KR20230019112A - 암을 포함한 연령-관련 질환을 위한 요법으로서 사용하기 위한 미토콘드리아 유래 펩티드 및 그의 유사체 - Google Patents
암을 포함한 연령-관련 질환을 위한 요법으로서 사용하기 위한 미토콘드리아 유래 펩티드 및 그의 유사체 Download PDFInfo
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Abstract
본원에서는 신규한 미토콘드리아 펩티드를 기술한다. 상기 소형 펩티드는 자가포식/아폽토시스, 종양 세포 생존율 감소, 노화 세포에서의 염증 반응 유도 및 대식세포 세포 타입의 전환을 비롯한, 다양한 기전을 통해 암을 조정할 수 있다. 펩티드, 그의 유사체 및 그의 유도체의 투여는 상기 펩티드에 비해 활성을 추가로 증진시키거나, 또는 제거하는 합성 유사체 생성을 포함하여, 암 요법에 효과적인 치료가 될 가능성이 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e)하에 2020년 5월 15일 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/025,495를 우선권 주장하고, 상기 특허는 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.
연방 정부 지원 연구 또는 개발에 관한 진술
본 발명은 미국 국립 보건원(National Institutes of Health)에 의해 수여된 승인 번호 AG034430 및 GM090311 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 소정의 권리를 가진다.
서열
목록에 대한 참조
2021년 5월 14일 작성되고, 크기 82,684 바이트의 텍스트 파일명 "SequenceListing-065715-000103WO00_ST25"로서 2021년 5월 14일자로 제출된 서열 목록은 본원에서 참조로 포함된다.
본 발명의 기술분야
본원에서는 암을 포함한 연령-관련 질환을 위한 요법으로서 사용하기 위한 미토콘드리아 펩티드, 그의 유사체 및 유도체에 관한 방법 및 조성물을 기술한다.
미토콘드리아 펩티드는 인간 질환 치료를 위한 새로운 부류의 분자를 나타낸다. 현재 미토콘드리아가 에너지를 생성하고, 세포 사멸을 조절하는 데 있어 중요한 행위자라는 것이 잘 확립되어 있다. 미토콘드리아는 핵 게놈에 코딩되어 있거나, 또는 미토콘드리아 대사의 2차 생성물인 역행 신호를 통해 세포와 다시 소통한다. 더욱 최근에는 미토콘드리아 게놈에 의해 코딩된 미토콘드리아 유래 펩티드가 상기 조절 프로세스에서 중요한 행위자로서 확인되었다. 미토콘드리아 유래 역행 신호 펩티드가 인간 질환을 치료하기 위한 치료 및 진단 특징을 갖는 유전자 및 펩티드를 확인하는 데 도움이 될 것이라고 널리 알려져 있다.
그러므로, 본 발명의 목적은 암을 포함한 연령-관련 질환 치료를 위한 미토콘드리아 유래 펩티드 기반의 조성물을 제공하는 것이다.
도 1. NOSH (인간에서의 ND-원 짧은 오픈 리딩 프레임 (sORF): ND-One short open reading frames (sORF) in Humans)는 마우스에서 안전하다. NOSH는 MRLFGLLLAVRRSGRSLSLMLTLIRGLSKRLG (서열식별번호(SEQ ID NO:) 215)의 서열을 갖는다.
도 2. NOSH는 자가포식을 증가시킨다. 6시간 동안 5 μM NOSH로 처리된 PC3 세포에서 LC3의 수준은 증가된다.
도 3. NOSH는 미토콘드리아 기능을 변경시킨다. JC-1 염색에 의해 막 전위를 측정하였다.
도 4. NOSH는 종양 세포의 생존율을 감소시킨다. 생존율은 배지로의 LDH 방출에 의해 측정하였다.
도 5a-5e는 NOSH가 우선적으로 노화 세포의 생존율을 감소시키는, 세놀리틱 펩티드로서 작용한다는 것을 도시한 것이다. 도 5a 및 5b는 MTT 검정법을 기반으로 한다. 도 5c는 비노화 세포 (NS) 및 노화 세포에서 24 hr 동안 10 μM NOSH로 처리한 것이다. 도 5a 및 5b의 대안적인 대표도는 각각 도 5d 및 도 5e에 제시되어 있다.
도 6. NOSH는 노화 세포 (1차 진피 섬유모세포 (HDFa))에서 염증 반응을 유도한다. 독소루비신은 노화 세포를 유도하였다. 비노화 세포 및 노화 세포를 24 hr 동안 10 μM NOSH로 처리하였다. 24 hr 후, 조절 배지를 수집하고, 메조 스케일 디스커버리(meso scale discovery: MSD) 검정법에 의해 시토카인 수준에 대해 측정하였다.
도 7. 효능이 증가된 NOSH 유사체.
도 8a 및 8b는 NOSH가 다수의 상이한 암 세포주의 생존율을 감소시키는 데 효과적이라는 것을 도시한 것이다. 도 8a는 J82 세포, OVCAR3 세포, SHSY5Y 세포, HepG2 세포의 생존율을 도시한 것이다. 도 8b는 HCT116 세포 및 MCF7 세포의 생존율을 도시한 것이다 (상단 행: 24시간 동안 10 μM; 하단 행: 100 μM).
도 9는 M2 대식세포에서의 유전자 발현을 도시한 것으로, 이는 NOSH가 M2 대식세포를 M1 대식세포로 전환시킨다는 것을 입증하는 것이다. THP-1 세포를 PMA (200 ng/ml)에서 24시간 동안 처리하였다. 이어서, 배지를 교체하고, PMA를 제거하였다. 세포를 PBS로 3회 세척하였다. 이어서, 세포를 24시간 동안 상이한 용량의 NOSH와 함께 LPS (100 ng/ml) 또는 IL-4 (20 ng/ml)로 처리하였다.
도 10. NOSH는 마우스에서 종양 크기를 축소시킨다.
도 11a는 DU145 세포에서 NOSH와 비교하여 214개의 NOSH 유사체의 효능을 도시한 그래프이다.
도 11b는 도 11a의 관련 데이터의 확대된 버전으로, DU145 세포에서 NOSH와 비교하여 NOSH 유사체 (NOSH-1부터 NOSH-78까지)의 효능을 도시한 그래프이다.
도 11c는 도 11a의 관련 데이터의 확대된 버전으로, DU145 세포에서 NOSH와 비교하여 NOSH 유사체 (NOSH-78부터 NOSH-153까지)의 효능을 도시한 그래프이다.
도 11d는 도 11a의 관련 데이터의 확대된 버전으로, DU145 세포에서 NOSH와 비교하여 NOSH 유사체 (NOSH-153부터 NOSH-214까지)의 효능을 도시한 그래프이다.
도 12. A549 세포에서의 NOSH 유사체 효능.
도 13. NOSH 구조. NOSH는 알파-나선이 아미노산 3-11 및 아미노산 18-30에 있을 것으로 예상되는 예측 이중 알파-나선 구조를 갖는다. 나선 사이의 힌지 영역은 상기 영역 중 돌연변이가 기능을 크게 변경시키는 바, 중요한 것으로 보인다.
도 14는 NOSH가 IFNγ, TNF-α, IL-12, IL-10, IL-1β, IL-2, IL-4 및 IL-6의 마우스 혈장 수준을 나타내는 유도된 염증 마커를 강력하게 억제시킨다는 것을 도시한 것이다. 10주령된 수컷 C57Bl6/J 마우스를 LPS (10 mg/kg) 처리하에 또는 처리하지 않고 (n=8/군), 물 또는 NOSH (10 mg/kg)로 처리하고, 혈장을 2시간 후에 수집하였다.
도 2. NOSH는 자가포식을 증가시킨다. 6시간 동안 5 μM NOSH로 처리된 PC3 세포에서 LC3의 수준은 증가된다.
