KR20230034575A - 이토프리드 염산염의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 이토프리드 염산염의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법에 따르면, 아황산가스(SO2), 염화수소 가스 발생 없이 고순도의 이토프리드 염산염을 효율적으로 제조할 수 있다.
Description
본 발명은 이토프리드 염산염의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 아황산가스(SO2), 염화수소 가스 발생 없이 고순도의 이토프리드 염산염을 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 이토프리드 염산염 (N-[[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]메틸]-3,4-디메톡시벤즈아미드 염산염)은 기능성 소화불량으로 인한 소화기증상에 사용되는 약물로서 대한민국 특허공고 제1994-0000058호에 개시되어 있다.
[화학식 1]
이토프리드 염산염의 제조방법으로는 티오닐 클로라이드를 사용하여 아실 클로라이드를 만든 후 아마이드 커플링하는 방법이 알려져 있다.
대한민국 특허공고 제1994-0000058호에는 하기 반응식 1 과 같이, 티오닐 클로라이드를 사용하여 3,4-디메톡시벤조산을 3,4-디메톡시벤조일 클로라이드로 전환한 후, 이를 2-(4-(아미노메틸)페녹시)-N,N-디메틸에탄아민과 아마이드 커플링하여 이토프리드를 합성한 다음, 염화수소를 사용하여 이토프리드 염산염을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[반응식 1]
그러나, 상기 제조방법은 티오닐 클로라이드를 사용하여 3,4-디메톡시벤조산을 3,4-디메톡시벤조일 클로라이드로 전환하는 과정 중에 다량의 아황산가스(SO2), 염화수소(HCl) 가스가 발생한다. 이러한 아황산가스(SO2), 염화수소(HCl) 가스는 환경오염, 장비의 부식 및 작업자의 안전을 위협하므로 이를 제거하기 위한 별도의 장치나 공정이 필요하여 대량생산시 불리하다. 아울러, 상기 제조방법은 3,4-디메톡시벤조일 클로라이드를 2-(4-(아미노메틸)페녹시)-N,N-디메틸에탄아민과 아마이드 커플링하는 과정 중에 급격한 온도 상승이 나타나 폭발의 위험성이 있고 온도 조절이 용이하지 않은 문제점이 있다. 또한, 상기 제조방법은 반응조건이 무수조건을 유지해야 하여 현장에서 다루기 어렵다는 단점이 존재한다.
본 발명자들은 이토프리드 염산염의 제조에 있어서 상기한 문제점을 해결하고자 예의 연구 검토한 결과, 특정 구조의 붕소 화합물을 커플링 반응의 촉매로 사용함으로써 티오닐 클로라이드를 사용하여 아실 클로라이드로 전환시키는 공정이 필요치 않아 아황산가스(SO2), 염화수소 가스 발생 없이 이토프리드를 효율적으로 수득할 수 있고, 상기 이토프리드를 알코올 용매 중에서 아실 클로라이드 화합물을 부가하여 반응시킴으로써 고순도의 이토프리드 염산염을 고수율로 대량생산할 수 있음을 알아내고, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 아황산가스(SO2), 염화수소 가스 발생 없이 고순도의 이토프리드 염산염을 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 1의 이토프리드 염산염의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은
(i) 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물의 존재 하에 커플링 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 알코올 용매 중에서 하기 화학식 7의 화합물을 부가하여 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6의 알킬기 또는 아실기이고,
R2는 C1-C6의 알킬기 또는 아릴기이며,
R3는 C1-C6의 알킬기, 아릴기 또는 클로로카보닐기(ClCO)이다.
이하, 본 발명의 제조방법을 하기 반응식 2를 참조로 보다 상세히 설명한다. 하기 반응식 2에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 2]
제1 단계: 화학식 5의 화합물의 제조
화학식 5의 화합물은 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물의 존재 하에 커플링 반응시켜 제조할 수 있다.
즉, 제1단계는 하기 화학식 4의 붕소 화합물을 커플링 반응의 촉매로 사용하여 수행된다.
