KR20230035657A - 세포 배양물로부터 정제된 랍도바이러스의 생성 방법 - Google Patents
세포 배양물로부터 정제된 랍도바이러스의 생성 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 업스트림 및 다운스트림 가공 분야에 관한 것이고, 세포 배양물로부터 정제된 랍도바이러스, 바람직하게 정제된 종양용해성 랍도바이러스 및 특히 수포성 구내염 바이러스를 생성하는 방법을 제공하고, 랍도바이러스를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
Description
[0001] 본 발명은 업스트림 및 다운스트림 가공 분야에 관한 것이고, 세포 배양물로부터 랍도바이러스, 바람직하게 종양용해성 랍도바이러스 및 특히 수포성 구내염 바이러스를 제조하고, 생성하고/하거나 정제하는 방법 및 공정을 제공하고, 랍도바이러스를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
[0002] 종양용해성 바이러스에 대한 제조 공정 디자인은 최종 약물 및 약품의 여러 중요한 품질 속성을 고려할 필요가 있다. 이들 중에는 용적 당 고함량의 감염성 바이러스 및 낮은 허용 수준의 생성물 및 공정 관련 불순물이 있다. 약품 중에 용량 당 바이러스 함량은 용량 당 109 내지 1012 감염성 또는 게놈 유닛 범위일 수 있고, 다운스트림 정제 동안에 적어도 한 자릿수만큼 활성 바이러스의 농축을 필요로 한다. 일반적인 생물학적 제제의 허용되는 불순물 임계값은 여전히 예를 들어, 10ng/용량의 숙주 세포 DNA(WHO 제한)로서 적용될 수 있고, 요구되는 고함량의 생성물과 조합된 경우 또 다른 중요한 문제를 부과한다. 2개의 제한 사항은 일반적으로 약제학적 용도를 위한 다른 활성 바이러스 생성물, 예를 들어, 바이러스 백신에서 발견되는 것들보다 몇 배 더 강력하다. 따라서 상업적 규모의 제조 절차를 최적화하고 주어진 목적을 위해 새로 개발해야한다. 특히, 세포 배양물로부터 랍도바이러스를 제조하거나, 생성하거나 정제하기 위해 개선된 방법이 필요하다.
[0003] 예를 들어, WO2007/123961은 세포 배양물로부터 정제된 수포성 구내염 바이러스를 단리학 위한 정제 공정을 기재한다. 상기 공정에서, 세포 배양물은 세정하고 여과한 후 음이온 교환 막 흡착제 상에 부하하고 이어서 바이러스를 용출시키고 이어서 추가의 정제 단계 및 여과 단계를 거친다.
발명의 요약
[0004] 본 발명은 세포 배양물로부터 정제된 랍도바이러스, 예를 들어, 수포성 구내염 바이러스를 수득하기 위한 방법 및 공정을 제공함에 의해 상기 필요성을 해결한다.
[0005] 특정 양상에 관한 임의의 구현예는 또한 상기 특정 양상에 관한 또 다른 구현예, 심지어 상기 특정 양상에 대한 여러 구현예를 포함하는 다수의 역가 및 조합으로 조합될 수 있음을 이해해야 한다.
[0006] 제1 양상에서, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는, 세포 배양물에서 랍도바이러스를 생성하는 방법에 관한 것이다:
(i) 하기에 의해 세포 배양물로부터 랍도바이러스 수거물을 수득하는 단계:
a. 세포 배양물에 직접 바이러스 방출제를 첨가하고 이어서 바람직하게 심층 여과, 접선 유동 여과 또는 원심분리를 통해 세포 배양물을 정화하고, 상등액 중에서 랍도바이러스 수거물을 회수함에 의해,
또는
b. 세포 배양물을 여과 단계, 바람직하게 심층 여과에 적용하고 이어서 필터, 바람직하게 심층 필터를 바이러스 방출제로 세정하고 상등액 내 랍도바이러스 수거물을 회수함에 의해.
[0007] 제1 양상에 관한 하나의 구현예에서, 랍도바이러스는 수포성 바이러스, 바람직하게 수포성 구내염 바이러스이다. 추가의 관련 구현예에서, 수포성 구내염 바이러스의 당단백질 G는 림프구 맥락수막염 바이러스 (LCMV)의 당단백질 GP에 의해 대체된다.
[0008] 제1 양상 또는 이의 임의의 구현예에 관한 하나의 구현예에서, 단계 (ia)에서 바이러스 방출제는 고체 염 또는 수성 염 용액이고, 단계 (ib)에서 바이러스 방출제는 수성 염 용액이다. 추가의 관련 구현예에서, 단계 (ia)에서, 세포 배양물 중에 염 농도는 적어도 대략 0.01 M, 0.05 M, 0.1 M, 0.15 M, 0.2 M, 0.25 M, 0.3 M, 0.35 M, 0.4 M, 0.45 M 또는 0.5 M까지 증가되고, 단계 (ib)에서 수성 염 용액은 적어도 대략 0.01 M, 0.05 M, 0.1 M, 0.15 M, 0.2 M, 0.25 M, 0.3 M, 0.35 M, 0.4 M, 0.45 M 또는 0.5 M의 농도를 갖는다. 추가의 관련 구현예에서, 단계 (ia)에서 세포 배양물 중의 염 농도 및 단계 (ib)에서 수성 염 용액의 농도는 약 0.01 M 내지 약 5 M, 약 0.05 M 내지 약 5 M, 약 0.1 M 내지 약 5 M, 약 0.15 M 내지 약 5 M, 약 0.2 M 내지 약 5 M, 약 0.25 M 내지 약 5 M, 약 0.3 M 내지 5 M, 약 0.35 M 내지 약 5 M, 약 0.4 M 내지 약 5 M, 약 0.45 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.5 M 내지 약 5 M이다.
[0009] 제1 양상 또는 이의 임의의 구현예에 관한 하나의 구현예에서, 염은 NaCl, KCl, MgCl2, CaCl2, NH4Cl, NH4 설페이트, NH4 아세테이트 또는 NH4 바이카보네이트이다.
[0010] 제1 양상 또는 이의 임의의 구현예에 관한 하나의 구현예에서, 바이러스 방출제는 아미노산, 바람직하게 극성, 산성 또는 염기성 아미노산, 보다 바람직하게 아르기닌이다.
[0011] 제1 양상 또는 이의 임의의 구현예에 관한 하나의 구현예에서, 바이러스 방출제는 황화된 폴리사카라이드, 바람직하게 덱스트란 설페이트이다.
[0012] 제1 양상 또는 이의 임의의 구현예에 관한 하나의 구현예에서, 단계 (ia)에서 바이러스 방출제를 세포 배양물에 첨가함에 의해 세포 배양물의 이온 강도는 바람직하게 적어도 대략 0.01 M, 또는 적어도 대략 0.05 M, 또는 적어도 대략 0.1 M, 또는 적어도 대략 0.15 M, 또는 적어도 대략 0.2 M, 또는 적어도 대략 0.25 M, 또는 적어도 대략 0.3 M, 또는 적어도 대략 0.35 M, 또는 적어도 대략 0.4 M, 또는 적어도 대략 0.45 M, 또는 적어도 대략 0.5 M, 또는 약 0.01 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.05 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.1 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.15 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.2 M 내지 약 5 M까지 증가되고; 수용액을 함유하는 바이러스 방출제를 사용한 필터를 세정하는 단계 (ib)에서, 이온 강도는 적어도 대략 0.01 M, 또는 적어도 대략 0.05 M, 또는 적어도 대략 0.1 M, 또는 적어도 대략 0.15 M, 또는 적어도 대략 0.2 M, 또는 적어도 대략 0.25 M, 또는 적어도 대략 0.3 M, 또는 적어도 대략 0.35 M, 또는 적어도 대략 0.4 M, 또는 적어도 대략 0.45 M, 또는 적어도 대략 0.5 M, 또는 약 0.01 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.05 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.1 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.15 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.2 M 내지 약 5 M이다.
[0013] 제1 양상 또는 이의 임의의 구현예에 관한 하나의 구현예에서, 랍도바이러스는 포유동물 숙주 세포, 바람직하게 HEK293 세포에서 생성된다. 추가의 관련 구현예에서, 포유동물 숙주 세포는 현탁액에서 배양한다.
[0014] 제1 양상 또는 이의 임의의 구현예에 관한 하나의 구현예에서, 세포 배양물 중에서 랍도바이러스를 생성하는 방법은 추가로 하기의 단계를 포함한다:
(ii) (임의로) 단계 (ia) 또는 (ib) 후 수득된 수거물의 염 농도를 바람직하게 희석, 정용여과 또는 투석에 의해 감소시키는 단계,
(iii) (임의로) 랍도바이러스 수거물을 DNA 분해 뉴클레아제로, 바람직하게 벤조나제 또는 염 활성 뉴클레아제로 처리하는 단계,
(iv) 단계 (i) 내지 (iii) 중 어느 단계 후 수득된 용액을 양이온 교환제 상에 부하함에 의해 랍도바이러스를 포획하는 단계,
(v) 랍도바이러스를 용출시키고 용출물을 회수하는 단계,
(vi) (임의로) 단계 (vii)의 랍도바이러스 용출물을 바람직하게 크기 배제, 다중 양상의 크기 배제, 이온 교환 및/또는 접선 유동 여과를 통해 세정하는 단계,
(vii) (임의로) 세정된 랍도바이러스 용출물의 완충액을 바람직하게 한외여과 및 정용여과 또는 투석을 통해 교환하는 단계,
(viii) (임의로) 랍도바이러스를 멸균적으로 여과하는 단계.
[0015] 관련 구현예에서, 양이온 교환제는 모놀리스. 수지 또는 막이다. 추가의 관련 구현예에서, 양이온 교환제는 모놀리스 흡착제이다.
[0016] 제1 양상 또는 이의 임의의 구현예에 관한 하나의 구현예에서, 랍도바이러스는 약제학적 조성물로 제형화된다.
[0017] 제2 양상에서, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는, 랍도바이러스로 감염된 세포 배양물로부터 랍도바이러스를 정제하기 위한 방법에 관한 것이다:
(i) 하기에 의해 세포 배양물로부터 랍도바이러스 수거물을 수득하는 단계:
a. 세포 배양물에 직접 바이러스 방출제를 첨가하고 이어서 바람직하게 심층 여과, 접선 유동 여과 또는 원심분리를 통해 세포 배양물을 세정하고, 상등액 중에서 랍도바이러스 수거물을 회수함에 의해,
또는
b. 세포 배양물을 여과 단계, 바람직하게 심층 여과에 적용하고 이어서 필터, 심층 필터를 바이러스 방출제로 세정하고 상등액 내 랍도바이러스 수거물을 회수함에 의해.
[0018] 제2 양상에 관한 하나의 구현예에서, 랍도바이러스는 수포성 바이러스, 바람직하게 수포성 구내염 바이러스이다. 추가의 관련 구현예에서, 수포성 구내염 바이러스의 당단백질 G는 림프구 맥락수막염 바이러스 (LCMV)의 당단백질 GP에 의해 대체된다.
[0019] 제2 양상 또는 이의 임의의 구현예에 관한 하나의 구현예에서, 단계 (ia)에서 바이러스 방출제는 고체 염 또는 수성 염 용액이고, 단계 (ib)에서 바이러스 방출제는 수성 염 용액이다. 추가의 관련 구현예에서, 단계 (ia)에서, 세포 배양물 중에 염 농도는 적어도 대략 0.01 M, 0.05 M, 0.1 M, 0.15 M, 0.2 M, 0.25 M, 0.3 M, 0.35 M, 0.4 M, 0.45 M 또는 0.5 M까지 증가되고, 단계 (ib)에서 수성 염 용액은 적어도 대략 0.01 M, 0.05 M, 0.1 M, 0.15 M, 0.2 M, 0.25 M, 0.3 M, 0.35 M, 0.4 M, 0.45 M 또는 0.5 M의 농도를 갖는다. 추가의 관련 구현예에서, 단계 (ia)에서 세포 배양물 중의 염 농도 및 단계 (ib)에서 수성 염 용액의 농도는 약 0.01 M 내지 약 5 M, 약 0.05 M 내지 약 5 M, 약 0.1 M 내지 약 5 M, 약 0.15 M 내지 약 5 M, 약 0.2 M 내지 약 5 M, 약 0.25 M 내지 약 5 M, 약 0.3 M 내지 5 M, 약 0.35 M 내지 약 5 M, 약 0.4 M 내지 약 5 M, 약 0.45 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.5 M 내지 약 5 M이다.
[0020] 제2 양상 또는 이의 임의의 구현예에 관한 하나의 구현예에서, 염은 NaCl, KCl, MgCl2, CaCl2, NH4Cl, NH4 설페이트, NH4 아세테이트 또는 NH4 바이카보네이트이다.
[0021] 제2 양상 또는 이의 임의의 구현예에 관한 하나의 구현예에서, 바이러스 방출제는 아미노산, 바람직하게 극성, 산성 또는 염기성 아미노산, 보다 바람직하게 아르기닌이다.
[0022] 제2 양상 또는 이의 임의의 구현예에 관한 하나의 구현예에서, 바이러스 방출제는 황화된 폴리사카라이드, 바람직하게 덱스트란 설페이트이다.
[0023] 제2 양상 또는 이의 임의의 구현예에 관한 하나의 구현예에서, 단계 (ia)에서 바이러스 방출제를 세포 배양물에 첨가함에 의해 세포 배양물의 이온 강도는 바람직하게 적어도 대략 0.01 M, 또는 적어도 대략 0.05 M, 또는 적어도 대략 0.1 M, 또는 적어도 대략 0.15 M, 또는 적어도 대략 0.2 M, 또는 적어도 대략 0.25 M, 또는 적어도 대략 0.3 M, 또는 적어도 대략 0.35 M, 또는 적어도 대략 0.4 M, 또는 적어도 대략 0.45 M, 또는 적어도 대략 0.5 M, 또는 약 0.01 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.05 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.1 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.15 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.2 M 내지 약 5 M까지 증가되고; 수용액을 함유하는 바이러스 방출제를 사용한 필터를 세정하는 단계 (ib)에서, 이온 강도는 적어도 대략 0.01 M, 또는 적어도 대략 0.05 M, 또는 적어도 대략 0.1 M, 또는 적어도 대략 0.15 M, 또는 적어도 대략 0.2 M, 또는 적어도 대략 0.25 M, 또는 적어도 대략 0.3 M, 또는 적어도 대략 0.35 M, 또는 적어도 대략 0.4 M, 또는 적어도 대략 0.45 M, 또는 적어도 대략 0.5 M, 또는 약 0.01 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.05 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.1 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.15 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.2 M 내지 약 5 M이다.
[0024] 제2 양상 또는 이의 임의의 구현예에 관한 하나의 구현예에서, 랍도바이러스는 포유동물 숙주 세포, 바람직하게 HEK293 세포에서 생성된다. 추가의 관련 구현예에서, 포유동물 숙주 세포는 현탁액에서 배양한다.
[0025] 제2 양상 또는 이의 임의의 구현예에 관한 하나의 구현예에서, 랍도바이러스가 감염된 세포 배양물로부터 랍도바이러스를 정제하는 방법은 추가로 하기의 단계를 포함한다:
(ii) (임의로) 단계 (ia) 또는 (ib) 후 수득된 수거물의 염 농도를 바람직하게 희석, 정용여과 또는 투석에 의해 감소시키는 단계,
(iii) (임의로) 랍도바이러스 수거물을 DNA 분해 뉴클레아제로, 바람직하게 벤조나제 또는 염 활성 뉴클레아제로 처리하는 단계,
(iv) 단계 (i) 내지 (iii) 중 어느 단계 후 수득된 용액을 양이온 교환제 상에 부하함에 의해 랍도바이러스를 포획하는 단계,
(v) 랍도바이러스를 용출시키고 용출물을 회수하는 단계,
(vi) (임의로) 단계 (vii)의 랍도바이러스 용출물을 바람직하게 크기 배제, 다중 양상의 크기 배제, 이온 교환 및/똔느 접선 유동 여과를 통해 세정하는 단계,
(vii) (임의로) 세정된 랍도바이러스 용출물의 완충액을 바람직하게 한외여과 및 정용여과 또는 투석을 통해 교환하는 단계,
(viii) (임의로) 랍도바이러스를 멸균적으로 여과하는 단계.
[0026] 관련 구현예에서, 양이온 교환제는 모놀리스. 수지 또는 막이다. 추가의 관련 구현예에서, 양이온 교환제는 모놀리스 흡착제이다.
[0027] 제2 양상 또는 이의 임의의 구현예에 관한 하나의 구현예에서, 랍도바이러스는 약제학적 조성물로 제형화된다.
[0028] 제3 양상에서, 본 발명은 수포성 구내염 바이러스에 관한 것이고, 여기서 수포성 구내염 바이러스의 당단백질 G는 맥락수막염 바이러스 (LCMV)의 당단백질 GP에 의해 대체되고, 이는 상기 언급된 임의의 양상 또는 구현예의 방법에 따라 생산되었거나 상기 언급된 임의의 양상 또는 구현예에 따른 방법에 따라 정제되었다. 제3 양상에 관한 구현예에서, 임의의 상기 언급된 양상 또는 구현예의 방법에 따라 생성되거나 상기 임의의 상기 양상 또는 구현예에 따른 공정에 따라 정제된 수포성 구내염 바이러스의 RNA 게놈은 서열번호 12와 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 암호화 서열로 이루어진다. 제3 양상 또는 이의 임의의 구현예에 대한 추가의 관련 구현예에서, 감염성 입자의 양은 TCID50/mL에 의한 측정시 적어도 대략 약 1 x 109, 2 x 109, 3 x 109, 4 x 109, 5 x 109, 6 x 109, 7 x 109, 8 x 109, 9 x109, 또는 적어도 대략 약 1 x 1010이다.
[0029] 도 1: LCMV의 GP(VSV-GP)로 슈도타이핑된 수포성 구내염 바이러스의 정제/생성을 위해 수행되는 업스트림 및 다운스트림 공정 단계를 도시하는 예시적인 흐름도.
[0030] 도 2: 1x1011 TCID50 VSV-GP(-카고) 대규모 생성 용량당 공정 중간체에 대해 시간순으로 정렬된 숙주 세포 DNA 순도 막대 차트. 업스트림 정화된 샘플(USP)은 세포 배양물의 미정제 수거물 샘플을 취하고, 상기 미정제 수거물 샘플에 NaCl을 첨가한 다음 미정제 수거물 샘플을 원심분리에 의해 정화하여 USP를 생성함으로써 수득되었다. 이어서 숙주 세포 DNA 순도를 USP에서 측정하고 이어서 숙주 세포 DNA 순도를 전체 세포 배양 수거물에 대해 계산하였다. 공정 말기에 수득된 멸균 여과된 물질은 약물 수준에 대해 숙주 세포 DNA 순도를 보여준다.
[0031] 도 3: 1x1011 TCID50 VSV-GP(-카고) 대규모 생성 용량당 공정 중간체에 대해 시간순으로 정렬된 숙주 세포 단백질 순도 막대 차트. 업스트림 정화된 샘플(USP)은 세포 배양물의 미정제 수거물 샘플을 취하고, 상기 미정제 수거물 샘플에 NaCl을 첨가한 다음 미정제 수거물 샘플을 원심분리에 의해 정화하여 USP를 생성함으로써 수득되었다. 이어서 숙주 세포 단백질 순도를 USP에서 측정하고 이어서 숙주 세포 단백질 순도를 전체 세포 배양 수거물에 대해 계산하였다. 공정 말기에 수득된 멸균 여과된 물질은 약물 수준에 대해 숙주 세포 단백질 순도를 보여준다.
[0032] 도 4: 지적된 시점에서 HEK293F 세포의 감염 후(p.i.) VSV-GP의 TCID50/mL 수준을 보여주는 막대 차트. TCID50/mL 수준은 처리되지 않은 미정제 수거물(검은색 막대) 또는 처리된 미정제 수거물의 원심분리된 샘플의 상등액(회색 막대)에서 결정되었다. 상기 목적을 위해, 미정제 수거물의 샘플은 상이한 범위의 첨가제로 처리하고 이어서 원심분리에 의해 정화하였다. TCID50/mL 수준은 이후, 원심분리 후 처리된 미정제 수거 샘플의 상등액에서 결정하였다. 미정제 수거물의 TCID50 수준은 단지 대조군 30h 및 48h p.i. 및 덱스트란 설페이트 처리에 대해 측정하였다.
[0033] 도 5: HEK293F 세포 감염 후 VSV-GP의 게놈 역가/mL 수준(검은색 막대) 및 TCID50/mL(회색 막대)를 보여주는 막대 차트. 게놈 역가/mL 수준 또는 TCID50/mL 수준은 처리되지 않은 미정제 수거물(첨가제 없음, 원심분리되지 않음) 및 처리된 미정제 수거물 샘플의 원심분리된 샘플의 상등액에서 결정하였다. 상기 목적을 위해, 미정제 수거물의 샘플은 상이한 범위의 첨가제로 처리하고 이어서 원심분리에 의해 정화하였다. 게놈 역가/mL 또는 TCID50/mL 수준은 이후, 원심분리 후 처리된 미정제 수거 샘플의 상등액에서 결정하였다.
[0034] 도 6: HEK293F 세포 감염 후 VSV-GP의 게놈 역가/mL 수준(검은색 막대) 및 TCID50/mL(회색 막대)에 의한 측정시 VSV-GP의 회수를 보여주는 막대 차트. 게놈 역가/mL 수준 또는 TCID50/mL 수준은 처리되지 않은 미정제 수거물(첨가제 없음)에서 결정하였고 100%로 설정하였다. 상이한 염 농도로 처리한 후 VSV-GP의 회수 퍼센트는 처리된 미정제 수거물 샘플의 원심분리된 샘플의 상등액에서 측정하였다. 상기 목적을 위해, 미정제 수거물의 샘플은 상이한 범위의 염으로 처리하고 이어서 원심분리에 의해 정화하였다. 게놈 역가/mL 또는 TCID50/mL 수준은 이후, 원심분리 후 처리된 미정제 수거 샘플의 상등액에서 결정하였다.
[0035] 도 7a-b: (A) 50L 스케일에서 공정 대조군 데이터에서 스케일될 수 있는 VSV-GP; 및 (B) V4L에 대한 공정 대조군 데이터에서 스케일될 수 있는 VSV-GP의 대표적인 수행능 데이터. TCID50/mL 및 게놈 역가/mL 수준은 염 처리된 수거물로 시작하고 약물 (DS)로 종료되는 상이한 유닛 작업 단계에서 측정하였다.
[0036] 도 8: HEK293F 세포 감염 후 VSV-GP의 게놈 역가/mL 수준(검은색 막대) 및 TCID50/mL(회색 막대)를 보여주는 막대 차트. 게놈 역가/mL 수준 또는 TCID50/mL 수준은 처리된 미정제 수거물 샘플의 원심분리된 샘플의 상등액에서 결정하였다. 상기 목적을 위해, 미정제 수거물의 샘플은 상이한 범위의 MgCl2 또는 NaCl2로 처리하고 이어서 원심분리에 의해 정화하였다. 게놈 역가/mL 또는 TCID50/mL 수준은 이후, 원심분리 후 처리된 미정제 수거 샘플의 상등액에서 결정하였다.
[0037] 도9: HEK293F 감염 세포 수거물에서 VSV-GP의 총 TCID50을 보여주는 막대 차트. 총 TCID50 수준은 (i) 미정제 수거물, (ii) 뉴클레아제 처리된 미정제 수거물, (iii) 심층 여과 후 뉴클레아제 처리된 미정제 수거물(정화된 수거물), (iv) 0.25M 염화나트륨을 포함하는 Tris 완충액을 사용한 제1 필터 세정(용출액) 및 (v) 0.5M 염화나트륨을 포함하는 Tris 완충액을 사용한 제2 필터 세정 (용출액)에 대해 동일한 수행으로 결정하였다.
[0030] 도 2: 1x1011 TCID50 VSV-GP(-카고) 대규모 생성 용량당 공정 중간체에 대해 시간순으로 정렬된 숙주 세포 DNA 순도 막대 차트. 업스트림 정화된 샘플(USP)은 세포 배양물의 미정제 수거물 샘플을 취하고, 상기 미정제 수거물 샘플에 NaCl을 첨가한 다음 미정제 수거물 샘플을 원심분리에 의해 정화하여 USP를 생성함으로써 수득되었다. 이어서 숙주 세포 DNA 순도를 USP에서 측정하고 이어서 숙주 세포 DNA 순도를 전체 세포 배양 수거물에 대해 계산하였다. 공정 말기에 수득된 멸균 여과된 물질은 약물 수준에 대해 숙주 세포 DNA 순도를 보여준다.
[0031] 도 3: 1x1011 TCID50 VSV-GP(-카고) 대규모 생성 용량당 공정 중간체에 대해 시간순으로 정렬된 숙주 세포 단백질 순도 막대 차트. 업스트림 정화된 샘플(USP)은 세포 배양물의 미정제 수거물 샘플을 취하고, 상기 미정제 수거물 샘플에 NaCl을 첨가한 다음 미정제 수거물 샘플을 원심분리에 의해 정화하여 USP를 생성함으로써 수득되었다. 이어서 숙주 세포 단백질 순도를 USP에서 측정하고 이어서 숙주 세포 단백질 순도를 전체 세포 배양 수거물에 대해 계산하였다. 공정 말기에 수득된 멸균 여과된 물질은 약물 수준에 대해 숙주 세포 단백질 순도를 보여준다.
[0032] 도 4: 지적된 시점에서 HEK293F 세포의 감염 후(p.i.) VSV-GP의 TCID50/mL 수준을 보여주는 막대 차트. TCID50/mL 수준은 처리되지 않은 미정제 수거물(검은색 막대) 또는 처리된 미정제 수거물의 원심분리된 샘플의 상등액(회색 막대)에서 결정되었다. 상기 목적을 위해, 미정제 수거물의 샘플은 상이한 범위의 첨가제로 처리하고 이어서 원심분리에 의해 정화하였다. TCID50/mL 수준은 이후, 원심분리 후 처리된 미정제 수거 샘플의 상등액에서 결정하였다. 미정제 수거물의 TCID50 수준은 단지 대조군 30h 및 48h p.i. 및 덱스트란 설페이트 처리에 대해 측정하였다.
[0033] 도 5: HEK293F 세포 감염 후 VSV-GP의 게놈 역가/mL 수준(검은색 막대) 및 TCID50/mL(회색 막대)를 보여주는 막대 차트. 게놈 역가/mL 수준 또는 TCID50/mL 수준은 처리되지 않은 미정제 수거물(첨가제 없음, 원심분리되지 않음) 및 처리된 미정제 수거물 샘플의 원심분리된 샘플의 상등액에서 결정하였다. 상기 목적을 위해, 미정제 수거물의 샘플은 상이한 범위의 첨가제로 처리하고 이어서 원심분리에 의해 정화하였다. 게놈 역가/mL 또는 TCID50/mL 수준은 이후, 원심분리 후 처리된 미정제 수거 샘플의 상등액에서 결정하였다.
[0034] 도 6: HEK293F 세포 감염 후 VSV-GP의 게놈 역가/mL 수준(검은색 막대) 및 TCID50/mL(회색 막대)에 의한 측정시 VSV-GP의 회수를 보여주는 막대 차트. 게놈 역가/mL 수준 또는 TCID50/mL 수준은 처리되지 않은 미정제 수거물(첨가제 없음)에서 결정하였고 100%로 설정하였다. 상이한 염 농도로 처리한 후 VSV-GP의 회수 퍼센트는 처리된 미정제 수거물 샘플의 원심분리된 샘플의 상등액에서 측정하였다. 상기 목적을 위해, 미정제 수거물의 샘플은 상이한 범위의 염으로 처리하고 이어서 원심분리에 의해 정화하였다. 게놈 역가/mL 또는 TCID50/mL 수준은 이후, 원심분리 후 처리된 미정제 수거 샘플의 상등액에서 결정하였다.
[0035] 도 7a-b: (A) 50L 스케일에서 공정 대조군 데이터에서 스케일될 수 있는 VSV-GP; 및 (B) V4L에 대한 공정 대조군 데이터에서 스케일될 수 있는 VSV-GP의 대표적인 수행능 데이터. TCID50/mL 및 게놈 역가/mL 수준은 염 처리된 수거물로 시작하고 약물 (DS)로 종료되는 상이한 유닛 작업 단계에서 측정하였다.
[0036] 도 8: HEK293F 세포 감염 후 VSV-GP의 게놈 역가/mL 수준(검은색 막대) 및 TCID50/mL(회색 막대)를 보여주는 막대 차트. 게놈 역가/mL 수준 또는 TCID50/mL 수준은 처리된 미정제 수거물 샘플의 원심분리된 샘플의 상등액에서 결정하였다. 상기 목적을 위해, 미정제 수거물의 샘플은 상이한 범위의 MgCl2 또는 NaCl2로 처리하고 이어서 원심분리에 의해 정화하였다. 게놈 역가/mL 또는 TCID50/mL 수준은 이후, 원심분리 후 처리된 미정제 수거 샘플의 상등액에서 결정하였다.
[0037] 도9: HEK293F 감염 세포 수거물에서 VSV-GP의 총 TCID50을 보여주는 막대 차트. 총 TCID50 수준은 (i) 미정제 수거물, (ii) 뉴클레아제 처리된 미정제 수거물, (iii) 심층 여과 후 뉴클레아제 처리된 미정제 수거물(정화된 수거물), (iv) 0.25M 염화나트륨을 포함하는 Tris 완충액을 사용한 제1 필터 세정(용출액) 및 (v) 0.5M 염화나트륨을 포함하는 Tris 완충액을 사용한 제2 필터 세정 (용출액)에 대해 동일한 수행으로 결정하였다.
[0038] 하기의 상세한 기재에서, 다수의 특이적 세부사항은 본원 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 제시된다. 그러나, 일부 이들 특정 세부사항 없이 본원의 기술이 수행될 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다. 다른 경우에, 널리 공지된 구조 및 기술은 본 발명을 모호하게 하지 않도록 하기 위해 상세히 나타내지 않았다. 표제는 단지 판독을 돕기 위한 편의를 위해 포함된 것이며 본원 발명을 특정 양상 또는 구현예로 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
[0039] 본원 발명자들은 놀랍게도 본 발명에 따른 방법 또는 공정을 수행함에 의해 세포 배양물로부터 랍도바이러스의 회수 및/또는 정제가 당업자에게 공지된 방법 및 공정에 비해 상당히 개선된다는 것을 발견하였다. 본원 발명자들은 바이러스 방출제, 특히 염 또는 덱스트란 설페이트를 랍도바이러스로 감염된 세포 배양물에 직접 첨가함으로써 - 수거 절차가 개시되기 전에 - 후속 단계에서 세포 배양물로부터 회수 가능한 랍도바이러스의 양을 크게 개선시킨다는 것을 발견하였다. 또한, 양이온 교환제에서 랍도바이러스를 포획함으로써 랍도바이러스의 회수 및/또는 정제가 추가로 개선된다. 회수된 랍도바이러스는 예를 들어 스피어맨-카버(Spearman-Karber)의 방법을 사용하거나 qPCR에 의해 결정된 미정제 상등액 중의 게놈 카피/mL에 기초하여 총 TCID50당 또는 TCID50/mL로 감염성 바이러스 농도를 결정함에 의해 정량될 수 있다.
