KR20230029789A - 카르필조밉의 측정 방법 - Google Patents

카르필조밉의 측정 방법 Download PDF

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암젠 인크
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Abstract

샘플 중 카르필조밉의 농도의 측정을 위한 개선된 방법이 본원에 제공된다. 본 방법은 물 및 50 부피% 미만의 아세토니트릴을 포함하는 희석제로 샘플을 희석하여 분석 샘플을 형성하는 단계; 및 분석 샘플을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 적용하여 샘플 중 카르필조밉 농도를 결정하는 단계를 포함한다.

Description

카르필조밉의 측정 방법
원료 의약품(active pharmaceutical ingredient; API)의 정확한 양이 최종 제형에 분배되도록 하기 위해서는 제형화 전에 용액의 원료 의약품(API) 농도를 정확하게 평가하는 것이 중요하다. 카르필조밉은 다발성 골수종 치료용으로 승인된 API이며 KYPROLIS®라는 명칭으로 시판된다. 최종 제형에 원하는 양의 카르필조밉이 함유되도록 하기 위해 제형화 중 카르필조밉의 정확한 측정이 필요하다. 따라서, 샘플에서 카르필조밉을 정확하게 측정하는 방법이 필요하다.
카르필조밉의 제형화 동안 샘플에서 카르필조밉 농도를 측정하는 방법이 본원에 제공된다. 샘플에서 카르필조밉 농도를 측정하는 방법은 샘플을 물 및 50 부피% 미만의 아세토니트릴을 포함하는 희석제로 희석하여 분석 샘플을 형성하는 단계; 및 분석 샘플을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 적용하여 샘플의 카르필조밉 농도를 얻는 단계를 포함한다. 다양한 실시 형태에서, 샘플은 카르필조밉 배합으로부터의 것이다. 일부 실시 형태에서, 샘플은 카르필조밉의 벌크 동결건조 용액으로부터의 것이다. 일부 실시 형태에서, 샘플은 가용화 샘플이다. 일부 실시 형태에서, 샘플은 희석 후 샘플이다. 다양한 경우에, 희석제는 물과 0~45 부피%의 아세토니트릴이다. 일부 경우에, 희석제는 물과 25~40 부피%의 아세토니트릴이다. 일부 경우에, 희석제는 물과 30 부피%의 아세토니트릴이다. 일부 경우에, 희석제는 물과 40 부피%의 아세토니트릴이다. 다양한 실시 형태에서, 본 방법은 샘플의 다수의 분석 샘플로부터 결정된 2% 미만의 상대 표준 편차(relative standard deviation; RSD) 값을 제공한다. 일부 경우에, RSD%는 1% 미만이다. 일부 경우에, RSD%는 0.5% 미만이다. 다양한 경우에, 샘플 중 카르필조밉 농도는 3 mg/mL~8 mg/mL이다. 일부 경우에, 샘플 중 카르필조밉 농도는 5 mg/mL~6 mg/mL이다. 다양한 실시 형태에서, 분석 샘플은 HPLC 분석 전에 2 내지 8 C의 온도이다. 다양한 실시 형태에서, 분석 샘플은 HPLC 분석 전에 실온이다. 다양한 실시 형태에서, 본원에 개시된 방법은 벌크 동결건조 용액으로부터 동결건조물을 제조하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 동결건조물은 10 mg의 카르필조밉을 함유한다. 일부 경우에, 동결건조물은 30 mg의 카르필조밉을 함유한다. 일부 경우에, 동결건조물은 60 mg의 카르필조밉을 함유한다.
도 1은 물 중 다양한 부피%의 아세토니트릴을 함유하는 다양한 희석제를 사용하여 분석한 샘플에 대한 카르필조밉 농도 결과를 보여준다.
도 2는 분석 샘플이 HPLC 분석 전 5℃일 때 약 7.8 mg/mL의 농도를 갖는 샘플로부터 50% v/v ACN 희석제로 제조된 분석 샘플 용액의 농도를 제1일 및 제2일에 분석한 것을 보여준다.
도 3은 방법 공칭 농도(method nominal concentration)의 60%~130% 범위에 상응하는 3.7 mg/mL~7.8 mg/mL 범위의 샘플 용액 농도를 보여주며, 여기서, 분석 샘플은 30% 및 40% v/v ACN 희석제로 제조되었고, 분석 샘플은 HPLC 분석 전에 5℃이다.
