KR20230036927A - 아토피 피부염의 발병 위험도 예측 또는 진단을 위한 정보제공 방법 - Google Patents
아토피 피부염의 발병 위험도 예측 또는 진단을 위한 정보제공 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 출원은 검체로부터 특정 유전자의 발현 수준을 측정하여 아토피 피부염의 발병 위험도를 예측하거나 진단하기 위한 정보제공방법에 관한 것이다. 본 출원에 따른 정보제공방법에 의하면, 아토피 피부염을 효과적으로 진단하고 예측할 수 있어 아토피 피부염의 치료 및 예방에 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 아토피 피부염의 발병 위험도 예측 또는 진단을 위한 정보제공 방법에 관한 것이다.
아토피 피부염이란 환자 자신이 기관지 천식, 알레르기 비염 등의 다른 아토피 질환을 가지고 있거나 가족 중에 아토피 질환이 있는 사람에서, 영유아 또는 소아에서 발생하여 성인에 이르기까지 재발하는 심한 가려움증과 특징적인 피부병변의 분포를 나타내는 만성 습진성 피부질환을 말한다.
아토피 피부염과 같이 복합적이고 다양한 유전 양상을 보이는 질환에서 원인 유전자를 찾는 것은 쉽지 않다. 현재까지 알려진 유전질환의 원인을 규명하는데 가장 좋은 도구는 모든 유전자에 존재하는 단일염기다형성마커(polymorphic markers)를 찾는 것이다. 같은 알레르기 질환인 기관지 천식에서 IL-4의 promoter 부위에 염기서열 하나가 바뀐 것을 찾아낸 것이 가장 대표적이며, 이후 SNP(single nucleotide polymorphism)에 대한 연구가 본격화되고 있다. 특정 집단에서 정상인의 DNA 상에 존재하는 염기서열 중의 하나가 변이되어, 그 빈도가 1% 이상인 것을 SNP라 하는데, 이러한 SNP가 유전자 다형성의 90%를 차지하고 있어 그 중요성이 크다고 할 수 있다.
최근 아토피성 피부염 연구를 위한 오믹스(omics) 데이터를 사용할 수 있게 되었다. 그러나 대부분의 SNP 분석과 같은 단일 유형의 유전체 데이터에 초점을 맞추고 있기 때문에, 생물학적 측면 사이의 상호 작용을 간과하거나 잘못된 상관관계로 귀결될 가능성이 있다.
따라서, 아토피 피부염의 발병 위험도 예측을 위한 SNP 분석 외에 다른 방법을 개발할 필요가 있다.
본 출원이 해결하고자 하는 과제는 검체로부터 EARS2, SGOL1-AS1, C16orf72 및 LINCO01036 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계; 상기 유전자의 발현 수준을 정상 대조군의 해당 유전자의 발현 수준과 비교하는 단계; 및 상기 정상 대조군의 유전자의 발현 수준이 상기 검체의 유전자의 발현 수준보다 높은 수준을 나타내는 경우, 아토피 피부염의 발병 위험도가 높은 것으로 예측하는 단계를 포함하는, 아토피 피부염의 발병 위험도 예측 또는 진단을 위한 정보제공 방법을 제공하는 것이다.
본 출원이 해결하고자 하는 다른 과제로서 아토피 피부염 발병 위험도 예측 또는 진단을 위한 유전자 선별 방법은 검체로부터 마이크로어레이 전사체 데이터, 16s rRNA 마이크로바이옴 데이터, 또는 메타게놈 샷건 분석 데이터를 수득하는 단계; 정상 대조군 검체로부터 마이크로어레이 전사체 데이터, 16s rRNA 마이크로바이옴 데이터, 또는 메타게놈 샷건 분석 데이터를 수득하는 단계; 상기 아토피 피부염 환자 데이터와 정상 대조군 데이터의 차이점을 비교하는 단계; 및 상기 데이터를 라쏘 회귀분석(Lasso regression analysis)을 이용하여 아토피 피부염과 연관성이 큰 유전자를 선별하는 단계를 포함하는 아토피 피부염의 발병 위험도 예측 또는 진단을 위한 유전자 선별 방법을 제공하는 것이다.
본 출원의 일 실시예는 (a) 진단용 검체로부터 EARS2, SGOL1-AS1, C16orf72 및 LINCO01036 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계; (b) 상기 유전자의 발현 수준을 정상 대조군의 해당 유전자의 발현 수준과 비교하는 단계; 및 (c) 상기 정상 대조군의 유전자의 발현 수준이 상기 검체의 유전자의 발현 수준보다 높은 수준을 나타내는 경우, 아토피 피부염의 발병 위험도가 높은 것으로 예측하는 단계; 를 포함하는, 아토피 피부염의 발병 위험도 예측 또는 진단을 위한 정보제공 방법을 제공한다.
본 출원의 일 실시예에서 상기 검체는 혈액, 혈장, 피부조직, 체액, 모낭, 소변 및 분변으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서 상기 검체는 생후 6개월 이내 소아의 검체일 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서 상기 유전자의 발현 수준을 측정하는 방법은, 상기 상기 유전자의 mRNA 발현량 또는 mRNA 전사체로부터 번역된 RNA 전사체로부터 번역된 단백질의 발현량을 측정하는 것을 포함할 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서 상기 유전자의 mRNA 발현량을 측정하는 것은, 상기 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 이용할 수 있다
본 출원의 일 실시예에서 상기 단백질의 발현량을 측정하는 것은, 상기 유전자의 mRNA에 특이적인 프라이머 쌍 또는 프로브를 이용할 수 있다.
본 출원의 일 실시예는 상기 유전자의 발현량 또는 단백질 발현량을 측정하는 조성물을 포함하는 아토피 피부염의 발병 위험도 예측 또는 진단용 키트를 제공한다.
본 출원의 일 실시예에서 상기 진단용 키트는 RT-PCR 키트, DNA 칩 키트 또는 단백질 칩 키트일 수 있다.
본 출원의 일 실시예는 상기 유전자의 발현 수준 또는 단백질 발현량을 측정하는 조성물을 포함하는 아토피 피부염의 발병 위험도 예측 또는 진단용 마이크로어레이를 제공한다.
본 출원의 일 실시예는 (a) 진단용 검체로부터 마이크로어레이 전사체 데이터, 16s rRNA 마이크로바이옴 데이터, 또는 메타게놈 샷건 분석 데이터를 수득하는 단계; (b) 정상 대조군 검체로부터 마이크로어레이 전사체 데이터, 16s rRNA 마이크로바이옴 데이터, 또는 메타게놈 샷건 분석 데이터를 수득하는 단계; (c) 상기 진단용 검체 데이터와 정상 대조군 검체 데이터의 차이점을 비교하는 단계; 및 (d) 상기 데이터를 라쏘 회귀 분석(Lasso regression analysis)을 이용하여 아토피 피부염과 연관성이 큰 유전자를 선별하는 단계; 를 포함하는, 아토피 피부염의 발병 위험도 예측 또는 진단을 위한 유전자 선별 방법을 제공할 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서 상기 유전자는 EARS2, SGOL1-AS1, C16orf72 및 LINCO01036 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자일 수 있다.
본 출원의 일 실시예에서 상기 라쏘 회귀 분석은, 하기 수학식 1 내지 3을 이용할 수 있다.
[수학식 1]
[수학식 2]
[수학식 3]
(상기 수학식 1은 특정 환자의 편차를 의미하고, 는 예측 표현형이며, 는 진정한 표현형이다.
상기 수학식 2는 전체 모델에 의해 설명되는 변동을 의미하고, ΔF는 전체 모델 편차이며, Δ0는 축소 모델의 편차이다.
상기 수학식 3은 제외된 오믹스 데이터의 상대적 중요도를 의미하고, R은 축소된 모델이다.)
본 출원의 아토피 피부염의 발병 위험도 예측 또는 진단을 위한 정보제공 방법에 따르면, 유전자 기반의 마이크로어레이 데이터, 장내 균총의 16s rRNA 기반의 마이크로바이옴(microbiome) 데이터 또는 균유전체(metagenome, 이하, 메타게놈) 샷건 염기서열 분석(shotgun sequencing, 이하, 샷건 분석)데이터 등 다중체학(multiomics, 이하 멀티오믹스) 데이터에 기반하여 보다 정확한 아토피 피부염의 발병 위험도 예측 또는 진단을 위한 정보를 제공하는 장점이 있다.
도 1은 멀티오믹스 데이터 기반 아토피 피부염 예측 또는 진단 모델로 밝힌 아토피 피부염의 발병 위험도의 절대값(absolute value) 상위 10건의 회귀분석계수(regression coefficient)를 나타낸다.
