KR20230018365A - 사이토카인 방출 증후군의 치료 방법 - Google Patents

사이토카인 방출 증후군의 치료 방법 Download PDF

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Abstract

질병 또는 질환으로부터 비정상적인 사이토카인 방출이 갖거나 또는 질병 또는 질환으로부터 비정상적인 사이토카인 방출이 발생할 위험이 있는 피험자를 치료하는 방법은 여기에 개시된다. 상기 방법은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다:
[화학식 1]
Figure pct00085
.
화학식 1의 변수는 여기에서 기재된 바와 같다.

Description

사이토카인 방출 증후군의 치료 방법
본 출원은 2020년 4월 13일자에 출원된 미국 가출원 제63/009,059호 및 2020년 5월 11일자에 출원된 미국 가출원 제63/022,956호에 대한 우선권을 주장한다. 전술한 출원의 전체 내용은 여기에서 참조로서 통합된다.
사이토카인 방출 증후군(Cytokine release syndrome)은, 감염 및 특정 약물과 같은, 다양한 요인에 의해 유발될 수 있는 전신 염증 반응이다. 심한 경우는 "사이토카인 폭풍 증후군"으로 지칭된다. 증상은, 발열, 피로, 식욕 부진, 근육 및 관절 통증, 메스꺼움, 구토, 설사, 발진, 빠른 호흡, 빠른 심장박동, 저혈압, 발작, 두통, 착란, 섬망, 환각, 떨림 및 조정 능력의 상실을 포함한다. 실험실 시험 및 임상 모니터링은, 낮은 혈중 산소, 확장된 맥압, 증가된 심박출량(초기), 잠재적으로 감소된 심박출량(후기), 혈액 내 높은 수준의 질소 화합물, 상승된 D-이합체, 상승된 트랜스아미나제, 인자 I 결핍 및 과도한 출혈 및 정상보다 높은 빌리루빈(bilirubin)의 수준을 나타낸다.
사이토카인 방출 증후군은, 많은 수의 백혈구가 활성화되고 염증성 사이토카인을 방출할 때 발생하며, 이는 궁극적으로 병원성 염증의 양성 피드백 루프(positive feedback loop)에서 더 많은 백혈구를 활성화시킨다. 이것은, 면역 세포에 의해 생성된 사이토카인이 염증 또는 감염의 부위에 T-세포 및 염증성 단핵구(대식세포로 분화)와 같은 효과기 면역 세포(effector immune cells)를 더 많이 모으기 때문에, 면역 체계가 병원체와 싸울 때 발생할 수 있다. 부가하여, 면역 세포 상에 동족 수용체(cognate receptor)에 결합하는 전-염증성 사이토카인은 추가 사이토카인 생산의 활성화 및 자극을 결과한다. 이러한 과정은, 조절 장애인 경우, 전신 과-염증, 저혈압 쇼크, 다-기관 부전으로 인해 생명을 위협할 수 있다.
용어 "사이토카인 방출 증후군"은, 90년대 초에, 항-T-세포 항체 무로모나브(muromonab)-CD3(OKT3)가 고형 장기 이식을 위한 면역억제 치료제로서 임상에 도입된 경우 처음 만들어졌다[Chatenoud L,et al., N Engl J Med. 1989;320:1420-1421; Chatenoud L, et al., Transplantation. 1990;49:697-702]. 이어서, 사이토카인 방출 증후군은, 항-흉선세포 글로불린(ATG)[Pihusch R,et al., Bone Marrow Transplant. 2002;30:347-354], CD28 과작동제 TGN1412[Suntharalingam G, et al., N Engl J Med. 2006;355:1018-1028], 리툭시맙(rituximab)[Winkler U, et al., Blood. 1999;94], 오비누투주맙(obinutuzumab)[Freeman CL, et al., Blood. 2015;126], 알렘투주맙(alemtuzumab)[Wing MG, et al., J Clin Invest. 1996;98:2819-2826], 브렌툭시맙(brentuximab)[Alig SK, et al., Eur J Haematol. 2015;94:554-557], 다세투주맙(dacetuzumab)[de Vos S, et al., J Hematol Oncol. 2014;7:44], 및 니볼루맙(nivolumab)[1Rotz SJ, et al., Pediatr Blood Cancer. 2017;64:e26642]과 같은, 여러 항체-기반 요법의 주입 후 기재되었다. 사이토카인 방출 증후군은 또한, 옥살리플라틴((oxaliplatin))[Tonini G, et al., J Biol Regul Homeost Agents. 2002;16:105-109] 및 레날리도마이드(lenalidomide)[Aue G, et al., Haematologica. 2009;94:1266-1273]와 같은, 비-단백질-기반 암 약물의 투여 후에도 관찰되었다. 더군다나, 사이토카인 방출 증후군은, 반일치(haploidentical) 공여자 줄기 세포 이식, 및 이식편-대-숙주병(GVHD)의 설정에서 보고되었다[Abboud R, et al., Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22:1851-1860, Cho C, et al., Bone Marrow Transplant. 2016;51:1620-1621]. 대량의 T-세포 자극으로 인한 사이토카인 폭풍은 또한, 인플루엔자와 같은, 바이러스 감염의 제안된 병리기전이다[Tisoncik JR, et al., Microbiol Mol Biol Rev. 2012;76:16-32, de Jong MD, et al., Nat Med. 2006;12:1203-1207].
최근에, 새로운 T-세포-결합 면역치료제의 성공으로, 사이토카인 방출 증후군이 이들 요법의 가장 빈번한 심각한 부작용 중 하나이기 때문에 사이토카인 방출 증후군에 대한 관심이 증가하고 있다. 예를 들어, 블리나투모맙(blinatumomab)[Teachey DT, et al., Blood. 2013;121:5154-5157] 및 CD19-표적화된 CAR T 세포[Morgan RA, et al., ERBB2. Mol Ther. 2010;18:843-851; Brudno JN, Kochenderfer JN. Blood. 2016;127(26):3321-30; and Porter DL, et al., N Engl J Med. 2011;365:725-733]를 이용한 연구는, 사이토카인 방출 증후군이 CD19-표적화된 CAR T 세포 실험에서 최대 100%의 빈도로, 때때로 치명적인 결과로 이들 요법의 가장 중요한 부작용임을 밝혀냈다.
사이토카인 방출 증후군은 또한 코로나바이러스 질병 2019(COVID-19)와 관련이 있다. 2020년 4월 12일까지, 코로나바이러스 질병 2019는, 대략 6.2%의 치사율로, 전 세계적으로 1,696,588명으로 확인되었다(Coronavirus disease 2019 (COVID-19) situation report - 52. April 12, 2020). 축적된 증거는, 중증 COVID-19에 걸린 서브그룹의 환자가 사이토카인 폭풍 증후군을 발병하는 것을 시사하며, 이는 이러한 서브그룹의 환자에서 높은 사망률에 기여한다.
따라서, 특히 T-세포-결합 면역치료제의 증가된 사용 및 코로나바이러스 및 인플루엔자 바이러스에 의한 건강 비상 원인(health emergency cause) 때문에 효과적인 요법을 개발할 필요가 시급하다.
현재, 여기에 도시된 화합물이 사이토카인의 비정상적인 방출을 억제한다는 것을 확인했다. 예를 들어, 화합물 1은, 사이토카인 방출 증후군의 특정 관점들을 모의실험하는 시험관내 분석에서, 인간 면역 세포 활성화, 증식 및 사이토카인 생성을 억제한다. 예를 들어, 말초 혈액 단핵 세포의 화합물 1 처치는, 항-CD3 및 항-CD28 항체, 식물적혈구응집소(phytohemagglutinin) 및 초항원 포도구균 장독소 B를 포함하는, 여러 자극에 의해 유도된 CD4+ 및 CD8+ T-세포 활성화 및 증식을 억제하고(실시예 1); 말초 혈액 단핵 세포의 화합물 1 처치는, 동종 혼합 림프구 반응(allogenic mixed lymphocyte reaction)에서 림프구 증식을 억제하며(실시예 2); 말초 혈액 단핵 세포의 화합물 1 처치는, IL-2, IL-6, IFNγ 및 TNFα를 포함하는, 사이토카인의 항-CD3 항체 및 항-CD28 항체-자극된 방출을 억제하고(실시예 3); 화합물 1은 마우스 원발성 암-관련 섬유아세포에 의한 TGFβ 사이토카인 생산을 억제하며(실시예 3); 화합물 1 처치는 휴지(resting) CD14+ 단핵구에서 세포 생존력의 손실을 촉진하고(실시예 4); 화합물 1은, 자극받지 않은 전혈에서 사이토카인 생성을 일으키지 않으며, 따라서, 환자에서 사이토카인 방출 증후군을 유발할 것으로 예상되지 않는다(실시예 6). 부가하여, 화합물 2는 다발성 경화증[즉, 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)]의 동물 모델에서 질병 진행을 차단한다(실시예 6). 이러한 결과에 부분적으로 기초하여, 피험자에서 비정상적인 사이토카인 방출 및 전신 염증을 억제하는 방법은 여기에 개시된다.
