KR20230023668A - Shp2 억제제 및 이의 조성물과 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 식 I의 화합물, 이러한 화합물들을 SHP2 억제제로 사용하는 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 약물 조성물에 관한 것으로, 이러한 화합물들은 SHP2에 의해 매개되는 질병의 치료에 적용된다.
[식 I]

Description

SHP2 억제제 및 이의 조성물과 용도
본 발명은 Src 상동성 영역 2를 함유하는 단백질 티로신 포스파타제 2(Src homologyregion 2-containing protein tyrosine phosphatase 2, SHP2) 억제제로서의 일련의 화합물 및 이들의 제조방법, 약물 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물 또는 이의 약물 조성물의 SHP2에 의해 매개되는 질병 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
Src 상동성 영역 2를 포함하는 단백질 티로신 포스파타제 2(Src homologyregion 2-containing protein tyrosine phosphatase 2, SHP2)는 PTPN11유전자에 의해 암호화되는 비수용체형 단백질 티로신 포스파타제의 일종이고, PTPN11는 최초로 발견된 티로신 포스파타제를 암호화하는 원종양 유전자(Chan R J et al. PTPN11 is the first identified proto-oncogene that encodes a tyrosine phosphatase. Blood, 2007, 109: 862-867)로서, 그에 의해 암호화되는 SHP2단백질은 N말단의 SHP2 구조적 도메인(N-SHP2), C말단의 SHP2 구조적 도메인(C-SHP2), 단백질 포스파타아제의 촉매 구조적 도메인(PTP), 2개의 C말단 티로신 잔기(Y542 및 Y580) 및 1개의 프롤린(Pro)이 풍부한 몰드를 포함한다.
최근의 연구에서는 주로, Ras/ERK경로를, SHP2가 역할을 발휘하기에 가장 중요한 신호 전달 경로로 간주하고 있고, 그의 메커니즘(Dance M et al. The molecular functions of Shp2 in the RAS/mitogen-activated protein kinase (ERK1/2) pathway. Cell Signal, 2008, 20: 453-459)은 대체적으로 다음과 같다. 즉, 성장 인자 수용체가 활성화된 후, 그의 티로신 잔기에 자가 인산화가 발생되어, Grb2와 SHP2(SH2 구조적 도메인을 함유하는 어댑터 단백질)포스포티로신 결합 영역 SH2를 위하여 머물 사이트(stop site)를 제공한다. Grb2와 인산화된 성장 인자 수용체의 결합은 세포막에서 SOS단백질의 응집을 초래한다. SOS는 구아닌 뉴클레오티드 교환인자(guanine nucleotide exchange factor, GEF)의 일종으로서, 촉매 작용으로 막 결합 단백질Ras를 활성이 없는 Ras-GDP에서 활성이 있는 Ras-GTP로 전환시킨다. Ras-GTP는 추가로 하류의 신호체계와 연관되어, Ser/Thr 키나아제 Raf1등을 활성화하고, 나아가 키나아제 MEK를 조절하는 작용하에서 ERK를 활성화시키며, ERK는 활성화된 후, 세포질 표적 분자에 직접 작용하거나 세포핵 내로 이동하여 유전자의 전사를 조절함으로써, 세포의 증식 또는 분화를 촉진한다. 이 과정은 또한 SHP2 결합 단백질과 기질(SHP substrate-1, SHPS-1), Ras-GTP 효소 활성화 단백질(Ras-GAP) 및 기타 Src 구성원의 영향을 받는다.
SHP2 단백질은 Ras/ERK신호 경로를 조절할 뿐만아니라, 또한 JAK-STAT3, NF-kB, PI3K/Akt, RHO 및 NFAT 등 여러 개의 신호 경로를 조절하여, 나아가 세포의 증식, 분화, 이동, 사멸 등 생리적 기능을 조절하는 것으로 보고되었다.
SHP2는 다양한 질병과 관련이 있음이 입증되었는 바, Tartaglia등(Tartaglia M et al. Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan sydrome. Nat Genet, 2001, 29: 465-468)은, 누난 증후군 환자들 중 약 50%에서 PTPN11의 미스센스 돌연변이가 동반되고 있음을 발견하였다. 또한, 연구에서 PTPN11 돌연변이는 JMMLL 및 다발성 백혈병의 중요한 원인으로 밝혀졌다(Tartaglia M et al. Nat Genet, 2003, 34: 148-150; Loh ML et al. Blood, 2004, 103: 2325-2331; Tartaglia M et al. Br J Haematol, 2005, 129: 333-339; Xu R et al. Blood, 2005, 106: 3142-3149.). PTPN11/SHP2에 대한 연구가 깊어짐에 따라, PTPN11/SHP2는 폐암, 위암, 결장암, 흑색종, 갑상선암 등 다양한 암의 발생과 모두 관련되고 있음을 발견하였다(탕춘란 등.중국 폐암 잡지, 2010,13: 98-101; Higuchi M et al. Cancer Sci, 2004, 95: 442-447; Bentires-Al j M et al. Cancer Res, 2004, 64: 8816-8820; Martinelli S et al. Cancer Genet Cytogenet, 2006, 166: 124-129.).
따라서, SHP2 억제제는 잠재적 치료 수단으로서 점점 많은 주목을 받고 있다. 현재 개발 중인 SHP2 억제제는 종류가 다양하는 바, 노바르티스(Novartis)에서 개발된 TNO155는 2017년에 고형 종양 치료를 위한 1상 임상시험에 들어섰고, 자코바이오(Jacobio)에서 설계하고 개발된 JAB-3068는 2018년 1월에 미국 FDA의 신약임상시험허가를 공식 승인을 받았으며, 레볼루션(Revolution)에서 개발된 RMC-4630는 2018년도 하반기에 최초로 인체적용 임상시험을 진행하게 되었다. 그러나, 현재, 중국 국내 시장이나 해외 시장에서 이러한 타겟에 대한 시판된 약물은 아직 없다.
2019년 9월 26일에 개시된 특허 WO2019183367에서, 화합물 178의 구조는 다음과 같다. 기재에 따르면 화합물 178은 SHP2 알로스테릭 억제시험에서 IC50가 10 uM을 초과하여, 해당 분야에서 활성이 없는 것으로 인정되었다.
Figure pct00001
WO2019183367에서의 화합물 178
따라서, SHP2의 활성을 표적화하고 억제 가능한 소분자 약물을 개발하여, 우수한 약력학 특성, 양호한 안전성 및 우월한 약동학 특성을 동시에 갖추는 SHP2 억제제를 제공하는 것이 아주 중요하다.
본 발명은 Src 상동성 영역 2를 포함하는 단백질 티로신 포스파타제 2(SHP2)억제제로 사용되는 화합물에 관한 것으로, 상기 SHP2 억제제는 암 치료에 사용될 수 있다.
식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 입체이성질체, 전구약물, 킬레이트(chelate), 비공유결합 복합체(non-covalent complex) 또는 용매화물이고,
Figure pct00002
[식 I]
여기서,
Figure pct00003
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
고리 A는 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 5 내지 15원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 15원 부분 불포화 카르보사이클릭 고리이고; 여기서, 상기 헤테로아릴과 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지며;
고리 B는 부재(absent), 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 10원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이고;
만약 고리 B가 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 10원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리인 경우, X1 및 X2는 C와 N로부터 독립적으로 선택되고; 또는 만약 고리 B가 부재인 경우, X1과 X2는 O, S, NR100 및 CR100R101로부터 독립적으로 선택되며;
R100 또는 R101은 부재, 수소, 할로겐, 하이드록시, -C1- 6알킬 및 -C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
고리 C는 5 내지 14원 헤테로아릴 또는 5 내지 14원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리기이고;
M는 부재, CH2, O, NH 및 S로부터 선택되며;
W는 부재 또는 -CR31R32-이고;
L는 단일 결합, -CR1R2-, 3 내지 6원 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 3 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 7 내지 12원 비사이클릭 카르보사이클릭 고리 또는 7 내지 12원 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리이고; 여기서, 상기 3 내지 6원 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 3 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 7 내지 12원 비사이클릭 카르보사이클릭 고리 및 7 내지 12원 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 RL로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 RA는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, 3 내지 14원 포화된 또는 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원의 헤테로아릴, 3 내지 14원의 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OC(=O)R3, -S(=O)R4, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -P(=O)R15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, -NR25C(=O)R26, -OS(=O)2R27 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되며; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 또는,
2개의 RA은 이들에 소속되는(attached) 원자들과 함께 3 내지 6원 카르보사이클릭 고리 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서, 5 내지 6원 카르보사이클릭 고리와 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리는 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 RB, RC 및 RL는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1-6 알킬, -OR6, -NR7R8, 및 -SR9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬은 할로겐, -CN, -NO2, -OR6 및 -NR7R8로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R1과 R2는 수소, 할로겐, -CN, -NO2 및 C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬은 할로겐, -CN, -NO2, -OR6 및 -NR7R8로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 여기서, R1과 R2는 동시에 수소가 아니고; R1이 수소이면, R2는 메틸이 아니며;
각각의 R30은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OC(=O)R3, -S(=O)R4, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, -NR25C(=O)R26, -OS(=O)2R27 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, -CN, -NO2, =O, -OR6, -NR7R8, -SR9, C3- 8사이클로알킬, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리 및 -C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R31과 R32는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, -OR6, -NR7R8 및 -SR9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬은 할로겐, -CN, -NO2, -OR6, 및 -NR7R8로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R3, R4, R5, R13, R26, R27 및 R29는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, -CN, -NO2, =O, -OR6, -NR7R8, -SR9, C3- 8사이클로알킬, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리 및 -C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R28는 각각 수소, 하이드록시, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로겐화 알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
r은 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
s는 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
식 I의 일부 실시형태에서, L은 단일 결합이다.
식 I의 일부 실시형태에서, L은 -CR1R2-이다.
식 I의 일부 실시형태에서, R1과 R2는 수소, 할로겐 및 C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
식 I의 일부 실시형태에서, R1과 R2는 F, Cl, Br, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다.
식 I의 일부 실시형태에서, L는 3 내지 6원 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리이다.
식 I의 일부 실시형태에서, L는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
식 I의 일부 실시형태에서, L는
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
이다.
식 I의 일부 실시형태에서, L는 3 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다.
식 I의 일부 실시형태에서, L는
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
이다.
식 I의 일부 실시형태에서, L는 7 내지 12원 비사이클릭 카르보사이클릭 고리이다.
식 I의 일부 실시형태에서, L는
Figure pct00019
이다.
식 I의 일부 실시형태에서, L는 7 내지 12원 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다.
식 I의 일부 실시형태에서, 고리 B는 부재이다.
식 I의 일부 실시형태에서, X1과 X2는 O, S, CH2 및 CHCH3로부터 독립적으로 선택된다.
식 I의 일부 실시형태에서, X1은 O 및 CH2로부터 선택된다.
식 I의 일부 실시형태에서, X2는 CH2 및 CHCH3로부터 선택된다.
식 I의 일부 실시형태에서, 고리 B는 6 내지 10원 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
식 I의 일부 실시형태에서, 고리 B는
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
또는
Figure pct00023
이다.
식 I의 일부 실시형태에서, 고리 C는 5 내지 8원 헤테로아릴 또는 5 내지 8원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리 이다.
식 I의 일부 실시형태에서, 고리 C는
Figure pct00024
또는
Figure pct00025
이다.
식 I의 일부 실시형태에서, 고리 C는 9 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴 또는 9 내지 14원 부분 불포화된 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다.
식 I의 일부 실시형태에서, 고리 C는
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
이다.
식 I의 일부 실시형태에서, 고리 C는 12 내지 14원 트리사이클릭 헤테로아릴 또는 12 내지 14원 부분 불포화된 트리사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다.
식 I의 일부 실시형태에서, 고리 C는
Figure pct00030
이다.
식 I의 일부 실시형태에서, M은 부재 또는 CH2이다.
식 I의 일부 실시형태에서, W는 부재이다.
식 I의 일부 실시형태에서, 각각의 RB, RC 및 RL는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
식 I의 일부 실시형태에서, 각각의 RB, RC 및 RL는 수소, F, Cl, Br, =O, 메틸, 에틸, -S-CH3 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
식 I의 일부 실시형태에서, 고리 A는 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 5 내지 8원 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 9 내지 12원 부분 불포화된 비사이클릭 카르보사이클릭 고리, 9 내지 12원의 부분 불포화된 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 11 내지 15원 부분 불포화된 트리사이클릭 카르보사이클릭 고리, 또는 11 내지 15원의 부분 불포화된 트리사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다.
식 I의 일부 실시형태에서, 고리 A는 6 내지 14원 아릴이다.
식 I의 일부 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00031
또는
Figure pct00032
이다.
식 I의 일부 실시형태에서, 고리 A는 5 내지 14원 헤테로아릴이다.
식 I의 일부 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
또는
Figure pct00051
이다.
식 I의 일부 실시형태에서, 고리 A는 5 내지 8원의 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다.
식 I의 일부 실시형태에서, 고리 A는 9 내지 11원의 부분 불포화된 비사이클릭 카르보사이클릭 고리이다.
식 I의 일부 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00052
또는
Figure pct00053
이다.
식 I의 일부 실시형태에서, 고리 A는 9 내지 11원의 부분 불포화된 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다.
식 I의 일부 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
또는
Figure pct00061
이다.
식 I의 일부 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00062
이고; 여기서,
Figure pct00063
는 단일 결합 또는 이중 결합이며;
고리 E는 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 5 내지 14원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이고; 여기서, 헤테로아릴과 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지며;
Z1과 Z2는 C와 N로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 부재, O, NRY, C(=O), C(=O)O, C(=O)NRY, S, S(=O), S(=O)2, S(=O)O, S(=O)NRY, S(=O)2O 또는 S(=O)2NRY이며;
각각의 RE는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 14원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OC(=O)R3, -S(=O)R4, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, -NR25C(=O)R26, -OS(=O)2R27 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 또는,
2개의 RE는 이들에 소속되는 원자들과 함께 3 내지 6원 카르보사이클릭 고리 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서, 5 내지 6원 카르보사이클릭 고리와 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리는 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 RI, RII, RIII, RIV, RV 및 RY는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 14원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OC(=O)R3, -S(=O)R4, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, -NR25C(=O)R26, -OS(=O)2R27, 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 또는,
RI는 RII과 함께 =O를 형성하고, 또는,
RI과 RII는 이들에 소속되는 원자들과 함께 3 내지 6원 카르보사이클릭 고리 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서, 5 내지 6원 카르보사이클릭 고리와 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리는 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 또는,
RIII과 RIV 은 이들에 소속되는 원자들과 함께 3 내지 6원 카르보사이클릭 고리 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서, 5 내지 6원 카르보사이클릭 고리와 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리는 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 또는,
RIII과 RIV는 함께하여 =O를 형성하고;
U는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
V는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
식 I의 일부 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00064
또는
Figure pct00065
이다.
식 I의 일부 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00066
,
Figure pct00067
또는
Figure pct00068
이고; 여기서, Y는 O, NRY, C(=O), C(=O)O, C(=O)NRY, S, S(=O), S(=O)2, S(=O)O, S(=O)NRY, S(=O)2O 또는 S(=O)2NRY이다.
식 I의 일부 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00069
이고; 여기서, Y는 C(=O), C(=O)O, C(=O)NRY, S(=O), S(=O)2, S(=O)O, S(=O)NRY, S(=O)2O 또는 S(=O)2NRY이다.
식 I의 일부 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
또는
Figure pct00101
이다.
식 I의 일부 실시형태에서, 각각의 RA는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, 및 -NR25C(=O)R26으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
식 I의 일부 실시형태에서, 각각의 RA는 CH3, F, CHF2, CF3, Cl, OCF3, OCH3, NH2, CN, NH(CO)CH2CH3, OH, OCH2CH2OCH3, OCHF2, N(CH3)2, COCH3, CH(CH3)OH,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
및
Figure pct00116
로부터 독립적으로 선택된다.
식 I의 일부 실시형태에서, 각각의 R30은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
식 I의 일부 실시형태에서, 각각의 R30는 수소, F, Cl, Br, =O, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다.
식 I의 일부 실시형태에서, m은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
식 I의 일부 실시형태에서, n은 0, 1 및 2로부터 선택된다.
식 I의 일부 실시형태에서, p는 0, 1 및 2로부터 선택된다.
식 I의 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 입체이성질체, 전구약물, 킬레이트, 비공유결합 복합체 또는 용매화물이고,
Figure pct00117
[식 II]
여기서,
Figure pct00118
은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
고리 A는 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 5 내지 15원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 15원 부분 불포화 카르보사이클릭 고리이고; 여기서, 상기 헤테로아릴과 헤테로사이클릭 고리는 1개 내지 4개의 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지며;
고리 B는 부재, 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 10원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이고;
만약 고리 B가 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 10원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리인 경우, X1과 X2는 C와 N로부터 독립적으로 선택되고; 또는 만약 고리 B가 부재인 경우, X1과 X2는 O, S, NR100 및 CR100R101로부터 독립적으로 선택되며;
R100 또는 R101는 부재, 수소, 할로겐, 하이드록시, -C1- 6알킬 및 -C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
고리 C는 5 내지 14원 헤테로아릴 또는 5 내지 14원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이고;
고리 D는 3 내지 6원 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 3 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 7 내지 12원 비사이클릭 카르보사이클릭 고리 또는 7 내지 12원 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리이고;
M은 부재, CH2, O, NH 및 S로부터 선택되고;
W는 부재 또는 -CR31R32-이고;
각각의 RA는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, 3 내지 14원 포화된 또는 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원의 헤테로아릴, 3 내지 14원의 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OC(=O)R3, -S(=O)R4, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -P(=O)R15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, -NR25C(=O)R26, -OS(=O)2R27 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되며; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며,
2개의 RA은 이들에 소속되는 원자들과 함께 3 내지 6원 카르보사이클릭 고리 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서, 5 내지 6원 카르보사이클릭 고리와 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리는 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 RB, RC 및 RL은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1-6 알킬, -OR6, -NR7R8, 및 -SR9로부터 독립적으로 선택되며; 여기서, C1- 6알킬은 할로겐, -CN, -NO2, -OR6 및 -NR7R8로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R30은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OC(=O)R3, -S(=O)R4, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, -NR25C(=O)R26, -OS(=O)2R27 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되며; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, -CN, -NO2, =O, -OR6, -NR7R8, -SR9, C3- 8사이클로알킬, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리 및 -C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환 가능하며;
R31과 R32는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, -OR6, -NR7R8 및 -SR9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬은 할로겐, -CN, -NO2, -OR6, 및 -NR7R8로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R3, R4, R5, R13, R26, R27 및 R29는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, -CN, -NO2, =O, -OR6, -NR7R8, -SR9, C3- 8사이클로알킬, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리 및 -C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R28은 수소, 하이드록시, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1-6할로겐화 알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
q는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
r는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
s는 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
식 II의 일부 실시형태에서, 고리 D는 3 내지 6원 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리이다.
식 II의 일부 실시형태에서, 고리 D는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
식 II의 일부 실시형태에서, 고리 D는
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
또는
Figure pct00125
이다.
식 II의 일부 실시형태에서, 고리 D는 3 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다.
식 II의 일부 실시형태에서, 고리 D는
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
또는
Figure pct00133
이다.
식 II의 일부 실시형태에서, 고리 D는 7 내지 12원 비사이클릭 카르보사이클릭 고리이다.
식 II의 일부 실시형태에서, 고리 D는
Figure pct00134
이다.
식 II의 일부 실시형태에서, 고리 B는 부재이다.
식 II의 일부 실시형태에서, X1과 X2는 O, S, CH2 및 CHCH3으로부터 독립적으로 선택된다.
식 II의 일부 실시형태에서, X1은 O와 CH2로부터 독립적으로 선택된다.
식 II의 일부 실시형태에서, X2는 CH2와 CHCH3으로부터 독립적으로 선택된다.
식 II의 일부 실시형태에서, 고리 B는 6 내지 10원 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
식 II의 일부 실시형태에서, 고리 B는
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
또는
Figure pct00138
이다.
식 II의 일부 실시형태에서, 고리 C는 9 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴 또는 9 내지 14원 부분 불포화된 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다.
식 II의 일부 실시형태에서, 고리 C는
Figure pct00139
또는
Figure pct00140
이다.
식 II의 일부 실시형태에서, 고리 C는 12 내지 14원 트리사이클릭 헤테로아릴 또는 12 내지 14원 부분 불포화된 트리사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다.
식 II의 일부 실시형태에서, 고리 C는
Figure pct00141
이다.
식 II의 일부 실시형태에서, 각각의 RB, RC 및 RL는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, 및 C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
식 II의 일부 실시형태에서, 각각의 RB, RC 및 RL는 수소, F, Cl, Br, =O, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다.
식 II의 일부 실시형태에서, M은 부재 또는 CH2이다.
식 II의 일부 실시형태에서, W는 부재이다.
식 II의 일부 실시형태에서, 고리 A는 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 5 내지 8원 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 9 내지 12원 부분 불포화된 비사이클릭 카르보사이클릭 고리 또는 9 내지 12원의 부분 불포화된 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 11 내지 15원 부분 불포화된 트리사이클릭 카르보사이클릭 고리, 또는 11 내지 15원의 부분 불포화된 트리사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다.
식 II의 일부 실시형태에서, 고리 A는 6 내지 14원 아릴이다.
식 II의 일부 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00142
또는
Figure pct00143
이다.
식 II의 일부 실시형태에서, 고리 A는 5 내지 14원 헤테로아릴이다.
식 II의 일부 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
또는
Figure pct00162
이다.
식 II의 일부 실시형태에서, 고리 A는 9 내지 11원의 부분 불포화된 비사이클릭 카르보사이클릭 고리이다.
식 II의 일부 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00163
또는
Figure pct00164
이다.
식 II의 일부 실시형태에서, 고리 A는 9 내지 11원의 부분 불포화된 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다.
식 II의 일부 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
또는
Figure pct00172
이다.
식 II의 일부 실시형태에서, 각각의 RA는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, 및 -NR25C(=O)R26로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
식 II의 일부 실시형태에서, 각각의 RA는 CH3, F, CHF2, CF3, Cl, OCF3, OCH3, NH2, CN, NH(CO)CH2CH3, OH, OCH2CH2OCH3, OCHF2, N(CH3)2, COCH3, CH(CH3)OH,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
및
Figure pct00187
로부터 독립적으로 선택된다.
식 II의 일부 실시형태에서, 각각의 R30은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
식 II의 일부 실시형태에서, 각각의 R30은 수소, F, Cl, Br, =O, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다.
식 II의 일부 실시형태에서, m은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
식 II의 일부 실시형태에서, n은 0, 1 및 2로부터 선택된다.
식 II의 일부 실시형태에서, p는 0, 1 및 2로부터 선택된다.
식 II의 일부 실시형태에서, q는 0, 1 및 2로부터 선택된다.
식 I의 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 입체이성질체, 전구약물, 킬레이트, 비공유결합 복합체 또는 용매화물이고,
Figure pct00188
[식 III]
여기서,
Figure pct00189
은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
고리 A는 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 5 내지 15원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 15원 부분 불포화 카르보사이클릭 고리이고; 여기서, 상기 헤테로아릴과 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지며;
고리 B는 부재, 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 10원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이고;
만약 고리 B가 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 10원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리인 경우, X1과 X2는 C와 N로부터 독립적으로 선택되고; 만약 고리 B가 부재인 경우, X1과 X2는 O, S, NR100 및 CR100R101로부터 독립적으로 선택되며;
R100 또는 R101은 부재, 수소, 할로겐, 하이드록시, -C1- 6알킬 및 -C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
고리 C는 5 내지 14원 헤테로아릴 또는 5 내지 14원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이고;
고리 D는 3 내지 6원 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 3 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 7 내지 12원 비사이클릭 카르보사이클릭 고리 또는 7 내지 12원 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리이고;
M은 부재, CH2, O, NH 및 S로부터 선택되고 ;
W는 부재 또는 -CR31R32-이고;
각각의 RA는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, 3 내지 14원 포화된 또는 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원의 헤테로아릴, 3 내지 14원의 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OC(=O)R3, -S(=O)R4, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -P(=O)R15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, -NR25C(=O)R26, -OS(=O)2R27 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 또는,
2개의 RA은 이들에 소속되는 원자들과 함께 3 내지 6원 카르보사이클릭 고리 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서, 5 내지 6원 카르보사이클릭 고리와 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리는 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 RB, RC 및 RL는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1-6 알킬, -OR6, -NR7R8, 및 -SR9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬은 할로겐, -CN, -NO2, -OR6 및 -NR7R8로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R31과 R32는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, -OR6, -NR7R8 및 -SR9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬은 할로겐, -CN, -NO2, -OR6, 및 -NR7R8로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R30은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OC(=O)R3, -S(=O)R4, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, -NR25C(=O)R26, -OS(=O)2R27 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, -CN, -NO2, =O, -OR6, -NR7R8, -SR9, C3- 8사이클로알킬, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리 및 -C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환 가능하고;
R3, R4, R5, R13, R26, R27 및 R29는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, -CN, -NO2, =O, -OR6, -NR7R8, -SR9, C3- 8사이클로알킬, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리 및 -C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R28은 수소, 하이드록시, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1-6할로겐화 알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
r는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
s는 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
식 III의 일부 실시형태에서, 고리 D는 3 내지 6원 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리이다.
