KR20230015874A - 아트라센탄에 의해 iga 신장병증을 치료하는 방법 - Google Patents

아트라센탄에 의해 iga 신장병증을 치료하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20230015874A
KR20230015874A KR1020227024511A KR20227024511A KR20230015874A KR 20230015874 A KR20230015874 A KR 20230015874A KR 1020227024511 A KR1020227024511 A KR 1020227024511A KR 20227024511 A KR20227024511 A KR 20227024511A KR 20230015874 A KR20230015874 A KR 20230015874A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
subject
weeks
atrasentan
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
KR1020227024511A
Other languages
English (en)
Inventor
필립 토마스 프롤리히
앤드류 제임스 킹
치담바람 라마찬드란
사라 베스 눈버그
Original Assignee
치누크 세라퓨틱스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 치누크 세라퓨틱스, 인크. filed Critical 치누크 세라퓨틱스, 인크.
Publication of KR20230015874A publication Critical patent/KR20230015874A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

IgA 신장병증을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 신장 염증 및/또는 섬유증을 감소시키고, 혈뇨의 발생을 감소시키고, eGFR을 안정화하고, IgA 신장병증 연관된 질환 악화의 수를 감소시키고, ESRD의 발생을 지연시키고, 단백뇨를 감소시키고, 피로를 감소시키는 방법이 본원에 또한 제공된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS, HIV 관련된 신장병증, 전립선암 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았다.

Description

아트라센탄에 의해 IGA 신장병증을 치료하는 방법
관련 출원의 교차 참조
본원은 2019년 12월 17일에 출원된 미국 임시 출원 제62/949,115호, 2020년 4월 3일에 출원된 미국 임시 출원 제63/005,003호, 2020년 8월 31일에 출원된 미국 임시 출원 제63/072,699호, 2020년 9월 29일에 출원된 미국 임시 출원 제63/084,739호 및 2020년 12월 14일에 출원된 미국 임시 출원 제63/125,205호의 우선권을 주장하고, 이들은 그 전체가 인용되어 포함된다.
IgA 신장병증(IgAN: IgA nephropathy)을 세계적으로 가장 흔한 원발성 사구체신염이다. IgA1의 비정상 글리코실화는 글리칸 특이적 IgA 및 IgG 자가항체에 의해 인식된 갈락토스 결핍 IgA1(Gd-IgA1)의 혈청 수치를 증가시킨다. 면역 복합체의 응집체는 인시츄 형성되고/되거나 사구체 간질에서 침착된다. 이는 사구체간질 세포의 증식, 세포외 기질 단백질, 사이토카인, 케모카인의 합성의 증가 및 주변 조직으로의 면역 세포의 침윤을 촉진한다. 따라서, 질환 진행은 (1) Gd-IgA1의 생성; 및 (2) 항글리칸 자가항체에 의한 이의 인식을 수반하고; 이는 (3) 신장에서 면역 복합체를 형성하고; (4) 사구체간질 세포를 활성화한다. 예를 들어, 문헌[Penfold et al., Int. J. Nephrol. and Renovascular Dis. 11, pp. 137-148 (2017)]을 참조한다.
IgAN은 당뇨병성 신장병증과 같은 다른 진행성 신장 질환과 달리 건강한 20대 및 30대에서의 대상체에서 주로 발생한다. 환자는 통상적으로 소변에서의 미세혈뇨 또는 거대혈뇨 및 단백질 배설 증가를 포함하는 일련의 증상을 제시한다. 환자는 또한 지속적인 신장 손상의 결과로서 고혈압을 제시할 수 있다. 현재의 치료학적 접근법은, 불리한 반응이 이익을 대체로 능가하는, 안지오텐신 전환 효소 억제제 또는 안지오텐신-수용체 차단제의 최대 관용 가능한 용량의 투여 또는 면역억제 약물의 투여를 포함하는 보조 관리를 단지 제공한다. 궁극적으로, 환자의 30% 내지 40%는 IgAN의 진단의 20년 내지 30년 내에 말기 단계 신장 질환(ESRD: end-stage renal disease)을 발생시킬 것이다. 중간에서, 환자는 신장 기능 감소 이외에 이들의 삶의 질을 유의미하게 저하시키는 많은 증상을 경험한다. IgAN을 갖는 환자는 대개 신장에서 엔도텔린 1(ET-1) 및 ET-RA의 유의미하게 증가된 발현을 나타낸다. 엔도텔린의 발현의 증가는 IgAN의 특질 증상 중 하나인 단백뇨와 양성적으로 상관된다.
아트라센탄은 선택적 엔도텔린 A(ETA) 수용체 길항제(ETA Ki 약 34pM; ETB Ki 약 63 nM, ETA 선택도 약 1800x)이다. 예를 들어, 문헌[Wu-Wong et al., Clin. Sci. (Lond.), 103(48), pp. 107s-111s (2002)]을 참조한다. 선택적 ETA 수용체 길항제는 ETB 수용체에 최소로 영향을 미치면서 ETA 기능을 차단하여서 여전히 ET-1 제거가 가능하게 하면서 혈관확장 및 염증 저감을 포함하는 유리한 신장 효과를 제공한다. 예를 들어, 문헌[Jandeleit-Dahm and Watson, Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 21(1), pp. 66-71 (2012)]을 참조하고; 또한 문헌[Nakamura, et al., Nephron, Vol. 72, pp. 454-460 (1996)]을 참조한다. ETA 수용체 길항제가 신장에 의한 나트륨 및 물 보유를 증가시키지만, 이는 통상적으로 임상적으로 관리 가능하다. 예를 들어, 문헌[Saleh, et al., J. Pharm. Exp. Ther., 338(1), pp. 263-270 (2011)]을 참조한다. 아트라센탄은 당뇨병성 신장 질환(DKD)을 갖는 환자에서 효과적인 것으로 나타나서, 혈청 크레아티닌의 배가로서 정의된 신장 사건 또는 말기 단계 신장 질환의 위험을 유의미하게 저감시킨다. 예를 들어, 문헌[Heerspink, et al., The Lancet, 393, pp 1937-1947 (2019)]을 참조한다. DKD는 속발성 사구체 질환으로 여겨지는데, 여기서 신장 질환은 오래된 당뇨병에 대한 미세혈관 합병증으로서 DKD의 경우에 확인된 전신 원인에 대해 부수적으로 발생한다. 예를 들어, 문헌[Dattani and McAdoo, Medicine, 47(10), pp. 644-648 (2019)]을 참조한다. DKD의 병리학은 다인성이고 복잡하다. 신장 세포, 특히 신장 내피 세포에 대한 포도당 독성을 야기하는 당뇨병으로 인한 만성적으로 상승된 혈액 포도당 수치, 및 잔류 사구체 세포로 이행되는 전단 스트레스를 발생시키는 고혈압과 연관된 전신 및 신장 혈류역학 인자는 DKD의 핵심 병리학적 드라이버이다. 예를 들어, 문헌[Thomas et al., Nat. Rev. Disease Primers. 1, pp. 15018-15026 (2015)]을 참조한다. 대사 성분, 예컨대 고혈당증, 이상지질혈증 및 산화 스트레스, 및 혈류역학 인자, 예컨대 고혈압과 연관된 혈관작용 물질을 포함하는 진성 당뇨병성에서 하향조절된 다수의 인자는 모두 신장 ET-1 형성을 자극한다. 게다가, DKD는 통상적으로 DKD의 표출 전에 오래된 당뇨병에 대한 요건으로 인해 노인 집단에서 관찰되고, 노화는 또한 신장에서의 ET-1 생성 증가와 연관된다. 예를 들어, 문헌[Kohan, Kidney Int., 86(5), pp. 896-904 (2014)]을 참조한다. 조합하여, 이들 모두는 ETA 수용체 차단제 아트라센탄에 의한 DKD의 치료에 대한 제2의 과학적 근거를 제공한다. 문헌[Dhaun, et al., Hypertension, Vol. 57, pp. 772-779 (2011)]을 참조한다.
IgA 신장병증은 DKD와 반대로 원발성 사구체 질환인 것으로 여겨지고, 여기서 국재화된 또는 고유한 신장 병리학이 존재한다. 20대 또는 30대의 어린 개체에서 IgA 신장병증이 피크 발생하고, DKD와 달리 기원이 자가면역인 질환이다. IgA 신장병증은 사구체 간질에서의 병원성 IgA/면역 복합체 침착으로부터 생긴다. 예를 들어, 문헌[Lai, et al., Nature Reviews Disease Primers, 2, pp.16001, 2016]을 참조한다. 확정적 진단은 신장 생검 및 면역형광 현미경검사에 의한 사구체간질 IgA 침착의 입증을 요한다. IgA 신장병증을 촉발하는 개시 사건의 이해의 최근의 진행은 비정상 점막 면역 반응이 항글리칸 자가항체를 순환시킴으로써 자가항원으로서 인식된 갈락토스 결핍 IgA1의 생성을 자극한다는 것을 밝혀냈다. 면역 인식은 신장에서 침착하고 사구체간질 세포를 활성화하는 신염유발성 면역 복합체를 형성시킨다. 활성화된 사구체간질 세포는 증식하고 세포외 기질 성분, 사이토카인 및 케모카인의 과도한 양을 생성한다. 예를 들어, 문헌[Suzuki, et al., J. Am. Soc. Nephrol., Vol. 22, pp. 1795-1803 (2011)]을 참조한다. 생검 입증된 IgA 신장병증을 갖는 환자의 최대 40%는 장기간 추적관찰 동안 어느 시점에 말기 단계 신장 질환으로 진행한다. 사구체간질 세포 활성화에서의 ET-1 또는 ETA 수용체의 역할은 과거에 보고되지 않았고, 아트라센탄은 IgA 신장병증에서 과거에 시험되지 않았다. 본원에 추가로 기재된 것과 같이, 아트라센탄은 허용 가능한 독성에 의해 효과적인 용량에서 투여될 수 있고, 여전히 기저 IgAN을 치료하고 대상체의 삶의 질을 개선하면서 원치 않는 부작용을 최소화하도록 적절한 선택도를 갖는다. 일부 실시형태는, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 사구체간질 세포 활성화를 억제하는 방법을 제공하고; 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았다.
일부 실시형태는, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 사구체간질 세포에서 PDGF 신호전달을 억제(예를 들어, PIK3R1, PDGFRA, NFKBIA, PIK3CG, PLA2G4A, TIAM1, PDGFB, NFKB1 및 MAP3K1 중 하나 이상의 활성 및/또는 발현을 감소)하는 방법을 제공하고; 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았다.
일부 실시형태는, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증을 치료하는 방법을 제공하고; 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았다.
일부 실시형태는, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증을 치료하는 방법을 제공하고; 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS 또는 급성 신부전 중 하나 이상을 갖지 않는다.
일부 실시형태는, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증을 치료하는 방법을 제공하고; 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS 또는 급성 신부전 중 하나 이상을 겪지 않는다.
일부 실시형태는, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증을 치료하는 방법을 제공하고; 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS, 전립선암 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았다.
일부 실시형태는, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증을 치료하는 방법을 제공하고; 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV 관련된 신장병증, 전립선암 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았다.
일부 실시형태는, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증을 치료하는 방법을 제공하고; 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV 관련된 신장병증 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았다.
일부 실시형태는, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증을 치료하는 방법을 제공하고; 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV 관련된 신장병증 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 치료되지 않는다.
일부 실시형태는, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증을 치료하는 방법을 제공하고; 대상체는 조절된 혈청 포도당 수치를 갖는 것으로 결정되었고; 대상체는 HIV 관련된 신장병증 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 진단되지 않았다.
일부 실시형태는, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 신장 염증 및/또는 섬유증을 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 실시형태는, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 혈뇨의 발생을 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 실시형태는, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 eGFR을 안정화시키는 방법을 제공한다.
일부 실시형태는, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 IgA 신장병증 연관된 질환 악화(disease flare)의 수를 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 실시형태는, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 ESRD의 발생을 지연시키는 방법을 제공한다.
일부 실시형태는, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 단백뇨를 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 실시형태는, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 피로를 감소시키는 방법을 제공하고; 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV 관련된 신장병증, 전립선암 또는 급성 신부전 중 하나 이상을 겪지 않는 것으로 결정되었다.
일부 실시형태는, 사구체간질 세포를 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 사구체간질 세포 활성화를 억제하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태는, 사구체간질 세포를 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, IgA 면역 복합체와 접촉하는 사구체간질 세포의 활성화를 저감시키는 방법을 제공한다.
일부 실시형태는 a) 대상체가 상승된 혈청 Gd-IgA1 수준을 갖는다는 것을 결정하는 단계; 및 b) 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 IgA 신장병증을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태는, a) 대상체가 사구체간질 활성화의 상승된 수준을 갖는다는 것을 결정하는 단계; 및 b) 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 IgA 신장병증을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태는, a) 대상체가 신장에서 IgA-면역 복합체의 상승된 수준을 갖는다는 것을 결정하는 단계; 및 b) 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 IgA 신장병증을 치료하는 방법을 제공한다.
도 1a는 아트라센탄에 의한 치료가 IgAN을 갖는 대상체로부터 유래된 면역 복합체에 노출된 1차 인간 사구체간질 세포의 증식을 저감시킨다는 것을 예시한다.
도 1b는 IgAN 또는 건강한 대조군 혈청으로부터의 면역 복합체의 정제 후 갈락토스 결핍(Gd)-IgA 및 총 IgA의 함량을 예시한다.
도 2a는, 약 5.1 nM의 IC50을 나타내는, log 스케일로 도시된 아트라센탄의 증가하는 농도에 의한 치료 시 엔도텔린 1(ET-1)에 의해 자극된 1차 인간 사구체간질 세포의 (48시간 후) 증식의 감소를 예시한다.
도 2b는, 약 50.8 nM의 IC50을 나타내는, log 스케일로 도시된 아트라센탄의 증가하는 농도에 의한 치료 시 엔도텔린 1(ET-1)에 의해 자극된 1차 인간 사구체간질 세포의 (72시간 후) 증식의 감소를 예시한다.
도 3a는, 약 1 nM의 IC50을 나타내는, log 스케일로 도시된 아트라센탄의 증가하는 농도의 치료 시 48시간에 걸친 ET-1에 노출된 1차 인간 사구체간질 세포에 의한 IL-6 생성의 증가(약 6배 증가) 및 IL-6 수준의 감소를 예시한다.
도 3b는, 약 1 nM의 IC50을 나타내는, log 스케일로 도시된 아트라센탄의 증가하는 농도의 치료 시 72시간에 걸친 ET-1에 노출된 1차 인간 사구체간질 세포에 의한 IL-6 생성의 증가(약 2.2배 증가) 및 IL-6 수준의 감소를 예시한다.
도 4는 아트라센탄 투여 전 및 음용수에서 0(대조군), 10, 20 또는 30 mg/kg/일에서의 아트라센탄에 의한 치료의 대략 5일 후 기준선에서의 g-ddY 마우스에서의 UACR 수준을 예시한다. (기준선 수준과 비교된 *P < 0.05, 대응표본 t-시험).
도 5는 음용수에서 0(대조군), 10, 20 또는 30 mg/kg/일에서의 아트라센탄에 의한 치료의 대략 5일 후 g-ddY 마우스에서의 UACR 수준의 변화(기준선의 %)를 예시한다. (대조군 그룹(0 mg/kg/일)과 비교된 *P < 0.05, 독립표본 t-시험).
도 6은 0(대조군), 10, 20, 또는 30 mg/kg/일에서의 아트라센탄에 의한 g-ddY 마우스의 치료 후 신장 조직에서의 상위 100개의 차등적으로 발현된 유전자를 예시한다. 열지도는 상위 100개의 차등적으로 발현된 유전자의 각각에 대한 열 방식의 z-변환된 100만개당 계수치(CPM) 값을 보여준다.
도 7a는 0(대조군) 및 10 mg/kg/일에서의 아트라센탄에 의한 g-ddY 마우스의 치료 후 신장 조직에서의 차등적 유전자 발현을 예시한다. 검은색 점은 유의미하게 차등적으로 발현되지 않는 유전자를 나타낸다. 0 log-배수-변화 초과의 회색 점은 상향조절된 유전자를 나타낸다. 0 log-배수 변화 미만의 회색 점은 하향조절된 유전자를 나타낸다.
도 7b는 0(대조군) 및 20 mg/kg/일에서의 아트라센탄에 의한 g-ddY 마우스의 치료 후 신장 조직에서의 차등적 유전자 발현을 예시한다. 검은색 점은 유의미하게 차등적으로 발현되지 않는 유전자를 나타낸다. 0 log-배수-변화 초과의 회색 점은 상향조절된 유전자를 나타낸다. 0 log-배수 변화 미만의 회색 점은 하향조절된 유전자를 나타낸다.
도 7c는 0(대조군) 및 30 mg/kg/일에서의 아트라센탄에 의한 g-ddY 마우스의 치료 후 신장 조직에서의 차등적 유전자 발현을 예시한다. 검은색 점은 유의미하게 차등적으로 발현되지 않는 유전자를 나타낸다. 0 log-배수-변화 초과의 회색 점은 상향조절된 유전자를 나타낸다. 0 log-배수 변화 미만의 회색 점은 하향조절된 유전자를 나타낸다.
도 8a는 0(대조군) 및 10 mg/kg/일에서의 아트라센탄에 의한 g-ddY 마우스의 치료 후 ET1 유전자 서명과 연관된 유전자의 서브세트에서의 신장 조직에서의 차등적으로 발현된 유전자를 예시한다.
도 8b는 0(대조군) 및 20 mg/kg/일에서의 아트라센탄에 의한 g-ddY 마우스의 치료 후 ET1 유전자 서명과 연관된 유전자의 서브세트에서의 신장 조직에서의 차등적으로 발현된 유전자를 예시한다.
도 8c는 0(대조군) 및 30 mg/kg/일에서의 아트라센탄에 의한 g-ddY 마우스의 치료 후 ET1 유전자 서명과 연관된 유전자의 서브세트에 대해 신장 조직에서의 차등적으로 발현된 유전자를 예시한다.
도 9a는 0 mg/kg/일(대조군)에서의 아트라센탄의 치료와 비교하여 아트라센탄 10 mg/kg/일에 의한 g-ddY 마우스의 치료 후 유의미하게 풍부한 (FDR < 0.05) 특질 유전자 세트를 예시한다. 음수의 정규화된 풍부 점수(NES)는 저발현을 나타내고, 양수의 NES는 과발현을 나타낸다.
도 9b는 0 mg/kg/일(대조군)에서의 아트라센탄의 치료와 비교하여 아트라센탄 20 mg/kg/일에 의한 g-ddY 마우스의 치료 후 유의미하게 풍부한 (FDR < 0.05) 특질 유전자 세트를 예시한다. 음수의 정규화된 풍부 점수(NES)는 저발현을 나타내고, 양수의 NES는 과발현을 나타낸다.
도 9c는 0 mg/kg/일(대조군)에서의 아트라센탄의 치료와 비교하여 아트라센탄 30 mg/kg/일에 의한 g-ddY 마우스의 치료 후 유의미하게 풍부한 (FDR < 0.05) 특질 유전자 세트를 예시한다. 음수의 정규화된 풍부 점수(NES)는 저발현을 나타내고, 양수의 NES는 과발현을 나타낸다.
도 10은 1 nM 및 25 nM에서의 아트라센탄에 의한 ET-1 자극된 HRMC의 치료 후 0(대조군)에서의 아트라센탄과 비교하여 10, 20 또는 30 mg/kg/일에 의한 g-ddY 마우스의 치료 후 유의미하게 풍부한 (FDR < 0.05) 특질 유전자 세트 경로 및 비치료된 HRMC(대조군)와 비교하여 ET-1 자극된 HRMC의 일치를 예시한다.
도 11a는 공개된 인간 사구체간질 단일 세포 서명(문헌[Lake et al., A single-nucleus RNA-sequencing pipeline to decipher the molecular anatomy and pathophysiology of human kidneys. Nat. Comm., 10(1), 1-15 (2018)]; 사구체간질로 표지됨), 30 mg/kg/일에서의 아트라센탄에 의한 g-ddY 마우스의 치료 후 차등적으로 발현된 유전자(g-ddY로 표지됨), 및 ET1의 존재 하에 25 nM에서의 아트라센탄에 의한 HRMC의 치료 후 차등적으로 발현된 유전자(HRMC로 표지됨) 사이의 유전자 서명의 중첩을 예시한다.
도 11b는 30 mg/kg/일에서의 아트라센탄에 의한 g-ddY 마우스의 치료 후 인간 사구체간질 단일 세포 서명과 차등적으로 발현된 유전자 사이에 중첩한 44개의 유전자의 발현 수준 (100만개당 log2 계수치의 열 방식의 z-변환된 값)을 예시한다.
도 12a는 인간 및 마우스에 기초한 잠재적인 바이오마커와 "x" 사이의 비교를 예시하여 전환성 및 잠재적인 바이오마커가 혈장/혈청 및/또는 소변에 존재하는지를 나타낸다. 특히, 각각의 관련 마커는 인간 및 마우스(예를 들어, g-ddY 마우스) 둘 모두에서 발견된다.
도 12b는 0(대조군), 10, 20 또는 30 mg/kg/일에서의 아트라센탄에 의한 g-ddY 마우스의 치료 후 각각의 잠재적인 바이오마커에 대한 log2(CPM)를 예시한다.
표 1 0 mg/kg/일에서의 아트라센탄(대조군)과 비교하여 10 mg/kg/일에서의 아트라센탄에 의한 g-ddY 마우스의 치료에서의 상위 40개의 DEG(25개의 상향조절된 및 15개의 하향조절된).
표 2 0 mg/kg/일에서의 아트라센탄(대조군)과 비교하여 20 mg/kg/일에서의 아트라센탄에 의한 g-ddY 마우스의 치료에서의 상위 50개의 DEG(25개의 상향조절된 및 25개의 하향조절된).
표 3 0 mg/kg/일에서의 아트라센탄(대조군)과 비교하여 30 mg/kg/일에서의 아트라센탄에 의한 g-ddY 마우스의 치료에서의 상위 50개의 DEG(25개의 상향조절된 및 25개의 하향조절된).
표 4 0 mg/kg/일에서의 아트라센탄(대조군)과 비교하여 10, 20 또는 30 mg/kg/일에서의 아트라센탄에 의한 g-ddY 마우스의 치료 후 풍부한 신호전달 경로. Z-점수 값은 각각의 투여량에서 보인 효과의 규모를 나타낸다.
표 5 0 mg/kg/일에서의 아트라센탄(대조군)과 비교하여 10, 20 또는 30 mg/kg/일에서의 아트라센탄에 의한 g-ddY 마우스의 치료 후에 특질 유전자 세트에서의 풍부를 보여주는 유전자 세트 풍부 분석. NES는 유전자 세트에서 DEG의 표시를 나타내는 정규화된 풍부 점수이고, 유전자 세트 크기를 설명한다. <-1.5 또는 >1.5의 NES는 생물학적으로 유의미한 것으로 여겨진다. 조정된 p-값은 소정의 풍부한 유전자 세트의 계산된 NES가 위양성의 결과라고 추정되는 확률이다.
표 6 사이토카인 및 성장 인자 분자 유형에 의해 그룹화된 상류 조절제의 목록. 중첩의 P-값은 IPKB에서 데이터세트와 유전자 표적 사이의 중첩하는 유전자의 수에 기초하여 풍부의 유의성을 나타낸다. <-2 또는 >2의 활성화 z-점수 한계점 및 < 0.05의 오버랩 한계점의 p-값이 유의미한 것으로 여겨졌다.
표 7 막관통 수용체, G 단백질 결합 수용체 및 단백질 복합체 분자 유형에 의해 그룹화된 상류 조절제의 목록. 중첩의 P-값은 IPKB에서 데이터세트와 유전자 표적 사이의 중첩하는 유전자의 수에 기초하여 풍부의 유의성을 나타낸다. <-2 또는 >2의 활성화 z-점수 한계점 및 < 0.05의 오버랩 한계점의 p-값이 유의미한 것으로 여겨졌다.
표 8 전사 조절제 및 리간드 의존적 핵 수용체 분자 유형에 의해 그룹화된 상류 조절제의 목록. 중첩의 P-값은 IPKB에서 데이터세트와 유전자 표적 사이의 중첩하는 유전자의 수에 기초하여 풍부의 유의성을 나타낸다. <-2 또는 >2의 활성화 z-점수 한계점 및 < 0.05의 오버랩 한계점의 p-값이 유의미한 것으로 여겨졌다.
표 9 0 mg/kg/일에서의 아트라센탄(대조군)과 비교하여 10, 20 또는 30 mg/kg/일에서의 아트라센탄에 의한 g-ddY 마우스의 치료 후 NF-kB 신호전달 경로의 성분의 유전자 발현.
표 10 0 mg/kg/일에서의 아트라센탄(대조군)과 비교하여 10, 20 또는 30 mg/kg/일에서의 아트라센탄에 의한 g-ddY 마우스의 치료 후 IL6 신호전달 경로의 성분의 유전자 발현.
표 11 0 mg/kg/일에서의 아트라센탄(대조군)과 비교하여 10, 20 또는 30 mg/kg/일에서의 아트라센탄에 의한 g-ddY 마우스의 치료 후 PDGF 신호전달 경로의 성분의 유전자 발현.
표 12 0 mg/kg/일에서의 아트라센탄(대조군)과 비교하여 10, 20 또는 30 mg/kg/일에서의 아트라센탄에 의한 g-ddY의 치료 후 세포 증식 신호전달 경로(방추사 및 G2M 세포 주기 관문)의 성분의 유전자 발현.
표 13 0 mg/kg/일에서의 아트라센탄(대조군)과 비교하여 10, 20 또는 30 mg/kg/일에서의 아트라센탄에 의한 g-ddY의 치료 후 염증성 반응 신호전달 경로의 성분의 유전자 발현.
표 14 0 mg/kg/일에서의 아트라센탄(대조군)과 비교하여 10, 20 또는 30 mg/kg/일에서의 아트라센탄에 의한 g-ddY의 치료 후 사구체간질 세포 서명과 연관된 44개의 유전자의 유전자 발현.
A. 정의
본 개시내용이 더 용이하게 이해될 수 있도록, 소정의 용어가 처음에 정의된다. 본원에 사용된 것처럼, 본원에 달리 명확히 제공되는 것을 제외하고, 하기 용어의 각각은 하기 기재된 의미를 가져야 한다. 추가 정의는 본원에 걸쳐 기재된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 개시내용이 관련된 당업계의 통상의 숙련자가 공통적으로 이해하는 것과 같은 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌[the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press]; 및 문헌[the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press]은 본 개시내용에 사용된 많은 용어의 일반 사전을 당업자에게 제공한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 하기 용어가 정의된다.
단위, 접두사 및 기호는 이들의 국제 단위계(Systeme International de Unites: SI) 인정 형태로 표시된다. 숫자 범위는 범위를 한정하는 수를 포함한다. 본원에 제공된 제목은 전체로서 본 명세서에 참조하여 가질 수 있는 본 개시내용의 다양한 양태의 제한이 아니다. 따라서, 바로 하기에 정의된 용어는 그 전체가 본 명세서에 참조로 더 완전히 정의된다.
본원에 사용된 단수("a," "an," 또는 "the")의 용어는 하나의 부재를 갖는 양태를 포함할 뿐만 아니라 하나 초과의 부재를 갖는 양태를 포함한다. 예를 들어, 단수 형태("a", "an" 및 "the")는, 문맥 상 명백하게 다르게 지시되지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다. 이와 같이, 예를 들어, "세포"의 언급은 이러한 세포의 복수를 포함하고, "물질"의 언급은 당업자에게 알려진 하나 이상의 물질의 언급을 포함하고, 기타 등등이다.
본원에 사용된 "또는"이라는 용어는 일반적으로 비배타적으로 해석되어야 한다. 예를 들어, "A 또는 B를 포함하는 조성물"에 대한 청구항은 통상적으로 A 및 B 둘 모두를 포함하는 조성물을 갖는 양태를 제시할 것이다. 그러나, "또는"은 모순 없이 조합될 수 없는 제시된 이들 양태를 배제하도록 해석되지 않아야 한다(예를 들어, 9 내지 10 또는 7 내지 8인 조성물 pH).
그룹 "A 또는 B"는 통상적으로 "A 및 B로 이루어진 군으로부터 선택된" 그룹과 동등하다.
본원에 사용된 "및/또는"이라는 용어는 다른 것과 함께 또는 이것 없이 2개의 규정된 특징 또는 성분의 각각의 구체적인 개시내용으로서 취해진다. 이와 같이, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 구절에 사용된 "및/또는"이라는 용어는 "A와 B", "A 또는 B", "A"(단독) 및 "B"(단독)를 포함하도록 의도된다. 마찬가지로, "A, B 및/또는 C"와 같은 구절에 사용된 "및/또는"이라는 용어는 A, B와 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A와 B; B와 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독)의 양태의 각각을 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 "약" 및 "대략"이라는 용어는 일반적으로 측정의 성질 또는 정확성을 고려하여 측정된 분량에 대한 허용 가능한 오차 정도를 의미해야 한다. 오차의 통상적인 예시적인 정도는 소정의 값 또는 값의 범위의 20 퍼센트(%) 내, 10% 내 또는 5% 내이다. "약 X"에 대한 임의의 언급은 구체적으로 적어도 값 X, 0.95X, 0.96X, 0.97X, 0.98X, 0.99X, 1.01X, 1.02X, 1.03X, 1.04X 및 1.05X를 나타낸다. 이와 같이, "약 X"는 예를 들어 "0.98X"의 클레임 제한에 대한 서면 설명 뒷받침을 제공하도록 의도된다. 특히 소정의 분량의 언급에서 "약" 및 "대략"이라는 용어는 자체가 소정의 분량을 포함하고 기재한다.
"약"이 숫자 범위의 시작에 적용될 때, 이것은 범위의 종점 둘 모두에 적용된다. 이와 같이, "약 5 내지 20%"는 "약 5% 내지 약 20%"와 동등하다. "약"이 값의 세트의 제1 값에 적용될 때, 이것은 그 세트에서의 모든 값에 적용된다. 이와 같이, "약 0.5 mg, 0.75 mg 또는 1.0 mg"은 "약 0.5 mg, 약 0.75 mg 또는 약 1.0 mg"과 동등하다.
본원에 사용된 "약"이라는 용어는, X선 분말 회절에 대한 피크 위치(예를 들어, 2θ 값)의 시리즈 앞에 있을 때, 이것이 앞에 있는 그룹의 피크의 모두가 ±0.1°의 가변성으로 각 위치의 면에서 기록된다는 것을 의미한다. 따라서, 예를 들어, 약 8.3°, 9.7°, 10.0°, 13.0°, 15.6°, 17.2° 또는 19.5°라는 구절은 8.3° ± 0.1°, 9.7° ± 0.1°, 10.0° ± 0.1°, 13.0° ± 0.1°, 15.6° ± 0.1°, 17.2° ± 0.1° 또는 19.5°+ 0.1°를 의미한다.
대상체의 "치료" 또는 "치료법"은 질환과 연관된 증상, 합병증, 병태 또는 생화학 지표의 발병, 진행, 발생, 중증도 또는 재발을 역전하거나 완화하거나 개선하거나 억제하거나 느리게 할 목적으로 대상체에서 수행된 임의의 유형의 중재 또는 과정 또는 대상체에 대한 활성제의 투여를 지칭한다.
"투여하는" 또는 "투여"는 당업자에게 알려진 임의의 다양한 방법 및 전달 시스템을 사용한 대상체에 대한 치료제의 물리적 도입을 지칭한다. 투여 경로는 경구, 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척추 또는 예를 들어 주사 또는 점적(예를 들어, 정맥내 점적)에 의한 다른 비경구 투여 경로를 포함할 수 있다. 투여는 또한 예를 들어 1회, 수회, 및/또는 하나 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
용어 "예방학적" 또는 "예방학적으로"는 (예를 들어, 질환 또는 병태의 증상 또는 중증도를 저감시키기 위해) 질환 또는 병태가 발생하는 하는 것을 보호하거나 방지하거나 예컨대 부작용의 발생에서 적어도 완전히 발생하지 않게 할 목적으로 대상체에서 수행되는 임의의 유형의 중재 또는 과정 또는 대상체에 대한 활성제의 투여를 지칭한다.
"대상체"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. "비인간 동물"이라는 용어는 척추동물, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개 및 설치류, 예컨대 마우스, 래트 및 기니아 피그를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다. "대상체" 및 "환자" 및 "개체"라는 용어는 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다.
약물 또는 치료제의 "유효량" 또는 "치료학적 유효량" 또는 "치료학적 유효 투여량"은, 단독으로 또는 다른 치료제와 조합되어 사용될 때, 질환의 발생을 느리게 하거나, 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가에 의해 입증된 질환 회귀를 촉진하거나, 질환 고통으로 인한 손상 또는 불능을 개선하는 임의의 약물 양이다. 질환 회귀를 촉진하는 치료제의 능력은 예컨대 임상 실험 동안 인간 대상체에서, 인간에서 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서 숙련된 실행자에게 알려진 다양한 방법을 사용하여, 또는 시험관내 검정에서 물질의 활성을 분석함으로써 평가될 수 있다.
"약제학적으로 허용 가능한"이라는 구절은 물질 또는 조성물이 제제를 포함하는 다른 성분, 및/또는 이에 의해 치료되는 포유류와 화학적으로 및/또는 독성학적으로 적합해야 한다는 것을 나타낸다.
본원에 사용된 "다형"은 동일한 분자식을 공유하지만, 각각의 다형이 구별되는 고체 상태 물리적 특성을 가질 수 있는 구별되는 고체를 지칭한다. 단일 화합물은 다양한 다형 형태를 생성시킬 수 있고, 여기서 각각의 형태는 상이한 용해도 프로파일, 융점 온도, 유동성, 용해 속도 및/또는 상이한 X선 회절 피크와 같은 상이하고 구별되는 고체 상태 물리적 특성을 갖는다. 이들 실제 물리적 특징은 물질의 특정 다형 형태를 정의하는 단위 셀에서의 분자의 구성 및 배향에 의해 영향을 받는다. 화합물의 다형 형태는 X선 회절 분광법, 예컨대 X선 분말 회절("XRPD"), 및 다른 방법, 예컨대 적외선 분광법에 의해 실험실에서 구별될 수 있다. 추가적으로, 동일한 약물 물질 또는 활성 약제학적 성분의 다형 형태는 홀로 투여되거나 약물 생성물(약제학적 조성물)로서 제형화될 수 있고, 예를 들어 약물 물질의 용해도, 안정성, 유동성, 추적성 및 압축성 및 약물 생성물의 안전성 및 효능에 영향을 미치는 것으로 약제학적 분야에서 공지되어 있다. 더 많을 것을 위해, 문헌[Hilfiker, Rolf (ed.), Polymorphism in the Pharmaceutical Industry. Weinheim, Germany: Wiley-VCH 2006]을 참조한다.
본원에 사용된 "무정형"이라는 용어는 비결정질 상태인 고체 상태의 고체를 의미한다. 무정형 고체는 일반적으로 결정 유사 짧은 범위 분자 배열을 보유하지만, 결정질 고체에서 발견된 것과 같은 분자 패킹의 긴 범위 차수를 보유하지 않는다. 고체의 고체 상태 형태는 편광 현미경검사, X선 분말 회절("XRPD"), 시차 주사 열량법("DSC"), 또는 당업자에게 알려진 다른 표준 기법에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 "결정질"이라는 용어는 분자 또는 외부 면의 규칙적으로 반복하는 배열을 갖는 고체 상태의 고체를 의미한다. 고체의 고체 상태 형태는 편광 현미경검사, X선 분말 회절("XRPD"), 시차 주사 열량법("DSC"), 또는 당업자에게 알려진 다른 표준 기법에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 "결정질 순도"라는 용어는 무정형 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 하나 이상의 추가 결정질 다형, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있는 샘플에서의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 소정의 결정질 다형의 백분율을 의미한다. 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 결정질 다형이 "실질적인 결정질 순도"를 갖는 것으로 기재될 때, 이것은 다형이 다른 다형(무정형 및/또는 결정질)이 실질적으로 없다(예를 들어, 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만, 또는 0.05% 미만 함유)는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "화학 순도"라는 용어는 샘플에서의 특정 화합물(예를 들어, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 백분율을 의미한다. 따라서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이를 함유하거나 이로부터 제조된 조성물은 비제한적인 예로서 물, 에틸 아세테이트, 에탄올, (2R,3R,4S)-2-(4-메톡시페닐)-4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-l-(N-(n-부틸)아미노카보닐메틸)피롤리딘-3-카복실산, (2R,3R,4S)-2-(4-메톡시페닐)-4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-((N-(n-부틸)-N-에틸)아미노카보닐메틸)피롤리딘-3-카복실산, (2R,4S)-2-(4-메톡시페닐)-4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(N,N-디(n-부틸)아미노카보닐메틸)피롤리딘, 또는 에틸 (2R,3R,4S)-2- (4-메톡시페닐)-4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(N,N-디(n-부틸)아미노카보닐메틸)피롤리딘-3-카복실레이트를 포함하는 하나 이상의 불순물을 함유할 수 있다. 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 샘플이 "실질적인 순도"를 갖는 것으로 기재될 때, 샘플은 불순물이 실질적으로 없다(예를 들어, 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만 또는 0.05% 미만 함유).
본원에 사용된 "부분입체이성질체 과량"이라는 용어는 혼합물 내의 동일한 화합물의 다른 부분입체이성질체를 가질 수 있는 혼합물 내의 화합물의 하나의 부분입체이성질체(예를 들어, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 양을 의미한다. 본원에 사용된 "실질적인 부분입체이성질체 순도"라는 용어는 약 90%, 95%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 100% 초과의 부분입체이성질체 과량을 의미한다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용 가능한 담체"라는 용어는 세포, 유기체 또는 대상체에 대한 활성제의 투여를 돕는 물질을 지칭한다. "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 본 개시내용의 조성물에 포함될 수 있고 대상체에 대한 유의미한 불리한 독성학적 효과를 야기하지 않는 담체 또는 부형제를 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체의 비제한적인 예는 물, NaCl, 노르말 식염수 용액, 젖산 링거액, 노르말 수크로스, 노르말 글루코스, 결합제, 충전제, 붕괴제, 활택제, 코팅, 감미료, 향료 및 색상, 리포솜, 분산 매질, 마이크로캡슐, 양이온성 지질 담체, 등장성 및 흡수 지연제, 및 기타를 포함한다. 담체는 또한 안정성, 멸균성 및 등장성을 갖는 제형을 제공하기 위한(예를 들어, 항균 보존제, 항산화제, 킬레이트화제 및 완충액), 미생물의 작용을 방지하기 위한(예를 들어, 항균제 및 항진균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 및 기타) 또는 식용 향 등에 의한 제형을 제공하기 위한 물질일 수 있다. 몇몇 경우에, 담체는 표적 세포 또는 조직에 대한 소분자 약물 또는 항체의 전달이 용이하게 하는 물질이다. 당업자는 다른 약제학적 담체가 본 개시내용에서 유용하다는 것을 인식할 것이다.
본원에 사용된 "발현"이라는 용어는 포유류 세포에서의 단백질 또는 mRNA의 수준을 지칭한다.
본원에 사용된 "활성"이라는 용어는 단백질의 하나 이상의 활성, 예컨대 결합 또는 효소 활성(예를 들어, 기질 또는 결합 파트너에 대한 인산화, 탈인산화, 이동, 전사 활성화, 전사 억제, 및/또는 결합 활성 중 하나 이상)을 지칭한다.
본원에 사용된 "IL-6 신호전달"이라는 용어는 IL-6 수용체의 활성화에 의해 시작하고 유전자 발현에서 종료하는 신호전달 경로에서의 하나 이상의 단백질의 발현 및/또는 활성을 의미한다. IL-6 수용체의 활성화에 의해 시작하고 유전자 발현에서 종결하는 신호전달 경로에서의 단백질의 비제한적인 예는 IL-6 수용체, JAK, STAT3, PI3K, Akt/PKB, IKK, IkBs, NF-kB, MAPK, Ras, Raf, MEK 및 ERK를 포함한다.
본원에 사용된 "NF-kB 신호전달"이라는 용어는 IKKα, IKKβ, IkB 및 NF-kB, 및/또는 NF-kB의 활성에 의해 상향조절된 하나 이상의 유전자 중 하나 이상(예를 들어, TNF-α, IL-1, CAM, COX-2 및 iNOS 중 하나 이상)의 발현 및/또는 활성을 의미한다.
본원에 사용된 "PDGF 신호전달"이라는 용어는 PDGF 수용체, PKC, PI3K, Src, Ras, ERK1/2, Rho, Rac, Akt, mTOR, NAPDH 산화효소, MAPK, 및 cPLA2 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 의미한다.
본원에 사용된 "SGLT-2 억제제"라는 용어는 나트륨 포도당 동시수송체-2(SGLT-2)를 억제하는 화합물을 지칭한다. SGLT-2 억제제는 신장에 의한 글루코스의 재흡수를 파괴하고, 이와 같이 포도당 저하 효과를 발휘한다. SGLT-2 억제제는 포도당뇨를 향상시킴으로써 인슐린과 독립적으로 2형 당뇨병을 치료하고 심혈관 결과를 개선하는 것으로 나타났다. 문헌[Wright, 2001, Am. J. Physiol. Renal Physiol. 280:F10]; 및 문헌[Scheen, 2018, Circ. Res. 122:1439]을 참조한다. 일부 실시형태에서, "SGLT-2 억제제"라는 용어는 주요 효과가 SGLT-2의 억제인 화합물을 지칭하지만, 오직 SGLT-2를 억제하는 화합물로 제한되지 않고, 이와 같이 SGLT-2 억제(예를 들어, SGLT-1 억제) 이외에 다른 활성을 갖는 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, SGLT-2 억제제는 글리플로진으로 알려진 약물의 종류의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT-2 억제제는 FDA 또는 EMA와 같은 규제 기관에 의해 SGLT-2 억제제로서 승인된 화합물을 포함한다. SGLT-2 억제제의 비제한적인 예는 벡사글리플로진, 카나글리플로진(INVOKANA®), 다파글리플로진(FARXIGA®), 엠파글리플로진(JARDIANCE®), 에르투글리플로진(STEGLATRO™), 이프라글리플로진(SUGLAT®), 루세오글리플로진(LUSEFI®), 레모글리플로진, 세르글리플로진, 리코글리플로진, 소타글리플로진(ZYNQUISTATM) 및 토포글리플로진을 포함한다.
