KR20230018387A

KR20230018387A - Il-17의 조절제로서의 이미다조피리미딘

Info

Publication number: KR20230018387A
Application number: KR1020227041944A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 골드버그; 코너 마틴; 티모시 비. 로레; 버지니아 엠. 타니스; 시아오후아 슈에
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2020-04-30
Filing date: 2021-04-28
Publication date: 2023-02-07
Also published as: IL297734A; EP4143193A1; AU2021262588A1; WO2021220183A1; MX2022013650A; CN115867348A; JP2023523770A; US20230242537A1; CA3181793A1; BR112022021957A2

Abstract

본 출원은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 개시한다:

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 IL-17 매개 증후군, 장애 및/또는 질환을 치료 또는 완화하기 위하여 본 명세서에 개시된 화합물의 제조 및 이용 방법과 함께 본 명세서에 정의된다.

Description

IL-17의 조절제로서의 이미다조피리미딘

관련 출원의 교차 참조

본 출원은, 개시내용이 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된, 2020년 4월 30일자로 출원된 미국 가출원 제63/017,679호에 대해 35 U.S.C. §119(e) 하에서 우선권 및 이익을 주장한다.

전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조

본 출원은 파일명이 "JBI6283WOPCT1SeqListing4-22-20.txt"이고, 작성일이 2020년 4월 22일이며, 크기가 5 KB인 ASCII 포맷 서열 목록으로서 EFS-웹을 통해 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함한다. EFS-웹을 통해 제출된 서열 목록은 본 명세서의 일부이며, 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

기술분야

인터류킨-17A를 조절하는 이미다조피리미딘 화합물 및 이의 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다. 또한, 예를 들어, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 및/또는 완화에 있어서의 이러한 화합물의 치료 용도가 본 명세서에 개시된다.

IL-17A 및 CTLA-8로도 알려진 인터류킨-17("IL-17")은 주로 CD4+ Th17 세포, 및 또한 CD8+ T 세포, γδ T 세포, NK 세포, NKT 세포 및 선천성 림프구 세포(ILC)와 같은 다른 면역 세포에 의해 생성된다. IL-17A는 동종이량체(A/A)로서 또는 IL-17F와 이종이량체(A/F)로 존재하며, 이량체 수용체 복합체 IL-17RA 및 IL-17RC와의 결합을 통해 신호를 전달한다. IL-17RA는 조혈 세포 유형에 의해 특히 높은 수준으로 보편적으로 발현되는 반면, IL-17RC는 비조혈 세포에 의해 우선적으로 발현된다(문헌[Gaffen, S. Structure and signaling in the IL-17 receptor family. Nat. Rev. Immunol. 2009, 9, 556―567]). IL-17A/IL-17R 신호전달은 ACT1-TRAF6―TRAF4를 통해 NF-kB, C/EBP 및 MAPK 경로를 촉발시킴으로써 신생 유전자 전사를 유도한다. 이것은 또한 ACT1-TRAF2―TRAF5 복합체를 통해 표적 mRNA 전사체를 안정화시킬 수 있다(문헌[Amatya N et al., Trends in Immunology, 2017, 38, 310-322]). IL-17A는 부상 또는 염증 부위로 림프구를 동원하고 활성화하고 전염증 상태를 유지하는 IL-6, IL-8, G-CSF, TNF-α, 및 IL-1β를 포함한 염증 매개체(inflammatory mediator)의 방출을 자극한다.

하기에 논의되는 바와 같이, 전임상(preclinical) 및 임상 데이터는 다수의 자가면역 질환 및 염증성 질환에서 IL-17A의 유의미한 병리학적 역할을 입증하였다.

건선의 경우: IL-17A mRNA 및/또는 단백질 수준은 건선 환자의 병변 피부 및 혈액에서 상승하고 질환 중증도와 상관관계가 있다. IL-17A는 각질세포에서 다른 사이토카인(예컨대, TNFα, IFNγ 또는 Il-22)과 상승작용으로 직접적으로 작용하여 피부에서 자가 증폭 염증 반응을 촉발하고 건선 플라크의 형성을 유도한다. IL-17A 또는 IL-23에 대한 항체에 의한 IL-17A의 차단은 대부분의 건선 환자에서 분자 및 임상 질환 특징의 완전한 역전을 초래하며, 이는 건선의 면역발병기전에서 IL-17A 및 IL-17 생성 T 세포의 유의미한 역할을 나타낸다. (문헌[Hawkes et al. Psoriasis Pathogenesis and the Development of Novel, Targeted Immune Therapies. J. Allergy Clin. Immunol. 2017, 140(3):645-653]). 세쿠키누맙, 익세키주맙 및 브로달루맙과 같은 IL-17 단일클론 항체의 개발 및 승인, 및 건선에 대한 이들의 변형 효능(transformational efficacy)은 IL-17A가 건선 치료에 대한 유효한 표적임을 입증하였다. (문헌[Blauvelt A. and Chiricozzi A. The Immunologic Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis Pathogenesis. Clin Rev Allergy Immunol. 2018, 55(3):379-390]).

건선성 관절염(PsA)의 경우: IL-17A는 핵 인자 κB 리간드의 수용체 활성화제(RANKL)를 포함하여 여러 PsA 관련 유전자의 전사를 촉발하는 NFκB 활성화를 통해 PsA와 기전적으로 관련이 있다. RANKL은 파골세포(osteoclast) 전구체 세포를 활성화된 파골세포로 분화시켜, PsA에서 뼈 재흡수(bone resorption)와 이어지는 관절 기형을 유발한다(문헌[Adamopoulos IE and Mellins ED. Nature reviews Rheumatology 2015; 11:189-94]). PsA 관절은 IL―17+CD8+ T 세포가 풍부하고, 이러한 T 세포 서브세트의 수준은 질환 활성과 관련이 있다(문헌[Menon B. et al. Arthritis & Rheumatology 2014; 66: 1272-81]). PsA 환자로부터 단리된 활막 섬유아세포는 또한 골관절염 환자와 비교하여 상승된 IL-17R 발현을 포함하고, 증가된 IL-6, CXCL8 및 MMP3을 생체외 분비한다. 세쿠키누맙 및 익세키주맙 둘 모두 PsA에 대한 FDA 승인 약물이다. 매칭 조정 간접 비교(matching-adjusted indirect comparison) 분석에서, 세쿠키누맙은 항-TNFα 항체보다 활성 PsA 환자에서 더 높은 ACR 20/50/70 반응률과 관련이 있었다(문헌[Mease P. et al. Eur. J. Rheumatol. 2019 Jul 1;6(3):113-121]; 문헌[Strand V. et al. J. Comp. Eff. Res. 2019, 8(7):497-510]; 문헌[Nash P. et al., Rheumatol. Ther. 2018, 5(1):99-122]). 최근의 직접 비교(head-to-head) 연구에서, 익세키주맙은 PsA 및 통상적인 합성 질환 조정 항류마티스 약물(disease-modifying antirheumatic drug)에 대한 부적합 반응을 가진 환자에서 관절 및 피부 질환(ACR50 및 PASI100)을 동시에 개선하는데 있어서 아달리무맙보다 우수하였다(문헌[Mease, PJ et al. Ann Rheum Diss 2020; 79:123-131]). 동일한 표적을 겨냥시, IL-17A 소분자 억제제 화합물은 소분자가 일반적으로 더 양호한 조직 침투를 갖는다는 점을 고려할 때 생물학적 제제와 유사하거나 더 양호한 효능을 발휘할 수 있다.

류마티스 관절염(RA)의 경우: IL-17A는 류마티스 관절염의 진행에 중요한 것으로 인식되어 왔다. "전염증성 T 세포 유래 사이토카인으로서의 IL-17의 인식과 류마티스성 관절에서 이의 풍부함으로 인해 T 세포가 류마티스 관절염에서 대식세포 이펙터 기능을 포착하고 국소화할 수 있는 기전은 지금까지 가장 강력한 후보 기전이다"(문헌[Stamp, L. K., M. J. James, et al. Immunol. Cell Biol. 2004, 82:1-9]). 더욱이, 류마티스 관절염에서, IL-17A는 활액막염(synovitis) 및 관절 파괴에 기여하는 활막세포(synoviocyte) 및 조골세포(osteoblast)에서 국소적으로 작용한다. Robert 및 Miossec은 IL-17A 억제에 반응할 환자를 정확하게 식별하기 위해 활액막 생검 및/또는 바이오마커의 사용을 제안하였다. 이들은 연구를 통해 IL-17 억제제가 이제 RA의 정밀 의학 개발에서 고려되어야 한다고 결론을 내렸다(문헌[Robert M and Miossec P, Front. Med., 2019, 5:364]).

강직성 척추염(AS)의 경우: 다양한 연구에서 AS 혈액 샘플에서 IL-17A 및 Th17, 그리고 IL-17을 생성하는 기타 세포의 상승이 보고되었다(문헌[Wendling D. et al. Joint Bone Spine. 2007;74:304―305]; 문헌[Shen H. et al. Arthritis Rheum. 2009;60(6):1647―56]; 문헌[Zhang L. et al. PLoS One. 2012;7(4):e31000]; 문헌[Jansen DT et al. Rheumatology (Oxford). 2015 Apr;54(4):728―735]). AS 척추의 제자리 분석으로 후관절(관절돌기관절)의 뼈에서 IL-17A 생성 세포의 증가를 밝혀냈다(문헌[Appel H. et al. Arthritis Res Ther. 2011;13(3):R95]). AS에 대하여 FDA에서 승인한 2개의 상급 IL-17A 중화 항체인, 세쿠키누맙 및 익세키주맙은 심지어 항-TNF 부적합 반응자에서도 위약에 비해 효능이 입증되었다. 대조적으로, 항-IL-23 p40 및 p19 생물학적 제제는 유익한 효과를 입증하지 못했으며, 이는 AS에서 IL-23/IL-17 경로에 따르는 기본 기전의 차이를 나타내며, IL-17A 억제제의 지속적인 개발을 뒷받침하는 강력한 증거를 제공한다(문헌[Deodhar A. et al Arthritis Rheumatol. 2019, 71(2):258-270]; 문헌[Baeten D. et al. Ann Rheum Dis. 2018,77(9):1295―1302]).

화농성 한선염(hidradenitis suppurativa, HS)의 경우: HS 환자의 피부 병변에서 증가된 IL-17 및 IL-17 생성 T 헬퍼 세포가 보고되었고, 분자 단백질체 및 유전자 발현 데이터는 IL-23/Th17 경로가 HS 병변에서 상향조절됨을 나타낸다(문헌[Schlapbach et al., J. Am. Acad. Dermatol. 2011;65(4):790]; 문헌[Kelly G. et al. British J. Dermatol. 2015 Dec;173(6):1431-9]; 문헌[Moran et al., J. Invest. Dermatol. 2017;137(11):2389]; 문헌[Thomi et al., JAMA Dermatol. 2018;154(5):592]). 중등도에서 중증까지의 HS 환자 9명 중 7명(78%)이 세쿠키누맙을 사용한 공개형 예비 임상시험(open-label pilot-trial)에서 HiSCR을 달성하였고(문헌[Prussick L. et al. British J. Dermatol. 2019 Sep;181(3):609-611]), HS에서 항-IL-17 mAb를 사용한 더 많은 임상 시험이 진행 중이다.

수포성 유천포창(bullous pemphigold, BP)의 경우: IL-17이 BP 환자의 수포액 및 병변 주위 피부에서 증가한다(문헌[Le Jan S. et al. J. Invest. Dermatol. 2014;134 (12):2908-2917]; 문헌[Chakievska L. J Autoimmun. 2019, 96:104-112]). BP 환자의 엑솜 서열분석(exome sequencing)으로 환자의 1/3에서 IL-17 경로와 BP 사이의 유전학적 관련성을 제공하는 12개의 IL-17-관련 유전자에서 돌연변이를 밝혀냈다(문헌[Chakievska L. J Autoimmun. 2019, 96:104-112]). 실험 쥐 BP에서, IL-17A-/- 마우스는 보호되었고, 항-IL-17A 처리로 야생형에서 피부 병변이 유의하게 감소하였다(문헌[Chakievska L. J Automin. 2019, 96:104-112]). 치료 미경험 및 불응성 BP 환자의 익세키주맙 2상은 진행 중이다(NCT03099538).

아토피성 피부염(AD)의 경우: AD 환자의 말초 혈액 및 병변에서 IL-17이 상승한 것으로 밝혀졌고, Th17 세포는 만성 병변보다 급성 병변에서 더 현저하게 침윤되어 AD의 급성 단계에서의 이의 역할을 시사하였다(문헌[Koga C. et al. Journal of Investigative Dermatology 2008, 128, 2625―2630]). 우스테키누맙 II상으로부터의 분자 프로파일 분석은 AD에서 IL-23/Th17/IL-17 경로의 기여 가능성을 시사한다(문헌[Khattri S. et al. Exp. Dermatol. 2017 Jan;26(1):28-35]).

백반증(vitiligo)의 경우: 백반증 환자에 대한 많은 연구에서 Th17 세포의 빈도 증가와 더 높은 수준의 IL-17이 순환 및 병변 모두에서 입증되었으며, 이는 질환의 지속 기간, 정도 및 활성과 양의 상관 관계가 있다(문헌[Singh RK et al. Autoimm. Rev 2016, Apr;15(4):397-404]). 마우스 연구는 탈색소가 더 큰 IL-17 발현/분비와 상관 관계가 있음을 입증하였으며, 이는 백반증 발병을 조절한다(문헌[Eby JM et al. Pigment Cell Melanoma Res. 2014, Nov;27(6):1075-85]).

다발성 경화증(MS)의 경우, IL-17 발현은 MS 환자로부터의 PBMC, 뇌척수액(CSF)뿐만 아니라 뇌 병변 및 세포에서 증가된다(문헌[Lock, CG et al., Nat. Med. 2002, 8: 500―508]; 문헌[Matusevicius, D et al. Mult. Scler. 1999, 5: 101―104]; 문헌[Tzartos, JS et al. Am. J. Pathol. 2008, 172: 146―155]). IL-17 생성 T 세포는 활성 MS 병변에서 풍부하다(문헌[Tzartos, JS et al. Am. J. Pathol. 2008, 172: 146―155]; 문헌[Willing A. et al. J. Immunol. 2018, 200(3):974-982]). IL-17A 수준은 재발-완화형 MS(RRMS) 환자의 CSF에서 증가하였고, 뇌혈관장벽(blood-brain barrier, BBB) 기능장애의 척도인 CSF/혈청 알부민 지수와 상관 관계가 있었으며, IL-6와 조합된 IL-17A가 밀착 연접(tight junction) 관련 유전자의 발현을 감소시키고 BBB 세포주에서 단층 완전성이 파괴하였다는 시험관 내 데이터와 함께, 이는 RRMS에서 BBB 완전성을 보존하는 데 있어 IL-17A를 표적으로 하는 것의 잠재적 중요성을 강조하였다(문헌[Setiadi AF et al. J Neuroimmunol. 2019, 332:147-154]). 세쿠키누맙은 MS 환자의 개념 입증 연구(proof-of-concept study)에서 유력한 첫 번째 결과를 얻었다(문헌[

J. Neurol. 2016, 263: 1287―1295]).

천식의 경우: IL-17 발현은 천식 환자의 폐, 가래, 기관지폐포 세척액, 및 혈청에서 증가하고, 기도 과민반응(hyperresponsiveness)의 중증도는 IL-17 발현 수준과 양의 상관 관계가 있다(문헌[Jabara et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2003,111(6):1293-8]). IL-17은 천식이 있는 기도에서 증가하고, 인간 기관지 섬유아세포가 사이토카인을 생성하도록 유도하는 것으로 보고되었다(문헌[Molet S. et al. J. Allergy Clin. Immunol. 2001, 108(3):430-8]). 항-IL-17 항체는 만성 마우스 천식 모델에서 기도 반응, 염증, 조직 재건(tissue remodeling) 및 산화 스트레스를 조절한다(문헌[Camargo LDN et al. Front Immunol. 2018; 8:1835]; 문헌[dos Santos TM et al. Front Physiol. 2018:9-1183]).

만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 경우: COPD가 없는 현재 흡연자 및 건강한 대상과 비교하여 COPD 환자에서 Th17 세포의 증가가 관찰되었고, Th17 세포와 폐기능 사이에 역의 상관 관계가 발견되었다(문헌[Vargas-Rojas et al., Respir. Med. 2011 Nov; 105(11):1648-54]). 최근 3건의 인간 COPD 연구에서, 기관지 상피에서의 유전자 발현 프로파일은 더 높은 IL-17 시그니처(signature) 발현이 흡입된 코르티코스테로이드에 대한 반응의 부족과 관련이 있음을 보여주었으며, 이는 IL-17 억제제 요법으로 이익을 얻을 수 있는 COPD 하위그룹이 존재함을 시사한다(문헌[Christenson SA et al., J. Clin. Invest. 2019;129(1):169―181]).

포도막염의 경우: IL-17은 망막 색소 상피 세포주로부터 염증 매개체의 방출을 촉진하여, 망막 색소 상피 장벽 기능을 파괴한다(문헌[Chen Y. et al., PLoS One. 2011;6:e18139]). IL-17 수준은 포도막염 환자의 혈청 또는 안방수(aqueous humor)에서 상승하였다(문헌[El-Asrar AMA et al., Clin. Immunol. 2011; 139(2):177-84]; 문헌[Jawad S et al. Ocul. Immunol. Inflamm. 2013; 21(6):434-9]; 문헌[Kuiper JJW. Am. J. Ophthalmol. 2011;152(2):177-182]). 항-IL-17 항체는 안구 염증의 발병을 지연하고 래트에서 실험적 자가면역 포도막염의 발생을 현저하게 억제하였다(문헌[Zhang R. et al. Curr. Eye Res. 2009 Apr;34(4):297-303]). 포도막염에서 피하(sc) 세쿠키누맙 3상 시험으로부터의 2차 효능 데이터의 분석은 동반된 면역억제 약제 사용의 감소로 세쿠키누맙의 유익한 효과를 시사하였다(문헌[Dick AD et al. Ophthalmology. 2013; 120(4):777-87]). 포도막염에서 정맥내 세쿠키누맙의 후기 연구는 sc 투여보다 더 큰 효능을 입증하였으며, 이는 효능에 대한 최적의 노출을 필요로 하고, IL-17A 억제의 치료적 잠재력을 확인함을 시사하였다(문헌[Letko E. et al. Ophthalmology 2015, 122(5), 939-948]). IL-23/IL-17 경로를 차단하는 우스테키누맙은 또한 중증의 건선과 PsA를 동반하고 통상의 면역 억제제에 반응하지 않는 비감염성 포도막염 환자를 성공적으로 치료한 것으로 보고되었다(문헌[Mugheddu C. et al. Dermatol. Ther. 2017 Sep;30(5);e12527]).

다발성 골수종(MM)의 경우: IL-17A 혈청 수준은 건강한 대상과 비교하여 MM 환자에서 그리고 또한 병기가 진행된 환자에서 유의하게 더 높았다(문헌[Lemancewicz D. et al., Med. Sci. Monit. 2012; 18(1): BR54―BR59]). 마우스에서 종양이 처음 검출된 후 4주 동안 매주 인간 골수종의 SCIDhu 모델에서 세쿠키누맙을 투여한 결과 동종형 대조군 마우스와 비교하여 종양 성장이 유의하게 억제되고 뼈 손상이 감소되었다(문헌[Prabhala R. et al., Leukemia. 2016 February; 30(2): 379―389]).