식 III의 일부 실시형태에서, 고리 D는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
식 III의 일부 실시형태에서, 고리 D는
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
또는
Figure pct00193
이다.
식 III의 일부 실시형태에서, 고리 D는 3 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다.
식 III의 일부 실시형태에서, 고리 D는
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
, 또는
Figure pct00197
이다.
식 III의 일부 실시형태에서, 고리 D는 7 내지 12원 비사이클릭 카르보사이클릭 고리이다.
식 III의 일부 실시형태에서, 고리 D는
Figure pct00198
이다.
식 III의 일부 실시형태에서, 고리 B는 부재이다.
식 III의 일부 실시형태에서, X1과 X2는 O, S, CH2 및 CHCH3로부터 독립적으로 선택된다.
식 III의 일부 실시형태에서, X1은 O와 CH2로부터 선택된다.
식 III의 일부 실시형태에서, X2 는 CH2과 CHCH3로부터 선택된다.
식 III의 일부 실시형태에서, 고리 B는 6 내지 10원 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
식 III의 일부 실시형태에서, 고리 B는
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
또는
Figure pct00202
이다.
식 III의 일부 실시형태에서, 고리 C는 9 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴 또는 9 내지 14원 부분 불포화된 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다.
식 III의 일부 실시형태에서, 고리 C는
Figure pct00203
또는
Figure pct00204
이다.
식 III의 일부 실시형태에서, 고리 C는 12 내지 14원 트리사이클릭 헤테로아릴 또는 12 내지 14원 부분 불포화된 트리사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다.
식 III의 일부 실시형태에서, 고리 C는
Figure pct00205
이다.
식 III의 일부 실시형태에서, 각각의 RB, RC 및 RL은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
식 III의 일부 실시형태에서, 각각의 RB, RC 및 RL은 수소, F, Cl, Br, =O, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다.
식 III의 일부 실시형태에서, M은 부재 또는 CH2이다.
식 III의 일부 실시형태에서, W는 부재이다.
식 III의 일부 실시형태에서, 고리 A는 6 내지 14원 아릴이다.
식 III의 일부 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00206
또는
Figure pct00207
이다.
식 III의 일부 실시형태에서, 고리 A는 5 내지 14원 헤테로아릴이다.
식 III의 일부 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
또는
Figure pct00226
이다.
식 III의 일부 실시형태에서, 고리 A는 9 내지 11원의 부분 불포화된 비사이클릭 카르보사이클릭 고리이다.
식 III의 일부 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00227
또는
Figure pct00228
이다.
식 III의 일부 실시형태에서, 고리 A는 9 내지 11원의 부분 불포화된 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다.
식 III의 일부 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
또는
Figure pct00236
이다.
식 III의 일부 실시형태에서, 각각의 RA는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, 및 -NR25C(=O)R26으로부터 독립적으로 선택되며; 여기서, C1- 6알킬, 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
식 III의 일부 실시형태에서, 각각의 RA는 CH3, F, CHF2, CF3, Cl, OCF3, OCH3, NH2, CN, NH(CO)CH2CH3, OH, OCH2CH2OCH3, OCHF2, N(CH3)2, COCH3, CH(CH3)OH,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
및
Figure pct00251
로부터 독립적으로 선택된다.
식 III의 일부 실시형태에서, 각각의 R30은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
식 III의 일부 실시형태에서, 각각의 R30은 수소, F, Cl, Br, =O, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다.
식 III의 일부 실시형태에서, m은 0, 1, 2 또는 3로부터 선택된다.
식 III의 일부 실시형태에서, n은 0, 1 및 2로부터 선택된다.
식 III의 일부 실시형태에서, p는 0, 1 및 2로부터 선택된다.
식 III의 일부 실시형태에서, q는 0, 1 및 2로부터 선택된다.
놀랍게도, 식 III의 화합물에 대하여, 고리 C가
Figure pct00252
이고 p가 0인 경우, 적어도 다음과 같은 효과를 얻을수 있다. 즉,
SHP2 효소, MV-4-11 세포 및 NCI-H358 세포에 대한 억제 활성이 크게 향상되었고;
hERG가 현저히 개선되었으며;
간 마이크로솜의 안정성이 현저히 개선되었다.
이러한 개선은 우수한 약력학 특성, 양호한 안전성 및 우수한 약동학 특성을 의미한다.
식 I의 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 입체이성질체, 전구약물, 킬레이트, 비공유결합 복합체 또는 용매화물이고,
Figure pct00253
[식 IV]
여기서,
고리 A는 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 5 내지 15원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 15원 부분 불포화 카르보사이클릭 고리이고; 여기서, 상기 헤테로아릴과 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지며;
고리 C는 5 내지 14원 헤테로아릴 또는 5 내지 14원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이고;
X1과 X2는 C와 N로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RA는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, 3 내지 14원 포화된 또는 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원의 헤테로아릴, 3 내지 14원의 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OC(=O)R3, -S(=O)R4, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -P(=O)R15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, -NR25C(=O)R26, -OS(=O)2R27 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되며; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 또는,
2개의 RA은 이들에 소속되는 원자들과 함께 3 내지 6원 카르보사이클릭 고리 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서, 5 내지 6원 카르보사이클릭 고리와 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리는 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 RB, RC 및 RL은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, -OR6, -NR7R8, 및 -SR9로부터 독립적으로 선택되며; 여기서, C1- 6알킬은 할로겐, -CN, -NO2, -OR6 및 -NR7R8로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R30은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OC(=O)R3, -S(=O)R4, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, -NR25C(=O)R26, -OS(=O)2R27 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, -CN, -NO2, =O, -OR6, -NR7R8, -SR9, C3- 8사이클로알킬, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리 및 -C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R3, R4, R5, R13, R26, R27 및 R29는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, -CN, -NO2, =O, -OR6, -NR7R8, -SR9, C3- 8사이클로알킬, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리 및 -C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R28은 수소, 하이드록시, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1-6할로겐화 알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되고 ;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
r는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
s는 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
식 IV의 일부 실시형태에서, 고리 B는 5 내지 6원 아릴 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이다.
식 IV의 일부 실시형태에서, 고리 B는
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
또는
Figure pct00257
이다.
식 IV의 일부 실시형태에서, 고리 B는
Figure pct00258
이다.
식 IV의 일부 실시형태에서, 고리 C는 9 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴 또는 9 내지 14원 부분 불포화된 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다.
식 IV의 일부 실시형태에서, 고리 C는 디히드로피라졸로[3,4-d]피리미딘-온 또는 피라졸로[3,4-b]피라진이다.
식 IV의 일부 실시형태에서, 고리 C는
Figure pct00259
또는
Figure pct00260
이다.
식 IV의 일부 실시형태에서, 고리 C는
Figure pct00261
이다.
식 IV의 일부 실시형태에서, 각각의 RB, RC 및 RL은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, -S-C1- 6알킬 및 C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
식 IV의 일부 실시형태에서, RB는 H이다.
식 IV의 일부 실시형태에서, RC는 H 또는 -CH3이다.
식 IV의 일부 실시형태에서, RC는 H이다.
식 IV의 일부 실시형태에서, RL는 H, F, 또는 Cl이다.
식 IV의 일부 실시형태에서, RL는 H이다.
식 IV의 일부 실시형태에서, 고리 A는 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 5 내지 8원 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 9 내지 12원 부분 불포화된 비사이클릭 카르보사이클릭 고리 또는 9 내지 12원의 부분 불포화된 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 11 내지 15원 부분 불포화된 트리사이클릭 카르보사이클릭 고리, 또는 11 내지 15원의 부분 불포화된 트리사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다.
식 IV의 일부 실시형태에서, 고리 A는 6 내지 14원 아릴이다.
식 IV의 일부 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00262
또는
Figure pct00263
이다.
식 IV의 일부 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00264
이다.
식 IV의 일부 실시형태에서, 고리 A는 5 내지 14원 헤테로아릴이다.
식 IV의 일부 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00265
,
Figure pct00266
,
Figure pct00267
,
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
,
Figure pct00271
,
Figure pct00272
,
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
,
Figure pct00283
또는
Figure pct00284
이다.
식 IV의 일부 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00285
,
Figure pct00286
또는
Figure pct00287
이다.
식 IV의 일부 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00288
이다.
식 IV의 일부 실시형태에서, 고리 A는 9 내지 11원의 부분 불포화된 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다.
식 IV의 일부 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
,
Figure pct00292
,
Figure pct00293
,
Figure pct00294
,
Figure pct00295
또는
Figure pct00296
이다.
식 IV의 일부 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00297
이다.
식 IV의 일부 실시형태에서, RA는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, 및 -NR25C(=O)R26로부터 독립적으로 선택되고;
식 IV의 일부 실시형태에서, RA는 수소, CH3, F, CHF2, CF3, Cl, OCF3, OCH3, NH2, CN, NH(CO)CH2CH3, OH, OCH2CH2OCH3, OCHF2, N(CH3)2, COCH3, CH(CH3)OH,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
,
Figure pct00300
,
Figure pct00301
,
Figure pct00302
,
Figure pct00303
,
Figure pct00304
,
Figure pct00305
,
Figure pct00306
,
Figure pct00307
,
Figure pct00308
,
Figure pct00309
,
Figure pct00310
,
Figure pct00311
및
Figure pct00312
로부터 독립적으로 선택된다.
식 IV의 일부 실시형태에서, RA는 수소, CH3, F, CF3, Cl, Br, OCH3, NH2, CN, OH, COCH3 및
Figure pct00313
로부터 독립적으로 선택된다.
식 IV의 일부 실시형태에서, R30은 H, F, Cl, Br, -CH3 및 -CH2CH3로부터 독립적으로 선택된다.
식 IV의 일부 실시형태에서, R30은 H로부터 독립적으로 선택된다.
식 IV의 일부 실시형태에서, m은 0, 1 및 2로부터 선택된다.
식 IV의 일부 실시형태에서, n은 0, 1 및 2로부터 선택된다.
식 IV의 일부 실시형태에서, p는 0, 1 및 2로부터 선택된다.
식 IV의 일부 실시형태에서, q는 0, 1 및 2로부터 선택된다.
식 I의 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 식 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 입체이성질체, 전구약물, 킬레이트, 비공유결합 복합체 또는 용매화물이고,
Figure pct00314
[식 V]
여기서,
고리 A는 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 5 내지 15원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 15원 부분 불포화 카르보사이클릭 고리이고; 여기서, 상기 헤테로아릴과 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지며;
고리 C는 5 내지 14원 헤테로아릴 또는 5 내지 14원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리기이고;
X1과 X2는 O, S, NR100 및 CR100R101로부터 독립적으로 선택되고;
R100 및 R101은 부재, 수소, 할로겐, 하이드록시, -C1- 6알킬 및 -C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RA는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, 3 내지 14원 포화된 또는 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원의 헤테로아릴, 3 내지 14원의 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OC(=O)R3, -S(=O)R4, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -P(=O)R15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, -NR25C(=O)R26, -OS(=O)2R27 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되며; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 또는,
2개의 RA은 이들에 소속되는 원자들과 함께 3 내지 6원 카르보사이클릭 고리 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서, 5 내지 6원 카르보사이클릭 고리와 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리는 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
RC 및 RL은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, -OR6, -NR7R8, 및 -SR9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬은 할로겐, -CN, -NO2, -OR6 및 -NR7R8로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R30은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OC(=O)R3, -S(=O)R4, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, -NR25C(=O)R26, -OS(=O)2R27 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, -CN, -NO2, =O, -OR6, -NR7R8, -SR9, C3- 8사이클로알킬, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리 및 -C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R3, R4, R5, R13, R26, R27 및 R29는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, -CN, -NO2, =O, -OR6, -NR7R8, -SR9, C3- 8사이클로알킬, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리 및 -C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R28은 수소, 하이드록시, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1-6할로겐화 알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
r는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
s는 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다.
식 V의 일부 실시형태에서, 고리 C는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴고리, 9 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴 또는 9 내지 14원 부분 불포화된 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다.
식 V의 일부 실시형태에서, 고리 C는
Figure pct00315
,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
,
Figure pct00318
,
Figure pct00319
,
Figure pct00320
또는
Figure pct00321
이다.
식 V의 일부 실시형태에서, X1은 O, NH, CHCH3 및 CH2로부터 선택된다.
식 V의 일부 실시형태에서, X2는 O, NH, CHCH3 및 CH2로부터 선택된다.
식 V의 일부 실시형태에서, RC 및 RL은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O 및 C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
식 V의 일부 실시형태에서, RC 및 RL은 수소, F, Cl, Br, =O, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다.
식 V의 일부 실시형태에서, 고리 A는 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 5 내지 8원 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 9 내지 12원 부분 불포화된 비사이클릭 카르보사이클릭 고리, 9 내지 12원 부분 불포화된 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 11 내지 15원 부분 불포화된 트리사이클릭 카르보사이클릭 고리 또는 11 내지 15원 부분 불포화된 트리사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다.
식 V의 일부 실시형태에서, 고리 A는 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 또는 5 내지 15원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이다.
식 V의 일부 실시형태에서, 고리 A는
Figure pct00322
,
Figure pct00323
,
Figure pct00324
,
Figure pct00325
,
Figure pct00326
,
Figure pct00327
,
Figure pct00328
,
Figure pct00329
,
Figure pct00330
,
Figure pct00331
,
Figure pct00332
,
Figure pct00333
,
Figure pct00334
또는
Figure pct00335
이다.
식 V의 일부 실시형태에서, 각각의 RA는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, 및 -NR25C(=O)R26로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
식 V의 일부 실시형태에서, 각각의 RA는 CH3, F, CHF2, CF3, Cl, OCF3, OCH3, NH2, CN, NH(CO)CH2CH3, OH, OCH2CH2OCH3, OCHF2, N(CH3)2, COCH3, CH(CH3)OH,
Figure pct00336
,
Figure pct00337
,
Figure pct00338
,
Figure pct00339
,
Figure pct00340
,
Figure pct00341
,
Figure pct00342
,
Figure pct00343
,
Figure pct00344
,
Figure pct00345
,
Figure pct00346
,
Figure pct00347
,
Figure pct00348
,
Figure pct00349
및
Figure pct00350
로부터 독립적으로 선택된다.
식 V의 일부 실시형태에서, 각각의 R30은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
식 V의 일부 실시형태에서, 각각의 R30은 수소, F, Cl, Br, =O, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다.
식 V의 일부 실시형태에서, m은 0, 1, 2 또는 3로부터 선택된다.
식 V의 일부 실시형태에서, p는 0, 1 및 2로부터 선택된다.
식 V의 일부 실시형태에서, q는 0, 1 및 2로부터 선택된다.
식 I의 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 입체이성질체, 전구약물, 킬레이트, 비공유결합 복합체 또는 용매화물이고,
Figure pct00351
[식 VI]
여기서,
Figure pct00352
은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
고리 B는 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 10원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이고;
고리 C는 5 내지 14원 헤테로아릴 또는 5 내지 14원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리기이고;
고리 E는 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 5 내지 14원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이고; 여기서, 헤테로아릴과 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지며 ;
X1과 X2는 C와 N로부터 독립적으로 선택되고;
Z1과 Z2는 C와 N로부터 독립적으로 선택되고;
M은 CH2, O, NH 및 S로부터 선택되고;
W는 부재 또는 -CR31R32-이고;
Y는 부재, O, NRY, C(=O), C(=O)O, C(=O)NRY, S, S(=O), S(=O)2, S(=O)O, S(=O)NRY, S(=O)2O 또는 S(=O)2NRY이고;
각각의 RE는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 14원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OC(=O)R3, -S(=O)R4, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, -NR25C(=O)R26, -OS(=O)2R27 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 또는,
2개의 RE 은 이들에 소속되는 원자들과 함께 3 내지 6원 카르보사이클릭 고리 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서, 5 내지 6원 카르보사이클릭 고리와 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리는 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 RI, RII, RIII, RIV, RV 및 RY는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 14원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OC(=O)R3, -S(=O)R4, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, -NR25C(=O)R26, -OS(=O)2R27, 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 또는,
RI과 RII는 이들에 소속되는 원자들과 함께 3 내지 6원 카르보사이클릭 고리 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서, 5 내지 6원 카르보사이클릭 고리와 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 또는,
RI는 RII와 함께 =O를 형성하고, 또는,
RIII과 RIV는 이들에 소속되는 원자들과 함께 3 내지 6원 카르보사이클릭 고리 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서, 5 내지 6원 카르보사이클릭 고리와 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 또는,
RIII는 RIV와 함께 =O를 형성하고;
각각의 RB 및 RC는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, -OR6, -NR7R8, 및 -SR9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬은 할로겐, -CN, -NO2, -OR6, 및 -NR7R8로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R31 및 R32는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, -OR6, -NR7R8, 및 -SR9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬은 할로겐, -CN, -NO2, -OR6, 및 -NR7R8로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R30은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OC(=O)R3, -S(=O)R4, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, -NR25C(=O)R26, -OS(=O)2R27 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, -CN, -NO2, =O, -OR6, -NR7R8, -SR9, C3- 8사이클로알킬, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리 및 -C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환 가능하며;
R3, R4, R5, R13, R26, R27 및 R29는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, -CN, -NO2, =O, -OR6, -NR7R8, -SR9, C3- 8사이클로알킬, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리 및 -C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R28은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, -CN, -NO2, =O, -OR6, -NR7R8, -SR9, -OC(=O)R3, -S(=O)R4, -C(=O)R5, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, C3- 8사이클로알킬, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리 및 -C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
p는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
r는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
s는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
x는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
u는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
v는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
식 VI의 일부 실시형태에서, 고리 E는 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 또는 9 내지 14원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이다.
식 VI의 일부 실시형태에서, 고리 E는
Figure pct00353
,
Figure pct00354
,
Figure pct00355
,
Figure pct00356
,
Figure pct00357
,
Figure pct00358
,
Figure pct00359
,
Figure pct00360
,
Figure pct00361
,
Figure pct00362
,
Figure pct00363
,
Figure pct00364
,
Figure pct00365
,
Figure pct00366
,
Figure pct00367
,
Figure pct00368
또는
Figure pct00369
이다.
식 VI의 일부 실시형태에서,
Figure pct00370
는
Figure pct00371
또는
Figure pct00372
이다.
식 VI의 일부 실시형태에서,
Figure pct00373
는
Figure pct00374
,
Figure pct00375
또는
Figure pct00376
이고; 여기서, Y는 O, NRY, C(=O), C(=O)O, C(=O)NRY, S, S(=O), S(=O)2, S(=O)O, S(=O)NRY, S(=O)2O 또는 S(=O)2NRY이다.
식 VI의 일부 실시형태에서,
Figure pct00377
는
Figure pct00378
이고; 여기서, Y는 C(=O), C(=O)O, C(=O)NRY, S(=O), S(=O)2, S(=O)O, S(=O)NRY, S(=O)2O 또는 S(=O)2NRY이다.
식 VI의 일부 실시형태에서,
Figure pct00379
는
Figure pct00380
,
Figure pct00381
,
Figure pct00382
,
Figure pct00383
,
Figure pct00384
,
Figure pct00385
,
Figure pct00386
,
Figure pct00387
,
Figure pct00388
,
Figure pct00389
,
Figure pct00390
,
Figure pct00391
,
Figure pct00392
,
Figure pct00393
,
Figure pct00394
,
Figure pct00395
,
Figure pct00396
,
Figure pct00397
,
Figure pct00398
,
Figure pct00399
,
Figure pct00400
,
Figure pct00401
,
Figure pct00402
,
Figure pct00403
,
Figure pct00404
,
Figure pct00405
,
Figure pct00406
또는
Figure pct00407
이다.
식 VI의 일부 실시형태에서, 고리 B는 6 내지 10원 아릴이다.
식 VI의 일부 실시형태에서, 고리 B는
Figure pct00408
이다.
식 VI의 일부 실시형태에서, 고리 C는 9 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴 또는 9 내지 14원 부분 불포화된 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다.
식 VI의 일부 실시형태에서, 고리 C는
Figure pct00409
또는
Figure pct00410
이다.
식 VI의 일부 실시형태에서, 고리 C는 12 내지 14원 트리사이클릭 헤테로아릴 또는 12 내지 14원 부분 불포화된 트리사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다.
식 VI의 일부 실시형태에서, 고리 C는
Figure pct00411
이다.
식 VI의 일부 실시형태에서, M은 CH2이다.
식 VI의 일부 실시형태에서, W는 부재이다.
식 VI의 일부 실시형태에서, 각각의 RE는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, 및 -NR25C(=O)R26로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, 6 내지 10원 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
식 VI의 일부 실시형태에서, 각각의 RE는 H, CH3, F, Cl, Br, CF3, NH2, CN, COCH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH2 CH2CH3, NHCH3 및
Figure pct00412
로부터 독립적으로 선택된다.
식 VI의 일부 실시형태에서, 각각의 RB 및 RC은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O 및 C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
식 VI의 일부 실시형태에서, 각각의 RB 및 RC은 수소, F, Cl, Br, =O, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다.
식 VI의 일부 실시형태에서, Y는 부재이다.
식 VI의 일부 실시형태에서, Y는 O, NRY, C(=O), C(=O)O, C(=O)NRY, S, S(=O), S(=O)2, S(=O)O, S(=O)NRY, S(=O)2O 또는 S(=O)2NRY이다.
식 VI의 일부 실시형태에서, RI, RII, RIII, RIV 및 RV는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, C1- 6알킬 및 C3- 8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
식 VI의 일부 실시형태에서, RI, RII, RIII, RIV 및 RV는 수소, F, Cl, Br, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다.
식 VI의 일부 실시형태에서, RI과 RII는 이들에 소속되는 원자들과 함께
Figure pct00413
,
Figure pct00414
또는
Figure pct00415
을 형성한다.
식 VI의 일부 실시형태에서, 각각의 R30은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
식 VI의 일부 실시형태에서, 각각의 R30은 수소, F, Cl, Br, =O, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다.
식 VI의 일부 실시형태에서, n은 0, 1 및 2로부터 선택된다.
식 VI의 일부 실시형태에서, p는 1 및 2로부터 선택된다 .