일부 실시형태에서, SGLT-2 억제제는 다파글리플로진, 카나글리플로진, 이프라글리플로진, 엠파글리포진, 벡사글리플로진, 리코글리플로진, 야나글리플로진(XZP-5695), 토포글리플로진, 에르투글리플로진, 헤나글리플로진(SHR-3824), 에나보글리플로진(DWP-16001), TA-1887(3-(4-사이클로프로필벤질)-4-플루오로-1-(β-D-글루코피라노실)-1H-인돌), 인돌-N-글리코사이드 18(3-(4-에틸벤질)-1-(β-D-글루코피라노실)-1H-인돌), 소타글리플로진, 루세오글리플로진, 세르글리플로진 에타보네이트(에틸 카보네이트), 레모글리플로진, 레모글리플로진 에타보네이트 및 T-1095(((2R,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-(벤조퓨란-5-일)프로파노일)-3-하이드록시-5-메틸페녹시)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일) 에타보네이트)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
일부 실시형태에서, SGLT-2 억제제는 C-글리코사이드 예컨대 다파글리플로진, 카나글리플로진, 이프라글리플로진, 엠파글리포진, 벡사글리플로진, 리코글리플로진, 야나글리플로진(XZP-5695), 토포글리플로진, 에르투글리플로진, 헤나글리플로진(SHR-3824), 에나보글리플로진(DWP-16001)을 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT-2 억제제는 이환식 또는 스피로 피란 기를 갖는 C-글리코사이드, 예컨대 토포글리플로진, 에르투글리플로진 및 헤나글리플로진(SHR-3824)을 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT-2 억제제는 이환식 또는 스피로 피란 기를 갖지 않는 글리코사이드, 예컨대 다파글리플로진, 카나글리플로진, 이프라글리플로진, 엠파글리포진, 벡사글리플로진, 리코글리플로진, 야나글리플로진(XZP-5695) 및 에나보글리플로진 (DWP-16001)을 포함한다.
일부 실시형태에서, SGLT-2 억제제는 N-글리코사이드 예컨대 TA-1887(3-(4-사이클로프로필벤질)-4-플루오로-1-(β-D-글루코피라노실)-1H-인돌) 및 인돌-N-글리코사이드 18(3-(4-에틸벤질)-1-(β-D-글루코피라노실)-1H-인돌)을 포함한다.
일부 실시형태에서, SGLT-2 억제제는 2-메틸티오-C-글리코사이드, 예컨대 소타글리플로진을 포함한다.
일부 실시형태에서, SGLT-2 억제제는 티오피란-C-글리코사이드, 예컨대 루세오글리플로진을 포함한다.
일부 실시형태에서, SGLT-2 억제제는 O-글리코사이드 및 O-글리코사이드 프로드럭, 예컨대 세르글리플로진 에타보네이트(에틸 카보네이트), 레모글리플로진, 레모글리플로진 에타보네이트 및 T-1095(((2R,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-(벤조퓨란-5-일)프로파노일)-3-하이드록시-5-메틸페녹시)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일) 에타보네이트)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 정의된 SGLT-2 억제제는 SGLT-2 억제 활성을 나타내는 임의의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, SGLT-2 억제제는 SGLT-1에 대한 것보다 SGLT-2에 대해 예를 들어 약 2배, 약 5배, 약 10배, 약 20배, 약 50배, 약 100배, 약 200배, 약 300배, 약 400배, 약 500배, 약 750배, 약 1,000배, 약 1,250배, 약 1,500배, 약 1,750배, 약 2,000배, 약 2,500배 또는 사이의 임의의 값의 더 높은 활성을 가짐으로써 SGLT-1에 비해 SGLT-2에 선택적이다. 예시적인 SGLT-2 억제제는 본원에 기재된 것과 같은 검정에서 측정된 것과 같이 SGLT-2에 대한 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 억제 활성(IC50)을 나타낼 수 있다. 일부 실시형태에서, SGLT-2 억제제는 본원에 제공된 것과 같은 검정에 의해 측정된 것과 같이 SGLT-2에 대해 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 억제 활성(IC50)을 나타낼 수 있다. SGLT-2 억제 활성을 결정하기 위한 예시적인 검정은 문헌[Ryan, et al., Kidney International, Vol. 45, pp. 48-57 (1994)]에 기재되어 있다. 간단히, CHO 세포는 인간 SGLT-2를 암호화하는 cDNA(GenBank #M95549)에 의해 안정하게 형질주입된다. 세포를 세척하고, 이후 10 μM의 [14C]알파-메틸 글루코피라노사이드(AMG) 및 10 μM 억제제와 항온처리한다. [14C]AMG의 흡수는 프롤리진을 함유하는 차가운 완충액에 의해 켄칭되고, 세포는 용해된다. 이후, 적합한 시약은 [14C]AMG의 흡수를 정량화하도록 사용된다.
SGLT-2 억제제는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 복합체 및 용매화물의 염을 포함하고, 예를 들어 "다파글리플로진"은 다파글리플로진(예컨대, 하이드로클로라이드 염)의 염뿐만 아니라 용매화물(예컨대, 프로필렌 글리콜 수화물)을 포함하고; 마찬가지로, "카나글리플로진"은 용매화물(예컨대 카나글리플로진 헤미수화물) 및 용매화물의 염(예컨대, 수화물의 염산염)을 포함한다. 유사하게, 헤나글리플로진(SHR-3824) 및 다파글리플로진은 복합체(예컨대, 각각 복합체 헤나글리플로진 프롤린 및 다파글리플로진 프롤린)를 포함한다.
본원에 사용된 것과 같이, 대상체가 "조절된 혈청 포도당 수치"를 갖는 것으로 기재될 때, 이것은 대상체가 정상 범위 또는 건강한 범위 내의 혈청 포도당 수치를 갖는다는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 약 70 mg/dL 내지 약 130 mg/dL의 공복 혈청 포도당 수치를 갖는다. 예를 들어, 대상체는 약 130 mg/dL, 125 mg/dL, 120 mg/dL, 115 mg/dL, 110 mg/dL, 105 mg/dL, 100 mg/dL, 95 mg/dL, 90 mg/dL, 85 mg/dL, 80 mg/dL 또는 75 mg/dL 미만의 공복 혈청 포도당 수치를 갖는 것으로 결정되었다.
본원에 기재된 방법에 사용된 "저감"이라는 용어는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 투여의 개시 전에 취한 대상체에서의 동일한 매개변수의 기준선 측정(또는 측정들)에 비해 표시된 매개변수의 저감, 또는 건강한 대상체(예를 들어, IgA 신장병증을 갖지 않는 대상체)에서의 동일한 매개변수의 기준선 측정(또는 측정들)에 비해 표시된 매개변수의 저감을 지칭한다. 유사하게, 본원에 사용된 "증가"라는 용어는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 투여의 개시 전에 취한 대상체에서의 동일한 매개변수의 기준선 측정(또는 측정들)에 비해 표시된 매개변수의 증가, 또는 건강한 대상체(예를 들어, IgA 신장병증을 갖지 않는 대상체)에서의 동일한 매개변수의 기준선 측정(또는 측정들)에 비해 표시된 매개변수의 증가를 지칭한다.
"사구체 여과율(GFR: glomerular filtration rate)"이라는 용어는 단위 시간당 보먼 주머니로 신장(신장) 사구체 모세관으로 여과된 유체의 부피로서 정의된다. 이것은 전체 신장 기능을 나타낸다. 사구체 여과율(GFR)은 혈액에서 고정 수치를 갖고, 자유롭게 여과되지만 재흡수되지도 신장에 의해 분비되지도 않는 임의의 화학물질을 측정함으로써 계산될 수 있다. 따라서 측정된 여과율은 혈액의 계산 가능한 부피로부터 기원한 소변에서의 물질의 분량이다. GFR은 통상적으로 시간당 부피의 단위, 예를 들어 분당 밀리리터로 기록되고, 하기 식을 사용할 수 있다: GFR = (소변 농도 × 소변 부피)/혈장 농도. GFR은 혈장으로 이눌린을 주입함으로써 결정될 수 있다. 이눌린이 사구체 여과 후 재흡수되지도 신장에 의해 분비되지도 않으므로, 이의 배설 속도는 사구체 여과기에 따른 물 및 용질의 여과 속도에 정비례한다. 정상 값은 GFR = 90 내지 125 mL/분/1.73 m2, 특히 GFR = 100 내지 125 mL/분/1.73 m2이다. GFR을 결정하기 위한 다른 원칙은 51Cr-EDTA, [125I]이오탈라메이트 또는 이오헥솔을 측정하는 것을 수반한다. "추정된 사구체 여과율(eGFR)"은 예를 들어 모두 당해 분야에 알려진 만성 신장 질환 역학 공동작업(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration: CKD-EPI) 방정식, 콕크로프트-가울트(Cockcroft-Gault) 식 또는 신장 질환에서의 식이 변형(MDRD: Modification of Diet in Renal Disease) 식에 기초한 혈청 크레아티닌 값으로부터 스크리닝 시 유래된 것으로 정의된다. 본원에 사용된 "eGFR"의 안정화"는 eGFR의 감소의 속도를 저감시키는 것 및/또는 eGFR의 감소의 속도를 약화시키는 것을 의미한다. 예를 들어, eGFR의 감소의 속도는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후 적어도 약 20%; 적어도 약 30%; 적어도 약 40%; 적어도 약 50%; 적어도 약 60%; 적어도 약 70%; 적어도 약 80%; 적어도 약 90%; 또는 적어도 약 95%; 또는 사이의 임의의 값만큼 약화될 수 있다. 이 약화는 치료 후, 예를 들어 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 20주, 약 30주, 약 40주, 약 50주, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 약 100주, 약 110주, 약 120주, 약 130주, 약 140주, 약 150주, 약 160주, 약 170주, 약 180주, 약 190주, 또는 약 200주, 또는 사이의 임의의 값 동안일 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 약 15일 내지 약 30일 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료되었다. 일부 실시형태에서, 대상체는 약 6개월 내지 약 1년 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료되었다.
"ESRD"는 말기 단계 신장 질환에 대한 약어이다. 본원에 사용된 ESRD의 발생은 대상체가 약 15 mL/분/1.73 m2 미만의 eGFR을 가질 때 및/또는 대상체가 만성 투석을 개시할 때의 시점으로서 정의된다. 대상체가 "ESRD로의 진행의 고위험"에 있는 것으로 정의될 때, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 3개월 동안 소변에서의 >1 g/일 단백질 및/또는 eGFR < 60을 갖는다.
본원에 사용된 "IgA 신장병증 연관된 질환 악화"는 혈뇨, 악화하는 단백뇨, 전신 표출 및 eGFR의 감소와 연관된 질환 악화를 지칭한다. 질환 악화와 연관된 다른 증상은 부종 증가, 피로, 혈뇨 증가, 육안적 혈뇨, 및 일반적으로 질환 진행에 부정적으로 영향을 미치는 다른 증상을 포함한다.
본원에 사용된 것과 같이, 대상체가 "정상 생리학적 범위 내에서 칼륨 수치를 유지한다"로 기재될 때, 대상체는 약 3.5 mEq/L 내지 약 5.2 mEq/L의 혈액 칼륨 수치를 갖는다.
본원에 사용된 것과 같이, 대상체가 "정상 생리학적 범위 내에서 나트륨 수치를 유지한다"로 기재될 때, 대상체는 약 135 내지 약 145 mEq/L의 혈액 나트륨 수치를 갖는다.
본원에 사용된 "단백뇨"라는 용어는 정상 수준의 초과의 소변에서의 단백질의 존재를 지칭한다. "단백뇨"는 "알부민뇨" 및 "미세알부민뇨"를 포함한다. 단백질의 정상 인간 수준은 약 0 내지 30 mg/L의 범위의 소변에서 보이지만, 임의의 소정의 소변 샘플에 대해, 그 수준은 약 80 mg/L에 이를 수 있다. 24시간 소변 수집을 위해, 소변 단백질의 정상 인간 수준은 약 0 mg 내지 150 mg의 범위이다. 단백뇨는 소변에서의 총 단백질/크레아티닌의 비(UPCR), 또는 특정 단백질의 양, 예컨대 약 30 mg/g 초과의 소변 알부민/크레아티닌 비(ACR)에 의해 표시될 수 있다. 통상적으로, mg/g의 소변 UACR 값은 mg/일의 대상체에 의한 알부민 배설과 대략 동일하다. 알부민뇨 및 미세알부민뇨를 포함하는 단백뇨는 대개 질환으로 이어지거나 이를 나타내지만, 질환의 생성으로 제한되지는 않는다. 단백뇨는 비제한적인 예로서 생리학적 단백뇨; 기능적 단백뇨; 및 과도한 근육 운동 후 기능적 단백뇨의 형태에 관한 육상경기 단백뇨를 포함하는 단백뇨의 모든 형태를 포함하도록 의도된다. 추가로, 단백뇨는 신장의 병리학적 변화의 결과가 아닌 단백뇨의 유형에 관한 양성 단백뇨("필수" 단백뇨로도 알려짐)를 포괄한다. 단백뇨는 또한 병적 단백뇨, 예를 들어 정상 생리학적 수준보다 높은 소변에서의 단백질의 수준을 포괄한다.
본원에 사용된 "알부민뇨"("거대알부민뇨"로도 알려짐)라는 용어는 정상 수준의 초과의 소변에서의 알부민의 존재를 지칭한다. 소변 단백질이 주로 알부민이므로, 소변 UACR의 정상 인간 수준은 약 0 내지 30 mg/mmol의 범위이다. 본원에 사용된 "미세알부민뇨"라는 용어는 인간에서 약 20 내지 200 μg/분의 속도에서 또는 약 30 내지 300 mg/L의 수준에서 배설된 소변에서의 알부민의 존재를 지칭한다. 소변 ACR에 의해 정의된 "미세알부민뇨"는 약 30 mg/g 초과의 소변 UACR, 또는 여성에 대해서는 약 3.5 mg/mmol 초과 및 남성에 대해서는 약 2.5 mg/mmol 초과의 소변 UACR을 지칭한다. 미세알부민뇨는 대개 신장 질환의 조기 경보이지만, 또한 다른 반응에 대해 존재할 수 있다.
본원에 사용된 "혈뇨"라는 용어는 소변에서의 혈액의 존재를 지칭한다. 이것은 소변 내의 거시적 혈뇨(혈액 세포의 가시적인 극미량) 또는 미시적 혈뇨(혈액의 미시적 극미량)로 존재할 수 있다. 미세혈뇨의 확인된 표시는 최소 3의 적절히 수집된 소변 샘플에서 미시적 고성능 장(HPF: high-powered field)당 존재하는 3 이상의 적혈구로서 정의된다. 미세혈뇨는 또한 병원에서 소변 시험지(비색 비교 추정치)에 의해 검출될 수 있다. 혈뇨(미시적 또는 거시적 어느 하나)는 무증상성(혈뇨와 연관된 추가 증상 없음) 또는 증상성일 수 있다. 추가 증상은 배뇨곤란(고통스러운 배뇨), 불완전한 방광 비움의 느낌 또는 증가된 빈도 또는 배뇨, 또는 옆구리 통증을 포함한다.
본원에 사용된 "ALT"는 알라닌 아미노기전이효소를 지칭한다. 본원에 사용된 "AST"는 아스파르테이트 아미노기전이효소를 지칭한다.
"상승작용" 또는 "상승적"이라는 용어는 2종 이상의 치료제의 조합의 효과가 단독으로 투여될 때의 각각의 물질의 효과의 합보다 크다는 것을 의미하도록 본원에 사용된다. 예를 들어, 문헌[Chou and Talalay, Advances in Enzyme Regulation (1984), 22, 27-55]을 참조한다. "상승적 유효량"은 ("상승적"이 본원에 정의된 것과 같으면서) 상승적 효과를 생성시키는 2종 이상의 치료제의 조합의 양이다. 일부 실시형태에서, 조합에서의 화합물 중 하나 이상이 화합물이 단독으로 투여될 때의 준치료학적인 용량에서 투여될 때에도 조합의 상승적 유효량은 치료학적으로 효과적일 수 있다.
각각의 화합물의 상이한 농도가 다양한 분야 인정된 인자, 예를 들어 환자의 키, 체중, 성별, 연령 및 의학 병력에 사용될 수 있다고 이해될 것이다. 예시적인 상승적 효과는 향상된 치료 효능, 동일한 또는 증가된 효능 수준에서의 감소된 투여량, 저감된 또는 지연된 약물 내성 발생, 및 동시의 향상 또는 동일한 치료 작용(예를 들어, 치료제 중 적어도 하나와 동일한 치료 효과) 및 치료제 중 적어도 하나의 원치 않는 약물 효과(예를 들어, 부작용 및 불리한 사건)의 저감을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
일부 실시형태에서, 본원에 사용된 "상승적 작용"은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 SGLT-2 억제제가 단독으로 투여될 때의 관찰된 효과의 합보다 큰 본원에 기재된 것과 같은 임상 결과를 포함하는 임의의 유리한 결과 또는 원하는 결과와 같은 효과를 생성하는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 추가 치료제(예를 들어, SGLT-2 억제제)의 조합을 지칭한다. 이러한 임상 결과는 IgA 신장병증을 치료하는 것, 신장 염증 및/또는 섬유증을 감소시키는 것, 혈뇨를 감소시키는 것, 단백뇨(예를 들어, 알부민뇨)를 감소시키는 것, eGFR을 안정화시키는 것, IgA 신장병증 연관된 질환 악화의 수를 감소시키는 것, ESRD의 발생을 지연시키는 것, 피로를 감소시키는 것, 사구체간질 세포의 활성화를 저감시키는 것을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
일부 실시형태에서, 본원에 사용된 "상승적 효과"는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 SGLT-2 억제제가 단독으로 투여될 때의 관찰된 효과의 합보다 단백뇨, 예컨대 알부민뇨의 더 큰 저감을 제공하는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 SGLT-2 억제제의 조합을 지칭한다.
일부 실시형태에서, 본원에 사용된 "상승적 효과"는 원하는 치료 효과 및 원치 않는 약물 효과, 부작용 또는 불리한 사건의 발생 및/또는 중증도의 저감을 생성시키는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 SGLT-2 억제제의 조합을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 원치 않는 약물 효과, 부작용 또는 불리한 사건은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 SGLT-2 억제제의 단일치료와 연관되거나 이것에서 관찰된다. 일부 실시형태에서, 원치 않는 약물 효과, 부작용 또는 불리한 사건은 체액 보유, 빈혈, 구역, 변비, 갈증, 골절, 배뇨 증가, 뇨관 감염, 효모 감염, 질 가려움, LDL 콜레스테롤 수치 증가, 뇌 나트륨이뇨 펩타이드(BNP) 수치 증가, 급성 나트륨 보유 및 크레아티닌 수치의 급성 증가 중 하나 이상이다. 일부 실시형태에서, 체액 보유는 약 3 kg 초과의 체중 증가와 연관된다. 일부 실시형태에서, 증가된 BNP 수준은 약 300 pg/mL 초과이다.
본원에 기재된 것과 같이, 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비율 범위 또는 정수 범위는, 달리 표시되지 않는 한, 인용된 범위 내의 임의의 정수의 값 및, 적절할 때, 이의 분율(예컨대, 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하도록 이해되어야 한다.
달리 기술되지 않는 한, 본 개시내용에서 아트라센탄의 양에 대한 임의의 언급은 아트라센탄의 유리 등가 중량에 기초한다. 예를 들어, 0.75 mg의 아트라센탄은 0.75 mg의 유리 형태의 아트라센탄 또는 동등한 양의 아트라센탄의 염 형태를 지칭한다.
본 개시내용의 다양한 양태는 하기 하위부문에 더 자세히 기재된다.
B. 서론
IgAN을 갖는 대부분의 대상체는 처음에 단일의 또는 일시적(episodic) 거시적 혈뇨에 의해, 또는 일상적 소변 시험 동안 미시적 혈뇨 및/또는 단백뇨의 검출 후 제시한다. 몇몇 경우에, 대상체는 예컨대 관 폐색을 야기하는 반월체성 IgAN 또는 육안적 혈뇨의 결과로서 급성 신장 손상을 제시한다. IgAN의 확정적 진단은 통상적으로 IgA 침착물에 대한 면역형광 및/또는 면역과산화효소 연구에 의한 신장 생검에 의해 확립된다. 사구체간질에서 및 덜 두드러지게는 사구체 모세관 벽과 함께 두드러진 IgA의 사구체 침착물(때때로 C3 및 IgG가 동반됨)은 IgAN의 특질이다. 장기간 결과와 상관되는 소정의 조직병리학적 특징은 사구체간질 증식, 내부모세관 증식, 분절성 반흔 및 관 위축을 포함한다.
C. 치료 방법
정상 및 건강한 인간 신장에서, ET-1 및 ET-RA의 발현은 혈관 조직에서 더 강하고, 사구체 구조에서 덜 강하다. 그에 반해서, IgAN을 갖는 대상체는 신장에서 ET-1 및 ET-RA의 증가된 발현을 나타낸다. 그 집단에서, ET-1 발현은 ACE 억제제의 투여에 의해 적어도 부분적으로 개선되는 단백뇨와 양으로 상관된다. 실제로, IgAN을 위한 현재의 치료는 질환 진행을 억제하기 위해 코티코스테로이드의 과정과 함께 항고혈압제 및 항단백뇨제(예를 들어, 안지오텐신 전환 효소 억제제 및/또는 안지오텐신 II 수용체 차단제)의 최적화이다. 예를 들어, 문헌[Penfold et al., Int. J. Nephrol. and Renovascular Dis. 11, pp. 137-148 (2017)]을 참조한다. 그러나, 물질들의 이들 조합은 유의미한 용량 제한 부작용, 예컨대 고칼륨혈증을 나타낼 수 있고, 추가의 면역억제는 더 심각한 경우에서 필요할 수 있다.
임상적으로, IgAN은 신장 생검에 의해 진단되어서, 면역형광에서 IgA의 주요 사구체간질 입상 침전물(2+ 이상)과 함께 사구체간질 세포 증식 및/또는 기질 팽창(또는 진행된 단계에서의 국소 분절성 사구체 경화증)의 존재를 나타낸다. 이 병리학은 다른 진행성 신장 질환, 예컨대 당뇨병성 신장병증과 구별되는데, 이는 통상적으로 말초 유리질 PAS-양성 결절에 의한 미만성 모세관 기저막 비후화, 진행된 단계에서 분절성 또는 전체 사구체 경화증, 및 유리질 침착물에 의한 비후화된 세동맥을 제시한다. 예를 들어, 문헌[Zanatta, et al., Renal Failure, 34(3), pp. 308-315 (2012)]을 참조한다.
따라서, 일 양태에서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS, HIV 관련된 신장병증, 전립선암 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS, HIV 관련된 신장병증, 전립선암 또는 급성 신부전 중 어느 것으로 과거에 진단되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증으로 과거에 진단되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 HIV/AIDS로 과거에 진단되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 HIV 관련된 신장병증으로 과거에 진단되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 전립선암으로 과거에 진단되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 급성 신부전으로 과거에 진단되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS, HIV 관련된 신장병증, 암 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병(즉, 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병)으로 과거에 진단되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병(즉, 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병)으로 과거에 진단되었다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병으로 과거에 진단되었고, 당뇨병성 신장병증으로 과거에 진단되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 2형 당뇨병으로 과거에 진단되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 2형 당뇨병으로 과거에 진단되었다. 일부 실시형태에서, 대상체는 2형 당뇨병으로 과거에 진단되었고, 당뇨병성 신장병증으로 과거에 진단되지 않았다.
일부 실시형태에서, 대상체는 암으로 현재 진단되지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 암에 대해 현재 치료되지 않는다. 일부 실시형태에서, 암은 폐암 또는 전립선암이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS, HIV 관련된 신장병증, 전립선암 또는 급성 신부전 중 하나 이상을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS, HIV 관련된 신장병증, 전립선암 또는 급성 신부전 중 하나 것을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 신장병증을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 HIV/AIDS를 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 HIV 관련된 신장병증을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 암을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시형태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 급성 신부전을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS, HIV 관련된 신장병증, 암 또는 급성 신부전 중 하나 이상을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 암은 폐암 또는 전립선암이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병(즉, 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병)을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병(즉, 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병)을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병을 갖고, 당뇨병성 신장병증을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 2형 당뇨병을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 2형 당뇨병을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 2형 당뇨병을 갖고, 당뇨병성 신장병증을 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS, HIV 관련된 신장병증, 전립선암 또는 급성 신부전 중 하나 이상을 겪지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS, HIV 관련된 신장병증, 전립선암 또는 급성 신부전 중 하나 것을 겪지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증을 겪지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 HIV/AIDS를 겪지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 HIV 관련된 신장병증을 겪지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 암을 겪지 않는다. 일부 실시형태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시형태에서, 암은 폐암이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 급성 신부전을 겪지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS, HIV 관련된 신장병증, 암 또는 급성 신부전 중 하나 이상을 겪지 않는다. 일부 실시형태에서, 암은 폐암 또는 전립선암이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병(즉, 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병)을 겪지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병(즉, 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병)을 겪는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병, 예컨대 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병을 겪지만, 당뇨병성 신장병증을 겪지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 2형 당뇨병을 겪지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 2형 당뇨병을 겪는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 2형 당뇨병을 겪지만, 당뇨병성 신장병증을 겪지 않는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS, HIV 관련된 신장병증, 전립선암 또는 급성 신부전 중 하나 이상에 대해 치료되지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS, HIV 관련된 신장병증, 전립선암 또는 급성 신부전 중 하나 것에 대해 치료되지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증에 대해 치료되지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 HIV/AIDS에 대해 치료되지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 HIV 관련된 신장병증에 대해 치료되지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 전립선암에 대해 치료되지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 급성 신부전에 대해 치료되지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS, HIV 관련된 신장병증, 암 또는 급성 신부전 중 하나 이상에 대해 치료되지 않는다. 일부 실시형태에서, 암은 폐암 또는 전립선암이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병(즉, 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병)에 대해 치료되지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병(즉, 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병)에 대해 치료된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병, 예컨대 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병에 대해 치료되지만, 당뇨병성 신장병증에 대해 치료되지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 2형 당뇨병에 대해 치료되지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 2형 당뇨병에 대해 치료된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 2형 당뇨병에 대해 치료되지만, 당뇨병성 신장병증에 대해 치료되지 않는다.
소정의 실시형태에서, 대상체는 조절된 혈청 포도당 수치를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시형태에서, 조절된 혈청 포도당 수치를 갖는 대상체는 당뇨병에 대해 치료되지 않는다. 일부 실시형태에서, 조절된 혈청 포도당 수치를 갖는 대상체는 당뇨병에 대해 치료된다. 일부 실시형태에서, 조절된 혈청 포도당 수치를 갖는 대상체는 2형 당뇨병에 대해 치료되지 않는다. 일부 실시형태에서, 조절된 혈청 포도당 수치를 갖는 대상체는 2형 당뇨병에 대해 치료된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 조절된 혈청 포도당 수치를 갖는 것을 결정되었고; 대상체는 HIV 관련된 신장병증 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 진단되지 않았다. 예를 들어, 대상체는 약 130 mg/dL, 약 125 mg/dL, 약 120 mg/dL, 약 115 mg/dL, 약 110 mg/dL, 약 105 mg/dL, 약 100 mg/dL, 약 95 mg/dL, 약 90 mg/dL, 약 85 mg/dL, 약 80 mg/dL, 또는 약 75 mg/dL 미만, 또는 사이의 임의의 값의 공복 혈청 포도당 수치를 갖는 것으로 결정되었다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 HIV 관련된 신장병증 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 진단되지 않았다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 본원에서 어딘가 기재된 것과 같이 조절된 혈청 포도당 수치를 갖는 것을 결정되었고; 대상체는 HIV 관련된 신장병증 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 진단되지 않았다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 조절된 혈청 포도당 수치를 갖는 것을 결정되었고; 대상체는 HIV 관련된 신장병증 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 진단되지 않았다.
다른 양태에서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 신장 염증 및/또는 섬유증을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, IgA 신장병증을 갖는 대상체에서의 신장 염증은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 투여 후(예를 들어, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 20주, 약 30주, 약 40주, 약 50주, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 약 100주, 약 110주, 약 120주, 약 130주, 약 140주, 약 150주, 약 160주, 약 170주, 약 180주, 약 190주, 또는 약 200주, 또는 사이의 임의의 값 동안 투여 후) 적어도 약 10%만큼 감소된다. 소정의 실시형태에서, 대상체에서의 신장 염증은 적어도 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60% 약 70% 약 80%, 약 90%, 또는 약 95%, 또는 사이의 임의의 값만큼 감소된다. 소정의 상기 실시형태에서, 대상체는 약 15일 내지 약 30일 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료되었다.
일부 실시형태에서, IgA 신장병증을 갖는 대상체에서의 신장 섬유증은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 투여 후(예를 들어, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 20주, 약 30주, 약 40주, 약 50주, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 약 100주, 약 110주, 약 120주, 약 130주, 약 140주, 약 150주, 약 160주, 약 170주, 약 180주, 약 190주, 또는 약 200주, 또는 사이의 임의의 값 동안 투여 후) 적어도 약 10%만큼 감소된다. 소정의 실시형태에서, 대상체에서의 신장 섬유증은 적어도 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60% 약 70% 약 80%, 약 90%, 또는 약 95%, 또는 사이의 임의의 값만큼 감소된다. 소정의 상기 실시형태에서, 대상체는 약 15일 내지 약 30일 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료되었다.
일부 실시형태에서, IgA 신장병증을 갖는 대상체에서의 신장 섬유증은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 투여 후(예를 들어, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 20주, 약 30주, 약 40주, 약 50주, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 약 100주, 약 110주, 약 120주, 약 130주, 약 140주, 약 150주, 약 160주, 약 170주, 약 180주, 약 190주, 또는 약 200주, 또는 사이의 임의의 값 동안 투여 후) 이환된 신장(들)의 피질 영역의 약 50% 미만으로 감소된다. 소정의 실시형태에서, 대상체에서의 신장 섬유증은 피질 영역의 약 40% 미만으로 감소된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 대상체에서의 신장 섬유증은 피질 영역의 약 35%, 약 30%, 약 25%, 약 20%, 약 15%, 또는 약 10% 미만, 또는 사이의 임의의 값으로 감소된다. 소정의 상기 실시형태에서, 대상체는 약 15일 내지 약 30일 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료되었다.
다른 양태에서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 혈뇨의 발생을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, IgA 신장병증을 갖는 대상체에서의 고성능 (현미경) 장(rbc/hpf)마다 소변 적혈구의 수는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 투여 후(예를 들어, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 20주, 약 30주, 약 40주, 약 50주, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 약 100주, 약 110주, 약 120주, 약 130주, 약 140주, 약 150주, 약 160주, 약 170주, 약 180주, 약 190주, 또는 약 200주, 또는 사이의 임의의 값 동안 투여 후) 적어도 약 10%만큼 감소된다. 소정의 실시형태에서, 대상체에서의 소변 rbc/hpf는 적어도 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60% 약 70% 약 80%, 약 90%, 또는 약 95%, 또는 사이의 임의의 값만큼 감소된다. 소정의 상기 실시형태에서, 대상체는 약 15일 내지 약 30일 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료되었다.
다른 양태에서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 eGFR을 안정화시키는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 eGFR의 감소의 속도를 저감시키는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체의 eGFR의 감소의 속도는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후(예를 들어, 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 20주, 약 30주, 약 40주, 약 50주, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 약 100주, 약 110주, 약 120주, 약 130주, 약 140주, 약 150주, 약 160주, 약 170주, 약 180주, 약 190주, 또는 약 200주, 또는 사이의 임의의 값 동안 치료 후) 적어도 약 10%만큼 저감된다. 일부 실시형태에서, 대상체의 eGFR의 감소의 속도는 적어도 약 20%; 적어도 약 30%; 적어도 약 40%; 적어도 약 50%; 적어도 약 60%; 적어도 약 70%; 적어도 약 80%; 적어도 약 90%; 또는 적어도 약 95%; 또는 사이의 임의의 값만큼 저감된다. 소정의 상기 실시형태에서, 대상체는 약 15일 내지 약 30일 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료되었다. 소정의 상기 실시형태에서, 대상체는 약 6개월 내지 약 1년 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료되었다.
일부 실시형태에서, IgA 신장병증을 갖는 대상체의 eGFR의 감소의 속도는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후, 예를 들어, 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 20주, 약 30주, 약 40주, 약 50주, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 약 100주, 약 110주, 약 120주, 약 130주, 약 140주, 약 150주, 약 160주, 약 170주, 약 180주, 약 190주, 또는 약 200주, 또는 사이의 임의의 값 동안 치료 후 약 10 mL/분/1.73 m2 미만으로 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 eGFR의 감소의 속도는 약 6개월 내지 약 1년 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후에 약 9 mL/분/1.73 m2, 약 8 mL/분/1.73 m2, 약 7 mL/분/1.73 m2, 약 6 mL/분/1.73 m2, 약 5 mL/분/1.73 m2, 약 4 mL/분/1.73 m2, 약 3 mL/분/1.73 m2, 약 2 mL/분/1.73 m2, 약 1 mL/분/1.73 m2, 또는 약 0.75 mL/분/1.73 m2 미만, 또는 사이의 임의의 값으로 저감된다. 예를 들어, 약 20세 내지 약 30세의 대상체에서의 연령에 의한 eGFR의 통상적인 감소는 매년 약 1 mL/분/1.73 m2이다.
다른 양태에서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 IgA 신장병증 연관된 질환 악화의 수를 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 혈뇨와 연관된 질환 악화를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 단백뇨와 연관된 질환 악화를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 전신 표출과 연관된 IgA 신장병증 연관된 질환 악화를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 본원에서 어딘가 기재된 것과 같이 eGFR의 감소를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 부종, 피로, 혈뇨 또는 육안적 혈뇨 중 하나 이상을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 질환 진행에 긍정적으로 영향을 미친다.
다른 양태에서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 ESRD의 발생을 지연시키는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에서의 IgA 신장병증의 진단과 대상체의 eGFR이 15 mL/분/1.73 m2 아래로 떨어질 때의 시간 사이의 시간을 증가시킨다. 소정의 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에서의 IgA 신장병증의 진단과 대상체의 eGFR이 15 mL/분/1.73 m2 아래로 떨어질 때의 시간 사이의 시간을 적어도 약 10%만큼 증가시킨다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에서의 IgA 신장병증의 진단과 대상체의 eGFR이 15 mL/분/1.73 m2 아래로 떨어질 때의 시간 사이의 시간을 적어도 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 100%, 약 150%, 약 200%, 약 250%, 약 300%, 약 350%, 약 400%, 약 450%, 또는 약 500%, 또는 사이의 임의의 값만큼 증가시킨다.
소정의 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에서의 IgA 신장병증의 진단과 대상체의 eGFR이 적어도 약 1년에 15 mL/분/1.73 m2 아래로 떨어질 때의 시간 사이의 시간을 증가시킨다. 예를 들어, 상기 방법은 대상체의 eGFR이 15 mL/분/1.73 m2 아래로 떨어질 때의 시간을 적어도 약 1.5년, 2년, 2.5년, 3년, 3.5년, 4년, 4.5년, 5년, 5.5년, 6년, 6.5년, 7년, 7.5년, 8년, 8.5년, 9년, 9.5년, 10년, 11년, 12년, 13년, 15년, 15년, 16년, 17년, 18년, 19년, 또는 20년만큼 지연시킬 수 있다.
다른 양태에서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 단백뇨를 감소시키는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, IgA 신장병증을 갖는 대상체의 소변에서의 단백질(예를 들어, 알부민)의 양은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후(예를 들어, 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 20주, 약 30주, 약 40주, 약 50주, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 약 100주, 약 110주, 약 120주, 약 130주, 약 140주, 약 150주, 약 160주, 약 170주, 약 180주, 약 190주, 또는 약 200주, 또는 사이의 임의의 값 동안 치료 후) 적어도 약 10%만큼 저감된다. 일부 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 적어도 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95%, 또는 사이의 임의의 값만큼 저감된다. 소정의 상기 실시형태에서, 대상체는 약 15일 내지 약 30일 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료되었다.
소정의 실시형태에서, IgA 신장병증을 갖는 대상체의 소변에서의 단백질(예를 들어, 알부민)의 양은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 2일 내지 약 30일 후에 약 20% 내지 약 80%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, IgA 신장병증을 갖는 대상체의 소변에서의 단백질(예를 들어, 알부민)의 양은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 15일 내지 약 30일 후에 약 20% 내지 약 80%만큼 저감된다. 소정의 이들 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 25% 내지 약 80%만큼 저감된다. 소정의 이들 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 30% 내지 약 80%만큼 저감된다. 소정의 이들 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 35% 내지 약 80%만큼 저감된다. 소정의 이들 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 40% 내지 약 80%만큼 저감된다. 소정의 이들 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 45% 내지 약 80%만큼 저감된다. 소정의 이들 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 50% 내지 약 80%만큼 저감된다. 상기 언급된 실시형태에서, IgA 신장병증을 갖는 대상체의 소변에서의 단백질(예를 들어, 알부민)의 양의 저감은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 개시 전에 소변에서의 단백질(예를 들어, 알부민)의 양에 대한 것이다.
일부 실시형태에서, IgA 신장병증을 갖는 대상체의 소변에서의 단백질(예를 들어, 알부민)의 양은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후(예를 들어, 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 20주, 약 30주, 약 40주, 약 50주, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 약 100주, 약 110주, 약 120주, 약 130주, 약 140주, 약 150주, 약 160주, 약 170주, 약 180주, 약 190주, 또는 약 200주, 또는 사이의 임의의 값 동안 치료 후) 약 100 mg/dL 내지 약 3,000 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 100 mg/dL 내지 약 2,500 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 100 mg/dL 내지 약 2,000 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 100 mg/dL 내지 약 1,500 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 100 mg/dL 내지 약 1,000 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 100 mg/dL 내지 약 500 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 100 mg/dL 내지 약 400 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 100 mg/dL 내지 약 300 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 100 mg/dL 내지 약 200 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 500 mg/dL 내지 약 2,500 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 500 mg/dL 내지 약 2,000 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 500 mg/dL 내지 약 1,500 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 500 mg/dL 내지 약 1,000 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 500 mg/dL 내지 약 900 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 500 mg/dL 내지 약 800 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 600 mg/dL 내지 약 900 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 700 mg/dL 내지 약 900 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 1,000 mg/dL 내지 약 2,000 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 상기 실시형태에서, 대상체는 약 15일 내지 약 30일 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료되었다. 상기 언급된 실시형태에서, IgA 신장병증을 갖는 대상체의 소변에서의 단백질(예를 들어, 알부민)의 양의 저감은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 개시 전에 소변에서의 단백질(예를 들어, 알부민)의 양에 대한 것이다.
소정의 실시형태에서, IgA 신장병증을 갖는 대상체의 소변에서의 단백질(예를 들어, 알부민)의 양은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 15일 내지 약 30일 후에 약 100 mg/dL 내지 약 500 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 15일 내지 약 30일 후에 약 200 mg/dL 내지 약 500 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 15일 내지 약 30일 후에 약 300 mg/dL 내지 약 500 mg/dL만큼 저감된다. 상기 언급된 실시형태에서, IgA 신장병증을 갖는 대상체의 소변에서의 단백질(예를 들어, 알부민)의 양의 저감은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 개시 전에 소변에서의 단백질(예를 들어, 알부민)의 양에 대한 것이다.
소정의 실시형태에서, IgA 신장병증을 갖는 대상체의 소변에서의 단백질(예를 들어, 알부민)의 양은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 15일 내지 약 30일 후에 약 500 mg/dL 내지 약 900 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 15일 내지 약 30일 후에 약 600 mg/dL 내지 약 900 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 15일 내지 약 30일 후에 약 700 mg/dL 내지 약 900 mg/dL만큼 저감된다. 상기 언급된 실시형태에서, IgA 신장병증을 갖는 대상체의 소변에서의 단백질(예를 들어, 알부민)의 양의 저감은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 개시 전에 소변에서의 단백질(예를 들어, 알부민)의 양에 대한 것이다.
일부 실시형태에서, IgA 신장병증을 갖는 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후(예를 들어, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 20주, 30주, 40주, 50주, 60주, 70주, 80주, 90주, 100주, 110주, 120주, 130주, 140주, 150주, 160주, 170주, 180주, 190주, 또는 200주 동안 치료 후) 약 1.0 그램/일 미만의 소변에서의 단백질(예를 들어, 알부민)의 저감된 수치를 갖는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 약 0.9 그램/일 미만의 소변에서의 단백질의 저감된 수치를 갖는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 약 0.8 그램/일 미만의 소변에서의 단백질의 저감된 수치를 갖는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 약 0.7 그램/일 미만의 소변에서의 단백질의 저감된 수치를 갖는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 약 0.6 그램/일 미만의 소변에서의 단백질의 저감된 수치를 갖는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 약 0.5 그램/일 미만의 소변에서의 단백질의 저감된 수치를 갖는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 약 0.4 그램/일 미만의 소변에서의 단백질의 저감된 수치를 갖는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 약 0.3 그램/일 미만의 소변에서의 단백질의 저감된 수치를 갖는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 약 0.2 그램/일 미만의 소변에서의 단백질의 저감된 수치를 갖는다. 소정의 상기 실시형태에서, 대상체는 약 15일 내지 약 30일 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료되었다. 상기 언급된 실시형태에서, IgA 신장병증을 갖는 대상체의 소변에서의 단백질(예를 들어, 알부민)의 양의 저감은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 개시 전에 소변에서의 단백질(예를 들어, 알부민)의 양에 대한 것이다.
다른 양태에서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 피로를 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV 관련된 신장병증, 전립선암 또는 급성 신부전 중 하나 이상을 겪지 않는 것으로 결정되었다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증을 겪지 않는 것으로 결정되었다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 HIV 관련된 신경병증을 겪지 않는 것으로 결정되었다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 전립선암을 겪지 않는 것으로 결정되었다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 급성 신부전을 겪지 않는 것으로 결정되었다.