이하, 본 출원을 보다 상세히 설명한다.
이하의 특정한 기능적 설명들은 단지 본 발명의 개념에 따른 실시예를 설명하기 위하여 예시된 것으로, 본 발명의 개념에 따른 실시예들은 다양한 형태로 실시될 수 있으며 본 명세서에 설명된 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 아니된다.
본 출원의 개념에 따른 실시예는 다양한 변경을 가할 수 있고 여러가지 형태를 가질 수 있으므로 특정 실시예들은 본 명세서에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명의 개념에 따른 실시예들을 특정한 개시 형태에 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용하는 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한 복수의 표현을 포함한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 하며, 본 명세서에서 명백하게 정의하지 않는 한 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 출원에서 용어 "대상자", "환자", "개체", 등등은 제한적이지 않으며, 일반적으로 호환된다. 즉, "환자"로 설명된 개체는 반드시 주어진 질환을 가지고 있지 않고, 단순히 의학적 조언만을 찾고 있을 수 있다.
본 출원에서 “대조군(control)", "정상 대조군" 또는 “비 아토피 피부염 환자”는 검체와의 비교를 목적으로 기준으로 삼을 수 있는 검체, 보통 공지의 기준을 말한다. 예를 들면, 검체는 주어진 아토피 피부염에 걸린 것으로 의심되는 환자에서 취할 수 있으며, 공지의 아토피 피부염 질환 환자, 공지의 다형성 운반체, 또는 공지의 정상 (비-질환) 개체로부터 취한 검체와 비교될 수 있다. 대조군은 유사한 개체들의 집단, 가령, 유사한 의학적 배경, 동일한 나이 및 체중 등등을 가진 아토피 피부염 환자 또는 건강한 개체들의 집단에서 모집된 평균 값을 또한 나타낼 수 있다. 대조군은 가령, 조기에-획득된 검체, 질환이 있기 전, 또는 치료 전, 동일한 개체로부터 또한 획득될 수 있다. 당업자는 임의의 수의 매개변수들의 평가를 위하여 대조가 기획될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
본 출원에서 용어 “핵산"은 단일-가닥으로 된 또는 이중-가닥으로 된 형태 및 이의 보체에서 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드 및 이의 중합체를 지칭한다. "핵산" 또는 "올리고뉴클레오티드" 또는 "폴리뉴클레오티드" 또는 본 명세서에서 이의 문법적인 등가물은 최소한 2개의 뉴클레오티드가 공유적으로 연결된 것을 의미한다. 올리고뉴클레오티드의 길이는 전형적으로 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 25, 30, 40, 50개 또는 그 이상의 뉴클레오티드, 최대 약 100개 뉴클레오티드가 된다. 핵산 및 폴리뉴클레오티드는 가령, 200, 300, 500, 1000, 2000, 3000, 5000, 7000, 10,000개, 등등의 더 긴 것들을 포함하여 임의의 길이의 폴리머들이다. 용어 "뉴클레오티드"는 폴리뉴클레오티드의 단일 단위, 가령, 단량체를 일반적으로 지칭한다. 뉴클레오티드는 리보뉴클레오티드, 데옥시리보뉴클레오티드, 또는 이의 변형된 형태들이 될 수 있다. 예를 들면, 폴리뉴클레오티드는 유전자, 유전자 단편, cDNA, 단리된 DNA, mRNA, tRNA, rRNA, 임의의 서열의 단리된 RNA, 재조합 폴리뉴클레오티드, 프라이머, 프로브, 플라스미드, 및 벡터들을 포함한다. 자연적으로 또는 중재에 의해 변형된 핵산 중합체가 이 정의 안에 포함된다.
본 출원에서 용어 "유전자(gene)"는 각각의 형질을 만드는 단위를 의미하고, 형질의 단위에 상응하는 게놈 서열의 영역일 수 있다. 유전자는 조절 영역, 전사 영역, 또는 기타 기능적 서열 영역을 포함할 수 있다. 기능적 서열 영역은 전사되지 않는 인트론(intron)일 수 있다.
본 출원에서 프로브(probe)는 표적 서열에 특이적으로 결합하는 올리고뉴클레오티드를 의미한다. 프로브는 예를 들어 표적 핵산 서열과 같은 특이적인 핵산 서열의 상보적인 영역을 갖는 서열-특이적인 방법으로 혼성화되도록 고안된 특이적인 부분을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 상기 프로브는 DNA, RNA, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있고, 검출가능한 표지로 표지될 수 있다. 검출가능한 표지는 공유 결합 또는 비공유 결합에 의해 프로브에 결합된 형광 색소 화합물일 수 있고, 예를 들어 형광 공여체 및 형광 수용체의 FRET(Forter Resonance Energy Transfer) 쌍 일 수 있다.
이러한 프로브는 당해 분야에 공지된 많은 수단을 이용하여 변형시킬 수 있다. 이러한 변형의 예로는 메틸화, 캡화, 천연 뉴클레오티드 하나 이상의 동족체로의 치환, 및 뉴클레오티드 간의 변형, 예를 들면, 하전되지 않은 연결체(예를 들어, 메틸 포스포네 이트, 포스포트리에스테르, 포스포로아미데이트, 카바메이트 등) 또는 하전된 연결체(예를 들어, 포스포로티오 에이트, 포스포로디티오에이트 등)로의 변형을 포함할 수 있다. 핵산은 하나 이상의 부가적인 공유 결합된 잔기, 예를 들면, 단백질(예를 들어, 뉴클레아제, 독소, 항체, 시그널 펩타이드, 폴리-L-리신 등), 삽입제(예를 들어, 아크리딘, 프로랄렌 등), 킬레이트화제(예를 들어, 금속, 방사성 금속, 철, 산화성 금속 등) 및 알킬화제를 함유할 수 있다.
상기 프로브는 이의 5' 말단에 리포터가 추가로 더 접합될 수 있다. 상기 리포터는 FAM(6-carboxyfluorescein), 텍사스 레드(texas red), 플루오레신(fluorescein), 플루오레신 클로로트리아지닐(fluorescein chlorotriazinyl), HEX(2',4',5',7'-tetrachloro-6-carboxy-4,7-dichlorofluorescein), 로다민 그린 (rhodamine green), 로다민 레드(rhodamine red), 테트라메틸로다민(tetramethylrhodamine), FITC(fluorescein isothiocyanate), 오레곤 그린(oregon green), 알렉사 플루오로(alexa fluor), JOE(6-Carboxy-4',5'- Dichloro-2',7'-Dimethoxyfluorescein), ROX(6-Carboxyl-X-Rhodamine), TET(Tetrachloro-Fluorescein), TRITC(tertramethylrodamine isothiocyanate), TAMRA(6-carboxytetramethyl-rhodamine), NED(N-(1-Naphthyl) ethylenediamine), 시아닌(Cyanine) 계열 염료 및 씨아디카르보시아닌(thiadicarbocyanine)으로 구성된 군으로 부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이외에 당업계에서 리포터로 사용될 수 있는 물질이라고 알려진 것 이라면 모두 사용할 수 있다.
상기 프로브는 이의 3' 말단에 소광자가 추가로 더 접합될 수 있다. 상기 소광자는 TAMRA, BHQ(black hole quencher) 1, BHQ2, BHQ3, NFQ(nonfluorescent quencher), 답실(dabcyl), Eclipse, DDQ(deep dark quencher), 블랙베리 퀸처(Blackberry Quencher), 아이오와 블랙(Iowa black)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이외에 당업계에서 소광자로 사용될 수 있는 물질이라고 알려진 것이라면 모두 사용할 수 있다.
용어 "프로브" 또는 "프라이머"는 검체에 특이적으로 혼성화되는 것이 탐지될 수 있는 하나 또는 그 이상의 핵산 단편들을 지칭한다. 프로브 또는 프라이머는 이용되는 특정 기술에 따라 임의의 길이의 것이 될 수 있다.
예를 들면, PCR 프라이머의 길이는 일반적으로 10 내지 40개의 뉴클레오티드이며, 가령, 서든 블랏을 위한 핵산 프로브는 길이가 백개 이상의 뉴클레오티드일 수 있다. 상기 프라이머(primer)는 중합효소에 의한 중합 반응에서 중합 개시점을 제공하는 올리고뉴클레오티드(oligonucleotide)로, 상기 프라이머는 핵산 증폭 반응에 사용되는 것일 수 있다. 상기 프라이머는 상기 표적서열에 상보적인 영역과 혼성화된다. 프로브 및 프라이머는 고체 표면 (가령, 니트로셀룰로오스, 유리, 규석, 융합된 규석 슬라이드)상에 고정되거나, 어레이 안에 있을 수도 있다.
