트

경쟁 박테리아 종	프리바이오틱	복제물	Log CFU/mL					치료 효과
경쟁 박테리아 종	프리바이오틱	복제물	시작	MRS 종료	MRS △	TSA 종료	TSA △	치료 효과
Sa - 2	팔라티노오스 수화물 (2%)	A	5.49	4.47	-1.90	4.56	-2.07	2.57E+03
		B	5.38	NA	NA	5.73	-0.79	3.29E+03
		C	6.15	4.88	-1.82	4.53	-2.32	6.92E+03
		D	6.90	5.16	-1.69	4.74	-2.39	1.74E+03
Lc - 3		A	3.80	7.97	2.93	ND		2.57E+03
		B	4.80	8.00	2.26	ND		3.29E+03
		C	5.22	8.37	3.24	ND		6.92E+03
		D	5.10	7.98	1.90	ND		1.74E+03
Sa - 2	팔라티노오스 PST-PA (2%)	A	5.49	NA	NA	6.07	-0.56	1.66E+02
Sa - 2		B	5.38	5.06	-1.63	5.29	-1.23	1.50E+02
Lc - 3		A	3.80	8.29	3.25	ND		1.66E+02
Lc - 3		B	4.80	7.68	1.94	ND		1.50E+02
Sa - 2	팔라티노오스 PST-PF (2%)	A	5.49	NA	NA	3.95	-2.68	1.29E+04
Sa - 2		B	5.38	5.41	-1.28	5.58	-0.94	1.41E+04
Lc - 3		A	3.80	8.06	3.02	ND		1.29E+04
Lc - 3		B	4.80	7.90	2.16	ND		1.41E+04
Sa - 2	팔라티노오스 PST-N (2%)	A	5.49	4.29	-2.08	4.52	-2.11	8.71E+03
Sa - 2		B	5.38	5.16	-1.53	5.49	-1.03	5.80E+03
Lc - 3		A	3.80	8.46	3.42	ND		8.71E+03
Lc - 3		B	4.80	8.22	2.48	ND		5.80E+03
Sa - 2	락티톨 (2%)	B	6.15	7.45	0.75	7.43	0.58	2.95E-02
Sa - 2		C	6.90	7.54	0.69	7.65	0.52	1.23E-01
Lc - 3		B	5.22	5.90	0.77	ND		2.95E-02
Lc - 3		C	5.10	6.74	0.66	ND		1.23E-01
Sa - 2	2-데옥시-D-리보오스 (2%)	B	6.15	4.29	-2.41	6.22	-0.63	6.03E-07
Sa - 2		C	6.90	5.59	-1.26	6.90	-0.23	1.91E-03
Lc - 3		B	5.22	0	-5.22	ND		6.03E-07
Lc - 3		C	5.1	4.18	-1.90	ND		1.91E-03
Sa - 2	D-아라비노오스 (2%)	B	6.15	6.43	-0.27	6.39	-0.46	4.07E-02
Sa - 2		C	6.90	6.38	-0.47	6.81	-0.32	1.10E-01
Lc - 3		B	5.22	5.00	-0.13	ND		4.07E-02
Lc - 3		C	5.10	5.85	-0.23	ND		1.10E-01
Sa - 2	말티톨 (2%)	B	6.15	6.58	-0.12	7.26	0.41	1.66E-02
Sa - 2		C	6.9	6.48	-0.37	7.6	0.47	2.51E-02
Lc - 3		B	5.22	5.48	0.35	ND		1.66E-02
Lc - 3		C	5.1	6.00	-0.08	ND		2.51E-02
Sa - 2	알파-메틸-D-글루코시드 (2%)	B	6.15	7.15	0.45	7.47	0.62	1.21E-01
Sa - 2		C	6.90	7.40	0.55	7.54	0.41	1.74E-01
Lc - 3		B	5.22	6.52	1.39	ND		1.21E-01
Lc - 3		C	5.10	6.78	0.70	ND		1.74E-01

¹복제물 A에 대한 배경 성장, Sa-2 TSA 1.14 Log CFU/mL 상에서 정량화된 MRS 한천 0.88 Log CFU/mL 상에서만 정량화된 CHL 배지에서의 배경 성장. Lc-3 MRS 한천 1.24 Log CFU/mL 상에서만 정량화된 CHL 배지에서의 배경 성장.

²복제물 B에 대한 배경성장, Sa-2 TSA 1.14 Log CFU/mL에서 정량화된, MRS 한천 1.31 Log CFU/mL에서만 정량화된 CHL 배지에서의 배경 성장. Lc-3 MRS 한천 1.44 Log CFU/mL 상에서만 정량화된 CHL 배지에서의 배경 성장.

³복제물 C에 대한 배경성장, Sa-2 TSA 0.70 Log CFU/mL 상에서 정량화된, MRS 한천 0.55 Log CFU/mL 상에서만 정량화된 CHL 배지에서의 배경 성장. Lc-3 MRS 한천 -0.09 Log CFU/mL 상에서만 정량화된 CHL 배지에서의 배경 성장.

⁴복제물 D에 대한 배경성장, Sa-2 TSA 0.23 Log CFU/mL에서 정량화된 MRS 한천 -0.05 Log CFU/mL에서만 정량화된 CHL 배지에서의 배경 성장. Lc-3 MRS 한천 0.98 Log CFU/mL 상에서만 정량화된 CHL 배지에서의 배경 성장.

⁵ND, 미결정. TSA는 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus)의 성장을 지원하지 않음.

추가 경쟁 분석 테스트

경쟁 박테리아 종	프리바이오틱	복제물	Log CFU/mL					치료 효과
경쟁 박테리아 종	프리바이오틱	복제물	시작	MRS 종료	MRS Δ	TSA 종료	TSA Δ	치료 효과
Sa - 2	덱스트린 1형(2%)	A	6.54	0.00	(-6.54)	2.74	(-3.80)	1.25E+05
Sa - 2		B	6.70	4.85	(-1.86)	4.90	(-1.80)	2.14E+03
Lc - 3		A	4.78	7.82	2.82	ND		1.25E+05
Lc - 3		B	4.56	8.23	3.33	ND		2.14E+03
Sa - 2	덱스트린 2형(2%)	A	6.54	0.00	(-6.54)	2.81	(-3.73)	3.98E+05
Sa - 2		B	6.70	6.65	(-0.05)	6.65	(-0.05)	8.12E+00
Lc - 3		A	4.78	8.41	2.67	ND		3.98E+05
Lc - 3		B	4.56	7.56	2.65	ND		8.12E+00
Sa - 2	글루코만난 (0.5%)	A	6.54	7.45	0.91	7.59	1.05	1.82E+01
Lc - 3	글루코만난 (0.5%)	A	4.78	6.85	1.70	ND		1.82E+01
Sa - 2	펙틴 (사과)	A	6.54	7.51	0.97	7.55	1.01	2.82E-04
Lc - 3	펙틴 (사과)	A	4.78	4.0	(-1.15)	ND		2.82E-04
Sa - 2	아밀로펙틴(감자)	B	6.70	7.37	0.67	7.41	0.71	2.34E-02
Lc - 3	아밀로펙틴(감자)	B	4.56	5.78	0.88	ND		2.34E-02

¹복제물 A에 대한 CHL 배지에서만의 배경성장을 모든 박테리아 성장에서 감하였다. Lc - 3은 0.37 Log CFU/mL의 배경 성장을 감하였다. MRS 또는 TSA 상에서 회수된 Sa - 2에 대해서는 배경 성장이 관찰되지 않았다.

²복제물 B에 대한 CHL 배지 단독에서의 배경 성장을 모든 박테리아 성장에서 감하였다. Lc - 3은 0.34 Log CFU/mL의 배경 성장을 감하였다. MRS 또는 TSA 상에서 회수된 Sa - 2에 대해서는 배경 성장이 관찰되지 않았다.

표 6 및 표 7은 박테리아 경쟁 분석으로 시험했을 때, 선택된 29개의 프리바이오틱 중 시험된 3개의 프리바이오틱만이 스트렙토코쿠스 안지노수스(Streptococcus anginosus)에 비해 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus)의 성장을 지원하였음을 보여준다. 따라서, 방광 치료제로서 가장 유망한 프리바이오틱은 이소말툴로오스 및 덱스트린(예컨대 덱스트린 1형 및 덱스트린 2형)을 포함한다.