전신 홍반성 루푸스(SLE)의 경우: IL-17의 혈청 또는 혈장 수준의 증가, 말초 혈액에서 IL-17 생성 T 세포의 확장, 및 신장과 같은 표적 기관에서의 Th17 세포의 침윤이 SLE 환자에서 관찰되었다(문헌[Wong CK et al. Lupus. 2000;9(8):589―593]; 문헌[Wong CK et al. Clinical Immunology. 2008;127(3):385―393]; 문헌[Zhao XF et al. Mol. Biol. Rep. 2010 Jan;37(1):81-5]; 문헌[Chen XQ et al. J. Clin. Immunol. 2010 Mar;30(2):221-5]; 문헌[Xing Q. et al. Rheumatol. Int. 2012 Apr; 32(4):949-58]). Th17 세포와 조절 T(Treg) 세포 사이의 불균형이 정지기(quiescent stage)를 포함한 SLE 환자에서 관찰되었다(문헌[Ma J. et al. Clinical Rheumatology. 2010;29(11):1251―1258]; 문헌[Dolff S. et al. Clinical Immunology 2011, 141(2):197-204]). 아데노바이러스를 사용한 IL-17A의 과발현은 루푸스 신염의 중증도를 증강시키는 반면, 중화 항체를 사용한 IL-17A의 차단은 루푸스 신염의 감소하였다(문헌[Wen, Z. et al. PLoS One. 2013, 8: e58161]). 2상 연구에서, IL-23/IL-17 경로를 차단하는 항-IL-12/23 p40 단일클론 항체인 우스테키누맙이 SLE 환자에서 효능을 입증하였다(문헌[van Vollenhoven RF et al. Lancet 2018; 392:1330-39]). 인간 발현 연구, 동물 모델 및 임상 시험은 IL-17 차단이 SLE에 대한 유력한 치료 전략이 될 수 있음을 나타낸다(문헌[Koga T. et al., Expert Rev. Clin. Immunol. 2019, 15 (6) 629-637]).

요약하면, 동물 및 인간 연구는 IL-17A가 상기 논의된 다양한 질환 및/또는 병태의 병인에 중요한 역할을 한다는 것을 보여주었다. IL-17A 표적화의 중요성은 환자에서 IL-17A 중화 항체의 변형 효능(transformational efficacy)에 의해 입증되었다. 경구용 소분자 IL-17 억제제는 아직까지 후기 임상 시험으로 진행되지는 않았지만, 이들의 개발은 생물학적 제제가 이용 불가능한 많은 환자에 대한 치료 선택지를 넓힐 수 있기 때문에 매력적인 개발 분야로 남아 있다. 또한, 안전하고 효과적인 소분자 IL-17A 억제제는 편리한 투약 요법 및 비용 절감과 같은 상당한 이점을 환자에게 제공하여, 결과적으로 효과적인 장기간 질환 관리를 제공할 수 있다. 따라서, 새로운 소분자 IL-17A 조절제(예를 들어, 억제제)에 대한 요구가 존재한다.

상기 식에서,

R¹은 -C_(1-6)알킬 또는 -C_(0-3)알킬C_(3-6)사이클로알킬이며,

여기서 -C_(1-6)알킬 및 -C_(0-3)알킬C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 1개 내지 6개의 불소 원자로 치환되고;

R²는 -C_(3-5)사이클로알킬이고;

R³는 -C_(0-1)알킬C_(3-6)사이클로알킬이며, 여기서 -C_(0-1)알킬C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 1개 내지 5개의 불소 원자로 치환되고;

R⁴는 -C_(3-4)사이클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴이며,

여기서 -C_(3-4)사이클로알킬은 비치환되거나 1개 내지 3개의 R^4a 기로 치환되고,

5-원 내지 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4b 기로 치환되고;

각각의 R^4a 기는 독립적으로 비치환되거나 1개 내지 6개의 불소 원자로 치환된 -C_(1-4)알킬로부터 선택되고;

각각의 R^4b 기는 독립적으로 -C_(0-2)알킬C_(3-4)사이클로알킬 또는 -C_(1-5)알킬로부터 선택되며, 여기서 -C_(0-2)알킬C_(3-4)사이클로알킬 및 -C_(1-5)알킬은 비치환되거나 1개 내지 6개의 불소 원자로 치환되고;

R⁵는 H 또는 F이며;

R⁴가 -C_(3-4)사이클로알킬인 경우, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이다:

.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다.

또한, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환(예컨대, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염 등)의 치료 및/또는 완화가 필요한 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 약제학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 완화하기 위한 방법이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환(예컨대, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염 등)의 치료 및/또는 완화를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 약제학적 유효량의 용도가 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환(예컨대, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염 등)의 치료 및/또는 완화를 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는데 유용한 본 명세서에 개시된 중간체 및 방법이 본 명세서에 제공된다.

본 개시내용은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 방법을 제공한다.

정의

다양한 간행물, 논문, 및 특허가 배경기술에 그리고 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되어 있거나 기재되어 있으며; 이들 참고문헌 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 명세서에 포함된 문헌, 행동, 재료, 장치, 물품 등에 대한 논의는 본 발명에 대한 상황을 제공하는 것을 목적으로 한다. 그러한 논의는 이들 대상 중 임의의 것 또는 모든 것이 개시되거나 청구된 임의의 발명에 대하여 종래 기술의 일부를 형성하는 것을 인정하는 것은 아니다.

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 그렇지 않으면, 본 명세서에 사용되는 소정의 용어는 본 명세서에 제시된 바와 같은 의미를 갖는다. 본원에 인용된 모든 특허, 공개된 특허 출원 및 간행물은 마치 본원에 완전히 기재되어 있는 것처럼 참고로 포함된다.

본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태(부정 관사 및 정관사)는, 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않으면, 복수의 지시 대상을 포함한다는 것에 유의해야 한다.

본 출원의 독자를 돕기 위한 시도로, 발명의 상세한 설명은 다양한 단락 또는 섹션에서 설명이 분리되어 있거나 본 출원의 다양한 실시 형태로 설명되고 있다. 이들 분리는 단락 또는 섹션 또는 실시 형태의 요지를 다른 단락 또는 섹션 또는 실시 형태의 요지로부터 분리하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 반대로, 당업자는 발명의 상세한 설명이 넓은 응용을 가지며, 고려될 수 있는 다양한 섹션, 단락, 및 문장의 모든 조합을 포함한다는 것을 이해할 것이다. 임의의 실시예의 논의는 단지 예시적인 것으로 의도되며, 청구범위를 포함하는 본 개시내용의 범주가 이들 실시예로 제한됨을 시사하고자 의도되지 않는다.

본 발명의 방법과 관련해서 용어 "투여하는"은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 조성물 또는 이의 약제를 사용함으로써, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 증후군, 장애 또는 질환을 치료적으로 또는 예방적으로, 예방하거나, 치료하거나, 완화시키는 방법을 의미한다. 이러한 방법은 병용 요법으로서 치료 과정 동안 상이한 시간에, 또는 동시에, 또는 순차적으로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 조성물 또는 이의 약제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

용어 "대상"은 본 출원의 일 실시 형태에 따른 방법에 의해 치료될 것이거나 치료된 적이 있는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간일 수 있는 환자를 지칭한다. 포유동물의 예에는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니 피그, 비인간 영장류(NHP), 예컨대 원숭이 또는 유인원, 인간 등, 더 바람직하게는 인간이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 연구원, 수의사, 의사, 또는 기타 임상의가 추구하고 있는 치료 중인 증후군, 장애 또는 질환의 징후를 예방, 치료 또는 완화시키는 것을 포함하는, 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "IL-17" 또는 "IL-17A"는 인터류킨 17A를 지칭한다. 이는 IL17, CTLA8, CTLA-8로도 명명된다. 인터류킨 17A는 전염증성 사이토카인이다. 이러한 사이토카인은 이들의 자극에 대한 반응으로 면역 세포 집단에 의해 생성된다. 인간 IL-17의 예시적인 아미노산 서열이 GenBank 수탁 번호 NP_002181.1로 제시되어 있으며, 이는 핵산 서열, 예컨대 GenBank 수탁 번호 NM_002190.3과 같은 핵산 서열에 의해 암호화될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "조절제"는 소분자 화합물을 포함하여, IL-17에 결합할 수 있는 임의의 제제 또는 분자를 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 특정 양의 특정 성분들의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 임의의 질환, 병태, 증후군, 또는 장애의 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 일 실시 형태에서, 질환, 병태, 증후군, 또는 장애를 완화하는(즉, 질환의 발병 또는 이의 적어도 하나의 임상 증상을 지연, 저지 또는 감소시키는) 것을 지칭한다. 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함하는, 질환, 병태, 증후군, 또는 장애와 관련되거나 이들의 원인이 되는 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 파라미터를 경감하거나 완화하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 병태, 증후군, 또는 장애를 신체적으로(예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리적으로(예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다를 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 병태, 증후군 또는 장애의 발생 또는 발병 또는 진행을 예방 또는 지연시키는 것을 지칭한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "QD"는 1일 1회를 의미한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "BID"는 1일 2회를 의미한다.

용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소이다. 예를 들어, 알킬기는 1 내지 12개의 탄소 원자(즉, (C₁-C₁₂)알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, (C₁-C₆)알킬)를 가질 수 있다. 알킬기의 예에는 메틸(Me, -CH₃), 에틸(Et, -CH₂CH₃), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH₂CH₂CH₃), 아이소프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH₃)₂), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH₃)CH₂CH₃), tert-부틸(t-Bu, t-부틸, -CH(CH₃)₃), 1-펜틸(n-펜틸, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-펜틸(-CH(CH₃) CH₂CH₂CH₃), 1-헥실(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-헥실(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 헵틸(-(CH₂)₆CH₃), 옥틸(-(CH₂)₇CH₃), 2,2,4-트라이메틸펜틸(-CH₂C(CH₃)₂CH₂CH(CH₃)₂), 노닐(-(CH₂)₈CH₃), 데실(-(CH₂)₉CH₃), 운데실(-(CH₂)₁₀CH₃), 및 도데실(-(CH₂)₁₁CH₃)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 알킬기는 비치환 또는 치환될 수 있다.

용어 "C₍ _a-b ₎" (여기서, a 및 b는 탄소 원자의 지정된 수를 말하는 정수임)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 사이클로알킬 라디칼, 또는 알킬이 a 내지 b개의 탄소 원자를 포함하는 접두사 어근으로 나타나는 라디칼의 알킬 부분을 말한다. 예를 들어, C_(1-4)는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 포함하는 라디칼을 나타낸다.

용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 고리에 탄소 이외의 적어도 하나의 원자를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 고리를 지칭하며, 원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 헤테로사이클은 옥세타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 및 티오모르폴리닐을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자(즉, C_(3-8)사이클로알킬) 및 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자(즉, C_(3-6)사이클로알킬)를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모든 탄소 고리 시스템을 지칭하며, 사이클로알킬 고리 시스템은 단일 고리, 또는 스피로환식 또는 이환식 형태의 다중 고리를 갖는다. 전형적인 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 사이클로알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 일부 사이클로알킬기는 스피로사이클로알킬로서 존재할 수 있으며, 2개의 사이클로알킬 고리는 단일 탄소 원자를 통해 융합되고; 예를 들어 그리고 제한 없이, 스피로펜틸기의 예는

이고; 예를 들어 그리고 제한 없이, 스피로헥실기의 예는

및

를 포함하고; 예를 들어 그리고 제한 없이 사이클로헵틸기의 예는

및

를 포함하고; 예를 들어 그리고 제한 없이 사이클로옥틸기의 예는

및

를 포함한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 스피로사이클로알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 바이사이클릭 사이클로알킬 고리 시스템은 또한

을 포함한다.

용어 "헤테로아릴"은 고리에서 탄소 이외의 적어도 하나의 원자를 갖는 단일 방향족 고리를 지칭하며, 원자는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 용어 "헤테로아릴"은 1 내지 6개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자의 단일 방향족 고리를 포함한다. 예시적인 헤테로아릴 고리 시스템은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이속사졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아다이아졸릴 또는 푸릴을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

용어 "할로겐"은 브로모(-Br), 클로로(-Cl), 플루오로(-F) 또는 요오도(-I)를 지칭한다.

본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물이 적어도 하나의 입체 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.

"부분입체 이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체이다.

"거울상 이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울상인 한 쌍의 입체 이성질체이다. "라세미" 혼합물은 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물이다. 거울상 이성질체의 "스칼레믹(scalemic)" 혼합물은 1:1 이외의 비율의 거울상 이성질체의 혼합물이다.

본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 의해 입체 이성질체의 혼합물이 생성되는 경우, 이들 이성질체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태, 스칼레믹 혼합물로 제조될 수 있거나, 또는 거울상 이성질체 특이적(enantiospecific) 합성에 의해 또는 분할(resolution)에 의해 개별 거울상 이성질체가 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, (-)-다이-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 이용한 염 형성과, 이어서 분별 결정화 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체 이성질체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상 이성질체로 분할될 수 있다. 화합물은 또한, 부분입체 이성질체 에스테르 또는 아미드의 생성 후, 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분할될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 키랄 컬럼 바이알 HPLC 또는 SFC를 사용하여 분할될 수 있다. 일부 경우에, ¹H NMR에 의해 관측될 수 있는 화합물의 회전 이성질체가 존재할 수 있으며, 이는 ¹H NMR 스펙트럼에서 복합 다중선 및 피크 적분을 가져온다.

절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 체계에 따라 특정된다. 절대 배열이 알려진 키랄 중심은 표준 순위 결정 규칙 절차(standard sequence-rule procedure)에 의해 배정되고, 필요한 경우 적절한 로칸트(locant)가 앞에 붙는 접두사 R 및 S로 표시된다(문헌[Pure & Appl. Chem. 45(1976): 11―30]). 소정의 예는 (R*) 또는 (S*)로서 묘사되거나 표지되는 화학 구조를 함유한다. (R*) 또는 (S*)가 화합물의 명칭에서 또는 화합물의 화학적 표현에서 사용되는 경우, 그러한 화합물은 그러한 입체중심에서 순수한 단일 이성질체이지만, 그러한 입체중심의 절대 배치는 확립되어 있지 않음을 전달하고자 한다. 따라서, (R*)로 지정되는 화합물은 그러한 입체중심에서 (R) 또는 (S) 중 어느 하나의 절대 배치를 갖는 순수한 단일 이성질체인 화합물을 지칭하고, (S*)로 지정되는 화합물은 그러한 입체중심에서 (R) 또는 (S) 중 어느 하나의 절대 배치를 갖는 순수한 단일 이성질체인 화합물을 지칭한다. 예를 들어, N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((S*)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복사미드:

는 다음과 같은 화합물을 지칭한다:

또는

.

슈도비대칭 입체 중심은 키랄 중심과 동일한 방식으로 처리되지만, 소문자 기호, r 또는 s로 주어진다(문헌[Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1982, 21, 567―583]).

본 명세서에 개시된 화합물의 임의의 제조 방법 동안, 임의의 대상 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 및 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 것과 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에서 알려진 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.

게다가, 본 발명의 범위 내에서, 임의의 원소는, 특히 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 관련하여 언급된 경우, 천연 존재비 또는 동위원소 농축된 형태로 천연 발생 또는 합성적으로 제조된 상기 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소에 대한 언급은 그의 범위 내에 ¹H, ²H(즉, 중수소 또는 D), 및 ³H(즉, 삼중수소 또는 T)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 ²H(즉, 중수소) 동위원소를 포함한다. 예로서, -C_(1-6)알킬로 나타낸 기는 -CH₃ 뿐만 아니라 CD₃; CH₂CH₃ 뿐만 아니라 CD₂CD₃ 등을 포함한다. 유사하게, 탄소 및 산소에 대한 언급은 각각 ¹²C, ¹³C 및 ¹⁴C 및 ¹⁵O 및 ¹⁶O 및 ¹⁷O 및 ¹⁸O를 그 범위 내에 포함된다. 동위원소는 방사성 또는 비방사성일 수 있다. 화학식 I의 방사성 표지 화합물은 ³H, ¹¹C, ¹⁸F, ³⁵I, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br 및 ⁸²Br을 포함하는 군으로부터 선택되는 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 방사성 동위원소는 ³H, ¹¹C 및 ¹⁸F의 군으로부터 선택된다.

화학식 I의 화합물

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 개시한다:

상기 식에서,

R¹은 -C_(1-6)알킬 또는 -C_(0-3)알킬C_(3-6)사이클로알킬이며,

R²는 -C_(3-5)사이클로알킬이고;

R⁵는 H 또는 F이며;

.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 개시되며,

R¹은 -C_(1-6)알킬 또는 -C_(0-3)알킬C_(3-6)사이클로알킬이며,

R²는 -C_(3-5)사이클로알킬이고;

R⁴는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴이며,

여기서 5-원 내지 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4b 기로 치환되고;

R⁵는 H 또는 F이다.

R⁵는 H이다.

R¹은 -C_(1-4)알킬 또는 -C_(0-3)알킬C_(3-5)사이클로알킬이며,

여기서 -C_(1-4)알킬 및 -C_(0-3)알킬C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개 내지 6개의 불소 원자로 치환된다.

R¹은 -C_(1-3)알킬 또는 -C_(0-3)알킬C_(3-5)사이클로알킬이며,

여기서 -C_(1-3)알킬 및 -C_(0-3)알킬C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개 내지 6개의 불소 원자로 치환된다.

R¹은 -C_(1-3)알킬이며, 여기서 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1개 내지 3개의 불소 원자로 치환된다.

R¹은 C_(0-3)알킬C_(3-5)사이클로알킬이며, 여기서 C_(0-3)알킬C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개 내지 6개의 불소 원자로 치환된다.

R¹은 C_(1-2)알킬C_(3-5)사이클로알킬이며, 여기서 C_(1-2)알킬C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개 내지 3개의 불소 원자로 치환된다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 개시되며, R¹은

또는

이다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 개시되며, R¹은 하기 구조이다:

또는

.

또는

이다.

R²는 -C_(3-4)사이클로알킬이다.

R²는 사이클로프로필이다.

R³는 -C₍₀₎알킬C_(5-6)사이클로알킬이며, 여기서 -C₍₀₎알킬C_(5-6)사이클로알킬은 비치환되거나 1개 내지 5개의 불소 원자로 치환된다.

R³는 -C₍₀₎알킬C_(5-6)사이클로알킬이며, 여기서 -C₍₀₎알킬C_(5-6)사이클로알킬은 비치환되거나 1개 내지 3개의 불소 원자로 치환된다.

R³는 -C₍₀₎알킬C₍₆₎사이클로알킬이며, 여기서 -C₍₀₎알킬C₍₆₎사이클로알킬은 비치환되거나 1개 내지 2개의 불소 원자로 치환된다.

R³는

이다.

R⁴는 N 및 O로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴이며,

각각의 R^4b 기는 독립적으로 -C_(0-1)알킬C₍₃₎사이클로알킬 또는 -C_(1-3)알킬로부터 선택되며, 여기서 -C_(0-1)알킬C₍₃₎사이클로알킬 및 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1개 내지 4개의 불소 원자로 치환된다.

R⁴ 비치환되거나, 또는 비치환되거나 1개 내지 3개의 불소 원자로 치환된 C_(1-2)알킬로 치환된 피리디닐이다.

R⁴는

이다.

R⁴는 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4b 기로 치환된, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 아이속사졸릴 또는 옥사다이아졸릴이며,

각각의 R^4b 기는 독립적으로 -C_(0-1)알킬C₍₃₎사이클로알킬 또는 -C_(1-3)알킬로부터 선택되고, 여기서 -C_(0-1)알킬C₍₃₎사이클로알킬 및 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1개 내지 4개의 불소 원자로 치환된다.

각각의 R^4b 기는 독립적으로 -C₍₁₎알킬C₍₃₎사이클로알킬 또는 -C_(1-3)알킬로부터 선택되고, 여기서 -C₍₁₎알킬C₍₃₎사이클로알킬 및 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1개 내지 3개의 불소 원자로 치환된다.

각각의 R^4b 기는 독립적으로 -C_(1-3)알킬이며, 여기서 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1개 내지 3개의 불소 원자로 치환된다.

R⁴는 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4b 기로 치환된, 1H-피라졸릴, 1H-1,2,3-트라이아졸릴, 2H-1,2,3-트라이아졸릴, 1H-1,2,4-트라이아졸릴, 아이속사졸-4-일 또는 1,2,5-옥사다이아졸릴이다.

R⁴는 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4b 기로 치환된, 1H-피라졸릴, 1H-1,2,3-트라이아졸릴, 2H-1,2,3-트라이아졸릴, 1H-1,2,4-트라이아졸릴, 아이속사졸-4-일, 아이속사졸-3-일 또는 1,2,5-옥사다이아졸릴이다.

R⁴는 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4b 기로 치환된, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일, 1H-1,2,3-트라이아졸-5-일, 2H-1,2,3-트라이아졸-4-일, 1H-1,2,4-트라이아졸-5-일, 아이속사졸-4-일 또는 1,2,5-옥사다이아졸-3-일이다.

R⁴는 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4b 기로 치환된, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일, 1H-1,2,3-트라이아졸-5-일, 2H-1,2,3-트라이아졸-4-일, 1H-1,2,4-트라이아졸-5-일, 아이속사졸-4-일, 아이속사졸-3-일 또는 1,2,5-옥사다이아졸-3-일이다.