본 출원에서 사용되는 용어 "혼성화 가능한"이란 상보적 서열과 Watson-Crick 결합을 형성할 수 있는 폴리뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 당업자는 혼성화를 위하여 상보성 백분율은 폴리뉴클레오티드의 길이, 상보적 영역의 길이(가령, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100개, 또는 그 이상의 염기), 그리고 조건의 엄격성(stringency)에 따라 반드시 100%일 필요가 없다는 것을 이해할 것이다. 예를 들면, 폴리뉴클레오티드 (가령, 프라이머 또는 프로브)는 상보적 영역의 범위에 걸쳐서 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 상보성을 가지는 폴리뉴클레오티드에 결합할 수 있다. 유전적 변종을 탐지하는 내용에 있어서, 용인되는 상보성 백분율 또는 미스매취(mismatches) 수는 탐지에 이용되는 기술에 따라 가변적일 것이다
본 출원에서 용어 "증폭 (amplification)"은 표적 서열 또는 그의 상보적인 서열의 카피 수를 증가시키는 것을 나타낸다. 상기 핵산 증폭 반응은 당업계에 알려진 방법에 의하여 수행될 수 있다. 핵산의 증폭은 증폭 동안 복수의 사이클을 필요로 하는 방법 또는 단일 온도에서 수행되는 방법을 포함한다. 순환방법(cycling techniques)의 예는 열 순환을 필요로 하는 방법을 포함한다. 열 순환을 필요로 하는 방법은 중합효소 연쇄반응(polymerase chain reaction; PCR)을 포함한다. PCR은 당업계에 알려져 있다. 등온 증폭 방법은 가닥 치환 증폭(strand displacement amplification; SDA), 헬리카제 의존적 증폭(helicase dependant amplification; HDA), 엑소뉴클레아제 의존적 증폭(exonuclease dependant amplification), 리콤비나제 중합효소증폭(recombinase polymerase amplification; RPA), 루프 매개된 증폭(loop mediated amplification; LAMP), 핵산 기반 증폭(nucleic acid based amplification; NASBA 및 TMA), 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 프라이머는 선택되는 증폭 방법에 따라 1개, 또는 2개 이상의 세트로 포함될 수 있다. 상기 프라이머는 대립유전자 특이적 프라이머일 수 있다. 증폭에 의하여 산물이 증폭되면, 특정 대립유전자가 존재하는 것일 수 있다.
용어 "진단" 또는 “예측”이란 대상에서 아토피 피부염이 존재할 상대적 가능성을 말한다. 유사하게, 용어 "예후"는 대상에서 미래 특정 결과가 발생하는 상대적 가능성을 말한다. 예를 들면, 본 발명의 문맥에서, 예후는 개체에서 폐 질환의 발생, 또는 질환의 심각성 (가령, 증상의 심각성, 기능 감퇴의 속도, 생존 등등)의 발달 가능성을 지칭할 것이다. 상기 용어들은 의학적 진단 분야에서 당업자가 인지할 수 있는 바와 같이, 절대적인 것으로 의도되지는 않는다.
본 출원의 일 실시예는 상기 조성물을 포함하는 아토피 피부염의 발병 위험도 예측 또는 진단용 키트를 제공한다.
상기 키트는, 상기 프로브 또는 프라이머; 및 중합 반응에 필요한 시약을 포함할 수 있다.
상기 시약은 dNTP, 중합효소, 완충액, 지시약, 또는 그 조합을 포함할 수 있다.
상기 키트는 PCR 키트, DNA 분석용 키트일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 키트는 상기 조성물을 이용하여 mRNA의 발현 수준을 확인함으로써 아토피 피부염 발병 위험도를 예측할 수 있다. 본 발명에서 제공하는 상기 키트는 RT-PCR을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 키트일 수 있다. 예를 들어, RT-PCR 키트는, 상기 유전자가 포함된 부위를 포함하는 폴리뉴클레오티드 또는 이의 상보적인 폴리뉴클 레오티드에 대한 특이적인 프라이머 쌍 이외에도 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액(pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오티드(dNTPs), Taq-폴리머라제 및 역전사 효소와 같은 효소, DNase 억제제, RNase 억제제, DEPC-수(DEPC-water) 및 멸균수 등을 포함할 수 있다. 한편, 키트에 포함되는 성분들은 액상 형태로 제조될 수도 있고, 포함 성분들의 자유도를 낮추어 제품의 안정성을 제고하기 위해 건조된 형태로 제조될 수도 있다. 이러한 건조된 형태로의 제조를 위해서는 건조 단계의 적용이 필요하고, 이때 가온건조, 자연건조, 감압건조, 동결건조 또는 이들의 복합 공정이 사용될 수 있다.
본 출원의 일 실시예는 상기 조성물을 포함하는 아토피 피부염의 발병 위험도 예측 또는 진단용 마이크로어레이를 제공한다.
상기 마이크로어레이는 기판에 상기 폴리뉴클레오티드가 고정된 것일 수 있다. 상기 폴리뉴클레오티드는 아미노-실란(amino-silane), 폴리-L-라이신(poly-L-lysine) 및 알데히드(aldehyde)로 이루어진 군에서 선택되는 활성기가 코팅된 기판 상에 고정될 수 있다. 또한, 상기 기판은 실리콘 웨이퍼, 유리, 석영, 금속 및 플라스틱으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 폴리뉴클레오티드를 기판에 고정화시키는 방법으로는 파이조일렉트릭(piezoelectric) 방식을 이용한 마이크로피펫팅(micropipetting) 법, 핀(pin) 형태의 스폿터(spotter)를 이용한 방법 등을 사용할 수 있다.
본 출원의 일 실시예는 아토피 피부염 진단용 검체로부터 EARS2, SGOL1-AS1, C16orf72 및 LINCO01036 중에서 선택되는 1개 이상의 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계; 상기 유전자의 발현 수준을 정상 대조군의 해당 유전자의 발현 수준과 비교하는 단계; 및 상기 정상 대조군의 유전자의 발현 수준이 상기 검체의 유전자의 발현 수준보다 높은 수준을 나타내는 경우, 아토피 피부염의 발병 위험도가 높은 것으로 예측하는 단계;를 포함하는, 아토피 피부염의 발병 위험도 예측 또는 진단을 위한 정보제공 방법을 제공한다.
본 출원의 유전자 EARS2는 Homo sapiens glutamyl-tRNA synthetase 2(NCBI ID 124454)를 코딩하고 서열목록 1로 표시될 수 있다. SGOL1-AS1는 Homo sapiens SGO1 antisense RNA 1(NCBI ID 100874028)를 코딩하고 서열목록 2로 표시될 수 있다. LINC01036는 Homo sapiens long intergenic non-protein coding RNA 1036(NCBI ID 104169671)를 코딩하고, 서열목록 3으로 표시될 수 있다. C16orf72는 Homo sapiens chromosome 16 open reading frame 72(NCBI ID 29035)를 코딩하고, 서열목록 4로 표시될 수 있다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 NCBI ID를 이용하여 상기 유전자의 서열을 용이하게 확인할 수 있다. 다만 NCBI에 등록되어 있는 상기 ID의 구체적인 서열은 새롭게 보고되는 연구 결과에 따라 일부가 변경될 수 있으며, 이러한 변경 역시 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
상기 개체는 포유동물일 수 있다. 상기 포유동물은 영장류일 수 있다. 상기 포유동물은 사람, 마우스, 소, 돼지, 말, 양, 개, 고양이, 또는 그 조합일 수 있다.
상기 생물학적 검체는 개체로부터 유래된 신선한 또는 보존된 기관 또는 조직 검체 또는 생검(biopsy)와 같은 고체 조직(solid tissue); 혈액 또는 혈액 구성성분; 양수(amniotic fluid), 복수(peritoneal fluid), 또는 세포간질액(interstitial fluid)와 같은 체액(bodily fluid); 세포, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 검체는 보존제, 항응고제, 버퍼, 고정제(fixatives), 영양성분(nutrients), 항생제 등과 같은 생물학적 물질과 자연적으로 혼합되어 있지 않은 화합물을 포함할 수 있다. 상기 생물학적 검체는 예를 들어 혈액, 혈장, 피부조직, 체액, 모낭, 소변 및 분변으로 이루어진 군에서 선택되는 1개 이상일 수 있다.