[화학식 4]
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6의 알킬기 또는 아실기이다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C6의 알킬기는 탄소수 1 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형의 1가 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 아실기는 화학식 -CORa의 기(이때 Ra은 수소, C1-C5의 알킬기, 또는 아릴기이다)를 나타내며, 아세틸기, 벤조일기 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C5의 알킬기는 탄소수 1 내지 5개로 구성된 직쇄형 또는 분지형의 1가 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 아릴기는 아로메틱기와 헤테로아로메틱기 및 그들의 부분적으로 환원된 유도체를 모두 포함한다. 상기 아로메틱기는 5원 내지 15원의 단순 또는 융합 고리형이며, 헤테로아로메틱기는 산소, 황 또는 질소를 하나 이상 포함하는 아로메틱기를 의미한다. 대표적인 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 피리디닐(pyridinyl), 푸라닐(furanyl), 티오페닐(thiophenyl), 인돌릴(indolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 테트라히드로나프틸 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 4a 내지 4c 중 어느 하나로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 4a]
[화학식 4b]
[화학식 4c]
상기 화학식 4의 붕소 화합물을 커플링 반응의 촉매로 사용함으로써 티오닐 클로라이드를 사용하여 아실 클로라이드로 전환시키는 공정이 필요치 않아 공정을 단순화할 수 있을 뿐만 아니라 아황산가스(SO2), 염화수소 가스와 같은 유독 가스 발생 없이 화학식 5의 이토프리드 화합물을 수득할 수 있다. 이에 따라, 아황산가스(SO2), 염화수소 가스와 같은 유독 가스 제거를 위해 별도의 장치나 공정이 필요하지 않아 이토프리드 화합물을 효율적이고 경제적으로 대량생산할 수 있다.
반응 용매로는 톨루엔, 자일렌, 벤젠, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 디브로모벤젠, 디클로로벤젠 또는 이들의 혼합용매가 사용될 수 있으며, 특히 톨루엔, 클로로벤젠 또는 이들의 혼합용매가 반응 효율면에서 바람직하다. 상기 혼합용매 중 톨루엔과 클로로벤젠의 혼합비는 부피 기준으로 4:6 내지 6:4인 것이 반응 효율면에서 바람직하다.
반응 온도는 80 내지 150℃가 적합하고, 반응 시간은 12 내지 24 시간이 바람직하다.
수득한 화학식 5의 화합물은 결정화에 의해 정제할 수 있다. 결정화는 냉각하여 수행될 수 있다. 결정화 온도는 0 내지 10℃일 수 있다.
제2 단계: 화학식 1의 이토프리드 염산염의 제조
화학식 1의 이토프리드 염산염은 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 알코올 용매 중에서 하기 화학식 7의 아실 클로라이드 화합물을 부가하여 반응시켜 제조할 수 있다.
[화학식 6]
[화학식 7]
상기 식에서,
R2는 C1-C6의 알킬기 또는 아릴기이며,
R3는 C1-C6의 알킬기, 아릴기 또는 클로로카보닐기(ClCO)이다.
이토프리드를 상기 화학식 6의 알코올 용매 중에서 상기 화학식 7의 아실 클로라이드 화합물을 부가하여 반응시킴으로써 고순도의 이토프리드 염산염을 고수율로 제조할 수 있다.
상기 화학식 6의 알코올 용매로는 메탄올을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 화학식 7의 화합물로는 아세틸 클로라이드를 사용하는 것이 반응 효율면에서 바람직하다.
반응 온도는 0 내지 70℃ 가 적합하고, 반응 시간은 10분 내지 1시간이 바람직하다.