따라서, 바람직한 실시예에서, 이하 설명되는 치료 효과 프로토콜을 사용하여 측정했을 때, 이소말툴로오스, 덱스트린 1형, 덱스트린 2형, 또는 이들의 조합을 포함하는 방광 치료제를 포함하는 조성물은 방광 내 S. 안지노수스(S. anginosus)에 비해 L. 크리스파투스(L. crispatus)의 성장에 영향을 미친다. 바람직하게 조성물은 약 100보다 큰, 보다 바람직하게는 약 500보다 큰, 더욱 바람직하게는 1,000보다 큰, 더욱 더 바람직하게는 약 5,000보다 큰 방광 내 치료 효과(L. 크리스파투스(L. crispatus) 대 S. 안지노수스(S. anginosus)의 비율)를 나타낸다. 일부 실시예에서, 조성물은 10,000을 초과하는 치료 효과를 수득할 수 있다.

놀랍게도, 이소말툴로오스, 덱스트린 1형, 덱스트린 2형, 및 이들의 조합을 포함하는 방광 치료제를 포함하는 조성물은 방광 내 스트렙토코쿠스 안지노수스(Streptococcus anginosus)와 같은 장병원성 박테리아의 성장을 촉진하지 않으면서, 락토바실러스(Lactobacillus) 종과 같은 건강한 박테리아, 보다 구체적으로는, 방광 내락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus)의 성장을 촉진할 수 있다. 전술한 바와 같이, 이러한 결과는, 이들 프리바이오틱이 질 마이크로바이옴으로부터의 병원성 박테리아에 대한 중성 또는 억제 효과로 질 마이크로바이옴으로부터의 공생 박테리아에 대한 긍정적인 효과를 제공하는 것으로 이전에 알려졌기 때문에 예상될 수 있을지라도, 다양한 다른 프리바이오틱 조성물이 이러한 방식으로 방광 마이크로바이옴을 조절할 수 없었다는 관점에서 놀랍다.

본 발명의 방광 치료 조성물은 여러 형태로 사용자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 방광 치료 조성물은 사용자에게 투여하기 위한 제형으로서 제조될 수 있거나 또는 사용자에게 투여하기 위한 기질(substrate), 예컨대 청소(wiping) 기질에 적용될 수 있다. 바람직하게 본 발명에 유용한 방광 치료제는 제형을 사용자에게 투여하기 용이하게 하기 위해 가용성이다.

방광 치료제는 대상체에게 투여될 때 치료 효과를 제공하기에 충분한 양으로 제공되어야 한다. 예를 들어, 조성물이 이소말툴로오스, 덱스트린 1형, 덱스트린 2형, 및 이들의 조합을 포함하는 방광 치료제를 포함하는 경우, 방광 치료제는 락토바실러스 크리스파투스, 락토바실러스 가세리, 및 락토바실러스 젠센이와 같은 특정 건강한 방광 박테리아의 성장을 자극하기에 충분한 양으로 존재한다. 바람직하게 조성물은 약 100보다 큰, 보다 바람직하게는 약 500보다 큰, 더욱 바람직하게는 1,000보다 큰, 더욱 더 바람직하게는 약 5,000보다 큰, 하기 시험 방법 섹션에 설명된, L. 크리스파투스(L. crispatus) 대 S. 안지노수스(S. anginosus)의 비율로서 측정되는, 치료 효과를 제공한다.

일부 실시예에서, 본 발명의 조성물은 약 10.0 중량/부피% 미만의 방광 치료제를 포함한다. 일부 실시예에서 치료제의 총량은 약 7.5 중량/부피% 미만, 또는 약 5.0 중량/부피% 미만, 예컨대 약 0.01 내지 약 2.5 중량/부피%, 또는 약 0.1 내지 약 1.5 중량/부피%이다. 예를 들어, 일 실시예에서, 조성물은 이소말툴로오스, 덱스트린 1형, 덱스트린 2형 및 이들의 조합을 포함하는 방광 치료제의 약 0.1 내지 약 2.0중량/부피%를 포함한다.

본 발명의 조성물은 사용자에게 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 예를 들어, 조성물이 방광 치료 제형으로서 제형화되는 실시예들에서, 그것은 스프레이, 모이스춰라이저, 로션, 크림, 젤리, 도찰제, 연고, 고약, 오일, 발포제, 겔, 필름, 세척액, 좌제, 서방성 중합체, 코팅, 액체, 질 캡슐, 질정, 질용 필름, 질용 스폰지, 질좌약, 등으로 제형화될 수도 있다. 조성물은 또한 질 삽입물, 탐폰, 물수건 또는 패드에 적용된 후, 질에 투여될 수 있다.

방광 지료체를 포함하는 조성물은 케라틴성 조직에 대한 국소 적용에 적합하고 방광 치료제와 부합할 수 있는 담체를 나타내는 "피부과학적으로 허용되는 담체"를 포함할 수 있다. 피부과학적으로 허용되는 담체는 예를 들면 단순 용액(물-기반 또는 오일-기반) 형태, 고체 형태(예컨대 겔 또는 스틱) 및 에멀션과 같은 광범위하게 다양한 형태로 존재할 수 있다. 일부 실시예에서, 담체는 수성 또는 비수성일 수 있다. 물이 특히 바람직한 수성 담체이다. 비-수성 담체로는, 예를 들면 글리콜류, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 트라이에틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에톡시다이글리콜 및 다이프로필렌 글리콜; 알코올류, 예컨대 에탄올, n-프로판올 및 아이소프로판올; 트라이글리세리드류; 에틸 아세테이트; 아세톤; 트라이아세틴; 및 그것들의 조합을 예로 들 수 있다. 일부 실시예에서, 담체는 약 75 중량/부피% 초과, 보다 바람직하게는 약 85 중량/부피% 초과, 더욱 더 바람직하게는 약 90 중량/부피% 초과를 구성한다. 일부 실시예에서, 담체는 약 95중량/부피% 초과, 또는 약 96중량/부피% 초과, 97중량/부피%, 98중량/부피%, 또는 심지어 99중량/부피%를 구성할 수 있다.

조성물은, 예를 들어, 계면활성제, 에스테르, 습윤제, pH 조절제, 리올로지 조절제, 겔화제, 및/또는 항균제와 같은 다른 성분을 포함할 수 있다.

계면활성제

일부 실시예에서, 조성물은 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 조성물이 와이프에 포함되는 실시예에서, 조성물은 또한 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수도 있다. 이들은 음이온성, 양이온성, 비이온성, 양쪽이온성 및 쌍성이온성 계면활성제로부터 선택될 수도 있다. 계면활성제의 양은 조성물의 총 중량 기준 0.01 내지 30%, 또는 10 내지 30%, 또는 0.05 내지 20%, 또는 0.10 내지 15%의 범위일 수도 있다. 일부 실시예에서, 예컨대 습윤 조성물이 와이프와 함께 사용될 때, 계면활성제는 습윤 조성물의 총 중량 기준 5% 미만을 포함할 수 있다.

적합한 음이온성 계면활성제는 C₈ 내지 C₂₂ 알칸 황산염, 에테르 황산염 및 설폰산염을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 적절한 설폰산염으로는 1차 C₈ 내지 C₂₂ 알칸 설폰산염, 1차 C₈ 내지 C₂₂ 알칸 디설폰산염, C₈ 내지 C₂₂ 알켄 설폰산염, C₈ 내지 C₂₂ 히드록시알칸 설폰산염, 또는 알킬 글리세릴 에테르 설폰산염이 있다. 음이온성 계면활성제의 구체적인 예는 암모늄 라우릴 황산염, 암모늄 라우레스 황산염, 트리에틸아민 라우릴 황산염, 트리에틸아민 라우레스 황산염, 트리에탄올아민 라우릴 황산염, 트리에탄올아민 라우레스 황산염, 모노에탄올아민 라우릴 황산염, 모노에탄올아민 라우레스 황산염, 디에탄올아민 라우릴 황산염, 디에탄올아민 라우레스 황산염, 라우르산 모노글리세리드 나트륨 황산염, 나트륨 라우릴 황산염, 나트륨 라우레스 황산염, 칼륨 라우레스 황산염, 나트륨 라우릴 사르코신산염, 나트륨 라우로일 사르코신산염, 칼륨 라우릴 황산염, 나트륨 트리데세스 황산염, 나트륨 메틸 라우로일 타우린산염, 나트륨 라우로일 이세티온산염, 나트륨 라우레스 설포숙신산염, 나트륨 라우로일 설포숙신산염, 나트륨 트리데실 벤젠 설폰산염, 나트륨 도데실 벤젠 설폰산염, 나트륨 라우릴 암포아세트산염 및 이들의 조합을 포함한다. 다른 음이온성 계면활성제는 C₈ 내지 C₂₂ 아실 글리신산 염을 포함한다. 적합한 글리신산 염은 나트륨 코코일글리신산염, 칼륨 코코일글리신산염, 나트륨 라우로일글리신산염, 칼륨 라우로일글리신산염, 나트륨 미리스토일글리신산염, 칼륨 미리스토일글리신산염, 나트륨 팔미토일글리신산염, 칼륨 팔미토일글리신산염, 나트륨 스테아로일글리신산염, 칼륨 스테아로일글리신산염, 암모늄 코코일글리신산염 및 이들의 혼합물을 포함한다. 글리신산 염을 형성하는 양이온성 반대 이온은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 알카놀암모늄 및 이들 양이온의 혼합물로부터 선택될 수도 있다.