본 발명은 질병 또는 질환으로부터 비정상적인 사이토카인 방출이 있거나 또는 질병 또는 질환으로부터 비정상적인 사이토카인 방출이 발생할 위험이 있는 피험자를 치료하는 방법이다. 상기 방법은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00001
여기서:
X1, X2, 및 X3 중 하나는 S이고, 다른 둘은 각각 독립적으로 CR이며;
R은 H, -F, -Cl, -Br, -OH, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)할로알킬, -(C1-C4)알콕시, -(C1-C4)알킬렌-OH 또는 -F, -Cl, -Br, -OH, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)할로알킬, -(C1-C4)알콕시, 또는 -CO2-(C1-C4)알킬로부터 선택된 1-3개의 기로 선택적으로 치환된 4-7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고;
R1은 -NRaRb 또는 -ORa1이며;
Ra는, 각각의 경우에, 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(CH2)n-(C3-C7)사이클로알킬, -(CH2)n-3-7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, -(CH2)n-가교 (C6-C12)사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-5-10원 헤테로아릴, 또는 -(CH2)n-6-12원 가교 헤테로시클릴이고, 여기서, -(C1-C6)알킬, -(CH2)n-(C3-C7)사이클로알킬, -(CH2)n-3-7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, -(CH2)n-가교 (C6-C12)사이클로알킬, -(CH2)n-5-10원 헤테로아릴, 또는 -(CH2)n-6-12원 가교 헤테로시클릴은, -F, -Cl, -Br, -CN, -NH2, -OH, 옥소(oxo), -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)할로알킬, -(C1-C4)알콕시, -(C1-C4)할로알콕시, -(C1-C4)알킬렌-OH, 또는 -(C1-C4)알킬렌-NH2로부터 선택된 1-3개의 기로 선택적으로 치환되며;
Rb는, 각각의 경우에, 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬이고; 또는,
Ra 및 Rb는, 이들이 부착된 질소와 함께, -(C3-C10)헤테로사이클릴을 형성하며;
Ra1은, 각각의 경우에, 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, (C6-C10)아릴, 또는 3-10원 헤테로아릴이고;
R2 및 R3는 독립적으로 H 또는 -(C1-C4)알킬이며;
R4 및 R5는, 이들이 부착된 질소와 함께, 4-7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 6-12원 가교 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 상기 4-7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 6-12원 가교 헤테로시클릴은, -F, -Cl, -Br, -CN, -NH2, -OH, 옥소, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)할로알킬, -(C1-C4)알콕시, -(C1-C4)할로알콕시, -(C1-C4)알킬렌-OH, 또는 -(C1-C4)알킬렌-NH2로부터 선택된 1-3개의 기로 선택적으로 치환되며;
R6은, 각각의 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CN, -NH2, -OH, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)할로알콕시, -(C1-C6)알킬렌-OH, 또는 -(C1-C6)알킬렌-NH2이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이며; 그리고
n은 0, 1, 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 질병 또는 질환으로부터 전신 염증 반응이 있는 피험자 또는 질병 또는 질환으로부터 전신 염증 반응이 발병할 위험이 있는 피험자에게 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 피험자를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 질병 또는 질환으로부터 비정상적인 사이토카인 방출이 있거나 또는 질병 또는 질환으로부터 비정상적인 사이토카인 방출이 발생할 위험이 있는 피험자를 치료하기 위한 여기에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)이다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 질병 또는 질환으로부터 전신 염증 반응이 있는 피험자 또는 질병 또는 질환으로부터 전신 염증 반응이 발생할 위험이 있는 피험자를 치료하기 위한 여기에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)이다.
또한, 질병 또는 질환으로부터 비정상적인 사이토카인 방출이 있거나 또는 질병 또는 질환으로부터 비정상적인 사이토카인 방출이 발생할 위험이 있는 피험자를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 여기에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 용도는 개시된다.
또한, 질병 또는 질환으로부터 전신 염증 반응이 있는 피험자 또는 질병 또는 질환으로부터 전신 염증 반응이 발생할 위험이 있는 피험자를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 여기에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 용도는 개시된다.
도 1a는, 말초 혈액 단핵 세포(PBMCs)의 화합물 1 처치가 CD25(IL-2 수용체 알파 사슬) 및 CD69(타입 Ⅱ C-렉틴 수용체)의 감소된 세포 표면 발현, 및 CD62L(L-셀렉틴)의 감소된 쉐딩(shedding)에 의해 나타난 바와 같은, 항-CD3 및 항-CD28 항체, 식물적혈구응집소(PHA) 또는 포도구균 장독소 B(SEB)에 의한 CD4+ 및 CD8+ T-세포 활성화의 적정 가능한 억제(titratable inhibition)를 결과하는 것을 나타낸다. 도 1b는, 항-CD3 항체 및 항-CD28 항체-, PHA- 또는 SEB-활성화 림프구의 증식이 화합물 1 처치에 의해 억제되는 것을 나타낸다.
도 2a, 도 2b 및 도 2c는, 화합물 1이 용량-의존적 방식으로 동종 혼합 림프구 반응(MLR)에서 림프구의 증식을 억제하는 것을 나타낸다.
도 3a는, IL-2, IL-6, IFNγ 및 TNFα를 포함하여, 모든 측정된 사이토카인의 수준이 화합물 1의 존재하에서 항-CD3 항체 및 항-CD28 항체-활성화된 PBMCs에서 감소된 것을 나타낸다. 도 3b는, 화합물 1이 마우스 원발성 암-관련 섬유아세포(CAFs)에 의한 TGFβ 사이토카인 생성을 억제하는 것을 나타낸다.
도 4는, 화합물 1 처치가 휴지 CD14+ 단핵구에서 세포 생존력의 용량-의존적 손실로 이어지지만, 고농도(30 mM)를 제외하고 휴지 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 세포 생존력에 유의한 영향을 미치지 않음을 나타낸다.
도 5는, 화합물 2가 마우스에서 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 질병 진행을 차단한다는 것을 나타낸다.
본 발명은 질병 또는 질환으로부터 비정상적인 사이토카인 방출이 있는 피험자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 질병 또는 질환으로부터 비정상적인 사이토카인 방출이 발생할 위험이 있는 피험자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 사이토카인 방출에 의해 매개되는, 염증 및/또는 면역 반응과 관련된 많은 질병 및 질환이 있다. 염증 및/또는 자가면역 반응은, 예를 들어, 면역 체계에 의한 염증 반응이 병원체를 박멸하도록 의도된, 병원체에 의한 감염에 대한 건강하고 바람직한 방어 기전이다. 병원체가 박멸되면, 면역 반응은 감소하고 환자는 회복된다.
몇몇 사례에서, 피험자는 면역 반응 동안 사이토카인의 비정상적인 방출, 즉, 지속 기간이 너무 길어서 만성 염증 질환을 결과하거나, 또는 크기가 너무 강하여 급성 염증 질환을 결과하는 사이토카인 방출을 겪는다. 비정상적인 사이토카인 방출의 결과는 통제할 수 없는 면역 체계이다. 이것은, 예를 들어, 심각한 증상을 겪는 COVID-19 환자의 서브그룹에서의 경우인 것으로 믿어지며; 바이러스 감염에 반응하기 위해, 면역 체계가 과도하게 반응하여, 심각한 질병 및 심지어 사망으로 이어진다. 또 다른 예로는, 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 요법, 즉, 사이토카인의 대량 방출로부터 결과하는 심각하고 잠재적으로 생명을 위협하는 질환에서 때때로 발생하는 과도한 면역 반응이다. 특히, 과염증을 특징으로 하는 증상을 결과하는 경우, 이러한 사이토카인의 비정상적인 방출은, 종종 "사이토카인 방출 증후군"으로 지칭된다. 따라서, 본 발명은 질병 또는 질환으로부터 과염증 또는 전신 염증이 있거나 또는 질병 또는 질환으로부터 과염증 또는 전신 염증이 발생할 위험이 있는 피험자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
"사이토카인 방출 증후군"은, 사이토카인과 면역 세포 사이에 부적절한 양성 신호전달(positive signaling), 궁극적으로 과도한 수준의 사이토카인 방출로부터 결과하는 전신 염증 반응을 지칭한다. 이것은 많은 수의 백혈구가 활성화되고 염증성 사이토카인을 방출할 때 발생하며, 이는 궁극적으로 병원성 염증의 양성 피드백 루프에서 더 많은 백혈구를 활성화시킨다. 면역 세포에 의해 생성된 사이토카인은, T-세포 및 염증성 단핵구(대식세포로 분화)와 같은, 효과기 면역 세포를 염증 또는 감염의 부위로 더 많이 모은다. 부가하여, 면역 세포 상에 동족 수용체에 결합하는 전-염증성 사이토카인은 추가 사이토카인 생성의 활성화 및 자극을 결과한다. 환자에서, 이것은 고열, 부기 및 발적, 극심한 피로, 메스꺼움으로 이어지며, 몇몇 사례에서, 치명적이다. IL-Iβ, TNFα, IL-6, IL-8(CXCL8), IL-2, IL-10, IFNγ, IL-12p70 및 GM-CSF를 포함하여, 150개 이상의 알려진 염증 매개물질은, 사이토카인 방출 증후군 동안 방출되는 것으로 생각된다.
"사이토카인 폭풍 증후군"은 심각한 경우의 사이토카인 방출 증후군을 지칭한다.
"질병 또는 질환으로부터 비정상적인 사이토카인 방출이 발생할 위험이 있는 피험자"를 치료한다는 것은, 서브그룹이 통상적으로 비정상적인 사이토카인 방출(또는 사이토카인 방출 증후군 또는 사이토카인 폭풍 증후군)을 발생하는 것으로 알려진 질병 또는 질환이 있는 환자를 치료하는 것을 의미한다. 몇몇 사례에서, 서브그룹에서 위험에 처한 개인을 식별하고, 위험에 처한 피험자들만 치료하는 것은 가능할 수 있다. 다른 사례에서, 서브그룹에서 위험에 처한 피험자를 식별하는 것이 불가능하거나 실용적이지 않을 수 있으며, 이 경우 전체 그룹 중에서 피험자들이 치료된다, 즉, 본 발명은 사이토카인의 비정상적인 방출을 겪은 적이 없을 수 있는 몇몇 피험자를 치료하는 것을 고려한다. 질병 또는 질환으로부터 비정상적인 사이토카인 방출이 발생할 위험이 있는 피험자는, 바람직하게는 비정상적인 사이토카인 방출이 일어나기 전에, 예를 들어, 비정상적인 사이토카인 방출로부터 증상의 발병이 일어나기 전에, 치료되어, 사이토카인 방출이 발생시 증상의 중증도를 감소시키거나, 또는 증상의 발병을 늦춘다.