도 3. NOSH는 미토콘드리아 기능을 변경시킨다. JC-1 염색에 의해 막 전위를 측정하였다.
도 4. NOSH는 종양 세포의 생존율을 감소시킨다. 생존율은 배지로의 LDH 방출에 의해 측정하였다.
도 5a-5e는 NOSH가 우선적으로 노화 세포의 생존율을 감소시키는, 세놀리틱 펩티드로서 작용한다는 것을 도시한 것이다. 도 5a 및 5b는 MTT 검정법을 기반으로 한다. 도 5c는 비노화 세포 (NS) 및 노화 세포에서 24 hr 동안 10 μM NOSH로 처리한 것이다. 도 5a 및 5b의 대안적인 대표도는 각각 도 5d 및 도 5e에 제시되어 있다.
도 6. NOSH는 노화 세포 (1차 진피 섬유모세포 (HDFa))에서 염증 반응을 유도한다. 독소루비신은 노화 세포를 유도하였다. 비노화 세포 및 노화 세포를 24 hr 동안 10 μM NOSH로 처리하였다. 24 hr 후, 조절 배지를 수집하고, 메조 스케일 디스커버리(meso scale discovery: MSD) 검정법에 의해 시토카인 수준에 대해 측정하였다.
도 7. 효능이 증가된 NOSH 유사체.
도 8a 및 8b는 NOSH가 다수의 상이한 암 세포주의 생존율을 감소시키는 데 효과적이라는 것을 도시한 것이다. 도 8a는 J82 세포, OVCAR3 세포, SHSY5Y 세포, HepG2 세포의 생존율을 도시한 것이다. 도 8b는 HCT116 세포 및 MCF7 세포의 생존율을 도시한 것이다 (상단 행: 24시간 동안 10 μM; 하단 행: 100 μM).
도 9는 M2 대식세포에서의 유전자 발현을 도시한 것으로, 이는 NOSH가 M2 대식세포를 M1 대식세포로 전환시킨다는 것을 입증하는 것이다. THP-1 세포를 PMA (200 ng/ml)에서 24시간 동안 처리하였다. 이어서, 배지를 교체하고, PMA를 제거하였다. 세포를 PBS로 3회 세척하였다. 이어서, 세포를 24시간 동안 상이한 용량의 NOSH와 함께 LPS (100 ng/ml) 또는 IL-4 (20 ng/ml)로 처리하였다.
도 10. NOSH는 마우스에서 종양 크기를 축소시킨다.
도 11a는 DU145 세포에서 NOSH와 비교하여 214개의 NOSH 유사체의 효능을 도시한 그래프이다.
도 11b는 도 11a의 관련 데이터의 확대된 버전으로, DU145 세포에서 NOSH와 비교하여 NOSH 유사체 (NOSH-1부터 NOSH-78까지)의 효능을 도시한 그래프이다.
도 11c는 도 11a의 관련 데이터의 확대된 버전으로, DU145 세포에서 NOSH와 비교하여 NOSH 유사체 (NOSH-78부터 NOSH-153까지)의 효능을 도시한 그래프이다.
도 11d는 도 11a의 관련 데이터의 확대된 버전으로, DU145 세포에서 NOSH와 비교하여 NOSH 유사체 (NOSH-153부터 NOSH-214까지)의 효능을 도시한 그래프이다.
도 12. A549 세포에서의 NOSH 유사체 효능.
도 13. NOSH 구조. NOSH는 알파-나선이 아미노산 3-11 및 아미노산 18-30에 있을 것으로 예상되는 예측 이중 알파-나선 구조를 갖는다. 나선 사이의 힌지 영역은 상기 영역 중 돌연변이가 기능을 크게 변경시키는 바, 중요한 것으로 보인다.
도 14는 NOSH가 IFNγ, TNF-α, IL-12, IL-10, IL-1β, IL-2, IL-4 및 IL-6의 마우스 혈장 수준을 나타내는 유도된 염증 마커를 강력하게 억제시킨다는 것을 도시한 것이다. 10주령된 수컷 C57Bl6/J 마우스를 LPS (10 mg/kg) 처리하에 또는 처리하지 않고 (n=8/군), 물 또는 NOSH (10 mg/kg)로 처리하고, 혈장을 2시간 후에 수집하였다.
본원에 인용된 모든 참고문헌은 완전히 설명된 것처럼 그 전문이 참조로 포함된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 문헌 [Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3 rd ed., Revised, J. Wiley & Sons (New York, NY 2006)]; 및 [Sambrook and Russel, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 4 th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press (Cold Spring Harbor, NY 2012)]는 통상의 기술자에게 본 출원에서 사용되는 많은 용어에 대한 일반 가이드를 제공한다.
통상의 기술자는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 본원에 기술된 것과 유사하거나, 등가인 다수의 방법 및 물질을 인식할 것이다. 실제로, 본 발명은 설명된 방법 및 물질에 결코 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, "투여하는" 및/또는 "투여하다"라는 것은 제약 조성물을 환자에게 전달하기 위한 임의의 경로를 지칭한다. 전달 경로로는 비침습성 경구 (입을 통해), 국소 (피부), 경점막 (비강, 협측/설하, 질, 안구 및 직장) 및 흡입 경로 뿐만 아니라, 비경구 경로, 및 관련 기술분야에 공지된 다른 방법을 포함할 수 있다. 비경구는 안와내, 주입, 동맥내, 경동맥내, 피막내, 심장내, 진피내, 근육내, 복강내, 폐내, 척수내, 흉골내, 척수강내, 자궁내, 정맥내, 지주막하, 피막하, 피하, 경점막 또는 경기관을 비롯한, 일반적으로 주사와 연관된 전달 경로를 지칭한다. 비경구 경로를 통해, 조성물은 주입용 또는 주사용 액제 또는 현탁제 형태, 또는 동결건조된 분말일 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "조정" 또는 "조정하다" 또는 "조정하는"이란, 반응의 상향 조절 (즉, 활성화 또는 자극), 하향 조절 (즉, 억제 또는 저해) 또는 그 둘의 조합 또는 별개인 것을 의미한다.
"제약상 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 바람직한 제약 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제를 지칭하고, 인간의 제약상 용도 뿐만 아니라, 수의학적 용도로도 허용되는 부형제를 포함한다. 상기 부형제는 고체, 액체, 반고체 또는 에어로졸 조성물의 경우, 기체일 수 있다. 부형제의 예로는 전분, 당, 미정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 활택제, 결합제, 붕해제, 습윤화제, 유화제, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제, 향료, 보존제, 항산화제, 가소제, 겔화제, 증점제, 경화제, 세팅제, 현탁화제, 계면활성제, 습윤제, 담체, 안정제, pH 완충화제 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, "촉진시키다" 및/또는 "촉진시키는"이란, 세포 또는 유기체의 특정 거동의 증강을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "대상체," "개체," 또는 "환자"는 반려 동물, 농장 동물 및 동물원 동물을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 포유동물 및 다른 동물을 포함하는 모든 동물을 포함한다. 용어 "동물"은 예를 들어, 포유동물, 조류, 유인원, 개, 고양이, 말, 소, 설치류 등을 포함하는 범주인, 임의의 살아있는 다세포 척추동물을 포함할 수 있다. 마찬가지로, "포유동물"이라는 용어는 인간 및 비인간 포유동물, 둘 모두를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 대상체, 개체 또는 환자는 인간을 지칭한다.