카르필조밉(KYPROLIS®)은 다발성 골수종 치료용으로 승인되었으며, 10 mg, 30 mg 또는 60 mg 카르필조밉을 함유하는 바이알을 포함하여 단회 용량 바이알에 재구성 및 주사용 동결건조물로 제조된다.
카르필조밉을 동결건조물로 제형화하기 전에 카르필조밉의 농도를 결정하는 것은 동결건조물이 적절한 양의 카르필조밉을 함유하도록 하는 데 중요하다. 샘플 중 카르필조밉의 보다 정확한 평가를 제공하는 샘플 중 카르필조밉의 농도의 측정을 위한 개선된 방법이 본원에 개시된다. 일부 경우에, 샘플의 카르필조밉 농도는 3 mg/mL~8 mg/mL이다. 일부 경우에, 카르필조밉 농도는 5 mg/mL~6 mg/mL이다.
주사용 카르필조밉의 벌크(동결건조) 용액에 대한 공정 중 제어(in-process control; IPC) 방법으로는 가용화 및 희석 후의 벌크 용액 둘 모두에서 배합 동안 IPC 샘플에서 카르필조밉의 농도를 결정하는 데 사용되는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석이 있다. 공정 중 벌크 용액은 아세토니트릴(ACN) 및 물의 희석제를 사용하여 예를 들어 10배 희석된다. 일부 실시 형태에서, 카르필조밉 샘플은 희석제를 사용하여 적어도 2배 희석되고, 일부 경우에는 희석제를 사용하여 8배~15배, 또는 8배~12배, 또는 9배~11배 희석된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "분석 샘플"은 희석제를 사용하여 희석되었고 HPLC를 사용하여 분석될 수 있는 샘플이다. 맥락에서, 샘플의 농도에 대한 언급은 해당 샘플과 희석제로부터 제조된 분석 샘플을 사용하여 평가되는 샘플 중 카르필조밉 농도를 지칭한다.
카르필조밉 농도를 측정하기 위한 종래의 방법은 물과 ACN의 50/50 부피 대 부피(v/v) 비의 희석제를 사용하였다. 본원에서, 희석제 중 과량의 ACN(> 50 부피%)은 IPC 분석 결과에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있는 샘플 용해도를 손상시킬 수 있다고 결정되었다. 또한, 본원에 상세히 기술된 바와 같이, 물과 ACN의 비가 50/50(v/v)인 종래의 희석제는 경미한 변동에 민감하다는 것이 고려되는데, 이는 각각의 상의 카르필조밉의 양에 영향을 미칠 수 있으며, 따라서 카르필조밉 농도 측정의 정확도에 영향을 미칠 수 있다.
희석제 중 ACN의 양에 대한 카르필조밉 농도 측정의 민감도를 평가하기 위해, 주사용 카르필조밉의 공정 중 벌크(동결건조) 용액으로부터의 벌크 용액 샘플의 가용화의 분석 샘플 및 희석 후의 분석 샘플을 0 부피%~60 부피% 범위의 ACN의 일련의 희석제에서 제조하고, 실시예 섹션에 기술된 바와 같은 분석법을 사용하여 HPLC로 분석하였다. 일부 경우에, 샘플은 주사용 카르필조밉의 공정 중 벌크(동결건조) 용액으로부터의 벌크 용액으로부터의 것이다. 일부 경우에, 샘플은 가용화 샘플이다. 일부 경우에, 샘플은 희석 후 샘플이다. 일부 경우에, 분석 샘플은 HPLC 분석 동안 또는 HPLC 분석 전에 냉장 보관된다(예를 들어 2~8℃의 온도를 가짐). 카르필조밉 샘플에 대한 다양한 ACN 농도 조건의 결과가 도 1에 도시되어 있다.
샘플은 카르필조밉의 제조 및 제형화의 다양한 단계(예를 들어, 카르필조밉 배합 동안)에서 수집될 수 있고, 본원에 기술된 방법은 다양한 단계로부터의 이들 샘플에서 카르필조밉 농도를 측정하는 데 사용될 수 있음이 고려된다. 예를 들어, 제조는 제형화 벌크 용액에 카르필조밉을 용해시키는 것을 포함할 수 있고, 후속적으로 바이알에 충전하기 위한 카르필조밉의 목표 농도를 포함하는 완제 의약품(drug product)을 달성하기 위해 제형화 벌크 용액을 희석시키는 것(예를 들어, 주사용수를 첨가함으로써)을 포함할 수 있다. 카르필조밉 농도의 측정은 제형화 벌크 용액에서(예를 들어, 완제 의약품에서 목표 농도를 달성하기 위해 얼마나 많은 희석제가 필요한지를 결정하기 위해), 그리고 또한 제형화 벌크 제품의 희석 후(예를 들어, 완제 의약품이 목표 농도 또는 카르필조밉을 함유함을 검증하기 위해) 이루어질 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "가용화 샘플"은 완제 의약품에 대한 목표 농도까지 아직 희석되지 않은 가용화 카르필조밉을 포함하는 샘플을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "희석 후의 벌크 용액 샘플"은 카르필조밉 벌크 용액 및 희석제를 포함하는 샘플을 지칭한다. 카르필조밉은 목표 농도로 있을 수 있거나 목표 농도로 있는 것에 대한 후보일 수 있다. 희석 후의 벌크 용액은 바이알, 예를 들어 단회 용량 바이알을 충전하는 데 사용되는 완제 의약품을 포함할 수 있다.
