KR20230035052A - 병용 암 요법에서의 dhodh 저해제 화합물의 용도 - Google Patents

병용 암 요법에서의 dhodh 저해제 화합물의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20230035052A
KR20230035052A KR1020237002484A KR20237002484A KR20230035052A KR 20230035052 A KR20230035052 A KR 20230035052A KR 1020237002484 A KR1020237002484 A KR 1020237002484A KR 20237002484 A KR20237002484 A KR 20237002484A KR 20230035052 A KR20230035052 A KR 20230035052A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
day
cancer
agent
compound
azacytidine
Prior art date
Application number
KR1020237002484A
Other languages
English (en)
Inventor
존 코코
조슈아 머티
다니엘 울라넷
Original Assignee
르 라보레또레 쎄르비에르
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 르 라보레또레 쎄르비에르 filed Critical 르 라보레또레 쎄르비에르
Publication of KR20230035052A publication Critical patent/KR20230035052A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

제1 항암제 및 적어도 1종의 제2 항암제를 사용하여 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되되, 제1 항암제는 하기 화학식 (I):
Figure pct00024
(I)
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 표시된다. 개시된 제1 항암제 및 적어도 1종의 제2 항암제를 포함하는 조성물이 또한 제공된다.

Description

병용 암 요법에서의 DHODH 저해제 화합물의 용도
본 출원은 2020년 6월 24일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/043,350호의 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
백혈병, 림프종, 골수종 및 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome: MDS)은 골수, 혈액 세포, 림프절 및 림프계의 다른 부분에 영향을 줄 수 있는 암의 유형이다. 미국에서는, 3분에 1명이 혈액암으로 진단을 받고, 9분에 1명이 사망하는 것으로 추정된다.
참고로, 급성 단핵구성 백혈병은 환자가 골수에 20% 초과의 아구세포를 가지며 이 중 80% 초과가 단핵구 계통인 특징적인 임상적 특징을 갖는 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia: AML)의 뚜렷한 하위유형이다. 급성 단핵구성 백혈병은 AML의 다른 하위유형에 비해 예후가 좋지 않은 것으로 보고되었으며, 화학요법, 특히 에피포도필로톡신 및 안트라사이클린 노출 후에 질환이 발생할 수 있는 것으로 나타났다.
또 다른 백혈병 하위유형인 급성 림프아구성 백혈병(Acute lymphoblastic leukemia: ALL)은 림프아구의 비정상적인 증식이 정상적인 혈액생성을 억제하여 진행성 골수 기능부전 및 사망을 초래하는 공격적인 혈액 악성종양이다. 이 특정 하위유형은 어린 시절에 초기 피크가 있으며 노인에서 두 번째로 증가하는 이중 연령 분포를 가지고 있다. 어린이에서의 ALL에 대한 결과는 현대 화학요법 양생법으로 개선되었지만, 성인에서의 결과는 암울한 상태로 남아 있으며, 이는 해로운 종양 생물학의 증가와 요법에 대한 감소된 내약성의 조합에 기인한다. 그 결과, 높은 초기 관해율에도 불구하고, 대부분의 성인은 재발할 운명에 처해 있다. 재발성 ALL이 있는 대부분의 성인은 "현재의 요법으로는 구제될 수 없다"고 선언되었다. 이는 대략 모든 활성 요법이 제1선의 치료 동안 사용된다는 사실의 결과일 가능성이 높다. ALL에서 추가적인 활성 요법이 분명히 필요하다.
미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma: DLBCL)의 선구적인 유전적 평가는 MYC 및 BCL2/BCL6의 이중 재배열이 DLBCL 환자의 대략 5% 내지 7%에서 발생한다는 것을 밝혀내었다. 이러한 형태의 DLBCL은 최근 "MYC 및 BCL2 및/또는 BCL6 재배열이 있는 고등급 B-세포 림프종"으로 재분류되었으며, 현재 일반적으로 "이중 히트 DLBCL(double hit DLBCL)" 또는 "이중 히트 림프종(double hit lymphoma)"으로 지칭된다. 때로는, MYC, BCL2 및 BCL6의 3개의 유전자는 모두 "삼중 히트 DLBCL(triple hit DLBCL)" 또는 "삼중 히트 림프종(triple hit lymphoma)"이라는 표현형으로 동시에 재배열된다. 이중 히트 및 삼중 히트 림프종은 모두 증식성이 높고 약물-저항성이 있다. 또한, 두 표현형은 모두 리툭시맙과 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손(R-CHOP)(이들 모두는 차선책임)과 같은 표준 치료에 대한 극도로 나쁜 예후와 관련이 있다. 이 접근법으로 치유되는 이중 히트 림프종 환자는 대략 없다. 에토포시드, 프레드니손, 빈크리스틴, 사이클로포스파마이드 및 독소루비신과 리툭시맙(EPOCH-R)과 같은 보다 집중적인 요법이 표준 치료보다 나을 수 있음을 시사하는 후향적 검토가 있다. 이식을 받을 수 없거나 또는 줄기 세포 이식 후 재발한 환자의 경우, 중앙 생존 기간(median survival)은 대략 6개월이다.
전술한 관점에서, 공격적 림프종 및 백혈병 하위유형, 특히 표준 요법에 불응성인 형태의 림프종을 보다 효과적으로 치료할 수 있는 새로운 약물에 대한 충족되지 않은 수요가 남아있다. 또한, 골수이형성 증후군 및 미만성 혼합 세포 림프종과 같이 상대적으로 덜 알려지고 이해되고 있는 다른 혈액암을 치료할 수 있는 새로운 약물에 대한 필요성이 존재한다. 일반적으로, 효능, 특이성 및 내약성이 우수한 항암 약물에 대한 지속적인 요구가 있다.
"화학식 (I)의 화합물" 또는 "화합물 1"로도 지칭되는 다이하이드로오로테이트 데하이드로게네이스 저해제 1-메틸-5-(2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-7-카복실산 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 특히 혈액 악성종양의 치료에 유용하며, 다른 소정의 BH3 모방체, DNA 탈메틸화제 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 표준 치료제와 조합하여 사용될 때 단독으로 투여될 때 각각의 작용제를 사용한 치료와 비교하여 치료적 이점을 제공한다.
예를 들어, 화합물 1 및 BH3-모방성 베네토클락스로 급성 골수성 백혈병(AML) 및 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL) 세포주를 처리하면 소정의 약물 농도에서 상승적 성장 저해가 나타났다(MOLM-13에서 CI=0.44 및 Pfeiffer에서 CI<0.75; 도 1). 동일한 세포주에서, DNA 탈메틸화제 아자시티딘(azacitidine)은 AML 세포주에서 화합물 1과 조합되었을 때 성장 저해에 있어서 중간 정도의 상승작용을 나타내었지만(MOLM-13; CI=0.79), DLBCL 세포주에서는 그렇지 않았다(Pfeiffer; CI=0.96; 도 2). 아래 실시예 3에 나타낸 바와 같이, AML 및 DLBCL-종양 보유 마우스에서 화합물 1과 베네토클락스의 조합은 종양 성장 저해를 2-배 및 3-배 증가시켰다.
따라서, 일 양태에서, 유효량의 제1 항암제 및 유효량의 적어도 1종의 제2 항암제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되되, 제1 항암제는 하기 화학식 (I):
Figure pct00001
(I)
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 표시되고; 적어도 1종의 제2 항암제는 BH3 모방체 및 DNA 탈메틸화제 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인염 또는 소듐염이다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 제1 항암제의 용도를 제공하되, 약제는 유효량의 적어도 1종의 제2 항암제와 조합하여 사용되고, 제1 항암제는 하기 구조 화학식:
Figure pct00002
(I)
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 표시되며; 적어도 1종의 제2 항암제는 BH3 모방체 및 DNA 탈메틸화제 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인염 또는 소듐염이다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 적어도 1종의 제2 항암제와 조합하여 암을 치료하는 데 사용하기 위한 제1 항암제를 제공하되, 제1 항암제는 하기 화학식 (I):
Figure pct00003
(I)
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 표시되고; 적어도 1종의 제2 항암제는 BH3 모방체 및 DNA 탈메틸화제 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인염 또는 소듐염이다.
추가의 양태에서, 본 출원은 제1 항암제 및 적어도 1종의 제2 항암제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하되, 약제학적 조성물은 추가적으로 부형제를 포함하고, 제1 항암제는 하기 화학식 (I):
Figure pct00004
(I)
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 표시되며; 적어도 1종의 제2 항암제는 BH3 모방체 및 DNA 탈메틸화제 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인염 또는 소듐염이다.
다른 특징 또는 이점은 도면 및 여러 실시형태에 대한 다음의 상세한 설명 및 또한 첨부된 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1은 96시간 동안 매트릭스 형식의 다양한 농도의 화합물 1 및 베네토클락스로 처리된 MOLM-13 및 Pfeiffer 세포에 대한 CTG 성장 검정을 보여준다. 각 조합에 대한 상대 성장률(DMSO 대조군과 비교)은 각각의 그래프의 오른쪽에 막대로 나타낸 바와 같이 도시되고 색상으로 구분된다.
도 2는 96시간 동안 매트릭스 형식의 다양한 농도의 화합물 1 및 아자시티딘으로 처리된 MOLM-13 및 Pfeiffer 세포에 대한 CTG 성장 검정을 보여준다. 각 조합에 대한 상대 성장률(DMSO 대조군과 비교)은 각 그래프의 오른쪽에 막대로 나타낸 바와 같이 도시되고 색상으로 구분된다.
도 3은 96시간 동안 매트릭스 형식의 다양한 농도의 화합물 1 및 사이타라빈으로 처리된 SUDHL2 세포에 대한 CTG 성장 검정을 보여준다. 각 조합에 대한 상대 성장률(DMSO 대조군과 비교)은 각 그래프의 오른쪽에 막대로 나타낸 바와 같이 도시되고 색상으로 구분된다.
도 4a는 미처리(비히클) 상태로 두거나 또는 0.3 ㎎/㎏, 1 ㎎/㎏ 또는 3 ㎎/㎏의 베네토클락스로 QD로 처리되었을 때 CB17 SCID 마우스에서의 MOLM13 종양 성장 곡선을 보여준다.
도 4b는 미처리(비히클) 상태로 두거나 또는 3 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 30 ㎎/㎏ 또는 100 ㎎/㎏의 베네토클락스로 QD로 처리되었을 때 CB17 SCID 마우스에서의 MOLM13 종양 성장 곡선을 보여준다.
도 5는 30 ㎎/㎏의 베네토클락스와 조합하여 BID로 제공되는 다양한 용량의 화합물 1로 처리되었을 때 CB17 SCID 마우스에서의 평균 체중 변화 곡선을 보여준다.
도 6a는 미처리(비히클) 상태로 두거나 또는 상이한 투여 스케줄을 사용하여 화합물 1(30 ㎎/㎏ 또는 100 ㎎/㎏)과 베네토클락스(30 ㎎/㎏)의 조합으로 처리되었을 때 CB17 SCID 마우스에서의 MOLM13 종양 성장 곡선을 보여준다.
도 6b는 상이한 투여 스케줄을 사용하여 화합물 1(30 ㎎/㎏ 또는 100 ㎎/㎏)과 베네토클락스(30 ㎎/㎏)의 조합으로 처리되었을 때 CB17 SCID 마우스에서의 평균 체중 변화 곡선을 보여준다.
도 7은 미처리(비히클) 상태로 두거나 또는 0.3 ㎎/㎏, 1 ㎎/㎏ 또는 3 ㎎/㎏의 베네토클락스로 QD로 처리되었을 때 CB17 SCID 마우스에서의 OCILY19 종양 성장 곡선을 보여준다.
도 8a는 미처리(비히클) 상태로 두거나 또는 상이한 투여 스케줄을 사용하여 30 ㎎/㎏의 화합물 1, 1 ㎎/㎏의 베네토클락스 또는 화합물 1(30 ㎎/㎏ 또는 100 ㎎/㎏)과 베네토클락스(1 ㎎/㎏)의 조합으로 처리되었을 때 CB17 SCID 마우스에서의 OCILY19 종양 성장 곡선을 보여준다.
도 8b는 상이한 투여 스케줄을 사용하여 30 ㎎/㎏의 화합물 1, 베네토클락스 또는 화합물 1(30 ㎎/㎏ 또는 100 mg)과 베네토클락스(1 ㎎/㎏)의 조합으로 처리되었을 때 CB17 SCID 마우스에서의 평균 체중 변화 곡선을 보여준다.
도 9는 30 ㎎/㎏의 베네토클락스 및 5 ㎎/㎏의 아자시티딘과 조합하여 다양한 용량의 화합물 1을 BID로 또는 휴약 스케줄(holiday schedule)로 처리되었을 때 CB17 SCID 마우스에서의 평균 체중 변화 곡선을 보여준다.
이후 "화학식 (I)의 화합물" 또는 "화합물 1"로도 지칭되는 1-메틸-5-(2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-7-카복실산은 아래 나타낸 화학 구조를 가지며, DHODH의 저해제로 특징지어진다. 예를 들어, 그 내용이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 국제 공개 WO 2014/128669와 WO 2019/164794 및 미국 특허 제9,630,932호를 참조한다.
Figure pct00005
(I).
화학식 (I)의 화합물은 고형암 및 혈액암과 같지만 이들로 제한되지 않는 DHODH의 저해로부터 혜택을 얻을 병태 및 장애를 치료하기 위해 개발되었다.
일 양태에서, 본 출원은 유효량의 BH3 모방체 및 DNA 탈메틸화제 또는 이들의 조합과 조합하여 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일 양태에서, 개시된 방법에 의해 치료되는 암은 다이하이드로오로테이트 데하이드로게네이스의 저해에 반응한다.
