KR20230038221A - 백반증 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents

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KR20230038221A
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vitiligo
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마테오 보르디뇬
세르지 에르난데스 나바로
조르디 세구라 테헤도르
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벨라 오로라 랩스, 에스.에이.
마테오 보르디뇬
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Abstract

본 발명은 흑색종 억제 활성(MIA) 단백질의 억제제인 펩티드와 달팽이 분비물의 조합을 포함하는 백반증 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 조성물 및 항산화제를 포함하는 식이 보충제를 포함하는 키트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 백반증의 예방 및/또는 치료를 위한 조성물의 용도 또는 그러한 조성물을 포함하는 키트의 용도에 관한 것이다.

Description

백반증 치료용 약제학적 조성물
본 발명은 백반증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
백반증(vitiligo)은 저색소침착(hypopigmented) 또는 탈색소(depigmented) 부위를 특징으로 하는 후천성 피부 질환으로 전 세계 인구의 약 0.5 내지 2%의 유병률을 가지고 있다.
비분절성 백반증(non-segmental vitiligo, NSV)은 질환의 가장 흔한 임상 형태로, 탈색소 반점(patch)은 일반적으로 양측성이며 어떤 형태의 대칭을 이룬다.
백반증은 가장 일반적으로 얼굴, 손가락, 등쪽 손(dorsal hand), 손목 굽힘근(flexor wrist), 팔꿈치, 무릎, 정강이, 등쪽 발목, 겨드랑이, 사타구니 부위, 항문생식기 부위, 배꼽 및 유두에 발생한다.
표피 멜라닌세포(melanocyte)의 손실이 백반증의 병리학적 특징이지만, 질병의 병인은 다인성이며 여전히 잘 알려져 있지 않다. 예를 들어, 비분절성 백반증에 기여할 수 있는 요인 중에는 면역학적 요인, 산화 스트레스, 또는 교감신경성 장애가 있다. 한편, 이 질병에 대한 어떤 유전적 소인도 있다고 생각된다(
Figure pct00001
et al., Vitiligo , N. Engl. J. Med., 2009, 360, 160-169).
지금까지 제안된 약리학적 치료 중에는 예를 들어 국소 코르티코스테로이드, 국소 마크로라이드 면역조절제, 즉 칼시뉴린(calcineurin) 억제제인 타크로리무스 및 피메크로리무스, 및 비타민 D3 유사체 및 항산화제가 있다. 반면에, 가장 많이 사용되는 비-약리학적 치료는 UVA와 UVB 범위의 자외선이다(Guerra et al., Vitiligo: pathogenetic hypotheses and targets for current therapies, Current Drug Metabolism, 2010, 11, 451-467).
이러한 이용 가능한 치료법은 거의 효과가 없으며 그들 중 일부는 부작용의 위험이 있을 수 있다.
보다 최근에는, 비분절성 백반증의 병인에 단백질 MIA("흑색종 억제 활성(Melanoma inhibitory activity)")가 관련되어 있다고 또한 제안되었는데 이는 정상 멜라닌세포에서와 달리 MIA 단백질은 백반성(vitiliginous) 피부에서 발현되며 알파5베타1 인테그린과의 상호작용으로 인해 멜라닌세포의 분리(멜라닌세포 변이증(melanocytorrhagy))를 유발하여 멜라닌세포가 기저막에 정상적으로 부착되는 것을 교란시킬 수 있다는 발견에 기초한다(Bordignon et al., Role of alpha5beta1 integrin and MIA (melanoma inhibitory activity) in the pathogenesis of vitiligo, J. Dermatol. Sci., 2013, 71(2), 142-5). 생체 내 마우스 모델에서, 동물의 꼬리에 MIA를 주입하면 주입된 부위에 백반증과 같은 탈색소를 유발함이 확인되었다(Bordignon et al., MIA (melanoma inhibitory activity) is able to induce vitiligo in an in- vivo mice model by direct injection in the tail, Vitiligo International Symposium 2016, Meeting Abstracts).
따라서, MIA는 백반증 치료의 표적으로 제시되고 있으며, 국제특허출원 WO-A-2012/127352에서는 MIA 억제제인 다수의 펩티드 및 펩티드 유도체가 백반증의 예방 및 치료를 위해 제안되고 있으며, 이는 억제제가 MIA에 결합하여 멜라닌세포 변이증의 원인인 MIA와 알파5베타1 인테그린과의 상호작용을 회피하는 메카니즘에 의한다.
그러나, 문서 WO-A-2012/127352는 백반증 치료에 대한 이러한 물질의 효과를 보여주는 어떠한 실시예도 제공하지 않으며, 실제로, 그것은 백반증을 효과적으로 치료하기 위해 이러한 MIA 억제제를 사용하기 위한 적합한 방법 또는 조성물에 대한 어떠한 힌트도 제공하지 않는다는 것이 주목할 만하다.
따라서, 백반증의 치료 및 예방을 위한 효과적이고 안전한 조성물을 제공할 필요가 여전히 존재한다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 MIA 억제제 및 달팽이 분비물(snail secretion)을 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 약제학적 조성물 및 항산화제를 포함하는 식이 보충제를 포함하는 키트이다.
본 발명의 또 다른 측면은 백반증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 이러한 조성물 또는 상기 키트이다.
도 1은 비교 목적으로, 단일 환자에서 3개의 상이한 조성물의 효능을 시험하기 위한 3개의 예시적인 예를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 4에 기재된 시험에 등록한 환자 중 한 명의 치료 전후의 사진을 나타낸 것으로, 여기서 얼굴의 왼쪽은 조성물 A로 치료하였고 얼굴의 오른쪽은 조성물 B로 치료하였다.
도 3은 실시예 4에 기재된 시험에 등록한 환자 중 한 명을 조성물 C로 처리한 치료 전후의 사진을 나타낸 것이다.
본 발명의 목적은 다음을 포함하는 약제학적 조성물이다:
(a) 서열번호 1 내지 서열번호 49로부터 선택되는 서열을 갖는 MIA 억제제 펩티드, 또는 이의 유도체;
(b) 달팽이 분비물; 및
(c) 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제.
본 발명의 저자는 MIA 억제제 펩티드와 달팽이 분비물의 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 개발하였는데, 이는 놀랍게도 지금까지 이용 가능한 최신 치료법과 달리 백반증 치료에 탁월하게 효과적이다.
본 명세서 뿐만 아니라 청구범위에서, 일반적으로 관사 "a", "an" 또는 "the"가 선행하는 단수 표현은 문맥상 명백하게 달리 나타내지 않는 한 복수형도 포함하는 것을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한 모든 백분율은 중량으로 표시된다. 용어 "약"이 선행하는 숫자 값은 이러한 값 주변의 특정 변동, 즉 변동 또는 명시된 양의 ±5%도 포함하는 것을 의미한다. 하한 및 상한 종점에 의해 정의된 수치 범위는 상기 언급된 종점도 포함하는 것을 의미하며, 임의의 더 좁은 하위 범위도 포함한다.
본원에서 아미노산은 문헌 Biochemical Nomenclature and Related Documents, 2nd edition, Portland Press, 1992, London[ISBN 1-85578-005-4]에 기재된 바와 같이 IUPAC-IUB 생화학 명명법 위원회에 따라 통상의 기술자에게 잘 알려진 바와 같이 1문자 코드를 사용하여 표시된다.
MIA 억제제 펩티드
본 발명의 조성물의 성분 중 하나는 인간 흑색종 억제 활성(MIA) 단백질의 억제제로서 활성을 갖는 물질, 특히 국제특허출원 WO-A-2012/127352에 개시된 것들, 즉 서열번호 1 내지 서열번호 49로부터 선택되는 서열을 갖는펩티드이다:
- 서열번호 01 VPHIPPN
- 서열번호 02 MPPTQVS
- 서열번호 03 QMHPWPP
- 서열번호 04 QPPFWQF
- 서열번호 05 TPPQGLA
- 서열번호 06 IPPYNTL
- 서열번호 07 AVRPAPL
- 서열번호 08 GAKPHPQ
- 서열번호 09 QQLSPLP
- 서열번호 10 GPPPSPV
- 서열번호 11 LPLTPLP
- 서열번호 12 QLNVNHQARADQ
- 서열번호 13 TSASTRPELHYP
- 서열번호 14 TFLPHQMHPWPP
- 서열번호 15 VPHIPPNSMALT
- 서열번호 16 RLTLLVLIMPAP
- 서열번호 17 YNLPKVSSNLSP
- 서열번호 18 MPPTQVSKFRLI
- 서열번호 19 ANIDATPLFLRA
- 서열번호 20 LLRTTETLPMFL
- 서열번호 21 SALEPLV
- 서열번호 22 GSPTPNA
- 서열번호 23 APSHATH
- 서열번호 24 TTVGHSD
- 서열번호 25 THFSTFT
- 서열번호 26 SLLLDTS
- 서열번호 27 SVAMKAHKPLLP
- 서열번호 28 NTIPGFASKSLD
- 서열번호 29 VSNYKFYSTTSS
- 서열번호 30 VSRHQSWHPHDL
- 서열번호 31 HLNILSTLWKYR
- 서열번호 32 HNASPSWGSPVM
- 서열번호 33 SHPWNAQRELSV
- 서열번호 34 HHWPFWRTLPLS
- 서열번호 35 WHTKFLPRYLPS
- 서열번호 36 NNTSFTVVPSVP
- 서열번호 37 SHLSTWKWWQNR
- 서열번호 38 FHWHPRLWPLPS
- 서열번호 39 WHWTYGWRPPAM
- 서열번호 40 FHWRYPLPLPGQ
- 서열번호 41 WHWPLFIPNTTA
- 서열번호 42 WHNGIWWHYGVR
- 서열번호 43 HHLNYLWPWTRV
- 서열번호 44 FWHRWSTFPEQP
- 서열번호 45 WHMSYFWTRPPQ
- 서열번호 46 FHLNWPSRADYL
- 서열번호 47 WHKNTNWPWRTL
- 서열번호 48 ALSPSQSHPVRS
- 서열번호 49 GTQSTAIPAPTD
또는 그의 유도체.