도 1에서 볼 수 있듯이, 희석제 중 ACN의 백분율이 50%를 초과하는 경우, 측정된 카르필조밉 농도는 감소한다. 이 데이터는 희석제 중 과도한 ACN이 부정확하고 낮은 IPC 분석 결과를 초래할 수 있는 위험을 강조한다. 따라서, 본원에 개시된 방법은 카르필조밉 샘플을 물 및 50 부피% 미만의 ACN을 포함하는 희석제로 희석하여 분석 샘플을 형성하는 것을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 희석제는 0.1 부피% 내지 49.9 부피%의 ACN을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 희석제는 0 부피% 내지 45 부피%의 ACN을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 희석제는 25 부피% 내지 40 부피%의 ACN이다. 일부 경우에, 희석제는 30 부피%의 ACN이다. 일부 경우에, 희석제는 40 부피%의 ACN이다. 일부 경우에, 희석제는 50 부피%, 49 부피%, 45 부피%, 40 부피%, 또는 25 부피% 미만의 ACN이다. 일부 경우에, 희석제는 ACN을 포함하며, 50 부피%, 49 부피%, 45 부피%, 40 부피%, 또는 25 부피% 미만의 ACN이다.
부정확하고 낮은 IPC 분석 결과의 위험을 줄이기 위해 주사용 카르필조밉의 벌크(동결건조) 용액에 대한 IPC 방법을 위한 대체 희석제를 확인하기 위해 일련의 실험을 수행하였다. 도 1에 제시된 데이터는 더 낮은 % ACN을 갖는 희석제가 부정확하고 낮은 IPC 분석 결과의 위험이 더 낮다는 것을 나타낸다. 2가지 대체 희석제인 30 부피% ACN 및 40 부피% ACN을 평가하였다. 각각의 희석제는 방법 공칭 농도의 60%~130% 범위에 상응하는 약 3.7 mg/mL~7.8 mg/mL 범위의 3가지 상이한 대표적인 IPC 분석 샘플 농도에 걸쳐 분석되었다. 생성된 데이터는 표 1에 요약되어 있다. 일부 경우에, 샘플의 카르필조밉 농도는 3 mg/mL~8 mg/mL이다. 일부 경우에, 카르필조밉 농도는 5 mg/mL~6 mg/mL이다.
Figure pct00001
평가된 각각의 조건에 대해, 모든 분석 샘플 용액은 30 부피% 또는 40 부피%의 ACN을 갖는 희석제를 사용하여 제조되었으며, 그렇지 않으면 하기 실시예 섹션에 개시된 분석 방법에 따라 분석되었다. 결과는 낮은 %RSD 값으로 입증되는 바와 같이 양호한 정밀도를 보여주었다. 일부 실시 형태에서, 본원에 개시된 방법은 2% 미만의 RSD%를 제공한다. 다양한 경우에 RSD%는 1% 미만이다. 다양한 경우에 RSD%는 0.5% 미만이다.
후속적으로, 40 부피% ACN의 희석제를 사용하여 2개의 가용화 및 2개의 희석 후의 벌크 용액 IPC 샘플을 분석하는 확인 연구가 수행되었다. 분석된 모든 분석 샘플은 낮은 %RSD 값으로 입증된 바와 같이 양호한 정밀도를 보여주었으며, 결과에서 불리한 경향이 관찰되지 않았다. 이들 데이터는 표 2에 요약되어 있다.
Figure pct00002
각각 2개의 상이한 로트, A 및 B에 대해, 50 부피% 및 40 부피% ACN을 갖는 각각의 희석제를 사용하여 동일 샘플을 IPC 방법으로 분석하는 일련의 비교 분석을 수행하였다. 가용화 샘플 및 희석 후의 벌크 용액 샘플 각각으로부터의 분석 샘플을 분석하였다. IPC 방법으로 측정한 카르필조밉 농도는 두 희석제에서 비슷하였다. 이들 데이터는 표 3에 예시되어 있다.