[0040] 가장 광범위한 의미에서, 본 발명은 랍도바이러스 및 특히 수포성 구내염 바이러스를 제조하는 방법을 제공한다. 하나의 양상에서, 본 발명에 따른 방법 또는 공정의 수행은 바람직하게는 cGMP 조건 하에서 랍도바이러스의 제조, 생성 및/또는 정제를 가능하게 하여, 전체 감염성 바이러스 또는 용적 당 감염성 바이러스의 고함량을 유도한다. 관련된 양상에서, 본 발명에 따른 방법 또는 공정의 수행능은 상업적 목적에 충분한, 즉 상업적 규모의 요구를 충족시키기에 충분한 랍도바이러스의 제조, 생성 및/또는 정제를 가능하게 한다. 상기 양상과 관련하여, 본원 발명에 따른 방법/공정은 바람직하게 적어도 2 L, 5 L, 10 L, 20 L, 30 L, 40 L, 50 L, 60 L, 70 L, 80 L, 90 L, 100 L, 110 L, 120 L, 130 L, 140 L, 150 L, 160 L, 170 L, 180 L, 190 L, 또는 적어도 200 L의 세포 배양 용적을 갖는 세포 배양물로 수행하였다. 상기 양상과 관련하여 추가로, 회수된 랍도바이러스의 총 양은 적어도 대략적으로 TCID50에 의한 측정시 약 108 내지 1014 감염성 입자 범위일 수 있다. 특히, TCID50에 의한 측정시 적어도 대략적으로 약 108, 109, 1010, 1011, 1012, 1013 또는 1014 감염성 입자. 바람직하게, 감염성 입자의 양은 TCID50에 의한 측정시 적어도 대략 약 1013이다. 추가로 상기 양상과 관련하여, 회수된 랍도바이러스의 양은 적어도 대략적으로 TCID50/mL에 의한 측정시 약 108 내지 1011 감염성 입자 범위일 수 있다. 특히, TCID50/mL에 의한 측정시 적어도 대략적으로 약 108, 109, 1010 또는 1011 감염성 입자. 바람직하게 감염성 입자의 양은 TCID50/mL에 의한 측정시 적어도 대략적으로 약 1 x 109, 2 x 109, 3 x 109, 4 x 109, 5 x 109, 6 x 109, 7 x 109, 8 x 109, 또는 적어도 대략적으로 약 9 x109이다. 보다 바람직하게, 감염성 입자의 양은 TCID50/ml에 의한 측정시 적어도 대략 약 1010이다.
[0041] 또 다른 양상에서, 본 발명에 따른 상기 방법 또는 공정의 수행능은 < 10 ng/용량 당, < 9 ng/용량 당, < 8 ng/용량 당, < 7 ng/용량 당, < 6 ng/용량 당, < 5 ng/용량 당, < 4 ng/용량 당, < 3 ng/용량 당, < 2 ng/용량 당 숙주 세포 DNA 수준, 또는 < 1 ng/용량 당 숙주 세포 DNA 수준을 유도하고, 여기서 상기 용량은 1 x 1011의 총 TCID50 바이러스이다. 바람직하게, 용량 당 숙주 세포 DNA 수준은 < 1 ng/용량 당이고, 여기서 용량은 1 x 1011의 총 TCID50 바이러스이다.
[0042] 또 다른 양상에서, 본 발명에 따른 상기 방법 또는 공정의 수행능은 < 10 μg/용량 당, < 9 μg/용량 당, < 8 μg/용량 당, < 7 μg/용량 당, < 6 μg/용량 당, < 5 μg/용량 당, < 4 μg/용량 당, < 3 μg/용량 당, < 2 μg/용량 당 숙주 세포 단백질 수준, 또는 < 1 μg/용량 당 숙주 세포 단백질 수준을 유도하고, 여기서 상기 용량은 1 x 1011의 총 TCID50 바이러스이다. 바람직하게, 용량 당 숙주 세포 단백질 수준은 < 1 μg/용량 당이고, 여기서 상기 용량은 1 x 1011의 총 TCID50 바이러스이다.
[0043] 또 다른 양상에서, 본 발명에 따른 방법 또는 공정의 수행능은 총 TCID50에 따라 측정시 적어도 1 x 1012 TCID50, 2 x 1012 TCID50, 3 x 1012 TCID50, 4 x 1012 TCID50, 5 x 1012 TCID50, 6 x 1012 TCID50, 7 x 1012 TCID50, 8 x 1012 TCID50, 9 x 1012 TCID50, 1 x 1013 TCID50, 1.5 x 1013 TCID50, 2 x 1013 TCID50, 2.5 x 1013 TCID50, 3 x 1013 TCID50, 또는 3.5 x 1013 TCID50의 감염성 역가의 약물 수율을 유도한다. 바람직하게는, 200L 업스트림 스케일에서 본 발명에 따른 방법 또는 공정의 수행능은 TCID50에 따라 측정시 적어도 1 x 1013 TCID50의 감염성 역가의 약물 수율을 초래할 것이다.
[0044] 제1 단계에서, 숙주 세포는 랍도바이러스로, 바람직하게 수포성 구내염 바이러스로 감염시킨다. 숙주 세포의 감염은 당업자가 통상적으로 이용할 수 있는 기술에 의해 수행되고 일반적으로 특정 감염 다중도로 세포 배양물에 랍도바이러스 씨드를 접종하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 감염은 1.0 내지 2.0 x 106개 세포/mL 범위의 생존 세포 밀도에서 수행된다. 이어서 세포 배양물을 충분한 랍도바이러스 복제를 허용하는 일정 시간 동안, 즉 랍도바이러스의 복제를 허용하는 조건 하에서 배양한다. 랍도바이러스의 복제를 허용하는 정확한 조건은 특정 숙주 세포주에 따라 당업자에 의해 선택된다. 바람직하게, 세포는 예를 들어, 0.0005 (또는 10,000 세포 당 5개 감염성 입자)의 낮은 감염 다중도로 마스터 씨드 바이러스를 사용하여 감염시킨다. 따라서, 당업자는 본 발명에 따른 방법이 제1 단계에서 적합한 숙주 세포를 랍도바이러스로 감염시키고 랍도바이러스의 복제를 허용하는 조건 하에 감염된 숙주 세포를 배양하는 것을 포함할 것임을 이해할 것이다.
[0045] 숙주 세포는 임의의 기원일 수 있고 단리된 세포로서 또는 세포 집단에 포함된 세포로서 존재할 수 있다. 랍도바이러스를 생성하는 숙주 세포가 포유동물 세포인 것이 바람직하다. 대안적으로, 숙주 세포는 사람 세포, 원숭이 세포, 마우스 세포 또는 햄스터 세포일 수 있다. 당업자는 소정의 세포가 바이러스를 생성하는지, 따라서 특정 숙주 세포가 본 발명의 범위 내에서 사용될 수 있는지 여부를 시험하는데 사용하기에 적합한 방법을 알고 있다. 이와 관련하여, 숙주 세포에 의해 생성된 바이러스의 양은 특별히 제한되지 않는다. 바람직한 바이러스 역가는 추가의 다운스트림 가공 없이 감염 후 소정의 세포 배양물의 미정제 상등액 중 ≥ 1 x 107 TCID50/mL 또는 ≥ 1 x 108 게놈 카피물/mL이다.
[0046] 하나의 구현예에서, 포유동물 세포는 다능성 성인 전구체 세포 (MAPC), 신경 줄기 세포 (NSC), 중간엽 줄기 세포 (MSC), HeLa 세포, HEK 세포, 임의의 HEK293 세포 (예를 들어. HEK293F 또는 HEK293T), 중국 햄스터 난소 세포 (CHO), 베이비 햄스터 콩팥 (BHK) 세포 또는 Vero 세포 또는 골수 유래된 종양 침윤 세포(BM-TIC)이다. 예를 들어, 이미 현탁액에서 천연적으로 성장하지 않은 경우, 숙주 세포를 현탁액에서 적응시킴으로써 현탁액에서 숙주 세포를 배양하는 것이 바람직하다. 바람직한 구현예에서 숙주 세포는 사람 배아 콩팥(HEK) 293 세포주에서 기원하는 HEK293F 또는 HEK293T 세포이다. 바람직하게는, HEK293F/HEK293T 세포는 동물 성분이 없고 화학적으로 규정된 조건 하에 교반 탱크 또는 웨이브 생물 반응기 시스템 내에서 현탁액 배치 방식으로 배양한다.
[0047] 본 발명의 의미에서 숙주 세포는 복제할 수 있는 벡터로부터 랍도바이러스를 생성하기 위한 생성자 세포뿐만 아니라 복제 불가능한 벡터로부터 랍도바이러스를 생성하기 위한 고전적인 팩키징 세포를 포함한다. 팩키징 세포는 일반적으로 팩키징될 각각의 벡터에 결여되어 있고/있거나 바이러스 생성에 필요한 필수 유전자의 발현을 위한 하나 이상의 플라스미드를 포함한다. 상기 세포는 요구되는 목적을 위해 적합한 적당한 세포주를 선택할 수 있는 당업자에게 공지되어 있다.
[0048] 하나의 구현예에서, 숙주 세포주는 HEK293 세포이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 “HEK293 세포 또는 HEK293 세포주”는 사람 배아 콩팥으로부터 기원하고, 염색체 19에서 E1A 및 E1B 유전자를 포함하는 4kbp 아데노바이러스 5 (ad5) 게놈 단편의 통합에 의해 1973년에 본래 불멸화되었던 접착성 사람 세포주를 지칭한다(문헌참조: Graham et al., J. Gen. Virol. (1977) 36: 59-72; Malm et al., Nature research, Scientific Reports (220) 10:18996). 상기 세포주는 예를 들어 ATCC 및 DSMZ (ATCC-CRL-1573; DSMZ No: ACC305; RRID:CVCL_0045)로부터 수득될 수 있다. 특히, 생물반응기에서 치료학적 단백질 또는 바이러스의 대규모 배양 및 생물생성을 가능하게 하기 위해 모계 HEK293 세포주는 또한 무혈청 배지에서 고밀도 현탁액 성장에 적응시켰다. 이들은 이들에 제한하는 것 없이 산업적 관련 현탁액 세포주 HEK293-F, HEK293-H 및 자유형(FreeStyle) HEK293-F 세포를 포함한다. 자유형 HEK293-F 세포는 FreeStyleTM 293 발현 배지에서 현탁액 배양물에 적응시키고, 예를 들어, 제조원(ThermoFisher (R79007; RRID:CVCL_D603))으로부터 수득할 수 있다. HEK293-F 및 HEK293-H 세포는 무혈청 배지 (SFM)에서 신속한 성장, 우수한 형질감염 효율 및 고수준의 단백질 발현을 위해 HEK293 세포로부터의 클론 선택으로 제조하였고, 예를 들어, 제조원(ThermoFisher (HEK293-F: 11625019, RRID:CVCL_6642; HEK293-H: 11631017, RRID:CVCL_6643))으로부터 수득할 수 있다. HEK293-H 균주는 혈청 보충 배지에서 성장할 때 단층 배양에서 더 나은 부착성과 플라크 분석 및 기타 고정 의존적 응용에 대한 사용 용이성을 나타내는 변이체이다. HEK293-F 및 HEK-293-H는 Gibco® CD 293 배지에 적응된 것으로서 제공된다. 다른 HEK293 세포주는 이에 제한되는 것 없이 예를 들어, HEK293.2sus (ATCC CRL-1573.3) HEK293-SF-3F6 (ATCC CRL-12585; RRID:CVCL_4V94), Expi293F (제조원: Thermofischer A14527/A14528/100044202(cGMP 뱅킹); RRID:CVCL_D615) 및 HEK293-S (Ximbio 154155; RRID:CVCL_A784)이다. 현탁액 성장에 적응된 HEK293 세포주는 또한 “293 세포, 적응된 SFM”으로 언급될 수 있다.
[0049] HEK293 세포 배양을 위해 세포는 예를 들어, 교반 탱크 반응기에 접종하기에 충분한 세포가 얻어질 때까지 순차적 배치 모드 접종 단계에서 화학적으로 규정된 배지에서 계대한다. 씨드 바이러스를 접종하기 전에 교반 탱크에서 여러 배치 계대를 수행하는 한편 용존 산소, pH 및 온도는 바이러스 수거때까지 교반 탱크 접종으로부터 제어한다. 세포 매쓰 축적 동안의 온도는 씨드 바이러스 접종 후 사용된 온도와 상이할 수 있고 일반적으로 약 37°C이다. 바람직한 구현예에서, 온도는 감염 후 37℃에서 32℃ 내지 36℃ 범위로, 보다 바람직하게는 34℃로 전환된다.
[0050] 일반적으로, 본 발명에 따른 방법 또는 공정은 임의의 랍도바이러스를 제조, 생성 또는 정제하는데 유용하다. 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 방법 또는 공정은 수포성 바이러스를 제조, 생성 또는 정제하기 위해 사용된다. 수포성 구내염 바이러스의 제조, 생성 또는 정제가 특히 바람직하다.
[0051] 랍도바이러스과는 대략 10-16 kb의 네가티브-센스의 단일 가닥 RNA 게놈을 갖는 18개 속 및 134개 종을 포함한다(문헌참조: Walke et al., ICTV Virus Taxonomy Profile: Rhabdoviridae, Journal of General Virology, 99:447-448 (2018)).
[0052] 랍도바이러스과 구성원의 특성의 특징분석은 다음 중 하나 이상을 포함한다: 길이 100~430nm, 직경 45~100nm의 총알 모양 또는 간균형 입자로 매트릭스 층과 지질 외피로 둘러싸인 나선형 뉴클레오캡시드로 구성되고, 일부 랍도바이러스는 외피가 없는 사상형 바이러스를 갖는다. 10.8-16.1 kb의 네가티브 센스의 단일 가닥의 RNA는 대부분 분절되어 있지 않다. 구조 단백질 핵단백질(N), 대형 단백질(L), 인단백질(P), 매트릭스 단백질(M) 및 당단백질(G)을 암호화하는 적어도 5개의 유전자를 암호화하는 게놈.
[0053] 본원에 사용된 바와 같은 랍도바이러스는 하기의 속에 속할 수 있다: 알멘드라바이러스(almendravirus), 쿠리오바이러스(curiovirus), 시토랍도바이러스(cytorhabdovirus), 디코라바이러스(dichorhavirus), 에페메로바이러스(ephemerovirus), 하파바이러스(Hapavirus), 레단테바이러스(ledantevirus), 리사바이러스(lyssavirus), 노비랍도바이러스(novirhabdovirus), 뉴클레오랍도바이러스(nucleorhabdovirus), 페랍도바이러스(perhabdovirus), 시그마바이러스(sigmavirus), 스프리비바이러스(sprivivirus), 스리푸바이러스(sripuvirus), 티브로바이러스(tibrovirus), 투파바이러스(tupavirus), 바리코사바이러스(varicosavirus) 또는 수포성 바이러스(vesiculovirus).
[0054] 본원에 언급된 속 내에, 랍도바이러스는 임의의 열거된 종에 속할 수 있다. 알멘드라바이러스의 속은 다음을 포함한다: 아보레툼 알멘드라바이러스(arboretum almendravirus), 발사 알벤드라바이러스(balsa almendravirus), 쿠트 베이 알벤드라바이러스(Coot Bay almendravirus), 푸에르토 알멘드라바이러스(Puerto Almendras almendravirus), 리오 키코 알벤드라바이러스(Rio Chico almendravirus); 쿠리오바이러스의 속은 다음을 포함한다: 쿠리오노폴리스 쿠리오바이러스(curionopolis curiovirus), 이리리 쿠리오바이러스(Iriri curiovirus), 이타카이우나스 쿠리오바이러스(Itacaiunas curiovirus), 로캄보 쿠리오바이러스(Rochambeau curiovirus); 시토랍도바이러스의 속은 다음을 포함한다: 알파파 드워프 시토랍도바이러스(Alfalfa dwarf cytorhabdovirus), 발리 옐로우 스트리에이트 모자이크 시토랍도바이러스(Barley yellow striate mosaic cytorhabdovirus), 브로콜리 네크로틱 옐로우 시토랍도바이러스(Broccoli necrotic yellows cytorhabdovirus), 콜로카시아 보본 질환 관련 시토랍도바이러스(Colocasia bobone disease-associated cytorhabdovirus), 페스투카 리프 스트리크 시토랍도바이러스(Festuca leaf streak cytorhabdovirus), 레투스 네크로틱 옐로우 시토랍도바이러스(Lettuce necrotic yellows cytorhabdovirus), 레투스 옐로우 모틀 시토랍도바이러스(Lettuce yellow mottle cytorhabdovirus), 노던 시리얼 모자이크 시토랍도바이러스(Northern cereal mosaic cytorhabdovirus), 손쿠스 시토랍도바이러스(Sonchus cytorhabdovirus) 1, 스트로베리 크링클 시토랍도바이러스(Strawberry crinkle cytorhabdovirus), 웨트 아메리칸 스트리에이트 모자이크 시토랍도바이러스(Wheat American striate mosaic cytorhabdovirus); 디코라바이러스의 속은 다음을 포함한다: 커피 링스팟 디코라바이러스(Coffee ringspot dichorhavirus), 오키드 플렉 디코라바이러스(Orchid fleck dichorhavirus); 에페메로바이러스의 속은 다음을 포함한다: 아델라이드 리버 에페메로바이러스(Adelaide River ephemerovirus), 베리마흐 에페메로바이러스(Berrimah ephemerovirus), 보빈 피버 에페메로바이러스(Bovine fever ephemerovirus), 킴벌리 에페메로바이러스(Kimberley ephemerovirus), 쿨피니아흐 에페메로바이러스(Koolpinyah ephemerovirus), 코톤칸 에페메로바이러스(Kotonkan ephemerovirus), 오보드히앙 에페메로바이러스(Obodhiang ephemerovirus), 야타 에페메로바이러스(Yata ephemerovirus); 헤파바이러스의 속은 다음을 포함한다: 플랜더스 헤파바이러스, 그레이 로지 헤파바이러스(Gray Lodge hapavirus), 하트 파크 헤파바이러스, 요이니아카카 헤파바이러스, 카메세 헤파바이러스(Kamese hapavirus), 라 요야 헤파바이러스(La Joya hapavirus), 란디이아 헤파바이러스(Landjia hapavirus), 마니토바 헤파바이러스(Manitoba hapavirus), 마르코 헤파바이러스(Marco hapavirus), 모스쿠에이로 헤파바이러스(Mosqueiro hapavirus), 모수릴 헤파바이러스(Mossuril hapavirus), 엔가인간 헤파바이러스(Ngaingan hapavirus), 오르드 리버 헤파바이러스(Ord River hapavirus), 파리 크릭 헤파바이러스(Parry Creek hapavirus), 온가벨 헤파바이러스(Wongabel hapavirus); 레단테바이러스(ledantevirus)의 속은 다음을 포함한다: 바루르 레단테바이러스(Barur ledantevirus), 피키리니 레단테바이러스(Fikirini ledantevirus), 푸쿠오카 레단테바이러스(Fukuoka ledantevirus), 카니아와라 레단테바이러스(Kanyawara ledantevirus), 케른 캐년 레단테바이러스(Kern Canyon ledantevirus), 케우랄리바 레단테바이러스(Keuraliba ledantevirus), 콜렌테 레단테바이러스(Kolente ledantevirus), 쿠마시 레단테바이러스(Kumasi ledantevirus), 레 단텍 레단테바이러스(Le Dantec ledantevirus), 마운트 엘곤 배트 레단테바이러스(Mount Elgon bat ledantevirus), 니시무로 레단테바이러스(Nishimuro ledantevirus), 엔코비손 레단테바이러스(Nkolbisson ledantevirus), 오이타 레단테바이러스(Oita ledantevirus), 우한 레단테바이러스(Wuhan ledantevirus), 욘기이아 레단테바이러스(Yongjia ledantevirus); 리사바이러스(lyssavirus)의 속은 다음을 포함한다: 아라반 리사바이러스(Aravan lyssavirus), 오스트레일리안 배트 리사바이러스(Australian bat lyssavirus), 보켈로흐 배트 리사바이러스(Bokeloh bat lyssavirus), 두벤하게 리사바이러스(Duvenhage lyssavirus), 유로픈 배트 1 리사바이러스(European bat 1 lyssavirus), 유로픈 배트 2 리사바이러스(European bat 2 lyssavirus), 가노루와 배트 리사바이러스(Gannoruwa bat lyssavirus), 이코마 리사바이러스(Ikoma lyssavirus), 이르쿠트 리사바이러스(Irkut lyssavirus), 쿠이안드 리사바이러스(Khujand lyssavirus), 라고스 배트 리사바이러스(Lagos bat lyssavirus), 레이다 배트 리사바이러스(Lleida bat lyssavirus), 모콜라 리사바이러스(Mokola lyssavirus), 랍비 리사바이러스(Rabies lyssavirus), 쉬모니 배트 리사바이러스(Shimoni bat lyssavirus), 웨스트 코카시안 배트 리사바이러스(West Caucasian bat lyssavirus); 노비랍도바이러스의 속은 다음을 포함한다: 히라메 노비랍도바이러스(Hirame novirhabdovirus), 피신 노비랍도바이러스(Piscine novirhabdovirus), 살모니드 노비랍도바이러스(Salmonid novirhabdovirus), 스네이크헤드 노비랍도바이러스(Snakehead novirhabdovirus); 뉴클레오랍도바이러스(nucleorhabdovirus)의 속은 다음을 포함한다: 다투라 옐로우 베인 뉴클레오랍도바이러스(Datura yellow vein nucleorhabdovirus), 에그플랜트 모틀드 드워프 뉴클레오랍도바이러스(Eggplant mottled dwarf nucleorhabdovirus), 메이즈 파인 스트릭 뉴클레오랍도바이러스(Maize fine streak nucleorhabdovirus), 메이즈 이라니안 모자이크 뉴클레오랍도바이러스(Maize Iranian mosaic nucleorhabdovirus), 메이즈 모자이크 뉴클레오랍도바이러스(Maize mosaic nucleorhabdovirus), 포테이토 옐로우 드워프 뉴클레오랍도바이러스(Potato yellow dwarf nucleorhabdovirus), 라이스 옐로우 스턴트 뉴클레오랍도바이러스(Rice yellow stunt nucleorhabdovirus), 손쿠스 옐로우 네트 뉴클레오랍도바이러스(Sonchus yellow net nucleorhabdovirus), 소우티슬 옐로우 베인 뉴클레오랍도바이러스(Sowthistle yellow vein nucleorhabdovirus), 타로 베인 클로로시스 뉴클레오랍도바이러스(Taro vein chlorosis nucleorhabdovirus); 페랍도바이러스(perhabdovirus)의 속은 다음을 포함한다: 안길리드 페랍도바이러스(Anguillid perhabdovirus), 퍼흐 페랍도바이러스(Perch perhabdovirus), 시 트로트 페랍도바이러스(Sea trout perhabdovirus); 시그마바이러스(sigmavirus)의 속은 다음을 포함한다: 드로소필라 아피니스 시그마바이러스(Drosophila affinis sigmavirus), 드로소필라 아나나사에 시그마바이러스(Drosophila ananassae sigmavirus), 드로소필라 이미그란스 시그마바이러스(Drosophila immigrans sigmavirus), 드로소필라 멜라노가스터 시그마바이러스(Drosophila melanogaster sigmavirus), 드로소필라 오브스쿠라 시그마바이러스(Drosophila obscura sigmavirus), 드로소필라 트리스티스 시그마바이러스(Drosophila tristis sigmavirus), 무스시나 스타불란스 시그마바이러스(Muscina stabulans sigmavirus); 스프리비바이러스의 속은 다음을 포함한다: 카프 스프리비바이러스(Carp sprivivirus), 피케 프라이 스프리비바이러스(Pike fry sprivivirus); 스리푸바이러스(Sripuvirus)의 속은 다음을 포함한다: 암피워 스리푸바이러스(Almpiwar sripuvirus), 카코 스리푸바이러스(Chaco sripuvirus), 니아크하 스리푸바이러스(Niakha sripuvirus), 세나 마두레이라 스리푸바이러스(Sena Madureira sripuvirus), 스리푸르 스리푸바이러스(Sripur sripuvirus); 티브로바이러스 (tibrovirus)의 속은 다음을 포함한다: 바스-콩고 티브로바이러스(Bas-Congo tibrovirus), 베아트리체 힐 티브로바이러스(Beatrice Hill tibrovirus), 코스탈 플레인스 티브로바이러스(Coastal Plains tibrovirus), 엑포마 1 티브로바이러스(Ekpoma 1 tibrovirus), 엑포마 2 티브로바이러스(Ekpoma 2 tibrovirus), 스위트워터 브랜치 티브로바이러스(Sweetwater Branch tibrovirus), 티브로가간 티브로바이러스(tibrogargan tibrovirus); 투파바이러스(tupavirus)의 속은 다음을 포함한다: 두람 투파바이러스(Durham tupavirus), 클라매쓰 투파바이러스(Klamath tupavirus), 투파이아 투파바이러스(Tupaia tupavirus); 바리코사바이러스 (varicosavirus)의 속은 다음을 포함한다: 레투스 빅-베인 관련 바리코사바이러스(Lettuce big-vein associated varicosavirus); 수포성 바이러스(vesiculovirus)의 속은 다음을 포함한다: 알라고아스 수포성 바이러스(Alagoas vesiculovirus), 아메리칸 배트 수포성 바이러스(American bat vesiculovirus), 카라야스 수포성 바이러스(Carajas vesiculovirus), 칸디푸라 수포성 바이러스(Chandipura vesiculovirus), 코칼 수포성 바이러스(Cocal vesiculovirus), 인디아나 수포성 바이러스(Indiana vesiculovirus), 이스파한 수포성 바이러스(Isfahan vesiculovirus), 유로나 수포성 바이러스(Jurona vesiculovirus), 말파이스 스프링 수포성 바이러스(Malpais Spring vesiculovirus), 마라바 수포성 바이러스(Maraba vesiculovirus), 모레톤 수포성 바이러스(Morreton vesiculovirus), 뉴 저지 수포성 바이러스(New Jersey vesiculovirus), 페리네트 수포성 바이러스(Perinet vesiculovirus), 피리 수포성 바이러스(Piry vesiculovirus), 라디 수포성 바이러스(Radi vesiculovirus), 유그 보그다노백 수포성 바이러스(Yug Bogdanovac vesiculovirus), 또는 모우사 바이러스(Moussa virus).
[0055] 바람직하게는, 본 발명의 방법 또는 공정에 따라 제조, 생성 또는 정제된 랍도바이러스는 종양용해 랍도바이러스이다. 이와 관련하여, 종양 용해는 당업계에 공지된 이의 일반적인 의미를 갖고, 랍도바이러스가 암 세포를 감염시키고 용해(파괴)하지만 정상 세포를 (임의의 상당한 정도로) 감염시키지 않고 용해하지 않는 능력을 지칭한다. 바람직하게 종양용해 랍도바이러스는 암 세포내에서 복제할 수 있다. 종양용해 활성은 당업자에게 공지된 상이한 분석 시스템에서 시험될 수 있다(예시적인 시험관내 검정은 문헌(참조: Muik et al., Cancer Res., 74(13), 3567-78, 2014)에 기재되어 있다). 종양용해 랍도바이러스는 단지 특정 유형의 암 세포를 감염시키고 용해시킬 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 종양용해 효과는 암 세포 유형에 따라 다양할 수 있다.
[0056] 바람직한 구현예에서, 랍도바이러스는 수포성 바이러스 속에 속한다. 수포성 바이러스 종은 주로 게놈의 계통발생학적 분석과 결합된 혈청학적 수단에 의해 한정되었다. 전염의 숙주 범위 및 기전과 같은 생물학적 특징은 또한 속 내 바이러스 종을 구별하기 위해 사용된다. 이와 같이, 수포성 바이러스의 속은 완전한 L 서열로부터 추론된 최대 가능성 트리(Maximum Likelihood trees)에 의해 잘 뒷받침되는 별개의 단일 계통 그룹을 형성한다.
[0057] 수포성 바이러스 속 내 상이한 종에 할당된 바이러스는 하기의 특징 중 하나 이상을 가질 수 있다: A) L에서 20%의 최소 아미노산 서열 차이; B) N에서 10%의 최소 아미노산 서열 차이; C) G에서 15%의 최소 아미노산 서열 차이; D) 혈청학적 시험에서 구별될 수 있음; 및 E) 숙주 및/또는 절지동물 벡터의 차이로 입증되는 바와 같이 상이한 생태학적 틈새(niche) 점유.
[0058] 수포성 구내염 바이러스(VSV)가 바람직하다. 가장 바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법 또는 공정은 수포성 구내염 바이러스를 제조, 생성 또는 정제하기 위해 사용되고, 여기서 수포성 구내염 바이러스의 당단백질 G는 림프구 맥락수막염 바이러스 (LCMV), 바람직하게 균주 WE-HPI의 당단백질 GP로 대체된다. 상기 VSV (LCMV의 GP와의 재조합체)는 예를 들어, WO2010/040526에 기재되어 있고, VSV-GP로 호칭되어 있다.
[0059] 림프구 맥락수막염 바이러스 (LCMV)의 당단백질 GP는 GP1 또는 GP2일 수 있다. 상이한 LCMV 균주로부터의 당단백질이 또한 포함된다. 특히, LCMV-GP는 LCMV 야생형 또는 LCMV 균주 LCMV-WE, LCMV-WE-HPI, LCMV-WE-HPlopt로부터 유래할 수 있다. 바람직한 구현예에서, LCMV의 당단백질 GP를 암호화하는 유전자는 서열번호 1에 나타낸 아미노산 서열 또는 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83 %, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 아미노산 서열과 서열 동일성을 갖는 단백질을 암호화하고, 서열번호 1에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 암호화하는 당단백질 GP를 포함하는 재조합 랍도바이러스의 기능적 성질은 유지된다.
[0060] 수포성 구내염 바이러스는 일반적으로 이의 게놈에서 적어도 수포성 구내염 바이러스 핵단백질(N), 대형 단백질(L), 인단백질(P), 매트릭스 단백질(M) 및 당단백질(G)을 암호화한다.