일 구현예에서, MIA 억제제 펩티드는 서열번호 12-20 및 27-49로부터 선택되는 서열, 바람직하게는 서열번호 34, 37, 39-43 및 45-47로부터 선택되는 서열을 갖는다.
일 구현예에서, MIA 억제제 펩티드는 서열번호 34, 38, 40 및 41로부터 선택되는 서열을 갖는다.
바람직하게는 MIA 억제제 펩티드는 서열번호 40의 서열을 갖거나; 또는 그의 유도체이다.
서열번호 1 내지 서열번호 49로부터 선택되는 서열을 갖는 펩티드의 유도체는 MIA 억제 활성을 여전히 유지하면서 이들 서열 주위에 일부 작은 변형을 갖는 펩티드를 의미한다. 적합한 변형의 예는 아래에 기재되어 있다.
하나의 적합한 유도체는 하나의 추가 아미노산이 존재하거나 서열의 하나의 아미노산이 결실된 상기 서열 중 하나를 갖는 펩티드이다.
또 다른 적합한 유도체는 서열의 하나 이상의 아미노산이 또 다른 천연 또는 비천연(non-natural) 아미노산으로 치환된, 바람직하게는 서열의 3개 이하의 아미노산이 치환된, 바람직하게는 2개 이하의 아미노산이, 보다 바람직하게는 단지 1개의 아미노산이 또 다른 천연 또는 비천연 아미노산으로 치환된 펩티드이다.
당업계에 잘 알려진 바와 같이 천연 아미노산은 천연 단백질 및 펩티드에서 일반적으로 발생하는 20개의 아미노산이다.
또한 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 비천연(또는 비천연(unnatural) 또는 특이한) 아미노산은 천연 아미노산을 기반으로 하지만 여기서 하나 이상의 원자는 C, H, N, S, O, P, F, Cl, Br, I 및 Se로부터 선택되는 최대 50개의 원자를 포함하는 작용기로 치환된다. 이러한 비-천연 발생 아미노산의 적합하고 비제한적인 예는 트랜스-3-메틸프롤린, 2,4-메타노프롤린, 시스-4-하이드록시프롤린, 트랜스-4-하이드록시프롤린, N-메틸글리신, 알로-트레오닌, N-메틸트레오닌, 하이드록시에틸시스테인, 하이드록시에틸호모시스테인, 니트로글루타민, 호모글루타민, 피페콜린산(pipecolic acid), tert-류신, 노르발린(norvaline), 2-아자페닐알라닌, 3-아자페닐알라닌, 4-아자페닐알라닌 및 4-플루오로페닐알라닌이다. 비천연 발생 아미노산 잔기를 펩티드 또는 단백질에 혼입시키기 위한 여러 방법이 당업계에 공지되어 있다.
다른 적합한 유도체는 서열 1 내지 49의 펩티드로서, 또한 상기 논의된 바와 같은 아미노산 추가/결실 또는 치환을 갖는 것을 포함하며, 여기서 적어도 하나의 아미노산이 변형되고, 즉 추가 모이어티 또는 작용기가 거기에 추가된다. 이러한 변형은 펩티드의 안정성, 용해도 및/또는 피부 침투를 개선하는 목적을 가질 수 있다. 적합한 변형은 글리코실화, 아세틸화(예: N-말단), 아미드화(예: C-말단), 하이드록실화(예: 하이드록시프롤린), 카르복실화(예: 감마-카르복시글루타메이트), 인산화, 알킬화, N-말단 지질화(즉, N-말단에서, 아미드 결합을 통해, 미리스트산 또는 팔미트산과 같은 포화 또는 불포화 C12-C18 지방산을 추가), 또는 프레닐화(prenylation) 중에서 선택될 수 있다. 펩티드 서열의 일반적인 변형은 N-말단의 아세틸화 및 C-말단의 아미드화이다. C-말단 아미드화는 화학식 -CONH2, -CONHR 또는 -CONR2의 말단 아미도 그룹의 형성을 포함하며, 여기서 R은 전형적으로 짧은(예: C1-C4) 알킬 기이다. 가장 단순하고 가장 일반적인 C-말단 아미도 그룹은 -CO-NH2이다.
일 구현예에서, MIA 억제제 펩티드 유도체는 N-말단에서 아세틸화되고/되거나 C-말단에서 아미드화되고, 바람직하게는 N-말단에서 아세틸화되고 C-말단에서 아미드화된 펩티드이다.
특히 바람직한 구현예에서, MIA 억제제는 하기의 펩티드이다:
- 서열번호 1 내지 서열번호 49로부터 선택되고, 바람직하게는 서열번호 12-20 및 27-49로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 서열번호 34, 37, 39-43 및 45-47로부터 선택되거나, 또는 서열번호 34, 38, 40 및 41로부터 선택되고, 보다 더 바람직하게는 서열번호 40의 펩티드이고; 및 여기서 임의로(optionally)
- 서열의 적어도 하나의 아미노산이 변형되고 여기서 변형은 글리코실화, 아세틸화, 아미드화(C-말단), 하이드록실화(하이드록시프롤린), 카르복실화(감마-카르복시글루타메이트), 인산화, 알킬화, N-말단 지질화 및 프레닐화 중에서 선택되고, 바람직하게는 서열은 N-말단에서 아세틸화되고/되거나 C-말단에서 아미드화되고, 보다 바람직하게는 N-말단에서 아세틸화되고 C-말단에서 아미드화된다.
본원에서 상호 교환적으로 사용되는 "MIA 억제제 펩티드" 또는 "MIA 억제제" 용어는 그것이 엄격하게 펩티드 서열이든 또는 상기 개시된 바와 같은 변형된 서열이든 조성물에 사용되는 MIA 억제제 물질을 광범위하게 지칭한다.
일 구현예에서, MIA 억제제 펩티드는 상기 정의된 바와 같은 서열을 가지고 변형되지 않는다.
이들 펩티드 및 이의 유도체는 펩티드 합성의 표준 방법에 따라, 전형적으로는 고상(solid phase) 합성에 의해 제조될 수 있거나, 또는 여러 공급원으로부터 상업적으로 입수될 수 있다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 MIA 억제제 펩티드, 즉 단일 MIA 억제제 물질 또는 2개 이상의 MIA 억제제의 조합을 포함할 수 있다. 하나 초과의 MIA 억제제가 사용되는 경우, 이들은 임의의 비율로 사용될 수 있으며, 따라서 본원에 언급된 MIA 억제제의 양은 조성물에 함유된 MIA 억제제 물질의 총량을 의미한다.
국제특허출원 WO-A-2012/127352 또는 국제특허출원 WO-A-03/064457 또는 논문 Stoll et al., The extracellular human melanoma inhibitory activity (MIA) protein adopts an SH3 domain-like fold, EMBO J., 2001, 20(3), 340-349에 개시된 바와 같이, 서열 1 내지 49의 펩티드의 MIA 억제제로서의 활성을 재조합 인간 MIA를 사용한 파지 디스플레이 스크리닝 검정에서 결정하였다.
상기 논의된 바와 같이, 서열 1 내지 49의 펩티드의 유도체는 표준 방법, 예를 들어, 이미 인용한 논문인(op. cit) Stoll et al.에서 논의된 바와 같은 또는Schmidt et al., Targeting melanoma metastasis and immunosuppression with a new mode of melanoma inhibitory activity (MIA) protein inhibition, 2012, PLoS ONE 7(5): e37941에 개시된 바와 같은, 재조합 인간 MIA를 사용하는 리간드 결합 검정을 사용하여 그들의 MIA 억제 활성에 대해 시험될 수 있다.
MIA 억제제 펩티드는 그 자체로 조성물에 첨가될 수 있거나, 상이한 폴리머 물질 내에 캡슐화되거나, 또는 기저막에 부착된 표피의 바닥층인 기저층(stratum basale)에 위치하는 백반성(vitiliginous) 멜라닌세포의 표적 MIA 단백질에 도달하기 위해 각질층(stratum corneum)을 통한 경피 전달을 개선하기 위해 상이한 담체 물질에 접합될 수 있다.