식 I의 일부 실시형태에서, 화합물은 다음과 같다. 즉,
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-5-메틸-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-1'-(3-(1-페닐사이클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
(S)-1'-(9-(1-페닐사이클로프로필)-7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((S)-1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,2-디메틸-1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((S)-1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,2-디클로로-1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((S)-1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,2-디플루오로-1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(m-톨릴)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-클로로페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(퀴놀린-6-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-메톡시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-메톡시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3,4-디클로로페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-아미노페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(피리딘-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(티오펜-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-클로로피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-4-(1-(6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)사이클로프로필)피코리노니트릴;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-메톡시피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-(사이클로프로필아미노)피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-사이클로프로폭시피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-모르폴리노피리딘(morpholinopy)-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(퀴녹살린-6-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-3-(1-(6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)사이클로프로필)벤조니트릴;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-3-(1-(3-(1H-피라졸-1-일)페닐)사이클로프로필)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((S)-1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-(테트라히드로푸란-3-일)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
에틸-(S)-(3-(1-(6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)사이클로프로필)페닐)카바메이트;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-하이드록시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-아미노페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((S)-1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2,3-디클로로피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2,3-디클로로페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-클로로-3-하이드록시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(피라진-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-플루오로피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-3-(1-(1-아세틸-3,3-디플루오로인돌린-4-일)사이클로프로필)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-클로로-2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-3-(1-([1,1'-비페닐]-3-일)사이클로프로필)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-(아제티딘-1-일)-3-클로로피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-클로로-2-(사이클로부틸아미노)피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((S)-1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(비사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(6-클로로피리다진-3-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(6-클로로피리다진-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(피리다진-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-클로로-2-(사이클로프로필아미노)피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(나프탈렌-1-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(퀴놀린-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(벤조푸란-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(1-메틸-1H-인돌-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-옥소인돌린-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(티아졸-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(옥사졸-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-페닐피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-3-(1-([2,2'-비피리딘]-4-일)사이클로프로필)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-메틸피리딘-3-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-페닐사이클로부틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-5-메틸-3-(1-페닐사이클로부틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-1'-(9-(1-페닐사이클로부틸)-7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(피리딘-2-일)사이클로부틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(티오펜-2-일)사이클로부틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-메톡시페닐)사이클로부틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(3-페닐옥세탄-3-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-페닐사이클로펜틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((S)-1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(3-페닐테트라히드로푸란-3-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-페닐사이클로헥실)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(4-페닐테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((S)-1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-메톡시페닐)스피로[2.4]헵탄-1-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((S)-1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-1'-(3-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
(S)-1'-(9-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
6-((S)-1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((S)-1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(4-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((S)-1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌(annulene)-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(3,4-디히드로나프탈렌-1-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(9-메틸-2,9-디히드로-1H-카르바졸-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
에틸-(S)-5-(6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-7,8-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(7-플루오로-2H-크로멘-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(6,7-디히드로벤조[b]티오펜-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-펜틸-6,7-디히드로벤조[b]티오펜-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(6,7-디히드로벤조푸란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-메틸-6,7-디히드로-1H-인돌-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-메틸-6,7-디히드로-2H-인다졸-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-5-(6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-7,8-디히드로나프탈렌-2-카르보니트릴;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(4,4-디플루오로-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(8-플루오로-2H-크로멘-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
8-(6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5,5-디플루오로-5,6-디히드로나프탈렌-2-카르보니트릴;
6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(8,8-디메틸-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,5,5-트리메틸-4,5-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-아미노-5,5-디메틸-4,5-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-메틸-6,7-디히드로-1H-인다졸-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2'H-스피로[사이클로프로판-1,1'-나프탈렌]-4'-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(7'H-스피로[사이클로프로판-1,8'-퀴놀린]-5'-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1H-이소티오크로멘-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(6-클로로-2H-크로멘-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,4-비스(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-클로로-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-사이클로프로필-4-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(4-(디플루오로메틸)-2-메틸-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(7,7-디메틸-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(7,7-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(8,8-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(7,7-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로퀴나졸린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,7,7-트리메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-사이클로프로필-7,7-디메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(7,7-디메틸-2-(메틸아미노)-7,8-디히드로퀴나졸린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1,6,6-트리메틸-6,7-디히드로-1H-인다졸-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(6,6-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디히드로-1H-인다졸-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-사이클로프로필-6,6-디메틸-6,7-디히드로-1H-인다졸-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,6,6-트리메틸-6,7-디히드로-2H-인다졸-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(6,6-디메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디히드로-2H-인다졸-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-사이클로프로필-6,6-디메틸-6,7-디히드로-2H-인다졸-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(3-사이클로프로필-6,6-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디히드로-1H-인다졸-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(3,3-디메틸-3,4-디히드로아크리딘-1-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(8,8-디메틸-3,4,8,9-테트라히드로-1H-피라노[3,4-b]퀴놀린-6-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-아미노-5,5-디메틸-4,5-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(3-브로모-7,7-디메틸-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-클로로-7,7-디메틸-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-5-(6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-7,7-디메틸-7,8-디히드로퀴놀린-2-카르보니트릴;
(S)-5-(6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-7,7-디메틸-7,8-디히드로퀴놀린-3-카르보니트릴;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(3,7,7-트리메틸-7,8-디히드로신놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(8,8-디메틸-8,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-6-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(8,8-디메틸-8,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b]퀴나졸린-6-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(7-클로로-2H-크로멘-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(7-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(8,8-디플루오로-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(스피로[인덴-1,3'-옥세탄]-3-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-메틸스피로[아제티딘-3,1'-인덴]-3'-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1H-인덴-3-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2H-크로멘-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-옥소-2H-크로멘-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1,1-디플루오로-1H-인덴-3-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1,1-디메틸-1H-인덴-3-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1,2-디히드로퀴놀린-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-메틸-1,2-디히드로퀴놀린-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1,1-디메틸-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1,1-디옥소-2H-티오크로멘-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1,1-디옥소-2H-벤조[e][1,2]티아진-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,2-디옥소-1H-이소티오크로멘-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,2-디옥소-1H-벤조[c][1,2]티아진-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-메틸-2,2-디옥소-1H-벤조[c][1,2]티아진-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((S)-1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-((1S,2S)-2-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(6-플루오로-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-클로로-6-플루오로-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(6-플루오로-7,7-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(6-플루오로-7,7-디메틸-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(7-메톡시벤조푸란-3-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-6-메톡시-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(4-아미노-2-클로로-4,6-디히드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-6-클로로-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-6-플루오로-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-6-(메틸티오)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-1-아미노-1'-(4-옥소-3-(1-페닐사이클로프로필)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-카르보니트릴;
(R)-6-(2-아미노-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(5'-아미노-5',6'-디히드로스피로[피페리딘-4,4'-피로로[1,2-b]피라졸]-1-일)-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(5-아미노-5,7-디히드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-1'-(3-(1-페닐사이클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-5,7-디히드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민;
(S)-6-클로로-1'-(3-(1-페닐사이클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
(S)-6-플루오로-1'-(3-(1-페닐사이클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
(S)-6-(메틸티오)-1'-(3-(1-페닐사이클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
(S)-2-클로로-1'-(3-(1-페닐사이클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4,6-디히드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-4-아민;
(S)-1-(3-(1-페닐사이클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-5',6'-디히드로스피로[피페리딘-4,4'-피로로[1,2-b]피라졸]-5'-아민;
(S)-1-(9-(1-페닐사이클로프로필)-7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-5',6'-디히드로스피로[피페리딘-4,4'-피로로[1,2-b]피라졸]-5'-아민;
(S)-6-메톡시-1'-(9-(1-페닐사이클로프로필)-7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
(S)-1'-(9-(1-페닐사이클로프로필)-7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-5,7-디히드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘e-6,4'-피페리딘]-5-아민;
(S)-6-클로로-1'-(9-(1-페닐사이클로프로필)-7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
(S)-6-플루오로-1'-(9-(1-페닐사이클로프로필)-7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
(S)-6-(메틸티오)-1'-(9-(1-페닐사이클로프로필)-7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
(S)-2-클로로-1'-(9-(1-페닐사이클로프로필)-7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-4,6-디히드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-4-아민;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-페닐프로판-2-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((S)-1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-페닐프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-사이클로프로필페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-플루오로페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3,4-디메톡시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-에티닐페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-3-(1-(3-아세틸페닐)사이클로프로필)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-(디메틸포스포릴)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-(메틸티오)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-(하이드록시메틸)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-사이클로프로필옥시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(4-아미노페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
에틸-(S)-(4-(1-(6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)사이클로프로필)페닐)카바메이트;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2,4-디메톡시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(4-하이드록시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(티오펜-3-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-4-(1-(6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)사이클로프로필)벤조니트릴;
(S)-5-(1-(6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)사이클로프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-카르보니트릴;
(S)-3-(1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로프로필)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-3-(1-(1,2,3-티아디아졸-4-일)사이클로프로필)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(5-메틸-1,2,3-티아디아졸-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((S)-1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(1-옥사이도티오펜-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(옥사졸-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(5-메틸옥사졸-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(피리미딘-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-3-(1-(2H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(피리딘-3-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(6-메틸피리딘-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(5-사이클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(벤조푸란-3-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-3-(1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)사이클로프로필)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(벤조[d]옥사졸-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-3-(1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)사이클로프로필)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-3-(1-(1H-피롤-1-일)사이클로프로필)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-3-(1-(1H-피라졸-1-일)사이클로프로필)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(푸란-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(R)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(3S,4S)-3-메틸-8-(5-(1-페닐사이클로프로필)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(1-페닐사이클로프로필)피라진-2-카르복사마이드;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(1-페닐사이클로프로필)피라진-2-일)메탄올;
(3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸-6-(1-페닐사이클로프로필)피라진-2-일)메탄올;
2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(1-페닐사이클로프로필)피리미딘-4(3H)-온;
2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-5-(1-페닐사이클로프로필)피리미딘-4(3H)-온;
6-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-5-(1-페닐사이클로프로필)피리미딘-4(3H)-온;
(3S,4S)-8-(8-아미노-9-(1-페닐사이클로프로필)-3,4-디히드로-2H-피리미도[1,6-a]피리미딘-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
(3S,4S)-8-(5-아미노-6-(1-페닐사이클로프로필)-2,3-디히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
(3S,4S)-3-메틸-8-(3-(1-페닐사이클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
(3S,4S)-3-메틸-8-(3-(1-(티오펜-3-일)사이클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
(3S,4S)-3-메틸-8-(7-(1-페닐사이클로프로필)-5H-피로로[2,3-b]피라진-3-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(4-아미노-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(피리미딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(피리딘-3-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(피리딘-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(티아졸-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(티오펜-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(옥사졸-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
3-(1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로프로필)-6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-6-(4-아미노-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(벤조[d]옥사졸-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(S)-3-(1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)사이클로프로필)-6-(4-아미노-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(벤조[d]옥사졸-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
3-(1-(1H-인돌-2-일)사이클로프로필)-6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(벤조[d]옥사졸-5-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(3-플루오로-5-메톡시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
3-(1-(6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)사이클로프로필)벤조니트릴;
3-(1-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)사이클로프로필)-6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(2-플루오로페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(4-아미노페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(ｐ-톨릴)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(m-톨릴)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(o-톨릴)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
에틸(4-(1-(6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)사이클로프로필)페닐)카바메이트;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(3-메톡시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(2-메톡시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(2,3-디클로로페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(3-하이드록시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(4-하이드록시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
3-(1-(3-(1H-피라졸-1-일)페닐)사이클로프로필)-6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
4-(1-(6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)사이클로프로필)벤조니트릴;
3-(1-(3-아세틸페닐)사이클로프로필)-6-((3R,4R)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(3-브로모페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(6-메틸피리딘-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
6-((1R,2R)-1-아미노-2-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(R)-6-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(R)-6-(3-아미노-3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
(R)-1'-(3-(1-페닐사이클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-3-아민; 또는
(R)-1'-(9-(1-페닐사이클로프로필)-7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-3-아민.
본 발명은 또한 약물 조성물을 더 제공하는 바, 상기 약물 조성물은 본 발명의 어느 하나의 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 입체이성질체, 전구약물, 킬레이트, 비공유결합 복합체 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다.
본 발명은 또한 약물을 제조하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약물 조성물의 용도를 더 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 약물은 암, 암 전이, 심혈관 질환, 면역 질환, 섬유화 또는 눈병의 치료, 예방, 지연 또는 예방에 적용된다.
일부 실시형태에서, 상기 약물은 SHP2에 의해 매개되는 질병의 치료에 사용된다.
일부 실시형태에서, 상기 질병은 암이다.
일부 실시형태에서, 상기 암은 누난 증후군, 레오파드증후군, 연소성골수단핵구성백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 두경부 편평세포암, 급성골수성백혈병, 유방암, 식도암, 폐암, 결장암, 두부암, 위암, 림프종, 교아종 및/또는 췌장암이다.
본 발명은 또한 SHP2 억제제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약물 조성물의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 또한 SHP2에 의해 매개되는 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 더 제공하는 바, 상기 방법은 본 발명에 따른 어느 하나의 화합물 또는 약물 조성물을 수요되는 환자에게 투여하는 것이다.
일부 실시형태에서, 상기 질병은 암이다.
본 발명은 또한 암 치료를 위한 방법을 더 제공하는 바, 상기 방법은 환자에게 본 발명의 어느 1종의 화합물 또는 약물 조성물을 수요되는 환자에게 투여하는 것이다.
일부 실시예에서, 상기 암은 누난 증후군, 레오파드증후군, 연소성골수단핵구성백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 두경부 편평세포암, 급성골수성백혈병, 유방암, 식도암, 폐암, 결장암, 두부암, 위암, 림프종, 교아종 및/또는 췌장암이다.
상기 일반식에서 사용되는 일반적인 화학 용어는 그에 해당되는 통상의 의미를 갖는다. 예를 들면, 달리 명시되어 있지 않은 한, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다. 바람직하게, 할로겐 그룹은 F, Cl 및 Br을 포함한다.
본 명세서에서, 달리 명시되어 있지 않은 한, 알킬은 직쇄부 또는 분지쇄부를 갖는 포화된 1가 탄화수소기를 포함한다. 예를 들면, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-(2-메틸)부틸, 2-펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실, 및 2-메틸펜틸을 포함한다. 마찬가지로, C1-8 알킬에서의 C1-8은 선형 또는 분지쇄 배열을 갖는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 갖는 그룹을 표시하는 것으로 정의된다.
알케닐 및 알키닐은 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭의 알케닐 및 알키닐을 포함한다. 마찬가지로, C2- 8알케닐 및 C2- 8알키닐은 선형 또는 분지쇄로 배렬된 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 갖는 알케닐 또는 알키닐을 의미한다. 예를 들면, 알케닐은 에테닐, 프로페닐 등을 포함한다. 예를 들면, 알키닐기는 에티닐, 프로피닐 등을 포함한다.
알콕시기는 전술한 직쇄, 분지쇄 또는 사이클로알킬로 형성된 산소 에테르를 포함한다. 예를 들면, 알콕시는 메톡실, 에톡실, 프로폭실, 이소프로폭실, 사이클로프로폭실, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, t-부틸옥시, 사이클로부틸옥시, n-펜틸옥시, 3-(2-메틸)부틸옥시, 2-펜틸옥시, 2-메틸부틸옥시, 네오펜틸옥시, 사이클로펜틸옥시, n-헥실옥시, 2-헥실옥시, 2-메틸헥실옥시 및 사이클로헥실옥시을 포함한다.
달리 명시되어 있지 않은 한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"은 탄소 고리 원자를 포함하는 미치환된 또는 치환된, 단일 사이클릭 또는 다중 사이클릭 고리계를 지칭한다. 바람직하게는 단일 사이클릭 또는 비 사이클릭의 6 내지 10원 방향족 고리계이다. 바람직하게는, 아릴은 페닐, 나프틸이다. 가장 바람직하게는 아릴은 페닐이다.
달리 명시되어 있지 않은 한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릭(heterocyclyl)"은 미치환된 또는 치환된, 안정한, 3 내지 10원 고리계로서, 상기 고리는 탄소원자와, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자로 구성되고, 여기서의 질소 또는 유황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화(quaternized)될 수 있는 것을 의미한다. 헤테로사이클릭 그룹은 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자에 연결되어 안정한 구조를 형성할 수 있다. 헤테로사이클릭 그룹은 단일 결합 또는 단일 결합 및 이중 결합에 의해 형성된다. 용어 "헤테로사이클릭"은 미치환된 또는 치환된 안정한 3 또는 7원 단일 고리계 또는 미치환된 또는 치환된 6 또는 10원 비사이클릭 고리계를 의미한다. 이러한 헤테로사이클릭 그룹의 예로는, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥소피페라지닐, 옥소피페리디닐, 옥소아제피닐, 아제피닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로이미다졸릴, 테트라히드로티아졸릴, 테트라히드로옥사졸릴, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐설폭사이드, 티아모르폴리닐 술폰, 그리고 옥사디아졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤지미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤지속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴아데니닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되어 있지 않은 한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 미치환된 또는 치환된 안정한 5 또는 6원 단일 사이클릭 방향족 고리계 또는 미치환된 또는 치환된 9 또는 10원의 벤조 융합 헤테로 방향족 고리계 또는 비사이클릭 헤테로 방향족 고리계로서, 상기 고리는 탄소원자와 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자로 구성되고, 여기서의 질소 또는 유황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화된 것을 의미한다. 헤테로아릴 그룹은 안정한 구조를 형성할 수 있는 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자에 연결될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예로는, 티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤지미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤지속사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴아데니닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "알케닐옥시"는 -O-알케닐기를 지칭하고, 여기서의 알케닐은 상술에서 정의한 바와 같다.
용어 "알키닐옥시"는 -O-알키닐기를 지칭하고, 여기서의 알키닐은 상술에서 정의한 바와 같다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소원자를 갖는 사이클릭의 포화된 알킬 사슬, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 지칭한다.
용어 "치환된"은 그룹 중의 하나 이상의 수소원자가 각각 동일한 또는 상이한 치환기에 의해 독립적으로 치환된 것을 지칭한다. 대표적인 치환기로는, 할로겐(F, Cl, Br 또는 I), C1- 8알킬, C3- 12사이클로알킬, -OR1, SR1, =O, =S, -C(O)R1, -C(S)R1, =NR1, -C(O)OR1, -C(S)OR1, -NR1R2, -C(O)NR1R2, 시아노, 니트로, -S(O)2R1, -OS(O2)OR1, -OS(O)2R1, -OP(O)(OR1)(OR2)을 포함하지만, 이에 한정되지 않으며; 그 중, R1과 R2는 -H, 저급 알킬 및 저급 할로겐화 알킬(haloalkyl)로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, 치환기는 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, t-부틸옥시, -SCH3, -SC2H5, 포름알데히드기, -C(OCH3), 시아노, 니트로, CF3, -OCF3, 아미노, 디메틸아미노, 메틸티오, 설포닐 및 아세틸로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명 중의 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 함유하는 제품을 포함할 뿐만 아니라, 특정 양의 특정 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 얻어진 모든 제품들도 포함한다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물을 활성 성분으로 하는 약물 조성물 및 해당 화합물을 제조하는 방법을 포함한 모든 것들도 모두 본 발명의 내용에 속한다. 또한, 화합물의 일부 결정형은 다형체로 존재할 수 있으므로, 이러한 다형체도 본 발명에 포함시키려고 의도된다. 또한, 일부 화합물은 물(즉 수화물)또는 일반적인 유기 용매와 함께 용매화물을 형성할 수 있고, 이러한 용매화물도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
치환된 알킬은 2-아미노에틸, 2-하이드록시에틸, 펜타클로로에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시메틸, 펜타플루오로에틸 및 피페라지닐메틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
치환된 알콕시의 예로는, 아미노메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 2-에톡시카르보닐에톡시, 3-하이드록시프로필옥시를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 제공되는 화합물은 "약학적으로 허용가능한 염"의 형태로 존재할 수 있다. 약물의 응용에서, 본 발명에서 제공되는 화합물의 염은 무독성인 약학적으로 허용가능한 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염의 형태는 약학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염은 일반적으로 염기성 질소와 무기산 또는 유기산으로 양성자화된 형태로 존재한다. 대표적인 유기산 또는 무기산은 염산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 라틱산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 하이드록시에테인술폰산, 벤젠술폰산, 옥살산, 파모산, 2-나프탈렌술폰산, p-톨루엔술폰산, 사이클로헥산설파민산, 살리실산, 사카린산 또는 트리플루오로아세트산을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기성/양이온성 염은, 알루미늄염, 칼슘염, 클로로프로카인염, 콜린염, 디에탄올아민염, 에틸렌디아민염, 리튬염, 마그네슘염, 칼륨염, 나트륨염 및 아연염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 약물 전구체도 본 발명의 보호 범위 내에 포함된다. 일반적으로, 상기 약물 전구체는 생체 내에서 필요되는 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 화합물의 기능적 유도체이다. 따라서, 본 발명에서 제공되는 치료 방법에서 용어 "투여"는 본 발명에서 개시된 화합물로, 또는 개시되지 않았으나 실험대상에게 투여 후 생체 내에서 본 발명에서 개시된 화합물로 전환되는 화합물로 상기 다양한 질병을 치료하는 것을 포함한다. 적합한 약물 전구체 유도체를 선택하고 제조하는 통상의 방법에 관해서는, 예를 들면, 《약물 전구체의 설계》(Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)등을 비롯한 책에 기재되어 있다.
분자의 특정 위치의 임의의 치환기 또는 변수의 정의는 해당 분자에서의 기타 위치에 있는 그의 정의와 서로 독립된다. 화학적으로 안정된 화합물을 제공하기 위해, 본 출원이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자라면, 본 출원이 속하는 기술 분야에서 잘 알려진 기술 그리고 본 명세서에 기재된 방법에 따라 본 발명의 화합물에 대한 치환기 및 치환 형태를 선택할 수 있고, 쉽게 합성할 수 있음을 이해하여야 한다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하고, 상기 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하여 비거울상 이성질체(diastereomer) 및 광학 이성질체를 생성할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 비거울상 이성질체 및 이의 라세미 혼합물, 이의 실질적으로 순수하게 분해된 거울상 이성질체(pure resolved enantiomers), 모든 가능한 기하학적 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
상기 식 I은 그 어떤 위치에서 특정된 입체화학적 구조를 갖는 것을 한정하지 않는다. 본 발명은 식 I의 모든 입체이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또한, 입체이성질체의 혼합물 및 분리된 특정 입체이성질체를 더 포함한다. 이러한 화합물의 제조에 사용되는 합성 방법의 기간 동안, 또는 본 출원이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려진 라세미화 또는 에피머화 방법의 사용에서, 이러한 방법에 의한 생성물은 입체이성질체의 혼합물일 수 있다.
식 I의 화합물의 호변체가 존재하는 경우, 달리 명시되어 있지 않은 한, 본 발명은 모든 가능한 호변체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 그리고 이들의 혼합물을 포함한다
식 I로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 용매화물 또는 다결정 형태로 존재할 경우, 본 발명은 모든 가능한 용매화물 및 다결정형을 포함한다. 용매화물을 형성하는 용매의 종류는, 해당 용매가 약학적으로 허용 가능한 것이라면, 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 물, 에탄올, 프로판올, 아세톤 등과 같은 용매는 모두 사용할 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능한 무독성인 염기 또는 산으로 제조된 염이다. 본 발명에서 제공되는 화합물이 산인 경우, 무기 염기와 유기 염기를 포함한 약학적으로 허용가능한 무독성인 염기로부터 그에 상응되는 염을 편리하게 제조할 수 있다. 무기 염기로부터 유도되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 동(고가와 저가), 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간(고가와 저가), 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염을 포함한다. 특히, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨의 염이 바람직한다. 약학적으로 허용가능한 무독성인 유기 염기으로 유래된 염은 1차 아민, 2차 아민 및 3차 아민을 포함할 뿐만 아니라, 사이클로아민 그리고 자연적으로 존재하거나 합성적으로 치환된 아민과 같은 치환된 아민도 포함한다. 염을 형성할 수 있는 기타 약학적으로 허용가능한 무독성인 유기 염기는, 이온 교환 수지, 예를 들면 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N',N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N－에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등과 같은 것을 포함한다.
본 발명에서 제공되는 화합물이 염기인 경우, 무기산과 유기산을 포함하는 약학적으로 허용가능한 무독성인 산으로부터 그에 상응되는 염을 제조할 수 있다. 이러한 산은 예를 들면, 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캠퍼술폰산, 구연산, 에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 라틱산, 말레산(maleic), 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 바람직하게는, 구연산, 브롬화수소산, 포름산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이다. 더욱 바람직하게는, 포름산 및 염산이다. 식 I로 표시되는 화합물은 약물로 사용되므로, 바람직하게는, 실질적으로 순수한 형태, 예를 들면, 적어도 60%의 순도를 사용하고, 보다 적합하게는 적어도 75%의 순도를 사용하며, 특히 적합하게는 적어도 98%의 순도(%는 중량 기준임)를 사용한다.
본 발명에서 제공되는 약물 조성물은 활성 성분으로서의 식 I로 표시되는 화합물(또는 이의 약학적으로 허용가능한 염), 약학적으로 허용가능한 담체 및 선택적으로 기타 치료 성분 또는 보조제를 포함한다. 임의의 주어진 상황에서, 가장 적합한 활성 성분의 투여 방식은 특정 대상, 특성 및 활성성분을 투여받는 상태의 중증도에 의해 결정되지만, 본 발명의 약물 조성물은 경구 투여, 직장 투여, 국소 투여 및 비경구 투여(피하 투여, 근육내 주사, 정맥 투여를 포함함)에 적합하는 약물 조성물을 포함한다. 본 발명의 약물 조성물은 본 출원이 속하는 기술 분야에 공지된 단위 제형으로 편리하게 제공될수 있고 약학 분야에 공지된 임의의 제조 방법에 의해 제조될 수 있다.
실제로, 본 발명의 식 I로 표시되는 화합물, 또는 약물 전구체, 또는 대사물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은, 통상의 약물 배합 기술에 따라, 약물 담체와 밀접히 혼합하여 활성 성분으로서 혼합될 수 있다. 상기 약물 담체는 사용하려는 투여 방식, 예를 들면, 경구 투여 또는 비경구(정맥 주사를 포함함) 투여에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다, 본 발명의 약물 조성물은 경구 투여에 적합하는 개별 단위 제형, 예를 들면, 각각 예정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세제(cachets) 또는 정제로 존재할 수 있다. 나아가, 본 발명의 약물 조성물은 분말, 과립, 용액, 수성 현탁액, 비수성 액체, 수중유 에멀전 또는 유중수 에멀전 형태로 존재할 수 있다. 또한, 상기 기재된 일반적인 제형 외에도, 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제어 방출 투여 및/또는 전달 장치에 의한 투여 수단으로 투여할 수도 있다. 본 발명의 약물 조성물은 임의의 제학적인 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 활성 성분과 하나 이상의 필수적 성분을 이루는 담체와의 결합 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물은 활성 성분과 액체 담체 또는 정밀하게 분할한 고체 담체 또는 양자의 혼합물과의 균일하고도 밀접한 혼합을 거쳐 제조된다. 또한, 해당 제품은 원하는 존재형태로 편리하게 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 약물 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 및 식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 또한 1종 또는 복수 종의 치료 활성을 가진 기타 화합물과 조합하여 투여되는 약물 조성물에도 포함된다.
본 발명에서 사용되는 약물 담체는, 예를 들면, 고체 담체, 액체 담체 또는 기체 담체일 수 있다. 고체 담체의 예로는, 유당, 석고분말, 자당, 활석분말, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체의 예로는, 설탕 시럽, 땅콩 기름, 올리브 오일 및 물을 포함한다. 기체 담체의 예로는, 이산화탄소 및 질소 가스를 포함한다. 약물의 경구 투여 제제를 제조 시, 임의의 편리한 제약 매질을 사용할 수 있다. 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제 착색제 등은 경구 투여하는 액체 제제, 예를 들면 현탁 제제, 물약(elixirs) 및 용액 제제에 사용될 수 있고; 담체, 예를 들면, 전분류, 당류, 미정질셀룰로오스, 희석제, 조립제, 윤활제, 바인더, 붕해제 등은 경구 투여하는 고체 제제, 예를 들면, 분말제, 캡슐제 및 정제에 사용될 수 있다. 투여의 편리성을 고려하여, 경구 투여 제제는 고체 약물 담체를 사용하는 경우 정제와 캡슐제가 가장 선호적이다. 선택적으로, 정제는 표준적인 수성 제제 기술 또는 비수성 제제 기술로 코팅할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약물 조성물을 함유하는 정제는, 선택적으로, 1종 또는 복수 종의 보조 성분 또는 보조 약물과 함께 혼합하여, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 자유 유동 형태, 예를 들면, 분말 또는 과립 형태의 활성 성분을 윤활제, 불활성 희석제, 표면활성제 또는 분산제와 함께 혼합하여, 적절한 기계에서 압축에 의해 압축 정제로 제조될 수 있다. 불활성 액체 희석제에 분말 형태의 화합물 또는 약물 조성물을 함침한 후, 적절한 기계에서, 성형에 의해 몰드 정제로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 각각의 정제는 약 0.05 mg 내지 5g의 활성 성분을 함유하고, 각각의 카세제 또는 캡슐제는 약 0.05 mg 내지 0.5g의 활성 성분을 함유한다. 예를 들면, 인간 경구 투여에 사용 예정인 제형은 약 0.5 mg 내지 약 5g의 활성 성분을 포함하고, 적절하고 계량이 용이한 담체 재료와 복합하며, 해당 담체 재료는 전체 약물 조성물의 약 5% 내지 95%를 차지한다. 단위 제형은 일반적으로 약 1 mg 내지 약 2g의 유효 성분을 포함하고, 대표적으로는, 25mg, 50mg, l00mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg, 또는 l000mg이다.