상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 유전자의 전사체의 양은 대조군에 비하여 감소할 수 있다. 대조군은 음성 대조군으로서 아토피 피부염 증세를 보이지 않는 정상인으로부터 유래된 것일 수 있다.
상기 핵산 검체는 핵산을 포함한 검체일 수 있다. 핵산은 상기 생물학적 검체로부터 분리 또는 정제된 핵산일수 있다. 생물학적 검체로부터 핵산을 분리 또는 정제하는 방법은 당업계에 알려진 것일 수 있다.
용어 "유전자형(genotype)"은 유전적 조성을 말하고, 대립유전자 또는 대립유전자의 존재 상태일 수 있다.
상기 유전자형의 결정은 당업계에 알려진 다양한 방법에 의해 수행될 수 있다. 유전자형의 결정은 예를 들어, 특이적 프로브 혼성화 방법(allele-specific probe hybridization), 대립유전자 특이적 증폭 방법(allelespecific amplification), 서열분석법(sequencing), 5' 뉴클레아제 분해법(5' nuclease digestion), 분자 비콘어세이법(molecular beacon assay), 올리고뉴클레오티드 결합 어세이법(oligonucleotide ligation assay), 크기 분석법(size analysis), 단일 가닥 배좌 다형성법(single-stranded conformation polymorphism), 또는 이들의 조합에 의해 수행될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예 및 비교예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 비교예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
멀티오믹스 데이터 기반 아토피 피부염 예측 또는 진단 모델(이하, 멀티오믹스 모델) 구축
천식 및 알레르기 질환 소아 코호트 (Cohort for Childhood Origin of Asthma and Allergic Diseases, 이하, COCOA 코호트) 연구에서 얻어진 유전적 미생물 프로파일로부터 3개의 오믹스 데이터 세트(대상자 유전자 발현을 위한 마이크로어레이 전사체 데이터, 16S rRNA 마이크로바이옴 데이터, 메타게놈 샷건 분석 데이터)를 사용하여 생후 6 개월 유아의 장내 세균총의 구조 및 기능을 밝히기 위한 아토피 피부염 멀티오믹스 모델을 구축했다.
각 오믹스 데이터의 성능은 수신자 동작 특성(Receiver operating characteristic, 이하 ROC) 곡선에 대응하는 AUC값(Area under the curve)을 사용하여 평가되었으며, 각각의 오믹스 데이터의 상대적인 중요성은 McFadden의 R-square를 사용하여 조사되었다.
3 개의 오믹스 데이터 세트에 84명의 피험자 정보 및 분변 샘플을 포함시켰다. 피험자 중 38 명이 아토피 피부염을 앓고 있었고, 46명은 아토피 피부염을 앓고 있지 않았다. 성별, 출산 방법, 수유 방법 및 아토피 피부염 가족력이 임상 변수로 포함되었다. 멀티오믹스 모델은 라쏘 회귀분석을 사용하여 구축되었다. 멀티오믹스 모델의 성능을 평가하기 위해 10 분할 교차 검증이 사용되었다.
표 1은 각 오믹스 데이터에 대한 교차 검증 결과를 나타낸다. 표 1에서 각 공변량에 대한 선택 확률은 예측에 포함된 폴드의 비율을 나타내며, 선택 확률이 60% 이상인 공변량이 나열되었다. 유전자 이름 옆 괄호 안에는 유전자의 등록번호를 표시하였다. 평균 계수(Average coefficient)는 각 폴드의 예측 모델 계수 평균을 나타낸다.
교차 검증 결과에 따르면, EARS2 숙주 발현은 100 %의 선택 확률을 가지고 있었다(표 1). 멀티오믹스 모델의 AUC는 0.715이며, 이는 전사체(transcriptome) 데이터와 임상 변수만 있는 모델(AUC 0.793, DeLong test p-값 0.128)보다 약간 낮았다. 이 결과는 멀티오믹스 모델에 미생물 정보를 포함해도 정확도가 추가로 향상되지는 않는다는 것을 나타낸다.
Omics | Variable | Selection probability (%) | Average coefficient | OR |
Transcriptome | EARS2(NM_001083614) | 100 | 7.061 | 1.166×103 |
Transcriptome | SGOL1-AS1(NR_132785) | 80 | 2.810 | 16.610 |
Transcriptome | LINC01036(NR_126347) | 60 | 3.474 | 32.266 |
Transcriptome | C16orf72(NM_014117) | 60 | 4.589 | 98.396 |
Metagenome | Ko00906: Carotenoid biosynthesis | 60 | -0.422 | 0.656 |
도 1은 멀티오믹스 모델로 밝힌 아토피 피부염의 발병 위험도의 절대값(absolute value) 상위 10건의 회귀분석계수(regression coefficient)를 나타낸다. 각 유전자의 mRNA 등록번호는 유전자 옆에 괄호 안에 표시하였다. 수유방법(Feeding)의 경우, 세 가지 유형인 것을 고려하여 2개의 더미변수를 사용하였다.
도 1에서 교차 검증에서의 선택 확률(selection probability)이 높은 변수는 효과 크기 계수(regression coefficient)가 더 큰 경향이 있었다. EARS2 유전자가 3.38로 가장 큰 계수를 보였는데, 이것은 아토피 피부염이 있을 확률(오즈비)이 e3.38=29.5배임을 의미했다. EARS2 유전자는 미토콘드리아 글루타밀-tRNA 합성효소를 암호화한다. 미토콘드리아 tRNA 합성을 통한 글루탐산염의 고갈이 아토피 피부염 발생에 중요할 수 있음을 시사한다.
상기 오믹스 데이터의 상대적 중요성은 마이크로어레이 전사체 데이터가 가장 컸으며(McFadden’R2=32.66%),메타게놈 샷건 분석 데이터(McFadden’R2=4.91%)와 16S rRNA 마이크로바이옴 데이터(McFadden’R2=1%)가 뒤를 이었다. 임상 변수는 멀티오믹스 모델에서 어떠한 차이도 설명하지 않았다.
COCOA 코호트 연구
아토피 피부염 예측 또는 진단 모델 수립을 위해 천식의 소아 기원 코호트와 알레르기 질환(COCOA) 연구의 199개 피험자의 데이터를 사용했다. COCOA 코호트는 2007년 9월부터 실시된 한국의 출산 코호트 예비 연구로, 도시 내 한국인구를 대표한다. COCOA 코호트의 데이터 수집 일정에는 알레르기 질환 발달에 관계없이 6개월 및 10세까지 매년 모든 아동에 대한 11건의 표준화된 후속 평가가 포함된다. 상기 COCOA 코호트에서 95명의 아토피 피부염 환자를 선택하였다.
마이크로어레이 전사체 데이터
199명의 피험자 중에서, 94명의 피험자에 대해 마이크로어레이 전사체 데이터가 생성되었다. 생후 6개월에 항생제를 먹지 않은 유아에게서 분변 샘플을 채취한 후 -80°C에서 즉시 냉동한 후 RNA를 추출했다. 대장세포에서 추출된 RNA는 Affymetrix GeneChip Human 2.0 ST Arrays(Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA, 미국)를 통해 유전자 발현 프로파일링을 받았다. 44,625개의 프로브에 대한 신호 값은 RMA로 표준화되었다. 해당 유전자 기호가 없는 프로브 또는 중복 데이터를 제거하였고, 30,980개의 프로브를 추가 전처리 없이 통계 분석에 사용하였다.
16s rRNA 유전자 기반 미생물군 데이터
16S rRNA의 앰플리콘(amplicon)을 사용하여 미생물 군의 프로필을 생성했다. 6개월 유아 분변 샘플에서 추출한 DNA를 454개의 pyrosequencing과 Illumina MiSeq platform으로 시퀀싱하여 각각 898개와 205개 속의 판독수를 얻었다. 2개의 시퀀싱 플랫폼 중에서 76개 속이 공통적으로 관찰되었다. 품질 조절을 위해 공통 속(genera)에 초점을 맞추었고, 실제 cutoff는 경험적으로 설정되었다. 모든 피험자의 총 판독수에 대한 상대적 판독수가 5% 미만이거나, 적어도 하나 이상의 판독수의 비율이 1/4 미만인 경우 제외되었다. 품질 조절 후 남은 속(genera)을 유지하였다. 그리고 나서 각 피험자에 대하여 counts per million (CPM) values과 로그 변환된 CPM을 통계에서 사용하였다. 시퀀싱 방법으로 인한 배치(batch) 효과를 조정하기 위해 log-CPM을 각 시퀀싱 데이터에 대해 별도로 중심에 두고 크기를 조정한 다음 풀링했습니다.