일부 실시형태에서, IgA 신장병증을 갖는 대상체의 피로는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후(예를 들어, 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 20주, 약 30주, 약 40주, 약 50주, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 약 100주, 약 110주, 약 120주, 약 130주, 약 140주, 약 150주, 약 160주, 약 170주, 약 180주, 약 190주, 또는 약 200주, 또는 사이의 임의의 값 동안 치료 후) 약 5% 내지 약 80%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 10% 내지 약 75%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 10% 내지 약 70%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 10% 내지 약 65%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 10% 내지 약 60%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 10% 내지 약 55%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 10% 내지 약 50%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 10% 내지 약 45%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 10% 내지 약 40%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 10% 내지 약 35%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 10% 내지 약 30%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 10% 내지 약 25%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 10% 내지 약 20%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 10% 내지 약 15%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 20% 내지 약 75%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 20% 내지 약 70%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 20% 내지 약 65%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 20% 내지 약 60%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 20% 내지 약 55%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 20% 내지 약 50%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 20% 내지 약 45%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 20% 내지 약 40%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 20% 내지 약 35%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 20% 내지 약 30%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 30% 내지 약 75%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 30% 내지 약 70%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 30% 내지 약 65%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 30% 내지 약 60%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 30% 내지 약 55%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 30% 내지 약 50%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 30% 내지 약 45%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 30% 내지 약 40%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 40% 내지 약 75%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 40% 내지 약 70%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 40% 내지 약 65%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 40% 내지 약 60%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 40% 내지 약 55%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 40% 내지 약 50%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 50% 내지 약 75%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 50% 내지 약 70%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 50% 내지 약 65%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 50% 내지 약 60%만큼 저감된다. 소정의 상기 실시형태에서, 대상체는 약 15일 내지 약 30일 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료되었다. 소정의 실시형태에서, 피로의 감소는 피로 중증도 척도(Fatigue Severity Scale), 첼더 피로 척도(Chalder Fatigue Scale), FACIT 피로 척도(FACIT Fatigue Scale), 간단 피로 항목(Brief Fatigue Inventory), FACT-F 하위척도(FACT-F Subscale), 전체 활력 및 영향(Global Vigor and Affect), 메이 및 클라인 형용사 검목법(May and Kline Adjective Checklist), 피어슨-바이어스 피로 느낌 검목법(Pearson-Byars Fatigue Feeling Checklist), 로텐 피로 척도(Rhoten Fatigue Scale), 피로 및 무반응의 스케줄(Schedule of Fatigue and Anergia), 시각 아날로그 척도(Visual Analog Scale) 또는 검목법 개별 강도(Checklist Individual Strength) 중 하나 이상의 점수의 감소를 포함한다. 상기 언급된 실시형태에서, IgA 신장병증을 갖는 대상체가 경험하는 피로의 저감은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 개시 전에 대상체가 경험하는 피로에 대한 것이다. 일부 실시형태에서, 피로의 감소는 간단 피로 항목에 대한 점수의 감소를 포함한다.
대상체 선택
본원에서 어딘가 기재된 것과 같은 IgA 신장병증을 갖는 대상체는 당해 분야에 알려진 하나 이상의 방법을 사용하여 진단될 수 있다. 비제한적인 예는 신장 생검, 갈락토스 결핍 IgA(예를 들어, Gd-IgA1)를 검출하는 것, 항-글리칸 항체를 검출하는 것, 신장에서 IgA-면역 복합체의 침착을 검출하는 것, 또는 임의의 상기의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, IgA 신장병증의 진단은 신장에서의 IgA-면역 복합체의 침착을 검출하는 것을 포함한다. 소정의 실시형태에서, IgA 신장병증의 진단은 신장 생검을 포함한다. 소정의 실시형태에서, IgA 신장병증의 진단은 갈락토스 결핍 IgA를 검출하는 것을 포함한다. 소정의 실시형태에서, IgA 신장병증의 진단은 항-글리칸 항체(예를 들어, KM55)를 검출하는 것을 포함한다. 소정의 실시형태에서, IgA 신장병증의 진단은 신장 생검, 이어서 (예를 들어, 광학 현미경 및/또는 면역형광 현미경검사에 의해) 신장에서 IgA-면역 복합체의 침착을 검출하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체에서의 특정 단백질의 존재 및/또는 수준은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 전에 결정된다. 예를 들어, Gd-IgA1의 혈청 수준, Gd-IgA1에 특이적인 자가항체의 혈청 수준, 및/또는 IgA1-함유 면역 복합체의 혈청 및/또는 소변 수준. 예를 들어, 문헌[Knoppova, et al., Front. Immunol., Vol. 17, Art. 117 (2016)]을 참조하고, 이것은 본원에 그 전체가 인용되어 포함된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 전 제90 백분위 이상에서 Gd-IgA 수치를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 전 제95 백분위 이상에서 Gd-IgA 수치를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체의 Gd-IgA 수치는 약 6개월 내지 1년 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후 제90 백분위 아래로 감소한다.
소정의 실시형태에서, 대상체는 사구체의 약 50% 이상(예를 들어, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 또는 약 80% 이상)에서 사구체간질 세포질을 갖고, 사구체간질 세포질은 사구체의 임의의 사구체간질 부위에서 4개 초과의 사구체간질 세포로서 정의된다. 소정의 실시형태에서, 내부모세관 세포과다는 대상체에 존재하고, 내부모세관 세포과다는 사구체 모세관강 내에 증가된 수의 세포로 인한 세포과다로서 정의된다. 소정의 실시형태에서, 분절성 경화증은 대상체에 존재하고, 분절성 경화증은 전체 사구체 다발이 아닌 부분에서 접착 또는 경화증(기질에 의한 모세관강의 폐색)으로 정의된다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 피질 영역의 약 50% 이상(예를 들어, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 또는 약 80% 이상)에서 관 위축/간질 섬유증을 갖고, 관 위축/간질 섬유증은 관 위축 또는 간질 섬유증을 보여주는 피질 영역의 추정된 백분율로서 정의된다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 사구체에 존재하는 반월체를 갖는다. 소정의 이들 실시형태에서, 대상체는 사구체의 약 25% 미만(예를 들어, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 또는 약 5% 미만)에 존재하는 반월체를 갖는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 Oxford MEST-C 분류 시스템 하에 M1; E1; S1; T1 또는 T2; 및/또는 C0 또는 C1의 MEST-C 점수를 갖는다. Oxford MEST-C 분류 시스템은 문헌[Kidney International (2009) 76, 546-556] 및 문헌[Nature Reviews Nephrology (2017) 13, 385-386]에 정의되어 있고, 이들의 각각은 본원에 그 전체가 인용되어 포함된다(또한 문헌[Kidney Research and Clinical Practice (2016) 35, 197-203]; 및 문헌[IgA Nephropathy in Medscape (2019년 4월 접근함)]을 참조하고, 이들의 각각은 본원에 그 전체가 인용되어 포함된다).
일부 실시형태에서, 대상체는 ESRD에 대한 진행의 고위험에 있다. 소정의 이들 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 3개월 동안 매일 소변에서의 약 1 그램 이상의 단백질의 평균을 배설한다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 3개월 동안 60 mL/분/1.73 m2 이하(예를 들어, 약 55 이하, 약 50 이하, 약 45 이하, 약 40 이하, 약 35 이하)의 평균eGFR을 갖는다. 소정의 이들 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전에 30 mL/분/1.73 m2 초과의 eGFR을 갖는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 3개월(예를 들어, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 1.5년, 또는 적어도 약 2년) 동안 매일 소변에서의 단백질의 약 1 그램 이상의 평균을 배설한다. 예를 들어, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 3개월 동안 매일 소변에서의 단백질의 약 1.1 그램, 1.2 그램, 1.3 그램, 1.4 그램, 1.5 그램, 1.6 그램, 1.7 그램, 1.8 그램, 1.9 그램, 2.0 그램, 2.1 그램, 2.2 그램, 2.3 그램, 2.4 그램, 2.5 그램, 2.6 그램, 2.7 그램, 2.8 그램, 2.9 그램, 3.0 그램, 3.1 그램, 3.2 그램, 3.3 그램, 3.4 그램, 3.5 그램, 5 그램, 또는 7.5 그램, 또는 10 그램, 또는 사이의 임의의 값의 평균을 배설할 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 3개월(예를 들어, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 1.5년, 또는 적어도 약 2년) 동안 매일 소변에서의 단백질의 약 0.3 그램 내지 약 2 그램의 평균을 배설한다. 예를 들어, 대상체는 적어도 3개월 동안 매일 소변에서의 약 0.3 그램 내지 0.5 그램, 0.5 그램 내지 1 그램, 약 0.5 그램 내지 1.5 그램, 약 1 그램 내지 1.5 그램, 또는 약 1.5 그램 내지 2 그램의 단백질을 배설할 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 1년에 3회 연속 측정의 적어도 2회에서 매일 소변에서의 적어도 약 1 그램의 단백질을 배설한다. 예를 들어, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 1년에 3회 연속 측정의 적어도 2회에서서 매일 소변에서의 약 1.1 그램, 1.2 그램, 1.3 그램, 1.4 그램, 1.5 그램, 1.6 그램, 1.7 그램, 1.8 그램, 1.9 그램, 2.0 그램, 2.1 그램, 2.2 그램, 2.3 그램, 2.4 그램, 2.5 그램, 2.6 그램, 2.7 그램을 배설할 수 있다. 2.8 그램, 2.9 그램, 3.0 그램, 3.1 그램, 3.2 그램, 3.3 그램, 3.4 그램, 3.5 그램, 5 그램, 또는 7.5 그램, 또는 10 그램의 단백질, 또는 사이의 임의의 값이 배설될 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 3개월 동안 적어도 약 300 mg/g, 예를 들어 300 mg/g 내지 약 5,000 mg/g의 UACR 값을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 3개월 동안 약 800 mg/g, 예를 들어 800 mg/g 내지 약 5,000 mg/g의 UACR 값을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 3개월 동안 적어도 약 500 mg/g, 약 600 mg/g, 약 700 mg/g, 약 800 mg/g, 약 900 mg/g, 약 1,000 mg/g, 약 1,500 mg/g, 약 2,000 mg/g, 약 2,500 mg/g, 약 3,000 mg/g, 약 3,500 mg/g, 약 4,000 mg/g, 약 4,500 mg/g, 또는 약 5,000 mg/g, 또는 사이의 임의의 값의 UACR 값을 갖는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 3개월 동안 대상체의 평균 UACR 값에 비해 적어도 약 30%의 UACR 값의 감소, 예를 들어, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 3개월 동안 대상체의 평균 UACR 값에 비해 약 30% 내지 약 100%의 감소를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 3개월 동안 대상체의 평균 UACR 값에 비해 적어도 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 100%, 또는 사이의 임의의 값의 UACR 값의 감소를 갖는다. 일부 실시형태에서, UACR 값의 감소를 갖는 대상체는 또한 유의미한 나트륨 보유 및/또는 유의미한 체액 보유를 경험하지 않는다. 일부 실시형태에서, 유의미한 체액 보유는 6주에 걸쳐 약 1 kg 내지 약 4 kg, 예를 들어 6주에 걸쳐 약 4 kg, 약 3.5 kg, 약 3 kg, 약 2.5 kg, 약 2 kg, 약 1.5 kg, 또는 약 1 kg, 또는 사이의 임의의 값일 수 있다. 일부 실시형태에서, 유의미한 체액 보유를 갖는 대상체는 부종의 임상 증상을 나타낸다.
소정의 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 3개월(예를 들어, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 1.5년, 또는 약 2년) 동안 약 20 내지 약 90 mL/분/1.73 m2의 평균 eGFR을 갖는다. 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 3개월 동안 예를 들어 약 20 내지 약 50 mL/분/1.73 m2; 약 30 내지 약 60 mL/분/1.73 m2; 약 40 내지 약 70 mL/분/1.73 m2; 약 50 내지 약 80 mL/분/1.73 m2; 또는 약 60 내지 약 90 mL/분/1.73 m2. 일부 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 3개월 동안 60 mL/분/1.73 m2 이하의 평균 eGFR을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 적어도 약 3개월 동안 55 mL/분/1.73 m2 이하의 평균 eGFR을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 적어도 약 3개월 동안 50 mL/분/1.73 m2 이하의 평균 eGFR을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 적어도 약 3개월 동안 45 mL/분/1.73 m2 이하의 평균 eGFR을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 적어도 약 3개월 동안 40 mL/분/1.73 m2 이하의 평균 eGFR을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 적어도 약 3개월 동안 35 mL/분/1.73 m2 이하의 평균 eGFR을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 적어도 약 3개월 동안 25 mL/분/1.73 m2 이하의 평균 eGFR을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 적어도 약 3개월 동안 20 mL/분/1.73 m2 이하의 평균 eGFR을 갖는다. 소정의 상기 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 전의 적어도 3개월 동안 약 30 mL/분/1.73 m2 내지 약 60 mL/분/1.73 m2의 평균 eGFR을 갖는다. 예를 들어, 대상체는 약 30 mL/분/1.73 m2 내지 약 55 mL/분/1.73 m2, 약 30 mL/분/1.73 m2 내지 약 50 mL/분/1.73 m2, 약 30 mL/분/1.73 m2 내지 약 45 mL/분/1.73 m2, 또는 약 30 mL/분/1.73 m2 내지 약 40 mL/분/1.73 m2의 평균 eGFR을 가질 수 있다.
소정의 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 3개월(예를 들어, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 1.5년, 또는 적어도 약 2년) 동안 약 30 mL/분/1.73 m2 내지 약 45 mL/분/1.73 m2, 예를 들어, 약 45 이하, 약 40 이하, 약 35 이하 또는 약 30 이하의 평균 eGFR을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 3개월 동안 약 25 mL/분/1.73 m2 내지 약 75 mL/분/1.73 m2의 평균 eGFR을 갖는다. 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 3개월 동안 예를 들어, 약 25 mL/분/1.73 m2, 약 30 mL/분/1.73 m2, 약 35 mL/분/1.73 m2, 약 40 mL/분/1.73 m2, 약 45 mL/분/1.73 m2, 약 50 mL/분/1.73 m2, 약 55 mL/분/1.73 m2, 약 60 mL/분/1.73 m2, 약 65 mL/분/1.73 m2, 약 70 mL/분/1.73 m2, 약 75 mL/분/1.73 m2, 또는 사이의 임의의 값.
일부 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 3개월(예를 들어, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 1.5년, 또는 적어도 약 2년) 동안 약 4% 내지 약 6%의 평균 HbA1c를 갖는다. 예를 들어, 대상체는 약 4.2%, 약 4.4%, 약 4.6%, 약 4.8%, 약 5.0%, 약 5.2%, 약 5.4%, 약 5.6%, 약 5.8%, 또는 약 6%, 또는 사이의 임의의 값의 평균 HbA1c를 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 3개월(예를 들어, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 1.5년, 또는 적어도 약 2년) 동안 약 125 mg/dL 이하의 평균 공복 혈당 수치를 갖는다. 예를 들어, 대상체는 약 120 mg/dL, 약 115 mg/dL, 약 110 mg/dL, 약 105 mg/dL, 약 100 mg/dL, 약 95 mg/dL, 약 90 mg/dL, 약 85 mg/dL, 약 80 mg/dL, 또는 약 75 mg/dL, 또는 사이의 임의의 값의 평균 공복 혈당 수치를 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 정상 생리학적 범위 내에서 칼륨 수치를 유지한다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 3개월(예를 들어, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 1.5년, 또는 적어도 약 2년) 동안 정상 생리학적 범위 내에서 칼륨 수치를 유지한다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 3.5 내지 5.2 mEq/L 내에서 칼륨 수치를 유지한다. 예를 들어, 대상체는 약 3.5 mEq/L, 약 3.6 mEq/L, 약 3.7 mEq/L, 약 3.8 mEq/L, 약 3.9, 약 mEq/L, 약 4.0 mEq/L, 약 4.1 mEq/L, 약 4.2 mEq/L, 약 4.3 mEq/L, 약 4.4 mEq/L, 약 4.5 mEq/L, 약 4.6 mEq/L, 약 4.7 mEq/L, 약 4.8 mEq/L, 약 4.9 mEq/L, 약 5.0 mEq/L, 약 5.1 mEq/L, 또는 약 5.2 mEq/L, 또는 사이의 임의의 값에서 평균 칼륨 수치를 유지한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 정상 생리학적 범위 내에서 나트륨 수치를 유지한다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 3개월(예를 들어, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 1.5년, 또는 적어도 약 2년) 동안 정상 생리학적 범위 내에서 칼륨 수치를 유지한다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 135 내지 145 mEq/L 내에서 나트륨 수치를 유지한다. 예를 들어, 대상체는 약 135 mEq/L, 약 136 mEq/L, 약 137 mEq/L, 약 138 mEq/L, 약 139 mEq/L, 약 140 mEq/L, 약 141 mEq/L, 약 142 mEq/L, 약 143 mEq/L, 약 144 mEq/L, 약 또는 145 mEq/L, 또는 사이의 임의의 값의 평균 나트륨 수치를 유지한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 ALT/AST 수치와 대략 동일한 ALT/AST 수치를 갖는다. 예를 들어, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 약 25%, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 약 5%, 약 또는 2.5%, 또는 사이의 임의의 값의 수치 내의 ALT/AST 수치를 갖는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 빌리루빈 수치와 대략 동일한 빌리루빈 수치를 갖는다. 예를 들어, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 약 25%, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 약 5%, 또는 약 2.5%, 또는 사이의 임의의 값의 수치 내의 빌리루빈 수치를 갖는다.
일부 실시형태에서, 대상체에서의 체액 보유는 (예를 들어, 아트라센탄에 의한 치료 동안 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전에) 이뇨제에 의해 관리 가능하다. 예를 들어, 체액 보유는 6주에 걸쳐 약 3 킬로그램(kg)미만의 중량 획득일 수 있다. 일부 실시형태에서, 체액 보유는 6주에 걸쳐 약 4 kg, 약 3.5 kg, 약 3 kg, 약 2.5 kg, 약 2 kg, 약 1.5 kg, 또는 약 1 kg 미만, 또는 사이의 임의의 값이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 개시된 것과 같은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 전에, 이와 실질적으로 동시에 또는 이것 후에 수술 및/또는 다른 요법을 겪는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 개시된 것과 같은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 전에, 이와 실질적으로 동시에 또는 이것 후에 다른 화학적 치료제 및/또는 생물학적 치료제가 투여된다.
일부 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 60주 동안 레닌-안지오텐신 시스템의 하나 이상의 억제제를 받는다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전에 적어도 약 12주, 약 24주, 약 48주, 또는 약 60주, 또는 사이의 임의의 값 동안 레닌-안지오텐신 시스템의 하나 이상의 억제제를 받는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 하나 이상의 레닌-안지오텐신 시스템 억제제의 최대로 관용된 안정한 용량을 받는다. 예를 들어, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 12주, 약 14주, 약 16주, 약 18주, 약 20주, 약 25주, 약 30주, 약 35주, 약 40주, 약 45주, 또는 약 50주, 또는 사이의 임의의 값 동안 하나 이상의 레닌-안지오텐신 시스템 억제제의 최대로 관용된 안정한 용량을 받을 수 있다. 일부 실시형태에서, 레닌-안지오텐신 시스템의 하나 이상의 억제제는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB), 레닌 억제제 및 알도스테론 길항제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 레닌-안지오텐신 시스템의 하나 이상의 억제제는 ACE 억제제, ARB, 또는 이들의 조합일 수 있고, ACE 억제제 또는 ARB는 본원에서 어딘가 기재될 수 있다. 예를 들어, ACE 억제제는 퀴나프릴, 포시노프릴 페린도프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 라미프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 포세노프릴, 조페노프릴, 인돌라프릴, 베나제프릴, 리시노프릴, 스피라프릴, 트란돌라프릴, 페린뎁, 펜토프릴, 모엑시프릴, 레스신나민 및 피보프릴로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, ARB는 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄, 올메사르탄 메독소밀, 텔미사르탄, 발사르탄, 아질사르탄 메독소밀 및 BRA-657로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 또한 하나 이상의 추가 물질이 투여된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 물질은 칼시네우린 억제제, 프로테아솜 억제제, 아미노퀴놀린, 보체 억제제, B 세포 억제제, 세포독성제, mTOR 억제제 및 스테로이드로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 물질의 투여량은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 15일 내지 약 30일 후에 감소된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 물질은 면역억제제이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 하나 이상의 추가 물질을 현재 받지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 6개월 내에 2주 이상 동안 하나 이상의 추가 물질을 사용하지 않았다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 물질은 칼시네우린 억제제, 프로테아솜 억제제, 아미노퀴놀린, 보체 억제제, B 세포 억제제, 세포독성제, mTOR 억제제 및 스테로이드로부터 선택된다.
소정의 실시형태에서, 하나 이상의 추가 물질은 스테로이드이다. 예를 들어, 하나 이상의 추가 물질은 프레드니손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 시클로스포린, 및 임의의 상기의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 하나 이상의 추가 물질은 아미노퀴놀린이다. 예를 들어, 하나 이상의 추가 물질은 하이드록시클로로퀸일 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄에 의한 치료 시 하나 이상의 추가 물질을 받는다. 소정의 실시형태에서, 하나 이상의 추가 물질의 투여량은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후(예를 들어, 치료의 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 20주, 30주, 40주, 50주, 60주, 70주, 80주, 90주, 100주, 110주, 120주, 130주, 140주, 150주, 160주, 170주, 180주, 190주, 또는 200주 후) 감소된다. 소정의 이들 실시형태에서, 하나 이상의 추가 물질의 투여량은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 15일 내지 약 30일 후에 감소된다. 소정의 상기 실시형태에서, 추가 물질 투여량은 약 10% 내지 약 100%만큼 감소된다. 소정의 실시형태에서, 추가 물질 투여량은 약 15% 내지 약 100%만큼 감소된다. 소정의 실시형태에서, 추가 물질 투여량은 약 20% 내지 약 100%만큼 감소된다. 소정의 실시형태에서, 추가 물질 투여량은 약 25% 내지 약 100%만큼 감소된다. 소정의 실시형태에서, 추가 물질 투여량은 약 30% 내지 약 100%만큼 감소된다. 소정의 실시형태에서, 추가 물질 투여량은 약 35% 내지 약 100%만큼 감소된다. 소정의 실시형태에서, 추가 물질 투여량은 약 40% 내지 약 100%만큼 감소된다. 소정의 실시형태에서, 추가 물질 투여량은 약 45% 내지 약 100%만큼 감소된다. 소정의 실시형태에서, 추가 물질 투여량은 약 50% 내지 약 100%만큼 감소된다. 소정의 실시형태에서, 추가 물질 투여량은 약 55% 내지 약 100%만큼 감소된다. 소정의 실시형태에서, 추가 물질 투여량은 약 60% 내지 약 100%만큼 감소된다. 소정의 실시형태에서, 추가 물질 투여량은 약 65% 내지 약 100%만큼 감소된다. 소정의 실시형태에서, 추가 물질 투여량은 약 70% 내지 약 100%만큼 감소된다. 소정의 실시형태에서, 추가 물질 투여량은 약 75% 내지 약 100%만큼 감소된다. 소정의 실시형태에서, 추가 물질 투여량은 약 80% 내지 약 100%만큼 감소된다. 소정의 실시형태에서, 추가 물질 투여량은 약 85% 내지 약 100%만큼 감소된다. 소정의 실시형태에서, 추가 물질 투여량은 약 90% 내지 약 100%만큼 감소된다. 소정의 상기 실시형태에서, 하나 이상의 추가 물질의 투여량은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 15일 내지 약 30일 (예를 들어, 약 15일, 약 20일, 약 25일, 또는 약 30일) 후에 감소된다. 추가 물질의 투여량이 본원에 기재된 것과 같이 100%만큼 감소될 때, 대상체는 더 이상 추가 물질을 필요로 하지 않는다.
소정의 실시형태에서, 하나 이상의 스테로이드의 투여량은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후, 예를 들어 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 15일 내지 약 30일 후에 감소된다. 일부 실시형태에서, 스테로이드 투여량은 본원에 기재된 것과 같이 약 10% 내지 약 100%만큼 감소된다. 일부 실시형태에서, 프레드니손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 시클로스포린, 또는 임의의 상기의 조합의 투여량은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후에 약 10% 내지 약 100%만큼 저감된다.
소정의 실시형태에서, 하나 이상의 아미노퀴놀린의 투여량은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후, 예를 들어 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 15일 내지 약 30일 후에 감소된다. 일부 실시형태에서, 아미노퀴놀린 투여량은 본원에 기재된 것과 같이 약 10% 내지 약 100%만큼 감소된다. 일부 실시형태에서, 하이드록시클로로퀸은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후에 약 10% 내지 약 100%만큼 저감된다.
일부 실시형태에서, 대상체는 하나 이상의 추가 치료제를 병용으로(concomitantly) 받는다. 하나 이상의 추가 치료제는 본원에 기재되어 있다. 예를 들어, 대상체는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 하나 이상의 요소의 억제제를 병용으로 받는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 SGLT-2 억제제, ACE 억제제, ARB, 스타틴, 이뇨제, 칼슘 채널 차단제, 베타 차단제, 알도스테론 길항제, 어유, 하이드록시클로로퀸, 또는 임의의 상기의 조합을 병용으로 받는다. 소정의 이들 실시형태에서, 대상체는 SGLT-2 억제제를 병용으로 받는다. 소정의 이들 실시형태에서, 대상체는 ACE 억제제, ARB, 또는 이들의 조합을 병용으로 받는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 하나 이상의 스타틴, 예컨대 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴 및 피타바스타틴을 병용으로 받는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 하나 이상의 이뇨제, 예컨대 하이드로클로로티아지드, 트리클로르메티아지드, 하이드로플루메티아지드, 퀴네타존, 메톨라존, 클로로티아지드, 클로르탈리돈, 이다파미드, 메티클로티아지드 베메타니드, 토르세미드, 피레타니드, 에타크린산, 부메타니드, 푸로세미드, 트리암테렌, 스피로노락톤, 에플레레논 및 아밀로라이드를 병용으로 받는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 SGLT-2 억제제, 예컨대 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진 또는 에르투글리플로진을 병용으로 받는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 하나 이상의 ACE 억제제, 예컨대 퀴나프릴, 포시노프릴 페린도프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 라미프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 포세노프릴, 조페노프릴, 인돌라프릴, 베나제프릴, 리시노프릴, 스피라프릴, 트란돌라프릴, 페린뎁, 펜토프릴, 모엑시프릴, 레스신나민 및 피보프릴을 병용으로 받는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 ARB, 예컨대 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄, 올메사르탄 메독소밀, 텔미사르탄, 발사르탄, 아질사르탄 메독소밀 및 BRA-657을 병용으로 받는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 이뇨제 및 ACE 억제제 또는 ARB를 병용으로 받는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 이뇨제, ACE 억제제 및 ARB를 병용으로 받는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 이뇨제 및 SGLT-2 억제제, 및 ACE 억제제 또는 ARB를 병용으로 받는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 이뇨제, SGLT-2 억제제, ACE 억제제 및 ARB를 병용으로 받는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 하나 이상의 치료제를 과거에 받지 않은 하나 이상의 추가 치료제를 병용으로 받는다. 예를 들어, 대상체는 SGLT-2 억제제를 과거에 받지 않았던 SGLT-2 억제제를 병용으로 받는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 것과 같은 하나 이상의 추가 치료제를 과거에 받았지만, 병용으로 받지 않는다. 예를 들어, 대상체는 본원에 기재된 것과 같은 SGLT-2 억제제, ACE 억제제, ARB, 스타틴, 이뇨제, 칼슘 채널 차단제, 베타 차단제, 알도스테론 길항제, 어유, 하이드록시클로로퀸, 또는 임의의 상기의 조합을 과거에 받았지만 병용으로 받지 않는다. 소정의 이들 실시형태에서, 대상체는 SGLT-2 억제제를 과거에 받지만 병용으로 받지 않는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 6개월 내에 사구체의 약 25% 이하에 존재하는 세포 사구체 반월체를 갖는다. 예를 들어, 대상체는 사구체의 약 25%, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 약 5%, 또는 약 1%, 또는 사이의 임의의 값에 존재하는 세포 사구체 반월체를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 사구체에 존재하는 세포 사구체 반월체를 갖지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 급속 진행성 신염(RPGN)의 임상적 의심을 받지 않는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전에 장기 이식을 겪지 않는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전에 약 160 mmHg 미만의 수축기 혈압을 갖는다. 예를 들어, 대상체는 약 155 mmHg 미만, 약 150 mmHg 미만, 약 145 mmHg 미만, 또는 약 140 mmHg 미만의 수축기 혈압일 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전에 약 100 mmHg 미만의 확장기 혈압을 갖는다. 예를 들어, 대상체는 약 100 mmHg 미만, 약 95 mmHg 미만, 또는 약 90 mmHg 미만의 확장기 혈압을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 약 100 mm Hg 내지 약 130 mm Hg의 수축기 및 약 70 mm Hg 내지 약 90 mm Hg의 확장기 혈압을 갖는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전 심부전으로 진단되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전에 체액 과잉에 관한 병태에 대해서 과거에 입원이 허가되지 않았다. 병태의 비제한적인 예는 비조절된 말초 부종, 흉막 삼출 또는 복수를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전에 임상적으로 유의미한 간 질환으로 진단되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체의 아미노기전이효소 또는 빌리루빈 값은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 정상 상한의 최대 2배이다. 예를 들어, 대상체의 ALT 수치는 약 110 U/L 미만(예를 들어, 약 100 U/L 미만, 90 U/L 미만, 약 80 U/L 미만, 약 70 U/L 미만, 약 60 U/L 미만, 약 50 U/L 미만, 또는 약 40 U/L 미만, 또는 사이의 임의의 값)이다. 다른 예로서, 대상체의 AST 수치는 100 U/L 미만(예를 들어, 90 U/L 미만, 약 80 U/L 미만, 약 70 U/L 미만, 약 60 U/L 미만, 약 50 U/L 미만, 또는 약 40 U/L 미만, 또는 사이의 임의의 값)이다. 또 다른 예로서, 대상체의 빌리루빈 수치는 약 2.5 mg/dL 미만(예를 들어, 약 2 mg/dL 미만, 약 1.5 mg/dL 미만, 약 1.4 mg/dL 미만, 약 1.3 mg/dL 미만, 약 1.2 mg/dL 미만, 약 1.1 mg/dL 미만, 약 1.0 mg/dL 미만, 또는 약 0.9 mg/dL 미만, 또는 사이의 임의의 값)이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전에 약 9 g/dL 초과(예를 들어, 약 10 g/dL, 약 11 g/dL, 약 12 g/dL, 또는 약 13 g/dL 초과, 또는 사이의 임의의 값)의 헤모글로빈 수치를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 3개월(예를 들어, 적어도 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 또는 약 1년) 동안 빈혈에 대해 수혈을 받지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 5년 동안 암으로 진단되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 5년 동안 암(예를 들어, 폐암 또는 전립선암)으로 진단되지 않았다. 일부 실시형태에서, 암이 계속적 치료를 요하지 않는 비흑색종 피부암이 아닌 한, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 5년 동안 암으로 진단되지 않았다. 일부 실시형태에서, 암이 계속적 치료를 요하지 않는 비흑색종 피부암이 아닌 한, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전에 암을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 암이 계속적 치료를 요하지 않는 비흑색종 피부암이 아닌 한, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전에 암을 겪지 않는다. 일부 실시형태에서, 암이 계속적 치료를 요하지 않는 비흑색종 피부암이 아닌 한, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 5년 동안 암에 대해 치료되지 않는다.
본원에서의 사용을 위한 방법, 용도 또는 생성물의 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았다. 본원에서의 사용을 위한 방법, 용도 또는 생성물의 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS, 암(예를 들어, 전립선암 또는 폐암) 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS, 전립선암 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV 관련된 신장병증, 전립선암 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV 관련된 신장병증, 암(예를 들어, 폐암 또는 전립선암), 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV 관련된 신장병증 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증으로 과거에 진단되지 않았다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 HIV/AIDS로 과거에 진단되지 않았다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 급성 신부전으로 과거에 진단되지 않았다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 HIV 관련된 신장병증으로 과거에 진단되지 않았다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 암으로 진단되지 않았다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 전립선암으로 진단되지 않았다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 폐암으로 진단되지 않았다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS 및 급성 신부전 중 어느 하나로 과거에 진단되지 않았다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS, 전립선암 및 급성 신부전 중 어느 하나로 과거에 진단되지 않았다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV 관련된 신장병증, 전립선암 및 급성 신부전 중 어느 하나로 과거에 진단되지 않았다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV 관련된 신장병증 및 급성 신부전 중 어느 하나로 과거에 진단되지 않았다. 본원에서의 사용을 위한 방법, 용도 또는 생성물의 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병으로 과거에 진단되지 않았다. 본원에서의 사용을 위한 방법, 용도 또는 생성물의 일부 실시형태에서, 대상체는 2형 당뇨병으로 과거에 진단되지 않았다. 소정의 상기 실시형태에서, 대상체는 본원에서 어딘가 기재된 것과 같은 조절된 혈청 포도당 수치를 갖는 것으로 결정되었다.
일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS 또는 급성 신부전 중 하나 이상을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS, 전립선암 또는 급성 신부전 중 하나 이상을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV 관련된 신장병증, 전립선암 또는 급성 신부전 중 하나 이상을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV 관련된 신장병증 또는 급성 신부전 중 하나 이상을 갖지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증을 갖지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 HIV/AIDS를 갖지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 급성 신부전을 갖지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 HIV 관련된 신장병증을 갖지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 전립선암을 갖지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS 및 급성 신부전 중 어느 하나를 갖지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS, 전립선암 및 급성 신부전 중 어느 하나를 갖지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV 관련된 신장병증, 전립선암 및 급성 신부전 중 어느 하나를 갖지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV 관련된 신장병증 및 급성 신부전 중 어느 하나를 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 2형 당뇨병을 갖지 않는다. 소정의 상기 실시형태에서, 대상체는 본원에서 어딘가 기재된 것과 같은 조절된 혈청 포도당 수치를 갖는 것으로 결정되었다.
일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS 또는 급성 신부전 중 하나 이상을 겪지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS, 전립선암 또는 급성 신부전 중 하나 이상을 겪지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV 관련된 신장병증, 전립선암 또는 급성 신부전 중 하나 이상을 겪지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV 관련된 신장병증 또는 급성 신부전 중 하나 이상을 겪지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증을 겪지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 HIV/AIDS를 겪지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 급성 신부전을 겪지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 HIV 관련된 신장병증을 겪지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 전립선암을 겪지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS 및 급성 신부전 중 어느 하나를 겪지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS, 전립선암 및 급성 신부전 중 어느 하나를 겪지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV 관련된 신장병증, 전립선암 및 급성 신부전 중 어느 하나를 겪지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV 관련된 신장병증 및 급성 신부전 중 어느 하나를 겪지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병을 겪지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 2형 당뇨병을 겪지 않는다. 소정의 상기 실시형태에서, 대상체는 본원에서 어딘가 기재된 것과 같은 조절된 혈청 포도당 수치를 갖는 것으로 결정되었다.
일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS 또는 급성 신부전 중 하나 이상에 대해 치료되지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS, 전립선암 또는 급성 신부전 중 하나 이상에 대해 치료되지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV 관련된 신장병증, 전립선암 또는 급성 신부전 중 하나 이상에 대해 치료되지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV 관련된 신장병증 또는 급성 신부전 중 하나 이상에 대해 치료되지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증에 대해 치료되지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 HIV/AIDS에 대해 치료되지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 급성 신부전에 대해 치료되지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 HIV 관련된 신장병증에 대해 치료되지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 전립선암에 대해 치료되지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS 및 급성 신부전 중 어느 하나에 대해 치료되지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS, 전립선암 및 급성 신부전 중 어느 하나에 대해 치료되지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV 관련된 신장병증, 전립선암 및 급성 신부전 중 어느 하나에 대해 치료되지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV 관련된 신장병증 및 급성 신부전 중 어느 하나에 대해 치료되지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병에 대해 치료되지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 2형 당뇨병에 대해 치료되지 않는다. 소정의 상기 실시형태에서, 대상체는 본원에서 어딘가 기재된 것과 같은 조절된 혈청 포도당 수치를 갖는 것으로 결정되었다.
일부 실시형태에서, 대상체는 조절된 혈청 포도당 수치를 갖는 것을 결정되거나; 대상체는 HIV 관련된 신장병증 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 진단되지 않았다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 조절된 혈청 포도당 수치를 갖는 것으로 결정되었다. 예를 들어, 대상체는 약 130 mg/dL, 약 125 mg/dL, 약 120 mg/dL, 약 115 mg/dL, 약 110 mg/dL, 약 105 mg/dL, 약 100 mg/dL, 약 95 mg/dL, 약 90 mg/dL, 약 85 mg/dL, 약 80 mg/dL, 또는 약 75 mg/dL 미만, 또는 사이의 임의의 값의 공복 혈청 포도당 수치를 갖는 것으로 결정되었다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 HIV 관련된 신장병증 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 진단되지 않았다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 본원에서 어딘가 기재된 것과 같이 조절된 혈청 포도당 수치를 갖는 것을 결정되었고; 대상체는 HIV 관련된 신장병증 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 진단되지 않았다.
일부 실시형태에서, 대상체는 IgA 신장병증이 아닌 만성 신장 질환으로 과거에 진단되지 않았다. 비제한적인 예는 IgA 신장병증과 연관되지 않은 것으로 결정된 당뇨병성 신장 질환, 고혈압성 신장 질환 또는 원발성 사구체병증을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장 질환으로 과거에 진단되지 않았다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 고혈압성 신장 질환으로 과거에 진단되지 않았다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 IgA 신장병증과 연관되지 않은 것으로 결정된 원발성 사구체병증으로 진단되지 않았다.
일부 실시형태에서, 대상체는 IgA 신장병증이 아닌 만성 신장 질환을 갖지 않는다. 비제한적인 예는 IgA 신장병증과 연관되지 않은 것으로 결정된 당뇨병성 신장 질환, 고혈압성 신장 질환 또는 원발성 사구체병증을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장 질환을 갖지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 고혈압성 신장 질환을 갖지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 IgA 신장병증과 연관되지 않은 것으로 결정된 원발성 사구체병증을 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 IgA 신장병증이 아닌 만성 신장 질환을 겪지 않는다. 비제한적인 예는 IgA 신장병증과 연관되지 않은 것으로 결정된 당뇨병성 신장 질환, 고혈압성 신장 질환 또는 원발성 사구체병증을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장 질환을 겪지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 고혈압성 신장 질환을 겪지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 IgA 신장병증과 연관되지 않은 것으로 결정된 원발성 사구체병증을 겪지 않는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 IgA 신장병증이 아닌 만성 신장 질환에 대해 치료되지 않는다. 비제한적인 예는 IgA 신장병증과 연관되지 않은 것으로 결정된 당뇨병성 신장 질환, 고혈압성 신장 질환 또는 원발성 사구체병증을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장 질환에 대해 치료되지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 고혈압성 신장 질환에 대해 치료되지 않는다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 IgA 신장병증과 연관되지 않은 것으로 결정된 원발성 사구체병증에 대해 치료되지 않는다.
치료 결과
본원에서의 사용을 위한 방법, 용도 또는 생성물의 일부 실시형태에서, 신장 염증은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후에 감소된다. 일부 실시형태에서, 대상체에서의 신장 염증은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 투여 후(예를 들어, 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 20주, 약 30주, 약 40주, 약 50주, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 약 100주, 약 110주, 약 120주, 약 130주, 약 140주, 약 150주, 약 160주, 약 170주, 약 180주, 약 190주, 또는 약 200주, 또는 사이의 임의의 값 동안 투여 후) 적어도 약 10%만큼 감소된다. 일부 실시형태에서, 대상체에서의 신장 염증은 적어도 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60% 약 70% 약 80%, 약 90%, 또는 약 95%, 또는 사이의 임의의 값만큼 감소된다. 소정의 상기 실시형태에서, 대상체는 약 15일 내지 약 30일 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료되었다.
일부 실시형태에서, 신장 섬유증은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후에 감소된다. 일부 실시형태에서, 대상체에서의 신장 섬유증은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 투여 후(예를 들어, 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 20주, 약 30주, 약 40주, 약 50주, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 약 100주, 약 110주, 약 120주, 약 130주, 약 140주, 약 150주, 약 160주, 약 170주, 약 180주, 약 190주, 또는 약 200주, 또는 사이의 임의의 값 동안 투여 후) 적어도 약 10%만큼 감소된다. 소정의 실시형태에서, 대상체에서의 신장 섬유증은 적어도 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60% 약 70% 약 80%, 약 90%, 또는 약 95%, 또는 사이의 임의의 값만큼 감소된다. 소정의 상기 실시형태에서, 대상체는 약 15일 내지 약 30일 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료되었다.
일부 실시형태에서, 대상체에서의 신장 섬유증은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 투여 후(예를 들어, 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 20주, 약 30주, 약 40주, 약 50주, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 약 100주, 약 110주, 약 120주, 약 130주, 약 140주, 약 150주, 약 160주, 약 170주, 약 180주, 약 190주, 또는 약 200주, 또는 사이의 임의의 값 동안 투여 후) 피질 영역의 약 50% 미만으로 감소된다. 소정의 실시형태에서, 대상체에서의 신장 섬유증은 피질 영역의 약 40% 미만으로 감소된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 대상체에서의 신장 섬유증은 피질 영역의 약 35%, 약 30%, 약 25%, 약 20%, 약 15%, 또는 약 10% 미만, 또는 사이의 임의의 값으로 감소된다. 소정의 상기 실시형태에서, 대상체는 약 15일 내지 약 30일 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료되었다.
일부 실시형태에서, 혈뇨의 발생은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후 대상체에서 감소된다. 일부 실시형태에서, 대상체에서의 고성능 (현미경) 장(rbc/hpf)마다 소변 적혈구의 수는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 투여 후(예를 들어, 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 20주, 약 30주, 약 40주, 약 50주, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 약 100주, 약 110주, 약 120주, 약 130주, 약 140주, 약 150주, 약 160주, 약 170주, 약 180주, 약 190주, 또는 약 200주 동안 투여 후) 적어도 약 10%만큼 감소된다. 소정의 실시형태에서, 대상체에서의 소변 rbc/hpf는 적어도 약 20%만큼 감소된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 대상체에서의 소변 rbc/hpf는 적어도 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60% 약 70% 약 80%, 약 90%, 또는 약 95%, 또는 사이의 임의의 값만큼 감소된다. 소정의 상기 실시형태에서, 대상체는 약 15일 내지 약 30일 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료되었다.
일부 실시형태에서, 대상체의 eGFR의 감소의 속도는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후(예를 들어, 1주, 2주, 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 20주, 약 30주, 약 40주, 약 50주, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 약 100주, 약 110주, 약 120주, 약 130주, 약 140주, 약 150주, 약 160주, 약 170주, 약 180주, 약 190주, 또는 약 200주, 또는 사이의 임의의 값 동안 치료 후) 적어도 약 10%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 eGFR의 감소의 속도 적어도 약 20%만큼 저감된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 대상체의 eGFR의 감소의 속도는 적어도 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60% 약 70% 약 80%, 약 90%, 또는 약 95%, 또는 사이의 임의의 값만큼 저감된다. 소정의 상기 실시형태에서, 대상체는 약 15일 내지 약 30일 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료되었다. 소정의 상기 실시형태에서, 대상체는 약 6개월 내지 약 1년 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료되었다.
