KR20230026300A - 섭취가능한 샘플링 장치 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 세포 샘플링 장치에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 대상체에서 세포를 샘플링하기 위한 섭취가능한 세포 샘플링 장치, 및 이를 사용하여 대상체에서 이상을 감지하기 위한 사용 방법에 관한 것이다.
Description
본 출원은 2020년 4월 17일에 제출된 미국 가출원 특허 일련번호 63/011,684에 대해 우선권을 주장하며, 이 문헌은 본원에 참조로 통합된다.
서열 목록
7,473바이트의 파일 크기를 갖고 2021년 4월 16일에 생성된, "38145-601_SEQUENCE_LISTING_ST25"라는 제목으로 여기에 제출된 컴퓨터 판독가능한 서열 목록의 본문은 이로써 그 전문이 참조로 통합된다.
기술분야
본 발명은 세포 샘플링(sampling) 장치에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 대상체에서 세포를 샘플링하기 위한 섭취가능한 세포 샘플링 장치, 및 이를 사용하여 대상체에서 이상(abnormality)을 감지하기 위한 사용 방법에 관한 것이다.
위장관의 특정한 질환을 진단하기 위해, 섭취가능한 세포 샘플링 장치가 환자의 위장관의 표면으로부터 세포를 수집하기 위해 사용될 수 있다. 그러나 장치를 삼키고 회수할 때의 어려움이나 불쾌감, 사용 동안 줄로부터의 스펀지의 분리, 및/또는 장치의 회수 시 환자의 식도에의 열상을 포함하여, 다양한 문제들이 현재 사용되는 세포 샘플링 장치와 함께 존재한다. 따라서, 필요한 것은 대상체에서 사용하기 위한 개선된 섭취가능한 세포 샘플링 장치이다.
일부 양태에서, 섭취가능한 세포 샘플링 장치가 본원에서 제공된다. 장치는 용해성 캡슐 내에 보관된 연마 스펀지, 성형 캡(molded cap), 및 성형 캡에 부착된 줄을 포함한다. 일부 구현예에서, 연마 스펀지는 망상 폼(reticulated foam)을 포함한다. 일부 구현예에서, 연마 스펀지는 압축성이다. 스펀지는 용해성 캡슐에 의해 압축된 상태로 유지될 수 있다. 일부 구현예에서, 압축되지 않은 상태로 있을 때, 연마 스펀지는 캡슐에 함유될 스펀지의 총량을 최소화하면서 외부 치수를 최대화하도록 구성된 형태를 갖는다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 연마 스펀지는, 예를 들어, 스펀지의 속으로부터, 및/또는 연마 스펀지의 상단, 하단, 및/또는 측면으로부터, 용해성 캡슐 내로 스펀지를 압축하기에 앞서, 연마 스펀지의 적어도 한 부분(portion)을 제거함으로써 제공될 수 있는 바와 같이, 오목부 또는 만입부를 갖고/갖거나 빈 공간을 갖도록 형성된다.
일부 구현예에서, 용해성 캡슐은 연마 스펀지의 부분이 하나 이상의 개구에서 외부 환경에 노출되도록 하나 이상의 개구를 포함한다. 일부 구현예에서, 용해성 캡슐은 제1 폐쇄 말단 및 제2 폐쇄 말단을 포함한다. 대안적인 구현예에서, 용해성 캡슐은 제1 폐쇄 말단 및 제2 개방 말단을 포함한다.
일부 구현예에서, 성형 캡은 캡슐의 하나의 말단의 외부 표면과 접촉하는 내부 표면 및 외부 환경과 접촉하는 외부 표면을 포함한다. 일부 구현예에서, 성형 캡은 연마 스펀지와 접촉하는 내부 표면 및 외부 환경과 접촉하는 외부 표면을 포함한다. 일부 구현예에서, 성형 캡은 연마 스펀지와 접촉하는 내부 표면 및 외부 표면을 포함한다. 성형 캡의 외부 표면은 캡슐의 하나의 말단의 내부 표면과 접촉할 수 있다. 일부 구현예에서, 성형 캡의 내부 표면은 바람직하게는 용해성인 접착제에 의해 연마 스펀지에 부착된다.
일부 구현예에서, 줄은 매듭에 의해 성형 캡에 부착된다. 일부 구현예에서, 줄은 접착제에 의해 성형 캡에 부착된다. 일부 구현예에서, 줄은 매듭 및 접착제에 의해 성형 캡에 부착된다. 줄은 봉합사를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 줄은 연마 스펀지의 부분을 통과한다.
일부 양태에서, 대상체로부터 세포 샘플을 수득하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 대상체로부터 세포 샘플을 수득하는 방법은 본원에 기재된 섭취가능한 세포 샘플링 장치를 대상체에 제공하는 단계, 및 대상체로부터 섭취가능한 세포 샘플링 장치의 전체 또는 부분을 제거하는 단계를 포함한다. 섭취가능한 세포 샘플링 장치는 섭취가능한 세포 샘플링 장치의 대상체에의 제공의 10분 이내에 대상체로부터 제거될 수 있다.
일부 구현예에서, 기술은 섭취가능한 세포 샘플링 장치 및, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 장치를 사용하는 세포 샘플링 방법을 수행하기 위한 이러한 장치를 포함하는 시스템을 제공한다.
기술의 구현예는 다음을 포함한다:
1.
다음을 포함하는 섭취가능한 세포 샘플링 장치:
i) 용해성 캡슐 내에 보관되는 연마 스펀지로서, 용해성 캡슐은 외부 환경에 노출된 외부 표면을 포함하는, 연마 스펀지;
ii) 성형 캡; 및
iii) 성형 캡에 부착된 제1 말단을 갖는 줄.
2.
구현예 1에 있어서, 줄에 부착된 핸들(handle), 바람직하게는 삼킬 수 없는 핸들을 추가로 포함하는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
3.
구현예 1 또는 2에 있어서, 상기 연마 스펀지는 망상 폼을 포함하는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
4.
구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 연마 스펀지는 압축가능한, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
5.
구현예 4에 있어서, 상기 연마 스펀지는 용해성 캡슐에 의해 압축된 상태로 유지되는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
6.
구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 연마 스펀지는 압축되지 않은 상태에서, 적어도 하나의 빈 공간을 포함하는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
7.
구현예 6에 있어서, 상기 줄은 적어도 하나의 빈 공간, 바람직하게는 적어도 하나의 오목부를 통과하는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
8.
구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 용해성 캡슐은 하나 이상의 개구를 포함하고, 상기 연마 스펀지의 부분이 하나 이상의 개구에서 외부 환경에 노출되는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
9.
구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 용해성 캡슐은 제1 말단 및 제2 말단을 포함하고, 상기:
a) 제1 말단은 폐쇄되어 있고 제2 말단은 폐쇄되어 있거나; 또는
b) 제1 말단은 폐쇄되어 있고 제2 말단은 개방되어 있는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
10.
구현예 9에 있어서, 상기 성형 캡은 캡 내부 표면 및 캡 외부 표면을 포함하고, 상기 캡 내부 표면은 제1 폐쇄 말단에서 캡슐의 외부 표면과 접촉하고, 캡 외부 표면은 외부 환경과 접촉하는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
11.
구현예 9에 있어서, 상기 성형 캡은 캡 내부 표면 및 캡 외부 표면을 포함하고, 상기 캡 내부 표면은 연마 스펀지와 접촉하는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
12.
구현예 11에 있어서, 상기 캡 외부 표면은 제1 폐쇄 말단에서 캡슐의 내부 표면과 접촉하는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
13.
구현예 11 또는 12에 있어서, 상기 캡 내부 표면은 접착제에 의해 연마 스펀지에 부착되는, 섭취 가능한 세포 샘플링 장치.
14.
구현예 9에 있어서, 상기 성형 캡은 연마 스펀지와 접촉하는 캡 내부 표면 및 외부 환경과 접촉하는 캡 외부 표면을 포함하는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
15.
구현예 14에 있어서, 상기 캡 내부 표면은 연마 스펀지에 부착되는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
16.
구현예 15에 있어서, 상기 캡 내부 표면은 접착제에 의해 연마 스펀지에 부착되는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
17.
구현예 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 줄은 매듭 및/또는 접착제에 의해 성형 캡에 부착되는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
18.
구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 줄은 하나 이상의 보정 표시(calibration markings)를 갖는, 섭취가능한 세포 샘플 장치.
19.
구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 줄은 봉합사를 포함하는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
20.
구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 줄은 연마 스펀지의 부분을 통과하는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
21.
구현예 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 성형 캡은 버튼을 포함하는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
22.
구현예 1 내지 21 중 어느 하나의 섭취가능한 샘플링 장치; 및 추가로 다음 중 어느 하나 이상을 포함하는, 대상체로부터 세포 샘플을 수득하기 위한 시스템 또는 키트:
i) 수집된 세포를 포함하는 연마 스펀지를 수용하는 용기;
ii) 세포 보존 시약, 바람직하게는 완충액 시약;
iii) 현미경 슬라이드;
iv) 검정 플레이트(plate);
v) 국소 마취 처리, 바람직하게는 국소 마취 스프레이;
vi) 음용가능한 용액의 구성요소; 바람직하게는 미리-혼합된 음용가능한 용액;
및
vii) 윤활제, 바람직하게는 윤활제 겔 또는 액체.
23.
대상체로부터 세포 샘플을 수득하는 방법으로서:
i) 구현예 1 내지 21 중 어느 하나의 섭취가능한 세포 샘플링 장치의 용해성 캡슐 내에 보관된 연마 스펀지를 대상체에 경구로 투여하는 단계, 및
ii) 연마 스펀지를 대상체로부터 회수하는 단계로서, 상기 연마 스펀지는 회수 동안 대상체로부터 세포 샘플을 수집하는 단계를 포함하는 방법.
24.
구현예 23에 있어서, 상기 제거는 경구 투여의 10분 이내에 되는 방법.
25.
구현예 23 또는 구현예 24에 있어서, 상기 경구 투여 동안, 대상체는 섭취가능한 세포 샘플링 장치의 용해성 캡슐을 삼키는 방법.
26.
구현예 23 내지 25 중 어느 하나에 따라 수집된 세포 샘플을 특징화하는 방법으로서, 적어도 하나의 바이오마커에 대해 세포 샘플을 검정하는 단계를 포함하는 방법.
27.
구현예 26에 있어서, 상기 선택되는 적어도 하나의 바이오마커는 하나 이상의 단백질 및 핵산을 포함하는 방법.
28.
구현예 26 또는 구현예 27에 있어서, 상기 적어도 하나의 바이오마커는 NDRG4, ZNF682, VAV3, BMP3, ZNF568, FER1L4, ANKRD13B, CD1D, CDKN2A, CHST2, CNNM1, DIO3, DOCK2, DTX1, ELMO1, FERMT3, FLI1, GRIN2D, HUNK, JAM3, LRRC4, OPLAH, PDGFD, PKIA, PPP2R5C, QKI, SEP9, SFMBT2, SLC12A8, TBX15, TSPYL5, ZNF304, 및 ZNF671로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유전자의 적어도 한 부분을 포함하는 DNA를 포함하는 방법.
29.
구현예 28에 있어서, 상기 적어도 하나의 바이오마커를 검정하는 단계는 유전자의 메틸화 상태를 결정하기 위해 DNA를 결정하는 단계를 포함하는 방법.
30.
구현예 26 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 바이오마커를 검정하는 단계는 NDRG4, ZNF682, VAV3, BMP3, ZNF568, FER1L4, ANKRD13B, CD1D, CDKN2A, CHST2, CNNM1, DIO3, DOCK2, DTX1, ELMO1, FERMT3, FLI1, GRIN2D, HUNK, JAM3, LRRC4, OPLAH, PDGFD, PKIA, PPP2R5C, QKI, SEP9, SFMBT2, SLC12A8, TBX15, TSPYL5, ZNF304, 및 ZNF671로 이루어지는 군으로부터의 바이오마커의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 또는 33개를 검정하는 단계를 포함하는 방법.
31.
구현예 30에 있어서, 상기 적어도 하나의 바이오마커를 검정하는 단계는 NDRG4, ZNF682, VAV3, BMP3, ZNF568, FER1L4, ANKRD13B, CD1D, CDKN2A, CHST2, CNNM1, DIO3, DOCK2, DTX1, ELMO1, FERMT3, FLI1, GRIN2D, HUNK, JAM3, LRRC4, OPLAH, PDGFD, PKIA, PPP2R5C, QKI, SEP9, SFMBT2, SLC12A8, TBX15, TSPYL5, ZNF304, 및 ZNF671로 이루어지는 군으로부터의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 또는 33개 유전자의 메틸화 상태를 검정하는 단계를 포함하는 방법.
31.
구현예 28 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 바이오마커를 검정하는 단계는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자의 메틸화 상태를 검정하는 단계를 포함하는 방법: ANKRD13B, CHST2, CNNM1, DOCK2, DTX1, FER1L4, FERMT3, FLI1, GRIN2D, JAM3, LRRC4, OPLAH, PDGFD, PKIA, PPP2R5C, QKI, SEP9, SFMBT2, SLC12A8, TBX15, TSPYL5, VAV3, ZNF304, ZNF568, 및 ZNF671.
32.
구현예 28 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 바이오마커를 검정하는 단계는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자의 메틸화 상태를 검정하는 단계를 포함하는 방법: BMP3, NDRG4, VAV3, SFMBT2, DIO3, HUNK, ELMO1, CD1D, CDKN2A, 및 OPLAH.
33.
구현예 28 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 바이오마커를 검정하는 단계는 NDRG4, ZNF682, VAV3, BMP3, ZNF568, 및 FER1L4로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자의 메틸화 상태를 검정하는 단계를 포함하는 방법.
34.
구현예 33에 있어서, NDRG4, ZNF682, VAV3, BMP3, ZNF568, 및 FER1L4로 이루어진 유전자의 군의 메틸화 상태를 검정하는 단계를 포함하는 방법.
정의
본 기술의 이해를 용이하게 하기 위해, 많은 용어 및 어구가 하기에 정의된다. 추가적인 정의는 상세한 설명 전반에 걸쳐 제시된다.
명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 다음의 용어는 본원에서 명시적으로 연관된 의미를 취한다. 본원에서 사용되는 바와 같이 어구 "일 구현예에서"는 동일한 구현예를 필연적으로 지칭하는 것은 아니지만, 그럴 수도 있다. 게다가, 본원에서 사용되는 바와 같이 어구 "또다른 구현예에서"는 상이한 구현예를 필연적으로 지칭하는 것은 아니지만, 그럴 수도 있다. 이에 따라, 하기에서 기재되는 바와 같이, 기술의 다양한 구현예가 기술의 범주 또는 사상으로부터 벗어나지 않고 용이하게 조합될 수 있다.
더욱이, 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "또는"은 포괄적인 "또는" 연산자이고 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 용어 "및/또는"과 동등하다. 용어 "에 기반하여"는 배타적이지 않으며, 문맥이 명백하게 달리 명시하지 않는 한 기재되지 않은 추가적인 요인를 기반으로 하는 것을 허용한다. 더욱이, 명세서 전반에 걸쳐, "일(a)", "하나(an)", 및 "그(the)"의 의미는 복수형 언급을 포함한다. "내(in)"의 의미는 "내에서(in)" 및 "상에서(on)"를 포함한다.
본 출원의 청구범위에서 사용되는 바와 같은 연결구 "로 필수적으로 구성되는"은, In re Herz, 537 F.2d 549, 551-52, 190 USPQ 461, 463 (CCPA 1976)에서 논의된 바와 같이, 명시된 재료 또는 단계 및 청구된 발명의 "기본적이고 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들"로 청구범위의 범주를 제한한다. 예를 들어, 나열된 요소"로 필수적으로 구성되는" 조성물은 나열되지 않은 오염물질을, 존재하더라도, 순수한 조성물, 즉 나열된 구성요소"로 구성되는" 조성물과 비교하여 오염 물질이 나열된 조성물의 기능을 변경시키지 않는 수준으로 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "연마"는 세포를 표면으로부터 제거할 수 있는, 바람직하게는 표면으로부터 제거된 세포를 수집할 수 있는 재료를 지칭한다. 예를 들어, 연마는 대상체의 식도로부터 세포를 제거할 수 있는 재료를 나타낼 수 있다. 바람직하게는, 연마 재료는 식도에의 손상을 야기함 없이 표면(예를 들어, 식도)로부터 세포를 제거할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "용해성"은 위강 내의 환경에 노출될 때 용해될 수 있는 재료를 지칭한다.