특정 질환, 장애, 또는 병태에 대한 치료"를 필요로 하는 환자" 또는 그"를 필요로 하는 대상체"는 상기 질환, 장애, 또는 병태를 앓는 것으로 의심되거나, 상기 질환, 장애, 또는 병태를 앓는 것으로 진단을 받았거나, 상기 질환, 장애, 또는 병태에 대하여 이미 치료를 받았거나, 또는 치료 중이거나, 상기 질환, 장애, 또는 병태에 대해 치료를 받지 않았거나, 또는 상기 질환, 장애, 또는 병태가 발생할 위험이 있는 대상체일 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "치료 유효량"은 치료받는 대상체에서 원하는 효과를 달성하기에 충분한 특정 조성물 또는 조성물 중의 활성제의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 대상체의 생리학적 상태 (연령, 성별, 질환 타입 및 단계, 일반적인 신체 상태, 주어진 투여량에 대한 반응성, 원하는 임상 효과 포함) 및 투여 경로를 포함하나, 이에 제한되지 않는 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 임상 및 약리학 분야의 통상의 기술자는 통상적인 실험을 통해 치료 유효량을 결정할 수 있을 것이다.
본원에서 사용되는 바, "치료하다," "치료하는" 및 "치료"란, 치료가 최종적으로는 실패하더라도, 표적화된 병태, 질환 또는 장애 (통칭하여 "질병")를 예방하거나, 저속화시키는 (감소시키는) 것을 목적으로 하는, 치료적 처치 및 방지 또는 예방적 조치, 둘 모두 지칭한다. 치료를 필요로 하는 대상은 이미 질병을 앓고 있는 대상 뿐만 아니라, 질병에 걸리기 쉬운 대상, 또는 질병을 예방하고자 하는 대상을 포함할 수 있다.
"노화"는 세포가 너무 손상되어 계속 분열할 수 없고, 따라서, 그의 성장이 억제되는 경우에 발생한다. 노화 세포는 그 주변의 세포를 손상시킬 수 있는 유해한 단백질 및 다른 화합물을 침출하기 시작하여 염증 및 결국 세포 사멸로 이어지는 결과를 초래할 수 있다. 세놀리틱스는 선택적으로 노화 세포의 사멸을 유도하는 약물 부류이다. 일부 실시양태에서, 세노이틱스는 노화 세포에 의해 수행된 손상을 역전시킨다.
"역행 신호전달"은 신호가 표적 소스에서 그의 원래의 소스로 역방향으로 이동하는 프로세스를 지칭한다. 예를 들어, 미토콘드리아 역행 신호전달은 미토콘드리아에서 핵으로의 소통 경로이다.
미토콘드리아는 핵 미토콘드리아 DNA 전달 또는 미토콘드리아 기원의 핵 삽입 (NUMT) 프로세스를 통해 염색체 "도플갱어"를 남기고, 자신의 게놈을 숙주 핵으로 전달한 것으로 간주된다. NUMTS는 원래 서열과 다양한 정도의 상동성을 가진 미토콘드리아 DNA (mtDNA)의 모든 부분에서 다양한 크기로 제공된다. 전체 mtDNA는 핵 게놈에서 찾을 수 있지만, 대부분의 경우, 상당한 서열 변성이 있다. 대부분의 NUMT는 <500 bp의 작은 삽입체이며, 12.85%만이 >1500 bp이다. 동일성(%)은 크기와 반비례하며, NUMT와 mtDNA 사이의 평균 동일성(%)은 79.2%로, 범위는 63.5% 내지 100%의 동일성이다.
미토콘드리아 DNA (mtDNA) 복제 및 전사 시작은 핵 코딩 단백질에 의해 조절되며, 전략적으로 배치된 22개의 tRNA (tRNA 구두점 모델)를 절단하여 개별 유전자로 프로세싱되어 2개의 rRNA 및 13개의 mRNA를 생성하는 단일 폴리시스트론 전구체로 전사되는 것으로 간주된다.
인간 미토콘드리아는 근접하게 중쇄 가닥에 2개의 프로모터 (메이저 및 마이너)를 가지고, 경쇄 가닥에 하나를 가지며, 이로써, 3개의 상이한 단일 폴리시스트론 전사체가 생성된다. 중쇄 메이저 프로모터는 모든 미토콘드리아 RNA (mtRNA) 전사체의 80%를 담당한다. 전체 유전자가 단일 전사체로 전사되는 것으로 간주되지만, 개별 rRNA, tRNA 및 mRNA 전사체의 존재비는 매우 다양하며, rRNA가 가장 풍부하다. 이러한 프로세싱 구조는 미토콘드리아에서 철저한 연구가 이루어지지 않은 부류의 전사 후 프로세싱을 나타낸다.
중요한 것은 미토콘드리아에서 확인된 mRNA 종 중 다수는 전통적인 미토콘드리아 단백질 코딩 유전자에 맵핑되지 않는 별개의 더 작은 길이의 종이라는 점이다. 예를 들어, 16S rRNA에서 이러한 mRNA가 다수 관찰된다. RNA 말단의 병렬 분석 (PARE)을 통해 미토콘드리아에 대한 과다한 절단 부위가 밝혀졌다. 대부분의 tRNA와 mRNA는 5' 말단에 뚜렷한 지배적 절단 부위가 있지만, 유전자내 절단 부위는 특히 rRNA에 풍부하게 존재한다. 특히, 11-32개 아미노산 길이로 이루어진 생물학적 활성 펩티드가 폴리시스트론 mRNA로부터 작은 오픈 리딩 프레임 (sORF)에 의해 코딩된다는 것을 보여주는, 소형 펩티드의 신흥 분야에 입각한 강력한 증거가 존재한다.
본원에서는 신규 미토콘드리아 유래 펩티드 및 합성 그의 유사체의 방법 및 조성물, 및 상기를 암성 세포, 염증성 세포, 또는 암 및/또는 염증성 질환을 앓는 대상체에서 사용하는 방법을 기술한다. 생물학적으로 활성인 미토콘드리아 유래의 소형 펩티드 (미토콘드리아 유래 펩티드 또는 미토콘드리아 펩티드로도 지칭)를 찾는 동안, 본 발명자들은 건강한 세포에서 안전하면서, 암 세포에 대하여 강력한 생물학적 활성을 가진 NOSH (인간에서의 ND-원 sORF)를 확인하였다. NOSH (인간에서의 ND-원 sORF)는 미토콘드리아, 세포 성장 및 세포 사멸에 영향을 미치는 생물학적 효과가 있으며, 본 발명자들이 NOSH라고 명명하는, 새로운 폴리펩티드의 생산을 유도하는 미토콘드리아에 의해 코딩되는 오픈 리딩 프레임이다. 이 펩티드는 암, 노화 및 노화와 관련이 있다. 따라서, NOSH 뿐만 아니라, 합성 NOSH 유사체는 암의 진행을 저속화시키고, 종양 크기를 축소시키며, 예컨대, 염증성 질환, 비만 및 대사 장애와 같은 다른 연령-관련 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 상기 펩티드는 미토콘드리아 유전자 발현 뿐만 아니라, 역행 미토콘드리아 신호전달에서 중요한 요소이다. 인간 핵 게놈과 비교하여, 미토콘드리아는 ~16,570 bp의 적당한 크기의 고리형 게놈을 가지고 있으며, 표면적으로는 전자 전달계 시스템의 모든 구조적 구성 요소인 13개의 단백질 코딩 유전자만 포함한다.
본 발명은 NOSH의 펩티드 유사체 패밀리 물질의 조성물을 포함한다. 본 발명은 이들 적응증에서 이들 펩티드에 대한 사용 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 인간의 순환 및 조직에서 NOSH 펩티드의 수준을 검출하기 위한 항체 및 검정법을 포함한다.
다양한 실시양태는 미토콘드리아 유래 펩티드 또는 그의 합성 또는 재조합 유사체를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 서열식별번호 215의, 또는 서열식별번호 215에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 펩티드를 포함하거나, 또는 그로 이루어진 미토콘드리아 유래 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 서열식별번호 1-215로부터 선택되는 2개 이상의 미토콘드리아 유래 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 서열식별번호 215의 펩티드 유사체, 서열식별번호 215의 펩티드 유도체, 또는 그의 조합을 포함한다.