메타게놈 샷건 분석 데이터
Illumina 어댑터 시퀀스, 150 bp 이하의 짧은 염기서열 및 20 미만의 낮은 Q 스코어 염기서열을 Nesoni Clip tool(Ver. 0.127)을 사용하여 초기 서열로부터 제거하였다. 오염된 인체 유전자 서열은 BBMap을 사용하여 제거되었다. 필터링된 시퀀스 기능 프로필은 HUMAnN2를 사용하여 검색하였다. KEGG Orthology (KO) ID는 HUMAnN2 유틸리티 스크립트에서 "humann2_regroup_table"를 사용하여 검색하였다.
그 결과, 58명과 40명의 피험자로부터 미생물 군집을 시퀀싱하여 두 개의 데이터 세트를 생성하였고, 각각의 KEGG 경로에 대한 RPK(read per kilobase)값을 얻었다. 두 개의 세트에서 361개의 경로가 공통적으로 관찰되어 그들에 집중하였다. 하나 이상의 판독을 가진 피험자의 비율이 1/4 미만인 경우 제외하고, edgeR5로 log-CPM을 변환하였다. 배치(batch) 효과를 조정하기 위해 log-CPM을 별도로 중심에 두고 크기를 조정한 다음 풀링했습니다.
예측 모델에 대한 임상적 공변량(clinical covariates)
성별, 분만 방법, 수유 방법 및 아토피 피부염의 가족력은 임상 변수 형태로 멀티오믹스 모델에 포함되었다. 아래 표 2는 이러한 변수의 기술 통계를 설명한다. 표 2에 따르면, 아토피 피부염의 가족력은 아토피 피부염 환자군이 정상 대조군 보다 큰 영향을 미쳤다(p값= 9.32E-05). 다른 변수는 유의한 차이가 관찰되지 않았다(p값> 0.2). AD는 아토피 피부염을 뜻한다(표 2).
Variable | Category | Control (n=104) | AD (n=95) | p-value | Control, in the model (n=46) | AD, in the model (n=38) | p-value |
Sex | Male | 56 | 57 | 0.381 | 23 | 27 | 0.0504 |
Female | 48 | 38 | 23 | 11 | |||
Delivery mode | Caesarean | 30 | 23 | 0.546 | 15 | 11 | 0.718 |
Vaginally | 74 | 72 | 31 | 27 | |||
Feeding type* | Breast | 33 | 41 | 0.222 | 13 | 15 | 0.552 |
Mixed | 61 | 48 | 24 | 17 | |||
Formula | 10 | 6 | 9 | 6 | |||
Family history* | 0 | 61 | 28 | 9.32e-05 | 21 | 13 | 0.340 |
1 | 42 | 67 | 24 | 25 | |||
2 | 1 | 0 | 1 | 0 |
통계 분석을 위한 피험자
통계 분석을 위해 3개의 omics 프로필이 모두 있는 84명을 고려했고, 그 중 37개 및 47개에 대한 메타게놈 시퀀싱 데이터는 각각 454개 파이로시퀀싱 및 Illumina MiSeq에서 가져온 것이고, 56개 및 28개는 메타게놈 샷건의 2개의 데이터 세트에서 가져온 것이다. 분석에 포함되지 않은 115개 샘플과 비교하여 성별, 분만 방식 및 가족력(chi-squared p-값 > 0.2)에서 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 그러나 분석된 샘플은 수유 방법의 비율(p-값 7.69E-05)에서 유의하게 다른 비율을 보였고, 높은 비율의 분유 급여(비교 샘플 115개 중 1개에 비하여 분석 샘플 84개 중 15개)를 보였다. 아토피피부염 가족력의 불균형은 84명의 대상에서 약화되었습니다(chi-squared p-값 0.340). 다른 변수에 대해서는 아토피 피부염 환자와 정상인 사이에 여전히 유의한 차이가 없었다(p-값 > 0.05).
멀티오믹스 모델 평가
각 오믹스 데이터는 샘플 크기보다 훨씬 많은 변수를 사용할 수 있고, 공선성 예측은 그다지 중요하지 않기 때문에 라쏘 회귀모델을 멀티오믹스 모델로 구축했다. 페널티 조정 매개 변수는 훈련 세트에 추가 5 분할 교차 검증을 사용하여 선택되었다. 확률을 사용하여 ROC 곡선을 그리고 AUC를 사용하여 각 모델의 성능을 평가했다. 데이터 관리 및 분석은 R 버전 3.4.3에서 실행되었다.
진단모델에서 Mcfadden R2값을 계산하여 각 오믹스 데이터의 상대적 중요성을 평가했다. 피험자에 대하여 예측표현형과진정한표현형을각각와 로 나타내고, 특정 환자i의 모델 내 편차(deviance)를 아래 수학식 1과 같이 정의하였다.
[수학식 1]
이어서 모든 환자의 편차를 합계하여 전체 모델의 변동(variability)을 평가했다. ΔF과 Δ0를 각각 전체 모델 편차와 축소 모델의 편차라고 각각 정의하고, 전체 모델(ΔF)에 의해 설명되는 변동은 아래 수학식 2와 같이 정의하였다.
[수학식 2]
각 오믹스 데이터의 중요도를 평가하기 위해, 모든 오믹스 데이터가 병합된 멀티오믹스 모델로부터 특정 오믹스 데이터를 제외했다. 축소된 모델을 R로정의하고, 제외된 오믹스 데이터의 상대적인 중요도를 다음 수학식 3에 의해 정의하였다.
[수학식 3]
이상으로 본 출원의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당 업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 출원의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 출원의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
<110> RexSoft Co., Ltd.
<120> METHOD FOR PROVIDING THE INFORMATION FOR PREDICTING OR DIAGNOSING
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<130> 21P0503
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<170> KoPatentIn 3.0
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> gene
<222> (1)..(5952)
<223> glutamyl-tRNA synthetase 2
<400> 1
gctcagtctt ggggtgggct ccgcggtgca ggccgagctg cgcggagggc tcggcgatca 60
gcggcggcgg cggcagtggg gaggccgcag cgccatgggg gggcgttaga caggctgcgg 120
cggccgaggc gaggggcggc agcggttatc tggtccgcgg cgaccttcgg ccgggcccgg 180
gggtgggaag gcctggggcg ggggtcgtcc ctggttgcac ggggccgcgg ggcggggctc 240
gccggccgtc ggggtgcagg aggcctgggc cgctgaaagg agaaggcgcc gtcggtcgcc 300
aggccctgcc gccgggccgc ttgacgacga cgctcccgcg ggggccccgc ctgaggagga 360
cgcggcggcg gtggcggcga ggccgcggga ggccgcggag gatggaggag cggaaggagg 420
agggcgaggc cgagatccag gagcacgggc ccgagcactg gttctccaag tgggagcggc 480
agtgcctggc cgaggccgaa caggacgagc agctgccccc cgagctgcag gaggaggcgg 540
cggccgccgc gcagcccgag cacaagcagc agaagctgtg gcacctcttc cagaactcgg 600
ccaccgccgt ggcccagctc tacaaagacc gagtgtgtca gcagccagga ctttctctct 660
gggtcccctt ccaaaacgca gccaccgccg tcaccaatct ctacaaagaa agcgtggata 720
cccatcaacg aagttttgat attggaattc agattggcta tcagcgacgc aataaggatg 780
tgttggcttg ggttaaaaaa cgcagaagaa ctattcgtcg agaagatttg atcagcttcc 840
tgtgtggaaa agttcctcca ccacgaaact ctagagctcc cccaagactg actgtagtgt 900
cccctaaccg agctacttca acggaaacta gctcatctgt agagactgat ttgcaaccct 960
tccgggaagc catagctctg catggtctta gtggtgcaat ggctagtata agcgtgcgtt 1020
cgagtacccc aggctctcct acacatgtaa gcagtggatc gaatgctagt cgaaggagaa 1080
atggactcca tgatgtcgat ttgaacactt tcatatcaga agaaatggca ctccacttgg 1140
acaatggtgg aactagaaag cgtacctcag cccagtgtgg cgatgtcatt acagactcac 1200
caacccataa acgcaacaga atgatctaaa ctgcaaacat tttcacaccc accatgctgc 1260
ttgaaagcca cttgatcctc aacatatact ataattgcaa aggaaacatg aggccatctt 1320
cccttgttca ctgtttaaga caagtgaatt ctatagtggt tgccataaaa ggaagttcta 1380
ggtatttata gtagatgcct cttgtaatta tggctttctt aaaactataa tcctagcaga 1440
ggacatcaga tattgtgtag tcgttagcaa gatcatcata ggcaaacata tatccgttcc 1500
aaggctaaaa gtgaccttaa ctgtatttat tctcaaaggg aaaggaaata tcagatgttt 1560
atttggttat agaatgcttt tttttttttt gggtccattt cctgctgtgt tgagtatttt 1620
gcttcaacag tattgccagg ttcctaaaat tgtctaaaaa catgatttgg cttccatttt 1680
tgcagctgca ctgtaccatg cacctggttt ctatatagta acagtgtgca attctaatta 1740
ttggactgtg ccctgttttt agttttcaaa tcaatttcta attctggtga ttgtgtgatg 1800
taaagaggtg ctatgatggt catgcaatta atactaaata ttgaatcaat gcccagagct 1860
ttattggatt cactttgtgt gtgttagtgc tctaaagtag cagtattatt attaaactgt 1920