용어 "식도 장애"는 식도 및/또는 식도 조직과 연관된 장애의 유형을 지칭한다. 식도 장애의 예는, 이에 제한되지는 않으나, 바렛 식도(Barrett's esophagus), 바렛 식도 이형성증(BED), 저도 바렛 식도 이형성증(BE-LGD), 고도 바렛 식도 이형성증(BE-HGD), 및 식도 선암종(EAC)을 포함한다.
기술의 "섭취가능한 세포 샘플링 장치"는 섭취가능한 부분, 예를 들어, 용해성 캡슐 내에 보관되고 줄에 부착된 연마 스펀지를 포함하는 "섭취가능한 조립체"; 및 섭취불가능한 부분, 예를 들어, 바람직하게는 핸들에 부착된, 사용 동안 섭취되지 않는 줄의 부분을 포함한다.
사용자 또는 제3자가, 예를 들어 섭취가능한 세포 샘플링 장치의 섭취가능한 조립체의 경구 투여를 유지하기에 적합한 섭취가능한 샘플링 장치의 삼킬 수 없는 구성요소와 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "핸들".
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "성형"은 이에 제한되지는 않으나 사출 성형, 압축 성형, 트랜스퍼 성형, 소결, 3-D-가법 인쇄의 다양한 수단, 스테레오리소그래피, 및 기계 가공을 포함하는, 구성요소, 예를 들어, 캡 또는 캡슐의 제조의 임의의 적합한 수단을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "캡슐"은, 바람직하게는 스펀지를 삼킬 수 있게 하는 방식으로, 스펀지를 둘러싸거나 감싸는 역할을 하는 임의의 구성요소 또는 재료를 지칭한다. 일부 구현예에서, 캡슐은 용해성이다. 캡슐은 스펀지, 바람직하게는 압축된 상태의 스펀지를 에워싸고, 삼키기에 적합한 표면, 예를 들어, 스펀지를 삼키는 것을 용이하게 하기에 충분한 부드러운 및/또는 매끄러운 표면을 제공하는 임의의 재료 또는 장치를 아우른다. 캡슐은 예를 들어, 나중에 스펀지가 부분적으로 또는 완전히 에워싸이는 성형된 빈 용기로서 개별적으로 형성될 수 있거나, 또는 캡슐은 스펀지를 감싸는 과정의 일부(part)로서, 예를 들어, 코팅, 포장, 또는 스펀지의 압축 동안 또는 후에 적용되는 기타 결합 처리로서 형성될 수 있으며, 에워싸인 스펀지를 압축된 상태로 유지하는 효과를 갖는다.
섭취가능한 샘플링 장치와 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "캡"은 섭취가능한 샘플링 장치의 줄의 말단에 또는 그 근처에 부착되거나 부착가능한 강성 또는 반-강성 구성요소를 지칭하며 바람직하게는 예를 들어, 고리 또는 매듭으로 줄에의 부착을 위해 하나 이상의 구멍 또는 개구를 포함한다. 섭취가능한 조립체의 캡 구성요소는 삼키기에 적합하도록 형성되며, 예를 들어, 캡슐의 외부 윤곽을 따르는 컵 형태를 갖거나, 캡슐 내에 꼭 맞도록 형성된다.
섭취가능한 샘플링 장치와 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "버튼"은 섭취가능한 샘플링 장치의 줄의 말단에 또는 그 근처에 부착되거나 부착가능한 강성 또는 반-강성 구성요소를 지칭하며, 바람직하게는 예를 들어, 고리 또는 매듭으로 줄에의 부착을 위해 하나 이상의 구멍 또는 개구를 포함한다. 용어 "버튼"은 원반-유사 형태를 갖는 성형 캡의 예이다. 일부 구현예에서, 버튼은 섭취가능한 샘플링 장치의 용해성 캡슐 내에 꼭 맞도록 크기가 지정된다.
세포 샘플과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "검정"은 샘플의 양태를 정성적으로 평가하거나 정량적으로 측정하는 것, 예를 들어, 표적 독립체, 예를 들어, 바이오마커의 존재, 양, 상태, 또는 기능성을 평가하거나 측정하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "줄"은 단일 필라멘트인, 및 예를 들어, 꼬임, 편조, 직조, 융합 또는 달리 조합되어 스트링을 형성하는, 예를 들어, 하나 이상의 가닥을 포함하는 다중 필라멘트를 포함하는 재료를 포함하여, 임의의 코드, 실, 필라멘트, 케이블, 가닥, 섬유, 리본, 웨빙, 봉합사, 레이싱(lacing), 또는 기타 가요성 테더링 재료를 광범위하게 지칭하며, 같거나 상이한 천연, 합성, 또는 하이브리드 재료의 가닥 또는 필라멘트, 예를 들어, 실크, 면, 폴리에스테르, 나일론, 폴리프로필렌, 셀룰로오스 등을 포함할 수 있다. 줄 또는 줄의 개별적인 필라멘트는 단단한, 예를 들어, 가요성 재료, 예컨대 나일론 또는 폴리프로필렌의 단일 코드 또는 필라멘트일 수 있거나 또는 줄은 하나 이상의 빈 가닥, 예를 들어, 나일론, 폴리프로필렌, 또는 기타 가요성 재료의 튜빙(tubing)을 포함할 수 있다. 줄은 하나 이상의 정보적 표시, 예를 들어, 표시와 줄의 말단 사이의 거리를 나타내는, 예를 들어, 보정 표시를 포함할 수 있다. 일련의 보정 표시는 줄을 따라 제공될 수 있으며, 균일한 공간 간격으로, 또는 상이한 길이의 간격으로 있을 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "망상"은 다공성의, 저 밀도 재료, 예를 들어 폼을 지칭한다. 망상 물질은 개방된 기공 또는 세포를 포함하며 온전한 폐쇄된 세포는 거의 없다.
섭취가능한 샘플링 장치의 구성요소, 예를 들어, 연마 스펀지와 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "압축가능한"은 적어도 1차원에서 더 작은 공간 또는 더 좁은 범위로 가역적으로 힘을 받거나 눌릴 수 있고, 압축력이 제거될 때 압축되지 않은 차원으로 확장될 수 있는 재료를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "바이오마커" 또는 "마커"는 상호교환적으로 사용되며, 예를 들어, 마커 물질의 존재, 부재, 또는 상황(예를 들어, 메틸화 상태 또는 돌연변이)에 기반하여, 비-정상 세포(예를 들어, 암 세포)를 정상 세포와 구별하기 위해 사용될 수 있는 생물학적 재료(예를 들어, 핵산, 또는 핵산의 영역, 또는 단백질)을 지칭한다. 생물학적 재료의 예는, 이에 제한되지는 않으나, 핵산, 폴리펩티드, 탄수화물, 지방산, 세포 구성요소(예를 들어, 세포막 및 미토콘드리아), 및 전체 세포를 포함한다. 일부 경우에서, 마커는 특히 핵산 영역(예를 들어, 유전자, 유전자내 영역, 특정 유전자좌 등)이다. 바이오마커인 핵산의 영역 또는 단백질은, 예를 들어, "마커 유전자", "마커 영역", "마커 서열", "마커 유전자좌" 등으로 지칭될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 기술에 의해 제공되는 다양한 시험을 경험할 유기체를 지칭한다. 용어 "대상체"는 동물, 바람직하게는 인간을 포함하는 포유류를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 대상체는 영장류이다. 보다 더 바람직한 구현예에서, 대상체는 인간이다.
용어 "샘플"은 이의 가장 넓은 의미로 사용된다. 한 의미에서, 이것은 동물 세포나 조직을 지칭할 수 있다. 또다른 의미에서, 이것은 임의의 공급원으로부터 수득된 표본 또는 배양물, 뿐만 아니라 생물학적 및 환경적 샘플을 지칭한다. 생물학적 샘플은 액체, 고체, 조직, 및 가스를 아우른다. 환경적 샘플은 환경적 물질, 예컨대 표면 물질, 토양, 물, 및 산업적 샘플을 포함한다. 이들 예는 본 발명에 적용가능한 샘플 유형을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "세포 샘플"은 세포(예를 들어, 대상체로부터의 온전한 세포) 또는 세포 물질(예를 들어, 온전한 세포가 아닌, 대상체로부터의 세포로부터의 물질)을 포함하는 샘플을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 핵산 분자의 "메틸화 상태", "메틸화 프로파일", 및 "메틸화 상황"은 핵산 분자 내의 하나 이상의 메틸화된 핵염기의 부재의 존재를 지칭한다. 예를 들어, 메틸화된 시토신을 함유하는 핵산은 메틸화된 것으로 간주된다(예를 들어, 핵산 분자의 메틸화 상태는 메틸화되어 있다). 어떤 메틸화 뉴클레오티드도 함유하지 않은 핵산 분자는 일반적으로 비메틸화된 것으로 간주된다. 특정한 핵산 서열(예를 들어, 유전자 마커 또는 유전자 마커의 영역)의 메틸화 상태는 서열 내의 모든 염기의 메틸화 상태를 가리킬 수 있거나, 또는 서열 내의 염기의 부분집합(예를 들어, 하나 이상의 시토신)의 메틸화 상태를 가리킬 수 있거나, 또는 메틸화가 일어난 서열 내의 위치의 정확한 정보를 제공하여 또는 제공함 없이 서열 내의 국부적 메틸화 밀도와 관련한 정보를 가리킬 수 있다.
그 결과, 메틸화 상태는 핵산(예를 들어, 게놈 서열)의 메틸화의 상태를 기재한다. 더욱이, 메틸화 상태는 메틸화와 관련있는 특정한 게놈 유전자좌에서 핵산 세그먼트(segment)의 특징을 지칭한다. 이러한 특징은, 이에 제한되지는 않으나, 이 DNA 서열 내의 임의의 시토신(C) 잔기가 메틸화되어있는지 여부, 메틸화된 C 잔기(들)의 위치, 핵산의 임의의 특정한 영역에 걸친 메틸화된 C의 빈도 또는 백분율, 및 예를 들어, 대립유전자의 기원의 차이로 인한 메틸화에서의 대립유전자 차이를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "핵산 검출 검정"은 관심있는 핵산의 뉴클레오티드 조성을 결정하는 임의의 방법을 지칭한다. 핵산 검출 검정은 이에 제한되지는 않으나, DNA 시퀀싱 방법, 프로브 혼성화 방법, 구조 특이적 절단 검정(예를 들어, INVADER 검정(Hologic, Inc.) 및 이들은, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,846,717, 5,985,557, 5,994,069, 6,001,567, 6,090,543, 및 6,872,816; Lyamichev et al., Nat. Biotech., 17:292 (1999), Hall et al., PNAS, USA, 97:8272 (2000), 및 US 2009/0253142에 기재되며, 이들 각각은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 통합된다); 효소 미스매치 절단 방법(예를 들어, 미국 특허 번호 6,110,684, 5,958,692, 5,851,770, 이들의 전문은 본원에 참조로 통합된다); 상기에 기재된, 폴리머라아제 연쇄 반응(PCR)(실-시간 PCR, 예컨대, TaqmanTM PCR을 포함함); 분지형 혼성화 방법(예를 들어, 키론(Chiron), 미국 특허 번호 5,849,481, 5,710,264, 5,124,246, 및 5,624,802, 이들의 전문은 본원에 참조로 통합된다); 회전 바퀴형 복제(예를 들어, 미국 특허 번호 6,210,884, 6,183,960 및 6,235,502, 이들의 전문은 본원에 참조로 통합된다); NASBA(예를 들어, 미국 특허 번호 5,409,818, 이의 전문은 본원에 참조로 통합된다); 분자 비콘(beacon) 기술(예를 들어, 미국 특허 번호 6,150,097, 이의 전문은 본원에 참조로 통합된다); E-센서 기술(모토로라, 미국 특허 번호 6,248,229, 6,221,583, 6,013,170, 및 6,063,573, 이들의 전문은 본원에 참조로 통합된다); 사이클링 프로브 기술(예를 들어, 미국 특허 번호 5,403,711, 5,011,769, 및 5,660,988, 이들의 전문은 본원에 참조로 통합된다); 데이드 베링(Dade Behring) 신호 증폭 방법(예를 들어, 미국 특허 번호 6,121,001, 6,110,677, 5,914,230, 5,882,867, 및 5,792,614, 이들의 전문은 본원에 참조로 통합된다); 리가아제 연쇄 반응(예를 들어, Baranay Proc. Natl. Acad. Sci USA 88, 189-93 (1991)); 및 샌드위치 혼성화 방법(예를 들어, 미국 특허 번호 5,288,609, 이의 전문은 본원에 참조로 통합된다)을 포함한다. 추가적인 방법은 2018년 1월 26일에 제출된 알라위(Allawi) 등의 미국 특허 출원 일련 번호 15/881,409에 기재되어 있으며, 이의 전문은 본원에 참조로 통합된다.
일부 구현예에서, 표적 핵산은 증폭되며(예를 들어, 폴리머라아제 연쇄 반응에 의해, 예를 들어, 미국 특허 번호 4,683,195, 4,683,202, 및 4,965,188에서 K.B. 뮬리스(Mullis)에 의해 기재된 바와 같음) 증폭된 핵산은 침습적 절단 검정을 사용하여 동시에 검출된다. 증폭 검정과 조합하여 검출 검정(예를 들어, 침습적 절단 검정)을 수행하기 위해 구성된 검정은 미국 특허 번호 9,096,893에 기재되어 있으며, 이의 전문은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 통합된다. QuARTS 방법이라고 하는 추가적인 증폭 더하기 침습적 절단 검출 구성은, 예를 들어, 미국 특허 번호 8,361,720; 8,715,937; 8,916,344; 및 9,212,392에 기재되어 있으며, 이들 각각의 문헌은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 통합된다. LQAS AND TELQAS라고 하는 추가적인 변형된 QuARTS 방법은, 예를 들어, 미국 특허 공보 번호 US20200248233A1, 미국 특허 번호 10,648,025, 국제 출원 공보 번호 WO2021041726A1, 및 국제 출원 공보 번호 WO2020206256A1에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "침습적 절단 구조"는 i) 표적 핵산, ii) 상류 핵산(예를 들어, 침습적 또는 “INVADER” 올리고뉴클레오티드), 및 iii) 하류 핵산(예를 들어, 프로브)를 포함하는 절단 구조를 지칭하며, 여기서 핵산의 상류 및 하류는 표적 핵산의 인접 영역과 연동되며, 여기서 상류 핵산의 3' 부분과, 하류 핵산 및 표적 핵산 사이에 형성된 이중체 사이에 중첩이 형성된다. 중첩은 상류 핵산의 중첩된 염기(들)이 표적 핵산과 상보적인지 여부와 관계없이, 및 이들 염기가 천연 염기인지 비천연 염기인지 여부와 관계없이, 상류 및 하류 핵산으로부터의 하나 이상의 염기가 표적 핵산 염기와 관련하여 같은 위치를 차지할 때 발생한다. 일부 구현예에서, 하류 이중체와 중첩된 상류 핵산의 3' 부분은 비-염기 화학적 모이어티, 예컨대 예를 들어, 미국 특허 번호 6,090,543에 개시된 바와 같은 방향족 고리 구조이며, 이의 전문은 본원에 참조로 통합된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 핵산은, 예를 들어, 공유 결합, 예컨대 핵산 줄기-루프를 통해, 또는 비-핵산 화학적 연결(예를 들어, 다중-탄소 사슬)을 통해 서로 부착될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "플랩 엔도뉴클라아제 검정(flap endonuclease assay)"은 상기에 기재된 바와 같이 "INVADER" 침습적 절단 검정, QuARTS 검정, LQAS 및 TELQAS 검정을 포함한다.