적합한 양이온성 계면활성제는 알킬 디메틸아민, 알킬 아미도프로필아민, 알킬 이미다졸린 유도체, 4급 아민 에톡실레이트 및 4급 암모늄 화합물을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

적합한 비이온성 계면활성제는 알코올, 산, 아미드 또는 알킬렌 옥사이드, 특히 에틸렌 옥사이드와 단독으로 또는 프로필렌 옥사이드와 함께 반응하는 알킬 페놀을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 특정 비이온성 물질은 C₆ 내지 C₂₂ 알킬 페놀-에틸렌 옥사이드 축합물, C₈ 내지 C₁₃ 지방족 일차 또는 이차 선형 또는 분지형 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합물, 및 프로필렌 옥사이드와 에틸렌디아민의 반응 생성물과 에틸렌 옥사이드의 축합에 의해 제조된 생성물이다. 다른 비이온성 물질은 장쇄 3차 아민 옥사이드, 장쇄 3차 포스핀 옥사이드 및 디알킬 술폭시드, 알킬 폴리사카라이드, 아민 옥사이드, 블록 공중합체, 캐스터 오일 에톡실레이트, 세토-올레일 알코올 에톡실레이트, 세토-스테아릴 알코올 에톡실레이트, 데실 알코올 에톡실레이트, 디노일 페놀 에톡실레이트, 도데실 페놀 에톡실레이트, 말단-캡핑 에톡실레이트, 에테르 아민 유도체, 에톡실화 알카놀아미드, 에틸렌 글리콜 에스테르, 지방산 알카놀아미드, 지방 알코올 알콕실레이트, 라우릴 알코올 에톡실레이트, 단일 분지 알코올 에톡실레이트, 천연 알코올 에톡실레이트, 노닐 페놀 에톡실레이트, 옥틸 페놀 에톡실레이트, 올레일 아민 에톡실레이트, 랜덤 공중합체 알콕실레이트, 소르비탄 에스테르 에톡실레이트, 스테아르산 에톡실레이트, 스테아릴 아민 에톡실레이트, 합성 알코올 에톡실레이트, 톨 유 지방산 에톡실레이트, 탤로우 아민 에톡실레이트 및 트리드 트리데칸올 에톡실레이트를 포함한다.

적절한 양쪽이온성 계면 활성제는 예를 들어, 알킬 아민 옥사이드, 알킬 히드록시설테인, 실리콘 아민 옥사이드 및 이들의 조합을 포함한다. 적절한 양쪽이온성 계면 활성제의 구체 예로는, 예를 들면, 4-[N,N-디(2-히드록시에틸)-N-옥타데실암모니오]-부탄-1-카르복실레이트, S-[S-3-히드록시프로필-S-헥사데실설포니오]-3-히드록시펜탄-1-설페이트, 3-[P,P-디에틸-P-3,6,9-트리옥사테트라데옥소프실포스포니오]-2-히드록시프로판-1-포스페이트, 3-[N,N-디프로필-N-3-도데콕시-2-히드록시프로필암모니오]-프로판-1-포스포네이트, 3-(N,N-디메틸-N-헥사데실암모니오)프로판-1-설포네이트, 3-(N,N-디메틸-N-헥사데실암모니오)-2-히드록시프로판-1-설포네이트, 4-[N,N-디(2-히드록시에틸)-N-(2-히드록시도데실)암모니오]-부탄-1-카르복실레이트, 3-[S-에틸-S-(3-도데콕시-2-히드록시프로필)설포니오]-프로판-1-포스페이트, 3-[P,P-디메틸-P-도데실포스포니오]-프로판-1-포스포네이트, 5-[N,N-디(3-히드록시프로필)-N-헥사데실암모니오]-2-히드록시펜탄-1-설페이트, 라우릴 히드록시설테인 및 이들의 조합을 포함한다.

적절한 쌍성이온성 계면활성제는, 이에 한정되지는 않지만, 지방족 4급 암모늄, 포스포늄, 및 설포늄 유도체를 포함하며, 상기 지방족 라디칼은 직쇄이거나 분지쇄일 수 있으며, 여기서 지방족 치환기 중 하나는 약 8 내지 18개의 탄소 원자를 함유하고, 하나의 치환기는 카르복시기, 설포네이트기, 설페이트기 또는 포스페이트기와 같은 음이온성 작용기를 포함한다. 예시적인 쌍성이온성 물질은 코코 디메틸 카르복시메틸 베타인, 코코아미도프로필 베타인, 코코베타인, 올레일 베타인, 세틸 디메틸 카르복시메틸 베타인, 라우릴 비스-(2-히드록시 에틸) 카르복시메틸 베타인, 스테아릴 비스-(2-히드록시프로필) 카르복시메틸 베타인, 올레일 디메틸 감마-카르복시프로필 베타인, 라우릴 비스-(2-히드록시프로필)알파-카르복시에틸 베타인, 코코아암포아세테이트 및 이들의 조합이다. 설포베타인은 스테아릴 디메틸 설포프로필 베타인, 라우릴 디메틸 설포에틸 베타인, 라우릴 비스-(2-히드록시에틸) 설포프로필 베타인 및 이들의 조합을 포함할 수도 있다.

에스테르

일부 실시예에서, 조성물은 하나 이상의 에스테르를 포함한다. 에스테르는 세틸 팔미트산염, 스테아릴 팔미트산염, 세틸 스테아르산염, 이소프로필 라우르산염, 이소프로필 미리스틴산염, 이소프로필 팔미트산염 및 이들의 조합으로부터 선택될 수도 있다. 지방 알코올은 옥틸도데칸올, 라우릴, 미리스틸, 세틸, 스테아릴, 베헤닐 알코올 및 이들의 조합을 포함한다. 지방산은 카프르산, 운데실산, 라우르산, 미리스틴산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 아라키드산 및 베헨산을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 유칼립톨, 세테아릴 글루코시드, 디메틸 이소소르브 폴리글리세릴-3 세틸 에테르, 폴리글리세릴-3 데실테트라데카놀, 프로필렌 글리콜 미리스틸 에테르 및 이들의 조합과 같은 에테르도 연화제로서 적합하게 사용될 수 있다. 항균 조성물 또는 본 발명에서 사용하기 위한 다른 적합한 에스테르 화합물은 국제 화장품 원료집 (International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook), 제11판, CTFA (2006년 1월) ISBN-10: 1882621360, ISBN-13: 978-1882621361, 및 2007 화장품 벤치 레퍼런스 (Cosmetic Bench Reference), Allured Pub. Corporation (2007년 7월 15일) ISBN-10:1932633278, ISBN-13:978-1932633276에 나열되어 있으며, 이들 모두 본 명세서와 일치하는 범위 내에서 본원에서 참고로 포함된다.

습윤제

본 개시내용의 조성물에서 담체로서 적합한 습윤제는 예를 들면, 글리세린, 글리세린 유도체, 히알루론산, 히알루론산 유도체, 베타인, 베타인 유도체, 아미노산, 아미노산 유도체, 글리코사미노글리칸, 글리콜, 폴리올, 당류, 당 알코올, 수소화 전분 가수분해물, 히드록시 산, 히드록시 산 유도체, PCA 염, 기타 등등 및 이들의 조합을 포함한다. 적합한 습윤제의 특정 예로는 꿀, 소르비톨, 히알루론산, 히알루론산 나트륨, 베타인, 락트산, 시트르산, 시트르산 나트륨, 글리콜산, 글리콜산 나트륨, 락트산 나트륨, 우레아, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 에톡시디글리콜, 메틸 글루세스-10, 메틸 글루세스-20, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG-2 내지 PEG 10과 같이 국제 화장품 원료집에 나열됨), 프로판디올, 자일리톨, 말티톨, 또는 이들의 조합을 포함한다.