비정상적인 사이토카인 방출을 특징으로 하고, 개시된 방법에 의해 치료될 수 있는 질환은, 활성화된 T-세포를 이용한 요법, 활성화된 자연 살해(NK) 세포를 이용한 요법, 활성화된 수지상 세포를 이용한 요법, 활성화된 대식세포를 이용한 요법, 활성화된 B-세포를 이용한 요법, 및 항종양 세포 요법으로부터 결과하는 질환을 포함한다. 비정상적인 사이토카인 방출을 특징으로 하고, 개시된 방법에 의해 치료될 수 있는 다른 질환들은, 종양-침윤 림프구(TIL) 요법, 유전자 조작된 T 세포 수용체(TCR) 요법, 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 요법 및 다른 면역 세포, 예컨대, NK 세포를 통합하는 요법을 사용한 입양 세포 요법으로부터 결과하는 질환을 포함한다. 하나의 구현예에서, 질환은, 예를 들어, 티사젠렉류셀(tisagenlecleucel) 또는 악시캅타진 실로류셀(axicabtagene ciloleucel)을 이용한, CAR T 세포 요법으로부터 결과한다. 이러한 질환을 가진 피험자는 증상의 발병 및/또는 비정상적인 사이토카인 방출 후에 개시된 방법에 따라 치료될 수 있다. 선택적으로, 비정상적인 사이토카인 방출의 위험이 있는 이러한 질환을 가진 피험자는, 증상의 발병 전 및/또는 비정상적인 사이토카인 방출 전에 치료될 수 있다.
CAR T 요법은 면역요법에 사용하기 위해 인공 T-세포 수용체를 생성하도록 유전적으로 조작된 T-세포를 포함한다. 인공 수용체는 항원-결합 기능 및 T-세포 활성화 기능 모두가 단일 수용체로 조합되도록 유전자 조작된 수용체 단백질이다. T-세포는 환자 또는 건강한 기증자로부터 채취되어 특이적 CAR을 발현하도록 유전적으로 변경된 다음 주입된다. 그래서, 이들은 종양의 표면 상에 존재하지만 건강한 세포 상에서 발현되지 않는 항원을 표적으로 하도록 프로그램된다. CAR T 세포가 환자에게 주입된 후, CAR T 세포는 이들의 표적 세포에 결합하여, 활성화된 다음, 증식을 진행하여 세포독성이 된다. CAR T 세포는, 광범위한 자극 세포 증식을 포함하고, 다른 살아있는 세포에 대한 독성(세포독성)의 정도를 증가시키며, 그리고 사이토카인, 인터루킨 및 성장 인자와 같은, 다른 세포에 영향을 미칠 수 있는 증가된 인자의 분비를 유발하여, 여러 메커니즘을 통해 세포를 파괴한다.
비정상적인 사이토카인 방출을 특징으로 하고, 개시된 방법에 의해 치료될 수 있는 다른 질환은, 항체를 이용한 요법으로부터 결과하는 질환을 포함한다. 항체는, 모노클로날 항체, 항체 단편, Fc-융합 단백질 또는 이중특이성 항체(예를 들어, 이중특이성 T 세포 인게이저(engager) 또는 BiTE)일 수 있다. 이러한 질환을 가진 피험자는, 증상의 발병 및/또는 비정상적인 사이토카인 방출 후 개시된 방법에 따라 치료될 수 있다. 선택적으로, 비정상적인 사이토카인 방출의 위험이 있는 이러한 질환을 가진 피험자는, 증상의 발병 전 및/또는 비정상적인 사이토카인 방출 전에 치료될 수 있다.
특정 구현예에서, 비정상적인 사이토카인 방출을 특징으로 하고, 개시된 방법에 의해 치료될 수 있는 질환은, 항-PD-L1 항체, 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 항-CD3 항체, 항-CD20 항체, 항-CD28 항체, 항-CD52 항체 및 항-흉선세포 글로불린(ATG)을 포함하는, 단일클론 항체를 이용한 요법으로부터 결과하는 질환을 포함한다. 구체적인 예로는, 니볼루맙(Nivolumab), 무로모나브(Muromonab), 리툭시맙(Rituximab), 브렌툭시맙(Brentuximab), 테랄리주맙(Theralizumab), 알렘투주맙(Alemtuzumab), 오비누투주맙(Obinutuzumab), 다세투주맙(Dacetuzumab), 펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 세미플리맙(Cemiplimab), 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab), 더발루맙(Durvalumab) 및 이필리무맙(Ipilimumab)을 포함한다. 특정 구현예에서, 비정상적인 사이토카인 방출을 특징으로 하고, 개시된 방법에 의해 치료될 수 있는 질환은, 블리나투모맙(Blincyto)를 포함하는, 이중특이성 T 세포 인게이저를 이용한 요법으로부터 결과하는 질환을 포함한다. 이러한 질환을 가진 피험자는, 증상의 발병 및/또는 비정상적인 사이토카인 방출 후에 개시된 방법에 따라 치료될 수 있다. 선택적으로, 비정상적인 사이토카인 방출의 위험이 있는 이러한 질환을 가진 피험자는 증상의 발병 전 및/또는 비정상적인 사이토카인 방출 전에 치료될 수 있다.
비정상적인 사이토카인 방출을 특징으로 하고, 개시된 방법에 의해 치료될 수 있는 다른 질환은, 옥살리플라틴 및 레날리도마이드와 같은, 비-단백질계 암 약물을 이용한 요법으로부터 결과하는 질환을 포함한다. 이러한 질환을 가진 피험자는, 증상의 발병 및/또는 비정상적인 사이토카인 방출 후 개시된 방법에 따라 치료될 수 있다. 선택적으로, 비정상적인 사이토카인 방출의 위험이 있는 이러한 질환을 가진 피험자는, 증상의 발병 전 및/또는 비정상적인 사이토카인 방출 전에 치료될 수 있다.
비정상적인 사이토카인 방출을 특징으로 하고, 개시된 방법에 의해 치료될 수 있는 다른 질환은, 반일치 공여자 줄기 세포 이식으로부터 결과하는 질환을 포함한다. 이러한 질환을 가진 피험자는, 증상의 발병 및/또는 비정상적인 사이토카인 방출 후 개시된 방법에 따라 치료될 수 있다. 선택적으로, 비정상적인 사이토카인 방출의 위험이 있는 이러한 질환을 가진 피험자는, 증상의 발병 전 및/또는 비정상적인 사이토카인 방출 전에 치료될 수 있다.
비정상적인 사이토카인 방출을 특징으로 하고, 개시된 방법에 의해 치료될 수 있는 질병은 감염성 질병을 포함한다. 감염성 질병은, 바이러스, 박테리아, 진균, 기생충, 원생동물, 또는 출혈성일 수 있다. 하나의 특정 구현예에서, 감염은, 인플루엔자, 아레나비리대(Arenaviridae), 필로비리대(Filoviridae), 부냐비리대(Bunyaviridae), 플라비비리대(Flaviviridae), 랍도비리대(Rhabdoviridae) 및 코로나바이러스과(Coronaviridae)로부터 선택된 바이러스성 질환이다. 선택적으로, 감염은, 엡스타인 바 바이러스(Epstein Barr virus), 천연두, 에볼라, 마르부르크, 크림-콩고 출혈열(CCHF), 남미 출혈열, 뎅기열, 황열, 리프트 밸리열, 옴스크 출혈열 바이러스, 키아사나 삼림(Kyasanur Forest), 주닌(Junin), 마추포(Machupo), 사비아(Sabia), 과나리토(Guanarito), 가리사(Garissa), 일레샤(Ilesha), 및 라사(Lassa)로부터 선택되는 바이러스성 질병이다.
코로나바이러스과 또는 인플루엔자 바이러스 감염이 있는 피험자의 작은 서브그룹은, 호흡 부전 및 심지어 사망으로 이어질 수 있는, 과염증, 즉, 사이토카인 폭풍 증후군을 특징으로 하는 심각한 증상을 겪는다. SARS, SARS-CoV-2, MERS, 229E, NL63, OC43, 및 HKU1 유래의 코로나바이러스과 바이러스 감염은 포함된다. 이러한 바이러스 감염이 있는 피험자는, 증상의 발병 및/또는 비정상적인 사이토카인 방출 후에 개시된 방법에 따라 치료될 수 있다. 선택적으로, 비정상적인 사이토카인 방출의 위험이 있는 이러한 바이러스 질환을 가진 피험자는, 증상의 발병 전 및/또는 비정상적인 사이토카인 방출 전에 치료될 수 있다. 특정 구현예에서, 특히 비정상적인 사이토카인 방출이 발생할 위험이 있는 피험자는, 기저 질환, 예를 들어, 당뇨병, 심혈관 질환(예를 들어, 고혈압), 만성 폐 질환(예를 들어, 중증 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 폐기종), 65세 이상, 40 이상의 체질량지수, 면역억제, 만성 신장 질환, 간 질환, 흡연으로 인한 폐손상을 갖는 피험자이다. 특히 위험에 처한 피험자는, 150, 160, 170 또는 180을 초과하는 HScore를 갖는다. HScore는, 피험자의 비정상적인 사이토카인 방출이 발생할 가능성에 대한 주요 지표를 점수화하는 단계 및 비정상적인 사이토카인 방출을 예측하는 종합 점수를 얻기 위해 각 점수를 합산하는 단계에 의해 얻어진다. Fardet L, et al.,. Arthritis Rheumatol2014; 66: 2613-20; 및 http://saintantoine.aphp.fr/score/ for an HScore calculator, 참조. 정상보다 2, 2.5, 2.75, 3.0 또는 3.5 높은 피험자에서 IL-6 수준은 또한 비정상적인 사이토카인 방출이 발생할 위험이 더 높은 피험자로 예측한다.