"플랩 올리고뉴클레오티드"는 검출 검정, 예컨대 침습적 절단 검정에서 플랩 엔도뉴클라아제에 의해 절단가능한 올리고뉴클레오티드를 지칭한다. 바람직한 구현예에서, 플랩 올리고뉴클레오티드는 기타 핵산, 예를 들어 표적 또는 주형 핵산 및 침습적 올리고뉴클레오티드가 있는 침습적 절단 구조를 형성한다. 플랩 검정 시약은 임의로 침습적 올리고뉴클레오티드 및 플랩 올리고뉴클레오티드가 결합하는 표적 또는 주형 핵산을 함유할 수 있다. 특히 바람직한 구현예에서, 플랩 검정 시약은 본원에서 논의된 바와 같이, Mg++ 플랩 검정 완충액을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "플랩 엔도뉴클라아제"는 핵산 플랩 구조, 예를 들어, 침습적 절단 구조를 절단하는 구조-특이적 핵산분해 효소를 지칭한다. 플랩 엔도뉴클라아제는, 예를 들어, 진정세균의 DNA 폴리머라아제 I 단백질 및 진핵생물 및 고세균류의 FEN-1 단백질의 5'-엑소뉴클라아제 도메인을 포함한다(앞의 Kaiser, et al.,). 플랩 엔도뉴클라아제는 추가적인 구조, 예를 들어, 슈도-Y, 5' 돌출부(pseudo-Y, 5' overhang), 및 갭 구조를 절단할 수 있다. 예를 들어, Shen, B., BioEssays 27:717-729 (2005); Finger, LD., Subcell Biochem. 62:301-326 (2012), 및 2019년 9월 16일에 제출된 미국 특허 출원 일련 번호 62/901,085를 참조하며, 이들 각각의 문헌은 그 전문이 본원에 통합된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "플랩 엔도뉴클라아제 기질"은 플랩 엔도뉴클라아제, 예컨대 FEN-1 엔도뉴클라아제에 의해 인식되고 절단되는 핵산 플랩 구조, 예를 들어, 침습적 절단 구조를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 효소와 관련하여 용어 "FEN-1"은 FEN-1 유전자에 의해 인코딩되는 바와 같은, 진핵생물 또는 고세균 유기체로부터의 비-폴리머라아제 플랩 엔도뉴클라아제를 지칭한다. 예를 들어, Kaiser, et al., supra, WO 02/070755, 및 미국 특허 번호 US 7,122,364를 참조하며, 이들 각각의 문헌은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 통합된다. 용어 "FEN-1 활성"은 FEN-1 효소의 임의의 효소적 활성을 지칭한다. FEN-1 엔도뉴클라아제는, WO 02/070755, 및 미국 특허 번호 7,122,364에 기재된 바와 같이, 변형된 FEN-1 단백질, 예를 들어, 상이한 유기체로부터의 FEN-1 효소의 부분들을 포함하는 화학적 단백질, 및 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 치환, 결실, 삽입 등)을 포함하는 효소를 또한 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "플랩 엔도뉴클라아제 검정", "플랩 검정"은 플랩 엔도뉴클라아제 기질의 정보 및 절단이 표적 피분석물, 예를 들어, 표적 핵산의 존재 또는 양에 대해 샘플을 평가하기 위해 사용되는 검출 검정을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "플랩 검정 시약" 또는 "침습적 절단 검정 시약"은 플랩 검정 또는 침습적 절단 검정을 수행하기 위해 필요한 모든 시약의 수집물을 지칭한다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 플랩 검정은 침습적 절단 구조를 형성하기 위한 올리고뉴클레오티드, 플랩 엔도뉴클라아제 및, 임의로, FRET 카세트(cassette) 또는 5' 헤어핀 FRET 리포터를 일반적으로 포함한다. 플랩 검정 시약은 임의로 침습적 올리고뉴클레오티드 및 플랩 올리고뉴클레오티드가 결합하는 표적을 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "FRET 카세트"는 형광단 모이어티 및 형광단을 퀀칭(quenching)하는 인근의 퀀처 모이어티를 함유하는 헤어핀 올리고뉴클레오티드를 지칭한다. (예를 들어, PCR-플랩 검정 검정에서 표적-특이적 프로브의 절단으로부터의) 절단된 플랩과 FRET 카세트와의 혼성화는 플랩 엔도뉴클라아제, 예를 들어, FEN-1 효소에 대한 2차 기질을 생산한다. 이 기질이 형성되면, 5' 형광단-함유 염기가 플랩 엔도뉴클라아제에 의해 카세트로부터 절단되어, 그럼으로써 형광 신호를 생성한다. 바람직한 구현예에서, FRET 카세트는 절단 생성물, 예를 들어 절단된 플랩 올리고뉴클레오티드의 부분이 FEN-1 엔도뉴클라아제에 의해 절단가능한 침습적 절단 구조로부터 혼성화할 수 있는 짝지어지지 않은 3' 부분을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "PCR-플랩 검정"은 용어 "PCR-침습적 절단 검정"과 상호교환적으로 사용되며, PCR 표적 증폭, 및 증폭된 표적 DNA를 포함하는 제1 중첩 절단 구조, 및 제1 중첩 절단 구조 및 표지된 리포터 올리고뉴클레오티드, 예를 들어, "FRET 카세트" 또는 5' 헤어핀 FRET 리포터 올리고뉴클레오티드로부터의 절단된 5' 플랩을 포함하는 제2 중첩 절단 구조의 형성에 의한 증폭된 DNA의 검출을 조합한 검정 구성을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, PCR-플랩 검정에서 검정 시약은 DNA 폴리머라아제, FEN-1 엔도뉴클라아제, 표적 핵산에 상보적인 부분을 포함하는 1차 프로브, 및 FRET 카세트 또는 5' 헤어핀 FRET 리포터를 함유하는 혼합물을 포함하며, PCR에 의해 표적 핵산이 증폭되고 증폭된 핵산이 동시에 검출된다(즉, 표적 증폭의 과정 동안 검출이 일어난다). PCR-플랩 검정은 미국 특허 번호 8,361,720; 8,715,937; 및 8,916,344에 기재된 QuARTS 검정, 및 미국 특허 번호 9,096,893(예를 들어, 특허의 도 1에 도표로 그려진 바와 같음)의 증폭 검정을 포함하며, 이들 각각의 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 통합된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "PCR-플랩 검정 시약"은 PCR-플랩 검정에서 표적 핵산을 검출하기 위한 하나 이상의 시약을 지칭하며 시약은 표적 서열의 존재 시, 바람직하게는 DNA 폴리머라아제, FEN-1 엔도뉴클라아제 및 FRET 카세트 또는 5' 헤어핀 FRET 리포터를 함유하는 혼합물 중 표적 핵산의 증폭 및 플랩 엔도뉴클라아제 기질의 형성에 참여할 수 있는 핵산 분자를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "FRET"은 형광 공명 에너지 전달, 모이어티(예를 들어, 형광단)이, 예를 들어, 그들 사이에서, 또는 형광단으로부터 비-형광단(예를 들어, 퀀처 분자)으로 에너지를 전달하는 과정을 지칭한다. 일부 환경에서, FRET은 단-거리(예를 들어, 약 10 nm 이하) 쌍극자-쌍극자 상호작용을 통해 에너지를 저-에너지 수용체 형광단으로 전달하는 여기된 공여체 형광단을 포함한다. 다른 환경에서, FRET은 공여체로부터의 형광 에너지의 손실 및 수용체 형광단에서 형광의 증가를 포함한다. 여전히 또다른 형태의 FRET에서, 에너지는 야기된 공여체 형광단으로부터 비-형광 분자(예를 들어, 퀀칭 분자)로 교환될 수 있다. FRET은 당업자에게 공지되어 있으며, 기재되었다(예를 들어, Stryer et al., 1978, Ann. Rev. Biochem., 47:819; Selvin, 1995, Methods Enzymol., 246:300; Orpana, 2004 Biomol Eng 21, 45-50; Olivier, 2005 Mutant Res 573, 103-110을 참조하며, 이들 각각의 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 통합된다.).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "키트"는 재료를 전달하기 위한 임의의 전달 시스템을 지칭한다. 세포 샘플링 장치의 맥락에서, 이러한 전달 시스템은 장치의 저장, 수송, 전달, 또는 사용, 및/또는 장치와 함께 수득된 샘플(예를 들어, 적절한 용기 내의 음용가능한 용액, 윤활제, 또는 삼킬 수 있는 장치 사용을 위한 마취제, 시료 안정화 시약; 샘플 처리 시약, 예컨대 입자, 완충액, 변성제, 올리고뉴클레오티드, 필터, 검정 반응 구성요소 등) 및/또는 하나의 위치로부터 또다른 데까지의 지지 재료(예를 들어, 샘플 처리 또는 샘플 저장 베쓸, 절차를 수행하기 위해 쓰여진 설명서 등)의 처리를 허용하는 시스템을 포함한다. 예를 들어, 키트는 관련있는 샘플링 장치 및 시약 및/또는 지지 재료를 함유하는 동봉물(예를 들어, 상자)을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "단편화된 키트"는 각각이 전체 키트 구성요소의 일부분을 함유하는 2개 이상의 개별 용기를 포함하는 전달 시스템을 지칭한다. 용기는 의도된 수취인에게 함꼐 또는 개별적으로 배달될 수 있다. 예를 들어, 제1 용기는 샘플 수집을 위한 재료 및 완충액을 함유할 수 있다. 예를 들어, 제1 용기는 샘플 수집을 위한 재료 및 세포 안정화제 완충액을 함유할 수 있다. 제2 용기는 하나 이상의 바이오마커의 검출을 위한 시약을 함유할 수 있다. 예를 들어, 제2 용기는 포획 올리고뉴클레오티드 및 변성제를 함유할 수 있다. 용어 "단편화된 키트"는 연방 식품, 의약품, 및 화장품법의 섹션 520(e)에 따라 규제되지만 이에 제한되지는 않는 피분석물 특이 시약(ASR)을 함유하는 키트를 아우르도록 의도된다. 실제로, 각각이 전체 키트 구성요소의 일부분을 함유하는 2개 이상의 개별적인 용기를 포함하는 임의의 전달 시스템이 용어 "단편화된 키트"에 포함된다. 예를 들어, 단편화된 키트는 피분석물 특이 시약, DNA 추출을 위한 시약, 및/또는 중아황산염 전환 시약을 함유할 수 있다. 대안적으로, 피분석물 특이 시약을 포함하는 단편화된 키트는 DNA 추출을 위해 상업적으로 이용가능한 키트와 함께 사용될 수 있다. 이러한 구현예에서, 키트는 샘플 수집을 위한 시약 및 세포 안정화제 완충액을 포함할 수 있고, DNA 추출을 위한 적합한 키트와 함께 사용되어 하나 이상의 바이오마커, 예컨대 본원에 기재된 바이오마커를 검출하기에 앞서 샘플로부터 DNA를 단리할 수 있다. 대조적으로, "조합된 키트"는 샘플 수집, 처리, 및 단일 용기(예를 들어, 바람직한 구성요소의 각각을 보관하는 단일 상자에서)에서의 검정을 위한 모든 구성요소를 함유하는 전달 시스템을 지칭한다. 용어 "키트"는 단편화된 및 조합된 키트 둘 다를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "시스템"은 특정한 목적, 예를 들어, 장치의 수집, 시약, 및 샘플을 수집하기 위한 기구(예를 들어, 샘플을 분석하기 위한 제조 시)를 위해 사용하기 위한, 또는 특정한 목적을 위해 샘플을 수집하고/하거나, 처리하고/하거나 분석하기 위한 물건의 수집품을 지칭한다. 일부 구현예에서, 시스템의 물건은 예를 들어, 물건 상에, 종이 상에, 기록가능한 매체(예를 들어, DVD, 플래시 드라이브 등) 상에 공급된 정보로서 사용을 위한 설명서를 포함한다. 일부 구현예에서, 설명서는 사용자를 온라인 위치, 예를 들어, 설명서를 보고/보거나, 듣고/듣거나, 다운로드하기 위한 웹사이트로 안내한다. 일부 구현예에서, 설명서 또는 기타 정보가 모바일 장치용 애플리케이션("앱")으로서 제공된다.
본 기술의 이들 및 기타 특징, 양태, 및 이점은 다음의 도면과 관련하여 보다 잘 이해될 것이다.
도 1a-1d는 본원에 기재된 용해성 캡슐의 다양한 구현예를 나타낸다. 도 1a는 제1 폐쇄 말단 및 제2 폐쇄 말단을 갖는 캡슐을 나타낸다. 도 1b는 제1 폐쇄 말단 및 제2 개방 말단을 갖는 캡슐을 나타낸다. 도 1c는 제1 폐쇄 말단 및 제2 폐쇄 말단 및 다수의 개구를 갖는 캡슐을 나타낸다. 도 1d는 제1 폐쇄 말단 및 제2 개방 말단 및 다수의 개구를 갖는 캡슐을 나타낸다.
도 2는 본원에 기재된 섭취가능한 세포 샘플링 장치의 구현예를 나타낸다. 장치는 제1 폐쇄 말단 및 제2 폐쇄 말단을 갖는 용해성 캡슐 내에 압축된 상태로 보관된 연마 스펀지, 제2 폐쇄 말단의 외부 표면과 접촉하는 내부 표면을 갖는 구체형 성형 캡, 및 성형 캡에 부착된 봉합사를 포함한다.
도 3은 본원에 기재된 섭취가능한 세포 샘플링 장치의 구현예를 나타낸다. 장치는 제1 폐쇄 말단 및 제2 폐쇄 말단을 갖는 용해성 캡슐 내에 압축된 상태로 보관된 연마 스펀지, 제2 폐쇄 말단의 외부 표면과 접촉하는 내부 표면을 갖는 구체형 성형 캡, 및 성형 캡에 부착된 봉합사를 포함한다. 장치는 연마 스펀지가 이들 개구에서 외부 환경에 노출되도록, 용해성 캡슐의 원통형 모서리를 따라 다수의 개구를 추가로 포함한다.
도 4는 본원에 기재된 섭취가능한 세포 샘플링 장치의 구현예를 나타낸다. 장치는 제1 폐쇄 말단 및 제2 폐쇄 말단을 갖는 용해성 캡슐 내에 압축된 상태로 보관된 연마 스펀지, 연마 스펀지와 접촉하는 내부 표면을 갖는 구체형 성형 캡, 및 성형 캡에 부착된 봉합사를 포함한다. 성형 캡은 용해성 캡슐의 제2 개방 말단을 덮는다.
도 5는 본원에 기재된 섭취가능한 세포 샘플링 장치의 구현예를 나타낸다. 장치는 제1 폐쇄 말단 및 제2 폐쇄 말단을 갖는 용해성 캡슐 내에 압축된 상태로 보관된 연마 스펀지, 연마 스펀지와 접촉하는 내부 표면을 갖는 구체형 성형 캡, 및 성형 캡에 부착된 봉합사를 포함한다. 성형 캡은 용해성 캡슐의 제2 개방 말단을 덮는다. 장치는 용해성 캡슐의 원통형 모서리를 따라 다수의 개구를 추가로 포함한다.
도 6a-6d는 본원에 기재된 연마 스펀지의 다양한 구현예를 나타낸다. 도 6a는 제거된 중심으로부터의 재료의 부분을 포함하는 원통형 형태의 연마 스펀지를 나타낸다. 스펀지의 중심으로부터 재료의 대략 25%가 제거된다. 도 6b는 중심으로부터 재료의 큰 부분이 제거된 유사한 스펀지를 나타낸다. 스펀지의 중심으로부터 재료의 대략 50%가 제거된다. 도 6c는 스펀지의 모서리로부터 다수의 부분이 제거되어 평면도에서의 바람개비 형태를 생성하는 원통형 스펀지를 나타낸다. 도 6d는 스펀지의 모서리로부터 다수의 부분이 제거되어 평면도에서의 십자가 형태를 생성하는 원통형 스펀지를 나타낸다.
도 7a-7b는 스펀지의 중심으로부터의 재료의 부분(약 25%)이 제거된 연마 스펀지의 다양한 전망도를 나타낸다. 봉합사 재료는 연마 스펀지를 통과하여 성형 캡에 부착한다. 연마 스펀지의 압축되지 않은 직경은 약 30 mm이다(도 7a). 재료의 부분이 연마 스펀지의 중심으로부터 제거되고 연마 스펀지는 접착제에 의해 성형 캡의 내부 표면에 부착된다(도 7b).