ccccagagta accctgtagg cctaaagtac tcagttttaa gacaaacact acttcccatg 1980
cggggtactt tccttatggt aaatgtaaac atgtagactg cattcgaggt gacctaaagt 2040
agagaggtca tgaactttga gaatgggctt cctttttggt tcagtattag tgagagggag 2100
agggagatgg atggtggggt aggttttcta gtctatcatt ttacattttt catggagtcc 2160
ctgcttagtg cagtttccat tggaatgggt ggaagatgat aaagctctct tttttatcta 2220
ctaataatgt gattgcaact taaaatagca aaacccaact ctccctgtcc ctccaatccc 2280
tctcctaaaa agttcagttt ggaatctcat tctggaaaag atggaatcgc atggagattc 2340
tctagctgtt aggtagacct aaataaaaag ttctcaatag attcctcttt tgagtaaata 2400
taagacctct tgtagctaca atgttttaga gcatgtttca tcttcatttt taatatcctg 2460
aactgaatga tagtgttttt ttagatgaag aactgatgtc agcctgccag gtactgtaat 2520
ttattctatc atattattat attatatatc aagtaggaca gtgaaaaatg tttccttgca 2580
aacttgtagt ccagtatcag ttacttccta tttttatcct taaaagacca ttgcaaatca 2640
gtgtaagggt ttttccagta attactcaca gcactttgtt aaagtttgca atttcttcag 2700
ccatttaata atatctttct gtgaagaaac tttgctgagt taaccataaa tgttcattca 2760
ttgactgggt gggatgtgaa tggaatgtta gaaatgttgt gtgaattgaa gttctgtatt 2820
cattatagat gtagccctta tttaaaaaag tgaattccat actaaaacta ggaatgaaag 2880
tgagagattt ctaaactttt gcgaaagtgg gtcatttttt gtttgactat aatagcagga 2940
agaattatag caatctgtca ttttacctga aacagacaag cctatgtatt atgaatactt 3000
tcaagcttcc ctttggaata tacaagacat gcgtttggag ttacctttgt ttttctatcg 3060
taaatttaga ttctggaatt ggggtttggt ggtgcaatgt gttgctcaca agtggccaga 3120
actcctattc ctaaaaggat tttgagatgg aggaacacat atttaattcc cctttatgcc 3180
ttggttcttg ctcctctttc cacgttggat aacaattttt tggttgtttt gtttaagttg 3240
gtgctctgaa gcttaatctc agtacccttt actctgaatt gtcaaatttt gataaaacgt 3300
gccattttct ttggtaagag aaagcaggtc ttaatgtctg ccagaacaca atttatatgc 3360
cttattggct tcattaaact tttagaaaac tttagcattt gttacttttt tccattgcgt 3420
ttactttcaa atgcacctaa tgaatttgtc acccagtcgc aacttttccc ttctctgtcc 3480
cattgctttc tcctttcccc gacgcacaga ataaacatga agctcagcag tagaagcgta 3540
atgatttccc tcaggaaaaa cttctgacag ctaggttttt caagggtttc cctgtgctag 3600
ctgagatgca aaacaaatca tggaagattg catacctgtg tggtatttta aaaacaagtt 3660
gactttttca gtttcttgaa cggttaaggg tggatttaaa aactagacag tttagttttg 3720
gggaacagaa gctctcttcg tcttaagcca gattctctga ttcttttaga cgtcatagct 3780
ccttagttct gctcctgtcg ccctaacttg gcatgggcaa gttgaagttc atccttagac 3840
tgcagcgttc tgagcatggc tgaagtatta aaatgtttaa tattttttag agcaaaattg 3900
ttggaaagca tttggctgaa tctaaagacc tgcagtcaga ttcttcaatg tggtttaccc 3960
aactggagta gtgataaaca ccttaatcat aaaatgaata aaaacaaaaa aaccatgggg 4020
cttgtctgca gttttgtttt ggtcatcaca tctgaataac tttttgatgc aatcaaatga 4080
agtttaggct tttaaaaaag aattagcttt ctaaatgttt ttttctaagg gctactggaa 4140
ctcattaaac tcgaataatt gtggctttgg gcctgaagat ttccattcaa cagtgaaaac 4200
tggctaactt cctttatagt gagagggatg gccaacatcc aacccagagg gctagtcagc 4260
ctcagaggcc agtgcaagac gccaagagat gattttgaaa tggggccata agtttagaaa 4320
attatgaaca gaatgattga gtttttggcc tggctactac ctctagtggt gactacgtca 4380
gcagattaat ctcattgcat tttactttat gtagtatgtt gtaacctggt gcttcattca 4440
ttagattggt gactgaggta tttagtcatg gtgaggatgg gaatcttcag agatacattc 4500
tggatttgtg gaataaagtg actagaaagg ttcttccaga gcaacccctt gtttaaagtt 4560
ataagtgttt atggtacctg ctaccccttc tggaaagttg tcggctttga tggtttagat 4620
gaccttaccc cataaggcca gcttctagcc tccctttgga atatttgagg tgtgtgatgt 4680
tttagtgggg gcagcatttg agagacgagc aggcccgagc acccaggctg gctgtcagac 4740
cgtgtgttgt gctgttgggt ttgatgggat gagatatcca gggttttact tcctataatg 4800
ggatctgcag gctccttgtg aagttcagtt agacagtagc ctgtgacgta gcaagtcaag 4860
ttttcgatgg cccctcattt tttttttatt tagtgcttaa aaaaaagatt taaaacagca 4920
aaaatcaagc cacacagcag cttatagtat atacaggtct tttatacatt agaagtaata 4980
tggtgaaatc tttttttttt tttttttttt ttgtgatgga gtttcactct ctcacccagg 5040
ctggagtgca gtggcacgat cttggctcac cacaacctct gcctcctggg ttcaagcaat 5100
tttcatgcct cagcctcccg agtagctggt attacaggtg cctgccacca cacctggcta 5160
ttttttgtat ttttgttaga tacggggttt caaatatggt gaaatcttgt gacagaatag 5220
tattcccttg tacagataag ccttgatgca ggttacagat tttttataat tagtaatgca 5280
gcagtggagt gttttctttt tcttgttttt tgagatggag tctctgtcgc tggagtgcgg 5340
tggtgcgatc ccagctcacc gcaatctctg cctcccgggt tcaagcgatt ctcctgccta 5400
taactacagg tgtgcgccac cacgcccagc taatttaatt ttgaattttt agtagagacg 5460
ggatttcacc atgttggcca ggccagtctt gaattcctga ccttaagtga tctgcccgcc 5520
ttggcctccc caagtgctgg gattacaggc atgagacact gcgcctggcc tatgttttaa 5580
gtttctctat gacaaatttc tgtagatgaa ctatctgggt caaaaaaatt catctataaa 5640
atactgatgg gtcttgccaa agtaccttct gcaaggtacc agttaatact tccatcagaa 5700
agtaagagcg cctgttccct tacatcgtag ccagtgttgg gtatttatac ttcctttggc 5760
agaagtgacc tttcagtttt aatctgtttt ttacctgctc gtatgaagga agactttttg 5820
cttgatatca cgtgggtttg aatgctgact ctactaccag gtctgggaac ctaggtaagt 5880
ttgcctctct gggctgtttt ctcatctgtg aaataaatag aaaacataga aaaataaatt 5940
aaaaaatgtg aa 5952
<210> 2
<211> 499
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> gene
<222> (1)..(499)
<223> SGO1 antisense RNA 1
<400> 2
tttttcatct gtgtatttca gtgctctttt agctagaggc ctggtgactg gtctatctga 60
attgctcgtg ggattctgaa tgtacttgca agtgggcaaa tagaggtcat cggaatcatc 120
tcctgaacca cttgattcac agaggctcac ttcagactcg ttgttttctt ctctattaga 180
gtcattgctc actttttgtc ggaaaggagt aagatgaaca ccctcttcca aattaaaatt 240
taaacgttcc tggctgaatc agctttggtg ataagttaac ttggtccttg ctccattgac 300
aagcattgtg ttgtacattt tcagagaatt ttctactcta gacattaaac agatttaggg 360