비정상적인 사이토카인 방출을 특징으로 하고, 개시된 방법에 의해 치료될 수 있는 질병은, 자가-염증성 질병 또는 자가면역 질환을 포함한다. 예로는, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 류마티스 관절염(RA), 전신 홍반성 루푸스(SLE), 다발성 경화증(MS), 염증성 장질병(크론병 및 궤양성 대장염), 건선, 천식, 가족성 지중해열(FMF), 종양 괴사 인자(TNF) 수용체-관련 주기 증후군(TRAPS), 메발로네이트 키나제 결핍/과면역글로불린 D 증후군(MKD/HIDS), 머클-웰스 증후군(MWS), 가족성 감기 자가-염증 증후군(FCAS), 신생아-발현 다계통 염증성 질병(NOMID), 주기성 발열, 아프타 구내염, 인두염 및 선염(PFAPA 증후군), 화농성 무균 관절염, 괴저성 농피증, 여드름(PAPA), 인터루킨-1 수용체 길항제(DIRA)의 결핍, 베체트병, 마지드 증후군, 만성 재발성 다초점 골수염(CRMO), 슈니츨러 증후군(Schnitzler syndrome) 및 블루 증후군을 포함한다. 다른 예로는, 혈구탐식성 림프조직구증(HLH), 가족성(일차) 혈구탐식성 림프조직구증(FHL), 산발성 HLH, 대식세포 활성화 증후군(MAS), 만성 관절염, 전신성 청소년 특발성 관절염(sJIA), 스틸병, 크라이오피린-관련(Cryopyrin-associated) 주기성 증후군(CAPS), 가족성 감기 자가-염증 증후군(FCAS), 가족성 한랭 두드러기(FCU), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 영아 신경 피부 및 관절(CINCA) 증후군, NLRP3 유전자에서 유전적 또는 새로운 기능 획득 돌연변이를 포함하는 크리오피린증(cryopyrinopathy), 유전성 자가-염증성 장애, 급성 췌장염, 중증 화상, 급성 방사선 증후군, 외상, 급성 호흡 곤란 증후군, 전신 염증 반응 증후군, 및 종양 용해 증후군을 포함한다. 다른 예로는, 악액질(cachexia), 만성 염증 반응, 패혈증, 패혈성 쇼크 증후군, 외상성 뇌 손상, 대뇌 사이토카인 폭풍, 이식편 대 숙주 질환(GVHD), 자가면역 질환, 다발성 경화증(MS), 급성 췌장염, 또는 간염을 포함한다. 또 다른 예로는, 심근염, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 갑상선염, 포도막염, 뇌척수염, 관절염(예를 들어, 류마티스), 홍반성 루푸스, 근염, 전신 경화증, 쇼그렌 증후군 및 심부전을 포함한다. 이러한 질환을 가진 피험자는, 증상의 발병 및/또는 비정상적인 사이토카인 방출 후에, 또는 비정상적인 사이토카인 방출의 위험이 있는 피험자에서 개시된 방법에 따라 치료될 수 있다.
선택적으로, 개시된 방법에 사용된 화합물은, 화학식 2a, 2b 또는 2c:
[화학식 2a]
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,
[화학식 2b]
Figure pct00003
, 및
[화학식 2c]
Figure pct00004
;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시된다. 화학식 2a, 2b 또는 2c에서 변수는 화학식 1에 대해 기재된 바와 같다.
제1 구현예에서, 개시된 방법에 사용되는 화합물은 화학식 2a, 2b 또는 2c 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되며, 여기서, R은 H, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알콕시, -CO2-(C1-C4)알킬로 선택적으로 치환된 N-피페라지닐이고; R4 및 R5는, 이들이 부착된 질소와 함께, -N-알킬-피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며, 여기서, 상기 피페라지닐 또는 모르폴리닐은 -F, -Cl, -Br, -OH, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)할로알킬, 또는 -(C1-C4)알콕시로부터 선택된 1-2개의 기로 선택적으로 치환되고; Ra는, 각각의 경우에, 독립적으로 -H, -(CH2)n-(C3-C6)사이클로알킬, -(CH2)n-3-6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서, 상기 -(CH2)n-(C3-C6)사이클로알킬 또는 -(CH2)n-3-6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -F, -Cl, -Br, -CN, -NH2, -OH, -(C1-C4)알킬, 또는 -(C1-C4)알콕시로부터 선택된 1-3개의 기로 선택적으로 치환되고; 그리고 n은 0 또는 1이다.
제2 구현예에서, 개시된 방법에 사용되는 화합물은 화학식 2a, 2b 또는 2c 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되며, 여기서, R은 H이고; R4 및 R5는, 이들이 부착된 질소와 함께, -N-메틸-피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며, 이들 모두는 1 또는 2개의 메틸로 임의로 치환되고; Ra는, 각각의 경우에, 독립적으로 -H, -OH로 선택적으로 치환된 -(C3-C6)사이클로알킬, -(CH2)n-테트라하이드로-2H-피란, 모르폴리닐, -F, -OH 또는 메틸로 선택적으로 치환된 피페리디닐, 또는 테트라하이드로푸라닐이며; 그리고 n은 0 또는 1이다.
하기에 도시된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 개시된 방법에서 사용될 수 있다. 개시된 방법에 사용되는 화합물은, WO2016/205942호에 개시된 절차에 따라 제조될 수 있으며, 이의 전체적인 교시(teachings)는 여기에 참조로 혼입된다.
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"약제학적으로 허용가능한 염"은 본 개시의 화합물의 무-독성 염 형태를 지칭한다. 개시된 방법에 사용되는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 적합한 무기 및 유기산으로부터 유도된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, Berge, S.M., et al. J. Pharma. Sci. 66:1-19 (1977)에 개시된 것이다. 해당 논문에 개시된 약제학적으로 허용가능한 염의 비-제한적인 예로는: 아세테이트; 벤젠설포네이트; 벤조에이트; 중탄산염; 비타르산염(비트타르산염); 브로마이드(bromide); 칼슘 에데테이트; 캄실레이트(camsylate); 탄산염; 염화물; 구연산염; 이염산염; 에데테이트; 에디실레이트; 에스토레이트(estolate); 에실레이트; 푸마르산염; 글루셉테이트; 글루코네이트; 글루타메이트; 글리콜릴아르사닐레이트(glycollylarsanilate); 헥실레조르시네이트; 히드라바민(hydrabamine); 브롬화수소산염; 염산염; 히드록시나프토에이트; 옥화물; 이세티오네이트; 젖산염; 락토비오네이트; 말산염; 말레산염; 만델레이트(mandelate); 메실레이트; 메틸브로마이드; 메틸질산염; 메틸설페이트; 점액산염(mucate); 냅실레이트(napsylate); 질산염; 파모에이트(embonate); 판토텐산염; 포스페이트/디포스페이트; 폴리갈락투로네이트; 살리실산염; 스테아레이트; 아아세트산; 숙시네이트; 황산염; 탄네이트(tannate); 타르트레이트; 테오시에이트(teociate); 트리에티오다이드(triethiodide); 벤자틴; 클로로프로카인; 콜린; 디에탄올아민; 에틸렌디아민; 메글루민(meglumine); 프로카인; 알루미늄; 칼슘; 리튬; 마그네슘; 칼륨; 나트륨; 및 아연을 포함한다.
적절한 산으로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염의 비-제한적인 예로는: 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 또는 과염소산과 같은, 무기산으로 형성된 염; 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 또는 말론산과 같은, 유기산으로 형성된 염; 및 이온 교환과 같은, 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 부가적인 비-제한적인 예로는, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 중황산염, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트(picrate), 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 및 발레레이트 염들을 포함한다. 하나의 구현예에서, 개시된 방법에 사용된 화합물은, 화합물 1의 모노 HCl 염이다. 하나의 구현예에서, 개시된 방법에 사용된 화합물은, 화합물 1의 디-HCl 염이다. 하나의 구현예에서, 개시된 방법에 사용된 화합물은, 화합물 1의 1:1 타르트레이트 염이고, 여기서, 화합물 1과 타르타르산 사이에 몰비는 1:1이다. 하나의 구현예에서, 개시된 방법에 사용된 화합물은, 화합물 1의 1:1 말레에이트 염이다. 하나의 구현예에서, 개시된 방법에 사용된 화합물은, 화합물 1의 1:1 메실레이트 염이다. 하나의 구현예에서, 개시된 방법에 사용된 화합물은, 화합물 1의 1:1 타르트레이트 염이고, 여기서, 화합물 1과 타르타르산 사이에 몰비는 1:1이며, 상기 염은 2θ에서 11.9°, 15.4°, 16.9°, 및 17.2°± 0.2의 XRPD 피크를 특징으로 하는 다형체의 형태이다. 상기 다형체는 아세트산 수용액과 L-(+)-타르타르산 수용액의 혼합물에서 화합물 1의 결정화에 의해 제조될 수 있고, 이는 2020년, 5월 11일자에 출원된, 미국 가출원 제63/022,867호에 개시되며, 이의 전체적인 교시는 여기에 참조로서 혼입된다.
단독으로 또는 "알콕시" 또는 "할로알킬" 및 이와 유사한 것과 같은, 더 큰 모이어티(moiety)의 일부로서 사용되는 용어 "알킬"은, 포화 지방족 직-쇄형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 별도로 명시되지 않는 한, 알킬기는 통상적으로 1-6개의 탄소 원자, 즉, (C1-C6)알킬을 갖는다. 여기에 사용된 바와 같은, "(C1-C6)알킬"기는 선형 또는 분지형 배열로 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 의미한다. 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 등을 포함한다.
"알킬렌"은 통상적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄형 또는 분지형 알킬기, 예를 들어 -(CH2)n-을 지칭하며, 여기서, n은 1 내지 6의 정수이다.
"알콕시"는, -O-알킬로 표시되는, 산소 연결 원자를 통해 부착된 알킬 라디칼을 의미한다. 예를 들어, "(C1-C4)알콕시"는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 부톡시를 포함한다.
용어 "할로알킬" 및 "할로알콕시"는, 경우에 따라, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알콕시를 의미한다. 용어 "할로겐"은, F, Cl, Br 또는 I를 의미한다. 바람직하게는, 할로알킬 또는 할로알콕시에서 할로겐은 F이다.
"알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 분지형 또는 직-쇄형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알케닐은 단일 또는 다중불포화될 수 있으며, E 또는 Z 배열로 존재할 수 있다. 별도로 명시되지 않는 한, 알케닐기는 통상적으로 2-6개의 탄소 원자, 즉, (C2-C6)알케닐을 갖는다. 예를 들어, "(C2-C6)알케닐"은, 선형 또는 분지형 배열로 2-6개의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 의미한다.