R⁴는

,

또는

이다.

R⁴는

또는

이다.

R⁴는

또는

이다.

R⁴는

또는

이다.

R⁴는

또는

이다.

R⁴는

또는

이다.

R⁴는 -C₍₃₎사이클로알킬이며,

여기서 -C₍₃₎사이클로알킬은 비치환되거나 1개 내지 3개의 R^4a 기로 치환되고;

각각의 R^4a 기는 독립적으로 비치환되거나 1개 내지 3개의 불소 원자로 치환된 -C_(1-2)알킬로부터 선택되고;

화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이다:

.

R⁴는 비치환되거나 1개의 -CF₃로 치환된 -C₍₃₎사이클로알킬이고,

화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이다:

.

R⁴는

또는

이고,

화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이다:

.

일부 실시 형태에서, 하기 화학식 Ia의 화합물인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 개시된다:

.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 개시되며, 화합물은 표 1A에서 하기 화합물로부터 선택된다.

[표 1A]

; 및

.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 개시되며, 화합물은 표 1AA에서 하기 화합물로부터 선택된다.

[표 1AA]

; 및

.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 개시되며, 화합물은 표 1B에서 하기 화합물로부터 선택된다.

[표 1B]

및

.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물이 본 명세서에 개시되며, 화합물은

또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용(예를 들어, 정제 또는 캡슐)으로 제형화된다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하여 제조되는 약제학적 조성물이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법이 본 명세서에 개시된다.

III. 치료 용도

본 출원은 또한 IL-17 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 및/또는 완화를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 조성물 또는 이의 약제의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 IL-17 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 완화시키는 방법에 관한 것이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 완화를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 완화하기 위한 방법이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 및/또는 완화를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 완화하기 위한 방법이 본 명세서에 개시되며, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 수포성 유천포창, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 포도막염, 만성 폐쇄성 폐질환, 다발성 골수종 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 및/또는 완화를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 완화하기 위한 방법이 본 명세서에 개시되며, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 건선이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 및/또는 완화를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 완화하기 위한 방법이 본 명세서에 개시되며, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 건선성 관절염이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 및/또는 완화를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 완화하기 위한 방법이 본 명세서에 개시되며, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 류마티스 관절염이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 및/또는 완화를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 완화하기 위한 방법이 본 명세서에 개시되며, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 강직성 척추염이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 및/또는 완화를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 완화하기 위한 방법이 본 명세서에 개시되며, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 화농성 한선염이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 및/또는 완화를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 완화하기 위한 방법이 본 명세서에 개시되며, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 수포성 유천포창이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 및/또는 완화를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 완화하기 위한 방법이 본 명세서에 개시되며, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 아토피성 피부염이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 및/또는 완화를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 완화하기 위한 방법이 본 명세서에 개시되며, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 백반증이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 및/또는 완화를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 완화하기 위한 방법이 본 명세서에 개시되며, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 다발성 경화증이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 및/또는 완화를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 완화하기 위한 방법이 본 명세서에 개시되며, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 전신 홍반성 루푸스이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 및/또는 완화를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 완화하기 위한 방법이 본 명세서에 개시되며, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 천식이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 및/또는 완화를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 완화하기 위한 방법이 본 명세서에 개시되며, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 포도막염이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 및/또는 완화를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 완화하기 위한 방법이 본 명세서에 개시되며, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 만성 폐쇄성 폐질환이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 및/또는 완화를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 완화하기 위한 방법이 본 명세서에 개시되며, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 다발성 골수종이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 및/또는 완화를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 완화하기 위한 방법이 본 명세서에 개시되며, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 수포성 유천포창, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 포도막염, 만성 폐쇄성 폐질환, 다발성 골수종 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되고, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 경구(예를 들어, 정제 또는 캡슐로서) 투여된다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 및/또는 완화를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 완화하기 위한 방법이 본 명세서에 개시되며, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 수포성 유천포창, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 포도막염, 만성 폐쇄성 폐질환, 다발성 골수종 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되고, 치료적 유효량의 용량은 약 10 mg 내지 300 mg QD이다. 일부 실시 형태에서, 치료적 유효량의 용량은 약 20 mg 내지 200 mg QD이다. 일부 실시 형태에서, 치료적 유효량의 용량은 약 50 mg 내지 100 mg QD이다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 및/또는 완화를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 완화하기 위한 방법이 본 명세서에 개시되며, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 수포성 유천포창, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 포도막염, 만성 폐쇄성 폐질환, 다발성 골수종 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되고, 치료적 유효량의 용량은 약 20 mg 내지 200 mg BID이다. 일부 실시 형태에서, 치료적 유효량의 용량은 약 50 mg 내지 100 mg BID이다. 일부 실시 형태에서, 치료적 유효량의 용량은 약 5 mg 내지 150 mg BID이다.

일부 실시 형태에서, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 수포성 유천포창, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 포도막염, 만성 폐쇄성 폐질환, 다발성 골수종 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택된 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 완화하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량의 용도가 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 수포성 유천포창, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 포도막염, 만성 폐쇄성 폐질환, 다발성 골수종 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택된 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 완화하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 및/또는 완화를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 조성물, 또는 이의 약제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 완화하기 위한 방법이 본 명세서에 개시된다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 및/또는 완화를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 조성물, 또는 이의 약제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 완화하기 위한 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 증후군, 장애 또는 질환은 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 알레르기 천식, 스테로이드 내성 천식, 호중구성 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 포도막염, 다발성 골수종 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 또는 완화를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 조성물, 또는 이의 약제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료하거나 완화하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 증후군, 장애 또는 질환은 건선, 건선성 관절염 및 강직성 척추염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량의 투여에 의해 포유동물에서 IL-17 활성을 조절하는 방법이 본 명세서에 개시된다.

또한, 인터류킨-17의 생성의 억제를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 인터류킨-17의 생성을 억제하는 방법이 본 명세서에 개시된다.

IV. 병용 요법

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 조성물, 또는 이의 약제는 또한 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 항염증제, 면역조절제 및 면역억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

(a) 인플릭시맙(Remicade®), 아달리무맙(Humira®), 세르톨리주맙 페골(Cimzia®), 골리무맙(Simponi®), 에타네르셉트(Enbrel®), 탈리도마이드(Immunoprin®), 레날리도마이드(Revlimid®), 및 포말리도마이드(Pomalyst®/Imnovid®)와 같은 항-TNF알파 제제;

(b) 우스테키누맙(Stelara®)과 같은 항-p40 항체 제제; 및

(c) 구셀쿠맙(Tremfya®), 틸드라키주맙(Ilumya^TM/Ilumetri), 리산키주맙(Skyrizi™) 및 미리키주맙과 같은 항-p19 항체 제제.

일부 실시 형태에서, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 및/또는 완화를 필요로 하는 대상에서, 항염증제, 면역조절제 또는 면역억제제와 같은 하나 이상의 추가의 제료제와 병용 요법으로 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 조성물, 또는 이의 약제의 치료적 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 완화하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 증후군, 장애 또는 질환은 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 아토피성 피부염, 백반증, 다발성 경화증, 천식, 알레르기 천식, 스테로이드 내성 천식, 호중구성 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 포도막염, 다발성 골수종 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, 항염증제 또는 면역억제제와 같은 하나 이상의 추가의 제료제와 병용 요법으로 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 및/또는 완화를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 조성물, 또는 이의 약제의 치료적 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 완화하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 증후군, 장애 또는 질환은 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염이다. 일부 실시 형태에서, IL-17-매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 건선이다. 일부 실시 형태에서, IL-17-매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 건선성 관절염이다. 일부 실시 형태에서, IL-17-매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 강직성 척추염이다.

V. 투여 계획

IL-17A 조절제로서 사용되는 경우, 본 명세서에 개시된 화합물은 1일 1회 용량 또는 1일 분할 용량으로, 약 0.5 mg 내지 약 1 g, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 500 mg의 용량 범위 내의 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 투여량은 약 5 mg 내지 400 mg이다. 일부 실시 형태에서, 투여량은 약 10 mg 내지 300 mg이다. 일부 실시 형태에서, 투여량은 약 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100 mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시 형태에서, 투여량은 약 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195 또는 200 mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시 형태에서, 투여량은 약 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295 또는 300 mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시 형태에서, 투여량은 약 300, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395 또는 400 mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시 형태에서, 투여량은 약 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495 또는 500 mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 10 mg 내지 300 mg QD의 투여량 범위 내의 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 20 mg 내지 200 mg QD의 투여량 범위 내의 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 50 mg 내지 100 mg QD의 투여량 범위 내의 유효량으로 투여될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 20 mg 내지 200 mg QD의 투여량 범위 내의 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 50 mg 내지 100 mg QD의 투여량 범위 내의 유효량으로 투여될 수 있다.

투여되는 용량은 투여 경로, 수용자의 건강, 체중 및 연령, 치료 빈도, 및 병용 및 비관련 치료의 여부와 같은 인자들에 의해 영향을 받을 것이다.

또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물에 대한 치료적 유효 용량이 원하는 효과에 따라 달라질 것이라는 것은 당업자에게 명백하다. 따라서, 투여하고자 하는 최적 투여량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 강도, 및 질병 상태의 진행도에 따라 변동될 것이다. 게다가, 대상체, 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 포함한, 치료되는 특정 대상체와 관련된 인자에 따라, 적절한 치료 수준으로 용량을 조정해야 할 것이다. 따라서, 상기 투여량은 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 투여량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내에 있다.

VI. 약제학적으로 허용가능한 염

약제학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염에는, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아사닐레이트, 헥실레소시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 타네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트 및 트라이에디오다이드가 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 유기 또는 무기 산은 또한 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 인산, 프로피온산, 글리콜산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 옥살산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 사카린산 또는 트라이플루오로아세트산을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

약제학적으로 허용가능한 염기성/양이온성 염에는, 알루미늄, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-다이올 (트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 트로메탄 또는 "트리스 (TRIS)"로도 알려져 있음), 암모니아, 벤자틴, t-부틸아민, 칼슘, 칼슘 글루코네이트, 수산화칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 콜린 바이카르보네이트, 콜린 클로라이드, 사이클로헥실아민, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 리튬, LiOMe, L-라이신, 마그네슘, 메글루민, NH₃, NH₄OH, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 칼륨, 칼륨-t-부톡사이드, 수산화칼륨 (수성), 프로카인, 퀴닌, 나트륨, 탄산나트륨, 나트륨-2-에틸헥사노에이트, 수산화나트륨, 트라이에탄올아민 또는 아연이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.

VII. 약제학적 조성물

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 임의의 공지의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 예시적인 담체는 임의의 적절한 용매, 분산 매질, 코팅, 항세균제 및 항진균제, 및 등장제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한 제형의 성분일 수 있는 예시적 부형제는 충전제, 결합제, 붕해제 및 윤활제를 포함한다.

화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 비독성 염 또는 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성되는 사차 암모늄염을 포함한다. 그러한 산 부가 염의 예에는 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 시트레이트, 캄포레이트, 도데실설페이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 설페이트 및 타르트레이트가 포함된다. 염기 염은 암모늄 염, 소듐 및 포타슘 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 다이사이클로헥실아미노 염과 같은 유기 염기와의 염 및 아르기닌과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기는, 예를 들어 알킬 할라이드로 4차화될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 그들의 의도한 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예에는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복막내, 경피, 국소, 협측 또는 안구 경로에 의한 투여가 포함된다. 대안적으로 또는 동시에, 경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적절한 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액, 예를 들어, 수용성 염, 산성 용액, 알칼리성 용액, 덱스트로오스-물 용액, 등장성 탄수화물 용액 및 사이클로덱스트린 포접 복합체를 포함한다.

또한 임의의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 약제학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법이 본 명세서에 개시된다. 게다가, 본 발명은 임의의 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하여 제조되는 약제학적 조성물을 포함한다.

실시예

약어

하기 약어가 본 명세서 및 본 출원서에 사용될 수 있다.

일반적인 반응도식:

화학식 I의 화합물은 본 명세서에 기재된 합성 방법에 따라 합성되며, 이는 합성 예를 나타내기 위한 것일 뿐 결코 제한을 의미하지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 반응도식 1 내지 반응도식 11에서 치환기는 화학식 I에 관하여 상기에 정의된 바와 같다. 온도 또는 온도 범위가 언급되지 않는 경우, 반응은 실온에서 실행되는 것으로 이해되어야 한다.

반응도식 1

화학식 I의 화합물을 반응도식 1에 따라 제조할 수 있다. 염산 수용액 또는 TFA(순수) 또는 DCM 중의 TFA와 같은 산성 조건 하에서 A-Ia의 Boc 기를 제거하여 상응하는 아민 A-Ib를 수득한다. Boc 기를 제거하기 위한 상기 조건은 "Boc 탈보호 조건"으로 지칭된다. 이어서, 아민 A-Ib를 아미드 결합 형성 기법을 통해 카르복실산(R⁴-CO₂H(A-Ic))에 결합시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다. 아미드 결합 형성 기법의 예는 (i) 아민 A-Ib와 카르복실산 A-Ic의 반응을 포함하고, 여기서 카르복실산은 적절한 활성화 시약으로, 예를 들어, 선택적으로 DMAP와 같은 촉매 및/또는 HOBt의 존재 하에 카르보다이이미드, 예컨대 DCC 또는 EDCI; 할로트리스아미노포스포늄 염, 예컨대 BOP, PyBOP, 또는 PyBroP; 적합한 피리디늄 염, 예컨대 2-클로로-1-메틸 피리디늄 클로라이드; 또는 다른 적합한 커플링제, 예컨대 HBTU, HATU 또는 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드(T3P^®)로 활성화된다. DCM, THF, DMF 및 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서, 선택적으로 N-메틸모르폴린, 다이아이소프로필에틸 아민 또는 트라이에틸아민과 같은 3차 아민의 존재 하에 이러한 커플링 반응을 수행하여, 화학식 I의 화합물을 수득하고; (ii) 대안적으로, THF 또는 DCM과 같은 용매에서 TEA, DIPEA, 피리딘 또는 NMO과 같은 염기의 존재 하에 아민 A-Ib과 카르복실산 클로라이드(R⁴-COCl (A-Id)) 또는 산 무수물((R⁴-C(O))₂O (A-Ie))의 반응으로 화학식 I의 화합물을 수득한다.

반응도식 2

대안적으로, 화학식 I의 화합물을 반응도식 2에 따라 제조할 수 있다. 아민 A-If를 후속적으로 아미드 결합 형성 기법을 통해 카르복실산(R¹-CO₂H (A-Ig))에 결합시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다. 아미드 결합 형성 기법의 예는 (i) 아민 A-If와 카르복실산 A-Ig의 반응을 포함하고, 여기서 카르복실산은 적절한 활성화 시약으로, 예를 들어, 선택적으로 DMAP와 같은 촉매 및/또는 HOBt의 존재 하에 카르보다이이미드, 예컨대 DCC 또는 EDCI; 할로트리스아미노포스포늄 염, 예컨대 BOP, PyBOP, 또는 PyBroP; 적합한 피리디늄 염, 예컨대 2-클로로-1-메틸 피리디늄 클로라이드; 또는 다른 적합한 커플링제, 예컨대 HBTU, HATU 또는 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드(T3P^®)로 활성화된다. DCM, THF, DMF 및 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서, 선택적으로 N-메틸모르폴린, 다이아이소프로필에틸 아민 또는 트라이에틸아민과 같은 3차 아민의 존재 하에 이러한 커플링 반응을 수행하여, 화학식 I의 화합물을 수득하고; (ii) 대안적으로, THF 또는 DCM과 같은 용매에서 TEA, DIPEA, 피리딘 또는 NMO과 같은 염기의 존재 하에 아민 A-If와 카르복실산 클로라이드(R¹-COCl (A-Ih)) 또는 산 무수물((R¹-C(O))₂O (A-Ii))의 반응으로 화학식 I의 화합물을 수득한다.

반응도식 3

화학식 A-Ia의 화합물을 반응도식 3에 도시된 순서에 따라 제조할 수 있다. 2-(메틸티오)피리미딘-4-카르브알데하이드와 (S)-(―)-2-메틸-2-프로판설핀아미드의 축합으로 상응하는 설핀이미드 화합물 A-III를 수득한다. 친핵성 탄소-함유 시약, 예컨대 알킬 마그네슘 할라이드(R²MgBr)를 설핀이미드 화합물 A-III에 첨가하여 상응하는 설핀 아미드(구조 비도시)를 수득하고, 다이옥산 중의 염산 수용액과 같은 산성 조건 하에서 설핀 아미드의 가수분해로 화합물 A-IVa를 수득한다. DCM과 같은 용매에서 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 CbzCl과 같은 시약을 사용하여 A-IVa 내의 아민의 후속 보호로 카르바메이트 화합물 A-Va를 수득한다. CBz 기로 아민을 보호하는 상기 조건은 "Cbz 보호 조건"으로 지칭된다. 아세토니트릴 수용액 또는 mCPBA와 같은 용매에서 Oxone^®과 같은 산화제를 사용하여 화합물 A-Va 내의 메틸 설파이드를 산화시켜 상응하는 설폰(구조 비도시)을 수득하여, 이를 아이소프로판올과 같은 용매에서 암모니아로 처리시 화합물 A-VIa를 수득한다. 다이-μ-클로로비스[(1,2,5,6-η)-1,5-사이클로옥타다이엔]다이이리듐과 같은 촉매의 존재 하에 화합물 A-VIa와 일리드 화합물 B-Ia(R⁵는 H임)의 고리축합으로 화합물 A-VIIa를 수득한다. 수성 메탄올과 같은 같은 용매에서 팔라듐 촉매 작용의 존재 하에서 포름산 암모늄과 같은 시약을 사용하여 Cbz 기를 탈보호하면 상응하는 아민을 수득하고, SFC를 사용하여 부분입체 이성질체로 분리하여 화합물 A-VIIIa가 생성된다. Cbz 기를 제거하기 위한 상기 조건은 "Cbz 탈보호 조건"으로 지칭된다. 반응도식 2에 기재된 조건을 사용하는 후속 아미드 결합 형성으로 일반 구조식 A-Ia의 화합물을 수득한다.

반응도식 4

대안적으로, 화합물 A-Ia를 반응도식 4에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응도식 2에 기재된 바와 같은 아미드 결합 커플링 조건을 사용하여 아민 화합물 A-IVa를 카르복실산 R¹CO₂H(화합물 A-Ig)과 결합시켜 화합물 A- IXa를 수득한다. mCPBA와 같은 산화제를 사용하여 메틸 설파이드 화합물 A- IXa를 산화시켜 상응하는 설폰(구조 비도시)을 수득하여, 이를 아이소프로판올과 같은 용매에서 암모니아로 처리시 화합물 A-Xa를 수득한다. 다이-μ-클로로비스[(1,2,5,6-η)-1,5-사이클로옥타다이엔]다이이리듐과 같은 촉매의 존재 하에 화합물 A-Xa와 일리드 화합물 B-1a(R⁵는 H임)의 고리축합으로 화합물 A-Ia를 수득한다.

반응도식 5

화합물 B-Ia를 반응도식 5에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. DCM과 같은 용매에서 황산구리(II)와 같은 탈수 시약의 존재 하에 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판설핀아미드로 알데하이드 B-IIa를 처리하여 설핀이민 B-IIb을 수득한다. DCM과 같은 용매에서 Sc(OTf)₃과 같은 촉매의 존재 하에 TMSCN을 사용한 화합물 B-IIb의 시안화로 니트릴 화합물 B-IIIc를 수득한다. 염산 수용액과 같은 산성 조건 하에서 화합물 B-IIIc의 니트릴기와 설핀아미드기의 동시 가수분해로 상응하는 아미노산(구조 비도시)을 수득한다. DCM, THF 또는 이의 혼합물과 같은 용매에서 다이-tert-부틸 다이카르보네이트((Boc)₂O)와 반응시켜, 상응하는 아미노산의 유리 NH₂를 t-부틸 카르바메이트(Boc 기)로 보호하여 화합물 B-IVd를 수득한다. THF와 같은 용매에서 Et₃N과 같은 염기의 존재 하에 아이소부틸클로로포르메이트로 화합물 B-IVd를 처리하여 상응하는 혼합 무수물(구조 비도시)을 제공한다. 이러한 혼합 무수물을, 소듐 tert-부톡사이드와 같은 염기와 트라이메틸설폭소늄 요오다이드를 혼합하여 제자리에서 제조된 (다이메틸(옥소)-λ⁶-설파닐리덴)메탄으로 처리하여, 일리드 화합물 B-Ia를 수득한다.