캡슐화 기술은 활성 성분의 전달에 대해 당업계에 잘 알려져 있다.
일 구현예에서, MIA 억제제 펩티드는 리포좀 기술을 사용하여 미세캡슐화된다.
리포솜은 피부층을 통한 활성제의 침투를 개선하기 위해 진피 제제에 일반적으로 사용된다. 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 리포좀은 크기가 일반적으로 약 60 nm 내지 300 nm 범위인 구형 소포(vesicle)이며 가장 자주는 적어도 하나의 인지질 이중층을 형성하는 인지질로 구성되지만, 다른 지질도 포함할 수 있다. 리포좀은 친수성 활성제가 캡슐화될 수 있는 친수성 코어를 포함하는 한편, 소수성 활성제는 이중층에 통합되므로, 리포좀은 친수성 및 친유성 활성제 모두에 적합한 운반체이다(Knoth et al., Nanocarrier -Based Formulations: Production and Cosmeceutic Applications, in: Cosmetic Formulation. Principles and Practice, Benson H.A.E., Roberts M.S., Rodrigues Leite-Silva V. and Walters K.A., editors, CRC Press, 2019). 리포솜은 잘 알려진 기술에 의해 제조될 수 있다; 일반적으로, 제조 방법은 막-형성 지질을 유기상에서 혼합하고, 건조하고, 지질을 후속적으로 수화시키고, 및 초음파처리, 압출 또는 균질화와 같은 상이한 기계적 처리에 의한 추가의 크기 감소를 포함한다.
또 다른 구현예에서, MIA 억제제는, 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 예를 들어 서열 1 내지 49의 펩티드의 전달에 대해 개시된 것과 같이(상기 인용된 WO-A-03/064457), 폴리에스테르, 폴리아미노산, 폴리알킬 시아노아크릴레이트, 폴리포스파젠(polyphosphazene) 또는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 생분해성 폴리머로 만들어진 마이크로캡슐 또는 나노캡슐 내에 캡슐화된다. 캡슐화에 사용되는 일반적인 폴리머는 예를 들어 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리(락트산)(PLA), 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA), 또는 이들의 폴리(에틸렌 옥사이드) 또는 폴리(에틸렌 글리콜)과의 블록 공중합체이다. 다른 적합한 생분해성 폴리머는 폴리(프로필렌 푸마레이트-코-에틸렌 글리콜)[P(PF-co-EG)] 블록 공중합체, 폴리-무수물 폴리(푸마르산-코-세박산(sebacic)) 무수물, 알기네이트, 덱스트란, 키토산, 하이드록시아파타이트, 콜라겐, 피브린, 히알루론산, 카보머, 및 이들의 혼합물이다.
특정 구현예에서, MIA 억제제는 멜라노코르틴 1(melanocortin 1, MC1) 수용체 작용제(agonist)인 특정 펩티드를 외부 표면에 부착시킨 마이크로캡슐 또는 나노캡슐 내에 캡슐화되고, 이들 마이크로캡슐 또는 나노캡슐은 캡슐화된 MIA 억제제를 멜라닌세포로의 표적화된(targeted) 전달을 위해 설계된다. 상기 표적화된 캡슐은 특허출원 WO-A-2015/075116에 개시되어 있다.
이들 표적화된 마이크로캡슐 또는 나노캡슐은 상기 인용된 WO-A-2015/075116에 개시된 바와 같이 전형적으로 10 nm 내지 10000 nm, 바람직하게는 50 nm 내지 5000 nm, 보다 바람직하게는 100 nm 내지 1000 nm, 더욱 더 바람직하게는 150 nm 내지 450 nm, 더욱 더 바람직하게는 180 nm 내지 400 nm의 크기 분포를 갖는다. 마이크로캡슐의 크기는 주사 전자 현미경(SEM)에 의해 결정될 수 있다.
마이크로캡슐은 바람직하게는 폴리머이고, 일반적으로 예를 들어 상기 개시된 바와 같은 하나 이상의 생분해성 폴리머로 제조된다. 표적화된 마이크로캡슐을 형성하는 폴리머 중 적어도 하나는 카르복실 그룹을 갖는 것이 요구되는데 이는 펩티드의 아민 말단 그룹과 상기 카르복실 그룹을 커플링시킴으로써 펩티드 MC1 수용체 작용제 펩티드를 외부 표면에 결합시키기 위함이다.
마이크로캡슐은 임의로 코어 폴리머(또는 "내부층 폴리머") 및 외부 쉘 폴리머(또는 "외부층 폴리머")를 포함하는 이중층의(bilayered) 폴리머 마이크로캡슐일 수 있다. 예를 들어, 코어 폴리머는 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA)일 수 있고 외부 쉘 폴리머는 폴리비닐 알코올(PVA)일 수 있다.
상기 표적화된 마이크로캡슐 또는 나노캡슐의 제조는 상기 인용된 WO-A-2015/075116에 개시되어 있고, 일반적으로, 활성 성분(이 경우 MIA 억제제 펩티드)과 폴리머(들)의 혼합물이 적합한 용매에서 캡슐을 형성하는 것, 및 멜라노좀에 대하여 친화성을 부여하는 MC1 수용체 작용제 펩티드를 마이크로캡슐 또는 나노캡슐의 외부 표면에 커플링하는 추가 단계를 포함한다. 이 단계는 캡슐을 형성하기 전 또는 후에, 바람직하게는 캡슐을 형성한 후에 수행될 수 있다.
마이크로캡슐 또는 나노캡슐의 외부 표면에 커플링되는 MC1 수용체 작용제는 하기 화학식의 펩티드:
R2-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-DPhe-Arg-(AA)-Gly-Lys-DPro-Val-R1
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서:
- R1은 라디칼 -NH-(CH2)3-O-(CH2CH2O)n-(CH2)3-NH2이고, 여기서 n은 1 내지 10의 정수이고; 예를 들어, n은 1이고 R1은 에틸렌 글리콜 비스(3-아미노프로필) 에테르(CAS No. 2997-01-5)로부터 유도되며; 또 다른 예에서, n은 2이고 R1은 4,7,10-트리옥사-1,13-트리데칸디아민(CAS No. 4246-51-9)으로도 불리는 디에틸렌 글리콜 비스(3-아미노프로필) 에테르로부터 유도되며;
- R2는 (C1-24 알킬)-CO-, (C2-24 알케닐)-CO- 및 (C6-10 아릴)-CO-로부터 선택되고; 예를 들어, R2는 아세틸, 프로파노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일 및 헵타데카노일(팔미토일)로부터 선택되고; 및
- AA는 방향족기를 포함하는 아미노산이고; 예를 들어, AA는 트립토판, 3-(2-나프틸)-D-알라닌, 3-아미노-3-(1-나프틸)-프로피온산, 3-아미노-3-(바이페닐)-프로피온산, 페닐알라닌, 티로신, 히스티딘, 5-하이드록시트립토판 및 L-3,4-디하이드록시-페닐알라닌으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 구현예에서, MIA 억제제 펩티드는 나노입자, 즉 지질 나노입자, 폴리머 나노입자, 자성 나노입자 또는 금속성 나노입자와 접합되며, 이들은 각질층을 통한 MIA 억제제의 침투를 용이하게 하는 담체로서 작용할 수 있다.
일 특정 구현예에서, MIA 억제제 펩티드는 피부를 통한 침투를 개선하는 것으로 기술된 금(gold) 나노입자와 접합된다(Gupta et al., J. Phys. Chem. B, 2016, 7133-7142). 이러한 나노입자는 MIA 억제제 펩티드로 코팅된 금 코어를 가진다. MIA 억제제 펩티드는 전형적으로 나노입자의 금 표면의 음전하와 측쇄에 아미노기를 운반하는 펩티드의 아미노산(라이신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파라긴 또는 글루타민)의 양전하 사이의 정전기적 이온 결합에 의해 금 나노입자에 접합된다. 금 나노입자는 1000 nm 미만의 크기를 가지며, 바람직하게는 50 내지 200 nm 사이에 포함된다. 접합체는 예를 들어 국제특허출원 WO-A-2019/185696에 개시된 바와 같이 환원제로 Au(III)를 Au(0)로 환원시키고 수득된 금 나노입자를 MIA 억제제 펩티드와 함께 처리함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물에서 MIA 억제제 펩티드의 양은 그것이 유리 형태이든 또는 상기 개시된 바와 같이 캡슐화되거나 담체와 접합된 것이든 전형적으로 0.0001% 내지 1% 사이에 포함되고, 바람직하게는 0.0005% 내지 0.1% 사이에 포함되고, 보다 바람직하게는 0.001% 내지 0.05% 사이에 포함되고, 여기서 백분율은 조성물의 총 중량에 대한 MIA 억제제의 중량으로 표현된다.