도 8a-8b는 스펀지의 중심으로부터의 재료의 부분(약 50%)이 제거된 연마 스펀지의 다양한 전망도를 나타낸다. 봉합사 재료는 연마 스펀지를 통과하여 성형 캡에 부착한다. 연마 스펀지의 압축되지 않은 직경은 약 30 mm이다(도 8a). 재료의 부분이 연마 스펀지의 중심으로부터 제거되고 연마 스펀지는 접착제에 의해 성형 캡의 내부 표면에 부착된다(도 8b).
도 9a-9b는 스펀지의 모서리로부터 재료의 다수의 부분이 제거된 연마 스펀지의 다양한 전망도를 나타낸다. 연마 스펀지의 압축되지 않은 직경은 약 30 mm이다(도 9a). 스펀지의 모서리로부터 재료의 다수의 부분이 제거되어, 평면도에서의 바람개비 형태를 갖는 스펀지를 생성한다(도 9b).
도 10a-10b는 스펀지의 모서리로부터 재료의 다수의 부분이 제거된 연마 스펀지의 다양한 관망도를 나타낸다. 연마 스펀지의 압축되지 않은 직경은 약 30 mm이다(도 10a). 스펀지의 모서리로부터 재료의 다수의 부분이 제거되어, 평면도에서의 십자가 형태를 갖는 스펀지를 생성한다(도 10b).
도 11a-11d는 성형 캡에의 줄의 부착을 위한 방법의 다양한 구현예를 나타낸다. 도 11a는 줄이 매듭의 수단에 의해 성형 캡에 부착되는 구현예를 나타낸다. 성형 캡은 캡슐의 폐쇄 말단의 바깥쪽에 놓여있다. 도 11b는 성형 캡이 캡슐의 개방 말단을 덮는 구현예를 나타낸다. 줄은 매듭의 수단에 의해 성형 캡에 부착되고, 성형 캡은 길어진 원통형 모서리를 포함하며, 그 둘레는 캡슐의 개방 말단의 둘레 내에 꼭 맞는다. 도 11c는 성형 캡이 버튼인 구현예를 나타낸다. 버튼은 캡슐 내에 꼭 맞고 줄은 매듭의 수단에 의해 버튼에 부착된다. 도 11d는 성형 캡이 버튼인 구현예를 나타낸다. 버튼은 캡슐 내에 꼭 맞고 줄은 매듭의 수단에 의해 버튼에 부착된다.
도 12는 도 11a에 나타난 부착을 위한 구현예의 다수의 관망도를 나타낸다. 성형 캡은 줄이 꿰어진 2개의 구멍을 포함한다(왼쪽). 줄을 캡에 고정하는 매듭은 성형 캡의 속에 묶여 있다(중앙). 성형 캡은 성형 캡의 내부 표면이 캡슐의 폐쇄 말단의 외부 표면과 접촉하도록 용해성 캡슐의 폐쇄 말단에 꼭 맞는다(오른쪽).
도 13은 도 11b에 나타난 부착을 위한 구현예의 다수의 관망도를 나타낸다. 성형 캡은 줄이 꿰어진 2개의 구멍을 포함한다(왼쪽). 줄을 캡에 고정하는 매듭은 성형 캡의 속에 묶여 있다(중앙). 성형 캡은 길어진 원통형 모서리를 포함하며, 그 둘레는 캡슐의 개방 말단의 둘레 내에 꼭 맞는다(중앙, 오른쪽). 성형 캡의 외부 표면은 외부 환경과 접촉한다.
도 14는 도 11c에 나타난 부착을 위한 구현예의 다수의 관망도를 나타낸다. 성형 캡은 버튼이다. 버튼은 줄이 꿰어진 2개의 구멍을 포함한다(왼쪽). 줄을 버튼에 고정하는 매듭은 성형 캡의 속에 묶여 있다(중앙). 대안적으로 또는 추가로, 줄은 접착제의 사용에 의해 성형 캡에 고정될 수 있다. 버튼은 캡슐 내에 꼭 맞는다(오른쪽).
도 15는 도 11d에 나타난 부착을 위한 구현예의 다수의 관망도를 나타낸다. 성형 캡은 버튼이다. 버튼은 캡 내로 성형된 바(bar) 모양을 포함한다(왼쪽). 줄은 바 모양을 둘러싸고, 줄을 버튼에 고정하는 매듭은 성형 캡의 속에 묶여 있다(중앙). 대안적으로 또는 추가로, 줄은 접착제에 의해 버튼(예를 들어 바 모양)에 고정될 수 있다. 버튼은 캡슐 내에 꼭 맞는다(오른쪽).
도 16은 본원에 기재된 바와 같은 섭취가능한 세포 샘플링 장치의 예시적인 구현예의 다수의 관망도를 나타낸다. 장치는 제1 폐쇄 말단 및 제2 폐쇄 말단을 갖는 용해성 캡슐을 포함한다. 장치는 제2 폐쇄 말단의 내부 표면과 접촉하는 외부 표면을 갖는 구체형 성형 캡, 및 성형 캡에 부착된 봉합사를 포함한다. 연마 스펀지는, 구체형 성형 캡의 내부 표면이 연마 스펀지와 접촉하도록, 용해성 캡슐 내에 압축된 상태로 보관될 수 있다. 성형 캡의 예시적인 측면도, 평면도, 앵글뷰(agled view)가 오른쪽에 나타나 있다. 성형 캡은 봉합사의 부착을 허용하는 2개의 구멍을 포함하며, 봉합사 두께를 고려하여 맨 위가 약간 오목하다.
도 17은 본원에 기재된 바와 같은 섭취가능한 세포 샘플링 장치의 예시적인 구현예의 다수의 관망도를 나타낸다. 장치는 제1 폐쇄 말단 및 제2 폐쇄 말단을 갖는 용해성 캡슐을 포함한다. 장치는 제2 폐쇄 말단의 내부 표면과 접촉하는 외부 표면을 갖는 구체형 성형 캡, 및 성형 캡에 부착된 봉합사를 포함한다. 연마 스펀지는, 구체형 성형 캡의 내부 표면이 연마 스펀지와 접촉하도록, 용해성 캡슐 내에 압축된 상태로 보관될 수 있다. 성형 캡의 예시적인 측면도, 평면도, 앵글뷰가 오른쪽에 나타나 있다. 성형 캡은 봉합사의 부착을 허용하는 2개의 구멍을 포함하며, 봉합사 두께를 고려하여 맨 위가 약간 오목하다. 구멍은 도 16의 구현예에 나타난 구멍보다 약간 더 크다. 도 16에 나타난 것과 비교된 이 장치에 대해 더 큰 구멍은 성형 캡에 봉합사를 부착하기 위해 사용될 상이한(예를 들어, 더 큰) 매듭을 허락할 수 있다.
도 18은 본원에 기재된 바와 같은 섭취가능한 세포 샘플링 장치의 예시적인 구현예의 다수의 관망도를 나타낸다. 장치는 제1 폐쇄 말단 및 제2 개방 말단을 갖는 용해성 캡슐을 포함한다. 연마 스펀지는 용해성 캡슐 내에 압축된 상태로 보관될 수 있다. 장치는 연마 스펀지와 접촉하는 외부 표면을 갖는 구체형 성형 캡, 및 성형 캡에 부착된 봉합사를 포함한다. 구체형 성형 캡의 외부 표면은 외부 환경에 노출된다. 성형 캡은 용해성 캡슐의 제2 개방 말단을 덮는다. 성형 캡의 예시적인 측면도, 평면도, 앵글뷰가 오른쪽에 나타나 있다. 성형 캡은 봉합사의 부착을 허용하는 2개의 구멍을 포함하며, 봉합사 두께를 고려하여 맨 위가 약간 오목하다.
도 19는 본원에 기재된 바와 같은 섭취가능한 세포 샘플링 장치의 예시적인 구현예의 다수의 관망도를 나타낸다. 장치는 제1 폐쇄 말단 및 제2 개방 말단을 갖는 용해성 캡슐을 포함한다. 연마 스펀지는 용해성 캡슐 내에 압축된 상태로 보관될 수 있다. 장치는 연마 스펀지와 접촉하는 외부 표면을 갖는 구체형 성형 캡, 및 성형 캡에 부착된 봉합사를 포함한다. 성형 캡의 외부 표면은 외부 환경에 노출된다. 성형 캡은 용해성 캡슐의 제2 개방 말단을 덮는다. 성형 캡의 예시적인 측면도, 평면도, 앵글뷰가 오른쪽에 나타나 있다. 성형 캡은 봉합사의 부착을 허용하는 2개의 구멍을 포함하며, 봉합사 두께를 고려하여 맨 위가 약간 오목하다. 구멍은 도 18의 구현예에서 나타난 구멍보다 약간 더 크다. 도 18에 나타난 것과 비교된 이 장치에 대해 더 큰 구멍은 성형 캡에 봉합사를 부착하기 위해 사용될 상이한(예를 들어, 더 큰) 매듭을 허락할 수 있다. 도 20은 본원에 기재된 바와 같은 핸들의 예시적인 구현예의 다수의 관망도를 나타낸다. 핸들은 갈고리 형태를 갖는다. 핸들은 핸들의 한쪽 말단에 있는 그리퍼(gripper)의 세트 내에서 용해성 캡슐을 "조인다". 핸들의 다른 말단은 갈고리이다. 봉합사는 핸들의 임의의 적합한 부분 주위에 감길 수 있다. 대상체에서의 사용을 위해, 섭취가능한 장치가 제거될 수 있고 봉합사가 풀릴 수 있다. 장치는 대상체에 의해 섭취될 수 있고, 동시에 대상체 또는 제3자가 핸들의 갈고리 말단을 붙잡고 있을 수 있다.
도 21은 본원에 기재된 바와 같은 핸들의 예시적인 구현예를 나타낸다. 핸들은 용해성 캡슐이 놓일 구멍을 포함한다. 봉합사는 나타난 바와 같이, 핸들의 개별적인 부분 주위에 감길 수 있다. 감길 때, 봉합사는 적합한 양의 장력으로 고정될 수 있다. 핸들은, 봉합사의 전체 길이를 풀 필요 없이, 압착되어 봉합사로부터 장력을 제거하고 핸들로부터 봉합사의 손쉬운 제거를 허용할 수 있는 탭(tab)을 포함할 수 있다.
도 22는 본원에 기재된 바와 같은 핸들의 또다른 예시적인 구현예를 나타낸다. 핸들은 형태가 원형일 수 있다. 핸들은 용해성 캡슐이 놓일 구멍을 포함한다. 봉합사는 원형 핸들의 외부 모서리 주위에, 예컨대 핸들의 바깥 모서리를 따라 연장된 약간 오목한 채널(channel)을 따라 감길 수 있다. 봉합사는, 예컨대 원형 핸들 내에 놓인 단일 구멍에 의해 용이해질 수 있는 위치에서 묶일 수 있다. 봉합사는 대상체가 장치를 섭취하도록 허용하는 원형 핸들로부터 풀리고 풀릴 수 있다.
도 23은 본원에 기재된 바와 같은 핸들의 또다른 예시적인 구현예를 나타낸다. 핸들은 T-형태이다. 핸들은 용해성 캡슐이 놓일 구멍을 포함한다. 봉합사는 핸들 주위에 봉합사를 감음으로서 고정될 수 있다.
도 24는 본원에 기재된 바와 같은 핸들의 예시적인 구현예를 나타낸다. 핸들은 하나의 말단 상의 평평한 표면, 및 반대 말단 상의 갈고리 형태를 포함한다. 평평한 표면은 용해성 캡슐이 놓일 구멍을 포함한다. 평평한 표면은 봉합사를 위해 다양한 적합한 부착 부위를 제공하도록 복수의 개구를 추가적으로 포함한다.
도 25a-25f는 샘플 내의 식도 장애의 바이오마커를 검출하기 위한 예시적인 검정 설계를 나타낸다.
도 1a-1d는 본원에 기재된 용해성 캡슐의 다양한 구현예를 나타낸다. 도 1a는 제1 폐쇄 말단 및 제2 폐쇄 말단을 갖는 캡슐을 나타낸다. 도 1b는 제1 폐쇄 말단 및 제2 개방 말단을 갖는 캡슐을 나타낸다. 도 1c는 제1 폐쇄 말단 및 제2 폐쇄 말단 및 다수의 개구를 갖는 캡슐을 나타낸다. 도 1d는 제1 폐쇄 말단 및 제2 개방 말단 및 다수의 개구를 갖는 캡슐을 나타낸다.
도 2는 본원에 기재된 섭취가능한 세포 샘플링 장치의 구현예를 나타낸다. 장치는 제1 폐쇄 말단 및 제2 폐쇄 말단을 갖는 용해성 캡슐 내에 압축된 상태로 보관된 연마 스펀지, 제2 폐쇄 말단의 외부 표면과 접촉하는 내부 표면을 갖는 구체형 성형 캡, 및 성형 캡에 부착된 봉합사를 포함한다.
도 3은 본원에 기재된 섭취가능한 세포 샘플링 장치의 구현예를 나타낸다. 장치는 제1 폐쇄 말단 및 제2 폐쇄 말단을 갖는 용해성 캡슐 내에 압축된 상태로 보관된 연마 스펀지, 제2 폐쇄 말단의 외부 표면과 접촉하는 내부 표면을 갖는 구체형 성형 캡, 및 성형 캡에 부착된 봉합사를 포함한다. 장치는 연마 스펀지가 이들 개구에서 외부 환경에 노출되도록, 용해성 캡슐의 원통형 모서리를 따라 다수의 개구를 추가로 포함한다.
도 4는 본원에 기재된 섭취가능한 세포 샘플링 장치의 구현예를 나타낸다. 장치는 제1 폐쇄 말단 및 제2 폐쇄 말단을 갖는 용해성 캡슐 내에 압축된 상태로 보관된 연마 스펀지, 연마 스펀지와 접촉하는 내부 표면을 갖는 구체형 성형 캡, 및 성형 캡에 부착된 봉합사를 포함한다. 성형 캡은 용해성 캡슐의 제2 개방 말단을 덮는다.
도 5는 본원에 기재된 섭취가능한 세포 샘플링 장치의 구현예를 나타낸다. 장치는 제1 폐쇄 말단 및 제2 폐쇄 말단을 갖는 용해성 캡슐 내에 압축된 상태로 보관된 연마 스펀지, 연마 스펀지와 접촉하는 내부 표면을 갖는 구체형 성형 캡, 및 성형 캡에 부착된 봉합사를 포함한다. 성형 캡은 용해성 캡슐의 제2 개방 말단을 덮는다. 장치는 용해성 캡슐의 원통형 모서리를 따라 다수의 개구를 추가로 포함한다.
도 6a-6d는 본원에 기재된 연마 스펀지의 다양한 구현예를 나타낸다. 도 6a는 제거된 중심으로부터의 재료의 부분을 포함하는 원통형 형태의 연마 스펀지를 나타낸다. 스펀지의 중심으로부터 재료의 대략 25%가 제거된다. 도 6b는 중심으로부터 재료의 큰 부분이 제거된 유사한 스펀지를 나타낸다. 스펀지의 중심으로부터 재료의 대략 50%가 제거된다. 도 6c는 스펀지의 모서리로부터 다수의 부분이 제거되어 평면도에서의 바람개비 형태를 생성하는 원통형 스펀지를 나타낸다. 도 6d는 스펀지의 모서리로부터 다수의 부분이 제거되어 평면도에서의 십자가 형태를 생성하는 원통형 스펀지를 나타낸다.
도 7a-7b는 스펀지의 중심으로부터의 재료의 부분(약 25%)이 제거된 연마 스펀지의 다양한 전망도를 나타낸다. 봉합사 재료는 연마 스펀지를 통과하여 성형 캡에 부착한다. 연마 스펀지의 압축되지 않은 직경은 약 30 mm이다(도 7a). 재료의 부분이 연마 스펀지의 중심으로부터 제거되고 연마 스펀지는 접착제에 의해 성형 캡의 내부 표면에 부착된다(도 7b).
도 8a-8b는 스펀지의 중심으로부터의 재료의 부분(약 50%)이 제거된 연마 스펀지의 다양한 전망도를 나타낸다. 봉합사 재료는 연마 스펀지를 통과하여 성형 캡에 부착한다. 연마 스펀지의 압축되지 않은 직경은 약 30 mm이다(도 8a). 재료의 부분이 연마 스펀지의 중심으로부터 제거되고 연마 스펀지는 접착제에 의해 성형 캡의 내부 표면에 부착된다(도 8b).