반응도식 6

일리드 화합물 B-I을 반응도식 6에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. DCM과 같은 용매에서 황산구리(II)와 같은 탈수 시약의 존재 하에 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판설핀아미드로 4,4-다이플루오로사이클로헥산카르브알데하이드를 처리하여 설핀이민 B-II을 수득한다. DCM과 같은 용매에서 Sc(OTf)₃과 같은 촉매의 존재 하에 TMSCN를 사용한 화합물 B-II의 시안화로 니트릴 화합물 B-III를 수득한다. 염산 수용액과 같은 산성 조건 하에서 화합물 B-III 내의 니트릴기와 설핀아미드기의 동시 가수분해로 상응하는 아미노산(구조 비도시)을 수득한다. DCM, THF 또는 이의 혼합물과 같은 용매에서 다이-tert-부틸 다이카르보네이트((Boc)₂O)와 반응시켜, 상응하는 아미노산의 유리 NH₂를 t-부틸 카르바메이트(Boc 기)로 보호하여 화합물 B-IV를 수득한다. THF와 같은 용매에서 Et₃N과 같은 염기의 존재 하에 아이소부틸클로로포르메이트로 화합물 B-IV를 처리하여 상응하는 혼합 무수물(구조 비도시)을 제공한다. 이러한 혼합 무수물을 소듐 tert-부톡사이드와 같은 염기와 트라이메틸설폭소늄 요오다이드를 혼합하여 제자리에서 제조된 (다이메틸(옥소)-λ⁶-설파닐리덴)메탄으로 처리하여, 일리드 화합물 B-I를 수득한다.

반응도식 7

화학식 A-Ib의 화합물(R⁵는 F임)을 화학식 A-Ia의 화합물(R⁵는 H임)로부터 제조할 수 있다. Boc 탈보호 조건을 사용하여 화합물 A-Ia 내의 Boc 보호기를 제거하고, 이어서 아세토니트릴과 같은 용매에서 Selectfluor^®와 같은 플루오르화제로 처리하여 화합물 A-Ib를 수득한다.

반응도식 8

치환된 1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산 화합물 C-II를 반응도식 8에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트 에스테르를 DMF와 같은 용매 중에서 탄산칼륨과 같은 염기 및 알킬 브로마이드(R^4bBr)와 같은 알킬화제로 처리하여 알킬화하여, N1, N2 또는 N3-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트 화합물 C-I의 혼합물을 수득한다. 이러한 N1, N2 또는 N3-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트 화합물 C-I은 FCC에 의해 분리된다. THF와 같은 용매에서 수산화나트륨과 같은 염기 수용액으로 에스테르를 가수분해하여 카르복실산 C-II을 수득한다.

반응도식 9

헤테로방향족 카르복실산 클로라이드, D-Ib 및 D-IIb를 반응도식 9에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 아이속사졸-4-카르복실 D-Ia를 과량의 티오닐 클로라이드로 처리하여 산 클로라이드를 D-Ib를 수득한다. 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산 D-IIa를 과량의 티오닐 클로라이드로 처리하여 산 클로라이드 D-IIb를 수득한다.

반응도식 10

3-치환된 아이속사졸 4-카르복실산 E-III를 반응도식 10에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 에탄올과 같은 용매에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 4,4,4-트라이플루오로부탄알의 축합으로 상응하는 옥심 E-I를 수득하였다. NCS에 의한 후속 처리 및 클로로포름과 같은 용매에서 에틸-3-(다이에틸아미노)아크릴레이트에 의한 환첨가 반응(cycloaddition)으로 에스테르 E-II를 수득한다. 에탄올 수용액에서 수산화나트륨으로 에스테르를 비누화하여 아이속사졸 4-카르복실산 E-III를 수득한다

반응도식 11

화합물 A-If를 반응도식 11에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 화합물 A-VIIIa를 벤질옥시 카르보닐(Cbz) 또는 플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc)과 같은 카르바메이트로 보호하여 화합물 A-Ij를 수득한다. A-VIIIa에 Cbz 보호 조건을 적용하여 화합물 A-Ij(PG는 Cbz임)를 제조한다. N-메틸포르폴린, 다이아이소프로필에틸 아민, 또는 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재하에 DCM 또는 THF와 같은 용매에서 Fmoc-Cl로 A-VIIIa를 처리하여 화합물 A-Ij(PG는 Fmoc임)를 제조한다. 화합물 A-Ij에 Boc 탈보호 조건을 적용하여 화합물 A-Ik를 수득한다. 화합물 A-Ib로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 반응도식 1에 기재된 바와 같이, 화합물 A-Ik에 아미드 결합 형성 조건을 적용하여 화합물 A-Im을 수득한다. 카르바메이트 화합물 A-Im이 Cbz 기인 경우, Cbz 보호기 제거 조건을 사용하여 이를 제거하고 A-If를 수득한다. 카르바메이트 화합물 A-Im이 Fmoc 기인 경우, DMF와 같은 용매에서 피페리딘과 같은 염기로 이를 처리하여 제거하고 A-If를 수득한다.

하기 실시예에 기재된 화합물 및 상응하는 분석 데이터를 얻는 데 있어서, 달리 지시되지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜을 따랐다.

달리 명시되지 않는 한, 반응 용액을 N_2(g)또는 Ar_(g) 분위기 하에서 실온에서 교반하였다. 용액을 "농축 건조"시켰을 때에는, 그것을 감압 하에서 회전 증발기를 사용하여 농축시켰고, 용액을 건조시켰을 때에는, 그것을 전형적으로 건조제, 예컨대 MgSO₄ 또는 Na₂SO₄로 건조시켰다.

정상 플래시 컬럼 크로마토그래피(FCC)는 달리 지시되지 않는 한, 용리제로서 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산, CH₂Cl₂/MeOH, 또는 CH₂Cl₂/MeOH 중 10% 2N NH₃를 사용하여, 사전-패킹된 실리카 겔 컬럼, 예컨대 RediSep^®를 사용하여 실리카 겔 상에서 수행하였다.

박막 크로마토그래피는 Merck 실리카 겔 60 F₂₅₄ 2.5 cm × 7.5 cm, 250 μm 또는 5.0 cm × 10.0 cm, 250 μm 사전-코팅 실리카 겔 플레이트를 사용하여 수행하였다. 분취용 박층 크로마토그래피는 20 cm × 4 cm 집중 구역을 갖는 EM Science 실리카 겔 60 F₂₅₄ 20 cm × 20 cm, 0.5 mm 사전-코팅된 플레이트를 사용하여 수행하였다. 질량 스펙트럼은, 달리 지시되지 않는 한, 포지티브 모드에서 전기분무 이온화(ESI)를 사용하여 Agilent 시리즈 1100 MSD 상에서 획득하였다. 질량 계산치(calcd.)는 정확한 질량에 상응한다. NMR 스펙트럼은 Bruker 모델 DPX400(400 ㎒), DPX500(500 ㎒), DRX600(600 ㎒) 분광계 상에서 획득하였다. 하기 ¹H NMR 데이터의 포맷은 다음과 같다: 테트라메틸실란 참조물질의 ppm 다운필드의 화학적 이동(다중도, ㎐ 단위의 커플링 상수 J, 적분).

수율이 백분율로 주어질 때에는 언제든지, 그러한 수율은 그 수율이 주어진 실체의, 특정 화학량론적 조건 하에서 얻어질 수 있는 동일한 실체의 최대량에 대한 질량을 지칭한다. 백분율로서 주어진 시약 농도는, 달리 나타내지 않는 한, 질량비를 지칭한다.

일반적으로, 화학명은 ChemDraw Ultra 17.1(미국 매사추세츠주 케임브리지 소재의 CambridgeSoft Corp.) 또는 OEMetaChem V1.4.0.4(Open Eye)를 사용하여 생성하였다.

중간체

중간체 1

(S,E)-2-메틸-N-((2-(메틸티오)피리미딘-4-일)메틸렌)프로판-2-설핀아미드

오버헤드 교반기가 장착된 500 mL 3구 플라스크에 2-(메틸티오)피리미딘-4-카르브알데하이드(30 g, 194.7 mmol), (S)-t-BuSONH₂(26.4 g, 214 mmol), Ti(OEt)₄(8.9 g, 38.9 mmol) 및 THF(300 mL)를 20-30℃에서 질소 하에 충전하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO₃(60 mL), H₂O (400 mL) 및 EtOAc(300 mL)로 충전하고 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 케이크를 EtOAc(60 mL)로 세정하였다. 상 분리 후에, 수성 상을 EtOAc(300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 FCC(10:1 석유 에테르/에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서의 표제 화합물을 제공하였다.

중간체 2

(S)-N-(사이클로프로필(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드

오버헤드 교반기가 장착된 2 L 3구 플라스크에 (S)-2-메틸-N-((2-(메틸티오)피리미딘-4-일)메틸렌)프로판-2-설핀아미드(47.3 g, 183.8 mmol, 중간체 1) 및 THF (710 mL)를 각각 질소 하에 충전하였다. 생성된 용액을 -78℃로 냉각시키고, 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(341 mL, 183.8 mmol, THF 중 0.6 M)를 30분에 걸쳐 -78℃에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 혼합물을 20 wt% 수성 시트르산(100 mL)으로 켄칭하였다. 이어서, H₂O(2 L)를 첨가하여, 혼합물을 EtOAc(2 × 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공 하에서 농축시켜 갈색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 3

사이클로프로필(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)메탄아민

오버헤드 교반기가 장착된 2 L 3구 플라스크에 (S)-N-(사이클로프로필(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(115 g, 295.7 mmol, 중간체 2) 및 1,4-다이옥산(1150 mL)을 질소 하에 충전하였다. 15-20℃로 냉각한 후, HCl 용액(380 mL, 1520 mmol, 1,4-다이옥산 중 4 M)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 15-20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 H₂O(1150 mL)에 용해시키고, 이어서 MTBE(3 × 600 mL)로 추출하였다. 상 분리 후에, 수성 상의 pH를 0.1 N의 수성 K₂CO₃를 첨가하여 pH 8 내지 9로 조절하였다.생성된 용액을 EtOAc(6 × 600 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 진공 하에서 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 4

N-(사이클로프로필(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드

사이클로프로필(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)메탄아민(7.1 g, 36.4 mmol, 중간체 3), 4,4,4-트라이플루오로부티르산(5.86 g, 40 mmol), HOBt (5.16 g, 38.2 mmol) 및 ACN(150 mL)의 혼합물에 DIPEA(7.52 mL, 43.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, EDCI(7.32 g, 38.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 그리고 뒤이어 60℃에서 1분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 냉각시켰다. 반응물을 물(800 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 형성된 침전물과 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 동결건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 5

N-(사이클로프로필(2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드

DCM(5 mL) 중의 N-(사이클로프로필(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(150 mg, 0.47 mmol, 중간체 4)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, mCPBA(243 mg, 1.41 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 추가로 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 포화 수성 중탄산염과 DCM 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물로 뒤이어 염수로 세정하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC(0-100% MeOH/EtOAc)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 6

N-((2-아미노피리미딘-4-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드

밀봉된 튜브에 N-(사이클로프로필(2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(600 mg, 1.71 mmol, 중간체 5) 및 암모니아 용액(10 mL, 20 mmol, 2-프로판올 중 2 M)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고 혼합물을 75℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC(0-100% (EtOAc 중의 10% MeOH)/헥산)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 7

(S,E)-N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드

4,4-다이플루오로사이클로헥산카르브알데하이드(3 mL, 21.6 mmol), (S)-(-)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(2.62 g, 21.6 mmol), 황산구리(II)(10.75 g, 67.4 mmol) 및 DCM(65 mL)의 혼합물에 PPTS(574 mg, 2.29 mmol)를 첨가하여, 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 그 후에, Celite^®를 첨가하여 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 헹구고, 합한 여과액을 농축하였다. 잔류물을 FCC(0-40% EtOAc/헥산)로 정제하여, 투명한 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 8

(S)-N-((S)-시아노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드

DCM(85 mL) 중의 TMSCN (3.21 mL, 25.6 mmol) 및 (S,E)-N-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(3.22 g, 12.8 mmol, 중간체 7)의 용액에 스칸듐 트라이플루오로메탄설포네이트(727 mg, 1.48 mmol)를 첨가하고 생성된 현탁액을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 헹구고, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC(30-80% EtOAc/헥산 뒤이어 45-70% EtOAc/헥산)로 2회 정제하여, 무색 결정질 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 9

(S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)아세트산

HCl(9 mL, 107.5 mmol, 물 중 37%)에서 (S)-N-((S)-시아노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1 g, 3.6 mmol, 중간체 8)의 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 물을 첨가하여 냉각시 형성된 고체를 용해시키고, 혼합물을 EtOAc로 2회 세정하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 1 N 수성 NaOH(10 mL)로 희석시키고 EtOAc로 2회 세정하였다. 이어서, THF(10 mL)에 뒤이어 다이-tert-부틸 다이카르보네이트(0.8 mL, 3.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 Et₂O로 세정하고, 1 N HCl 수용액을 첨가하여 수층을 산성으로 만들었다. 이어서 수층을 EtOAc로 추출하여, 유기 층을 합하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 무색 폼(foam)으로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 10

tert-부틸(S)-(1-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-3-(다이메틸(옥소)-λ⁶-설판일리덴)-2-옥소프로필)카르바메이트

트라이메틸설폭소늄 요오다이드(2.64 g. 12 mmol)를 THF(42 mL) 중의 칼륨 tert-부톡사이드(1.31 g, 11.7 mmol)의 용액에 첨가하여, 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류하에 교반하였다. 그 후에, 용액을 0℃로 냉각시켰다. (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)아세트산(2.4 g, 6.96 mmol, 중간체 9), Et₃N(0.96 mL, 6.96 mmol) 및 THF(9 mL)를 별도의 플라스크에 첨가하고, 이어서 용액을 THF(21 mL) 중의 아이소부틸 클로로포르메이트(0.9 mL, 6.96 mmol)의 0℃ 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 현탁액을 여과하고, 고체를 0℃ THF(2 mL)로 세정하였다. 세정액과 여과액을 합하여 0℃로 냉각시킨 다음, 일리드 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수층을 추가로 EtOAc(2 x)로 추출한 다음에, 유기 층을 합하고, 염수로 세정하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC(50-100% (EtOAc 중의 10% MeOH)/헥산)로 정제하여, 무색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 11

tert-부틸((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

자석 교반기가 장착된 50-mL 3구 플라스크에 N-((2-아미노피리미딘-4-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(1.0 g, 3.47 mmol, 중간체 6), tert-부틸(S)-(1-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-3-(다이메틸(옥소)-λ⁶-설판일리덴)-2-옥소프로필)카르바메이트(1.66 g, 4.51 mmol, 중간체 10), [Ir(COD)Cl]₂(47 mg, 0.07 mmol), 1,10-페난트롤린(40 mg, 0.14 mmol), NaOTf(40 mg, 0.14 mmol), 4 Å MS(3.0 g, 300% w/w) 및 DCE(15 mL)를 충전하였다. 생성된 혼합물을 80-85℃로 가온하고, 20시간 동안 이 온도에서 유지하였다. 그 후에, 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 FCC(50% 석유 에테르/EtOAc)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 12

tert-부틸((S)-(7-((S)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

중간체 13

tert-부틸((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 11)를 키랄 고정상(CHIRALPAK IH, 50 × 250 mm; 20% i-PrOH (MeOH 중 2 mM NH₃)/CO₂)을 사용한 SFC로 정제하여 부분입체 이성질체 쌍을 얻었다. 첫 번째 용리 이성질체는 중간체 12이고, 두 번째 용출 이성질체는 중간체 13이었다.

중간체 14

N-((2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드

DCM(0.92 mL) 중의 tert-부틸((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(215 mg, 0.38 mmol, 중간체 11)의 용액에 HCl(0.38 mL, 1.54 mmol, 1,4-다이옥산 중 4 M)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수층을 추가로 EtOAc로 세정한 다음, 유기 층을 폐기하였다. 수층을 15% 수성 NaOH를 첨가하여 염기성으로 만든 다음, EtOAc(3x)로 추출했다. 유기 층을 합하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 황색 필름으로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 15

메틸 2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트

메틸 1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트(5 g, 38.2 mmol), K₂CO₃(5.27 g, 38.2 mmol) 및 DMF(49 mL)의 혼합물에 3-브로모-1,1,1-트라이플루오로프로판(4.07 mL, 38.2 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 그 후에 혼합물을 Celite^®의 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 헹구고, 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(50 mL)와 물(50 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하여, 수층을 추가로 EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(50 mL)로 세정하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC(0 내지 75% EtOAc/헥산; 두 번째 용리 이성질체)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 16

메틸 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트

표제 화합물을 중간체 15의 합성에 대해 기재된 바와 같이 제조하였고, 투명한 무색 오일로서 단리된 첫 번째 용리 이성질체였다.

중간체 17

2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산

THF(58 mL) 중의 메틸 2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트(4.28 g, 19.2 mmol, 중간체 15)의 혼합물에 2 M 수성 NaOH(58 mL, 115 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 농축시켜 THF를 제거한 다음, EtOAc(2 × 50 mL)로 세정하였다. 이어서 수층을 1 N HCl 수용액을 첨가하여 pH 3으로 산성화한 다음에, 2-MeTHF(3 × 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(50 mL)로 세정하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 18

1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산

표제 화합물을 중간체 17의 합성에 대해 기재된 바와 같이, 메틸 2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 대신에 메틸 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트(중간체 16)를 사용하여 제조하였고, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 19

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복사미드

N-((2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(80 mg, 0.16 mmol, 중간체 14), 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산(35 mg, 0.17 mmol, 중간체 18) 및 HOBt(23 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 MeCN(0.75 mL)으로 희석시켰다. DIPEA(0.069 mL, 0.4 mmol) 및 이어서 EDCI(32.5 mg, 0.17 mmol)를 첨가하여, 생성된 용액을 45℃로 18시간 동안 가열하였다. 그 후에, 용액을 실온으로 냉각시켰고, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하여, 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세정하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC(30-100% 아세톤/헥산)로 정제하여, 담황색 필름으로서 표제 화합물로 부분입체 이성질체 혼합물을 얻었다.

중간체 20

벤질 (사이클로프로필(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)메틸)카르바메이트

오버헤드 교반기가 장착된 1 L 3구 플라스크에 사이클로프로필(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)메탄아민(50 g, 256 mmol, 중간체 3), DIPEA (49.6 g, 385 mmol) 및 DCM (500 mL)을 충전하였다. 생성된 혼합물을 -5 내지 5℃로 냉각시키고, CbzCl(48 g, 282 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -5 내지 5℃로 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응물을 H₂O(100 mL)로 켄칭하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 진공 하에서 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 21

벤질 (사이클로프로필(2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)메틸)카르바메이트

오버헤드 교반기가 장착된 3 L 3구 플라스크에 벤질 (사이클로프로필(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)메틸)카르바메이트(95 g, 231 mmol, 중간체 20), ACN(950 mL) 및 H₂O(950 mL)를 질소 하에 충전하였다. 0-10℃로 냉각한 후, Oxone^®(638 g, 1038 mmol)을 0-10℃에서 배치식으로(batchwise) 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(470 mL)로 세정하였다. 여과액을 수집하고, pH를 0.1 N의 수성 Na₂CO₃를 첨가하여 약 5 내지 6으로 조절하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC(15-50% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 갈색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 22

벤질((2-아미노피리미딘-4-일)(사이클로프로필)메틸)카르바메이트

표제 화합물을 중간체 6의 합성에 대해 기재된 바와 같이, N-(사이클로프로필(2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드 대신에 벤질 (사이클로프로필(2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)메틸)카르바메이트 (중간체 21)를 사용하여 제조하였다. 조(crude) 물질을 FCC(35% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 회백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 23

tert-부틸 ((1S)-(7-((((벤질옥시)카르보닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

오버헤드 교반기가 장착된 500 mL 3구 플라스크에 벤질 ((2-아미노피리미딘-4-일)(사이클로프로필)메틸)카르바메이트(11.0 g, 36.9 mmol, 중간체 22), tert-부틸 (S)-(1-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)-3-(다이메틸(옥소)-λ⁶-설판일리덴)-2-옥소프로필)카르바메이트(20.0 g, 55.3 mmol, 중간체 10), [Ir(COD)Cl]₂(1.37 g, 1.84 mmol), 1,10-페난트롤린(0.73 g, 3.69 mmol), NaOTf(0.73 g, 3.69 mmol), 4 Å MS(22.0 g, 200% w/w) 및 톨루엔(165 mL)을 각각 질소 하에 충전하였다. 생성된 혼합물을 80-85℃에서 40시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC(25-50% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 24

tert-부틸 ((1S)-(7-(아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

오버헤드 교반기가 장착된 500 mL 3구 플라스크에 tert-부틸 ((1S)-(7-((((벤질옥시)카르보닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(11.0 g, 19.3 mmol, 중간체 23), Pd/C(2.2 g, 20% w/w), HCO₂NH₄(9.7 g, 154 mmol), MeOH(196 mL) 및 H₂O(26.5 mL)를 각각 질소 하에 충전하였다. 25-35℃에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 생성된 수용액을 2-MeTHF(2 × 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축 건조시켜, 회백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 25

tert-부틸 ((S)-(7-((S)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

중간체 26

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((1S)-(7-(아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 24)를 키랄 고정상(CHIRALPAK IH, 50 × 250 mm; 30% MeOH(0.1% i-PrNH₂)/CO₂)을 사용한 SFC로 정제하여 부분입체 이성질체 쌍을 얻었다. 첫 번째 용리 이성질체는 중간체 25이고, 두 번째 용리 이성질체는 중간체 26이었다.