달팽이 분비물
달팽이 점액(slime)으로도 알려진 달팽이 분비물은 달팽이(복족류(gastropod))에 의해 생성되는 일종의 점액 또는 신체 분비물로서, 복족류 발에 위치한 샘에서 생성된다. 이 점액은 물과 프로테오글리칸, 글리코사미노글리칸, 당단백질 효소, 히알루론산, 구리 펩티드, 항균 펩티드 및 금속 이온을 포함한 복잡한 물질 혼합물로 이루어져 있다; 주요 구성성분은 알란토인, 콜라겐, 엘라스틴 및 글리콜 산이다(Cillia et al., Antimicrobial properties of terrestrial snail and slug mucus, J. Complement. Integr. Med., 2018, 15(3)).
이 분비물은 예를 들어 특허 US5538740 또는 미국 특허출원 US-A-2018/0064635에 개시된 바와 같이 살아있는 달팽이로부터 수집 및 회수될 수 있다. 일반적으로, 복족류를 특정 스트레스 조건에 처한 후, 분비물을 수집하고 여과한다.
달팽이 분비물은 일반적으로 액체 형태이며, pH는 일반적으로 5-8 범위에 포함되고, 밀도는 전형적으로 약 1.0 내지 약 1.1 g/ml이며 건조 잔류물은 일반적으로 0.1% 내지 3% 사이에 포함되고, 바람직하게는 0.2% 내지 2% 사이에 포함되고, 더 바람직하게는 0.25% 내지 1% 사이에 포함되고, 더욱 더 바람직하게는 0.3% 내지 0.7% 사이에 포함된다. 단백질 함량은 전형적으로 0.1-3 mg/ml 범위이다.
달팽이 분비물은 여러 출처에서 상업적으로 입수할 수 있으며, 예를 들어 그 중에서도 회사 Cobiosa, 스페인(제품 Poly-Hexilan PF로 판매)로부터 또는 회사 CENTISIA Laboratorio di Fitocosmesi di Bruno Dott.ssa Laura Francesca & C. s.a.s., 이탈리아(Prodotto 580038로 판매)로부터 입수할 수 있다.
다양한 종의 복족류를 사용하여 이 분비물을 얻을 수 있으며, 그 중에서도 Achatina fulica, Cornu aspersum(또는 Helix aspersa 또는 Cryptomphalus aspersa또는 Cantareus aspersus), Helix pomatia, Helix hortensis, Helix nemoralis, Helix cardidula, Helix tchthyomma, Helix fructicicola, Helix strigella, Helix fruticum, Helix bidens, Helix arbostorum, Helix rotundata, Helix aculeata, Helix pulchella, Helix personata, Helix holoserica, Helix aperta, Helix parnassia, Helix alonensis, Helix candidissima, Helix pisana, 또는 Helix gualteviana를 포함한다. 특정 구현예에서, 달팽이 분비물은 Helix aspersa, Cryptomphalus aspersa 또는 Cantareus aspersus로도 알려져 있는 Cornu aspersum으로부터 얻어진다.
달팽이 분비물의 의약 및 미용적 용도는, 예를 들어, 다른 용도 중에서도 항균제, 상처 복구용, 피부 보호용, 또는 노화방지제로서 최신 기술에 개시되어 있다.
본 발명의 저자는 놀랍게도 MIA 억제제 물질과 달팽이 분비물의 조합이 백반증 치료에 뛰어난 결과를 제공한다는 것을 발견하였다.
실제로, 비교예 3에 개시된 바와 같이, 달팽이 분비물만을 포함하는 조성물은 백반증 탈색소 피부에 어떠한 효과도 나타내지 않는 반면, 이 물질과 MIA 억제제의 조합은 환부(affected area)의 눈에 띄는 재-색소침착(re-pigmentation)과 함께 최고의 항-백반증 효과를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 조성물에서 달팽이 분비물의 양은 전형적으로 0.5% 내지 15% 사이에 포함되고, 바람직하게는 1% 내지 10% 사이에 포함되고, 보다 바람직하게는 2% 내지 8% 사이에 포함되고, 더욱 더 바람직하게는 약 5%이며, 여기서 백분율은 조성물의 총 중량에 대한 달팽이 분비물의 중량으로 표현된다.
본 발명의 조성물
본 발명의 조성물은 MIA 억제제 펩티드, 달팽이 분비물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
용어 "부형제" 또는 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 활성 성분이 아닌 약제학적 조성물의 성분을 의미하며, 이는 약제학적 조성물을 제조하는 데 유용하고 일반적으로 인간 약제학적 용도에 안전하고 무독성이다. 특히, 본 발명의 조성물은 전형적으로 외용으로, 환부 피부(affected skin) 부위에 국소적으로 도포되도록 의도되므로, 약제학적으로 허용되는 부형제는 구체적으로 "피부학적으로 허용가능"하며, 즉 인간의 피부 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 무독성이다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 국소 투여용이며, 즉, 치료될 부위, 즉 백반성 탈색소를 나타내거나 백반성 탈색소가 나타나기 쉬운 부위의 피부에 도포된다. 국소, 진피, 또는 피부 투여는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
국소 투여에 적합한 모든 유형의 제형이 사용될 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 조성물은 예를 들어 당업계에 잘 알려진 크림, 겔, 크리미겔(cremigel), 로션, 페이스트, 폼, 용액, 현탁액, 에멀젼, 밀크, 또는 스틱 제제의 형태이다. 예를 들어 크리미겔은 크림과 겔의 중간에 있는 제형 유형이다: 크림과 달리, 크리미겔은 겔화된 수용액 또는 겔화된 오일이지만, 크림처럼 불투명해 보이며 일반적으로 흰색이다.
적합한 담체는 예를 들어 지방, 왁스, 동식물 오일 및 고체 및 액체 탄화수소의 혼합물로서 무수물일 수 있다. 또는 담체는 물 또는 친수성 물질의 수용액일 수 있다. 적합하게는, 담체는 에멀젼의 형태일 수 있다. 에멀젼은 전형적으로 수중유 에멀젼, 유중수 에멀젼, 수중유중수, 유중수중유 또는 실리콘중수(water-in-silicone) 에멀젼일 수 있다. 에멀젼은 일반적으로 연속 수성 상(수중유 및 수중유중수) 또는 연속 오일 상(유중수 및 유중수중유)을 갖는 것으로 기재될 수 있다. 오일 상은 실리콘 오일, 파라핀 탄화수소와 같은 비실리콘 오일, 지방 알코올(예: 스테아릴 알코올, 세틸 알코올 또는 세토스테아릴 알코올), 지방산(예: 스테아르산, 올레산), 지방산 에스테르(예: 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트), 왁스 또는 식물성 오일(예: 피마자유, 카놀라유, 면실유, 호호바유 또는 아라키스유) 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 수성 상은 물 또는 친수성 물질의 수용액, 예컨대 알코올(예: 에탄올, 이소프로필 알코올), 폴리올(예: 글리세롤, 소르비톨), 알파 하이드록시산, 아미노산, 단백질 가수분해물, 단당 또는 다당류를 포함할 수 있다.
에멀전의 일반적인 구성성분인 유화제는 표면-활성제(surface-active agent)(계면활성제)이며 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 양쪽성 계면활성제를 포함한다. 비이온성 계면활성제는 그 중에서도 특히 에톡실화된 지방 알코올, 에톡실화된 지방산 에스테르, 알킬 글루코사이드 또는 알킬 올리고글루코사이드, 에톡실화된 소르비탄 지방산 에스테르, 모노글리세롤/폴리글리세롤 지방산 에스테르, 에톡실화된 글리세린 모노에스테르, 에톡실화된 폴리글리세릴 에스테르, 알킬 디메틸아민 옥사이드, 또는 폴록사머를 포함한다. 음이온성 계면활성제는 그 중에서도 알칼리성 비누, 알킬 설페이트, 알킬 에테르 설페이트, 알킬 설포석시네이트, 알킬 포스페이트, 아실 사르코시네이트 또는 아실 이세티오네이트(isethionate)를 포함한다. 양이온성 계면활성제는 그 중에서도 4급 암모늄염 또는 피리딘염을 포함한다. 양쪽성 계면활성제는 이미다졸린 유도체, 베타인, 아미도베타인 및 술포베타인을 포함한다.
제형 내 다른 일반적인 성분은 예를 들어 연화제(emollient), 습윤제(humectant), 방부제, 점도 조절제, 항산화제, pH 조절제, UV 필터, 킬레이트제, 향료 및 착색제이다. 일반적인 연화제는 예를 들어 파라핀 탄화수소, 실리콘, 지방 알코올, 지방산, 지방산과 알코올의 에스테르, 트리글리세리드, 세라마이드, 인지질 및 왁스다. 습윤제는 폴리하이드록시 알코올, 단백질 및 하이드록실산을 포함한다. 일반적인 방부제로는 그 중에서도 소르브산 및 그 염, 벤조산 및 그 염, 파라벤, 이미다졸리디닐 우레아, 디아졸리디닐 우레아, DMDM 히단토인, 나트륨 하이드록시메틸글리시네이트, 메틸클로로이소티아졸리논/메틸이소티아졸리논, 벤질 알코올 및 2-페녹시에탄올을 포함한다. 제형의 점도를 조절하기 위해 다른 첨가제가 또한 첨가될 수 있으며, 예를 들어 그 중에서도 잔탄검, 젤란검, 아카시아, 카라기난, 키토산, 콜라겐, 트라가칸트, 펙틴, 전분 유도체, 카르보머, 셀룰로스 유도체(하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스, 예를 들어), 폴리아미드, 글루타미드, 콜로이드 실리카 또는 왁스(예: 밀랍 또는 식물성 왁스)가 있다.