[0061] 바람직한 구현예에서, 수포성 구내염 바이러스는 이의 게놈에서 적어도 서열번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 수포성 구내염 바이러스 핵단백질 (N) 또는 서열번호 2와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 기능성 변이체, 서열번호 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 인단백질 (P) 또는 서열번호 3과 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 기능성 변이체, 서열번호 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 대형 단백질 (L) 또는 서열번호 4와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 기능성 변이체, 및 서열번호 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 매트릭스 단백질 (M) 또는 서열번호 5와 적어도 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 기능성 변이체를 암호화한다.
[0062] 당업자는 수포성 구내염 바이러스 핵단백질 (N), 대형 단백질(L), 인단백질 (P), 매트릭스 단백질 (M) 또는 당단백질 (G) 서열이 이들 단백질의 기본 기능을 상실하는 것 없이 변형될 수 있음을 이해한다. 본원에 사용된 이러한 기능적 변이체는 이들의 기본 기능 또는 활성의 전부 또는 일부를 유지한다. 단백질 L은 예를 들어, 폴리머라제이고, 바이러스의 전사 및 복제 동안에 필수 기능을 갖는다. 이의 기능적 변이체는 상기 능력의 적어도 일부를 유지해야만 한다. 기본 기능 또는 활성의 유지에 대한 좋은 지표는 이러한 기능적 변이체를 포함하여 여전히 종양 세포에서 복제하고 이를 감염시킬 수 있는 바이러스의 성공적인 생성이다. 바이러스의 생성 및 종양 세포에서 감염 및 복제에 대한 시험은 당업자에게 공지된 상이한 분석 시스템에서 시험될 수 있다(예시적인 시험관내 검정은 문헌(참조: Muik et al., Cancer Res., 74(13), 3567-78, 2014)에 기재되어 있다).
[0063] 바람직한 구현예에서, 수포성 구내염 바이러스는 이의 게놈에서 적어도 수포성 구내염 바이러스 핵단백질 (N), 대형 단백질 (L), 인단백질 (P), 매트릭스 단백질 (M), 및 당단백질 (G)을 암호화하고, 여기서 대형 단백질 (L)은 서열번호 4와 ≥ 80%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
[0064] 바람직한 구현예에서, 수포성 구내염 바이러스는 이의 게놈에서 적어도 수포성 구내염 바이러스 핵단백질 (N), 대형 단백질 (L), 인단백질 (P), 매트릭스 단백질 (M), 및 당단백질 (G)을 암호화하고, 여기서 핵단백질 (N)은 서열번호 2와 ≥ 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
[0065] 추가의 바람직한 구현예에서, 수포성 구내염 바이러스는 이의 게놈에서 적어도 수포성 구내염 바이러스 핵단백질 (N), 대형 단백질 (L), 인단백질 (P), 매트릭스 단백질 (M), 및 당단백질 (G)을 암호화하고, 여기서 대형 단백질 (L)은 서열번호 4와 80% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 핵단백질 (N)은 서열번호 2와 ≥ 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
[0066] 또 다른 구현예에서, 수포성 구내염 바이러스 당단백질 G는 당데농 (Dandenong) 바이러스 (DANDV) 또는 모페이아 (MOPV) 바이러스의 당단백질로 대체된다. 당데농 바이러스 (DANDV)는 구세계 아레나바이러스이다. 현재까지, 당단백질을 포함하고 사용될 수 있는 당업자에게 공지된 단지 하나의 균주가 있다. 수포성 구내염 바이러스에 포함된 DANDV 당단백질은 6개 초과의 글리코실화 부위, 특히 7개의 글리코실화 부위를 갖는다. 예시적인 바람직한 당단백질은 Genbank 번호 EU136038로 접근 가능한 DANDV에 포함된 것이다. 하나의 구현예에서, DNADV의 당단백질을 암호화는 유전자는 서열번호 6에 나타낸 아미노산 서열 또는 서열번호 6의 아미노산 서열과 적어도 80%, 81%, 82%, 83 %, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 암호화하고, 서열번호 6에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 암호화하는 당단백질을 포함하는 수포성 구내염 바이러스의 기능적 성질은 유지된다. 모페이아 바이러스(MOPV)는 구세계 아레나바이러스이다. 당단백질을 포함하고, 수포성 구내염 바이러스에 포함된 당단백질의 공여자로서 사용될 수 있는, 당업자에게 공지된 여러 균주가 있다. 수포성 구내염 바이러스에 포함된 MOPV 당단백질은 6개 초과의 글리코실화 부위, 특히 7개의 글리코실화 부위를 갖는다. 예시적인 바람직한 당단백질은 Genbank 번호 AY772170로 접근 가능한 모페이아 바이러스에 포함된 것이다. 하나의 구현예에서, MOPV의 당단백질을 암호화는 유전자는 서열번호 7에 나타낸 아미노산 서열 또는 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 60%, 65%, 70%, 80%, 81%, 82%, 83 %, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 서열 동일성을 갖는 서열을 암호화하고, 서열번호 7에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 암호화하는 당단백질을 포함하는 수포성 구내염 바이러스의 기능적 성질은 유지된다.
[0067] 랍도바이러스, 및 특히 본 발명의 방법 또는 공정에 따라 제조, 생성 또는 정제되는 수포성 구내염 바이러스는 이의 게놈에서 추가 유전자(재조합 랍도바이러스)를 암호화할 수 있음을 이해해야 한다. 이들 유전자는 종종 카고(cargos)라고 불리고, 예를 들어, 종양 항원, 케모킨, 사이토킨 또는 기타 면역 조절 요소를 포함한다. 랍도바이러스에 의해 추가로 발현되는 카고 유형과 무관하게, 랍도바이러스를 발현하는 상기 카고는 본 발명의 방법 또는 공정에 따라 제조되거나, 생성되거나 정제될 수 있다. 따라서, 가장 바람직한 구현예에서, 수포성 구내염 바이러스는 본 발명의 방법 또는 공정에 따라 제조되거나, 생성되거나 정제되고, 여기서 상기 수포성 구내염 바이러스의 당단백질 G는 림프구 맥락수막염 바이러스 (LCMV)의 당단백질 GP로 대체된다. 추가의 바람직한 구현예에서, 수포성 구내염 바이러스는 본 발명의 방법 또는 공정에 따라 제조되거나, 생성되거나 정제되고, 여기서 상기 수포성 구내염 바이러스의 당단백질 G는 림프구 맥락수막염 바이러스 (LCMV)의 당단백질 GP로 대체되고, 상기 게놈은 종양 항원, 케모킨, 사이토킨 또는 다른 면역조절 요소와 같은 추가의 카고를 암호화한다. 바람직하게, 카고는 CCL21 단백질의 연장된 C-말단에서 아미노산(들)의 결실 및/또는 돌연변이를 특징으로 하는 CCL21 또는 C 말단 절단된 CCL21 단백질 (전장 CCL21의 아미노산 1-79를 갖는)이다. 연장된 C-말단에서 아미노산을 결실시키고/시키거나 돌연변이시킴에 의해 이로써 헤파린과 같은 글리코스아미노글리칸으로의 결합이 감소된다. 추가의 바람직한 구현예에서, 카고는 IgG1의 Fc 말단에 융합되어 CD80Fc 융합 단백질을 유도하는 CD80의 세포외 도메인을 포함하는 융합 단백질이다. 가장 바람직한 구현예에서 카고는 서열번호 8 또는 서열번호 9를 포함하거나 이들로 이루어진 CD80 세포외 도메인 Fc-융합 단백질이다. 추가의 바람직한 구현예에서 카고는 서열번호 10 또는 서열번호 11를 포함하거나 이들로 이루어진 CCL21 단백질이다. 그러나 본 발명의 방법 또는 공정의 목적을 위해 본원 발명자들은 추가 카고가 방법 또는 공정의 수행능에 영향을 미치지 않고, 따라서 화물의 특성이 본 발명의 적용 가능성을 제한하는 것으로 해석되지 않는다는 것을 발견하였다.
[0068] 추가 유전자를 암호화하는 랍도바이러스는 당업자에게 공지된 방법에 따라 생성될 수 있고, 제한 없이 (1) 세포에 형질감염된 cDNA, 또는 (2) 헬퍼 세포에 형질감염된 cDNA의 조합, 또는 (3) 감염성 또는 비감염성 재조합 랍도바이러스를 생성하는 데 필요한 나머지 성분 또는 활성을 트랜스로 제공하는 헬퍼/미니바이러스로 추가로 감염되는 세포에 형질감염된 cDNA를 사용함을 포함한다. 이들 방법(예: 헬퍼/미니바이러스, 헬퍼 세포주 또는 cDNA 형질감염 전용) 중 어느 하나를 사용하여 요구되는 최소 성분들은 (1) 랍도바이러스 N 단백질, P 단백질 및 L 단백질에 의한 게놈(또는 안티게놈) RNA의 캡시드화 및 (2) 게놈 또는 안티게놈(복제 중간체) RNA 등가물의 복제를 위한 시스-작용 신호를 포함하는 DNA 분자이다.
[0069] 복제 요소 또는 레플리콘은 5' 및 3' 말단에 랍도바이러스의 리더 서열 및 트레일러 서열을 최소한으로 포함하는 RNA 가닥이다. 게놈과 관련하여, 리더는 3’ 말단에 있고 트레일러는 5’ 말단에 있다. 이어서 이들 2개의 복제 신호 사이에 위치한 임의의 RNA가 복제될 것이다. 리더 및 트레일러 영역은 추가로 전사 및 복제를 개시하기 위해 필요한 N 단백질에 의한 캡시드화의 목적을 위해서 및 폴리머라제 결합을 위해 최소 시스-작용 요소를 함유해야만 한다. 재조합 랍도바이러스를 제조하기 위해 G 유전자를 포함하는 미니바이러스는 또한 리더 영역, 트레일러 영역 및 G 단백질 mRNA를 생성하기 위한 적절한 개시 및 종료 신호를 갖는 G 유전자를 포함한다. 미니바이러스가 M 유전자를 추가로 포함하는 경우, M 단백질 mRNA를 생성하기 위한 적절한 개시 및 종료 신호가 또한 존재해야 한다.
[0070] 재조합 랍도바이러스 게놈 내에 포함된 임의의 유전자의 경우, 유전자는 해당 유전자의 발현과 단백질 생성물의 생성을 허용하는 적절한 전사 개시 및 종결 신호에 의해 플랭킹된다(문헌참조: Schnell et al., Journal of Virology, p.2318-2323, 1996). "비감염성" 재조합 랍도바이러스를 생성하기 위해, 재조합 랍도바이러스는 최소한의 레플리콘 요소와 N, P 및 L 단백질을 가져야 하고, M 유전자를 포함해야 한다. 이것은 세포로부터 버딩되지만 비감염성 입자인 바이러스 입자를 생성한다. "감염성" 입자를 생성하기 위해, 바이러스 입자는 부착 단백질 또는 수용체 리간드의 사용과 같이 바이러스 입자 결합 및 융합을 매개할 수 있는 단백질을 추가로 포함해야 한다. 랍도바이러스의 본래의 수용체 리간드는 G 단백질이다.
[0071] 재조합 랍도바이러스의 어셈블리를 가능하게 하는 임의의 세포가 사용될 수 있다. 감염성 바이러스 입자를 제조하는 한 가지 방법은 T7 RNA 폴리머라제 또는 T3 또는 SP6 폴리머라제와 같은 다른 적합한 박테리오파아지 폴리머라제를 암호화하는 플라스미드로 감염된 적절한 세포주를 포함한다. 이어서, 상기 세포는 G, N, P, L 및 M 랍도바이러스 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 개별 cDNA로 형질감염될 수 있다. 이들 cDNA는 재조합 랍도바이러스 입자를 구축하기 위한 단백질을 제공한다. 세포는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 형질감염될 수 있다.
[0072] 또한 랍도바이러스 게놈 RNA 등가물을 함유하는 “폴리시스트론 cDNA”가 세포주로 형질감염된다. 감염성 재조합 랍도바이러스 입자가 감염된 세포에서 용해되도록 의도된 경우 N, P, M 및 L 단백질을 암호화하는 유전자와 이종 핵산 분절이 존재해야 한다. 감염성 재조합 랍도바이러스 입자가 용해되도록 의도되지 않은 경우, M 단백질을 암호화하는 유전자는 폴리시스트론 DNA에 포함되지 않는다. "폴리시스트론 cDNA"란 N, P 및 L 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 적어도 전사 유닛을 포함하는 cDNA를 의미한다. 재조합 랍도바이러스 폴리시스트론 DNA는 또한 단백질 변이체 또는 이의 폴리펩타이드 단편, 또는 치료학적 핵산 또는 단백질을 암호화하는 유전자를 포함할 수 있다. 대안적으로, 처음 생성된 바이러스 입자 또는 이의 단편과 초기에 연합될 임의의 단백질은 트랜스로 공급될 수 있다.
[0073] 고려되는 폴리시스트론 cDNA는 단백질 변이체를 암호화하는 유전자, 리포터를 암호화하는 유전자, 치료학적 핵산, 및/또는 N-P-L 유전자 또는 N-P-L-M 유전자를 포함할 수 있다. 재조합 랍도바이러스를 생성하는 제1 단계는 cDNA로부터 게놈 또는 안티게놈 등가물인 RNA의 발현이다. 이어서 상기 RNA는 N 단백질에 의해 팩키징되고 이어서 P/L 단백질에 의해 복제된다. 이와 같이 생성된 재조합 바이러스는 회수될 수 있다. G 단백질이 재조합 RNA 게놈으로부터 부재인 경우, 이것은 전형적으로 트랜스로 공급된다. G 및 M 단백질 둘다가 부재인 경우, 둘다는 트랜스로 공급된다. "비감염성 랍도바이러스" 입자를 제조하기 위해, 상기 절차는 상기된 바와 동일 수 있고, 단, 세포에 형질감염된 폴리시스트론 cDNA는 단지 랍도바이러스의 N, P 및 L 유전자를 포함한다. 비감염성 랍도바이러스 입자의 폴리시스트론 cDNA는 추가로 단백질을 암호화하는 유전자를 포함할 수 있다.
[0074] 세포 배양물의 형질감염 후, 전체 세포 배양물은 일반적으로 감염 후 1일에서 3일 사이에 수거된다. 유리하게는, 본 발명에 따른 방법/공정은 후속 수거 단계를 위해 전체 세포 배양물의 가공을 가능하게 한다.
[0075] 제1 대안에서, 본 발명의 방법 또는 공정에 따라 랍도바이러스 수거물은 염 또는 덱스트란 설페이트와 같은 바이러스 방출제를 세포 배양물에 직접 첨가함으로써 세포 배양물로부터 수득한다. TCID50에 의해 측정된 바이러스 농도 또는 수거물의 미정제 상등액에서 게놈 카피 당 바이러스 농도가 수요를 충족시키기에 충분한 수율을 제시했지만 수거 후 설명할 수 없는 바이러스 농도의 상당한 손실이 있음이 관찰되었다. 이는 바이러스와 세포, 파편 및/또는 기타 세포 배양 성분과의 상호 작용 때문일 수 있으며 이러한 바이러스는 정화 단계, 예를 들어, 심층 여과, 원심분리 또는 TFF 후 상실되는 것으로 추정되었다. 이론에 얽매이지 않고 숙주 세포로부터 이미 버딩되어 나온 바이러스 입자는 세포 표면에 정전기적으로 제한될 수 있다고 추가로 사료된다. 따라서, 예를 들어, 세포 배양물의 이온 강도를 바이러스 방출제로 증가시킴에 의해, 바이러스 입자는 세포 표면으로부터 방출될 수 있다. 상기 가설은 세포 배양물에 다른 바이러스 방출제를 참가하여 시험하였다.
[0076] 이와 관련하여 용어 "바이러스 방출제(viral release agent)" 또는 "바이러스 방출제 (viral releasing agent)"는 수거 전에 세포 배양물에 적용되어 차후 수거 단계를 위해 상등액으로 방출되는 바이러스의 양(TCID50에 의한 측정시)을 증가시키는 제제-바람직하게는 용액으로 제형화된 것-을 지칭한다. 바이러스 방출제의 효과 및 적합성은 예를 들어, 수거 전 세포 배양물로부터의 샘플을 취득하고, 샘플을 바이러스 방출제로 처리한 후 처리된 샘플을 원심분리하고 처리된 샘플의 상등액에서 바이러스의 양(TCID50에 의한 측정시)을 결정하고 이를 미처리된 샘플과 비교함에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 바람직하게는, 본원 발명에 따른 바이러스 방출제는 (영구적으로) 바이러스를 불활성화시키거나 손상시키지 않으며, 후속 방법/공정 단계를 방해하지 않고/않거나 후속 방법/공정 단계 동안 쉽게 제거될 수 있다. 또 다른 양상은 상품 비용이다: 바람직한 바이러스 방출제는 저렴하고 용이하게 조달된다. 하나의 양상에서, 미처리된 세포 배양물과 비교하여 바이러스 방출제로 처리된 세포 배양물로부터 수득된 바이러스 수거물(TCID50에 의한 측정시)은 적어도 대략 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100배까지 증가한다. 바람직하게는, 미처리된 수거물과 비교하여 바이러스 방출제로 처리된 수거물로부터 회수된 바이러스의 양(TCID50에 의한 측정시)은 적어도 대략 10배, 바람직하게는 적어도 대략 25배, 바람직하게는 적어도 대략 50배, 바람직하게는 적어도 대략 75배, 보다 바람직하게는 적어도 대략 100배까지 증가한다.
[0077] 본 발명의 목적을 위해 목적하는 효과를 달성하기 위한 바이러스 방출제의 필요한 양 및/또는 적합성은 (i) 바이러스 방출제를 세포 배양물에 첨가한 후 세포 배양물에서 이온 강도의 증가로 표현될 수 있거나 대안적으로 (ii) 세포 배양물에서 바이러스 방출제의 농도 증가에 의해 표현될 수 있다. 대안 (i)의 경우, 본 발명의 목적을 위해 세포 배양물에 첨가되는 바이러스 방출제는 이어서 세포 배양물에서 이온 강도의 적절한 증가를 가져올 것임을 이해할 것이다. 이와 관련하여, 용어 “이온 강도에서 증가”는 바이러스 방출제의 첨가 후 세포 배양물의 이온강도에서 증가를 지칭한다. 대안 (ii)의 경우, "바이러스 방출제 농도의 증가"는 세포 배양물에 첨가되는 특정 바이러스 방출제만을 기준으로 계산되며 이를 바이러스 방출제로서 염에 대해 보다 상세하게 설명하는 아래 용어 "증가하는 염 농도"를 준용하여 참조된다.
[0078] 따라서, 하나의 양상에서, 바이러스 방출제는 바람직하게 본원에 기재된 바와 같이 염, 아미노산 또는 황화된 폴리사카라이드와 같이 세포 배양물에 첨가된 후 세포 배양물의 이온 강도를 증가시킬 수 있으므로, 바이러스 입자의 방출을 촉진시키는 용액 중의 제제이다. 세포 배양물 중의 이온 강도의 증가는 적어도 대략 0.01 M 또는 적어도 대략 0.05 M이어야 한다. 또 다른 구현예에서, 세포 배양물에서 이온 강도의 증가는 약 0.01M 내지 약 1.5M, 또는 약 0.05M 내지 약 1.5M, 약 0.1M 내지 약 1.5M, 약 0.15M 내지 약 1.5M, 또는 약 0.2M 내지 약 1.5M이다. 또 다른 구현예에서, 세포 배양물에서 이온 강도의 증가는 약 0.01 M 내지 약 5 M, 0.05 M 내지 약 5M, 약 0.1M 내지 약 5M, 약 0.15M 내지 약 5M, 또는 약 0.2M 내지 약 1.5M이다. 바람직한 구현예에서, 세포 배양물 중의 이온 강도의 증가는 적어도 대략 0.1 M이거나 보다 바람직하게는 적어도 대략 0.2 M이다. 랍도바이러스의 유형에 의존하여, 이온 강도에서 보다 높은 증가도 랍도바이러스가 영구적으로 불활성화되지 않거나 손상되지 않는 한 달성될 수 있다. 따라서 최대 약 2 M, 2.5 M, 3 M, 3.5 M, 4 M, 4.5 M 또는 5 M의 이온 강도의 증가는 세포 배양물에서 달성될 수 있다.
[0079] 용액의 이온 강도는 용액 중 이온의 농도의 척도인 것으로 알려져 있다. 이온성 화합물은 물에 용해되고, 이온으로 해리되며, 존재하는 모든 이온의 농도의 함수인 용액의 이온 강도를 유도한다:
[0080]
[0081] 이러한 수학식에서, c는 이온 i의 몰 농도 (M, mol/L)이고, z는 이온의 전하 수이고, 그 합계는 용액 중 모든 이온 n에 대해 취해진다. 염화 나트륨에서는 이온 강도가 농도와 동일하지만, MgSO4와 같은 염에서는 이온 강도가 4배 더 높기 때문에 다가 이온은 이온 강도에 크게 기여한다. 또한, (염)용액, 예를 들어, 완충액의 목적하는 이온 강도를 조정할 수 있는 방법이 공지되어 있고, (염) 용액의 이온 강도의 설정은 존재하는 염과 같은 제제의 농도 및 이온 역가에 따라 수행될 수 있다. 또한, 엄청난 수의 출판물 및 특허 문헌이 종래 기술에 존재하기 때문에, 핸드북, 모노그래프 등에서 이온 강도의 특정 값 또는 범위를 찾을 수 있다. 따라서, 당업자는 세포 배양물에서 이온 강도의 요구되는 증가를 수행하기 위해 요구되는 이온 강도를 갖는 (염) 용액을 제공할 수 있다.
[0082] 바람직하게, 바이러스 방출제를 세포 배양물에 첨가함에 의해, 세포 배양물의 이온 강도는 적어도 대략 0.01 M, 또는 적어도 대략 0.05 M, 적어도 대략 0.1 M, 또는 적어도 대략 0.2 M, 또는 적어도 대략 0.25 M, 또는 적어도 대략 0.3 M, 또는 적어도 대략 0.35 M, 또는 적어도 대략 0.4 M, 또는 적어도 대략 0.45 M, 또는 적어도 대략적으로 0.5 M, 또는 약 0.01 M 내지 약 1.5 M, 또는 약 0.05 M 내지 약 1.5 M, 또는 약 0.1 M 내지 약 1.5 M, 또는 약 0.15 M 내지 약 1.5 M, 또는 약 0.2 M 내지 약 1.5 M까지 증가된다. 일부 경우에 최대 약 2 M, 2.5 M, 3 M, 3.5 M, 4 M, 4.5 M 또는 5 M의 이온 강도의 증가는 세포 배양물에서 달성될 수 있다. 상기 언급된 임의의 하한치 및 범위는 임의의 상한 또는 범위와 조합될 수 있음을 이해할 것이다.
[0083] 용어 “세포 배양물”은 숙주 세포, 랍도바이러스 및 세포 배양 배지를 포함하는 것으로 이해되어야만 한다. 바이러스 방출제 및 특히 염 또는 덱스트란 설페이트의 용적 및/또는 농도는 주로 세포 배양물의 용적 및 세포 배양물에서 달성되는 최종 농도 또는 이온 강도에 의존한다. 염은 고체 염 또는 수성 염 용액으로서 세포 배양물에 첨가될 수 있다. 염 용액의 경우, 일부 경우에 작은 용적을 갖는 고농축 염 용액을 첨가하는 것이 적절할 수 있는 반면, 다른 경우에는 보다 낮은 염 농도를 갖는 보다 큰 용적의 염 용액을 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 염 용액은 시간 경과에 따라 연속적으로 첨가될 수 있거나 세포 배양물에 한꺼번에 첨가될 수 있다. 하나의 구현예에서 염 용액은 수거 직전에 추가 0.2 M NaCl의 농도 증가를 유도하는 배양물에 1:20의 희석으로 4M 스톡 용액 내에 첨가된다. 덱스트란 설페이트의 경우, 작은 용적을 갖는 고농축 덱스트란 설페이트 용액을 첨가하는 것이 또한 적절할 수 있는 반면, 다른 경우에는 보다 낮은 농도를 갖는 보다 큰 용적의 덱스트란 설페이트 용액을 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 덱스트란 설페이트 용액은 시간 경과에 따라 연속적으로 첨가될 수 있거나 세포 배양물에 한꺼번에 첨가될 수 있다. 하나의 구현예에서, 덱스트란 설페이트 용액은 수거 직전에 배양물에 첨가되어 세포 배양물에서 100㎍/ml의 농도를 유도한다. 그러나 일부 경우에 세포 배양물에 보다 낮거나 보다 높은 농도의 덱스트란 설페이트를 첨가해야 할 수도 있다.
[0084] 바이러스 방출제 및 요구되는 농도의 효과 및 적합성은 이전에 설명한 바와 같이 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
[0085] 명백하게, 세포 배양물에서 바이러스 방출제 및 특히 염 또는 덱스트란 설페이트는 배양 동안에 혈성될 수 있는 랍도바이러스의 응집체를 용해시키는 것을 도와주고 또한 숙주 세포 또는 숙주 세포 막으로부터 랍도바이러스의 방출을 지지한다. 따라서, 바이러스 방출제 및 특히 염 또는 덱스트란 설페이트를 첨가함으로써 보다 많은 양의 회수가능한 랍도바이러스가 상등액으로 방출되거나 후속 단계에서 포획 및 회수될 수 있는 세포로부터 방출된다.
[0086] 또한 다른 황화된 폴리사카라이드 다음으로 덱스트란 설페이트가 바람직한 것으로 이해된다. 보다 고도로 황화된 폴리사카라이드가 바람직할 수 있다. 황화된 폴리사카라이드는 덱스트란 설페이트, 펜토산 폴리설페이트, 후코이단, 카라기난 및 이들 각각의 염을 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.
[0087] 또한 아르기닌을 바이러스 방출제로 사용함으로써 상등액에서 방출되는 랍도바이러스의 양이 개선될 수 있음이 관찰되었다. 따라서, 하나의 구현예에서, 바이러스 방출제는 아르기닌 함유 용액이다. 바람직하게, 세포 배양물에서 아르기닌 농도 또는 세포 배양물에서 이온 강도는 용액의 첨가에 의해 적어도 대략 0.05 M, 0.1 M, 0.15 M, 0.2 M, 0.25 M, 0.3 M 0.35 M, 0.4 M, 0.45 M 또는 적어도 대략 0.5 M까지 증가된다. 다른 아미노산 및 이들 각각의 염의 사용이 또한 고려되며, 하나의 양상에서 아미노산 및 이들의 각각의 염은 바이러스 방출제, 바람직하게는 극성 아미노산, 보다 바람직하게는 염기성 또는 산성 아미노산으로서 유용하다. 가장 바람직한 아미노산은 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 히스티딘, 리신 또는 티로신을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직하게, 세포 배양물에서 아미노산 농도 또는 세포 배양물에서 이온 강도는 아미노산의 첨가에 의해 적어도 대략 0.01 M, 0.05 M, 0.1 M, 0.15 M, 0.2 M, 0.25 M, 0.3 M, 0.35 M, 0.4 M, 0.45 M 또는 적어도 대략 0.5 M까지 증가된다.
[0088] 본 발명의 목적을 위해 세포 배양물에 염을 첨가함으로써 염 농도의 증가가 달성되는 것이 중요하다.
[0089] 상기 문맥에서 "증가하는 염 농도"라는 용어는 항상 세포 배양물에 첨가되는 특정 염과 상기 특정 염의 농도가 증가되는지의 여부를 지칭한다.
[0090] 세포 배양물은 이미 배지에 특정 수준의 염 농도를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 세포 배양물에 이미 포함될 수 있는 염과 수거를 위해 세포 배양물에 첨가되는 염은 동일한 염일 수 있거나 다른 염일 수 있다. 세포 배양물 중의 염과 세포 배양물에 첨가되는 염이 동일한 경우, 당업자는 충분히 농축된 염 또는 염 용액을 제조하여 배지 중에 기존 염을 고려하여 염 농도를 증가시켜야 함을 이해할 것이다. 예를 들어, 이미 0.1 M의 NaCl 농도를 포함하는 세포 배양물에서 0.2 M NaCl의 증가를 달성하기 위해(세포 배양물에서 0.3 M의 NaCl의 최종 농도를 유도함), 충분히 농축된 NaCl 염 용액은 배지 내 기존 NaCl 농도를 고려하여 제조되어야만 한다.
[0091] 한편, 세포 배양물이 어떠한 염도 포함하지 않거나 세포 배양물에 첨가될 염과 다른 염을 포함하는 경우, 염 농도의 증가는 전적으로 세포 배양물에 첨가될 염에 기초한다. 따라서 이러한 둘다의 경우(염 없음 또는 다른 염)에서 염 농도의 증가는 세포 배양물에 첨가되는 특정 염만을 기초로 하고, 즉, 염 농도의 증가는 단지 세포 배양물에 첨가되는 특정 염을 기초로 계산된다.
[0092] 세포 배양물 중의 염 농도의 증가는 적어도 대략 0.01 M 또는 적어도 대략 0.05 M이어야 한다. 또 다른 구현예에서, 세포 배양물에서 염 농도의 증가는 약 0.01 M 내지 약 1.5 M, 또는 약 0.05 M 내지 약 1.5 M, 약 0.1 M 내지 약 1.5 M, 약 0.15 M 내지 약 1.5 M, 또는 약 0.2 M 내지 약 1.5 M이다.
[0093] 바람직한 구현예에서, 세포 배양물 중의 염 농도의 증가는 적어도 대략 0.1 M이거나 보다 바람직하게는 적어도 대략 0.2 M이다. 본원 발명자는 랍도바이러스에 대한 임의의 부정적 영향 없이 최대 1.5M 까지의 농도 증가를 시험하였다. 랍도바이러스의 유형에 의존하여, 심지어 보다 높은 농도는 랍도바이러스가 염 농도에 의해 영구적으로 불활성화되지 않거나 손상되지 않는 한 달성될 수 있다. 따라서 최대 약 2 M, 2.5 M, 3 M, 3.5 M, 4 M, 4.5 M 또는 5 M의 염 농도의 증가는 세포 배양물에서 달성될 수 있다.