일부 실시형태에서, 대상체의 eGFR의 감소의 속도는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후(예를 들어, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 20주, 약 30주, 약 40주, 약 50주, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 약 100주, 약 110주, 약 120주, 약 130주, 약 140주, 약 150주, 약 160주, 약 170주, 약 180주, 약 190주, 또는 약 200주, 또는 사이의 임의의 값 동안 치료 후) 매년 약 10 mL/분 미만으로 저감된다. 일부 실시형태에서, 대상체의 eGFR의 감소의 속도는 매년 약 9 mL/분 미만으로 저감된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 대상체의 eGFR의 감소의 속도는 매년 약 8 mL/분, 1년마다 약 7 mL/분, 1년마다 약 6 mL/분, 1년마다 약 5 mL/분, 1년마다 약 4 mL/분, 1년마다 약 3 mL/분, 1년마다 약 2 mL/분, 또는 1년마다 약 1 mL/분 미만, 또는 사이의 임의의 값으로 저감된다. 소정의 상기 실시형태에서, 대상체는 약 15일 내지 약 30일 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료되었다. 소정의 상기 실시형태에서, 대상체는 약 6개월 내지 약 1년 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료되었다.
일부 실시형태에서, ESRD를 발생시킬 대상체의 위험은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후(예를 들어, 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 20주, 약 30주, 약 40주, 약 50주, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 약 100주, 약 110주, 약 120주, 약 130주, 약 140주, 약 150주, 약 160주, 약 170주, 약 180주, 약 190주, 또는 약 200주, 또는 사이의 임의의 값 동안 치료 후) 약 20% 내지 약 99%만큼 저감된다. 예를 들어, ESRD를 발생시킬 대상체의 위험은 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 99%, 또는 사이의 임의의 값만큼 저감될 수 있다. 소정의 상기 실시형태에서, 대상체는 약 90일 내지 약 180일 동안 치료된다. 소정의 실시형태에서, ESRD를 발생시킬 대상체의 위험은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 90일 내지 약 180일 후에 약 20% 내지 약 99%만큼 저감된다. 소정의 상기 실시형태에서, 대상체는 약 6개월 내지 약 1년 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료되었다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에서의 IgA 신장병증의 진단과 대상체의 eGFR이 약 15 mL/분/1.73 m2 아래로 떨어질 때의 시간 사이의 시간을 증가시킨다. 소정의 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에서의 IgA 신장병증의 진단과 대상체의 eGFR이 15 mL/분/1.73 m2 아래로 떨어질 때의 시간 사이의 시간을 적어도 약 10%만큼 증가시킨다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에서의 IgA 신장병증의 진단과 대상체의 eGFR이 약 15 mL/분/1.73 m2 아래로 떨어질 때의 시간 사이의 시간을 적어도 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 약 150%, 약 200%, 약 250%, 약 300%, 약 350%, 약 400%, 약 450%, 또는 약 500%, 또는 사이의 임의의 값만큼 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에서의 IgA 신장병증의 진단과 대상체의 eGFR이 적어도 약 1년에 15 mL/분/1.73 m2 아래로 떨어질 때의 시간 사이의 시간을 증가시킨다. 예를 들어, 상기 방법은 대상체의 eGFR이 15 mL/분/1.73 m2 아래에 떨어질 때 시간을 적어도 약 1.5년, 약 2년, 약 2.5년, 약 3년, 약 3.5년, 약 4년, 약 4.5년, 약 5년, 약 5.5년, 약 6년, 약 6.5년, 약 7년, 약 7.5년, 약 8년, 약 8.5년, 약 9년, 약 9.5년, 약 10년, 약 11년, 약 12년, 약 13년, 약 15년, 약 15년, 약 16년, 약 17년, 약 18년, 약 19년, 또는 약 20년, 또는 사이의 임의의 값만큼 지연시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 3개월(예를 들어, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 1.5년, 또는 적어도 약 2년) 동안 eGFR의 감소의 평균 속도를 약 0.75 mL/분/년 내지 약 6 mL/분/년만큼 저감시킨다. 예를 들어, 상기 방법은 eGFR의 감소의 평균 속도를 약 0.75 mL/분/년, 약 1 mL/분/년, 약 1.5 mL/분/년, 약 2 mL/분/년, 약 2.5 mL/분/년, 약 3 mL/분/년, 약 3.5 mL/분/년, 약 4 mL/분/년, 약 4.5 mL/분/년, 약 5 mL/분/년, 약 5.5 mL/분/년, 또는 약 6 mL/분/년만큼 저감시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 3개월 동안 eGFR의 감소의 평균 속도를 약 4 mL/분/년 내지 약 5 mL/분/년만큼 저감시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 3개월 동안 eGFR의 감소의 평균 속도를 약 3 mL/분/년 내지 약 6 mL/분/년만큼 저감시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 3개월 동안 eGFR의 감소의 평균 속도를 약 4 mL/분/년 내지 약 5 mL/분/년만큼 저감시킨다. 일부 실시형태에서, mL/분/년의 eGFR의 감소는 1.73 m2당 단위를 지칭한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 6개월 내지 약 24개월 후 eGFR의 감소의 평균 속도를 약 15% 내지 약 30%만큼 저감시킨다. 일부 실시형태에서, eGFR의 감소의 평균 속도는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 6개월, 9,개월, 12개월, 15개월, 18개월, 21개월, 또는 24개월 후에 약 15%만큼 저감될 수 있다. 일부 실시형태에서, eGFR의 감소의 평균 속도는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 6개월, 9,개월, 12개월, 15개월, 18개월, 21개월, 또는 24개월 후에 약 20%만큼 저감될 수 있다. 일부 실시형태에서, eGFR의 감소의 평균 속도는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 6개월, 9,개월, 12개월, 15개월, 18개월, 21개월, 또는 24개월 후에 약 25%만큼 저감될 수 있다. 일부 실시형태에서, eGFR의 감소의 평균 속도는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 6개월, 9,개월, 12개월, 15개월, 18개월, 21개월, 또는 24개월 후에 약 30%만큼 저감될 수 있다.
다른 양태에서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 단백뇨를 감소시키는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질(예를 들어, 알부민)의 양은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후(예를 들어, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 20주, 약 30주, 약 40주, 약 50주, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 약 100주, 약 110주, 약 120주, 약 130주, 약 140주, 약 150주, 약 160주, 약 170주, 약 180주, 약 190주, 또는 약 200주, 또는 사이의 임의의 값 동안 치료 후) 적어도 약 10%만큼 저감된다. 일부 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 적어도 약 15%만큼 저감된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 적어도 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 95%, 또는 사이의 임의의 값만큼 저감된다. 소정의 상기 실시형태에서, 대상체는 약 15일 내지 약 30일 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료되었다.
소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질(예를 들어, 알부민)의 양은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 15일 내지 약 30일 후에 약 20% 내지 약 80%만큼 저감된다. 소정의 이들 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 25% 내지 약 80%만큼 저감된다. 소정의 이들 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 30% 내지 약 80%만큼 저감된다. 소정의 이들 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 35% 내지 약 80%만큼 저감된다. 소정의 이들 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 40% 내지 약 80%만큼 저감된다. 소정의 이들 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 45% 내지 약 80%만큼 저감된다. 소정의 이들 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 50% 내지 약 80%만큼 저감된다.
일부 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질(예를 들어, 알부민)의 양은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후(예를 들어, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 20주, 약 30주, 약 40주, 약 50주, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 약 100주, 약 110주, 약 120주, 약 130주, 약 140주, 약 150주, 약 160주, 약 170주, 약 180주, 약 190주, 또는 약 200주, 또는 사이의 임의의 값 동안 치료 후) 약 100 mg/dL 내지 약 3,000 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 100 mg/dL 내지 약 2,500 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 100 mg/dL 내지 약 2,000 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 100 mg/dL 내지 약 1,500 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 100 mg/dL 내지 약 1,000 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 100 mg/dL 내지 약 500 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 100 mg/dL 내지 약 400 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 100 mg/dL 내지 약 300 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 100 mg/dL 내지 약 200 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 500 mg/dL 내지 약 2,500 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 500 mg/dL 내지 약 2,000 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 500 mg/dL 내지 약 1,500 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 500 mg/dL 내지 약 1,000 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 500 mg/dL 내지 약 900 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 500 mg/dL 내지 약 800 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 600 mg/dL 내지 약 900 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 700 mg/dL 내지 약 900 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 1,000 mg/dL 내지 약 2,000 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 상기 실시형태에서, 대상체는 약 15일 내지 약 30일 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료되었다.
소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질(예를 들어, 알부민)의 양은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 15일 내지 약 30일 후에 약 100 mg/dL 내지 약 500 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 15일 내지 약 30일 후에 약 200 mg/dL 내지 약 500 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 15일 내지 약 30일 후에 약 300 mg/dL 내지 약 500 mg/dL만큼 저감된다.
소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질(예를 들어, 알부민)의 양은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 15일 내지 약 30일 후에 약 500 mg/dL 내지 약 900 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 15일 내지 약 30일 후에 약 600 mg/dL 내지 약 900 mg/dL만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 15일 내지 약 30일 후에 약 700 mg/dL 내지 약 900 mg/dL만큼 저감된다.
일부 실시형태에서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 투여 후(예를 들어, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 20주, 약 30주, 약 40주, 약 50주, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 약 100주, 약 110주, 약 120주, 약 130주, 약 140주, 약 150주, 약 160주, 약 170주, 약 180주, 약 190주, 또는 약 200주 동안 투여 후) 약 1.0 그램/일 미만의 소변에서의 단백질(예를 들어, 알부민)의 저감된 수치를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 약 0.9 그램/일 미만의 소변에서의 단백질의 저감된 수치를 갖는다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 대상체는 약 0.8 그램/일, 약 0.7 그램/일, 약 0.6 그램/일, 0.5 그램/일, 약 0.4 그램/일, 약 0.3 그램/일, 또는 약 0.2 그램/일 미만, 또는 사이의 임의의 값의 소변에서의 단백질의 저감된 수치를 갖는다. 소정의 상기 실시형태에서, 대상체는 약 15일 내지 약 30일 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료되었다.
일부 실시형태에서, 대상체는 약 15세 내지 약 40세이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 약 15세 내지 약 25세, 약 20세 내지 약 30세, 약 25세 내지 약 35세, 약 30세 내지 약 40세, 또는 임의의 연령이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 약 20세 내지 약 30세, 또는 임의의 연령이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 약 20세, 약 21세, 약 22세, 약 23세, 약 24세, 약 25세, 약 26세, 약 27세, 약 28세, 약 29세, 또는 약 30세이다.
일부 실시형태에서, 환자의 피로의 수준은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후에 저감된다. 일부 실시형태에서, 피로는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후(예를 들어, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 20주, 약 30주, 약 40주, 약 50주, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 약 100주, 약 110주, 약 120주, 약 130주, 약 140주, 약 150주, 약 160주, 약 170주, 약 180주, 약 190주, 또는 약 200주, 또는 사이의 임의의 값 동안 치료 후) 약 5% 내지 약 80%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 10% 내지 약 75%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 10% 내지 약 70%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 10% 내지 약 65%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 10% 내지 약 60%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 10% 내지 약 55%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 10% 내지 약 50%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 10% 내지 약 45%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 10% 내지 약 40%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 10% 내지 약 35%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 10% 내지 약 30%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 10% 내지 약 25%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 10% 내지 약 20%만큼 저감된다. 소정의 실시형태에서, 피로는 약 10% 내지 약 15%만큼 저감된다. 소정의 상기 실시형태에서, 대상체는 약 15일 내지 약 30일 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 치료되었다. 소정의 실시형태에서, 피로의 감소는 피로 중증도 척도, 첼더 피로 척도, FACIT 피로 척도, 간단 피로 항목, FACT-F 하위척도, 전체 활력 및 영향, 메이 및 클라인 형용사 검목법, 피어슨-바이어스 피로 느낌 검목법, 로텐 피로 척도, 피로 및 무반응의 스케줄 또는 검목법 개별 강도 중 하나 이상의 점수의 감소를 포함한다.
일부 실시형태는, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 사구체간질 세포 활성화를 억제하는 방법을 제공하고; 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았다.
일부 실시형태는, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 사구체간질 세포에서 PDGF 신호전달 활성을 억제하는(예를 들어, PIK3R1, PDGFRA, NFKBIA, PIK3CG, PLA2G4A, TIAM1, PDGFB, NFKB1 및 MAP3K1 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 감소시키는) 방법을 제공하고; 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았다.
일부 실시형태는, 사구체간질 세포를 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 사구체간질 세포 활성화를 억제하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 사구체간질 활성화는 IgA 면역 복합체에 의해 유도된다. 일부 실시형태에서, 사구체간질 활성화는 IgA 면역 복합체의 존재와 연관된다. IgA 면역 복합체의 존재 및/또는 양은 다양한 방법에 의해 검출될 수 있다. 예를 들어, 복합체는 혈청 또는 소변에서 검출될 수 있고, 신장 생검 샘플에서 또한 검출될 수 있다.
일부 실시형태에서, 사구체간질 세포 활성화를 억제하는 것은 사구체간질 세포 증식을 나타내는 하나 이상의 바이오마커의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 사구체간질 세포 활성화를 억제하는 것은 사구체간질 세포 염증을 저감시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 사구체간질 세포 염증을 저감시키는 것은 IL6, MCP1, 또는 사구체간질 세포 염증을 나타내는 다른 바이오마커 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 사구체간질 세포 염증을 저감시키는 것은 IL-6의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 사구체간질 세포 염증을 나타내는 하나 이상의 바이오마커의 발현 및/또는 활성은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후(예를 들어, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 20주, 약 30주, 약 40주, 약 50주, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 약 100주, 약 110주, 약 120주, 약 130주, 약 140주, 약 150주, 약 160주, 약 170주, 약 180주, 약 190주, 또는 약 200주, 또는 사이의 임의의 값 동안 치료 후) 약 25% 내지 약 99%만큼 저감된다. 일부 실시형태에서, 사구체간질 세포 염증을 나타내는 하나 이상의 바이오마커의 발현 및/또는 활성은 약 25% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 75%, 약 60% 내지 약 80%, 약 75% 내지 약 90%, 약 85% 내지 약 99%, 또는 사이의 임의의 값만큼 저감된다. 예를 들어, 몇몇 이러한 실시형태에서, 하나 이상의 바이오마커는 IL-6일 수 있다.
일부 실시형태에서, 사구체간질 세포 활성화를 억제하는 것은 사구체간질 세포 염증을 저감시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 사구체간질 세포 염증을 저감시키는 것은 IL-6 신호전달을 저감시키는 것(예를 들어, IL-6 신호전달 경로에 관여된 하나 이상의 단백질에서의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것, 예를 들어 Cntfr, Il1b, Csf1, Il2ra, Map3k8, 및 Il1r1 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 사구체간질 세포 염증을 저감시키는 것은 Cntfr, Il1b, Csf1, Il2ra, Map3k8, Il1r1 중 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개)의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 사구체간질 세포 활성화를 억제하는 것은 사구체간질 세포에서 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 사구체간질 세포에서의 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것은 NF-κB, TGF, PDGF, CTGF, MMP, TIMPS, 또는 사구체간질 세포 섬유증을 나타내는 다른 바이오마커 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, NF-κB, TGF, PDGF, CTGF, MMP 및 TIMPS 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 전의 발현 및/또는 활성에 비해 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후(예를 들어, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 20주, 약 30주, 약 40주, 약 50주, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 약 100주, 약 110주, 약 120주, 약 130주, 약 140주, 약 150주, 약 160주, 약 170주, 약 180주, 약 190주, 또는 약 200주, 또는 사이의 임의의 값 동안 치료 후) 약 25% 내지 약 99%만큼 저감된다. 일부 실시형태에서, NF-κB, TGF, PDGF, CTGF, MMP 및 TIMPS 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성은 약 25% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 75%, 약 60% 내지 약 80%, 약 75% 내지 약 90%, 약 85% 내지 약 99%, 또는 사이의 임의의 값만큼 저감된다.
일부 실시형태에서, 사구체간질 세포 활성화를 억제하는 것은 사구체간질 세포에서 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것은 NF-κB 신호전달을 저감시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것은 Pfkfb3, Nr4a1, Gem, Fosl2, Klf4, F3, Nfkbia, Ifit2, Nr4a2, Klf2, Jag1, Dnajb4, Il1b, Spsb1, Btg2, Atf3, Csf1, Trib1, Zbtb10, Btg1, Rhob, Nfat5, Edn1, Rel, Nr4a3, Nfkb1, Serpine1, Ccl20, Per1, Cxcl2, Map3k8, Traf1 중 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개)의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것 및/또는 Ehd1, Snn, Tnfaip8, Ackr3, Id2, Ccn1, Efna1, Ccnd1, Cdkn1a, Pnrc1(성분이 NF-κB 신호전달을 억제하는 경우에) 중 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개)의 발현 및/또는 활성을 증가시키는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것은 PDGF 신호전달을 저감시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것은 Pik3r1, Pdgfra, Nfkbia, Pik3cg, Pla2g4a, Tiam1, Pdgfb, Nfkb1 중 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개)의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것, 및/또는 Hras(성분이 PDGF 신호전달을 억제하는 경우에) 중 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개)의 발현 및/또는 활성을 증가시키는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, NF-κB의 발현 및/또는 활성 및/또는 PDGF 발현 및/또는 활성은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 전의 발현 및/또는 활성에 비해 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후(예를 들어, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 20주, 약 30주, 약 40주, 약 50주, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 약 100주, 약 110주, 약 120주, 약 130주, 약 140주, 약 150주, 약 160주, 약 170주, 약 180주, 약 190주, 또는 약 200주, 또는 사이의 임의의 값 동안 치료 후) 약 25% 내지 약 99%만큼 저감된다. 일부 실시형태에서, NF-κB 및/또는 PDGF의 발현 및/또는 활성은 약 25% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 75%, 약 60% 내지 약 80%, 약 75% 내지 약 90%, 약 85% 내지 약 99%, 또는 사이의 임의의 값만큼 저감된다.
일부 실시형태에서, 사구체간질 세포에서 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것은 사구체간질 세포에 의한 기질 분비를 저감시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 사구체간질 세포에 의한 기질 분비의 저감은 사구체간질 세포에 의한 과도한 기질 분비의 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함한다.
일부 실시형태는, 사구체간질 세포를 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, IgA 면역 복합체와 접촉하는 사구체간질 세포의 활성화를 저감시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 사구체간질 세포의 활성화를 저감시키는 것은 사구체간질 세포 증식을 나타내는 하나 이상의 바이오마커의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 사구체간질 세포의 활성화를 저감시키는 것은 사구체간질 세포 염증을 저감시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 사구체간질 세포 염증을 저감시키는 것은 IL6, MCP1, 또는 사구체간질 세포 염증을 나타내는 다른 바이오마커 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 사구체간질 세포의 활성화를 저감시키는 것은 사구체간질 세포에서 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 사구체간질 세포에서의 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것은 TGF, PDGF, CTGF, MMP, TIMPS, 또는 사구체간질 세포 섬유증을 나타내는 다른 바이오마커 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 사구체간질 세포에서 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것은 사구체간질 세포에 의한 기질 분비를 저감시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 사구체간질 세포에 의한 기질 분비의 저감은 사구체간질 세포에 의한 과도한 기질 분비를 나타내는 하나 이상의 바이오마커의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 사구체간질 세포의 활성화를 저감시키는 것은 원치 않는 사구체간질 세포 이동을 저감시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 원치 않는 사구체간질 세포 이동의 저감은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후의 약 15일 내지 약 30일 후에 발생한다. 일부 실시형태에서, 원치 않는 사구체간질 세포 이동의 저감은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후의 약 3개월 내지 약 6개월 후에 발생한다.
일부 실시형태에서, 사구체간질 세포의 활성화를 저감시키는 것은 원치 않는 사구체간질 세포 증식을 저감시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 원치 않는 사구체간질 세포 증식의 저감은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후의 약 15일 내지 약 30일 후에 발생한다. 일부 실시형태에서, 원치 않는 사구체간질 세포 증식의 저감은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후의 약 3개월 내지 약 6개월 후에 발생한다.
일부 실시형태에서, 원치 않는 사구체간질 세포 증식은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후(예를 들어, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 20주, 약 30주, 약 40주, 약 50주, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 약 100주, 약 110주, 약 120주, 약 130주, 약 140주, 약 150주, 약 160주, 약 170주, 약 180주, 약 190주, 또는 약 200주, 또는 사이의 임의의 값 동안 치료 후) 약 25% 내지 약 99%만큼 저감된다. 일부 실시형태에서, 원치 않는 사구체간질 세포 증식은 약 25% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 75%, 약 60% 내지 약 80%, 약 75% 내지 약 90%, 약 85% 내지 약 99%, 또는 사이의 임의의 값만큼 저감된다.
일부 실시형태에서, 사구체간질 세포 활성화는 신장 생검 샘플의 혈청 분석, 소변검사 및 현미경검사(예를 들어, 광학 현미경검사 및/또는 면역형광 현미경검사) 중 하나 이상에 의해 평가될 수 있다.
일부 실시형태에서, 접촉은 시험관내 발생한다. 일부 실시형태에서, 접촉은 생체내 발생한다.
일부 실시형태는, a) 대상체가 상승된 혈청 Gd-IgA1 수치를 갖는다는 것을 결정하는 단계; 및 b) 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 IgA 신장병증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 HIV 관련된 신장병증으로 과거에 진단되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 암으로 과거에 진단되지 않았다. 일부 실시형태에서, 암은 폐암 또는 전립선암이다.
일부 실시형태는, a) 대상체가 사구체간질 활성화의 상승된 수준을 갖는다는 것을 결정하는 단계; 및 b) 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 IgA 신장병증을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 사구체간질 활성화의 상승된 수준을 결정하는 것은 대상체로부터 샘플을 수득하는 것 및 이것에서 사구체간질 활성화의 수준을 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 샘플은 신장 생검 샘플이다. 일부 실시형태에서, 샘플은 혈액 샘플, 소변 샘플, 신장 생검 샘플, 또는 상기의 2개 또는 3개의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 샘플은 사구체간질 세포에 의한 기질 분비, IgA-면역 복합체 침착, 사구체간질 세포 증식 및 내부모세관 세포 증식 중 하나 이상의 상승된 수준을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 샘플은 IgA-면역 복합체 침착의 상승된 수준을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 대상체는 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 전에 1년에 걸쳐 3회 연속 판독 중 적어도 2회에서 적어도 약 1 g/일의 단백뇨를 갖는 것으로 결정되었다. 예를 들어, 약 1 g/일, 약 1.2 g/일, 약 1.4 g/일, 약 1.6 g/일, 약 1.8 g/일, 또는 약 적어도 2 g/일.
일부 실시형태에서, 대상체는 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 전에 적어도 12주 동안 RAS 억제제의 최대로 관용된 안정한 용량이 투여되었다. 일부 실시형태에서, 대상체는 RAS 억제제 및 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 최대로 관용된 안정한 용량이 동시에 투여된다. 일부 실시형태에서, RAS 억제제는 안지오텐신 전환 효소 억제제이다. 일부 실시형태에서, RAS 억제제는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 전에 혈뇨를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시형태에서, 혈뇨는 미세혈뇨이다. 일부 실시형태에서, 혈뇨는 육안적 혈뇨이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 전에 적어도 30 mL/분/1.73 m2의 eGFR을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시형태에서, 대상체는 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 전에 약 30 mL/분/1.73 m2 내지 약 60 mL/분/1.73 m2의 eGFR을 갖는 것으로 결정되었다.
일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 HIV 관련된 신장병증으로 과거에 진단되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 암으로 과거에 진단되지 않았다. 일부 실시형태에서, 암은 폐암 또는 전립선암이다.
일부 실시형태는, a) 대상체가 신장에서 IgA-면역 복합체의 상승된 수준을 갖는다는 것을 결정하는 단계; 및 b) 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IgA 신장병증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 IgA 신장병증을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 신장에서의 IgA-면역 복합체의 상승된 수준을 결정하는 것은 대상체로부터 샘플을 수득하는 것 및 이것에서 IgA-면역 복합체의 수준을 평가하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 샘플은 신장 생검 샘플이다. 일부 실시형태에서, 샘플은 혈액 샘플, 소변 샘플, 신장 생검 샘플, 또는 상기의 2개 또는 3개의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, IgA-면역 복합체는 사구체간질에서 침착된다.
일부 실시형태에서, IgA-면역 복합체의 수준은 신장 생검 샘플의 혈청 분석, 소변검사 및 현미경검사(예를 들어, 광학 현미경검사 및/또는 면역형광 현미경검사) 중 하나 이상에 의해 평가될 수 있다.
일부 실시형태에서, 샘플은 사구체간질 세포에 의한 기질 분비, 간질에서의 IgA-면역 복합체 침착, 사구체간질 세포 활성화, 사구체간질 세포 증식 및 내부모세관 세포 증식 중 하나 이상의 상승된 수준을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 대상체는 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 전에 1년에 걸쳐 3회 연속 판독 중 적어도 2회에서 적어도 약 1 g/일의 단백뇨를 갖는 것으로 결정되었다. 예를 들어, 약 1 g/일, 약 1.2 g/일, 약 1.4 g/일, 약 1.6 g/일, 약 1.8 g/일, 또는 약 적어도 2 g/일.
일부 실시형태에서, 대상체는 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 전에 적어도 12주 동안 RAS 억제제의 최대로 관용된 안정한 용량이 투여되었다. 일부 실시형태에서, 대상체는 RAS 억제제 및 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 최대로 관용된 안정한 용량이 동시에 투여된다. 일부 실시형태에서, RAS 억제제는 안지오텐신 전환 효소 억제제이다. 일부 실시형태에서, RAS 억제제는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 전에 혈뇨를 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시형태에서, 혈뇨는 미세혈뇨이다. 일부 실시형태에서, 혈뇨는 육안적 혈뇨이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 전에 적어도 30 mL/분/1.73 m2의 eGFR을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시형태에서, 대상체는 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 전에 약 30 mL/분/1.73 m2 내지 약 60 mL/분/1.73 m2의 eGFR을 갖는 것으로 결정되었다.
일부 실시형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 HIV 관련된 신장병증으로 과거에 진단되지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 암으로 과거에 진단되지 않았다. 일부 실시형태에서, 암은 폐암 또는 전립선암이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에서 ET1, TGF, PDGF, CTGF, MMP, TIMPS, IGF1, DPEP1, ASL, AMN, ALPL, SLC6A19, IL-6 및 NF-kB 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 발현 및/또는 활성은 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 전에 결정된다. 일부 실시형태에서, 발현 및/또는 활성은 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 후에 결정된다.
일부 실시형태에서, 발현 및/또는 활성을 결정하는 것은 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 전에 수행된다. 일부 실시형태에서, 발현 및/또는 활성을 결정하는 것은 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 후에, 예를 들어 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 20주, 약 30주, 약 40주, 약 50주, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 약 100주, 약 110주, 약 120주, 약 130주, 약 140주, 약 150주, 약 160주, 약 170주, 약 180주, 약 190주, 또는 약 200주, 또는 사이의 임의의 값 동안 투여 후에 수행된다.
일부 실시형태에서, 대상체는 ET1, TGF, PDGF, CTGF, MMP, TIMPS, IGF1, DPEP1, ASL, AMN, ALPL, SLC6A19, IL-6, NF-kB, PKC, PI3K, Src, Ras, ERK1/2, Rho, Rac, Akt, mTOR, NAPDH 산화효소, MAPK, cPLA2, TNF-α, IL-1, CAM, COX-2, iNOS, JAK, STAT3, PI3K, Akt/PKB, IKKs, IkBs, NF-kB, MAPK, Ras, Raf, MEK, ERK, MCP1, Cntfr, Il1b, Csf1, Il2ra, Map3k8, Il1r1, Pfkfb3, Nr4a1, Gem, Fosl2, Klf4, F3, Nfkbia, Ifit2, Nr4a2, Klf2, Jag1, Dnajb4, Il1b, Spsb1, Btg2, Atf3, Csf1, Trib1, Zbtb10, Btg1, Rhob, Nfat5, Edn1, Rel, Nr4a3, Nfkb1, Serpine1, Ccl20, Per1, Cxcl2, Map3k8, Traf1, Pik3r1, Pdgfra, Nfkbia, Pik3cg, Pla2g4a, Tiam1 및 Pdgfb 중 하나 이상의 향상된 발현 및/또는 활성을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시형태에서, 대상체는 ET1, TGF, PDGF, CTGF, MMP, TIMPS, IGF1, DPEP1, ASL, AMN, ALPL, SLC6A19, IL-6, NF-kB, PKC, PI3K, Src, Ras, ERK1/2, Rho, Rac, Akt, mTOR, NAPDH 산화효소, MAPK, cPLA2, TNF-α, IL-1, CAM, COX-2, iNOS, JAK, STAT3, PI3K, Akt/PKB, IKKs, IkBs, NF-kB, MAPK, Ras, Raf, MEK, ERK 및 MCP1 중 하나 이상의 향상된 발현 및/또는 활성을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시형태에서, 대상체는 Cntfr, Il1b, Csf1, Il2ra, Map3k8, Il1r1, Pfkfb3, Nr4a1, Gem, Fosl2, Klf4, F3, Nfkbia, Ifit2, Nr4a2, Klf2, Jag1, Dnajb4, Il1b, Spsb1, Btg2, Atf3, Csf1, Trib1, Zbtb10, Btg1, Rhob, Nfat5, Edn1, Rel, Nr4a3, Nfkb1, Serpine1, Ccl20, Per1, Cxcl2, Map3k8, Traf1, Pik3r1, Pdgfra, Nfkbia, Pik3cg, Pla2g4a, Tiam1 및 Pdgfb 중 하나 이상의 향상된 발현 및/또는 활성을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시형태에서, 대상체는 ET1, TGF, PDGF, CTGF, MMP, TIMPS, IGF1, DPEP1, ASL, AMN, ALPL, SLC6A19, IL-6 및 NF-kB 중 하나 이상의 향상된 발현 및/또는 활성을 갖는 것으로 결정되었다. 일부 실시형태에서, 대상체는 ET1, TGF, PDGF, CTGF, MMP, TIMPS, IGF1, DPEP1, ASL, AMN, ALPL 및 SLC6A19 중 하나 이상의 향상된 발현 및/또는 활성을 갖는 것으로 결정되었다.
일부 실시형태는, (a) 대상체가 ET1, TGF, PDGF, CTGF, MMP, TIMPS, IGF1, DPEP1, ASL, AMN, ALPL, SLC6A19, IL-6, NF-kB, PKC, PI3K, Src, Ras, ERK1/2, Rho, Rac, Akt, mTOR, NAPDH 산화효소, MAPK, cPLA2, TNF-α, IL-1, CAM, COX-2, iNOS, JAK, STAT3, PI3K, Akt/PKB, IKKs, IkBs, NF-kB, MAPK, Ras, Raf, MEK, ERK, MCP1, Cntfr, Il1b, Csf1, Il2ra, Map3k8, Il1r1, Pfkfb3, Nr4a1, Gem, Fosl2, Klf4, F3, Nfkbia, Ifit2, Nr4a2, Klf2, Jag1, Dnajb4, Il1b, Spsb1, Btg2, Atf3, Csf1, Trib1, Zbtb10, Btg1, Rhob, Nfat5, Edn1, Rel, Nr4a3, Nfkb1, Serpine1, Ccl20, Per1, Cxcl2, Map3k8, Traf1, Pik3r1, Pdgfra, Nfkbia, Pik3cg, Pla2g4a, Tiam1 및 Pdgfb 중 하나 이상의 향상된 발현 및/또는 활성을 갖는다는 것을 결정하는 단계; 및 (b) 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 IgA 신장병증을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태는, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, ET1, TGF, PDGF, CTGF, MMP, TIMPS, IGF1, DPEP1, ASL, AMN, ALPL, SLC6A19, IL-6, NF-kB, PKC, PI3K, Src, Ras, ERK1/2, Rho, Rac, Akt, mTOR, NAPDH 산화효소, MAPK, cPLA2, TNF-α, IL-1, CAM, COX-2, iNOS, JAK, STAT3, PI3K, Akt/PKB, IKKs, IkBs, NF-kB, MAPK, Ras, Raf, MEK, ERK, MCP1, Cntfr, Il1b, Csf1, Il2ra, Map3k8, Il1r1, Pfkfb3, Nr4a1, Gem, Fosl2, Klf4, F3, Nfkbia, Ifit2, Nr4a2, Klf2, Jag1, Dnajb4, Il1b, Spsb1, Btg2, Atf3, Csf1, Trib1, Zbtb10, Btg1, Rhob, Nfat5, Edn1, Rel, Nr4a3, Nfkb1, Serpine1, Ccl20, Per1, Cxcl2, Map3k8, Traf1, Pik3r1, Pdgfra, Nfkbia, Pik3cg, Pla2g4a, Tiam1 및 Pdgfb 중 하나 이상의 향상된 발현 및/또는 활성을 갖는 것으로 결정된 대상체에서 IgA 신장병증을 치료하는 방법을 제공한다.
D. 아트라센탄
(2R,3R,4S)-4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-[2-(디부틸아미노)-2-옥소에틸]-2-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-카복실산, ABT-627, A-147627 또는 A-127722로도 알려진 아트라센탄은 하기 화학 구조의 소분자이다:
Figure pct00001
아트라센탄 및 이의 제조 방법은 각각이 본원에 그 전체가 인용되어 포함된 미국 특허 제7,208,517호 및 국제공개 WO 1997/030045호(예를 들어, 실시예 501 참조)에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄은 유리 염기로서 투여된다. 일부 다른 실시형태에서, 아트라센탄은 본원에서 어딘가 기재된 것과 같은 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 투여된다.
아트라센탄은 ETB에 비해 ETA에 약 1,860배 더 선택적인 ETA 억제제이다. 본원에 사용된 "ETA"는 엔도텔린 수용체 A에 대한 약어이고; "ETB"는 엔도텔린 수용체 B에 대한 약어이다. 예를 들어, 문헌[Ann Rheum Dis., 66(11), pp. 1467-1472 (2007)]; 문헌[Eur. Resp. J., 37, pp. 475-476 (2011)]; 문헌[Plos One, 9, e87548 (2014)]; 문헌[J. Clin. Oncol., 10, 31(14), pp. 1740-7 (2013)]; 문헌[Pharmacol. Rev., 68 (2) pp. 357-418 (2016)]; 및 문헌[Nephrol. Dial. Transplant., 29, pp. i69-i73 (2014)]을 참조한다.
염
일부 실시형태에서, 아트라센탄은 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태이다. 본원에 사용된 "약제학적으로 허용 가능한 염"이라는 구절은 본 개시내용의 화합물(예를 들어, 아트라센탄)의 약제학적으로 허용 가능한 유기 염 또는 무기 염을 지칭한다. 예시적인 염은 아트라센탄과 산(예를 들어, 유기 산 또는 무기 산) 사이의 반응에 의해 형성된 산 부가염을 포함한다. 비제한적인 예는 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 엘레에이트, 탄네이트, 펜토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 만델레이트(예를 들어, (S)-만델레이트 또는 (R)-만델레이트), 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트 "메실레이트", 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트, 파모에이트(즉, 4,4'-메틸렌-비스 -(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함한다. 예시적인 염은 또한 아트라센탄과 염기 사이의 반응에 의해 형성된 염기 부가염을 포함한다. 비제한적인 예는 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨 및 칼륨) 염, 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘) 염 및 암모늄염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 이온과 같은 다른 분자의 포함을 수반할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물에서 전하를 안정화시키는 임의의 유기 모이어티 또는 무기 모이어티일 수 있다. 더욱이, 약제학적으로 허용 가능한 염은 이의 구조에서 하나 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다수의 하전된 원자가 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부인 경우는 다수의 반대 이온을 가질 수 있다. 그러므로, 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다. 아트라센탄을 지칭할 때, "염" 또는 "염들"이라는 용어는 단독으로 또는 유리 아트라센탄과 혼합물로 존재할 수 있는 아트라센탄의 염인 것으로 이해된다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄은 하이드로클로라이드 염의 형태이다. 아트라센탄 하이드로클로라이드(CAS 번호: 195733-43-8); 아트라센탄 하이드로겐 클로라이드; 아트라센탄 하이드로클로라이드 염; 아트라센탄 클로라이드 염; 아트라센탄 HCl; 아트라센탄 모노하이드로클로라이드; (2R,3R,4S)-4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-[2-(디부틸아미노)-2-옥소에틸]-2- (4-메톡시페닐) 피롤리딘-3-카복실산, 모노하이드로클로라이드; 3-피롤리딘카복실산, 4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-[2-(디부틸아미노)-2-옥소에틸]-2-(4-메톡시페닐)-, 하이드로클로라이드 (1:1), (2R, 3R, 4S)-; (2R, 3R, 4S)-1-[(디부틸카바모일)메틸]-2-(p-메톡시페닐)-4-[3,4-(메틸렌디옥시)페닐]-3-피롤리딘카복실산, 모노하이드로클로라이드; 3-피롤리딘카복실산, 4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-[2-(디부틸아미노)-2-옥소에틸]-2-(4-메톡시페닐)-, 모노하이드로클로라이드, [2R-(2α, 3β, 4α)]; ABT-627; A-147627.1; Abbott-147627.1로도 알려진 아트라센탄의 하이드로클로라이드 염은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00002
여기서, 아트라센탄 대 클로라이드의 몰비는 1:1이다. 아트라센탄 하이드로클로라이드 및 이의 제조 방법은 각각이 본원에 그 전체가 인용되어 포함된 미국 특허 제7,208,517호 및 국제공개 WO 1997/030045호(예를 들어, 실시예 501 참조)에 추가로 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄은 만델레이트 염의 형태이다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄은 (S)-만델레이트 염의 형태이다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄은 (R)-만델레이트 염의 형태이다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄 만델레이트 염에서, 아트라센탄 및 만델레이트는 1:1의 몰비를 갖는다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄 만델레이트 염에서, 아트라센탄 및 만델레이트는 2:1의 몰비를 갖는다. 아트라센탄 만델레이트 염 및 이를 제조하는 방법은 각각이 본원에 그 전체가 인용되어 포함된 미국 특허 제8,962,675호 및 미국 특허 제9,637,476호에 추가로 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄은 헤미설페이트 염의 형태이다. 헤미설페이트 염 및 이를 제조하는 방법은 각각이 본원에 그 전체가 인용되어 포함된 미국 특허 제8,962,675호 및 미국 특허 제9,637,476호에 추가로 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 무수물의 형태이다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 수화물의 형태이다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 용매화물의 형태이다.
입체화학
아트라센탄은 3개의 비대칭 중심을 보유하고, 개별 입체이성질체로서(예를 들어, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체) 또는 미국 특허 제7,208,517호 및 국제공개 WO 1997/030045호에 개시된 것과 같은 이들의 혼합물로서 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 아트라센탄은 (2R,3R,4S)-4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-[2-(디부틸아미노)-2-옥소에틸]-2-(4-메톡시페닐)피롤리딘-3-카복실산인 (2R,3R,4S)-입체이성질체를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄은 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는(예를 들어, 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만 또는 0.05% 미만의 다른 입체이성질체를 함유) (2R,3R,4S)-입체이성질체이다.
다형
본원에 기재된 것과 같은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 다형 형태일 수 있다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 실질적으로 무정형(예를 들어, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 98% 초과, 99% 초과 또는 99.5% 초과의 무정형)이다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 실질적으로 결정질(예를 들어, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 98% 초과, 99% 초과 또는 99.5% 초과의 결정질)이다.
소정의 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 1을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 실질적으로 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 1(예를 들어, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 98% 초과, 99% 초과 또는 99.5% 초과의 형태 1)이다. 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 1 및 이를 제조하는 방법은 본원에 그 전체가 인용되어 포함된 국제공개 WO 2006/034094호에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 1은 Cu-Kα 방사선에 의해 약 25℃에서 측정될 때 약 8.3°, 9.7°, 10.0°, 13.0°, 15.6°, 17.2° 또는 19.5°의 각각의 2θ 값을 갖는 적어도 3개(예를 들어, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개)의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 1은 Cu-Kα 방사선에 의해 약 25℃에서 측정될 때 약 8.3°, 9.7°, 10.0°, 13.0°, 15.6°, 17.2° 또는 19.5°의 각각의 2θ 값을 갖는 적어도 3개의 피크를 갖고, 본질적으로 약 6.2° 미만 및/또는 약 6.6° 내지 8.0°의 2θ 값을 갖는 피크가 없는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 1은 사방정계 결정 시스템 및 Cu-Kα 방사선에 의해 약 25℃에서 측정될 때 각각 17.663 Å ± 0.005 Å, 21.24 Å ± 0.01 Å 및 8.005 Å ± 0.002 Å의 격자 매개변수 a, b 및 c에 의해 P2l2l2l 공간군을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 1은 실질적인 결정질 순도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 1은 실질적인 화학 순도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 1은 실질적인 부분입체이성질체 순도를 갖는다.
2θ에 대한 °로 표현되는 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 I의 X선 분말 회절 패턴에서의 대표적인 특징적인 피크 위치는 Cu-Ka 방사선에 의해 약 25℃에서 측정될 때 약 8.3°((020), 77.35%); 9.7°((120), 76.37%); 10.0°((200), 14.53%); 13.2°((220), 28.03%); 13.6°((130), 16.71%); 14.9°((121), 38.93%); 15.8°((310), 13.11%); 16.2°((230), 18.09%); 17.4°((320), 15.87%); 17.5°((131), 37.80%); 19.6°((240), 28.77%); 20.8°((141), 46.26%); 23.3°((112), 100.0%); 24.3°((151), 52.6%); 25.3°((341), 13.08%); 및 25.9°((132), 33.98%)이다. 각각의 피크 위치는 이의 동반한 밀러 지수(Miller index)(hkl) 값 및 이의 통합된 강도(피크 높이)로 기재된다. 피크 높이가 변할 수 있고, Scintag×2 회절 패턴 시스템의 분석 웰에서의 온도, 결정 크기 또는 형태, 샘플 제조, 또는 샘플 높이와 같은 변수에 의존할 것이라는 것이 이해되는 것으로 의도된다. 피크 위치가 상이한 방사선원에 의해 측정될 때 변할 수 있다는 것이 이해되는 것으로 또한 의도된다. 예를 들어, 각각 1.54060 Å, 0.7107 Å, 1.7902 Å 및 1.9373 Å의 파장을 갖는 Cu-Kα1, Mo-Kα, Co-Kα 및 Fe-Kα 방사선은 Cu-Kα 방사선에 의해 측정된 것과 다른 피크 위치를 제공할 수 있다.