도 9a-9b는 스펀지의 모서리로부터 재료의 다수의 부분이 제거된 연마 스펀지의 다양한 전망도를 나타낸다. 연마 스펀지의 압축되지 않은 직경은 약 30 mm이다(도 9a). 스펀지의 모서리로부터 재료의 다수의 부분이 제거되어, 평면도에서의 바람개비 형태를 갖는 스펀지를 생성한다(도 9b).
도 10a-10b는 스펀지의 모서리로부터 재료의 다수의 부분이 제거된 연마 스펀지의 다양한 관망도를 나타낸다. 연마 스펀지의 압축되지 않은 직경은 약 30 mm이다(도 10a). 스펀지의 모서리로부터 재료의 다수의 부분이 제거되어, 평면도에서의 십자가 형태를 갖는 스펀지를 생성한다(도 10b).
도 11a-11d는 성형 캡에의 줄의 부착을 위한 방법의 다양한 구현예를 나타낸다. 도 11a는 줄이 매듭의 수단에 의해 성형 캡에 부착되는 구현예를 나타낸다. 성형 캡은 캡슐의 폐쇄 말단의 바깥쪽에 놓여있다. 도 11b는 성형 캡이 캡슐의 개방 말단을 덮는 구현예를 나타낸다. 줄은 매듭의 수단에 의해 성형 캡에 부착되고, 성형 캡은 길어진 원통형 모서리를 포함하며, 그 둘레는 캡슐의 개방 말단의 둘레 내에 꼭 맞는다. 도 11c는 성형 캡이 버튼인 구현예를 나타낸다. 버튼은 캡슐 내에 꼭 맞고 줄은 매듭의 수단에 의해 버튼에 부착된다. 도 11d는 성형 캡이 버튼인 구현예를 나타낸다. 버튼은 캡슐 내에 꼭 맞고 줄은 매듭의 수단에 의해 버튼에 부착된다.
도 12는 도 11a에 나타난 부착을 위한 구현예의 다수의 관망도를 나타낸다. 성형 캡은 줄이 꿰어진 2개의 구멍을 포함한다(왼쪽). 줄을 캡에 고정하는 매듭은 성형 캡의 속에 묶여 있다(중앙). 성형 캡은 성형 캡의 내부 표면이 캡슐의 폐쇄 말단의 외부 표면과 접촉하도록 용해성 캡슐의 폐쇄 말단에 꼭 맞는다(오른쪽).
도 13은 도 11b에 나타난 부착을 위한 구현예의 다수의 관망도를 나타낸다. 성형 캡은 줄이 꿰어진 2개의 구멍을 포함한다(왼쪽). 줄을 캡에 고정하는 매듭은 성형 캡의 속에 묶여 있다(중앙). 성형 캡은 길어진 원통형 모서리를 포함하며, 그 둘레는 캡슐의 개방 말단의 둘레 내에 꼭 맞는다(중앙, 오른쪽). 성형 캡의 외부 표면은 외부 환경과 접촉한다.
도 14는 도 11c에 나타난 부착을 위한 구현예의 다수의 관망도를 나타낸다. 성형 캡은 버튼이다. 버튼은 줄이 꿰어진 2개의 구멍을 포함한다(왼쪽). 줄을 버튼에 고정하는 매듭은 성형 캡의 속에 묶여 있다(중앙). 대안적으로 또는 추가로, 줄은 접착제의 사용에 의해 성형 캡에 고정될 수 있다. 버튼은 캡슐 내에 꼭 맞는다(오른쪽).
도 15는 도 11d에 나타난 부착을 위한 구현예의 다수의 관망도를 나타낸다. 성형 캡은 버튼이다. 버튼은 캡 내로 성형된 바(bar) 모양을 포함한다(왼쪽). 줄은 바 모양을 둘러싸고, 줄을 버튼에 고정하는 매듭은 성형 캡의 속에 묶여 있다(중앙). 대안적으로 또는 추가로, 줄은 접착제에 의해 버튼(예를 들어 바 모양)에 고정될 수 있다. 버튼은 캡슐 내에 꼭 맞는다(오른쪽).
도 16은 본원에 기재된 바와 같은 섭취가능한 세포 샘플링 장치의 예시적인 구현예의 다수의 관망도를 나타낸다. 장치는 제1 폐쇄 말단 및 제2 폐쇄 말단을 갖는 용해성 캡슐을 포함한다. 장치는 제2 폐쇄 말단의 내부 표면과 접촉하는 외부 표면을 갖는 구체형 성형 캡, 및 성형 캡에 부착된 봉합사를 포함한다. 연마 스펀지는, 구체형 성형 캡의 내부 표면이 연마 스펀지와 접촉하도록, 용해성 캡슐 내에 압축된 상태로 보관될 수 있다. 성형 캡의 예시적인 측면도, 평면도, 앵글뷰(agled view)가 오른쪽에 나타나 있다. 성형 캡은 봉합사의 부착을 허용하는 2개의 구멍을 포함하며, 봉합사 두께를 고려하여 맨 위가 약간 오목하다.
도 17은 본원에 기재된 바와 같은 섭취가능한 세포 샘플링 장치의 예시적인 구현예의 다수의 관망도를 나타낸다. 장치는 제1 폐쇄 말단 및 제2 폐쇄 말단을 갖는 용해성 캡슐을 포함한다. 장치는 제2 폐쇄 말단의 내부 표면과 접촉하는 외부 표면을 갖는 구체형 성형 캡, 및 성형 캡에 부착된 봉합사를 포함한다. 연마 스펀지는, 구체형 성형 캡의 내부 표면이 연마 스펀지와 접촉하도록, 용해성 캡슐 내에 압축된 상태로 보관될 수 있다. 성형 캡의 예시적인 측면도, 평면도, 앵글뷰가 오른쪽에 나타나 있다. 성형 캡은 봉합사의 부착을 허용하는 2개의 구멍을 포함하며, 봉합사 두께를 고려하여 맨 위가 약간 오목하다. 구멍은 도 16의 구현예에 나타난 구멍보다 약간 더 크다. 도 16에 나타난 것과 비교된 이 장치에 대해 더 큰 구멍은 성형 캡에 봉합사를 부착하기 위해 사용될 상이한(예를 들어, 더 큰) 매듭을 허락할 수 있다.
도 18은 본원에 기재된 바와 같은 섭취가능한 세포 샘플링 장치의 예시적인 구현예의 다수의 관망도를 나타낸다. 장치는 제1 폐쇄 말단 및 제2 개방 말단을 갖는 용해성 캡슐을 포함한다. 연마 스펀지는 용해성 캡슐 내에 압축된 상태로 보관될 수 있다. 장치는 연마 스펀지와 접촉하는 외부 표면을 갖는 구체형 성형 캡, 및 성형 캡에 부착된 봉합사를 포함한다. 구체형 성형 캡의 외부 표면은 외부 환경에 노출된다. 성형 캡은 용해성 캡슐의 제2 개방 말단을 덮는다. 성형 캡의 예시적인 측면도, 평면도, 앵글뷰가 오른쪽에 나타나 있다. 성형 캡은 봉합사의 부착을 허용하는 2개의 구멍을 포함하며, 봉합사 두께를 고려하여 맨 위가 약간 오목하다.
도 19는 본원에 기재된 바와 같은 섭취가능한 세포 샘플링 장치의 예시적인 구현예의 다수의 관망도를 나타낸다. 장치는 제1 폐쇄 말단 및 제2 개방 말단을 갖는 용해성 캡슐을 포함한다. 연마 스펀지는 용해성 캡슐 내에 압축된 상태로 보관될 수 있다. 장치는 연마 스펀지와 접촉하는 외부 표면을 갖는 구체형 성형 캡, 및 성형 캡에 부착된 봉합사를 포함한다. 성형 캡의 외부 표면은 외부 환경에 노출된다. 성형 캡은 용해성 캡슐의 제2 개방 말단을 덮는다. 성형 캡의 예시적인 측면도, 평면도, 앵글뷰가 오른쪽에 나타나 있다. 성형 캡은 봉합사의 부착을 허용하는 2개의 구멍을 포함하며, 봉합사 두께를 고려하여 맨 위가 약간 오목하다. 구멍은 도 18의 구현예에서 나타난 구멍보다 약간 더 크다. 도 18에 나타난 것과 비교된 이 장치에 대해 더 큰 구멍은 성형 캡에 봉합사를 부착하기 위해 사용될 상이한(예를 들어, 더 큰) 매듭을 허락할 수 있다. 도 20은 본원에 기재된 바와 같은 핸들의 예시적인 구현예의 다수의 관망도를 나타낸다. 핸들은 갈고리 형태를 갖는다. 핸들은 핸들의 한쪽 말단에 있는 그리퍼(gripper)의 세트 내에서 용해성 캡슐을 "조인다". 핸들의 다른 말단은 갈고리이다. 봉합사는 핸들의 임의의 적합한 부분 주위에 감길 수 있다. 대상체에서의 사용을 위해, 섭취가능한 장치가 제거될 수 있고 봉합사가 풀릴 수 있다. 장치는 대상체에 의해 섭취될 수 있고, 동시에 대상체 또는 제3자가 핸들의 갈고리 말단을 붙잡고 있을 수 있다.
도 21은 본원에 기재된 바와 같은 핸들의 예시적인 구현예를 나타낸다. 핸들은 용해성 캡슐이 놓일 구멍을 포함한다. 봉합사는 나타난 바와 같이, 핸들의 개별적인 부분 주위에 감길 수 있다. 감길 때, 봉합사는 적합한 양의 장력으로 고정될 수 있다. 핸들은, 봉합사의 전체 길이를 풀 필요 없이, 압착되어 봉합사로부터 장력을 제거하고 핸들로부터 봉합사의 손쉬운 제거를 허용할 수 있는 탭(tab)을 포함할 수 있다.
도 22는 본원에 기재된 바와 같은 핸들의 또다른 예시적인 구현예를 나타낸다. 핸들은 형태가 원형일 수 있다. 핸들은 용해성 캡슐이 놓일 구멍을 포함한다. 봉합사는 원형 핸들의 외부 모서리 주위에, 예컨대 핸들의 바깥 모서리를 따라 연장된 약간 오목한 채널(channel)을 따라 감길 수 있다. 봉합사는, 예컨대 원형 핸들 내에 놓인 단일 구멍에 의해 용이해질 수 있는 위치에서 묶일 수 있다. 봉합사는 대상체가 장치를 섭취하도록 허용하는 원형 핸들로부터 풀리고 풀릴 수 있다.
도 23은 본원에 기재된 바와 같은 핸들의 또다른 예시적인 구현예를 나타낸다. 핸들은 T-형태이다. 핸들은 용해성 캡슐이 놓일 구멍을 포함한다. 봉합사는 핸들 주위에 봉합사를 감음으로서 고정될 수 있다.
도 24는 본원에 기재된 바와 같은 핸들의 예시적인 구현예를 나타낸다. 핸들은 하나의 말단 상의 평평한 표면, 및 반대 말단 상의 갈고리 형태를 포함한다. 평평한 표면은 용해성 캡슐이 놓일 구멍을 포함한다. 평평한 표면은 봉합사를 위해 다양한 적합한 부착 부위를 제공하도록 복수의 개구를 추가적으로 포함한다.
도 25a-25f는 샘플 내의 식도 장애의 바이오마커를 검출하기 위한 예시적인 검정 설계를 나타낸다.
기술은 세포 샘플링 장치에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 섭취가능한 세포 샘플링 장치 및 대상체에서 다양한 이상을 검출하기 위한 방법에서의 그들의 용도에 관한 것이다.
본원에 기재된 섭취가능한 세포 샘플링 장치는 장치가 대상체에서 사용하기 위한 개선된 안전성을 제공한다는 점에서 유리하다. 예를 들어, 본원에 기재된 섭취가능한 세포 샘플 장치는 대상체에 의한 쉬운 사용을 용이하게 하는 핸들을 포함한다. 핸들은 사용자 또는 제3자에게 장치의 용해성 캡슐 구성요소의 섭취 동안 붙잡도록 적합한 표면을 제공하며, 그럼으로써 대상체 내에서의 상실을 예방하고 적합한 지속 시간 다음에 장치의 손쉬운 제거를 용이하게 한다. 또다른 예로서, 본원에 기재된 섭취가능한 세포 샘플링 장치는 성형 캡으로부터 줄의 탈착을 예방하도록 설계되어, 이에 따라 대상체 내에서 장치의 상실을 예방한다. 또다른 예로서, 본원에 기재된 섭취가능한 세포 샘플링 장치는 장치의 회수 동안 줄로부터 스펀지가 탈착될 위험을 최소화하도록 설계되어, 이에 따라 또한 대상체 내에서 장치의 상실을 예방한다. 게다가, 본원에 기재된 장치는 장치의 회수 시 식도에의 열상을 예방하는 재료를 사용한다. 장치는 캡슐의 급격한 분해 및 스펀지의 확장과 함께 쉽게 대상체에 의해 삼켜지며, 이에 따라 대상체로부터 식도 샘플을 수집하기에 필요한 총 시간을 최소화한다. 게다가, 스펀지는 대상체로부터 충분한 조직을 포획하도록 최대 표면적을 가능하게 하는 다수의 특성을 포함한다. 따라서, 대상체에서의 사용을 위해 향상된 안전성 및 관용성을 갖는 최대 샘플링 능력이 있는 섭취가능한 세포 샘플링 장치가 본원에 기재된다.
일부 구현예에서, 섭취가능한 세포 샘플링 장치가 본원에서 제공된다. 장치는 용해성 캡슐 내에 보관된 연마 스펀지, 성형 캡, 및 성형 캡에 부착된 줄을 포함한다.
연마 스펀지는 임의의 적합한 재료를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 재료는 압축되고 용해성 캡슐에 의해 압축된 상태로 유지될 수 있다. 예를 들어, 연마 스펀지는 망상 재료를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 망상 재료는 재료의 인치(inch) 당 10-35개 기공을 포함한다. 예를 들어, 망상 재료는 재료의 인치 당 약 10개, 약 15개, 약 20개, 약 25개, 약 30개, 또는 약 35개 기공을 포함할 수 있다. 재료는 대상체로부터 식도 세포를 수집할 수 있는 임의의 적합한 다공성, 저-밀도 재료일 수 있다. 예를 들어, 연마 스펀지는 망상 폴리우레탄을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 연마 스펀지는 망상 폴리에스테르 재료를 포함한다. 일부 구현예에서, 연마 스펀지는 망상 폴리에테르 재료를 포함한다.
연마 스펀지의 다공성은 적어도 80%일 수 있다. 예를 들어, 다공성은 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%일 수 있다.
연마 스펀지는 임의의 적합한 크기 및 형태의 것일 수 있다. 스펀지의 크기 및 형태는 캡슐의 크기에 의존할 수 있다. 일부 구현예에서, 연마 스펀지는 경구 투여(예를 들어, 섭취)에 적합한 캡슐 내로의 압축, 캡슐의 용해 후 대상체의 식도 및 목구멍으로부터의 그 다음 손쉬운 제거 및 이의 압축되지 않은 크기로의 스펀지의 회복을 허용하는 적합한 크기 및 형태의 것이다. 예를 들어, 스펀지는 형태가 원통형일 수 있다. 예를 들어, 스펀지는 형태가, 압축되지 않은 형태에서 약 20-400 mm의 직경(예를 들어, 원통의 축(shaft)을 형성하는 원형 부분의 직경)인 원통형일 수 있다. 예를 들어, 직경은 압축되지 않은 상태에서 약 20 mm, 약 25 mm, 약 30 mm, 약 35 mm, 또는 약 40 mm일 수 있다. 예를 들어, 스펀지는 형태가, 압축되지 않은 상태에서 20 mm, 21 mm, 22 mm, 23 mm, 24 mm, 25 mm, 26 mm, 27 mm, 28 mm, 29 mm, 또는 30 mm의 직경이 있는 원통형일 수 있다.