[0094] 적합한 염은 유기염 및 무기염을 포함한다. 무기염은 본 발명에 따라 제한되지 않고, 수용액 중에서 가용성이고 세포 배양물 및/또는 바이러스를 영구적으로 손상시키지 않는 임의의 무기 염이 사용될 수 있다. 상기 무기 염은, 예를 들어, 설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 카보네이트, 할로겐화물, 보레이트, 실리케이트 등의 알칼리 염 또는 알칼린 토금속 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 약제학적으로 허용되는 생성물이 제공되어야 하는 경우, 유기 염 뿐만 아니라 무기 염도 그 자체로 공지된 약제학적으로 허용되는 염의 그룹으로부터 선택되어야 한다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 무기 염은 나트륨 염, 예를 들어, 할로겐화 나트륨, 바람직하게는 염화 나트륨, 황산 나트륨, 붕산 나트륨; 칼슘 염, 예를 들어, 할로겐화 칼슘, 바람직하게는 염화 칼슘, 황산 칼슘, 붕산 칼슘; 마그네슘 염, 예를 들어, 할로겐화 마그네슘, 바람직하게는 염화 마그네슘, 황산 마그네슘, 붕산 마그네슘 및 이들의 조합, 및 다른 약제학적으로 허용되는 무기 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
[0095] 약제학적으로 허용되는 염의 추가 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 이러한 염은 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 젠티식산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 4-메틸-벤젠설폰산, 인산, 살리실산, 숙신산, 황산 및 타르타르산으로부터의 염을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 암모니아, L-아르기닌, 칼슘, 2,2'-이미노비스에탄올, L-리신, 마그네슘, N-메틸-D-글루카민, 칼륨, 나트륨 및 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄으로부터의 양이온과 함께 형성될 수 있다.
[0096] 바람직한 염은 NaCl, KCl, MgCl2, CaCl2, NH4Cl, NH4 설페이트, NH4 아세테이트 또는 NH4 바이카보네이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 가장 바람직한 구현예에서, NaCl 염 용액을 사용한다. 염 용액은 완충제, 및 바람직하게는 약 5 내지 약 9, 바람직하게는 약 6.5 내지 약 8.5의 pH를 갖는 완충제를 포함할 수 있다.
[0097] 바이러스 방출제의 첨가 후 세포 배양물의 pH는 세포 및/또는 보다 중요하게는 바이러스의 통합성을 보존하는 범위, 예를 들어 약 pH 5 내지 9의 범위 또는 보다 바람직하게는 약 6.5 내지 8.5의 범위로 유지되는 것으로 이해된다. 또한, 일부 경우에 바이러스 방출제의 성질에 따라 pH를 특정 범위로 조정하여 바이러스 방출제의 전하에 영향을 미침으로써 바이러스 방출제로서 이의 특성을 촉진하는 것이 바람직할 수 있다.
[0098] 세포 배양물에서 목적하는 농도 또는 이온 강도를 달성하기 위해 바이러스 방출제 및 특히 염 또는 덱스트란 설페이트를 세포 배양물에 첨가한 후에는 특정한 보유 또는 항온처리 시간이 예측되지 않는다. 따라서, 세포 배양물에서 목적하는 농도 또는 이온 강도를 달성한 후 전체 세포 배양물은 다음 단계에서 추가로 가공된다. 세포 배양물에서 바이러스 방출제의 균일한 분포를 달성하기 위해 세포 배양물을 교반하거나 이동시키는 것이 바람직할 수 있다. 바이러스 방출제 및 특히 염 또는 덱스트란 설페이트를 첨가하고 세포 배양물을 제조하거나 다음 공정 단계로 이동시키는 기술적인 필요성으로 인해 바이러스 방출제와의 특정 항온처리 시간이 본질적으로 달성된다. 일부 경우에, 특정 기간 동안 바이러스 방출제를 첨가한 후 세포 배양물을 항온처리하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 항온처리 시간은 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h, 12 h, 13 h, 14 h, 15 h, 16 h, 17 h, 18 h, 19 h, 20 h, 21 h, 22 h, 23 h, 또는 24 h일 수 있다.
[0099] 본 발명의 방법 또는 공정에 따라 세포 배양물은 정화 단계를 거친다. 랍도바이러스가 상등액으로 분비되기 때문에 상기 정화 단계는 많은 미립자 물질, 즉 랍도바이러스를 포함하는 상등액으로부터의 세포 및 세포 잔해물을 분리시키는 작용을 한다. 세포 배양 상등액으로부터 세포를 제거하기 위해 당업자에게 상이한 방법이 이용가능하고, 바람직하게 정화는 하기 방법 중 하나 이상을 포함한다: 심층 여과, 접선 유동 여과 및/또는 원심분리. 각각의 정화 방법에서 상등액은 세포 및 세포 잔해물로부터 분리되고 랍도바이러스가 있는 상등액은 추가 가공을 위해 수거한다. 미립자 물질을 상등액으로부터 분리하기 위해 당업자에게 공지된 다른 방법이 상기 정화 단계에서 동일하게 적용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 세포 배양물은 직교류에 의한 미세여과, 보다 바람직하게는 0.65㎛ 컷오프 중공 섬유를 사용하여 정화된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 세포 배양물은 심층 여과기를 통해 정화한다. 일부 경우에 - 잠재적인 바이오버든 오염을 방지하기 위해-0.45μm / 0.2μm 여과가 심층 필터에 일렬로 연결된다.
[00100] 제2의 대안에서, 본 발명의 방법 또는 공정에 따라 랍도바이러스 수거물은 먼저 여과 단계를 통해, 바람직하게는 심층 여과에 이어 필터, 바람직하게는 심층 필터를 바이러스 방출제, 특히 수성 염 용액 또는 덱스트란 설페이트로 세정함에 의해 세포 배양물로부터 수득한다. 수성 염 용액이 사용되는 경우, 상기 염 용액은 적어도 대략 0.01 M 또는 0.05 M의 농도 또는 이온 강도, 또는 약 0.01 M 내지 약 1.5 M 또는 약 0.05 M 내지 약 1.5 M의 농도 또는 이온 강도를 갖는다. 상등액 (또는 상기 대안으로, 여과물) 및 세정 용액 - 둘다 랍도바이러스 수거물을 함유함-을 이어서 회수한다.
[00101] 따라서, 상기 대안에서 바이러스 방출제, 특히 염 용액 또는 덱스트란 설페이트는 세포 배양물에 직접 첨가되지 않지만 세포 배양물은 먼저 여과 단계, 바람직하게는 심층 여과를 통해 정화되고 필터, 바람직하게는 심층 필터는 바이러스 방출제(바람직하게는 염 용액 또는 덱스트란 설페이트)로 세정한다. 세포 및 세포 잔해물은 필터, 바람직하게는 심층 필터에 의해 보유되고, 바이러스 방출제는 주로 필터, 바람직하게는 심층 필터에 의해 보유되는 세포 또는 세포막으로부터 랍도바이러스의 방출을 지원한다. 따라서 상기 대안에서 바이러스 방출제를 첨가하는 효과는 제1 대안에서와 동일하고, 즉, 보다 많은 양의 회수 가능한 랍도바이러스가 방출되고 수거되어 이는 후속 단계에서 포획 및 회수될 수 있다. 당업자는 세포 및 세포 잔해물의 제거를 허용하는 특정 범위의 상이한 필터로부터 선택할 수 있고 적당한 필터를 선택하는 것으로 이해된다.
[00102] 또한 여기서, 랍도바이러스의 유형에 의존하여, 심지어 보다 높은 농도는 랍도바이러스가 염 농도에 의해 영구적으로 불활성화되지 않거나 손상되지 않는 한 적용될 수 있다. 적합한 염은 유기염 및 무기염을 포함한다. 무기염은 본 발명에 따라 제한되지 않고, 수용액 중에서 가용성이고 세포 배양 및/또는 바이러스를 방해하지 않는 임의의 무기염이 사용될 수 있다. 상기 무기 염은, 예를 들어, 설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 카보네이트, 할로겐화물, 보레이트, 실리케이트 등의 알칼리 염 또는 알칼린 토금속 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 약제학적으로 허용되는 생성물이 제공되어야 하는 경우, 유기 염 뿐만 아니라 무기 염도 그 자체로 공지된 약제학적으로 허용되는 염의 그룹으로부터 선택되어야 한다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 무기 염은 나트륨 염, 예를 들어, 할로겐화 나트륨, 바람직하게는 염화 나트륨, 황산 나트륨, 붕산 나트륨; 칼슘 염, 예를 들어, 할로겐화 칼슘, 바람직하게는 염화 칼슘, 황산 칼슘, 붕산 칼슘; 마그네슘 염, 예를 들어, 할로겐화 마그네슘, 바람직하게는 염화 마그네슘, 황산 마그네슘, 붕산 마그네슘 및 이들의 조합, 및 다른 약제학적으로 허용되는 무기 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
[00103] 바람직한 염은 다시 NaCl, KCl, MgCl2, CaCl2, NH4Cl, NH4 설페이트, NH4 아세테이트 또는 NH4 바이카보네이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 가장 바람직한 구현예에서, NaCl 염 용액을 사용한다. 염 용액은 완충제, 및 바람직하게는 약 5 내지 약 9, 바람직하게는 약 6.5 내지 약 8.5의 pH를 갖는 완충제를 포함할 수 있다. 덱스트란 설페이트의 경우, 작은 용적을 갖는 고농축 덱스트란 설페이트 용액을 첨가하는 것이 또한 적절할 수 있는 반면, 다른 경우에는 보다 낮은 농도를 갖는 보다 큰 용적의 덱스트란 설페이트 용액을 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 필요한 농도는 미리 설명한 바와 같이 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
[00104] 마찬가지로, 제2 대안에서 아르기닌은 바이러스 방출제로서 사용될 수 있다. 따라서, 하나의 구현예에서, 바이러스 방출제는 아르기닌 함유 용액이다. 바람직하게, 용액의 아르기닌 농도 또는 용액의 이온 강도는 적어도 대략 0.01 M, 0.05 M, 0.1 M, 0.15 M, 0.2 M, 0.25 M, 0.3 M, 0.35 M, 0.4 M, 0.45 M 또는 적어도 대략 0.5 M이다. 다른 아미노산 및 이들 각각의 염의 사용이 또한 고려되고, 하나의 양상에서 아미노산은 바이러스 방출제, 바람직하게는 극성 아미노산, 보다 바람직하게는 염기성 또는 산성 아미노산으로서 유용하다. 가장 바람직한 아미노산은 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 히스티딘, 리신 또는 티로신을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직하게, 용액의 아미노산 농도 또는 용액의 이온 강도는 적어도 대략 0.01 M, 0.05 M, 0.1 M, 0.15 M, 0.2 M, 0.25 M, 0.3 M, 0.35 M, 0.4 M, 0.45 M 또는 적어도 대략 0.5 M이다.
[00105] 또 다른 구현예에서, 제1 대안과 제2 대안 둘다가 조합될 수 있고, 즉, 랍도바이러스 수거물은 바이러스 방출제, 특히 염 또는 덱스트란 설페이트를 세포 배양물에 직접 첨가한 후 세포 배양물의 심층 여과 및 이어서 심층 필터를 바이러스 방출제(바람직하게는 염 용액 또는 덱스트란 설페이트)로 세정함에 의해 세포 배양물로부터 수득한다.
[00106] 임의로, 일부 경우에는 후속 방법/공정 단계 또는 약물을 방해하지 않기 위해 수득된 랍도바이러스 수거물로부터 바이러스 방출제를 감소시키거나 제거하는 것이 필요할 수 있다. 예를 들어, 염 농도가 후속 포획 단계, DNA 분해 단계를 방해하거나 염 농도가 보다 오랜 기간 동안 항온처리되는 경우 랍도바이러스를 손상시키거나 불활성화시킬 수 있다. 염 농도 감소는 바람직하게는 희석, 정용여과 및/또는 투석에 의해 달성될 수 있다. 임의의 경우 각각의 방법에서 염 농도는 감소되고 감소된 염 농도를 갖는 랍도바이러스 수거물은 본 발명의 방법 또는 공정에 따라 추가로 가공된다. 랍도바이러스 수거물에서 염 농도를 감소시키기에 적합한 당업자에게 공지된 다른 방법이 동일하게 적용될 수 있다.
[00107] 추가로 임의로, 어떤 경우에는 랍도바이러스 수거물을 벤조나제와 같은 DNA 분해 뉴클레아제로 처리하는 것이 바람직할 수 있다. 바람직한 구현예에서, DNA 분해 뉴클레아제는 염 활성 뉴클레아제, 예를 들어 SAN-HQ이다.
[00108] 정화 단계 후에 회수된 랍도바이러스 수거물은 양이온 교환제에 수거물을 부하하여 추가 정제 단계를 거친다. 정화 단계 직후에 수거물을 양이온 교환제에 부하할 수 있다. 일부 경우에, 회수된 수거물은 일부 시간 동안 예를 들어 밤새 저장하고 이어서 다음 날에 양이온 교환제에 적용한다. 하나의 구현예에서, 양이온 교환제의 물질은 모놀리스, 수지, 섬유 또는 막이다. 바람직한 구현예에서, 양이온 교환제는 모놀리스 흡착제이다. 양이온 교환제를 사용함에 의한 랍도바이러스의 포획은 예를 들어, 음이온 교환과 비교하여 훨씬 보다 효율적이라는 것이 밝혀졌다. 바람직하게는, 상기 포획 및 정제 단계는 결합/용출 방식에서 모놀리식 양이온-교환 크로마토그래피에 의해 수행된다.
[00109] 하나의 양상에서, 상기 언급된 정제 단계는 또한 랍도바이러스 수거물을 농축하는 목적을 제공한다. 이와 관련하여, (정화된) 바이러스 수거물(TCID50/mL에 의한 측정시)은 적어도 대략 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100배까지 농축시킨다. 바람직하게는, 바이러스는 적어도 대략 10배, 바람직하게는 적어도 대략 25배, 바람직하게는 적어도 대략 50배, 바람직하게는 적어도 대략 75배 및 보다 바람직하게는 적어도 대략 100배까지 농축(TCID50에 의한 측정시)시킨다. 예를 들어, 10배까지 1 x 109 TCID50/mL의 농도를 갖는 바이러스의 10 L 용액의 농축은 1 x 1010 TCID50/mL의 바이러스 농도를 갖는 1L 바이러스 용액을 유도한다.
[00110] 양이온 교환제 상에 랍도바이러스 수거물을 적용하기 위해 선택된 완충제는 일반적으로 당업자에게 널리 공지되어 있다. 양이온 교환제로의 랍도바이러스의 최대 결합을 유도하는 조건이 선택된다. 바람직하게는, 수거물을 양이온 교환제에 적용하기 전에 수거물을 컨디셔닝 완충액으로 희석한다. 하나의 구현예에서 컨디셔닝 완충액은 Tris 완충제를 포함하고, 보다 바람직하게 컨디셔닝 완충액은 HCl을 사용하여 pH 7.5로 조정된 100mM Tris 완충제를 포함한다. 바람직하게는 수거물과 컨디셔닝 완충액은 양이온 교환제에 적용하기 전에 적어도 1:1 또는 적어도 1:2의 비율로 희석한다.
[00111] 이어서 포획된 랍도바이러스는 양이온 교환제로 용출시킨다. 용출은 전형적으로 선형 상승하는 염 농도로 양이온 교환제에 용출 완충액을 적용하거나 단일 단계 용출 공정을 사용함에 의해 수행된다. 바람직한 구현예에서, 용출 완충액은 추가로 아르기닌을 포함한다.
[00112] 이어서 상기 정제된 용출물을 수거하고 풀링한다. 상기 랍도바이러스 용출물은 이미 고도로 정제되어 있지만 랍도바이러스 용출물의 의도된 추가 사용에 따라 하기의 임의의 가공 단계 중 하나 이상은 랍도바이러스 용출물로 수행될 수 있다.
[00113] (i) 바람직하게 크기 배제, 다중 양상의 크기 배제, 이온 교환 및/또는 접선 유동 여과를 통해 추가의 불순물을 제거하기 위해 랍도바이러스 용출물을 세정하는 단계,
[00114] 바람직한 구현예에서, 세정 단계는 통류 모드에서 혼합 모드 비드 기반 크기 배제 및 음이온 교환 크로마토그래피(Capto™ Core)를 기반으로 하고, 대략적인 배제 한계는 700kD이다.
[00115] (ii) 바람직하게 한외여과 및 정용여과 또는 투석을 통해 랍도바이러스 용출물 또는 세정된 랍도바이러스의 완충액 교환 단계.
[00116] 바람직한 구현예에서, 완충액 교환은 한외여과/정용여과에 이어 바이오버든 여과를 사용하여 수행되어 약물을 생성한다.
[00117] (iii) 랍도바이러스의 멸균 여과 단계.
약제학적 조성물
[00118] 치료요법에 사용하기 위해, 본 발명의 방법 또는 공정에 따라 제조, 생성 및/또는 정제된 랍도바이러스는 동물 또는 사람에 대한 투여를 용이하게 하기에 적당한 약제학적 조성물로 제형화된다. 전형적인 제형은 랍도바이러스를 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합하여 수용액 또는 수성 또는 비수성 현탁액의 형태로 제조될 수 있다. 담체, 부형제, 변형제 또는 안정화제는 사용된 용량 및 농도에서 무독성이다. 이들은 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트 및 다른 무기산 또는 유기산 및 이들의 염과 같은 완충 시스템; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드와 같은 보존제; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예를 들어, 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸; 단백질, 예를 들어, 혈청 알부민, 겔라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 아미노산, 예를 들어, 글라이신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 올리고사카라이드 또는 폴리사카라이드 및 글루코스, 만노스, 슈크로스, 트레할로스, 덱스트린 또는 덱스트란을 포함하는 기타 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이팅제; 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당 알콜; 나트륨과 같은 염 형성 역이온; 금속 착물(예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 이온 또는 비이온 계면활성제, 예를 들어 TWEEN™ (폴리소르베이트), PLURONICS™ 또는 지방산 에스테르, 지방산 에테르 또는 당 에스테르를 포함한다. 부형제는 또한 방출-변형 또는 흡수-변형 기능을 가질 수 있다.
[00119] 하나의 구현예에서 랍도바이러스는 트리스, 아르기닌 및 임의로 시트레이트를 포함하는 제약 조성물로 제형화된다. Tris는 바람직하게 약 1 mM 내지 약 100 mM의 농도로 사용된다. 아르기닌은 바람직하게 약 1 mM 내지 약 100 mM의 농도로 사용된다. 시트레이트는 최대 100 mM의 농도로 존재할 수 있다. 바람직한 제형은 약 50 mM Tris 및 50 mM 아르기닌을 포함한다.
[00120] 약제학적 조성물은 액체, 동결된 액체 또는 동결건조된 형태로 제공될 수 있다. 동결된 액체는 -70°C 내지 -85°C의 온도 및 약 -15°C, -16°C, -17°C, -18°C, -19°C, -20°C, -21°C, -22°C, -23°C, -24°C 또는 약 -25°C의 온도를 포함하는 약 0°C 내지 약 -85°C의 온도에서 저장될 수 있다.
[00121] 랍도바이러스 또는 약제학적 조성물은 그럴 필요는 없지만 임의로 미지의 장애를 예방하거나 치료하기 위해 현재 사용되는 하나 이상의 제제로 제형화된다. 상기 다른 제제의 유효량은 제형 중에 존재하는 재조합 항체의 양, 장애 또는 치료의 유형 및 상기 논의된 다른 인자들에 의존한다. 이들은 일반적으로 본원에 기재된 것과 동일한 용량 및 투여 경로로, 또는 본원에 기재된 용량의 약 1 내지 99%, 또는 경험적으로/임상적으로 적절하다고 결정되는 임의의 용량 및 임의의 경로로 사용된다.
[00122] 질환의 예방 또는 치료를 위해, 랍도바이러스 또는 약제학적 조성물 (단독으로 또는 하나 이상의 다른 추가의 치료학적 제제와 조합되어 사용되는 경우)의 적당한 용량은 치료될 질환의 유형, 랍돠이러스의 유형, 질환의 중증도 및 과정, 랍도바이러스가 예방 목적 또는 치료 목적으로 투여되는지의 여부, 이전의 치료요법, 환자의 임상적 병력 및 랍도바이러스에 대한 반응 및 담당의의 판단에 의존한다. 본 발명의 랍도바이러스 또는 약제학적 조성물은 적합하게 한번에 또는 일련의 치료를 통해 환자에게 투여된다.
[00123] 질환의 유형 및 중증도에 따라, 랍도바이러스의 TCID50에 의해 측정된 약 108 내지 1013개의 감염성 입자는 예를 들어 1회 이상의 별도 투여 또는 연속 주입에 의해 환자에게 투여하기 위한 초기 후보 용량일 수 있다. 수일 이상에 걸쳐 반복적인 투여하는 경우, 병태에 따라 일반적으로 목적하는 질환 증상 억제가 발생할 때까지 치료가 지속된다. 랍도바이러스의 하나의 예시적인 양은 TCID50에 의한 측정시 약 108 내지 1013 감염성 입자 범위이다. 따라서, TCID50에 의해 측정된 약 108, 109, 1010, 1011, 1012, 또는 1013(또는 이의 임의의 조합)의 감염성 입자의 1회 이상의 용량은 환자에게 투여될 수 있다. 상기 용량은 간헐적으로 예를 들어 매주 또는 3주마다(예를 들어, 환자가 약 2 내지 약 20회, 또는 예를 들어 약 6회 용량의 재조합 랍도바이러스를 투여 받도록) 투여될 수 있다. 초기에 보다 높은 부하 용량에 이어서 하나 이상의 보다 낮은 용량이 투여될 수 있거나 그 반대로 투여될 수 있다. 그러나, 다른 투여 용법이 유용할 수 있다. 상기 치료요법의 진행은 통상적인 기술과 검정법으로 용이하게 모니터링된다.
[00124] 랍도바이러스 및 이를 포함하는 조성물의 효능은, 관련된 특정 질환에 따라 그 자체로 공지된 임의의 적합한 시험관내 검정, 세포-기반 검정, 생체내 검정 및/또는 동물 모델 또는 이의 조합을 사용하여 시험될 수 있다. 적합한 검사 및 동물 모델은 통상의 기술자에게 명백할 것이며, 예를 들어, 하기 실시예에 사용되는 검정 및 동물 모델을 포함한다.
[00125] 실제 약제학적 유효량 또는 치료학적 용량은 물론 환자의 연령 및 체중, 투여 경로 및 질환의 중증도와 같은 당업자에게 공지된 인자에 의존한다. 임의의 경우에, 랍도바이러스는 환자의 고유한 조건에 따라 약제학적 유효량이 전달될 수 있는 용량과 방식으로 투여된다.
[00126] 대안적으로, 본 발명의 랍도바이러스 또는 약제학적 조성물은 치료할 영역의 크기, 사용된 바이러스 역가, 투여 경로, 및 방법의 목적하는 효과에 의존하여 범위 내의 모든 숫자를 포함하는 약 50μL 내지 약 100mL의 용적으로 전달될 수 있다.
[00127] 종양내 투여를 위해, 상기 용적은 바람직하게 약 50 μL 내지 약 5 mL이고, 약 100 μL, 200 μL, 300 μL, 400 μL, 500 μL, 600 μL, 700 μL, 800 μL, 900 μL, 1000μL, 1100 μL, 1200 μL, 1300 μL, 1400 μL, 1500 μL, 1600 μL, 1700 μL, 1800 μL, 1900 μL, 2000 μL, 2500 μL, 3000 μL, 3500 μL, 4000 μL, 또는 약 4500 μL의 용적을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 용적은 약 1000 μL이다.
[00128] 전신 투여를 위해, 예를 들어, 랍도바이러스의 주입에 의해, 용적은 자연스럽게 보다 높을 수 있다. 대안적으로, 랍도바이러스의 농축된 용액은 주입 직전에 보다 큰 주입 용액 용적에서 희석될 수 있다.
[00129] 특히, 정맥내 투여를 위해, 용적은 바람직하게 1 mL 내지 100 mL이고, 약 2 mL, 3 mL, 4 mL, 5 mL, 6 mL, 7 mL, 8 mL, 9 mL, 10 mL, 11 mL, 12 mL, 13 mL, 14 mL, 15 mL, 16 mL, 17 mL, 18 mL, 19 mL, 20 mL, 25 mL, 30 mL, 35 mL, 40 mL, 45 mL, 50 mL, 55 mL, 60 mL, 70 mL, 75 mL, 80 mL, 85 mL, 90 mL, 95 mL, 또는 약 100 mL의 용적을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 용적은 약 5 mL 내지 15 mL이고, 보다 바람직하게 상기 용적은 약 6 mL, 7 mL, 8 mL, 9 mL, 10 mL, 11 mL, 12 mL, 13 mL, 또는 약 14 mL이다.
[00130] 바람직하게 동일한 제형은 종양내 투여 및 정맥내 투여를 위해 사용된다. 종양 내 및 정맥내 투여의 용량 및/또는 용적 비율은 약 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18, 1:19 또는 약 1:20일 수 있다. 예를 들어, 1:1의 용량 및/또는 용적 비율은 동일한 용량 및/또는 용적이 정맥내뿐만 아니라 종양내로 투여된다는 것을 의미하는 반면, 예를 들어, 약 1:20의 용량 및/또는 용적 비율은 종양내 투여 용량 및/또는 용적보다 20배 더 높은 정맥내 투여 용량 및/또는 용적을 의미한다. 바람직하게, 종양 내 및 정맥내 투여 간의 용량 및/또는 용적 비율은 약 1:9이다.
[00131] 랍도바이러스의 유효 농도는 바람직하게 밀리리터 당 약 108 내지 1014의 벡터 게놈 (vg/mL) 범위이다. 감염성 유닛은 문헌(참조: McLaughlin et al., J Virol.;62(6):1963-73 (1988))에 기재된 바와 같이 측정될 수 있다. 바람직하게, 농도는 약 1.5 x 109 내지 약 1.5 x 1013, 및 보다 바람직하게 약 1.5 x 109 내지 약 1.5 x 1011이다. 하나의 구현예에서, 유효 농도는 약 1.5 x 109이다. 또 다른 구현예에서, 유효 농도는 약 1.5 x 1010이다. 또 다른 구현예에서, 유효 농도는 약 1.5 x 1011이다. 또 다른 구현예에서, 유효 농도는 약 1.5 x 1012이다. 또 다른 구현예에서, 유효 농도는 약 1.5 x 1013이다. 또 다른 구현예에서, 유효 농도는 약 1.5 x 1014이다. 바람직하지 않은 효과의 위험을 줄이기 위해 최저 유효 농도를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이들 범위에서 여전히 다른 용량은 치료받는 대상체, 바람직하게는 사람의 신체 상태, 대상체의 연령, 특정 유형의 암 및 진행성인 경우 암이 발병하는 정도를 고려하여 담당의에 의해 선택될 수 있다.
[00132] 랍도바이러스의 유효 표적 농도는 TCID50로 표현될 수 있다. TCID50는 예를 들어, 스피어맨-카버(Spearman-Karber)의 방법을 사용함에 의해 결정될 수 있다. 바람직하게 범위는 1 x 108 / mL 내지 1 x 10 14 / mL TCID50의 유효 표적 농도를 포함한다. 바람직하게, 유효 표적 농도는 약 1 x 109 내지 약 1 x 1012/mL, 및 보다 바람직하게 약 1 x 109 내지 약 1 x 1011/mL이다. 하나의 구현예에서, 유효 표적 농도는 약 1 x 1010/mL이다. 바람직한 구현예에서, 표적 농도는 5 x 1010 /mL이다. 또 다른 구현예에서, 유효 표적 농도는 약 1.5 x 1011 / mL이다. 하나의 구현예에서, 유효 표적 농도는 약 1 x 1012/mL이다. 또 다른 구현예에서, 유효 표적 농도는 약 1.5 x 1013 / mL이다.
[00133] 랍도바이러스의 유효 표적 용량은 또한 TCID50로 표현될 수 있다. 바람직하게 범위는 1 x 108 내지 1 x 10 14 TCID50의 표적 용량을 포함한다. 바람직하게, 표적 용량은 약 1 x 109 내지 약 1 x 1013, 및 보다 바람직하게 약 1 x 109 내지 약 1 x 1012이다. 하나의 구현예에서, 유효 농도는 약 1 x 1010이다. 바람직한 구현예에서, 유효 농도는 약 1 x 1011이다. 하나의 구현예에서, 유효 농도는 약 1 x 1012이다. 또 다른 구현예에서, 유효 농도는 약 1 x 1013이다.
[00134] 실제 약제학적 유효량 또는 치료학적 용량은 물론 환자의 연령 및 체중, 투여 경로 및 질환의 중증도와 같은 당업자에게 공지된 인자에 의존한다. 임의의 경우에, 랍도바이러스는 환자의 고유한 조건에 따라 약제학적 유효량이 전달될 수 있는 용량과 방식으로 투여된다.
[00135] 일반적으로, 본원에 언급된 질환, 장애 및 병태의 치료 및/또는 완화를 위해 그리고 치료할 특정 질환, 장애 또는 병태에 따라, 특정 랍도바이러스의 효능, 특정 투여 경로 및 특정 약제학적 제형 또는 조성에 따라, 랍도바이러스는 일반적으로 예를 들어 주 2회, 주 1회 또는 월 1회 투여되지만, 특히 앞서 언급한 파라미터에 따라 다양할 수 있다. 따라서, 일부 경우에는 상기에서 주어진 최소 용량보다 적게 사용하기에 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는 상한을 초과할 수 있다. 다량으로 투여될 때, 하루에 걸쳐 다수의 보다 적은 용량으로 분할하는 것이 바람직할 수 있다.
[00136] 당업자는 과도한 부담 없이 본 발명에 따른 방법 또는 공정 내에서 상이한 대안을 선택하고 조합할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 당업자는 필요에 따라 임의의 공정 단계를 자유롭게 수행하고 다른 숙주 세포, 특정 랍도바이러스 또는 세포 배양물을 정화시키는 특정 방법과 같은 다른 셋업에서 이들을 조합할 수 있다. 하기에서 일부 바람직한 구현예가 기재되지만, 본 발명의 방법 및 공정은 이들 구현예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않아야 한다.
[00137] 하나의 구현예에서, 본 발명에 따른 방법 또는 공정은 수포성 바이러스, 바람직하게 수포성 구내염 바이러스, 보다 바람직하게 수포성 구내염 바이러스의 제조, 생성 및/또는 정제를 가능하게 하고, 상기 수포성 구내염 바이러스의 당단백질 G는 세포 배양물에서/로부터의 림프구 맥락수막염 바이러스 (LCMV)의 당단백질 GP에 의해 대체되고, 하기의 단계를 포함한다:
(i) 하기에 의해 세포 배양물로부터 바이러스 수거물을 수득하는 단계:
a. 세포 배양물에 직접 바이러스 방출제를 첨가하고 이어서 바람직하게 심층 여과, 접선 유동 여과 또는 원심분리를 통해 세포 배양물을 정화하고, 상등액 중에서 바이러스 수거물을 회수함에 의해,
또는
b. 세포 배양물을 여과 단계, 바람직하게 심층 여과에 적용하고 이어서 필터, 바람직하게 심층 필터를 바이러스 방출제로 세정하고 상등액 내 바이러스 수거물을 회수함에 의해.