일 양태에서, 개시된 방법에 의해 치료되는 암은 혈액암이다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 골수종, 림프종 및 백혈병으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 림프종 또는 백혈병이다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, B-전림프구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 여포성 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 역형성 거대 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 방광의 림프구성 림프종 암 및 T-세포 림프종으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 암은 골수이형성/골수증식성 신생물이다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 화학요법-저항성 급성 골수성 백혈병, 사이타라빈-저항성 급성 골수성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 림프종, 미만성 혼합 세포 림프종, 골수이형성 증후군, 원발성 삼출액 림프종, 적백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 단핵구성 백혈병, 이중 히트 미만성 거대 B 세포 림프종 및 삼중 히트 미만성 거대 B 세포 림프종으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 혈관면역아구세포성 림프종, 버킷 림프종, 버킷-유사 림프종, 아구성 NK-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 림프아구성 림프종, MALT 림프종, 종격 거대 B-세포 림프종, 결절성 변연부 B-세포 림프종, 소림프구성 림프종, 갑상선 림프종, 여포성 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 본태성 혈소판증가증, 만성 특발성 골수섬유증 및 진성 적혈구 증가증으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 급성 골수성 백혈병 또는 미만성 거대 B-세포 림프종이다. 또 다른 양태에서, 개시된 방법에 의해 치료되는 암은 고형 종양이다. 일부 실시형태에서, 고형암은 폐암, 유방암(예를 들어, 삼중 음성 유방암), 흑색종, 교아종, 전립선암, 결장암, 췌장암, 골암, 두경부암, 피부암, 피부 또는 안구내 내막의 악성종양(cutaneous or intraocular malignant endometrium), 자궁경관 암종, 질 암종, 외음부 암종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상샘암, 부갑상샘암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 소아 고형 종양, 신장암 또는 수뇨관암, 신우 암종, 중추 신경계(CNS) 신생물, 종양 혈관신생, 척추 종양, 뇌줄기신경 아교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 유표피암, 편평세포암, 환경 유발암 및 PTEN 돌연변이암으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 담도암 또는 바터 팽대부암, 비소세포 폐암, 기관지폐포 암종, 간암, 난소암, 소화관 상부암 및 석면 유발 암으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 담도암, 바터 팽대부암, 비소세포 폐암, 기관지폐포 암종, 간암, 난소암 및 소화관 상부암으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 삼중 음성 유방암, 흑색종, 전립선암 및 식도암으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 암은 폐암이다. 일 실시형태에서, 암은 결장암이다.
일 실시형태에서, 개시된 방법에 의해 치료되는 암은 비호지킨 림프종 또는 호지킨 림프종이다. 하나의 특정한 실시형태에서, 치료되는 대상체는 이전 치료에도 불구하고 비호지킨 림프종 또는 호지킨 림프종이 진행되었으며 추가적으로 효과적인(치유 또는 생명 연장) 표준 요법을 사용할 수 없는 비호지킨 림프종 또는 호지킨 림프종 환자의 하위집단에 속한다. 즉, 치료되는 대상체는 저항성 또는 불응성 비호지킨 림프종 또는 호지킨 림프종의 하위집단에 속한다. 일 실시형태에서, 표준 치유 요법은 고용량 화학요법과 자가 줄기 세포 이식(high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation: HD-ASCT)이다. 일 실시형태에서, 대상체의 비호지킨 림프종 또는 호지킨 림프종은 HD-ASCT 후에 재발되었다. 즉, 치료되는 대상체는 재발된 비호지킨 림프종 또는 호지킨 림프종(예를 들어, HD-ASCT-재발성)의 하위집단에 속한다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 HD-ASCT에 적합하지 않다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 HD-ASCT를 거부하였다.
일 실시형태에서, 개시된 방법에 의해 치료되는 림프종은 성숙 B-세포 신생물, 성숙 T-세포 및 NK-세포 신생물, 호지킨 림프종 또는 면역결핍-관련 림프증식성 장애이다.
일 양태에서, 개시된 방법에 의해 치료되는 암은 대상체의 급성 골수성 백혈병(예를 들어, 화학요법-저항성 급성 골수성 백혈병, 사이타라빈-저항성 급성 골수성 백혈병), 다발성 골수종, B-전림프구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 여포성 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종(예를 들어, 미만성 거대 B 세포 림프종), 역형성 거대 세포 림프종, 외투 세포 림프종, T-세포 림프종, 급성 단핵구성 백혈병, B-세포 림프종, 미만성 혼합 세포 림프종, 골수이형성 증후군, 원발성 삼출액 림프종, 적백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 단핵구성 백혈병, 이중 히트 미만성 거대 B 세포 림프종, 삼중 히트 미만성 거대 B 세포 림프종 및 소림프구성 림프종(SLL)으로부터 선택된다.
일 양태에서, 개시된 방법에 의해 치료되는 암은 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, B-전림프구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 여포성 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 역형성 거대 세포 림프종, 외투 세포 림프종 및 T-세포 림프종으로부터 선택된다.
일 양태에서, 개시된 방법에 의해 치료되는 암은 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, B-전림프구성 백혈병, 비호지킨 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 역형성 거대 세포 림프종 및 외투 세포 림프종으로부터 선택된다.
일 양태에서, 개시된 방법에 의해 치료되는 암은 만성 림프구성 백혈병 또는 소림프구성 림프종으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 치료되는 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성 증후군(MDS), 만성 골수단핵구성 백혈병(chronic myelomonocytic leukemia: CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종, 림프종(예를 들어, T-세포 림프종 또는 B-세포 림프종), 혈관면역아구세포성 T-세포 림프종(angioimmunoblastic T-cell lymphoma: AITL) 또는 아구성 형질세포양 수지상 세포 신생물로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 치료되는 혈액 악성종양은 진행성 혈액 악성종양이다. 일부 실시형태에서, 치료되는 혈액 악성종양은 새로 진단된 AML이다. 일부 실시형태에서, 혈액 악성종양은 재발성 및/또는 불응성 AML이다. 일부 실시형태에서, 치료되는 혈액 악성종양은 MDS이다. 일부 실시형태에서, 치료되는 혈액 악성종양은 고위험 MDS이다. 일부 실시형태에서, 치료되는 혈액 악성종양은 MDS이다. 일 실시형태에서, MDS는 다음 장애로부터 선택된다: 불응성 빈혈(refractory anemia: RA); 환형 정적아구세포증을 동반한 RA(RA with ringed sideroblasts: RARS); 아구세포 증가를 동반한 RA(RA with excess of blasts: RAEB); 다계열 이형성증을 동반한 불응성 혈구감소증(refractory cytopenia with multilineage dysplasia: RCMD), 단일계열 이형성증을 동반한 불응성 혈구감소증(refractory cytopenia with unilineage dysplasia: RCUD); 분류할 수 없는 골수이형성 증후군(unclassifiable myelodysplastic syndrome: MDS-U), 단리된 del(5q) 염색체 이상과 관련된 골수이형성 증후군, 요법-관련 골수성 신생물 및 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML). 일 실시형태에서, MDS는 저위험 MDS 및 고위험 MDS로부터 선택된다. 소정의 실시형태에서, 저위험 MDS 및 고위험 MDS는 가장 일반적으로 아구세포 백분율, 세포유전학적 위험군 및 혈구감소증에 기초하지만, 연령, 기능 상태, 수혈 필요성 및 다른 임상적(및 점점 더 많은 분자적) 인자를 포함할 수 있는 예후예측 시스템에 의해 결정된다.
소정의 실시형태에서, 고위험 MDS 환자는 국제 예후 점수 시스템(International Prognostic Scoring System: IPSS) 범주의 중간-2 및 높은 그룹에 속하며, 주로 IPSS-R 그룹 매우 높은, 높은 및 때때로 중간에 해당하고, 종종 세계보건기구(World Health Organization: WHO) 조직학적 하위유형의 아구세포 증가를 동반한 불응성 빈혈(RAEB)-1 및 RAEB-2에 해당하며, 예상되는 중앙 생존 기간은 2년 미만이다. 고위험 MDS 환자(INT-2/높은 IPSS 또는 높은/매우 높은 IPSS-R 점수)는 각각 AML로의 진행 가능성이 33% 내지 45%이고, 중재 없이 중앙 생존 기간은 약 12개월이다(Greenberg et al. Clinical application and proposal for modification of the International Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia. Blood 2006;108(2):419-25 1997).
일부 실시형태에서, 치료되는 혈액 악성종양은 고위험 MDS이다.
일 실시형태에서, 본 방법에서 치료되는 암은 화학요법-저항성 급성 골수성 백혈병이다. 일 실시형태에서, 치료되는 암은 사이타라빈-저항성 급성 골수성 백혈병이다. 일 실시형태에서, 본 방법에서 치료되는 암은 급성 단핵구성 백혈병이다. 일 실시형태에서, 본 방법에서 치료되는 암은 급성 림프아구성 백혈병이다. 일 실시형태에서, 본 방법에서 치료되는 암은 미만성 혼합 세포 림프종이다. 일 실시형태에서, 본 방법에서 치료되는 암은 골수이형성 증후군이다. 일 실시형태에서, 본 방법에서 치료되는 암은 원발성 삼출액 림프종이다. 일 실시형태에서, 본 방법에서 치료되는 암은 적백혈병이다. 일 실시형태에서, 본 방법에서 치료되는 암은 만성 골수성 백혈병이다. 일 실시형태에서, 본 방법에서 치료되는 암은 만성 단핵구성 백혈병이다. 일 실시형태에서, 본 방법에서 치료되는 암은 B-세포 림프종이다.
일 양태에서, 치료될 암은 이중 히트 미만성 거대 B 세포 림프종 또는 삼중 히트 미만성 거대 B 세포 림프종이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 치료를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어, 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이 등), 농장 동물(예를 들어, 소, 돼지, 말, 양, 염소 등) 및 실험실 동물(예를 들어, 래트, 마우스, 기니피그 등)을 의미한다. 전형적으로, 대상체는 치료를 필요로 하는 인간이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 "유효량"은 암의 치료에서 치료적 이점을 제공하거나, 또는 BH3 모방체 또는 DNA 탈메틸화제 또는 이들의 조합과 같은 제2 항암제와 병용될 때 병태와 관련된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 제2 항암제의 "유효량"은 병태의 치료에 있어서 치료적 이점을 제공하거나, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 병용될 때 병태와 관련된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 용어 "치료학적 유효량" 및 "유효량"은 상호교환적으로 사용된다. 용어 "유효량"은 모든 요법을 개선하거나, 병태의 증상, 징후 또는 원인을 감소시키거나 또는 회피하고/하거나 또 다른 치료제의 치료적 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 유효량은 암(본 명세서에 추가로 기재된 바와 같은 고형 종양 및 혈액암 포함)의 치료에서 치료적 효과를 이끌어내기에 충분한 양이다.
대상체에게 투여되는 화학식 (I)의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염), BH3 모방체 또는 DNA 탈메틸화제 또는 이들의 조합의 정확한 양은 주어진 약물, 약제학적 제형, 투여 경로, 질환 또는 장애의 유형, 치료되는 대상체의 정체 등과 같은 다양한 인자에 따라 달라질 것이지만, 그럼에도 불구하고 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 유효량의 결정은 또한 세포 증식의 정도, 중증도 및 유형에 따라 달라질 것이다. 당업자는 이들 및 기타 인자에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 다른 치료제와 공동 투여될 경우, 예를 들어, 항암제와 공동 투여될 경우, 임의의 추가적인 치료제(들)의 "유효량"은 사용되는 약물의 유형에 따라 달라질 것이다. 적합한 투여량은 승인된 치료제에 대해서 공지되어 있으며, 대상체의 병태, 치료 중인 병태(들)의 유형 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양에 따라서 당업자에 의해 조정될 수 있다. 양이 명백하게 언급되지 않은 경우에, 유효량은 가정되어야 한다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량의 비제한적인 예는 본 명세서에서 아래에 제공된다.
화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 제2 항암제의 유효량은 일반적으로 1일 수여자(포유동물) 체중의 0.1㎍ 내지 100 ㎎/㎏ 범위 및 특히 전형적으로 1일 체중의 1 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏ 범위이다. 따라서, 체중이 70㎏인 성인 포유동물에 대한 1일 실제 양은 일반적으로 70㎎ 내지 700㎎이며, 이 양은 하루에 개별 용량으로 또는 일반적으로 하루에 일련의 부분-용량(예컨대, 예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6)으로 투여될 수 있으므로, 총 1일 용량은 동일하다. 대상체에 대한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효 용량은 10㎍ 내지 500㎎일 수 있다. BH3 모방체 및 DNA 탈메틸화제의 유효량은 당업자에게 공지되어 있다. 예시적인 양은 아래에 추가로 논의된다.
용어 "치료하다"는 질환/장애(예를 들어, 진행성 혈액 악성종양, 예컨대, 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성 증후군(MDS), 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML), 골수성 육종, 다발성 골수종 또는 림프종(예를 들어, T-세포 림프종))의 발병 또는 진행을 감소, 억제, 약화, 축소, 저지 또는 안정화, 질환/장애의 중증도의 완화 또는 질환/장애와 관련된 증상의 개선을 의미한다. 또한, 예를 들어, 재발의 가능성을 줄이거나 또는 이를 지연시키기 위해 증상이 해결된 후에도 치료는 지속될 수 있다.
암에서의 긍정적인 치료적 효과는 다수의 방식으로 측정될 수 있다. 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 조합의 투여는 개별 성분 화합물보다 유리하다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "유리한 조합"은 치료학적 유효량의 성분 화합물의 개별 투여와 비교될 때 다음 개선된 특성 중 적어도 하나를 제공하는 조합이다: i) 가장 활성인 단일 작용제 단독보다 더 큰 항암 효과; ii) 상승적 항암 효과; 또는 iii) 상가적 활성.
용어 "골수이형성 증후군"은 혈액의 세포 성분(적혈구, 백혈구(림프구 이외) 및 혈소판(또는 이들의 선조 세포, 거핵구)) 중 하나 이상의 생산의 이상을 특징으로 하는 혈액학적 병태를 지칭한다.
용어 "재발성"은 요법 후에 AML을 포함하여 암이 관해된 환자에서 암 세포가 다시 발생하는 상황을 지칭한다.