본 개시내용의 조성물은 하나 이상의 습윤제를 약 0.01%(조성물의 총 중량 기준) 내지 약 20%(조성물의 총 중량 기준), 또는 약 0.05%(조성물의 총 중량 기준) 내지 약 10%(조성물의 총 중량 기준), 또는 약 0.1%(조성물의 총 중량 기준) 내지 약 5.0%(조성물의 총 중량 기준)의 양으로 포함할 수 있다.

pH 조절제

일부 실시예에서, 본 발명의 조성물은 산성으로, 즉 약 7.0 미만, 보다 바람직하게는 약 6.0 미만, 예컨대 약 3.0 내지 약 6.0, 보다 더 바람직하게는 약 4.0 내지 약 5.0의 pH를 가진다. 특히 바람직한 실시예에서, pH는 정상적인 질 상태에 상응하여 약간 산성으로, 조성물이 전형적으로 전달되는 환경으로 유지될 수 있다. 예를 들면, pH는 약 3.0 내지 약 6.0, 일부 실시예에서는 약 3.5 내지 약 5.0, 일부 실시예에서는 약 4.0 내지 약 4.5의 범위 내에 있을 수 있다. 전술한 산 pH는 또한 다른 혜택을 제공한다. 예를 들어, 조성물이, 예컨대 아래에서 기술되는 것과 같이 겔을 형성하기 위해 구성될 때, 낮은 pH 수준은 또한 질 안으로 조성물의 삽입 직후에 누출 가능성을 감소시키기 위하여 겔화 속도 및 겔 강도를 개선시킬 수 있다.

조성물의 pH는 유기산을 사용하여 조정될 수 있다. 본 발명에 유용한 유기산은 일반적으로 하나 이상의 하이드록실 작용기를 갖는 모노- 또는 폴리카르복실산으로 구성되며, 상기 하이드록실 작용기 중 적어도 하나는 α-위치에(즉, 카르복실 작용기에 인접한 탄소원자 상에) 도입된다. 특히 유용한 유기산의 예로는 시트르산, 락트산, 메틸락트산, 페닐락트산, 말산, 만델산, 글리콜산, 타르트론산, 타르타르산 및 글루콘산을 포함할 수 있다. 특히 바람직한 실시예에서, 유기산은 시트르산, 락트산, 말산, 글리콜산 및 타르타르산으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 소정의 실시예에서 유기산에는 적절한 반대 이온, 예컨대 칼슘, 나트륨 또는 마그네슘이 제공될 수 있다.

전술한 관점에서, 소정의 실시예에서, 본 발명의 조성물 및 제형은 약 3.0 내지 약 6.0, 보다 바람직하게는 약 3.5 내지 약 5.0의 pH를 가질 수 있고, 이소말툴로오스, 덱스트린 1형, 덱스트린 2형, 및 이들의 조합을 포함하는 방광 치료제를 포함할 수도 있고, 여기서 방광 치료제의 총량은 약 0.1 내지 약 2.0중량/부피%이다.

리올로지 조절제(Rheology Modifier)

선택적으로, 증점제(thickener)와 같은 하나 이상의 리올로지 조절제가 조성물에 첨가될 수 있다. 적절한 리올로지 조절제는 방광 치료제와 상용성이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "상용성(compatible)"은, 방광 치료제와 혼합되었을 때, 방광 치료제의 특성에 악영향을 미치지 않는 화합물을 지칭한다.

증점 시스템이 조성물에서 사용되어 조성물의 점도 및 안정도를 조정한다. 구체적으로, 증점 시스템은 조성물의 분배 및 사용 동안 조성물이 손 또는 신체로부터 유출되는 것을 방지한다. 조성물이 와이프 제품과 함께 사용될 때, 조성물이 와이프 기재로부터 이동하는 것을 방지하기 위해 더 두꺼운 제형이 사용될 수 있다.

증점 시스템은 본 개시내용에서 사용되는 화합물과 상용성이어야 하고; 즉, 증점 시스템은 방광 치료제와 조합하여 사용되었을 때, 침전되지 않아야 하거나, 코아세르베이트(coacervate)를 형성하지 않아야 하거나, 또는 조성물로부터 얻어지는 컨디셔닝 이점(또는 다른 원하는 이점)을 사용자가 감지하는 것을 막지 않아야 한다. 증점 시스템은 증점 시스템으로부터 원하는 증점 효과 및 사용자에 대한 컨디셔닝 효과 양쪽 모두를 제공할 수 있는 증점제를 포함할 수 있다.

증점제는 셀룰로오스, 검, 아크릴레이트, 전분 및 다양한 중합체를 포함할 수 있다. 적절한 예는 히드록시에틸 셀룰로오스, 크산탄 검, 구아 검, 감자 전분, 및 옥수수 전분을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에서는, PEG-150 스테아레이트, PEG-150 디스테아레이트, PEG-175 디이소스테아레이트, 폴리글리세릴-10 베헤네이트/에이코사디오에이트, 디스테아레스-100 IPDI, 폴리아크릴아미도메틸프로판 술폰산, 부틸화 PVP 및 이들의 조합이 적절할 수 있다.

조성물의 점도는 통상적으로 사용된 증점제 및 조성물의 다른 성분에 의존하지만, 조성물의 증점제는 1cP 초과 내지 약 30,000cP 이상의 범위의 점도를 갖는 조성물을 위해 적절하게 제공한다. 다른 실시예에서, 증점제는 약 100cP 내지 약 20,000cP의 점도를 갖는 조성물을 제공한다. 또 다른 실시예에서, 증점제는 약 200cP 내지 약 15,000cP의 점도를 갖는 조성물을 제공한다. 조성물이 와이프에 포함되는 실시예들에서, 점도는 약 1cP 내지 약 2000cP 범위일 수 있다. 일부 실시예에서, 조성물의 점도가 500Cp 미만인 것이 바람직하다.

증점 시스템을 포함하는 경우, 본 발명의 조성물은 약 20% 이하(조성물의 총 중량 기준), 또는 약 0.01%(조성물의 총 중량 기준) 내지 약 20%(조성물의 총 중량 기준)의 양으로 증점 시스템을 포함한다. 다른 측면에서, 증점 시스템은 약 0.10%(조성물의 총 중량 기준) 내지 약 10%(조성물의 총 중량 기준), 또는 약 0.25%(조성물의 총 중량 기준) 내지 약 5%(조성물의 총 중량 기준), 또는 약 0.5%(조성물의 총 중량 기준) 내지 약 2%(조성물의 총 중량 기준)의 양으로 항균 조성물 내에 존재한다.

일 실시예에서, 조성물은 소수성 및 친수성 성분, 예컨대 로션 또는 크림을 포함할 수도 있다. 일반적으로, 이들 유화액은 분산상 및 연속상을 가지며, 일반적으로 가변하는 친수성/친유성 균형 (HLB)을 갖는 계면활성제 또는 계면활성제의 조합의 첨가로 형성된다. 적합한 유화제는 0 내지 20, 또는 2 내지 18의 HLB 값을 갖는 계면활성제를 포함한다. 적합한 비제한적인 예는 세테아레스-20, 세테아릴 글루코시드, 세테스-10, 세테스-2, 세테스-20, 코카미드 MEA, 글리세릴 라우레이트, 글리세릴 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트 SE, 글리콜 디스테아레이트, 글리콜 스테아레이트, 이소스테아레스-20, 라우레스-23, 라우레스-4, 레시틴, , 메틸 글루코오스 세스퀴스테아레이트, 올레스-10, 올레스-2, 올레스-20, PEG-100 스테아레이트, PEG-20 아몬드 글리세리드, PEG-20 메틸 글루코오스 세스퀴스테아레이트, PEG-25 수소화 캐스터 오일, PEG-30 디폴리히드록시스테아레이트, PEG-4 디라우레이트, PEG-40 소르비탄 퍼올레이트, PEG-60 아몬드 글리세리드, PEG-7 올리베이트, PEG-7 글리세릴 코코에이트, PEG-8 디올레이트, PEG-8 라우레이트, PEG-8 올레이트, PEG-80 소르비탄 라우레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 85, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 소르비탄 이소스테아레이트, 소르비탄 라우레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 올레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 소르비탄 스테아레이트, 소르비탄 트리올레이트, 스테아르아미드 MEA, 스테아레스-100, 스테아레스-2, 스테아레스-20, 스테아레스-21을 포함한다. 상기 조성물은 액정 네트워크 또는 리포솜 네트워크를 생성시키는 계면활성제 또는 계면활성제의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 비제한적인 예는 OLIVEM 1000 (INCI: 세테아릴 올리베이트 (및) 소르비탄 올리베이트 (HallStar Company(일리노이주 시카고)로부터 입수 가능)); ARLACEL LC (INCI: 소르비탄 스테아레이트 (및) 소르비틸 라우레이트, Croda(뉴저지주 에디슨)로부터 상업적으로 입수 가능); CRYSTALCAST MM (INCI: 베타 시토스테롤 (및) 수크로오스 스테아레이트 (및) 수크로오스 디스테아레이트 (및) 세틸 알코올 (및) 스테아릴 알코올, MMP Inc.(뉴저지주 사우쓰 플레인필드)로부터 상업적으로 입수 가능); UNIOX CRISTAL (INCI: 세테아릴 알코올 (및) 폴리소르베이트 60 (및) 세테아릴 글루코시드, Chemyunion(브라질 상파울로)로부터 상업적으로 입수 가능)을 포함한다. 다른 적절한 유화제는 레시틴, 수소화 레시틴, 리소레시틴, 포스파티딜콜린, 인지질 및 이들의 조합을 포함한다.