중간체 27

tert-부틸 ((1S)-(7-((1S)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((S)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(1.0 g, 2.3 mmol, 중간체 25), 3-트라이플루오로메틸부티르산(376 mg, 2.41 mmol), DIPEA(0.59 mL, 3.44 mmol) 및 HOBt (0.33 g, 2.41 mmol)의 혼합물을 MeCN(50 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 40℃에서 10분 동안 교반한 다음, EDCI(0.46 g, 2.41 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세정하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 연한(pale) 폼으로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 28

N-((S)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드

TFA(10 mL, 131 mmol) 중의 tert-부틸 ((1S)-(7-((1S)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(1.3 g, 2.27 mmol, 중간체 27)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃를 첨가하여 염기성으로 만들었다. 이어서 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세정하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 황갈색(tan) 폼으로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 29

N-((1S)-(7-((1S)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아이소니코틴아미드

N-((S)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드(100 mg, 0.21 mmol, 중간체 28), 2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리딘-4-카르복실산(45.5 mg, 0.22 mmol), DIPEA(0.055 mL, 0.32 mmol) 및 HOBt(30 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 MeCN(5 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 40℃에서 10분 동안 교반한 다음, EDCI(43 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세정하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC(0-100% (EtOAc 중의 10% MeOH)/헥산)로 정제하여, 폼으로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 30

메틸 2-(사이클로프로필메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트

표제 화합물을 중간체 15의 합성에 대해 기재된 바와 같이, 3-브로모-1,1,1-트라이플루오로프로판 대신에 (브로모메틸)사이클로프로판을 사용하여 제조하였고, 투명한 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 31

2-(사이클로프로필메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산

표제 화합물을 중간체 17의 합성에 대해 기재된 바와 같이, 메틸 2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 대신에 메틸 2-(사이클로프로필메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트(중간체 30)를 사용하여 제조하였고, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 32

(EZ)-4,4,4-트라이플루오로부탄알 옥심

탄산칼륨(3.29 g, 23.8 mmol)을 4,4,4-트라이플루오로부탄알(2 g, 15.9 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.21 g, 17.5 mmol) 및 EtOH(20 mL)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 농축 건조시키고, 물(10 mL)로 희석시키고, DCM(3 × 10 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(20 mL)로 세정하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 33

에틸 3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)아이속사졸-4-카르복실레이트

NCS(392 mg, 2.93 mmol)를 (EZ)-4,4,4-트라이플루오로부탄알 옥심(394 mg, 2.79 mmol, 중간체 32) 및 클로로포름(2 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸-3-(다이에틸아미노)아크릴레이트(400 mg, 2.79 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시점에, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 그 다음에, 잔류물을 EtOAc(10 mL) 중에 용해시키고, 물(10 mL)로 그리고 뒤이어 염수(10 mL)로 세정하여, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 분취용 HPLC(Boston Green 컬럼, ODS 150 × 30 mm × 5 μm (용리제: 50% 내지 80%(v/v) 물/(0.2% 포름산)-ACN)에 의한 정제 및 생성된 생성물을 물(10 mL) 중에 현탁시키고, 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다.

중간체 34

3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)아이속사졸-4-카르복실산

수산화나트륨(84 mg, 2.1 mmol)을 에틸 3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)아이속사졸-4-카르복실레이트(100 mg, 0.42 mmol, 중간체 33), H₂O(0.5 mL) 및 EtOH(2.5 mL)로 이루어진 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 물(10 mL)로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 1 N HCl 수용액으로 pH 3으로 산성화하고, 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 제공하였다.

중간체 35

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(750 mg, 1.72 mmol, 중간체 26), 2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트산(280 mg, 1.81 mmol) 및 HOBt(244 mg, 1.81 mmol)의 혼합물을 MeCN(19 mL)으로 희석시켰다. 휘니그 염기(0.45 mL, 2.58 mmol) 및 이어서 EDCI(347 mg, 1.81 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 40℃로 2시간 동안 가열하였다. 그 후에, 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하여, 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 폼으로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 36

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

표제 화합물을 중간체 28의 합성에 기재된 바와 같이, tert-부틸 ((1S)-(7-((1S)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필((2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 35)를 사용하여 제조하였다.

중간체 37

트랜스-(1,2)-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(125 mg, 0.26 mmol, 중간체 36), 트랜스-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산(46 mg, 0.3 mmol) 및 HOBt(37 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 MeCN(2.9 mL)으로 희석하였다. 휘니그 염기(0.054 mL, 0.31 mmol) 및 이어서 EDCI(53 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 40℃로 2시간 동안 가열하였다. 그 후에, 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하여, 수층을 EtOAc로 다시 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 분취용 HPLC(XBridge C18, 40% 내지 100% MeCN/수성 NH₄OH(20 mM))로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 38

tert-부틸 ((S)-(7-((S)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

표제 화합물을 중간체 35의 합성에 대해 기재된 바와 같이, tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 25)를 사용하여 제조하였고, 밝은 황갈색 폼으로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 39

N-((S)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드

표제 화합물을 중간체 28의 합성에 기재된 바와 같이, tert-부틸 ((1S)-(7-((1S)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 38)를 사용하여 제조하였다.

중간체 40

4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐 클로라이드

4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(135 mg, 1.05 mmol) 및 티오닐 클로라이드(6.4 mL, 88 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다.

중간체 41

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드

표제 화합물을 중간체 28의 합성에 기재된 바와 같이, tert-부틸 ((1S)-(7-((1S)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 13)를 사용하여 제조하였다. 조 잔류물을 동결건조하여 회백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 42

트랜스-(1,2)-N-((S)-(7-((S)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드

표제 화합물을 중간체 37의 합성에 기재된 바와 같이, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((S)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 39)를 사용하여 제조하였다.

중간체 43

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복사미드

표제 화합물을 중간체 19의 합성에 기재된 바와 같이, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여 제조하였다.

중간체 44

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드

표제 화합물을 중간체 19의 합성에 기재된 바와 같이, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다.

중간체 45

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드

표제 화합물을 중간체 19의 합성에 기재된 바와 같이, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다.

중간체 46

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-3-카르복사미드

표제 화합물을 중간체 19의 합성에 기재된 바와 같이, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-3-카르복실산을 사용하여 제조하였다.

중간체 47

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복사미드

표제 화합물을 중간체 19의 합성에 기재된 바와 같이, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산을 사용하여 제조하였다.

중간체 48

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-메틸-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복사미드

표제 화합물을 중간체 19의 합성에 기재된 바와 같이, 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산 대신에 5-메틸-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산을 사용하여 제조하였다.

중간체 49

N-((S)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드

표제 화합물을 중간체 28의 합성에 기재된 바와 같이, tert-부틸 ((1S)-(7-((1S)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((S)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 12)를 사용하여 제조하였다. 조 잔류물을 동결건조하여 회백색 고체로서의 표제 화합물을 제공하였다.

중간체 50

3-사이클로프로필-N-((1S)-(7-((1S)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)아이속사졸-4-카르복사미드

표제 화합물을 중간체 29의 합성에 대해 기재된 바와 같이, 2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리딘-4-카르복실산 대신에 3-사이클로프로필아이속사졸-4-카르복실산을 사용하여 제조하였다.

중간체 51

N-((1S)-(7-((1S)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)아이속사졸-4-카르복사미드

표제 화합물을 중간체 29의 합성에 대해 기재된 바와 같이, 2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리딘-4-카르복실산 대신에 3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)아이속사졸-4-카르복실산(중간체 34)을 사용하여 제조하였다.

중간체 52

tert-부틸 ((1S)-(7-((1R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸) 카르바메이트

표제 화합물을 중간체 27의 합성에 대해 기재된 바와 같이, tert-부틸 ((S)-(7-((S)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 26)을 사용하여 제조하였다.

중간체 53

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드

표제 화합물을 중간체 28에 대해 기재된 바와 같이, tert-부틸 ((1S)-(7-((1S)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실) 메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((1S)-(7-((1R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 52)를 사용하여 제조하였다.

중간체 54

N-((1S)-(7-((1R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복사미드

표제 화합물을 중간체 29의 합성에 대해 기재된 바와 같이, N-((S)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드(중간체 53)를, 그리고 2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리딘-4-카르복실산 대신에 1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다.

중간체 55

N-((1S)-(7-((1R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복사미드

표제 화합물을 중간체 29의 합성에 대해 기재된 바와 같이, N-((S)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드(중간체 53)를, 그리고 2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리딘-4-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다.

중간체 56

트랜스-(1,2)-N-((1S)-(7-((1R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드

표제 화합물을 중간체 29의 합성에 대해 기재된 바와 같이, N-((S)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미드(중간체 53)를, 그리고 2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리딘-4-카르복실산 대신에 트랜스-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 상기 방법은 실시예 5 및 실시예 6으로 분리된 4가지 부분입체 이성질체를 생성하였다.

중간체 57

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드

바이알을 교반 막대, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(200 mg, 0.44 mmol, 중간체 41), Selectfluor™(386 mg, 1.09 mmol) 및 MeCN(8 mL)으로 충전하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 60% 전환율로 진행시켰다. 반응물을 물을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc(3 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조물질을 분취용 HPLC(XBridge^® Prep, 5 μM, C18 OBD™, 50 × 100 mm, 0-100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH와 함께))로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 58

tert-부틸 ((1S)-(7-((1R)-사이클로프로필(2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

표제 화합물을 중간체 27의 합성에 기재된 바와 같이, tert-부틸 ((S)-(7-((S)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 26)를, 그리고 3-트라이플루오로메틸부티르산 대신에 (2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트산을 사용하여 제조하였다. 조물질을 FCC(0-100% EtOAc/헥산)로 정제하여, 황색 폼으로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 59

N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트아미드

표제 화합물을 중간체 28의 합성에 기재된 바와 같이, tert-부틸 ((1S)-(7-((1S)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 ((1S)-(7-((1R)-사이클로프로필(2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(중간체 58)를 사용하여 제조하여, 황색 비정질 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 60

tert-부틸 ((S)-(7-((R)-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트

DCM(20 mL) 중의 tert-부틸 ((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(2 g, 4.6 mmol, 중간체 26)의 혼합물에 DIPEA(1.37 mL, 8.27 mmol) 및 Fmoc-Cl(1.31 g, 5.05 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 이어서 물(20 mL)과 EtOAc(20 mL) 사이에 분배하였다. 수층을 EtOAc(2 × 20 mL)로 추가로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수(30 mL)로 세정하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC(0-50% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.

중간체 61

(9H-플루오렌-9-일)메틸 ((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)카르바메이트 하이드로클로라이드

DCM(4 mL) 중의 tert-부틸 ((S)-(7-((R)-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)카르바메이트(3.0 g, 4.5 mmol, 중간체 60)의 용액에 HCl(11 mL, 11 mmol, EtOAc 중에서 1 M)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 62

(9H-플루오렌-9-일)메틸 ((R)-사이클로프로필(2-((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)메틸)카르바메이트

DMF(5 mL) 중 (9H-플루오렌-9-일)메틸 ((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)카르바메이트 하이드로클로라이드(2.0 g, 3.6 mmol, 중간체 61) 및 DIPEA(2.6 mL, 18 mmol)의 혼합물에 4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실산(550 mg, 4.3 mmol)에 뒤이어 HATU(1.6 g, 4.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응물을 포화 수성 NaHCO₃를 첨가하여 켄칭하고, EtOAc(3 × 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 FCC(0-50% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 63

N-((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

피페리딘(0.58 g, 6.8 mmol)을 DCM(15 mL) 중의 (9H-플루오렌-9-일)메틸 ((R)-사이클로프로필(2-((S)-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)메틸)카르바메이트(1.6 g, 2.3 mmol, 중간체 62)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, FCC로 2번(0-100% EtOAc/Et₂O 뒤이어 0-15% MeOH/EtOAc)로, 뒤이어 SFC(DAICEL CHIRALPAK AD, 30 × 250 mm, 10 mm, 60% EtOH(0.1% NH₄OH)/CO₂)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 64

3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르보닐 클로라이드

DCM(5 mL) 및 DMF(0.02 ml) 중의 3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산(0.3 g, 2.30 mmol)의 용액에 DCM(1 mL) 중의 옥살릴 클로라이드(438 mg, 3.45 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후에, 감압 하에 용매를 제거하여 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 65

2-다이아조-1-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)에탄-1-온

0℃에서 ACN(2 mL) 및 THF(2 mL) 중의 3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르보닐 클로라이드(330 mg, 2.22 mmol, 중간체 64)의 용액에 (다이아조메틸)트라이메틸실란(2.22 mL, 4.44 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시킨 다음에 Et₂O에서 용해시키고, 0.5 M 시트르산 수용액으로, 뒤이어 포화 수성 NaHCO₃(5 mL)로 세정하였다. 유기 층을 농축 건조시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다.

중간체 66

에틸 5-(피롤리딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸) -4,5-다이하이드로아이속사졸-3-카르복실레이트

4,4,4-트라이플루오로부티르알데하이드(0.28 mL, 2.6 mmol)를 0℃에서 DCM(1.3 mL) 중의 피롤리딘(0.12 mL, 1.5 mmol) 및 트라이에틸아민(0.092 mL, 0.66 mmol)의 용액에 첨가하였다. DCM(6.6 mL) 중의 에틸 2-클로로-2-(하이드록시아미노)아세테이트(100 mg, 0.66 mmol)의 용액을 5분 간격으로 5회에 나누어 첨가하였다. 10분 후, 빙조(ice bath)에서 꺼내고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 감압 하에서 농축시키고 추가의 정제 없이 조 물질 상에서 수행하였다.

중간체 67

에틸 4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아이속사졸-3-카르복실레이트

mCPBA(180 mg, 1.1 mmol)를 실온에서 DCM(2.5 mL) 중의 에틸 5-(피롤리딘-1-일)-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-4,5-다이하이드로아이속사졸-3-카르복실레이트(190 mg, 0.66 mmol, 중간체 66)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 후속적으로 NaHCO₃ 포화 수용액으로 켄칭하였다. 2상 혼합물을 분액 깔때기로 옮겨, EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO₃ 포화 수용액 및 염수로 세정하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. FCC(0-45% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 산출하였다.

중간체 68

4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아이속사졸-3-카복실산

에틸 4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아이속사졸-3-카르복실레이트(110 mg, 0.49 mmol, 중간체 67)를 THF(0.29 mL) 중에 용해시키고, 물(0.49 mL) 중 LiOH(24 mg, 0.99 mmol)의 용액을 적가하였다. 출발 물질을 완전히 소모할 때까지(약 1시간) 혼합물을 교반하고, 이 때 반응물을 1 N HCl 수용액으로 산성화하고, 물(10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 CHCl₃(15 mL × 3) 중의 20% IPA(15 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 회백색 고체로서의 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

실시예

실시예 1

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복사미드

실시예 2

N-((S)-(7-((S*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복사미드

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복사미드(중간체 19)를 키랄 고정상(Whelk-01 (S,S), 25:75 MeOH/CO₂)을 사용한 SFC로 정제하여 부분입체 이성질체 쌍을 얻었다. 첫 번째 용리 이성질체를 분취용 HPLC(XBridge C18, 10-100% MeCN/수성 NH₄OH(20 mM))로 재정제하여 무색 고체로서의 실시예 1을 얻었다. 두 번째 용리 이성질체를 분취용 HPLC(XBridge C18, 10% 내지 100% MeCN/NH₄OH(20 mM))로 재정제하여 무색 고체로서의 실시예 2를 얻었다. 실시예 1: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.20 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.87 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.14 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.99 - 4.84 (m, 2H), 4.25 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.52 - 2.38 (m, 4H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.11 - 1.87 (m, 3H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.45 - 1.14 (m, 3H), 0.60 - 0.35 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 651.3. 실시예 2: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.19 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.88 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.15 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.98 - 4.86 (m, 2H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 2.55 - 2.39 (m, 4H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 1.60 (m, 6H), 1.47 - 1.17 (m, 3H), 0.59 - 0.37 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 651.3.

실시예 3

N-((S)-(7-((S)-사이클로프로필((R*)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아이소니코틴아미드

실시예 4

N-((S)-(7-((S)-사이클로프로필((S*)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아이소니코틴아미드

N-((1S)-(7-((1S)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아이소니코틴아미드(중간체 29)를 키랄 고정상(Whelk-O1 (S,S), 21.2 × 250 mm, 30:70 i-PrOH/CO₂ 뒤이어 CHIRALCEL OD-H, 30 × 250 mm, 9:91 i-PrOH (0.3% i-PrNH₂)/CO₂)을 사용한 SFC로 2회 정제하여, 부분입체 이성질체 쌍을 얻었다. 첫 번째 용리 이성질체는 실시예 3이고, 두 번째 용리 이성질체는 실시예 4였다. 실시예 3: ¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.09 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.87 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.76 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.74 - 8.70 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 1.5, 5.1 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.17 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.36 - 4.18 (m, 1H), 3.89 (q, J = 11.4 ㎐, 2H), 2.85 - 2.68 (m, 1H), 2.49 - 2.45 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.34 - 1.27 (m, 1H), 1.26 - 1.21 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 0.58 - 0.45 (m, 3H), 0.44 - 0.37 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 661.3. 실시예 4: ¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.09 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.87 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.77 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 1.7, 5.1 ㎐, 1H), 7.05 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.17 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 1H), 3.89 (q, J = 11.4 ㎐, 2H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 1H), 1.25 - 1.19 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 0.58 - 0.52 (m, 1H), 0.52 - 0.44 (m, 2H), 0.43 - 0.35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 661.2.

실시예 5

트랜스-(1,2)-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(트라이플루오로에틸)사이클로프로판-1-카르복사미드

실시예 6

트랜스-(1,2)-N-((1S)-(7-((1R)-사이클로프로필-(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드

트랜스-(1,2)-N-((1S)-(7-((1R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드(중간체 56, 4개의 부분입체 이성질체)를 키랄 고정상(OD-H 2 × 25 cm / 15% (2:1) 헵탄 : IPA / CO₂, 100 bar 70 mL/분)을 사용한 SFC로 정제하여, 각각 2개의 부분입체 이성질체의 1:1 혼합물인 2개의 생성물(실시예 5 및 실시예 6)을 수득하였다. 첫 번째 용리 물질은 실시예 5이고, 두 번째 용리 물질은 실시예 6이었다. 실시예 5: ¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.89 (dd, J = 1.0, 7.1 ㎐, 1H), 8.81 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 8.77 (dd, J = 5.2, 7.7 ㎐, 1H), 7.72 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 7.05 (dd, J = 1.2, 7.0 ㎐, 1H), 5.07 - 4.82 (m, 1H), 4.35 - 4.16 (m, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 2.11 - 1.91 (m, 4H), 1.84 - 1.68 (m, 3H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 1.27 - 1.14 (m, 4H), 1.11 - 0.98 (m, 3H), 0.58 - 0.45 (m, 3H), 0.44 - 0.35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 610.3. 실시예 6: ¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.87 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.81 - 8.73 (m, 2H), 7.71 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 7.05 (dd, J = 1.3, 7.1 ㎐, 1H), 5.05 - 4.93 (m, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 4.14 - 4.01 (m, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 3H), 1.86 - 1.69 (m, 3H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.43 - 1.31 (m, 1H), 1.27 - 1.17 (m, 2H), 1.14 - 1.10 (m, 1H), 1.09 - 0.98 (m, 3H), 0.59 - 0.44 (m, 3H), 0.44 - 0.36 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 610.3.