용어 "불응성 또는 저항성"은 집중 치료 후에도 환자의 신체에 잔류 암 세포가 있는 상황을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "화학요법-저항성 급성 골수성 백혈병"은 급성 골수성 백혈병에 대한 표준 화학요법에 저항성 또는 불응성인 급성 골수성 백혈병의 형태를 지칭한다. 일 실시형태에서, 급성 골수성 백혈병에 대한 표준 화학요법은 사이타라빈, 독소루비신, 다우노루비신(다우노마이신), 이다루비신, 클라르드리빈(Leustatin®, 2-CdA), 플루다라빈(Fludara®), 토포테칸, 에토포시드(VP-16), 6-티오구아닌 또는 6-TG, 하이드록시우레아(Hydrea®), 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손 또는 덱사메타손(Decadron®), 메토트렉세이트 또는 MTX, 6-머캅토퓨린 또는 6-MP, 아자시티딘(Vidaza®), 데시타빈(Dacogen®)으로부터 선택되는 1종 이상의 승인된 화학치료제를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "사이타라빈-저항성 급성 골수성 백혈병"은 사이타라빈 단독 또는 1종 이상의 추가적인 치료제와의 조합을 사용한 질환의 치료에 저항성 또는 불응성인 급성 골수성 백혈병의 형태를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "이중 히트 미만성 거대 B 세포 림프종"은 림프종 또는 림프종 세포가 c-MYC 및 BCL2 또는 BCL6인 2개의 종양유전자에서 변경된 미만성 거대 B 세포 림프종의 형태를 지칭한다. 일 실시형태에서, 이중 히트 미만성 거대 B 세포 림프종은 c-MYC 및 BCL2에서의 유전자 변경을 특징으로 하는 방법으로 치료된다. 또 다른 실시형태에서, 이중 히트 미만성 거대 B 세포 림프종은 c-MYC 및 BCL6에서의 유전자 변경을 특징으로 하는 방법으로 치료된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "삼중 히트 미만성 거대 B 세포 림프종"은 림프종 또는 림프종 세포가 c-MYC, BCL2 및 BCL6인 3개의 종양유전자에서 변경된 미만성 거대 B 세포 림프종의 형태를 지칭한다. 일 실시형태에서, 삼중 히트 미만성 거대 B 세포 림프종은 방법으로 치료된다.
본 설명에서, "약제학적으로 허용 가능한 염"은 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 유기산 또는 무기산 또는 염기염이다. 대표적인 약제학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 염기염은, 예를 들어, 알칼리 금속 염(예를 들어, 소듐), 알칼리 토류염(예를 들어, 칼슘) 및 암모늄염(예를 들어, 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인, 하이드라바민 및 N-메틸글루카민 암모늄염)을 포함한다. 대표적인 약제학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기산 또는 염기염은, 예를 들어, 아세테이트, 암소네이트(4,4-다이아미노스틸벤-2,2-다이설포네이트), 벤젠설포네이트, 젠조네이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타트레이트, 보레이트, 브로마이드, 뷰티레이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라리에이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트(fiunarate), 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레조르시네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 아이소티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸나이트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 나이트레이트, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트(1,1-메텐-비스-2-하이드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트라이에티오다이드 및 발러레이트염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 이의 구조 내에 하나 이상의 하전된 원자를 가질 수 있다. 이 경우에, 약제학적으로 허용 가능한 염은 여러 반대이온을 가질 수 있다. 따라서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대이온을 가질 수 있다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 하나 이상의 BH3 모방체의 투여 또는 공동 투여를 포함한다. BH3 모방체는 BCL-2 패밀리의 항세포자멸성 단백질을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 저해하는 화합물이다. 예시적인 비제한적인 BH3 모방체는 베네토클락스, BGB-11417, 나비토클락스(ABT-263), LP-108, S55746, S65487, AT-101, APG-1252, 오바토클락스, APG2575 및 BCL-201을 포함한다.
적어도 1종의 제2 항암제와 관련하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "공통 투여하는"은 적어도 1종의 제2 항암제가 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 함께 단일 투여 형태(예컨대, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 제2 항암제를 포함하는 조성물)의 일부로서 또는 별도의 다중 투여 형태로 투여될 수 있음을 의미한다. 대안적으로, 적어도 1종의 제2 항암제는 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 전, 이와 동시에 또는 이후에 투여될 수 있다. 이러한 병용 요법 치료에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 제2 항암제는 모두 통상적인 방법에 의해 투여된다. 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 제2 항암제를 모두 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것은 본 명세서에 제공된 동일한 치료제, 임의의 다른 제2 치료제 또는 임의의 화합물을 치료 과정 동안 또 다른 시간에 상기 대상체에게 개별 투여하는 것을 배제하지 않는다. 추가적인 암 치료제에 관하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "공동 투여하는"은 추가적인 암 치료제가 본 명세서에 제공된 화합물의 투여 이전, 이와 동시에 또는 이후에 발생할 수 있음을 의미한다.
일 실시형태에서, 개시된 방법 및 조성물에 사용되는 BH3 모방체는 베네토클락스이다.
베네토클락스(VENCLEXTA®)는 (1) 만성 림프구성 백혈병(CLL) 또는 소림프구성 림프종(SLL)이 있는 성인 환자; 및 (2) 75세 이상의 성인 또는 집중 유도 화학요법의 사용이 불가능한 동반이환이 있는 성인에서 새로-진단된 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료를 위해 아자시티딘 또는 데시타빈 또는 저용량 사이타라빈과의 병용 치료를 위해 승인되었다. 이는 활성 성분으로서 10㎎, 50㎎ 또는 100㎎의 베네토클락스를 포함하는 경구 투여용 정제로 공급된다.
베네토클락스는 BCL-2 단백질의 선택적 저해제이다. 이는 실험식이 C45H50ClN7O7S이고, 분자량이 868.44인 담황색 내지 암황색 고체이다. 베네토클락스는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-나이트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설폰일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아마이드)로 화학적으로 기술되며, 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00006
.
일 실시형태에서, 치료될 질환 및 대상체의 병태에 따라, 베네토클락스는 경구, 비경구(예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, CIV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하 또는 국소(예를 들어, 경피 또는 국부) 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 베네토클락스는 각각의 투여 경로에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 보조제 및 비히클과 함께 적합한 투여 단위로 단독으로 또는 화합물 1 및/또는 하나 이상의 활성제(들)와 함께 제형화될 수 있다.
일 실시형태에서, 베네토클락스는, 예를 들어, 정맥내(IV), 피하(SC) 또는 경구 경로에 의해 투여된다. 본 명세서의 소정의 실시형태는 이를 필요로 하는 대상체에서 치료적 이점을 제공하기 위해 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 1종 이상의 추가적인 활성제와 베네토클락스의 공동 투여를 제공한다. 본 명세서의 소정의 실시형태는 이를 필요로 하는 대상체에서 상승적 치료 효과를 제공하기 위해 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 1종 이상의 추가적인 활성제와 베네토클락스의 공동 투여를 제공한다. 공동 투여된 활성제(들)는 본 명세서에 기재된 바와 같은 추가적인 암 치료제(예를 들어, 다른 DNA 탈메틸화제, BH3 모방체 또는 표준 치료)일 수 있다. 소정의 실시형태에서, 공동 투여되는 활성제(들)는 아자시티딘이다. 소정의 실시형태에서, 공동 투여되는 작용제(들)는, 예를 들어, 경구로 또는 주사(예를 들어, IV 또는 SC)에 의해 투여될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 치료 주기는 수일(예를 들어, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일 또는 14일 초과)에 걸쳐 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 베네토클락스의 다회 투여를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 치료 주기는 수주(예를 들어, 1주, 2주, 3주, 4주 또는 5주 초과)에 걸쳐 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 베네토클락스의 다회 투여를 포함한다. 본 명세서에 제공된 방법에 적합한 투여량은, 예를 들어, 치료학적 유효량 및 예방학적 유효량을 포함한다. 예를 들어, 소정의 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에서 투여되는 베네토클락스의 양은, 예를 들어, 약 5 ㎎/일 내지 약 2,000 ㎎/일의 범위일 수 있다. 일 실시형태에서, 범위는 약 10 ㎎/일 내지 약 2,000 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 범위는 약 20 ㎎/일 내지 약 2,000 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 범위는 약 50 ㎎/일 내지 약 1,000 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 범위는 약 100　㎎/일 내지 약 1,000 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 범위는 약 100 ㎎/일 내지 약 500 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 범위는 약 150 ㎎/일 내지 약 500 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 범위는 약 150 ㎎/일 내지 약 250　㎎/일이다. 일 실시형태에서, 범위는 약 15 ㎎/일 내지 약 425 ㎎/일이다. 소정의 실시형태에서, 특정 투여량은 약 10 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 20 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 50 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 75 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 100 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 120 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 150 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 200 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 250 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 300 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 350 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 400 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 450 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 500 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 600 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 700 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 800 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 900 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 1,000 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 1,200 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 1,500 ㎎/일이다. 소정의 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 10　㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 20 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 50 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 75 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 100　㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 120 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 150 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 200 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 250　㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 300 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 350 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 400 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 450　㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 500 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 600 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 700 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 800　㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 900 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 1,000 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 1,200 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 1,500 ㎎/일이다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 또는 투여 형태에서 베네토클락스의 양은, 예를 들어, 약 5㎎ 내지 약 2,000㎎ 범위일 수 있다. 일 실시형태에서, 범위는 약 10㎎ 내지 약 2,000㎎이다. 일 실시형태에서, 범위는 약 20㎎ 내지 약 2,000㎎이다. 일 실시형태에서, 범위는 약 50㎎ 내지 약 1,000㎎이다. 일 실시형태에서, 범위는 약 50㎎ 내지 약 500㎎이다. 일 실시형태에서, 범위는 약 50㎎ 내지 약 250㎎이다. 일 실시형태에서, 범위는 약 100㎎ 내지 약 500㎎이다. 일 실시형태에서, 범위는 약 150㎎ 내지 약 500㎎이다. 일 실시형태에서, 범위는 약 150㎎ 내지 약 250㎎이다. 일 실시형태에서, 범위는 약 15 ㎎/일 내지 약 425 ㎎/일이다. 소정의 실시형태에서, 특정 양은 약 10㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 20㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 50㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 75㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 100㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 120㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 150㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 200㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 250　mg이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 300㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 350㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 400㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 450㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 500㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 600㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 700㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 800㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 900㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 1,000㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 1,200㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 1,500㎎이다. 소정의 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 10㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 20㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 50㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 75㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 100㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 120㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 150㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 200㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 250㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 300㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 350㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 400㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 450㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 500㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 600㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 700㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 800㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 900㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 1,000㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 1,200㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 1,500㎎이다.
일 실시형태에서, 베네토클락스는, 예를 들어, 단일 볼루스 주사 또는 경구 정제 또는 알약과 같이 단일 투여로; 또는, 예를 들어, 시간 경과에 따른 연속 주입 또는 시간 경과에 따른 분할된 볼루스 투여와 같이 시간 경과에 따른 투여로 전달될 수 있다. 일 실시형태에서, 베네토클락스는 필요한 경우, 예를 들어, 환자가 안정 병변(stable disease) 또는 퇴행을 경험할 때까지 또는 환자가 질환 진행 또는 허용할 수 없는 독성을 경험할 때까지 반복적으로 투여될 수 있다. 안정 병변 또는 이의 부재(lack)는 환자의 증상 평가, 신체 검사, X-선, CAT, PET 또는 MRI 스캔 및 기타 일반적으로 허용되는 평가 방식을 사용하여 영상화된 종양의 시각화와 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 결정된다.
일 실시형태에서, 베네토클락스는 1일 1회 투여되거나 또는 1일 2회, 1일 3회 및 1일 4회와 같이 하루에 여러 번 나누어 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 투여는 연속적(즉, 연속적인 일 동안 매일 또는 매일마다), 간헐적, 예를 들어, 주기적(즉, 약물이 투여되지 않은 경우 며칠, 몇 주 또는 몇 개월의 휴약을 포함)일 수 있다. 일 실시형태에서, 베네토클락스는 매일, 예를 들어, 일정 기간 동안 매일 1회 또는 1회 초과로 투여된다. 일 실시형태에서, 베네토클락스는 적어도 7일의 중단되지 않은 기간 동안 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 베네토클락스는 5주 이상의 지속되는 기간 동안 투여된다. 일 실시형태에서, 베네토클락스는 간헐적으로 투여되며, 즉, 규칙적이거나 또는 불규칙한 간격으로 중지 또는 시작한다. 일 실시형태에서, 베네토클락스는 주당 1일 내지 6일 동안 투여된다. 일 실시형태에서, 베네토클락스는 격일로 투여된다. 일 실시형태에서, 베네토클락스는 주기로 투여된다(예를 들어, 휴약 기간으로 중단된 소정의 기간 동안 매일 또는 연속적으로 투여됨). 일 실시형태에서, 베네토클락스는 연속 2주 내지 8주 동안 매일 투여된 다음, 최대 1주 동안 투여하지 않는 휴약 기간을 갖거나; 또는, 예를 들어, 1주 동안 매일 투여된 다음 최대 3주 동안 투여하지 않는 휴약 기간을 갖는다.
일 실시형태에서, 투여 빈도는 약 매일 내지 약 매월의 범위이다. 일 실시형태에서, 베네토클락스는 1일 1회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 베네토클락스는 1일 2회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 베네토클락스는 1일 3회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 베네토클락스는 1일 4회 투여된다. 일 실시형태에서, 베네토클락스는 2일에 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 베네토클락스는 주 2회 투여된다. 일 실시형태에서, 베네토클락스는 매주 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 베네토클락스는 2주마다 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 베네토클락스는 3주마다 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 베네토클락스는 4주마다 1회 투여된다.
일 실시형태에서, 베네토클락스는 7일 동안 경구로 투여된 후, 권장 1일 투여량까지 투여 스케줄을 증가된다. 일 실시형태에서, 20 ㎎/일의 베네토클락스가 1일 내지 7일에 투여된다. 일 실시형태에서, 권장 1일 투여량은 400㎎이다. 일 실시형태에서, 베네토클락스는 다음 프로토콜을 사용하여 투여된다:
Figure pct00007
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 1종 이상의 DNA 탈메틸화제의 투여 또는 공동 투여를 포함한다.