소정의 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 2를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 실질적으로 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 2(예를 들어, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 98% 초과, 99% 초과 또는 99.5% 초과의 형태 2)이다. 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 2 및 이를 제조하는 방법은 본원에 그 전체가 인용되어 포함된 국제공개 2006/034084호에 기재되어 있다.
소정의 실시형태에서, 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 2는 Cu-Kα 방사선에 의해 약 25℃에서 측정될 때 약 6.7° 및 22.05°의 각각의 2θ 값을 갖는 피크 및 약 8.4°, 15.6°, 18.0°, 18.5°, 19.8° 또는 20.6°의 각각의 2θ 값을 갖는 적어도 1개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
소정의 실시형태에서, 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 2는 실질적인 결정질 순도를 갖고, Cu-Kα 방사선에 의해 약 25℃에서 측정될 때 약 6.7° 및 22.05°의 각각의 2θ 값을 갖는 피크 및 약 8.4°, 15.6°, 18.0°, 18.5°, 19.8° 또는 20.6°의 각각의 2θ 값을 갖는 적어도 1개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
소정의 실시형태에서, 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 2는 실질적인 결정질 순도 및 실질적인 화학 순도를 갖고; 상기 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 2는 Cu-Kα 방사선에 의해 약 25℃에서 측정될 때 약 6.7° 및 22.05°의 각각의 2θ 값을 갖는 피크 및 약 8.4°, 15.6°, 18.0°, 18.5°, 19.8° 또는 20.6°의 각각의 2θ 값을 갖는 적어도 1개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
소정의 실시형태에서, 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 2는 실질적인 결정질 순도, 실질적인 화학 순도 및 실질적인 부분입체이성질체 순도를 갖고; 상기 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 2는 Cu-Kα 방사선에 의해 약 25℃에서 측정될 때 약 6.7° 및 22.05°의 각각의 2θ 값을 갖는 피크 및 약 8.4°, 15.6°, 18.0°, 18.5°, 19.8° 또는 20.6°의 각각의 2θ 값을 갖는 적어도 1개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
소정의 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 3을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 실질적으로 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 3(예를 들어, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 98% 초과, 99% 초과 또는 99.5% 초과의 형태 3)이다. 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 3 및 이를 제조하는 방법은 각각이 본원에 그 전체가 인용되어 포함된 국제공개 WO 2006/034234호 및 미국 특허 제9,051,301호에 기재되어 있다.
소정의 실시형태에서, 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 3은 Cu-Kα 방사선에 의해 약 25℃에서 측정될 때 약 6.7° 및 21.95의 각각의 2θ 값을 갖는 피크 및 약 8.4°, 15.6°, 18.0°, 18.5°, 19.8° 또는 20.6°의 각각의 2θ 값을 갖는 적어도 1개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
소정의 실시형태에서, 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 3은 실질적인 결정질 순도를 갖고, Cu-Kα 방사선에 의해 약 25℃에서 측정될 때 약 6.7° 및 21.95°의 각각의 2θ 값을 갖는 피크 및 약 8.4°, 15.6°, 18.0°, 18.5°, 19.8° 또는 20.6°의 각각의 2θ 값을 갖는 적어도 1개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
소정의 실시형태에서, 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 3은 실질적인 결정질 순도 및 실질적인 화학 순도를 갖고; 상기 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 3은 Cu-Kα 방사선에 의해 약 25℃에서 측정될 때 약 6.7° 및 21.95°의 각각의 2θ 값을 갖는 피크 및 약 8.4°, 15.6°, 18.0°, 18.5°, 19.8° 또는 20.6°의 각각의 2θ 값을 갖는 적어도 1개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
소정의 실시형태에서, 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 3은 실질적인 결정질 순도, 실질적인 화학 순도 및 실질적인 부분입체이성질체 순도를 갖고; 상기 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 3은 Cu-Kα 방사선에 의해 약 25℃에서 측정될 때 약 6.7° 및 21.95°의 각각의 2θ 값을 갖는 피크 및 약 8.4°, 15.6°, 18.0°, 18.5°, 19.8° 또는 20.6°의 각각의 2θ 값을 갖는 적어도 1개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
소정의 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 무정형 아트라센탄 하이드로클로라이드를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄 하이드로클로라이드는 실질적으로 무정형(예를 들어, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 98% 초과, 99% 초과 또는 99.5% 초과의 무정형)이다. 무정형 아트라센탄 하이드로클로라이드 및 이의 제조 방법은 본원에 그 전체가 인용되어 포함된 국제공개 WO 2006/034085호에 기재되어 있다.
소정의 실시형태에서, 무정형 아트라센탄 하이드로클로라이드는 실질적인 화학 순도를 갖는다. 소정의 실시형태에서, 무정형 아트라센탄 하이드로클로라이드는 실질적인 부분입체이성질체 순도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 결정질 아트라센탄 만델레이트 염을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 실질적으로 결정질 아트라센탄 만델레이트 염(예를 들어, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 98% 초과, 99% 초과 또는 99.5% 초과의 결정질 아트라센탄 만델레이트 염)이다.
소정의 실시형태에서, 결정질 아트라센탄 만델레이트 염은 결정질 아트라센탄 (S)-만델레이트 염이다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄 (S)-만델레이트 염은 무수 염이다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄 (S)-만델레이트 염은 용매화된 염이다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄 (S)-만델레이트 염은 아세토니트릴 용매화물, 에탄올 용매화물 및 피리딘 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매화된 염이다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄 (S)-만델레이트 염은 수화된 염이다.
(a) (S)-만델레이트 염 (1:1 화학량론)
소정의 실시형태에서, 결정질 아트라센탄 (S)-만델레이트 염은 결정질 아트라센탄 (S)-만델레이트 염이고, 아트라센탄 대 (S)-만델레이트의 몰비는 약 1:1이다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄 (S)-만델레이트 염은 무수 염이다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄 (S)-만델레이트 염은 용매화된 염이다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄 (S)-만델레이트 염은 아세토니트릴 용매화물, 에탄올 용매화물 및 피리딘 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매화된 염이다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄 (S)-만델레이트 염은 수화된 염이다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 실질적으로(예를 들어, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 98% 초과, 99% 초과 또는 99.5% 초과의) 결정질 아트라센탄 (S)-만델레이트 염이고, 아트라센탄 대 (S)-만델레이트의 몰비는 약 1:1이다.
소정의 실시형태에서, 결정질 (S)-만델레이트 염은 단색 Kα1 방사선에 의해 약 25℃에 의해 측정될 때 5.5 ± 0.2, 9.7 ± 0.2 및 19.4 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 결정질 (S)-만델레이트 염은 단색 Kα1 방사선에 의해 약 25℃에 의해 측정될 때 5.5 ± 0.2, 9.7 ± 0.2, 12.1 ± 0.2 및 19.4 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 결정질 (S)-만델레이트 염은 단색 Kα1 방사선에 의해 약 25℃에 의해 측정될 때 5.5 ± 0.2, 9.7 ± 0.2, 12.1 ± 0.2, 18.0 ± 0.2, 18.4 ± 0.2 및 19.4 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 상기 다양한 실시형태에 열거된 X선 분말 회절 피크 값과 연관된 실험 오차는 ± 0.1° 2θ이다. 소정의 실시형태에서, 결정질 (S)-만델레이트 염은 무수 염이다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄 대 (S)-만델레이트의 몰 비는 약 1:1이다.
소정의 실시형태에서, 결정질 (S)-만델레이트 염은 사방정계 격자 유형을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 결정질 (S)-만델레이트 염은 P212121 공간군을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 결정질 (S)-만델레이트 염은 각각 약 9.954 Å, 약 11.049 Å 및 약 30.861 Å의 단위 셀 a, b 및 c 값을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 결정질 (S)-만델레이트 염은 각각 약 90°, 약 90° 및 약 90° 단위 셀 α, β 및 γ 값을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 결정질 (S)-만델레이트 염은 하기 특성 중 적어도 3개 이상을 갖는다: (a) 사방정계 격자 유형, (b) P212121 공간군, (c) 각각 약 9.954 Å, 약 11.049 Å 및 약 30.861 Å의 유닛 셀 a, b 및 c 값, 및/또는 (d) 각각 약 90°, 약 90° 및 약 90°의 유닛 셀 α, β 및 γ 값. 소정의 실시형태에서, 결정질 (S)-만델레이트 염은 (a) 사방정계 격자 유형, (b) a P212121 공간군, (c) 각각 약 9.954 Å, 약 11.049 Å 및 약 30.861 Å의 유닛 셀 a, b 및 c 값, 및 (d) 각각 약 90°, 약 90° 및 약 90°의 유닛 셀 α, β 및 γ 값을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 결정질 (S)-만델레이트 염은 무수 염이다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄 대 (S)-만델레이트의 몰 비는 약 1:1이다.
(b) (S)-만델레이트 염 (2:1 화학량론)
소정의 실시형태에서, 결정질 (S)-만델레이트 염은 결정질 아트라센탄 (S)-만델레이트 염이고, 아트라센탄 대 (S)-만델레이트의 몰비는 약 2:1이다. 소정의 실시형태에서, 결정질 아트라센탄 (S)-만델레이트 염은 무수 염이다. 소정의 실시형태에서, 결정질 아트라센탄 (S)-만델레이트 염은 용매화된 염이다. 소정의 실시형태에서, 결정질 아트라센탄 (S)-만델레이트 염은 수화된 염이다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 실질적으로(예를 들어, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 98% 초과, 99% 초과 또는 99.5% 초과의) 결정질 아트라센탄 (S)-만델레이트 염이고, 아트라센탄 대 (S)-만델레이트의 몰비는 약 2:1이다.
소정의 실시형태에서, 결정질 (S)-만델레이트 염은 단색 Kα1 방사선에 의해 약 25℃에 의해 측정될 때 4.5 ± 0.2, 8.6 ± 0.2 및 18.1 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 결정질 (S)-만델레이트 염은 단색 Kα1 방사선에 의해 약 25℃에 의해 측정될 때 4.5 ± 0.2, 8.6 ± 0.2, 18.1 ± 0.2 및 18.7 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 결정질 (S)-만델레이트 염은 단색 Kα1 방사선에 의해 약 25℃에 의해 측정될 때 4.5 ± 0.2, 8.6 ± 0.2, 9.1 ± 0.2, 18.1 ± 0.2 및 18.7 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 상기 다양한 실시형태에 열거된 X선 분말 회절 피크 값과 연관된 실험 오차는 ± 0.1° 2θ이다. 소정의 실시형태에서, 결정질 (S)-만델레이트 염은 무수 염이다. 소정의 실시형태에서, 결정질 (S)-만델레이트 염은 수화된 염이다.
소정의 실시형태에서, 결정질 아트라센탄 만델레이트 염은 결정질 아트라센탄 (R)-만델레이트 염이다. 소정의 실시형태에서, 결정질 아트라센탄 (R)-만델레이트 염은 무수 염이다. 소정의 실시형태에서, 결정질 아트라센탄 (R)-만델레이트 염은 용매화된 염이다. 소정의 실시형태에서, 결정질 아트라센탄 (R)-만델레이트 염은 수화된 염이다.
(c) (R)-만델레이트 염(1:1 화학량론)
소정의 실시형태에서, 결정질 아트라센탄 (R)-만델레이트 염은 결정질 아트라센탄 (R)-만델레이트 염이고, 아트라센탄 대 (R)-만델레이트의 몰비는 약 1:1이다. 소정의 실시형태에서, 결정질 아트라센탄 (R)-만델레이트 염은 무수 염이다. 소정의 실시형태에서, 결정질 아트라센탄 (R)-만델레이트 염은 용매화된 염이다. 소정의 실시형태에서, 결정질 아트라센탄 (R)-만델레이트 염은 수화된 염이다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 실질적으로(예를 들어, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 98% 초과, 99% 초과 또는 99.5% 초과의) 결정질 아트라센탄 (R)-만델레이트 염이고, 아트라센탄 대 (R)-만델레이트의 몰비는 약 1:1이다.
소정의 실시형태에서, 결정질 아트라센탄 (R)-만델레이트 염은 단색 Kα1 방사선에 의해 약 25℃에 의해 측정될 때 5.7 ± 0.2, 11.8 ± 0.2 및 20.9 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 결정질 아트라센탄 (R)-만델레이트 염은 단색 Kα1 방사선에 의해 약 25℃에 의해 측정될 때 5.7 ± 0.2, 8.2 ± 0.2, 11.8 ± 0.2 및 20.9 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 결정질 아트라센탄 (R)-만델레이트 염은 단색 Kα1 방사선에 의해 약 25℃에 의해 측정될 때 5.7 ± 0.2, 8.2 ± 0.2, 8.6 ± 0.2, 11.8 ± 0.2 및 20.9 ± 0.2° 2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 상기 다양한 실시형태에 열거된 X선 분말 회절 피크 값과 연관된 실험 오차는 ± 0.1° 2θ이다. 소정의 실시형태에서, 결정질 아트라센탄 (R)-만델레이트 염은 무수 염이다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 무정형 아트라센탄 만델레이트 염을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 실질적으로 무정형 아트라센탄 만델레이트 염(예를 들어, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과, 98% 초과, 99% 초과 또는 99.5% 초과의 무정형 아트라센탄 만델레이트 염)이다.
소정의 실시형태에서, 무정형 아트라센탄 만델레이트 염은 무정형 아트라센탄 (S)-만델레이트 염이다. 소정의 실시형태에서, 무정형 아트라센탄 (S)-만델레이트 염은 무수 염이다. 소정의 실시형태에서, 무정형 아트라센탄 (S)-만델레이트 염은 용매화된 염이다. 소정의 실시형태에서, 무정형 아트라센탄 (S)-만델레이트 염은 아세토니트릴 용매화물, 에탄올 용매화물 및 피리딘 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매화된 염이다. 소정의 실시형태에서, 무정형 아트라센탄 (S)-만델레이트 염은 수화된 염이다. 소정의 실시형태에서, 무정형 아트라센탄 (S)-만델레이트 염에서, 아트라센탄 및 (S)-만델레이트의 몰비는 약 1:1이다. 소정의 실시형태에서, 무정형 아트라센탄 (S)-만델레이트 염에서, 아트라센탄 및 (S)-만델레이트의 몰비는 약 2:1이다.
소정의 실시형태에서, 무정형 아트라센탄 만델레이트 염은 무정형 아트라센탄 (R)-만델레이트 염이다. 소정의 실시형태에서, 무정형 아트라센탄 (R)-만델레이트 염은 무수 염이다. 소정의 실시형태에서, 무정형 아트라센탄 (R)-만델레이트 염은 용매화된 염이다. 소정의 실시형태에서, 무정형 아트라센탄 (R)-만델레이트 염은 아세토니트릴 용매화물, 에탄올 용매화물 및 피리딘 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매화된 염이다. 소정의 실시형태에서, 무정형 아트라센탄 (R)-만델레이트 염은 수화된 염이다. 소정의 실시형태에서, 무정형 아트라센탄 (R)-만델레이트 염에서, 아트라센탄 및 (R)-만델레이트의 몰비는 약 1:1이다. 소정의 실시형태에서, 무정형 아트라센탄 (R)-만델레이트 염에서, 아트라센탄 및 (R)-만델레이트의 몰비는 약 2:1이다.
결정질 및 무정형 아트라센탄 만델레이트 염은 각각이 본원에 그 전체가 인용되어 포함된 미국 특허 제8,962,675호 및 미국 특허 제9,637,476호에 추가로 기재되어 있다.
E. 제형
본원에 사용된 "약제학적 조성물"이라는 용어는 담체를 구성하는 활성 성분(들) 및 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물뿐만 아니라 성분들 중 임의의 2종 이상의 배합, 복합체화 또는 응집, 또는 성분들 중 1종 이상의 해리, 또는 성분들 중 1종 이상의 반응 또는 상호작용의 다른 유형으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생긴 임의의 생성물을 포함하도록 의도된다. 따라서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물 또는 염의 용매화물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체와 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
투여된 양은 화합물 제형, 투여 경로 등에 따라 달라지고, 일반적으로 경험적으로 결정되고, 변형은 표적, 숙주 및 투여 경로 등에 따라 반드시 발생할 것이다. 일반적으로, 제조의 단위 용량에서의 활성 화합물의 분량은 특정 분야에 따라 약 0.1 밀리그램(mg) 내지 약 10 mg 또는 약 0.5 mg 내지 약 2 mg으로 변하거나 조정될 수 있다. 편의를 위해, 총 일일 투여량은 분할되고 하루 동안 부분으로 투여될 수 있다.
주사를 위한 본 개시내용의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 멸균 수성 용액 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션뿐만 아니라 사용 바로 전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성을 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 기타), 및 적합한 이들의 혼합물, 식물성 오일(예컨대, 올리브유), 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 엘레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 재료의 사용에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 약제학적 조성물은 또한 아쥬반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산, 및 기타의 포함에 의해 보장될 수 있다. 이것은 또한 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 및 기타를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사용 약제학적 형태의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 물질의 포함에 의해 유발될 수 있다. 화합물은 느린 방출 또는 표적화된 전달 시스템, 예컨대 중합체 매트릭스, 리포솜 및 마이크로구로 혼입될 수 있다. 이러한 제형은 효과적인 화합물 분포를 제공할 수 있다.
주사용 제형인 약제학적 조성물은 예를 들어 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 약제학적 조성물의 형태의 멸균제의 혼입에 의해 멸균될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 약제학적 조성물의 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성의, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체, 예컨대 스트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예컨대 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아 등, c) 보습제, 예컨대 글리세롤, d) 붕괴제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트 등, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, i) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 황산 라우릴 나트륨, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 약제학적 조성물은 또한 락토스 또는 유당과 같은 부형제뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 및 기타를 사용하여 연질 충전 젤라틴 캡슐 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 드라제, 캡슐, 환제 및 과립의 본 약제학적 조성물의 고체 투여 형태는 장용 코팅 및 다른 약제학적 코팅과 같은 코팅 및 쉘에 의해 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 이들이 오직 또는 우선적으로 시험관의 소정의 부분에서, 선택적으로 지연된 방식으로 활성 성분(들)을 방출하는 제형일 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩 약제학적 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
활성 화합물은 또한, 적절한 경우, 상기 언급된 부형제 중 하나 이상과 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 본 약제학적 조성물의 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용 가능한 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 액체 투여 형태는 활성 화합물 이외에 당해 분야에 흔히 사용된 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제 등, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 캐스터유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 소르비탄의 폴리에틸렌 글리콜 및 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
경구 약제학적 조성물은 불활성 희석제 이외에 아쥬반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미료, 착향료 및 항료를 또한 포함할 수 있다.
본 화합물의 현탁액은 활성 화합물 이외에 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천, 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 함유할 수 있다.
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 예를 들어 4 내지 120시간마다 킬로그램당 약 0.01 밀리그램(mg/kg) 내지 약 0.05 mg/kg의 범위의 투여량으로, 또는 특정 약물, 투여 형태, 및/또는 투여 경로의 요건에 따라 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있다. 동물 및 인간에 대한 투여량의 연관성(체표면의 제곱미터당 밀리그램에 기초함)은 문헌[Freireich et al., Cancer Chemother. Rep. 50, 219-244 (1966)]에 의해 기재된다. 환자의 키 및 체중으로부터 체표면적이 대략 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 537 (1970)]을 참조한다. 소정의 실시형태에서, 상기 조성물은 경구 투여에 의해 또는 주사에 의해 투여된다. 본원에서 방법은 원하는 효과 또는 기술된 효과를 달성하기 위한 화합물 또는 화합물 조성물의 유효량의 투여를 고려한다. 통상적으로, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 매일 약 1회 내지 약 6회 또는 대안적으로 연속 점적으로서 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 치료 또는 급성 치료로서 사용될 수 있다.
상기 열거된 것보다 더 낮거나 더 높은 용량이 필요할 수 있다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건상 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배설률, 약물 조합, 질환의 중증도 및 과정, 병태 또는 증상, 질환에 대한 환자의 소인, 및 주치의의 판단을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
투여 형태는 약 0.01 mg 내지 약 10 mg(약 0.1 mg 내지 약 5 mg, from 약 0.2 mg 내지 약 4 mg, from 약 0.3 mg 내지 약 3 mg, from 약 0.4 mg 내지 약 2 mg, from 약 0.5 mg 내지 약 1.5 mg, 또는 from 약 0.6 mg 내지 약 1 mg을 포함)의 아트라센탄의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 형태는 약 0.1 mg, 약 0.2 mg, 약 0.3 mg, 약 0.4 mg, 약 0.5 mg, 약 0.6 mg, 약 0.65, 약 0.7 mg, 약 0.75, 약 0.8 mg, 약 0.85, 약 0.9 mg, 약 1 mg, 약 1.1 mg, 약 1.2 mg, 약 1.3 mg, 약 1.4 mg, 약 1.5 mg, 약 1.6 mg, 약 1.7 mg, 약 1.8 mg, 약 1.9 mg, 약 2 mg, 또는 사이의 임의의 값의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 형태는 약 0.75 mg의 아트라센탄의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
투여 형태는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 추가 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
적절한 투여량 수준은 임의의 적합한 방법에 의해 결정될 수 있다. 바람직하게는, 활성 물질은 국소 투여를 위해 매일 1회 내지 4회의 빈도로, 또는 약물 전달 시스템이 사용되면 대개는 덜 투여된다. 그럼에도 불구하고, 본 개시내용의 약제학적 조성물에서의 활성 성분의 투여의 실제 투여량 수준 및 시간 과정은 환자에게 불관용적으로 독성이 아니면서 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대한 원하는 치료 반응을 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위해 변할 수 있다. 소정의 경우에, 투여량은 기술된 양, 특히 환자의 연령, 성별, 체중, 식이 및 일반 건강 상태, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개별 반응, 제제의 성질, 및 투여가 발생하는 시간 및 간격의 기능으로서 벗어날 수 있다. 이와 같이, 몇몇 경우에 상기 언급된 최소 양 미만으로 관리하는 것이 만족스러울 수 있는 반면, 다른 경우에 기재된 상한이 초과될 수 있다. 더 많은 양의 투여의 사건에서 하루에 분산된 다수의 개별 용량으로 이들을 분할하는 것이 권해질 수 있다.
아트라센탄의 예시적인 투여 형태
일부 실시형태에서, (a) 약 0.25 mg 내지 약 1.25 mg의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(여기서, 투여 형태에서의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량 퍼센트는 아트라센탄 유리 염기 등가 중량 기준으로 약 0.05 중량 퍼센트 내지 약 2.0 중량 퍼센트임); 및 (b) 약제학적으로 허용 가능한 희석제를 포함하는, 안정한 고체 약제학적 투여 형태가 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, (a) 약 0.25 mg 내지 약 1.25 mg의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(여기서, 투여 형태에서의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량 퍼센트는 아트라센탄 유리 염기 등가 중량 기준으로 약 0.05 중량 퍼센트 내지 약 2.0 중량 퍼센트임); (b) 약제학적으로 허용 가능한 항산화제(여기서, 항산화제 대 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 몰비는 약 10:1 내지 약 1:10임); 및 (c) 약제학적으로 허용 가능한 희석제를 포함하는, 안정한 고체 약제학적 투여 형태가 본원에 제공된다.
소정의 이들 실시형태에서, 투여 형태에서의 아트라센탄의 분해는 투여 형태가 약 40℃ 및 약 75% 상대 습도에서의 6개월의 저장 기간 동안 저장될 때 항산화제가 결여된 달리 동일한 투여 형태의 아트라센탄의 분해보다 적다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는 반투과성 용기 또는 실질적으로 불투과성인 용기에서 저장 기간 동안 저장된다. 일부 실시형태에서, 투여 형태는 밀봉 HDPE 병 또는 블리스터 패키지에서 저장 기간 동안 저장된다. 일부 실시형태에서, 투여 형태는 밀봉 HDPE 병에서 저장 기간 동안 저장된다. 일부 실시형태에서, 투여 형태는 블리스터 패키지에서 저장 기간 동안 저장된다.
(i) 아트라센탄
투여 형태는 아트라센탄의 유리 염기, 아트라센탄의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여 형태는 아트라센탄의 유리 염기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 형태는 아트라센탄의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 형태는 아트라센탄 하이드로클로라이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 형태는 무정형 아트라센탄 하이드로클로라이드, 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 1, 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 2 및 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 3으로 이루어진 군으로부터 선택된 다형 형태를 갖는 아트라센탄 하이드로클로라이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 형태는 무정형 아트라센탄 하이드로클로라이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 형태는 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 1을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 형태는 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 2를 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 형태는 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 3을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 형태는 아트라센탄 만델레이트를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 투여 형태는 결정질 아트라센탄 만델레이트(예를 들어, 결정질 아트라센탄 (S)-만델레이트 및/또는 결정질 아트라센탄 (R)-만델레이트)를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 투여 형태는 무정형 아트라센탄 만델레이트(예를 들어, 무정형 아트라센탄 (S)-만델레이트 및/또는 무정형 아트라센탄 (R)-만델레이트)를 포함한다. 소정의 상기 실시형태에서, (투여 형태가 결정질 및/또는 무정형 아트라센탄 (S)- 및/또는 (R)-만델레이트를 포함할 때), 아트라센탄 및 만델레이트의 몰비는 1:1이다. 소정의 다른 실시형태에서, 아트라센탄 및 만델레이트의 몰비는 2:1이다.
소정의 실시형태에서, 투여 형태는 무정형 아트라센탄 하이드로클로라이드를 포함하고; 이것은 아트라센탄의 다른 형태(예를 들어, 다른 염 및/또는 다른 다형)가 실질적으로 없다(예를 들어, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만, 0.05% 미만 함유). 소정의 실시형태에서, 투여 형태는 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 1을 포함하고; 이것은 아트라센탄의 다른 형태(예를 들어, 다른 염 및/또는 다른 다형)가 실질적으로 없다(예를 들어, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만, 0.05% 미만 함유). 소정의 실시형태에서, 투여 형태는 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 2를 포함하고; 이것은 아트라센탄의 다른 형태(예를 들어, 다른 염 및/또는 다른 다형)가 실질적으로 없다. 소정의 실시형태에서, 투여 형태는 아트라센탄 하이드로클로라이드 결정질 형태 3을 포함하고; 이것은 아트라센탄의 다른 형태(예를 들어, 다른 염 및/또는 다른 다형)가 실질적으로 없다(예를 들어, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만, 0.05% 미만 함유). 소정의 실시형태에서, 투여 형태는 결정질 아트라센탄 (S)-만델레이트를 포함하고; 이것은 아트라센탄의 다른 형태(예를 들어, 다른 염 및/또는 다른 다형)가 실질적으로 없다(예를 들어, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만, 0.05% 미만 함유). 소정의 실시형태에서, 투여 형태는 결정질 아트라센탄 (R)-만델레이트를 포함하고; 이것은 아트라센탄의 다른 형태(예를 들어, 다른 염 및/또는 다른 다형)가 실질적으로 없다(예를 들어, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만, 0.05% 미만 함유). 소정의 실시형태에서, 투여 형태는 무정형 아트라센탄 (S)-만델레이트를 포함하고; 이것은 아트라센탄의 다른 형태(예를 들어, 다른 염 및/또는 다른 다형)가 실질적으로 없다(예를 들어, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만, 0.05% 미만 함유). 소정의 실시형태에서, 투여 형태는 무정형 아트라센탄 (R)-만델레이트를 포함하고; 이것은 아트라센탄의 다른 형태(예를 들어, 다른 염 및/또는 다른 다형)가 실질적으로 없다(예를 들어, 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만, 0.05% 미만 함유).
일부 실시형태에서, 투여 형태에서의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량 퍼센트는 아트라센탄 유리 염기 등가 중량 기준으로 약 0.1 중량 퍼센트 내지 약 2.0 중량 퍼센트이다. 일부 실시형태에서, 투여 형태에서의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량 퍼센트는 아트라센탄 유리 염기 등가 중량 기준으로 약 0.2 중량 퍼센트 내지 약 1.0 중량 퍼센트이다. 일부 실시형태에서, 투여 형태에서의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량 퍼센트는 아트라센탄 유리 염기 등가 중량 기준으로 약 0.3 중량 퍼센트 내지 약 0.8 중량 퍼센트이다. 일부 실시형태에서, 투여 형태에서의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량 퍼센트는 아트라센탄 유리 염기 등가 중량 기준으로 약 0.40 중량 퍼센트 내지 약 0.45 중량 퍼센트이다. 일부 실시형태에서, 투여 형태에서의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량 퍼센트는 아트라센탄 유리 염기 등가 중량 기준으로 약 0.60 중량 퍼센트 내지 약 0.65 중량 퍼센트이다.
일부 실시형태에서, 이 투여 형태는 약 0.40 mg 내지 약 1.00 mg의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이 투여 형태는 약 0.40 mg 내지 약 0.85 mg의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이 투여 형태는 약 0.50 mg의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이 투여 형태는 약 0.75 mg의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
(ii) 희석제
개시된 투여 형태에 사용하기에 적합한 희석제는 락토스(예컨대, 락토스 일수화물, 락토스 무수, 및 PHARMATOSE® DCL21), 수크로스, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 미정질 셀룰로스(예컨대, AVICEL® PH101 및 AVICEL® PH102), 규화된 미정질 셀룰로스(예컨대, PROSOLV® SMCC 50 및 SMCC 90), 인산이칼슘, 전분, 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 희석제는 락토스, 만니톨, 이소말트, 미정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 희석제는 락토스이다.
일부 실시형태에서, 투여 형태에서의 희석제의 중량 퍼센트는 약 70 중량 퍼센트 내지 약 99 중량 퍼센트이다. 일부 실시형태에서, 투여 형태에서의 희석제의 중량 퍼센트는 약 80 중량 퍼센트 내지 약 99 중량 퍼센트이다. 일부 실시형태에서, 투여 형태에서의 희석제의 중량 퍼센트는 약 85 중량 퍼센트 내지 약 99 중량 퍼센트이다. 소정의 상기 실시형태에서, 희석제는 락토스, 만니톨, 이소말트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 비제한적인 예로서, 희석제는 락토스일 수 있다.
(iii) 결합제
일부 실시형태에서, 투여 형태는 약제학적으로 허용 가능한 결합제(예를 들어, 중합체성 결합제)를 추가로 포함한다. 개시된 투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제는 셀룰로스, 예컨대 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들어, 하이프로멜로스 E5(Premium LV)), 하이드록시프로필 에틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스 및 응집 특성을 갖는 다른 약제학적으로 허용 가능한 물질을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 결합제는 하이드록시메틸프로필셀룰로스, 하이드록시에틸프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 결합제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스이다. 일부 실시형태에서, 결합제는 하이드록시프로필셀룰로스이다. 일부 실시형태에서, 결합제는 하이드록시에틸프로필셀룰로스이다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는 약제학적으로 허용 가능한 결합제를 추가로 포함하고; 투여 형태에서의 결합제의 중량 퍼센트는 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 10.0 중량 퍼센트이다. 일부 실시형태에서, 투여 형태에서의 결합제의 중량 퍼센트는 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 8.0 중량 퍼센트이다. 일부 실시형태에서, 투여 형태에서의 결합제의 중량 퍼센트는 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 5.0 중량 퍼센트이다. 소정의 상기 실시형태에서, 결합제는 하이드록시메틸프로필셀룰로스, 하이드록시에틸프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체성 결합제이다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는 약제학적으로 허용 가능한 결합제를 추가로 포함하고; 결합제 대 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량 대 중량 비는 아트라센탄 유리 염기 등가 중량 기준으로 약 2:1 내지 약 25:1이다. 일부 실시형태에서, 결합제 대 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량 대 중량 비는 아트라센탄 유리 염기 등가 중량 기준으로 약 1:1 내지 약 20:1이다. 일부 실시형태에서, 결합제 대 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량 대 중량 비는 아트라센탄 유리 염기 등가 중량 기준으로 약 1:1 내지 약 15:1이다. 소정의 실시형태에서, 결합제는 하이드록시메틸프로필셀룰로스, 하이드록시에틸프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체성 결합제이다;
(iv) 붕괴제
일부 실시형태에서, 투여 형태는 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 붕괴제를 포함한다. 개시된 투여 형태에 사용하기에 적합한 붕괴제는 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈(예컨대, POLYPLASDONE™ XL), 옥수수 전분, 감자 전분, 메이즈 전분 및 변형 전분(나트륨 전분 글리콜레이트), 한천-한천, 알긴산, 미정질 셀룰로스, 나트륨 크로스카르멜로스, 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 붕괴제는 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 나트륨 크로스카르멜로스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 붕괴제는 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈이다. 일부 실시형태에서, 붕괴제는 크로스포비돈이다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는 약제학적으로 허용 가능한 붕괴제를 추가로 포함한다. 소정의 실시형태에서, 투여 형태에서의 붕괴제의 중량 퍼센트는 1.0 중량 퍼센트 내지 약 10.0 중량 퍼센트이다. 일부 실시형태에서, 투여 형태에서의 붕괴제의 중량 퍼센트는 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 6.0 중량 퍼센트이다. 일부 실시형태에서, 투여 형태에서의 붕괴제의 중량 퍼센트는 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 4.0 중량 퍼센트이다. 소정의 상기 실시형태에서, 붕괴제는 크로스포비돈이다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는 약제학적으로 허용 가능한 붕괴제를 추가로 포함하고, 붕괴제 대 항산화제(예를 들어, L-시스테인), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 중량 대 중량 비는 약 60:1 내지 약 3:1이다. 일부 실시형태에서, 붕괴제 대 항산화제(예를 들어, L-시스테인), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 중량 대 중량 비는 약 50:1 내지 약 4:1이다. 일부 실시형태에서, 붕괴제 대 항산화제(예를 들어, L-시스테인), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 중량 대 중량 비는 약 35:1 내지 약 5:1이다.
(v) 추가 부형제
추가의 실시형태에서, 투여 형태는 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 활택제 및/또는 유동화제를 포함한다. 개시된 투여 형태에 사용하기에 적합한 활택제 및 유동화제는 이산화규소(예컨대, SYLOID® 244FP 및 AEROSIL® 200), 글리세릴 베헤네이트(예컨대, COMPRITOL®), 탈크, 스테아르산, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 겔 및 이들의 혼합물 및 활택 또는 유동 특성을 갖는 다른 물질을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 소정의 실시형태에서, 활택제는 글리세릴 베헤네이트(예컨대, COMPRITOL®)이다. 소정의 실시형태에서, 유동화제는 이산화규소(예컨대, SYLOID® 244FP)이다. 소정의 실시형태에서, 활택제는 글리세릴 베헤네이트이고, 유동화제는 이산화규소이다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는 약제학적으로 허용 가능한 유동화제를 추가로 포함한다. 다른 양태에서, 투여 형태에서의 유동화제의 중량 퍼센트는 약 0.1 중량 퍼센트 내지 약 1.5 중량 퍼센트이다. 일부 실시형태에서, 투여 형태에서의 유동화제의 중량 퍼센트는 약 0.1 중량 퍼센트 내지 약 1.0 중량 퍼센트이다. 일부 실시형태에서, 투여 형태에서의 유동화제의 중량 퍼센트는 약 0.1 중량 퍼센트 내지 약 0.8 중량 퍼센트이다. 일부 실시형태에서, 유동화제는 이산화규소이다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는 약제학적으로 허용 가능한 활택제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 형태는 약제학적으로 허용 가능한 소수성 활택제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 형태에서의 활택제의 중량 퍼센트는 약 0.05 중량 퍼센트 내지 약 5.0 중량 퍼센트이다. 일부 실시형태에서, 투여 형태에서의 활택제의 중량 퍼센트는 약 0.2 중량 퍼센트 내지 약 3.0 중량 퍼센트이다. 일부 실시형태에서, 투여 형태에서의 활택제의 중량 퍼센트는 약 0.5 중량 퍼센트 내지 약 2.0 중량 퍼센트이다. 소정의 실시형태에서, 활택제는 글리세릴 베헤네이트이다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는 붕괴제, 유동화제 및 활택제를 추가로 포함한다.
(vi) 항산화제
개시된 투여 형태에 사용하기에 적합한 항산화제는 환원제로서 작용하는 항산화제를 포함하고, 투여 형태의 약제학적으로 허용 가능한 환원된 생성물로 산화된다. 일부 실시형태에서, 항산화제는 아트라센탄의 산화 환원 전위 미만(즉, 약 900 mV 미만의 산화 환원 전위) 및 약 550 mV 초과의 산화 환원 전위를 갖는다. 일부 실시형태에서, 항산화제는 약 550 mV 미만의 산화 환원 전위를 갖는다. 일부 실시형태에서, 항산화제는 약 1 mV 내지 약 550 mV의 산화 환원 전위를 갖는다. 일부 실시형태에서, 약 25℃에서의 물 중의 항산화제의 용해도는 약 24 mg/mL 초과이다. 일부 실시형태에서, 항산화제는 아미노산, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르이다. 일부 실시형태에서, 항산화제는 시스테인이다. 일부 실시형태에서, 항산화제는 L-시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르이다. 일부 실시형태에서, 항산화제는 L-시스테인 하이드로클로라이드 일수화물, L-시스테인 하이드로클로라이드 무수화물 및 L-시스테인 에틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 투여 형태는 L-시스테인 하이드로클로라이드 일수화물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 투여 형태에서의 항산화제의 중량 퍼센트는 0.05 중량 퍼센트 내지 약 1.0 중량 퍼센트이다. 일부 실시형태에서, 투여 형태에서의 항산화제의 중량 퍼센트는 약 0.07 중량 퍼센트 내지 약 0.7 중량 퍼센트이다. 일부 실시형태에서, 투여 형태에서의 항산화제의 중량 퍼센트는 약 0.09 중량 퍼센트 내지 약 0.5 중량 퍼센트이다.
일부 실시형태에서, 항산화제 대 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 몰비는 약 10:1 내지 약 1:10이다. 일부 실시형태에서, 투여 형태에서의 항산화제 대 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 몰비는 약 5:1 내지 약 1:5이다. 일부 실시형태에서, 항산화제 대 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 몰비는 약 2:1 내지 약 1:2이다. 일부 실시형태에서, 항산화제 대 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 몰비는 약 1:1이다.
일부 실시형태에서, 항산화제는 L-시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 소정의 실시형태에서, 투여 형태에서의 L-시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 중량 퍼센트는 약 0.05 중량 퍼센트 내지 약 1.0 중량 퍼센트이다. 소정의 실시형태에서, 투여 형태에서의 L-시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 중량 퍼센트는 약 0.07 중량 퍼센트 내지 약 0.7 중량 퍼센트이다. 소정의 실시형태에서, 투여 형태에서의 L-시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 중량 퍼센트는 약 0.09 중량 퍼센트 내지 약 0.5 중량 퍼센트이다.
소정의 실시형태에서, 투여 형태에서의 L-시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르 대 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 몰비는 약 10:1 내지 약 1:10이다. 소정의 실시형태에서, 투여 형태에서의 L-시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르 대 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 몰비는 약 5:1 내지 약 1:5이다. 소정의 실시형태에서, L-시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르 대 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 몰비는 약 2:1 내지 약 1:2이다. 소정의 실시형태에서, L-시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르 대 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 몰비는 약 1:1이다.
소정의 실시형태에서, 항산화제는 L-시스테인 하이드로클로라이드 일수화물, L-시스테인 하이드로클로라이드 무수화물 및 L-시스테인 에틸 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 투여 형태는 L-시스테인 하이드로클로라이드 일수화물을 포함한다.