실시예 7

N-((S)-(7-((S)-사이클로프로필((S*)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)아이속사졸-4-카르복사미드

실시예 8

N-((S)-(7-((S)-사이클로프로필((R*)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)아이속사졸-4-카르복사미드

N-((1S)-(7-((1S)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)아이속사졸-4-카르복사미드(중간체 51)를 키랄 고정상(CHIRALCEL OD-H, 5 μm, 250 × 30 mm, 91% CO₂,9% IPA(0.3% iPrNH₂와 함께))을 사용한 SFC로 정제하여, 부분입체 이성질체 쌍을 얻었다. 첫 번째 용리 이성질체는 실시예 8이고, 두 번째 용리 이성질체는 실시예 7이었다. 이성질체 둘 모두를 추가로 분취용 HPLC(XBridge^® Prep, 5 μM, C18 OBD™, 50 × 100 mm, 0-100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH와 함께))로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 백색 분말로 동결건조시켰다. 실시예 7: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.51 (s, 1H), 8.86 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.82 - 8.73 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.14 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 2H), 2.80 - 2.61 (m, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 3H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.45 - 1.17 (m, 3H), 1.02 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 0.60 - 0.53 (m, 1H), 0.51 - 0.44 (m, 2H), 0.43 - 0.35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 665.3. 실시예 8: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.51 (s, 1H), 8.87 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.82 - 8.72 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.04 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.21 - 5.07 (m, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 2H), 2.81 - 2.62 (m, 3H), 2.49 - 2.45 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.70 (m, 3H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.47 - 1.18 (m, 3H), 1.07 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 0.60 - 0.44 (m, 3H), 0.44 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 665.3.

실시예 9

3-사이클로프로필-N-((S)-(7-((S)-사이클로프로필((S*)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)아이속사졸-4-카르복사미드

실시예 10

3-사이클로프로필-N-((S)-(7-((S)-사이클로프로필((R*)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)아이속사졸-4-카르복사미드

3-사이클로프로필-N-((1S)-(7-((1S)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)아이속사졸-4-카르복사미드(중간체 50)를 키랄 고정상(CHIRALCEL OD-H, 5 μm, 250 × 30mm, 이동상: 91% CO₂, 9% IPA(0.3% iPrNH₂))을 사용한 SFC로 정제하여, 부분입체 이성질체 쌍을 얻었다. 첫 번째 용리 이성질체는 실시예 10이고, 두 번째 용리 이성질체는 실시예 9였다. 실시예 9: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.36 (s, 1H), 8.87 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.77 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 8.66 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.23 - 5.06 (m, 1H), 4.37 - 4.15 (m, 1H), 2.84 - 2.67 (m, 1H), 2.56 ― 2.54 (m, 1H), 2.48 ― 2.41 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.71 (m, 3H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 1.35 - 1.18 (m, 2H), 1.10 - 0.96 (m, 5H), 0.94 - 0.81 (m, 2H), 0.60 - 0.52 (m, 1H), 0.52 - 0.43 (m, 2H), 0.43 - 0.37 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 609.3. 실시예 10: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.36 (s, 1H), 8.87 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.76 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.66 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.15 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 1H), 2.83 ― 2.70 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.71 (m, 3H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.34 - 1.19 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 1.04 - 0.95 (m, 2H), 0.94 - 0.82 (m, 2H), 0.59 - 0.44 (m, 3H), 0.44 - 0.36 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 609.3.

실시예 11

트랜스-(1S*,2S*)-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드

실시예 12

트랜스-(1R*,2R*)-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드

트랜스-(1,2)-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복사미드(중간체 37)를 키랄 고정상(Whelk-O1 (S,S), 21.2 × 250 mm, 5 μm, 20:80 i-PrOH/CO₂)을 사용한 SFC로 정제하여, 부분입체 이성질체 쌍을 얻었다. 첫 번째 용리 이성질체는 실시예 11이고, 두 번째 용리 이성질체는 실시예 12였다. 실시예 11: ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.35 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.90 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 8.7, 7.3 ㎐, 1H), 4.62 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 2.47 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 2.04 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.83 - 1.79 (m, 1H), 1.77 - 1.62 (m, 3H), 1.49 - 1.17 (m, 6H), 0.63 - 0.57 (m, 3H), 0.53 - 0.47 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 604.2. 실시예 12: ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.35 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.01 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.56 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.60 - 2.45 (m, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 3H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.78 - 1.56 (m, 3H), 1.30 - 1.24 (m, 3H), 1.21 - 1.17 (m, 1H), 1.15 - 1.10 (m, 1H), 0.63 - 0.56 (m, 3H), 0.53 - 0.49 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 604.2.

실시예 13

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복사미드

표제 화합물을 중간체 37의 합성에 기재된 바와 같이, 트랜스-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 대신 23시간 동안 교반하였고, 조 잔류물을 분취용 HPLC(XBridge C18, 40% 내지 100% MeCN/수성 NH₄OH(20 mM))로 뒤이어 키랄 고정상(CHIRALCEL OD-H, 21.2 × 250 mm, 5 μm, 20:80 MeOH/CO₂)을 사용한 SFC로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.33 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 5.78 - 5.68 (m, 1H), 5.21 - 5.14 (m, 1H), 4.62 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 2H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 2.50 - 2.46 (m, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 3H), 2.17 - 1.99 (m, 3H), 1.74 - 1.70 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 1.46 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 1.43 - 1.39 (m, 1H), 1.26 - 1.16 (m, 3H), 0.63 - 0.56 (m, 3H), 0.52 - 0.46 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 605.2.

실시예 14

N-((S)-(7-((S)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복사미드

표제 화합물을 중간체 37의 합성에 기재된 바와 같이, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((S)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 39)를, 그리고 트랜스-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 대신 21시간 동안 교반하였고, 조 잔류물을 분취용 HPLC(XBridge C18, 40% 내지 100% MeCN/수성 NH₄OH(20 mM))로 뒤이어 키랄 고정상(CHIRALCEL OD-H, 21.2 × 250 mm, 5 μm, 20:85 MeOH/CO₂)을 사용한 SFC로 정제하여, 크림색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) 8.33 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 7.3, 2.1 ㎐, 2H), 5.73 (hept, J = 6.7 ㎐, 1H), 5.21 - 5.14 (m, 1H), 4.62 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.50 - 2.46 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 3H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 4H), 1.55 - 1.49 (m, 4H), 1.46 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 1.44 - 1.38 (m, 1H), 1.27 - 1.24 (m, 1H), 1.18 - 1.12 (m, 1H), 0.60 - 0.53 (m, 3H), 0.49 - 0.43 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 605.3.

실시예 15

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복사미드

표제 화합물을 중간체 37의 합성에 기재된 바와 같이, 트랜스-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산 대신에 1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 대신 21시간 동안 교반하였고, EDCI(13 mg, 0.07 mmol), HOBt(9 mg, 0.07 mmol), DIPEA(13 μL, 0.08 mmol) 및 ACN(0.2 mL)과 함께 미리 교반한 1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산(12 mg, 0.07 mmol)의 추가 분취량을 3시간 후에 첨가하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.33 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.14 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 5.17 (dd, J = 9.3, 7.8 ㎐, 1H), 4.62 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.53 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 2H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.51 - 2.45 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 1H), 1.60 - 1.13 (m, 7H), 0.60 - 0.42 (m, 8H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 617.3.

실시예 16

N-((S)-(7-((S)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복사미드

표제 화합물을 중간체 37의 합성에 기재된 바와 같이, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((S)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 39)를, 그리고 트랜스-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산 대신에 1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 대신 21시간 동안 교반하였고, EDCI(13 mg, 0.07 mmol), HOBt(9 mg, 0.07 mmol), DIPEA(13 μL, 0.08 mmol) 및 ACN(0.2 mL)과 함께 미리 교반한 1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산(12 mg, 0.07 mmol)의 추가 분취량을 3시간 후에 첨가하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.33 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 5.22 - 5.12 (m, 1H), 4.62 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.56 ― 4.49 (m, 2H), 2.84 - 2.67 (m, 2H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.51 - 2.47 (m, 2H), 2.38 - 2.22 (m, 3H), 2.17 - 1.98 (m, 3H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 1.27 - 1.24 (m, 1H), 1.18 - 1.12 (m, 1H), 0.62 - 0.41 (m, 8H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 617.2.

실시예 17

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((S*)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복사미드

실시예 18

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((R*)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복사미드

N-((1S)-(7-((1R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복사미드(중간체 55)를 키랄 고정상(IC 2 × 15 cm, CO₂ 하에서 12% IPA(0.3% NPA 포함), 100 bar, 65 mL/분)을 사용하는 SFC를 통해 분리하여 부분입체 이성질체 쌍을 얻었다. 첫 번째 용리 이성질체는 실시예 18이고, 두 번째 용리 이성질체는 실시예 17이었다. 실시예 17: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.90 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.86 - 8.67 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.06 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.68 - 5.42 (m, 1H), 5.12 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.47 - 1.34 (m, 7H), 1.31 - 1.19 (m, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 0.59 - 0.45 (m, 3H), 0.45 - 0.37 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 611.3. 실시예 18: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.89 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.80 (dd, J = 8.4, 16.0 ㎐, 2H), 8.09 (d, J = 0.6 ㎐, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.63 - 5.44 (m, 1H), 5.11 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.45 - 1.35 (m, 7H), 1.33 - 1.17 (m, 3H), 1.02 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 0.58 - 0.45 (m, 3H), 0.44 - 0.37 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 611.3.

실시예 19

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((S*)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복사미드

실시예 20

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((R*)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복사미드

N-((1S)-(7-((1R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복사미드(중간체 54)를 키랄 고정상(IC 2 × 15 cm, CO₂ 하에 13% IPA, 100 bar, 65 mL/분)을 포함하는 SFC로 정제하여, 부분입체 이성질체 쌍을 얻었다. 첫 번째 용리 이성질체는 실시예 20이고, 두 번째 용리 이성질체는 실시예 19였다. 실시예 20: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.90 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.87 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.78 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.11 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.51 - 4.36 (m, 2H), 4.33 - 4.21 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.33 ― 2.25 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.43 - 1.31 (m, 1H), 1.31 - 1.17 (m, 4H), 1.02 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 0.59 - 0.52 (m, 1H), 0.52 - 0.44 (m, 4H), 0.44 - 0.33 (m, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 623.3. 실시예 19: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.90 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.87 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.78 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.11 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 1.31 - 1.18 (m, 4H), 1.08 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 0.58 - 0.44 (m, 5H), 0.44 - 0.33 (m, 3H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 623.3.

실시예 21

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

DCM(2.6 mL) 중의 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 (65 mg, 0.14 mmol, 중간체 36)의 용액을 빙조에서 0℃로 냉각시키고, DIPEA(84 μL, 0.49 mmol)에 이어 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르보닐 클로라이드(51 mg, 0.35 mmol, 중간체 40)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 다음 빙조에서 꺼내고 실온으로 19시간에 걸쳐 가온하였다. 그 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물로 켄칭하였다. 이어서, EtOAc(20 mL)를 첨가하고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(25 × 35 mL)로 추가로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(XBridge C18, 40% 내지 100% MeCN/수성 NH₄OH(20 mM))로 정제하여, 크림색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.35 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.90 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.22 (dd, J = 9.0, 7.7 ㎐, 1H), 4.61 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.51 - 2.45 (m, 2H), 2.35 - 2.12 (m, 4H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.84 - 1.63 (m, 3H), 1.54 - 1.35 (m, 2H), 1.24 - 1.13 (m, 1H), 0.65 - 0.56 (m, 3H), 0.54 - 0.44 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 578.2.

실시예 22

N-((S)-(7-((S)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

표제 화합물을 실시예 21의 합성에 기재된 바와 같이, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((S)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 39)를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.35 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.68 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.90 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 4.62 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.52 - 2.47 (m, 2H), 2.38 - 2.11 (m, 4H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.82 - 1.62 (m, 3H), 1.55 - 1.33 (m, 2H), 1.21 - 1.11 (m, 1H), 0.61 - 0.53 (m, 3H), 0.53 - 0.44 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 578.2.

실시예 23

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

표제 화합물을 실시예 21의 합성에 기재된 바와 같이, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(중간체 41)를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.35 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 5.22 (dd, J = 9.0, 7.7 ㎐, 1H), 4.62 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.57 - 2.43 (m, 4H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 3H), 1.55 - 1.32 (m, 2H), 1.25 - 1.16 (m, 1H), 0.66 - 0.57 (m, 3H), 0.55 - 0.47 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 570.1.

실시예 24

3-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)아이속사졸-4-카르복사미드

표제 화합물을 중간체 37의 합성에 기재된 바와 같이, 트랜스-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산 대신에 3-사이클로프로필-1,2-옥사졸-4-카르복실산을 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.76 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.28 - 5.23 (m, 1H), 4.59 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.49 - 2.46 (m, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 3H), 1.57 - 1.48 (m, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 1H), 1.20 - 1.05 (m, 5H), 0.63 - 0.58 (m, 3H), 0.54 - 0.48 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 603.2.

실시예 25

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아이소니코틴아미드

표제 화합물을 중간체 37의 합성에 기재된 바와 같이, 트랜스-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산 대신에 2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리딘-4-카르복실산을 사용하여 제조하고, 혼합물을 40℃에서 2시간 대신 23시간 동안 교반하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.73 (dd, J = 5.1, 0.8 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 5.1, 1.7 ㎐, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 6.77 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 1H), 4.59 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 3.67 (q, J = 10.6 ㎐, 2H), 2.81 - 2.67 (m, 2H), 2.61 - 2.49 (m, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 3H), 1.55 - 1.31 (m, 2H), 1.22 - 1.16 (m, 1H), 0.64 - 0.58 (m, 3H), 0.54 - 0.48 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 655.2.

실시예 26

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)아이속사졸-4-카르복사미드

표제 화합물을 중간체 37의 합성에 기재된 바와 같이, 트랜스-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산 대신에 3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)아이속사졸-4-카르복실산을 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.76 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 6.75 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.21 (dd, J = 8.5, 7.3 ㎐, 1H), 4.58 (dd, J = 8.7, 7.9 ㎐, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.67 - 2.53 (m, 3H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 2.33 - 2.24 (m, 2H), 2.19 - 1.97 (m, 4H), 1.84 - 1.63 (m, 3H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.37 - 1.29 (m, 1H), 1.22 - 1.15 (m, 1H), 0.64 - 0.58 (m, 3H), 0.54 - 0.48 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 659.2.

실시예 27

3-사이클로프로필-N-((S)-(7-((S)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)아이속사졸-4-카르복사미드

표제 화합물을 중간체 37의 합성에 기재된 바와 같이, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((S)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 39)를, 그리고 트랜스-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산 대신에 3-사이클로프로필-1,2-옥사졸-4-카르복실산을 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.75 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 6.77 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.29 - 5.23 (m, 1H), 4.60 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.50 - 2.46 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.18 - 1.99 (m, 4H), 1.80 - 1.64 (m, 3H), 1.56 - 1.34 (m, 2H), 1.20 - 1.06 (m, 5H), 0.61 - 0.54 (m, 3H), 0.52 - 0.45 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 603.2.

실시예 28

N-((S)-(7-((S)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아이소니코틴아미드

표제 화합물을 중간체 37의 합성에 기재된 바와 같이, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((S)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 39)를, 그리고 트랜스-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산 대신에 2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리딘-4-카르복실산을 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.73 (dd, J = 5.1, 0.9 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 5.1, 1.6 ㎐, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.30 - 5.27 (m, 1H), 4.61 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 3.67 (q, J = 10.6 ㎐, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.50 - 2.47 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 2.20 - 2.00 (m, 4H), 1.80 - 1.62 (m, 3H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 1H), 1.21 - 1.13 (m, 1H), 0.61 - 0.55 (m, 3H), 0.51 - 0.44 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 655.2.

실시예 29

N-((S)-(7-((S)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)아이속사졸-4-카르복사미드

표제 화합물을 중간체 37의 합성에 기재된 바와 같이, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((S)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드(중간체 39)를, 그리고 트랜스-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산 대신에 3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)아이속사졸-4-카르복실산(중간체 34)을 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.76 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 6.74 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.21 (dd, J = 8.6, 7.5 ㎐, 1H), 4.60 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 3H), 2.50 - 2.46 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 3H), 1.81 - 1.64 (m, 3H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 1H), 1.21 - 1.12 (m, 1H), 0.61 - 0.54 (m, 3H), 0.50 - 0.45 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 659.2.

실시예 30

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)아이속사졸-4-카르복사미드

표제 화합물을 중간체 37의 합성에 기재된 바와 같이, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(중간체 41)를, 그리고 트랜스-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산 대신에 3-(3,3,3-트라이플루오로프로필)아이속사졸-4-카르복실산(중간체 34)을 사용하여 제조하고, 혼합물을 40℃에서 2시간 대신 4.5시간 동안 교반하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.77 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 6.82 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.21 (dd, J = 8.5, 7.4 ㎐, 1H), 4.58 (dd, J = 8.8, 7.8 ㎐, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 2.65 - 2.42 (m, 6H), 2.12 - 1.98 (m, 3H), 1.79 - 1.62 (m, 4H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.24 - 1.15 (m, 1H), 0.65 - 0.59 (m, 3H), 0.56 - 0.50 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 651.2.

실시예 31

N-((S)-(7-((S)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(사이클로프로필메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복사미드

바이알을 교반 막대, N-((S)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(75 mg, 0.16 mmol, 중간체 49), MeCN (2 mL), HOBt(23 mg, 0.17 mmol) 및 2-(사이클로프로필메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산(29 mg, 0.17 mmol, 중간체 31)으로 충전하였다. 반응물을 5분 동안 교반하고, 이어서 EDCI(33 mg, 0.17 mmol) 및 휘니그 염기(0.042 mL, 0.25 mmol)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 40℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc(2 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 유리질 고체로 응축시켰다. 조물질을 FCC(0-100% (EtOAc 중의 10% MeOH)/헥산)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 응축시키고, 최소 MeCN:물에 넣고, 동결건조시켜 백색 분말로서의 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.88 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.41 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.15 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.36 (d, J = 7.4 ㎐, 2H), 4.28 (dd, J = 7.9, 8.8 ㎐, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 4H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.93 ― 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.67 (m, 2H), 1.67 ― 1.56 (m, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 2H), 1.31 - 1.18 (m, 2H), 0.60 - 0.51 (m, 3H), 0.51 - 0.37 (m, 5H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 609.3.

실시예 32

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복사미드

표제 화합물을 실시예 31의 합성에 기재된 바와 같이, N-((S)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(중간체 41)를, 그리고 2-(사이클로프로필메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 물질을 분취용 HPLC(XBridge^® Prep, 5 μM, C18 OBD™, 50 × 100 mm, 0-100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH와 함께))로 추가로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.97 - 8.81 (m, 2H), 8.72 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.10 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 2H), 4.28 (dd, J = 7.8, 8.8 ㎐, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 4H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 1.29 - 1.15 (m, 3H), 0.59 - 0.34 (m, 8H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 609.2.

실시예 33

N-((S)-(7-((S)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복사미드

표제 화합물을 중간체 31의 합성에 기재된 바와 같이,2-(사이클로프로필메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 물질을 추가로 분취용 HPLC(XBridge^® Prep, 5 μM, C18 OBD™, 50 × 100 mm, 0-100% 아세토니트릴/물(20 mM NH₄OH와 함께))로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.94 - 8.83 (m, 2H), 8.72 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.10 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.51 - 4.36 (m, 2H), 4.30 (dd, J = 8.0, 8.6 ㎐, 1H), 2.56 ― 2.52 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 3H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.68 (m, 3H), 1.67 ― 1.60 (m, 1H), 1.44 - 1.30 (m, 1H), 1.30 - 1.16 (m, 3H), 0.57 - 0.32 (m, 8H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 609.3.

실시예 34

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(사이클로프로필메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복사미드

표제 화합물을 실시예 31의 합성에 기재된 바와 같이, N-((S)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(중간체 41)를 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.88 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.41 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.05 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.15 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.27 (dd, J = 7.8, 8.8 ㎐, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 4H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.93 ― 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.66 (m, 2H), 1.66 ― 1.58 (m, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 1.31 - 1.17 (m, 2H), 0.60 - 0.50 (m, 3H), 0.50 - 0.36 (m, 5H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 609.3.