조성물의 일부 성분은 각질층 전체에 걸쳐 활성 성분의 침투를 촉진하기 위해 침투 증강제로서 작용할 수 있다. 일반적인 침투 증강제는 예를 들어 단쇄 알코올 예컨대 에탄올 또는 이소프로필 알코올; 장쇄 알코올 예컨대 데칸올, 헥산올, 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 옥탄올, 옥틸도데칸올 또는 올레일 알코올; 사이클릭 아미드 예컨대 아존(azone); 예스테르 예컨대 에틸 아세테이트 옥틸 살리실레이트, 파디메이트(padimate) O, 에틸 올레이트, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 또는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트; 에테르 알코올 예컨대 Transcutol®; 지방산 예컨대 라우르산, 리놀레산, 리놀렌산, 미리스트산, 올레산, 팔미트산, 스테아르산 또는 이소스테아르산; 글리콜 예컨대 디프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,2-부틸렌 글리콜, 또는 1,3-부틸렌 글리콜; 피롤리돈 예컨대 N-메틸-2-피롤리돈 또는 2-피롤리돈; 술폭시드 예컨대 데실메틸 술폭시드 또는 디메틸 술폭시드; 음이온성 계면활성제; 양이온성 계면활성제; 비이온성 계면활성제; 테르펜 예컨대 유제놀 D-리모넨(eugenol D-limonene), 멘톨, 멘톤, 파르네솔 또는 네리돌이다(예를 들어, Lane M.E., Skin penetration enhancers, Int. J. Pharm., 2013, 447, 12-21; or in Haque et al., Chemical enhancer: a simplistic way to modulate barrier function of the stratum corneum, Adv. Pharm. Bull., 2018, 8(2), 169-179에 개시된 바와 같음).
본 발명의 조성물은 전형적으로 피부의 생리학적 pH에 가까운 약산성 pH를 갖는다. 일반적인 산도 조절제는 하이드록시산과 지방산을 포함한 유기산이다. 화장품 에멀젼에서 가장 일반적인 pH 조절제 중 일부는 락트산 또는 시트르산과 같은 하이드록시산이다.
하나의 부형제는 하나 이상의 기능을 수행할 수 있다. 상기 인용된 성분 뿐만 아니라 많은 다른 적합한 피부과 제형 부형제는 국소 조성물의 숙련된 제형자에게 잘 알려져 있다. 이러한 성분은 그 중에서도 Comercial
Figure pct00002
, SA, Evonik, DuPont 또는 Dow Corning과 같은 여러 회사로부터 상업적으로 입수할 수 있다.
국소 조성물의 제조는 일반적으로 구성요소 성분을 혼합하고 임의로 가열하는 단순한 단계를 수반하는 피부과 조성물의 제형화 분야의 숙련가에게 잘 알려진 절차에 따라 제조된다.
예를 들어, 크림은 전형적으로 오일 상과 수성 상을 별도로 약 60 내지 80℃의 온도로 가온한 다음, 교반하면서 혼합하여 에멀젼을 제조함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
조성물의 주요 성분 및 이를 제조하는 절차는 국소 화장품 제형의 제조에 사용되는 것과 완전히 유사하며, 예를 들어 책: Cosmetic Formulation. Principles and Practice, Benson H.A.E., Roberts M.S., Rodrigues Leite-Silva V. and Walters K.A., editors, CRC Press, 2019 또는 기타 유사한 참고 도서에 설명되어 있다. 또한, 규제 대상 화장품 물질 및 성분은 유럽 위원회 데이터베이스 "CosIng" (https://ec.europa.eu/growth/tools-databases/cosing)에 공개되어 있다.
전형적으로, 예를 들어 크림, 겔 또는 로션 베이스 제형을 당업계에 널리 공지된 표준 성분 및 절차를 사용하여 먼저 제조한 다음, 달팽이 분비물 및 MIA 억제제 펩티드(유리 형태 또는 캡슐화)를 첨가하고 완전히 혼합하고, 최종적으로 조성물의 pH를 조정한다.
조성물의 용도
실시예 3 및 4에 기재된 전향적 임상 시험에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 조성물은 치료된 탈색소 영역의 명백한 재-색소침착과 함께 백반증 치료에 현저하게 효과적이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 백반증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 조성물의 치료학적 유효량을 적용하는 단계를 포함하는, 백반증의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에서 백반증의 예방 및/또는 치료를 위한 방법이다.
백반증의 치료는 백반증 증상을 개선하는 것을 목표로 하는 절차, 즉 탈색소 또는 저색소침착 피부 반점의 정상적인 색소침착을 부분적으로 또는 전체적으로 복원하는 것으로 이해된다.
일 구현예에서, 백반증의 예방 및/또는 치료는 비분절성 백반증의 예방 및/또는 치료에 관한 것이다.
백반증의 예방은 백반증 증상의 발병을 예방하는 것을 목표로 하며, 예를 들어 멜라닌세포에서 MIA 단백질의 존재를 검출함으로써 증상이 나타나기 전에 조기 진단을 받았거나, 또는 이 질병을 앓을 수 있는 일부 알려진 유전적 소인을 갖고 있기 때문에, 백반증을 앓는 경향이 있는 것으로 알려진 대상을 대상으로 한다. 백반증의 예방은 또한 이전에 백반증을 앓았으나 질병으로부터 회복된 환자, 즉 백반성 탈색소 피부의 재-색소침착을 달성한 환자가 백반증 증상으로 다시 고통받는 것을 방지하기 위한 치료를 포함한다.
전형적으로, 본 발명의 조성물은 국소적으로 투여되는데, 즉 백반성 피부 반점 위에 도포된다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 예를 들어 이온영동법(iontophoresis), 초음파를 통해 또는 미세바늘을 사용하여 경피적으로 전달될 수 있다(Escobar-
Figure pct00003
et al. Microneedles : a valuable physical enhancer to increase transdermal drug delivery, J. Clin. Pharmacol., 2011, 51(7), 964-977).
"치료학적으로 유효한" 것으로 간주되는, 사용되는 조성물의 양은 많은 요인, 예를 들어 질병의 중증도 및 진행 단계, 또는 사용되는 특정 제형에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. 양은 숙련된 의사에 의해 각각의 경우에 쉽게 조정될 수 있다. 일반적으로, 환부 피부에 적용되는 국소 조성물의 양은 피부 표면적의 각 cm2에 대해 조성물 약 0.1 mg(mg/cm2) 내지 약 100 mg/cm2, 바람직하게는 약 5 mg/cm2 내지 약 10 mg/cm2의 범위일 수 있다.
본 발명의 조성물은 1일 1회 이상, 예를 들어 1일 2회, 3회 또는 4회 국소적으로 도포될 수 있다. 조성물은 전형적으로 피부에, 일반적으로 환부 피부 영역에만 도포함으로써 적용된다. 치료 기간은 환자의 경과(evolution)에 따라 조정될 수 있다. 전형적으로, 치료는 백반증 증상의 중증도 및 질병의 경과에 따라 수주, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4주 또는 수개월, 예를 들어 1 내지 12개월 또는 그 이상 동안 유지될 수 있다. 치료 기간은 숙련된 의사에 의해 쉽게 조정될 수 있다.
유리하게는, 본 발명의 조성물을 사용한 치료는 멜라닌세포 형성 및 이동을 자극하여 회복을 촉진하기 위해 예를 들어 단순한 햇빛 노출에 의한 또는 선베드의 사용에 의한 광선요법(phototherapy)과 병용될 수 있다. 실제로, 실시예 4에 나타난 바와 같이, 태양 노출과 조합된 본 발명의 조성물은 거의 완전한 회복, 즉 피부의 완전한 재-색소침착을 유도한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 조성물의 치료학적 유효량을 적용하는 단계 및 치료된 피부 영역을 광선요법에 노출시키는 단계를 포함하는, 백반증의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에서 백반증의 예방 및/또는 치료를 위한 방법이다.
본원에서 사용되는 용어 "광선요법" 또는 "광선 요법(light therapy)"은 햇빛 또는 특정 파장의 방사선, 예를 들어 UVA 및 UVB 방사선을 포함하는 UV 방사선에 대한 노출을 포함한다. 따라서, "광선요법"은 단순히 햇빛에 노출시키거나, 또는 선베드를 이용하거나, 또는 방사선 방출 장치, 특히 UV 방출 장치를 이용하여 수행될 수 있다.