겔화제

조성물이 겔 형태인 일부 실시예에서, 겔의 분산상은 온도 반응성("열 겔화") 화합물, 이온 반응성 화합물, 등등을 포함하여, 다양한 상이한 겔화제 중 임의의 것으로부터 형성될 수 있다. 열 겔화 시스템은, 예를 들면, 온도 변화(예컨대 온도의 증가)에 액체로부터 겔로 바뀜으로써 반응한다. 일반적으로 말하면, 관심의 온도 범위는 약 25℃ 내지 약 40℃이고, 일부 실시예에서는 약 35℃ 내지 약 39℃이며, 한 특정 실시예에서는, 인간 체온(약 37℃이다. 일부 경우에, 열 겔화 블록 공중합체, 그라프트 공중합체 및/또는 단일중합체가 사용될 수 있다. 예를 들어 폴리옥시알킬렌 블록 공중합체는 본 발명의 일부 실시예에서 열-겔화 조성물을 형성하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 열-겔화 조성물은, 예를 들면 단일중합체, 예컨대 폴리(N-메틸-N-n-프로필아크릴아미드), 폴리(N- n-프로필아크릴아미드), 폴리(N-메틸-N-아이소프로필아크릴아미드), 폴리(N-n-프로필메타크릴아미드), 폴리(N-아이소프로필아크릴아미드), 폴리(N,n-다이에틸아크릴아미드), 폴리(N-아이소프로필메타크릴아미드), 폴리(N-사이클로프로필아크릴아미드), 폴리(N-에틸메틸아크릴아미드), 폴리(N-메틸-N-에틸아크릴아미드), 폴리(N-사이클로프로필메타크릴아미드) 및 폴리(N-에틸아크릴아미드)를 포함할 수 있다. 적합한 열 겔화 중합체의 또 다른 실례는 셀룰로오스 에테르 유도체, 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 에틸하이드록시에틸 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 더욱이 열 겔화 중합체는 단량체들 사이에서 (중에서) 공중합체를 제조함으로써, 또는 그런 단일중합체를 다른 수용성 중합체, 예컨대 아크릴계 단량체(예컨대 아크릴 또는 메타크릴산, 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 아크릴아미드 또는 메타크릴아미드, 및 그것들의 유도체)와 조합함으로써 만들어질 수 있다.

본 발명의 하나의 특정 실시예에서, 예를 들어, 조성물은 질에 적용될 때 신속하게 겔을 형성하기 위해 구성된다. "겔"은 콜로이드로, 그것의 분산상이 분산 매질과 조합되어 젤리-유사, 고체 또는 반고체 물질을 생성한다. 겔은 약 한 시간 미만 이내에, 일부 실시예에서는 약 1분 미만 이내에, 일부 실시예에서는 약 30초 미만 이내에 형성될 수 있다. 다른 것들 중에서도, 그런 신속한 겔화는 사용 중에 누출 가능성을 감소시킨다. 또한, 겔이 질내에서 형성될 수 있기 때문에, 연장된 시간 동안 그것의 구조 및 형상을 보유할 가능성이 더 많다. 이런 방식으로, 겔은 질 감염을 억제 및/또는 치료하는 치료제의 연장된 방출을 제공할 수 있다. 예를 들어, 겔은 대상체의 방광 마이크로바이옴을 조절하는데 원하는 효과를 제공하기 위해 약 2 내지 약 48시간 동안 질 내에서 유지될 수 있다.

비록 다양한 화합물이 사용될 수 있지만, 생체 적합성을 최적화하기 위하여 겔에 대한 분산 매질로서 물이 통상적으로 사용된다. 다른 가능한 분산 매질은, 예를 들면 글리콜류, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 트라이에틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에톡시다이글리콜 및 다이프로필렌 글리콜; 알코올류, 예컨대 에탄올, n-프로판올 및 아이소프로판올; 트라이글리세리드류; 에틸 아세테이트; 아세톤; 트라이아세틴; 및 그것들의 조합을 포함하여, 비-수성 용매를 포함한다. 통상적으로, 분산 매질(예컨대 물)은 조성물의 약 75 중량/부피% 이상, 일부 실시예에서는 약 90 중량/부피% 이상, 일부 실시예에서는 약 95 내지 약 99 중량/부피%를 구성한다.

본 발명의 조성물은 또한 이온 반응성 화합물을 포함할 수 있다. 그런 화합물은 일반적으로 당업계에 잘 알려져 있고, 특정 이온의 존재 하에 또는 특정 pH에서 겔을 형성하는 경향이 있다. 예를 들어, 본 발명에 사용될 수 있는 이온 반응성 화합물의 한 가지 적합한 부류는 음이온성 다당류이다. 음이온성 다당류는 겔의 분산상으로서 작용하는 삼-차원 중합체 네트워크를 형성할 수 있다. 일반적으로 말하면, 음이온성 다당류는 전체적으로 음이온 전하를 가지는 다당류, 뿐만 아니라 음이온성 작용기를 함유하는 중성 다당류를 포함한다.

질 점막과 접촉될 때 겔을 형성할 수 있는 다양한 음이온성 다당류 중 어느 것이든지 본 발명에 사용될 수 있다. 그런 겔-형성 음이온성 다당류는 통상적으로 질에서 발견된 정상적인 산성 pH 값(예컨대 약 2.5 내지 약 5.5)에 걸쳐 안정적이다. 예를 들어, 겔-형성 음이온성 다당류의 일부 적합한 실례는 천연 검, 예컨대 겔란 검 및 알긴산염 검(예컨대 알긴산의 염의 암모늄 및 알칼리 금속); 키토산; 카르복시메틸셀룰로오스, 펙틴, 카라기난, 크산탄 검 및 그것들의 유도체 또는 염을 포함한다. 선택된 음이온성 다당류의 특정 유형은 부분적으로는, 조성물 및 그 안에 사용된 다른 성분들의 성질에 좌우될 것이다. 예를 들어, 카라기난은 특정 유형의 양이온에 민감한데, 예컨대 그것은 통상적으로 나트륨이 아니라 칼륨의 존재 하에 겔이 된다. 마찬가지로, 글리쿠로난은 통상적으로 일가 양이온(예컨대 Na+)이 아니라, 이가 양이온(예컨대 Ca2+)의 존재 하에 겔이 된다. 크산탄 검은 이가 양이온의 존재 하에, 그러나 단지 상대적으로 높은 pH에서 겔이 될 수 있다.

비록 상기 기술된 음이온성 다당류 중 어느 것이든지 본 발명에 사용될 수 있지만, 겔란 검이 일가 및 이가 양이온 둘 다를 포함하여, 광범위한 다양한 상이한 양이온의 존재 하에 겔을 형성할 수 있기 때문에, 본 발명에, 단독으로 또는 다른 겔화제와 조합하여 사용하기에 특히 바람직하다. 겔란 검은 천연 겔란, 정화된 겔란, 탈아실화된 겔란, 비아실화된 겔란(예컨대 유전자공학 처리된 박테리아로부터 생성된), 정화된 겔란(다당류는 전체적으로 또는 부분적으로 박테리아 파편으로부터 제거됨), 화학적으로 변형된 겔란, 등을 포함하여 임의의 형태의 겔란을 포함하는 것으로 의도된다. 다양한 유형의 겔란 검 및 그런 검의 형성 방법은 미국 특허 번호 4,326,052, 4,326,053, 4,377,636, 4,385,123 및 4,563,366에서 기술된다. 적합한 겔란 검은 다양한 상이한 공급원으로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 예를 들어, GELRITE™ 겔란 검은 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich Chemical Co.로부터 입수 가능하고, 탈아실화 및 정화 후에 자연적으로 발생하는 다당류로부터 생성된다. 탈아실화된 겔란은 또한 미국 일리노이주 시카고 소재의 CP Kelco U.S., Inc.로부터 KELCOGEL®의 명칭하에 입수 가능하다.