(vii) 추가 실시형태
일부 실시형태에서, 투여 형태는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 항산화제를 포함한다. 소정의 이들 실시형태에서, 항산화제는 L-시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르이다. 일부 실시형태에서, 항산화제(예를 들어, L-시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르)의 몰비는 약 5:1 내지 약 1:5이다. 소정의 상기 실시형태에서, 투여 형태는 하이드록시메틸프로필셀룰로스, 하이드록시에틸프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적으로 허용 가능한 중합체성 결합제를 추가로 포함하고; 항산화제(예를 들어, L-시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르) 대 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 몰비는 약 5:1 내지 약 1:5이고; 결합제 대 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량 대 중량 비는 아트라센탄 유리 염기 등가 중량 기준으로 약 1:1 내지 약 20:1이다. 일부 실시형태에서, 이 투여 형태는 붕괴제를 추가로 포함하고, 붕괴제 대 항산화제(예를 들어, L-시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르)의 중량 대 중량 비는 약 60:1 내지 약 3:1이다. 일부 실시형태에서, 이 투여 형태에서의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량 퍼센트는 아트라센탄 유리 염기 등가 중량 기준으로 약 0.2 중량 퍼센트 내지 약 1.0 중량 퍼센트이다. 일부 실시형태에서, 이 투여 형태는 약 0.40 mg 내지 약 0.85 mg의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는 하이드록시메틸프로필셀룰로스, 하이드록시에틸프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적으로 허용 가능한 중합체성 결합제를 포함하고; 항산화제(예를 들어, L-시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르) 대 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 몰비는 약 2:1 내지 약 1:2이고; 결합제 대 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량 대 중량 비는 아트라센탄 유리 염기 등가 중량 기준으로 약 1:1 내지 약 15:1이다. 일부 실시형태에서, 투여 형태는 붕괴제를 추가로 포함하고, 붕괴제 대 항산화제(예를 들어, L-시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르)의 중량 대 중량 비는 약 50:1 내지 약 4:1이다. 일부 실시형태에서, 이 투여 형태에서의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량 퍼센트는 아트라센탄 유리 염기 등가 중량 기준으로 약 0.2 중량 퍼센트 내지 약 1.0 중량 퍼센트이다. 일부 실시형태에서, 이 투여 형태는 약 0.40 mg 내지 약 0.85 mg의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는 하이드록시메틸프로필셀룰로스, 하이드록시에틸프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적으로 허용 가능한 중합체성 결합제를 포함하고; 항산화제(예를 들어, L-시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르) 대 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 몰비는 약 1:1이고; 결합제 대 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량 대 중량 비는 아트라센탄 유리 염기 등가 중량 기준으로 약 1:1 내지 약 15:1이다. 일부 실시형태에서, 이 투여 형태는 붕괴제를 추가로 포함하고, 붕괴제 대 항산화제(예를 들어, L-시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르)의 중량 대 중량 비는 약 35:1 내지 약 5:1이다. 일부 실시형태에서, 이 투여 형태에서의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량 퍼센트는 아트라센탄 유리 염기 등가 중량 기준으로 약 0.3 중량 퍼센트 내지 약 0.8 중량 퍼센트이다. 일부 실시형태에서, 이 투여 형태는 약 0.40 mg 내지 약 0.85 mg의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는 하이드록시메틸프로필셀룰로스, 하이드록시에틸프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적으로 허용 가능한 중합체성 결합제를 포함하고; 투여 형태는 약 0.05 중량 퍼센트 내지 약 1.0 중량 퍼센트의 항산화제(예를 들어, L-시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르)를 포함하고; 투여 형태는 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 10.0 중량 퍼센트의 결합제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이 투여 형태는 붕괴제를 추가로 포함하고, 투여 형태에서의 붕괴제의 중량 퍼센트는 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 10.0 중량 퍼센트이다. 일부 실시형태에서, 이 투여 형태에서의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량 퍼센트는 아트라센탄 유리 염기 등가 중량 기준으로 약 0.1 중량 퍼센트 내지 약 2.0 중량 퍼센트이다. 일부 실시형태에서, 이 투여 형태는 약 0.40 mg 내지 약 0.85 mg의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는 하이드록시메틸프로필셀룰로스, 하이드록시에틸프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적으로 허용 가능한 중합체성 결합제를 포함하고; 투여 형태는 약 0.07 중량 퍼센트 내지 약 0.70 중량 퍼센트의 항산화제(예를 들어, L-시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르)를 포함하고; 투여 형태는 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 8.0 중량 퍼센트의 결합제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이 투여 형태는 붕괴제를 추가로 포함하고, 투여 형태에서의 붕괴제의 중량 퍼센트는 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 6.0 중량 퍼센트이다. 일부 실시형태에서, 이 투여 형태에서의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량 퍼센트는 아트라센탄 유리 염기 등가 중량 기준으로 약 0.2 중량 퍼센트 내지 약 1.0 중량 퍼센트이다. 일부 실시형태에서, 이 투여 형태는 약 0.40 mg 내지 약 0.85 mg의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는 하이드록시메틸프로필셀룰로스, 하이드록시에틸프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적으로 허용 가능한 중합체성 결합제를 포함하고; 투여 형태는 약 0.09 중량 퍼센트 내지 약 0.80 중량 퍼센트의 항산화제(예를 들어, L-시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르)를 포함하고; 투여 형태는 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 5.0 중량 퍼센트의 결합제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이 투여 형태는 붕괴제를 추가로 포함하고, 투여 형태에서의 붕괴제의 중량 퍼센트는 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 4.0 중량 퍼센트이다. 일부 실시형태에서, 이 투여 형태에서의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 중량 퍼센트는 아트라센탄 유리 염기 등가 중량 기준으로 약 0.3 중량 퍼센트 내지 약 0.8 중량 퍼센트이다. 일부 실시형태에서, 이 투여 형태는 약 0.40 mg 내지 약 0.85 mg의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는
(a) 아트라센탄 유리 염기 등가 중량 기준으로 약 0.1 중량 퍼센트 내지 약 2.0 중량 퍼센트의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
(b) 약 0.05 중량 퍼센트 내지 약 1.0 중량 퍼센트의 항산화제(예를 들어, L-시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르);
(c) 약 75 중량 퍼센트 내지 약 99 중량 퍼센트의 희석제;
(d) 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 10.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 결합제;
(e) 선택적으로, 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 10.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 붕괴제;
(f) 선택적으로, 약 0 중량 퍼센트 내지 약 1.5 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 유동화제; 및
(g) 선택적으로, 약 0 중량 퍼센트 내지 약 5.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 활택제를 포함하고;
투여 형태의 모든 성분에 대한 누적 중량 퍼센트는 100 퍼센트이다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는
(a) 아트라센탄 유리 염기 등가 중량 기준으로 약 0.1 중량 퍼센트 내지 약 2.0 중량 퍼센트의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
(b) 약 0.05 중량 퍼센트 내지 약 1.0 중량 퍼센트의 항산화제(L-시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르);
(c) 약 75 중량 퍼센트 내지 약 99 중량 퍼센트의 희석제;
(d) 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 10.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 결합제;
(e) 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 10.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 붕괴제;
(f) 선택적으로, 약 0 중량 퍼센트 내지 약 1.5 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 유동화제; 및
(g) 선택적으로, 약 0 중량 퍼센트 내지 약 5.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 활택제를 포함하고;
투여 형태의 모든 성분에 대한 누적 중량 퍼센트는 100 퍼센트이다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는
(a) 아트라센탄 유리 염기 등가 중량 기준으로 약 0.2 중량 퍼센트 내지 약 1.0 중량 퍼센트의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
(b) 약 0.07 중량 퍼센트 내지 약 0.7 중량 퍼센트의 항산화제(L-시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르);
(c) 약 82 중량 퍼센트 내지 약 99 중량 퍼센트의 희석제;
(d) 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 8.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 결합제;
(e) 선택적으로, 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 6.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 붕괴제;
(f) 선택적으로, 약 0 중량 퍼센트 내지 약 1.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 유동화제; 및
(g) 선택적으로, 약 0 중량 퍼센트 내지 약 3.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 활택제를 포함하고;
투여 형태의 모든 성분에 대한 누적 중량 퍼센트는 100 퍼센트이다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는
(a) 아트라센탄 유리 염기 등가 중량 기준으로 약 0.2 중량 퍼센트 내지 약 1.0 중량 퍼센트의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
(b) 약 0.07 중량 퍼센트 내지 약 0.70 중량 퍼센트의 L-시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르;
(c) 약 82 중량 퍼센트 내지 약 99 중량 퍼센트의 희석제;
(d) 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 8.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 결합제;
(e) 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 6.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 붕괴제;
(f) 선택적으로, 약 0 중량 퍼센트 내지 약 1.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 유동화제; 및
(g) 선택적으로, 약 0 중량 퍼센트 내지 약 3.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 활택제를 포함하고;
투여 형태의 모든 성분에 대한 누적 중량 퍼센트는 100 퍼센트이다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는
(a) 아트라센탄 유리 염기 등가 중량 기준으로 약 0.3 중량 퍼센트 내지 약 0.8 중량 퍼센트의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
(b) 약 0.09 중량 퍼센트 내지 약 0.50 중량 퍼센트의 L-시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르;
(c) 약 87 중량 퍼센트 내지 약 99 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 희석제;
(d) 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 5.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 결합제;
(e) 선택적으로, 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 4.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 붕괴제;
(f) 선택적으로, 약 0 중량 퍼센트 내지 약 0.75 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 유동화제; 및
(g) 선택적으로, 약 0 중량 퍼센트 내지 약 2.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 활택제를 포함하고;
투여 형태의 모든 성분에 대한 누적 중량 퍼센트는 100 퍼센트이다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는
(a) 아트라센탄 유리 염기 등가 중량 기준으로 약 0.3 중량 퍼센트 내지 약 0.8 중량 퍼센트의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
(b) 약 0.09 중량 퍼센트 내지 약 0.50 중량 퍼센트의 L-시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르;
(c) 약 87 중량 퍼센트 내지 약 99 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 희석제;
(d) 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 5.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 결합제;
(e) 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 4.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 붕괴제;
(f) 선택적으로, 약 0 중량 퍼센트 내지 약 0.75 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 유동화제; 및
(g) 선택적으로, 약 0 중량 퍼센트 내지 약 2.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 활택제를 포함하고;
투여 형태의 모든 성분에 대한 누적 중량 퍼센트는 100 퍼센트이다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는
(a) 아트라센탄 유리 염기 등가 중량 기준으로 약 0.1 중량 퍼센트 내지 약 2.0 중량 퍼센트의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
(b) 약 75 중량 퍼센트 내지 약 99 중량 퍼센트의 희석제;
(c) 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 10.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 결합제;
(d) 선택적으로, 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 10.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 붕괴제;
(e) 선택적으로, 약 0 중량 퍼센트 내지 약 1.5 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 유동화제; 및
(f) 선택적으로, 약 0 중량 퍼센트 내지 약 5.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 활택제를 포함하고;
투여 형태의 모든 성분에 대한 누적 중량 퍼센트는 100 퍼센트이다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는
(a) 아트라센탄 유리 염기 등가 중량 기준으로 약 0.1 중량 퍼센트 내지 약 2.0 중량 퍼센트의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
(b) 약 75 중량 퍼센트 내지 약 99 중량 퍼센트의 희석제;
(c) 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 10.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 결합제;
(d) 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 10.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 붕괴제;
(e) 선택적으로, 약 0 중량 퍼센트 내지 약 1.5 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 유동화제; 및
(f) 선택적으로, 약 0 중량 퍼센트 내지 약 5.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 활택제를 포함하고;
투여 형태의 모든 성분에 대한 누적 중량 퍼센트는 100 퍼센트이다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는
(a) 아트라센탄 유리 염기 등가 중량 기준으로 약 0.2 중량 퍼센트 내지 약 1.0 중량 퍼센트의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
(b) 약 82 중량 퍼센트 내지 약 99 중량 퍼센트의 희석제;
(c) 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 8.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 결합제;
(d) 선택적으로, 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 6.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 붕괴제;
(e) 선택적으로, 약 0 중량 퍼센트 내지 약 1.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 유동화제; 및
(f) 선택적으로, 약 0 중량 퍼센트 내지 약 3.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 활택제를 포함하고;
투여 형태의 모든 성분에 대한 누적 중량 퍼센트는 100 퍼센트이다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는
(a) 아트라센탄 유리 염기 등가 중량 기준으로 약 0.2 중량 퍼센트 내지 약 1.0 중량 퍼센트의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
(b) 약 82 중량 퍼센트 내지 약 99 중량 퍼센트의 희석제;
(c) 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 8.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 결합제;
(d) 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 6.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 붕괴제;
(e) 선택적으로, 약 0 중량 퍼센트 내지 약 1.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 유동화제; 및
(f) 선택적으로, 약 0 중량 퍼센트 내지 약 3.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 활택제를 포함하고;
투여 형태의 모든 성분에 대한 누적 중량 퍼센트는 100 퍼센트이다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는
(a) 아트라센탄 유리 염기 등가 중량 기준으로 약 0.3 중량 퍼센트 내지 약 0.8 중량 퍼센트의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
(b) 약 87 중량 퍼센트 내지 약 99 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 희석제;
(c) 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 5.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 결합제;
(d) 선택적으로, 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 4.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 붕괴제;
(e) 선택적으로, 약 0 중량 퍼센트 내지 약 0.75 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 유동화제; 및
(f) 선택적으로, 약 0 중량 퍼센트 내지 약 2.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 활택제를 포함하고;
투여 형태의 모든 성분에 대한 누적 중량 퍼센트는 100 퍼센트이다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는
(a) 아트라센탄 유리 염기 등가 중량 기준으로 약 0.3 중량 퍼센트 내지 약 0.8 중량 퍼센트의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
(b) 약 87 중량 퍼센트 내지 약 99 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 희석제;
(c) 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 5.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 결합제;
(d) 약 1.0 중량 퍼센트 내지 약 4.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 붕괴제;
(e) 선택적으로, 약 0 중량 퍼센트 내지 약 0.75 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 유동화제; 및
(f) 선택적으로, 약 0 중량 퍼센트 내지 약 2.0 중량 퍼센트의 약제학적으로 허용 가능한 활택제를 포함하고;
투여 형태의 모든 성분에 대한 누적 중량 퍼센트는 100 퍼센트이다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는 하기 조건 중 하나 이상을 충족한다:
(a) 희석제는 락토스임;
(b) 투여 형태는 약제학적으로 허용 가능한 결합제를 포함하고, 결합제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스임;
(c) 투여 형태는 약제학적으로 허용 가능한 붕괴제를 포함하고, 붕괴제는 크로스포비돈임;
(d) 투여 형태는 약제학적으로 허용 가능한 유동화제를 포함하고, 유동화제는 이산화규소임;
(e) 투여 형태는 약제학적으로 허용 가능한 활택제를 포함하고, 활택제는 글리세릴 베헤네이트임.
일부 실시형태에서, 투여 형태는 아트라센탄 모 균등 중량 기준으로 약 0.25 mg 내지 약 1.25 mg의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 아트라센탄 하이드로클로라이드)을 포함하는 고체 약제학적 투여 형태이다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 아트라센탄 모 당량 중량 기준으로 약 0.40 mg 내지 약 1.00 mg의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 아트라센탄 하이드로클로라이드)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 아트라센탄 모 당량 중량 기준으로 약 0.40 mg 내지 약 0.85 mg의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 아트라센탄 하이드로클로라이드)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 아트라센탄 모 당량 중량 기준으로 약 0.50 mg의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 아트라센탄 하이드로클로라이드)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 아트라센탄 모 당량 중량 기준으로 약 0.75 mg의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 아트라센탄 하이드로클로라이드)을 포함한다. 소정의 상기 실시형태에서, 투여 형태는 정제이다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는 정제이다. 일부 실시형태에서, 정제는 약 37.5 mg 내지 약 1500 mg의 중량을 갖는다. 일부 실시형태에서, 정제는 약 50 mg 내지 약 750 mg의 중량을 갖는다. 일부 실시형태에서, 정제는 약 50 mg 내지 약 250 mg의 중량을 갖는다. 일부 실시형태에서, 정제는 약 75 mg 내지 약 500 mg의 중량을 갖는다. 일부 실시형태에서, 정제는 약 75 mg 내지 약 150 mg의 중량을 갖는다. 일부 실시형태에서, 정제는 약 100 mg 내지 약 250 mg의 중량을 갖는다. 일부 실시형태에서, 정제는 약 100 mg 내지 약 230 mg의 중량을 갖는다. 일부 실시형태에서, 정제는 약 10% 미만의 물 함량을 갖는다. 소정의 실시형태에서, 정제는 약 4% 내지 6%(예를 들어, 약 4% 내지 5%)의 물 함량을 갖는다.
일반적으로, 정제는 선택적으로 적어도 하나의 비속도제어 층(non-rate-controlling layer)으로 둘러싸이거나 코팅될 수 있다. 비속도제어 층은 단일 층, 코팅 또는 막 또는 복수의 단일 층, 코팅 또는 막으로서 형성될 수 있다. 비속도제어 층의 기능은 예를 들어 아트라센탄에 대한 추가의 안정성을 제공하는 것, 공정 조제로서 및/또는 제형에 대한 미용적 향상으로서 작용하는 것, 및/또는 제형과 연관된 임의의 원치 않는 냄새(예컨대, L-시스테인과 흔히 연관된 냄새)를 저감하기 위한 마스킹제로서 작용하는 것을 포함할 수 있다.
투여 형태가 비속도제어 층을 포함할 때, 비제어 층은 하나 이상의 중합체뿐만 아니라 당해 분야에 알려진 다른 성분, 예컨대, 비제한적인 예로서 가소화제, 안료/불투명화제, 왁스 등으로 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 중합체의 예는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 사용될 수 있는 가소화제의 예는 폴리에틸렌 글리콜(들), 글리세린, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트, L-시스테인 및 광유를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 사용될 수 있는 안료/불투명화제의 예는 수용성 염료(예를 들어, 선셋 옐로우, 퀴놀린 옐로우, 에리트로신 및 타르트라진), 안료(예를 들어, 알루미늄 레이크, 티탄 산화물, 철 산화물 및 탈크), 및 천연 생성물(예를 들어, 리보플라빈, 카로테노이드, 클로로필, 안토시아닌 및 카민)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 사용될 수 있는 왁스의 예는 파라핀 왁스를 포함하지만, 이것으로 제한되지는 않는다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는 약제학적으로 허용 가능한 중합체로 코팅된 정제이다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는 캡슐이다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는 반투과성 용기에 패키징된다. 일부 실시형태에서, 반투과성 용기는 블리스터 팩이다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는 실질적으로 불투과성인 용기에 패키징된다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는 속방 투여 형태이다. 일부 실시형태에서, 투여 형태는 속방 정제이고, USP 용해 장치 2(패들 장치), 0.01 N 염산 용해 매질, 및 50 RPM의 패들 회전을 사용하여 수행된 시험관내 용해 시험에서 결정될 때 약 45분 내에 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 적어도 약 85%를 방출한다. 일부 실시형태에서, 투여 형태는 속방 정제이고, 약 30분 내에 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 적어도 약 75%를 방출한다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는 약 40℃ 및 약 75% 상대 습도에서 6개월의 저장 기간 후 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 분해로부터 생긴 총 불순물의 약 1.0 중량 퍼센트 미만을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 분해는 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 분석된다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는 약 40℃ 및 약 75% 상대 습도에서의 6개월의 저장 기간 후 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 분해로부터 생긴 임의의 단일 불순물의 약 0.6 중량 퍼센트 미만을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 분해는 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 분석된다.
일부 실시형태에서, 투여 형태는 약 40℃ 및 약 75% 상대 습도에서의 6개월의 저장 기간 후 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 분해로부터 생긴 총 불순물의 약 1.0 중량 퍼센트 미만 및 임의의 단일 불순물의 약 0.6 중량 퍼센트 미만을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 분해는 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 분석된다.
소정의 실시형태에서, 투여 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
소정의 실시형태에서, 투여 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제형 및 이의 제조 방법은 각각은 본원에 그 전체가 인용되어 포함된 국 특허 제9,364,458호 및 미국 특허 제10,016,393호에 추가로 기재되어 있다.
F. 투여량 및 투여
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 대상체의 체중의 kg당 약 0.001 mg 내지 0.1 mg(예를 들어, 대상체의 체중의 약 0.001, 약 0.002, 약 0.003, 약 0.004, 약 0.005, 약 0.006, 약 0.007, 약 0.008, 약 0.009, 약 0.01, 약 0.015, 약 0.02, 약 0.025, 약 0.03, 약 0.035, 약 0.04, 약 0.045, 약 0.05, 약 0.055, 약 0.06, 약 0.065, 약 0.07, 약 0.075, 약 0.08, 약 0.085, 약 0.09, 약 0.095, 또는 약 0.10 mg per kg, 또는 사이의 임의의 값)의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 약 0.1 mg 내지 10 mg(예를 들어 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.75, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0, 약 2.5, 약 3.0, 약 3.5, 약 4.0, 약 4.5, 약 5.0, 약 5.5, 약 6.0, 약 6.5, 약 7.0, 약 7.5, 약 8.0, 약 8.5, 약 9.0, 약 9.5, 또는 약 10.0 mg, 또는 사이의 임의의 값)의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 약 0.75 mg(예를 들어, 매일 1회 투여될 때)의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 약 0.25 mg(예를 들어, 매일 1회 투여될 때)의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 약 0.35 mg(예를 들어, 매일 1회 투여될 때)의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 약 1.0 mg(예를 들어, 매일 1회 투여될 때)의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 약 1.25 mg(예를 들어, 매일 1회 투여될 때)의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 약 1.5 mg(예를 들어, 매일 1회 투여될 때)의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 소정의 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 약 1.75 mg(예를 들어, 매일 1회 투여될 때)의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 소정의 이들 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 매일 1회 투여되는 0.75 mg(예를 들어, 1 × 0.75 mg의 정제; 또는 1.5 × 0.50 mg의 정제)의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용량은 치료학적 유효량의 아트라센탄, 또는 이의 염 또는 용매화물을 함유한다. 다른 실시형태에서, 아트라센탄, 또는 이의 염 또는 용매화물의 용량은 (예를 들어, 원하는 임상 효과 또는 치료 효과를 달성하기 위해 다수의 용량이 주어질 때) 치료학적 유효량 미만의 아트라센탄, 또는 이의 염 또는 용매화물을 함유한다.
일부 실시형태에서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 0.20 mg 내지 약 1.5 mg의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 예를 들어, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 0.20 mg, 약 0.30 mg, 약 0.40 mg, 약 0.50 mg, 약 0.60 mg, 약 0.70 mg, 약 0.80 mg, 약 0.90 mg, 약 1.0 mg, 약 1.1 mg, 약 1.2 mg, 약 1.3 mg, 약 1.4 mg, 또는 약 1.5 mg의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다. 소정의 실시형태에서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 0.25 mg 내지 약 1.25 mg의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 소정의 실시형태에서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 0.40 mg 내지 약 0.85 mg의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 예를 들어, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 0.50 mg, 약 0.55 mg, 약 0.60 mg, 약 0.65 mg, 약 0.70 mg, 약 0.75 mg, 약 0.80 mg, 또는 약 0.85 mg의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다. 비제한적인 예로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 0.75 mg의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
아트라센탄, 또는 이의 염 또는 용매화물은 임의의 적합한 경로 및 방식에 의해 투여될 수 있다. 본 개시내용의 항체 및/또는 항체-약물 접합체를 투여하는 적합한 경로는 당해 분야에 공지되어 있고, 당업자에 의해 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 비경구로 투여된다. 비경구 투여는 장관 및 국소 투여 이외의 보통 주사에 의한 투여 방식을 지칭하고, 표피, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 낭내, 안와내, 심장내, 진피내, 복강내, 힘줄내, 기관경, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수강, 두개내, 흉내, 경막외 및 흉골내 주사 및 점적을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄의 투여의 경로는 정맥내 주사 또는 점적이다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄의 투여의 경로는 정맥내 점적이다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄의 투여의 경로는 정맥내 주사 또는 점적이다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄은 정맥내 점적이다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄의 투여의 경로는 경구이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 용도를 위한 생성물의 일 실시형태에서, 아트라센탄은 매일, 매일 2회, 매일 3회 또는 매일 4회 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄은 격일, 약 매주 1회 또는 약 3주 1회 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄은 매일 1회 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄은 매일 2회 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄은 매일 1회 약 0.75 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄은 매일 1회 0.75 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄은 매일 1회 약 0.25 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄은 매일 1회 0.25 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄은 매일 1회 약 0.35 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄은 매일 1회 0.35 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄은 매일 1회 약 0.5 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄은 매일 1회 0.5 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄은 매일 1회 약 1.0 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄은 매일 1회 1.0 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄은 매일 1회 약 1.75 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄은 매일 1회 1.75 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다.
G. 조합 치료
본 개시내용의 방법은 또한 하나 이상의 추가 치료제(예컨대, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 하나 이상의 요소의 억제제)와 조합하여 본 개시내용의 임의의 실시형태에 기재된 것과 같은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 치료를 고려한다. 따라서, 본원에서 어딘가 기재된 것과 같은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단독으로 또는 하나 이상의 추가 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 별개의 투여 형태는 하나 이상의 추가 치료제와 조합되어 투여될 때 대상체에게 투여될 수 있거나, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 추가 치료제(들) 둘 모두를 포함하는 단일 투여 형태는 대상체에게 투여될 수 있다. 추가 치료제는 별개의 투여 형태로 투여되면 본 개시내용의 아트라센탄 투여 형태와 동시에 또는 본 개시내용의 아트라센탄 투여 형태와 순차적으로(어느 한 순서로) 투여될 수 있다. 조합된 2종 이상의 물질의 투여는 또한 본원에서 "공동투여"라 칭해질 수 있다.
대표적인 추가 치료제는 예를 들어 이뇨제, 항고혈압제, 당뇨병 또는 당뇨병성 합병증에 대한 치료제, 및 고지혈증에 대한 치료제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 이뇨제, 예컨대 하이드로클로로티아지드(예컨대, MICROZIDE™ 또는 ORETIC™), 하이드로플루메티아지드(예컨대, SALURON™), 베메타니드(예컨대, BUMEX™), 토르세미드(예컨대, DEMADEX™), 메톨라존(예컨대, ZAROXOLYN™), 클로로티아지드(예컨대, DIURIL™, ESIDRIX™ 또는 HYDRODIURIL™) 트리암테렌(예컨대, DYRENIUM™), 에타크린산(예컨대, EDECRIN™), 클로르탈리돈(예컨대, HYGROTON™), 푸로세미드(예컨대, LASIX™), 이다파미드(예컨대, LOZOL™) 또는 아밀로라이드(예컨대, MIDAMOR™ 또는 MODURETIC™)와 공동투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 티아지드 이뇨제, 예컨대 클로로티아지드, 클로르탈리돈, 하이드로클로로티아지드, 트리클로르메티아지드, 이다파미드 또는 메톨라존과 공동투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 루프 이뇨제, 예컨대 부메타니드, 에타크린산, 푸로세미드 또는 토르세미드와 공동투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 칼륨 보존성 이뇨제, 예컨대 아밀로라이드, 에플레레논, 스피로노락톤 및 트리암테렌과 공동투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 예컨대 퀴나프릴(예컨대, ACCUPRIL™), 포시노프릴, 페린도프릴(예컨대, ACEON™), 캅토프릴(예컨대, CAPOTEN™), 에날라프릴(예컨대, VASOTEC™), ENALAPRILAT™, 라미프릴(예컨대, ALTACE™), 실라자프릴, 델라프릴, 포세노프릴(예컨대, MONOPRIL™), 조페노프릴, 인돌라프릴, 베나제프릴(예컨대, LOTENSIN™), 리시노프릴(예컨대, PRINIVIL™ 또는 ZESTRIL™), 스피라프릴, 트란돌라프릴(예컨대, MAVIK™), 페린뎁, 펜토프릴, 모엑시프릴(예컨대, UNIVASC™), 피보프릴, 테모카프릴, 오마파트릴라트, 이미다프릴, 레스신나민, 베나제프릴라트, 포시노프릴라트, 라미프릴라트, 페린도프릴라트, 퀴나프릴라트, 트란돌라프릴라트, 모엑시프릴라트, 퀴놀린 옐로우 WS 또는 실라자프릴라트와 공동투여될 수 있다. 소정의 실시형태에서, ACE 억제제는 퀴나프릴, 포시노프릴 페린도프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 라미프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 포세노프릴, 조페노프릴, 인돌라프릴, 베나제프릴, 리시노프릴, 스피라프릴, 트란돌라프릴, 페린뎁, 펜토프릴, 모엑시프릴, 레스신나민 및 피보프릴로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB), 예컨대 칸데사르탄(예컨대, ATACAND™), 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄(예컨대, TEVETEN™), 이르베사르탄(예컨대, AVEPRO™) 로사르탄(예컨대, COZAAR™), 올메사르탄, 올메사르탄 메독소밀(예컨대, BENICAR™) 타소사르탄, 텔미사르탄(예컨대, MICARDIS™), 발사르탄(예컨대, DIOVAN™), 졸라사르탄, 아질사르탄 메독소밀, F1-6828K, RNH-6270, UR-7198, Way-126227, KRH-594, TAK-536, BRA-657 또는 TA-606과 공동투여될 수 있다. 소정의 실시형태에서, ARB는 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄, 올메사르탄 메독소밀, 텔미사르탄, 발사르탄, 아질사르탄 메독소밀 및 BRA-657로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 칼슘 채널 차단제, 예컨대 니페디핀(예컨대, ADALAT™, ADALAT CC™ 또는 PROCARDIA™), 베라파밀(예컨대, GALAN™, COVERA-HS™, ISOPTIN SR™ 또는 VERELAN™), 딜티아젬(예컨대, CARDIZEM™, CARDIZEM CD™, CARDIZEM LA™, CARDIZEM SR™, DILACOR™, TIAMATE™ 또는 TIAZAC™), 이스라디핀(예컨대, DYNACIRC™ 또는 DYNACIRC CR™), 암로디핀(예컨대, NORVASC™), 펠로디핀(예컨대, PLENDIL™), 니솔디핀(예컨대, SULAR™), 베프리딜(예컨대, VASCOR™), 바타니디핀, 클레비디핀, 레르카니디핀 또는 딜티아젬과 공동투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 레닌 억제제, 예컨대 알리스키렌(예컨대, TEKTURNA™)과 공동투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 알도스테론 수용체 길항제, 예컨대 에플레레논(예컨대 INSPRA™) 또는 스피로노락톤(예컨대 ALDACTONE™)과 공동투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 알파 차단제, 예컨대 도자조신(예컨대, CARDURA™) 페녹시벤자민(예컨대, DIBENZYLINE™), 테라조신(예컨대, HYTRIN™), CDR1-93/478 또는 CR-2991과 공동투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 베타 차단제, 예컨대 티몰롤(예컨대, BLOCARDEN™) 카르테올롤(예컨대, CARTROL™), 카르베딜롤(예컨대, COREG™), 나돌롤(예컨대, CORGARD™), 프로프라놀롤(예컨대, INNOPRAN XL™), 베타솔롤(예컨대, KERLONE™) 펜부톨롤(예컨대, LEVATOL™), 메토프롤롤(예컨대, LOPRESSOR™ 또는 TOPROL-XL™), 아테놀롤(예컨대, TENORMIN™), 핀돌롤(예컨대, VISKEN™) 또는 비소프롤롤과 공동투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 알파-베타 차단제, 예컨대 라베탈롤(예컨대, NORMODYNE™ 또는 TRANDATE™)과 공동투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 중추 항아드레날린제, 예컨대 메틸도파(예컨대, ALDOMET™), 클로니딘(예컨대, CATAPRES™ 또는 CATAPRES-TTS™), 구안파신(예컨대, TENEX™) 또는 구아나벤즈(예컨대, WYTENSIN™)와 공동투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 글리코사이드/강심제, 예컨대 디곡신(예컨대 LANOXIN™)과 공동투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 알파 글루코시다제 억제제, 예컨대 미글리톨(예컨대, GLYSET™) 또는 아카보스(예컨대, PRECOSE™)와 공동투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 비구아니드, 예컨대 로세이글리타존(예컨대, AVANDAMET™) 또는 메트포르민(예컨대, GLUCOPHAGE™ 또는 GLUCOPHAGE XR™)과 공동투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 인슐린, 예컨대 HUMALOG™, HUMALOG 50/50™, HUMALOG 75/25™, HUMULIN 50/50™, HUMALIN 75/25™, HUMALIN L™, HUMALIN N™, HUMALIN R™, HUMALIN R U-500™, HUMALIN U™, ILETIN II LENTE™, ILETIN II NPH™, ILETIN II REGULAR™, LANTUS™, NOVOLIN 70/30™, NOVILIN N™, NOVILIN R™, NOVOLOG™ 또는 VELOSULIN BR™ 및 EXUBERA™와 공동투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 메글리트니드, 예컨대 레파글리니드(예컨대, PRANDIN™) 또는 나테글리니드(예컨대, STARLIX™)와 공동투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 설포닐우레아, 예컨대 글리메피리드(예컨대, AMARYL™), 글리부리드(예컨대, DIABETA™, GLYNASE PRESTAB™ 또는 MICRONASE™) 또는 글리피지드(예컨대, GLUCOTROL™ 또는 GLUCOTROL XL™)와 공동투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 티아졸리딘디온, 예컨대 피오글리타존(예컨대, ACTOS™) 또는 로시글리타존(예컨대, AVANDIA™)과 공동투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 니아신 또는 하나 이상의 니코틴산 유도체, 예컨대 NIACOR™, NIASPAN™, NICOLAR™ 또는 SLO-NIACIN™과 공동투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 파브르산 유도체, 예컨대 클로피브레이트(예컨대, ATROMID-S™), 겜피브로질(예컨대, LOPID™) 또는 페노피브레이트(예컨대, TRICOR™)와 공동투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 담즙산 봉쇄제, 예컨대 콜레스티폴(예컨대, COLESTID™), 콜레스티라민(예컨대, LOCHOLEST™, PREVALITE™, QUESTRAN™ 또는 QUESTRAN LIGHT™) 또는 콜레세벨람(예컨대, WELCHOL™)과 공동투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 에제티미브(예컨대, ZETIA™)와 공동투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A(HMG-CoA) 환원효소 억제제(스타틴), 예컨대 플루바스타틴(예컨대, LESCOL™), 아토르바스타틴(예컨대, LIPITOR™), 로바스타틴(예컨대, ALTOCOR™ 또는 MEVACOR™), 프라바스타틴(예컨대, PRAVACHOL™), 로수바스타틴(예컨대, CRESTOR™), 심바스타틴(예컨대, ZOCOR™) 또는 피타바스타틴과 공동투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 추가 물질과 공동투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 물질은 면역억제제이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 물질은 아미노프테린, 아자티오프린, 사이클로스포린 A, D-페니실라민, 금염, 하이드록시클로로퀸, 레플루노미드, 메토트렉세이트, 미노사이클린, 라파마이신, 설파살라진, 타크롤리무스(FK506), 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다. 비제한적인 예로서, 하나 이상의 추가 물질은 하이드록시클로로퀸일 수 있다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 SGLT-2 억제제(예컨대, 카나글리플로진), GR-면역억제제(예컨대, 부데소나이드), MASP-2 항체(예컨대, OMS721), 이중 ET1A/ARB 억제제(예컨대, 스파르센탄), B 세포 조절제(예를 들어, APRIL 조절제, 예컨대 아타시셉트, APL-2 및 VIS649), SYK 억제제(예컨대, 포사마티닙), 보체 인자 3 전환효소 억제제(예컨대, LNP023), NRF2 활성제(예컨대, 바독솔론) 및 보체 경로의 RNAi 치료학적 표적화 C5 성분(예를 들어, 셈디시람)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제와 공동투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 물질은 SGLT-2 억제제이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 물질은 다파글리플로진, 카나글리플로진, 이프라글리플로진, 엠파글리포진, 벡사글리플로진, 리코글리플로진, 야나글리플로진(XZP-5695), 토포글리플로진, 에르투글리플로진, 헤나글리플로진(SHR-3824), 에나보글리플로진(DWP-16001), TA-1887 (3-(4-사이클로프로필벤질)-4-플루오로-1-(β-D-글루코피라노실)-1H-인돌), 인돌-N-글리코사이드 18(3-(4-에틸벤질)-1-(β-D-글루코피라노실)-1H-인돌), 소타글리플로진, 루세오글리플로진, 세르글리플로진 에타보네이트, 레모글리플로진, 레모글리플로진 에타보네이트 및 T-1095(((2R,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-(벤조퓨란-5-일)프로파노일)-3-하이드록시-5-메틸페녹시)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일) 에타보네이트)로부터 선택된 SGLT-2 억제제이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 물질은 벡사글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 에르투글리플로진, 이프라글리플로진, 루세오글리플로진, 레모글리플로진, 세르플리플로진, 리코플리글로진, 소타글리플로진 및 토포글리플로진으로부터 선택된 SGLT-2 억제제이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 물질은 벡사글리플로진이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 물질은 카나글리플로진이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 물질은 다파글리플로진이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 물질은 엠파글리플로진이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 물질은 에르투글리플로진이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 물질은 이프라글리플로진이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 물질은 루세오글리플로진이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 물질은 레모글리플로진이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 물질은 세르플리플로진이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 물질은 리코플리글로진이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 물질은 소타글리플로진이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 물질은 토포글리플로진이다. 일부 실시형태에서, SGLT-2 억제제는 다파글리플로진 프로필렌 글리콜 수화물이다. 일부 실시형태에서, SGLT-2 억제제는 카나글리플로진 헤미수화물이다.
일부 실시형태에서, SGLT-2 억제제의 양은 약 1 mg 내지 약 350 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 175 mg, 약 175 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 90 mg 내지 약 260 mg이다. 일부 실시형태에서, SGLT-2 억제제의 양은 약 85 mg 내지 약 325 mg이다. 일부 실시형태에서, SGLT-2 억제제의 양은 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 20 mg 내지 약 70 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 70 mg 내지 약 120 mg, 약 90 mg 내지 약 140 mg, 약 110 mg 내지 약 160 mg, 약 130 mg 내지 약 180 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 170 mg 내지 약 220 mg, 약 190 mg 내지 약 240 mg, 약 210 mg 내지 약 260 mg, 약 230 mg 내지 약 280 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 270 mg 내지 약 320 mg, 또는 약 290 mg 내지 약 350 mg이다. 예를 들어, 약 100 mg 또는 약 300 mg. 일부 실시형태에서, SGLT-2 억제제의 양은 약 1 내지 약 15 mg이다. 예를 들어, 약 1 내지 약 10 mg 또는 약 5 내지 약 15 mg. 일부 실시형태에서, SGLT-2 억제제의 양은 1 mg 내지 약 3 mg, 약 2 mg 내지 약 4 mg, 약 3 mg 내지 약 5 mg, 약 4 mg 내지 약 6 mg, 약 5 mg 내지 약 7 mg, 약 6 mg 내지 약 8 mg, 약 7 mg 내지 약 9 mg, 약 8 mg 내지 약 10 mg, 약 9 mg 내지 약 11 mg, 약 10 mg 내지 약 12 mg, 약 11 mg 내지 약 13 mg, 약 12 mg 내지 약 14 mg, 또는 약 13 mg 내지 약 15 mg이다.
일부 실시형태에서, SGLT-2 억제제는 카나글리플로진이다. 일부 실시형태에서, 100 mg 또는 300 mg의 카나글리플로진이 투여된다. 일부 실시형태에서, 100 mg 또는 300 mg의 카나글리플로진 헤미수화물이 투여된다. 일부 실시형태에서, SGLT-2 억제제는 다파글리플로진이다. 일부 실시형태에서, SGLT-2 억제제는 다파글리플로진 프로필렌 글리콜 수화물이다. 일부 실시형태에서, 5 mg 또는 10 mg의 다파글리플로진이 투여된다. 일부 실시형태에서, 5 mg 또는 10 mg의 다파글리플로진 프로필렌 글리콜 수화물이 투여된다. 일부 실시형태에서, SGLT-2 억제제는 엠파글리플로진이다. 일부 실시형태에서, 10 mg 또는 25 mg의 엠파글리플로진이 투여된다. 일부 실시형태에서, SGLT-2 억제제는 에르투글리플로진이다. 일부 실시형태에서, 5 mg 또는 15 mg의 에르투글리플로진이 투여된다. 일부 실시형태에서, SGLT-2 억제제는 이프라글리플로진이다. 일부 실시형태에서, 25 mg 또는 50 mg의 이프라글리플로진이 투여된다. 일부 실시형태에서, SGLT-2 억제제는 벡사글리플로진이다. 일부 실시형태에서, 20 mg의 벡사글리플로진이 투여된다. 일부 실시형태에서, SGLT-2 억제제는 소타글리플로진이다. 일부 실시형태에서, 200 mg 또는 400 mg의 소타글리플로진이 투여된다. 일부 실시형태에서, SGLT-2 억제제는 리코글리플로진이다. 일부 실시형태에서, 15 mg, 50 mg, 75 mg 또는 150 mg의 리코글리플로진이 투여된다.
본원에 기재된 임의의 실시형태에서, 효과를 생성하는, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 SGLT-2 억제제의 다양한 조합이 고안된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 임의의 유리한 결과 또는 원하는 결과와 같은 효과는 공동투여될 때 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 동일한 양 및 공동투여될 때 SGLT-2 억제제의 동일한 양이 단일치료로서 투여될 때에 관찰된 효과의 합보다 크다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 SGLT-2 억제제의 공동투여는 단일치료로서 화합물 중 어느 하나 또는 둘 모두의 더 적은 용량을 사용하여 치료 효과와 같은 효과를 생성한다. 예를 들어, 단일치료에 사용된 양과 비교하여 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 SGLT-2 억제제의 더 적은 용량을 사용하여 치료 효과를 생성하는 것. 예를 들어, 일부 실시형태에서, SGLT-2 억제제와 조합되어 투여된 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 동일한 치료 효과, 예를 들어 본원에 기재된 것을 포함하는 임의의 유리한 결과 또는 원하는 결과를 생성하기 위해 단일치료로서 투여되는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량의 약 50% 내지 약 90%일 수 있다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 조합되어 투여되는 SGLT-2 억제제의 용량은 동일한 치료 효과, 예를 들어 본원에 기재된 것을 포함하는 임의의 유리한 결과 또는 원하는 결과를 생성하기 위해 단일치료로서 투여되는 SGLT-2 억제제의 용량의 약 50% 내지 약 90%일 수 있다. 예를 들어, IgA 신장병증을 치료하는 것, 신장 염증 및/또는 섬유증을 감소시키는 것, 혈뇨를 감소시키는 것, 단백뇨를 감소시키는 것, eGFR을 안정화시키는 것, IgA 신장병증 연관된 질환 악화의 수를 감소시키는 것, ESRD의 발생을 지연시키는 것, 피로를 감소시키는 것 및 사구체간질 세포의 활성화를 저감시키는 것.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 다양한 실시형태에 기재된 것과 같은 병태를 치료하기 위한 제2 치료제와 조합된 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 다양한 실시형태에 기재된 것과 같은 병태를 치료하기 위한 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이고, 용도는 하나 이상의 추가 치료제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 하나 이상의 요소를 억제한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 이뇨제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체(ARB) 차단제, 칼슘 채널 차단제, 레닌 억제제, 및 알도스테론 길항제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 소정의 특정 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 및 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)로부터 선택된다. 소정의 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 하나 이상의 안지오텐신 전환 효소 억제제로부터 선택된다. 소정의 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 하나 이상의 안지오텐신 II 수용체 차단제로부터 선택된다. 소정의 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 하나 이상의 ACE 억제제 및 하나 이상의 ARB를 포함한다. 예를 들어, 레닌-안지오텐신 시스템의 하나 이상의 억제제는 ACE 억제제, ARB, 또는 이들의 조합일 수 있다. 예를 들어, ACE 억제제는 퀴나프릴, 포시노프릴 페린도프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 라미프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 포세노프릴, 조페노프릴, 인돌라프릴, 베나제프릴, 리시노프릴, 스피라프릴, 트란돌라프릴, 페린뎁, 펜토프릴, 모엑시프릴, 레스신나민 및 피보프릴로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, ARB는 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄, 올메사르탄 메독소밀, 텔미사르탄, 발사르탄, 아질사르탄 메독소밀 및 BRA-657로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 SGLT-2 억제제 및 하나 이상의 ACE 억제제 및/또는 하나 이상의 ARB와 공동투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 SGLT-2 억제제 및 하나 이상의 ACE 억제제와 공동투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 SGLT-2 억제제 및 하나 이상의 ARB와 공동투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 SGLT-2 억제제, ACE 억제제 및 ARB와 공동투여될 수 있다.
본원에 기재된 예 및 실시형태가 오직 예시 목적을 위한 것이고, 이의 견지에서 다양한 변형 또는 변경이 당업자에게 제시될 것이고, 본원의 정신 및 범위 및 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본원에 인용된 모든 공보, 특허, 특허 출원 및 서열 수탁 번호는 모든 목적을 위해 본원에 그 전체가 인용되어 포함된다.