실시예 35

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드

표제 화합물을 실시예 31의 합성에 기재된 바와 같이, N-((S)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(중간체 57)를, 그리고 2-(사이클로프로필메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.81 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 8.75 - 8.67 (m, 2H), 7.47 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.38 (spt, J = 6.6 ㎐, 1H), 5.10 (t, J = 8.9 ㎐, 1H), 4.25 (dd, J = 7.6, 8.9 ㎐, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 3H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.87 - 1.67 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.42 - 1.27 (m, 8H), 1.27 - 1.13 (m, 2H), 0.58 - 0.51 (m, 1H), 0.50 - 0.43 (m, 2H), 0.43 - 0.36 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 614.3.

실시예 36

3-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)아이속사졸-4-카르복사미드

표제 화합물을 실시예 31의 합성에 기재된 바와 같이, N-((S)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드 아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(중간체 41)를, 그리고 2-(사이클로프로필메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 3-사이클로프로필아이속사졸-4-카르복실산을 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.36 (s, 1H), 8.86 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.67 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.13 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.26 (dd, J = 7.7, 8.8 ㎐, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 5H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.94 ― 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.86 ― 1.56 (m, 1H), 1.46 - 1.34 (m, 1H), 1.34 - 1.24 (m, 1H), 1.24 - 1.14 (m, 1H), 1.04 - 0.94 (m, 2H), 0.93 - 0.81 (m, 2H), 0.59 - 0.43 (m, 3H), 0.43 - 0.36 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 595.2.

실시예 37

3-사이클로프로필-N-((S)-(7-((S)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)아이속사졸-4-카르복사미드

표제 화합물을 실시예 31의 합성에 기재된 바와 같이, 2-(사이클로프로필메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 대신에 3-사이클로프로필아이속사졸-4-카르복실산을 사용하여 제조하였다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.35 (s, 1H), 8.86 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.65 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.14 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.27 (dd, J = 7.8, 8.7 ㎐, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 5H), 2.22 ― 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.92 ― 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.70 ― 1.58 (m, 1H), 1.47 ― 1.35 (m, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 1H), 1.26 - 1.19 (m, 1H), 1.04 - 0.94 (m, 2H), 0.93 - 0.82 (m, 2H), 0.57 - 0.50 (m, 1H), 0.50 - 0.42 (m, 2H), 0.42 - 0.37 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 595.3.

실시예 38

N-((S)-(7-((S*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-메틸-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복사미드

실시예 39

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-메틸-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복사미드

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-5-메틸-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복사미드(중간체 48)를 키랄 고정상(Whelk-01 (R,R), 25 × 2 cm; 25:75 EtOH(0.1% DEA)/CO₂)을 사용한 SFC로 정제하여 부분입체 이성질체 쌍을 얻었다. 첫 번째 용리 이성질체는 실시예 39이고, 두 번째 용리 이성질체는 실시예 38이었다. 실시예 38: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.87 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.18 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.14 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.37 ― 4.21 (m, 3H), 2.91 ― 2.75 (m, 2H), 2.53 ― 2.39 (m, 7H), 2.24 ― 2.13 (m, 1H), 2.11 ― 1.93 (m, 2H), 1.92 ― 1.60 (m, 4H), 1.47 ― 1.14 (m, 3H), 0.61 ― 0.35 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 664.0. 실시예 39: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.86 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.70 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.14 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 3H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.49 - 2.39 (m, 4H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.89 - 1.62 (m, 4H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.32 - 1.17 (m, 2H), 0.57 - 0.36 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 664.2.

실시예 40

N-((S)-(7-((S*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복사미드

실시예 41

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복사미드

N-((1S)-(7-(사이클로프로필((4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복사미드(중간체 47)를 키랄 고정상(CHIRALPAK IA, 25 × 2 cm; 40:60 EtOH(0.1% DEA)/CO₂)을 사용한 SFC로 정제하여 부분입체 이성질체 쌍을 얻었다. 첫 번째 용리 이성질체는 실시예 41이고, 두 번째 용리 이성질체는 실시예 40이었다. 실시예 40: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.88 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.47 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.15 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.77 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 4.27 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.53 - 2.38 (m, 4H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 1.86 (m, 3H), 1.86 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.43 - 1.16 (m, 3H), 0.60 - 0.35 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 651.1. 실시예 41: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.87 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 8.46 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.05 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.15 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.76 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 2H), 2.51 - 2.40 (m, 4H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 1.31 - 1.17 (m, 2H), 0.57 - 0.37 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 651.1.

실시예 42

N-((S)-(7-((S*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-3-카르복사미드

실시예 43

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-3-카르복사미드

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-3-카르복사미드(중간체 46)를 키랄 고정상(CHIRALPAK AD-H, 25 × 2 cm; 15:85 MeOH(0.1% DEA)/CO₂)을 사용한 SFC로 정제하여 부분입체 이성질체 쌍을 얻었다. 첫 번째 용리 이성질체는 실시예 43이고, 두 번째 용리 이성질체는 실시예 42였다. 실시예 42: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.88 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.73 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 6.67 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 5.16 - 5.11 (m, 1H), 4.47 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 4.28 (dd, J = 8.9, 7.6 ㎐, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.52 - 2.41 (m, 4H), 2.15 - 1.66 (m, 6H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.39 - 1.18 (m, 3H), 0.57 - 0.38 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 650.3. 실시예 43: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.88 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 6.67 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 5.13 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.46 (t, J = 7.0 ㎐, 2H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.55 - 2.40 (m, 4H), 2.15 - 1.92 (m, 3H), 1.92 - 1.65 (m, 3H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.39 - 1.30 (m, 1H), 1.30 - 1.17 (m, 2H), 0.57 - 0.37 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 650.3.

실시예 44

N-((S)-(7-((S*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드

실시예 45

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드(중간체 45)를 비대칭 고정상(CHIRALPAK AD-H, 25 × 2 cm; 20:80 MeOH(0.1% DEA)/CO₂)을 사용한 SFC 로 정제하여 부분입체 이성질체 쌍을 얻었다. 첫 번째 용리 이성질체는 실시예 45이고, 두 번째 용리 이성질체는 실시예 44였다. 실시예 44: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.86 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.77 - 8.66 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 5.11 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.57 - 2.37 (m, 4H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 2.12 - 1.59 (m, 6H), 1.46 - 1.14 (m, 3H), 0.59 - 0.35 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 568.3. 실시예 45: ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.86 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 5.11 (t, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.53 - 2.40 (m, 4H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.63 (m, 3H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.32 - 1.17 (m, 2H), 0.57 - 0.37 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 568.3.

실시예 46

N-((S)-(7-((S*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드

실시예 47

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-아이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드(중간체 44)를 키랄 고정상(Whelk-01 (S,S), 25 × 2 cm; 25:75 MeOH/CO₂)을 사용한 SFC로 정제하여 부분입체 이성질체 쌍을 얻었다. 첫 번째 용리 이성질체는 실시예 47이고, 두 번째 용리 이성질체는 실시예 46이었다. 실시예 46: ¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.88 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.74 - 8.70 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.05 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.43 - 5.36 (m, 1H), 5.14 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 2.54 - 2.41 (m, 4H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.64 (m, 3H), 1.46 - 1.19 (m, 9H), 0.57 - 0.51 (m, 1H), 0.51 - 0.44 (m, 2H), 0.43 - 0.38 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 596.3. 실시예 47:¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.87 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.78 - 8.67 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.04 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.44 - 5.34 (m, 1H), 5.12 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.27 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.56 - 2.40 (m, 4H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.61 (m, 4H), 1.46 - 1.16 (m, 9H), 0.57 - 0.36 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 596.3.

실시예 48

N-((S)-(7-((S)-사이클로프로필((R*)4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아이소니코틴아미드

표제 화합물을 중간체 37의 합성에 기재된 바와 같이, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-4,4,4-트라이플루오로부탄아미드(중간체 41)를, 그리고 트랜스-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산 대신에 2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리딘-4-카르복실산을 사용하여 제조하고, 혼합물을 40℃에서 2시간 대신 21시간 동안 교반하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.76 - 8.70 (m, 1H), 8.37 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 6.93 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.29 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 3.67 (q, J = 10.6 ㎐, 2H), 2.57 - 2.42 (m, 4H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 3H), 1.55 - 1.49 (m, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 1.24 - 1.18 (m, 1H), 0.65 - 0.59 (m, 3H), 0.56 - 0.50 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 647.2.

실시예 49

N-((S)-(7-((S*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복사미드

실시예 50

N-((S)-(7-((R*)-사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복사미드

N-((1S)-(7-(사이클로프로필(4,4,4-트라이플루오로부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-피라졸-4-카르복사미드(중간체 43)를 키랄 고정상(CHIRALPAK AD-H, 25 × 3 cm; 45:55 EtOH/CO₂)을 사용한 SFC로 정제하여 부분입체 이성질체 쌍을 얻었다. 첫 번째 용리 이성질체는 실시예 50이고, 두 번째 용리 이성질체는 실시예 49였다. 실시예 49: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.86 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 8.73 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.40 - 8.28 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.03 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.12 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.39 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 4.25 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.97 - 2.80 (m, 2H), 2.54 - 2.37 (m, 4H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.58 (m, 4H), 1.45 - 1.13 (m, 3H), 0.58 - 0.34 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺실측치 650.3. 실시예 50: ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.86 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.40 - 8.27 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.03 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 5.13 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.39 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 4.27 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.96 - 2.81 (m, 2H), 2.53 - 2.40 (m, 4H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.61 (m, 4H), 1.49 - 1.15 (m, 3H), 0.60 - 0.35 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 650.3.

실시예 51

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-((S*)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

실시예 52

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-((R*)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

ACN(5.8 mL) 중의 N-((R)-(2-((S)-아미도(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트아미드(125 mg, 0.28 mmol, 중간체 59)의 용액에 TCFH(80 mg, 0.28 mmol), 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(30 mg, 0.24 mmol) 및 1-메틸이미다졸(0.1 mL, 1.25 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 EtOAc(3 × 15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 염기성 HPLC에 이어 분취용 HPLC(불규칙적인 가공전 실리카(bare silica), 0.2%/98%/2% NH₄OH/DCM/MeOH)로 정제하였다. 이러한 물질을 아키랄(achiral) SFC(AMINO 6 μm, 250 × 21.2 mm, 12:88 MeOH(0.3% i-PrNH₂)/CO₂)에 이어 키랄 고정상(Whelk-O1 (S,S), 21.2 × 250 mm, 5 μm, 25:75 i-PrOH (0.3% i-PrNH₂)/CO₂)을 사용한 SFC로 추가로 정제하여 부분입체 이성질체 쌍을 얻었다. 첫 번째 용리 이성질체는 실시예 52이고, 두 번째 용리 이성질체는 실시예 51이었다. 실시예 51: ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.35 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.91 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.21 (dd, J = 9.0, 7.8 ㎐, 1H), 4.62 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.54 ― 2.35 (m, 2H), 2.26 ― 2.12 (m, 2H), 2.08 ― 1.99 (m, 2H), 1.94 ― 1.87 (m, 1H), 1.82 ― 1.65 (m, 3H), 1.55 ― 1.50 (m, 2H), 1.46 ― 1.35 (m, 1H), 1.27 ― 1.22 (m, 1H), 1.13 ― 1.06 (m, 1H), 0.65 ― 0.58 (m, 3H), 0.54 ― 0.47 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 564.2. 실시예 52: ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.34 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.91 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.21 (dd, J = 8.9, 7.8 ㎐, 1H), 4.63 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.52 ― 2.36 (m, 2H), 2.26 ― 2.13 (m, 2H), 2.08 ― 2.00 (m, 2H), 1.95 ― 1.86 (m, 1H), 1.80 ― 1.67 (m, 3H), 1.55 ― 1.48 (m, 3H), 1.41 ― 1.35 (m, 1H), 1.10 ― 1.04 (m, 1H), 0.64 ― 0.58 (m, 3H), 0.54 ― 0.48 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 564.2.

실시예 53

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-((S*)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸아이속사졸-3-카르복사미드

실시예 54

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-((R*)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸아이속사졸-3-카르복사미드

실시예 53 및 실시예 54를 중간체 37의 합성에 기재된 바와 같이, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트아미드(중간체 59)를, 그리고 트랜스-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산 대신에 4-메틸아이속사졸-3-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 부분입체 이성질체(실시예 53 및 실시예 54)의 순수 혼합물을 키랄 고정상(Whelk-O1 (S,S), 21.2 × 250 mm, 5 μm, 25:75 i-PrOH (0.3% i-PrNH₂)/CO₂)을 사용한 SFC로 분리하였다. 첫 번째 용리 이성질체는 실시예 54이고, 두 번째 용리 이성질체는 실시예 53이었다. 실시예 53: ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.33 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.24 - 8.20 (m, 1H), 7.59 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 16.5, 7.4 ㎐, 2H), 5.23 (dd, J = 9.2, 7.8 ㎐, 1H), 4.64 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.76 - 3.45 (m, 2H), 2.53 (dd, J = 15.8, 6.8 ㎐, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.25 - 2.23 (m, 3H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 3H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.26 - 1.07 (m, 3H), 0.65 - 0.46 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 563.2. 실시예 54: ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.33 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 1H), 7.60 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.89 (d, J = 6.9 ㎐, 2H), 5.23 (dd, J = 9.2, 7.7 ㎐, 1H), 4.65 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.76 - 3.47 (m, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.25 - 2.24 (m, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 1.26 - 1.19 (m, 2H), 1.11 - 1.03 (m, 1H), 0.65 - 0.45 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 563.2.

실시예 55

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-((S*)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복사미드

실시예 56

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-((R*)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복사미드

실시예 55 및 실시예 56을 중간체 37의 합성에 기재된 바와 같이, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(2,2-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 (중간체 59)를, 그리고 트랜스-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산 대신에 1-(사이클로프로필메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 대신 24시간 동안 교반하였고, EDCI의 추가 분취량(43 mg, 0.26 mmol)을 2시간 후에 첨가하였다. 실시예 55 및 실시예 56을 키랄 고정상(Whelk-O1 (S,S), 21.2 × 250 mm, 5 μm, 25:75 i-PrOH (0.3% i-PrNH₂)/CO₂)을 사용한 SFC로 분리하였다. 첫 번째 용리 이성질체는 실시예 56이고, 두 번째 용리 이성질체는 실시예 55였다. 실시예 55: ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.33 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.13 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 15.5, 7.4 ㎐, 2H), 5.17 (dd, J = 9.3, 7.8 ㎐, 1H), 4.63 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 2H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.81 - 1.62 (m, 4H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 1.26 - 1.19 (m, 2H), 1.14 - 1.07 (m, 1H), 0.66 - 0.41 (m, 8H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 603.3. 실시예 56: ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.33 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.89 (d, J = 6.9 ㎐, 2H), 5.17 (dd, J = 9.3, 7.8 ㎐, 1H), 4.64 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 2H), 2.55 - 2.46 (m, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 4H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.43 - 1.33 (m, 2H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 1.11 - 1.04 (m, 1H), 0.64 - 0.41 (m, 8H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 603.2.

실시예 57

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-((S*)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)아이속사졸-4-카르복사미드

실시예 58

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-((R*)-2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트아미도)메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-3-(트라이플루오로메틸)아이속사졸-4-카르복사미드

실시예 57 및 실시예 58을 중간체 37의 합성에 기재된 바와 같이, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(2,2-다이플루오로사이클로프로필)아세트아미드(중간체 59)를, 그리고 트랜스-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산 대신에 3-(트라이플루오로메틸)아이속사졸-4-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 실시예 57 및 실시예 58을 키랄 고정상(Whelk-O1 (S,S), 21.2 × 250 mm, 5 μm, 15:85 EtOH/CO₂)을 사용한 SFC로 분리하였다. 두 번째 용리 부분입체 이성질체(실시예 57)를 키랄 고정상(Whelk-O1 (S,S), 21.2 × 250 mm, 5 μm, 15:85 EtOH/CO₂)을 사용한 SFC로 재정제하였다. 첫 번째 용리 이성질체는 실시예 58이고, 두 번째 용리 이성질체는 실시예 57이었다. 실시예 57: ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 9.03 - 8.96 (m, 1H), 8.36 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 6.85 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 5.22 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.58 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 2.52 - 2.37 (m, 2H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 2.05 - 1.86 (m, 3H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.36 - 1.25 (m, 2H), 1.23 - 1.17 (m, 1H), 1.14 - 1.06 (m, 1H), 0.64 - 0.48 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 617.2. 실시예 58: ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 9.01 - 8.95 (m, 1H), 8.36 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 6.80 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 5.22 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.60 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 2.53 - 2.36 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 2.06 - 1.86 (m, 3H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.67 - 1.64 (m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.38 - 1.18 (m, 3H), 1.12 - 1.04 (m, 1H), 0.66 - 0.48 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 617.2.

실시예 59

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

ACN(3 mL) 중의 2-다이아조-1-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)에탄-1-온(50 mg, 0.32 mmol, 중간체 65), N-((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드(75 mg, 0.16 mmol, 중간체 63) 및 DIPEA(0.17 mL, 0.98 mmol)의 용액에 벤조산은(I)(7 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini-NX C18, 30 × 75 mm, 3 μm, 40-70% ACN/물(0.05% NH₄OH + 10 mM NH₄HCO₃))로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.34 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.89 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.20 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.60 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 5H), 2.04 (d, J = 2.4 ㎐, 10H), 1.83 - 1.66 (m, 3H), 1.57 - 1.29 (m, 2H), 1.23 - 1.10 (m, 1H), 0.67 - 0.45 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 572.2.

실시예 60

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필((S)-4,4-다이플루오로-3-메틸부탄아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

표제 화합물을 중간체 37의 합성에 기재된 바와 같이, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드(중간체 63)를, 그리고 트랜스-2-(트라이플루오로메틸))사이클로프로판-1-카르복실산 대신에 (S)-4,4-다이플루오로-3-메틸부탄아미드를 사용하여 제조하였다. 반응을 40℃에서 2시간 동안 대신에 실온에서 30분 동안 실행하였고, 그 후에 혼합물을 농축 건조시키고 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini-NX C18, 30 × 75 mm, 3 μm, 40-70% ACN/물(0.05% NH₄OH + 10 mM NH₄HCO₃))로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.37 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.93 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 5.98 - 5.59 (m, 1H), 5.23 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.64 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.58 - 2.46 (m, 2H), 2.32 - 1.98 (m, 5H), 1.87 - 1.67 (m, 3H), 1.60 - 1.33 (m, 2H), 1.30 - 1.17 (m, 1H), 1.07 (dd, J = 19.6, 6.8 ㎐, 3H), 0.74 - 0.45 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 566.4.

실시예 61

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-((1r,3S)-3-플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

표제 화합물을 중간체 37의 합성에 기재된 바와 같이, N-((R)-(2-((S)-아미노(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)(사이클로프로필)메틸)-2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미드 대신에 N-((S)-(7-((R)-아미노(사이클로프로필)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드(중간체 63)를, 그리고 트랜스-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산 대신에 2-((1r,3s)-3-플루오로사이클로부틸)아세트산을 사용하여 제조하였다. 반응을 40℃에서 2시간 동안 대신에 실온에서 30분 동안 실행하였고, 그 후에 혼합물을 농축 건조시키고 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini-NX C18, 30 × 75 mm, 3 μm, 35-65% ACN/물(0.05% NH₄OH + 10 mM NH₄HCO₃))로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.37 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.96 - 6.82 (m, 2H), 5.30 - 5.01 (m, 2H), 4.64 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 3H), 2.54 - 2.36 (m, 4H), 2.32 - 2.00 (m, 6H), 1.88 - 1.69 (m, 3H), 1.60 - 1.15 (m, 3H), 0.68 - 0.45 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 560.4.

실시예 62

4-사이클로프로필-N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복사미드

표제 화합물을 중간체 37의 합성에 대해 기재된 바와 같이, 트랜스-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산 대신에 4-사이클로프로필-1,2,5-옥사다이아졸-3-카르복실산(CAS 1083246-26-7)을 사용하여 제조하고, 용액을 2시간 동안 40℃ 대신에 30분 동안 실온에서 교반하였다. 조 물질을 분취용 HPLC(Boston Green ODS, 150 × 30 mm, 5 μm, 10-40% ACN/물(0.05% NH₄OH))로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.50 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.90 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.63 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.16 (t, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.40 (br s, 2H), 2.35 (d, J = 13.6 ㎐, 2H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 2.19 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 2.02 (d, J = 10.3 ㎐, 2H), 1.94 - 1.60 (m, 4H), 1.47 - 1.34 (m, 1H), 1.34 - 1.24 (m, 1H), 1.23 - 1.16 (m, 1H), 1.16 - 1.08 (m, 2H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.57 - 0.43 (m, 3H), 0.43 - 0.35 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 604.2.