한 실시양태에서, 미토콘드리아 펩티드는 약 12-65, 14-40, 16-35, 18-32, 20-32, 또는 25-32개의 아미노산 길이이다. 특정 실시양태에서, 미토콘드리아 펩티드는 약 32개의 아미노산 길이이다. 한 실시양태에서, 미토콘드리아 펩티드는 합성 아미노산을 포함한다. 한 실시양태에서, 미토콘드리아 펩티드는 MRLFGLLLAVRRSGRSLSLMLTLIRGLSKRLG (서열식별번호 215)와 적어도 25%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 초과의 동일성(%)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아 펩티드는 서열식별번호 215와 적어도 87.5%의 동일성을 갖거나; 또는 미토콘드리아 펩티드는 28-36개의 아미노산 길이이거나, 또는 서열식별번호 215와 비교하여 4개 이하의 아미노산 차이 (치환, 결실, 및/또는 삽입 포함)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아 펩티드는 서열식별번호 215와 적어도 93%의 동일성을 갖거나; 또는 미토콘드리아 펩티드는 30-34개의 아미노산 길이이거나, 또는 서열식별번호 215와 비교하여 2개 이하의 아미노산 차이 (치환, 결실, 및/또는 삽입 포함)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아 펩티드는 서열식별번호 215와 적어도 80%의 동일성을 갖거나; 또는 미토콘드리아 펩티드는 26-38개의 아미노산 길이이거나, 또는 서열식별번호 215와 비교하여 6개 이하의 아미노산 차이 (치환, 결실, 및/또는 삽입 포함)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 아미노산 3-11 및 아미노산 18-30은 서열식별번호 215에서 대체 또는 결실되지 않는다. 다양한 실시양태에서, 알파-나선을 파괴하는 아미노산 (글리신, 프롤린)의 치환은 활성에 좋지 않고; 따라서, 일부 측면에서, 서열식별번호 215의 아미노산 잔기는 글리신으로 대체되지 않거나, 프롤린으로 대체되지 않거나, 글리신 또는 프롤린으로 대체되지 않으며; 추가 측면에서, 서열식별번호 215의 아미노산 잔기 3 내지 11 및 잔기 18 내지 30은 글리신으로 대체되지 않거나, 프롤린으로 대체되지 않거나, 글리신 또는 프롤린으로 대체되지 않는다. 다양한 실시양태에서, 알파-나선 인핸서 (알라닌, 류신)로의 대체는 NOSH (서열식별번호 215)의 활성을 개선시키고; 따라서, 일부 측면에서, 서열식별번호 215의 하나 이상의 잔기는 독립적으로 알라닌, 류신 또는 둘 모두로 대체되고; 추가 측면에서, 서열식별번호 215의 하나 이상의 잔기 3 내지 11 및 잔기 18 내지 30은 독립적으로 알라닌, 류신 또는 둘 모두로 대체된다.
일부 실시양태에서, 서열식별번호 215의 미토콘드리아 유래 펩티드는 서열식별번호 1-214의 하나 이상의 펩티드의 유사체로서 간주될 수 있다. 일부 실시양태에서, 서열식별번호 1-214 중 어느 것의 펩티드 뿐만 아니라, 그의 유사체 또는 유도체를 포함하는 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 조성물은 서열식별번호 1의 펩티드, 및/또는 (서열식별번호 1)과 적어도 25%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 초과의 동일성(%)을 갖는 펩티드를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 서열식별번호 2의 펩티드, 및/또는 (서열식별번호 2)와 적어도 25%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 초과의 동일성(%)을 갖는 펩티드를 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 참조 아미노산 서열과 제2 아미노산 서열 사이의 비교창을 확립하여 동일성(%) 정도를 확립하는 것을 포함하여, 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 동일성(%)을 확립할 수 있다.
일부 측면에서, 미토콘드리아 유래 펩티드 및/또는 그의 유사체는 번역 후 변형 또는 예컨대, 인공 변형과 같은 다른 타입의 변형을 갖는다. 다양한 실시양태에서, 이는 다른 것들 중에서도 특히 예를 들어, PEG화, 지방산 접합 지질화, 반복 폴리펩티드 연장, 면역글로불린 G의 단편 결정화 영역 (IgG-Fc), 캄프토테신 (CPT), 인간 혈청 알부민 (HAS), 엘라스틴-유사 폴리펩티드 (ELP), 트랜스페린 또는 알부민 변형 등을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 본원에서는 펩티드를 기술하며, 상기 펩티드는 12-65개의 아미노산 길이이다. 다양한 실시양태에서, 1번 위치의 펩티드 (즉, 제1 N-말단 아미노산)는 X1이고, 2번 위치는 (X2)이고, 이하 동일하고 (X3, X4, X5, X6 등), 여기서, X1, X2, X3, X4, X5, X6 등은 천연 또는 합성 아미노산으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아 펩티드 (예컨대, 서열식별번호 215)는 번역 후 변형 또는 예컨대, 인공 변형과 같은 다른 타입의 변형을 갖는다. 예를 들어, 변형은 그의 유사체 중 상응하는 X1, X2, X3, X4, X5, 및/또는 X6 등에 포르밀화, 인산화, 아세틸화 등을 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 펩티드는 MRLFGLLLAVRRSGRSLSLMLTLIRGLSKRLG (서열식별번호 215)와 적어도 25%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 초과의 동일성(%)을 갖는다. 다양한 실시양태에서, 펩티드는 예를 들어, MRLFGLLLAVRRSGRSLSLMLTLIRGLSKRLG (서열식별번호 215)의 3개 이상, 5개 이상, 10개 이상, 15개 이상, 20개 이상, 25개 이상의 아미노산을 포함하여, MRLFGLLLAVRRSGRSLSLMLTLIRGLSKRLG (서열식별번호 215)의 일부와 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 초과의 동일성(%)이며, 여기서, 상기 일부는 X1, X2, X3, X4 등에서 시작한다. 이는 표 1 중의 서열 중 어느 것을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 펩티드는 MRLFGLLLAVRRSGRSLSLMLTLIRGLSKRLG (서열식별번호 215)의 X11 내지 X18의 약 6-9개의 아미노산을 추가로 포함하는, 상기 언급된 MRLFGLLLAVRRSGRSLSLMLTLIRGLSKRLG (서열식별번호 215)의 일부 중 하나 이상의 것을 포함한다.
다양한 실시양태는 질환 및/또는 병태 치료를 필요로 하는 대상체에게 예컨대, 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 중 제약 조성물로 소정량의 미토콘드리아 유래 펩티드 및/또는 그의 유사체, 유도체를 투여하는 단계를 포함하는, 미토콘드리아 유래 펩티드 및/또는 그의 유사체, 유도체를 사용하여 질환 및/또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 미토콘드리아 펩티드는 MRLFGLLLAVRRSGRSLSLMLTLIRGLSKRLG (서열식별번호 215), 그의 유사체 또는 유도체이다. 한 실시양태에서, 펩티드는 약 12-65개의 아미노산 길이이다. 한 실시양태에서, 미토콘드리아 펩티드는 약 32개의 아미노산 길이이다. 다른 실시양태에서, 투여되는 펩티드는 서열식별번호 215와 적어도 80%, 87.5%, 90%, 93%의 서열 동일성을 갖는다. 한 실시양태에서, 투여되는 펩티드는 표 1로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 미토콘드리아 펩티드의 투여량은 미토콘드리아 펩티드의 치료 유효량이다. 한 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
다양한 실시양태에서, NOSH 또는 그의 유사체의 투여는 미토콘드리아 기능을 감소시킨다.