겔란 검은 고 또는 저 아실 겔란 중 하나일 수 있다. 고 아실(또는 "천연") 형태에서, 두 아실 치환기, 아세테이트 및 글리세레이트가 존재한다. 두 치환기 모두 동일한 글루코오스 잔기에 위치하고, 평균적으로, 반복 단위당 하나의 글리세레이트와 매 두 반복 단위당 하나의 아세테이트가 있다. 저 아실 형태에서, 아실기들은 탈아실화를 통해서 전체적으로 또는 부분적으로 제거될 수 있다. 탈아실화된 겔란 검의 탈아실화도는 적어도 약 20%, 일부 실시예에서 적어도 약 50%, 및 일부 실시예에서 적어도 약 75%일 수 있다. 대안으로, 저 아실 겔란 검은 유전자 공학처리된 박테리아에 의해 아실기 없이 형성된다는 점에서 간단하게 "비아실화"될 수 있다. 그것들이 형성되는 방식과 관계없이, 저 아실 겔란 검은 일반적으로 30 내지 50℃ 범위 내의 겔화 온도를 가지며, 특히 본 발명에서 사용하기에 특히 잘 맞아서 약 37℃의 체온에서 겔이 될 수 있지만, 약 25℃의 통상적인 저장 및 수송 온도에서 안정하게 유지될 수 있다. 또한, 저 아실 겔란 검은 또한 단단하고 탄성이어서, 질강(vaginal cavity)에 전달된 후 그것들의 형상을 보유할 수 있다.

대부분의 실시예에서 겔화제(들)은 조성물의 약 0.01 내지 약 10.0 중량/부피%, 일부 실시예에서는 약 0.05 내지 약 5.0 중량/부피%, 일부 실시예에서는 약 0.1 내지 약 1.0 중량/부피%의 양으로 존재한다.

원한다면, 겔화 조성물은 임의의 바람직한 형태(예컨대 액체, 분말, 등)로 제공될 수 있다. 실제로, 조성물의 한 가지 특정 유익은 그것이 액체로서 투여될 수 있고, 그렇지 않으면 고체 또는 반고체 겔에 대해 활용될 수 있는 것보다 더 광범위한 다양한 투여 기법의 선택을 허용한다는 것이다. 사용될 수 있는 한 기법은 액체 도포용 도구, 예컨대 주사기 또는 튜브를 통해 조성물을 질강 안으로 분배하는 것을 포함한다. 조성물의 투여된 부피는 단일 용량 또는 둘 이상의 용량을 구성할 수 있다. 비록 반드시 필요하지는 않더라도, 조성물은 투여 전에 또한 멸균될 수 있다. 멸균은 당업계에 알려져 있는 임의의 기법에 의해, 예컨대 가스(예컨대 에틸렌 옥사이드), 방사선(예컨대 감마선) 또는 열(오토클레이빙)을 사용함으로써 이루어질 수 있다. 원한다면, 조성물은 오염물질의 제거를 돕기 위해 멸균 전에 하나 이상의 여과 단계가 수행될 수 있다.

항균제

일부 실시예에서, 조성물은 저장 수명을 증가시키기 위해 하나 이상의 항균제를 포함할 수 있다. 본 개시내용에서 사용될 수 있는 일부 적절한 항균제는 전통적인 항균제를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "전통적인 항균제"는 항균 효과를 제공하는 것으로 규제 조직에 의해 역사적으로 인식되어 온, 화장품 제품에 허용되는 보존제의 EU 부속서 V 리스트에 열거된 것들과 같은, 화합물을 의미한다. 전통적인 항균제로는 프로피온산 및 그의 염; 살리실산 및 그의 염; 소르브산 및 그의 염; 벤조산 및 그의 염 및 그의 에스테르; 포름알데히드; 파라포름알데히드; o-페닐페놀 및 그의 염; 아연 피리티온; 무기 아황산염; 수소 아황산염; 클로로부탄올; 벤조 파라벤, 예컨대 메틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 이소프로필파라벤, 이소부틸파라벤, 벤질파라벤, 나트륨 메틸파라벤 및 나트륨 프로필파라벤; 데히드로아세트산 및 그의 염; 포름산 및 그의 염; 디브로모헥사미딘 이세티오네이트; 티메로살; 페닐수은 염; 운데실렌산 및 그의 염; 헥세티딘; 5-브로모-5-니트로-1,3-디옥산; 2-브로모-2-니트로프로판-1,3,-디올; 디클로로벤질 알코올; 트리클로카르반; p-클로로-m-크레졸; 트리클로산; 클로로옥실에놀; 이미다졸리디닐 우레아; 폴리아미노프로필 비구아니드; 페녹시에탄올, 메텐아민; 쿼터늄-15; 클림바졸; DMDM 히단토인; 벤질 알코올; 피로옥톤 올아민; 브로모클로로펜; o-시멘-5-올; 메틸클로로이소티아졸리논; 메틸이소티아졸리논; 클로로펜; 클로로아세트아미드; 클로르헥시딘; 클로르헥시딘 디아세테이트; 클로르헥시딘 디글루코네이트; 클로르헥시딘 디히드로클로라이드; 페녹시이소프로판올; 알킬(C12-C22) 트리메틸 암모늄 브로마이드 및 클로라이드; 디메틸 옥사졸리딘; 디아졸리디닐 우레아; 헥사미딘; 헥사미딘 디이세티오네이트; 글루타랄; 7-에틸비시클로옥사졸리딘; 클로르페니신; 나트륨 히드록시메틸글리시네이트; 은 클로라이드; 벤즈에토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드; 벤즈알코늄 브로마이드; 벤질헤미포르말; 아이오도프로피닐 부틸카바메이트; 에틸 라우로일 아르기네이트 HCl; 시트르산 및 시트르산 은이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.

본 개시내용의 조성물에 첨가될 수 있는 다른 항균제는 이의 주요 기능에 더하여 항균 효과를 나타내는 것으로 알려져 있지만, (유럽 연합의 부속서 V 리스트와 같은) 규제 조직에 의해 역사적으로 항균제로 인식되지 않은 비전통적인 항균제를 포함한다. 이러한 비전통적인 항균제의 예로는 히드록시아세토페논, 카프릴릴 글리콜, 나트륨 코코-PG 디모늄 클로라이드 포스페이트, 페닐프로판올, 락트산 및 그의 염, 카프릴히드록삼산, 레불린산 및 그의 염, 나트륨 라우로일 락틸레이트, 페네틸 알코올, 소르비탄 카프릴레이트, 글리세릴 카프레이트, 글리세릴 카프릴레이트, 에틸헥실글리세린, p-아니스산 및 그의 염, 글루코노락톤, 데실렌 글리콜, 1,2-헥산디올, 글루코오스 옥시다아제 및 락토퍼옥시다아제,　류코노스톡/무 뿌리 발효 여과액 및 글리세릴 라우레이트를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

조성물 중 항균제의 양은 조성물 내에 존재하는 다른 성분들의 상대적인 양에 의존한다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 항균제는 약 0.001% 내지 약 5% (조성물의 총 중량 기준), 일부 실시예에서 약 0.01 내지 약 3% (조성물의 총 중량 기준), 일부 실시예에서 약 0.05% 내지 약 1.0% (조성물의 총 중량 기준)의 양으로 조성물에 존재할 수 있다. 일부 실시예에서, 항균제는 0.2%(조성물의 총 중량 기준) 미만의 양으로 조성물에 존재할 수 있다. 일부 실시예에서, 조성물은 항균제가 없을 수 있다. 따라서, 일부 실시예에서, 조성물은 전통적인 항균제 또는 비-전통적인 항균제를 포함하지 않는다.

본 개시내용의 조성물에 포함될 수 있는 다른 적절한 첨가제는 상용성 착색제, 탈취제, 유화제, 포밍 방지제(발포체가 필요하지 않은 경우), 윤활제, 피부 컨디셔닝제, 피부 보호제 및 피부 유익제(예를 들어, 알로에 베라 및 토코페릴 아세테이트), 용매(예를 들어, 수용성 글리콜 및 글리콜 에테르, 글리세린, 수용성 폴리에틸렌 글리콜, 수용성 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 수용성 폴리프로필렌 글리콜, 수용성 폴리프로필렌 글리콜 에테르, 디메틸이소소르비드), 가용화제, 현탁제, 빌더, (예를 들어, 탄산염, 중탄산염, 인산염, 인산 수소, 인산 이수소, 황산 수소 황산염의 알칼리 및 알칼리토 금속 염), 습윤제, pH 조정 성분 (조성물의 적절한 pH 범위는 3.5 내지 약 8일 수 있음), 킬레이터, 추진제, 염료 및/또는 안료, 및 이들의 조합을 포함한다.