"알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 분지형 또는 직-쇄형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 별도로 명시되지 않는 한, 알키닐기는 통상적으로 2-6개의 탄소 원자, 즉, (C2-C6)알키닐을 갖는다. 예를 들어, "(C2-C6)알키닐"은 선형 또는 분지형 배열로 2-6개의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 의미한다.
"사이클로알킬"은 통상적으로 3-8개의 고리 탄소 원자를 함유하는 포화 지방족 환형 탄화수소 라디칼, 즉, (C3-C8)사이클로알킬을 의미한다. (C3-C8)시클로알킬은, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
여기에 사용된 바와 같은, 단독으로 또는 "가교된 사이클로알킬" 또는 "가교된 헤테로사이클릴"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용된 용어 "가교된"은, 적어도 3개의 인접한 고리 원자를 공유하는 2개의 고리를 포함하는 고리 시스템을 지칭한다. 가교된 사이클로알킬은 통상적으로 6-12개의 고리 탄소 원자를 함유한다. 가교된 헤테로사이클릴은 통상적으로 탄소 및 적어도 하나(통상적으로 1 내지 4개, 보다 통상적으로 1 또는 2개)의 헤테로원자(예를 들어, 산소, 질소 또는 황)로부터 선택된 6-12개의 고리 원자를 갖는다.
단독으로 또는 "아릴알킬", "아릴알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로 사용된 용어 "아릴"은, 탄소환식 방향족 고리를 의미한다. 이것은 또한 사이클로알킬기와 융합된 페닐 고리를 포함한다. 용어 "아릴"은, 용어 "아릴 고리", "탄소환식 방향족 고리", "아릴기" 및 "탄소환식 방향족기"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 아릴기는 통상적으로 6 내지 14개의 고리 원자를 갖는다. 예로는, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 1,2-디하이드로나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 플루오레닐, 인다닐, 인데닐 및 이와 유사한 것을 포함된다. "치환된 아릴기"는, 수소에 결합된 고리 탄소 원자인, 임의의 하나 이상의 치환 가능한 고리 원자에서 치환된다.
용어 "헤테로아릴", "헤테로방향족", "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴기", "헤테로방향족 고리", 및 "헤테로방향족기"는, 여기에서 상호교환적으로 사용된다. 단독으로 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로 사용된 경우 "헤테로아릴"은, 탄소 및 적어도 하나(통상적으로 1 내지 4, 보다 통상적으로 1 또는 2)의 헤테로원자(예를 들어, 산소, 질소 또는 황)로부터 선택된 5 내지 14개의 고리 원자를 갖는 방향족 고리기(ring groups)를 지칭한다. "헤테로아릴"은, 모노시클릭 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 다른 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로방향족 고리에 융합된 모노시클릭 고리 및 폴리시클릭 고리를 포함한다. 그래서, "5-14원 헤테로아릴"은, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템을 포함한다.
모노사이클릭 5-6원 헤테로아릴기의 예로는, 푸라닐(예를 들어, 2-푸라닐, 3-푸라닐), 이미다졸릴(예를 들어, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 이속사졸릴(예를 들어, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 옥사디아졸릴(예를 들어, 2-옥사디아졸릴, 5-옥사디아졸릴), 옥사졸릴(예를 들어, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 피라졸릴(예를 들어, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 피롤릴(예를 들어, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 피리딜(예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐(예를 들어, 2-피리미디닐, 4,-피리미디닐, 5-피리미디닐), 피리다지닐(예를 들어, 3-피리다지닐), 티아졸릴(예를 들어, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 이소티아졸릴, 트리아졸릴(예를 들어, 2-트리아졸릴, 5-트리아졸릴), 테트라졸릴(예를 들어, 테트라졸릴), 및 티에닐(예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐)을 포함한다. 다환 방향족 헤테로아릴기의 예로는, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴, 이소인돌릴, 아크리디닐, 또는 벤즈이속사졸릴(benzisoxazolyl)을 포함한다. "치환된 헤테로아릴기"는, 수소에 결합된 고리 탄소 또는 고리 질소 원자인, 임의의 하나 이상의 치환 가능한 고리 원자에서 치환된다.
"헤테로시클릴"은, 하나 이상의 이중 결합을 선택적으로 함유하는 포화 또는 불포화 비-방향족 3-12원 고리 라디칼을 의미한다. 이것은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭일 수 있거나, 또는 융합될 수 있다. 헤테로시클로알킬은, N, O 또는 S로부터 선택되는, 같거나 다를 수 있는, 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로사이클릴 고리는, 하나 이상의 이중 결합을 선택적으로 함유하거나 및/또는 하나 이상의 방향족 고리(예를 들어, 페닐 고리)와 선택적으로 융합된다. 용어 "헤테로시클릴"은, 모든 가능한 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 헤테로시클로알킬의 예로는, 아제티디닐(azetidinyl), 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 히단토이닐(hydantoinyl), 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 디하이드로이미다졸, 디하이드로푸라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로티오페닐, 디하이드로티오피라닐, 테트라하이드로이미다졸, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 및 테트라하이드로티오피라닐을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬기의 예로는, 디하이드로인돌릴, 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로벤즈이미다졸릴, 디하이드로벤조티에닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로이소벤조푸라닐, 디하이드로벤조트리아졸릴, 디하이드로벤조티아졸릴, 디하이드로벤즈옥사졸릴, 디하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 디하이드로인다졸릴, 디하이드로아크리디닐, 테트라하이드로아크리디닐, 디하이드로벤즈이속사졸릴, 크로만, 크로멘(chromene), 이소크로만 및 이소크로멘을 포함한다.
"피험자"는, 포유동물, 바람직하게는 인간이지만, 또한 수의학적 치료가 필요한 동물, 예를 들어, 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이, 및 이와 유사한 것), 농장 동물(예를 들어, 소, 양, 돼지, 말, 및 이와 유사한 것) 및 실험 동물(예를 들어, 쥐(rats), 마우스(mice), 기니피그, 및 이와 유사한 것)일 수 있다.
"치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는, 질병 또는 질환으로부터 비정상적인 사이토카인 방출이 있는 피험자와 관련하여 사용된 경우, 질병 또는 질환으로부터 비정상적인 사이토카인 방출의 영향 또는 증상을 개선, 예를 들어, 비정상적인 사이토카인 방출의 영향을 약화, 감소, 조절, 개량, 및/또는 제거를 포함한다. "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는, 질병 또는 질환으로부터 비정상적인 사이토카인 방출의 위험이 있는 피험자과 관련하여 사용된 경우, 증상이 발생할 때, 비정상적인 사이토카인 방출의 증상의 중증도를 감소시키거나, 또는 증상의 발병을 지연시키는 것을 포함한다. 비정상적인 사이토카인 방출이 발생할 "위험이 있는" 피험자는, 피험자의 서브그룹에서 비정상적인 사이토카인 방출(또는 사이토카인 방출 증후군 또는 사이토카인 폭풍)이 발생하는 것으로 알려진 질병 또는 질환을 갖는다. 치료는 바람직하게는 비정상적인 사이토카인 방출이 시작되기 전이다. 장애 또는 질환의 임의의 증상의 중증도의 개선 또는 약화는, 당업계에 공지된 표준 방법 및 기술에 따라 용이하게 평가될 수 있다.
"유효량"은, 질병 또는 질환으로부터 비정상적인 사이토카인 방출의 영향 또는 증상의 개선을 결과하는, 약화를 포함하여, 유익하거나 원하는 결과를 초래하는 피험자에게 투여될 때의 양을 의미한다. 비정상적인 사이토카인 방출이 발생할 "위험이 있는" 피험자에게 투여되는 경우, "유효량"은, 증상이 발생하는 경우, 비정상적인 사이토카인 방출의 증상의 중증도를 감소시키거나, 또는 증상의 발병을 지연시키는 것을 포함하여, 유익하거나 원하는 결과를 초래하는 양을 의미한다.
피험자에게 "유효량"을 제공하기 위해 투여되는 화합물의 정확한 양은, 투여의 방식, 질병 또는 질환의 타입 및 중증도, 및 피험자의 특징, 예컨대, 일반 건강, 연령, 성별, 체중, 및 약물 내성에 의존할 것이다. 당업자는, 이러한 요인 및 기타 요인에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 적합한 투여량은, 승인된 치료제의 경우 알려져 있으며, 피험자의 질환, 치료될 질환(들)의 타입 및 예를 들어, 문헌에 보고되고, Physician's Desk Reference(57th ed., 2003)에서 권장되는 투여량을 따라, 사용되는 본 발명의 화합물의 양에 따라 당업자에 의해 조정될 수 있다. 예를 들어, 유효량은, 단위 투여 형태(예를 들어, 1일당 0.1 ㎎ 내지 약 50 g, 선택적으로 1일당 1 ㎎ 내지 약 5 g; 및 또 다른 선택적으로 1일당 10 ㎎ 내지 1 g)로 제공될 수 있다.
개시된 방법에 사용된 화합물은, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 선택된 투여 경로에 따라 다양한 형태로 환자에게 투여될 수 있다. 본 교시의 화합물은, 예를 들어, 경구, 비경구, 협측(buccal), 설하(sublingual), 비강, 직장, 패치, 펌프 또는 경피 투여에 의해 및 적당히 제형화된 약학 조성물로 투여될 수 있다. 비경구 투여는, 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 경상피, 비강, 폐내, 경막내, 직장 및 국소 투여의 방식을 포함한다. 비경구 투여는 선택된 기간에 걸쳐 연속 주입에 의해 이루어질 수 있다.