다양한 실시양태에서, NOSH 및/또는 그의 유사체의 투여는 암 세포 생존율을 감소시킨다.
다양한 실시양태에서, NOSH 또는 그의 유사체의 건강한 마우스에게 투여하는 것은 심각한 독성 효과를 나타내지 않는다.
다양한 실시양태에서, NOSH 또는 그의 유사체의 투여는 자가포식을 유도한다.
다양한 실시양태에서, 하나 이상의 NOSH 및 그의 유사체는 노화 세포를 선택적으로 사멸시키는 세놀리틱 약물로서 투여된다.
다양한 실시양태에서, NOSH 및 그의 유사체 중 하나 이상의 것은 면역 반응을 증가시키는 면역조정제로서 투여된다.
다양한 실시양태에서, 기술된 미토콘드리아 펩티드 또는 유사체 조성물을 이용하여 치료하기에 적합한 질환 및/또는 병태로는 암을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 암은 그 중에서도 특히 폐암, 전립선암, 결장직장암, 위암, 유방암, 결장직장암, 자궁경부암, 흑색종, 피부암이다.
다양한 실시양태에서, 기술된 미토콘드리아 펩티드 또는 유사체 조성물을 이용하여 치료하기에 적합한 질환 및/또는 병태로는 암을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 암은 그 중에서도 특히 폐암, 전립선암, 결장직장암, 위암, 유방암, 결장직장암, 자궁경부암, 흑색종, 피부암이다. 일부 실시양태에서, 기술된 미토콘드리아 펩티드 또는 유사체 조성물을 이용하여 치료하기 위한 암으로 전립선암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 기술된 미토콘드리아 펩티드 또는 유사체 조성물을 이용하여 치료하기 위한 암으로 난소암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 기술된 미토콘드리아 펩티드 또는 유사체 조성물을 이용하여 치료하기 위한 암으로 교모세포종; 또는 악성 교모세포종 (예컨대, IV 등급)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 기술된 미토콘드리아 펩티드 또는 유사체 조성물을 이용하여 치료하기 위한 암으로 신경아세포종을 포함한다. 일부 실시양태에서, 기술된 미토콘드리아 펩티드 또는 유사체 조성물을 이용하여 치료하기 위한 암으로 방광암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 기술된 미토콘드리아 펩티드 또는 유사체 조성물을 이용하여 치료하기 위한 암으로 간암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 기술된 미토콘드리아 펩티드 또는 유사체 조성물을 이용하여 치료하기 위한 암으로 결장암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 기술된 미토콘드리아 펩티드 또는 유사체 조성물을 이용하여 치료하기 위한 암으로 유방암을 포함한다.
일부 실시양태에서, 기술된 미토콘드리아 펩티드 또는 유사체 조성물을 이용하여 치료하기에 적합한 대상체는 난소암, 교모세포종, 신경아세포종, 방광암, 간암, 결장암, 및 유방암 중 하나 이상의 것을 앓거나, 그로 고생하거나, 또는 그 진단을 받은 대상체이다.
다른 실시양태에서, 기술된 미토콘드리아 펩티드 또는 유사체 조성물을 이용하여 치료하기에 적합한 대상체는 전립선암, 교모세포종, 신경아세포종, 방광암, 간암, 및 결장암 중 하나 이상의 것을 앓거나, 그로 고생하거나, 또는 그 진단을 받은 대상체이다.
추가 실시양태에서, 기술된 미토콘드리아 펩티드 또는 유사체 조성물을 이용하여 치료하기에 적합한 대상체, 또는 기술된, 치료, 진단, 및/또는 검정을 필요로 하는 대상체는 40세 초과, 50세 초과, 55세 초과, 60세 초과, 65세 초과, 70세 초과, 75세 초과, 80세 초과, 또는 85세 초과의 인간이다.
추가 실시양태에서, 기술된 미토콘드리아 펩티드 또는 유사체 조성물을 이용하여 치료하기에 적합한 질환 및/또는 병태로는 염증성 질환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염증성 질환은 염증성 장 질환, 골반 염증성 질환, 크론병, 늑연골염, 결막염, 활액낭염, 접촉성 피부염, 사르코이드증, 세기관지염, 장액종, 또는 만성 부비동염이다. 다른 실시양태에서, 염증성 질환은 신경계, 심혈관계, 호흡계, 소화계, 보조 소화 기관, 외피계, 근골격계, 소변계, 생식계, 내분비계 또는 림프계 중의 것이다.
추가 실시양태에서, 기술된 미토콘드리아 펩티드 또는 유사체 조성물을 이용하여 치료하기에 적합한 질환 및/또는 병태로는 연령-관련 질환 또는 병태를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 연령-관련 질환 또는 병태는 신경퇴행성 장애이다. 일부 실시양태에서, 연령-관련 질환은 죽상동맥경화증 및 심혈관 질환, 관절염, 백내장, 골다공증, 2형 당뇨병, 고혈압, 또는 알츠하이머병이다.
다양한 실시양태에서, 대상체는 펩티드 MRLFGLLLAVRRSGRSLSLMLTLIRGLSKRLG (서열식별번호 215)를 발현하지 않는다. 다양한 실시양태에서, 대상체는 건강한 정상 대상체에 비해 소량의 MRLFGLLLAVRRSGRSLSLMLTLIRGLSKRLG (서열식별번호 215)를 발현한다. 다른 실시양태에서, 대상체는 낮은 NOSH 활성의 대사 시그니처를 갖는다. 다른 실시양태에서, 대상체는 높거나, 또는 비정상적인 NOSH 활성의 대사 시그니처를 갖는다. 다양한 실시양태에서, 대상체는 NOSH의 우성 음성 유사체 및/또는 유도체를 투여받는다. 우성 음성 유사체 또는 유도체는 일반적으로 동일한 세포 내의 정상 야생형 분자에 유해한 영향을 미치는 돌연변이/치환/변형이 있는 유사체 또는 유도체를 지칭한다. 이는 일반적으로 생성물이 여전히 야생형 생성물과 동일한 요소와 상호작용할 수 있지만, 차단 기능의 일부 측면을 차단하는 경우에 발생한다.
본원에서는 질환 및/또는 병태에 대해 개체를 진단하는 방법을 기술한다. 다양한 실시양태에서, 본 방법은 대상체를 선택하는 단계, 하나 이상의 바이오마커의 존재, 부재, 또는 발현 수준을 검출하는 단계, 및 하나 이상의 바이오마커의 존재, 부재, 또는 발현 수준에 기초하여 질환 및/또는 병태에 대해 대상체를 진단하는 단계를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 바이오마커는 미토콘드리아 펩티드를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 바이오마커는 MRLFGLLLAVRRSGRSLSLMLTLIRGLSKRLG (서열식별번호 215), 또는 서열식별번호 1-214 중의 상기 펩티드 중의 임의의 것을 포함한다. 예를 들어, 건강한 정상 대상체에 비해 낮거나, 높거나, 또는 비정상적인 양의 MRLFGLLLAVRRSGRSLSLMLTLIRGLSKRLG (서열식별번호 215)를 발현한다면, 대상체는 진단을 받을 수 있다. 다양한 실시양태에서, 바이오마커의 존재, 부재 또는 발현 수준의 검출은 예를 들어, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 항혈청, 다른 면역원성 검출, 및 질량 분석 검출 방법을 사용하는 것을 포함하여, 하나 이상의 바이오마커의 항체 검출을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 바이오마커는 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 SNP 검출이 가능한 방법을 알고 있다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체를 선택하는 단계, 및 질환 및/또는 병태 치료를 받고 있는 대상체에게 소정량의 미토콘드리아 펩티드를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 미토콘드리아 펩티드는 질환 및/또는 병태의 효능을 증진시켜 치료 효능을 증진시키는 것인, 관련 기술분야의 통상의 기술자를 이용하여 질환 및/또는 병태 치료의 효능을 증진시키는 방법을 추가로 제공한다. 한 실시양태에서, 미토콘드리아 펩티드는 암을 치료할 수 있는 조성물과 동시에 투여된다. 한 실시양태에서, 미토콘드리아 펩티드는 질환 및/또는 병태를 치료할 수 있는 조성물의 투여 전 또는 후에 순차적으로 투여된다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 예를 들어, 본 발명의 미토콘드리아 펩티드 및 유사체 조성물은 예를 들어, 암, 그 중에서도 특히, 폐암, 전립선암, 결장직장암, 위암, 유방암, 결장직장암, 자궁경부암, 흑색종, 피부암과 같은 암을 포함하여, 암을 치료하기 위한 다른 치료제와 함께 공동 투여될 수 있다. 공동-투여는 예컨대, 단일 제약 조성물 또는 별개의 조성물로 동시에 이루어질 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 예컨대, 독립적인 투약 스케줄에 따라 다른 치료제(들)와 별개로 투여될 수 있다.