광선요법의 기간은 결정적이지 않으며, 다른 적합한 옵션 중에서도, 예를 들어 매일 약 10분 내지 약 2시간, 또는 격일로, 또는 매주 2회 또는 3회 범위일 수 있다.
백반증은 피부의 모든 영역에 영향을 줄 수 있으므로, 조성물은 환부 (탈색된) 피부의 모든 영역에 적용될 수 있다. 백반증에 의해 가장 흔하게 영향을 받아, 따라서 치료가 더 필요한 피부 부위는 손과 얼굴, 신체 개구부(opening) 주변(눈, 콧구멍, 입, 배꼽 및 생식기 부위), 그리고 겨드랑이 및 사타구니와 같은 신체 주름 내부이다.
일 구현예에서, 백반증을 치료하기 위한 본 발명의 조성물의 용도는, 특히 요법이 광선요법과 병용될 때 방사선 노출의 가능한 부정적인 영향을 감소시키기 위해, 항산화제의 사용과 병용될 수 있다.
항산화제는 전형적으로 경구용이다. 적합한 항산화제는 그 중에서도 비타민 E, 비타민 C, 카로티노이드(예컨대 리코펜), 베타-카로틴, 알파-카로틴, 녹차 추출물, 아연, 셀레늄, Polypodium leucotomos 추출물, 그 중에서도, 또는 이들의 조합이다.
이들은 예를 들어 당업계에 공지된 표준 부형제 및 제조 공정을 사용하여, 식이성 경구 보충제로, 전형적으로 정제, 분말 또는 캡슐로서 제형화될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 조성물 및 항산화제를 포함하는 식이 보충제를 포함하는 키트에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 백반증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 조성물 및 항산화제를 포함하는 식이 보충제를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 또한 본 발명의 조성물의 치료학적 유효량을 적용하는 단계, 치료된 피부 영역을 광선요법에 노출시키는 단계 및 환자에게 항산화제를 투여하는 단계를 포함하는, 백반증의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에서 백반증의 예방 및/또는 치료를 위한 방법이다.
본 발명은 하기 구현예에 따라 정의될 수 있다:
1. 다음을 포함하는 약제학적 조성물:
(a) 서열번호 1 내지 서열번호 49로부터 선택되는 서열을 갖는 MIA 억제제 펩티드, 또는 이의 유도체;
(b) 달팽이 분비물; 및
(c) 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제.
2. 구현예 1에 있어서, 서열이 서열번호 12-20 및 27-49로부터 선택되고, 바람직하게는 서열번호 34, 37, 39-43 및 45-47로부터 선택되거나 또는 서열번호 34, 38, 40 및 41로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
3. 구현예 2에 있어서, 서열이 서열번호 40인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
4. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 유도체가 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
i) 하나의 추가 아미노산이 추가되거나 또는 하나의 아미노산이 결실된 서열;
ii) 하나 이상의 아미노산, 바람직하게는 3개 이하의 아미노산, 보다 바람직하게는 2개 이하의 아미노산, 보다 바람직하게는 단지 1개의 아미노산이 또 다른 천연 또는 비천연 아미노산에 의해 치환된 서열; 및
iii) 서열번호 1-49에 정의된 서열 또는 i) 또는 ii)에 따른 이의 유도체로서, 여기서 적어도 하나의 아미노산이 변형되고 여기서 변형은 글리코실화, 아세틸화, 아미드화(C-말단), 하이드록실화(하이드록시프롤린), 카르복실화(감마-카르복시글루타메이트), 인산화, 알킬화, N-말단 지질화 및 프레닐화로부터 선택되고; 바람직하게는, 서열은 N-말단에서 아세틸화되고/되거나 C-말단에서 아미드화되고; 보다 바람직하게는 서열은 N-말단에서 아세틸화되고 N-말단에서 아미드화된 서열.
5. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 유도체가 서열의 적어도 하나의 아미노산이 변형되고 여기서 변형은 글리코실화, 아세틸화, 아미드화(C-말단), 하이드록실화(하이드록시프롤린), 카르복실화(감마-카르복시글루타메이트), 인산화, 알킬화, N-말단 지질화 및 프레닐화로부터 선택되고; 바람직하게는, 서열은 N-말단에서 아세틸화되고/되거나 C-말단에서 아미드화되고; 보다 바람직하게는 서열은 N-말단에서 아세틸화되고 N-말단에서 아미드화된 점으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
6. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, MIA 억제제 펩티드가 캡슐화되거나 담체 나노입자와 접합되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
7. 구현예 6에 있어서, MIA 억제제 펩티드가 멜라노코르틴 1(MC1) 수용체 작용제인 특정 펩티드를 외부 표면에 부착시킨 마이크로캡슐 또는 나노캡슐 내에 캡슐화되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
8. 구현예 7에 있어서, MC1 수용체 작용제가 하기 화학식의 펩티드:
R2-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-DPhe-Arg-(AA)-Gly-Lys-DPro-Val-R1
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서:
- R1은 라디칼 -NH-(CH2)3-O-(CH2CH2O)n-(CH2)3-NH2이고, 여기서 n은 1 내지 10의 정수이고; 예를 들어, n은 1이고 R1은 에틸렌 글리콜 비스(3-아미노프로필) 에테르(CAS No. 2997-01-5)로부터 유도되며; 또 다른 예에서, n은 2이고 R1은 4,7,10-트리옥사-1,13-트리데칸디아민(CAS No. 4246-51-9)으로도 불리는 디에틸렌 글리콜 비스(3-아미노프로필) 에테르로부터 유도되며;
- R2는 (C1-24 알킬)-CO-, (C2-24 알케닐)-CO- 및 (C6-10 아릴)-CO-로부터 선택되고; 예를 들어, R2는 아세틸, 프로파노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일 및 헵타데카노일(팔미토일)로부터 선택되고; 및
- AA는 방향족기를 포함하는 아미노산이고; 예를 들어, AA는 트립토판, 3-(2-나프틸)-D-알라닌, 3-아미노-3-(1-나프틸)-프로피온산, 3-아미노-3-(바이페닐)-프로피온산, 페닐알라닌, 티로신, 히스티딘, 5-하이드록시트립토판 및 L-3,4-디하이드록시-페닐알라닌으로부터 선택될 수 있는,
것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
9. 구현예 6에 있어서, MIA 억제제 펩티드가 금 나노입자와 접합되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
10. 구현예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 조성물 중 MIA 억제제 펩티드의 양이 0.0001% 내지 1% 사이에 포함되고, 바람직하게는 0.0005% 내지 0.1% 사이에 포함되고, 보다 바람직하게는 0.001% 내지 0.05% 사이에 포함되고, 여기서 백분율은 조성물의 총 중량에 대한 MIA 억제제의 중량으로 표현되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
11. 구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 조성물 중 달팽이 분비물의 양이 0.5% 내지 15% 사이에 포함되고, 바람직하게는 1% 내지 10% 사이에 포함되고, 보다 바람직하게는 2% 내지 8% 사이에 포함되고, 더욱 더 바람직하게는 약 5%이며, 여기서 백분율은 조성물의 총 중량에 대한 달팽이 분비물의 중량으로 표현되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
12. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 국소용인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
13. 구현예 12에 있어서, 크림, 겔, 크리미겔, 로션, 페이스트, 폼, 용액, 현탁액, 에멀젼, 밀크 및 스틱 중에서 선택되고, 바람직하게는 크림, 겔 및 크리미겔 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는 크림 및 겔 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
14. 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물 및 항산화제를 포함하는 식이 보충제를 포함하는 키트.
15. 백반증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물 또는 구현예 14에 따른 키트.
16. 구현예 15에 있어서, 백반증이 비분절성 백반증인 것을 특징으로 하는, 사용하기 위한 약제학적 조성물 또는 키트.
17. 구현예 1 내지 13의 조성물의 치료학적 유효량을 적용하는 단계를 포함하는, 백반증의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에서 백반증의 예방 및/또는 치료를 위한 방법.
18. 구현예 1 내지 13의 조성물의 치료학적 유효량을 적용하는 단계 및 치료된 피부 부위를 광선요법에 노출시키는 단계를 포함하는, 백반증의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에서 백반증의 예방 및/또는 치료를 위한 방법.
19. 구현예 18에 있어서, 광선요법이 햇빛 또는 특정 파장의 방사선, 예를 들어 UVA 및 UVB 방사선을 포함하는 UV 방사선에 대한 노출을 포함하는 것인, 방법.
20. 구현예 18 또는 19에 있어서, 방법이 환자에게 항산화제를 투여하는 추가 단계를 포함하는, 방법.
21. 구현예 17 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 백반증이 비분절성 백반증인, 방법.
실시예
실시예 1 MIA 억제제 펩티드
실시예 2의 조성물을 제조하기 위해 서열번호 40의 MIA 억제제를 사용하였다.