개시된 방법에 사용된 화합물은, 피험자에게 투여하기 위한 약제학적 조성물로 적합하게 제형화될 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 이를 위한 희석제, 예컨대, 락토스, 전분, 셀룰로스 및 덱스트로스를 포함한다. 향미제와 같은 기타 부형제; 감미료; 및 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 파라벤과 같은, 방부제는 또한 포함될 수 있다. 적합한 부형제의 보다 완전한 목록은, Handbook of Pharmaceutical Excipients(5th Ed., Pharmaceutical Press (2005))에서 확인될 수 있다. 당업자는 다양한 타입의 투여 경로에 적합한 제형을 제조하는 방법을 알고 있을 것이다. 적합한 제형의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차 및 성분은, 예를 들어, 1999년에 출판된 Remington's Pharmaceutical Sciences (2003 - 20th edition) 및 in The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19)에 기재되어 있다. 담체, 희석제 및/또는 부형제는, 약제학적 조성물의 다른 성분과 상용성이고 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"하다.
통상적으로, 경구 치료 투여의 경우, 개시된 방법에 사용되는 화합물은, 부형제와 혼합될 수 있고, 섭취가능한 정제, 구강 정제, 트로키(troches), 캡슐, 엘릭시르(elixirs), 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 및 이와 유사한 것의 형태로 사용될 수 있다.
통상적으로, 비경구 투여의 경우, 개시된 방법에 사용되는 화합물의 용액은, 일반적으로 히드록시프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 적절하게 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 오일에서, 및 알코올과 함께 또는 없이 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, DMSO 및 이들의 혼합물에서 제조될 수 있다. 보관 및 사용의 일상적인 조건하에서, 이러한 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 방부제가 함유한다.
통상적으로, 주사용 사용의 경우, 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위해 여기에 기재된 화합물의, 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 분말은 적절하다.
비강 투여의 경우, 개시된 방법에 사용된 화합물은, 에어로졸, 점적제(drops), 겔 및 분말로서 제형화될 수 있다. 에어로졸 제형은 통상적으로 생리학적으로 허용가능한 수성 또는 비-수성 용매에 활성 물질의 용액 또는 미세 현탁액을 포함하며, 보통 분무 장치와 함께 사용하기 위한 보충물 또는 카트리지의 형태를 취할 수 있는, 밀봉된 용기에 멸균 형태로 단일 또는 다-중 용량으로 제공된다. 선택적으로, 밀봉된 용기는 단일 용량 비강 흡입기 또는 사용 후 폐기용으로 의도된 계량 밸브가 장착된 에어로졸 분배기와 같은 단일 분배 장치일 수 있다. 투여 형태가 에어로졸 디스펜서를 포함하는 경우, 이것은 압축 공기와 같은 압축 가스 또는 플루오로클로로탄화수소와 같은 유기 분사제(organic propellant)일 수 있는 분사제를 함유할 것이다. 에어로졸 투여 형태는 또한 펌프-분무기의 형태를 취할 수 있다.
협측 또는 설하 투여의 경우, 개시된 방법에 사용된 화합물은, 정제, 로젠지(lozenges) 또는 알약(pastilles)으로, 당, 아카시아, 트라가칸트(tragacanth), 또는 젤라틴 및 글리세린과 같은 담체와 함께 제형화될 수 있다.
직장 투여의 경우, 개시된 방법에 사용된 화합물은 코코아 버터와 같은 전통적인 좌약 기제를 함유하는 좌약의 형태로 제형화될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 예시를 위한 것으로, 본 개시의 범주를 어떤 식으로든 제한하는 것을 의미하지 않는다.
하기 화합물은 실시예 1-6에서 사용된다:
Figure pct00077
,
Figure pct00078
[화합물 1] [화합물 2]
실시예 1. 화합물 1은 인간 면역 세포 활성화 및 증식을 억제한다.
건강한 인간 기증자의 말초 혈액은, University Health Network의 Hematology Malignancy Tissue Bank로부터 얻는다. PBMCs는 제조업체의 사용 설명서(GE Healthcare Life Sciences)에 따라 Ficoll-Paque PLUS를 사용하여 밀도 구배 원심분리에 의해 혈액으로부터 제조된다. PBMCs는 90% 열-불활성화 소태아 혈청(FBS) 및 10% 디메틸설폭사이드(DMSO)에서 20×106개 세포/바이알로 동결되고, 사용할 때까지 액체 질소에 보관된다. PBMCs(2×105개 세포)는, 37℃, 5% CO2, 및 100% 습도에서, 10% 열-불활성화 FBS, 2-메르캅토에탄올 및 페니실린-스트렙토마이신 항생제를 함유하는 RPMI 1640 배지 중에 항-CD3(클론 OKT3, 1 ng/㎖) 및 항-CD28(클론 CD28.2, 100 ng/㎖) 항체, 식물적혈구응집소(PHA)(3 ㎍/㎖) 또는 초항원 포도구균 장독소 B(SEB)(1 ㎍/㎖), 및 화합물 1 또는 DMSO로 처리된다. 24시간 또는 48시간 후, 세포들은 유세포 분석(flow cytometry)에 의한 측정을 위해 표시된 세포 서브세트(indicated cell subsets) 및 활성화 마커에 대해 특이적인 항체로 염색된다. 그 결과는 도 1a에 나타낸다: 상부, 플롯은 게이트된(gated) CD3+CD4+ T-세포에 의한 CD25, CD69 및 CD62L 발현을 도시한다. 하부, 플롯은 게이트된 CD3+CD8+ T-세포에 의한 CD25, CD69 및 CD62L 발현을 도시한다. 활성화 후, T-세포는 활성화 마커의 세포 표면 발현을 조절하고, 빠르게 증식하며, 효과기 기능을 획득한다. PBMCs의 화합물 1 처치는, CD25(IL-2 수용체 알파 사슬) 및 CD69(타입 Ⅱ C-렉틴 수용체)의 감소된 세포 표면 발현, 및 CD62L(L-셀렉틴)의 감소된 쉐딩에 의해 나타난 바와 같이, 항-CD3 및 항-CD28 항체, PHA 또는 SEB에 의한 CD4+ 및 CD8+ T-세포 활성화의 적정 가능한 억제를 결과했다. 데이터는 다른 PBMC 샘플을 활용하는 여러 독립적인 실험을 대표하며, 이중 웰(duplicate wells)의 평균 형광 강도(MFI) ± 표준 편차(SD)로 보고된다.
PBMCs(2×105 세포)는, 37℃, 5% CO2, 및 100% 습도에서, 10% 열-불활성화 FBS, 2-메르캅토에탄올 및 페니실린-스트렙토마이신 항생제를 함유하는 RPMI 1640 배지 중에 항-CD3 및 항-CD28 항체, PHA 또는 SEB, 및 화합물 1 또는 DMSO로 처리된다. 24시간 후, 세포들은, 액체 섬광 계수(liquid scintillation counting)에 의해 림프구 증식을 측정하기 위해 부가적인 18시간 동안 3H-티미딘으로 표지된다. 항-CD3 항체 및 항-CD28 항체-, PHA- 또는 SEB-활성화 림프구들의 증식은, 도 1b에 나타낸 바와 같이, 화합물 1 처치에 의해 억제된다. 유사한 데이터는 48시간에서 얻어진다(데이터는 나타내지 않음). 데이터는 다른 PBMC 샘플을 활용하는 여러 독립적인 실험을 대표하며, 이중 웰의 분당 평균 계수(CPM) ± 표준 편차(SD)로 보고된다.
실시예 2. 화합물 1은 동종 혼합 림프구 반응(MLR)에서 림프구 증식을 억제한다.
동종 MLR은 한 개체군의 림프구(효과기 세포)가, 비-증식성으로 된, 또 다른 유전적으로 구별되는 개체군의 림프구(자극기(stimulator) 세포)에 의해 증식하도록 자극되는 세포 증식 분석법이다. PBMCs[2×105 세포, 효과기(E) 개체군] 및 조사된(IR) 동종 PBMCs[1*×105 세포, 자극기(S) 개체군]는, 37℃, 5% CO2, 및 100% 습도에서, 10% 열-불활성화 FBS, 2-메르캅토에탄올 및 페니실린-스트렙토마이신 항생제를 함유하는 RPMI 1640 배지 중에 화합물 1 또는 DMSO로 처리된다. 4일 후, 세포들은, 액체 섬광 계수에 의해 림프구 증식을 측정하기 위해 부가적인 18시간 동안 3H-티미딘으로 표지된다. 2개의 PBMC 샘플의 혼합은 림프구 증식을 자극한 반면, 화합물 1 처치는 림프구 증식의 용량-의존적 억제를 결과했다. 다른 효과기/자극기 쌍을 활용하는 다수의 독립적인 실험은 수행되었다. 도 2a-2c 참조. 데이터는 삼중 웰의 분당 평균 카운트(CPM) ± 표준 편차(SD)로 보고된다.
실시예 3. 화합물 1은 효과기 사이토카인 분비를 억제한다.
PBMCs(2×105 세포)는, 37℃, 5% CO2, 및 100% 습도에서, 10% 열-불활성화 FBS, 2-메르캅토에탄올 및 페니실린-스트렙토마이신 항생제를 함유하는 RPMI 1640 배지 중에 항-CD3 및 항-CD28 항체, 및 화합물 1 또는 DMSO로 처리된다. 24시간 후, 배양 상청액에서 사이토카인 수준은 제조업체의 사용 설명서(BioLegend, Inc.)에 따라 LEGENDplex Human Th Cytokine Panel에 의해 결정된다. 화합물 1의 존재하에서, IL-2, IL-6, IFNγ 및 TNFα를 포함하여, 측정된 모든 사이토카인의 수준은 감소했다. 도 3a 참조. 데이터는 다른 인간 PBMC 샘플을 활용하는 여러 독립적인 실험을 대표하며, 이중 웰의 DMSO 대조군에 대한 화합물 1에 대한 배수 변화(fold change)로서 보고된다.