본 발명의 조성물은 적합한 기질에 적용될 수 있고, 그것은 결국 사용자에게 치료제를 적용하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 도포용 도구로는 습식 레이드 티슈 웹 또는 에어 레이드 웹과 같은 웹, 거즈, 면봉, 경피용 패치, 용기 또는 홀더를 포함한다. 특히 바람직한 도포용 도구로는 수세식 및 비-수세식 셀룰로오스 웹을 포함하는 섬유상 웹 및 합성 섬유상 물질의 부직포 웹이 있다. 유용한 웹은 습식 레이드, 에어 레이드, 용융취입 또는 스펀본드된 웹일 수 있다. 적합한 합성 섬유상 물질로는 용융취입 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌과 폴리프로필렌의 공중합체, 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌을 포함하는 2성분 섬유 등이 있다. 유용한 부직포 웹은 용융취입, 코폼, 스펀본드, 에어레이드, 수력엉킴 부직포, 스펀레이스, 본디드 카디드 웹일 수 있다.

소정의 실시예에서, 특히 조성물이 웹에 적용되는 그런 실시예에서, 제형은 특정 물리적 속성, 예컨대 부드럽고, 매끄러우며, 번들거리지 않는 느낌을 가짐; 적어도 부분적으로 웹으로부터 사용자로 전달될 수 있는 능력; 대략 실온에서 웹 상에 보유될 수 있는 용량; 또는 웹 제조 공정과 부합할 수 있는 능력을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 소정의 실시예에서, 조성물의 적어도 일부는 사용 중에 티슈로부터 사용자로 전달되는 것이 바람직하다.

조성물은 웹의 형성 중에 또는 웹이 형성되고 건조된 후에 웹에 적용될 수 있고, 그것은 때때로 오프-라인 또는 후-처리로서 언급된다. 조성물을 웹에 적용하는 적합한 방법으로는 당업계에 알려져 있는 방법들, 예컨대 그라비아 인쇄, 플렉소그래픽 인쇄, 분무, WEKO™, 슬롯 다이 코팅 또는 정전기 분무가 있다. 오프-라인 적용의 한 가지 특히 바람직한 방법은 윤전 그라비어 인쇄이다.

시험 방법

프리바이오틱스의 고 처리량 분석 스크리닝 방법

1. API 50 CHL 배지(Biomerieux, Marcy-l'

toile, 프랑스)에서 시험할 2% w/v의 프리바이오틱 또는 양성 대조군(글루코오스/덱스트로스) 스톡을 생성한다. API 50 CHL 배지는 성장을 위한 최소량의 탄소와 발효의 pH 지표로서 브로모크레졸 퍼플을 함유한다. 0.2 μM 필터로 배지를 여과 멸균한다. 사용할 때까지 4-6℃에서 보관한다.

2. 프리바이오틱을 함유하는 180 μL의 배지를 멸균된 평평한 바닥의 96-웰 마이크로역가 플레이트(Corning, Corning, NY)에 첨가한다.

3. 냉동고 스톡으로부터, 박테리아를 De Man, Rogosa and Sharpe (MRS) 배양액(BD Difco, Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ)으로, 37℃, 정지식, 혐기성 상태로, 밤새 2번 계대 배양한다.

4. 마지막 계대 배양물로부터, MRS 한천 플레이트(Teknova, Hollister, CA) 상에 플레이트하고, 37℃의 정지된 혐기성 상태로 밤새 성장시킨다.

5. 멸균된 팁이 있는 면봉을 사용하여 박테리아의 콜로니를 MRS 한천 플레이트로부터 0.5 MacFarland(S. 안지노수스(S. anginosus) 또는 E. 페칼리스(E. faecalis)) 또는 1 MacFarland(락토바실러스(Lactobacillus) 종)로의 PBS 현탁액 블랭크로 옮기는 것에 의해 박테리아 현탁액을 생성한다.

6. 시작 배양물을 열거한다.

7. 배지 단독 및 프리바이오틱 또는 양성 대조군을 함유하는 배지에 20 μL의 박테리아 현탁액을 접종한다.

8. 플레이트를 분광광도계(Molecular Devices, San Jose, CA)에 넣고, 24-48시간 동안 20분마다 플레이트를 판독한다. 파장(OD 430, OD 590 및 OD 660)을 판독한다. pH의 저하에 의해 야기된 황색으로의 색상 변화는 OD430 값의 증가 및 OD590 값의 감소에 의해 판독될 것이며, 이는 박테리아 발효를 나타낸다. OD660 값의 증가는 혼탁도 및 박테리아 성장의 증가를 나타낸다.

프리바이오틱스의 플레이트 분석 스크리닝 방법

1. 테스트할 프리바이오틱(덱스트란 MW ~6,000, 알파-시클로덱스트린, 글루코만난 또는 펙틴 중 하나)을 포도당이 치환되고, 브로모크레졸 퍼플이 pH 지시약으로서 포함된 MRS 한천(Kaplan and Hutkins, 2000)에 기초하여 내부의 박테리아 한천을 생성하였다.

2. 박테리아를 각 한천에 열거하고 색상 변화를 기록하였다.

경쟁 분석 방법("락토바실리에 대한 경쟁 우위를 선택적으로 부여하는 영양소의 시험관 내 평가"로부터 수정됨, Vongsa 외, Beneficial Microbes 2016)

1. 전술한 바와 같이, 2% w/v의 프리바이오틱 또는 양성 대조군(글루코오스/덱스트로스) 스톡을 생성한다.

2. 냉동고 스톡으로부터, 박테리아를 De Man, Rogosa and Sharpe (MRS) 배양액(BD Difco, Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ)으로, 37℃, 정지식, 혐기성 상태로, 밤새 2번 계대 배양한다.

3. 마지막 계대배양으로부터, L. 크리스파투스 KC18-1173-1의 경우 MRS 한천 플레이트 상에, 또는 S. 안지노수스 KC18-1131-3B의 경우 혈액 한천 상에 플레이트하고, 37℃로 정지된 상태로 밤새 혐기성 상태로 성장시킨다.

4. 멸균된 팁이 있는 면봉을 사용하여 두 종 모두에 대해 2 MacFarland로의 PBS 현탁액 블랭크로 박테리아의 콜로니를 옮겨서 박테리아 현탁액을 생성한다.

5. 시작 배양물을 열거한다.

6. 9.8 mL의 프리바이오틱 배지를 15 mL 원뿔형 튜브에 첨가한다.

7. 100 μL의 희석된 박테리아를 배지에 첨가하고, 37℃, 혐기성 상태로, 48시간 인큐베이션한다.

8. 프리바이오틱을 함유하는 튜브로부터 100 μL를 채취하고, MRS 한천 및 트립틱 소이 한천(TSA) 상에 플레이트한다.

9. MRS 한천(L. 크리스파투스(L. crispatus) 및 S. 안지노수스(S. anginosus))에 박테리아를 열거한다. 작은 콜로니는 S. 안지노수스(S. anginosus)로 계수되고 큰 콜로니는 L. 크리스파투스(L. crispatus)로 계수된다.

10. TSA 플레이트 상의 박테리아를 열거한다. 락토바실러스(Lactobacillus)는 TSA에서는 잘 성장하지 않는 반면, S. 안지노수스(S. anginosus)는 잘 성장한다.

11. 음성 대조군(프리바이오틱이 없는 CHL 배지)에서 박테리아의 성장을 프리바이오틱 또는 제형의 존재 하에 성장에서 감하였다.

치료 효과 프로토콜

L. 크리스파투스(L. crispatus) 및 S. 안지노수스(S. anginosus)의 콜로니를 전술한 바와 같은 경쟁 방법 분석 테스트 방법으로 시험하였다. 치료 효과는 L. 크리스파투스(L. crispatus) 및 S. 안지노수스(S. anginosus) 모두의 경쟁 분석 후 회수된 콜로니 형성 단위를 비교하고 L. 크리스파투스(L. crispatus)/ S. 안지노수스(S. anginosus)의 비율을 계산함으로써 산출하였다. 더 큰 숫자는 L. 크리스파투스(L. crispatus)의 증가 및/또는 S. 안지노수스(S. anginosus)의 감소를 나타내고, 더 작은 숫자는 L. 크리스파투스(L. crispatus)의 감소 및/또는 S. 안지노수스(S. anginosus)의 증가를 나타낸다.

실시예

전술한 설명 및 예들을 고려하여, 본 발명은 하기 실시예를 제공한다.