[00138] 또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 방법 또는 공정은 수포성 바이러스, 바람직하게 수포성 구내염 바이러스, 보다 바람직하게 수포성 구내염 바이러스의 제조, 생성 및/또는 정제를 가능하게 하고, 상기 수포성 구내염 바이러스의 당단백질 G는 세포 배양물에서/로부터의 림프구 맥락수막염 바이러스 (LCMV)의 당단백질 GP에 의해 대체되고, 하기의 단계를 포함한다:
(i) 하기에 의해 세포 배양물로부터 바이러스 수거물을 수득하는 단계:
a. 세포 배양물에 직접 바이러스 방출제를 첨가하고(여기서, 바이러스 방출제는 고체 염 또는 수성 염 용액이다) 이어서 바람직하게 심층 여과, 접선 유동 여과 또는 원심분리를 통해 세포 배양물을 정화하고, 상등액 중에서 바이러스 수거물을 회수함에 의해,
또는
b. 세포 배양물을 여과 단계, 바람직하게 심층 여과에 적용하고 이어서 필터, 바람직하게 심층 필터를 바이러스 방출제로 세정하고(여기서, 바이러스 방출제는 수성 염 용액이다) 상등액 내 바이러스 수거물을 회수함에 의해.
[00139] 또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 방법 또는 공정은 수포성 바이러스, 바람직하게 수포성 구내염 바이러스, 보다 바람직하게 수포성 구내염 바이러스의 제조, 생성 및/또는 정제를 가능하게 하고, 상기 수포성 구내염 바이러스의 당단백질 G는 세포 배양물에서/로부터의 림프구 맥락수막염 바이러스 (LCMV)의 당단백질 GP에 의해 대체되고, 하기의 단계를 포함한다:
(i) 하기에 의해 세포 배양물로부터 바이러스 수거물을 수득하는 단계:
a. 세포 배양물에 직접 바이러스 방출제를 첨가하고(여기서, 바이러스 방출제는 고체 염 또는 수성 염 용액이고 세포 배양물 내 염 농도는 증가된다) 이어서 바람직하게 심층 여과, 접선 유동 여과 또는 원심분리를 통해 세포 배양물을 정화하고, 상등액 중에서 바이러스 수거물을 회수함에 의해,
또는
b. 세포 배양물을 여과 단계, 바람직하게 심층 여과에 적용하고 이어서 필터, 바람직하게 심층 필터를 바이러스 방출제로 세정하고 상등액 내 바이러스 수거물을 회수함에 의해 (여기서, 바이러스 방출제는 수성 염 용액이다).
[00140] 또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 방법 또는 공정은 수포성 바이러스, 바람직하게 수포성 구내염 바이러스, 보다 바람직하게 수포성 구내염 바이러스의 제조, 생성 및/또는 정제를 가능하게 하고, 상기 수포성 구내염 바이러스의 당단백질 G는 세포 배양물에서/로부터의 림프구 맥락수막염 바이러스 (LCMV)의 당단백질 GP에 의해 대체되고, 하기의 단계를 포함한다:
(i) 하기에 의해 세포 배양물로부터 바이러스 수거물을 수득하는 단계:
a. 세포 배양물에 직접 바이러스 방출제를 첨가하고(여기서, 바이러스 방출제는 고체 염 또는 수성 염 용액이고 세포 배양물 내 염 농도는 적어도 대략 0.01 M, 0.05 M, 0.1 M, 0.15 M, 0.2 M, 0.25 M, 0.3 M, 0.35 M, 0.4 M, 0.45 M 또는 0.5 M까지 증가된다) 이어서 바람직하게 심층 여과, 접선 유동 여과 또는 원심분리를 통해 세포 배양물을 정화하고, 상등액 중에서 바이러스 수거물을 회수함에 의해,
또는
b. 세포 배양물을 여과 단계, 바람직하게 심층 여과에 적용하고 이어서 필터, 바람직하게 심층 필터를 바이러스 방출제로 세정하고(여기서, 바이러스 방출제는 적어도 대략 0.01 M, 0.05 M, 0.1 M, 0.15 M, 0.2 M, 0.25 M, 0.3 M, 0.35 M, 0.4 M, 0.45 M 또는 0.5 M의 농도를 갖는 수성 염 용액이다) 상등액 내 바이러스 수거물을 회수함에 의해.
[00141] 또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 방법 또는 공정은 수포성 바이러스, 바람직하게 수포성 구내염 바이러스, 보다 바람직하게 수포성 구내염 바이러스의 제조, 생성 및/또는 정제를 가능하게 하고, 상기 수포성 구내염 바이러스의 당단백질 G는 세포 배양물에서/로부터의 림프구 맥락수막염 바이러스 (LCMV)의 당단백질 GP에 의해 대체되고, 하기의 단계를 포함한다:
(i) 하기에 의해 세포 배양물로부터 바이러스 수거물을 수득하는 단계:
a. 세포 배양물에 직접 바이러스 방출제를 첨가하고(여기서, 바이러스 방출제는 고체 염 또는 수성 염 용액이고 세포 배양물 내 염 농도는 약 0.01 M 내지 약 5 M, 약 0.05 M 내지 약 5 M, 약 0.1 M 내지 약 5 M, 약 0.15 M 내지 약 5 M, 약 0.2 M 내지 약 5 M, 약 0.25 M 내지 약 5 M, 약 0.3 M 내지 약 5 M, 약 0.35 M 내지 약 5 M, 약 0.4 M 내지 약 5M, 약 0.45 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.5 M 내지 약 5 M로 증가된다) 이어서 바람직하게 심층 여과, 접선 유동 여과 또는 원심분리를 통해 세포 배양물을 정화하고, 상등액 중에서 바이러스 수거물을 회수함에 의해,
또는
b. 세포 배양물을 여과 단계에 적용하고, 바람직하게 심층 여과에 이어서 필터, 바람직하게 심층 필터를 바이러스 방출제로 세정하고(여기서, 바이러스 방출제는 약 0.01 M 내지 약 5 M, 약 0.05 M 내지 약 5 M, 약 0.1 M 내지 약 5 M, 약 0.15 M 내지 약 5 M, 약 0.2 M 내지 약 5 M, 약 0.25 M 내지 약 5 M, 약 0.3 M 내지 5 M, 약 0.35 M 내지 약 5 M, 약 0.4 M 내지 약 5 M, 약 0.45 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.5 M 내지 약 5 M의 농도를 갖는 수성 염 요액이다) 상등액 중에서 바이러스 수거물을 회수함에 의해.
[00142] 추가의 바람직한 구현예에서, 임의의 상기 언급된 구현예는 하기의 단계를 추가로 포함할 수 있다:
(ii) (임의로) 단계 (ia) 또는 (ib) 후 수득된 수거물의 염 농도를 바람직하게 희석, 정용여과 또는 투석에 의해 감소시키는 단계,
(iii) (임의로) 랍도바이러스 수거물을 DNA 분해 뉴클레아제로, 바람직하게 벤조나제 또는 염 활성 뉴클레아제로 처리하는 단계,
(iv) 단계 (i) 내지 (iii) 중 어느 단계 후 수득된 용액을 양이온 교환제, 바람직하게 모놀리스, 수지 또는 막, 보다 바람직하게는 모놀리스 흡착제 상에 부하함에 의해 랍도바이러스를 포획하는 단계,
(v) 랍도바이러스를 용출시키고 용출물을 회수하는 단계,
(vi) (임의로) 단계 (vii)의 랍도바이러스 용출물을 바람직하게 크기 배제, 다중 양상의 크기 배제, 이온 교환 및/또는 접선 유동 여과를 통해 세정하는 단계,
(vii) (임의로) 세정된 랍도바이러스 용출물의 완충액을 바람직하게 한외여과 및 정용여과 또는 투석을 통해 교환하는 단계,
(viii) (임의로) 랍도바이러스를 멸균적으로 여과하는 단계.
[00143] 추가의 관련된 구현예에서, 임의의 상기 언급된 구현예는 하기의 단계를 추가로 포함할 수 있다:
(ii) (임의로) 단계 (ia) 또는 (ib) 후 수득된 수거물의 염 농도를 바람직하게 희석, 정용여과 또는 투석에 의해 감소시키는 단계,
(iii) 랍도바이러스 수거물을 DNA 분해 뉴클레아제로, 바람직하게 벤조나제 또는 염 활성 뉴클레아제로 처리하는 단계,
(iv) 단계 (i) 내지 (iii) 중 어느 단계 후 수득된 용액을 양이온 교환제, 바람직하게 모노리스, 수지 또는 막, 보다 바람직하게는 모노리스 흡착제 상에 부하함에 의해 랍도바이러스를 포획하는 단계,
(v) 랍도바이러스를 용출시키고 용출물을 회수하는 단계,
(vi) (임의로) 단계 (vii)의 랍도바이러스 용출물을 바람직하게 크기 배제, 다중 양상의 크기 배제, 이온 교환 및/또는 접선 유동 여과를 통해 세정하는 단계,
(vii) (임의로) 세정된 랍도바이러스 용출물의 완충액을 바람직하게 한외여과 및 정용여과 또는 투석을 통해 교환하는 단계,
(viii) (임의로) 랍도바이러스를 멸균적으로 여과하는 단계.
[00144] 추가의 관련된 구현예에서, 임의의 상기 언급된 구현예는 하기의 단계를 추가로 포함할 수 있다:
(ii) (임의로) 단계 (ia) 또는 (ib) 후 수득된 수거물의 염 농도를 바람직하게 희석, 정용여과 또는 투석에 의해 감소시키는 단계,
(iii) 랍도바이러스 수거물을 DNA 분해 뉴클레아제로, 바람직하게 벤조나제 또는 염 활성 뉴클레아제로 처리하는 단계,
(iv) 단계 (i) 내지 (iii) 중 어느 단계 후 수득된 용액을 양이온 교환제, 바람직하게 모노리스, 수지 또는 막, 보다 바람직하게는 모노리스 흡착제 상에 부하함에 의해 랍도바이러스를 포획하는 단계,
(v) 랍도바이러스를 용출시키고 용출물을 회수하는 단계,
(vi) 단계 (vii)의 랍도바이러스 용출물을 바람직하게 크기 배제, 다중 양상의 크기 배제, 이온 교환 및/또는 접선 유동 여과를 통해 세정하는 단계,
(vii) (임의로) 세정된 랍도바이러스 용출물의 완충액을 바람직하게 한외여과 및 정용여과 또는 투석을 통해 교환하는 단계,
(viii) (임의로) 랍도바이러스를 멸균적으로 여과하는 단계.
[00145] 추가의 관련된 구현예에서, 임의의 상기 언급된 구현예는 하기의 단계를 추가로 포함할 수 있다:
(ii) (임의로) 단계 (ia) 또는 (ib) 후 수득된 수거물의 염 농도를 바람직하게 희석, 정용여과 또는 투석에 의해 감소시키는 단계,
(iii) 랍도바이러스 수거물을 DNA 분해 뉴클레아제로, 바람직하게 벤조나제 또는 염 활성 뉴클레아제로 처리하는 단계,
(iv) 단계 (i) 내지 (iii) 중 어느 단계 후 수득된 용액을 양이온 교환제, 바람직하게 모놀리스, 수지 또는 막, 보다 바람직하게는 모놀리스 흡착제 상에 부하함에 의해 랍도바이러스를 포획하는 단계,
(v) 랍도바이러스를 용출시키고 용출물을 회수하는 단계,
(vi) 단계 (vii)의 랍도바이러스 용출물을 바람직하게 크기 배제, 다중 양상의 크기 배제, 이온 교환 및/또는 접선 유동 여과를 통해 세정하는 단계,
(vii) 세정된 랍도바이러스 용출물의 완충액을 바람직하게 한외여과 및 정용여과 또는 투석을 통해 교환하는 단계,
(viii) (임의로) 랍도바이러스를 멸균적으로 여과하는 단계.
[00146] 추가의 관련된 구현예에서, 임의의 상기 언급된 구현예는 하기의 단계를 추가로 포함할 수 있다:
(ii) (임의로) 단계 (ia) 또는 (ib) 후 수득된 수거물의 염 농도를 바람직하게 희석, 정용여과 또는 투석에 의해 감소시키는 단계,
(iii) 랍도바이러스 수거물을 DNA 분해 뉴클레아제로, 바람직하게 벤조나제 또는 염 활성 뉴클레아제로 처리하는 단계,
(iv) 단계 (i) 내지 (iii) 중 어느 단계 후 수득된 용액을 양이온 교환제, 바람직하게 모놀리스, 수지 또는 막, 보다 바람직하게는 모놀리스 흡착제 상에 부하함에 의해 랍도바이러스를 포획하는 단계,
(v) 랍도바이러스를 용출시키고 용출물을 회수하는 단계,
(vi) 단계 (vii)의 랍도바이러스 용출물을 바람직하게 크기 배제, 다중 양상의 크기 배제, 이온 교환 및/또는 접선 유동 여과를 통해 세정하는 단계,
(vii) 세정된 랍도바이러스 용출물의 완충액을 바람직하게 한외여과 및 정용여과 또는 투석을 통해 교환하는 단계,
(viii) 멸균적으로 랍도바이러스를 여과하는 단계.
[00147] 추가의 관련된 구현예에서, 임의의 상기 언급된 구현예는 하기의 단계를 추가로 포함할 수 있다:
(ii) 단계 (ia) 또는 (ib) 후 수득된 수거물의 염 농도를 바람직하게 희석, 정용여과 또는 투석에 의해 감소시키는 단계,
(iii) 랍도바이러스 수거물을 DNA 분해 뉴클레아제로, 바람직하게 벤조나제 또는 염 활성 뉴클레아제로 처리하는 단계,
(iv) 단계 (i) 내지 (iii) 중 어느 단계 후 수득된 용액을 양이온 교환제, 바람직하게 모노리스, 수지 또는 막, 보다 바람직하게는 모노리스 흡착제 상에 부하함에 의해 랍도바이러스를 포획하는 단계,
(v) 랍도바이러스를 용출시키고 용출물을 회수하는 단계,
(vi) 단계 (vii)의 랍도바이러스 용출물을 바람직하게 크기 배제, 다중 양상의 크기 배제, 이온 교환 및/또는 접선 유동 여과를 통해 세정하는 단계,
(vii) 세정된 랍도바이러스 용출물의 완충액을 바람직하게 한외여과 및 정용여과 또는 투석을 통해 교환하는 단계,
(viii) 멸균적으로 랍도바이러스를 여과하는 단계.
[00148] 추가로 임의의 이전의 특정 구현예와 관련하여, 수포성 바이러스, 바람직하게는 수포성 구내염 바이러스, 보다 바람직하게는 수포성 구내염 바이러스를 제조, 생성 또는 정제하는 것이 바람직하고, 여기서 수포성 구내염 바이러스의 당단백질 G는 포유동물 숙주 세포, 바람직하게는 현탁액에서 배양된 포유동물 숙주 세포 및 보다 바람직하게는 HEK293 세포를 포함하는 세포 배양물에서/로부터 림프구 맥락수막염 바이러스(LCMV)의 당단백질 GP로 대체된다.
[00149] 임의의 이전의 특정 구현예에 관한 바람직한 구현예에서, 수포성 구내염 바이러스의 RNA 게놈은 서열번호 12와 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 암호화 서열로 이루어진다.
실시예
[00150] 실시예 1: 약물 업스티림 제조 공정
[00151] 개요 및 배치 정의
[00152] 해동된 HEK293 세포 바이알(UPS01) 1개를 기반으로 세포를 확장하고 보다 큰 진탕 플라스크 용량(UPS02 - UPS06)에서 배양하였다. UPS06 후, 제1 생물반응기에 씨딩(UPS07)하고 세포를 제2 씨드 생물반응기(UPS08)에서 배양하고 확장시키고 최종으로 생성 생물반응기(UPS09)에서 배양하고 확장시킨다. 생성 생물반응기(UPS10)의 씨딩 48시간 또는 56시간 후에 세포를 감염시켜 배치 방식으로 약물을 함유하는 미정제 수거물의 하나의 배치를 생성하였다. 감염 시에, 배양 온도는 일정하게 유지시키거나(공정 변이체 1, 48 h) 또는 37.0 °C에서 34.0 °C로 전환시켰다(공정 변이체 2, 56 h). 감염은 VSV-GP로 수행하였고, 여기서 수포성 구내염 바이러스의 당단백질 G는 림프구 맥락수막염 바이러스 (LCMV) 또는 VSV-GP-카고의 당단백질 GP, 즉, 추가의 전이유전자를 암호화하는 VSG-GP, 특히, 절단된 CCL21 (1-79) 단백질 또는 CD80-Fc 융합 단백질로 대체된다. 하기에서 모든 공정은 VSV-GP 및 다양한 VSV-GP-카고 변이체(CCL21(1-79) 및 CD80-Fc 융합)을 사용하여 수행하였고, 쉽게 읽을 수 있도록 VSV-GP(-카고)로 언급된다. 감염 (UPS11) 후 34 ±2h에 수거하였다. 후속적으로, 대략 200 L의 전체 작업 용적은 다운스트림 가공에 적용하였다.
[00153] UPS01 - 세포 해동
[00154] 하나의 마스터 세포 은행(MCB) 또는 작업 세포 은행(WCB) 바이알로부터의 HEK293 세포를 가열 블록에서 해동하고 배양 배지로 조정하였다. 원심분리 단계 후, 생성된 세포 펠렛을 배지에 재현탁시키고 125mL 진탕 플라스크에서 배양하였다.
[00155] UPS02 - UPS06 - 진탕 플라스크에서 세포 확장
[00156] HEK293 세포는 진탕 플라스크에서 5회 이상의 계대배양 단계 동안 증식시켰다. 접종 기준에 도달한 경우 다음 단계를 개시하였다. 여기에서 다음으로 보다 높은 진탕 플라스크 용량은 각각의 새로운 계대배양 단계를 위해 사용하였다. 최대 배양 용적을 초과한 경우, 잔류 세포를 버렸다. UPS07의 경우, 웨이브 혼합 생물반응기의 접종 기준을 충족하기 위해 필요한/요구되는 만큼 많은 2000mL 진탕 플라스크를 사용하였다.
[00157] UPS07 - (제1 씨드) 생물반응기 (임의의)에서 세포 확장
[00158] 마지막 진탕 플라스크 계대배양(UPS06)을 사용하여 배치 모드에서 추가 세포 확장을 위한 제1 씨드 생물반응기를 접종하였다. 웨이브 생물반응기 또는 교반 탱크 반응기는 세포 확장을 위해 적합하다. 접종 전 및 접종 동안에, pH 값은 헤드스페이스를 통해 생물반응기에 CO2를 첨가하여 제어하였다. 전체 배양 동안 공기를 이용한 헤드스페이스 에어레이션을 수행하였다. 캐스케이드 조절 모드에서 고급 제어기를 사용하여 공기와 산소를 가스 공급하여 용존 산소 값을 제어하였다. UPS06의 끝에서 생존 가능한 세포 농도에 따라 추가되어야 하는 배지 용적뿐만 아니라 접종 용적도 계산하였다. 생물반응기는 계산된 배지 용적으로 충전하였다. 배지는 적어도 2시간 동안 에어레이션 및 pH 제어 없이 생물반응기 내부에서 컨디셔닝하였다. 접종 직전에 에어레이션을 개시하였고 배지는 활성 pH 제어와 함께 생물반응기 내에 유지하였다. 총 컨디셔닝 시간은 24h를 초과할 수 없다. 생물 반응기의 접종에 필요한 조건이 충족되면 세포 현탁액을 펌핑을 통해 생물반응기로 옮겼다. 접종 동안에 세포 현탁액이 완전히 사용하지 않은 경우 잔류 세포는 버린다.
[00159] UPS08 - 씨드 생물반응기 내 세포 확장
[00160] 50L 1회용 교반 탱크 생물반응기를 배양을 위해 사용하였다. 접종 전 및 접종 동안에, pH 값은 스파저 및 헤드스페이스를 통해 생물반응기에 CO2를 첨가하여 제어하였다. 접종 후, 염기 첨가에 의한 낮은-측면 pH 제어는 활성화하였다.
[00161] 대안으로서, 유리 생물반응기는 배양을 위해 사용하였다. 접종 전 및 접종 동안에, pH 값은 스파저 및 헤드스페이스를 통해 생물반응기에 CO2를 첨가하여 제어하였다. 접종 후, 염기 첨가에 의한 낮은-측면 pH 제어는 활성화하였다. 전체 배양 동안 공기를 이용한 헤드스페이스 에어레이션을 수행하였다. DO 퍼센트는 침수 산소 투입에 의해 제어하였고, 고급 제어기에 의해 조절한다.
[00162] 씨딩을 위해 웨이브 혼합 생물반응기에 포함된 세포 현탁액의 생존 가능한 세포 농도를 결정하였다. 생물반응기에서 필요한 세포 농도에 따라 추가되어야 하는 배지 용적뿐만 아니라 접종물 용적도 계산하였다. 생물반응기는 계산된 배지 용적으로 충전하였다. 배지는 적어도 2시간 동안 에어레이션 및 pH 제어 없이 씨드 생물반응기 내부에서 컨디셔닝하였다. 세포 접종시에 에어레이션을 개시하였고 배지는 활성 pH 제어와 함께 씨드 생물반응기 내에 유지하였다. 총 컨디셔닝 시간은 24h를 초과할 수 없다. 생물 반응기의 접종에 필요한 조건이 충족되면 세포 현탁액을 펌핑을 통해 생물반응기로 옮겼다. 접종 동안에 세포 현탁액이 완전히 사용하지 않은 경우 잔류 세포는 버린다.
[00163] 소포 전략 (임의의) 배양 중 거품 형성을 방지하기 위해 접종 직후 개시되는 시간 의존성 펌핑 프로필을 사용하여 배양물에 소포제를 첨가할 수 있다. 따라서 소포제는 6시간마다 세포 현탁액에 직접 투여하고 펌프는 매회 1초 동안 작동시킨다. 첨가된 소포 용적은 공정 제어 시스템에 의해 기록한다.
[00164] UPS09 - 생성 생물반응기에서 세포 확장
[00165] 200 L 1회용 교반-탱크 생물반응기를 생성을 위해 사용하였다. 접종 전 및 접종 동안에, pH 값은 스파저 및 헤드스페이스를 통해 CO2의 첨가에 의해 제어하였다. 접종 후, 염기 첨가에 의한 낮은-측면 pH 제어는 활성화하였다. 전체 배양 동안 공기를 이용한 헤드스페이스 에어레이션을 수행하였다. 용존 산소 퍼센트는 침수 산소 투입에 의해 제어하고 고급 제어기를 사용하는 4가지 가스 혼합 모듈에 의해 조절된다.
[00166] 씨딩을 위해, 씨드 생물반응기에 함유된 세포 현탁액의 생존가능한 세포 농도를 결정하였다. 생물반응기에서 필요한 세포 농도에 따라 추가되어야 하는 배지 용적뿐만 아니라 접종물 용적도 계산하였다. 생물반응기는 계산된 배지 용적으로 충전하였다. 배지는 적어도 2h 동안 에어레이션 및 pH 제어 없이 생성 생물반응기 내부에서 컨디셔닝하였다. 접종 직전에 에어레이션을 개시하였고 배지는 활성 pH 제어와 함께 씨드 생물반응기 내에 유지하였다. 총 컨디셔닝 시간은 24h를 초과할 수 없다. 생물 반응기의 접종에 필요한 조건이 충족되면 세포 현탁액을 펌핑을 통해 생물반응기로 옮겼다. 접종 동안에 세포 현탁액이 완전히 사용하지 않은 경우 잔류 세포는 버린다. 배양 중 거품 형성을 방지하기 위해 접종 직후 개시한 시간 의존성 펌핑 프로필을 사용하여 배양물에 소포제를 첨가할 수 있다. 따라서 소포제는 6시간마다 세포 현탁액에 직접 투여하고 펌프는 매회 1초 동안 작동시킨다. 첨가된 소포 용적은 공정 제어 시스템에 의해 기록하였다.
[00167] UPS10 - 바이러스 감염 변이체 I
[00168] VSV-GP(-카고)로의 감염은 생성 생물반응기 단계의 세포 접종 48시간 후에 수행하여 감염 시 1.0 x 106 내지 2.0 x 106 세포/mL의 생존 가능한 세포 농도가 되도록 하였다. 바이러스는 컨디셔닝된 세포 배양 배지에서 사전 희석하였다. 생성 생물반응기를 감염시키기 위한 기준이 충족된 후, 대조군 세포를 생성 생물반응기에서 취득한 세포 현탁액으로 2개의 250mL 진탕 플라스크에 씨딩하였다. 진탕 플라스크는 생성 생물반응기가 수거될때까지 배양하였고 대조군 세포는 생성 세포와 동일한 방식으로 조작하였다. 감염 시에, 생성 생물반응기의 배양 온도는 36.0 °C 내지 39.0 °C의 범위에서 일정하다.
[00169] UPS10 - 바이러스 감염 변이체 II
[00170] VSV-GP(-카고)로의 감염은 최종 반응기 단계의 세포 접종 56시간 후에 수행하여 감염 시 1.0 x 106 내지 2.0 x 106 세포/mL의 생존 가능한 세포 농도가 되도록 하였다. 바이러스는 컨디셔닝된 세포 배양 배지에서 사전 희석하였다. 생성 생물반응기를 감염시키기 위한 기준이 충족된 후, 대조군 세포를 생성 생물반응기에서 취득한 세포 현탁액으로 2개의 250mL 진탕 플라스크에 씨딩하였다. 진탕 플라스크는 생성 생물반응기가 수거될때까지 배양하였고 대조군 세포는 생성 세포와 동일한 방식으로 조작하였다. 감염 시에, 생성 생물반응기의 배양 온도는 37.0 °C에서 34.0 °C로 전환시켰다. 감염 동안에 과도한 거품 형성의 경우, 예를 들어 에어레이션 튜빙의 막힘을 방지하기 위해 소포제를 생물반응기에 직접 추가할 수 있다. 첨가된 소포 용적은 공정 제어 시스템에 의해 기록하였다.
[00171] UPS11 - 수거
[00172] 수거는 감염 후 34 ±2h에 수행하였다. 수거 절차는 감염된 세포 브로쓰에 4M 내지 5M NaCl 스톡 용액을 첨가함에 의해 개시하여 대략 0.2M NaCl의 농도 증가를 유도하고 이어서 전달 및 세포 분리 개시 전 적어도 10분 내지 30분 배양 기간을 거친다. 모든 파라미터는 달리 기재되지 않은 경우 배양 동안에 제어하였다. 한정된 항온처리 시간 후, 온도, DO 및 pH 제어는 탈활성화시켰다. 이후 감염된 세포 브로쓰는 다운스트림 가공을 위해 전달하였다.
[00173] 공정 수행능 데이터
[00174] 설명된 공정으로 제조된 VSV-GP-CCL21(1-79) 수거물의 공정 모니터링 및 분석 공정 중 제어의 예시적인 결과는 하기에 요약되어 있다. 상이한 VSV-GP(-카고) 변이체 (카고 부재, CCL21 (1-79) 또는 CD80-Fc 융합) 간의 공정 수행능은 유사하였다.
· 생성 생물반응기에서 μ = 0.7 d-1의 최대 세포-비성장률(specific growth rate);
· 생존능이 >90%인 수거물에서 밀리리터 당 2 - 3 x 106 세포의 총 세포 농도;
· 약 2 x 109 TCID50/mL의 최종 세포 배양 상등액 중에 감염성 바이러스 함량, 약 3 - 3.5 x 1010 TCID50/mL의 세포 배양 상등액 중의 바이러스 게놈의 함량.
[00175] 실시예 2: 약물 다운스트림 제조 공정
[00176] 개요 및 배치 정의
[00177] VSV-GP-(카고)의 제조는 하나의 배치 생성을 기초로 하였다. 모든 다운스트림 유닛 작업은 임의의 분할 및 풀링 단계 없이 하나의 사이클로 수행하였다. 염 처리된 수거물(UPS11)은 심층 여과 또는 접선 흐름 미세여과에 의해 정화하고 이어서 뉴클레아제 소화 단계를 거친다. 결합-용출 모드(DPS03)에서 모놀리식 양이온 교환 크로마토그래피로 정제하기 전에 정화된 수거물을 추가로 희석하였다. 이 시점에서 유지 단계를 수행하고, 중간체를 밤새 저장하였다. 제2 다운스트림 공정 일에 중간체를 통류 모드(DPS04)의 다중모드 크로마토그래피로 정제하였다. 통류물을 수거하고 한외여과/정용여과 단계(DPS05)에 의해 가공하였다. 최종 여과 및 제형화 단계 (DPS06)로 단일 배치를 유도하였고, 이는 세포 배양 병으로 분취하고 팩키징하고 -80 °C (-86°C 내지 -70°C)에서 동결시켰다.
[00178] 수거물 변이체 I - 심층 여과
[00179] 심층 여과 단계를 수행하여 벌크 수거물을 정화하였다. 따라서, 미정제 수거물을 함유하는 VSV-GP(-카고)는 3M™ Zeta Plus™ 캡슐화된 시스템 심층 여과 캡슐을 통해 STR® 200 생물반응기로부터 1회용 백으로 펌핑하였다. 압력 최대는 0.9 bar였다. 정화는 실온에서 수행하였다. 3M™ Zeta Plus™ 캡슐화된 시스템 심층 여과 캡슐은 처분을 위해 0.5 M - NaOH로 소독하였다.
[00180] 수거물 변이체 II - 접선 유동 미세여과
[00181] 접선 유동 미세여과 단계를 수행하여 벌크 수거물을 정화하였다. 따라서 1회용 생물반응기는 유효 길이가 41.5cm이고 내부 섬유 직경이 0.75mm인 0.65μm mPES 중공 섬유 막이 장착된 미세여과 모듈에 연결하였다. 2100 s-1의 전단률 및 ≤ 0.7 bar의 막관통 압력을 갖는 일정한 체류 유속으로 여과를 수행하였다. 입구 압력이 ≥ 0.7 bar로 증가할 때까지 미세 여과를 수행하였다. 2 - 5 리터의 농축된 세포 현탁액은 생물반응기 용기에 유지될 것으로 예상되었다. 투과액은 500L 1회용 백에 수거하였다. 프로브가 더 이상 수거물과 접촉하지 않을 때까지 온도와 pH를 37°C, pH 7.1로 제어하였다.