용어 "DNA 탈메틸화제"는 메틸기가 DNA로 전달되는 것을 저해하는 작용제를 지칭한다. 일 실시형태에서, DNA 탈메틸화제는 사이티딘 유사체이다.
본 명세서에서 언급된 용어 "사이티딘 유사체"는 사이티딘 유사체의 유리 염기 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 공결정, 복합체, 전구약물, 전구체, 대사산물 및/또는 유도체를 포함하도록 의도된다. 소정의 실시형태에서, 본 명세서에서 언급된 사이티딘 유사체는 사이티딘 유사체의 유리 염기 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 복합체를 포함하도록 의도된다. 소정의 실시형태에서, 본 명세서에서 언급된 사이티딘 유사체는 사이티딘 유사체의 유리 염기 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다.
소정의 실시형태에서, 사이티딘 유사체는 5-아자시티딘(아자사이티딘(azacytidine), 아자사이티딘) 또는 5-아자-2'-데옥시사이티딘(데시타빈)이다. 소정의 실시형태에서, 사이티딘 유사체는, 예를 들어: l-β-D-아라비노퓨라노실사이토신(사이타라빈(Cytarabine) 또는 ara-C); 슈도아이소-사이티딘(psi ICR); 5-플루오로-2'-데옥시사이티딘(FCdR); 2'-데옥시-2',2'-다이플루오로사이티딘(젬시타빈(Gemcitabine)); 5-아자-2'-데옥시-2',2'-다이플루오로사이티딘; 5-아자-2'-데옥시-2'-플루오로사이티딘; l-β-D-리보퓨라노실-2(1H)-피리미디논(제불라린(Zebularine)); 2',3'-다이데옥시-5-플루오로-3'-티아사이티딘(엠트리바(Emtriva)); 2'-사이클로사이티딘(안시타빈(Ancitabine)); l-β-D-아라비노퓨라노실-5-아자사이토신(파자라빈(Fazarabine) 또는 ara-AC); 6-아자시티딘(6-aza-CR); 5,6-다이하이드로-5-아자시티딘(dH-aza-CR); N4-펜틸옥시-카보닐-5'-데옥시-5-플루오로사이티딘(카페시타빈(Capecitabine)); N4-옥타데실-사이타라빈; 또는 엘라이드산 사이타라빈이다. 소정의 실시형태에서, 사이티딘 유사체는 사이티딘 또는 데옥시사이티딘과 구조적으로 관련되며 사이티딘 또는 데옥시사이티딘의 작용을 기능적으로 모방 및/또는 길항하는 임의의 화합물을 포함한다.
예시적인 사이티딘 유사체는 아래 제공된 구조를 갖는다:
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
.
소정의 실시형태에서, 사이티딘 유사체는 아자시티딘이다.
아자시티딘은 VIDAZA®(셀진 코포레이션(Celgene Corporation))로도 알려져 있는 4-아미노-1-β-D-리보퓨라노실-s-트라이아진-2(1H)-온이다. 이의 실험식은 C8H12N4O5이고, 분자량은 244이다. 아자시티딘은 아세톤, 에탄올 및 메틸 케톤에 불용성이고; 에탄올/물(50/50), 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜에 약간 가용성이며; 물, 물-포화 옥탄올, 물 중 5% 덱스트로스, N-메틸-2-피롤리돈, 생리 식염수 및 물 중 5% Tween 80에 난용성이고, 다이메틸설폭사이드(DMSO)에 가용성인 백색 내지 회백색의 고체이다.
VIDAZA®는 고위험 MDS 환자 치료용으로 승인되었다. 이는 피하 주사를 위한 현탁액으로서 재구성하거나 또는 정맥내 주입을 위해 추가로 희석된 용액으로서 재구성하기 위한 멸균 형태로 공급된다. VIDAZA®의 바이알은 멸균 동결건조 분말로서 100㎎의 아자시티딘 및 100㎎의 만니톨을 포함한다. 승인된 투여 스케줄은 28-일 치료 주기 중 연속 7일 동안 1일 2회 피하주사 또는 1일 1회 정맥내 주입이다.
경구 아자시티딘은 저위험 골수이형성 증후군(MDS) 및 급성 골수성 백혈병(AML) 환자에게 효과적이며 안전하다. 일 실시형태에서, MDS 및 AML 환자에서 사용되는 용량은 연장된 투여(28-일 치료 주기의 14일 또는 21일)를 기준으로 1일 1회 300㎎이다. 일 실시형태에서, 경구 아자시티딘의 시작 용량은 120㎎이고, 최대 허용 용량은 480㎎이다.
일 실시형태에서, 치료될 질환 및 대상체의 병태에 따라, 아자시티딘은 경구, 비경구(예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, CIV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하 또는 국소(예를 들어, 경피 또는 국부) 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 아자시티딘은 각각의 투여 경로에 적절한 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 보조제 및 비히클과 함께 적합한 투여 단위로 단독으로 또는 화합물 1 및/또는 하나 이상의 활성제(들)와 함께 제형화될 수 있다.
일 실시형태에서, 아자시티딘은, 예를 들어, 정맥내(IV), 피하(SC) 또는 경구 경로에 의해 투여된다. 본 명세서의 소정의 실시형태는 이를 필요로 하는 대상체에서 치료적 이점을 제공하기 위해 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 1종 이상의 추가적인 활성제와 아자시티딘의 공동 투여를 제공한다. 본 명세서의 소정의 실시형태는 이를 필요로 하는 대상체에서 상승적 치료적 효과를 제공하기 위해 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 1종 이상의 추가적인 활성제와 아자시티딘의 공동 투여를 제공한다. 공동 투여된 활성제(들)는 본 명세서에 기재된 바와 같은 추가적인 암 치료제(예를 들어, 다른 DNA 탈메틸화제, BH3 모방체 또는 표준 치료)일 수 있다. 소정의 실시형태에서, 공동 투여된 활성제(들)는 베네토클락스이다. 소정의 실시형태에서, 공동 투여된 작용제(들)는, 예를 들어, 경구로 또는 주사(예를 들어, IV 또는 SC)에 의해 투여될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 치료 주기는 수일(예를 들어, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일 또는 14일 초과)에 걸쳐 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 아자시티딘의 다회 투여에 이어, 선택적으로 치료 투여 휴약(예를 들어, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일 또는 28일 초과)을 포함한다. 본 명세서에 제공된 방법에 적합한 투여량은, 예를 들어, 치료학적 유효량 및 예방학적 유효량을 포함한다. 예를 들어, 소정의 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에서 투여되는 아자시티딘의 양은, 예를 들어, 약 50 ㎎/㎡/일 내지 약 2,000 ㎎/㎡/일의 범위일 수 있다. 소정의 실시형태에서, 아자시티딘의 양은 약 100 ㎎/㎡/일 내지 약 1,000　㎎/㎡/일이다. 소정의 실시형태에서, 아자시티딘의 양은 약 100 ㎎/㎡/일 내지 약 500 ㎎/㎡/일이다. 소정의 실시형태에서, 아자시티딘의 양은 약 50 ㎎/㎡/일 내지 약 500 ㎎/㎡/일이다. 소정의 실시형태에서, 아자시티딘의 양은 약 50 ㎎/㎡/일 내지 약 200 ㎎/㎡/일이다. 소정의 실시형태에서, 아자시티딘의 양은 약 50 ㎎/㎡/일 내지 약 100 ㎎/㎡/일이다. 소정의 실시형태에서, 아자시티딘의 양은 약 50 ㎎/㎡/일 내지 약 75　㎎/㎡/일이다. 소정의 실시형태에서, 아자시티딘의 양은 약 120 ㎎/㎡/일 내지 약 250 ㎎/㎡/일이다. 소정의 실시형태에서, 특정 투여량은 약 50 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 60 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 75 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 80 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 100　㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 120 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 140 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 150 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 180 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 200 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 220 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 240 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 250 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 260 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 280 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 300 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 320 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 350 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 380 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 400 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 450 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 500 ㎎/㎡/일이다. 소정의 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 100 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 120 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 140 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 150 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 180 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 200 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 220 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 240 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 250 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 260 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 280 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 300 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 320 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 350 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 380 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 400 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 450 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 500 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 750 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 1000 ㎎/㎡/일이다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에서 투여되는 아자시티딘의 양은, 예를 들어, 약 5 ㎎/일 내지 약 2,000 ㎎/일의 범위일 수 있다. 일 실시형태에서, 범위는 약 10 ㎎/일 내지 약 2,000 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 범위는 약 20 ㎎/일 내지 약 2,000 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 범위는 약 50 ㎎/일 내지 약 1,000 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 범위는 약 100 ㎎/일 내지 약 1,000 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 범위는 약 100 ㎎/일 내지 약 500 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 범위는 약 150 ㎎/일 내지 약 500 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 범위는 약 150 ㎎/일 내지 약 250 ㎎/일이다. 소정의 실시형태에서, 특정 투여량은 약 10 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 20 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 50 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 75 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 100 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 120 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 150 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 200 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 250 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 300 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 350 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 400 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 450 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 500 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 600 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 700 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 800 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 900 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 1,000 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 1,200 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 1,500 ㎎/일이다. 소정의 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 10　㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 20 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 50 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 75 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 100　㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 120 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 150 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 200 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 250　㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 300 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 350 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 400 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 450　㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 500 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 600 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 700 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 800　㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 900 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 1,000 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 1,200 ㎎/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 최대 약 1,500 ㎎/일이다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 또는 투여 형태 내 아자시티딘의 양은, 예를 들어, 약 5㎎ 내지 약 2,000㎎의 범위일 수 있다. 일 실시형태에서, 범위는 약 10㎎ 내지 약 2,000㎎이다. 일 실시형태에서, 범위는 약 20㎎ 내지 약 2,000㎎이다. 일 실시형태에서, 범위는 약 50㎎ 내지 약 1,000㎎이다. 일 실시형태에서, 범위는 약 50㎎ 내지 약 500㎎이다. 일 실시형태에서, 범위는 약 50㎎ 내지 약 250㎎이다. 일 실시형태에서, 범위는 약 100㎎ 내지 약 500㎎이다. 일 실시형태에서, 범위는 약 150㎎ 내지 약 500㎎이다. 일 실시형태에서, 범위는 약 150㎎ 내지 약 250㎎이다. 소정의 실시형태에서, 특정 양은 약 10㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 20㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 50㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 75㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 100㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 120㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 150㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 200㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 250　mg이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 300㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 350㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 400㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 450㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 500㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 600㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 700㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 800㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 900㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 1,000㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 1,200㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 약 1,500㎎이다. 소정의 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 10㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 20㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 50㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 75㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 100㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 120㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 150㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 200㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 250㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 300㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 350㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 400㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 450㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 500㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 600㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 700㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 800㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 900㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 1,000㎎이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 1,200　mg이다. 일 실시형태에서, 특정 양은 최대 약 1,500㎎이다.
일 실시형태에서, 아자시티딘은, 예를 들어, 단일 볼루스 주사 또는 경구 정제 또는 알약과 같이 단일 투여로; 또는, 예를 들어, 시간 경과에 따른 연속 주입 또는 시간 경과에 따른 분할된 볼루스 투여와 같이 시간 경과에 따른 투여로 전달될 수 있다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 필요한 경우, 예를 들어, 환자가 안정 병변 또는 퇴행을 경험할 때까지 또는 환자가 질환 진행 또는 허용할 수 없는 독성을 경험할 때까지 반복적으로 투여될 수 있다. 안정 병변 또는 이의 부재는 환자의 증상 평가, 신체 검사, X-선, CAT, PET 또는 MRI 스캔 및 기타 일반적으로 허용되는 평가 방식을 사용하여 영상화된 종양의 시각화와 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 결정된다.
일 실시형태에서, 아자시티딘은 1일 1회 투여되거나 또는 1일 2회, 1일 3회 및 1일 4회와 같이 하루에 여러 번 나누어 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 투여는 연속적(즉, 연속적인 일 동안 매일 또는 매일마다), 간헐적, 예를 들어, 주기적(즉, 약물이 투여되지 않은 경우 며칠, 몇 주 또는 몇 개월의 휴약을 포함)일 수 있다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 매일, 예를 들어, 일정 기간 동안 매일 1회 또는 1회 초과로 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 적어도 7일의 중단되지 않은 기간 동안 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 아자시티딘은 최대 52주 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 간헐적으로 투여되며, 즉, 규칙적이거나 또는 불규칙한 간격으로 중지 또는 시작한다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 주당 1일 내지 6일 동안 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 격일로 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 연속 2주 내지 8주 동안 매일 투여된 다음, 최대 1주 동안 투여하지 않는 휴약 기간을 갖거나; 또는 예를 들어, 1주 동안 매일 투여된 다음 최대 3주 동안 투여하지 않는 휴약 기간을 갖는다.
일 실시형태에서, 투여 빈도는 약 매일 내지 약 매월의 범위이다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 1일 1회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 아자시티딘은 1일 2회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 아자시티딘은 1일 3회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 아자시티딘은 1일 4회 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 2일에 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 주 2회 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 매주 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 2주마다 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 3주마다 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 4주마다 1회 투여된다.
일 실시형태에서, 아자시티딘은 1일 내지 6개월 동안 1일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 1주 내지 3개월 동안 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 1주 내지 4주 동안 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 1주 내지 3주 동안 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 1주 내지 2주 동안 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 약 1주 동안 1일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 약 2주 동안 1일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 약 3주 동안 1일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 약 4주 동안 1일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 약 6주 동안 1일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 약 9주 동안 1일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 약 12주 동안 1일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 약 15주 동안 1일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 약 18주 동안 1일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 약 21주 동안 1일 1회 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 약 26주 동안 1일 1회 투여된다. 소정의 실시형태에서, 아자시티딘은 간헐적으로 투여된다. 소정의 실시형태에서, 아자시티딘은 약 50 ㎎/㎡/일 내지 약 2,000 ㎎/㎡/일의 양으로 간헐적으로 투여된다. 소정의 실시형태에서, 아자시티딘은 연속적으로 투여된다. 소정의 실시형태에서, 아자시티딘은 약 50 ㎎/㎡/일 내지 약 1,000 ㎎/㎡/일의 양으로 연속적으로 투여된다.