다양한 실시양태에서, 본 발명은 제약 조성물을 추가로 제공한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 미토콘드리아 펩티드 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 한 실시양태에서, 미토콘드리아 펩티드는 MRLFGLLLAVRRSGRSLSLMLTLIRGLSKRLG (서열식별번호 215)이다. 다양한 실시양태에서, 펩티드는 예를 들어, MRLFGLLLAVRRSGRSLSLMLTLIRGLSKRLG (서열식별번호 215)의 3개 이상, 5개 이상, 10개 이상, 15개 이상, 20개 이상, 25개 이상의 아미노산을 포함하여, MRLFGLLLAVRRSGRSLSLMLTLIRGLSKRLG (서열식별번호 215)의 일부와 75%, 80%, 85% 또는 그 초과의 동일성(%)이며, 여기서, 상기 일부는 X1, X2, X3, X4 등에서 시작한다. 이는 표 1 중의 서열 중 어느 것을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 펩티드는 MRLFGLLLAVRRSGRSLSLMLTLIRGLSKRLG (서열식별번호 215)의 X11 내지 X18의 약 6-9개의 아미노산을 추가로 포함하는, 상기 언급된 MRLFGLLLAVRRSGRSLSLMLTLIRGLSKRLG (서열식별번호 215)의 일부 중 하나 이상의 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 생체활성 미토콘드리아 펩티드는 약 6-9개의 아미노산, 약 9-15개의 아미노산, 약 15-20개의 아미노산, 약 20-25개의 아미노산, 약 25-35개의 아미노산, 약 30-40개의 아미노산 정도로 작고, 뿐만 아니라, 일부는 약 12-65개의 아미노산 길이이다. 한 실시양태에서, 미토콘드리아 펩티드는 약 32개의 아미노산 길이이다. 한 실시양태에서, 제약 조성물 중 미토콘드리아 펩티드는 치료 유효량의 미토콘드리아 펩티드를 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 하나 이상의 미토콘드리아 펩티드 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아 유래 펩티드는 0.1-20 μM인 양으로 종양 세포를 함유하는 샘플에 투여되거나, 또는 첨가된다. 일부 실시양태에서, 0.1-0.5, 0.5-1, 1-2, 2-3, 3-4, 4-5, 5-6, 6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 10-12, 12-14, 14-16, 16-18, 또는 18-20 μM, 또는 상기 수치로부터 선택되는 상한 및 하한을 포함하는 임의의 범위인 양으로 샘플에 투여 또는 첨가된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 1-10 mg, 10-50 mg, 50-100 mg, 100-300 mg, 300-500 mg, 500 mg-1 g, 1 g-5 g, 또는 5 g-10 g의 미토콘드리아 유래 펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아 유래 펩티드 양은 대상체에게 0.1-1 mg/kg, 1-10 mg/kg, 10-50 mg/kg, 50-100 mg/kg, 100-200 mg/kg, 200-300 mg/kg, 300-400 mg/kg, 400-500 mg/kg, 500-600 mg/kg, 600-700 mg/kg, 700-800 mg/kg, 800-900 mg/kg, 0.9-1 g/kg, 1-5 g/kg, 5-10 g/kg인 용량으로 투여된다.
다양한 실시양태에서, 본 발명은 미토콘드리아 펩티드를 제조하는 방법을 추가로 제공한다. 한 실시양태에서, 제조 방법은 미토콘드리아 펩티드를 코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 제공하는 단계, 숙주 세포에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 발현시키는 단계, 및 숙주 세포로부터 미토콘드리아 펩티드를 추출하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 제조 방법은 숙주 세포에서 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 발현시키는 단계 및 숙주 세포로부터 미토콘드리아 펩티드를 추출하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 폴리뉴클레오티드는 MRLFGLLLAVRRSGRSLSLMLTLIRGLSKRLG (서열식별번호 215), 또는 MRLFGLLLAVRRSGRSLSLMLTLIRGLSKRLG (서열식별번호 215)와 적어도 25%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 초과의 동일성(%)을 갖는 미토콘드리아 펩티드를 코딩하는 서열이다. 다양한 실시양태에서, 펩티드는 예를 들어, MRLFGLLLAVRRSGRSLSLMLTLIRGLSKRLG (서열식별번호 215)의 3개 이상, 5개 이상, 10개 이상, 15개 이상, 20개 이상, 25개 이상의 아미노산을 포함하여, MRLFGLLLAVRRSGRSLSLMLTLIRGLSKRLG (서열식별번호 215)의 일부와 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 초과의 동일성(%)이며, 여기서, 상기 일부는 X1, X2, X3, X4 등에서 시작한다.
또 다른 실시양태에서, 제조 방법은 액상 합성 또는 고체상 합성을 사용하는 펩티드 합성 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 고체상 합성은 Fmoc 또는 BOC 합성이다.
실시예
본원에서는 청구된 발명의 비제한적인 예를 기술한다.
실시예
1
암을 포함한 연령-관련 질환의 요법으로서 사용하기 위해 신규 펩티드 유사체 패밀리를 제조하였다. 생물학적으로 활성인 미토콘드리아 유래의 소형 펩티드를 찾는 동안, 본 발명자들은 강력한 생물학적 활성을 가진 NOSH (인간에서의 ND-One sORF)를 발견하였다.
실시예
2.
예비 결과
도 1에 제시된 바와 같이, NOSH는 마우스에서 안전하였다. 추가로, NOSH는 자가포식을 증가시켰다. 자가포식 관련 단백질 미세소관 연관 단백질 1 경쇄 3 (LC3)의 수준은 6h 동안 5 μM NOSH로 처리된 PC3 세포에서 증가하였다. 도 2.
실시예
3
미토콘드리아 기능
어떤 이론에도 얽매이지 않고, 예비 결과는 Nosh가 미토콘드리아 기능을 변경시켰다는 것을 보여주었다. 이는 JC-1 염색에 의한 막 전위 측정에 의해 추가로 확인되었다. 도 3.
또한, 배지로의 락테이트 데히드로게나제 (LDH) 방출로 측정된 바, NOSH는 종양 세포에서 세포 생존율을 감소시켰다. 도 4. PC-3는 인간 전립선암 세포주이다. OV90은 난소암 세포이다. U251 세포주는 악성 교모세포종 종양으로부터 유래되었다.
실시예
4
기능적 특성
NOSH는 우선적으로 노화 세포의 생존율을 감소시키는 세놀리틱 펩티드로서 작용한다. 도 5a 및 도 5b. 비노화 세포 (NS) 및 노화 세포에서 24 hr 동안 10 μM NDDP4로 처리하였을 때, 비노화 세포에서보다 노화 세포에서 더 높은 카스파제-3/7 활성화가 나타났다. 카스파제-3의 활성화는 아폽토시스 동안 필수적인 이벤트이다. 도 5c.