제조예 1: 캡슐화된 MIA 억제제 펩티드
MIA 억제제 펩티드의 표적화된 마이크로캡슐을 내부 폴리머가 (D,L-락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA)이고 외부 폴리머가 폴리비닐 알코올(PVA)인 이중층 마이크로캡슐로 제조하였고, 상기 캡슐은 표면에 멜라노코르틴 1(MC1) 수용체 작용제 펩티드인 팔미토일-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-DPhe-Arg-Trp-Gly-Lys-DPro-Val-NH-(CH2)3-(OCH2CH2)2-CH2-NH2(서열번호 50)을 부착하였고 이것은 펩티드의 아미노 말단 그룹과 PLGA로부터 캡슐의 표면에서 이용 가능한 카르복실 그룹 사이의 아미드 결합에 의해 캡슐에 커플링되었다. 상기 마이크로캡슐은 국제특허출원 WO-A-2015/075116의 실시예 1에 개시된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
수득한 캡슐에서 MIA 억제제 펩티드의 비율은 캡슐의 총 중량을 기준으로 약 35 중량%이었다.
이들 표적화된 캡슐을 약 0.1 중량%의 캡슐을 포함하는 수용액의 형태로 본 발명의 조성물(실시예 2 참조)에 혼입하였다(용액은 또한 잔탄검, 페녹시에탄올, 카프릴릴 글리콜, 글리세린, 글리세릴 카프릴레이트 및 페닐프로판올을 포함하였음).
제조예 2: 금-항-MIA 펩티드 접합체
먼저 시트르산 나트륨으로 금 염(HAuCl4)을 환원시켜 금 나노입자를 준비한 다음, MIA 억제제 펩티드를 첨가하는 것에 의해, 국제특허출원 WO-A-2019/185696의 실시예 1 및 2에 개시된 것과 유사한 절차에 따라 MIA 억제제 펩티드(서열번호 40)를 금 나노입자와 접합시켰다.
금 접합체에서 MIA 억제제 펩티드의 비율은 금-MIA 억제제 접합체의 총 중량을 기준으로 약 25 중량%이었다.
이 접합체를 약 0.5 중량%의 접합체를 포함하는 수성 분산액의 형태로 본 발명의 조성물(실시예 2 참조)에 혼입하였다(분산액은 또한 잔탄검 및 페녹시에탄올을 포함하였음).
실시예 2 본 발명에 따른 조성물의 제조
본 발명에 따른 조성물을 하기 표에 나열된 성분을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00004
서열번호 40의 MIA 억제제("항-MIA") 펩티드를 조성물 제조에 사용하였다. 실시예 1에 개시된 바와 같이, 그것을 다음 중 하나로 첨가하였다:
- 멜라닌세포-표적화된 캡슐 내에 봉입되어(성분 D2a)
- 금 나노입자와의 접합체로서(성분 D2b)
- 유리 펩티드로서(D2c 성분)
실시예 1에 개시된 바와 같이 성분 D2a 및 D2b를 용액/분산액으로 첨가하였다. 성분 D2c(유리 MIA-억제제 펩티드)를 수용액(0.1 중량%)으로 첨가하였다.
따라서, 조성물 A, B, C 및 D에서 MIA 억제제 펩티드의 비율은 각각 약 0.0035%(35 ppm), 0.0025%(25 ppm), 0.005%(50 ppm) 및 0.01%(100 ppm)이었다.
조성물을 제조하기 위해, 먼저 성분 A1-A6을 약 70℃ 내지 75℃로 가열하고 완전히 혼합하여 제1 액상("상 A")을 수득하였다. 성분 B1-B8을 별도로 혼합하여 용액을 형성하고, 이를 약 70℃ 내지 75℃로 가열하였다. 상 A를 이 용액에 첨가하고 약 3분 동안 8000 rpm에서 고전단 Ultra-Turrax 믹서에서 유화시킨 다음, 에멀젼을 약 15분 동안 300 rpm에서 블레이드 믹서에서 교반하였다. 성분 C1-C3을 60℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 성분 D1, D2a/D2b/D2c 중 하나 및 D3을 최종 첨가하였다. 조성물의 최종 pH는 5.5-6.5 범위인 것으로 확인되었다(또는 그렇지 않으면 10% 시트르산 또는 10% NaOH로 조정하였음).
실시예 3 MIA 저해제 펩티드 - 달팽이 분비물 조합의 효능을 평가하기 위한 비교 연구
수행된 검정에서, 백반증을 앓고 있는 환자에서 최대 3개의 조성물을 비교 시험하였다. 신뢰할 수 있는 비교 데이터를 얻기 위해, 세 가지 조성물 모두를 각기 다른 탈색소 영역에 사용하여 각 환자에서 테스트하였다. 도 1은 예를 들어 세 가지 가상의 테스트 조성물(1, 2 및 3)에 대한 무작위 처리 부위의 몇 가지 예를 보여준다.
MIA 억제제 펩티드와 달팽이 분비물의 조합의 효과를 평가하기 위해, 하기의 조성물을 비교하였다:
Figure pct00005
비교예-I 및 비교예-II 조성물을 실시예 1에 개시된 것과 동일한 부형제 A1-A5, B1-B8, C1-C3 및 D3을 동일한 양으로 사용하고 물의 양을 조절하여 제조하였다. 비교예-I 제형은 5%의 달팽이 분비물(D1)을 포함하지만 MIA 억제제는 포함하지 않았고, 비교예-II 제형은 5%의 MIA-억제제 펩티드 0.1% 용액(즉, 50 ppm)을 포함하지만 달팽이 분비물은 포함하지 않았다. 포뮬러 C는 5%의 달팽이 분비물과 50 ppm의 MIA 억제제 펩티드를 모두 포함하였다. 비교 제형의 제조는 실시예 2에 개시된 것과 유사하였다.
시험에서, 백반증을 앓고 있는 3명의 피험자(여성 2명과 남성 1명)를 3가지 제형으로 치료하였다. 얼굴, 가슴, 겨드랑이, 팔, 팔꿈치, 팔뚝, 손목, 손, 배, 등, 엉덩이, 허벅지, 무릎 및 다리를 포함한 다양한 해부학적 부위를 치료하였다.
치료는 3개월 동안 하루에 두 번 치료 부위에 크림을 바르는 것으로 구성되었다.
치료가 완료된 후, 0-10 척도를 사용하여 치료된 부위의 재-색소침착 백분율을 평가하여 효능을 평가하였고, 여기서 0은 효과가 없음을 의미하고 10은 환부의 재-색소침착 100%를 의미한다.
결과를 하기 표에 나타내었다:
Figure pct00006
따라서, 달팽이 분비물을 단독으로 포함하는 조성물은 어떠한 개선도 제공하지 않았다. MIA 억제제를 단독으로 포함하는 조성물은 백반성 반점의 약간의 재-색소침착(약 20%)만을 제공하였다. 달팽이 분비물 및 MIA 억제제 둘 모두를 포함하는 본 발명의 조성물(조성물 C)은 환부 피부 영역의 거의 60% 재-색소침착으로 최상의 결과를 제공하였다.
실시예 4 본 발명의 조성물의 효능을 평가하기 위한 임상 연구
제형 A, B 및 C(실시예 2)의 효과를 평가하기 위해 전향적 임상 연구를 수행하였다.
비분절성 백반증을 앓고 있는 11명의 환자(18 내지 60세의 여성 7명과 남성 4명)가 등록되었다. 16개의 다른 해부학적 부위, 즉 눈 주위, 입 주위, 목, 가슴, 겨드랑이, 팔, 팔꿈치, 팔뚝, 손목, 손, 배, 등, 엉덩이, 허벅지, 무릎 및 다리를 치료하였다.
3가지 제형을 서로 다른 탈색소 부위에 사용하여 모든 환자에서 테스트하였다. 치료 부위는 예를 들어 도 1에 나타난 바와 같이 무작위로 지정되었다.
치료는 5개월 동안 하루에 두 번 치료 부위에 크림을 바르는 것으로 구성되었다. 치료하는 동안 환자들은 약간의 햇빛에 노출되거나 선베드를 사용하도록 요청받았다. 환자들은 또한 태양 노출로 인한 어떤 가능한 부작용을 중화시키기 위해 경구용 항산화제 조성물(Polypodium leucotomos 추출물, 녹차 추출물 및 비타민 E 포함)을 복용하도록 요청받았다.
9명의 환자(즉, 환자의 82%)는 분석된 세 가지 치료 모두에서 적어도 부분적인 재-색소침착을 나타내었고, 환자 중 2명은 반응하지 않았다. 대부분의 응답자가 백반성 탈색소 부위의 재-색소침착 정도가 90% 이상으로 현저한 재-색소침착을 나타내었다.
3개의 테스트된 조성물(A, B 및 C) 간에 유의미한 차이는 발견되지 않았다.
예를 들어, 도 2는 왼쪽은 조성물 A로 오른쪽은 조성물 B로 치료한 치료 전후의 한 환자의 얼굴을 보여준다. 도 3은 조성물 C로 치료한 치료 전후의 다른 환자의 얼굴을 보여준다.