소정의 실시형태에서, 아자시티딘은 주기적으로 환자에게 투여된다(예를 들어, 1주 동안 매일 투여된 다음 최대 3주 동안 투여하지 않는 휴약 기간을 가짐). 주기 요법은 일정 기간 동안 활성제를 투여한 후, 일정 기간 동안 휴약하고, 이러한 순차적인 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기 요법은 저항성의 발생을 감소시키고, 부작용을 피하거나 또는 감소시키고/시키거나 치료의 효능을 개선시킬 수 있다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 1주기, 2주기, 3주기, 4주기, 5주기, 6주기, 7주기, 8주기, 9주기, 10주기, 11주기, 12주기, 13주기, 14주기, 15주기, 16주기, 17주기, 18주기, 19주기, 20주기, 21주기, 22주기, 23주기, 24주기, 25주기, 26주기, 27주기, 28주기, 29주기, 30주기, 31주기, 32주기, 33주기, 34주기, 35주기, 36주기, 37주기, 38주기, 39주기, 40주기 또는 40주기 초과로 아자시티딘을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 환자의 그룹에서 투여되는 주기의 중위수(median number)는 약 1이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 2이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 3이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 4이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 5이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 6이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 7이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 8이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 9이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 10이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 11이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 12이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 13이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 14이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 15이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 16이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 17이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 18이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 19이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 20이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 21이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 22이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 23이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 24이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 25이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 26이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 27이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 28이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 29이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 30이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 30주기 초과이다.
일 실시형태에서, 아자시티딘은 7-일의 치료 기간 및 21-일의 휴약 기간으로 이루어지는 28일의 주기에 걸쳐 본 명세서에 제공된 용량으로 환자에게 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 1일에서 7일까지 매일 본 명세서에 제공된 용량으로 환자에게 투여된 후, 아자시티딘의 투여 없이 8일에서 28일까지 휴약 기간을 갖는다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 주기로 환자에게 투여되며, 각 주기는 7-일의 치료 기간에 이어 21-일의 휴약 기간으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 아자시티딘은 7일 동안 약 50 ㎎/㎡/일, 약 60 ㎎/㎡/일, 약 70 ㎎/㎡/일, 약 75 ㎎/㎡/일, 약 80 ㎎/㎡/일, 약 90 ㎎/㎡/일 또는 약 100 ㎎/㎡/일의 용량으로 환자에게 투여된 후, 21일의 휴약 기간을 갖는다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 정맥내로 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 피하로 투여된다.
다른 실시형태에서, 아자시티딘은 주기적으로 경구 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 약 1주 동안 단일 또는 분할된 용량으로 매일 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 약 2주 동안 매일 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 약 3주 동안 매일 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 약 4주 동안 매일 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 약 5주 동안 매일 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 약 6주 동안 매일 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 약 8주 동안 매일 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 약 10주 동안 매일 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 약 15주 동안 매일 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 약 20주 동안 매일 투여된다. 투여는 약 1일 내지 약 10주의 휴약 기간이 뒤따른다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 약 1주의 주기 치료를 상정한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 약 2주의 주기 치료를 상정한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 약 3주의 주기 치료를 상정한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 약 4주의 주기 치료를 상정한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 약 5주의 주기 치료를 상정한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 약 6주의 주기 치료를 상정한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 약 8주의 주기 치료를 상정한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 약 10주의 주기 치료를 상정한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 약 15주의 주기 치료를 상정한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 약 20주의 주기 치료를 상정한다. 일부 실시형태에서, 아자시티딘은 약 1주 동안 단일 또는 분할된 용량으로 매일 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 약 2주 동안 매일 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 약 3주 동안 매일 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 약 4주 동안 매일 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 약 5주 동안 매일 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 약 6주 동안 매일 투여된다. 일 실시형태에서, 휴약 기간은 약 1일, 3일, 5일, 7일, 9일, 12일, 14일, 16일, 18일, 20일, 22일, 24일, 26일, 28일, 29일 또는 30일이다. 일부 실시형태에서, 휴약 기간은 1일이다. 일부 실시형태에서, 휴약 기간은 3일이다. 일부 실시형태에서, 휴약 기간은 7일이다. 일부 실시형태에서, 휴약 기간은 14일이다. 일부 실시형태에서, 휴약 기간은 28일이다. 투여 주기의 빈도, 수 및 길이는 증가 또는 감소될 수 있다.
일 실시형태에서, 아자시티딘은 7일 동안 피하로 투여된다. 일 실시형태에서, 아자시티딘은 각각의 28-일 주기의 1일 내지 7일에 투여된다. 일 실시형태에서, 75 ㎎/㎡/일의 아자시티딘이 각각의 28-일 주기의 1일 내지 7일에 투여된다.
소정의 실시형태에서, 사이티딘 유사체는 5-아자-2'-데옥시사이티딘(데시타빈)이다.
데시타빈은 DACOGEN®으로도 알려져 있는 4-아미노-1-(2-데옥시-β-D-에리트로-펜토퓨라노실)-1,3,5-트라이아진-2(1H)온이다. 이의 실험식은 C8H12N4O4이고, 분자량은 228.21이다. 데시타빈은 에탄올/물(50/50), 메탄올/물(50/50) 및 메탄올에 약간 가용성이고; 물에 난용성이며, 다이메틸설폭사이드(DMSO)에 가용성인 미세한 백색에서 거의 백색의 분말이다.
DACOGEN™은 골수이형성 증후군 환자 치료용으로 승인되었다. 이는 무색 투명한 유리 바이알에 주사용 백색 멸균 동결건조 분말로 공급된다. 각각 20㎖의 단일 용량 유리 바이알은 50㎎ 데시타빈, 68㎎ 일염기성 포타슘 포스페이트(포타슘 다이하이드로겐 포스페이트) 및 11.6㎎ 소듐 하이드로클로라이드를 포함한다.
일 실시형태에서, 치료될 질환 및 대상체의 병태에 따라, 데시타빈은 경구, 비경구(예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, CIV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하 또는 국소(예를 들어, 경피 또는 국부) 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 데시타빈은 각각의 투여 경로에 적절한 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 보조제 및 비히클에 적합한 투여 단위로 단독으로 또는 화합물 1 및/또는 하나 이상의 활성제(들)와 함께 제형화될 수 있다.
일 실시형태에서, 데시타빈은, 예를 들어, 정맥내(IV), 피하(SC) 또는 경구 경로에 의해 투여된다. 본 명세서의 소정의 실시형태는 이를 필요로 하는 대상체에서 치료적 이점을 제공하기 위해 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 1종 이상의 추가적인 활성제와 데시타빈의 공동 투여를 제공한다. 본 명세서의 소정의 실시형태는 이를 필요로 하는 대상체에서 상승적 치료적 효과를 제공하기 위해 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 1종 이상의 추가적인 활성제와 데시타빈의 공동 투여를 제공한다. 공동 투여된 활성제(들)는 본 명세서에 기재된 바와 같은 추가적인 암 치료제(예를 들어, 다른 DNA 탈메틸화제, BH3 모방체 또는 표준 치료)일 수 있다.
소정의 실시형태에서, 치료 주기는 수일(예를 들어, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일 또는 14일 초과)에 걸쳐 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 데시타빈의 다회 투여를 포함한다. 본 명세서에 제공된 방법은, 예를 들어, 치료학적 유효량 및 예방학적 유효량을 포함한다. 예를 들어, 소정의 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에서 투여되는 데시타빈의 양은, 예를 들어, 약 5 ㎎/㎡/일 내지 약 500 ㎎/㎡/일의 범위일 수 있다. 소정의 실시형태에서, 데시타빈의 양은 약 5 ㎎/㎡/일 내지 약 300　㎎/㎡/일이다. 소정의 실시형태에서, 데시타빈의 양은 약 5 ㎎/㎡/일 내지 약 100 ㎎/㎡/일이다. 소정의 실시형태에서, 데시타빈의 양은 약 5 ㎎/㎡/일 내지 약 50 ㎎/㎡/일이다. 소정의 실시형태에서, 데시타빈의 양은 약 10 ㎎/㎡/일 내지 약 50 ㎎/㎡/일이다. 소정의 실시형태에서, 데시타빈의 양은 약 10 ㎎/㎡/일 내지 약 25 ㎎/㎡/일이다. 소정의 실시형태에서, 특정 투여량은 약 5 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 10 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 15 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 20 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 25　㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 30 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 35 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 40 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 45　㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 50 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 55 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 60 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 70　㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 80 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 90 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 100 ㎎/㎡/일이다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 또는 투여 형태 내 데시타빈의 양은, 예를 들어, 약 5 ㎎/㎡/일 내지 약 500 ㎎/㎡/일의 범위일 수 있다. 소정의 실시형태에서, 데시타빈의 양은 약 5 ㎎/㎡/일 내지 약 300　㎎/㎡/일이다. 소정의 실시형태에서, 데시타빈의 양은 약 5 ㎎/㎡/일 내지 약 100 ㎎/㎡/일이다. 소정의 실시형태에서, 데시타빈의 양은 약 5 ㎎/㎡/일 내지 약 50 ㎎/㎡/일이다. 소정의 실시형태에서, 데시타빈의 양은 약 10 ㎎/㎡/일 내지 약 50 ㎎/㎡/일이다. 소정의 실시형태에서, 데시타빈의 양은 약 10 ㎎/㎡/일 내지 약 25 ㎎/㎡/일이다. 소정의 실시형태에서, 특정 투여량은 약 5 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 10 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 15 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 20 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 25　㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 30 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 35 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 40 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 45　㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 50 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 55 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 60 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 70　㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 80 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 90 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 특정 투여량은 약 100 ㎎/㎡/일이다. 일 실시형태에서, 데시타빈은, 예를 들어, 단일 볼루스 주사 또는 경구 정제 또는 알약과 같이 단일 투여로; 또는, 예를 들어, 시간 경과에 따른 연속 주입 또는 시간 경과에 따른 분할된 볼루스 투여와 같이 시간 경과에 따른 투여로 전달될 수 있다. 일 실시형태에서, 데시타빈은 필요한 경우, 예를 들어, 환자가 안정 병변 또는 퇴행을 경험할 때까지 또는 환자가 질환 진행 또는 허용할 수 없는 독성을 경험할 때까지 반복적으로 투여될 수 있다. 안정 병변 또는 이의 부재는 환자의 증상 평가, 신체 검사, X-선, CAT, PET 또는 MRI 스캔 및 기타 일반적으로 허용되는 평가 방식을 사용하여 영상화된 종양의 시각화와 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 결정된다.
일 실시형태에서, 데시타빈은 1일 1회 투여되거나 또는 1일 2회, 1일 3회 및 1일 4회와 같이 하루에 여러 번 나누어 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 투여는 연속적(즉, 연속적인 일 동안 매일 또는 매일마다), 간헐적, 예를 들어, 주기적(즉, 약물이 투여되지 않은 경우 며칠, 몇 주 또는 몇 개월의 휴약을 포함)일 수 있다. 일 실시형태에서, 데시타빈 매일, 예를 들어, 일정 기간 동안 매일 1회 또는 1회 초과로 투여된다. 일 실시형태에서, 데시타빈은 8시간마다 투여된다. 일 실시형태에서, 데시타빈은 적어도 3일의 중단되지 않은 기간 동안 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 데시타빈은 최대 5일 투여된다. 일 실시형태에서, 데시타빈은 간헐적으로 투여되며, 즉, 규칙적이거나 또는 불규칙한 간격으로 중지 또는 시작한다. 일 실시형태에서, 데시타빈은 격일로 투여된다. 일 실시형태에서, 데시타빈은 주기적으로 투여된다(예를 들어, 휴약 기간을 두고 중단하여 소정의 기간 동안 매일 또는 연속적으로 투여됨). 일 실시형태에서, 데시타빈은 적어도 3일의 기간 동안(예를 들어, 3일 또는 5일 동안) 매일 투여된 다음, 최대 6주 동안 투여 없이 휴약 기간을 갖거나; 또는, 예를 들어, 적어도 3일 동안 매일 투여된 다음, 최대 6주 동안 투여 없이 휴약 기간을 갖는다. 주기 요법은 저항성의 발생을 감소시키고, 부작용을 피하거나 또는 감소시키고/시키거나 치료의 효능을 개선시킬 수 있다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 1주기, 2주기, 3주기, 4주기, 5주기, 6주기, 7주기, 8주기, 9주기, 10주기, 11주기, 12주기, 13주기, 14주기, 15주기, 16주기, 17주기, 18주기, 19주기, 20주기, 21주기, 22주기, 23주기, 24주기, 25주기, 26주기, 27주기, 28주기, 29주기, 30주기, 31주기, 32주기, 33주기, 34주기, 35주기, 36주기, 37주기, 38주기, 39주기, 40주기 또는 40주기 초과로 데시타빈을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 환자의 그룹에 투여되는 주기의 중위수는 약 1이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 2이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 3이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 4이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 5이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 6이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 7이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 8이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 9이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 10이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 11이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 12이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 13이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 14이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 15이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 16이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 17이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 18이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 19이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 20이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 21이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 22이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 23이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 24이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 25이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 26이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 27이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 28이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 29이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 30이다. 일 실시형태에서, 주기의 중위수는 약 30주기 초과이다.
일 실시형태에서, 데시타빈은 3일 동안 8시간마다 반복하여 3시간에 걸쳐 연속 정맥내 주입에 의해 15 ㎎/㎡의 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 이 주기는 6주마다 반복된다.
일 실시형태에서, 데시타빈은 5일 동안 매일 반복하여 1시간에 걸쳐 연속 정맥내 주입에 의해 20 ㎎/㎡의 용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 이 주기는 4주마다 반복된다.