실시예 63

N-((S)-(7-((R)-사이클로프로필(2-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)아세트아미도)메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)(4,4-다이플루오로사이클로헥실)메틸)-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아이속사졸-3-카르복사미드

표제 화합물을 중간체 37의 합성에 대해 기재된 바와 같이, 트랜스-2-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카르복실산 대신에 4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아이속사졸-3-카르복실산(중간체 68)을, 그리고 ACN 대신에 DCM을 사용하여 제조하고, 용액을 2시간 동안 40℃ 대신에 30분 동안 실온에서 교반하였다. 조 물질을 분취용 HPLC(Boston Green ODS, 150 × 30 mm, 5 μm, 10-40% ACN/물(0.05% NH₄OH))로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.20 - 9.11 (m, 2H), 8.90 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.63 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 5.13 (t, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.23 (t, J = 8.3 ㎐, 1H), 3.77 (q, J = 11.2 ㎐, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.40 (br s, 2H), 2.34 (d, J = 11.8 ㎐, 2H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.17 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 2.00 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 1.91 - 1.58 (m, 4H), 1.44 - 1.28 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 2H), 0.57 - 0.43 (m, 3H), 0.42 - 0.34 (m, 1H). MS (ESI) m/z: [M+H]⁺ 실측치 645.4.

시험관 내에서의 생물학적 데이터

IL-17A(FLAG-태깅됨):IL-17RA(His-태깅됨) 결합 파괴 Eu-HTRF 검정

IL-17A의 FLAG 태그(서열 번호 1)를 겨냥한 항체를 HTRF 공여체 발색단(Europium-cryptate)으로 표지한다. IL-17A는 루프-스패닝 분자내 이황화 가교의 형성으로 인해 이러한 4차 구조로 "고정된" 이량체로서 존재한다. 검정에 사용된 IL-17RA의 작제물은 수용체의 외측 막 부분을 배제하고, C-말단 10xHis 태그(서열번호 2)에 융합된다. IL-17RA 키메라의 His 태그를 겨냥한 항체를 HTRF 수용체 발색단("D2")으로 표지한다. 형광-공명 에너지 전달(FRET)은 수용체에 대한 공여체 발색단의 근접도에 의존하고, IL-17A와 IL-17RA 사이의 결합의 방해는 FRET의 감소/손실을 야기한다. 따라서, 이 검정은 수용체에 대한 공여체의 형광 강도를 모니터링함으로써 결합한 IL-17A 및 IL-17RA에 대한 화합물 효과를 평가할 수 있다. 검정을 하기에 기재되는 바와 같이 수행한다.

총 22개의 희석 지점에 대한 40 nL의 2-배 연속 희석된 화합물 용액을 1536-웰 백색 저부피 비-결합 플레이트(Greiner #782904)의 각각의 웰에 첨가하고, 이어서 PBS+ 0.01% Triton-X100의 용액에 2x 최종 농도(2.5 nM)의 2 μL의 FLAG 태깅된 IL-17A를 각각의 웰에 첨가한다. 검정 플레이트를 간단하게 원심분리한 다음, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한다. PBS + 0.01% Triton-X100 + 200 mM 플루오르화 칼륨(Sigma 60238) 중에 2 × 5 nM 10HISxIL-17RA, 2 × 2.5 nM Eu-항-FLAG(CISBIO), 2 × 5 nM D2-항-HIS(CISBIO)를 함유한 혼합 용액을 제조하고, 2 μL의 혼합액을 검정 플레이트의 각각의 웰에 첨가한다. 검정 플레이트를 간단하게 원심분리한 다음, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 공여체(620 nm) 및 수용체(665 nm)의 파장에서 HTRF 강도를 BMG Pherastar를 사용하여 측정한다. 두 파장에서의 강도 사이의 비를 계산하고 화합물 농도에 대해 도식화하고, 데이터를 1-부위 경쟁 모델에 피팅하여 화합물의 IC₅₀를 산출한다.

IL-17A는 이량체 수용체 IL-17RA/RC에 결합하여 각질세포에 직접 작용하고, 건선 병변 조직에서 상승되는 것으로 알려진 다수의 염증 매개체의 생성을 유도한다. IL-17R과 상호작용하는 IL-17A를 차단하는 IL-17A 소분자 억제제는 각질세포와 같은 이의 표적화된 세포에서 IL-17A 신호전달을 저해할 것이다. 화합물 기능적 활성은 인간 정상 각질세포 (NHK)에서 IL-17A-유도된 G-CSF 생산에 대한 이의 영향에 대해 평가된다.

NHK 분석

성인 정상 인간 각질세포를 약 90% 컨플루언스에 도달할 때까지 플라스크에서 각질 세포 성장 배지(Lonza) 중에 배양하고, 이어서 세포를 3000-4000개의 세포/웰의 밀도로 384-웰 플레이트로 옮긴다. 재조합 인간 IL-17A(Gibco PHC9174)를 실온에서 1시간 동안 적정된 화합물 또는 DMSO와 함께 사전-인큐베이션한 다음, 세포 배양 플레이트에 첨가한다. IL-17A의 최종 농도는 5 ng/mL이고, DMSO는 5% FBS를 함유하는 배양물에서 0.2% 이다. 세포를 37℃에서 24시간 동안 배양/처리한다. 상청액을 수집하고, G-CSF 생산을 인간 G-CSF 키트(CisBio)를 사용하여 HTRF 기술을 통해 측정한다. G-CSF 농도를 표준 곡선으로부터 추정하고, IC₅₀를 GraphPad Prism을 사용하여 결정하였다. 세포 생존율을 또한 CellTiter-Glo 키트(Promega)를 사용하여 평가하고, 세포 생존율에 대한 화합물의 효과를 DMSO 대조군과 비교한다.

화합물이 1회 초과로 테스트되는 경우, 도시된 IC₅₀ 값은 측정된 값의 단순 평균이다.

상술한 명세서는 예시를 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시하지만, 본 발명의 실시는 하기 청구범위 및 그 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상의 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

본 명세서에 인용된 모든 문헌은 참고로 포함된다.

서열 번호 1

명칭: IL-17A-플래그

서열 번호 2

명칭: IL-17RA

SEQUENCE LISTING <110> Janssen Biotech, Inc. Goldberg, Steven Martin, Connor Rhorer,Timothy Tanis, Virginia Xue, Xiaohua <120> IMIDAZOPYRIMIDINES AS MODULATORS OF IL-17 <130> JBI6283WOPCT1 <140> To Be Assigned <141> Herewith <150> 63/017679 <151> 2020-04-30 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 182 <212> PRT <213> artificial <220> <223> Human IL17A with a FLAg tag <400> 1 Met Ala Thr Gly Ser Arg Thr Ser Leu Leu Leu Ala Phe Gly Leu Leu 1 5 10 15 Cys Leu Pro Trp Leu Gln Glu Gly Ser Ala Gly Ser Asp Tyr Lys Asp 20 25 30 Asp Asp Asp Lys Gly Ser Gly Ser Gly Ser Leu Glu Val Leu Phe Gln 35 40 45 Gly Pro Gly Ile Thr Ile Pro Arg Asn Pro Gly Cys Pro Asn Ser Glu 50 55 60 Asp Lys Asn Phe Pro Arg Thr Val Met Val Asn Leu Asn Ile His Asn 65 70 75 80 Arg Asn Thr Asn Thr Asn Pro Lys Arg Ser Ser Asp Tyr Tyr Asn Arg 85 90 95 Ser Thr Ser Pro Trp Asn Leu His Arg Asn Glu Asp Pro Glu Arg Tyr 100 105 110 Pro Ser Val Ile Trp Glu Ala Gln Cys Arg His Leu Gly Cys Ile Asn 115 120 125 Ala Asp Gly Asn Val Asp Tyr His Met Asn Ser Val Pro Ile Gln Gln 130 135 140 Glu Ile Leu Val Leu Arg Arg Glu Pro Pro His Cys Pro Asn Ser Phe 145 150 155 160 Arg Leu Glu Lys Ile Leu Val Ser Val Gly Cys Thr Cys Val Thr Pro 165 170 175 Ile Val His His Val Gln 180 <210> 2 <211> 323 <212> PRT <213> artificial <220> <223> IL17A with a His tag <400> 2 Met Lys Phe Leu Val Asn Val Ala Leu Val Phe Met Val Val Tyr Ile 1 5 10 15 Ser Tyr Ile Tyr Ala Leu Arg Leu Leu Asp His Arg Ala Leu Val Cys 20 25 30 Ser Gln Pro Gly Leu Asn Cys Thr Val Lys Asn Ser Thr Cys Leu Asp 35 40 45 Asp Ser Trp Ile His Pro Arg Asn Leu Thr Pro Ser Ser Pro Lys Asp 50 55 60 Leu Gln Ile Gln Leu His Phe Ala His Thr Gln Gln Gly Asp Leu Phe 65 70 75 80 Pro Val Ala His Ile Glu Trp Thr Leu Gln Thr Asp Ala Ser Ile Leu 85 90 95 Tyr Leu Glu Gly Ala Glu Leu Ser Val Leu Gln Leu Asn Thr Asn Glu 100 105 110 Arg Leu Cys Val Arg Phe Glu Phe Leu Ser Lys Leu Arg His His His 115 120 125 Arg Arg Trp Arg Phe Thr Phe Ser His Phe Val Val Asp Pro Asp Gln 130 135 140 Glu Tyr Glu Val Thr Val His His Leu Pro Lys Pro Ile Pro Asp Gly 145 150 155 160 Asp Pro Asn His Gln Ser Lys Asn Phe Leu Val Pro Asp Cys Glu His 165 170 175 Ala Arg Met Lys Val Thr Thr Pro Cys Met Ser Ser Gly Ser Leu Trp 180 185 190 Asp Pro Asn Ile Thr Val Glu Thr Leu Glu Ala His Gln Leu Arg Val 195 200 205 Ser Phe Thr Leu Trp Asn Glu Ser Thr His Tyr Gln Ile Leu Leu Thr 210 215 220 Ser Phe Pro His Met Glu Asn His Ser Cys Phe Glu His Met His His 225 230 235 240 Ile Pro Ala Pro Arg Pro Glu Glu Phe His Gln Arg Ser Asn Val Thr 245 250 255 Leu Thr Leu Arg Asn Leu Lys Gly Cys Cys Arg His Gln Val Gln Ile 260 265 270 Gln Pro Phe Phe Ser Ser Cys Leu Asn Asp Cys Leu Arg His Ser Ala 275 280 285 Thr Val Ser Cys Pro Glu Met Pro Asp Thr Pro Glu Pro Ile Pro Asp 290 295 300 Tyr Met Pro Leu Trp Gly Ser Gly Gly His His His His His His His 305 310 315 320 His His His

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

상기 식에서,
R¹은 -C_(1-6)알킬 또는 -C_(0-3)알킬C_(3-6)사이클로알킬이며,
여기서 -C_(1-6)알킬 및 -C_(0-3)알킬C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 1개 내지 6개의 불소 원자로 치환되고;
R²는 -C_(3-5)사이클로알킬이고;
R³는 -C_(0-1)알킬C_(3-6)사이클로알킬이며, 여기서 -C_(0-1)알킬C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 1개 내지 5개의 불소 원자로 치환되고;
R⁴는 -C_(3-4)사이클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴이며,
여기서 -C_(3-4)사이클로알킬은 비치환되거나 1개 내지 3개의 R^4a 기로 치환되고,
5-원 내지 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4b 기로 치환되고;
각각의 R^4a 기는 독립적으로 비치환되거나 1개 내지 6개의 불소 원자로 치환된 -C_(1-4)알킬로부터 선택되고;
각각의 R^4b 기는 독립적으로 -C_(0-2)알킬C_(3-4)사이클로알킬 또는 -C_(1-5)알킬로부터 선택되며,
여기서 -C_(0-2)알킬C_(3-4)사이클로알킬 및 -C_(1-5)알킬은 비치환되거나 1개 내지 6개의 불소 원자로 치환되고;
R⁵는 H 또는 F이며;
R⁴가 -C_(3-4)사이클로알킬인 경우, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이다:

.
제1항에 있어서,
R¹은 -C_(1-6)알킬 또는 -C_(0-3)알킬C_(3-6)사이클로알킬이며,
여기서 -C_(1-6)알킬 및 -C_(0-3)알킬C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 1개 내지 6개의 불소 원자로 치환되고;
R²는 -C_(3-5)사이클로알킬이고;
R³는 -C_(0-1)알킬C_(3-6)사이클로알킬이며, 여기서 -C_(0-1)알킬C_(3-6)사이클로알킬은 비치환되거나 1개 내지 5개의 불소 원자로 치환되고;
R⁴는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴이며,
여기서 5-원 내지 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4b 기로 치환되고,
각각의 R^4b 기는 독립적으로 -C_(0-2)알킬C_(3-4)사이클로알킬 또는 -C_(1-5)알킬로부터 선택되며, 여기서 -C_(0-2)알킬C_(3-4)사이클로알킬 및 -C_(1-5)알킬은 비치환되거나 1개 내지 6개의 불소 원자로 치환되고;
R⁵는 H 또는 F인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R⁵는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 -C_(1-4)알킬 또는 -C_(0-3)알킬C_(3-5)사이클로알킬이며,
여기서 -C_(1-4)알킬 및 -C_(0-3)알킬C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개 내지 6개의 불소 원자로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 -C_(1-3)알킬 또는 -C_(0-3)알킬C_(3-5)사이클로알킬이며,
여기서 -C_(1-3)알킬 및 -C_(0-3)알킬C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개 내지 6개의 불소 원자로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 -C_(1-3)알킬이며, 여기서 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1개 내지 3개의 불소 원자로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 C_(0-3)알킬C_(3-5)사이클로알킬이며, 여기서 -C_(0-3)알킬C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개 내지 6개의 불소 원자로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 C_(1-2)알킬C_(3-5)사이클로알킬이며, 여기서 -C_(1-2)알킬C_(3-5)사이클로알킬은 비치환되거나 1개 내지 3개의 불소 원자로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은

또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은

또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
R²는 -C_(3-4)사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
R²는 사이클로프로필인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
R³는 -C₍₀₎알킬C_(5-6)사이클로알킬이며, 여기서 -C₍₀₎알킬C_(5-6)사이클로알킬은 비치환되거나 1개 내지 5개의 불소 원자로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
R³는 -C₍₀₎알킬C_(5-6)사이클로알킬이며, 여기서 -C₍₀₎알킬C_(5-6)사이클로알킬은 비치환되거나 1개 내지 3개의 불소 원자로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
R³는 -C₍₀₎알킬C₍₆₎사이클로알킬이며, 여기서 -C₍₀₎알킬C₍₆₎사이클로알킬은 비치환되거나 1개 또는 2개의 불소 원자로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
R³는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는 N 및 O로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴이며,
여기서 5-원 내지 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4b 기로 치환되고;
각각의 R^4b 기는 독립적으로 -C_(0-1)알킬C₍₃₎사이클로알킬 또는 -C_(1-3)알킬로부터 선택되며, 여기서 -C_(0-1)알킬C₍₃₎사이클로알킬 및 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1개 내지 4개의 불소 원자로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴ 비치환되거나, 또는 비치환되거나 1개 내지 3개의 불소 원자로 치환된 C_(1-2)알킬로 치환된 피리디닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는, 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4b 기로 치환된 피라졸릴, 트라이아졸릴, 아이속사졸릴 또는 옥사다이아졸릴이며,
각각의 R^4b 기는 독립적으로 -C_(0-1)알킬C₍₃₎사이클로알킬 또는 -C_(1-3)알킬로부터 선택되며,
여기서 -C_(0-1)알킬C₍₃₎사이클로알킬 및 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1개 내지 4개의 불소 원자로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제17항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는, 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4b 기로 치환된 피라졸릴, 트라이아졸릴, 아이속사졸릴 또는 옥사다이아졸릴이며,
각각의 R^4b 기는 독립적으로 -C₍₁₎알킬C₍₃₎사이클로알킬 또는 -C_(1-3)알킬로부터 선택되며,
여기서 -C₍₁₎알킬C₍₃₎사이클로알킬 및 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1개 내지 3개의 불소 원자로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제17항, 제20항 및 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4b 기로 치환된, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 아이속사졸릴 또는 옥사다이아졸릴이며,
각각의 R^4b 기는 독립적으로 -C_(1-3)알킬이며, 여기서 -C_(1-3)알킬은 비치환되거나 1개 내지 3개의 불소 원자로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제17항 및 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4b 기로 치환된, 1H-피라졸릴, 1H-1,2,3-트라이아졸릴, 2H-1,2,3-트라이아졸릴, 1H-1,2,4-트라이아졸릴, 아이속사졸-4-일 또는 1,2,5-옥사다이아졸릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제17항 및 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4b 기로 치환된, 1H-피라졸릴, 1H-1,2,3-트라이아졸릴, 2H-1,2,3-트라이아졸릴, 1H-1,2,4-트라이아졸릴, 아이속사졸-4-일, 아이속사졸-3-일 또는 1,2,5-옥사다이아졸릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제17항 및 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4b 기로 치환된, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일, 1H-1,2,3-트라이아졸-5-일, 2H-1,2,3-트라이아졸-4-일, 1H-1,2,4-트라이아졸-5-일, 아이속사졸-4-일 또는 1,2,5-옥사다이아졸-3-일인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제17항 및 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는 비치환되거나 1개 또는 2개의 R^4b 기로 치환된, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일, 1H-1,2,3-트라이아졸-5-일, 2H-1,2,3-트라이아졸-4-일, 1H-1,2,4-트라이아졸-5-일, 아이속사졸-4-일, 아이속사졸-3-일 또는 1,2,5-옥사다이아졸-3-일인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제17항, 제20항 내지 제23항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는

또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제17항 및 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는

또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제17항 또는 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는

또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제17항 또는 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는

또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제17항 또는 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는
또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제17항 또는 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는

또는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴는 -C₍₃₎사이클로알킬이며,
여기서 -C₍₃₎사이클로알킬은 비치환되거나 1개 내지 3개의 R^4a 기로 치환되고;
각각의 R^4a 기는 독립적으로 비치환되거나 1개 내지 3개의 불소 원자로 치환된 -C_(1-2)알킬로부터 선택되고;
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 표 1A, 표 1AA 및 표 1B의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

및
제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

및
제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:

및
제37항에 있어서,

인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제37항에 있어서,

인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제37항에 있어서,

인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제37항에 있어서,

인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제37항에 있어서,

인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하여 제조되는 약제학적 조성물.
제43항 또는 제44항에 있어서, 경구 투여되는, 약제학적 조성물.
제45항에 있어서, 정제 또는 캡슐로서 투여되는, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법.
IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 및/또는 완화를 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 완화하는 방법.
제48항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa), 수포성 유천포창(bullous pemphigold), 아토피성 피부염, 백반증(vitiligo), 다발성 경화증, 천식, 포도막염(uveitits), 만성 폐쇄성 폐질환, 다발성 골수종 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제49항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 건선인, 방법.
제49항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 건선성 관절염인, 방법.
제49항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 류마티스 관절염인, 방법.
제49항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 강직성 척추염인, 방법.
제49항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 화농성 한선염인, 방법.
제49항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 수포성 유천포창인, 방법.
제49항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 아토피성 피부염인, 방법.
제49항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 백반증인, 방법.
제49항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 다발성 경화증인, 방법.
제49항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 전신 홍반성 루푸스인, 방법.
제49항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 천식인, 방법.
제49항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 포도막염인, 방법.
제49항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 만성 폐쇄성 폐질환인, 방법.
제49항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 다발성 골수종인, 방법.
제49항에 있어서, 상기 IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환은 전신 홍반성 루푸스인, 방법.
제48항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 경구 투여되는, 방법.
제48항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 정제 또는 캡슐로서 투여되는, 방법.
IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환의 치료 및/또는 완화에 사용하기 위한 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
의학적 요법에 사용하기 위한 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 완화하기 위한 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
IL-17A 매개 염증성 증후군, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 완화하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 방법.