또다른 예로서, 스펀지는 형태가 구체형일 수 있다. 예를 들어, 스펀지는 형태가, 압축되지 않은 상태에서 약 20-40 mm의 직경인 구체형일 수 있다. 예를 들어, 스펀지는 형태가, 압축되지 않은 상태에서 약 20 mm, 약 25 mm, 약 30 mm, 약 35 mm, 또는 약 40 mm의 직경인 구체형일 수 있다. 예를 들어, 스펀지는 형태가, 압축되지 않은 상태에서 20 mm, 21 mm, 22 mm, 23 mm, 24 mm, 25 mm, 26 mm, 27 mm, 28 mm, 29 mm, 또는 30 mm의 직경이 있는 구체형일 수 있다.
연마 스펀지는 적합한 크기로 압축되고 압축된 상태로 용해성 캡슐 내에 보관될 수 있다. 예를 들어, 압축된 스펀지는 약 1 mm 내지 약 15 mm의 직경을 가질 수 있다. 예를 들어, 압축된 스펀지는 압축된 상태에서 1 mm, 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 7 mm, 8 mm, 9 mm, 10 mm, 11 mm, 12 mm, 13 mm, 14 mm, 또는 15 mm의 직경을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 용해성 캡슐의 용해는 압축으로부터 연마 스펀지를 방출하고 연마 스펀지가 확장되도록 허용한다. 일부 구현예에서, 연마 스펀지는 용해성 캡슐의 용해 다음에 이의 압축되지 않은 크기로 확장된다. 일부 구현예에서, 연마 스펀지는 캡슐 내에 포장되기에 앞서 이의 본래의, 압축되지 않은 크기와 실질적으로 같은 크기로 확장된다. 비제한적인 예로서, 연마 스펀지는 용해성 캡슐의 용해 다음에 본래의, 압축되지 않은 크기의 10% 이내로 확장될 수 있다. 예를 들어, 스펀지는 용해성 캡슐의 용해 다음에 본래의, 압축되지 않은 크기의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 또는 10% 이내로 확장될 수 있다. 예를 들어, 본래의, 압축되지 않은 크기는 30 mm일 수 있으며 스펀지는 캡슐의 용해 다음에 27-30 mm로 확장될 수 있다.
일부 구현예에서, 압축되지 않은 스펀지는 형태가 균일하다. 예를 들어, 압축되지 않은 스펀지는 형태가 균일한 구체형일 수 있다. 일부 구현예에서, 압축되지 않은 스펀지는 형태가 균일한 원통형일 수 있다. 일부 구현예에서, 압축되지 않은 스펀지는 형태가 연마 스펀지 재료의 부분을 용해성 캡슐 내로 연장되는 돌출부가 있는 구체형일 수 있다. 이 돌출부는 도 8b에 예시되어 있다.
일부 구현예에서 연마 스펀지는 연마 스펀지의 적어도 하나의 부분을 제거함으로써 제공될 수 있는 바와 같이, 오목부 또는 만입부, 또는 스펀지 재료가 없는 기타 외부 또는 내부 공간("빈 공간")을 갖도록 형성된다. 연마 스펀지의 형태와 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같이, 스펀지의 "제거된" 부분은 형태화된 연마 스펀지의 빈 공간, 예를 들어, 단순한 고체 형태, 예를 들어 구체 또는 원통으로부터 제거되어 하나 이상의 빈 공간을 포함하는 최종 형태를 생산하도록 하는 부분을 지칭한다. 연마 스펀지는, 어떤 스펀지 재료도 제조 동안 물리적으로 "제거될" 필요가 없도록, 이러한 빈 공간을 포함하는 최종 형상으로 제조될 수 있다는 사실이 이해된다. 일부 구현예에서, 재료의 적어도 하나의 부분은 연마 스펀지의 중심으로부터 제거될 수 있다. 예를 들어, 스펀지는 형태가 원통형일 수 있고 재료의 부분이 스펀지의 중심으로부터 제거될 수 있다. 또다른 예로서, 스펀지는 형태가 구체형일 수 있고 재료의 부분이 연마 스펀지의 중심으로부터 제거될 수 있다. 예를 들어, 이러한 구현예는 도 6a 및 도 6b에 예시되어 있다. 일부 구현예에서, 재료의 적어도 하나의 부분이 연마 스펀지의 적어도 하나의 바깥 모서리로부터 제거될 수 있다. 예를 들어, 스펀지는 형태가 원통형일 수 있고 재료의 적어도 하나의 부분이 연마 스펀지의 모서리로부터 제거될 수 있다. 또다른 예로서, 스펀지는 형태가 구체형일 수 있고 재료의 적어도 하나의 부분이 연마 스펀지의 모서리로부터 제거될 수 있다. 다양한 구현예가 도 6c 및 6d에 예시되어 있다. 예를 들어, 재료의 다수의 부분이 스펀지의 모서리로부터 제거되어, 스펀지가 위에서 보일 때, 바람개비 형태(도 6c에 나타난 바와 같이) 또는 십자가-형태(도 6d에 나타난 바와 같이)를 생성할 수 있다.
임의의 적합한 크기의 부분이 스펀지로부터 제거될 수 있다. 예를 들어, 재료의 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 이상이 스펀지로부터 제거될 수 있다. 일부 구현예에서, 재료의 부분의 제거는 대상체에 의한 섭취를 위한 적합한 크기의 캡슐 내로의 스펀지의 압축을 용이하게 한다. 일부 구현예에서, 스펀지로부터의 재료의 부분의 제거는 용해성 캡슐의 용해 다음에 스펀지의 급격한 확장을 용이하게 한다. 일부 구현예에서, 스펀지로부터의 재료의 부분의 제거는 대상체 내의 식도 세포를 수집하기 위해 이용가능한 스펀지의 표면적을 증가시킨다.
연마 스펀지는 용해성 캡슐 내에 보관된다. 따라서, 연마 스펀지는 원통형 형태 내로 압축되어 용해성 캡슐 내에 꼭 맞을 수 있다. 용해성 캡슐은 임의의 적합한 재료를 포함할 수 있다. 예를 들어, 용해성 캡슐은 당해 분야에 공지된 바와 같은 겔라틴, 전분, 또는 셀룰로오스 재료를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 용해가능한은 비건(vegan) 또는 채식주의 캡슐(예를 들어, 모든 동물 제품의 배제, 또는 특정한 유형의 동물로부터의 제품을 함유하지 않음; 예를 들어, 무-겔라틴 캡슐)일 수 있다.
용해성 캡슐은 적합한 재료로 만들어질 수 있다. 일부 구현예에서, 용해성 캡슐은 대상체의 위강에의 진입의 10분 이내에 용해되는 적합한 재료를 포함한다. 예를 들어, 용해성 캡슐은 대상체의 위강에의 노출의 대략 10분 이내, 9분 이내, 8분 이내, 7분 이내, 6분 이내, 5분 이내, 4분 이내, 3분 이내, 2분 이내, 또는 1분 이내에 용해될 수 있다. 바람직하게는, 용해성 캡슐은 대상체의 위강에의 노출의 5분 이내에 용해된다.
일부 구현예에서, 용해성 캡슐은 제1 폐쇄 말단 및 제2 폐쇄 말단을 포함한다. 예를 들어, 제1 폐쇄 말단 및 제2 개방 말단을 포함하는 용해성 캡슐이 도 1a에 나타나 있다. 다른 구현예에서, 용해성 캡슐은 제1 폐쇄 말단 및 제2 개방 말단을 포함한다. 예를 들어, 제1 폐쇄 말단 및 제2 개방 말단을 포함하는 용해성 캡슐이 도 1b에 나타나 있다.
일부 구현예에서, 용해성 캡슐은 연마 스펀지의 부분이 하나 이상의 개구에서 외부 환경에 노출되도록 하나 이상의 개구를 포함한다. 하나 이상의 개구의 존재는 대상체에 의한 섭취 시 캡슐의 더 빠른 용해 시간을 용이하게 할 수 있다. 일부 구현예에서, 용해성 캡슐은 하나의 개구를 포함한다. 일부 구현예에서, 용해성 캡슐은 2개 이상의 개구를 포함한다. 하나 이상의 개구를 함유하는 캡슐의 대표적인 이미지가 도 1c(제1 폐쇄 말단 및 제2 개방 말단을 갖는 캡슐) 및 도 1d(제1 폐쇄 말단 및 제2 개방 말단을 갖는 캡슐)에 나타나 있다.
하나 이상의 개구는 캡슐의 스펀지를 압축된 상태로 유지하는 능력의 실질적인 약화 없이, 연마 스펀지의 외부 환경으로의 노출을 허용하는 임의의 적합한 크기 및 형태일 수 있다. 하나 이상의 개구는 용해성 캡슐 상에 임의의 적합한 위치 내에 있을 수 있다. 예를 들어, 용해성 캡슐은 캡슐의 폐쇄 말단 상에 하나 이상의 개구를 포함할 수 있다. 또다른 예로서, 용해성 캡슐은 캡슐의 원통형 모서리 상에 하나 이상의 개구를 포함할 수 있다.
섭취가능한 세포 샘플링 장치는 성형 캡을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 성형 캡은 형태가 반구체형일 수 있다. 일부 구현예에서, 성형 캡은 형태가 원통형일 수 있다(예를 들어, 버튼). 일부 구현예에서, 성형 캡은 캡슐에 연결된다. 예를 들어, 성형 캡은 접착제에 의해 캡슐에 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 성형 캡은 연마 스펀지에 연결될 수 있다. 예를 들어, 성형 캡은 접착제에 의해 연마 스펀지에 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 성형 캡은 캡슐 내에 꼭 맞는다.
일부 구현예에서, 세포 샘플링 장치는 제1 폐쇄 말단 및 제2 폐쇄 말단을 포함하는 캡슐을 포함할 수 있으며, 반구체형 성형 캡은 캡슐의 폐쇄 말단 중 어느 하나를 덮을 수 있다. 예를 들어, 성형 캡은 캡슐의 하나의 말단의 외부 표면과 접촉하는 내부 표면 및 외부 환경과 접촉하는 외부 표면을 포함할 수 있다(도 2 및 도 3에 예시된 바와 같음). 일부 구현예에서, 성형 캡은 연마 스펀지와 접촉하는 내부 표면 및 외부 표면을 포함한다. 일부 구현예에서, 외부 표면은 외부 환경과 접촉할 수 있다. 예를 들어, 캡슐은 제1 폐쇄 말단 및 제2 개방 말단을 포함할 수 있으며, 성형 캡은 캡슐의 제2 개방 말단을 덮을 수 있다. 예를 들어, 성형 캡은 그 둘레가 캡슐의 둘레 내에 꼭 맞는, 길어진 원통형 모서리를 포함할 수 있다(도 4에 예시된 바와 같음).
일부 구현예에서, 성형 캡은 연마 스펀지와 접촉하는 내부 표면 및 캡슐의 하나의 말단의 내부 표면과 접촉하는 외부 표면을 포함한다. 예를 들어, 캡슐은 제1 폐쇄 말단 및 제2 폐쇄 말단을 포함할 수 있으며, 반구체형 성형 캡은 연마 스펀지와 접촉하는 내부 표면 및 캡슐의 하나의 폐쇄 말단의 내부 표면과 접촉하는 외부 표면을 포함할 수 있다(예를 들어, 성형 캡은 캡슐 내에 꼭 맞는다). 일부 구현예에서, 캡슐은 제1 폐쇄 말단 및 제2 폐쇄 말단을 포함할 수 있으며, 원통형으로 형태화된 성형 캡(예를 들어, 버튼)은 캡슐의 속에 꼭 맞을 수 있다. 이러한 구현예에서, 버튼은, 성형 캡의 테두리가 캡슐과 접촉할 수 있도록 캡슐 속에 꼭 맞을 수 있으며, 성형 캡의 바닥 표면은 연마 스펀지와 접촉하고, 성형 캡의 꼭대기 표면은 캡슐의 내부 표면과 직접적으로 접촉하지 않는다(도 14 및 도 15에 예시된 바와 같음). 일부 구현예에서, 세포 샘플링 장치는 제1 폐쇄 말단 및 제2 폐쇄 말단을 포함하는 캡슐을 포함하며, 반구체형 성형 캡은 캡슐 내에 꼭 맞을 수 있다. 예를 들어, 세포 샘플링은 제2 폐쇄 말단의 내부 표면과 접촉하는 외부 표면을 갖는 반구체형 성형 캡, 및 성형 캡에 부착된 봉합사를 포함할 수 있다. 연마 스펀지는, 구체형 성형 캡의 내부 표면이 연마 스펀지와 접촉하도록, 용해성 캡슐 내에 압축된 상태로 보관될 수 있다. 이러한 구현예가, 예를 들어, 도 16 및 도 17에 나타나 있다.
성형 캡의 내부 표면이 연마 스펀지와 접촉하는 구현예에서, 성형 캡의 내부 표면은 연마 스펀지에 부착될 수 있다. 예를 들어, 성형 캡의 내부 표면은 접착제에 의해 연마 스펀지에 부착될 수 있다.
성형 캡의 표면이 캡슐과 접촉하는 구현예에서, 성형 캡은 캡슐에 (예를 들어, 접착제에 의해) 부착될 수 있다.
섭취가능한 세포 샘플링 장치는 성형 캡에 부착된 줄을 추가로 포함한다. 줄은, 이에 제한되지는 않으나, 크림핑(crimping), 오버-몰딩(over-molding), 접착제, 용융, 랩핑(wrapping), 또는 테이핑(taping)을 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 성형 캡에 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 줄은 접착제에 의해 성형 캡에 부착된다. 일부 구현예에서, 줄은 매듭에 의해 성형 캡에 부착된다. 임의의 적합한 유형의 매듭이 사용될 수 있다. 예를 들어, 매듭은 히치(hitch) 매듭일 수 있다. 용어 "히치 매듭"은 물건에 또는 또다른 줄에 줄을 묶기 위해 사용되는 매듭의 유형을 지칭한다. 용어는, 대체 링 히칭(alternate ring hitching), 앵커 벤드 변종(anchor bend variant), 베일 슬링 히치(bale sling hitch), 배럴 히치(barrel hitch), 베켓(becket) 히치, 블랙월(blackwall) 히치, 블레이크(blake) 히치, 붐(boom) 히치, 하단 부하 해제(bottom loaded release) 히치, 번트라인(buntline) 히치, 고양이 발, 체인 히치, 클링잉 클라라(clinging clara), 클로브(clove) 히치, 연속 링 히칭, 소 히치 변종, 토글이 있는 소 히치, 소 히치, 이중 하프 히치, 페리몬드(Farrimond) 마찰 히치, 가르다(garda) 히치, 지상선 히치, 하프 히치, 홀터(halter) 히치, 하이포인트 히치, 고속도로맨 히치, 히칭 타이, 고드름 히치, 킬릭(killick) 히치, 크누트(knute) 히치, 라이터맨(lighterman) 히치, 마그너스(magnus) 히치, 말라인(marline) 히칭, 마린스파이크(marlinespike) 히치, 마스트헤드(masthead) 매듭, 마드십맨(midshipman)의 히치, 먼터(munte) 히치, 먼터 마찰 히치, 오셀(ossel) 히치, 팔로마(palomar) 매듭, 파일 히치, 프루식(prusik) 매듭, 역반전 하프 히치, 라운드 히치, 라운드 턴과 2개 하프 히치, 세일러스 그립(sailor's gripping) 히치, 세일러스 히치, 시베리아 히치, 단일 히치, 미끄러운 히치, 스넬 매듭, 스너글 히치, 토트-라인 라인 히치, 목재 히치, 트릴린(trilene) 매듭, 트럭 운전사 히치, 예인선 히치, 유니 매듭, 또는 웨거너스(wagoner's) 히치 매듭을 포함하여, 많은 별개의 유형의 히치 매듭을 아우른다. 일부 구현예에서, 히치 매듭은 이중 오버헤드 매듭이다.