암-관련 섬유아세포(CAF)는, TGFβ 사이토카인 생산을 조사하기 위한 모델 시스템으로 사용된다. C57BL/6 마우스는 잭슨 연구소로부터 입수했다. University Health Network의 기관 동물 관리 및 사용 위원회는 모든 동물 절차를 승인했다. CAFs는 MC38-CEA 마우스 결장암 이종이식편을 전통적인 방식으로 피하 성장시켜 C57BL/6 마우스로부터 얻었다. 종양이 대략 1000 ㎣의 크기에 도달하면, 종양은 절제되고 분해되며, CAFs는 Tumor-Associated Fibroblast Isolation Kit(Miltenyi Biotec)로 분리된다. 분리된 CAFs는, 37℃, 5% CO2, 3% O2, 및 100% 상대 습도에서 MesenCult Expansion Kit(STEMCELL Technologies, Inc.)로 성장된다. CAFs는 화합물 1 또는 DMSO로 처리하기 24시간 전에 10% FBS를 함유하는 DMEM 배지에서 96-웰 플레이트에 접종된다. 3일 후, 잠복 TGFβ는 제조업체의 사용 설명서(BioLegend, Inc.)에 따라 Mouse Latent TGFβ Legend Max 키트에 의해 결정된다. 화합물 1은 마우스 원발성 CAFs에 의한 TGFβ 생성을 억제했다. 도 3b 참조. 데이터는 여러 독립적인 실험을 대표하며, 이중 웰의 DMSO 대조군에 대한 화합물 1의 배수 변화로 보고된다.
실시예 4. T-세포 및 단핵구 생존력에 대한 화합물 1 영향.
CD3+ T-세포 및 CD14+ 단핵구는, 각각, 인간 CD3 마이크로비드 및 인간 CD14 마이크로비드(Miltenyi Biotech)를 사용하여 PBMCs로부터 정제된다. 정제된 CD3+ T-세포(2×105 세포) 또는 CD14+ 단핵구(2×105 세포)는, 37℃, 5% CO2, 및 100% 습도에서, 10% 열-불활성화 FBS, 2-메르캅토에탄올 및 페니실린-스트렙토마이신 항생제를 함유하는 RPMI 1640 배지 중에 화합물 1 또는 DMSO로 처리된다. 48시간 후, 세포들은, 유세포 분석에 의한 측정을 위한 아넥신 V 및 7-아미노액티노마이신 D(7-AAD) 세포 생존력 염료, 및 표시된 세포 서브세트에 대해 특이적인 항체로 염색된다. 화합물 1 처치는, 고농도(30 mM)를 제외하고, 휴지 CD4+ 및 CD8+ T-세포의 생존력에 유의한 영향을 미치지 않았다. 화합물 1 처치는, 휴지 CD14+ 단핵구에서 생존력의 용량-의존적 손실로 이어졌다. 도 4 참조. 유사한 데이터는 24시간 및 72시간에서 얻어진다(데이터는 나타내지 않음). 데이터는 다른 인간 PBMC 샘플들을 활용하는 여러 독립적인 실험을 대표하며, 이중 웰의 퍼센트 생존율에서 Δ 감소[평균 ± 표준 편차(SD)]로 보고된다.
실시예 5. 화합물 2는 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 질병 진행을 차단한다.
EAE는 다발성 경화증(MS)의 동물 모델이다. EAE에서 사이토카인은 자가항원 유도 면역 반응에서, 및 중추 신경계 내에 염증 발생에 결정적으로 관여한다. C57BL/6 마우스는 잭슨 연구소로부터 입수했다. University Health Network의 기관 동물 관리 및 사용 위원회는 모든 동물 절차를 승인했다. 마우스는, 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)가 보충된 완전 프룬드의 보조제(Complete Freund's Adjuvant(CFA))에서 유화된 MOG35-55 펩티드로 피하 면역화된다. 면역화 후 0일 및 2일째에, 마우스는 백일해 독소가 복강내 주사된다. EAE의 임상 징후는, 다음 기준에 따라, 매일 모니터링된다: 0, 질병 없음; 1, 감소된 테일 톤(tail tone); 2, 뒷다리 약화 또는 부분 마비; 3, 완전한 뒷다리 마비; 4, 앞다리와 뒷다리 마비; 5, 빈사 상태. EAE 유도 동안에, 마우스는 경구(PO)로 화합물 2가 50 ㎎/㎏(n=4) 또는 물(비히클 대조군; n=5)이 매일(QD) 제공된다. 화합물 2는 EAE 질병 진행을 차단하는 것으로 나타났다. 도 5 참조. 데이터는 평균 점수 ± 평균의 표준 오차(SEM)로 보고된다.
실시예 6. 화합물 1은 자극되지 않은 전혈에서 사이토카인 생성을 일으키지 않는다.
화합물 1로 처리된 환자에서 사이토카인 방출 증후군의 가능성은, 전혈 사이토카인 방출 검정(CRA)을 사용하여 평가된다. 건강한 인간 기증자의 신선한 전혈은, RPMI 1640 배지로 4:1 희석되고, 화합물 1 또는 DMSO의 존재하에서 4시간 동안 배양된다. 지질다당류(LPS)(1 mg/mL)는 양성 대조군으로 사용된다. 혈청 샘플에서 사이토카인 수준은, 제조업체의 사용 설명서(BioLegend, Inc.)에 따라 LEGENDplex Human Th Cytokine Panel에 의해 결정된다. 화합물 1은, 생체내에서 사이토카인 방출 증후군을 예측할 수 있는 사이토카인의 수준을 유도하지 않았다. 하기 표 1에 열거된 데이터는 몇 가지 독립적인 실험을 대표하며, 이중 웰의 DMSO 대조군에 대한 화합물 1에 대한 평균 배수 변화로서 보고된다.
표 1에 열거된 데이터는 화합물 1이 자극되지 않은 전혈로부터 사이토카인의 방출을 일으키지 않는다는 것을 보여준다.
설명 샘플 공급원 화합물 1
농도		 측정된 말단값 주요 연구 결과
전혈 사이토카인 방출 분석법(CRA) 인간의 전혈 0, 0.1, 0.3, 3, μM 건강한 기증자 유래의 희석되지 않은 신선한 전혈은 화합물 1과 함께 37℃에서 4시간 동안 배양된다. 혈장에서 사이토카인 수준은 비드-계 면역분석에 의해 측정된다. 모든 용량 수준에서 처리한 후, 평가된 모든 사이토카인(IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22, IFNγ 및 TNFα)의 평균 농도는 제조업체에 의해 보고된 대로의 분석의 감도 미만이다(감도 범위 = 1.1 - 3.2 pg/㎖).

Claims (37)

  1. 질병 또는 질환으로부터 비정상적인 사이토카인 방출 또는 질병 또는 질환으로부터 비정상적인 사이토카인 방출이 발생할 위험이 있는 피험자에게 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 피험자를 치료하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure pct00079

    여기서:
    X1, X2, 및 X3 중 하나는 S이고, 다른 둘은 각각 독립적으로 CR이며;
    R은 H, -F, -Cl, -Br, -OH, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)할로알킬, -(C1-C4)알콕시, -(C1-C4)알킬렌-OH 또는 -F, -Cl, -Br, -OH, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)할로알킬, -(C1-C4)알콕시, 또는 -CO2-(C1-C4)알킬로부터 선택된 1-3개의 기로 선택적으로 치환된 4-7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고;
    R1은 -NRaRb 또는 -ORa1이며;
    Ra는, 각각의 경우에, 독립적으로 -H, -(C1-C6)알킬, -(CH2)n-(C3-C7)사이클로알킬, -(CH2)n-3-7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, -(CH2)n-가교 (C6-C12)사이클로알킬, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-5-10원 헤테로아릴; 또는 -(CH2)n-6-12원 가교 헤테로시클릴이고, 여기서, -(C1-C6)알킬, -(CH2)n-(C3-C7)사이클로알킬, -(CH2)n-3-7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, -(CH2)n-가교 (C6-C12)사이클로알킬, -(CH2)n-5-10원 헤테로아릴, 또는 -(CH2)n-6-12원 가교 헤테로시클릴은, -F, -Cl, -Br, -CN, -NH2, -OH, 옥소, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)할로알킬, -(C1-C4)알콕시, -(C1-C4)할로알콕시, -(C1-C4)알킬렌-OH, 또는 -(C1-C4)알킬렌-NH2로부터 선택된 1-3개의 기로 선택적으로 치환되며;
    Rb는, 각각의 경우에, 독립적으로 -H 또는 -(C1-C6)알킬이고; 또는,
    Ra 및 Rb는, 이들이 부착된 질소와 함께, -(C3-C10)헤테로사이클릴을 형성하며;
    Ra1은, 각각의 경우에, 독립적으로 -H, (C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, 3-10원 헤테로시클릴, (C6-C10)아릴, 또는 3-10원 헤테로아릴이고;
    R2 및 R3는 독립적으로 H 또는 -(C1-C4)알킬이며;
    R4 및 R5는, 이들이 부착된 질소와 함께, 4-7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 6-12원 가교 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서, 상기 4-7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 6-12원 가교 헤테로시클릴은, -F, -Cl, -Br, -CN, -NH2, -OH, 옥소, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)할로알킬, -(C1-C4)알콕시, -(C1-C4)할로알콕시, -(C1-C4)알킬렌-OH, 또는 -(C1-C4)알킬렌-NH2로부터 선택된 1-3개의 기로 선택적으로 치환되며;
    R6은, 각각의 경우에, 독립적으로 -F, -Cl, -Br, -CN, -NH2, -OH, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)할로알콕시, -(C1-C6)알킬렌-OH, 또는 -(C1-C6)알킬렌-NH2이고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이며; 그리고
    n은 0, 1, 또는 2이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 피험자는 질병 또는 질환으로부터 비정상적인 사이토카인 방출이 있는, 방법.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 피험자는 질병 또는 질환으로부터 비정상적인 사이토카인 방출이 발생할 위험이 있는, 방법.
  4. 청구항 1-3 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비정상적인 사이토카인 방출은 사이토카인 방출 증후군 또는 사이토카인 폭풍 증후군인, 방법.
  5. 청구항 1-4 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피험자는, 활성화된 T-세포, 활성화된 자연 살해(NK) 세포, 활성화된 수지상 세포, 활성화된 대식세포, 활성화된 B-세포, 또는 항종양 세포 요법으로부터 비정상적인 사이토카인 방출이 있거나 또는 비정상적인 사이토카인 방출이 발생할 위험이 있는, 방법.