본 발명에서 제공되는 비경구 투여용 약물 조성물은 물에 활성 성분을 첨가하여 수용액 또는 현탁액으로 제조될 수 있다. 적절한 표면활성제, 예를 들면, 히드록시프로필셀룰로오스를 포함할 수 있다. 분산체계는 글리세린, 액체 폴리에틸렌글리콜 및 오일에 혼합된 이들 혼합물에서 제조될 수도 있다. 나아가, 본 발명의 약물 조성물은 해로운 미생물의 성장을 억제하기 위한 방부제를 포함할 수도 있다.
본 발명에서 제공되는 주사용에 적합한 약물 조성물은, 무균 수용액 또는 분산체계를 포함한다. 나아가, 상기 약물 조성물은 무균 주사액 또는 분산체계의 즉시 제조에 사용될 수 있는 무균 분말 형태일 수 있다. 모든 상황에서, 최종적인 주사 형태는 반드시 무균적이어야 하고, 용이하게 주사하도록, 반드시 효과적으로 유동하여야 한다. 또한, 상기 약물 조성물은 제조 및 저장 과정에서 반드시 안정적이어야 한다. 따라서, 바람직하게는, 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 활동을 방지하도록 보존한다. 담체는, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리알코올(예를 들면, 글리세린, 프로필렌글리콜, 액체 폴리에틸렌글리콜), 식물성 기름 및 이에 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명에서 제공되는 약물 조성물은 국소 투여에 적합한 형태일 수 있고, 예를 들면, 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 파우더와 같은 제형일 수 있다. 나아가, 본 발명에서 제공되는 약물 조성물은 경피 투여 장치에서 사용하기에 적합한 형태를 적용할 수 있다. 본 발명의 식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여, 통상의 프로세스 방법으로 이러한 제제를 제조할 수 있다. 예를 들어, 크림 또는 연고의 제조는 상기 화합물에 친수성 재료 및 물(양자의 합계량은 화합물의 약 5 wt% 내지 50 wt%임)을 혼합 첨가하는 것으로, 예측 일치성이 있는 크림 또는 연고로 제조된다.
본 발명에서 제공되는 약물 조성물은, 고체를 담체로 하여, 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 혼합물이 단위 용량의 좌제를 형성하는 것이 바람직하다. 적절한 담체는 코코아버터 및 본 출원이 속하는 기술분야에서 흔히 사용되는 기타 재료를 포함한다. 좌제는, 먼저 약물 조성물을 연화된 또는 용해된 담체와 함께 혼합한 후, 냉각 및 몰드에서 성형하는 것을 통하여 편리하게 제조될 수 있다.
상기 약학적 제제는 상기 기재된 담체 성분외에, 또한, 적절한, 1종 또는 복수 종의 추가적인 담체 성분, 예를 들면, 희석제, 완충제, 향미제, 바인더, 표면활성제, 증조제, 윤활제, 방부제(항산화제를 포함함)등을 더 포함한다. 나아가, 기타 보조 약물을 포함하여 제형이 피수용자의 혈액의 삼투압과 같게 되도록 할 수 있다. 식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물 조성물은, 분말제 또는 농축액의 형태로 제조될 수도 있다.
일반적으로, 상기에서 가리키는 상태의 치료에서 투여량 수준은 하루에 약 0.01 mg/kg 내지 약 150 mg/kg 체중이거나, 환자 1인당, 하루에 약 0.5 mg 내지 약 7 g일 수 있다. 예를 들면, 결장암, 직장암, 맨틀세포 림프종, 다발성 골수종, 유방암, 전립선암, 교아종, 편평 상피 세포 식도암, 지방육종, T세포 림프종, 흑색종, 췌장암 또는 폐암은 화합물을 하루에 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 50 mg 씩 투여하거나, 환자 1인당 하루에 약 0.5 mg 내지 약 3.5 g 씩 투여하는 것에 의해 효과적으로 치료할 수 있다.
그러나, 상기 투여량보다 더 낮거나 더 높은 투여량이 필요될 수도 있음을 이해하여야 한다. 임의의 특정 피시험자에 대한 구체적 투여량 수준 및 치료 방안은, 사용되는 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 투여 속도, 배설, 약물 조합, 치료중인 질병의 중증도 및 치료 기간, 질병에 대한 환자 성향(disposition) 및 주치의의 판단을 포함한 다양한 요소에 의해 결정된다.
이러한 측면과 기타 측면은 본 발명의 하기 기재에 의해 명백해질 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 명확하게 설명하기 위해 제공되고, 달리 명시되지 않는 한, 모든 부 및 백분율은 중량 기준으로 하고, 모든 온도는 섭씨도이다.
이하, 구체적인 예를 통해 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 예시의 목적으로 제공되고, 임의의 형태로 본 발명을 제한하려는 것이 아니다. 본 출원이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자라면, 변경 또는 수정할 수 있는 다양한 비중요(non-critical) 파라미터를 통해 본질적으로 비슷한 결과를 얻을 수 있음을 쉽게 인식할 수 있을 것이다. 본 명세서에 기재된 적어도 1종의 분석 방법에 의하여, 상기 예 중의 화합물이 SHP2에 대해 억제 작용이 있음을 확인되었다.
이하, 본 발명의 화합물에 대한 실험 단계를 제공한다. 여기서, 출발 원료는 상품구매되거나 문헌 보도된 또는 도면 표시에 의해 기지된 방법으로 제조될 수 있는 것이다.
실시예에서는 하기 약어들을 사용하였다. 즉,
AcOH: 아세트산;
B2Pin2: 옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-다이옥사보롤란;
BOP: 벤조트리아졸로-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트;
CatacXium A Pd G3: 메실레이트[디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀]-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)파라듐(II);
Cu(acac)2: 아세틸아세토네이트 구리(II);
DBU: 1,8-디아자비사이클릭(5.4.0)언덱-7-엔;
DIBALH 또는 DIBAL-H: 디이소부틸알루미늄하이드라이드;
DCM: 디클로로메탄;
DIC: N,N-디이소프로필카르보디이미드;
DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민;
DiFMUP: 6,8-디플루오로-4-메틸엄벨리페릴포스페이트;
DMF: N,N-디메틸포름아이드;
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘;
DMSO: 디메틸술폭시드;
EA: 아세트산에틸;
EDTA: 에틸렌디아민테트라아세트산;
HATU: 헥사플루오로포스페이트 아자벤조트리아졸 테트라메틸우로늄;
HEPES: 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산;
LCMS: 액체 크로마토그래피-질량분석기;
LiTMP: 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리다이드;
h 또는 hrs: 시간;
PE: 석유 에테르;
PdCl2(PPh3)2: 파라듐(II)비스(트리페닐포스핀) 디클로라이드;
PdCl2(dppf)CH2Cl2: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-파라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물;
PhNTf2: N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰)이미드;
PPA: 폴리인산;
PPh3: 트리페닐포스핀;
MeOH: 메탄올;
min: 분;
NaHMDS: 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드;
NCS: N-클로로숙신이미드;
rt 또는 R.T: 실온;
TEA: 트리에틸아민;
TFA: 트리플루오로아세트산;
THF: 테트라히드로푸란;
TLC: 박층 크로마토그래피 제조;
1N: 1mol.L-1, (2N: 2 mol.L-1, 등).
중간체 M1의 제조
Figure pct00416
단계 1: 화합물 M1-3의 제조
0℃에서, 질소 가스 분위기에서 M1-1(25.00 g)의 DMF 용액 200 mL에, NaH(22.7 g)을 몇번 나누어 첨가하고, 얻어진 혼합물을 0℃에서 1.0시간 동안 교반한다. 그리고, M1-2(54.96 g)를 천천히 첨가한다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1.0시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 1.0시간 더 교반한다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, 빙수 500mL를 첨가하여 반응 혼합물을 ??칭한다. EtOAc(500 mL Х 3)로 혼합물을 추출하고 유기상을 콤바인드하고, 포화 식염수(saturated brine, 200 mL Х 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고 감압 농축시킨다. 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 갈색 오일인 화합물 M1-3(29.0 g)을 얻는다. [M + H]+ = 302.
단계 2: 화합물 M1-5의 제조
M1-3(29.00 g)의 Ti(OEt)4 용액50 mL에 M1-4(34.99 g)을 몇번 나누어 첨가하고, 얻어진 혼합물을 90℃에서 12.0시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 빙수 500 mL를 첨가하여 반응 혼합물을 ??칭한다. EtOAc(300 mL Х 3)로 혼합물을 추출하고, 유기상을 합치고, 포화 식염수(200 mL Х 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고 감압 농축시켜, 갈색 오일인 조생성물(crude) 화합물 M1-5(39.0 g)을 얻는다. [M + H]+ = 405.
단계 3:화합물 M1-6의 제조
-20℃의 질소 가스 분위기에서, M1-5(48.00 g)의THF 용액 500 mL에, NaBH4(6.37 g)을 몇번 나누어 첨가한다. 얻어진 혼합물을 실온까지 데우고, 2.5시간 동안 교반한다. 빙수 300 mL를 첨가하여 반응 혼합물을 ??칭한다. EtOAc(300 mL Х 3)로 혼합물을 추출하고, 유기층을 콤바인드하고 포화 식염수(200 mL Х 3)로 유기층을 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고 감압 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 오일인 화합물 M1-6(25.4 g)을 얻는다. [M + H]+ = 407.
단계 4: 화합물 M1의 제조
M1-6(10.0 g)의 DCM 용액 100 mL에 TFA(28.04 g)을 첨가한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. NaHCO3포화 용액 100 mL를 첨가하여 반응 혼합물을 ??칭한다. EtOAc(100 mL Х 3)로 해당 혼합물을 추출하고 유기층을 합친다. 포화 식염수(100 mL Х 3)로 유기층을 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고 감압 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 노란색의 고체인 화합물 M1(7.64 g)을 얻는다. [M + H]+ = 307.
화합물 M1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 7.26-7.16 (m, 4H), 5.50 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 3H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 1H), 1.37-1.34 (m, 1H), 1.21(s, 9H) , 1.12-1.09 (m, 1H).
중간체 화합물 M2의 제조
Figure pct00417
단계 1:화합물 M2-3의 제조
질소 가스 분위기에서, M2-2(2.83 g)의 -78℃ THF 용액 50 mL에 LDA(2 M, 6 mL)의 THF/Hex용액을 드롭방식으로 첨가한다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 1.0시간 동안 교반한다. 그리고, 3mL THF 용액 중의 M2-1(1.56g)를 천천히 첨가한다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 1.0시간 동안 교반한다. 포화 식염수 50 mL를 첨가하여 반응 혼합물을 ??칭한다. EtOAc(30 mL Х 3)로 혼합물을 추출하고 유기층을 콤바인드하며, 포화 식염수(50 mL Х 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고 감압 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 연한 노란색(light yellow) 오일인 화합물 M2-3(1.44 g)을 얻는다. [M + H]+ = 378.
단계 2: 화합물 M2-4의 제조
PPA 50 g에 M2-3(1.9 g)을 첨가한다. 얻어진 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 빙수 50 mL를 첨가하여 반응 혼합물을 ??칭한다. 4M NaOH용액으로 혼합물을 pH = 8까지 조정하고, EtOAc(150 mL Х 2)로 추출하고, 유기층을 합치며, 포화 식염수(50 mL Х 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고 감압 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 연한 노란색 고체인 화합물 M2-4(1.04 g)을 얻는다. [M + H]+ = 232.
단계 3: 화합물 M2-5의 제조
M2-4(1.0 g)의 EtOH용액 50 mL에 TEA(2.0 mL) 및 Boc2O(2.1 g)을 첨가한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 포화 식염수 50 mL를 첨가하여 반응 혼합물을 ??칭하고, EtOAc(150mL Х 2)로 추출하고, 유기층을 콤바인드하며 포화 식염수(50mL Х 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고 감압 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 연한 노란색 고체인 화합물 M2-5(1.2 g)을 얻는다. [M + H]+ = 332.
단계 4: 화합물 M2의 제조
중간체 M2-5로 화합물 M2를 합성하는 단계는 M1-3 내지 M1의 단계와 동일하다.
중간체 화합물 M3의 제조
Figure pct00418
화합물 M3-2의 제조:
-78℃의 N2분위기에서, 1-(t-부틸)4-에틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트(2.0 g)의 THF(40 mL)용액에 LDA(2 M, 5 mL)를 적하하여 첨가한다. 얻어진 혼합물을 해당 온도에서, 30분 교반한다. 그리고, 2-클로로-5-(크로로메틸)티아졸(1.2 g)의 THF 용액 5 mL를 첨가하고, 1h 교반한다. 포화 식염수(50 mL)로 혼합물을 ??칭하고, EA(30 mL Х 2)로 추출하고, 유기층을 콤바인드하며 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하여 농축시킨다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(EA/헥산 = 1 : 15)로 정제하여, 화합물 M3-2(1.0 g)을 얻는다. [M + H]+ = 389.
화합물 M3-3의 제조:
-78℃의 질소 가스 분위기에서, M3-2(300 mg)의 THF 용액10 mL에 LDA(2 M, 1 mL)를 적하하고, 해당 온도에서, 30분간 교반한 후, 포화 식염수(10 mL)로 ??칭하고, EA(10 mL Х 2)로 추출하고, 유기층을 농축시켜, M3-3(100 mg)을 얻는다. [M + H]+ = 343.
중간체 M1과 유사한 형태로 M3을 합성하는 바, 상이한 점은 화합물 M3-3으로 화합물 M1-3을 대체하는 것이다.
M4, M5, M6 및 M7 중간 화합물의 제조
상응하는 출발 원료를 사용하여 상기 단계(예를 들면, M2)또는 변경된 방법에 의해 하기 화합물(예를 들면, M4, M5, M6 및 M7)을 합성한다.
WO2020061101에 기재된 (5s)-5,6-디히드로스피로[피페리딘]-4,4-피로로[1,2-b]피라졸]-5-아민 중염산염의 합성 방법에 따라 M9를 합성한다.
WO2020063760의 방법에 따라 M8, M11을 합성한다.
Figure pct00419
중간체 M11-A의 제조
Figure pct00420
Y.Uto 등의 Bioorg . Med . Chem . Lett .20(2010)746-754에 기재된 절차에 따라, 중간체 M11-A-1을제조한다. 중간체 M1과 유사한 형태로 M11-A합성하고, 상이한 점은 화합물 M11-A-1로 화합물 M1-3을 대체하는 것이다.
M12 중간체 화합물의 제조
Figure pct00421
SM1(560 mg)의 DMF 용액 20 mL에 M1(670 mg) 및 DIPEA(860 mg)을 첨가한다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 포화 식염수 20 mL를 첨가하여 반응 혼합물을 ??칭하고, EtOAc(100 mL Х 3)로 추출하고, 유기층을 콤바인드하며 포화 식염수(50 mL Х 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고 감압 농축시킨다. 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 연한 노란색 고체인 화합물 M12(990 mg)을 얻는다. [M + H]+ = 551.
M13, M14, M15, M16, M17 및 M18 중간 화합물의 제조
상기 방법(예를 들면, M12)을 사용하거나 상응하는 출발 원료를 사용한 변경된 방법에 의해 하기 화합물(예를 들면, M13, M14, M15, M16, M17 및 M18)을 합성한다.
Figure pct00422
중간 화합물 M19의 제조
Figure pct00423
단계 1: 화합물 M19-2의 제조
M19-1(3.15 g)의 디옥산(dioxane) 용액30 mL에 NaOH(4 M)용액 20 mL를 첨가한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. HCl(1N)용액으로 혼합물을 pH = 7로 중화시킨다. 고체를 여과하고 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜, 연한 노란색 고체인 화합물 M19-2(2.1 g)을 얻는다. [M + H]+ = 297.
단계 2: 화합물 M19의 제조
M19-2(572 mg)의 DMF 용액 20 mL에 M1(670 mg) 및 DIPEA(860 mg)을 첨가한다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 물 20 mL로 혼합물을 ??칭한다. EtOAc(100mL Х 3)로 혼합물을 추출하고, 유기상을 콤바인드하며 포화 식염수(50 mL Х 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고 감압 농축시킨다. 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 화합물 M19(860 mg)을 얻는다. [M + H]+ = 567.
M20, M21, M22, M23, M24 및 M25 중간 화합물의 제조
상기 방법(예를 들면, M19)을 사용하거나 상응하는 출발 원료를 사용한 변경된 방법으로 하기 화합물(예를 들면, M20, M21, M22, M23, M24 및 M25)을 합성한다.
Figure pct00424
중간체 화합물 M26의 제조
Figure pct00425
단계 1: 화합물 M26-2의 제조
M26-1(3.15 g, 10 mmol)의 EtOH용액 30 mL에 히드라진 수화물(80%)(3.0 mL)를 첨가한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 고체를 여과하고, EtOH로 세척한 후, 고체를 진공에서 건조시켜, 연한 노란색 고체인 화합물 M26-2(2.0 g)을 얻는다. [M + H]+ = 311.
단계 2: 화합물 M26-3의 제조
M26-2(1.55 g, 5.0 mmol)의 디옥산 용액 20 mL에 트리에톡시메탄(2.0 mL)를 첨가한다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 물 100 mL를 첨가하여 반응 혼합물을 ??칭하고, DCM(100 mL Х 2)로 추출하고, 유기층을 콤바인드하며 포화 식염수(50 mL Х 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고 감압 농축시킨다. 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 연한 노란색 고체인 화합물 M26-3(1.11 g)을 얻는다. [M + H]+ = 321.
단계 3: 화합물 M26의 제조
M26-3(500 mg)의 DMF 용액 20 mL에 M1(650 mg) 및 DIPEA(850 mg)을 첨가한다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 포화 식염수 20 mL를 첨가하여 반응 혼합물을 ??칭하고, EtOAc(80 mL Х 3)로 추출하고, 유기층을 콤바인드하며 포화 식염수(50 mL Х 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고 감압 농축시킨다. 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 화합물 M26(600 mg)을 얻는다. [M + H]+ = 591.
M27, M28, M29, M30, M31 및 M32 중간체 화합물의 제조
상기 방법(예를 들면, M26)을 사용하거나 상응하는 출발 원료를 사용한 변경된 방법으로 하기 화합물(예를 들면, M27, M28, M29, M30, M31 및 M32)을 합성한다.
Figure pct00426
중간체 화합물 M33의 제조
Figure pct00427
단계 1: 화합물 M33-2의 제조
M33-1(3.15 g)의 DCM 용액 30 mL에 (2-(크로로메톡시)에틸)트리메틸실란(2.0 g) 및 DIPEA(2.58 g)을 첨가한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 물 100 mL를 첨가하여 반응 혼합물을 ??칭한다. EtOAc(100 mL Х 3)로 혼합물을 추출하고, 유기층을 콤바인드하며 포화 식염수(50 mL Х 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고 감압 농축시킨다. 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 화합물 M33-2(3.61 g)을 얻는다. [M + H]+ = 397.
단계 2: 화합물 M33-3의 제조
M33-2(2.22 g)의 THF 용액20 mL에 NaOH(5M)용액 4 mL를 첨가한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 7.5시간 동안 교반한다. 물 100 mL를 첨가하여 반응 혼합물을 ??칭한다. EtOAc(100 mL Х 3)로 혼합물을 추출하고, 유기층을 콤바인드하며 포화 식염수(100 mL Х 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고 감압 농축시킨다. 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 화합물 M33-3(1.61 g)을 얻는다. [M + H]+ = 379.
단계 3: 화합물 M33-4의 제조
M33-3(1.28 g)의 DMF 용액 10 mL에 MeI(0.56 g) 및 K2CO3(0.82 g)을 첨가한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 물 100 mL로 반응 혼합물을 ??칭한다. EtOAc(100 mL Х 3)로 혼합물을 추출하고, 유기층을 콤바인드하며 포화 식염수(100 mL Х 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고 감압 농축시킨다. 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 화합물 M33-4(0.81 g)을 얻는다. [M + H]+ = 393.
단계 4: 화합물 M33-5의 제조
M33-4(441 mg)의 디옥산 용액10 mL에 HCl(4 M)의 디옥산 용액 3 mL를 첨가한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한다. 물 10 mL로 반응 혼합물을 ??칭하고, NaOH(2 N)용액으로 pH = 8까지 중화시킨다. 고체를 여과하고, 포화 식염수(10 mL Х 2)로 세척하고, 진공에서 건조시켜, 화합물 M33-5(210 mg)을 얻는다. [M + H]+ = 263.
단계 5: 화합물 M33의 제조
M33-5(620 mg)의 DMF 용액 20 mL에 M1(670 mg) 및 DIPEA(860 mg)을 첨가한다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 물 20 mL로 반응 혼합물을 ??칭한다. EtOAc(100mL Х 3)로 혼합물을 추출하고, 유기층을 콤바인드하며 포화 식염수(100 mL Х 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고 감압 농축시킨다. 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물 M33(810 mg)을 정제하여, 화합물을 얻는다. [M + H]+ = 533.
실시예2 : 화합물 A002의 제조
Figure pct00428
화합물 A002-3의 제조:
교반 막대기가 장착되어 있는 둥근바닥 플라스크 또는 배양 튜브에 1-페닐사이클로프로판카복실산(500 mg), N-하이드록시프탈이미드(553.20 mg) 및 DMAP(37.66 mg)을 넣는다. 디클로로메탄(20 mL)을 첨가한 후, DIC(427.97 mg)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반한다. 혼합물을 여과하고(규조토, SiO2에 통과시키거나 소결 깔때기에 통과시킴), 별도의 CH2Cl2 /Et2O로 세정(rinse)한다. 용매를 감압 제거하고, 칼럼 크로마토그래피법(DCM/MeOH = 1/0)으로 정제하여, 원하는 생성물 A002-3(767 mg)을 얻는다. [M + H]+ = 308.
화합물 A002-5의 제조:
교반 막대기가 장착되어 있는 15 mL 배양 튜브에 (1,3-디옥소이소인돌-2-일)1-페닐사이클로프로판카르복실레이트(307 mg), B2Pin2(761.07 mg), LiOH H2O(628.79 mg), Cu(acac)2(78.45 mg) 및 MgCl2(142.68 mg)을 첨가한다. 튜브 내의 가스를 뽑아 진공으로 만들고 아르곤 가스를 3번 채운다 탈가스를 거친 디옥산(6mL)DMF(3mL)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 짙은 갈색이 관찰될 때까지 1000 rpm로 교반한다(대표적인 반응 시간은 ＜10min임). EtOAc(20 mL) 및 포화 NH4Cl(20 mL)으로 반응 혼합물을 희석하고, 맑고 투명한 두개의 상을 이룬 용액이 얻어질 때까지 얻어진 혼합물을 격렬하게 흔든다. 유기상을 수집하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피법(헥산/EA = 100/0 - 100/3)으로 정제하여, 원하는 생성물 A002-5(223 mg)을 얻는다. [M + H]+ = 245.
화합물 A002-6의 제조:
교반 막대기가 장착되어 있는 50 mL 둥근바닥 플라스크에 A002-5(67 mg), M12(100 mg), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(15 mg), K2CO3(75 mg) 및 디옥산/H2O(10 mL/1 mL)를 첨가한다. 해당 플라스크 내의 가스를 뽑아 진공으로 만들고 아르곤 가스를 3번 채운 후, 100℃에서 5시간 동안 교반하고, M12가 소모될 때까지 LCMS로 모니트링하고, 냉각시키고, 증발시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피법(DCM/MeOH = 100/0 - 100/6)으로 정제하여 원하는 생성물 A002-6(108 mg)을 얻는다. [M + H]+ = 541.
화합물 A002의 제조:
교반 막대기가 장착되어 있는 50 mL 둥근바닥 플라스크에 A002-6(108 mg), 4 N 디옥산/HCl(5 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 증발시키고, 잔류물을 Et2O(20 mL)로 세척하여, 원하는 생성물 A002(46 mg)을 얻는다. [M + H]+ = 437.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.36(s,1H), 7.37-7.24 (m, 3H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.23-3.88 (m, 3H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.15 (q, J = 16.4 Hz, 2H), 1.92-1.50 (m, 4H), 1.44-1.36 (m, 2H), 1.21 (s, 3H).