actccaggaa ggccgggggg aggtggggct ggcggaagtg gacgcggcga ccctcctgcc 420
gcaggcgcgt ccagaacgat accttggcca ctacttctgc aacagctatc ttcctcctcc 480
tcacatttca aggctcttc 499
<210> 3
<211> 779
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> gene
<222> (1)..(779)
<223> long intergenic non-protein coding RNA 1036
<400> 3
cgggctggtc tcaaacttct ggacacaaac aatcctccac attggcctcc caaaatgctg 60
gaattacagg tgtgagccac tggaccagca ggactctaaa ttttggtgct caaaaaacat 120
ttgttgagta agtgaacctg agactatcaa caagcattat tttaaaatca ctagcaaagg 180
agattgtaaa atcaggaagt atatctaagt cacctccagt agccgtaact ctaccttgtc 240
cagtaaaagg acagtgtaca aatcatgaat tcaaataacc accatgcagg tcaagaagat 300
aaaatcagca gcacattcca ggtcaccctc ttgtctctac catcccttct catctctcca 360
aatatgacca ataaccttag ttttgtcagt gtttggaatt tgtataaatg tgattgtaca 420
gaatgtaccc tttcgtatct ggtttctttc agtcaatact atgcctattt tatttattca 480
tgttaatgaa tggaaaaata gttcatttat tttaacttct gtttggcatt ccgttgtgtg 540
atcattctac aatatatgta ttttacctat agctggtggg ctttgtgcgg cttccagaat 600
agtaatgtta tatatagtgc tattatattc atttttgtat gaatacaaat ggtacctttg 660
ttttgttttg aataggaggg gatttactag ataaatgggt tatgggtgtt ttcaactttg 720
acagacccta aaagtttctc aaagtaatag taccaaatta ccttctcacc aggaatata 779
<210> 4
<211> 5952
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> gene
<222> (1)..(5952)
<223> chromosome 16 open reading frame 72
<400> 4
gctcagtctt ggggtgggct ccgcggtgca ggccgagctg cgcggagggc tcggcgatca 60
gcggcggcgg cggcagtggg gaggccgcag cgccatgggg gggcgttaga caggctgcgg 120
cggccgaggc gaggggcggc agcggttatc tggtccgcgg cgaccttcgg ccgggcccgg 180
gggtgggaag gcctggggcg ggggtcgtcc ctggttgcac ggggccgcgg ggcggggctc 240
gccggccgtc ggggtgcagg aggcctgggc cgctgaaagg agaaggcgcc gtcggtcgcc 300
aggccctgcc gccgggccgc ttgacgacga cgctcccgcg ggggccccgc ctgaggagga 360
cgcggcggcg gtggcggcga ggccgcggga ggccgcggag gatggaggag cggaaggagg 420
agggcgaggc cgagatccag gagcacgggc ccgagcactg gttctccaag tgggagcggc 480
agtgcctggc cgaggccgaa caggacgagc agctgccccc cgagctgcag gaggaggcgg 540
cggccgccgc gcagcccgag cacaagcagc agaagctgtg gcacctcttc cagaactcgg 600
ccaccgccgt ggcccagctc tacaaagacc gagtgtgtca gcagccagga ctttctctct 660
gggtcccctt ccaaaacgca gccaccgccg tcaccaatct ctacaaagaa agcgtggata 720
cccatcaacg aagttttgat attggaattc agattggcta tcagcgacgc aataaggatg 780
tgttggcttg ggttaaaaaa cgcagaagaa ctattcgtcg agaagatttg atcagcttcc 840
tgtgtggaaa agttcctcca ccacgaaact ctagagctcc cccaagactg actgtagtgt 900
cccctaaccg agctacttca acggaaacta gctcatctgt agagactgat ttgcaaccct 960
tccgggaagc catagctctg catggtctta gtggtgcaat ggctagtata agcgtgcgtt 1020
cgagtacccc aggctctcct acacatgtaa gcagtggatc gaatgctagt cgaaggagaa 1080
atggactcca tgatgtcgat ttgaacactt tcatatcaga agaaatggca ctccacttgg 1140
acaatggtgg aactagaaag cgtacctcag cccagtgtgg cgatgtcatt acagactcac 1200
caacccataa acgcaacaga atgatctaaa ctgcaaacat tttcacaccc accatgctgc 1260
ttgaaagcca cttgatcctc aacatatact ataattgcaa aggaaacatg aggccatctt 1320
cccttgttca ctgtttaaga caagtgaatt ctatagtggt tgccataaaa ggaagttcta 1380
ggtatttata gtagatgcct cttgtaatta tggctttctt aaaactataa tcctagcaga 1440
ggacatcaga tattgtgtag tcgttagcaa gatcatcata ggcaaacata tatccgttcc 1500
aaggctaaaa gtgaccttaa ctgtatttat tctcaaaggg aaaggaaata tcagatgttt 1560
atttggttat agaatgcttt tttttttttt gggtccattt cctgctgtgt tgagtatttt 1620
gcttcaacag tattgccagg ttcctaaaat tgtctaaaaa catgatttgg cttccatttt 1680
tgcagctgca ctgtaccatg cacctggttt ctatatagta acagtgtgca attctaatta 1740
ttggactgtg ccctgttttt agttttcaaa tcaatttcta attctggtga ttgtgtgatg 1800
taaagaggtg ctatgatggt catgcaatta atactaaata ttgaatcaat gcccagagct 1860
ttattggatt cactttgtgt gtgttagtgc tctaaagtag cagtattatt attaaactgt 1920
ccccagagta accctgtagg cctaaagtac tcagttttaa gacaaacact acttcccatg 1980
cggggtactt tccttatggt aaatgtaaac atgtagactg cattcgaggt gacctaaagt 2040
agagaggtca tgaactttga gaatgggctt cctttttggt tcagtattag tgagagggag 2100
agggagatgg atggtggggt aggttttcta gtctatcatt ttacattttt catggagtcc 2160
ctgcttagtg cagtttccat tggaatgggt ggaagatgat aaagctctct tttttatcta 2220
ctaataatgt gattgcaact taaaatagca aaacccaact ctccctgtcc ctccaatccc 2280
tctcctaaaa agttcagttt ggaatctcat tctggaaaag atggaatcgc atggagattc 2340
tctagctgtt aggtagacct aaataaaaag ttctcaatag attcctcttt tgagtaaata 2400
taagacctct tgtagctaca atgttttaga gcatgtttca tcttcatttt taatatcctg 2460
aactgaatga tagtgttttt ttagatgaag aactgatgtc agcctgccag gtactgtaat 2520
ttattctatc atattattat attatatatc aagtaggaca gtgaaaaatg tttccttgca 2580
aacttgtagt ccagtatcag ttacttccta tttttatcct taaaagacca ttgcaaatca 2640
gtgtaagggt ttttccagta attactcaca gcactttgtt aaagtttgca atttcttcag 2700
ccatttaata atatctttct gtgaagaaac tttgctgagt taaccataaa tgttcattca 2760
ttgactgggt gggatgtgaa tggaatgtta gaaatgttgt gtgaattgaa gttctgtatt 2820
cattatagat gtagccctta tttaaaaaag tgaattccat actaaaacta ggaatgaaag 2880
tgagagattt ctaaactttt gcgaaagtgg gtcatttttt gtttgactat aatagcagga 2940
agaattatag caatctgtca ttttacctga aacagacaag cctatgtatt atgaatactt 3000
tcaagcttcc ctttggaata tacaagacat gcgtttggag ttacctttgt ttttctatcg 3060
taaatttaga ttctggaatt ggggtttggt ggtgcaatgt gttgctcaca agtggccaga 3120
actcctattc ctaaaaggat tttgagatgg aggaacacat atttaattcc cctttatgcc 3180
ttggttcttg ctcctctttc cacgttggat aacaattttt tggttgtttt gtttaagttg 3240
gtgctctgaa gcttaatctc agtacccttt actctgaatt gtcaaatttt gataaaacgt 3300
gccattttct ttggtaagag aaagcaggtc ttaatgtctg ccagaacaca atttatatgc 3360