NOSH는 노화 세포, 예를 들어, 독소루비신 유도성 노화 1차 진피 섬유모세포 (HDFa)에서 염증 반응을 유도하였다. 10 μM NOSH를 비노화 세포 및 노화 세포, 둘 모두에서 24 hr 동안 인큐베이션시켰다. 24 hr 후, 조절 배지를 수집하고, 메조 스케일 디스커버리 (MSD) 검정법에 의해 시토카인 수준을 측정하였다. 도 6.
실시예
5
유사체
변형함으로써 효능이 증가된 NOSH 유사체를 생성할 수 있었다. 도 7. 표 1에는 서열과 함께 유사체 표가 제시되어 있다. 이러한 유사체는 본원에 기술된 플랫폼에 적용되었다.
실시예
6
암 생물학에서의 역할
기술된 바와 같이, NOSH는 다수의 상이한 암 세포주에서 생존율을 감소시키는 데 효과적이었다. 도 8a 및 8b. J82 세포는 인간 방광암 세포이고; OVCAR3은 난소 암종을 모델링하는 세포주이고; SHSY5Y는 SK-N-SH 신경아세포종 세포주로부터 유래된 3중 서브클로닝된 세포주이고; HepG2는 인간 간암 세포주이고; HCT116은 인간 결장암 세포주이고; MCF7은 69세 여성으로부터 단리된 유방암 세포주이다. 추가로, NOSH는 M2 대식세포에서의 유전자 발현에 의해 측정된 바, M2 대식세포를 M1 대식세포로 전환시켰다. 급성 단핵구 백혈병 환자로부터 유래된 단핵구 세포, 즉, THP-1 세포를 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 (PMA) (200 ng/ml)로 24시간 동안 처리하였다. 상기 농도의 PMA는 THP-1 단핵구의 대식세포로의 분화를 유도한다. 배지를 교체하고, PMA를 제거하였다. 세포를 PBS로 3회 세척하였다. 이어서, 세포를 24시간 동안 상이한 용량의 NOSH와 함께 지질다당류 (LPS) (100 ng/ml) 또는 IL-4 (20 ng/ml)로 처리하였다. 도 10.
본 결과는 NOSH가 마우스에서 종양 크기를 축소시킨다는 관찰결과에 의해 확인되었다. 도 11a. 세포주에 걸쳐 적용하였을 때, DU145 세포에서의 NOSH 유사체 및 A549 세포에서의 NOSH 유사체를 포함하여 상이한 세포주에서 NOSH 유사체의 효과를 관찰할 수 있었다. 각각 도 11a 및 12.
실시예
7
NOSH 생화학적 구조
도 13은 NOSH 구조를 도시한 것이다. NOSH는 알파-나선이 AA 3-11 및 AA 18-30에 있을 것으로 예상되는 예측 이중 알파-나선 구조를 갖는다. 나선 사이의 힌지 영역은 상기 영역 중 돌연변이가 기능을 크게 변경시키는 바, 중요한 것으로 보인다.
실시예
8
NOSH는 염증
마커를
억제시킨다
.
도 14는 NOSH (10 mg/kg)와 함께, 또는 그의 부재하에서의 LPS (10 mg/kg) 투여 후 마우스에서 유도된 염증 마커의 혈장 수준을 도시한 것이다. LPS로 처리된 마우스와 비교하였을 때, LPS 후에, 또는 그와 공동으로 NOSH를 투여받은 마우스는 통계상 유의적으로 더 낮은 수준의 염증 마커를 가졌다.
<표 1>
표 1 - NOSH 유사체
상기 설명된 다양한 방법 및 기술은 본 발명을 수행하기 위한 다수의 방식을 제공한다. 물론, 설명된 모든 목적 또는 이점이 본원에서 설명된 임의의 특정 실시양태에 따라 반드시 달성될 수 있는 것은 아님을 이해하여야 한다. 따라서, 예를 들어, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 교시되거나, 또는 제안될 수 있는 다른 목적 또는 이점을 반드시 달성하지 않고, 본원에 교시된 바와 같은 한 이점 또는 이점 그룹을 달성하거나, 또는 최적화하는 방식으로 방법이 수행될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 다양한 유리하고, 불리한 대안이 본원에서 언급된다. 일부 바람직한 실시양태는 구체적으로 하나, 또 다른, 또는 수 개의 유리한 특징을 포함하는 반면, 다른 실시양태는 구체적으로 하나, 또 다른, 또는 수 개의 불리한 특징을 배제하는 반면, 추가의 다른 실시양태는 구체적으로 하나, 또 다른, 또는 수 개의 유리한 특징을 포함함으로써 본 불리한 특징을 완화시킨다는 것을 이해하여야 한다.
추가로, 통상의 기술자는 상이한 실시양태로부터 다양한 특징의 적용가능성을 인식할 것이다. 유사하게, 상기에서 논의된 다양한 요소, 특징 및 단계 뿐만 아니라, 각각의 상기 요소, 특징 또는 단계에 대한 다른 공지된 등가물은 본원에서 설명된 원리에 따라 방법을 수행하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 혼합되고, 매칭될 수 있다. 다양한 요소, 특징 및 단계 중에서 일부는 구체적으로 포함되고, 다른 것은 다양한 실시양태에서 구체적으로 배제될 것이다.
비록 본 발명이 특정 실시양태 및 실시예의 맥락에서 개시되었지만, 본 발명의 실시양태가 구체적으로 개시된 실시양태를 넘어 다른 대안적 실시양태 및/또는 그의 용도 및 변형 및 등가물로 확장된다는 것을 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이해할 것이다.
다수의 변형 및 대안적 요소가 본 발명의 실시양태에서 개시되었다. 추가의 또 다른 변형 및 대안적 요소가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게는 자명할 것이다. 이러한 변형 중에는 제한 없이, 펩티드, 미토콘드리아 펩티드, 그의 유사체 및 그의 유도체와 관련된 조성물 및 방법, 상기 언급된 조성물의 사용과 관련된 방법 및 조성물, 기술 및 조성물 및 이에 사용된 용액의 사용, 및 본 발명의 교시를 통해 생성된 생성물의 특정 용도가 있다. 본 발명의 다양한 실시양태는 이러한 변형 또는 요소 중 어느 것을 구체적으로 포함하거나, 배제시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 특정 실시양태를 설명하고, 청구하기 위해 사용되는 성분의 양, 농도, 반응 조건 등과 같은 특성을 나타내는 수치는 일부 경우 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 서면 설명 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 파라미터는 특정 실시양태에 의해 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 일부 실시양태에서, 수치 파라미터는 기록된 유효 숫자의 수에 비추어 일반적인 반올림 기술을 적용함으로써 해석되어야 한다. 본 발명의 일부 실시양태의 넓은 범주를 제시하는 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 특정 예에 제시된 수치 값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 본 발명의 일부 실시양태에 제시된 수치 값은 그의 각 시험 측정에서 발견된 표준 편차로 인해 필연적으로 발생하는 특정 오차를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 특정 실시양태를 설명하는 맥락에서 (특히 하기 청구범위 중 특정의 맥락에서) 사용되는 "하나" 및 "그"라는 용어 및 유사한 언급 대상은 단수와 복수, 둘 모두를 포함하는 것으로 해석될 수 있다. 본원에서 값을 범위로 언급하는 것은 단지 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 속기 방법으로 사용하기 위한 것이다. 본원에서 달리 명시되지 않는 한, 각각의 개별 값은 그가 본원에서 개별적으로 언급된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 본원에서 달리 명시하지 않거나, 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 본원에 기술된 모든 방법은 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원의 특정 실시양태와 관련하여 제공된 임의의 모든 예, 또는 예시적인 표현 (예컨대, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것이며, 달리 청구된 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에서 어떤 표현도 본 발명의 실행에 필수적인 비청구 요소를 나타내는 것으로 해석되지 않아야 한다.