[00182] DPS02 - 효소 분해
[00183] 공정 단계 DPS02는 SAN-HQ (ArcticZymes®) 엔도뉴클레아제에 의해 수행되는, DPS01로부터 여과물의 효소 분해이다. USP 격실의 층류 내부에서 SAN-HQ 엔도뉴클레아제 스톡 용액을 실온으로 평형화하고 별도의 1회용 백에서 완충액(50mM Tris, pH 7.5)으로 희석하였다. 염화마그네슘은 효소에 대한 조인자로서 첨가하였다. 분해 완충액은 중간체(정화된 수거물)에 연속으로 첨가하였다. 수득한 중간체는 > 10 min동안 혼합하고 실온에서 > 20 min동안 항온처리하였다. 뉴클레아제 처리 후 중간체를 정의된 pH 및 전도도 값으로 0.1M Tris 완충액으로 1:2로 희석하였다. 효소 분해 단계의 목적은 현탁액에 존재하는 핵산 (DNA 및 RNA)의 제거이다.
[00184] 정화된 수거물 수준에서 바이오버든 감소 전략 - 변이체 I
[00185] 수거 공정 동안에 추정 바이오버든 오염의 감소를 위해, 0.45 μm / 0.2 μm Sartopore® 2 MaxiCaps® 크기 1 (필터는 일렬로 연결되었다)를 사용한 바이오버든 감소 여과를 수행하였다. 필터는 심층 필터에 또는 미세여과 시스템의 투과 포트에 일렬로 연결할 수 있다. 필터는 막관통 압력이 ≥ 0.9 bar인 경우 교체하였다. 여과 후, 0.45 μm / 0.2 μm Sartopore® 2 MaxiCaps® 크기 1 필터는 어셈블리로부터 제거하고 통합성에 대해 시험하였다.
[00186] 정화된 수거물 수준에서 바이오버든 감소 전략 - 변이체 II
[00187] 수거 공정 동안에 추정 바이오버든 오염의 감소를 위해, 5 μm 폴리프로필렌 필터 Kleenpak Nova 10" 프로필 II 0.5μm 또는 0.45 μm / 0.2 μm Sartopore® 2 MaxiCaps® 크기 1을 사용한 바이오버든 감소 여과를 수행하였다. 여과는 뉴클레아제 처리 후 및 희석 후 수행하였다. 필터는 막관통 압력이 ≥ 0.9 bar인 경우 교체하였다. 여과 후, 필터는 어셈블리로부터 제거하고 통합성에 대해 시험하였다.
[00188] DPS03 - 양이온 교환 크로마토그래피
[00189] 공정 단계 DPS03은 CIMmultusTM SO3- 모놀리스 상에서 양이온 교환 크로마토그래피로 수행되는 포획 단계였다. 결합 완충액은 50 mM Tris, pH 7.5을 함유하였고, 임의로, 상이한 아르기닌 농도를 보충하였다. 크로마토그래피는 결합/용출 모드에서 단계 용출로 수행하였다. VSV-GP(-카고) 정제는 실온에서 수행하였다. 용출물은 하나의 백에 수거하였다. 부하는 5 또는 10 Cv/h의 유속으로 수행하였다. 모놀리스는 10 CV 또는 50 CV 및 5 CV/h 또는 10 CV/h의 용적 흐름으로 세척하였다. 용출은 120 CV/h 또는 10 CV/h의 유속으로 수행하였다. 수거된 용출물은 밤새 2-8°C에서 저장하였다. 단계의 목적은 바이러스의 농축 및 불순물(특히 잔류 숙주 세포 DNA 및 숙주 세포 단백질)의 제거였다.
[00190] DPS04 - 다중모드 크기-배제 크로마토그래피
[00191] 공정 단계 DPS04는 베드 높이가 20cm이고 베드 용적이 2.5L인 ReadyToProcess™ Capto® Core 700을 사용하여 AktaTM 준비된 농도구배에서 수행된 다중 모드 크로마토그래피 공정 단계였다. 크로마토그래피는 통류 모드로 수행하였다. 수지는 양이온 교환 크로마토그래피의 용출 완충액을 사용하여 컨디셔닝하였다. 포획 용출물은 세정 단계 전 실온에서 적어도 30min에 항온처리하였다. VSV-GP(-카고) 세정은 실온에서 및 42 cm/h의 일정한 속도로 수행하였다. 통류물은 하나의 백에 수거하였다. 단계의 목적은 소수의 불순물 (특히 뉴클레아제 잔사, HCP)의 최종 제거하였다.
[00192] DPS05 - 한외여과/정용여과
[00193] 완충액 교환 단계는 2단계 정용여과에 의해 수행하였다. 여기서, 컷오프가 750 kD인 한외여과 모듈 MiniKros® 중공 섬유 모듈 (Repligen)을 사용하였다. 제1 단계에서, 일정한 용적의 정용여과를 수행하여 중간체의 초기 용적이 3000s-1의 최대 전단 응력을 유도하는 일정한 교차 유동 속도로 정용여과 완충액에 대해 6배 정용여과되도록 하였다. 단계 2에서 정용여과된 보유물은 3000 s-1의 최대 전단 응력을 유도하는 일정한 교차 유동 속도로 한정된 보유물 용적으로 농축시켰다. 농축된 중간체를 5L 1회용 백으로 인출하였다. 단계의 목적은 정용여과 완충액에 대해 매트릭스 교환이었다.
[00194] DPS06 - 충전 및 동결
[00195] 정용여과 보유물은 0.45μm/0.2μm 필터(Sartopore® MidiCaps®)를 통해 여과하였고 백이나 병에 현탁액으로 수거하였다. 최종 1차 포장재를 펌핑하여 충전된 백/병에 무균 상태로 연결하였다. 이어서, 병은 진공 밀봉시키고 플라스틱 포일에 팩킹하였다. 그 후, 현탁액은 동결시키고 -80°C에서 저장하였다. 0.2 μm 필터의 목적은 최종 바이오버든 감소였다. 동결 절차는 추가 가공까지 약물 현탁액의 저장 조건을 허용하였다.
[00196] 공정 수행능 데이터
[00197] 임의의 공정 단계에서 변이체 I를 사용하여 기재된 공정으로 제조된 약물에 대한 VSV-GP(-카고) 수거물의 공정 모니터링 및 분석 공정 중 제어의 예시적인 결과는 표 1 및 도 2 내지 3에 요약한다. 불순물 감소는 종양 용해 바이러스 약물 생성물에 대한 높은 요구 사항 및 표준과 일치한다. 업스트림으로부터 최종 약물까지의 불순물 감소의 수행능은 숙주 세포 단백질(< 0.4 μg/ml)의 경우 ca. 3.5, 및 숙주 세포 DNA(최종 농도 < 3 ng/ml)의 경우 5.4의 log 감소 값에 상응하고, 이는 생물학적 제제 개발에서 일반 불순물 제한의 전형적 제한(예를 들어, W.H.O. 지침에 따른 용량 당 hcDNA 10ng)보다 훨씬 낮았다. 전체 수율은 가장 높은 수요에도 충분한 고농축 바이러스 용량을 가능하게 한다.
[00198] 표 1: 제조 유닛 작업에서 감염성 VSV-GP(-카고) 함량의 예, 회수율은 초기 배양 상등액(원심분리된, 염 처리된)의 TCID50을 기준으로 계산하였다.
[00199] 실시예 3: 수거 전 상이한 첨가제의 시험
[00200] 도 4
[00201] VSV-GP의 낮은 수거 역가는 비-원심분리된 수거 물질과 비교하는 경우 원심분리에 의한 정화 후 상등액에서 관찰되었다. 이것은 VSV-GP가 숙주 세포 막 단편과 상호작용하고 이에 결합하는 것으로 추정되었다. 결합된 VSV-GP와 함께 이들 단편은 펠렛화한다. 첨가제는 막 단편의 펠렛화 및 상등액에 '유리된 상태'로 남아 있는 VSV-GP의 충분한 정화를 허용하는 막 단편들 간의 상호작용을 방해하기 위해 제안되었다. 정화된 수거 물질을 감염 후 30시간 시점에 15mL 분획으로 분취하고 첨가제를 도 4에 나타낸 최종 농도로 첨가하였다. NaCl, CaCl2, Tween, Pluronic을 포함하는 샘플을 실온에서 10분 동안 항온처리하고 355g에서 3분 동안 원심분리하였다. 벤조나제 및 트립신을 포함하는 샘플을 37°C에서 30분 동안 항온처리하고 355g에서 3분 동안 원심분리하였다. 덱스트란 설페이트를 포함하는 샘플을 뱅야 조건 하에 18 h 동안 항온처리하고 355g에서 3분 동안 원심분리하였다. 상등액은 이어서 TCID50을 사용하여 시험하였다. 2개 농도의 NaCl(0.2M 및 1M)과 100μg/mL 덱스트란 설페이트에서 가장 높은 회수율이 관찰되었고, 이는 이러한 첨가제가 유리된 바이러스 입자를 상등액으로 성공적으로 방출했음을 지적한다. 다른 첨가제는 원심분리 후 역가에서 상당한 개선을 보여주지 않았다.
[00202] 실시예 4: 상이한 첨가제 및 농도의 추가의 시험
[00203] 도 5
[00204] 수거 시 VSV-GP의 역가가 대안적 첨가제로 개선될 수 있는지를 탐구하기 위해 추가 첨가제 시험을 수행하였다. 첨가제는 이들이 바이러스; 또 다른 1가 이온을 시험하기 위한 염화칼륨, 용해도를 증가시키고 배제 압력을 생성할 수 있는 글리신, 소수성 상호 작용을 완화하고 중성 pH에서 2+/1- 전하를 갖는 L-아르기닌과 어떻게 상호작용는지를 기반으로 선택되었다. 정화된 수거 물질을 감염 후 30시간 시점에 15mL 분획으로 분취하고 첨가제를 나타낸 최종 농도에 첨가하고, 실온에서 10분동안 항온처리하고 3분동안 355g에서 원심분리하였다. 상등액은 이어서 TCID50 및 qPCR을 사용하여 시험하였다. 원심분리하지 않은 비처리 미정제 수거물은 감염성 VSV-GP의 높은 역가를 보여주었고, VSV-GP와 숙주 세포 잔해물의 상호작용은 VSV-GP가 새로운 세포를 감염시키는 능력을 억제하지 않았지만 많은 양의 잔해물은 불순물이고, 이는 후속 다운스트림 가공 단계의 공정 수행능에 부정적인 영향을 미치는 것으로 널리 관찰되었다. 도 5에서 시험된 모든 첨가제 중에서, KCl만이 NaCl 보다 개선된 감염성 회수를 보여주었다. 또한 KCl의 농도를 증가시키면 VSV-GP 방출이 개선되는 것으로 관찰되었다. 그러나 NaCl은 VSV-GP의 양호한 방출을 나타내고 양이온 교환 포획에서 용출에 사용되며 다른 공정 단계에서 사용되므로 VSV-GP 수거를 위한 첨가제로 사용하기로 결정하였다.
[00205] 실시예 5: 최소 NaCl 농도의 시험
[00206] 도 6
[00207] NaCl은 높은 감염 회복율을 보여주고 공정 전반에 걸쳐 다양한 농도로 존재하기 때문에 수거 시 VSV-GP 방출을 위한 첨가제로 선택되었다. 상기 연구는 염 민감성 공정 단계인 양이온 교환 크로마토그래피를 사용하여 VSV-G를 포획하기 전에 공급물의 전도도를 낮추는 데 필요한 희석 완충제의 양을 줄이기 때문에 0.2M 미만의 보다 낮은 NaCl 농도가 유사한 바이러스 방출 효과를 가질 수 있는지 탐구하였다. 정화된 수거 물질을 감염 후 30시간 시점에 15mL 분획으로 분취하고 NaCl을 도 6에 나타낸 최종 농도에 첨가하고, 실온에서 10분동안 항온처리하고 3분동안 355g에서 원심분리하였다. 상등액은 이어서 TCID50을 사용하여 시험하였다. 0.2M NaCl을 사용한 감염 회복은 가장 높은 것으로 나타났지만 보다 낮은 농도도 어느 정도 작용하였다. 따라서 상기 농도는 수거 시 VSV-GP의 높은 회수율에 가장 유망한 것으로 나타났으며, 후속 양이온 교환 단계에서 VSV-GP의 포획을 달성하는 데 필요한 희석 인자를 최소화하였다.
[00208] 실시예 6: 예시적 공정 수행능 데이터
[00209] 도 7a+b
[00210] 여기서, VSV-GP로 세포를 감염시키고 50L(도 7a) 또는 4L(도 7b)의 배양 용적에서 실시예 1 및 2에 상세히 기재된 공정에 대한 추가의 예시적인 수행능 데이터를 나타낸다. 간략하게, 세포를 현탁액에서 48시간 동안 배양하고, VSV-GP를 MOI 0.0005로 첨가하고, 바이러스를 수거하고, TOH 36시간에서 최종 농도 0.2M NaCl을 첨가하여 숙주 세포 잔해물로부터 해리시켰다. VSV-GP는 0.65 μm 중공 섬유 미세여과를 사용하여 숙주 세포 잔해물을 제거하기 위해 정화시켰고 hcDNA를 감소시키기 위해 SAN-HQ 뉴클레아제로 처리하였다. 공급물은 0.5μm 심층 여과 및 결합 완충액(최종 농도 50mM Tris, pH 7.5)으로의 1:2 희석에 의해 크로마토그래피 포획 전에 제조하였다. 바이러스 현탁액을 포획하고 양이온 교환 모놀리스를 사용하여 농축시키고, 용출은 염 단계를 사용하여 달성하였다. 포획 물질은 다중 모드 크기 배제 CC700 수지를 사용하여 크로마토그래피 세정을 거치기 전에 밤새 유지되었다. 상기 단계는 추가로 포획 동안에 제거되지 않은 HCP 및 hcDNA로부터 VSV-GP를 정제하였다. 최종적으로, 세정된 용출물은 제형 완충액으로 정용여과하고 0.2 μm 필터를 사용하여 멸균 여과하였다.
[00211] 실시예 7: 수거동안에 대안적 첨가제로서 MgCl
2
의 시험
[00212] 도 8
[00213] 이전에 시험된 부형제 외에도 감염된 세포로부터 VSV-GP(-카고)를 방출하기 위해 수거 시 염화마그네슘을 첨가하였다. 2가 양이온으로서 염화마그네슘의 효과는 물에 고도로 가용성이고, 보다 낮은 농도에서 염화나트륨과 유사한 이온 강도를 나타내기 때문에 조사되었다. 또한, 마그네슘 양이온(Mg2+)은 유리된 DNA/RNA 제거를 위한 핵산의 효소 분해 동안 조인자로서 중요한 역할을 수행한다. 수거 시 바이러스 현탁액을 5 또는 40mL 분취량으로 나누고 도 8에 나타낸 바와 같이 상이한 양의 염화마그네슘 (0.04M 내지 0.07M 첨가)으로 항온처리하고 5분 동안 1000g에서 원심분리하였다. 상등액은 이어서 TCID50 및 GC qPCR을 사용하여 분석하였다. NaCl 처리된 샘플(0.2M 첨가)을 대조군 샘플(0.07M MgCl2와 비교하여 이온 강도가 유사함)로 사용하였다.
[00214] NaCl 처리된 미정제 수거물(대조군, 0.2M 첨가)은 MgCl2 처리된 미정제 수거물(0.07M 첨가)과 비교하여 유사한 바이러스 역가(TCID50 및 GC qPCR)를 나타냈다. MgCl2의 보다 낮은 농도는 VSV-GP(-카고)의 보다 낮은 방출을 유도하였다. 염화마그네슘은 수거 동안 HEK293 세포에서 바이러스 방출을 위한 가능한 대안을 나타낸다. 또한 염 처리된 바이러스 현탁액 중의 보다 낮은 전도도는 후속 양이온 교환 크로마토그래피 단계(포획)에 대한 전도도를 조정하는 데 필요한 희석 완충액의 양을 감소시킨다.
[00215] 실시예 8: NaCl을 사용한 바이러스 방출을 위한 심층 여과 후 필터 세정
[00216] 도 9
[00217] 수거 시 VSV-GP(-카고) 방출을 위해 염화나트륨을 첨가하는 것과 별도로 심층 여과 후 필터 세정을 사용한 바이러스 용출을 시험하였다. 연구는 VSV-GP(-카고)가 필터 물질 내 보유 후 HEK293 세포로부터 방출되는지를 조사하였다.
[00218] 수거 시에, VSV-GP(-카고)는 진탕 항온처리기에서 37 °C에서 30분동안 벤조나제로 항온처리하였다. 벌크 수거물의 정화를 위한 심층 여과(3M™ Zeta Plus™)는 한정된 용적 필터 부하(200L/m²), 일정한 용적 플럭스(200LMH) 및 최대 압력 1.5bar(필터 전)로 실행되었다. 심층 여과 후, 여과된 용적의 5분의 1 (20%)을 사용한 필터 세정은 염화나트륨 (0.25 M 및 0.5 M NaCl)을 함유하는 완충액을 사용하여 수행하였다. 도 9는 정화된 수확물에서 감염성 바이러스 역가가 매우 낮기 때문에 수거시 첨가제가 첨가되지 않았을 경우 HEK293 세포와 VSV-GP(-카고)의 상호 작용에 대한 훌륭한 예이다. 0.25M NaCl을 사용한 제1 필터 세정을 사용한 바이러스 방출은 이미 전체 감염성 바이러스 회수를 위해 충분하였다. 0.5M NaCl을 사용한 제2 필터 세정은 일부 추가 바이러스를 방출했지만 제1 필터 세정은 이미 대부분의 바이러스를 거의 "용출"시켰다. 필터 세정을 사용한 바이러스 방출에 필요한 NaCl의 양은 수거 시 첨가되는 NaCl의 양과 유사하다(0.2M 첨가). 심층 여과 후 필터 세정을 사용하여 VSV-GP(-카고)의 우수한 회수율에도 불구하고, 수거 시 NaCl을 추가하면 절차가 단순해진다.
[00219] 실시예 9: TCID
50
을 결정하기 위한 예시적 방법
[00220] 세포 및 바이러스:
[00221] BHK-21 세포 (#603126 (C13), CLS)는 5 % CO2 및 37 °C에서 배양한다. 배지(GMEM #21710082, Thermo)에 8.7 % FCS 및 4.3 %의 트립토스 포스페이트 브로쓰를 보충한다. BHK-21 세포는 PBS로 세척하고 6 내지 8분 동안 37 °C에서 TrypLETM Select 효소로 항온처리함에 의해 세포 배양 플라스크로부터 탈착시켰다. 세포를 배지에 넣고, Flex2(nova biomedical)를 사용하여 계수하고 96-웰 플레이트상에 씨딩한다.
[00222] TCID50 검정:
96-웰 플레이트에서 100㎕ 보충된 GMEM 중의 104개 BHK-21 세포를 웰당 씨딩한다. 24시간 후, 부착 세포는 37°C, 5% CO2에서 3일 동안 항온처리하기 전에 바이러스 또는 희석제 단독(음성 대조군)의 11 0.5log10 연속 희석액으로 감염시킨다. 세포 배양 웰의 명시야 이미지는 4X 대물렌즈를 사용하여 Cytation5 다중 모드 이미지화 판독기(BioTek)로 촬영한다. 이미지화된 세포가 CPE 양성 또는 음성인지는 눈(즉, 가시적으로)으로 평가한다. 최종 역가[TCID50/mL]는 스피어맨 및 카버의 수학식에 의해 계산한다. 각각의 바이러스 샘플에 대해, 일련의 희석물을 사용한 감염은 동일자로 총 8개 플레이트에서 수행한다. 상기 8개 레플리케이트를 토대로, TCID50/mL은 상기된 바와 같이 계산한다(단일 측정).
SEQUENCE LISTING
<110> Boehringer Ingelheim International GmbH
<120> Process for producing a purified rhabdovirus from cell culture
<130> 01-3429
<160> 12
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 498
<212> PRT
<213> Lymphocytic choriomeningitis virus
<400> 1
Met Gly Gln Ile Val Thr Met Phe Glu Ala Leu Pro His Ile Ile Asp
1 5 10 15
Glu Val Ile Asn Ile Val Ile Ile Val Leu Ile Ile Ile Thr Ser Ile
20 25 30
Lys Ala Val Tyr Asn Phe Ala Thr Cys Gly Ile Leu Ala Leu Val Ser
35 40 45
Phe Leu Phe Leu Ala Gly Arg Ser Cys Gly Met Tyr Gly Leu Asn Gly
50 55 60
Pro Asp Ile Tyr Lys Gly Val Tyr Gln Phe Lys Ser Val Glu Phe Asp
65 70 75 80
Met Ser His Leu Asn Leu Thr Met Pro Asn Ala Cys Ser Ala Asn Asn
85 90 95
Ser His His Tyr Ile Ser Met Gly Ser Ser Gly Leu Glu Leu Thr Phe
100 105 110
Thr Asn Asp Ser Ile Leu Asn His Asn Phe Cys Asn Leu Thr Ser Ala
115 120 125
Phe Asn Lys Lys Thr Phe Asp His Thr Leu Met Ser Ile Val Ser Ser
130 135 140
Leu His Leu Ser Ile Arg Gly Asn Ser Asn His Lys Ala Val Ser Cys
145 150 155 160
Asp Phe Asn Asn Gly Ile Thr Ile Gln Tyr Asn Leu Ser Phe Ser Asp
165 170 175
Pro Gln Ser Ala Ile Ser Gln Cys Arg Thr Phe Arg Gly Arg Val Leu
180 185 190
Asp Met Phe Arg Thr Ala Phe Gly Gly Lys Tyr Met Arg Ser Gly Trp
195 200 205
Gly Trp Ala Gly Ser Asp Gly Lys Thr Thr Trp Cys Ser Gln Thr Ser
210 215 220
Tyr Gln Tyr Leu Ile Ile Gln Asn Arg Thr Trp Glu Asn His Cys Arg
225 230 235 240
Tyr Ala Gly Pro Phe Gly Met Ser Arg Ile Leu Phe Ala Gln Glu Lys
245 250 255
Thr Lys Phe Leu Thr Arg Arg Leu Ala Gly Thr Phe Thr Trp Thr Leu
260 265 270
Ser Asp Ser Ser Gly Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Cys Leu Thr Lys
275 280 285
Trp Met Ile Leu Ala Ala Glu Leu Lys Cys Phe Gly Asn Thr Ala Val
290 295 300
Ala Lys Cys Asn Val Asn His Asp Glu Glu Phe Cys Asp Met Leu Arg
305 310 315 320
Leu Ile Asp Tyr Asn Lys Ala Ala Leu Ser Lys Phe Lys Gln Asp Val
325 330 335
Glu Ser Ala Leu His Val Phe Lys Thr Thr Val Asn Ser Leu Ile Ser
340 345 350
Asp Gln Leu Leu Met Arg Asn His Leu Arg Asp Leu Met Gly Val Pro
355 360 365
Tyr Cys Asn Tyr Ser Lys Phe Trp Tyr Leu Glu His Ala Lys Thr Gly
370 375 380
Glu Thr Ser Val Pro Lys Cys Trp Leu Val Thr Asn Gly Ser Tyr Leu
385 390 395 400
Asn Glu Thr His Phe Ser Asp Gln Ile Glu Gln Glu Ala Asp Asn Met
405 410 415
Ile Thr Glu Met Leu Arg Lys Asp Tyr Ile Lys Arg Gln Gly Ser Thr
420 425 430
Pro Leu Ala Leu Met Asp Leu Leu Met Phe Ser Thr Ser Ala Tyr Leu
435 440 445
Ile Ser Ile Phe Leu His Leu Val Lys Ile Pro Thr His Arg His Ile
450 455 460
Lys Gly Gly Ser Cys Pro Lys Pro His Arg Leu Thr Asn Lys Gly Ile
465 470 475 480
Cys Ser Cys Gly Ala Phe Lys Val Pro Gly Val Lys Thr Ile Trp Lys
485 490 495
Arg Arg
<210> 2
<211> 422
<212> PRT
<213> Vesicular stomatitis virus
<400> 2
Met Ser Val Thr Val Lys Arg Ile Ile Asp Asn Thr Val Val Val Pro
1 5 10 15
Lys Leu Pro Ala Asn Glu Asp Pro Val Glu Tyr Pro Ala Asp Tyr Phe
20 25 30
Arg Lys Ser Lys Glu Ile Pro Leu Tyr Ile Asn Thr Thr Lys Ser Leu
35 40 45
Ser Asp Leu Arg Gly Tyr Val Tyr Gln Gly Leu Lys Ser Gly Asn Val
50 55 60
Ser Ile Ile His Val Asn Ser Tyr Leu Tyr Gly Ala Leu Lys Asp Ile
65 70 75 80
Arg Gly Lys Leu Asp Lys Asp Trp Ser Ser Phe Gly Ile Asn Ile Gly
85 90 95
Lys Ala Gly Asp Thr Ile Gly Ile Phe Asp Leu Val Ser Leu Lys Ala
100 105 110
Leu Asp Gly Val Leu Pro Asp Gly Val Ser Asp Ala Ser Arg Thr Ser
115 120 125
Ala Asp Asp Lys Trp Leu Pro Leu Tyr Leu Leu Gly Leu Tyr Arg Val
130 135 140
Gly Arg Thr Gln Met Pro Glu Tyr Arg Lys Lys Leu Met Asp Gly Leu
145 150 155 160
Thr Asn Gln Cys Lys Met Ile Asn Glu Gln Phe Glu Pro Leu Val Pro
165 170 175
Glu Gly Arg Asp Ile Phe Asp Val Trp Gly Asn Asp Ser Asn Tyr Thr
180 185 190
Lys Ile Val Ala Ala Val Asp Met Phe Phe His Met Phe Lys Lys His
195 200 205
Glu Cys Ala Ser Phe Arg Tyr Gly Thr Ile Val Ser Arg Phe Lys Asp
210 215 220
Cys Ala Ala Leu Ala Thr Phe Gly His Leu Cys Lys Ile Thr Gly Met
225 230 235 240
Ser Thr Glu Asp Val Thr Thr Trp Ile Leu Asn Arg Glu Val Ala Asp
245 250 255
Glu Met Val Gln Met Met Leu Pro Gly Gln Glu Ile Asp Lys Ala Asp
260 265 270
Ser Tyr Met Pro Tyr Leu Ile Asp Phe Gly Leu Ser Ser Lys Ser Pro
275 280 285
Tyr Ser Ser Val Lys Asn Pro Ala Phe His Phe Trp Gly Gln Leu Thr
290 295 300
Ala Leu Leu Leu Arg Ser Thr Arg Ala Arg Asn Ala Arg Gln Pro Asp
305 310 315 320
Asp Ile Glu Tyr Thr Ser Leu Thr Thr Ala Gly Leu Leu Tyr Ala Tyr
325 330 335
Ala Val Gly Ser Ser Ala Asp Leu Ala Gln Gln Phe Cys Val Gly Asp
340 345 350
Asn Lys Tyr Thr Pro Asp Asp Ser Thr Gly Gly Leu Thr Thr Asn Ala
355 360 365
Pro Pro Gln Gly Arg Asp Val Val Glu Trp Leu Gly Trp Phe Glu Asp
370 375 380
Gln Asn Arg Lys Pro Thr Pro Asp Met Met Gln Tyr Ala Lys Arg Ala
385 390 395 400
Val Met Ser Leu Gln Gly Leu Arg Glu Lys Thr Ile Gly Lys Tyr Ala
405 410 415
Lys Ser Glu Phe Asp Lys
420
<210> 3
<211> 265
<212> PRT
<213> Vesicular stomatitis virus
<400> 3
Met Asp Asn Leu Thr Lys Val Arg Glu Tyr Leu Lys Ser Tyr Ser Arg
1 5 10 15
Leu Asp Gln Ala Val Gly Glu Ile Asp Glu Ile Glu Ala Gln Arg Ala
20 25 30
Glu Lys Ser Asn Tyr Glu Leu Phe Gln Glu Asp Gly Val Glu Glu His
35 40 45
Thr Lys Pro Ser Tyr Phe Gln Ala Ala Asp Asp Ser Asp Thr Glu Ser
50 55 60
Glu Pro Glu Ile Glu Asp Asn Gln Gly Leu Tyr Ala Pro Asp Pro Glu
65 70 75 80
Ala Glu Gln Val Glu Gly Phe Ile Gln Gly Pro Leu Asp Asp Tyr Ala
85 90 95
Asp Glu Glu Val Asp Val Val Phe Thr Ser Asp Trp Lys Gln Pro Glu
100 105 110
Leu Glu Ser Asp Glu His Gly Lys Thr Leu Arg Leu Thr Ser Pro Glu
115 120 125
Gly Leu Ser Gly Glu Gln Lys Ser Gln Trp Leu Ser Thr Ile Lys Ala
130 135 140
Val Val Gln Ser Ala Lys Tyr Trp Asn Leu Ala Glu Cys Thr Phe Glu
145 150 155 160
Ala Ser Gly Glu Gly Val Ile Met Lys Glu Arg Gln Ile Thr Pro Asp
165 170 175
Val Tyr Lys Val Thr Pro Val Met Asn Thr His Pro Ser Gln Ser Glu
180 185 190
Ala Val Ser Asp Val Trp Ser Leu Ser Lys Thr Ser Met Thr Phe Gln
195 200 205
Pro Lys Lys Ala Ser Leu Gln Pro Leu Thr Ile Ser Leu Asp Glu Leu
210 215 220
Phe Ser Ser Arg Gly Glu Phe Ile Ser Val Gly Gly Asp Gly Arg Met
225 230 235 240
Ser His Lys Glu Ala Ile Leu Leu Gly Leu Arg Tyr Lys Lys Leu Tyr
245 250 255
Asn Gln Ala Arg Val Lys Tyr Ser Leu
260 265
<210> 4
<211> 1955
<212> PRT
<213> Vesicular stomatitis virus
<400> 4
Met Glu Val His Asp Phe Glu Thr Asp Glu Phe Asn Asp Phe Asn Glu
1 5 10 15
Asp Asp Tyr Ala Thr Arg Glu Phe Leu Asn Pro Asp Glu Arg Met Thr
20 25 30
Tyr Leu Asn His Ala Asp Tyr Asn Leu Asn Ser Pro Leu Ile Ser Asp
35 40 45
Asp Ile Asp Asn Leu Ile Arg Lys Phe Asn Ser Leu Pro Ile Pro Ser
50 55 60
Met Trp Asp Ser Lys Asn Trp Asp Gly Val Leu Glu Met Leu Thr Ser
65 70 75 80
Cys Gln Ala Asn Pro Ile Pro Thr Ser Gln Met His Lys Trp Met Gly
85 90 95
Ser Trp Leu Met Ser Asp Asn His Asp Ala Ser Gln Gly Tyr Ser Phe
100 105 110
Leu His Glu Val Asp Lys Glu Ala Glu Ile Thr Phe Asp Val Val Glu
115 120 125
Thr Phe Ile Arg Gly Trp Gly Asn Lys Pro Ile Glu Tyr Ile Lys Lys
130 135 140
Glu Arg Trp Thr Asp Ser Phe Lys Ile Leu Ala Tyr Leu Cys Gln Lys
145 150 155 160
Phe Leu Asp Leu His Lys Leu Thr Leu Ile Leu Asn Ala Val Ser Glu
165 170 175
Val Glu Leu Leu Asn Leu Ala Arg Thr Phe Lys Gly Lys Val Arg Arg
180 185 190
Ser Ser His Gly Thr Asn Ile Cys Arg Ile Arg Val Pro Ser Leu Gly
195 200 205
Pro Thr Phe Ile Ser Glu Gly Trp Ala Tyr Phe Lys Lys Leu Asp Ile
210 215 220
Leu Met Asp Arg Asn Phe Leu Leu Met Val Lys Asp Val Ile Ile Gly
225 230 235 240
Arg Met Gln Thr Val Leu Ser Met Val Cys Arg Ile Asp Asn Leu Phe
245 250 255
Ser Glu Gln Asp Ile Phe Ser Leu Leu Asn Ile Tyr Arg Ile Gly Asp
260 265 270
Lys Ile Val Glu Arg Gln Gly Asn Phe Ser Tyr Asp Leu Ile Lys Met
275 280 285
Val Glu Pro Ile Cys Asn Leu Lys Leu Met Lys Leu Ala Arg Glu Ser
290 295 300
Arg Pro Leu Val Pro Gln Phe Pro His Phe Glu Asn His Ile Lys Thr
305 310 315 320
Ser Val Asp Glu Gly Ala Lys Ile Asp Arg Gly Ile Arg Phe Leu His
325 330 335
Asp Gln Ile Met Ser Val Lys Thr Val Asp Leu Thr Leu Val Ile Tyr
340 345 350
Gly Ser Phe Arg His Trp Gly His Pro Phe Ile Asp Tyr Tyr Thr Gly
355 360 365
Leu Glu Lys Leu His Ser Gln Val Thr Met Lys Lys Asp Ile Asp Val
370 375 380
Ser Tyr Ala Lys Ala Leu Ala Ser Asp Leu Ala Arg Ile Val Leu Phe
385 390 395 400
Gln Gln Phe Asn Asp His Lys Lys Trp Phe Val Asn Gly Asp Leu Leu
405 410 415
Pro His Asp His Pro Phe Lys Ser His Val Lys Glu Asn Thr Trp Pro
420 425 430
Thr Ala Ala Gln Val Gln Asp Phe Gly Asp Lys Trp His Glu Leu Pro
435 440 445
Leu Ile Lys Cys Phe Glu Ile Pro Asp Leu Leu Asp Pro Ser Ile Ile
450 455 460
Tyr Ser Asp Lys Ser His Ser Met Asn Arg Ser Glu Val Leu Lys His
465 470 475 480
Val Arg Met Asn Pro Asn Thr Pro Ile Pro Ser Lys Lys Val Leu Gln
485 490 495
Thr Met Leu Asp Thr Lys Ala Thr Asn Trp Lys Glu Phe Leu Lys Glu
500 505 510
Ile Asp Glu Lys Gly Leu Asp Asp Asp Asp Leu Ile Ile Gly Leu Lys
515 520 525
Gly Lys Glu Arg Glu Leu Lys Leu Ala Gly Arg Phe Phe Ser Leu Met
530 535 540
Ser Trp Lys Leu Arg Glu Tyr Phe Val Ile Thr Glu Tyr Leu Ile Lys
545 550 555 560
Thr His Phe Val Pro Met Phe Lys Gly Leu Thr Met Ala Asp Asp Leu
565 570 575
Thr Ala Val Ile Lys Lys Met Leu Asp Ser Ser Ser Gly Gln Gly Leu
580 585 590
Lys Ser Tyr Glu Ala Ile Cys Ile Ala Asn His Ile Asp Tyr Glu Lys
595 600 605
Trp Asn Asn His Gln Arg Lys Leu Ser Asn Gly Pro Val Phe Arg Val
610 615 620
Met Gly Gln Phe Leu Gly Tyr Pro Ser Leu Ile Glu Arg Thr His Glu
625 630 635 640
Phe Phe Glu Lys Ser Leu Ile Tyr Tyr Asn Gly Arg Pro Asp Leu Met
645 650 655
Arg Val His Asn Asn Thr Leu Ile Asn Ser Thr Ser Gln Arg Val Cys
660 665 670
Trp Gln Gly Gln Glu Gly Gly Leu Glu Gly Leu Arg Gln Lys Gly Trp
675 680 685
Ser Ile Leu Asn Leu Leu Val Ile Gln Arg Glu Ala Lys Ile Arg Asn
690 695 700
Thr Ala Val Lys Val Leu Ala Gln Gly Asp Asn Gln Val Ile Cys Thr
705 710 715 720
Gln Tyr Lys Thr Lys Lys Ser Arg Asn Val Val Glu Leu Gln Gly Ala
725 730 735
Leu Asn Gln Met Val Ser Asn Asn Glu Lys Ile Met Thr Ala Ile Lys
740 745 750
Ile Gly Thr Gly Lys Leu Gly Leu Leu Ile Asn Asp Asp Glu Thr Met
755 760 765
Gln Ser Ala Asp Tyr Leu Asn Tyr Gly Lys Ile Pro Ile Phe Arg Gly
770 775 780
Val Ile Arg Gly Leu Glu Thr Lys Arg Trp Ser Arg Val Thr Cys Val
785 790 795 800
Thr Asn Asp Gln Ile Pro Thr Cys Ala Asn Ile Met Ser Ser Val Ser
805 810 815