실시예 1: 방광 건강을 개선하기 위해 대상체의 방광 마이크로바이옴을 조절하는 방법으로서, 상기 방법은: 조성물을 제공하는 단계를 포함하고, 상기 조성물은: 담체; 및 방광 치료제를 포함하며, 상기 방광 치료제는 이소말툴로오스를 포함하고; 상기 조성물을 상기 대상체의 비뇨생식기 영역에 투여하는 단계를 포함하고; 방광 건강 개선을 위해 방광 마이크로바이옴을 조절하기 위해 방광 마이크로바이옴 내의 스트렙토코쿠스 안지노수스(Streptococcus anginosus)에 비해 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus)의 성장을 촉진하는 단계를 포함하는, 방법.

실시예 2: 실시예 1에 있어서, 스트렙토코쿠스 안지노수스(Streptococcus anginosus)에 대해 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus)의 성장을 촉진하는 단계는 적어도 100의 치료 효과를 제공하는, 방법.

실시예 3: 실시예 1 또는 2에 있어서, 상기 조성물을 상기 대상체의 비뇨생식기 영역에 투여하는 단계는 상기 조성물을 상기 대상체의 요도 또는 요도주위 영역에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

실시예 4: 선행하는 실시예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 방광 치료제는 상기 조성물의 약 0.01% 내지 약 10.0중량/부피%를 포함하는, 방법.

실시예 5: 선행하는 실시예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 담체는 상기 조성물의 약 90.0중량/부피% 초과를 포함하는, 방법.

실시예 6: 선행하는 실시예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 담체는 물을 포함하는, 방법.

실시예 7: 선행하는 실시예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물을 기재에 적용하는 단계를 더 포함하는, 방법.

실시예 8: 실시예 7에 있어서, 상기 기재는 와이프 또는 흡수 용품의 적어도 일부분을 포함하는, 방법.

실시예 9: 선행하는 실시예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 계면활성제, 에스테르, 습윤제, pH 조절제, 리올로지 조절제, 겔화제, 및 항균제 중 적어도 하나를 더 포함하는, 방법.

실시예 10: 선행하는 실시예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 액체, 겔, 크림, 또는 스프레이 형태로 된, 방법.

실시예 11: 대상체의 과민성 방광, 절박 요실금, 또는 요로 감염증을 예방하거나 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 조성물을 제공하는 단계를 포함하고; 상기 조성물은 담체; 및 방광 치료제를 포함하고, 상기 방광 치료제는 이소말툴로오스를 포함하고, 대상체의 과민성 방광, 절박 요실금, 또는 요로 감염증을 예방하거나 치료하기 위해 대상체의 비뇨생식기 영역에 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

실시예 12: 실시예 11에 있어서, 상기 조성물을 상기 대상체의 비뇨생식기 영역에 투여하는 단계는 상기 방광 마이크로바이옴 내의 스트렙토코쿠스 안지노수스에 비해 락토바실루스 크리스파투스의 성장을 촉진함으로써 방광 마이크로바이옴을 조절하는, 방법.

실시예 13: 실시예 12에 있어서, 스트렙토코쿠스 안지노수스에 대한 락토바실루스 크리스파투스의 성장을 촉진시키는 단계는 적어도 100의 치료 효과를 제공하는, 방법.

실시예 14: 실시예 11 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물을 상기 대상체의 비뇨생식기 영역에 투여하는 단계는 상기 조성물을 상기 대상체의 요도 또는 요도주위 영역에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

실시예 15: 실시예 11 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 방광 치료제는 상기 조성물의 약 0.01% 내지 약 10.0중량/부피%를 포함하는, 방법.

실시예 16: 실시예 11 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 담체는 상기 조성물의 약 90.0 wt/부피% 초과를 포함하는, 방법.

실시예 17: 실시예들 11 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 담체는 물인, 방법.

실시예 18: 제11항에 있어서, 상기 조성물을 기재에 적용하는 단계를 더 포함하는, 방법.

실시예 19: 실시예 18에 있어서, 상기 기재는 와이프 또는 흡수 용품의 적어도 일부분을 포함하는, 방법.

실시예 20: 실시예 11 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 액체, 겔, 크림, 또는 스프레이 형태로 된, 조성물.

상세한 설명에서 인용된 모든 문헌은 관련 부분에서, 본 명세서에서 참고로 원용되며; 임의의 문헌 인용이 본 발명에 대한 종래 기술이라는 점을 인정하는 것으로 해석해서는 안 된다. 본 명세서 내의 용어의 임의의 의미 또는 정의가 참고로 원용된 문헌에서의 용어의 임의의 의미 또는 정의와 모순되는 정도까지 본 명세서 내의 용어에 할당된 의미 또는 정의가 적용될 것이다.

본 발명의 특정 실시예들을 예시되고 설명되었지만, 본 발명의 사상과 범위로부터 벗어나지 않고서 다양한 다른 변경 및 변형이 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 첨부된 청구범위는 본 발명의 범위 내에 있는 이러한 모든 변경 및 변형을 포함하는 것으로 의도된다.

Claims

방광 건강을 개선하기 위해 대상체의 방광 마이크로바이옴을 조절하는 방법으로서, 상기 방법은:
조성물을 제공하는 단계로, 상기 조성물은
담체; 및
이소말툴로오스를 포함하는 방광 치료제를 포함하는, 단계;
상기 조성물을 상기 대상체의 비뇨생식기 영역에 투여하는 단계; 및
방광 건강을 개선하기 위해 방광 마이크로바이옴을 조절하기 위해 방광 마이크로바이옴 내에서 스트렙토코쿠스 안지노수스(Streptococcus anginosus)에 비해 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus)의 성장을 촉진하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 스트렙토코쿠스 안지노수스(Streptococcus anginosus)에 대해 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus)의 성장을 촉진시키는 단계는 적어도 100의 치료 효과를 제공하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 조성물을 상기 대상체의 비뇨생식기 영역에 투여하는 단계는 상기 조성물을 상기 대상체의 요도 또는 요도주위 영역에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 방광 치료제는 상기 조성물의 약 0.01% 내지 약 10.0중량/부피%를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 담체는 상기 조성물의 약 90.0중량/부피% 초과를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 담체는 물을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서,
상기 조성물을 기재에 적용하는 단계를 더 포함하는, 방법.
제7항에 있어서, 상기 기재는 와이프 또는 흡수 용품의 적어도 일부분을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 계면활성제, 에스테르, 습윤제, pH 조절제, 리올로지 조절제, 겔화제, 및 항균제 중 적어도 하나를 더 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 액체, 겔, 크림, 또는 스프레이 형태로 된, 방법.
대상체의 과민성 방광, 절박 요실금, 또는 요로 감염증을 예방하거나 치료하는 방법으로, 상기 방법은,
조성물을 제공하는 단계로, 상기 조성물은
담체; 및
이소말툴로오스를 포함하는 방광 치료제를 포함하는, 단계; 및
상기 조성물을 상기 대상체의 비뇨생식기 영역에 투여하여 대상체의 과민성 방광, 절박성 요실금, 또는 요로 감염증을 예방하거나 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
제11항에 있어서, 상기 조성물을 상기 대상체의 비뇨생식기 영역에 투여하는 단계는 방광 마이크로바이옴 내의 스트렙토코쿠스 안지노수스(Streptococcus anginosus)에 비해 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus)의 성장을 촉진함으로써 방광 마이크로바이옴을 조절하는, 방법.
제12항에 있어서, 스트렙토코쿠스 안지노수스(Streptococcus anginosus)에 대해 락토바실러스 크리스파투스(Lactobacillus crispatus)의 성장을 촉진하는 단계는 적어도 100의 치료 효과를 제공하는, 방법.
제11항에 있어서, 상기 조성물을 상기 대상체의 비뇨생식기 영역에 투여하는 단계는 상기 조성물을 상기 대상체의 요도 또는 요도주위 영역에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제11항에 있어서, 상기 방광 치료제는 상기 조성물의 약 0.01% 내지 약 10.0중량/부피%를 포함하는, 방법.
제11항에 있어서, 상기 담체는 상기 조성물의 약 90.0중량/부피% 초과를 포함하는, 방법.
제11항에 있어서, 상기 담체는 물을 포함하는, 방법.
제11항에 있어서,
상기 조성물을 기재에 적용하는 단계를 더 포함하는, 방법.
제18항에 있어서, 상기 기재는 와이프 또는 흡수 용품의 적어도 일부분을 포함하는, 방법.
제11항에 있어서, 상기 조성물은 액체, 겔, 크림, 또는 스프레이 형태로 된, 방법.