  6. 청구항 1-4 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피험자는, 종양-침윤 림프구(TIL) 요법, 유전자 조작된 T 세포 수용체(TCR) 요법, 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 요법 및 NK 세포와 같은, 다른 면역 세포를 통합하는 요법을 사용하는 입양 세포 요법으로부터 비정상적인 사이토카인 방출이 있거나 또는 비정상적인 사이토카인 방출이 발생할 위험이 있는, 방법.
  7. 청구항 1-4 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피험자는 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 요법으로부터 비정상적 사이토카인 방출이 있거나 또는 비정상적 사이토카인 방출이 발생할 위험이 있는, 방법.
  8. 청구항 7에 있어서,
    상기 CAR T 세포 요법은 티사젠렉류셀 또는 악시캅타진 실로류셀인, 방법.
  9. 청구항 1-4 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피험자는 항체를 이용한 요법으로부터 비정상적인 사이토카인 방출이 있거나 또는 비정상적인 사이토카인 방출이 발생할 위험이 있는, 방법.
  10. 청구항 9에 있어서,
    상기 항체는 모노클로날 항체, 항체 단편, Fc-융합 단백질 또는 이중특이성 항체(예를 들어, 이중특이성 T 세포 인게이저 또는 BiTE)인, 방법.
  11. 청구항 9에 있어서,
    상기 항체는 모노클로날 항체인, 방법.
  12. 청구항 9에 있어서,
    상기 항체는, 항-PD-L1 항체, 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 항-CD3 항체, 항-CD20 항체, 항-CD28 항체, 항-CD52 항체 및 항-흉선세포 글로불린(ATG)으로부터 선택되는 모노클로날 항체인, 방법.
  13. 청구항 9에 있어서,
    상기 항체는, 니볼루맙, 무로모나브, 리툭시맙, 브렌툭시맙, 테라리주맙, 알렘투주맙, 오비누투주맙, 다세투주맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙 및 이필리무맙으로부터 선택되는 모노클로날 항체이거나; 또는 상기 항체는 블리나투모맙(Blincyto)으로부터 선택된 이중특이성 T 세포 인게이저인, 방법.
  14. 청구항 1-4 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피험자는, 옥살리플라틴 및 레날리도마이드와 같은, 비-단백질-계 암 약물을 이용한 요법으로부터 비정상 사이토카인 방출이 있거나 또는 비정상적인 사이토카인 방출이 발생할 위험이 있는, 방법.
  15. 청구항 1-4 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 질병 또는 질환은 감염성 질병인, 방법.
  16. 청구항 15에 있어서,
    상기 감염성 질병은, 바이러스, 박테리아, 진균, 기생충, 원생동물 또는 출혈성인, 방법.
  17. 청구항 15에 있어서,
    상기 감염성 질병은, 인플루엔자, 아레나비리대, 필로비리대, 부냐비리대, 플라비비리대, 랍도비리대 및 코로나바이러스과로부터 선택된 바이러스 감염인, 방법.
  18. 청구항 15에 있어서,
    상기 감염성 질병은, 엡스타인 바 바이러스, 천연두, 에볼라, 마르부르크, 크림-콩고 출혈열(CCHF), 남미 출혈열, 뎅기열, 황열, 리프트 밸리열, 옴스크 출혈열 바이러스, 키아사나 삼림, 주닌, 마추포, 사비아, 과나리토, 가리사, 일레샤 및 라사로부터 선택되는 바이러스 감염인, 방법.
  19. 청구항 17에 있어서,
    상기 바이러스 감염은 코로나바이러스과인, 방법.
  20. 청구항 19에 있어서,
    상기 코로나바이러스과에 의한 감염은, SARS, SARS-CoV-2, MERS, 229E, NL63, OC43, 및 HKUI로부터 선택된 바이러스로부터 유래하는, 방법.
  21. 청구항 19에 있어서,
    상기 코로나바이러스과 감염은 SARS 바이러스 감염인, 방법.
  22. 청구항 19에 있어서,
    상기 코로나바이러스과 감염은 SARS-CoV-2 바이러스 감염인, 방법.
  23. 청구항 19에 있어서,
    상기 코로나바이러스과 감염은 MERS 바이러스 감염인, 방법.
  24. 청구항 15에 있어서,
    상기 감염성 질병은 인플루엔자 바이러스 감염인, 방법.
  25. 청구항 1-4 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 질병 또는 질환은 자가-염증성 질병 또는 자가면역 질환인, 방법.
  26. 청구항 25에 있어서,
    상기 자가면역 질환 또는 자가-염증성 질병은, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 류마티스 관절염(RA), 전신 홍반성 루푸스(SLE), 다발성 경화증(MS), 염증성 장 질병(크론병 및 궤양성 대장염), 건선, 천식, 가족성 지중해열(FMF), 종양 괴사 인자(TNF) 수용체-관련 주기 증후군(TRAPS), 메발로네이트 키나제 결핍/과면역글로불린 D 증후군(MKD/HIDS), 머클-웰스 증후군(MWS), 가족성 감기 자가-염증 증후군(FCAS), 신생아-발현 다계통 염증성 질병(NOMID), 주기성 발열, 아프타 구내염, 인두염 및 선염(PFAPA 증후군), 화농성 무균 관절염, 괴저성 농피증, 여드름(PAPA), 인터루킨-1 수용체 길항제(DIRA)의 결핍, 베체트병, 마지드 증후군, 만성 재발성 다초점 골수염(CRMO), 슈니츨러 증후군 및 블루 증후군으로부터 선택되는, 방법.
  27. 청구항 1-4 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 질병 또는 질환은, 혈구탐식성 림프조직구증(HLH), 가족성(일차) 혈구탐식성 림프조직구증(FHL), 산발성 HLH, 대식세포 활성화 증후군(MAS), 만성 관절염, 전신성 청소년 특발성 관절염(sJIA), 스틸병, 크라이오피린 관련 주기성 증후군(CAPS), 가족성 감기 자가-염증 증후군(FCAS), 가족성 한랭 두드러기(FCU), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 영아 신경 피부 관절(CINCA) 증후군, NLRP3 유전자에서 유전적 또는 새로운 기능 획득 돌연변이를 포함하는 크리오피린증, 유전성 자가-염증성 장애, 급성 췌장염, 중증 화상, 급성 방사선 증후군, 외상, 급성 호흡 곤란 증후군, 전신 염증 반응 증후군, 및 종양 용해 증후군으로부터 선택되는, 방법.
  28. 청구항 1-4 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 질병 또는 질환은, 악액질, 만성 염증 반응, 패혈증, 패혈성 쇼크 증후군, 외상성 뇌 손상, 대뇌 사이토카인 폭풍, 이식편 대 숙주 질환(GVHD), 자가면역 질환, 다발성 경화증, 급성 췌장염, 또는 간염으로부터 선택되는, 방법.
  29. 청구항 1-4 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 질병 또는 질환은, 심근염, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 갑상선염, 포도막염, 뇌척수염, 관절염(예를 들어, 류마티스), 홍반성 루푸스, 근염, 전신 경화증, 쇼그렌 증후군 및 심부전으로부터 선택되는, 방법.
  30. 청구항 1-4 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피험자는, 반일치 공여자 줄기 세포 이식으로부터 비정상적인 사이토카인 방출이 있거나 또는 비정상적인 사이토카인 방출이 발생할 위험이 있는, 방법.
  31. 청구항 1-30 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기로부터 선택되는 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되는, 방법:
    [화학식 2a]
    Figure pct00080

    [화학식 2b]
    Figure pct00081
    및
    [화학식 2c]
    Figure pct00082
    .
  32. 청구항 1-31 중 어느 한 항에 있어서,
    R은 H, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)알콕시, -CO2-(C1-C4)알킬로 선택적으로 치환된 N-피페라지닐이고;
    R4 및 R5는, 이들이 부착된 질소와 함께, -N-알킬-피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며, 여기서, 상기 피페라지닐 또는 모르폴리닐은 -F, -Cl, -Br, -OH, -(C1-C4)알킬, -(C1-C4)할로알킬, 또는 -(C1-C4)알콕시로부터 선택된 1-2개의 기로 선택적으로 치환되고;
    Ra는, 각각의 경우에, 독립적으로 -H, -(CH2)n-(C3-C6)사이클로알킬, -(CH2)n-3-6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이며, 여기서, 상기 -(CH2)n-(C3-C6)사이클로알킬 또는 -(CH2)n-3-6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 -F, -Cl, -Br, -CN, -NH2, -OH, -(C1-C4)알킬, 또는 -(C1-C4)알콕시로부터 선택된 1-3개의 기로 선택적으로 치환되고; 그리고
    n은 0 또는 1이다.
  33. 청구항 1-32 중 어느 한 항에 있어서,
    R은 H이고;
    R4 및 R5는, 이들이 부착된 질소와 함께, -N-메틸-피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며, 이들 모두는 1 또는 2개의 메틸로 임의로 치환되고;
    Ra는, 각각의 경우에, 독립적으로 -H; -OH로 선택적으로 치환된 -(C3-C6)사이클로알킬; -(CH2)n-테트라하이드로-2H-피란; 모르폴리닐; -F, -OH 또는 메틸로 선택적으로 치환된 피페리디닐; 또는 테트라하이드로푸라닐이며; 그리고
    n은 0 또는 1이다.
  34. 청구항 1-30 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되는, 방법:
    Figure pct00083
    .
  35. 청구항 1-30 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시되는, 방법:
    Figure pct00084
    .
  36. 질병 또는 질환으로부터 전신 염증 반응이 있는 피험자 또는 질병 또는 질환으로부터 전신 염증 반응이 발생할 위험이 있는 피험자에게 청구항 1 또는 31-35 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 피험자를 치료하는 방법.
  37. 청구항 36에 있어서,
    상기 질병 또는 질환은 청구항 5-30 중 어느 한 항에 언급된 것인, 방법.
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