실시예 33: 화합물 A033의 제조
Figure pct00429
화합물 A033-1의 제조:
교반 막대기가 장착되어 있는 50 mL 둥근바닥 플라스크에 A002-5(73 mg), M19(113 mg), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(14 mg), K2CO3(73 mg) 및 디옥산/H2O(10 mL/1 mL)를 첨가한다. 해당 플라스크 내의 가스를 뽑아 진공으로 만들고 아르곤 가스를 3번 채운 후, 100℃에서 5시간 동안 교반하고, M19가 전부 소모될 때까지 LCMS로 모니트링하고, 냉각시키고, 증발시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/0 - 100/10)로 정제하여, 원하는 생성물 A033-1(100 mg)을 얻는다. [M + H]+ = 557.
화합물 A033의 제조:
교반 막대기가 장착되어 있는 50 mL 둥근바닥 플라스크에 A033-1(100 mg), 4 N 디옥산/HCl(5 mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 증발시키고, 잔류물을 Et2O(20 mL)로 세척하여, 원하는 생성물 A033(55 mg)을 얻는다.
[M + H]+ = 453
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.51(sb,1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.50-3.98 (m, 3H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.15 (q, J = 16.4 Hz, 2H), 1.92-1.50 (m, 4H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.30 (s, 3H).
실시예 3: A003 화합물의 제조
Figure pct00430
화합물A003-1의 제조:
교반 막대기가 장착되어 있는 50 mL 둥근바닥 플라스크에 A002-5(83 mg), M26(100 mg), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(14 mg), K2CO3(70 mg) 및 디옥산/H2O(10mL/1mL)를 첨가한다. 해당 플라스크 내의 가스를 뽑아 진공으로 만들고 아르곤 가스를 3번 채운 후, 100℃에서 5시간 동안 교반하고, M26이 소모될 때까지 LCMS로 모니트링하고, 냉각시키고, 증발시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피법(DCM/MeOH = 100/0 - 100/5)으로 정제하여, 원하는 생성물 A003-1(90 mg)을 얻는다. [M + H]+ = 581.
화합물 A003의 제조:
교반 막대기가 장착되어 있는 50 mL 둥근바닥 플라스크에 A003-1(90 mg), 4 N 디옥산/HCl(5 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 증발시키고, 잔류물을 Et2O(30mL)로 세척하여, 원하는 생성물 A003(35 mg)을 얻는다. [M + H]+ = 477.
실시예1 : 화합물 A001의 제조
Figure pct00431
화합물 A001-1의 제조:
교반 막대기가 장착되어 있는 50 mL 둥근바닥 플라스크에 A002-5(84 mg), M33(100 mg), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(14 mg), K2CO3(73 mg) 및 디옥산/H2O(10 mL/1 mL)를 첨가한다. 해당 플라스크 내의 가스를 뽑아 진공으로 만들고 아르곤 가스를 3번 채운 후, 120℃에서 8시간 동안 교반하고, M33가 소모될 때까지 LCMS로 모니트링하고, 냉각시키고, 증발시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피법(DCM/MeOH = 100/0 - 100/5)으로 정제하여 원하는 생성물 A001-1(91 mg, 0.16 mmol)을 얻는다. [M + H]+ = 571.
화합물 A001의 제조:
교반 막대기가 장착되어 있는 50 mL 둥근바닥 플라스크에 A001-1(91 mg), 4 N 디옥산/HCl(5 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 증발시키고, 잔류물을 Et2O(30 mL)로 세척하여, 원하는 생성물 A001(32 mg)을 얻는다.
[M + H]+ = 467.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.51(sb,1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.50-3.98 (m, 3H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.34(s,3H), 3.15 (q, J = 16.4 Hz, 2H), 1.92-1.50 (m, 4H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.30 (s, 3H).
실시예89 : A089 화합물의 제조
Figure pct00432
화합물 A089-1의 제조:
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(7.01 g)의 THF(30 mL)용액을 -78℃까지 냉각시킨다. 해당 용액에 n-부틸리튬(18 mL, 2.7 M의 헵탄 용액)을 15분에 걸쳐 한 방울씩 적하하여 첨가한다. -78℃에서 30분간 교반하면서 반응을 수행하고, 다음 0℃까지 데운다. 그 동안, THF (100 mL)에 사이클로프로필브로마이드(5.00 g, 3.31 mL) 및 비스(피나콜라토)디보론(10.1 g)을 넣어 용액을 만들고, 아세톤/N2 바스(bath)에서 -95℃까지 냉각시킨다. 20분에 걸쳐 해당 용액에 방금 제조한 LiTMP를 첨가한다. -95℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응이 완료될 때까지 GC/MS로 모니트링한다. 포화된 NaHCO3용액을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 혼합물을 실온까지 데운다. 에틸에테르를 첨가하고, 층분리가 일어나도록 한다. 수상을 에틸에테르(3 Х 100 mL)로 추출하고, 콤바인드된 유기물을 물(50 mL) 및 포화 식염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 농축시켜 조생성물을 얻는다. 플래시 칼럼 크로마토그래피법(0-10%EtOAc/헵탄)으로 조물질을 정제하여, 백색의 고체인 원하는 생성물 A089-1(8.12 g, 27.6 mmol, 68%)을 얻는다.
1H NMR (CDCl3, 500MHz): 1.20 (s, 25H), 0.79 (s, 4H).
화합물 A089-3의 제조:
교반 막대기, 환류 응축기 및 플라스크 매트(septum)를 갖춘 50 mL 둥근바닥 플라스크에 A089-1(220 mg), CatacXium A Pd G3(34.8 mg), A089-2(190 mg), 탄산세슘(731 mg), 디옥산(20밀리리터) 및 물(2밀리리터)를 첨가한다. 얻어진 혼합물을 용액에 N2를 주입하여 15분간 버블링하는 것으로, 가스를 제거한 후, 100℃까지 24시간 가열한다. 반응을 실온까지 냉각시켜, EtOAc과 물 사이에 분할이 일어나도록 한다. 수상을 EtOAc(2 Х 20 mL)로 2회 추출하고, 콤바인드된(combinded) 유기물을 포화 식염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 농축시켜, 조생성물을 얻는다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(0 - 30% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 연한 갈색 고체인 원하는 생성물 A089-3(120 mg, 62%)을 얻는다. [M + H]+ = 260.
화합물 A089-4의 제조:
교반 막대기, 환류 응축기 및 플라스크 매트를 갖춘 50 mL 둥근바닥 플라스크에 A089-3(55 mg), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(14.4 mg), M19(100 mg), 탄산세슘(173 mg), 디옥산(10 mL) 및 물(1 mL)을 첨가한다. 용액에 N2를 주입하여 15분간 버블링하는 것으로, 가스를 제거한 후, 100℃까지 24 h 가열한다. 반응을 실온까지 냉각시켜, EtOAc과 물 사이에 분할이 일어나도록 한다. 수상을 EtOAc(2 Х 10 mL)로 2회 추출하고, 콤바인드된 유기물을 포화 식염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 농축시켜 조생성물을 얻는다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(0 - 30% EtOAc/ｎ-헥산)로 정제하여, 연한 갈색 고체인 원하는 생성물 A089-4(80 mg, 80%)을 얻는다. [M + H]+ = 572.
화합물 A089의 제조:
교반 막대기가 장착되어 있는 50 mL 둥근바닥 플라스크에 A089-4(80 mg) 및 4 N 디옥산/HCl(5 mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 증발시키고, 잔류물을 Et2O(30 mL)로 세척하여, 원하는 생성물 A089(15 mg, 21%)를 얻는다. [M + H]+ = 468.
실시예 90: A090 화합물의 제조
Figure pct00433
단계 1: 화합물 A090-3의 제조
DCM 100 mL에 1-페닐사이클로부탄카복실산(1.76 g) 및 2-하이드록시이소인돌린-1,3-디온(1.79 g)을 첨가하고, 여기에 DIC(1.39 g)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화된 NaCl용액(200 mL Х 2)으로 세척하고, 유기층을 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼(PE/EA = 5/95)으로 정제하여, 백색 고체인 생성물 A090-3(3.08 g, 수율 91%)을 얻는다.
단계 2: 화합물 A090-4의 제조
디옥산(40 mL)와 DMF(10 mL)의 혼합 용매에 A090-3(1.6 g)을 첨가하고, 여기에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비스(1,3,2-디옥사보로란)(3.8 g), 염화마그네슘(0.75 g), 수산화리튬(3.15 g) 및 Cu(acac)2(0.35 g)을 첨가한다. 혼합물을 질소 가스 보호하에 실온에서 15분간 교반한다. 혼합물을 EA(400 mL)로 희석하고, NH4Cl(400 mL) 및 NaCl(400 mL)의 포화 용액으로 세척한다. 유기층을 농축시키고 실리카겔 칼럼(PE/EA = 5/95)으로 정제하여, 백색의 고체인 생성물 A090 -4(0.13 g, 수율: 11%)를 얻는다.
단계 3:화합물A090-5의 제조
디옥산(4.0 mL)와 물(1.0 mL)의 혼합 용매에 A090-4(0.13 g)을 첨가하고, M19(0.11 g), Pd(dppf)Cl2.DCM(35 mg) 및 탄산세슘( 0.49 g)을 첨가한다. 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 EA(50 mL)로 희석하고, NaCl포화 용액(50 mL)로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 실리카겔 칼럼(MeOH/DCM = 5/95)으로 정제하여, 연한 노란색 고체인 생성물 A090-5 21mg를 얻는다.
단계 4: 화합물A090의 제조
A090-5의 중간 생성물 (21 mg)을 DCM(8 mL)에 용해시키고, 여기에 HCl(4 M)의 디옥산 용액 0.2 mL를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고, 고체를 디에틸에테르(5 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켜, 연한 노란색 고체인 A090 8 mg을 얻는다. [MS + H] = 503.
실시예 185: C004 화합물의 제조
Figure pct00434
단계 1: 화합물 C004-2의 제조
DCM(30mL)에 원료 (1S, 2S)-2-페닐사이클로프로판-1-카복실산(1.62 g) 및 2-하이드록시이소인돌린-1,3-디온(1.79 g)을 첨가하고, 여기에 DIC(1.39 g)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 완료되었음을 확인한다. 혼합물에 물(100 ml)을 가하고, 분리시킨다. 유기층을 포화된 NaCl용액(200ml Х 2)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼(PE/EA = 5/95)으로 정제하여, 회백색(off-white) 고체인 생성물 화합물 C004-2(2.76 g, 수율: 90%)를 얻는다.
단계 2: 화합물 C004-3의 합성
디옥산(40 mL)와 DMF(10 mL)의 혼합 용매에 화합물 C004-2(1.53 g)을 첨가하고, 여기에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸메틸-2,2'-비스(1,3,2-디옥사보로란)(3.8 g), 염화마그네슘(0.75 g), 수산화리튬(3.15 g) 및 Cu(acac)2(0.35 g)을 첨가한다. 혼합물을 질소 가스 보호하에 실온에서 15분간 교반한다. 혼합물을 EA(400mL)로 희석하고, NH4Cl(400 mL) 및 NaCl(400 mL)의 포화 용액으로 세척한다. 유기층을 농축시키고 실리카겔 칼럼(PE/EA = 5/95)으로 정제하여, 무색의 오일인 생성물 (0.37 g, 수율: 30%)을 얻는다.
단계 3: 화합물 C004-4의 합성
디옥산(4.0 mL)와 물(1.0mL)의 혼합물에 화합물 C004-3(0.35 g)을 첨가하고, 여기에 M19(0.17 g), Pd(dppf)Cl2.DCM(35 mg) 및 탄산세슘(0.49 g)을 첨가한다. 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 EA(50 mL)로 희석하고, NaCl 포화 용액(50 mL)로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 실리카겔 칼럼(MeOH/DCM = 5/95)으로 정제하여, 연한 노란색 고체인 생성물인 화합물 C004-4(84 mg, 수율: 50%)을 얻는다.
단계 4: 화합물 C004의 제조
DCM(8 mL)에 화합물 C004-4(84 mg)을 용해시키고, 여기에 HCl(4 M)의 디옥산 용액 0.5 mL를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고, 디에틸에테르(5 mL)로 고체를 세척하고, 진공에서 건조시켜, 연한 노란색인 생성물 화합물 C004 40mg을 얻는다. [MS + H] = 453.
실시예 200: 화합물 200의 제조
Figure pct00435
단계 1: 화합물 200-3의 제조:
교반 막대기가 장착되어 있는 50 mL 둥근바닥 플라스크에 M20(567 mg), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-페닐사이클로프로필)-1,3,2-디옥사보로란(292 mg), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (75 mg), K2CO3(276 mg) 및 디옥산/H2O(20 mL/2 mL)를 첨가한다. 플라스크 내의 가스를 뽑아 진공으로 만들고, 아르곤 가스를 3회 채운 후, 100℃에서 5시간 동안 교반하고, 원료가 소모될 때까지 LCMS로 모니트링하고, 냉각시키고, 증발시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피법(DCM/MeOH = 100/0-100)/6)으로 정제하여, 원하는 생성물인 화합물 200-3(488 mg)을 얻는다. [M + H]+ = 558.26.
단계 2: 화합물 200의 제조:
교반 막대기가 장착되어 있는 50 mL 둥근바닥 플라스크에 화합물 200-3(114 mg), 4 N 디옥산/HCl(5 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 증발시키고, Et2O(20 mL)로 잔류물을 세척하여, 원하는 생성물인 화합물 200(65 mg)을 얻는다. [M + H]+ = 454.54.
표 1에 표시되는 하기 화합물(예를 들면, A004 - A032, A034 - A067, A069 - A088, A090 - A101, C001 - C003, 실시예 192 - 실시예 257)은 A001, A002, A003, A033, A089 및 실시예 200 상기 방법 또는 상응하는 출발 원료로 변경된 방법을 사용하여 합성된다.
표 1
Figure pct00436
표 1 (계속)
Figure pct00437
표 1 (계속)
Figure pct00438
표 1 (계속)
Figure pct00439
표 1 (계속)
Figure pct00440
표 1 (계속)
Figure pct00441
표 1 (계속)
Figure pct00442
표 1 (계속)
Figure pct00443
표 1 (계속)
Figure pct00444
표 1 (계속)
Figure pct00445
표 1 (계속)
Figure pct00446
표 1 (계속)
Figure pct00447
표 1 (계속)
Figure pct00448
표 1 (계속)
Figure pct00449
표 1 (계속)
Figure pct00450
표 1 (계속)
Figure pct00451
표 1 (계속)
Figure pct00452
표 1 (계속)
Figure pct00453
표 1 (계속)
Figure pct00454
표 1 (계속)
Figure pct00455
화합물(A004, A024, A048, A084, 실시예192) 의 자기공명영상(MRI) 데이터는 다음과 같다:
A004:
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.57(sb,1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.50-3.98 (m, 3H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.15 (q, J = 16.4 Hz, 2H), 1.92-1.50 (m, 4H), 1.47-1.36 (m, 2H), 1.31 (s, 3H).
A024:
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.01(sb, 1H), 7. 44 (s, 1H), 7.22-7.19 (m, 4H), 6.95-6.88(m, 2H), 4.40-3.88 (m, 3H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.15 (q, J = 16.4 Hz, 2H), 1.92-1.50 (m, 4H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.30 (s, 3H).
A048:
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.71(d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.50 -3.98 (m, 3H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.15 (q, J = 16.4 Hz, 2H), 1.92-1.50 (m, 4H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.30 (s, 3H).
A084:
1H NMR (500 MHz, CD3OD) 7.33 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 2H),7.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.46 -3.98 (m, 3H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.16 (q, J = 16.4 Hz, 2H), 1.92-1.58 (m, 4H), 1.49-1.37 (m, 2H), 1.32 (s, 3H).
실시예192:
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.51(sb,1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.50-3.98 (m, 3H), 3.83(s,3H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.15 (q, J = 16.4 Hz, 2H), 1.92-1.50 (m, 4H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.30 (s, 3H).
실시예 74: 화합물 74의 제조
Figure pct00456
단계 1: 화합물 74-3의 제조
교반 막대기가 장착되어 있는 둥근바닥 플라스크 또는 배양 튜브에 1-벤질사이클로프로판포름산(528 mg), N-하이드록시프탈이미드(553.20 mg) 및 DMAP(37.66 mg)을 넣는다. 디클로로메탄(20 mL)을 첨가한 후, DIC(427.97 mg)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반한다. 혼합물을 여과하고(규조토, SiO2에 통과시키거나 소결 깔때기에 통과시킴), 별도의 CH2Cl2/Et2O로 세정한다. 용매를 감압 제거하고, 칼럼 크로마토그래피법(DCM/MeOH = 1/0)으로 정제하여, 화합물 74-3(781 mg)을 얻는다. [M + H]+ = 322.
단계 2: 화합물 74-5의 제조:
교반 막대기가 장착되어 있는 15 mL 배양 튜브에 화합물 74-3(321 mg), B2Pin2(761.07 mg), LiOHㆍH2O(628.79 mg), Cu(acac)2(78.45 mg) 및 MgCl2(142.68 mg)을 첨가한다. 튜브 내의 가스를 뽑아 진공으로 만들고 아르곤 가스를 3회 채운다. 탈가스를 거친 디옥산(6 mL) DMF(3 mL)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 짙은 갈색이 관찰될 때까지 1000 rpm로 교반한다(대표적인 반응 시간은 ＜10 min). 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL) 및 포화된 NH4Cl(20 mL)로 희석하고, 맑고 투명한 두개의 상을 이룬 용액이 얻어질 때까지 얻어진 혼합물을 격렬하게 흔든다. 유기상을 수집하고 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시킨 후 실리카겔 크로마토그래피법(헥산/EA = 100/0 - 100/3)으로 정제하여, 원하는 생성물인 화합물 74-5(230 mg)을 얻는다.
단계 3: 화합물 74-6의 제조
교반 막대기가 장착되어 있는 50 mL 둥근바닥 플라스크에 화합물74-5(70 mg), M19(102 mg), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(15 mg), K2CO3(75 mg) 및 디옥산/H2O(10 mL)/ 1 mL)를 첨가한다. 해당 플라스크 내의 가스를 뽑아 진공으로 만들고 아르곤 가스를 3회 채운 후, 100℃에서 5시간 동안 교반하고, M19가 소모될 때까지 LCMS로 모니트링하고, 냉각시키고, 증발시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피법(DCM/MeOH = 100/0 - 100/6)으로 정제하여, 원하는 생성물인 화합물 74-6(98 mg)을 얻는다. [M + H]+ = 571.
단계 4: 화합물 74의 제조
교반 막대기가 장착되어 있는 50 mL 둥근바닥 플라스크에 화합물 74-6(98 mg) 및 4 N 디옥산/HCl(5 mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 증발시키고, Et2O(20 mL)로 잔류물을 세척하여, 원하는 생성물인 화합물 74(51 mg)을 얻는다. [M + H]+ = 467.
실시예6 : 화합물 D001의 제조
Figure pct00457
단계 1: 화합물 D001-2의 제조
둥근바닥 플라스크에 D001-1(1.47 g)을 첨가하고, THF(15 mL)로 용해시키고, N2로 3회 교체하고, -78℃까지 냉각시키고, KHMDS(15 mL, 1 M)를 적하하고, 0℃까지 가열시키고, 1,1,1-트리플루오로-n-페닐-n-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄술폰아미드(5.36 g)을 THF(10 mL)에 용해시킨 후, 플라스크에 첨가한다. 실온에서 15시간 동안 교반한 후, TLC/LCMS로 반응을 모니터링한다. 0℃에서 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 ??칭하고, 아세트산에틸로 추출하고, 여과액을 농축하고 실리카겔 칼럼(PE: EA = 9: 1)으로 정제하여, 연한 노란색의 오일 액상인 화합물 D001-2(2.3 g , 95%)를 얻는다.
단계 2: 화합물 D001-3의 제조
디옥산(25 mL)에 화합물D001-2(2.23 g)을 첨가한 후, K2CO3(3.31 g), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(293 mg) 및 B2pin2(3.05 g)을 첨가한다. N2 보호하에서 80℃에서 2시간 동안 반응을 수행하고, TLC/LCMS로 모니터링하며, 샘플을 실리카겔 칼럼에 통과시켜 연한 노란색의 오일 액상의 화합물 D001-3(1.65 g, 90%)를 얻는다.
단계 3: 화합물 D001-4의 제조
디옥산(20 mL)에 M21(1.95 g)을 첨가한 후, K2CO3(1.25 g), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(183 mg), D001-3(3.05 g) 및 H2O(3 mL)를 첨가한다. N2 보호 하에, 80℃에서, 2시간 동안 반응을 진행시키고, TLC/LCMS로 모니터링하며, 다음 반응을 냉각시킨 후, H2O(20 ml)에 부어 넣고, 아세트산에틸(100 mL)로 추출한다. 유기상을 실리카겔 칼럼에서 건조시키고, 연한 노란색 고체인 생성물 (1.3 g) 을 얻는다.
단계 4: 화합물 D001-5의 제조
MeOH(9 ml)에 D001-4(325 mg)을 첨가한 후, Pd/C(100 mg), H2, TFA 3방울을 첨가한다. 70℃에서 24시간 반응을 수행하고, TLC/LCMS로 모니터링하며, 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축시켜, 조생성물인 화합물D001-5(289 mg) 을 얻는다.
단계 5: 화합물 D001의 제조
DCM/MeOH(9 : 1, 10 ml)에 D001-5(280 mg, 0.43 mmol)을 첨가하고, HCl/디옥산(0.5 ml, 4 M)을 적하한다. 실온에서, 2시간 동안 반응을 수행하고, LCMS로 모니터링하며, 실리카겔 크로마토그래피법으로 반응액을 정제하여, 감압 농축시켜, 백색 고체인 화합물 D001(59 mg)을 얻는다. [M + H]+ = 504.
표 2에 표시된 하기 화합물은 D001의 상기 방법 또는 상응하는 출발 원료로 변경된 방법을 사용하여 합성된다.
표 2
Figure pct00458
실시예 176: D069의 제조
Figure pct00459
단계 1: 화합물 D69-1의 제조
-78℃, 질소 가스 분위기에서, 3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온(1.00 g)과 THF(20 mL)의 혼합물에 NaHMDS(4.7 mL, 2 M THF 용액)을 한 방울씩 적하하여 첨가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 교반한다. THF(5 mL)에 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄술폰아미드(3.34 g)을 혼합한 혼합물을 반응 혼합물에 첨가한 후, 12 h 교반하면서 온도를 자연스럽게 실온으로 올린다. 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 ??칭하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 농축시킨다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피법으로 정제하고, 헥산 : EA = 0% 내지 50%로 용출하여, 회백색 고체인 목표 생성물 (1.46 g)을 얻는다.
단계 2: D69-2의 제조
D69-1(200 mg), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비스(1,3,2-디옥사보로란)(209 mg), K2CO3(141 mg), Pd(PPh3)2Cl2(48 mg), PPh3(36 mg) 및 1,4-디옥산(5 mg)의 혼합물을 질소 가스 분위기에서 80℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과한다. 여과액을 감압 농축시키고, 연한 갈색 고체인 목표 생성물 (350 mg)을 얻는다. 이 생성물은 아무런 정제 없이 직접 다음 단계에 사용될 수 있다.
단계 3: 화합물 D69-3의 제조
D69-2(56 mg), M19(60 mg), K2CO3(44 mg), Pd(dppf)Cl2(8 mg), 1,4-디옥산(5 mL) 및 물(0.5 mL)의 혼합물을 질소가스 분위기에서, 100℃에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공에서 농축시킨다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피법으로 정제하고, 헥산 : EA = 0% 내지 50%로 용출하여, 연한 노란색 고체인 목표 생성물(25 mg)을 얻는다. LCMS [M + H]+ = 583.28.
단계 4: 화합물 D69의 제조
D69-3(25 mg)과 HCl의 1,4-디옥산 용액(5 mL)를 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화 용액으로 pH값을 8 ~ 9로 조정한다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과한다. 여과액을 감압 농축시킨다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피법으로 정제하고, DCM : MeOH = 0 - 5%로 용출하여, 회백색 고체인 목표 생성물(14 mg)을 얻는다. LCMS [M + H]+ = 479.25.
실시예 161: D054의 제조
Figure pct00460
단계 1: D054-1의 제조
3-아미노사이크로헥스-2-엔-1-온(2.05 g)과 에틸프로피올레이트(2.71 g)의 혼합물을 105℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄과 함께 1시간 동안 연마한다. 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척한다. 여과 케이크를 진공에서 건조시키고, 노란색 고체인 표제의 화합물(0.90 g)을 얻는다. LCMS [M + H]+ = 164.06.
단계 2: D054-2의 제조
7,8-디히드로퀴놀린-2,5(1H, 6H)-디온(0.90 g), 옥시염화인(4.23 g) 및 아세토니트릴(20 mL)의 혼합물을 3h 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 용액과 포화 식염수로 각각 세척한다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 농축시킨다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피법으로 정제하고, 헥산 : EA = 0% 내지 50%로 용출하여, 회백색 고체인 표제의 화합물(810 mg)을 얻는다. LCMS [M + H]+ = 182.03.
단계 3: D054-3의 제조
질소가스 분위기에서, -78℃에서 D054-2(810 mg)과 THF(30 mL)의 혼합물에 KHMDS(6.7 mL, 1 M THF 용액)을 적하한다. -78℃에서 30분간 교반하면서 반응을 수행한다. 0℃에서 반응 혼합물에 PhNTf2(1.92 g)의 THF 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후, 실온까지 승온 시킨다. 포화 염화암모늄용액으로 반응을 ??칭하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한다. 여과액을 감압 농축시킨다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피법으로 정제하고, 헥산 : EA = 0% 내지 50%로 용출하여, 노란색 고체인 표제의 화합물(1.32 g)을 얻는다. LCMS [M + H]+ = 313.98.