Figure pct00003
가용화 또는 희석 후의 벌크 용액 샘플 중 카르필조밉 농도는 생성된 제형, 예를 들어 단회 용량 바이알 내의 동결건조물에 대해 원하는 양의 카르필조밉을 적절하게 분배하는 데 사용될 수 있다. 일부 경우에, 단회 용량 바이알 내의 동결건조물은 10 mg의 카르필조밉을 함유한다. 일부 경우에, 단회 용량 바이알 내의 동결건조물은 30 mg의 카르필조밉을 함유한다. 일부 경우에, 단회 용량 바이알 내의 동결건조물은 60 mg의 카르필조밉을 함유한다.
실시예
카르필조밉 농도 분석: 카르필조밉을 포함하는 분석 샘플을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석법을 사용하여 평가한다. 분석 샘플을 삼중으로 제조한다. 5.0 mL의 샘플 용액을 50 mL 메스 플라스크에 옮기고, 해당 비(v/v)의 ACN과 물을 포함하는 샘플 희석제에 희석하고, 철저하게 혼합한다. 샘플을 30℃± 2℃의 컬럼 온도, 5℃± 3℃의 오토샘플러 온도, 220 nm의 검출 파장, 1.5 mL/분의 유량, 10 μL의 주입 부피, 및 4분의 총 러닝 시간(run time)에서 Phenomenex GeminiTM C18 컬럼(50 x 4.6 mm 3 μm의 입자 크기)에서 러닝시킨다.
카르필조밉의 2가지 상이한 IPC 샘플을 희석제로서 다양한 양의 물 및 ACN을 사용하여 농도에 대해 평가하였고, 그 결과는 하기 표 4에 예시되어 있다. 측정된 카르필조밉 농도는 희석제 중 ACN의 양이 50%를 초과하는 경우 유의하게 감소하는 것으로 관찰되었다.
Figure pct00004
또 다른 카르필조밉 샘플 세트를 물 중 ACN의 다양한 양의 희석제를 사용하여 농도에 대해 평가하였으며, 측정된 농도는 50% 이상의 ACN에서 감소하였고, 이는 표 5에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00005
HPLC 샘플 트레이를 5℃까지 냉각시키는 경우 50% v/v ACN 희석제를 포함하는 샘플 용액
HPLC에 의한 분석 전 분석 샘플의 온도가 측정된 카르필조밉의 농도에 영향을 미치는지의 여부에 대한 평가를 수행하였다. 약 7.8 mg/mL의 카르필조밉 농도에서 50% v/v ACN 희석제로 제조된 샘플 용액에 대해 상 분리의 증거가 관찰되었다(도 2). 이 경우, 최저 카르필조밉 농도는 0 mm 니들 오프셋(즉, HPLC 바이알의 바닥)에서 검출되었고, 최고 카르필조밉 농도는 15 mm 니들 오프셋(즉, HPLC 바이알의 상단)에서 검출되었다. 이 카르필조밉 농도 구배는 바이알이 분취한 다음 날 재주입되는 경우 비슷한 정도로 존재하였다(도 2). 중요한 것은, 이 농도 구배가 30% v/v 또는 40% v/v ACN 희석제로 제조된 임의의 샘플 용액에서는 관찰되지 않았으며 실온에서 유지된 HPLC 샘플 트레이를 이용하여 분석된 임의의 샘플 용액에서도 검출되지 않았다는 것이다.
이러한 차이는 희석제의 ACN 성분과 물 성분 사이에서 발생하는 상 분할, 및 이들 성분에서의 카르필조밉의 상이한 용해도에 의해 야기된다는 가정을 하게 된다. 그의 불량한 수용해도로 인해, 더 높은 카르필조밉 농도는 상부(덜 조밀함) ACN 층에서 검출된다. 이론에 구애받지 않고, 카르필조밉 완제 의약품 중 당(예컨대, 일부 제형에 사용될 수 있는 시클로덱스트린)이 "당분 제거"(특정 농도 역치 초과의 당이 상부 유기 상에서의 ACN의 증가된 농도를 야기하는 현상)에 기여함이 고려된다.