본 개시내용은 하기 실시예를 참조하여 더 완전히 이해될 것이다. 그러나, 이들은 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본원에 기재된 예 및 실시형태가 오직 예시 목적을 위한 것이고, 이의 견지에서 다양한 변형 또는 변경이 당업자에게 제시될 것이고, 본원의 정신 및 범위 및 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다.
선택된 실시형태
실시형태 1: IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 사구체간질 세포 활성화를 억제하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았던, 방법.
실시형태 2: IgA 신장병증을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았던, 방법.
실시형태 3: IgA 신장병증을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS 또는 급성 신부전 중 하나 이상을 갖지 않는, 방법.
실시형태 4: IgA 신장병증을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS 또는 급성 신부전 중 하나 이상을 겪지 않는, 방법.
실시형태 5: IgA 신장병증을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS, 전립선암 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았던, 방법.
실시형태 6: IgA 신장병증을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV 관련된 신장병증, 전립선암 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았던, 방법.
실시형태 7: IgA 신장병증을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV 관련된 신장병증 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았던, 방법.
실시형태 8: IgA 신장병증을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV 관련된 신장병증 또는 급성 신부전 중 하나 이상에 대해 치료되지 않는, 방법.
실시형태 9: IgA 신장병증을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
대상체는 조절된 혈청 포도당 수치를 갖는 것으로 결정되었고;
대상체는 HIV 관련된 신장병증 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 진단되지 않았던, 방법.
실시형태 10: IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 신장 염증 및/또는 섬유증을 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 11: IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 혈뇨의 발생을 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 12: IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 eGFR을 안정화시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 13: IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 IgA 신장병증 연관된 질환 악화의 수를 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 14: IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 ESRD의 발생을 지연시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 15: IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 단백뇨를 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 16: 실시형태 1에 있어서, 사구체간질 활성화는 IgA 면역 복합체에 의해 유도되는, 방법.
실시형태 17: 실시형태 1에 있어서, 사구체간질 활성화는 IgA 면역 복합체의 존재와 연관된, 방법.
실시형태 18: 실시형태 1에 있어서, 사구체간질 세포 활성화를 억제하는 것은 사구체간질 세포 증식을 나타내는 하나 이상의 바이오마커의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 19: 실시형태 1에 있어서, 사구체간질 세포 활성화를 억제하는 것은 사구체간질 세포 염증을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 20: 실시형태 19에 있어서, 사구체간질 세포 염증을 저감시키는 것은 IL6, MCP1, 또는 사구체간질 세포 염증을 나타내는 다른 바이오마커 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 21: 실시형태 19 또는 실시형태 20에 있어서, 사구체간질 세포 염증을 저감시키는 것은 IL-6 신호전달을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 22: 실시형태 1에 있어서, 사구체간질 세포 활성화를 억제하는 것은 사구체간질 세포에서 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 23: 실시형태 22에 있어서, 사구체간질 세포에서 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것은 TGF, PDGF, CTGF, MMP, TIMPS, 또는 사구체간질 세포 섬유증을 나타내는 다른 바이오마커 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 24: 실시형태 22 또는 실시형태 23에 있어서, 사구체간질 세포에서 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것은 ET1, TGF, PDGF, CTGF, MMP, TIMPS, IGF1, DPEP1, ASL, AMN, ALPL, SLC6A19, IL-6, NF-kB, PKC, PI3K, Src, Ras, ERK1/2, Rho, Rac, Akt, mTOR, NAPDH 산화효소, MAPK, cPLA2, TNF-α, IL-1, CAM, COX-2, iNOS, JAK, STAT3, PI3K, Akt/PKB, IKKs, IkBs, MAPK, Ras, Raf, MEK, ERK, MCP1, Cntfr, Il1b, Csf1, Il2ra, Map3k8, Il1r1, Pfkfb3, Nr4a1, Gem, Fosl2, Klf4, F3, Nfkbia, Ifit2, Nr4a2, Klf2, Jag1, Dnajb4, Il1b, Spsb1, Btg2, Atf3, Csf1, Trib1, Zbtb10, Btg1, Rhob, Nfat5, Edn1, Rel, Nr4a3, Nfkb1, Serpine1, Ccl20, Per1, Cxcl2, Map3k8, Traf1, Pik3r1, Pdgfra, Nfkbia, Pik3cg, Pla2g4a, Tiam1 및 Pdgfb 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 25: 실시형태 22 내지 실시형태 24 중 어느 하나에 있어서, 사구체간질 세포에서 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것은 ET1, TGF, PDGF, CTGF, MMP, TIMPS, IGF1, DPEP1, ASL, AMN, ALPL, SLC6A19, IL-6, PKC, PI3K, Src, Ras, ERK1/2, Rho, Rac, Akt, mTOR, NAPDH 산화효소, MAPK, cPLA2, TNF-α, IL-1, CAM, COX-2, iNOS, JAK, STAT3, PI3K, Akt/PKB, IKKs, IkBs, NF-kB, MAPK, Ras, Raf, MEK, ERK 및 MCP1 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 26: 실시형태 22 내지 실시형태 25 중 어느 하나에 있어서, 사구체간질 세포에서 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것은 Cntfr, Il1b, Csf1, Il2ra, Map3k8, Il1r1, Pfkfb3, Nr4a1, Gem, Fosl2, Klf4, F3, Nfkbia, Ifit2, Nr4a2, Klf2, Jag1, Dnajb4, Il1b, Spsb1, Btg2, Atf3, Csf1, Trib1, Zbtb10, Btg1, Rhob, Nfat5, Edn1, Rel, Nr4a3, Nfkb1, Serpine1, Ccl20, Per1, Cxcl2, Map3k8, Traf1, Pik3r1, Pdgfra, Nfkbia, Pik3cg, Pla2g4a, Tiam1 및 Pdgfb 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 27: 실시형태 22 내지 실시형태 25 중 어느 하나에 있어서, 사구체간질 세포에서 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것은 NF-κB 신호전달 및/또는 PDGF 신호전달을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 28: 실시형태 23 내지 실시형태 27 중 어느 하나에 있어서, 사구체간질 세포에서 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것은 사구체간질 세포에 의한 기질 분비를 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 29: 실시형태 28에 있어서, 사구체간질 세포에 의한 기질 분비를 저감시키는 것은 사구체간질 세포에 의한 과도한 기질 분비의 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 30: 실시형태 1 내지 실시형태 29 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 하나 이상의 면역억제제를 현재 받지 않는, 방법.
실시형태 31: 실시형태 1 내지 실시형태 30 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 하나 이상의 추가 물질이 또한 투여되는, 방법.
실시형태 32: 실시형태 31에 있어서, 하나 이상의 추가 물질은 칼시네우린 억제제, 프로테아솜 억제제, 아미노퀴놀린, 보체 억제제, B 세포 억제제, 세포독성제, mTOR 억제제 및 스테로이드로부터 선택되는, 방법.
실시형태 33: 실시형태 31 또는 실시형태 32에 있어서, 하나 이상의 추가 물질은 면역억제제인, 방법.
실시형태 34: 실시형태 31 내지 실시형태 33 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 추가 물질은 스테로이드인, 방법.
실시형태 35: 실시형태 34에 있어서, 스테로이드는 프레드니손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 시클로스포린, 및 임의의 상기의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 36: 실시형태 31 또는 실시형태 32에 있어서, 하나 이상의 추가 물질은 아미노퀴놀린인, 방법.
실시형태 37: 실시형태 31, 실시형태 32 또는 실시형태 36 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 추가 물질은 하이드록시클로로퀸인, 방법.
실시형태 38: 실시형태 31 내지 실시형태 37 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 추가 물질의 투여량은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 15일 내지 약 30일 후에 감소되는, 방법.
실시형태 39: 실시형태 33 내지 실시형태 38 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 추가 물질의 투여량은 약 25% 내지 약 100%만큼 감소되는, 방법.
실시형태 40: 실시형태 33 내지 실시형태 39 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 추가 물질의 투여량은 약 50% 내지 약 100%만큼 감소되는, 방법.
실시형태 41: 실시형태 33 내지 실시형태 40 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 추가 물질의 투여량은 약 75% 내지 약 100%만큼 감소되는, 방법.
실시형태 42: IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 피로를 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV 관련된 신장병증, 전립선암 또는 급성 신부전 중 하나 이상을 겪지 않는 것으로 결정되었던, 방법.
실시형태 43: 실시형태 42에 있어서, 피로는 약 10% 내지 약 20%만큼 저감되는, 방법.
실시형태 44: 실시형태 42 또는 실시형태 43에 있어서, 피로의 감소는 피로 중증도 척도, 첼더 피로 척도, FACIT 피로 척도, 간단 피로 항목, FACT-F 하위척도, 전체 활력 및 영향, 메이 및 클라인 형용사 검목법, 피어슨-바이어스 피로 느낌 검목법, 로텐 피로 척도, 피로 및 무반응의 스케줄 또는 검목법 개별 강도 중 하나 이상의 점수의 감소를 포함하는, 방법.
실시형태 45: 실시형태 1 내지 실시형태 44 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 ACE 억제제, ARB, 스타틴, 이뇨제, 칼슘 채널 차단제, 베타 차단제, 알도스테론 길항제, 어유, 하이드록시클로로퀸, 또는 임의의 상기의 조합을 병용으로 받는, 방법.
실시형태 46: 실시형태 1 내지 실시형태 45 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 ACE 억제제, ARB, 또는 이들의 조합을 병용으로 받는, 방법.
실시형태 47: 실시형태 45 또는 실시형태 46에 있어서, 스타틴은 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴 및 피타바스타틴으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 48: 실시형태 45 내지 실시형태 47 중 어느 하나에 있어서, 이뇨제는 하이드로클로로티아지드, 트리클로르메티아지드, 하이드로플루메티아지드, 퀴네타존, 메톨라존, 클로로티아지드, 클로르탈리돈, 이다파미드, 메티클로티아지드 베메타니드, 토르세미드, 피레타니드, 에타크린산, 부메타니드, 푸로세미드, 트리암테렌, 스피로노락톤, 에플레레논 및 아밀로라이드로부터 선택되는, 방법.
실시형태 49: 실시형태 45 내지 실시형태 48 중 어느 하나에 있어서, ACE 억제제는 퀴나프릴, 포시노프릴, 페린도프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 라미프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 포세노프릴, 조페노프릴, 인돌라프릴, 베나제프릴, 리시노프릴, 스피라프릴, 트란돌라프릴, 페린뎁, 펜토프릴, 모엑시프릴, 레스신나민 및 피보프릴로부터 선택되는, 방법.
실시형태 50: 실시형태 45 내지 실시형태 49 중 어느 하나에 있어서, ACE 억제제는 퀴나프릴, 포시노프릴, 캅토프릴, 에날라프릴 및 리시노프릴로부터 선택되는, 방법.
실시형태 51: 실시형태 45 내지 실시형태 50 중 어느 하나에 있어서, ACE 억제제는 퀴나프릴인, 방법.
실시형태 52: 실시형태 45 내지 실시형태 50 중 어느 하나에 있어서, ACE 억제제는 포시노프릴인, 방법.
실시형태 53: 실시형태 45 내지 실시형태 50 중 어느 하나에 있어서, ACE 억제제는 캅토프릴인, 방법.
실시형태 54: 실시형태 45 내지 실시형태 50 중 어느 하나에 있어서, ACE 억제제는 에날라프릴인, 방법.
실시형태 55: 실시형태 45 내지 실시형태 50 중 어느 하나에 있어서, ACE 억제제는 리시노프릴인, 방법.
실시형태 56: 실시형태 45 내지 실시형태 55 중 어느 하나에 있어서, ARB는 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄, 올메사르탄 메독소밀, 텔미사르탄, 발사르탄, 아질사르탄 메독소밀 및 BRA-657로부터 선택되는, 방법.
실시형태 57: 실시형태 45 내지 실시형태 56 중 어느 하나에 있어서, ARB는 칸데사르탄, 로사르탄, 올메사르탄 및 발사르탄으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 58: 실시형태 45 내지 실시형태 57 중 어느 하나에 있어서, ARB는 칸데사르탄인, 방법.
실시형태 59: 실시형태 45 내지 실시형태 57 중 어느 하나에 있어서, ARB는 로사르탄인, 방법.
실시형태 60: 실시형태 45 내지 실시형태 57 중 어느 하나에 있어서, ARB는 올메사르탄인, 방법.
실시형태 61: 실시형태 45 내지 실시형태 57 중 어느 하나에 있어서, ARB는 발사르탄인, 방법.
실시형태 62: 실시형태 45 내지 실시형태 61 중 어느 하나에 있어서, ACE 억제제, ARB, 스타틴, 이뇨제, 칼슘 채널 차단제, 베타 차단제, 알도스테론 길항제, 어유, 하이드록시클로로퀸, 또는 임의의 상기의 조합의 투여량은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 15일 내지 약 30일 후에 감소되는, 방법.
실시형태 63: 실시형태 45 내지 실시형태 62 중 어느 하나에 있어서, 투여량은 약 25% 내지 약 100%만큼 감소되는, 방법.
실시형태 64: 실시형태 45 내지 실시형태 63 중 어느 하나에 있어서, 투여량은 약 50% 내지 약 100%만큼 감소되는, 방법.
실시형태 65: 실시형태 45 내지 실시형태 64 중 어느 하나에 있어서, 투여량은 약 75% 내지 약 100%만큼 감소되는, 방법.
실시형태 66: 실시형태 46 또는 실시형태 49 내지 실시형태 65 중 어느 하나에 있어서, ACE 억제제, ARB, 및/또는 이뇨제의 투여량은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후에 감소되는, 방법.
실시형태 67: 실시형태 46 또는 실시형태 49 내지 실시형태 66 중 어느 하나에 있어서, ACE 억제제, ARB, 및/또는 이뇨제의 투여량은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 15일 내지 약 30일 후에 감소되는, 방법.
실시형태 68: 실시형태 46 또는 실시형태 49 내지 실시형태 67 중 어느 하나에 있어서, ACE 억제제, ARB, 및/또는 이뇨제의 투여량은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후에 약 25% 내지 약 100%만큼 감소되는, 방법.
실시형태 69: 실시형태 46 또는 실시형태 49 내지 실시형태 68 중 어느 하나에 있어서, ACE 억제제, ARB, 및/또는 이뇨제의 투여량은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후에 약 50% 내지 약 100%만큼 감소되는, 방법.
실시형태 70: 실시형태 46 또는 실시형태 49 내지 실시형태 69 중 어느 하나에 있어서, ACE 억제제, ARB, 및/또는 이뇨제의 투여량은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후에 약 75% 내지 약 100%만큼 감소되는, 방법.
실시형태 71: 실시형태 66에 있어서, ACE 억제제의 투여량은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후에 감소되는, 방법.
실시형태 72: 실시형태 66에 있어서, ARB의 투여량은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후에 감소되는, 방법.
실시형태 73: 실시형태 66에 있어서, 이뇨제의 투여량은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료 후에 감소되는, 방법.
실시형태 74: 실시형태 1 내지 실시형태 73중 어느 하나에 있어서, 아트라센탄은 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 투여되는, 방법.
실시형태 75: 실시형태 1 내지 실시형태 74 중 어느 하나에 있어서, 아트라센탄은 아트라센탄 하이드로클로라이드 또는 아트라센탄 만델레이트로서 투여되는, 방법.
실시형태 76: 실시형태 1 내지 실시형태 75 중 어느 하나에 있어서, 아트라센탄은 아트라센탄 하이드로클로라이드로서 투여되는, 방법.
실시형태 77: 실시형태 1 내지 실시형태 76 중 어느 하나에 있어서, 아트라센탄은 유리 염기로서 투여되는, 방법.
실시형태 78: 실시형태 1 내지 실시형태 77 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 ESRD에 대한 진행의 고위험에 있는, 방법.
실시형태 79: 실시형태 1 내지 실시형태 78 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 IgA 신장병증으로 진단되었던, 방법.
실시형태 80: 실시형태 79에 있어서, IgA 신장병증의 진단은 신장 생검, 항-글리칸 항체를 검출하는 것, 신장에서 IgA-면역 복합체의 침착을 검출하는 것, 또는 임의의 상기의 조합을 포함하는, 방법.
실시형태 81: 실시형태 79 또는 실시형태 80에 있어서, IgA 신장병증의 진단은 신장 생검을 포함하는, 방법.
실시형태 82: 실시형태 1 내지 실시형태 81 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 3개월 동안 소변에서의 약 0.5 그램 이상의 단백질의 평균을 배설하는, 방법.
실시형태 83: 실시형태 1 내지 실시형태 82 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 3개월 동안 소변에서의 약 0.75 그램 이상의 단백질의 평균을 배설하는, 방법.
실시형태 84: 실시형태 1 내지 실시형태 82 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 3개월 동안 매일 소변에서의 약 1 그램 이상의 단백질의 평균을 배설하는, 방법.
실시형태 85: 실시형태 1 내지 실시형태 84 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 3개월 동안 약 20 내지 약 90 mL/분/1.73 m2의 평균 eGFR을 갖는, 방법.
실시형태 86: 실시형태 1 내지 실시형태 85 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 3개월 동안 약 30 내지 약 90 mL/분/1.73 m2의 평균 eGFR을 갖는, 방법.
실시형태 87: 실시형태 1 내지 실시형태 85 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 3개월 동안 약 20 내지 약 60 mL/min/1.73 m2의 평균 eGFR을 갖는, 방법.
실시형태 88: 실시형태 1 내지 실시형태 87 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 3개월 동안 약 4% 내지 약 6%의 평균 HbA1c를 갖는, 방법.
실시형태 89: 실시형태 1 내지 실시형태 88 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 3개월 동안 약 125 mg/dL 이하의 평균 공복 혈당 수치를 갖는, 방법.
실시형태 90: 실시형태 1 내지 실시형태 89 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 정상 생리학적 범위 내에서 칼륨 수치를 유지하는, 방법.
실시형태 91: 실시형태 1 내지 실시형태 90 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 정상 생리학적 범위 내에서 나트륨 수치를 유지하는, 방법.
실시형태 92: 실시형태 1 내지 실시형태 91 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 ALT/AST 수치와 대략 동일한 ALT/AST 수치를 갖는, 방법.
실시형태 93: 실시형태 1 내지 실시형태 92 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 동안 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 빌리루빈 수치와 대략 동일한 빌리루빈 수치를 갖는, 방법.
실시형태 94: 실시형태 1 내지 실시형태 93 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서의 체액 보유는 이뇨제에 의해 관리 가능한, 방법.
실시형태 95: 실시형태 1 내지 실시형태 94 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 15일 내지 약 30일 후에 약 20% 내지 약 80%만큼 저감되는, 방법.
실시형태 96: 실시형태 95에 있어서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 약 35% 내지 약 80%만큼 저감되는, 방법.
실시형태 97: 실시형태 1 내지 실시형태 96 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 15일 내지 약 30일 후에 약 100 mg/dL 내지 약 500 mg/dL만큼 저감되는, 방법.
실시형태 98: 실시형태 1 내지 실시형태 97 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 소변에서의 단백질의 양은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 15일 내지 약 30일 후에 약 500 mg/dL 내지 약 900 mg/dL만큼 저감되는, 방법.
실시형태 99: 실시형태 1 내지 실시형태 98 중 어느 하나에 있어서, ESRD를 발생시킬 대상체의 위험은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 6개월 내지 약 24개월 후에 약 20% 내지 약 99%만큼 저감되는, 방법.
실시형태 100: 실시형태 1 내지 실시형태 99 중 어느 하나에 있어서, ESRD를 발생시킬 대상체의 위험은 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 12개월 내지 약 24개월 후에 약 20% 내지 약 99%만큼 저감되는, 방법.
실시형태 101: 실시형태 1 내지 실시형태 100 중 어느 하나에 있어서, eGFR의 감소의 평균 속도는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 3개월 동안 약 0.75 mL/분/년 내지 약 6 mL/분/년인, 방법.
실시형태 102: 실시형태 1 내지 실시형태 101 중 어느 하나에 있어서, eGFR의 감소의 평균 속도는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 3개월 동안 약 3 mL/분/년 내지 약 6 mL/분/년인, 방법.
실시형태 103: 실시형태 1 내지 실시형태 102 중 어느 하나에 있어서, eGFR의 감소의 평균 속도는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 전의 적어도 약 3개월 동안 약 4 mL/분/년 내지 약 5 mL/분/년인, 방법.
실시형태 104: 실시형태 1 내지 실시형태 103 중 어느 하나에 있어서, eGFR의 감소의 평균 속도는 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료의 약 6개월 내지 약 24개월 후에 약 15% 내지 약 30%만큼 저감되는, 방법.
실시형태 105: 실시형태 1 내지 실시형태 104 중 어느 하나에 있어서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 0.20 mg 내지 약 1.5 mg의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
실시형태 106: 실시형태 1 내지 실시형태 105 중 어느 하나에 있어서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 0.25 mg 내지 약 1.25 mg의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
실시형태 107: 실시형태 1 내지 실시형태 106 중 어느 하나에 있어서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 0.40 mg 내지 약 0.85 mg의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
실시형태 108: 실시형태 1 내지 실시형태 107 중 어느 하나에 있어서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 0.75 mg의 아트라센탄 또는 동등한 양의 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
실시형태 109: 실시형태 1 내지 실시형태 108 중 어느 하나에 있어서, ET1, TGF, PDGF, CTGF, MMP, TIMPS, IGF1, DPEP1, ASL, AMN, ALPL, SLC6A19, IL-6, NF-kB, PKC, PI3K, Src, Ras, ERK1/2, Rho, Rac, Akt, mTOR, NAPDH 산화효소, MAPK, cPLA2, TNF-α, IL-1, CAM, COX-2, iNOS, JAK, STAT3, PI3K, Akt/PKB, IKKs, IkBs, NF-kB, MAPK, Ras, Raf, MEK, ERK, MCP1, Cntfr, Il1b, Csf1, Il2ra, Map3k8, Il1r1, Pfkfb3, Nr4a1, Gem, Fosl2, Klf4, F3, Nfkbia, Ifit2, Nr4a2, Klf2, Jag1, Dnajb4, Il1b, Spsb1, Btg2, Atf3, Csf1, Trib1, Zbtb10, Btg1, Rhob, Nfat5, Edn1, Rel, Nr4a3, Nfkb1, Serpine1, Ccl20, Per1, Cxcl2, Map3k8, Traf1, Pik3r1, Pdgfra, Nfkbia, Pik3cg, Pla2g4a, Tiam1 및 Pdgfb 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
실시형태 110: 실시형태 1 내지 실시형태 109 중 어느 하나에 있어서, ET1, TGF, PDGF, CTGF, MMP, TIMPS, IGF1, DPEP1, ASL, AMN, ALPL, SLC6A19, IL-6, NF-kB, PKC, PI3K, Src, Ras, ERK1/2, Rho, Rac, Akt, mTOR, NAPDH 산화효소, MAPK, cPLA2, TNF-α, IL-1, CAM, COX-2, iNOS, JAK, STAT3, PI3K, Akt/PKB, IKKs, IkBs, NF-kB, MAPK, Ras, Raf, MEK, ERK 및 MCP1 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
실시형태 111: 실시형태 1 내지 실시형태 110 중 어느 하나에 있어서, Cntfr, Il1b, Csf1, Il2ra, Map3k8, Il1r1, Pfkfb3, Nr4a1, Gem, Fosl2, Klf4, F3, Nfkbia, Ifit2, Nr4a2, Klf2, Jag1, Dnajb4, Il1b, Spsb1, Btg2, Atf3, Csf1, Trib1, Zbtb10, Btg1, Rhob, Nfat5, Edn1, Rel, Nr4a3, Nfkb1, Serpine1, Ccl20, Per1, Cxcl2, Map3k8, Traf1, Pik3r1, Pdgfra, Nfkbia, Pik3cg, Pla2g4a, Tiam1 및 Pdgfb 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
실시형태 112: 실시형태 1 내지 실시형태 108 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 ET1, TGF, PDGF, CTGF, MMP, TIMPS, IGF1, DPEP1, ASL, AMN, ALPL, SLC6A19, NF-kB 및 IL6 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
실시형태 113: 실시형태 109에 있어서, 발현 및/또는 활성을 결정하는 것은 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 전에 수행되는, 방법.
실시형태 114: 실시형태 109에 있어서, 발현 및/또는 활성을 결정하는 것은 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 후에 수행되는, 방법.
실시형태 115: 실시형태 1 내지 실시형태 114 중 어느 하나에 있어서, 치료학적 유효량의 SGLT-2 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
실시형태 116: 실시형태 115에 있어서, SGLT-2 억제제는 다파글리플로진, 카나글리플로진, 이프라글리플로진, 엠파글리포진, 벡사글리플로진, 리코글리플로진, 야나글리플로진(XZP-5695), 토포글리플로진, 에르투글리플로진, 헤나글리플로진(SHR-3824), 에나보글리플로진(DWP-16001), TA-1887 (3-(4-사이클로프로필벤질)-4-플루오로-1-(β-D-글루코피라노실)-1H-인돌), 인돌-N-글리코사이드 18(3-(4-에틸벤질)-1-(β-D-글루코피라노실)-1H-인돌), 소타글리플로진, 루세오글리플로진, 세르글리플로진 에타보네이트, 레모글리플로진, 레모글리플로진 에타보네이트 및 T-1095(((2R,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-(벤조퓨란-5-일)프로파노일)-3-하이드록시-5-메틸페녹시)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일) 에타보네이트)로부터 선택되는, 방법.
실시형태 117: 실시형태 115 또는 실시형태 116에 있어서, SGLT-2 억제제는 벡사글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 에르투글리플로진, 이프라글리플로진, 루세오글리플로진, 레모글리플로진, 세르플리플로진, 리코플리글로진, 소타글리플로진 및 토포글리플로진으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 118: 실시형태 115 내지 실시형태 117 중 어느 하나에 있어서, SGLT-2 억제제는 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진 또는 에르투글리플로진인, 방법.
실시형태 119: 실시형태 115 내지 실시형태 117 중 어느 하나에 있어서, SGLT-2 억제제는 카나글리플로진인, 방법.
실시형태 120: 실시형태 115 내지 실시형태 117 중 어느 하나에 있어서, SGLT-2 억제제는 다파글리플로진인, 방법.
실시형태 121: 실시형태 115 내지 실시형태 117 중 어느 하나에 있어서, SGLT-2 억제제는 엠파글리플로진인, 방법.
실시형태 122: 실시형태 115 내지 실시형태 117 중 어느 하나에 있어서, SGLT-2 억제제는 에르투글리플로진인, 방법.
실시형태 123: 실시형태 115 내지 실시형태 122 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 SGLT-2 억제제 및 하나 이상의 ACE 억제제 및/또는 하나 이상의 ARB가 투여되는, 방법.
실시형태 124: 실시형태 115 내지 실시형태 123 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 SGLT-2 억제제 및 하나 이상의 ACE 억제제가 투여되는, 방법.
실시형태 125: 실시형태 115 내지 실시형태 123 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 SGLT-2 억제제 및 하나 이상의 ARB가 투여되는, 방법.
실시형태 126: 실시형태 115 내지 실시형태 123 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 SGLT-2 억제제 및 ACE 억제제가 투여되는, 방법.
실시형태 127: 실시형태 115 내지 실시형태 123 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 SGLT-2 억제제 및 ARB가 투여되는, 방법.
실시형태 128: 실시형태 115 내지 실시형태 123 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 SGLT-2 억제제, ACE 억제제 및 ARB가 투여되는, 방법.
실시형태 129: 사구체간질 세포 활성화를 억제하는 방법으로서, 사구체간질 세포를 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 130: 실시형태 129에 있어서, 사구체간질 활성화는 IgA 면역 복합체에 의해 유도되는, 방법.
실시형태 131: 실시형태 129에 있어서, 사구체간질 활성화는 IgA 면역 복합체의 존재와 연관된, 방법.
실시형태 132: 실시형태 129에 있어서, 사구체간질 세포 활성화를 억제하는 것은 사구체간질 세포 증식을 나타내는 하나 이상의 바이오마커의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 133: 실시형태 129에 있어서, 사구체간질 세포 활성화를 억제하는 것은 사구체간질 세포 염증을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 134: 실시형태 133에 있어서, 사구체간질 세포 염증을 저감시키는 것은 IL6, MCP1, 또는 사구체간질 세포 염증을 나타내는 다른 바이오마커 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 135: 실시형태 134에 있어서, 사구체간질 세포 염증을 저감시키는 것은 IL-6 신호전달을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 136: 실시형태 129에 있어서, 사구체간질 세포 활성화를 억제하는 것은 사구체간질 세포에서 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 137: 실시형태 136에 있어서, 사구체간질 세포에서 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것은 TGF, PDGF, CTGF, MMP, TIMPS, 또는 사구체간질 세포 섬유증을 나타내는 다른 바이오마커 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 138: 실시형태 136 또는 실시형태 137에 있어서, 사구체간질 세포에서 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것은 ET1, TGF, PDGF, CTGF, MMP, TIMPS, IGF1, DPEP1, ASL, AMN, ALPL, SLC6A19, IL-6, NF-kB, PKC, PI3K, Src, Ras, ERK1/2, Rho, Rac, Akt, mTOR, NAPDH 산화효소, MAPK, cPLA2, TNF-α, IL-1, CAM, COX-2, iNOS, JAK, STAT3, PI3K, Akt/PKB, IKKs, IkBs, NF-kB, MAPK, Ras, Raf, MEK, ERK, MCP1, Cntfr, Il1b, Csf1, Il2ra, Map3k8, Il1r1, Pfkfb3, Nr4a1, Gem, Fosl2, Klf4, F3, Nfkbia, Ifit2, Nr4a2, Klf2, Jag1, Dnajb4, Il1b, Spsb1, Btg2, Atf3, Csf1, Trib1, Zbtb10, Btg1, Rhob, Nfat5, Edn1, Rel, Nr4a3, Nfkb1, Serpine1, Ccl20, Per1, Cxcl2, Map3k8, Traf1, Pik3r1, Pdgfra, Nfkbia, Pik3cg, Pla2g4a, Tiam1 및 Pdgfb 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 139: 실시형태 136 또는 실시형태 137에 있어서, 사구체간질 세포에서 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것은 ET1, TGF, PDGF, CTGF, MMP, TIMPS, IGF1, DPEP1, ASL, AMN, ALPL, SLC6A19, IL-6, NF-kB, PKC, PI3K, Src, Ras, ERK1/2, Rho, Rac, Akt, mTOR, NAPDH 산화효소, MAPK, cPLA2, TNF-α, IL-1, CAM, COX-2, iNOS, JAK, STAT3, PI3K, Akt/PKB, IKKs, IkBs, NF-kB, MAPK, Ras, Raf, MEK, ERK 및 MCP1 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 140: 실시형태 136 또는 실시형태 137에 있어서, 사구체간질 세포에서 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것은 Cntfr, Il1b, Csf1, Il2ra, Map3k8, Il1r1, Pfkfb3, Nr4a1, Gem, Fosl2, Klf4, F3, Nfkbia, Ifit2, Nr4a2, Klf2, Jag1, Dnajb4, Il1b, Spsb1, Btg2, Atf3, Csf1, Trib1, Zbtb10, Btg1, Rhob, Nfat5, Edn1, Rel, Nr4a3, Nfkb1, Serpine1, Ccl20, Per1, Cxcl2, Map3k8, Traf1, Pik3r1, Pdgfra, Nfkbia, Pik3cg, Pla2g4a, Tiam1 및 Pdgfb 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 141: 실시형태 136 또는 실시형태 137에 있어서, 사구체간질 세포에서 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것은 NF-κB 신호전달 및/또는 PDGF 신호전달을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 142: 실시형태 136 내지 실시형태 141 중 어느 하나에 있어서, 사구체간질 세포에서 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것은 사구체간질 세포에 의한 기질 분비를 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 143: 실시형태 142에 있어서, 사구체간질 세포에 의한 기질 분비의 저감은 사구체간질 세포에 의한 과도한 기질 분비의 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 144: IgA 면역 복합체와 접촉하는 사구체간질 세포의 활성화를 저감시키는 방법으로서, 사구체간질 세포를 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 145: 실시형태 144에 있어서, 사구체간질 세포의 활성화를 저감시키는 것은 사구체간질 세포 증식을 나타내는 하나 이상의 바이오마커의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 146: 실시형태 144에 있어서, 사구체간질 세포의 활성화를 저감시키는 것은 사구체간질 세포 염증을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 147: 실시형태 146에 있어서, 사구체간질 세포 염증을 저감시키는 것은 IL6, MCP1, 또는 사구체간질 세포 염증을 나타내는 다른 바이오마커 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 148: 실시형태 144에 있어서, 사구체간질 세포의 활성화를 저감시키는 것은 사구체간질 세포에서 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 149: 실시형태 148에 있어서, 사구체간질 세포에서 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것은 TGF, PDGF, CTGF, MMP, TIMPS, 또는 사구체간질 세포 섬유증을 나타내는 다른 바이오마커 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 150: 실시형태 148 또는 실시형태 149에 있어서, 사구체간질 세포에서 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것은 ET1, TGF, PDGF, CTGF, MMP, TIMPS, IGF1, DPEP1, ASL, AMN, ALPL, SLC6A19, IL-6, NF-kB, PKC, PI3K, Src, Ras, ERK1/2, Rho, Rac, Akt, mTOR, NAPDH 산화효소, MAPK, cPLA2, TNF-α, IL-1, CAM, COX-2, iNOS, JAK, STAT3, PI3K, Akt/PKB, IKKs, IkBs, NF-kB, MAPK, Ras, Raf, MEK, ERK, MCP1, Cntfr, Il1b, Csf1, Il2ra, Map3k8, Il1r1, Pfkfb3, Nr4a1, Gem, Fosl2, Klf4, F3, Nfkbia, Ifit2, Nr4a2, Klf2, Jag1, Dnajb4, Il1b, Spsb1, Btg2, Atf3, Csf1, Trib1, Zbtb10, Btg1, Rhob, Nfat5, Edn1, Rel, Nr4a3, Nfkb1, Serpine1, Ccl20, Per1, Cxcl2, Map3k8, Traf1, Pik3r1, Pdgfra, Nfkbia, Pik3cg, Pla2g4a, Tiam1 및 Pdgfb 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 151: 실시형태 148 또는 실시형태 149에 있어서, 사구체간질 세포에서 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것은 ET1, TGF, PDGF, CTGF, MMP, TIMPS, IGF1, DPEP1, ASL, AMN, ALPL, SLC6A19, IL-6, NF-kB, PKC, PI3K, Src, Ras, ERK1/2, Rho, Rac, Akt, mTOR, NAPDH 산화효소, MAPK, cPLA2, TNF-α, IL-1, CAM, COX-2, iNOS, JAK, STAT3, PI3K, Akt/PKB, IKKs, IkBs, NF-kB, MAPK, Ras, Raf, MEK, ERK 및 MCP1 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 152: 실시형태 148 또는 실시형태 149에 있어서, 사구체간질 세포에서 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것은 Cntfr, Il1b, Csf1, Il2ra, Map3k8, Il1r1, Pfkfb3, Nr4a1, Gem, Fosl2, Klf4, F3, Nfkbia, Ifit2, Nr4a2, Klf2, Jag1, Dnajb4, Il1b, Spsb1, Btg2, Atf3, Csf1, Trib1, Zbtb10, Btg1, Rhob, Nfat5, Edn1, Rel, Nr4a3, Nfkb1, Serpine1, Ccl20, Per1, Cxcl2, Map3k8, Traf1, Pik3r1, Pdgfra, Nfkbia, Pik3cg, Pla2g4a, Tiam1 및 Pdgfb 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 153: 실시형태 148 내지 실시형태 152 중 어느 하나에 있어서, 사구체간질 세포에서 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것은 사구체간질 세포에 의한 기질 분비를 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 154: 실시형태 153에 있어서, 사구체간질 세포에 의한 기질 분비를 저감시키는 것은 사구체간질 세포에 의한 과도한 기질 분비를 나타내는 하나 이상의 바이오마커의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 155: 실시형태 144에 있어서, 사구체간질 세포의 활성화를 저감시키는 것은 원치 않는 사구체간질 세포 이동을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 156: 실시형태 129 내지 실시형태 155 중 어느 하나에 있어서, 접촉은 시험관내 발생하는, 방법.
실시형태 157: 실시형태 129 내지 실시형태 155 중 어느 하나에 있어서, 접촉은 생체내 발생하는, 방법.
실시형태 158: IgA 신장병증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 IgA 신장병증을 치료하는 방법으로서,
a) 대상체가 신장에서 IgA-면역 복합체 침착을 갖는다는 것을 결정하는 단계; 및
b) 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 159: 실시형태 158에 있어서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았던, 방법.
실시형태 160: 실시형태 158에 있어서, 대상체는 HIV 관련된 신장병증으로 과거에 진단되지 않았던, 방법.
실시형태 161: 실시형태 158 내지 실시형태 160 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 암으로 현재 진단되지 않은, 방법.
실시형태 162: 실시형태 158 내지 실시형태 160 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 암에 대해 현재 치료되지 않는, 방법.
실시형태 163: 실시형태 158 내지 실시형태 160 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 암으로 과거에 진단되지 않았던, 방법.
실시형태 164: 실시형태 163에 있어서, 암은 폐암 또는 전립선암인, 방법.
실시형태 165: IgA 신장병증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 IgA 신장병증을 치료하는 방법으로서,
a) 대상체가 사구체간질 활성화의 상승된 수준을 갖는다는 것을 결정하는 단계; 및
b) 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 166: 실시형태 165에 있어서, 사구체간질 활성화의 상승된 수준을 결정하는 것은 대상체로부터 샘플을 수득하는 것 및 이것에서 사구체간질 활성화의 수준을 평가하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 167: 실시형태 166에 있어서, 샘플은 신장 생검 샘플인, 방법.
실시형태 168: 실시형태 166 또는 실시형태 167에 있어서, 샘플은 사구체간질 세포에 의한 기질 분비, IgA-면역 복합체 침착, 사구체간질 세포 증식 및 내부모세관 세포 증식 중 하나 이상의 상승된 수준을 나타내는, 방법.
실시형태 169: 실시형태 166 내지 실시형태 168 중 어느 하나에 있어서, 샘플은 IgA-면역 복합체 침착의 상승된 수준을 나타내는, 방법.
실시형태 170: 실시형태 165 내지 실시형태 169 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 전에 1년에 걸쳐 3회 연속 판독 중 적어도 2회에서 적어도 1 g/일의 단백뇨를 갖는 것으로 결정되었던, 방법.
실시형태 171: 실시형태 165 내지 실시형태 170 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 전에 적어도 12주 동안 RAS 억제제의 최대로 관용된 안정한 용량이 투여되었던, 방법.
실시형태 172: 실시형태 165 내지 실시형태 171 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 RAS 억제제 및 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 최대로 관용된 안정한 용량이 동시에 투여되는, 방법.
실시형태 173: 실시형태 165 내지 실시형태 171 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 전에 혈뇨를 갖는 것으로 결정되었던, 방법.
실시형태 174: 실시형태 173에 있어서, 혈뇨는 미세혈뇨인, 방법.
실시형태 175: 실시형태 173에 있어서, 혈뇨는 육안적 혈뇨인, 방법.
실시형태 176: 실시형태 165 내지 실시형태 175 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 전에 적어도 30 mL/분/1.73 m2의 eGFR을 갖는 것으로 결정되었던, 방법.
실시형태 177: 실시형태 165 내지 실시형태 176 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았던, 방법.
실시형태 178: 실시형태 165 내지 실시형태 177 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 HIV 관련된 신장병증으로 과거에 진단되지 않았던, 방법.
실시형태 179: 실시형태 165 내지 실시형태 178 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 암으로 현재 진단되지 않은, 방법.
실시형태 180: 실시형태 165 내지 실시형태 178 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 암에 대해 현재 치료되지 않는, 방법.
실시형태 181: 실시형태 165 내지 실시형태 178 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 암으로 과거에 진단되지 않았던, 방법.
실시형태 182: 실시형태 181에 있어서, 암은 폐암 또는 전립선암인, 방법.
실시형태 183: 실시형태 165 내지 실시형태 182 중 어느 하나에 있어서, 샘플에서 사구체간질 활성화의 수준을 평가하는 것은 혈청 분석, 소변검사, 광학 현미경검사 및 면역형광 현미경검사 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
실시형태 184: IgA 신장병증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 IgA 신장병증을 치료하는 방법으로서,
a) 대상체가 신장에서 IgA-면역 복합체의 상승된 수준을 갖는다는 것을 결정하는 단계; 및
b) 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 185: 실시형태 184에 있어서, 신장에서 IgA-면역 복합체의 상승된 수준을 결정하는 것은 대상체로부터 신장 생검 샘플을 수득하는 것 및 이것에서 IgA-면역 복합체의 수준을 평가하는 것을 포함하는, 방법.
실시형태 186: 실시형태 184 또는 실시형태 185에 있어서, 샘플은 사구체간질 세포에 의한 기질 분비, 사구체간질 세포 활성화, 사구체간질 세포 증식 및 내부모세관 세포 증식 중 하나 이상의 상승된 수준을 나타내는, 방법.
실시형태 187: 실시형태 184 내지 실시형태 186 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 전에 1년에 걸쳐 3회 연속 판독 중 적어도 2회에서 적어도 1 g/일의 단백뇨를 갖는 것으로 결정되었던, 방법.
실시형태 188: 실시형태 184 내지 실시형태 187 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 전에 적어도 12주 동안 RAS 억제제의 최대로 관용된 안정한 용량이 투여되었던, 방법.
실시형태 189: 실시형태 184 내지 실시형태 188 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 RAS 억제제 및 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 최대로 관용된 안정한 용량이 동시에 투여되는, 방법.
실시형태 190: 실시형태 184 내지 실시형태 189 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 전에 혈뇨를 갖는 것으로 결정되었던, 방법.
실시형태 191: 실시형태 190에 있어서, 혈뇨는 미세혈뇨인, 방법.
실시형태 192: 실시형태 190에 있어서, 혈뇨는 육안적 혈뇨인, 방법.
실시형태 193: 실시형태 184 내지 실시형태 192 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 전에 적어도 30 mL/분/1.73 m2의 eGFR을 갖는 것으로 결정되었던, 방법.
실시형태 194: 실시형태 184 내지 실시형태 193 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았던, 방법.
실시형태 195: 실시형태 184 내지 실시형태 194 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 HIV 관련된 신장병증으로 과거에 진단되지 않았던, 방법.
실시형태 196: 실시형태 184 내지 실시형태 195 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 암으로 현재 진단되지 않은, 방법.
실시형태 197: 실시형태 184 내지 실시형태 196 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 암에 대해 현재 치료되지 않는, 방법.