단계 4: D054-4의 제조
D054-3(157 mg), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비스(1,3,2-디옥사보로란)(152 mg), PdCl2(PPh3)2(35 mg), PPh3(26 mg), K2CO3(99 mg) 및 톨루엔(8 mL)의 혼합물을 질소 가스 분위기에서, 50℃에서 1.5 h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한다. 여과액을 감압 농축시켜, 갈색 고체인 표제의 화합물(150 mg)을 얻는다. 이 화합물은 더 정제할 것 없이 직접 다음 단계에 사용될 수 있다. LCMS[M + H]+ = 292.12.
단계 5: D054-5의 제조
50℃, 질소 가스 분위기에서, M19(100 mg), D054-4(150 mg), PdCl2(dppf)CH2Cl2(30 mg), Cs2CO3(260 mg), 1,4-디옥산(6mL) 및 물(1 mL)의 혼합물을 2 h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피법으로 정제하고, DCM : MeOH = 20 : 1로 용출하여, 회백색 고체인 표제의 화합물(45 mg)을 얻는다. LCMS[M + H]+ = 688.28.
단계 6: D054의 제조
D054-5(45 mg), 디클로로메탄(8 mL) 및 HCl의 1,4-디옥산(0.8 mL, 4 M) 용액의 혼합물을 실온에서, 20분간 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화 용액으로 pH값을 8 ~ 9로 조정한다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과한다. 여과액을 감압 농축시킨다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피법으로 정제하고, DCM : MeOH = 0% - 5%로 용출하여, 연한 노란색 고체인 목표 생성물 화합물 D054(24 mg)을 얻는다. LCMS [M + H]+ = 500.19.
실시예 144: 화합물 D037의 제조
Figure pct00461
단계 1: 3-아미노-5,5-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-온의 제조
5,5-디메틸사이클로헥산-1,3-디온(5.00 g)과 아세트산암모늄(13.75 g)의 혼합물을 120℃ - 130℃에서 10분간 교반하고, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물에 현탁시킨 후, 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 콤바인드하고 진공에서 농축시켜, 연한 노란색 고체인 표제의 화합물(4.38 g)을 얻는다. LCMS [M + H]+ = 140.10.
단계 2: 화합물 D037-1의 제조
3-아미노-5,5-디메틸사이클로헥스-2-엔-1-온(1.40 g), 4-에톡시-1,1,1-트리플루오로부트-3-엔-2-온(2.00 g) 및 아세트산(20 mL) 혼합물을 100℃에서 30분간 교반한 후, 환류 온도에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고, 차례로 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 세척한다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과한다. 여과액을 감압 농축시킨다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피법으로 정제하고, 헥산 : EA = 0% 내지 50%로 용출하여, 연한 노란색 고체인 목표 생성물 화합물 D037-1(1.25 g) 을 얻는다. LCMS [M + H]+ = 244.09.
중간체 D037-1로부터 화합물 D037을 제조하는 방법은 D054-2로부터 화합물D054를 제조하는 방법과 동일하다.
실시예 147: D040의 제조
Figure pct00462
단계 1: D040-1의 제조
0℃에서, 5,5-디메틸사이클로헥스-1,3-디온(5 g)의 CHCl3(50 mL)용액에 N,N디메틸카르복사마이드디메틸아세탈(5 mL)를 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 환류하도록 1 h 가열한다. 혼합물을 진공에서 농축시켜, 노란색 고체인 표제의 화합물(7.10 g)을 얻는다. 이 화합물은 더 정제할 것 없이 다음 단계에 직접 사용될 수 있다. LCMS [M + H]+ = 196.13.
단계 2: D040-2의 제조
D040-1(7.10 g), 아세트산나트륨(5.97 g), 아세트아미딘하이드로클로라이드(4.13 g) 및 에탄올(50 mL)의 혼합물을 12시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한다. 여과액을 감압 농축시킨다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피법으로 정제하고, 헥산 : EA = 0% 내지 50%로 용출하여, 연한 노란색 고체인 목표 생성물 D040-2(4.50 g)을 얻는다. LCMS [M + H]+ = 191.11.
중간체 D040-2로부터 화합물 D040을 제조하는 방법은 D054-2로부터 화합물 D054를 제조하는 방법과 동일하다.
실시예 186: D078의 제조
Figure pct00463
단계 1: D078-1의 제조
-78℃에서, 질소가스 분위기에서, 7, 8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온(2.02 g)과 THF(30 mL)의 혼합물에 LiHMDS(10.3 mL, 2 M THF 용액)을 적하한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 교반한다. 반응에 N-플루오로벤젠술폰이미드(5.19 g)의 THF 용액을 적하하여 첨가한다. 혼합물을 실온까지 승온시키고, 12 h 동안 교반한다. 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 ??칭하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한다. 여과액을 감압 농축시킨다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피법으로 정제하고, 헥산 : EA = 0% 내지 50%로 용출하여, 연한 노란색 고체인 목표 생성물 (1.93 g)을 얻는다. LCMS [M + H]+ = 166.06.
단계 2: D078-2의 제조
-78℃에서, 질소 가스 분위기에서, D078-1(1.93 g)과 THF(20 mL)의 혼합물에 NaHMDS(9 mL, 2M의 THF 용액)을 적하하여 첨가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 교반하고, 반응 혼합물에, THF(10 mL)에 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄술폰아미드(6.43 g)을 혼합한 혼합물을 첨가한 후, 12 h 교반하면서 온도를 자연스럽게 실온까지 올린다. 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 ??칭하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조신킨다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 농축시킨다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피법으로 정제하고, 헥산 : EA = 0% 내지 50%로 용출하여, 연한 노란색 고체인 목표 생성물 화합물 D078-2(1.84 g)을 얻는다.
중간체 D078-2로부터 화합물 D078을 제조하는 방법은 D054-3으로부터 화합물D054를 제조하는 방법과 동일하다.
표 3에 표시한 하기 화합물(예를 들면, D004-D053, D055-D068, D070-D083)은 모두 D054, D069의 상기 방법 또는 상응하는 출발 원료로 변경된 방법을 사용하여 합성된다.
표 3
Figure pct00464
표 3 (계속)
Figure pct00465
표 3 (계속)
Figure pct00466
표 3 (계속)
Figure pct00467
표 3 (계속)
Figure pct00468
표 3 (계속)
Figure pct00469
표 3 (계속)
Figure pct00470
표 3 (계속)
Figure pct00471
표 3 (계속)
Figure pct00472
표 3 (계속)
Figure pct00473
표 3 (계속)
Figure pct00474
표 3 (계속)
Figure pct00475
실시예 259: 화합물 259의 제조
Figure pct00476
단계 1: 화합물 259-1의 제조
S1(2.96 g)과 S2(3.24 g)의 DMF(50 mL)용액에 TEA(2.02 g)을 첨가한다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 교반하면서 빙수(200 mL)에 부어 넣어, 여과를 통해 고체를 수집하고, 물(100 mL)로 세척하고, 건조시켜 노란색 고체인 조생성물 화합물259-1(3.55 g)을 얻는다.
단계 2: 화합물 259-2의 제조
250 mL의 건조한 플라스크에 디옥산(100 mL)과 물(30 mL)를 첨가한 후, 화합물259-1(2.2 g), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-페닐사이클로프로필)-1,3,2-디옥사보로란(2.44 g), PddppfCl2(70 mg) 및 K2CO3(1.4 g)을 첨가한다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 EA(300 mL)로 희석하고 포화 식염수(100 mL Х 2)로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 플래시 칼럼(PE/EA = 1/1)으로 정제하고, 연한 노란색 고체인 생성물 화합물 259-2(1.98 g, 76%)을 얻는다.
단계 3: 화합물 259-3의 제조
화합물259-2(0.52 g)의 메탄올(10 mL) 용액에 NH3. H2O(30 mL)를 첨가한다. 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 칼럼(DCM/MeOH = 10/1)으로 정제하여, 연한 노란색 고체인 생성물 화합물259-3(0.31 g, 62%)를 얻는다.
단계 4: 화합물 259의 제조
화합물 259-3(0.25 g)의 DCM(5 mL)용액에 염산의 디옥산 용액(4M)(1mL)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물에 포화 NaHCO3용액(50 mL)를 첨가하고, DCM(50 mL Х 3)으로 추출한다. 유기층을 농축시켜 백색의 고체인 생성물 화합물259(0.18 g, 90%)을 얻는다.
실시예260 : 화합물 260의 제조
Figure pct00477
단계 1: 화합물 260-1의 제조
-20℃에서, 화합물 259-2(0.52 g)의 THF(10 mL)용액에 DIBALH(2 mL)를 천천히 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 희염산(2 M)을 적하하여 반응 혼합물을 ??칭하고, DCM(50 mL Х 3)으로 추출한다. 유기층을 농축시키고, 플래시 칼럼(PE/EA = 1/1)으로 정제하여, 무색의 오일인 생성물 화합물 260-1(0.35 g, 71%)를 얻는다.
단계 2: 화합물 260의 제조
화합물 260-1(0.25 g)의 DCM(5 mL) 용액에 염산의 디옥산 용액(4M)(1mL)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물에 NaHCO3 포화 용액(50 mL)를 첨가하고, DCM(50 mL Х 3)으로 추출한다. 유기층을 농축시켜, 무색의 오일인 생성물 화합물 260(0.16 g, 81%)을 얻는다.
실시예264 : 화합물 264의 제조
Figure pct00478
단계 1: 화합물 264-1의 제조
실온에서, 6-아미노-5-요오드-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(2.67 g), t-부틸((3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트(3.25 g), BOP(8.9 g) 및 DBU(7.6 g)의 DMF(30 mL)용액을 혼합하고, 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수(100 mL)에 부어 넣고, DCM(100 mL Х 3)로 추출하고, 유기상을 합쳐 농축시키고, 잔류물을 플래시 칼럼(DCM/MeOH = 40/1)으로 정제하여, 연한 노란색 고체인 화합물 264-1(4.6 g, 88%)를 얻는다.
단계 2: 화합물 264-2의 제조
250 mL의 건조한 플라스크에 디옥산(100 mL) 및 물(30 mL)를 첨가한 후, 화합물264-1(2.6 g), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-페닐사이클로프로필)-1,3,2-디옥사보로란(2.44 g), PddppfCl2(70 mg) 및 K2CO3(1.4 g)을 첨가한다. 혼합물을 N2가스 분위기에서 100℃에서 3시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 EA(300 mL)로 희석하고 포화 식염수(100 mL Х 2)로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 플래시 칼럼(DCM/MeOH = 40/1)으로 정제하여, 연한 노란색 고체인 생성물 화합물 264-2(2.0 g, 80%)를 얻는다.
단계 3: 화합물 264의 제조
화합물 264-2(0.5 g)의 DCM(5 mL) 용액에 염산의 디옥산 용액(4M)(1mL)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물에 NaHCO3포화 용액(50 mL)를 첨가하고, DCM(50 mL Х 3)으로 추출한다. 유기층을 농축시켜, 연한 노란색인 고체 상태의 생성물 화합물 264(0.32 g, 80%)를 얻는다.
실시예268 : 화합물268의 제조
Figure pct00479
단계 1: 화합물 268-1의 제조
6-클로로-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(2.8 g)과 S2(3.2 g)의 DMF(50 mL) 용액에 TEA(2.02 g)을 첨가한다. 80℃에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 교반하면서 빙수(200 mL)에 부어넣어, 여과를 통해 고체를 수집하고, 물(100 mL)로 세척하고, 건조시켜 노란색 고체인 조생성물 화합물 268-1(4.5 g) 을 얻는다.
단계 2: 화합물 268-2의 제조
250 mL의 건조한 플라스크에 디옥산(100 mL) 및 물(30 mL)를 첨가한 후, 화합물268-1(2.5 g), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-(티오펜-3-일)사이클로프로필)-1,3,2-디옥사보로란(2.5 g), PddppfCl2(70 mg) 및 K2CO3(1.4 g)을 첨가한다. 혼합물을 N2가스 분위기에서 100℃에서 3시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 EA(300 mL)로 희석하고 포화 식염수(100mL Х 2)로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 플래시 칼럼(DCM/MeOH = 40/1)으로 정제하여, 노란색 고체인 생성물 화합물 268-2(1.8g, 70%)를 얻는다.
단계 3: 화합물 268의 제조
화합물268-2(0.5 g)의 DCM(5 mL)용액에 염산의 디옥산 용액(4M)(1mL)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물에 NaHCO3포화 용액(50 mL)를 첨가하고, DCM(50 mL Х 3)으로 추출한다. 유기층을 농축시켜, 노란색 고체인 생성물 화합물 268(0.36g, 90%)을 얻는다.
실시예 282의 화합물 282의 제조
Figure pct00480
단계 1: 화합물 282-1의 제조
6-클로로-3-요오드-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(3.8 g)과 (S)-테트라-부틸 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일카르바메이트 S5(3.1 g)의 DMF(50 mL)용액에 TEA(2.02 g)을 첨가한다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 교반 하면서 빙수(200 mL)에 부어넣고, 여과를 통해 고체를 수집하고, 물(100 mL)로 세척하고, 건조시켜 노란색 고체인 조생성물 화합물 282-1(5.5 g)을 얻는다.
단계 2: 화합물 282-2의 제조
250 mL의 플라스크에 디옥산(100 mL)과 물(30 mL)을 첨가한 후, 화합물 282-1(3.0 g), 화합물 S6(2.85 g.10 mmoL), PddppfCl2(70 mg, 0.1 mmoL) 및 K2CO3(1.4 g)을 첨가한다. 혼합물을 N2가스 분위기에서 100℃ 3시간 동안 교반한다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 EA(300 mL)로 희석하고 포화 식염수(100 mL Х 2)로 세척한다. 유기층을 농축시키고, 플래시 칼럼(DCM/MeOH = 40/1)으로 정제하여, 노란색 고체인 생성물 화합물 282-2(2.3 g, 70%)를 얻는다.
단계 3: 화합물 282의 제조
화합물 282-2(0.63 g)의 DCM(5 mL)용액에 염산의 디옥산 용액(4M)(1mL)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물에 NaHCO3포화 용액(50 mL)를 첨가하고, DCM(50 mL Х 3)으로 추출한다. 유기층을 농축시켜 노란색 고체인 생성물 화합물 282(0.33 g, 75%)를 얻는다.
표 4에 표시된 하기 화합물은 상기 화합물259, 화합물260, 화합물264, 화합물268, 화합물282의 단계 또는 상응하는 출발 원료를 사용한 개선된 단계에 의해 합성된다.
표 4
Figure pct00481
표 4 (계속)
Figure pct00482
표 4 (계속)
Figure pct00483
표 4 (계속)
Figure pct00484
표 4 (계속)
Figure pct00485
표 4 (계속)
Figure pct00486
표 4 (계속)
Figure pct00487
표 4 (계속)
Figure pct00488
실시예 270:
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.11(s,1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 2H), 4.20-3.98 (m, 2H), 3.42-3.32 (m, 2H), 3.15 (q, J = 16.4 Hz, 2H), 3.01 (m, 2H), 1.92-1.50 (m, 4H), 1.49-1.39 (m, 4H), 1.20 (s, 3H).
비교 화합물 1
Figure pct00489
상기 비교 화합물1은 WO2019183367에 기재된 화합물 178이다.
비교 화합물1의 합성 방법은 다음과 같다. 즉,
Figure pct00490
단계 1: 비교 화합물 1-1의 제조:
교반 막대기가 장착되어 있는 50 mL 둥근바닥 플라스크에 2,3-디클로로벤젠티올(179 mg), M33(580 mg), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(15 mg), K2CO3(276 mg) 및 디옥산/H2O(10 mL/1 mL)를 첨가한다. 플라스크 내의 공기를 뽑고 아르곤 가스로 3회 채운 후, 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 증발시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피법(DCM/MeOH = 100/0-100/6) 으로 정제하여, 원하는 생성물 화합물 1-1(408 mg)을 얻는다. [M + H]+ = 631.
단계 2: 비교 화합물 1의 제조:
교반 막대기가 장착되어 있는 50 mL 둥근바닥 플라스크에 비교 화합물 1-1(126 mg), 4 N 디옥산/HCl(5 mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 증발시키고, Et2O(20 mL)로 잔류물을 세척하여, 원하는 생성물 비교 화합물 1(103 mg)을 얻는다. [M + H]+ = 527.
비교 화합물 2
Figure pct00491
상기 비교 화합물 2는 WO2019183367에 기재된 화합물 253이다.
약리학적 시험
실시예 A: SHP2 알로스테릭 억제제 효소 활성 측정
SHP2는 비스 티로실 인산화된 펩타이드가 그의 Src 상동성(homologous)2(SH2) 도메인과의 결합을 통해 활성화된다. 상기 후자의 활성화 단계는 SHP2의 자동 억제 인터페이스의 방출을 초래하고, 이는 또한 해당 SHP2 단백질 티로신 포스파타제(PTP)를 활성화시켜 기질의 인식과 반응의 촉매화에 사용될 수 있다. 래피드식 형광기반 측정방식에서 대체물인 DiFMUP를 사용하여 SHP2의 촉매 활성을 모니터링한다.
측정 절차는 다음과 같다.
(1) 화합물의 제조:
본 발명의 화합물(10 mM 원액)을 100% DMSO와 분석 버퍼를 사용하여 적절한 배수로 희석하고, 본 발명의 화합물의 최종 테스트 농도는 1 μM, 0.333 μM, 0.111 μM, 0.0370 μM, 0.0124 μM, 0.00412 μM, 0.00137 μM, 0.00046 μM, 0.00015 μM, 0.00 μM이고;
(2) 효소 반응 작동액의 준비:
실온에서, 96웰 블랙 폴리스티렌 플레이트(평평한 바닥, 낮게 돌출된 테두리, 비결합 표면을 갖음)(퍼킨엘머(Perki Elme), Cat#6005270)에서, 최종 반응 부피 50 μL 및 하기 측정 및 완충 조건으로 SHP2 효소 활성 검사를 수행한다. 상기 조건은, HEPES 60 mM, NaCl 75 mM, KCl 75 mM, BRIJ-35 0.05%, EDTA 1mM, DTT 5Mm이다.
(3) 효소 촉매화 반응 및 데이터의 모니터링:
본 발명의 화합물을 대응하는 96웰 플레이트에 첨가하고, 화합물과 효소를 첨가하지 않은 것을 블랭크 테스트 웰로 하여 제공한다. SHP2 활성화 펩타이드(IRS1_pY1172(dPEG8)pY1222)를 얼음 위에 올려 녹이고, 각 웰에 0.5 μM씩 첨가한 후, 대응하는 웰 플레이트에 SHP2 단백질 샘플 0.2 ng을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 배양한다. 기질 DiFMUP(인비트로겐, Invitrogen, Cat#D6567)을 실온에서 1시간동안 반응에 첨가한다. 각각 340 nM 및 450 nM의 여기 파장 및 발사 파장을 사용한 효소 판독기(앤비젼, 퍼킨엘머(Envision, Perki Elmer))의 형광 신호를 모니터링한다.
(4) 데이터 분석:
계산 공식:
억제율% = [1-(전환율_ 샘플 - 전환율_ min )/(전환율_ max - 전환율_ min )] Х 100%
여기서, 전환율_샘플은 샘플웰의 평균 판독 값이고; 전환율_min은 블랭크 컨트롤 웰의 평균 값으로서, 효소 활성이 없는 웰의 판독 값을 나타내고; 전환율_max은 양성 컨트롤 웰의 평균 값으로서, 억제가 없는 웰의 판독 값을 나타낸다.
용량-반응 곡선(dose-response curve)을 GraphPad Prism 소프트웨어에 피팅시키고, "log[inhibitor] vs. response - variable slope"프로그램으로 IC50값을 산출한다.
결과는 IC50로 표시하고, SHP2에 대한 화합물의 억제 활성을 표 5에 표시하였으며, 실시예에서 예시한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 IC50값이 하기 범위 내에 있다. "A"는 "IC50 ≤ 20 nM"을 나타내고; "B"는 "20 nM < IC50 ≤ 60 nM"을 나타내며; "C"는 "IC50 > 60 nM"을 나타낸다.
표 5
Figure pct00492
표 5 (계속)
Figure pct00493
표 5 (계속)
Figure pct00494
표 5 (계속)
Figure pct00495
표 5 (계속)
Figure pct00496
예기치 않게도, 본 발명의 화합물은 SHP2 효소의 억제 활성을 대폭 개선하였음을 발견하였다.
실시예 B: 세포 증식 시험
생체외 세포 실험을 통하여 백혈병 세포 MV-4-11 및 폐암 세포 NCI-H358의 증식에 대한 본 발명의 화합물의 작용을 평가하였다. 이번 연구에서 사용된 검사 방법은 CellTiter-Glo(CTG) 발광법이고, 해당 방법은 ATP에 대한 정량 측정을 통해 생세포의 수량을 측정한다. ATP는 생세포의 신진대사 지표로서, 생체 내에서 다양한 효소 촉진 반응에 참여하고 있으므로, 그의 함량은 세포수 및 세포 상태를 직접 반영할 수 있으며, 실험 과정에서 세포 배지에 CellTiter-Glo?? 시약을 첨가하여 발광값을 측정하고, 발광값과 ATP양은 서로 정비례되고, 또한 ATP와 생세포수는 정상관의 관계를 가지므로, ATP 함량은 세포의 생존능력을 측정하는데 사용될 수 있다
실험 절차:
(1)세포의 도말(Cell plating):
대수 성장기에 처한 MV-4-11 세포 한 병을 꺼내어, 세포를 수집, 원심 분리 및 재현탁한 후 세포수를 카운팅하고, 세포 밀도를 조정한 후 96웰 플레이트(Corning #3917)에 접종하여, 각 웰에 세포 4000개 씩 접종되도록 한다. 웰 플레이트를 37℃, 5% CO2의 인큐베이터에 넣어 24 hrs 동안 배양한 후 본 발명의 화합물을 첨가하여 처리를 수행한다.
대수 성장기에 처한 NCI-H358 세포 한 병을 꺼내어, 세포를 다이제스(digest) 및 재현탁한 후 세포수를 카운팅하고, 세포 밀도를 조정한 후 96웰 투명 초저 부착 타입 세포 배양 플레이트(Corning #3474)에 접종하여, 각 웰에 세포 2000개 씩 접종되도록 하고, 웰 플레이트는 37℃, 5% CO2의 인큐베이터에 넣어 24 hrs 동안 배양한 후, 본 발명의 화합물을 첨가하여 처리를 수행한다.
(2) 화합물 세포 처리:
적당한 양의 본 발명의 화합물을 배합하여 세포를 처리하는 바, 화합물의 최종 농도는 높은 농도에서 낮은 농도로의 순서에 따라 각각1000 nM, 333.3 nM, 111.1 nM, 37.04 nM, 12.35 nM, 4.115 nM, 1.372 nM, 0.4572 nM, 0.1524 nM, 0 nM이고, 오리피스 플레이트를 37 ℃, 5% CO2의 인큐베이터에 넣어 120 hrs 동안 배양한다. 배지만 첨가하고 세포를 첨가하지 않은 웰을 블랭크군으로 설정하고; 화합물의 농도가 0 nM 인 군을 영점 대조군으로 설정한다.
(3) CTG 검사 단계:
NCI-H358 세포를 96 hrs 배양한 후, 각 웰에 CellTiter-Glo® 발광 세포 활성 분석 용액 50 μL를 첨가하고, 상기 세포를 2 mins 동안 가볍게 진동시키고, 실온에서 10 mins 동안 배양한다. 세포 반응 시스템을 96웰 플레이트에 옮긴다. 다기능 마이크로플레이트 판독기에서 각 웰의 측정값을 판독한다.
120 hrs 동안 배양한 후, 각 웰에 CellTiter-Glo®발광 세포 활성 분석 용액 50 μL으로 MV-4-11세포를 함께 첨가하고, 2 mins 동안 가볍게 진동시키고, 실온에서 10 mins 동안 배양하고, 다기능 마이크로플레이트 판독기에서 각 웰의 측정값을 판독한다.
(4) 데이터 분석:
발광값의 판독값에 기반하여 억제율을 산출한다. 즉,
억제율% = (1 - (투여군의 값 - 블랭크군의 값)/(영점 대조군의 값 -블랭크군의 값) Х 100이다.
GraphPad Prism의log(억제제) 대지 응답변수 기울기(log[inhibitor] vs. response - variable slope)를 사용하여 용량-반응 곡선을 피팅하고 세포의 증식을 억제하는 화합물의 IC50을 산출한다.
실시예에서 예시한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 하기 IC50값 범위 내에 있다. "A"는 "IC50 ≤ 20 nM"을 나타내고; "B"는 "20 nM < IC50 ≤ 60 nM"을 나타내며; "C"는 "IC50 > 60 nM"을 나타낸다.
실험 데이터는 표 6에 표시한 바와 같다.
표 6
Figure pct00497
표 6 (계속)
Figure pct00498
예기치 않게도, 비교 화합물 2 대비 본 발명의 화합물은 MV-4-11 및 NCI-H358세포에 대한 활성이 대폭 향상되었음을 발견하였다.