cttattggct tcattaaact tttagaaaac tttagcattt gttacttttt tccattgcgt 3420
ttactttcaa atgcacctaa tgaatttgtc acccagtcgc aacttttccc ttctctgtcc 3480
cattgctttc tcctttcccc gacgcacaga ataaacatga agctcagcag tagaagcgta 3540
atgatttccc tcaggaaaaa cttctgacag ctaggttttt caagggtttc cctgtgctag 3600
ctgagatgca aaacaaatca tggaagattg catacctgtg tggtatttta aaaacaagtt 3660
gactttttca gtttcttgaa cggttaaggg tggatttaaa aactagacag tttagttttg 3720
gggaacagaa gctctcttcg tcttaagcca gattctctga ttcttttaga cgtcatagct 3780
ccttagttct gctcctgtcg ccctaacttg gcatgggcaa gttgaagttc atccttagac 3840
tgcagcgttc tgagcatggc tgaagtatta aaatgtttaa tattttttag agcaaaattg 3900
ttggaaagca tttggctgaa tctaaagacc tgcagtcaga ttcttcaatg tggtttaccc 3960
aactggagta gtgataaaca ccttaatcat aaaatgaata aaaacaaaaa aaccatgggg 4020
cttgtctgca gttttgtttt ggtcatcaca tctgaataac tttttgatgc aatcaaatga 4080
agtttaggct tttaaaaaag aattagcttt ctaaatgttt ttttctaagg gctactggaa 4140
ctcattaaac tcgaataatt gtggctttgg gcctgaagat ttccattcaa cagtgaaaac 4200
tggctaactt cctttatagt gagagggatg gccaacatcc aacccagagg gctagtcagc 4260
ctcagaggcc agtgcaagac gccaagagat gattttgaaa tggggccata agtttagaaa 4320
attatgaaca gaatgattga gtttttggcc tggctactac ctctagtggt gactacgtca 4380
gcagattaat ctcattgcat tttactttat gtagtatgtt gtaacctggt gcttcattca 4440
ttagattggt gactgaggta tttagtcatg gtgaggatgg gaatcttcag agatacattc 4500
tggatttgtg gaataaagtg actagaaagg ttcttccaga gcaacccctt gtttaaagtt 4560
ataagtgttt atggtacctg ctaccccttc tggaaagttg tcggctttga tggtttagat 4620
gaccttaccc cataaggcca gcttctagcc tccctttgga atatttgagg tgtgtgatgt 4680
tttagtgggg gcagcatttg agagacgagc aggcccgagc acccaggctg gctgtcagac 4740
cgtgtgttgt gctgttgggt ttgatgggat gagatatcca gggttttact tcctataatg 4800
ggatctgcag gctccttgtg aagttcagtt agacagtagc ctgtgacgta gcaagtcaag 4860
ttttcgatgg cccctcattt tttttttatt tagtgcttaa aaaaaagatt taaaacagca 4920
aaaatcaagc cacacagcag cttatagtat atacaggtct tttatacatt agaagtaata 4980
tggtgaaatc tttttttttt tttttttttt ttgtgatgga gtttcactct ctcacccagg 5040
ctggagtgca gtggcacgat cttggctcac cacaacctct gcctcctggg ttcaagcaat 5100
tttcatgcct cagcctcccg agtagctggt attacaggtg cctgccacca cacctggcta 5160
ttttttgtat ttttgttaga tacggggttt caaatatggt gaaatcttgt gacagaatag 5220
tattcccttg tacagataag ccttgatgca ggttacagat tttttataat tagtaatgca 5280
gcagtggagt gttttctttt tcttgttttt tgagatggag tctctgtcgc tggagtgcgg 5340
tggtgcgatc ccagctcacc gcaatctctg cctcccgggt tcaagcgatt ctcctgccta 5400
taactacagg tgtgcgccac cacgcccagc taatttaatt ttgaattttt agtagagacg 5460
ggatttcacc atgttggcca ggccagtctt gaattcctga ccttaagtga tctgcccgcc 5520
ttggcctccc caagtgctgg gattacaggc atgagacact gcgcctggcc tatgttttaa 5580
gtttctctat gacaaatttc tgtagatgaa ctatctgggt caaaaaaatt catctataaa 5640
atactgatgg gtcttgccaa agtaccttct gcaaggtacc agttaatact tccatcagaa 5700
agtaagagcg cctgttccct tacatcgtag ccagtgttgg gtatttatac ttcctttggc 5760
agaagtgacc tttcagtttt aatctgtttt ttacctgctc gtatgaagga agactttttg 5820
cttgatatca cgtgggtttg aatgctgact ctactaccag gtctgggaac ctaggtaagt 5880
ttgcctctct gggctgtttt ctcatctgtg aaataaatag aaaacataga aaaataaatt 5940
aaaaaatgtg aa 5952
Claims (11)
- (a) 검체로부터 EARS2, SGOL1-AS1, C16orf72 및 LINCO01036 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계;
(b) 상기 유전자의 발현 수준을 정상 대조군의 해당 유전자의 발현 수준과 비교하는 단계; 및
(c) 상기 정상 대조군의 유전자의 발현 수준이 상기 검체의 유전자의 발현 수준보다 높은 수준을 나타내는 경우, 아토피 피부염의 발병 위험도가 높은 것으로 예측하는 단계; 를 포함하는, 아토피 피부염의 발병 위험도 예측 또는 진단을 위한 정보제공 방법.
- 청구항 1에 있어서,
상기 검체는,
혈액, 혈장, 피부조직, 체액, 모낭, 소변 및 분변으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 아토피 피부염의 발병 위험도 예측 또는 진단을 위한 정보제공 방법.
- 청구항 2에 있어서,
상기 검체는,
생후 6개월 이내 소아의 검체인 것을 특징으로 하는, 아토피 피부염의 발병 위험도 예측 또는 진단을 위한 정보제공 방법.
- 청구항 1에 있어서,
상기 유전자의 발현 수준을 측정하는 방법은,
상기 유전자의 mRNA 발현량 또는 mRNA 전사체로부터 번역된 단백질의 발현량을 측정하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 아토피 피부염의 발병 위험도 예측 또는 진단을 위한 정보제공 방법.
- 청구항 4에 있어서,
상기 단백질의 발현량의 측정은,
상기 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 이용하는 것을 특징으로 하는, 아토피 피부염의 발병 위험도 예측 또는 진단을 위한 정보제공 방법.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항의 유전자 발현 수준 또는 단백질 발현량을 측정하는 조성물을 포함하는, 아토피 피부염의 발병 위험도 예측 또는 진단용 키트.
- 청구항 6에 있어서,
상기 진단용 키트는
RT-PCR 키트, DNA 칩 키트 또는 단백질 칩 키트인 것을 특징으로 하는, 아토피 피부염의 발병 위험도 예측 또는 진단용 키트.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항의 유전자 발현 수준 또는 단백질 발현량을 측정하는 조성물을 포함하는, 아토피 피부염의 발병 위험도 예측 또는 진단용 마이크로어레이.
- (a) 진단용 검체로부터 마이크로어레이 전사체 데이터, 16s rRNA 마이크로바이옴 데이터, 또는 메타게놈 샷건 분석 데이터를 수득하는 단계;
(b) 정상 대조군 검체로부터 마이크로어레이 전사체 데이터, 16s rRNA 마이크로바이옴 데이터, 또는 메타게놈 샷건 분석 데이터를 수득하는 단계;
(c) 상기 진단용 검체 데이터와 정상 대조군 검체 데이터의 차이점을 비교하는 단계; 및
(d) 상기 데이터를 라쏘 회귀 분석(Lasso regression analysis)을 이용하여 아토피 피부염과 연관성이 큰 유전자를 선별하는 단계; 를 포함하는, 아토피 피부염의 발병 위험도 예측 또는 진단을 위한 유전자 선별 방법.
- 청구항 9에 있어서,
상기 유전자는
EARS2, SGOL1-AS1, C16orf72 및 LINCO01036 로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자인 것을 특징으로 하는, 아토피 피부염의 발병 위험도 예측 또는 진단을 위한 유전자 선별 방법.
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KR1020210120037A KR20230036927A (ko) | 2021-09-08 | 2021-09-08 | 아토피 피부염의 발병 위험도 예측 또는 진단을 위한 정보제공 방법 |
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102280694B1 (ko) | 2019-12-19 | 2021-07-22 | 주식회사 이노제닉스 | 아토피 피부염 진단용 snp 및 이를 이용한 아토피 피부염 진단방법 |
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2021
- 2021-09-08 KR KR1020210120037A patent/KR20230036927A/ko not_active Application Discontinuation
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