수득한 화학식 1의 이토프리드 염산염은 결정화에 의해 정제할 수 있다. 결정화는 결정화 용매를 사용하여 수행될 수 있다. 결정화 용매로는 이소프로필 알코올, 이소프로필 에테르 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 따라 수득한 화학식 1의 이토프리드 염산염은 99% 이상, 예를 들어 99.5% 이상, 바람직하게는 99.8% 이상의 순도를 가질 수 있다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 아황산가스(SO2), 염화수소 가스 발생 없이 고순도의 이토프리드 염산염을 효율적으로 대량생산할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: 화학식 5의 화합물의 제조
반응기에 톨루엔 50L 및 클로로벤젠 50L를 넣은 후 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질아민 10kg을 가하였다. 붕산 1.6kg을 넣은 후, 3,4-디메톡시벤조산 10kg을 가하였다. 120℃로 승온하여 반응시켰다. 반응완료 확인 후, 상온으로 냉각하였다. 10% 탄산나트륨 수용액 100L를 가한 후, 추출하여 물층을 제거하였다. 유기층을 5℃로 냉각하여 결정화한 뒤, 여과하였다. 여과물을 회수하여 화학식 5의 화합물 14.76kg을 수득하였다.
실시예 2: 화학식 1의 화합물의 제조
반응기에 메탄올 22L를 가한 뒤, 상기 실시예 1에서 수득한 화학식 5의 화합물 14.76kg을 첨가하였다. 온도를 55℃로 승온하여 완전히 용해시켰다. 아세틸 클로라이드 3.49kg을 천천히 가한 뒤, 30분 동안 교반하였다. 이소프로필 알코올을 천천히 가하여 결정화를 진행하였다. 25℃로 냉각한 뒤 여과하여 화학식 1의 이토프리드 염산염 화합물 15.1kg을 얻었다(수율: 92.86%).
HPLC 순도: 99.86%
녹는점: 192-194℃
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm) 9.01(t, J=6Hz, 1H), 7.51(s, 10.4Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.24(d, J=8.8Hz, 1H), 6.97(d, J=8Hz, 1H), 6.90(d, J=4.8Hz, 1H), 4.36(d, J=6Hz, 2H), 4.31(t, J=4.8Hz, 2H), 3.76(d, J=2.4Hz, 6H), 3.43(d, J=4.8Hz, 2H), 2.76(s, 6H)
13C NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm) 165.97, 156.80, 151.59, 148.60, 133.33(2C), 129.12(2C), 127.01, 120.95, 114.92(2C), 111.25(2C), 111.06, 62.83, 55.99, 55.47, 43.03, 42.41
실시예 3: 화학식 5의 화합물의 제조
반응기에 톨루엔 50L 및 클로로벤젠 50L를 넣은 후 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질아민 10kg을 가하였다. 트리메틸보레이트 1.4kg을 넣은 후, 3,4-디메톡시벤조산 10kg을 가하였다. 120℃로 승온하여 반응시켰다. 반응완료 확인 후, 상온으로 냉각하였다. 10% 탄산나트륨 수용액 100L를 가한 후, 추출하여 물층을 제거하였다. 유기층을 5℃로 냉각하여 결정화한 뒤, 여과하였다. 여과물을 회수하여 화학식 5의 화합물 13.45kg을 수득하였다.
실시예 4: 화학식 1의 화합물의 제조
반응기에 메탄올 21L를 가한 뒤, 상기 실시예 3에서 수득한 화학식 5의 화합물 13.45kg을 첨가하였다. 온도를 55℃로 승온하여 완전히 용해시켰다. 아세틸 클로라이드 3.23kg을 천천히 가한 뒤, 30분 동안 교반하였다. 이소프로필 알코올을 천천히 가하여 결정화를 진행하였다. 25℃로 냉각한 뒤 여과하여 화학식 1의 이토프리드 염산염 화합물 14.3kg을 얻었다(수율: 96.49%).