실시예 C hERG 통로에 대한 화합물의 작용을 평가하기 위한 패치 클램프 시험
테스트 방식:
10mL 세포외액으로 저장액을 희석하여, 테스트 화합물의 최종 농도가 각각 0.3 μM, 1 μ
Figure pct00499
, 3 μ
Figure pct00500
, 10 μ
Figure pct00501
및 30 μ
Figure pct00502
되도록 한다.
화합물의 용해도를 육안으로 관찰한다.
세포의 배양과 도말:
세포주는 HEK293 세포에서 유래한 것이고, 세포주를 37℃, 5% CO2의 가습 환경에서 배양한다. 세포 노화를 야기하는 접촉 억제를 방지하기 위해, 세포 배양 용기에서 세포주는 80% 융합율을 초과해서는 안되고, 따라서, 매 3일/4일에 1회 계대배양하고, T175플라스크 당 접종 밀도는 2*106개의 세포여야 한다. 트립신/EDTA으로 세포를 수집하기전에, 인산염 완충액(PBS)으로 미리 세척한 후, 새로운 배양 플라스크에 옮긴다.
매뉴얼 패치 클램프
hERG로 발현된 HEK293 세포를 커버 슬립(cover slips)에 도말(plate)한 후 밤을 새운다. 상기 세포의 세포밀도 융합율은 50% 미만이다. 전기생리학 연구에 사용되는 세포를 도립 현미경(Diaphot, Nikon)에 장착된 작은 세포 바스(1 mL)에 옮겨, 세포외액을 관류한다. 세포외액은 NaCl 130 mM, KCl 4 mM, CaCl2 1.8 mM, MgCl2 1 mM, 포도당 10 mM 및 HEPES(Hydroxyethyl piperazine Ethane Sulfonicacid, 하이드록시에틸피페라진에테인술폰산, NaOH으로 pH 7.4로 조정함) 10 mM을 함유하고, 관류 속도는 4 ml/분이다. 내부 피펫 용액은 KCl 130 mM, MgCl2 1 mM, 에틸렌글리콜-비스(바미노에틸에테르)-N,N,N8,N8-테트라아세트산 5 mM, MgATP 5 mM 및 HEPES(KOH으로 pH 7.2로 조정함) 10 mM이 함유된다. HEKA EPC-10 패치 클램프 증폭기 및 패치 마스터(PATCHMASTER) 채취 프로그램(헤카 기구 제조사(HEKA Instruments Inc.),독일 팔츠 람브레흐트 D-67466(IncD-67466 Lambrecht/Pfalz Germany))을 사용하여 막전류를 기록한다. 모든 실험은 실온(22 - 23℃)에서 완성하였다.
모든 실험에서는 모델 P-97 마이크로 피펫 풀러(micropipette puller, 서터 기구 제조사(Sutter Instrument Company), 단일 디지털 드라이브, 미국 캘리포니아 노바토, 94949)는 유리 패치 피펫(BF150-86-10)을 당기는데 사용되었다. 상기 피펫은 내경이 1 - 1.5 mm이고, 내부 피펫 용액이 가득 채워질 때의 저항은 2 - 4 MΩ이다.
실험 방안:
5분 안에 5% 미만의 런다운으로 전체 셀 구성을 형성한 후 2분간의 비허클 컬트롤 피어리드(vehicle control period)와 함께 실험을 시작한다. 리포트에서의 테일전류(tail currents)는 적어도 500 pA보다 크다. 2분간의 비허클 컬트롤 피어리드 후, 제1 농도에서, 혼합물이 들어 있는 저장소로 관류를 전환한다. 동일한 절차를 3~5회 반복하여, 각각의 세포가 4~6개 농도 구배로 된 화합물에 노출되게 한다. 화합물 노출 및 세척 중 hERG의 차단 및 차단 해제를 위한 시간 기간을 연속적으로 기록한다.
-80 mV의 유지전위에서 12초마다 2초씩 탈분극을 가하여 hERG의 피크테일을 생성하였으며, 테일전류의 피크는 -50 mV에서 5초간의 재분극펄스로 측정하였다.
파라미터 분석:
-50 mv에서 5초간 생성되는 재분극 펄스로부터 hERG의 말단 전류의 피크 값을 직접 측정한다. 화합물 농도의 로그 함수로 제어 전류의 분율을 표시하였다. 반최대 효과를 위한 화합물의 농도를 확인하기 위하여 하기에 표시된 Hill방정식에 의해 농도 응답 곡선을 피팅하고, IC50을 피팅한다.
Figure pct00503
Y는 관측값이고; Bottom은 최저 관측값(0)이고; Top은 최대 관측값(1)이며; Hill coefficient(힐 계수)는 곡선 기울기(slope)의 최대 절대값이다.
데이터 분석과 통계
패치 마스터(PATCHMASTER) 채취 시스템(헤카 기구 제조사(HEKA Instruments Inc.), 독일 팔츠 람브레흐트 D-67466)을 사용하여 실험 데이터를 채취하고, 오리진(Origin, 오리진랩사, 미국 매사추세츠 노샘프턴) 소프트웨어 프로그램을 사용하여 데이터 분석을 수행한다.
데이터는 평균값 ± 표준편차(mean ± SEM)의 형태로 나타낸다. t-Test로 측정된 파라미터의 변화를 평가하여, 각 약물 농도에서의 평형 후 비허클루부터의 변화가 시간상 매치된 비허클 컨트롤 그룹(대조 그룹)에서 관찰된 것에 비해 현저하게 다른 지(p < 0.05)를 결정한다. 결과는 표 7에 표시한 바와 같다.
표 7
Figure pct00504
예기치 않게도, 본 발명의 예시적 화합물은 비교 화합물 1 대비 hERG에 대한 현저한 개선 역할이 있음이 증명되었다.
실시예 D: 인간 및 쥐의 간 마이크로솜의 생체외 대사 안정성
완충액:
초순수 최종 용량 400 mL에 MgCl2 1900 mg을 용해시킨다.
초순수 최종 용량 1000 mL에 각각 K2HPO4 17.42 g 및 KH2PO4 13.65 g을 각각 용해시킨다. 일정한 비율로 K2HPO4과 KH2PO4을 혼합시켜, 100mM인산칼륨(PBS) 완충액을 제조한다. 최종용액의 pH값을 7.30 ± 0.10로 조정한다.
정지액(Stop Solution):
라베탈올(Labetalol) 10 ng/mL 및 글리벤클라미드(Glibenclamid) 10 ng/mL를 포함하는 차가운 아세토니트릴 용액을 4℃에서 저장한다.
화합물 작업액(Working solution)의 제조:
베라파밀(Verapamil, 양성 컨트롤) 및 테스트 화합물 저장액을, MeOH/ACN/H2O 용액(부피비는 1 : 1 : 2임 )을 사용하여, 각각 50 μM 및 200 μM 농도로 희석한다.
절차:
1) MgCl2 40 μL 및 PBS 306 μL를 96 플레이트 웰의 각 웰에 첨가한다(블랭크 컨트롤군(대조군), 화합물 웰, NADPH이 없는 화합물 웰).
2) 상기 웰들에 화합물 작업액 4 μL를 첨가한다(블랭크군은 대응하게 PBS완충액 4 μL를 첨가함)(주의 사항: 최종 인큐베이션 시스템 중 DMSO의 체적은
Figure pct00505
0.5%임).
3) 각 웰에 마이크로솜 10 μL(농도는 20 mg/mL임)를 첨가한다. 혼합물을 37℃ 조건에서 10분간 덥힌다.
4) 10 mM의 NADPH 작업액 40 μL를 첨가하여 반응이 시작되게 하는 바, 전체의 반응 부피는 400 μL이다.
5) 각각 0, 5, 15, 45분에 상기 반응용액에서 샘플 50 μL의 부분 표본을 채취하고, 반응 정지액 400 μL를 첨가하여 반응을 정지시킨다.
6) 샘플링 플레이트를 약 5분간 진동시킨다.
7) 샘플을 3200rcf 조건에서 10분간 원심분리하고, 다음 50 μL를 새로운 플레이트에 옮겨 H2O 200 μL로 희석하여, LC-MS/MS분석에 사용한다.
데이터 분석
1차 동역학 방정식(first order kinetics)을 사용하여t1 /2 및 CLint을 산출한다. 즉,
k = -slope
t1/2 = 0.693/k
CLint = k/Cprotein
식 중, k는 제거 상수(elimination constant)를 나타내는 바, 잔여 백분율 대 시간의 로그값의 선형 그래프에 의해 산출된다. t1/ 2은 반감기를 나타낸다. Cprotein는 간 마이크로솜의 농도이다. 인간, 쥐의 간 마이크로솜에서의 대사 안정성에 관한 결과는 표 8에서 표시된다.
표 8
Figure pct00506
예기치 않게도, 본 발명의 예시적 화합물은 비교 화합물 1 대비 인간/쥐의 간 마이크로솜에서 대폭 개선된 대사 안정성을 갖고 있다. 이러한 개선된 안정성은 인간 체내에서 우수한 약동학 특성과 더 좋은 임상 출력(clinical output)을 갖고 있음을 증명한다.
실시예 E: 종양 모델에서 MIA- PACA2 세포 피하 이종 이식 생체 내 약물 효과
BALB/c 누드 생쥐, 암컷, 6-8주, 체중 약 18-22그램이다. 각 생쥐의 오른쪽 등 피하에 MIA-PaCa2 세포(마트리젤을 첨가하고, 부피비는 1 : 1임) 0.2 mL(1 Х 107개)를 접종한다. 평균 종양 부피가 약 100 - 150 입방 밀리미터(mm3)에 도달할 때 투여를 시작한다. 실험 화합물을 매일마다 경구 투여하고, 투여량은 하루에 한 번(QD) 10 mpk 씩 투여한다. 종양 부피는 매 주에 2번 측정하고, 부피는 입방 밀리미터를 기준으로 하고, 하기 공식에 의해 계산한다. 즉, V = 0.5a Х b2이고, 식 중, a와 b는 각각 종양의 장축과 단축이다.
화합물의 종양 억제 효과는 TGI(%)로 평가한다. TGI(%)는, 종양 성장에 대한 억제율을 나타낸다. TGI(%)의 공식: TGI(%) = [(1-(처리군 투여 종료될 때의 평균 종양 부피－처리군 투여 시작할 때의 평균 종양 부피))/(용매 컨트롤군에서 치료 종료될 때의 평균 종양 부피－용매 컨트롤군에서 치료 시작할 때의 평균 종양 부피)] Х 100%이다.
결론적으로, 본 발명에 나열된 대부분의 화합물은 고도로 효율적이고, 생체 내 모델에서 안전성과 약동학에서의 현저한 개선 및 우수한 항종양 활성이 입증되었다.
상기 실시형태를 통해 본 발명을 전반적으로 설명하였으나, 본 출원이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 다양한 변경 및 수정이 있을 수 있음은 명백한 것이고, 이러한 변경 및 수정은 모두 첨부된 본 발명의 청구 범위 내에 포함된다는 것에 유의해야 한다.

Claims (85)

  1. 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 입체이성질체, 전구약물, 킬레이트, 비공유결합 복합체 또는 용매화물에 있어서,
    Figure pct00507

    식 I
    그 중,
    Figure pct00508
    은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    고리 A는 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 5 내지 15원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 15원 부분 불포화 카르보사이클릭 고리이고; 여기서, 상기 헤테로아릴과 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지며;
    고리 B는 부재, 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 10원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이고;
    만약 고리 B가 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 10원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리인 경우, X1과 X2는 C와 N로부터 독립적으로 선택되고; 또는 만약 고리 B가 부재인 경우, X1과 X2는O, S, NR100 및 CR100R101로부터 독립적으로 선택되며;
    R100 또는 R101은 부재, 수소, 할로겐, 하이드록시, -C1- 6알킬 및 -C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    고리 C는 5 내지 14원 헤테로아릴 또는 5 내지 14원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이고;
    M은 부재, CH2, O, NH 및 S로부터 선택되고;
    W는 부재 또는 -CR31R32-이고;
    L는 단일 결합, -CR1R2-, 3 내지 6원 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 3 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 7 내지 12원 비사이클릭 카르보사이클릭 고리 또는 7 내지 12원 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리이고; 여기서, 상기 3 내지 6원 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 3 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 7 내지 12원 비사이클릭 카르보사이클릭 고리 및 7 내지 12원 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 RL로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 RA는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, 3 내지 14원 포화된 또는 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원의 헤테로아릴, 3 내지 14원의 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OC(=O)R3, -S(=O)R4, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -P(=O)R15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, -NR25C(=O)R26, -OS(=O)2R27 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 또는,
    2개의 RA는 이들에 소속되는 원자들과 함께 3 내지 6원 카르보사이클릭 고리 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서, 5 내지 6원 카르보사이클릭 고리와 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리는 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 RB, RC 및 RL는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1-6 알킬, -OR6, -NR7R8, 및 -SR9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬은 할로겐, -CN, -NO2, -OR6 및 -NR7R8로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R1과 R2는 수소, 할로겐, -CN, -NO2 및 C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬은 할로겐, -CN, -NO2, -OR6 및 -NR7R8로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 여기서, R1과 R2는 동시에 수소가 아니고; R1이 수소이면, R2는 메틸이 아니며;
    각각의 R30은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OC(=O)R3, -S(=O)R4, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, -NR25C(=O)R26, -OS(=O)2R27 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, -CN, -NO2, =O, -OR6, -NR7R8, -SR9, C3- 8사이클로알킬, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리 및 -C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R31과 R32는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, -OR6, -NR7R8 및 -SR9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬은 할로겐, -CN, -NO2, -OR6, 및 -NR7R8로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R3, R4, R5, R13, R26, R27 및 R29는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, -CN, -NO2, =O, -OR6, -NR7R8, -SR9, C3- 8사이클로알킬, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리 및 -C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R28은 수소, 하이드록시, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1-6할로겐화 알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    p는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    r는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    s는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는, 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    L는 단일 결합인, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    L는 -CR1R2-인, 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    R1과 R2는 수소, 할로겐 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  5. 제 1 항, 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    R1과 R2는 F, Cl, Br, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 식 II의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 입체이성질체, 전구약물, 킬레이트, 비공유결합 복합체 또는 용매화물이고,
    Figure pct00509

    식 II
    그 중,
    Figure pct00510
    은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    고리 A는 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 5 내지 15원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 15원 부분 불포화 카르보사이클릭 고리이고; 여기서, 상기 헤테로아릴과 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지며;
    고리 B는 부재, 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 10원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이고;
    만약 고리 B가 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 10원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리인 경우, X1과 X2는 C와 N로부터 독립적으로 선택되고; 또는 만약 고리 B가 부재인 경우, X1과 X2는 O, S, NR100 및 CR100R101로부터 독립적으로 선택되며;
    R100 또는 R101은 부재, 수소, 할로겐, 하이드록시, -C1- 6알킬 및 -C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    고리 C는 5 내지 14원 헤테로아릴 또는 5 내지 14원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이고;
    고리 D는 3 내지 6원 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 3 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 7 내지 12원 비사이클릭 카르보사이클릭 고리 또는 7 내지 12원 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리이고;
    M은 부재, CH2, O, NH 및 S로부터 선택되고;
    W는 부재 또는 -CR31R32-이고;
    각각의 RA는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, 3 내지 14원 포화된 또는 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원의 헤테로아릴, 3 내지 14원의 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OC(=O)R3, -S(=O)R4, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -P(=O)R15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, -NR25C(=O)R26, -OS(=O)2R27 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 또는,
    2개의 RA는 이들에 소속되는 원자들과 함께 3 내지 6원 카르보사이클릭 고리 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서, 5 내지 6원 카르보사이클릭 고리와 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리는 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 RB, RC 및 RL는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1-6 알킬, -OR6, -NR7R8, 및 -SR9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬은 할로겐, -CN, -NO2, -OR6 및 -NR7R8로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R30은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OC(=O)R3, -S(=O)R4, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, -NR25C(=O)R26, -OS(=O)2R27 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, -CN, -NO2, =O, -OR6, -NR7R8, -SR9, C3- 8사이클로알킬, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리 및 -C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R31과 R32는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, -OR6, -NR7R8 및 -SR9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬은 할로겐, -CN, -NO2, -OR6, 및 -NR7R8로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R3, R4, R5, R13, R26, R27 및 R29는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, -CN, -NO2, =O, -OR6, -NR7R8, -SR9, C3- 8사이클로알킬, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리 및 -C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R28은 수소, 하이드록시, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1-6할로겐화 알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    p는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    q는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    r는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    s는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 6 항에 있어서,
    상기 화합물은 식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 입체이성질체, 전구약물, 킬레이트, 비공유결합 복합체 또는 용매화물이고,
    Figure pct00511

    식 III
    그 중,
    Figure pct00512
    은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    고리 A는 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 5 내지 15원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 15원 부분 불포화 카르보사이클릭 고리이고; 여기서, 상기 헤테로아릴과 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지며;
    고리 B는 부재, 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 10원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이고;
    만약 고리 B가 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 10원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리인 경우, X1과 X2는 C와 N로부터 독립적으로 선택되고; 또는 만약 고리 B가 부재인 경우, X1과 X2는 O, S, NR100 및 CR100R101로부터 독립적으로 선택되며;
    R100 또는 R101은 부재, 수소, 할로겐, 하이드록시, -C1- 6알킬 및 -C1- 6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    고리 C는 5 내지 14원 헤테로아릴 또는 5 내지 14원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이고;
    고리 D는 3 내지 6원 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 3 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 7 내지 12원 비사이클릭 카르보사이클릭 고리 또는 7 내지 12원 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리이고;
    M은 부재, CH2, O, NH 및 S로부터 선택되고;
    W는 부재 또는 -CR31R32-이고;
    각각의 RA은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, 3 내지 14원 포화된 또는 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원의 헤테로아릴, 3 내지 14원의 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OC(=O)R3, -S(=O)R4, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -P(=O)R15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, -NR25C(=O)R26, -OS(=O)2R27 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 또는,
    2개의 RA는 이들에 소속되는 원자들과 함께 3 내지 6원 카르보사이클릭 고리 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서, 5 내지 6원 카르보사이클릭 고리와 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리는 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 RB, RC 및 RL은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1-6 알킬, -OR6, -NR7R8, 및 -SR9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬은 할로겐, -CN, -NO2, -OR6 및 -NR7R8로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R31 및 R32는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, -OR6, -NR7R8 및 -SR9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬은 할로겐, -CN, -NO2, -OR6, 및 -NR7R8로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R30은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OC(=O)R3, -S(=O)R4, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, -NR25C(=O)R26, -OS(=O)2R27 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되며; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, -CN, -NO2, =O, -OR6, -NR7R8, -SR9, C3- 8사이클로알킬, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리 및 -C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R3, R4, R5, R13, R26, R27 및 R29는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, -CN, -NO2, =O, -OR6, -NR7R8, -SR9, C3- 8사이클로알킬, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리 및 -C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R28은 수소, 하이드록시, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1-6할로겐화 알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    p는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    q는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    r는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    s는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는, 화합물.
  8. 제 1 항, 제 6 항 또는 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 D는 3 내지 6원 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리인, 화합물.
  9. 제 1 항 또는 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 D는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인, 화합물.
  10. 제 1 항 또는 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 D는
    Figure pct00513
    ,
    Figure pct00514
    ,
    Figure pct00515
    ,
    Figure pct00516
    ,
    Figure pct00517
    ,
    Figure pct00518
    또는
    Figure pct00519
    인, 화합물.
  11. 제 1 항 또는 제 6 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 D는
    Figure pct00520
    ,
    Figure pct00521
    ,
    Figure pct00522
    ,
    Figure pct00523
    인, 화합물.
  12. 제 1 항, 제 6 항 또는 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 D는 3 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리인, 화합물.
  13. 제 1 항, 제 6 항, 제 7 항 또는 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 D는
    Figure pct00524
    ,
    Figure pct00525
    ,
    Figure pct00526
    ,
    Figure pct00527
    ,
    Figure pct00528
    ,
    Figure pct00529
    ,
    Figure pct00530
    또는
    Figure pct00531
    인, 화합물.
  14. 제 1 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 12 항 또는 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 D는
    Figure pct00532
    ,
    Figure pct00533
    ,
    Figure pct00534
    , 또는
    Figure pct00535
    인, 화합물.
  15. 제 1 항, 제 6 항 또는 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 D는 7 내지 12원 비사이클릭 카르보사이클릭 고리인, 화합물.
  16. 제 1 항, 제 6 항, 제 7 항 또는 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 D는
    Figure pct00536
    인, 화합물.
  17. 제 1 항 또는 제 6 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 입체이성질체, 전구약물, 킬레이트, 비공유결합 복합체 또는 용매화물이고,
    Figure pct00537

    식 IV
    그 중,
    고리 A는 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 5 내지 15원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 15원 부분 불포화 카르보사이클릭 고리이고; 여기서, 상기 헤테로아릴과 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지며;
    고리 B는 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 10원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이고;
    X1과 X2는 C와 N로부터 독립적으로 선택되고;
    고리 C는 5 내지 14원 헤테로아릴 또는 5 내지 14원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리기이고;
    각각의 RA는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, 3 내지 14원 포화된 또는 부분 불포화된 카르보사이클릭 고리, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원의 헤테로아릴, 3 내지 14원의 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OC(=O)R3, -S(=O)R4, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -P(=O)R15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, -NR25C(=O)R26, -OS(=O)2R27 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 또는,
    2개의 RA는 이들에 소속되는 원자들과 함께 3 내지 6원 카르보사이클릭 고리 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서, 5 내지 6원 카르보사이클릭 고리와 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리는 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 RB, RC 및 RL는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, -OR6, -NR7R8, 및 -SR9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬은 할로겐, -CN, -NO2, -OR6 및 -NR7R8로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R30은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OC(=O)R3, -S(=O)R4, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, -NR25C(=O)R26, -OS(=O)2R27 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, -CN, -NO2, =O, -OR6, -NR7R8, -SR9, C3- 8사이클로알킬, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리 및 -C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R3, R4, R5, R13, R26, R27 및 R29는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, -CN, -NO2, =O, -OR6, -NR7R8, -SR9, C3- 8사이클로알킬, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리 및 -C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R28은 수소, 하이드록시, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1-6할로겐화 알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    p는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    q는 0,1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    r는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    s는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는, 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    q는 0, 1 및 2로부터 선택되는, 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RL는 수소, F, Cl, Br, =O, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RL는 H, F, 또는 Cl인, 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RL는 H인, 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 5 내지 8원 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 9 내지 12원 부분 불포화된 비사이클릭 카르보사이클릭 고리 또는 9 내지 12원의 부분 불포화된 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 11 내지 15원 부분 불포화된 트리사이클릭 카르보사이클릭 고리, 또는 11 내지 15원의 부분 불포화된 트리사이클릭 헤테로사이클릭 고리인, 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는 6 내지 14원 아릴인, 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는
    Figure pct00538
    또는
    Figure pct00539
    인, 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는
    Figure pct00540
    인, 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는 5 내지 14원 헤테로아릴인, 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 22 항 또는 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는
    Figure pct00541
    ,
    Figure pct00542
    ,
    Figure pct00543
    ,
    Figure pct00544
    ,
    Figure pct00545
    ,
    Figure pct00546
    ,
    Figure pct00547
    ,
    Figure pct00548
    ,
    Figure pct00549
    ,
    Figure pct00550
    ,
    Figure pct00551
    ,
    Figure pct00552
    ,
    Figure pct00553
    ,
    Figure pct00554
    ,
    Figure pct00555
    ,
    Figure pct00556
    ,
    Figure pct00557
    ,
    Figure pct00558
    또는
    Figure pct00559
    인, 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 22 항, 제 26 항 또는 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는
    Figure pct00560
    ,
    Figure pct00561
    또는
    Figure pct00562
    인, 화합물.
  29. 제 1 항 내지 제 22 항 또는 제 26 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는
    Figure pct00563
    인, 화합물.
  30. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는 9 내지 11원 부분 불포화된 비사이클릭 카르보사이클릭 고리인, 화합물.
  31. 제 1 항 내지 제 22 항 또는 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는
    Figure pct00564
    또는
    Figure pct00565
    인, 화합물.
  32. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는 9 내지 11원 부분 불포화된 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리인, 화합물.
  33. 제 1 항 내지 제 22 항 또는 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는
    Figure pct00566
    ,
    Figure pct00567
    ,
    Figure pct00568
    ,
    Figure pct00569
    ,
    Figure pct00570
    ,
    Figure pct00571
    ,
    Figure pct00572
    또는
    Figure pct00573
    인, 화합물.
  34. 제 1 항 내지 제 22 항, 제 32 항 또는 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는
    Figure pct00574
    인, 화합물.
  35. 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m은 0, 1 또는 2로부터 선택되는, 화합물.