일 실시형태에서, 제1 항암제 및 적어도 1종의 제2 항암제는 동일하거나 또는 상이한 제형으로 동시에 투여될 수 있다. 대안적인 실시형태에서, 제1 항암제 및 적어도 1종의 제2 항암제는 순차적으로, 즉, 상이한 시점에 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 제1 항암제는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일 실시형태에서, 제1 항암제는 화학식 (I)의 화합물의 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인("트리스(Tris)")염이다. 또 다른 실시형태에서, 제1 항암제는 화학식 (I)의 화합물의 소듐염이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 2019년 12월 20일자로 출원된 PCT/US2019/067897에 기술되어 있는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 고체 상태 또는 결정질 형태이다. PCT/US2019/067897의 전체 교시내용은 참조에 의해 본 명세서에 원용된다. 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태의 형태 A, B, C 또는 D이다. 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 트리스염의 결정질 형태의 형태 A, B 또는 C이다. 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 트리스염은 비정질 형태이다.
일 실시형태에서, 전술한 단락에 기술된 암 치료 방법을 위한 투여 양생법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)을 하나 이상의 28-일 또는 4-주 주기로 주 1회 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 전술한 단락에 기술된 암 치료 방법을 위한 투여 양생법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)을 4주 연속의 치료로 정의되는 1주기의 요법으로 매주 2일 내지 5일의 기간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 전술한 단락에 기술된 암 치료 방법을 위한 투여 양생법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)을 하나 이상의 28-일 또는 4-주 주기로 연속 2일 내지 5일의 기간 동안 투여한 후 매주 2일 내지 5일 휴약하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 전술한 단락에 기술된 암 치료 방법을 위한 투여 양생법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)을 하나 이상의 28-일 또는 4-주 주기로 연속 2일 동안 투여한 후 매주 5-일 휴약하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 전술한 단락에 기술된 암 치료 방법을 위한 투여 양생법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)을 하나 이상의 28-일 또는 4-주 주기로 연속 3일 동안 투여한 후 매주 4-일 휴약하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 전술한 단락에 기술된 암 치료 방법을 위한 투여 양생법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)을 하나 이상의 28-일 또는 4-주 주기로 연속 4일 동안 투여한 후 매주 3-일 휴약하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 전술한 단락에 기술된 암 치료 방법을 위한 투여 양생법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)을 하나 이상의 28-일 또는 4-주 주기로 연속 5일 동안 투여한 후 매주 2-일 휴약하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 전술한 단락에 기술된 암 치료 방법을 위한 투여 양생법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)을 하나 이상의 28-일 또는 4-주 주기로 연속 2일 내지 5일의 기간 동안 투여한 후 매주 2일 내지 5일 휴약하는 단계를 포함하되, 연속 치료 일수는 하나 이상의 28-일 또는 4-주 주기의 28-일 또는 4-주 주기 중 적어도 한 주에서 증가된다.
또 다른 실시형태에서, 전술한 단락에 기술된 암 치료 방법을 위한 투여 양생법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)을 하나 이상의 28-일 또는 4-주 주기로 연속 2일 내지 5일의 기간 동안 투여한 후 매주 2일 내지 5일 휴약하는 단계를 포함하되, 연속 치료 일수는 하나 이상의 28-일 또는 4-주 주기의 28-일 또는 4-주 주기 중 적어도 한 주에서 감소된다.
또 다른 실시형태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)이 연속 2일 동안 대상체에게 투여된 후 28-일 또는 4-주 주기의 제1주 동안 5-일 휴약하되, 연속 치료 일수는 28-일 또는 4-주 주기의 적어도 한 주에서 증가된다.
또 다른 실시형태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)이 연속 2일 동안 대상체에게 투여된 후 28-일 또는 4-주 주기의 제1주 동안 5-일 휴약하되, 연속 치료 일수는 28-일 또는 4-주 주기의 적어도 한 주에서 감소된다.
또 다른 실시형태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)이 연속 3일 동안 대상체에게 투여된 후 28-일 또는 4-주 주기의 제1주 동안 4-일 휴약하되, 연속 치료 일수는 28-일 또는 4-주 주기의 적어도 한 주에서 증가된다.
또 다른 실시형태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)이 연속 3일 동안 대상체에게 투여된 후 28-일 또는 4-주 주기의 제1주 동안 4-일 휴약하되, 연속 치료 일수는 28-일 또는 4-주 주기의 적어도 한 주에서 감소된다.
또 다른 실시형태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)이 연속 4일 동안 대상체에게 투여된 후 28-일 또는 4-주 주기의 제1주 동안 3-일 휴약하되, 연속 치료 일수는 28-일 또는 4-주 주기의 적어도 한 주에서 증가된다.
또 다른 실시형태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)이 연속 4일 동안 대상체에게 투여된 후 28-일 또는 4-주 주기의 제1주 동안 3-일 휴약하되, 연속 치료 일수는 28-일 또는 4-주 주기의 적어도 한 주에서 감소된다.
또 다른 실시형태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)이 연속 5일 동안 대상체에게 투여된 후 28-일 또는 4-주 주기의 제1주 동안 2-일 휴약하되, 연속 치료 일수는 28-일 또는 4-주 주기의 적어도 한 주에서 증가된다.
또 다른 실시형태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)이 연속 5일 동안 대상체에게 투여된 후 28-일 또는 4-주 주기의 제1주 동안 2-일 휴약하되, 연속 치료 일수는 28-일 또는 4-주 주기의 적어도 한 주에서 감소된다.
일 실시형태에서, 전술한 단락에 기술된 암 치료 방법을 위한 투여 양생법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)을 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)은 경구 캡슐로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)은 경구 정제로 투여된다.
일 실시형태에서, 전술한 단락에 기술된 암 치료 방법을 위한 투여 양생법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)을 1일 1회(QD) 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 전술한 단락에 기술된 암 치료 방법을 위한 투여 양생법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)을 1일 2회(BID) 투여하는 단계를 포함한다.
위에 기술된 동일한 투여 양생법은 또한 동일한 약제학적 제형 또는 별도의 약제학적 제형으로 제1 항암제(즉, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)과 동시에 투여되는 경우 제2 항암제에도 적용된다. 제2 항암제가 제1 항암제와 동시에 투여되지 않는 경우, 당업자는 일상적인 실험을 사용하여 적합한 투여 양생법을 결정할 수 있을 것이다.
조성물
추가의 양태에서, 본 출원은 제1 항암제 및 적어도 1종의 제2 항암제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이되, 약제학적 조성물은 추가적으로 부형제를 포함하고, 제1 항암제는 하기 화학식 (I):
Figure pct00011
(I)
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 표시되며; 적어도 1종의 제2 항암제는 BH3 모방체 및 DNA 탈메틸화제 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, 적어도 1종의 제2 항암제는 BH3 모방체와 DNA 탈메틸화제의 조합이다. 또 다른 실시형태에서, 적어도 1종의 제2 항암제는 BH3 모방체이다. 일 실시형태에서, BH3 모방체는 베네토클락스, BGB-11417, 나비토클락스(ABT-263), LP-108, S55746, S65487, AT-101, APG-1252, 오바토클락스, APG2575 및 BCL-201로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, BH3 모방체는 벤토클락스이다. 일 실시형태에서, 적어도 1종의 제2 항암제는 DNA 탈메틸화제이다. 일 실시형태에서, DNA 탈메틸화제는 사이티딘 유사체이다. 또 다른 실시형태에서, DNA 탈메틸화제는 5-아자시티딘(아자시티딘), 5-아자-2'-데옥시사이티딘(데시타빈), l-β-D-아라비노퓨라노실사이토신(사이타라빈 또는 ara-C), 슈도아이소-사이티딘(psi ICR), 5-플루오로-2'-데옥시사이티딘(FCdR), 2'-데옥시-2',2'-다이플루오로사이티딘(젬시타빈), 5-아자-2'-데옥시-2',2'-다이플루오로사이티딘; 5-아자-2'-데옥시-2'-플루오로사이티딘; l-β-D-리보퓨라노실-2(1H)-피리미디논(제불라린), 2',3'-다이데옥시-5-플루오로-3'-티아사이티딘(엠트리바), 2'-사이클로사이티딘(안시타빈), l-β-D-아라비노퓨라노실-5-아자사이토신(파자라빈 또는 ara-AC), 6-아자시티딘(6-아자-CR), 5,6-다이하이드로-5-아자시티딘(dH-aza-CR), N4 펜틸옥시-카보닐-5'-데옥시-5-플루오로사이티딘(카페시타빈), N4 옥타데실-사이타라빈 및 엘라이드산 사이타라빈으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, DNA 탈메틸화제는 아자시티딘 및 사이타라빈으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, DNA 탈메틸화제는 아자시티딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, DNA 탈메틸화제는 데시타빈으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제1 항암제는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일 실시형태에서, 제1 항암제는 화학식 (I)의 화합물의 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인염이다. 또 다른 실시형태에서, 제1 항암제는 화학식 (I)의 화합물의 소듐염이다.
제1 항암제 및/또는 제2 항암제는 대상체에게 투여되기 전 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클과 함께 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클"은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 제2 항암제와 함께 대상체에게 투여될 수 있고, 이의 약리학적 활성을 파괴하지 않으며 치료량의 화합물을 전달하기에 충분한 용량으로 투여될 때 무독성인 담체, 보조제 또는 비히클을 지칭한다. 당업자는 투여에 적합한 제형을 제조하는 방법을 알 것이다. 제2 항암제는 선택적으로 제1 항암제와 동시에 투여되는 경우 제1 항암제(즉, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)와 동일한 제형의 일부이거나, 또는 대안적으로 별도로 투여될 수 있다.
약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 및 비히클은 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자가-유화 약물 전달 시스템(SEDDS), 예컨대, d-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 석시네이트, 약제학적 투여 형태에 사용되는 계면활성제, 예컨대, Tween 또는 기타 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해액, 예컨대, 프로타민 설페이트, 다이소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트라이실리케이트, 폴리바이닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린, 또는 2- 및 3-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 하이드록시알킬사이클로덱스트린과 같은 화학적으로 변형된 유도체 또는 기타 가용화된 유도체는 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 제2 항암제의 전달을 향상시키는 데 유리하게 사용될 수 있다.
약제학적 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 분무에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해, 바람직하게는 경구 투여에 의해 또는 주사에 의한 투여에 의해 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 임의의 통상적인 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 제형의 pH는 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위해 약제학적으로 허용 가능한 산, 염기 또는 완충액으로 조정될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다.
약제학적 조성물은 멸균 주사용 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유지성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예컨대, 예를 들어, Tween 80) 및 현탁제를 이용하여 당업계에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한, 예를 들어, 1,3-뷰테인다이올 중 용액과 같은 비독성의 비경구로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 그 중에서, 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매는 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이다. 또한, 멸균 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 다이글리세리드를 포함한 임의의 완하성 지방유(bland fixed oil)가 사용될 수 있다. 천연의 약제학적으로 허용 가능한 오일, 예컨대, 올리브유 또는 피마자유, 특히 이의 폴리옥시에틸화된 버전과 같은 올레산 및 이의 글리세리드 유도체와 같은 지방산이 주사제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 카복시메틸 셀룰로스 또는 에멀션 및/또는 현탁액과 같은 약제학적으로 허용 가능한 투여 형태의 제형에 일반적으로 사용되는 유사한 분산제를 포함할 수 있다. 다른 일반적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대, Tween 또는 Span 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 고체, 액체 또는 기타 투여 형태의 제조에서 일반적으로 사용되는 다른 유사한 유화제 또는 생체 이용 가능한 증강제가 또한 제형화의 목적을 위해 사용될 수 있다.
약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 에멀션 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 경구로 허용 가능한 투여 형태로 경구로 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 일반적으로 사용되는 담체는 일반적으로 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하기 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 에멀션이 경구로 투여될 때, 활성 성분은 오일상에 현탁 또는 용해될 수 있거나, 유화제 및/또는 현탁제와 조합된다. 원하는 경우, 소정의 감미제 및/또는 향미제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 직장 투여를 위해 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 제2 항암제를 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체인 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있고, 따라서 직장에서 용융되어 활성 성분을 방출할 것이다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
약제학적 조성물은 피부에 국소로 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적합한 연고와 함께 제형화되어야 한다. 본 출원의 일 양태의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 석유, 백유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 대안적으로, 약제학적 조성물은 적합한 유화제와 함께 담체에 현탁 또는 용해된 활성 화합물을 포함하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스터 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 본 출원의 일 양태의 약제학적 조성물은 또한 직장 좌약 제형에 의해 또는 적합한 관장 제형으로 하부 장관에 국소적으로 적용될 수 있다. 국소 경피 패치도 또한 본 출원의 일 양태에 포함된다.