일부 구현예에서, 매듭은 바인딩 매듭일 수 있다. 용어 "바인딩 매듭"은 적어도 한 번은 물건의 주위를 통과하는 줄을 사용하여, 하나의 물건 또는 다수의 물건을 함께 유지하는 데 사용되는 매듭의 유형을 지칭한다. 적합한 바인딩 매듭은, 예를 들어, 보아(boa) 매듭, 보틀 슬링(bottle sling), 볼링(bowling) 매듭, 압박 매듭, 콘드 비프(corned beef) 매듭, 할머니 매듭, 지상선 히치, 밀러(Miller) 매듭, 패커(Packer) 매듭, 리프(reef) 매듭, 교살 매듭, 외과 의사 매듭, 도둑 매듭, 재밍(jamming) 매듭, 시트 굽힘, 또는 일반적인 휘핑 매듭을 포함한다. 매듭의 유형은 제조의 용이함을 허용하면서 동시에 또한 성형 캡에 줄을 연결하는 안정한 수정을 제공하기 위해 선택될 수 있다.
성형 캡은 줄을 캡에 부착할 수 있도록 하는 임의의 적합한 모양을 포함할 수 있다. 예를 들어, 성형 캡은 줄이 꿰어져 적절한 매듭으로 묶일 수 있는 2개의 구멍을 포함할 수 있다. 줄은 매듭이 캡슐 내부에 묶일 수 있기 전에, 제1 구멍을 통해 꿰어지고, 외부 환경을 통과하며, 제2 구멍을 통과함으로써 캡슐 내부로 재-진입할 수 있다. 또다른 예로서, 성형 캡은 줄이 고정될 수 있는 바(bar)를 포함할 수 있다(도 11d에 나타난 바와 같음).
줄은 임의의 적합한 재료를 포함할 수 있다. 예를 들어, 줄은 봉합사 재료(예를 들어, 외과용 봉합사 재료)일 수 있다. 봉합사 재료는 생물학적 재료 또는 합성 재료를 포함하는 다양한 재료로부터 만들어질 수 있다. 예를 들어, 봉합사 재료는 합성 재료, 예컨대 나일론, 폴리에스테르, PVDF, 폴리프로필렌, 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다.
줄은 목구멍에의 열상을 야기함 없이 대상체에 의한 손쉬운 섭취를 허용하는 적합한 두께의 것이어야 한다. 일부 구현예에서, 줄은 0.3 mm 내지 0.7 mm의 두께를 갖는다. 예를 들어, 줄은 0.3 mm, 0.35 mm, 0.4 mm, 0.45 mm, 0.5 mm, 0.55 mm, 0.6 mm, 0.65 mm, 또는 0.7 mm의 두께를 가질 수 있다.
줄은 대상체에서 용해성 캡슐의 용해 후 장치의 회수를 허용하기에 적합한 길이의 것이어야 한다. 따라서, 줄은 용해성 캡슐 내에 함유된 연마 스펀지가 대상체의 위강에 도달할 수 있도록 허용하고 동시에 장치의 회수를 개시하기 위해 대상체 또는 의사가 줄을 잡을 수 있기에 충분한 줄이 유지되도록 충분히 길어야 한다. 예를 들어, 줄은 적어도 60 cm 길이일 수 있다. 일부 구현예에서, 줄은 60 cm 내지 80 cm 길이일 수 있다. 예를 들어, 줄은 60 cm, 61 cm, 62 cm, 63 cm, 64 cm, 65 cm, 66 cm, 67 cm, 68c cm, 69 cm, 70 cm, 71 cm, 72 cm, 73 cm, 74 cm, 75 cm, 76 cm, 77 cm, 78 cm, 79 cm, 또는 80 cm 길이일 수 있다.
일부 구현예에서, 줄은 삼켜진 줄의 양을 판단하기 위해 줄 상의 표시를 포함할 수 있다. 이러한 표시는 용해성 캡슐이 바람직한 영역(예를 들어, 대상체의 위강)으로 이동했음을 결정하는 데 도움이 될 것이다. 표시는 임의의 적합한 거리만큼 떨어져 있을 수 있다. 예를 들어, 표시는 적어도 1-80 cm만큼 떨어져 있을 수 있다. 예를 들어, 표시는 약 1 cm, 약 5 cm, 약 10 cm, 약 15 cm, 약 20 cm, 약 25 cm, 약 30 cm, 약 35 cm, 또는 약 40 cm 떨어져 있을 수 있다.
줄은 장치의 섭취 및/또는 회수 동안 줄 파손의 위험을 최소화하기 위한 적합한 인장 강도를 가져야 한다. 예를 들어, 줄은 용해성 캡슐의 용해 후 대상체로부터 장치를 회수하기 위해 줄이 당겨지는 것을 허용하기 위한 적합한 인장 강도를 가져야 한다. 일부 구현예에서, 섭취가능한 장치는 장치의 회수를 용이하게 하고/하거나 전체 줄의 삼킴을 예방하기 위해 핸들 또는 그립(grip)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 섭취가능한 장치는 성형가능한 캡 또는 버튼에 부착되지 않은 줄의 말단에 부착된 핸들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 섭취가능한 장치는 캡슐을 함유하지 않는 줄의 말단 상에 핸들 또는 그립을 포함할 수 있다. 핸들 또는 그립은 회수를 용이하게 하고 줄의 삼킴을 예방하기 위한 임의의 적합한 크기 및 형태의 것일 수 있다. 핸들 또는 그립은 개방 형태(예를 들어, 바 형태, T-형태, X-형태, 갈고리 형태 등) 또는 폐쇄 형태(예를 들어, 원 또는 반-원 형태, 직사각형 형태, 삼각형 형태 등)일 수 있으며, 줄과 같은 재료로부터 형성될 수 있거나(예를 들어, 줄 내의 고리 또는 매듭일 수 있음) 또는 상이한 재료(예를 들어, 플라스틱, 금속 등)을 포함할 수 있다. 적합한 핸들이 본원에서, 특히 도 21, 22, 23, 및 24에서 입증된다.
일부 구현예에서, 핸들은 대상체에서 사용하기에 앞서 섭취가능한 장치를 저장하기 위한 수단으로서 또한 역할을 한다. 예를 들어, 핸들은 용해성 캡슐이 함유될 수 있는 구멍을 포함할 수 있다. 핸들은 저장 동안 핸들 주위에 줄(예를 들어, 봉합사)을 감기 위한 수단을 또한 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 핸들은 핸들의 한쪽 말단에 있는 그리퍼의 세트 내에서 용해성 캡슐 섭취가능한 장치를 조인다. 핸들은 그리퍼를 느슨하게 하거나 이의 잠금을 해제하는 메커니즘을 포함할 수 있으며, 그럼으로써 대상체에서의 사용에 앞서 용해성 캡슐을 방출할 수 있다. 일부 구현예에서, 핸들의 다른 말단(예를 들어, 그리퍼에 대향하는 말단)은 갈고리이다. 이러한 구현예가 도 20에 나타나 있다.
일부 구현예에서, 핸들은 용해성 캡슐이 놓일 수 있는 구멍을 함유하는 평평한 표면 및 봉합사가 싸여질 수 있는 세그먼트를 포함한다. 핸들은 봉합사에 대한 장력을 해제할 수단을 추가로 포함할 수 있으며, 그럼으로써 풀릴 필요 없이 봉합사의 길이의 제거를 용이하게 할 수 있다. 이러한 구현예가, 예를 들어, 도 21에 나타나 있다. 이 특정한 도면에서, 핸들은 탭(tab)을 포함하며, 이는 봉합사로부터의 장력을 제거하고 핸들로부터 봉합사의 손쉬운 제거를 허용하기 위해 압착될 수 있다.
일부 구현예에서, 핸들은 형태가 원형일 수 있다. 핸들은 용해성 캡슐이 놓일 수 있는 구멍을 함유하는 평평한 표면을 포함한다. 봉합사는 원형 핸들의 외부 모서리 주위에, 예컨대 핸들의 바깥 모서리를 따라 연장된 약간 오목한 채널을 따라 감길 수 있다. 봉합사는, 예컨대 원형 핸들 내에 놓인 단일 구멍에 의해 용이해질 수 있는 위치에서 묶일 수 있다. 봉합사는 대상체가 장치를 섭취하도록 허용하는 원형 핸들로부터 풀리고 풀릴 수 있다. 이러한 구현예가 도 22에 나타나 있다.
일부 구현예에서, 핸들은 T-형태일 수 있다. T의 상부 단면은 용해성 캡슐이 놓일 수 있는 구멍을 포함할 수 있는 반면에, 수직 단면은 핸들 주위에 봉합사를 감기 위해 사용될 수 있다. 이러한 구현예가, 예를 들어, 도 23에 나타나 있다.
일부 구현예에서, 핸들은 봉합사가 고정될 수 있는 다수의 부착 부위가 있는 변형된 갈고리 형태를 포함한다. 도 24는 본원에 기재된 바와 같은 핸들의 예시적인 구현예를 나타낸다. 핸들은 하나의 말단 상의 평평한 표면, 및 반대 말단 상의 갈고리 형태를 포함한다. 평평한 표면은 용해성 캡슐이 놓일 구멍을 포함한다. 평평한 표면은 봉합사를 위해 다양한 적합한 부착 부위를 제공하도록 복수의 개구를 추가적으로 포함한다.
일부 구현예에서, 줄은 연마 스펀지의 부분을 통과한다. 따라서, 줄이 스펀지를 통과하게 하는 것은 스펀지가 용해성 캡슐의 용해 후 대상체 내에서 상실되지 않도록, 성형 캡에 스펀지를 고정시킬 것이다. 일부 구현예에서, 줄은 용해성 캡슐의 적어도 하나의 표면을 통과한다. 예를 들어, 줄은, 연마 스펀지를 통해, 용해성 캡슐의 제1 폐쇄 말단을 통과할 수 있고, 그후에 성형 캡에 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, 줄은, 연마 스펀지를 통해, 용해성 캡슐의 제1 폐쇄 말단을 통과할 수 있고, 용해성 캡슐의 제2 폐쇄 말단을 통해, 그후에 성형 캡에 부착될 수 있다. 성형 캡에 부착되지 않은 줄의 말단은, 상기에 기재된 바와 같이 핸들에 부착될 수 있다.
대상체로부터 세포를 수집하기 위한 방법이 본원에 추가로 기재된다. 방법은 본원에 기재된 섭취가능한 세포 샘플링 장치를 대상체에 제공하는 단계를 포함한다. 섭취가능한 샘플 장치를 대상체에 제공하기 위한 적합한 방법은 미국 특허 번호 4,735,214, 미국 특허 번호 10,327,742, 및 미국 특허 번호 10,292,687에 기재되어 있으며, 각각의 문헌은 그들의 전문이 본원에 참조로 통합된다. 예를 들어, 대상체는 본원에 기재된 섭취가능한 세포 샘플링 장치를 삼킬 수 있고 대상체로부터 장치를 회수하기에 앞서 적합한 양의 시간이 지날 수 있다. 예를 들어, 대상체는 섭취가능한 세포 샘플링 장치를 삼킬 수 있고 회수에 앞서 10분 이하가 지나도록 허용될 수 있다. 예를 들어, 10분, 9분, 8분, 7분, 6분, 5분, 4분, 3분, 2분, 또는 1분이 회수에 앞서 지날 수 있다. 회수는 대상체, 의사, 또는 그렇지 않으면 적합한 사람이 적합한 속도로 줄을 쥐고 잡아당겨 대상체로부터 장치의 편안한 회수를 허용하도록 하는 단계를 포함할 수 있다. 식도 세포는 임의의 적합한 수단에 의해 연마 스펀지로부터 수확될 수 있고 그뒤에 하나 이상의 이상이 대상체 내에 존재하는지 여부를 결정하도록 분석될 수 있다. 일부 구현예에서, 식도 세포는 수확될 수 있고 분석에 앞서 적합한 안정화제 완충액 중에 놓일 수 있다. 예를 들어, 안정화제 완충액은 세포에의 원하지 않는 손상(예를 들어, 세포 용해) 또는 세포 샘플 내에 함유된 핵산(예를 들어, DNA 또는 RNA)의 손상/분해를 예방하는 임의의 제제 또는 제제의 혼합물을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 식도 세포는 연마 스펀지로부터 수확될 수 있고 식도 장애가 대상체 내에 존재하는지 여부를 결정하도록 분석될 수 있다. 분석은 단백질-기반 시험, 조직/세포 검사(예를 들어, 현미경 또는 기타 시각적 검사), 및/또는 핵산 검출 검정을 포함하는, 임의의 적합한 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 분석은 단백질-기반 기술에 의해 수행되어 하나 이상의 관심있는 바이오마커를 분석할 수 있다. 단백질-기반 기술은, 예를 들어, 면역조직화학, ELISA, 웨스턴 블롯, 유세포분석, 형광 원 위치 혼성화(FISH). 세포 분류의 형광 분석(FACS), 질량 분석법 등을 포함한다. 예를 들어, 단백질-기반 기술은 관심있는 적어도 하나의 바이오마커 단백질에 대한 하나 이상의 항체를 사용하여 수행될 수 있다. 바이오마커 단백질(들)은 단백질(들)과 반응할 수 있는 항체를 사용하여, 그 다음 항체의 시각화를 사용하여 검출될 수 있다. 항체는 다클론성 항체 또는 단클론성 항체일 수 있다. 2차, 3차 또는 추가의 항체의 사용은 신호를 증폭하고 검출을 용이하게 하기 위해 유리하게 이용될 수 있다.
일부 구현예에서, 식도 세포는 연마 스펀지로부터 수확될 수 있고 식도 장애가 대상체 내에 존재하는지 여부를 결정하도록 검사될 수 있다. 예를 들어, 세포는 스펀지로부터 수확될 수 있고, 적절한 매질 상에 놓일 수 있으며, 현미경 또는 기타 시각적 검사에 의해 검사되어 식도 장애의 특징적인 징후가 세포 내에 존재하는지 여부를 결정할 수 있다. 일부 구현예에서, 세포는 스펀지로부터 수확될 수 있고, 놓일 수 있으며, 현미경을 사용하여 검사되어 하나 이상의 암 세포가 존재하는지 여부를 결정할 수 있다. 일부 구현예에서, 식도 장애의 진단은, 바렛 식도 또는 식도 선암종을 포함하는, 위식도 역류 질환 또는 이의 합병증을 나타낼 수 있는 특이적인 세포 유형, 예컨대 원주상피세포의 시각화에 의해 이루어질 수 있다.
일부 구현예에서, 식도 세포는 연마 스펀지로부터 수확되고 식도 장애가 대상체 내에 존재하는지 여부를 결정하도록 하나 이상의 핵산 검출 검정이 수행된다. 예를 들어, 식도 세포는 대상체에서의 사용 다음에 연마 스펀지로부터 수확될 수 있고, 세포는 하나 이상의 핵산 검출 검정에 의해 분석되어 식도 장애의 하나 이상의 바이오마커의 수준을 검출할 수 있다. 적합한 방법(예를 들어, 핵산 검출 검정) 및 식도 장애를 검출하기 위한 바이오마커는 알라위 등(Allawi, et al)의 2018년 1월 26일에 제출된 미국 특허 출원 일련 번호 15/881,409(예를 들어, ANKRD13B, CHST2, CNNM1, DOCK2, DTX1, FER1L4, FERMT3, FLI1, GRIN2D, JAM3, LRRC4, OPLAH, PDGFD, PKIA, PPP2R5C, QKI, SEP9, SFMBT2, SLC12A8, TBX15, TSPYL5, VAV3, ZNF304, ZNF568, 및 ZNF671을 포함함), 및 미국 특허 번호 10,435,755(예를 들어, BMP3, NDRG4, VAV3, SFMBT2, DIO3, HUNK, ELMO1, CD1D, CDKN2A; 및 OPLAH를 포함함)에 기재되어 있으며, 두 문헌은 그들 전문이 본원에 참조로 통합된다. 적합한 바이오마커 ZNF682, NDRG4, 및 VAV3에 대한 예시적인 검정 설계는 하기에 보다 상세히 논의된다.