  36. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 RA는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, 및 -NR25C(=O)R26으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  37. 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 RA는 CH3, F, CHF2, CF3, Cl, OCF3, OCH3, NH2, CN, NH(CO)CH2CH3, OH, OCH2CH2OCH3, OCHF2, N(CH3)2, COCH3, CH(CH3)OH,
    Figure pct00575
    ,
    Figure pct00576
    ,
    Figure pct00577
    ,
    Figure pct00578
    ,
    Figure pct00579
    ,
    Figure pct00580
    ,
    Figure pct00581
    ,
    Figure pct00582
    ,
    Figure pct00583
    ,
    Figure pct00584
    ,
    Figure pct00585
    ,
    Figure pct00586
    ,
    Figure pct00587
    ,
    Figure pct00588
    및
    Figure pct00589
    로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  38. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RA는 수소, CH3, F, CF3, Cl, Br, NH2, CN, OH, COCH3 및
    Figure pct00590
    으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  39. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RA는 수소로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  40. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 식 VI, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 입체이성질체, 전구약물, 킬레이트, 비공유결합 복합체 또는 용매화물이고,
    Figure pct00591

    식 VI
    그 중,
    Figure pct00592
    은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    고리 B는 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 5 내지 10원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이고;
    고리 C는 5 내지 14원 헤테로아릴 또는 5 내지 14원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이고;
    고리 E는 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 5 내지 14원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리이고; 여기서, 헤테로아릴과 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지며 ;
    X1과 X2는 C와 N로부터 독립적으로 선택되고;
    Z1과 Z2는 C와 N로부터 독립적으로 선택되고;
    M은 CH2, O, NH 및 S로부터 선택되고;
    W는 부재 또는 -CR31R32-이고;
    Y는 부재, O, NRY, C(=O), C(=O)O, C(=O)NRY, S, S(=O), S(=O)2, S(=O)O, S(=O)NRY, S(=O)2O 또는 S(=O)2NRY이고;
    각각의 RE는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 14원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OC(=O)R3, -S(=O)R4, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, -NR25C(=O)R26, -OS(=O)2R27 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 또는,
    2개의 RE 은 이들에 소속되는 원자들과 함께 3 내지 6원 카르보사이클릭 고리 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서, 5 내지 6원 카르보사이클릭 고리와 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리는 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 RI, RII, RIII, RIV, RV 및 RY는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 14원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OC(=O)R3, -S(=O)R4, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, -NR25C(=O)R26, -OS(=O)2R27, 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 또는,
    RI과 RII 는 함께 =O를 형성하고, 또는,
    RIII과 RIV은 이들에 소속되는 원자들과 함께 3 내지 6원 카르보사이클릭 고리 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서, 5 내지 6원 카르보사이클릭 고리와 3 내지 6원 헤테로사이클릭 고리는 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 또는,
    RIII는 RIV와 함께 =O를 형성하고;
    각각의 RB와 RC는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, -OR6, -NR7R8, 및 -SR9로부터 독립적으로 선택되며; 여기서, C1- 6알킬은 할로겐, -CN, -NO2, -OR6, 및 -NR7R8로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R31과 R32는 수소,할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, -OR6, -NR7R8, 및 -SR9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬은 할로겐, -CN, -NO2, -OR6, 및 -NR7R8로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    각각의 R30은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OC(=O)R3, -S(=O)R4, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, -NR25C(=O)R26, -OS(=O)2R27 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, -CN, -NO2, =O, -OR6, -NR7R8, -SR9, C3- 8사이클로알킬, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리 및 -C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R3, R4, R5, R13, R26, R27 및 R29는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리, -OR6, -NR7R8, -SR9, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24 및 -NR28S(=O)2R29로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, -CN, -NO2, =O, -OR6, -NR7R8, -SR9, C3- 8사이클로알킬, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리 및 -C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R28은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, C3- 8사이클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, -CN, -NO2, =O, -OR6, -NR7R8, -SR9, -OC(=O)R3, -S(=O)R4, -C(=O)R5, -C(=O)OR10, -C(=O)NR11R12, -S(=O)2R13, -S(=O)2OR14, -S(=O)2NR15R16, C3- 8사이클로알킬, 3 내지 8원 포화된 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 고리 및 -C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    p는 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    r는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    s는 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    x는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    u는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    v는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는, 화합물.
  41. 제 40 항에 있어서,
    RI, RII, RIII, RIV 및 RV은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1-6 알킬 및 C3- 8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  42. 제 40 항 또는 제 41 항에 있어서,
    RI, RII, RIII, RIV 및 RV은 수소, F, Cl, Br, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  43. 제 40 항에 있어서,
    RI과 RII, 그리고 이들에 소속되는 원자들이 함께
    Figure pct00593
    ,
    Figure pct00594
    또는
    Figure pct00595
    을 형성하는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  44. 제 40 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 E는 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 또는 9 내지 14원 부분 불포화 헤테로사이클릭 고리인, 화합물.
  45. 제 40 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 E는
    Figure pct00596
    ,
    Figure pct00597
    ,
    Figure pct00598
    ,
    Figure pct00599
    ,
    Figure pct00600
    ,
    Figure pct00601
    ,
    Figure pct00602
    ,
    Figure pct00603
    ,
    Figure pct00604
    ,
    Figure pct00605
    ,
    Figure pct00606
    ,
    Figure pct00607
    ,
    Figure pct00608
    ,
    Figure pct00609
    ,
    Figure pct00610
    ,
    Figure pct00611
    또는
    Figure pct00612
    인, 화합물.
  46. 제 40 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 부재인, 화합물.
  47. 제 40 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00613
    는
    Figure pct00614
    또는
    Figure pct00615
    인, 화합물.
  48. 제 40 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 O, NRY, C(=O), C(=O)O, C(=O)NRY, S, S(=O), S(=O)2, S(=O)O, S(=O)NRY, S(=O)2O 또는 S(=O)2NRY인, 화합물.
  49. 제 40 항 내지 제 45 항 또는 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00616
    는
    Figure pct00617
    ,
    Figure pct00618
    또는
    Figure pct00619
    이고; 여기서, Y는 O, NRY, C(=O), C(=O)O, C(=O)NRY, S, S(=O), S(=O)2, S(=O)O, S(=O)NRY, S(=O)2O 또는 S(=O)2NRY인, 화합물.
  50. 제 40 항 내지 제 45 항, 제 48 항 또는 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00620
    는
    Figure pct00621
    이고; 여기서, Y는 C(=O), C(=O)O, C(=O)NRY, S(=O), S(=O)2, S(=O)O, S(=O)NRY, S(=O)2O 또는 S(=O)2NRY인, 화합물.
  51. 제 40 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00622
    는
    Figure pct00623
    ,
    Figure pct00624
    ,
    Figure pct00625
    ,
    Figure pct00626
    ,
    Figure pct00627
    ,
    Figure pct00628
    ,
    Figure pct00629
    ,
    Figure pct00630
    ,
    Figure pct00631
    ,
    Figure pct00632
    ,
    Figure pct00633
    ,
    Figure pct00634
    ,
    Figure pct00635
    ,
    Figure pct00636
    ,
    Figure pct00637
    ,
    Figure pct00638
    ,
    Figure pct00639
    ,
    Figure pct00640
    ,
    Figure pct00641
    ,
    Figure pct00642
    ,
    Figure pct00643
    ,
    Figure pct00644
    ,
    Figure pct00645
    ,
    Figure pct00646
    ,
    Figure pct00647
    ,
    Figure pct00648
    ,
    Figure pct00649
    또는
    Figure pct00650
    인, 화합물.
  52. 제 40 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 RE는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, C1- 6알킬, 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, -C(=O)R5, -OR6, -NR7R8, -O(CH2)rOR17, -O(CH2)rNR18R19, -NR20(CH2)sNR21R22, -NR23(CH2)sOR24, 및 -NR25C(=O)R26으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, C1- 6알킬, 6 내지 10원 아릴 및 5 내지 10원 헤테로아릴은 R30으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  53. 제 40 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 RE는 H, CH3, F, Cl, Br, CF3, NH2, CN, COCH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH2 CH2CH3, NHCH3 및
    Figure pct00651
    로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  54. 제 1 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R30은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  55. 제 1 항 내지 제 54 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R30은 수소, F, Cl, Br, =O, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  56. 제 1 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R30은 수소로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  57. 제 1 항 내지 제 56 항 중 어느 한 항에 있어서,
    p는 1 또는 2로부터 선택되는, 화합물.
  58. 제 1 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RC는 수소, =O, 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  59. 제 1 항 내지 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RC는 수소와 =O로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  60. 제 1 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 C는 9 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴 또는 9 내지 14원 부분 불포화된 비사이클릭 헤테로사이클릭 고리인, 화합물.
  61. 제 1 항 내지 제 60 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 C는
    Figure pct00652
    또는
    Figure pct00653
    인, 화합물.
  62. 제 1 항 내지 제 61 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 C는
    Figure pct00654
    인, 화합물.
  63. 제 1 항 내지 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 C는 12 내지 14원 트리사이클릭 헤테로아릴 또는 12 내지 14원 부분 불포화된 트리사이클릭 헤테로사이클릭 고리인, 화합물.
  64. 제 1 항 내지 제 58 항 또는 제 63 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 C는
    Figure pct00655
    인, 화합물.
  65. 제 1 항 내지 제 64 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 B는 6 내지 10원 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴인, 화합물.
  66. 제 1 항 내지 제 65 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 B는
    Figure pct00656
    ,
    Figure pct00657
    ,
    Figure pct00658
    또는
    Figure pct00659
    인, 화합물.
  67. 제 1 항 내지 제 66 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 B는
    Figure pct00660
    인, 화합물.
  68. 제 1 항 내지 제 67 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 0, 1 및 2로부터 선택되는, 화합물.
  69. 제 1 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 RB는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, =O, 및 C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  70. 제 1 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 RB는 H, F, Cl, Br, =O, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  71. 제 1 항 내지 제 70 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RB는 H인, 화합물.
  72. 제 1 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서,
    M 은 CH2인, 화합물.
  73. 제 1 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 부재인, 화합물.
  74. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은,
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-5-메틸-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-1'-(3-(1-페닐사이클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
    (S)-1'-(9-(1-페닐사이클로프로필)-7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((S)-1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,2-디메틸-1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((S)-1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,2-디클로로-1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((S)-1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,2-디플루오로-1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(m-톨릴)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-클로로페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(퀴놀린-6-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-메톡시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-메톡시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3,4-디클로로페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-아미노페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(피리딘-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(티오펜-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-클로로피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-4-(1-(6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)사이클로프로필)피코리노니트릴;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-메톡시피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-(사이클로프로필아미노)피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-사이클로프로폭시피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-모르폴리노피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(퀴녹살린-6-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-3-(1-(6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)사이클로프로필)벤조니트릴;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-3-(1-(3-(1H-피라졸-1-일)페닐)사이클로프로필)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((S)-1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-(테트라히드로푸란-3-일)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    에틸-(S)-(3-(1-(6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)사이클로프로필)페닐)카바메이트;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-하이드록시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-아미노페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((S)-1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2,3-디클로로피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2,3-디클로로페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-클로로-3-하이드록시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(피라진-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-플루오로피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-3-(1-(1-아세틸-3,3-디플루오로인돌린-4-일)사이클로프로필)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-클로로-2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-3-(1-([1,1'-비페닐]-3-일)사이클로프로필)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-클로로-2-모르폴리노피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-(아제티딘-1-일)-3-클로로피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-클로로-2-(사이클로부틸아미노)피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((S)-1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(비사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(6-클로로피리다진-3-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(6-클로로피리다진-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(피리다진-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-클로로-2-(사이클로프로필아미노)피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(나프탈렌-1-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(퀴놀린-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(벤조푸란-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(1-메틸-1H-인돌-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-옥소인돌린-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(티아졸-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(옥사졸-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-페닐피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-3-(1-([2,2'-비피리딘]-4-일)사이클로프로필)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-메틸피리딘-3-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-페닐사이클로부틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-5-메틸-3-(1-페닐사이클로부틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-1'-(9-(1-페닐사이클로부틸)-7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(피리딘-2-일)사이클로부틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(티오펜-2-일)사이클로부틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-메톡시페닐)사이클로부틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(3-페닐옥세탄-3-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-페닐사이클로펜틸)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((S)-1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(3-페닐테트라히드로푸란-3-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-페닐사이클로헥실)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(4-페닐테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((S)-1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-메톡시페닐)스피로[2.4]헵탄-1-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((S)-1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-1'-(3-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
    (S)-1'-(9-((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)-7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
    6-((S)-1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((S)-1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(4-플루오로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((S)-1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(3,4-디히드로나프탈렌-1-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(9-메틸-2,9-디히드로-1H-카르바졸-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    에틸-(S)-5-(6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-7,8-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(7-플루오로-2H-크로멘-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(6,7-디히드로벤조[b]티오펜-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-펜틸-6,7-디히드로벤조[b]티오펜-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(6,7-디히드로벤조푸란-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-메틸-6,7-디히드로-1H-인돌-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-메틸-6,7-디히드로-2H-인다졸-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-5-(6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-7,8-디히드로나프탈렌-2-카르보니트릴;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(4,4-디플루오로-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(8-플루오로-2H-크로멘-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    8-(6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-5,5-디플루오로-5,6-디히드로나프탈렌-2-카르보니트릴;
    6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(8,8-디메틸-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,5,5-트리메틸-4,5-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-아미노-5,5-디메틸-4,5-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-메틸-6,7-디히드로-1H-인다졸-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2'H-스피로[사이클로프로판-1,1'-나프탈렌]-4'-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(7'H-스피로[사이클로프로판-1,8'-퀴놀린]-5'-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1H-이소티오크로멘-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(6-클로로-2H-크로멘-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,4-비스(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-클로로-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-사이클로프로필-4-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(4-(디플루오로메틸)-2-메틸-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(7,7-디메틸-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(7,7-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(8,8-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(7,7-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로퀴나졸린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,7,7-트리메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-사이클로프로필-7,7-디메틸-7,8-디히드로퀴나졸린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(7,7-디메틸-2-(메틸아미노)-7,8-디히드로퀴나졸린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1,6,6-트리메틸-6,7-디히드로-1H-인다졸-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(6,6-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디히드로-1H-인다졸-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-사이클로프로필-6,6-디메틸-6,7-디히드로-1H-인다졸-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,6,6-트리메틸-6,7-디히드로-2H-인다졸-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(6,6-디메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디히드로-2H-인다졸-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-사이클로프로필-6,6-디메틸-6,7-디히드로-2H-인다졸-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(3-사이클로프로필-6,6-디메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7-디히드로-1H-인다졸-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(3,3-디메틸-3,4-디히드로아크리딘-1-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(8,8-디메틸-3,4,8,9-테트라히드로-1H-피라노[3,4-b]퀴놀린-6-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-아미노-5,5-디메틸-4,5-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(3-브로모-7,7-디메틸-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-클로로-7,7-디메틸-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-5-(6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-7,7-디메틸-7,8-디히드로퀴놀린-2-카르보니트릴;
    (S)-5-(6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-7,7-디메틸-7,8-디히드로퀴놀린-3-카르보니트릴;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(3,7,7-트리메틸-7,8-디히드로신놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(8,8-디메틸-8,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴나졸린-6-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(8,8-디메틸-8,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b]퀴나졸린-6-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(7-클로로-2H-크로멘-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(7-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(8,8-디플루오로-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(스피로[인덴-1,3'-옥세탄]-3-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-메틸스피로[아제티딘-3,1'-인덴]-3'-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1H-인덴-3-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2H-크로멘-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-옥소-2H-크로멘-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1,1-디플루오로-1H-인덴-3-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1,1-디메틸-1H-인덴-3-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1,2-디히드로퀴놀린-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-메틸-1,2-디히드로퀴놀린-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1,1-디메틸-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1,1-디옥소-2H-티오크로멘-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1,1-디옥소-2H-벤조[e][1,2]티아진-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,2-디옥소-1H-이소티오크로멘-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2,2-디옥소-1H-벤조[c][1,2]티아진-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-메틸-2,2-디옥소-1H-벤조[c][1,2]티아진-4-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((S)-1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-((1S,2S)-2-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(6-플루오로-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(6-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-클로로-6-플루오로-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(6-플루오로-7,7-디메틸-2-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(6-플루오로-7,7-디메틸-7,8-디히드로퀴놀린-5-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(7-메톡시벤조푸란-3-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-6-메톡시-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(4-아미노-2-클로로-4,6-디히드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-6-클로로-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-6-플루오로-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-6-(메틸티오)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-1-아미노-1'-(4-옥소-3-(1-페닐사이클로프로필)-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-6-카르보니트릴;
    (R)-6-(2-아미노-2,3-디히드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(5'-아미노-5',6'-디히드로스피로[피페리딘-4,4'-피로로[1,2-b]피라졸]-1-일)-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(5-아미노-5,7-디히드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-1'-(3-(1-페닐사이클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-5,7-디히드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민;
    (S)-6-클로로-1'-(3-(1-페닐사이클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
    (S)-6-플루오로-1'-(3-(1-페닐사이클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
    (S)-6-(메틸티오)-1'-(3-(1-페닐사이클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
    (S)-2-클로로-1'-(3-(1-페닐사이클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4,6-디히드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-4-아민;
    (S)-1-(3-(1-페닐사이클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-5',6'-디히드로스피로[피페리딘-4,4'-피로로[1,2-b]피라졸]-5'-아민;
    (S)-1-(9-(1-페닐사이클로프로필)-7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-5',6'-디히드로스피로[피페리딘-4,4'-피로로[1,2-b]피라졸]-5'-아민;
    (S)-6-메톡시-1'-(9-(1-페닐사이클로프로필)-7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
    (S)-1'-(9-(1-페닐사이클로프로필)-7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-5,7-디히드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘e-6,4'-피페리딘]-5-아민;
    (S)-6-클로로-1'-(9-(1-페닐사이클로프로필)-7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
    (S)-6-플루오로-1'-(9-(1-페닐사이클로프로필)-7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
    (S)-6-(메틸티오)-1'-(9-(1-페닐사이클로프로필)-7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1-아민;
    (S)-2-클로로-1'-(9-(1-페닐사이클로프로필)-7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-4,6-디히드로스피로[사이클로펜타[d]티아졸-5,4'-피페리딘]-4-아민;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(2-페닐프로판-2-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((S)-1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-페닐프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-사이클로프로필페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2-플루오로페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3,4-디메톡시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-에티닐페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-3-(1-(3-아세틸페닐)사이클로프로필)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-(디메틸포스포릴)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-(메틸티오)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-(하이드록시메틸)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(3-사이클로프로필옥시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(4-아미노페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    에틸-(S)-(4-(1-(6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)사이클로프로필)페닐)카바메이트;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2,4-디메톡시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(4-하이드록시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(티오펜-3-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-4-(1-(6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)사이클로프로필)벤조니트릴;
    (S)-5-(1-(6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)사이클로프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-카르보니트릴;
    (S)-3-(1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로프로필)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-3-(1-(1,2,3-티아디아졸-4-일)사이클로프로필)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(5-메틸-1,2,3-티아디아졸-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((S)-1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(1-옥사이도티오펜-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(옥사졸-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(5-메틸옥사졸-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(피리미딘-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-3-(1-(2H-테트라졸-5-일)사이클로프로필)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(피리딘-3-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(6-메틸피리딘-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(5-사이클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(벤조푸란-3-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-3-(1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)사이클로프로필)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(벤조[d]옥사졸-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-3-(1-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)사이클로프로필)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-3-(1-(1H-피롤-1-일)사이클로프로필)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-3-(1-(1H-피라졸-1-일)사이클로프로필)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-(푸란-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (R)-6-(1-아미노-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (3S,4S)-3-메틸-8-(5-(1-페닐사이클로프로필)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(1-페닐사이클로프로필)피라진-2-카르복사마이드;
    (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(1-페닐사이클로프로필)피라진-2-일)메탄올;
    (3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸-6-(1-페닐사이클로프로필)피라진-2-일)메탄올;
    2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(1-페닐사이클로프로필)피리미딘-4(3H)-온;
    2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-5-(1-페닐사이클로프로필)피리미딘-4(3H)-온;
    6-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-5-(1-페닐사이클로프로필)피리미딘-4(3H)-온;
    (3S,4S)-8-(8-아미노-9-(1-페닐사이클로프로필)-3,4-디히드로-2H-피리미도[1,6-a]피리미딘-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (3S,4S)-8-(5-아미노-6-(1-페닐사이클로프로필)-2,3-디히드로이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (3S,4S)-3-메틸-8-(3-(1-페닐사이클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (3S,4S)-3-메틸-8-(3-(1-(티오펜-3-일)사이클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (3S,4S)-3-메틸-8-(7-(1-페닐사이클로프로필)-5H-피로로[2,3-b]피라진-3-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(4-아미노-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(피리미딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(피리딘-4-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(피리딘-3-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(피리딘-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(티아졸-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(티오펜-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(옥사졸-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-(1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)사이클로프로필)-6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-6-(4-아미노-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(벤조[d]옥사졸-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (S)-3-(1-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)사이클로프로필)-6-(4-아미노-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(벤조[d]옥사졸-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-(1-(1H-인돌-2-일)사이클로프로필)-6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(벤조[d]옥사졸-5-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(3-플루오로-5-메톡시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-(1-(6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)사이클로프로필)벤조니트릴;
    3-(1-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)사이클로프로필)-6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(4-플루오로페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(2-플루오로페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(4-아미노페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(ｐ-톨릴)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(m-톨릴)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(o-톨릴)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    에틸(4-(1-(6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)사이클로프로필)페닐)카바메이트;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(4-메톡시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(3-메톡시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(2-메톡시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(2,3-디클로로페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(3-하이드록시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(4-하이드록시페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(2,4-디클로로페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    3-(1-(3-(1H-피라졸-1-일)페닐)사이클로프로필)-6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    4-(1-(6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)사이클로프로필)벤조니트릴;
    3-(1-(3-아세틸페닐)사이클로프로필)-6-((3R,4R)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(3-브로모페닐)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(4-메틸티아졸-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-(6-메틸피리딘-2-일)사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((1R,2R)-1-아미노-2-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (R)-6-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (R)-6-(3-아미노-3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(1-페닐사이클로프로필)-1,5-디히드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (R)-1'-(3-(1-페닐사이클로프로필)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-3-아민; 또는
    (R)-1'-(9-(1-페닐사이클로프로필)-7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘-5-일)-3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-3-아민
    인, 화합물.
  75. 약물 조성물에 있어서,
    제 1 항 내지 제 74 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 입체이성질체, 전구약물, 킬레이트, 비공유결합 복합체 또는 용매화물, 및 적어도 1종의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 약물 조성물.
  76. 약물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 74 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약물 조성물의 용도.
  77. 제 76 항에 있어서,
    상기 약물은 암, 암 전이, 심혈관 질환, 면역 질환, 섬유화 또는 눈병의 치료, 지연 또는 예방에 적용되는 것인, 용도.
  78. 제 76 항에 있어서,
    상기 약물은 SHP2에 의해 매개되는 질병의 치료에 사용되는 것인, 용도.
  79. 제 78 항에 있어서,
    상기 질병은 암인, 용도.
  80. 제 79 항에 있어서,
    상기 암은 누난 증후군, 레오파드증후군, 연소성골수단핵구성백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 두경부 편평세포암, 급성골수성백혈병, 유방암, 식도암, 폐암, 결장암, 두부암, 위암, 림프종, 교아종 및 췌장암 중의 적어도 하나인 것인, 용도.
  81. SHP2 억제제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 74 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약물 조성물의 용도.
  82. SHP2에 의해 매개되는 질병을 치료 및 예방하는 것 중 적어도 하나를 위한 방법에 있어서, 제 1 항 내지 제 74 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약물 조성물을 수요되는 환자에게 투여하는, 방법.
  83. 제 82 항에 있어서,
    상기 질병은 암인 것을 특징으로 하는, 방법.
  84. 암 치료를 위한 방법에 있어서,
    제 1 항 내지 제 74 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약물 조성물을 수요되는 환자에게 투여하는, 방법.
  85. 제 84 항에 있어서,
    상기 암은 누난 증후군, 레오파드증후군, 연소성골수단핵구성백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 두경부 편평세포암, 급성골수성백혈병, 유방암, 식도암, 폐암, 결장암, 두부암, 위암, 림프종, 교아종 및 췌장암 중의 적어도 하나인 것을 특징으로 하는, 방법.

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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202309053A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
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CN115340545A (zh) * 2021-05-14 2022-11-15 浙江海正药业股份有限公司 双环杂芳基类衍生物及其制备方法和用途
WO2023109761A1 (zh) * 2021-12-15 2023-06-22 贝达药业股份有限公司 吡唑并嘧啶酮类化合物及其盐的结晶
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
CN117088887A (zh) * 2022-05-20 2023-11-21 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 Shp2抑制剂及其用途
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途
EP4345101A1 (en) * 2022-09-29 2024-04-03 Irbm S.P.A. Azole derivatives as shp2 inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016203404A1 (en) * 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
SG11201906209SA (en) * 2017-01-23 2019-08-27 Revolution Medicines Inc Bicyclic compounds as allosteric shp2 inhibitors
RU2020123241A (ru) * 2017-12-15 2022-01-17 Революшн Медсинз, Инк. Полициклические соединения в качестве аллостерических ингибиторов shp2
CN115448923B (zh) * 2018-02-13 2024-03-22 上海青煜医药科技有限公司 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用
CN110655520A (zh) * 2018-06-29 2020-01-07 上海青煜医药科技有限公司 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用
RU2020134302A (ru) * 2018-03-21 2022-04-22 Рилэй Терапьютикс, Инк. Ингибиторы shp2 фосфатазы и способы их применения
CN112839935A (zh) * 2018-09-26 2021-05-25 北京加科思新药研发有限公司 可用作shp2抑制剂的新型杂环衍生物
CN111138412B (zh) * 2018-11-06 2023-09-15 上海奕拓医药科技有限责任公司 一种螺芳环化合物及其应用

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