약제학적 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형의 분야에 잘 알려져 있는 기법에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 생체 이용 가능성을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 당업계에 공지된 다른 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중 용액으로 제조될 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 1종 이상의 약제학적 부형제와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 환자 및 특정한 투여 방식에 따라 매우 달라질 것이다. 전형적인 제제는 약 5% 내지 약 95%의 활성 화합물(w/w)을 포함할 것이다. 대안적으로, 이러한 제제는 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 10㎎ 내지 약 1500㎎의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(임의의 형태체(conformer), 염 형성제, 수화수, 용매화 용매 등의 중량을 제외한, 화학식 (I)의 화합물의 유리 형태의 중량을 기준으로 함)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 90㎎ 내지 약 240㎎; 약 100㎎ 내지 약 240㎎; 약 10㎎ 내지 약 500㎎; 또는 약 10㎎ 내지 약 1000㎎의 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 10㎎, 약 25㎎, 약 50㎎, 약 75㎎, 약 90㎎, 약 100㎎, 약 110㎎, 약 120㎎, 약 125㎎, 약 130㎎, 약 140㎎, 약 150㎎, 약 160㎎, 약 170㎎, 약 175㎎, 약 180㎎, 약 190㎎, 약 200㎎, 약 210㎎, 약 220㎎, 약 225㎎, 약 230㎎, 약 240㎎, 약 250㎎, 약 260㎎, 약 270㎎, 약 275㎎, 약 280㎎, 약 290㎎ 또는 약 300㎎의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 350㎎, 약 400㎎, 약 450㎎, 약 500㎎, 약 550㎎, 약 600㎎, 약 650㎎, 약 700㎎, 약 750㎎, 약 800㎎, 약 850㎎, 약 900㎎, 약 950㎎, 약 1000㎎, 약 1050㎎, 약 1100㎎, 약 1150㎎, 약 1200㎎, 약 1250㎎, 약 1300㎎, 약 1350㎎, 약 1400㎎ 또는 약 1450㎎ 또는 약 1500㎎을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 캡슐과 같은 경구적으로 허용 가능한 투여 형태의 형태이며, 약 50㎎, 약 75㎎, 약 90㎎, 약 100㎎, 약 110㎎, 약 120㎎, 약 125㎎, 약 130㎎, 약 140㎎, 약 150㎎, 약 160㎎, 약 170㎎, 약 175㎎, 약 180㎎, 약 190㎎, 약 200㎎, 약 210㎎, 약 220㎎, 약 225㎎, 약 230㎎, 약 240㎎, 약 250㎎, 약 260㎎, 약 270㎎, 약 275㎎, 약 280㎎, 약 290㎎ 또는 약 300㎎의 화학식 (I)의 화합물의 트리스염을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약" 및 "대략"은 수치 값 또는 값의 범위와 조합하여 사용될 때 값 또는 값의 범위가 당업자에게 합리적이라고 간주되는 범위에서 벗어날 수 있음을 의미한다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 제형은 그 내용이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 WO 2014/128669, WO 2019/164794, PCT/US2019/067897 및 미국 특허 제9,630,932호에 기술되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예
실시예 1
화합물 1 단독 및 사이타라빈, 아자시티딘 또는 베네토클락스와 조합하여 인큐베이션한 후 세포 생존력.
생존 가능한 세포의 판독값으로서 CTG를 사용하여 세포 성장 검정(비-스크리닝 형식)을 수행하였다. CTG 검정을 위해, 5μM 우리딘을 포함하는 배지에 10,000개 세포/웰로 96-웰 조직 배양 플레이트(코닝(Corning))에 세포를 플레이팅하였다. 세포를 AML 및 DLBCL 세포주(MOLM-13, THP-1, NOMO-1, SUDHL-2, SUDHL-4 및 Pfeiffer)에서 사이타라빈, 아자시티딘 또는 베네토클락스와 조합된 화합물 1 또는 DMSO 대조군과 함께 96시간 동안 인큐베이션하였다. Molecular Devices SpectraMAX Paradigm 플레이트 판독기를 사용하여 T0 및 T96에서 CTG 판독을 수행하였다. 상대 성장률(μ/μmax)을 다음 공식에 따라 CTG 시간 0(T0) 및 96-시간(T96) ATP 측정을 사용하여 계산하였다:
Figure pct00012
여기서, T는 T96에서의 약물-처리 암(arm)에 대한 신호 측정값이고, V는 T96에서의 DMSO 비히클 처리된 대조군 측정값이다. V0는 T0에서의 비히클-처리 대조군 측정값이다. 1의 값은 성장 저해가 없음을 나타내고, 0은 완전한 성장 저해를 나타내며, 0 미만의 값은 세포 사멸을 나타낸다.
도 1에 도시된 바와 같이, 급성 골수성 백혈병(AML) 및 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL) 세포주를 화합물 1 및 BH3-모방성 베네토클락스로 처리하면 MOLM-13 및 Pfeiffer 세포주에서 소정의 약물 농도에서 상승적 성장 저해가 나타났다(MOLM-13의 경우 CI=0.44 및 Pfeiffer의 경우 CI<0.75). 도 2에 도시된 바와 같은 동일한 세포주에서, DNA 탈메틸화제 아자시티딘은 AML 세포주에서 성장 저해에서 화합물 1과 조합되었을 때 중간 정도의 상승작용을 나타내었지만(MOLM-13; CI=0.79), DLBCL 세포주에서는 그렇지 않았다(Pfeiffer; CI=0.96). 화합물 1과 베네토클락스 또는 아자시티딘의 조합은 THP-1, NOMO-1, SUDHL2 및 SUDHL4 세포주에서 명백한 상승적 성장 저해를 나타내지 않았지만(데이터 미제시), 이들 세포주는 상승작용 분석을 수행하기 위해 실험에 사용된 성장 배지에서 화합물 1에 대해 충분한 단일 작용제 민감성을 나타내지 않았다.
백혈병의 표준 치료제인 사이타라빈을 또한 화합물 1과 조합하여 테스트하였다. 화합물 1과 사이타라빈의 조합은 SUDHL2 세포주에서 소정의 약물 농도에서 상승적 성장 저해를 나타내었지만(도 3), 임의의 다른 테스트된 세포주에서는 그렇지 않았다(데이터 미제시).
실시예 2
화합물 1과 아자시티딘은 AML 및 DLBCL 세포주에서 상승적 성장 저해를 나타낸다
384-웰 플레이트에서 용량 반응 매트릭스 스크리닝(9×9 형식)을 아자시티딘과 독립적으로 조합된 화합물 1로 수행하였다. 공급업체-권장 배지에서 성장 검정을 수행하고, T0 및 T96에서 CTG 판독을 수행하였다. 가산성(additivity)을 초과하는 조합 효과를 측정하기 위해, 상승적 상호작용의 강도를 특성화하기 위해 Horizon Discovery에 의해 파생된 스칼라 측정값(scalar measure)(상승작용 점수)을 기술된 바와 같이 활용하였다(Schaffer, et al). 2.4 초과의 상승작용 점수는 검정의 배경 잡음(background noise)보다 상당히 높은 것으로 간주된다. 2.4 내지 9.3의 점수는 약하거나 중간 정도의 상승작용으로 간주되는 반면, 9.3 초과의 점수는 강한 상승작용으로 간주된다. 역가 이동도 또한 다음과 같이 계산되는 조합 지수(combination index: CI)를 사용하여 점수를 매겼다:
Figure pct00013
여기서, 특정 데이터 포인트에 대한
Figure pct00014
는 선택한 효과 수준에서 X 화합물의 측정된 농도 대 이의 유효 농도의 비이다. CI는 선택한 효과 수준을 달성하는 데 필요한 단일 작용제 용량과 비교하여 얼마나 많은 약물이 필요한지에 대한 대략적인 추정치이다. 0.5 내지 0.7의 CI 값은 현재의 임상적 조합의 시험관내 측정에 전형적이다. CI 오차(σCI)를 아이소볼로그램 오차(isobologram error)를 기반으로 한 CI 계산을 통한 표준 오차 전파(standard error propagation)를 사용하여 계산하였다. 최상의 CI는 신호-대-잡음 비 수준(1-CI)/σCI가 가장 큰 CI이다.
화합물 1과 아자시티딘의 조합은 3개의 AML 세포주 중 2개 및 4개의 DLBCL 세포주 중 2개에서 상승적 성장 저해를 나타내었다. 표 1 참조.
Figure pct00015
실시예 3
종양-보유 마우스에서 화합물 1과 베네토클락스의 내약성 및 성장 저해 연구.
베네토클락스 단일 작용제 용량 반응 연구
AML 이종이식편 모델(MOLM-13)에서 화합물 1과 베네토클락스를 사용한 생체내 실험의 일부로서 베네토클락스의 효능을 평가하였다. 종양-보유 마우스(n=15/그룹)를 다양한 용량의 비히클 또는 베네토클락스로 처리하였으며, 베네토클락스는 1일 2회(QD) PO 투여하였다. 도 4a 및 도 4b는 0.3 ㎎/㎏, 1 ㎎/㎏, 3 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 30 ㎎/㎏ 및 100 ㎎/㎏의 베네토클락스의 용량 반응 효능 곡선을 보여준다.
내약성 연구(화합물 1 및 베네토클락스)
화합물 1과 베네토클락스의 조합의 가능성을 베네토클락스와 조합된 화합물 1의 다양한 용량에서 수행된 내약성 연구에서 평가하였다. 각 동물 및 각 그룹 전체의 체중 평가뿐만 아니라 전반적인 신체 상태를 평가함으로써 내약성을 결정하였다. 주어진 그룹에서 적어도 한 마리의 동물이 치료 시작시 체중과 비교하였을 때 체중이 20% 감소하였거나 또는 그룹의 평균 체중이 15% 이상 감소한 경우 조합을 내약성으로 간주하였다. 한 연구에서, CB17 SCID 마우스에 30 ㎎/㎏의 베네토클락스와 조합하여 100 ㎎/㎏을 BID로 투여하였을 때 화합물 1은 내약성이 없었다. CB17 SCID 마우스의 또 다른 연구에서, 30 ㎎/㎏의 베네토클락스와 조합하여 30 ㎎/㎏의 화합물 1을 BID로 투여하면 도 5의 평균 체중 백분율 변화 곡선에 의해 나타낸 바와 같이 내약성을 나타내었다.
성장 저해 연구(AML)(화합물 1 및 베네토클락스):
화합물 1과 베네토클락스의 조합은 AML의 MOLM13 이종이식편 모델에서 유익한 것으로 나타났다. Matrigel을 1:1로 포함하는 무혈청 배지 중 5×106개의 MOLM13 세포를 5주 내지 6주령 암컷 CB17 SCID 마우스에 피하 이식하였다. 종양 부피 및 체중을 종양이 약 150㎣에 도달할 때까지 주 2회 모니터링하였다. 종양 크기(tumor burden)에 도달하면, 마우스를 무작위로 6개의 그룹 (1) 비히클(n=15 마우스), (2) 화합물 1(n=15 마우스), (3) 베네토클락스(n=15 마우스), (4) 화합물 1과 베네토클락스의 제1 조합(n=15 마우스), (5) 화합물 1과 베네토클락스의 제2 조합(n=15 마우스) 및 (6) 위성 암(satellite arm)(n=10 마우스)으로 나누고, 아래 표 7에 개략된 바와 같이 투여하였다. 위성 암에서, 종양 부피 및 체중을 종양이 약 500㎣에 도달할 때까지 주 2회 모니터링하였다. 이 종양 크기에 도달하면, 마우스를 무작위로 2개의 그룹 - 비히클 및 화합물 1로 나누었다. 위성 암의 그룹에 10 ㎖/㎏을 경구 위관 영양법을 통해 2회 용량으로 투여하였다. 화합물 1과 베네토클락스를 같은 날 공동 투여한 그룹 4 및 그룹 5의 경우, 화합물 1은 T=0 시간 및 T=12 시간에 투여하고, 베네토클락스는 T=6 시간에 투여하였다. 연구 종료 시, PK 및 바이오마커 분석을 위해 마지막 투여 후 표시된 시점에서 종양, 혈장 및 간 조직을 수집하였다. 화합물 1을 0.5% 메틸 셀룰로스/탈이온수로 제형화하였다. 베네토클락스는 60% Phosal 50, 30% PEG 400 및 10% 에탄올로 제형화하고, 4℃에서 보관하였다.
Figure pct00016
30 ㎎/㎏(QD)으로 투여된 화합물 1과 베네토클락스의 조합은 각각의 단일 작용제에 비해 종양 성장 저해 이점을 2-배 증가시키는 것으로 나타났다(도 6a; 표 8). 화합물 1을 100 ㎎/㎏으로 사용하였지만 휴약 스케줄(2일 사용, 1일 휴약)이 주어진 경우, 종양 성장 저해는 각각의 단일 작용제에 비해 대략 3-배 증가하였다(도 6a; 표 8). 연구에서 화합물 1과 베네토클락스의 조합은 모두 내약성이 우수하였다(도 6b).
Figure pct00017
성장 저해 연구(DLBCL)(화합물 1 및 베네토클락스)
화합물 1과 베네토클락스의 조합은 DLBCL의 OCILY19 이종이식편 모델에서 유익한 것으로 나타났다. Matrigel을 1:1로 포함하는 무혈청 배지 중 5×106개의 OCILY 세포를 5주 내지 6주령 암컷 CB17 SCID 마우스에 피하 이식하였다. 종양 부피 및 체중을 종양이 약 150㎣에 도달할 때까지 주 2회 모니터링하였다. 종양 크기에 도달하면, 마우스를 무작위로 5개의 그룹 (1) 비히클(n=15 마우스), (2) 화합물 1(n=15 마우스), (3) 베네토클락스(n=15 마우스), (4) 화합물 1과 베네토클락스의 제1 조합(n=15 마우스) 및 (5) 화합물 1과 베네토클락스의 제2 조합(n=15 마우스)으로 나누고, 아래 표 9에 개략된 바와 같이 투여하였다. 화합물 1과 베네토클락스를 같은 날 공동 투여한 그룹 4 및 그룹 5의 경우, 화합물 1은 T=0 시간 및 T=12 시간에 투여하고, 베네토클락스는 T=6 시간에 투여하였다. 연구 종료 시, PK 및 바이오마커 분석을 위해 마지막 투여 후 표시된 시점에서 종양, 혈장 및 간 조직을 수집하였다. 화합물 1을 0.5% 메틸 셀룰로스/탈이온수로 제형화하였다. 베네토클락스는 60% Phosal 50, 30% PEG 400 및 10% 에탄올로 제형화하고, 4℃에서 보관하였다.
Figure pct00018
1 ㎎/㎏ 용량의 베네토클락스 단독으로 처리된 동물에서는 효과를 나타내지 않았다(도 7; 표 10). 30 ㎎/㎏을 BID로 단독으로 투여한 화합물 1과 베네토클락스와 조합하여 30 ㎎/㎏을 BID로 투여한 화합물 1 사이에 종양 성장 저해의 차이는 없었다(도 8a; 표 10). 화합물 1(100 ㎎/㎏을 투여하고 휴약 스케줄(2일 투여, 1일 휴약)을 가짐)과 베네토클락스의 조합은 화합물 1 단독과 비교할 때 종양 성장 저해를 30% 이상 증가시키는 것으로 나타났다(도 8a; 표 10). 각 조합은 내약성이 우수하였다(도 8b).
Figure pct00019
실시예 4
화합물 1과 아자시티딘 및 베네토클락스의 내약성 연구.