30% v/v ACN 및 40% v/v ACN 희석제로 제조된 모든 분석 샘플 용액은 5℃에서 HPLC 샘플 트레이를 이용하여 분석되는 경우 낮은 %RSD 값으로 입증되는 바와 같이 결과를 양호한 정밀도로 산출하였다. 그러나 50% v/v ACN 희석제로 제조된 분석 샘플 용액, 특히 60% 및 7.8 mg/mL 카르필조밉 농도(방법 공칭 농도에 비해 130%)의 샘플에 대해 상당한 가변성이 관찰되었으며, 이때 대부분의 이들 조건은 % RSD > 2.0%였다(표 6).
Figure pct00006
HPLC 샘플 트레이를 5℃까지 냉각시키는 경우 40% v/v ACN 희석제를 포함하는 샘플 용액
5℃에서 HPLC 샘플 트레이를 이용하여 분석하는 경우 50% v/v ACN 희석제로 제조된 분석 샘플 용액은 결과에서 유의한 구배를 나타낸 반면, 30% 및 40% v/v ACN 희석제로 제조된 모든 분석 샘플 용액은 동일 조건 하에 분석하는 경우 ≤2.0% RSD를 나타냈다. 이러한 관찰은 제조한 다음 날 재주입된 HPLC 샘플 바이알에서도 마찬가지였다. 이 데이터는 희석제 중 ACN의 백분율을 10% 이상 감소시키면 (방법 공칭 농도에 비해) 70%~130% 농도 범위에 걸쳐 보다 정확한 분석 결과로 이어지며, 이 결과는 냉각된 HPLC 샘플 트레이에서 24시간의 기간에 걸쳐 바이알을 장기간 보관하여도 여전히 정확함을 시사한다. 30% 및 40% v/v ACN으로 제조된 각 샘플 농도에 걸친 각각의 % RSD 값과 평균 카르필조밉 농도 결과가 도 3에 제시되어 있다.
검출된 카르필조밉의 농도는 희석제 중 ACN의 백분율이 50%를 초과하는 경우 감소하지만, 일관된 카르필조밉 농도(50% v/v ACN 희석제로 얻은 값과 비슷함)가 50%~0% 범위의 % ACN 수준에서 달성되었다. 5℃까지 냉각된 HPLC 샘플 트레이 및 40% v/v ACN 희석제를 사용하여 준비된 샘플 용액은 분석 결과가 테스트한 Kyprolis® IPC 샘플 4개 모두에서 정밀하고 정확하게 유지됨을 보여주었다. 모든 조건은 % RSD ≤2.0%를 달성하였다(표 7).
Figure pct00007
HPLC 샘플 트레이가 실온인 경우 30%/40%/50% v/v ACN 희석제를 포함하는 샘플 용액
모든 조건은 HPLC 샘플 트레이가 제1일에 실온에서 유지되는 경우 % RSD 샘플 허용 기준을 통과하였다.

Claims (20)

  1. 카르필조밉을 포함하는 샘플의 카르필조밉 농도를 측정하는 방법으로서,
    물 및 50 부피% 미만의 아세토니트릴을 포함하는 희석제로 샘플을 희석하여 분석 샘플을 형성하는 단계; 및
    분석 샘플을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 적용하여 샘플 중 카르필조밉 농도를 결정하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 샘플은 카르필조밉 배합으로부터 수득되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 샘플은 카르필조밉의 벌크 동결건조 용액으로부터 수득되는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 샘플은 가용화 샘플인, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 샘플은 희석 후 샘플인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제는 물 및 0 부피%~45 부피%의 아세토니트릴을 포함하는, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 희석제는 물 및 25 부피%~40 부피%의 아세토니트릴을 포함하는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 희석제는 물 및 30 부피%의 아세토니트릴을 포함하는, 방법.
  9. 제7항에 있어서, 희석제는 물 및 40 부피%의 아세토니트릴을 포함하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 2% 미만의 상대 표준 편차(RSD) 값을 포함하는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, RSD는 1% 미만인, 방법.
  12. 제10항에 있어서, RSD는 0.5% 미만인, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 카르필조밉 농도는 3 mg/mL~8 mg/mL인, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 카르필조밉 농도는 5 mg/mL~6 mg/mL인, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, HPLC 분석 전 분석 샘플의 온도는 2℃~8℃?인, 방법.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, HPLC 분석 전 분석 샘플의 온도는 실온, 방법.
  17. 제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플로부터 동결건조물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 동결건조물은 10 mg의 카르필조밉을 함유하는, 방법.
  19. 제17항에 있어서, 동결건조물은 30 mg의 카르필조밉을 함유하는, 방법.
  20. 제17항에 있어서, 동결건조물은 60 mg의 카르필조밉을 함유하는, 방법.
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