본원에 개시된 본 발명의 대안적인 요소 또는 실시양태의 그룹화는 제한으로 것으로 해석되지 않아야 한다. 각 그룹 구성원은 개별적으로, 또는 본원에서 살펴볼 수 있는 상기 군의 다른 구성원 또는 다른 요소와 함께 임의의 조합으로 언급되고, 청구될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원은 편의상 및/또는 특허가능성을 이유로 그룹에 포함되거나, 또는 그로부터 삭제될 수 있다. 이러한 임의의 포함 또는 삭제가 이루어질 때, 본 명세서는 본원에서 수정된 그룹을 포함하는 것으로 간주되어 첨부된 청구범위에 사용된 모든 마쿠쉬(Markush) 그룹의 서면 설명을 충족한다.
본원에서는 본 발명을 수행하기 위해 본 발명자에게 알려진 최선의 모드를 포함하여 본 발명의 바람직한 실시양태를 설명한다. 상기 바람직한 실시양태에 대한 변형은 상기 설명을 읽을 때 통상의 기술자에게 자명해질 것이다. 통상의 기술자는 이러한 변형을 적절하게 사용할 수 있고, 본 발명은 본원에 구체적으로 기술된 것과 다르게 실시될 수 있다는 것이 고려된다. 따라서, 본 발명의 다수의 실시양태는 준거법에 의해 허용되는 바와 같이 본원에 첨부된 청구범위에서 언급된 주제의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 또한, 본원에서 달리 명시하지 않거나, 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 상기 기술된 요소들의 모든 가능한 변형의 임의의 조합은 본 발명에 포함된다.
추가로, 본 명세서 전역에 걸쳐 특허 및 인쇄 간행물에 대한 수많은 참조가 이루어졌다. 상기 인용된 참고문헌 및 인쇄된 간행물은 각각 그 전문이 본원에서 참조로 개별적으로 포함된다.
끝으로, 본원에 개시된 본 발명의 실시양태는 본 발명의 원리를 예시하는 것으로 이해되어야 한다. 사용될 수 있는 다른 변형은 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있다. 따라서, 제한이 아닌 예로서, 본원의 교시에 따라 본 발명의 대안적인 구성이 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시양태는 정확하게 제시되고, 설명된 것에 제한되지 않는다.
SEQUENCE LISTING
<110> UNIVERSITY OF SOUTHERN CALIFORNIA
COHEN, Pinchas
YEN, Kelvin
KIM, Su-Jeong
<120> MITOCHONDRIAL-DERIVED PEPTIDES AND ANALOGS THEREOF FOR USE AS A
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<160> 215
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Leu Ser Leu Met Leu Thr Leu Ile Arg Gly Leu Ser Lys Arg Leu Gly
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<211> 32
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Met Arg Leu Phe Gly Leu Leu Ala Ala Val Arg Arg Ser Gly Arg Ser
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<400> 94
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<213> Artificial Sequence
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<400> 96
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 97
Met Arg Leu Phe Gly Leu Leu Leu Ala Val Arg Arg Ser Gly Arg Ser
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<400> 98
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<212> PRT
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<400> 99
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<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 100
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 101
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<400> 104
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<400> 105
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<223> synthetic construct
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<223> synthetic construct
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1 5 10 15
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<400> 214
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1 5 10 15
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<213> Homo sapiens
<400> 215
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20 25 30
Claims (20)
- 서열식별번호(SEQ ID NO:) 215 및 서열식별번호 1-214 중 어느 것의 아미노산 서열을 포함하는 미토콘드리아 유래 펩티드, 또는 그의 유도체 또는 유사체를 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 미토콘드리아 유래 펩티드가 MRLFGLLLAVRRSGRSLSLMLTLIRGLSKRLG (서열식별번호 215)의 아미노산 서열을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 미토콘드리아 유래 펩티드가 MRLFGLLLAVRRSGRSLSLMLTLIRGLSKRLG (서열식별번호(SEQ ID NO:) 215)와 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 초과의 동일성(%)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 미토콘드리아 유래 펩티드가 약 12-65개의 아미노산 길이인 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 미토콘드리아 유래 펩티드가 번역 후 변형 또는 인공 변형을 갖고, 여기서, 인공 변형은 PEG화, 지방산 접합, 폴리펩티드 연장, IgG-Fc, 캄프토테신 (CPT), 인간 혈청 알부민 (HSA), 엘라스틴-유사 폴리펩티드 (ELP), 트랜스페린, 또는 알부민 변형을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 미토콘드리아 유래 펩티드, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 치료를 필요로 하는 대상체를 선택하는 단계; 및
치료를 필요로 하는 대상체에게 소정량의 미토콘드리아 유래 펩티드를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 미토콘드리아 유래 펩티드는 질환 및/또는 병태를 치료할 수 있고, 미토콘드리아 유래 펩티드는 서열식별번호 215 및 서열식별번호 1-214 중 어느 것의 아미노산 서열, 또는 그의 유도체 또는 유사체를 포함하는 것인,
질환 및/또는 병태를 치료하는 방법. - 제7항에 있어서, 미토콘드리아 펩티드가 아미노산 서열 MRLFGLLLAVRRSGRSLSLMLTLIRGLSKRLG (서열식별번호 215)를 포함하는 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 미토콘드리아 유래 펩티드가 MRLFGLLLAVRRSGRSLSLMLTLIRGLSKRLG (서열식별번호 215)와 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 초과의 동일성(%)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 미토콘드리아 유래 펩티드가 12-65개의 아미노산 길이인 방법.
- 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 및/또는 병태가 암, 또는 염증성 질환을 포함하는 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 암이 폐암, 전립선암, 결장직장암, 위암, 유방암, 결장직장암, 자궁경부암, 흑색종, 또는 피부암인 방법.
- 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 미토콘드리아 유래 펩티드가 종양 세포 생존율을 감소시키는 데 효과적인 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 미토콘드리아 유래 펩티드가 비노화 세포의 적어도 80% 생존율을 유지시키면서, 적어도 50% 노화 세포의 아폽토시스를 증가시키는 데 효과적인 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 미토콘드리아 유래 펩티드가 노화 세포에서 염증 반응을 유도하는 데 효과적인 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 미토콘드리아 유래 펩티드가 M2 대식세포를 M1 대식세포로 전환시킬 수 있는 것인 방법.
- 제7항 및 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 미토콘드리아 유래 펩티드가 서열식별번호 1-214로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 미토콘드리아 유래 펩티드 검출을 필요로 하는 개체로부터 수득된 생물학적 샘플 중 서열식별번호 215 및 서열식별번호 1-214로부터 선택되는 하나 이상의 미토콘드리아 유래 펩티드의 존재, 부재, 또는 발현 수준을 검출하는 단계를 포함하는,
미토콘드리아 유래 펩티드 검출을 필요로 하는 개체에서 미토콘드리아 유래 펩티드를 검출하는 방법. - 제18항에 있어서, 개체가 암 및/또는 염증을 앓는 것인 방법.
- 제18항에 있어서, 존재, 부재, 또는 발현 수준을 검출하는 단계가 면역검정법, RNA 시퀀싱, 노던 블롯, 동소 하이브리드화, 하이브리드화 어레이, 유전자 발현의 연속 분석 (SAGE), 역전사 중합효소 연쇄 반응 (PCR), 실시간 PCR, 실시간 역전사 PCR, 정량적 PCR, 마이크로어레이, 질량 분석법 및 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
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