베네토클락스 및 아자시티딘과 조합된 화합물 1에서 나타난 항종양 효과에 기초하여, 삼중 조합이 허용되는 경우 화합물 1과 베네토클락스의 조합에 아자시티딘을 추가하는 것이 종양 성장 저해를 증가시킬 것으로 예상되었다. 도 9에 도시된 바와 같이(체중 변화 백분율), 화합물 1과 아자시티딘의 조합은 모든 용량 수준에서 내약성이 있었다. 30 ㎎/㎏으로 투여된 화합물 1과 30 ㎎/㎏으로 QD로 투여된 베네토클락스 또는 5 ㎎/㎏으로 Q3d로 투여된 아자시티딘의 조합뿐만 아니라 3개의 작용제의 모두의 조합에서도 내약성이 있었다. 100 ㎎/㎏으로 BID 스케줄로 투여된 화합물 1과의 조합은 내약성이 없었다. 이들 데이터는 화합물 1, 베네토클락스 및 아자시티딘이 항종양 성장 활성을 입증하는 데 효과적인 것으로 나타난 용량 수준에서 조합될 수 있음을 보여준다.
화합물 1의 다양한 투여 휴약 또는 농도를 사용하여 5-아자시티딘 및 베네토클락스와 조합된 화합물 1의 최대 허용 용량을 아자시티딘(Q3D) 및 화합물 1을 연속적으로 10일 또는 3일 투여와 4일 휴약의 총 10일 기간의 투여 스케줄과 조합하여 단일 농도의 베네토클락스(QD)를 총 10일 동안 투여함으로써 암컷 CB17 SCID 마우스에서 추가로 평가하였다("투여(on)" 기간이 끝날 때 종료)(표 11; 투여 계획). 미경험 CB17 SCID 마우스에서 화합물 1과 베네토클락스는 둘 다 경구로 투여하였고, 아자시티딘은 모두 10 ㎖/㎏의 농도로 I.P.로 투여하였다. 체중 및 임상적 징후를 매일 관찰하였다.
Figure pct00020
Figure pct00021

Claims (33)

  1. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서,
    유효량의 제1 항암제 및 유효량의 적어도 1종의 제2 항암제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 제1 항암제는 하기 화학식 (I):
    Figure pct00022
    (I)
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 표시되고; 상기 적어도 1종의 제2 항암제는 BH3 모방체 및 DNA 탈메틸화제 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 암은 혈액 악성종양인, 암을 치료하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 암은 백혈병 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia: AML), 다발성 골수종, B-전림프구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 여포성 림프종, 역형성 거대 세포 림프종, 외투 세포 림프종, T-세포 림프종, 급성 단핵구성 백혈병, B-세포 림프종, 미만성 혼합 세포 림프종, 골수이형성 증후군, 원발성 삼출액 림프종, 적백혈병, 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia: CML), 만성 골수단핵구성 백혈병(chronic myelomonocytic leukemia: CMML), 이중 히트 미만성 거대 B 세포 림프종, 삼중 히트 미만성 거대 B 세포 림프종, 아구성 형질세포양 수지상 세포 신생물 및 소림프구성 림프종(small lymphocytic lymphoma: SLL)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 미만성 거대 B 세포 림프종, 화학요법-저항성 급성 골수성 백혈병 및 사이타라빈-저항성 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, B-전림프구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 여포성 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 역형성 거대 세포 림프종, 외투 세포 림프종 및 T-세포 림프종으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, B-전림프구성 백혈병, 비호지킨 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 역형성 거대 세포 림프종 및 외투 세포 림프종으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 급성 골수성 백혈병 및 미만성 거대 B-세포 림프종으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 1종의 제2 항암제는 BH3 모방체와 DNA 탈메틸화제의 조합인, 암을 치료하는 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 1종의 제2 항암제는 BH3 모방체인, 암을 치료하는 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 BH3 모방체는 베네토클락스, BGB-11417, 나비토클락스(ABT-263), LP-108, S55746, S65487, AT-101, APG-1252, 오바토클락스, APG2575 및 BCL-201로 이루어진 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 BH3 모방체는 베네토클락스인, 암을 치료하는 방법.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 1종의 제2 항암제는 DNA 탈메틸화제인, 암을 치료하는 방법.
  14. 제9항 또는 제13항에 있어서, 상기 DNA 탈메틸화제는 사이티딘 유사체인, 암을 치료하는 방법.
  15. 제9항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DNA 탈메틸화제는 5-아자시티딘(아자시티딘(azacitidine)), 5-아자-2'-데옥시사이티딘(데시타빈(decitabine)), l-β-D-아라비노퓨라노실사이토신(사이타라빈(cytarabine) 또는 ara-C), 슈도아이소-사이티딘(psi ICR), 5-플루오로-2'-데옥시사이티딘(FCdR), 2'-데옥시-2',2'-다이플루오로사이티딘(젬시타빈(gemcitabine)), 5-아자-2'-데옥시-2',2'-다이플루오로사이티딘; 5-아자-2'-데옥시-2'-플루오로사이티딘; l-β-D-리보퓨라노실-2(1H)-피리미디논(제불라린(Zebularine)), 2',3'-다이데옥시-5-플루오로-3'-티아사이티딘(엠트리바(emtriva)), 2'-사이클로사이티딘(안시타빈(Ancitabine)), l-β-D-아라비노퓨라노실-5-아자사이토신(파자라빈(fazarabine) 또는 ara-AC), 6-아자시티딘(6-aza-CR), 5,6-다이하이드로-5-아자시티딘(dH-aza-CR), N4 펜틸옥시-카보닐-5'-데옥시-5-플루오로사이티딘(카페시타빈(capecitabine)), N4 옥타데실-사이타라빈 및 엘라이드산 사이타라빈으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  16. 제9항, 제13항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DNA 탈메틸화제는 아자시티딘 및 사이타라빈으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 암을 치료하는 방법.
  17. 제9항, 제13항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DNA 탈메틸화제는 아자시티딘인, 암을 치료하는 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항암제 및 적어도 1종의 제2 항암제는 동일하거나 또는 상이한 제형으로 동시에 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항암제 및 적어도 1종의 제2 항암제는 순차적으로 투여되는, 암을 치료하는 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항암제는 상기 화학식 (I)의 화합물의 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인염인, 암을 치료하는 방법.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항암제는 상기 화학식 (I)의 화합물의 소듐염인, 암을 치료하는 방법.
  22. 약제학적 조성물로서,
    제1 항암제 및 적어도 1종의 제2 항암제를 포함하되, 상기 약제학적 조성물은 추가적으로 부형제를 포함하고, 상기 제1 항암제는 하기 화학식 (I):
    Figure pct00023
    (I)
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 표시되며; 상기 적어도 1종의 제2 항암제는 BH3 모방체 및 DNA 탈메틸화제 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 적어도 1종의 제2 항암제는 BH3 모방체와 DNA 탈메틸화제의 조합인, 약제학적 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 상기 적어도 1종의 제2 항암제는 BH3 모방체인, 약제학적 조성물.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 BH3 모방체는 베네토클락스, BGB-11417, 나비토클락스(ABT-263), LP-108, S55746, S65487, AT-101, APG-1252, 오바토클락스, APG2575 및 BCL-201로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 BH3 모방체는 벤토클락스인, 약제학적 조성물.
  27. 제22항에 있어서, 상기 적어도 1종의 제2 항암제는 DNA 탈메틸화제인, 약제학적 조성물.
  28. 제22항 또는 제27항에 있어서, 상기 DNA 탈메틸화제는 사이티딘 유사체인, 약제학적 조성물.
  29. 제22항, 제27항 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DNA 탈메틸화제는 5-아자시티딘(아자시티딘), 5-아자-2'-데옥시사이티딘(데시타빈), l-β-D-아라비노퓨라노실사이토신(사이타라빈 또는 ara-C), 슈도아이소-사이티딘(psi ICR), 5-플루오로-2'-데옥시사이티딘(FCdR), 2'-데옥시-2',2'-다이플루오로사이티딘(젬시타빈), 5-아자-2'-데옥시-2',2'-다이플루오로사이티딘; 5-아자-2'-데옥시-2'-플루오로사이티딘; l-β-D-리보퓨라노실-2(1H)-피리미디논(제불라린), 2',3'-다이데옥시-5-플루오로-3'-티아사이티딘(엠트리바), 2'-사이클로사이티딘(안시타빈), l-β-D-아라비노퓨라노실-5-아자사이토신(파자라빈 또는 ara-AC), 6-아자시티딘(6-aza-CR), 5,6-다이하이드로-5-아자시티딘(dH-aza-CR), N4 펜틸옥시-카보닐-5'-데옥시-5-플루오로사이티딘(카페시타빈), N4 옥타데실-사이타라빈 및 엘라이드산 사이타라빈으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  30. 제22항, 제27항 및 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DNA 탈메틸화제는 아자시티딘 및 사이타라빈으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  31. 제22항, 제27항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DNA 탈메틸화제는 아자시티딘인, 약제학적 조성물.
  32. 제22항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항암제는 상기 화학식 (I)의 화합물의 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인염인, 약제학적 조성물.
  33. 제22항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항암제는 상기 화학식 (I)의 화합물의 소듐염인, 약제학적 조성물.
KR1020237002484A 2020-06-24 2021-06-23 병용 암 요법에서의 dhodh 저해제 화합물의 용도 KR20230035052A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063043350P 2020-06-24 2020-06-24
US63/043,350 2020-06-24
PCT/US2021/038741 WO2021262881A1 (en) 2020-06-24 2021-06-23 Use of a dhodh inhibitor compound in combination cancer therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230035052A true KR20230035052A (ko) 2023-03-10

Family

ID=76859832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237002484A KR20230035052A (ko) 2020-06-24 2021-06-23 병용 암 요법에서의 dhodh 저해제 화합물의 용도

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20230285364A1 (ko)
EP (1) EP4171552A1 (ko)
JP (1) JP2023533489A (ko)
KR (1) KR20230035052A (ko)
CN (1) CN116406275A (ko)
BR (1) BR112022026519A2 (ko)
CA (1) CA3184024A1 (ko)
WO (1) WO2021262881A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20212197A1 (es) * 2018-12-21 2021-11-16 Les Laboratoires Servier Sas Formas de sal y cristalinas de un compuesto organico y composiciones farmaceuticas del mismo

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014128669A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Trisubstituted benzotriazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors
US11311548B2 (en) * 2017-03-02 2022-04-26 Aslan Pharmaceuticals Pte. Ltd. Cancer therapy
US20180369206A1 (en) * 2017-04-24 2018-12-27 Aurigene Discovery Technologies Limited Methods of Use for Trisubstituted Benzotriazole Derivatives as Dihydroorotate Oxygenase Inhibitors
BR112020016929A8 (pt) 2018-02-20 2022-06-28 Agios Pharmaceuticals Inc Métodos de uso para derivados de benzotriazol trissubstituídos
JP7126556B2 (ja) * 2018-09-28 2022-08-26 富士フイルム株式会社 シタラビンを含む抗腫瘍剤、シタラビンと併用される抗腫瘍効果増強剤、抗腫瘍用キット、およびシタラビンと併用される抗腫瘍剤
WO2021062157A1 (en) * 2019-09-27 2021-04-01 The Rockefeller University Compositions and methods for treating metastatic gastrointestinal cancer

Also Published As

Publication number Publication date
CN116406275A (zh) 2023-07-07
JP2023533489A (ja) 2023-08-03
CA3184024A1 (en) 2021-12-30
EP4171552A1 (en) 2023-05-03
US20230285364A1 (en) 2023-09-14
WO2021262881A1 (en) 2021-12-30
BR112022026519A2 (pt) 2023-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8836218B2 (en) Methods of treatment using combination therapy
JP6637884B2 (ja) ブロモドメインおよびエクストラターミナル（ｂｅｔ）タンパク質インヒビターを使用するがんのための併用療法
Liu et al. A Phase 1 trial of the poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib (AZD2281) in combination with the anti-angiogenic cediranib (AZD2171) in recurrent epithelial ovarian or triple-negative breast cancer
ES2897959T3 (es) Terapia de combinación para tratar neoplasias malignas
US12083136B2 (en) Combination of BCL-2/BCL-XL inhibitors and chemotherapeutic agent and use thereof
JP2023109974A (ja) 三置換ベンゾトリアゾール誘導体の使用方法
JP2022537384A (ja) ベネトクラクス、ギルテリチニブ、ミドスタウリン、または白血病もしくは骨髄異形成症候群を治療するための他の化合物との組み合わせにおけるアザシチジン
KR100717916B1 (ko) 캄프토테신 및 피리미딘 유도체를 포함하는 암 치료용 조성물
KR20210013155A (ko) 종양 질환 치료용 약제의 제조에서 egfr 억제제와 조합된 cdk4/6 억제제의 용도
KR20230035052A (ko) 병용 암 요법에서의 dhodh 저해제 화합물의 용도
WO2010086964A1 (ja) がん治療のための併用療法
KR20230078997A (ko) 병용 암 요법에서의 dhodh 저해제 화합물의 용도
US11491168B2 (en) Combination of Bcl-2/Bcl-xL inhibitors and chemotherapeutic agent and use thereof
TW202045155A (zh) 用於治療癌症之組合療法
KR20220008870A (ko) 노치-활성화 유방암을 치료하기 위한 비스플루오로알킬-1,4-벤조디아제피논 화합물
WO2018234433A1 (en) COMBINATION OF MCL-1 INHIBITOR AND CARE TREATMENT STANDARD FOR HEMATOLOGICAL CANCERS, USES AND ASSOCIATED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
US20240252490A1 (en) Combination Therapies Comprising Kras Inhibitors and SPH2 Inhibitors
EP2711008A1 (en) N6,N6-dimethyladenosine for use in treating or preventing primary and metastatic breast cancer
EP2711009A1 (en) Compounds for use in treating or preventing primary and metastatic breast and prostate cancer
JP2019131559A (ja) 頭頚部がんの処置または予防において使用されるｐｉ３キナーゼ阻害剤とパクリタキセルの組合せ
EP2711007A1 (en) 4-Aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidine for use in treating or preventing primary and metastatic breast and prostate cancer