HPLC 순도: 99.81%
녹는점: 192-194℃
실시예 5: 화학식 5의 화합물의 제조
반응기에 톨루엔 50L 및 클로로벤젠 50L를 넣은 후 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질아민 10kg을 가하였다. 트리아세톡시보론 1.31kg을 넣은 후, 3,4-디메톡시벤조산 10kg을 가하였다. 120℃로 승온하여 반응시켰다. 반응완료 확인 후, 상온으로 냉각하였다. 10% 탄산나트륨 수용액 100L를 가한 후, 추출하여 물층을 제거하였다. 유기층을 5℃로 냉각하여 결정화한 뒤, 여과하였다. 여과물을 회수하여 화학식 5의 화합물 13.62kg을 수득하였다.
실시예 6: 화학식 1의 화합물의 제조
반응기에 메탄올 21L를 가한 뒤, 상기 실시예 5에서 수득한 화학식 5의 화합물 13.62kg을 첨가하였다. 온도를 55℃로 승온하여 완전히 용해시켰다. 아세틸 클로라이드 3.23kg을 천천히 가한 뒤, 30분 동안 교반하였다. 이소프로필 알코올을 천천히 가하여 결정화를 진행하였다. 25℃로 냉각한 뒤 여과하여 화학식 1의 이토프리드 염산염 화합물 14.51kg을 얻었다(수율: 96.66%).
HPLC 순도: 99.84%
녹는점: 192-194℃
비교예 1: 화학식 5의 화합물의 제조
반응기에 3,4-디메톡시벤조산 10.31kg을 가하였다. 티오닐 클로라이드 18.37kg을 가한 후 80℃로 승온하여 2시간 동안 교반하였다. 반응종료 후 감압농축한 다음 톨루엔을 첨가하고 추가로 감압농축하였다. 톨루엔 100L를 가하고, 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질아민 10kg 및 트리에틸아민(TEA) 35.87L를 첨가하였다. 반응완료 후 물(H2O)을 첨가하여 추출하였다. 유기층에 MgSO4 1kg을 가한 뒤 여과하였다. 감압농축하여 화학식 5의 화합물 15.30kg을 수득하였다.
비교예 2: 화학식 1의 화합물의 제조
반응기에 에탄올 153L를 가한 뒤, 상기 비교예 1에서 수득한 화학식 5의 화합물 15.30kg을 첨가하였다. HCl 7.78kg을 가한 뒤, 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응완료 후, 0℃로 냉각하여 결정화한 뒤, 여과하였다. 여과물을 회수하여 화학식 1의 이토프리드 염산염 화합물 14.20kg을 얻었다(수율: 84.22%).
HPLC 순도: 97.5%
Claims (10)
- (i) 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물의 존재 하에 커플링 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 알코올 용매 중에서 하기 화학식 7의 화합물을 부가하여 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 이토프리드 염산염의 제조방법:
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 1]
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6의 알킬기 또는 아실기이고,
R2는 C1-C6의 알킬기 또는 아릴기이며,
R3는 C1-C6의 알킬기, 아릴기 또는 클로로카보닐기(ClCO)이다. - 제1항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 4a 내지 4c 중 어느 하나로 표시되는 화합물인 제조방법:
[화학식 4a]
[화학식 4b]
[화학식 4c]
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 반응 용매는 톨루엔, 자일렌, 벤젠, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 디브로모벤젠, 디클로로벤젠 또는 이들의 혼합용매인 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 반응 온도는 80 내지 150℃인 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 수득한 화학식 5의 화합물을 결정화에 의해 정제하는 단계를 포함하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 6의 알코올 용매는 메탄올인 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 7의 화합물은 아세틸 클로라이드인 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 반응 온도는 0 내지 70℃인 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 수득한 화학식 1의 이토프리드 염산염을 결정화에 의해 정제하는 단계를 포함하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 (ii)에서 수득한 화학식 1의 이토프리드 염산염은 99% 이상의 순도를 갖는 제조방법.
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|---|---|---|---|---|
| KR940000058A (ko) | 1992-06-19 | 1994-01-03 | 김태순 | 미끄럼을 방지할 수 있는 작업용 장갑의 제조방법 |
-
2021
- 2021-09-03 KR KR1020210117491A patent/KR20230034575A/ko not_active Application Discontinuation
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