Thr Asn Ala Leu Thr Val Ala His Phe Ala Glu Asn Pro Ile Asn Ala
820 825 830
Met Ile Gln Tyr Asn Tyr Phe Gly Thr Phe Ala Arg Leu Leu Leu Met
835 840 845
Met His Asp Pro Ala Leu Arg Gln Ser Leu Tyr Glu Val Gln Asp Lys
850 855 860
Ile Pro Gly Leu His Ser Ser Thr Phe Lys Tyr Ala Met Leu Tyr Leu
865 870 875 880
Asp Pro Ser Ile Gly Gly Val Ser Gly Met Ser Leu Ser Arg Phe Leu
885 890 895
Ile Arg Ala Phe Pro Asp Pro Val Thr Glu Ser Leu Ser Phe Trp Arg
900 905 910
Phe Ile His Val His Ala Arg Ser Glu His Leu Lys Glu Met Ser Ala
915 920 925
Val Phe Gly Asn Pro Glu Ile Ala Lys Phe Arg Ile Thr His Ile Asp
930 935 940
Lys Leu Val Glu Asp Pro Thr Ser Leu Asn Ile Ala Met Gly Met Ser
945 950 955 960
Pro Ala Asn Leu Leu Lys Thr Glu Val Lys Lys Cys Leu Ile Glu Ser
965 970 975
Arg Gln Thr Ile Arg Asn Gln Val Ile Lys Asp Ala Thr Ile Tyr Leu
980 985 990
Tyr His Glu Glu Asp Arg Leu Arg Ser Phe Leu Trp Ser Ile Asn Pro
995 1000 1005
Leu Phe Pro Arg Phe Leu Ser Glu Phe Lys Ser Gly Thr Phe Leu Gly
1010 1015 1020
Val Ala Asp Gly Leu Ile Ser Leu Phe Gln Asn Ser Arg Thr Ile Arg
1025 1030 1035 1040
Asn Ser Phe Lys Lys Lys Tyr His Arg Glu Leu Asp Asp Leu Ile Val
1045 1050 1055
Arg Ser Glu Val Ser Ser Leu Thr His Leu Gly Lys Leu His Leu Arg
1060 1065 1070
Arg Gly Ser Cys Lys Met Trp Thr Cys Ser Ala Thr His Ala Asp Thr
1075 1080 1085
Leu Arg Tyr Lys Ser Trp Gly Arg Thr Val Ile Gly Thr Thr Val Pro
1090 1095 1100
His Pro Leu Glu Met Leu Gly Pro Gln His Arg Lys Glu Thr Pro Cys
1105 1110 1115 1120
Ala Pro Cys Asn Thr Ser Gly Phe Asn Tyr Val Ser Val His Cys Pro
1125 1130 1135
Asp Gly Ile His Asp Val Phe Ser Ser Arg Gly Pro Leu Pro Ala Tyr
1140 1145 1150
Leu Gly Ser Lys Thr Ser Glu Ser Thr Ser Ile Leu Gln Pro Trp Glu
1155 1160 1165
Arg Glu Ser Lys Val Pro Leu Ile Lys Arg Ala Thr Arg Leu Arg Asp
1170 1175 1180
Ala Ile Ser Trp Phe Val Glu Pro Asp Ser Lys Leu Ala Met Thr Ile
1185 1190 1195 1200
Leu Ser Asn Ile His Ser Leu Thr Gly Glu Glu Trp Thr Lys Arg Gln
1205 1210 1215
His Gly Phe Lys Arg Thr Gly Ser Ala Leu His Arg Phe Ser Thr Ser
1220 1225 1230
Arg Met Ser His Gly Gly Phe Ala Ser Gln Ser Thr Ala Ala Leu Thr
1235 1240 1245
Arg Leu Met Ala Thr Thr Asp Thr Met Arg Asp Leu Gly Asp Gln Asn
1250 1255 1260
Phe Asp Phe Leu Phe Gln Ala Thr Leu Leu Tyr Ala Gln Ile Thr Thr
1265 1270 1275 1280
Thr Val Ala Arg Asp Gly Trp Ile Thr Ser Cys Thr Asp His Tyr His
1285 1290 1295
Ile Ala Cys Lys Ser Cys Leu Arg Pro Ile Glu Glu Ile Thr Leu Asp
1300 1305 1310
Ser Ser Met Asp Tyr Thr Pro Pro Asp Val Ser His Val Leu Lys Thr
1315 1320 1325
Trp Arg Asn Gly Glu Gly Ser Trp Gly Gln Glu Ile Lys Gln Ile Tyr
1330 1335 1340
Pro Leu Glu Gly Asn Trp Lys Asn Leu Ala Pro Ala Glu Gln Ser Tyr
1345 1350 1355 1360
Gln Val Gly Arg Cys Ile Gly Phe Leu Tyr Gly Asp Leu Ala Tyr Arg
1365 1370 1375
Lys Ser Thr His Ala Glu Asp Ser Ser Leu Phe Pro Leu Ser Ile Gln
1380 1385 1390
Gly Arg Ile Arg Gly Arg Gly Phe Leu Lys Gly Leu Leu Asp Gly Leu
1395 1400 1405
Met Arg Ala Ser Cys Cys Gln Val Ile His Arg Arg Ser Leu Ala His
1410 1415 1420
Leu Lys Arg Pro Ala Asn Ala Val Tyr Gly Gly Leu Ile Tyr Leu Ile
1425 1430 1435 1440
Asp Lys Leu Ser Val Ser Pro Pro Phe Leu Ser Leu Thr Arg Ser Gly
1445 1450 1455
Pro Ile Arg Asp Glu Leu Glu Thr Ile Pro His Lys Ile Pro Thr Ser
1460 1465 1470
Tyr Pro Thr Ser Asn Arg Asp Met Gly Val Ile Val Arg Asn Tyr Phe
1475 1480 1485
Lys Tyr Gln Cys Arg Leu Ile Glu Lys Gly Lys Tyr Arg Ser His Tyr
1490 1495 1500
Ser Gln Leu Trp Leu Phe Ser Asp Val Leu Ser Ile Asp Phe Ile Gly
1505 1510 1515 1520
Pro Phe Ser Ile Ser Thr Thr Leu Leu Gln Ile Leu Tyr Lys Pro Phe
1525 1530 1535
Leu Ser Gly Lys Asp Lys Asn Glu Leu Arg Glu Leu Ala Asn Leu Ser
1540 1545 1550
Ser Leu Leu Arg Ser Gly Glu Gly Trp Glu Asp Ile His Val Lys Phe
1555 1560 1565
Phe Thr Lys Asp Ile Leu Leu Cys Pro Glu Glu Ile Arg His Ala Cys
1570 1575 1580
Lys Phe Gly Ile Ala Lys Asp Asn Asn Lys Asp Met Ser Tyr Pro Pro
1585 1590 1595 1600
Trp Gly Arg Glu Ser Arg Gly Thr Ile Thr Thr Ile Pro Val Tyr Tyr
1605 1610 1615
Thr Thr Thr Pro Tyr Pro Lys Met Leu Glu Met Pro Pro Arg Ile Gln
1620 1625 1630
Asn Pro Leu Leu Ser Gly Ile Arg Leu Gly Gln Leu Pro Thr Gly Ala
1635 1640 1645
His Tyr Lys Ile Arg Ser Ile Leu His Gly Met Gly Ile His Tyr Arg
1650 1655 1660
Asp Phe Leu Ser Cys Gly Asp Gly Ser Gly Gly Met Thr Ala Ala Leu
1665 1670 1675 1680
Leu Arg Glu Asn Val His Ser Arg Gly Ile Phe Asn Ser Leu Leu Glu
1685 1690 1695
Leu Ser Gly Ser Val Met Arg Gly Ala Ser Pro Glu Pro Pro Ser Ala
1700 1705 1710
Leu Glu Thr Leu Gly Gly Asp Lys Ser Arg Cys Val Asn Gly Glu Thr
1715 1720 1725
Cys Trp Glu Tyr Pro Ser Asp Leu Cys Asp Pro Arg Thr Trp Asp Tyr
1730 1735 1740
Phe Leu Arg Leu Lys Ala Gly Leu Gly Leu Gln Ile Asp Leu Ile Val
1745 1750 1755 1760
Met Asp Met Glu Val Arg Asp Ser Ser Thr Ser Leu Lys Ile Glu Thr
1765 1770 1775
Asn Val Arg Asn Tyr Val His Arg Ile Leu Asp Glu Gln Gly Val Leu
1780 1785 1790
Ile Tyr Lys Thr Tyr Gly Thr Tyr Ile Cys Glu Ser Glu Lys Asn Ala
1795 1800 1805
Val Thr Ile Leu Gly Pro Met Phe Lys Thr Val Asp Leu Val Gln Thr
1810 1815 1820
Glu Phe Ser Ser Ser Gln Thr Ser Glu Val Tyr Met Val Cys Lys Gly
1825 1830 1835 1840
Leu Lys Lys Leu Ile Asp Glu Pro Asn Pro Asp Trp Ser Ser Ile Asn
1845 1850 1855
Glu Ser Trp Lys Asn Leu Tyr Ala Phe Gln Ser Ser Glu Gln Glu Phe
1860 1865 1870
Ala Arg Ala Lys Lys Val Ser Thr Tyr Phe Thr Leu Thr Gly Ile Pro
1875 1880 1885
Ser Gln Phe Ile Pro Asp Pro Phe Val Asn Ile Glu Thr Met Leu Gln
1890 1895 1900
Ile Phe Gly Val Pro Thr Gly Val Ser His Ala Ala Ala Leu Lys Ser
1905 1910 1915 1920
Ser Asp Arg Pro Ala Asp Leu Leu Thr Ile Ser Leu Phe Tyr Met Ala
1925 1930 1935
Ile Ile Ser Tyr Tyr Asn Ile Asn His Ile Arg Val Gly Pro Ile Pro
1940 1945 1950
Pro Asn Pro
1955
<210> 5
<211> 229
<212> PRT
<213> Vesicular stomatitis virus
<400> 5
Met Ser Ser Leu Lys Lys Ile Leu Gly Leu Lys Gly Lys Gly Lys Lys
1 5 10 15
Ser Lys Lys Leu Gly Ile Ala Pro Pro Pro Tyr Glu Glu Asp Thr Ser
20 25 30
Met Glu Tyr Ala Pro Ser Ala Pro Ile Asp Lys Ser Tyr Phe Gly Val
35 40 45
Asp Glu Met Asp Thr Tyr Asp Pro Asn Gln Leu Arg Tyr Glu Lys Phe
50 55 60
Phe Phe Thr Val Lys Met Thr Val Arg Ser Asn Arg Pro Phe Arg Thr
65 70 75 80
Tyr Ser Asp Val Ala Ala Ala Val Ser His Trp Asp His Met Tyr Ile
85 90 95
Gly Met Ala Gly Lys Arg Pro Phe Tyr Lys Ile Leu Ala Phe Leu Gly
100 105 110
Ser Ser Asn Leu Lys Ala Thr Pro Ala Val Leu Ala Asp Gln Gly Gln
115 120 125
Pro Glu Tyr His Ala His Cys Glu Gly Arg Ala Tyr Leu Pro His Arg
130 135 140
Met Gly Lys Thr Pro Pro Met Leu Asn Val Pro Glu His Phe Arg Arg
145 150 155 160
Pro Phe Asn Ile Gly Leu Tyr Lys Gly Thr Ile Glu Leu Thr Met Thr
165 170 175
Ile Tyr Asp Asp Glu Ser Leu Glu Ala Ala Pro Met Ile Trp Asp His
180 185 190
Phe Asn Ser Ser Lys Phe Ser Asp Phe Arg Glu Lys Ala Leu Met Phe
195 200 205
Gly Leu Ile Val Glu Lys Lys Ala Ser Gly Ala Trp Val Leu Asp Ser
210 215 220
Ile Gly His Phe Lys
225
<210> 6
<211> 498
<212> PRT
<213> Dandenong virus
<400> 6
Met Gly Gln Leu Ile Thr Met Phe Glu Ala Leu Pro His Ile Ile Asp
1 5 10 15
Glu Val Ile Asn Ile Val Ile Ile Val Leu Val Ile Ile Thr Ser Ile
20 25 30
Lys Ala Val Tyr Asn Phe Ala Thr Cys Gly Ile Ile Ala Leu Ile Ser
35 40 45
Phe Cys Leu Leu Ala Gly Arg Ser Cys Gly Leu Tyr Gly Val Thr Gly
50 55 60
Pro Asp Ile Tyr Lys Gly Leu Tyr Gln Phe Lys Ser Val Glu Phe Asn
65 70 75 80
Met Ser Gln Leu Asn Leu Thr Met Pro Asn Ala Cys Ser Ala Asn Asn
85 90 95
Ser His His Tyr Ile Ser Met Gly Lys Ser Gly Leu Glu Leu Thr Phe
100 105 110
Thr Asn Asp Ser Ile Ile Ser His Asn Phe Cys Asn Leu Thr Asp Gly
115 120 125
Phe Lys Lys Lys Thr Phe Asp His Thr Leu Met Ser Ile Val Ala Ser
130 135 140
Leu His Leu Ser Ile Arg Gly Asn Thr Asn Tyr Lys Ala Val Ser Cys
145 150 155 160
Asp Phe Asn Asn Gly Ile Thr Ile Gln Tyr Asn Leu Ser Phe Ser Asp
165 170 175
Ala Gln Ser Ala Ile Asn Gln Cys Arg Thr Phe Arg Gly Arg Val Leu
180 185 190
Asp Met Phe Arg Thr Ala Phe Gly Gly Lys Tyr Met Arg Ser Gly Tyr
195 200 205
Gly Trp Lys Gly Ser Asp Gly Lys Thr Thr Trp Cys Ser Gln Thr Ser
210 215 220
Tyr Gln Tyr Leu Ile Ile Gln Asn Arg Thr Trp Glu Asn His Cys Glu
225 230 235 240
Tyr Ala Gly Pro Phe Gly Leu Ser Arg Val Leu Phe Ala Gln Glu Lys
245 250 255
Thr Lys Phe Leu Thr Arg Arg Leu Ala Gly Thr Phe Thr Trp Thr Leu
260 265 270
Ser Asp Ser Ser Gly Thr Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Cys Leu Thr Lys
275 280 285
Trp Met Leu Ile Ala Ala Glu Leu Lys Cys Phe Gly Asn Thr Ala Val
290 295 300
Ala Lys Cys Asn Ile Asn His Asp Glu Glu Phe Cys Asp Met Leu Arg
305 310 315 320
Leu Ile Asp Tyr Asn Lys Ala Ala Leu Lys Lys Phe Lys Glu Asp Val
325 330 335
Glu Ser Ala Leu His Leu Phe Lys Thr Thr Val Asn Ser Leu Ile Ser
340 345 350
Asp Gln Leu Leu Met Arg Asn His Leu Arg Asp Leu Met Gly Val Pro
355 360 365
Tyr Cys Asn Tyr Ser Lys Phe Trp Tyr Leu Glu His Val Lys Thr Gly
370 375 380
Asp Thr Ser Val Pro Lys Cys Trp Leu Val Ser Asn Gly Ser Tyr Leu
385 390 395 400
Asn Glu Thr His Phe Ser Asp Gln Ile Glu Gln Glu Ala Asp Asn Met
405 410 415
Ile Thr Glu Met Leu Arg Lys Asp Tyr Ile Lys Arg Gln Gly Ser Thr
420 425 430
Pro Leu Ala Leu Met Asp Leu Leu Met Phe Ser Thr Ser Ala Tyr Leu
435 440 445
Ile Ser Val Phe Leu His Leu Met Lys Ile Pro Thr His Arg His Ile
450 455 460
Lys Gly Gly Thr Cys Pro Lys Pro His Arg Leu Thr Ser Lys Gly Ile
465 470 475 480
Cys Ser Cys Gly Ala Phe Lys Val Pro Gly Val Lys Thr Val Trp Lys
485 490 495
Arg Arg
<210> 7
<211> 489
<212> PRT
<213> Dandenong virus
<400> 7
Met Gly Gln Ile Val Thr Phe Phe Gln Glu Val Pro His Ile Leu Glu
1 5 10 15
Glu Val Met Asn Ile Val Leu Met Thr Leu Ser Ile Leu Ala Ile Leu
20 25 30
Lys Gly Ile Tyr Asn Val Met Thr Cys Gly Ile Ile Gly Leu Ile Thr
35 40 45
Phe Leu Phe Leu Cys Gly Arg Ser Cys Ser Ser Ile Tyr Lys Asp Asn
50 55 60
Tyr Glu Phe Phe Ser Leu Asp Leu Asp Met Ser Ser Leu Asn Ala Thr
65 70 75 80
Met Pro Leu Ser Cys Ser Lys Asn Asn Ser His His Tyr Ile Gln Val
85 90 95
Gly Asn Glu Thr Gly Leu Glu Leu Thr Leu Thr Asn Thr Ser Ile Ile
100 105 110
Asp His Lys Phe Cys Asn Leu Ser Asp Ala His Arg Arg Asn Leu Tyr
115 120 125
Asp Lys Ala Leu Met Ser Ile Leu Thr Thr Phe His Leu Ser Ile Pro
130 135 140
Asp Phe Asn Gln Tyr Glu Ala Met Ser Cys Asp Phe Asn Gly Gly Lys
145 150 155 160
Ile Ser Ile Gln Tyr Asn Leu Ser His Ser Asn Tyr Val Asp Ala Gly
165 170 175
Asn His Cys Gly Thr Ile Ala Asn Gly Ile Met Asp Val Phe Arg Arg
180 185 190
Met Tyr Trp Ser Thr Ser Leu Ser Val Ala Ser Asp Ile Ser Gly Thr
195 200 205
Gln Cys Ile Gln Thr Asp Tyr Lys Tyr Leu Ile Ile Gln Asn Thr Ser
210 215 220
Trp Glu Asp His Cys Met Phe Ser Arg Pro Ser Pro Met Gly Phe Leu
225 230 235 240
Ser Leu Leu Ser Gln Arg Thr Arg Asn Phe Tyr Ile Ser Arg Arg Leu
245 250 255
Leu Gly Leu Phe Thr Trp Thr Leu Ser Asp Ser Glu Gly Asn Asp Met
260 265 270
Pro Gly Gly Tyr Cys Leu Thr Arg Ser Met Leu Ile Gly Leu Asp Leu
275 280 285
Lys Cys Phe Gly Asn Thr Ala Ile Ala Lys Cys Asn Gln Ala His Asp
290 295 300
Glu Glu Phe Cys Asp Met Leu Arg Leu Phe Asp Phe Asn Lys Gln Ala
305 310 315 320
Ile Ser Lys Leu Arg Ser Glu Val Gln Gln Ser Ile Asn Leu Ile Asn
325 330 335
Lys Ala Val Asn Ala Leu Ile Asn Asp Gln Leu Val Met Arg Asn His
340 345 350
Leu Arg Asp Leu Met Gly Ile Pro Tyr Cys Asn Tyr Ser Lys Phe Trp
355 360 365
Tyr Leu Asn Asp Thr Arg Thr Gly Arg Thr Ser Leu Pro Lys Cys Trp
370 375 380
Leu Val Thr Asn Gly Ser Tyr Leu Asn Glu Thr Gln Phe Ser Thr Glu
385 390 395 400
Ile Glu Gln Glu Ala Asn Asn Met Phe Thr Asp Met Leu Arg Lys Glu
405 410 415
Tyr Glu Lys Arg Gln Ser Thr Thr Pro Leu Gly Leu Val Asp Leu Phe
420 425 430
Val Phe Ser Thr Ser Phe Tyr Leu Ile Ser Val Phe Leu His Leu Ile
435 440 445
Lys Ile Pro Thr His Arg His Ile Lys Gly Lys Pro Cys Pro Lys Pro
450 455 460
His Arg Leu Asn His Met Ala Ile Cys Ser Cys Gly Phe Tyr Lys Gln
465 470 475 480
Pro Gly Leu Pro Thr Gln Trp Lys Arg
485
<210> 8
<211> 467
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Met Gly His Thr Arg Arg Gln Gly Thr Ser Pro Ser Lys Cys Pro Tyr
1 5 10 15
Leu Asn Phe Phe Gln Leu Leu Val Leu Ala Gly Leu Ser His Phe Cys
20 25 30
Ser Gly Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu
35 40 45
Ser Cys Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile
50 55 60
Tyr Trp Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp
65 70 75 80
Met Asn Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr
85 90 95
Asn Asn Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly
100 105 110
Thr Tyr Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg
115 120 125
Glu His Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr
130 135 140
Pro Ser Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile
145 150 155 160
Ile Cys Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu
165 170 175
Glu Asn Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp
180 185 190
Pro Glu Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met
195 200 205
Thr Thr Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg
210 215 220
Val Asn Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro
225 230 235 240
Asp Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
245 250 255
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
260 265 270
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
275 280 285
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
290 295 300
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
305 310 315 320
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
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Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
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Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
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Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
370 375 380
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
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Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
405 410 415
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
420 425 430
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
435 440 445
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
450 455 460
Ser Pro Gly
465
<210> 9
<211> 433
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
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Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asp
195 200 205
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
210 215 220
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
225 230 235 240
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
245 250 255
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
260 265 270
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
275 280 285
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
290 295 300
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
305 310 315 320
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
325 330 335
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
340 345 350
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
355 360 365
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
370 375 380
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
385 390 395 400
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
405 410 415
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
420 425 430
Gly
<210> 10
<211> 98
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Ser Asp Gly Gly Ala Gln Asp Cys Cys Leu Lys Tyr Ser
20 25 30
Gln Arg Lys Ile Pro Ala Lys Val Val Arg Ser Tyr Arg Lys Gln Glu
35 40 45
Pro Ser Leu Gly Cys Ser Ile Pro Ala Ile Leu Phe Leu Pro Arg Lys
50 55 60
Arg Ser Gln Ala Glu Leu Cys Ala Asp Pro Lys Glu Leu Trp Val Gln
65 70 75 80
Gln Leu Met Gln His Leu Asp Lys Thr Pro Ser Pro Gln Lys Pro Ala
85 90 95
Gln Gly
<210> 11
<211> 79
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Ser Asp Gly Gly Ala Gln Asp Cys Cys Leu Lys Tyr Ser Gln Arg Lys
1 5 10 15
Ile Pro Ala Lys Val Val Arg Ser Tyr Arg Lys Gln Glu Pro Ser Leu
20 25 30
Gly Cys Ser Ile Pro Ala Ile Leu Phe Leu Pro Arg Lys Arg Ser Gln
35 40 45
Ala Glu Leu Cys Ala Asp Pro Lys Glu Leu Trp Val Gln Gln Leu Met
50 55 60
Gln His Leu Asp Lys Thr Pro Ser Pro Gln Lys Pro Ala Gln Gly
65 70 75
<210> 12
<211> 11169
<212> RNA
<213> Vesicular stomatitis virus
<400> 12
ugcuucuguu uguuugguaa uaauaguaau uuuccgaguc cucuuugaaa uugucauuag 60
uuuuacagac aaugucaguu cucuuaguaa cuguuguguc agcaucaagg uuuugaagga 120
cguuuacucc uaggucaccu uaugggccgu cuaaugaagu cuuuuaguuu ccucuaagga 180
gaaauguagu uaugauguuu uucaaacagu cuagauucuc cuauacagau gguuccggag 240
uuuaggccuu uacauaguua guauguacag uugucgauga acauaccucg uaauuuccug 300
uaggccccau ucaaccuauu ucuaaccagu ucaaagccuu auuuguagcc cuuucguccc 360
cuauguuagc cuuauaaacu ggaacauagg aacuuucggg accugccgca ugaaggucua 420
ccucauagcc uacgaagguc uuggucgcgu cuacuguuua ccaacggaaa cauagaugaa 480
ccgaauaugu cucacccguc uuguguuuac ggacuuaugu cuuuuuucga guaccuaccc 540
gacuguuuag uuacguuuua cuaguuacuu gucaaacuug gagaacacgg ucuuccagca 600
cuguaaaaac uacacacccc uuuacuguca uuaauguguu uuuaacagcg acgucaccug 660
uacaagaagg uguacaaguu uuuuguacuu acacggagca agucuaugcc uugauaacaa 720
aggucuaagu uucuaacacg acguaaccgu uguaaaccug uggagacguu uuauuggccu 780
uacagauguc uucuacauug cuggaccuag aacuuggcuc uucaacgucu acuuuaccag 840
guuuacuacg aagguccggu ucuuuaacug uuccggcuaa guauguacgg aauaaacuag 900
cugaaaccua acagaagauu cagagguaua agaaggcagu uuuugggacg gaaggugaag 960
acccccguua acugucgaga agacgagucu agguggucuc guuccuuacg ggcugucgga 1020
cuacuguaac ucauauguag agaaugaugu cguccaaaca acaugcgaau acgucauccu 1080
aggagacggc ugaaccgugu ugucaaaaca caaccucuau uguuuaugug aggucuacua 1140
ucauggccuc cuaacugcug auuacguggc gguguuccgu cucuacacca gcuuaccgag 1200
ccuaccaaac uucuaguuuu gucuuuuggc ugaggacuau acuacgucau acgcuuuucu 1260
cgucaguaca gugacguucc ggauucucuc uucuguuaac cguucauacg auucagucuu 1320
aaacuguuua cugggauauu aagagucuag uggauaauau auaauacgau guauacuuuu 1380
uuugauuguc uauaguaccu auuagagugu uuucaagcac ucauagaguu caggauaaga 1440
gcagaccuag uccgccaucc ucucuaucua cucuagcuuc guguugcucg acuuuucagg 1500
uuaauacuca acaagguucu ccuaccucac cuucucguau gauucgggag aauaaaaguc 1560
cgucgucuac uaagacugug ucuuagacuu ggucuuuaac uucuguuagu uccgaacaua 1620
cguggucuag gucuucgacu cguucaacuu ccgaaauaug uccccggaaa ucuacugaua 1680
cgucuacucc uucaccuaca acauaaauga agccugaccu uugucggacu cgaacuuaga 1740
cugcucguac cuuucuggaa ugccaacugu agcggucucc caaauucacc ucucgucuuu 1800
agggucaccg aaagcugcua auuucgucag cacguuucac gguuuaugac cuuagaccgu 1860
cucacgugua aacuucguag cccucuuccc caguaauacu uccucgcggu cuauugaggc 1920
cuacauauau uccagugagg ucacuacuug uguguaggca ggguuagucu ucgucauagu 1980
cuacaaacca gagagaguuu cuguagguac ugaaagguug gguucuuucg uucagaaguc 2040