예시적인 핵산 검정 설계가 도 16a-16f에 나타나 있다. 예를 들어, 식도 세포는 연마 스펀지로부터 수확될 수 있고 ZNF682, NDRG4, 및 VAV3으로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 수준이 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, ZNF682, NDRG4, 및 VAV3의 수준이 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 식도 장애를 검출하는 단계는 하나 이상의 바이오마커의 DNA 메틸화 수준을 측정하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 바이오마커는 ZNF682일 수 있다. ZNF682에 대한 예시적인 프라이머 및 프로브는 도 16a에 나타나 있다. 일부 구현예에서, ZNF682 정방향 프라이머는 5'AGTTTATTTTGGGAAGAGTCGCG3'(서열번호 3)을 포함할 수 있고, 역방향 프라이머는 5'CCATTATCCCCGCAATCGAA3'(서열번호 4)을 포함할 수 있으며, 프로브는 5'CGCGCCGAGGGCGCGTTTTTGCGTT/3C6/3'(서열번호 5)를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 바이오마커는 VAV3일 수 있다. VAV3에 대한 예시적인 프라이머 및 프로브는 도 16b에 나타나 있다. 일부 구현예에서, VAV3 정방향 프라이머는 5'TCGGAGTCGAGTTTAGCGC3'(서열번호 8)을 포함할 수 있고 및 역방향 프라이머는 5'CGAAATCGAAAAAACAAAAACCGC3'(서열번호 9)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, VAV3은 하나의 프로브 또는 2개의 프로브에 의해 검출될 수 있다. 예를 들어, VAV3 은 프로브(아암 1) 5'CGCCGAGGCGGCGTTCGCGA/3C6/3'(서열번호 10) 및/또는 프로브 (아암 5) 5'CCACGGACGCGGCGTTCGCGA/3C6/3'(서열번호 11)에 의해 검출될 수 있다.
일부 구현예에서, 바이오마커는 NDRG4일 수 있다. NDRG4에 대한 예시적인 프라이머 및 프로브는 도 16c에 나타나 있다. 일부 구현예에서, NDRG4 정방향 프라이머는 5'CGGTTTTCGTTCGTTTTTTCG3'(서열번호 14)을 포함할 수 있고, 역방향 프라이머는 5'CCGCCTTCTACGCGACTA3'(서열번호 15)을 포함할 수 있으며, 프로브는 5'CCACGGACGGTTCGTTTATCG/3C6/3'(서열번호 16)을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 바이오마커는 골 형성 단백질 3(BMP3)일 수 있다. 일부 구현예에서, 바이오마커는 ZNF568일 수 있다. 일부 구현예에서, 바이오마커는 BMP3 및 ZNF568일 수 있다.
일부 구현예에서, 식도로부터 수확된 샘플을 분석하기 위한, 예를 들어, 식도 장애를 검출하기 위한 바이오마커의 하나 또는 군은, NDRG4, ZNF682, VAV3, BMP3, ZNF568, FER1L4, ANKRD13B, CD1D, CDKN2A, CHST2, CNNM1, DIO3, DOCK2, DTX1, ELMO1, FERMT3, FLI1, GRIN2D, HUNK, JAM3, LRRC4, OPLAH, PDGFD, PKIA, PPP2R5C, QKI, SEP9, SFMBT2, SLC12A8, TBX15, TSPYL5, ZNF304, 및 ZNF671로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이 군으로부터 선택된 바이오마커는 1개 바이오마커, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 또는 33개 바이오마커를, 제한 없이, 단독으로 또는 임의의 조합 또는 하위조합으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정한 구현예에서, 바이오마커 또는 바이오마커의 군은 ANKRD13B, CHST2, CNNM1, DOCK2, DTX1, FER1L4, FERMT3, FLI1, GRIN2D, JAM3, LRRC4, OPLAH, PDGFD, PKIA, PPP2R5C, QKI, SEP9, SFMBT2, SLC12A8, TBX15, TSPYL5, VAV3, ZNF304, ZNF568, 및 ZNF671로 이루어진 군으로부터 선택되고, 동시에 일부 구현예에서, 바이오마커 또는 바이오마커의 군은 BMP3, NDRG4, VAV3, SFMBT2, DIO3, HUNK, ELMO1, CD1D, CDKN2A, 및 OPLAH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 바이오마커 또는 바이오마커의 군은 NDRG4, ZNF682, VAV3, BMP3, ZNF568, 및 FER1L4로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특정한 구현예에서, 바이오마커의 군은 NDRG4, ZNF682, VAV3, BMP3, ZNF568, 및 FER1L4로 이루어진 군을 포함한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 바이오마커는 참조 마커에 대해 정규화된다. 적합한 방법 및 참조 마커는 미국 특허 번호 10,465,248 및 미국 특허 출원 번호 US 16/318,580에 기재되어 있으며, 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 통합된다. 일부 구현예에서, 참조 마커는 β-액틴, ZDHHC1, 및 B3GALT6으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 참조 마커는 ZDHHC1일 수 있다. ZDHHC1에 대한 예시적인 프라이머 및 프로브는 도 16d에 나타나 있다. 일부 구현예에서, ZDHHC1 정방향 프라이머는 5'GTCGGGGTCGATAGTTTACG3'(서열번호 19)을 포함하고, 역방향 프라이머는 5'ACTCGAACTCACGAAAACG3'(서열번호 20)을 포함하며, 프로브는 5'CCACGGACGGACGAACGCACG/3C6/3'(서열번호 21)을 포함한다.
일부 구현예에서, 참조 마커는 B3GALT6일 수 있다. B3GALT6에 대한 예시적인 프라이머 및 프로브는 도 16e에 나타나 있다. 일부 구현예에서, B3GALT6 정방향 프라이머는 5'GGTTTATTTTGGTTTTTTGAGTTTTCGG3'(서열번호 24)을 포함하고, 역방향 프라이머는 5'TCCAACCTACTATATTTACGCGAA3'(서열번호 25)을 포함하며, 프로브는 5'CCACGGACGGCGGATTTAGGG/3C6/3'(서열번호 26)을 포함한다.
일부 구현예에서, 참조 마커는 β-액틴일 수 있다. β-액틴에 대한 예시적인프라이머 및 프로브는 도 16f에 나타나 있다. 일부 구현예에서, β-액틴 정방향 프라이머는 5'GTGTTTGTTTTTTTGATTAGGTGTTTAAGA3'(서열번호 32)을 포함하고, 역방향 프라이머는 5'CTTTACACCAACCTCATAACCTTATC3'(서열번호 33)을 포함하며, 프로브는 5'GACGCGGAGATAGTGTTGTGG/3C6/3'(서열번호 34)을 포함한다.
이에 제한되지는 않으나, 특허, 특허 출원, 기사, 서적, 논문, 및 인터넷 웹 페이지를 포함하여, 본 출원에서 인용된 모든 문헌 및 유사 자료는 어떠한 목적을 위해 그 전문이 참조로 명시적으로 통합된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본원에 기재된 다양한 실시예가 속하는 당해 분야에서 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다. 통합된 참조문헌에 있는 용어의 정의가 본 교시내용에서 제공된 정의와 상이하게 보일 때, 본 교시내용에서 제공된 정의가 지배할 것이다.
기재된 조성물, 방법, 및 기술의 용도의 다양한 변형 및 변화는 기재된 바와 같은 기술의 범위 및 사상을 벗어나지 않으면서 당업자에게 명백할 것이다. 기술이 특정한 예시적인 구현예와 연결되어 기재되었지만, 청구된 바와 같은 본 발명이 그러한 특정한 구현예에 과도하게 제한되어서는 안 된다는 것이 이해되어야 한다. 실제로, 약리학, 생화학, 의과학 또는 관련 분야의 당업자에게 명백한 본 발명을 수행하기 위해 기재된 방식의 다양한 변형은 다음의 청구범위의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> EXACT SCIENCES DEVELOPMENT COMPANY, LLC
MAYO FOUNDATION FOR MEDICAL EDUCATION AND RESEARCH
<120> INGESTIBLE SAMPLING DEVICE
<130> EXCTD-38145.601
<150> US 63/011,684
<151> 2020-04-17
<160> 34
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
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<212> DNA
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gcggggacaa tggaagcgtc ctcagggcag agtccagacc ccgtgtgtgg tt 112
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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taacactggc tcgtgtgaca aggccatgag gctggtgtaa agcggccttg gagtgtgtat 180
taagtaggtg cacagtaggt ctgaacagac tccccatccc aaga 224
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<220>
<223> Synthetic
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ccatgaggct ggtgtaaag 19
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<212> DNA
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<223> Synthetic
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tactgtgcac ctacttaata cac 23
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<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic
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tggtgtttgt ttttttgatt aggtgtttaa gatagtgttg tgggtgtagg tattaatatt 60
ggtttgtgtg ataaggttat gaggttggtg taaagcggtt ttgg 104
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<223> Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic
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ctttacacca acctcataac cttatc 26
<210> 34
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 34
gacgcggaga tagtgttgtg g 21
Claims (34)
- 다음을 포함하는 섭취가능한 세포 샘플링 장치:
i) 용해성 캡슐 내에 보관되는 연마 스펀지로서, 용해성 캡슐은 외부 환경에 노출된 외부 표면을 포함하는, 연마 스펀지;
ii) 성형 캡; 및
iii) 성형 캡에 부착된 제1 말단을 갖는 줄. - 제1항에 있어서, 줄에 부착된 핸들(handle), 바람직하게는 삼킬 수 없는 핸들을 추가로 포함하는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 연마 스펀지는 망상 폼을 포함하는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연마 스펀지는 압축가능한, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
- 제4항에 있어서, 상기 연마 스펀지는 용해성 캡슐에 의해 압축된 상태로 유지되는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 압축되지 않은 상태에서 상기 연마 스펀지는 적어도 하나의 빈 공간을 포함하는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
- 제6항에 있어서, 상기 줄은 적어도 하나의 빈 공간, 바람직하게는 적어도 하나의 오목부를 통과하는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용해성 캡슐은 하나 이상의 개구를 포함하고, 상기 연마 스펀지의 부분이 하나 이상의 개구에서 외부 환경에 노출되는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용해성 캡슐은 제1 말단 및 제2 말단을 포함하고, 상기:
a) 제1 말단이 폐쇄되어 있고 제2 말단이 폐쇄되어 있거나; 또는
b) 제1 말단이 폐쇄되어 있고 제2 말단이 개방되어 있는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치. - 제9항에 있어서, 상기 성형 캡은 캡 내부 표면 및 캡 외부 표면을 포함하고, 상기 캡 내부 표면은 제1 폐쇄 말단에서 캡슐의 외부 표면과 접촉하고, 캡 외부 표면은 외부 환경과 접촉하는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
- 제9항에 있어서, 상기 성형 캡은 캡 내부 표면 및 캡 외부 표면을 포함하고, 상기 캡 내부 표면은 연마 스펀지와 접촉하는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
- 제11항에 있어서, 상기 캡 외부 표면은 제1 폐쇄 말단에서 캡슐의 내부 표면과 접촉하는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 캡 내부 표면은 접착제에 의해 연마 스펀지에 부착되는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
- 제9항에 있어서, 상기 성형 캡은 연마 스펀지와 접촉하는 캡 내부 표면 및 외부 환경과 접촉하는 캡 외부 표면을 포함하는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
- 제14항에 있어서, 상기 캡 내부 표면은 연마 스펀지에 부착되는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
- 제15항에 있어서, 상기 캡 내부 표면은 접착제에 의해 연마 스펀지에 부착되는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 줄은 매듭 및/또는 접착제에 의해 성형 캡에 부착되는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 줄은 하나 이상의 보정 표시(calibration markings)를 갖는 섭취가능한 세포 샘플 장치.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 줄은 봉합사를 포함하는 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 줄은 연마 스펀지의 부분을 통과하는, 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성형 캡은 버튼을 포함하는 섭취가능한 세포 샘플링 장치.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 섭취가능한 세포 샘플링 장치; 및 추가로 다음 중 어느 하나 이상을 포함하는, 대상체로부터 세포 샘플을 수득하기 위한 시스템 또는 키트:
i) 수집된 세포를 포함하는 연마 스펀지를 수용하는 용기;
ii) 세포 보존 시약, 바람직하게는 완충액 시약;
iii) 현미경 슬라이드;
iv) 검정 플레이트;
v) 국소 마취 처리, 바람직하게는 국소 마취 스프레이;
vi) 음용가능한 용액의 구성요소; 바람직하게는 미리-혼합된 음용가능한 용액;
및
vii) 윤활제, 바람직하게는 윤활제 겔 또는 액체. - 대상체로부터 세포 샘플을 수득하는 방법으로서:
i) 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 섭취가능한 세포 샘플링 장치의 용해성 캡슐 내에 보관된 연마 스펀지를 대상체에 경구로 투여하는 단계, 및
ii) 연마 스펀지를 대상체로부터 회수하는 단계로서, 상기 연마 스펀지는 회수 동안 대상체로부터 세포 샘플을 수집하는 단계를 포함하는 방법. - 제23항에 있어서, 상기 회수는 경구 투여의 10분 이내에 되는 방법.
- 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 경구 투여 동안, 대상체는 섭취가능한 세포 샘플링 장치의 용해성 캡슐을 삼키는 방법.
- 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따라 수집된 세포 샘플을 특징화하는 방법으로서, 적어도 하나의 바이오마커에 대해 세포 샘플을 검정하는 단계를 포함하는 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 선택되는 적어도 하나의 바이오마커는 하나 이상의 단백질 및 핵산을 포함하는 방법.
- 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 적어도 하나의 바이오마커는 NDRG4, ZNF682, VAV3, BMP3, ZNF568, FER1L4, ANKRD13B, CD1D, CDKN2A, CHST2, CNNM1, DIO3, DOCK2, DTX1, ELMO1, FERMT3, FLI1, GRIN2D, HUNK, JAM3, LRRC4, OPLAH, PDGFD, PKIA, PPP2R5C, QKI, SEP9, SFMBT2, SLC12A8, TBX15, TSPYL5, ZNF304, 및 ZNF671로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유전자의 적어도 부분을 포함하는 DNA를 포함하는 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 적어도 하나의 바이오마커를 검정하는 단계는 유전자의 메틸화 상태를 결정하기 위해 DNA를 결정하는 단계를 포함하는 방법.
- 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 바이오마커를 검정하는 단계는 NDRG4, ZNF682, VAV3, BMP3, ZNF568, FER1L4, ANKRD13B, CD1D, CDKN2A, CHST2, CNNM1, DIO3, DOCK2, DTX1, ELMO1, FERMT3, FLI1, GRIN2D, HUNK, JAM3, LRRC4, OPLAH, PDGFD, PKIA, PPP2R5C, QKI, SEP9, SFMBT2, SLC12A8, TBX15, TSPYL5, ZNF304, 및 ZNF671로 이루어지는 군으로부터의 바이오마커의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 또는 33개를 검정하는 단계를 포함하는 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 적어도 하나의 바이오마커를 검정하는 단계는 NDRG4, ZNF682, VAV3, BMP3, ZNF568, FER1L4, ANKRD13B, CD1D, CDKN2A, CHST2, CNNM1, DIO3, DOCK2, DTX1, ELMO1, FERMT3, FLI1, GRIN2D, HUNK, JAM3, LRRC4, OPLAH, PDGFD, PKIA, PPP2R5C, QKI, SEP9, SFMBT2, SLC12A8, TBX15, TSPYL5, ZNF304, 및 ZNF671로 이루어지는 군으로부터의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 또는 33개 유전자의 메틸화 상태를 검정하는 단계를 포함하는 방법.
[청구항 31]
제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 바이오마커를 검정하는 단계는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자의 메틸화 상태를 검정하는 단계를 포함하는 방법: ANKRD13B, CHST2, CNNM1, DOCK2, DTX1, FER1L4, FERMT3, FLI1, GRIN2D, JAM3, LRRC4, OPLAH, PDGFD, PKIA, PPP2R5C, QKI, SEP9, SFMBT2, SLC12A8, TBX15, TSPYL5, VAV3, ZNF304, ZNF568, 및 ZNF671. - 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 바이오마커를 검정하는 단계는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자의 메틸화 상태를 검정하는 단계를 포함하는 방법: BMP3, NDRG4, VAV3, SFMBT2, DIO3, HUNK, ELMO1, CD1D, CDKN2A, 및 OPLAH.
- 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 바이오마커를 검정하는 단계는 NDRG4, ZNF682, VAV3, BMP3, ZNF568, 및 FER1L4로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자의 메틸화 상태를 검정하는 단계를 포함하는 방법.
- 제33항에 있어서, NDRG4, ZNF682, VAV3, BMP3, ZNF568, 및 FER1L4로 이루어진 유전자의 군의 메틸화 상태를 검정하는 단계를 포함하는 방법.
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