SEQUENCE LISTING <110> Bella Aurora Labs, SA Matteo Bordignon <120> Pharmaceutical composition for the treatment of vitiligo <130> PCT4007.2 <150> EP20382617 <151> 2020-07-09 <160> 50 <170> BiSSAP 1.3.6 <210> 1 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 1 Val Pro His Ile Pro Pro Asn 1 5 <210> 2 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 2 Met Pro Pro Thr Gln Val Ser 1 5 <210> 3 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 3 Gln Met His Pro Trp Pro Pro 1 5 <210> 4 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 4 Gln Pro Pro Phe Trp Gln Phe 1 5 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 5 Thr Pro Pro Gln Gly Leu Ala 1 5 <210> 6 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 6 Ile Pro Pro Tyr Asn Thr Leu 1 5 <210> 7 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 7 Ala Val Arg Pro Ala Pro Leu 1 5 <210> 8 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 8 Gly Ala Lys Pro His Pro Gln 1 5 <210> 9 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 9 Gln Gln Leu Ser Pro Leu Pro 1 5 <210> 10 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 10 Gly Pro Pro Pro Ser Pro Val 1 5 <210> 11 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 11 Leu Pro Leu Thr Pro Leu Pro 1 5 <210> 12 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 12 Gln Leu Asn Val Asn His Gln Ala Arg Ala Asp Gln 1 5 10 <210> 13 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 13 Thr Ser Ala Ser Thr Arg Pro Glu Leu His Tyr Pro 1 5 10 <210> 14 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 14 Thr Phe Leu Pro His Gln Met His Pro Trp Pro Pro 1 5 10 <210> 15 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 15 Val Pro His Ile Pro Pro Asn Ser Met Ala Leu Thr 1 5 10 <210> 16 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 16 Arg Leu Thr Leu Leu Val Leu Ile Met Pro Ala Pro 1 5 10 <210> 17 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 17 Tyr Asn Leu Pro Lys Val Ser Ser Asn Leu Ser Pro 1 5 10 <210> 18 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 18 Met Pro Pro Thr Gln Val Ser Lys Phe Arg Leu Ile 1 5 10 <210> 19 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 19 Ala Asn Ile Asp Ala Thr Pro Leu Phe Leu Arg Ala 1 5 10 <210> 20 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 20 Leu Leu Arg Thr Thr Glu Thr Leu Pro Met Phe Leu 1 5 10 <210> 21 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 21 Ser Ala Leu Glu Pro Leu Val 1 5 <210> 22 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 22 Gly Ser Pro Thr Pro Asn Ala 1 5 <210> 23 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 23 Ala Pro Ser His Ala Thr His 1 5 <210> 24 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 24 Thr Thr Val Gly His Ser Asp 1 5 <210> 25 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 25 Thr His Phe Ser Thr Phe Thr 1 5 <210> 26 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 26 Ser Leu Leu Leu Asp Thr Ser 1 5 <210> 27 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 27 Ser Val Ala Met Lys Ala His Lys Pro Leu Leu Pro 1 5 10 <210> 28 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 28 Asn Thr Ile Pro Gly Phe Ala Ser Lys Ser Leu Asp 1 5 10 <210> 29 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 29 Val Ser Asn Tyr Lys Phe Tyr Ser Thr Thr Ser Ser 1 5 10 <210> 30 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 30 Val Ser Arg His Gln Ser Trp His Pro His Asp Leu 1 5 10 <210> 31 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 31 His Leu Asn Ile Leu Ser Thr Leu Trp Lys Tyr Arg 1 5 10 <210> 32 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 32 His Asn Ala Ser Pro Ser Trp Gly Ser Pro Val Met 1 5 10 <210> 33 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 33 Ser His Pro Trp Asn Ala Gln Arg Glu Leu Ser Val 1 5 10 <210> 34 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 34 His His Trp Pro Phe Trp Arg Thr Leu Pro Leu Ser 1 5 10 <210> 35 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 35 Trp His Thr Lys Phe Leu Pro Arg Tyr Leu Pro Ser 1 5 10 <210> 36 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 36 Asn Asn Thr Ser Phe Thr Val Val Pro Ser Val Pro 1 5 10 <210> 37 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 37 Ser His Leu Ser Thr Trp Lys Trp Trp Gln Asn Arg 1 5 10 <210> 38 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 38 Phe His Trp His Pro Arg Leu Trp Pro Leu Pro Ser 1 5 10 <210> 39 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 39 Trp His Trp Thr Tyr Gly Trp Arg Pro Pro Ala Met 1 5 10 <210> 40 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 40 Phe His Trp Arg Tyr Pro Leu Pro Leu Pro Gly Gln 1 5 10 <210> 41 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 41 Trp His Trp Pro Leu Phe Ile Pro Asn Thr Thr Ala 1 5 10 <210> 42 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 42 Trp His Asn Gly Ile Trp Trp His Tyr Gly Val Arg 1 5 10 <210> 43 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 43 His His Leu Asn Tyr Leu Trp Pro Trp Thr Arg Val 1 5 10 <210> 44 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 44 Phe Trp His Arg Trp Ser Thr Phe Pro Glu Gln Pro 1 5 10 <210> 45 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 45 Trp His Met Ser Tyr Phe Trp Thr Arg Pro Pro Gln 1 5 10 <210> 46 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 46 Phe His Leu Asn Trp Pro Ser Arg Ala Asp Tyr Leu 1 5 10 <210> 47 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 47 Trp His Lys Asn Thr Asn Trp Pro Trp Arg Thr Leu 1 5 10 <210> 48 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 48 Ala Leu Ser Pro Ser Gln Ser His Pro Val Arg Ser 1 5 10 <210> 49 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MIA inhibitor <400> 49 Gly Thr Gln Ser Thr Ala Ile Pro Ala Pro Thr Asp 1 5 10 <210> 50 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MC1 receptor agonist; 4: Nleu; 7: DPhe; 12: DPro; 1: Acetylation; 13: Amidation <400> 50 Ser Tyr Ser Leu Glu His Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val 1 5 10

Claims (14)

  1. 하기를 포함하는 약제학적 조성물:
    (a) 서열번호 12-20 및 27-49로부터 선택되는 서열을 갖거나 또는 이의 유도체인 흑색종 억제 활성 단백질(melanoma inhibitory activity protein, MIA) 억제제 펩티드로서, 여기서 유도체는 펩티드가 N-말단에서 아세틸화되고/되거나 C-말단에서 아미드화됨을 의미하고;
    (b) 달팽이 분비물(snail secretion); 및
    (c) 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제.
  2. 제1항에 있어서, 서열이 서열번호 34, 38, 40 및 41로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 서열이 서열번호 40인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, C-말단 아미드화가 화학식 -CONH2, -CONHR 또는 -CONR2의 말단 아미도 그룹의 형성으로 이루어지고, 여기서 R은 C1-C4 알킬 기인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, MIA 억제제 펩티드가 캡슐화되거나 담체 나노입자와 접합되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, MIA 억제제 펩티드가 멜라노코르틴 1(melanocortin 1, MC1) 수용체 작용제(agonist)인 특정 펩티드를 외부 표면에 부착시킨 마이크로캡슐 또는 나노캡슐 내에 캡슐화되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서, MIA 억제제 펩티드가 금(gold) 나노입자와 접합되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 중 MIA 억제제 펩티드의 양이 조성물의 총 중량에 대한 MIA 억제제의 중량으로 표현되는 0.0001% 내지 1% 사이에 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 조성물 중 MIA 억제제 펩티드의 양이 조성물의 총 중량에 대한 MIA 억제제의 중량으로 표현되는 0.0005% 내지 0.1% 사이에 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 중 달팽이 분비물의 양이 조성물의 총 중량에 대한 달팽이 분비물의 중량으로 표현되는 0.5% 내지 15% 사이에 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 국소용인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 크림 및 겔로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물 및 항산화제를 포함하는 식이 보충제를 포함하는 키트.
  14. 백반증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물 또는 제13항에 따른 키트.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP4385515A1 (en) * 2022-12-16 2024-06-19 Bella Aurora Labs, S.A. Composition for skin repigmentation

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2105313A1 (en) 1991-03-01 1992-09-02 Rafael Abad Therapeutic and cosmetic compositions for treatment of skin
WO2003064457A1 (en) 2002-01-29 2003-08-07 Antisense Pharma Gmbh A method for inhibiting 'melanoma inhibitory activity' mia
ITRM20110134A1 (it) 2011-03-22 2012-09-23 Matteo Bordignon Inibitori di mia (attività inibitoria melanoma) per identificare, prevenire e curare la vitiligine
EP2875806A1 (en) 2013-11-20 2015-05-27 Infinitec Activos, S.L. Targeted capsules for the delivery of whitening agents in the skin
KR101728686B1 (ko) 2015-03-31 2017-04-21 주식회사 크릴랜드 베리과 열매를 섭취한 달팽이 점액을 함유하는 화장료 조성물 및 그의 제조방법
ES2726000A1 (es) 2018-03-28 2019-10-01 Infinitec Activos S L Nanopartículas de oro y palmitoíl pentapéptido-4

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