ggagaguggu auaggaaccu acuuaacaag aguagaucuc cucucaagua gagacagccu 2100
ccacugccug cuuacagagu auuucuccgg uaggacgagc cggacucuau guuuuucaac 2160
auguuagucc gcucucaguu uauaagagac aucugauacu uuuuuucauu gucuauagug 2220
cuagauucac aauaggguua gguaaguagu acucaaggaa uuucuucuaa gagccagacu 2280
uccccuuucc auucuuuaga uucuuuaauc ccuagcgugg ugggggaaua cuucuccugu 2340
gaucguaccu cauacgaggc ucgcgagguu aacuguuuag gauaaaaccu caacugcucu 2400
accuguggau acuaggcuua guuaauucua uacucuuuaa gaagaaaugu cacuuuuacu 2460
gccaaucuag auuagcaggc aagucuugua ugagucuaca ccgucggcga cauaggguaa 2520
cccuagugua cauguagccu uaccgucccu uugcagggaa gauguuuuag aaccgaaaaa 2580
acccaagaag auuagauuuc cggugagguc gccauaaccg ucuaguucca guuggucuca 2640
uagugcgagu gacgcuuccg ucccgaauaa acgguguauc cuaccccuuc uggggagggu 2700
acgaguuaca uggucucgug aagucuucug guaaguuaua uccagaaaug uucccuugcu 2760
aacucgagug uuacugguag augcuacuac ucagugaccu ucgucgagga uacuagaccc 2820
uaguaaaguu aagaagguuu aaaagacuaa agucucucuu ccggaauuac aaaccggacu 2880
aacagcucuu uuuccguaga ccucgcaccc aggaccugag auagccggug aaguuuacuc 2940
gaucagauug aagaucgaag acuuguuagg ggccaaauga gucagagggg auuaaggucg 3000
gagagcuugu ugauuauagg acagaaaaga uagggauacu uuuuuugauu gucucuagcu 3060
agacaaaugc gcagugccua gggggcccga cguccuuaag cggugguacc cggucuagca 3120
cugguacaag cuccgggacg ggguguagua gcugcuccac uaguuguagc acuaguagca 3180
cgaguaguag uaguggucgu aguuccggca cauguugaag cgguggacgc cguaggaccg 3240
ggaccacucg aaggacaagg accggccguc uucgacgccg uacaugccgg acuuaccggg 3300
gcuauagaug uucccgcaca uggucaaguu cucgcaccuc aagcuguacu cgguggacuu 3360
ggagugguac ggguugcgga cgucgcgguu guuaucggug gugauguagu cguacccguc 3420
gucgccggac cucaacugga agugguugcu gucguaggac uugguguuga agacguugga 3480
guggucgcgg aaguuguucu uuuggaagcu ggugugggag uacucguagc acucgucgga 3540
cguggacucg uagucuccgu ugucguuggu guuccggcac ucgacgcuga aguuguugcc 3600
guagugguag gucauguugg acucgaaguc gcuaggaguc ucgcgguagu cggucacguc 3660
uuggaagucu ccgucucacg accuguacaa gucuuggcgg aagccgccgu ucauguacuc 3720
uucgccgacc ccgacccggc cgucgcugcc guucuggugg accacgucgg ucuggucgau 3780
ggucauggag uaguaggucu ugucuuggac ccucuuggug acgucuaugc ggccuggaaa 3840
gccguacucg ucuuaggaca agcggguccu cuuuugguuc aaggaguggu ccucugaccg 3900
gccguggaag uggaccuggg acucgcuguc gucgccgcac cucuugggac cgccgaugac 3960
ggagugguuc accuacuagg accggcggcu cgacuucacg aagccguugu ggcggcaccg 4020
guucacguug cacuuggugc ugcuccucaa gacgcuguac gacucugagu agcugauguu 4080
guuccggcgg gacucguuca aguucguccu gcaccucucg cgggacgugc acaaguucug 4140
guggcacuug ucggaguagu cgcuggucga cgaguacucu uugguggacu cucuggagua 4200
cccgcacggg augacguuga ugucguucaa gaccauagac cucgugcggu ucuggccgcu 4260
cuggucgcac ggguucacga ccgaccacug guuaccgucg auggacuugc ucugggugaa 4320
gucgcugguc uagcucgucc uucggcuguu guacuagugg cucuacgacu ccuuccugau 4380
guaguucucu gucccgucgu ggggggaccg ggaguaccua gacgaguaca agucgugguc 4440
gcggauggag uagucguaga aggacgugga ccacuucuag gggugggugu cuguguaguu 4500
cccgccgucg acgggguucg gggugucuga gugguuguuc ccguagacgu cgacgccgcg 4560
gaaguuccac gggccgcacu uuugguagac cuucuccucu auucgccggc gaugcuggag 4620
cucuuaauua acgaucgguc uaagaaguac aaaccugguu uaguugaaca cuaugguacg 4680
aguuucuccg gaguuaauau aaacucaaaa auuaaaaaua cuuuuuuuga uugucguuag 4740
uaccuucagg ugcuaaaacu cuggcugcuc aaguuacuaa aguuacuucu acugauacgg 4800
uguucucuua aggacuuagg gcuacucgcg uacugcauga acuuaguacg acuaauguug 4860
gacuuaagag gagauuaauc acuacuauaa cuguuaaauu aguccuuuaa guuaagagaa 4920
gguuaaggga gcuacacccu aucauucuug acccuaccuc aagaacucua caauugcagu 4980
acaguucggu uaggguaggg uuguagaguc uacguauuua ccuacccuuc aaccaauuac 5040
agacuauuag uacuacgguc aguucccaua ucaaaaaaug uacuucaccu guuucuccgu 5100
cuuuauugua aacugcacca ccucuggaag uaggcgccga ccccguuguu ugguuaacuu 5160
auguaguuuu uccuuucuac cugacugagu aaguuuuaag agcgaauaaa cacaguuuuc 5220
aaaaaccuga auguguucaa cuguaauuag aauuuacgac agagacucca ccuuaacgag 5280
uugaaccgcu ccugaaaguu uccguuucag ucuucuucaa gaguaccuug cuuguauacg 5340
uccuaauccc aagggucgaa cccaggauga aaauaaaguc uuccuacccg aaugaaguuc 5400
uuugaacuau aagauuaccu ggcuuugaaa gacaauuacc aguuucuaca cuaauauccc 5460
uccuacguuu gccacgauag guaccauaca ucuuaucugu uggacaagag ucucguucug 5520
uagaagaggg aagauuuaua gaugucuuaa ccucuauuuu aacaccucuc cgucccuuua 5580
aaaagaauac ugaacuaauu uuaccaccuu ggcuauacgu ugaacuucga cuacuuuaau 5640
cguucucuua guuccggaaa ucaggguguu aagggaguaa aacuuuuagu auaguucuga 5700
agacaacuac uuccccguuu uuaacuggcu ccauauucua aggagguacu agucuauuac 5760
ucacacuuuu gucaccuaga gugugaccac uaaauaccua gcaagucugu aaccccagua 5820
ggaaaauauc uaauaaugug accugaucuu uuuaauguaa ggguucauug guacuucuuu 5880
cuauaacuac acaguauacg uuuucgugaa cguucacuaa aucgagccua acaagauaaa 5940
guugucaagu uacuaguauu uuucaccaag cacuuaccuc ugaacgaggg aguacuagua 6000
gggaaauuuu caguacaauu ucuuuuaugu accggguguc gacgaguuca aguucuaaaa 6060
ccucuauuua ccguacuuga aggcgacuaa uuuacaaaac uuuaugggcu gaaugaucug 6120
gguagcuauu auaugagacu guuuucagua aguuacuuau ccagucucca caacuuugua 6180
caggcuuacu uaggcuugug aggauaggga ucauuuuucc acaacgucug auacaaccug 6240
uguuuccgau gguuaaccuu ucuuaaagaa uuucucuaac uacucuuccc gaaucuacua 6300
cuacuagauu aauaaccaga auuuccuuuc cucucccuug acuucaaccg uccaucuaaa 6360
aagagggauu acagaaccuu uaacgcucuu augaaacauu aauggcuuau aaacuauuuc 6420
ugaguaaagc agggauacaa auuuccggac uguuaccgcc ugcuagauug acgucaguaa 6480
uuuuucuaca aucuaaggag uaggccgguu ccuaacuuca guauacuccg uuaaacguau 6540
cgguuagugu aacuaaugcu uuuuaccuua uuggugguuu ccuucaauag uuugccgggu 6600
cacaaggcuc aauacccggu caagaaucca auagguagga auuagcucuc uugaguacuu 6660
aaaaaacucu uuucagaaua uaugauguua ccuucugguc ugaacuacgc acaaguguug 6720
uugugugacu aguuaaguug gaggguugcu caaacaaccg uuccuguucu cccaccugac 6780
cuuccagaug ccguuuuucc uaccucauag gaguuagaug accaauaagu uucucuccga 6840
uuuuagucuu ugugacgaca guuucagaac cguguuccac uauuaguuca auaaacgugu 6900
gucauauuuu gcuucuuuag cucuuugcaa caucuuaaug ucccacgaga guuaguuuac 6960
caaagauuau uacucuuuua auacugacgu uaguuuuauc ccugucccuu caauccugaa 7020
aacuauuuac ugcuacucug auacguuaga cgucuaauga acuuaauacc uuuuuauggc 7080
uaaaaggcac cucacuaauc ucccaaucuc ugguucucua ccagugcuca cugaacacag 7140
ugguuacugg uuuaugggug aacacgauua uauuacucga gucaaaggug uuuacgagag 7200
uggcaucgag uaaaacgacu cuuggguuag uuacgguacu augucauguu aauaaaaccc 7260
uguaaacgau cugagaacaa cuacuacgua cuaggacgag aagcaguuag uaacauacuu 7320
caaguucuau ucuauggccc gaacguguca agaugaaagu uuaugcggua caacauaaac 7380
cugggaaggu aaccuccuca cagcccguac agaaacaggu ccaaaaacua aucucggaag 7440
ggucuagggc auugucuuuc agagaguaag accucuaagu agguacaugu acgagcuuca 7500
cucguagacu uccucuacuc acgucauaaa ccuuuggggc ucuaucgguu caaagcuuau 7560
ugaguguauc uguucgauca ucuucuaggu uggagagacu uguagcgaua cccuuacuca 7620
ggucgcuuga acaauuucug acuccaauuu uuuacgaauu agcuuaguuc uguuugguag 7680
uccuuggucc acuaauuccu acguugguau auaaacauag uacuucuccu agccgagucu 7740
ucaaagaaua ccaguuauuu aggagacaag ggaucuaaaa auucacuuaa guuuaguccg 7800
ugaaaaaacc cucagcgucu gcccgaguag ucagauaaag uuuuaagagc augauaagcc 7860
uugaggaaau ucuuuuucau aguaucccuu aaccuacuaa acuaacacuc cucacuccau 7920
aggagaaacu guguaaaucc cuuugaagua aacucuuccc cuaguacauu uuacaccugu 7980
acaagucgau gaguacgacu guguaauucu auguuuagga ccccggcaug ucaauaaccc 8040
uguugacaug ggguagguaa ucuuuacaac ccagguguug uagcuuuucu cugaggaaca 8100
cgugguacau uguguagucc caaguuaaua caaagacacg uaacaggucu gcccuaggua 8160
cugcagaaau caagugcccc ugguaacgga cgaauagauc ccagauuuug uagacuuaga 8220
uguagauaaa acgucggaac ccuuucccuu ucguuucagg gugacuaauu uucucgaugu 8280
gcagaaucuc uacgauagag aaccaaacaa cuugggcuga gauuugaucg uuacugauau 8340
gaaagauugu aggugagaaa uuguccgcuu cuuaccuggu uuuccgucgu acccaaguuu 8400
ucuuguccca gacgggaagu auccaaaagc uguagagccu acucgguacc acccaagcgu 8460
agagucucgu gacgucguaa cugguccaac uaccguugau gucuguggua cucccuagac 8520
ccucuagucu uaaagcugaa aaauaagguu cguugcaacg agauacgagu uuaauggugg 8580
ugacaacguu cucugccuac cuagugguca acaugucuag uaauaguaua acggacauuc 8640
aggacaaacu cuggguaucu ucucuagugg gaccugaguu cauaccugau gugcgggggu 8700
cuacauaggg uacacgacuu cuguaccucc uuaccccuuc caagcacccc uguucucuau 8760
uuugucuaga uaggaaaucu ucccuuaacc uucuuaaauc guggacgacu cguuaggaua 8820
guucagccgu cuacauaucc aaaagauaua ccucugaacc gcauaucuuu uagaugagua 8880
cggcuccugu caagagauaa aggagauaga uauguuccag cauaaucucc agcuccaaag 8940
aauuuuccca acgaucugcc uaauuacucu cguucaacga cgguucauua uguggccucu 9000
ucagaccgag uaaacuucuc cggccgguug cgucacaugc cuccaaacua aaugaacuaa 9060
cuauuuaacu cacauagugg agguaaggaa agagaaugau cuaguccugg auaaucucug 9120
cuuaaucuuu gcuaaggggu guucuagggu uggaggauag gcuguucguu ggcacuauac 9180
ccccacuaac agucuuuaau gaaguuuaug guuacggcag auuaacuuuu cccuuuuaug 9240
ucuaguguaa uaaguguuaa uaccaauaag agucuacaga auagguaucu gaaguaaccu 9300
gguaagagau aaagguggug ggagaacguu uaggauaugu ucgguaaaaa uagacccuuu 9360
cuauucuuac ucaacucucu cgaccguuua gaaagaagua acgauucuag uccucucccc 9420
acccuucugu auguacacuu uaagaagugg uuccuguaua auaacacagg ucuccuuuag 9480
ucuguacgaa cguucaagcc cuaacgauuc cuauuauuau uucuguacuc gauaggggga 9540
accccuuccc uuaggucucc cuguuaaugu uguuagggac aaauaauaug cuggugggga 9600
auggguuucu acgaucucua cggagguucu uagguuuuag gggacgacag gccuuagucc 9660
aacccgguua augguugacc gcgaguaaua uuuuaagccu cauauaaugu accuuacccu 9720
uagguaaugu cccugaagaa cucaacaccu cugccgaggc cucccuacug acgacguaau 9780
gaugcucuuu uacacguauc gucuccuuau aaguuaucag acaaucuuaa uagucccagu 9840
caguacgcuc cgcggagagg acucgggggg ucacgggauc uuugaaaucc uccucuauuu 9900
agcucuacac auuuaccacu uuguacaacc cuuauaggua gacugaauac acuggguucc 9960
ugaacccuga uaaaggaggc ugaguuucgu ccgaaccccg aaguuuaacu aaauuaacau 10020
uaccuauacc uucaagcccu aagaagauga ucggacuuuu aacucugcuu acaaucuuua 10080
auacacgugg ccuaaaaccu acucguuccu caaaauuaga uguucugaau accuuguaua 10140
uaaacacucu cgcuuuucuu acgucauugu uaggaaccag gguacaaguu cugccagcug 10200
aaucaaguuu gucuuaaauc aucaagaguu ugcagacuuc auauauacca uacauuucca 10260
aacuucuuua auuagcuacu uggguuaggg cuaaccagaa gguaguuacu uaggaccuuu 10320
uuggacaugc guaaggucag uagucuuguc cuuaaacggu cucguuucuu ccaaucaugu 10380
augaaaugga acuguccaua agggaggguu aaguaaggac uaggaaaaca uuuguaacuc 10440
ugauacgaug uuuauaagcc ucaugggugc ccacacagag uacgccgacg gaauuuuagu 10500
agacuaucug gacgucuaaa uaacugguaa ucggaaaaaa uauaccgcua auauagcaua 10560
auauuguagu uaguauaguc ucauccuggc uauggaggcu ugggggguag ucuaccuuaa 10620
cguguuuuac accccuagcg auauugacca uauucgaaaa ccgacucaaa cuaccucuuu 10680
cuguaaggug auauaguugu cacaaaucgu caauaggucg uuaguaaggg cuaauccacc 10740
cuccgacaaa gucauuuucc uccuauguuc gucuucaccu caugaucucc acuacccgag 10800
gguuuucuau gggcuuaaag ucugaggaac cgggguuagc ccuugaccua gucuagagac 10860
cuuaaccagg cuuugguuca agcagauuua gguaaguuac ucuagaacaa guuagucgau 10920
acagcauguc accuauuagu aaacuuuacc aguuuaaacg cuucuuugug uccuuacuaa 10980
cuuaccuagu uaucugcuua aaguuuucuu cuggccagau augacuacaa cuucucacug 11040
gaugugcucc uuuugagaac cucucuaauu uuuuaguacu ccucugaggu uugaaauuca 11100
uacuuuuuuu gaaacuagga auucugggag aacaccaaaa auaaaaaaua gaccaaaaca 11160
ccagaagca 11169
Claims (35)
- (i)
a. 세포 배양물에 직접 바이러스 방출제를 첨가하고 이어서 바람직하게 심층 여과, 접선 유동 여과 또는 원심분리를 통해 상기 세포 배양물을 정화하고, 상등액 중에서 랍도바이러스 수거물을 회수함에 의해,
또는
b. 상기 세포 배양물을 여과 단계, 바람직하게 심층 여과에 적용하고 이어서 필터, 바람직하게 심층 필터를 바이러스 방출제로 세정하고 상등액 내 랍도바이러스 수거물을 회수함에 의해 세포 배양물로부터 랍도바이러스 수거물을 수득하는 단계를 포함하는 세포 배양물에서 랍도바이러스를 생성하는 방법. - 제1항에 있어서, 상기 랍도바이러스가 수포성 바이러스, 바람직하게 수포성 구내염 바이러스인, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 수포성 구내염 바이러스의 당단백질 G가 림프구 맥락수막염 바이러스 (LCMV)의 당단백질 GP에 의해 대체되는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ia)에서 상기 바이러스 방출제가 고체 염 또는 수성 염 용액이고, 단계 (ib)에서 상기 바이러스 방출제가 수성 염 용액인, 방법.
- 제4항에 있어서, 단계 (ia)에서, 상기 세포 배양물 중에 염 농도가 적어도 대략 0.01 M, 0.05 M, 0.1 M, 0.15 M, 0.2 M, 0.25 M, 0.3 M, 0.35 M, 0.4 M, 0.45 M 또는 0.5 M까지 증가되고, 단계 (ib)에서 상기 수성 염 용액이 적어도 대략 0.01 M, 0.05 M, 0.1 M, 0.15 M, 0.2 M, 0.25 M, 0.3 M, 0.35 M, 0.4 M, 0.45 M 또는 0.5 M의 농도를 갖는, 방법.
- 제4항에 있어서, 단계 (ia)에서 상기 세포 배양물 중의 염 농도 및 단계 (ib)에서 상기 수성 염 용액의 농도가 약 0.01 M 내지 약 5 M, 약 0.05 M 내지 약 5 M, 약 0.1 M 내지 약 5 M, 약 0.15 M 내지 약 5 M, 약 0.2 M 내지 약 5 M, 약 0.25 M 내지 약 5 M, 약 0.3 M 내지 5 M, 약 0.35 M 내지 약 5 M, 약 0.4 M 내지 약 5 M, 약 0.45 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.5 M 내지 약 5 M인, 방법.
- 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염이 NaCl, KCl, MgCl2, CaCl2, NH4Cl, NH4 설페이트, NH4 아세테이트 또는 NH4 바이카보네이트인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 방출제가 아미노산, 바람직하게 극성, 산성 또는 염기성 아미노산, 보다 바람직하게 아르기닌인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 방출제가 황화된 폴리사카라이드, 바람직하게 덱스트란 설페이트인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ia)에서 바이러스 방출제를 세포 배양물에 첨가함에 의해 상기 세포 배양물의 이온 강도가 바람직하게 적어도 대략 0.01 M, 또는 적어도 대략 0.05 M, 또는 적어도 대략 0.1 M, 또는 적어도 대략 0.15 M, 또는 적어도 대략 0.2 M, 또는 적어도 대략 0.25 M, 또는 적어도 대략 0.3 M, 또는 적어도 대략 0.35 M, 또는 적어도 대략 0.4 M, 또는 적어도 대략 0.45 M, 또는 적어도 대략 0.5 M, 또는 약 0.01 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.05 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.1 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.15 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.2 M 내지 약 5 M까지 증가되고; 수용액을 함유하는 바이러스 방출제를 사용한 필터를 세정하는 단계 (ib)에서, 이온 강도가 적어도 대략 0.01 M, 또는 적어도 대략 0.05 M, 또는 적어도 대략 0.1 M, 또는 적어도 대략 0.15 M, 또는 적어도 대략 0.2 M, 또는 적어도 대략 0.25 M, 또는 적어도 대략 0.3 M, 또는 적어도 대략 0.35 M, 또는 적어도 대략 0.4 M, 또는 적어도 대략 0.45 M, 또는 적어도 대략 0.5 M, 또는 약 0.01 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.05 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.1 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.15 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.2 M 내지 약 5 M인, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 랍도바이러스가 포유동물 숙주 세포, 바람직하게 HEK293 세포에서 생성되는, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 포유동물 숙주 세포가 현탁액에서 배양되는, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 하기의 단계를 추가로 포함하는, 세포 배양물에서 랍도바이러스를 생성하는 방법:
(ii) (임의로) 단계 (ia) 또는 (ib) 후 수득된 수거물의 염 농도를 바람직하게 희석, 정용여과 또는 투석에 의해 감소시키는 단계,
(iii) (임의로) 랍도바이러스 수거물을 DNA 분해 뉴클레아제로, 바람직하게 벤조나제 또는 염 활성 뉴클레아제로 처리하는 단계,
(iv) 단계 (i) 내지 (iii) 중 어느 단계 후 수득된 용액을 양이온 교환제 상에 부하함에 의해 랍도바이러스를 포획하는 단계,
(v) 랍도바이러스를 용출시키고 용출물을 회수하는 단계,
(vi) (임의로) 단계 (vii)의 랍도바이러스 용출물을 바람직하게 크기 배제, 다중 양상의 크기 배제, 이온 교환 및/또는 접선 유동 여과를 통해 세정하는 단계,
(vii) (임의로) 세정된 랍도바이러스 용출물의 완충액을 바람직하게 한외여과 및 정용여과 또는 투석을 통해 교환하는 단계,
(viii) (임의로) 랍도바이러스를 멸균적으로 여과하는 단계. - 제13항에 있어서, 상기 양이온 교환제가 모놀리스, 수지 또는 막인, 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 양이온 교환제가 모놀리스 흡착제인, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 랍도바이러스가 약제학적 조성물로 제형화된, 방법.
- (i)
a. 세포 배양물에 직접 바이러스 방출제를 첨가하고 이어서 바람직하게 심층 여과, 접선 유동 여과 또는 원심분리를 통해 상기 세포 배양물을 정화하고, 상등액 중에서 랍도바이러스 수거물을 회수함에 의해,
또는
b. 상기 세포 배양물을 여과 단계, 바람직하게 심층 여과에 적용하고 이어서 필터, 바람직하게 심층 필터를 바이러스 방출제로 세정하고 상등액 내 랍도바이러스 수거물을 회수함에 의해 세포 배양물로부터 랍도바이러스 수거물을 수득하는 단계를 포함하는 랍도바이러스로 감염된 세포 배양물로부터 랍도바이러스를 정제하기 위한 방법. - 제17항에 있어서, 상기 랍도바이러스가 수포성 바이러스, 바람직하게 수포성 구내염 바이러스인, 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 수포성 구내염 바이러스의 당단백질 G가 림프구 맥락수막염 바이러스 (LCMV)의 당단백질 GP에 의해 대체되는, 방법.
- 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ia)에서 상기 바이러스 방출제가 고체 염 또는 수성 염 용액이고, 단계 (ib)에서 상기 바이러스 방출제가 수성 염 용액인, 방법.
- 제20항에 있어서, 단계 (ia)에서, 상기 세포 배양물 중에 염 농도가 적어도 대략 0.01 M, 0.05 M, 0.1 M, 0.15 M, 0.2 M, 0.25 M, 0.3 M, 0.35 M, 0.4 M, 0.45 M 또는 0.5 M까지 증가되고, 단계 (ib)에서 상기 수성 염 용액이 적어도 대략 0.01 M, 0.05 M, 0.1 M, 0.15 M, 0.2 M, 0.25 M, 0.3 M, 0.35 M, 0.4 M, 0.45 M 또는 0.5 M의 농도를 갖는, 방법.
- 제21항에 있어서, 단계 (ia)에서 상기 세포 배양물 중의 염 농도 및 단계 (ib)에서 상기 수성 염 용액의 농도가 약 0.01 M 내지 약 5 M, 약 0.05 M 내지 약 5 M, 약 0.1 M 내지 약 5 M, 약 0.15 M 내지 약 5 M, 약 0.2 M 내지 약 5 M, 약 0.25 M 내지 약 5 M, 약 0.3 M 내지 5 M, 약 0.35 M 내지 약 5 M, 약 0.4 M 내지 약 5 M, 약 0.45 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.5 M 내지 약 5 M인, 방법.
- 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염이 NaCl, KCl, MgCl2, CaCl2, NH4Cl, NH4 설페이트, NH4 아세테이트 또는 NH4 바이카보네이트인, 방법.
- 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 방출제가 아미노산, 바람직하게 극성, 산성 또는 염기성 아미노산, 보다 바람직하게 아르기닌인, 방법.
- 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 방출제가 황화된 폴리사카라이드, 바람직하게 덱스트란 설페이트인, 방법.
- 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ia)에서 바이러스 방출 제제를 세포 배양물에 첨가함에 의해 세포 배양물의 이온 강도가 바람직하게 적어도 대략 0.01 M, 또는 적어도 대략 0.05 M, 또는 적어도 대략 0.1 M, 또는 적어도 대략 0.15 M, 또는 적어도 대략 0.2 M, 또는 적어도 대략 0.25 M, 또는 적어도 대략 0.3 M, 또는 적어도 대략 0.35 M, 또는 적어도 대략 0.4 M, 또는 적어도 대략 0.45 M, 또는 적어도 대략 0.5 M, 또는 약 0.01 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.05 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.1 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.15 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.2 M 내지 약 5 M까지 증가되고; 수용액을 함유하는 바이러스 방출 제제를 사용한 필터를 세정하는 단계 (ib)에서, 이온 강도가 적어도 대략 0.01 M, 또는 적어도 대략 0.05 M, 또는 적어도 대략 0.1 M, 또는 적어도 대략 0.15 M, 또는 적어도 대략 0.2 M, 또는 적어도 대략 0.25 M, 또는 적어도 대략 0.3 M, 또는 적어도 대략 0.35 M, 또는 적어도 대략 0.4 M, 또는 적어도 대략 0.45 M, 또는 적어도 대략 0.5 M, 또는 약 0.01 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.05 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.1 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.15 M 내지 약 5 M, 또는 약 0.2 M 내지 약 5 M인, 방법.
- 제17항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 랍도바이러스가 포유동물 숙주 세포, 바람직하게 HEK293 세포로부터 정제되는, 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 포유동물 숙주 세포가 현탁액에서 배양되는, 방법.
- 제17항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 하기의 단계를 추가로 포함하는 방법:
(ii) (임의로) 단계 (ia) 또는 (ib) 후 수득된 수거물의 염 농도를 바람직하게 희석, 정용여과 또는 투석에 의해 감소시키는 단계,
(iii) (임의로) 랍도바이러스 수거물을 DNA 분해 뉴클레아제로, 바람직하게 벤조나제 또는 염 활성 뉴클레아제로 처리하는 단계,
(iv) 단계 (i) 내지 (iii) 중 어느 단계 후 수득된 용액을 양이온 교환제 상에 부하함에 의해 랍도바이러스를 포획하는 단계,
(v) 랍도바이러스를 용출시키고 용출물을 회수하는 단계,
(vi) (임의로) 단계 (vii)의 랍도바이러스 용출물을 바람직하게 크기 배제, 다중 양상의 크기 배제, 이온 교환 및/또는 접선 유동 여과를 통해 세정하는 단계,
(vii) (임의로) 세정된 랍도바이러스 용출물의 완충액을 바람직하게 한외여과 및 정용여과 또는 투석을 통해 교환하는 단계,
(viii) (임의로) 랍도바이러스를 멸균적으로 여과하는 단계. - 제29항에 있어서, 상기 양이온 교환제가 모놀리스, 수지 또는 막인, 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 양이온 교환제가 모놀리스 흡착제인, 방법.
- 제17항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 랍도바이러스가 약제학적 조성물로 제형화된, 방법.
- 수포성 구내염 바이러스로서, 상기 수포성 구내염 바이러스의 당단백질 G가 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 방법에 따라 생성되거나 제17항 내지 제32항 중 어느 한 항의 방법에 따라 정제된, 림프구 맥락수막염 바이러스 (LCMV)의 당단백질 GP에 의해 대체되는, 수포성 구내염 바이러스.
- 제33항에 있어서, 상기 수포성 구내염 바이러스의 RNA 게놈이 서열번호 12와 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 암호화 서열로 이루어진, 수포성 구내염 바이러스.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 감염성 입자의 양이 TCID50/mL에 의한 측정시 적어도 대략 약 1 x 109, 2 x 109, 3 x 109, 4 x 109, 5 x 109, 6 x 109, 7 x 109, 8 x 109, 9 x109, 또는 적어도 대략 약 1 x 1010인, 수포성 구내염 바이러스.
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