실시형태 198: 실시형태 184 내지 실시형태 197 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 암으로 과거에 진단되지 않았던, 방법.
실시형태 199: 실시형태 196 내지 실시형태 198 중 어느 하나에 있어서, 암은 폐암 또는 전립선암인, 방법.
실시형태 200: 실시형태 185 내지 실시형태 199 중 어느 하나에 있어서, 샘플에서 IgA-면역 복합체의 수준을 평가하는 것은 혈청 분석, 소변검사, 광학 현미경검사 및 면역형광 현미경검사 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
실시형태 201: 실시형태 158 내지 실시형태 200 중 어느 하나에 있어서, SGLT-2 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
실시형태 202: 실시형태 201에 있어서, SGLT-2 억제제는 다파글리플로진, 카나글리플로진, 이프라글리플로진, 엠파글리포진, 벡사글리플로진, 리코글리플로진, 야나글리플로진(XZP-5695), 토포글리플로진, 에르투글리플로진, 헤나글리플로진(SHR-3824), 에나보글리플로진(DWP-16001), TA-1887 (3-(4-사이클로프로필벤질)-4-플루오로-1-(β-D-글루코피라노실)-1H-인돌), 인돌-N-글리코사이드 18(3-(4-에틸벤질)-1-(β-D-글루코피라노실)-1H-인돌), 소타글리플로진, 루세오글리플로진, 세르글리플로진 에타보네이트, 레모글리플로진, 레모글리플로진 에타보네이트 및 T-1095(((2R,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(3-(벤조퓨란-5-일)프로파노일)-3-하이드록시-5-메틸페녹시)-3,4,5-트리하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일) 에타보네이트)로부터 선택되는, 방법.
실시형태 203: 실시형태 200 또는 실시형태 201에 있어서, SGLT-2 억제제는 벡사글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 에르투글리플로진, 이프라글리플로진, 루세오글리플로진, 레모글리플로진, 세르플리플로진, 리코플리글로진, 소타글리플로진 및 토포글리플로진으로부터 선택되는, 방법.
실시형태 204: 실시형태 201 내지 실시형태 203 중 어느 하나에 있어서, SGLT-2 억제제는 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진 또는 에르투글리플로진인, 방법.
실시예
실시예 1. 인간 IgA 신장병증의 세포 모델을 사용한 시험관내 연구.
배양물 중의 1차 인간 사구체간질 세포는 인간 IgA 신장병증 환자로부터 단리되거나 시험관내 생성된 병원성 dgIgA 면역 복합체에 의해 자극된다. 면역 복합체를 야기하는 이들 질환에 대한 증식뿐만 아니라 친-염증성(pro-inflammatory) 반응 및 친-섬유증성(pro-fibrotic) 반응은 48시간 내에 사구체간질 세포에서 관찰된다. 세포는 적절한 매질 중에 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 아트라센탄 하이드로클로라이드)에 의해 치료된다. 증식, 친-염증성 반응 및/또는 친-섬유증성 반응의 변화를 측정한다. 이 연구의 결과는 아트라센탄이 시험관내 모델에서 IgA 신장병증에서 기저 질환 과정을 약화시키는 정도를 나타낼 것이다.
실시예 2. IgA 신장병증을 갖는 환자에서 아트라센탄의 무작위화된, 이중 맹검, 위약 제어된 효능 및 안전성 연구
이 실시예는 지속적인 단백뇨 및 빠른 신장 진행의 위험에 의해 레닌 안지오텐신 시스템(RAS) 억제제에 대한 IgA 신장병증 환자에 대한 아트라센탄의 무작위화된, 이중 맹검, 위약 제어된 효능 및 안전성 연구를 기재한다.
연구 개관
이 프로토콜은 2개의 기간을 포함한다. 제1 기간은 6주에 걸쳐 매일 아트라센탄 0.75 mg의 안전성 및 관용성을 확인하기 위해 IgA 신장병증을 갖는 대략 20명 내지 30명의 환자의 오픈 라벨 치료를 수반한다. 모든 환자가 치료의 적어도 6주를 완료한 후, 독립 데이터 모니터링 위원회(DMC: independent Data Monitoring Committee)는 불리한 사건, 실험실 연구 및 활력 징후를 포함하는 모든 이용 가능한 안전성 데이터를 검토하고, 안전성 프로파일이 이전의 임상 경험과 일치하는지에 관해 추천하고, 안전성 데이터는 더 큰 무작위화된 연구에서 계속적인 평가를 뒷받침한다. DMC가 무작위화된 연구로의 진행을 추천하면, 초기 오픈 라벨 환자는 110주(대략 2년) 동안 오픈 라벨 치료를 계속해서 받는다.
제2 기간은 110주 동안 매일 아트라센탄 0.75 mg 또는 일치된 위약을 받도록 1:1 무작위화된 대략 350명 내지 400명의 환자의 이중 맹검, 위약 제어된 연구를 수반한다. 환자는 신장 기능의 혈액 및 소변 마커뿐만 아니라 안전성 평가를 정기적으로 추적된다.
초기 오픈 라벨 코호트 및 무작위화된 이중 맹검 코호트 둘 모두는 제110주에 걸쳐 치료가 배정되어 받는다. 모든 환자는 후속하여 제110주에 시험약을 중단하고, 제114주에 안전성 추적관찰/연구 완료 방문을 위해 돌아간다. 제114주 전에 치료를 중단한 임의의 환자는 시험약의 마지막 용량 후 대략 4주에 안전성 추적관찰 방문을 겪는다. 안전성 추적관찰 방문 후, 치료를 조기에 중단한 환자는 연구 평가변수에 대한 데이터를 제공하기 위해 분기별로 효능 평가를 위해 연구에 있도록 장려된다.
목적:
이 연구의 1차 목적은 하기이다:
(1) IgA 신장병증 환자에서 매일 아트라센탄 0.75 mg의 단기간 안전성 및 관용성을 확인하기 위해; 그리고
(2) 위약과 비교하여 24주에 단백뇨 수준에 대한 아트라센탄의 효과를 평가하기 위해.
2차 목적은 하기이다:
(3) 기준선과 제114주(무작위화된 치료의 중단 후 4주) 사이의 추정된 사구체 여과율(eGFR)을 늦추는 것에 대한 아트라센탄의 효과를 평가하기 위해;
(4) 아트라센탄과 위약 사이의 eGFR의 변화의 2년 치료중 속도(무작위화된 치료의 제6주 내지 제110주에 eGFR 기울기)를 비교하기 위해; 그리고
(5) 제24주에 아트라센탄과 위약 사이의 1 g/일 미만으로 단백뇨 저감을 갖는 부분 임상 반응을 달성한 환자의 백분율을 비교하기 위해.
탐색적 목적은 하기이다:
(6) 제6주와 제114주 사이의 각각의 시점에 부분 반응 및 완전한 반응을 달성한 환자의 백분율을 평가하기 위해;
(7) 위약과 비교하여 아트라센탄을 받는 환자의 삶의 질(QOL)을 평가하기 위해; 그리고
(8) 탐색적 노출-반응 분석을 뒷받침하는 아트라센탄의 정상 상태 약동학을 평가하기 위해.
대상체의 수
대략 20명 내지 30명의 환자는 2상 안전성 기간에 등록하고, 대략 350명 내지 400명의 환자는 무작위화된 이중 맹검 기간으로 등록한다.
안전성 이외의 이유로 초기 오픈 라벨 기간을 중단한 환자는 치료의 적어도 6주 후 적절한 안전성 데이터 검토를 보장하도록 의뢰자의 결정으로 대체될 수 있다.
연구 장소의 수: 세계적으로 대략 120개의 장소
포함을 위한 조건:
하기는 포함 기준이다. 환자는, 등록되기 위해 하기 포함 기준의 모두를 충족해야 한다:
(1) 18세 이상의 남성 및 여성 환자;
(2) 2차 원인으로 인하지 않은 IgA 신장병증의 생검 입증된 진단;
(3) 스크리닝 전의 적어도 12주 동안 RAS 억제제의 최대로 관용된 안정한 용량을 받음;
(4) 스크리닝 시 및 이전 년도에 걸쳐 3회 연속 판독의 적어도 2회에 적어도 1 g/일의 단백뇨;
(5) 스크리닝 시 적어도 30 mL/분/1.73 m2의 eGFR;
(6) 연구에 걸쳐 프로토콜에 규정된 것과 같은 고도로 효과적인 형태의 피임을 견디고자 하는 의지; 그리고
(7) 사면 사전 동의를 제공하고 모든 연구 방문 및 연구 절차를 준수하고자 하는 의지 및 능력.
배제 기준
하기는 배제 기준이다; 환자는, 등록되기 위해 하기 배제 기준의 어느 것도 충족하지 않아야 한다:
(1) 당뇨병성 신장 질환, 고혈압성 신장 질환 또는 다른 원발성 사구체병증을 포함하는 만성 신장 질환의 다른 원인의 동시 진단(concurrent diagnosis). 잘 조절된 고혈압의 병력이 허용 가능함;
(2) 신장 생검에서의 사구체의 25% 초과에서 세포 사구체 반월체의 존재(생검이 스크리닝의 6개월 내에 이용 가능하면) 또는 빠르게 진행성인 사구체신염(RPGN)의 임상적 의심;
(3) 장기 이식의 병력;
(4) 과거 6개월에 적어도 2주 동안 전신 면역억제제 약제(또는 조사 물질)의 사용;
(5) 스크리닝 시 160 초과의 수축기 또는 100 초과의 확장기의 혈압;
(6) 심부전의 병력 또는 체액 과잉과 관련한 병태, 예컨대 비조절된 말초 부종, 흉막 삼출 또는 복수에 대한 과거의 입원 허가;
(7) 임상적으로 유의미한 간 질환 및 정상의 상한의 2배 초과의 아미노기전이효소 또는 빌리루빈 값의 병력;
(8) 스크리닝 시 9 g/dL 미만의 헤모글로빈 또는 스크리닝의 3개월 내에 빈혈에 대한 수혈의 과거의 병력;
(9) 적어도 5년 동안 암이 없는 경우를 제외한 악성종양 또는 계속적 치료를 요하지 않는 비흑색종 피부암의 병력;
(10) 여성의 연구 기간 동안 임신, 모유 수유 또는 임신하려는 의향;
(11) 남성의 연구 기간 동안 아이의 아빠가 되려는 의향;
(12) 스크리닝 전 1개월(또는 물질의 5 반감기, 어느 것이든 긴 것) 내에 임의의 조사 물질 또는 생물학적 물질을 받음;
(13) 시험자의 의견으로, 연구의 결과를 혼란스럽게 하거나 연구에의 참여에 의해 환자에게 추가 위험을 줄 수 있는, 공존하는 임상적으로 유의미한, 불안정한 또는 비조절되는 심혈관, 폐, 간, 신장, 위장, 비뇨생식기, 혈액학적, 응고, 면역학적, 내분비/대사, 또는 다른 의학적 장애; 또는
(14) 알코올 또는 불법 약물 관련된 장애의 병력.
주석: 과거에 부적격인 환자의 스크리닝은 의학 모니터 요원의 허가에 의해 반복될 수 있다.
시험 제품(들), 용량, 및 투여 방식:
오픈 라벨 기간에서의 환자는 경구 투여에 의해 매일 1회 아트라센탄 0.75 mg을 받는다. 무작위화된 이중 맹검 기간에서의 환자는 경구 투여에 의해 매일 1회 아트라센탄 0.75 mg 또는 경구 투여에 의해 매일 1회 상응 위약을 받는다.
무작위화된 연구 기간 동안 치료 배정은 대화식 음성/웹 반응 시스템(IXRS)에 의해 결정된다. 환자, 시험자 및 의뢰자는 배정된 연구 치료에 대한 접촉기회를 갖는다. 의학 응급상황의 경우에 시험자는 환자의 최적 관리를 제공하기 위해 필요하면 IXRS 시스템을 통해 치료 배정을 받을 수 있다. 무작위화는 지역(북아메리카 대 모든 다른 지역) 및 스크리닝 시 기준선 소변 단백질 수준(>2 g/일 대 < 2 g/일)에 의해 계층화된다.
치료 지속기간:
스크리닝 기간: 최대 4주
치료 기간: 110주
안전성 추적관찰: 4주
개별 환자에 대한 총 연구 기간: 최대 118주(대략 2.3년)
평가를 위한 기준: 효능
1차 효능 평가변수는 위약 치료된 환자와 비교하여 아트라센탄 치료된 환자에서 기준선에서 제24주로 단백뇨의 변화(24시간 소변 수집에 기초한 소변 단백질/크레아티닌 비)이다.
핵심 2차 효능 평가변수는 위약 치료된 환자와 비교하여 아트라센탄 치료된 환자에서 기준선에서 안전성 추적관찰/연구 완료 방문(제114주)까지의 값으로부터 계산된 기울기를 통해 측정된 것과 같은 eGFR의 변화의 속도이다.
추가 2차 효능 평가변수는 위약 치료된 환자와 비교하여 아트라센탄 치료된 환자에서 제6주에서 제110주까지의 값으로부터 계산된 만성 기울기를 통해 측정된 것과 같이 치료 중인 2년 동안의 eGFR의 변화의 속도, 및 부분 또는 완전한 임상 반응을 달성한 환자의 퍼센트를 포함한다.
평가를 위한 기준: 안전성
안전성 평가변수는 하기를 포함한다:
(1) 불리한 사건 및 심각한 불리한 사건의 빈도 및 중증도;
(2) 심부전 및/또는 체액 과잉의 사건을 포함하는 특별히 관심 있는 불리한 사건의 빈도 및 중증도; 및
(3) 안전성 실험실, ECG 또는 신체 검사 소견(활력 징후를 포함)에서의 임상적으로 유의미한 변화.
중단 기준
독립 데이터 모니터링 위원회(DMC)는 연구를 모니터링하도록 정해진다. DMC는 안전성 데이터를 검토하도록 주기적으로 만나고, 연구의 지속, 변경, 중단 또는 종결에 관해 추천한다. DMC는 또한 오픈 라벨 기간에 모든 환자에 대한 치료의 적어도 6주의 완료 후 무작위화된 연구로 진행하고자 공식적인 추천을 한다.
오직 필요한 시험약 중단 기준은 임신의 증거 또는 프로토콜 규정 피임 또는 임신 모니터링에 대한 미준수이다. 다른 시험약 중단 기준은 이뇨제 및 의학 관리에 의해 비조절된 체액 과잉 증후군 및 허용 불가능한 독성을 나타내는 임의의 의심되는 시험약 관련된 불리한 사건을 포함할 수 있는 시험자 및 환자 재량에 기초할 수 있다.
제110주 전에 시험약을 중단한 모든 환자는 오직 효능 평가를 위해 제114주에 걸쳐 분기마다 방문을 계속하도록 장려된다.
평가를 위한 기준: 약동학 및 약력학
약물동역학적 평가변수 및 약물역학적 평가변수는 하기와 같다:
(1) 아트라센탄 혈장 수준; 및.
(2) 탐색적 바이오마커.
주석: PK 샘플링은 집단 PK의 발생을 뒷받침하기에 드물다.
통계 방법
치료 집단 정의:
ㆍ 모든 오픈 라벨 참가자는 안전성 분석 및 서술적 비비교적 효능 분석을 위한 오픈 라벨 집단을 포함한다.
ㆍ 임의의 양의 시험약을 받는 모든 무작위화된 참가자는 안전성 및 노출 분석을 위한 안전성 집단을 포함한다.
ㆍ 모든 무작위화된 참가자는 효능 분석을 위해 치료 의향 집단을 포함한다.
ㆍ 임의의 양의 시험약을 받고 적어도 하나의 기준선후 PK 샘플을 갖는 모든 무작위화된 참가자는 PK 집단을 포함한다.
안전성 및 관용성:
치료 그룹에 의해 기술 통계(산술 평균, 표준 편차[SD], 중앙치, 최소 및 최대)에 의해 연속 안전성 데이터가 요약되어 있다. 치료 그룹에 의해 빈도수 및 백분율에 의해 카테고리 안전성 데이터가 요약되어 있다. 불리한 사건은 이용 가능한 가장 통용되는 Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA) 버전을 사용하여 코딩된다. 치료 응급 불리한 사건뿐만 아니라 최대 중증도 및 시험약에 대한 관계를 경험하는 참가자의 수가 요약되어 있다.
치료 그룹 및 프로토콜 특정 수집 시점에 의해 실험실 평가, 활력 징후 평가 및 ECG 매개변수가 요약되어 있다. 치료 그룹에 의한 각각의 프로토콜 규정 시점에서의 기준선으로부터의 변화의 요약이 또한 제시된다. 참가자에 의해 동반 약제가 열거되고 가장 통용되는 세계 보건 기구 약물 사전을 사용하여 코딩된다. 대상체에 의해 의학 병력이 열거되어 있다. 안전성 데이터의 제시 및 분석에 관한 추가의 상세내용은 통계 분석 계획(SAP)에 상세 기술되어 있다.
약동학:
기술 통계(샘플 크기, 산술 평균, SD, 중앙치, 최소, 최대, 기하 평균 및 기하 변동 계수)에 의해 개별 정상 상태 아트라센탄 농도 데이터가 열거되고 요약되어 있다. 이 데이터는 아트라센탄의 더 큰 집단 PK 모델로 자료화될 수 있다. 아트라센탄 약물 수준과 안전성 또는 효능 반응 사이의 상관관계를 조사할 수 있다. 약물동역학 데이터의 통계 분석에 관한 상세내용은 SAP에서 제공된다.
효능 평가:
기술 통계는 인구학 및 기준선 특징의 차이를 평가하도록 사용된다. 1차 효능 평가변수는 24시간 소변 수집 샘플로부터 결정된 것과 같이 소변 단백질 대 크레아티닌 비에서의 기준선으로부터의 제24주까지의 각각의 기준선후 방문으로의 변화이다. 1차 분석은 log 변환된 데이터를 사용하여 수행되고, 모든 데이터를 사용한 반복 측정 분석은 기준선, 제12주 및 제24후에 수집된다. 결측 데이터의 강건성 및 영향을 평가하기 위해 1차 평가변수에서 추가 민감도 분석이 수행된다. 하위그룹 분석은 SAP에 규정된 것처럼 수행된다. 제24주에 1차 평가변수 데이터의 수집 및 분석 후, 무작위화된 연구에서의 환자는 제114주에 연구 완료까지 이들의 배정된 맹검 연구 치료를 계속해서 받는다.
실시예 3. 인간 IgA 신장병증의 세포 모델을 사용한 시험관내 연구.
배양물 중의 1차 인간 사구체간질 세포는 인간 IgA 신장병증 환자로부터 단리된 병원성 갈락토스 결핍 (Gd)-IgA 함유 면역 복합체에 의해 자극되었다. 면역 복합체를 야기하는 이들 질환에 대한 증식뿐만 아니라 친-염증성 반응 및 친-섬유증성 반응은 48시간 내지 72시간 내에 사구체간질 세포에서 관찰되었다. 세포는 아트라센탄에 의해 치료되었고, 증식, 친-염증성 반응, 및/또는 친-섬유증성 반응의 변화가 측정되었다.
구체적으로는, 병원성 IgA 함유 면역 복합체는 IgA 신장병증 환자 또는 연령, 성별 및 민족 일치된 건강한 개체로부터의 혈청으로부터 단리되었다. 동결된 혈청을 BioIVT로부터 구입하고, 자칼린 친화성 크로마토그래피를 사용하여 IgA 함유 면역 복합체를 정제하였다. 간단히, 2 mL의 혈청을 자칼린-아가로스 친화성 칼럼(ThermoFisher)에 적용하고, IgA를 0.1 M 멜리비오스(Sigma Aldrich)에 의해 용리시켰다. 정제된 IgA 함유 면역 복합체는 100K Amicon 여과 유닛을 사용하여 농축되었고, 면역 복합체에서의 총 IgA 및 갈락토스 결핍 IgA(Gd-IgA)의 양은 ELISA(각각 ThermoFisher 및 IBL America)에 의해 측정되었다. ScienCell Research Laboratories로부터 23년령 수컷 공여자로부터의 1차 인간 신장 사구체간질 세포(HRMC)를 구입하였다. 2% FBS 및 독점적 성장 인자를 함유하는 MCM 배지에서 공급자에 의해 추천된 것처럼 HRMC를 배양하였다. 증식 및 사이토카인 생성 실험을 위해, 웰당 5,000개의 세포를 96웰 플레이트에 플레이팅하고, 완전한 배지에서 밤새 배양하고, 이후 성장 인자의 부재 하에 0.5% FBS를 함유하는 MCM 배지로 스위칭하였다. 낮은 혈청 치료의 1일 후, 배지를 최대 72시간 동안 아트라센탄과 함께 또는 이것 없이 정제된 면역 복합체의 존재 하에 0.5% FBS를 함유하는 MCM에 의해 대체하였다. 예를 들어, 문헌[Novak et. al., Kidney International, 67, pp. 504-516; 2005]; 문헌[Novak et. al., Nephrol. Dial. Transplant, 26, pp. 3451-3457]; 문헌[2011; Liang et. al., Cell Physiol. Biochem., 36, pp. 1793-1808; 2015]; 문헌[Nguyen et. al., Clin. Kidney J., 12 (2), pp, 232-238; 2019]을 참조한다. 사구체간질 세포 활성화는 BrdU 혼입(Abcam)에 의해 증식을 측정함으로써 평가되었고, IL-6을 포함하는 염증성 사이토카인의 분비는 ELISA(R&D Systems)에 의해 측정되었다.
건강한 대조군으로부터의 IgA 함유 혈청 분획과 비교하여, IgA 신장병증을 갖는 3명의 별개의 환자로부터 정제된 IgA 함유 면역 복합체에 의해 치료된 HRMC는 병원성 IgA 면역 복합체에 대해 반응하여 사구체간질 세포 활성화의 특질인 증가된 세포 증식을 나타냈다(도 1a). 아트라센탄은 건강한 대조군으로부터의 IgA 함유 혈청 분획에 의해 치료된 HRMC에서 기저 세포 증식에 대한 효과를 갖지 않지만, 아트라센탄은 IgA 신장병증을 갖는 3명의 별개의 환자로부터 정제된 IgA 함유 면역 복합체에 의해 유도된 HRMC의 과증식을 유의미하게 약화시켰다(도 1a). 정상 및 IgAN 공여자로부터의 정제된 면역 복합체는 각각 1.9 및 4.4 μg/mL Gd-IgA의 평균을 함유하였다(도 1b).
실시예 4. 아트라센탄은 1차 인간 사구체간질 세포에서 ET-1 유도된 증식 및 IL-6 생성을 억제한다
ScienCell Research Laboratories로부터 23년령 수컷 공여자로부터의 1차 인간 신장 사구체간질 세포(HRMC)를 구입하였다. 2% FBS 및 독점적 성장 인자(ScienCell)를 함유하는 MCM 배지에서 공급자에 의해 추천된 것처럼 HRMC를 배양하였다. 증식 및 사이토카인 생성 실험을 위해, 웰당 5,000개의 세포를 96웰 플레이트에 플레이팅하고, 완전한 배지에서 밤새 배양하고, 이후 성장 인자의 부재 하에 0.5% FBS를 함유하는 MCM 배지로 스위칭하였다. 낮은 혈청 치료의 1일 후, 배지를 최대 72시간 동안 10 ng/mL ET-1의 존재 또는 부재 및 아트라센탄 농도의 범위에서 0.5% FBS를 함유하는 MCM에 의해 대체하였다. 사구체간질 세포 활성화는 브로모데옥시우리딘(BrdU) 혼입(Abcam)에 의해 증식을 측정함으로써 평가되었고, IL-6을 포함하는 염증성 사이토카인의 분비는 ELISA(R&D Systems)에 의해 측정되었다. 가변 기울기 4개-매개변수 적합도를 사용하여 GraphPad Prism에서 IC50 값을 계산하였다.
ET-1은 48시간(도 2a) 및 72시간(도 2b)에 HRMC 증식을 유도하였다. ET-1 유도된 HRMC 증식은 각각 치료의 48시간(도 2a) 및 72시간(도 2b) 후 4.2 nM 및 50.8 nM의 IC50 값으로 아트라센탄에 의해 농도 의존적 방식으로 차단되었다. ET-1은 또한 48시간(도 3a) 및 72시간(도 3b)에 HRMC에서의 IL-6의 생성을 자극하였고, 이는 각각 48시간 및 72시간 시점에 1.0 nM 및 0.65 nM의 IC50 값으로 아트라센탄에 의해 농도 의존적 방식으로 억제되었다(도 3a 및 도 3b).
실시예 5. 신장 기능의 진행성 소실의 위험에 있는 IgA 신장병증을 갖는 환자에서 아트라센탄3상, 무작위화된, 이중 맹검, 위약 제어된 연구(ALIGN 연구)
이 실시예는 RAS 억제제의 최대로 관용되고 안정한 용량에 의한 치료에도 불구하고 신장 기능의 진행성 소실의 위험에 있는 IgA 신장병증을 갖는 환자에서의 아트라센탄의 3상, 무작위화된, 이중 맹검, 위약 제어된 연구를 기재한다.
연구 개관
IgA 신장병증을 갖는 대략 320명의 환자는 132주 동안 매일 1회 아트라센탄 0.75 mg(QD) 또는 일치된 위약을 받도록 1:1 무작위화될 것이다. 무작위화는 지역 및 스크리닝 UPCR 수준에 따라 계층화될 것이다. 대상체는 안전성뿐만 아니라 기준선으로부터의 단백뇨 및 eGFR의 변화에 대해 평가될 것이다. 대상체마다 연구 참가에 대한 총 기간은 스크리닝에 대해 4주, 치료의 132주 및 4주 추적관찰을 포함하여 최대 140주인 것으로 예상된다.
독립 데이터 모니터링 위원회(IDMC)는 비맹검된 전체 안전성 및 출현 효능 결과를 검토하도록 정기적으로 소집할 것이다. 또한, 핵심 2차 평가변수를 뒷받침하는 샘플 크기의 중간 재추정은 최대 450명의 총 대상체의 등록의 증가를 발생시킬 수 있다.
연구를 완료한 대상체는 별개의 프로토콜 하에 아트라센탄에 의한 오픈 라벨 치료를 받도록 연장 연구에 등록하는 데 적격일 수 있다.
목적:
이 연구의 1차 목적은 하기이다:
(1) 위약과 비교하여 24주에 단백뇨 수준에 대한 아트라센탄의 효과를 평가하기 위해.
2차 목적은 하기이다:
(2) 기준선으로부터 제136주(무작위화된 치료의 중단 후 4주)로의 추정된 사구체 여과율(eGFR)의 변화에 대한 아트라센탄 대 위약의 효과를 평가하기 위해;
(3) 아트라센탄과 위약 사이의 eGFR의 변화의 2년 치료중 속도(무작위화된 치료의 제12주 내지 제120주에 eGFR 기울기)를 비교하기 위해; 그리고
(4) 아트라센탄과 위약 사이의 eGFR의 변화의 총 연구중 속도(기준선에서 136주로의 eGFR 기울기)를 비교하기 위해.
탐색적 목적은 하기이다:
(5) 위약과 비교하여 아트라센탄을 받는 환자의 삶의 질(QOL)을 평가하기 위해; 그리고
(6) 탐색적 노출-반응 분석을 뒷받침하는 아트라센탄의 정상 상태 약동학을 평가하기 위해.
대상체의 수
대략 320명의 환자가 등록될 것이다.
연구 장소의 수: 세계적으로 대략 150개의 장소
포함을 위한 조건:
하기는 포함 기준이다. 환자는, 등록되기 위해 하기 포함 기준의 모두를 충족해야 한다:
1. 임의의 연구 특정 활동/절차의 개시 전에 ICF에 서명 시에 18세 이상의 남성 및 여성 대상체.
2. 시험자의 의견에서 2차 원인으로 인하지 않은 생검 입증된 IgAN.
ㆍ 생검은 연구 전에 임의의 시점에 발생할 수 있었다.
ㆍ 진단학적 보고는 의뢰자 또는 피지명자에 의한 검토에 이용 가능해야 한다.
3. 스크리닝 전의 적어도 12주 동안 안정한 RAS 억제제의 최대로 관용되고 최적화된 용량을 받음.
ㆍ 시험자 결정은 최대로 관용되고 최적화된 용량을 결정하는 데 사용되어야 한다.
ㆍ RAS 억제제에 불관용성인 대상체는 적격이지만, 무작위화된 총 집단의 약 5%를 초과하지 않을 것이다.
4. 스크리닝 시 수집된 제1의 아침 빈 소변의 중앙 실험실 평가에 기초한 UPCR ≥1 g/g.
5. CKD-EPI 식에 기초하여 스크리닝 시 적어도 30 mL/분/1.73 m2의 eGFR.
6. 연구에 걸쳐 그리고 이후 1개월 동안 프로토콜에 규정된 것과 같은 고도로 효과적인 형태의 피임을 견디고자 하는 의지. WOCBP에서, 호르몬 피임제의 사용
7. 사면 사전 동의를 제공하고 모든 연구 방문 및 연구 절차를 준수하고자 하는 의지 및 능력.
배제 기준
하기는 배제 기준이다; 환자는, 등록되기 위해 하기 배제 기준의 어느 것도 충족하지 않아야 한다:
1. 당뇨병성 신장 질환 또는 다른 폐 사구체병증을 포함하는 만성 신장 질환의 다른 원인의 동시 진단.
2. KDIGO 가이드라인에 기초한 빠르게 진행성인 사구체신염(RPGN)의 임상적 의심 또는 헤노흐 쉰라인 자반증의 임상적 의심.
3. 스크리닝 시 3 g/dL 미만의 혈청 알부민을 갖는 신 증후군의 진단.
4. 스크리닝 시 200 pg/mL 초과의 BNP 값.
5. 스크리닝 시 μL당 80,000 미만의 혈소판 계수치
6. 장기 이식의 병력(각막 이식의 병력을 갖는 대상체는 배제되지 않음).
7. 과거 3개월에 2주 초과 동안 마이코페놀레이트, 아자티오프린, 사이클로스포린, 타크롤리무스 등을 포함하는 전신 면역억제제 약제의 사용; 트립테리기움 빌포르디이 후크 F(Tripterygium Wilfordii Hook F), 카울리스 시노메니이(Caulis sinomenii) 및 시노메니움 아쿠툼(Sinomenium acutum)과 같은 초류의 사용. 과거 6개월 내에 리툭시맙의 사용.
8. 스크리닝 시 얻은 3회 측정의 평균에 기초한 150 mmHg 초과의 수축기 또는 95 mmHg 초과의 확장기의 확인된 혈압.
9. 심부전의 알려진 병력 또는 체액 과잉과 관련한 병태, 예컨대 폐 부종, 비조절된 말초 부종, 흉막 삼출 또는 복수에 대한 과거의 입원 허가.
10. 임상적으로 유의미한 간 질환의 알려진 병력 또는 정상의 상한의 2배 초과의 아미노기전이효소 또는 빌리루빈 값. 치료된 C형 감염을 갖는 대상체는 의뢰자의 의학 모니터 요원(또는 피지명인)과 합의하여 연구에 포함하는 것을 검토할 수 있다.
11. 스크리닝 시 9 g/dL 미만의 헤모글로빈 또는 스크리닝의 3개월 내에 빈혈에 대한 수혈의 과거의 병력.
12. 적어도 5년 동안 암이 없는 경우를 제외한 악성종양 또는 계속적 치료를 요하지 않는 비흑색종 피부암의 병력. 치유적으로 치료된 자궁경부 상피내 암종을 갖는 대상체는 이 연구에 적격이다.
13. 여성에 대한 연구 기간 동안 및 이후 적어도 1개월에 임신, 모유 수유 또는 임신하려는 의향.
14. 남성에 대해 연구 기간 동안 및 이후 적어도 1개월에 아이의 아빠가 되거나 정자를 기증하려는 의향.
15. 스크리닝 전 1개월(또는 물질의 5 반감기, 어느 것이든 긴 것) 내에 임의의 조사 물질을 받음. 조사 물질이 세포독성제 또는 면역억제제이면, 이 휴약기는 6개월이다.
16. 시험자 또는 의뢰자의 의학 모니터 요원(또는 피지명자)의 의견으로, 연구의 결과를 혼란스럽게 하거나 연구에의 참여에 의해 대상체에게 추가 위험을 줄 수 있는, 공존하는 임상적으로 유의미한, 불안정한 또는 비조절된 심혈관, 폐, 간, 신장, 위장, 비뇨생식기, 혈액학적, 응고, 면역학적, 내분비/대사, 또는 다른 의학적 장애.
17. 과거 3년 내에 알코올 또는 불법 약물 관련된 장애의 병력.
시험 제품(들), 용량, 및 투여 방식:
대상체는 경구 투여에 의해 매일 1회 아트라센탄 0.75 mg 또는 경구 투여에 의해 매일 1회 일치 위약을 받을 것이다.
치료 배정은 대화식 음성/웹 반응 시스템(IXRS)에 의해 결정된다. 환자, 시험자 및 의뢰자는 배정된 연구 치료에 대한 접촉기회를 갖는다. 의학 응급상황의 경우에 시험자는 환자의 최적 관리를 제공하기 위해 필요하면 IXRS 시스템을 통해 치료 배정을 받을 수 있다. 무작위화는 지역(아시아 대 모든 다른 지역) 및 스크리닝 시 UPCR 수준(≥2 g/일 대 < 2 g/일)에 의해 계층화된다.
치료 지속기간:
스크리닝 기간: 최대 4주
치료 기간: 132주
안전성 추적관찰: 4주
개별 환자에 대한 총 연구 기간: 최대 140주(대략 2.3년)
평가를 위한 기준: 효능
1차 효능 평가변수는 위약 치료된 환자와 비교하여 아트라센탄 치료된 환자에서 기준선에서 제24주로 단백뇨의 변화(24시간 소변 수집에 기초한 소변 단백질/크레아티닌 비)이다.
기준선으로부터 제136주에 eGFR의 차이에 의해 각각의 대상체에 대한 eGFR의 기준선으로부터의 변화인 핵심 2차 평가변수가 결정될 것이다. MMRM 모델을 사용하여 기준선으로부터의 eGFR 변화가 분석될 것이다.
추가 2차 효능 평가변수는 하기를 포함한다:
ㆍ 제12주에서 제120주까지의 값으로부터 계산된 만성 기울기를 통해 측정된 것과 같이 치료 중인 2년 동안의 eGFR의 변화의 비율
ㆍ 기준선에서 제136주까지의 값으로부터 계산된 총 기울기를 통해 측정된 것과 같이 연구 동안의 eGFR의 변화의 비율
ㆍ 24주에 1 g/일 미만으로의 단백뇨 저감 및 기준선으로부터의 UPCR의 40% 감소를 달성한 대상체의 퍼센트
ㆍ 연구 동안 eGFR의 적어도 30% 저감 또는 ESKD에 도달하는 대상체의 퍼센트
ㆍ 연구 동안 eGFR의 적어도 40% 저감 또는 ESKD에 도달하는 대상체의 퍼센트. ITT 분석 세트에서의 대략 320명의 대상체가 제136주 방문을 완료하거나 연구를 중단한 후 2차 평가변수는 제136주에 최종 분석에서 계층적 방식으로 시험될 것이다. 2차 분석은 0.05의 2측 유의도 수준에 기초하여 (상기 열거된 것처럼) 계층적 방식으로 시험될 것이다.
평가를 위한 기준: 안전성
안전성 평가변수는 하기를 포함한다:
(1) 불리한 사건 및 심각한 불리한 사건의 빈도 및 중증도;
(2) 심부전 및/또는 체액 과잉의 사건을 포함하는 특별히 관심 있는 불리한 사건의 빈도 및 중증도; 및
(3) 안전성 실험실, ECG 또는 신체 검사 소견(활력 징후를 포함)에서의 임상적으로 유의미한 변화.
중단 기준
독립 데이터 모니터링 위원회(DMC)는 연구를 모니터링하도록 정해진다. DMC는 안전성 데이터를 검토하도록 주기적으로 만나고, 연구의 지속, 변경, 중단 또는 종결에 관해 추천한다.
대상체는 하기 이유로 시험약을 영구적으로 중단하는 것이 필요할 것이다.
ㆍ 임신의 증거 또는 프로토콜 규정 피임 또는 임신 모니터링에 대한 미준수
ㆍ ESKD에 대한 만성 투석 또는 신장 이식
ㆍ 다른 시험약 중단 기준은 이뇨제 및 의학 관리에 의해 비조절된 체액 과잉 증후군 및 허용 불가능한 독성을 나타내는 임의의 의심되는 시험약 관련된 불리한 사건을 포함할 수 있는 시험자 및 대상체 재량에 기초할 수 있다.
제132주 전에 시험약을 중단한 모든 대상체는 시험약 중단 시 EoT 방문, 이어서 시험약 중단 후 2주에 방문 및 시험약 중단 후 4주에 안전성 추적관찰 방문을 가질 것이다. 이후, 대상체는 제136주/EoS를 통해 방문에 대해 분기별 효능 평가를 계속해야 한다.
평가를 위한 기준: 약동학 및 약력학
약물동역학적 평가변수 및 약물역학적 평가변수는 하기와 같다:
(1) 아트라센탄 혈장 수준; 및.
(2) IgAN 질환 활성의 잠재적인 바이오마커(예컨대, 갈락토스 결핍 IgA(gd-IgA) 및 gd-IgA 자가항체) 또는 효능, 관용성 및 안전성의 면에서의 아트라센탄에 대한 대상체의 반응에 기여하는 인자에 대한 혈액 및 소변의 단백질체학, 대사체학 및 전사체학 분석이 수행될 것이다.
(3) 약물유전제학(PGx) 분석은 PGx 샘플링에 대해 동의한 대상체로부터의 임의의 바이오샘플에서 수행될 수 있다. 대상체 비밀은 유지될 것이다. 이 분석은 선택적이다.
통계 방법
치료 집단 정의:
등록된: 피험자 동의서(ICF)에 서명한 모든 대상체.
치료 의향: 모든 대상체는 시험약에 무작위로 배정되었다. 대상체는 이들이 무작위로 배정된 중재에 따라 분석될 것이다.
안전성: 시험약에 무작위로 배정되고 시험약의 적어도 1 용량을 받은 모든 대상체. 대상체는 이들이 실제로 받은 중재에 따라 분석될 것이다.
약물동역학 (PK) 집단: 임의의 양의 시험약을 받고 적어도 하나의 기준선후 PK 샘플을 갖는 모든 무작위화된 대상체는 PK 집단을 포함할 것이다. 데이터는 받은 처리에 기초하여 분석될 것이다.
안전성 및 관용성:
치료 그룹에 의해 기술 통계(산술 평균, 표준 편차[SD], 중앙치, 최소 및 최대)에 의해 연속 안전성 데이터가 요약되어 있다. 치료 그룹에 의해 빈도수 및 백분율에 의해 카테고리 안전성 데이터가 요약되어 있다. 불리한 사건은 이용 가능한 가장 통용되는 Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA) 버전을 사용하여 코딩된다. 치료 응급 불리한 사건뿐만 아니라 최대 중증도 및 시험약에 대한 관계를 경험하는 참가자의 수가 요약되어 있다.
치료 그룹 및 프로토콜 특정 수집 시점에 의해 실험실 평가, 활력 징후 평가 및 ECG 매개변수가 요약되어 있다. 치료 그룹에 의한 각각의 프로토콜 규정 시점에서의 기준선으로부터의 변화의 요약이 또한 제시된다. 참가자에 의해 동반 약제가 열거되고 가장 통용되는 세계 보건 기구 약물 사전을 사용하여 코딩된다. 대상체에 의해 의학 병력이 열거되어 있다. 안전성 데이터의 제시 및 분석에 관한 추가의 상세내용은 통계 분석 계획(SAP)에 상세 기술되어 있다.
약동학:
기술 통계(샘플 크기, 산술 평균, SD, 중앙치, 최소, 최대, 기하 평균 및 기하 변동 계수)에 의해 개별 정상 상태 아트라센탄 농도 데이터가 열거되고 요약되어 있다. 이 데이터는 아트라센탄의 더 큰 집단 PK 모델로 자료화될 수 있다. 아트라센탄 약물 수준과 안전성 또는 효능 반응 사이의 상관관계를 조사할 수 있다. 약물동역학 데이터의 통계 분석에 관한 상세내용은 SAP에서 제공된다.
효능 평가:
기술 통계는 인구학 및 기준선 특징의 차이를 평가하도록 사용된다.
1차 효능 평가변수는 기준선으로부터 제24주까지 24시간 소변 수집에 기초한 단백뇨(UPCR)의 변화이다. 치료 의향(ITT) 분석 세트에서의 대략 270 대상체가 제24주 방문을 완료하거나 연구를 중단한 후 1차 분석이 수행될 것이다. 1차 분석은 0.01의 2측 유의도 수준에 기초하여 시험될 것이다. 기준선 및 제24주 UPCR 값은 임의의 시험약 값 전에 떨어진 14일 내에 수집된 2개의 별개의 샘플의 자연 log의 평균으로서 추정될 것이다.
혼합 효과 모델 반복 측정(MMRM) 모델을 사용하여 1차 평가변수가 분석될 것이다. MMRM 모델은 결과로서 각각의 기준선후 측정에서 자연 log UPCR의 기준선으로부터의 변화를 포함할 것이다. 모델은 또한 연속 변수 및 지역 무작위화 계층화 인자(지역: 아시아 대 모든 다른 지역)로서 기준선 자연 log UPCR 및 기준선 eGFR의 공변량으로 치료, 방문 및 방문에 의한 치료 상호작용의 고정된 효과를 포함할 것이다. 공분산 구조는 비구조화되는 것으로 추정된다. 결측 데이터는 무작위하게 결측되는 것으로 추정될 것이다. 투석, SGLT-2 억제제의 사용, 또는 금지된 전신 코르티코스테로이드의 사용 후 수집된 UPCR 데이터는 분석에 포함되지 않을 것이다. 효능을 평가하도록 제24주에 생성된 분석이 사용될 것이다.
데이터의 강건성을 평가하기 위해 그리고 결측 데이터의 영향을 평가하기 위해 1차 평가변수의 지지적 분석 및 민감도 분석이 수행될 것이다. 지지적 분석은 자연 log UPCR에서 기준선으로부터 제24주로의 변화의 점 추정치에 대한 공분산 분석(ANCOVA) 방법론을 사용하여 수행될 것이다. 결측 데이터는 입력되지 않을 것이고 따라서 무작위하게 결측되는 것으로 추정될 것이다. 민감도 분석은 1차 분석에 기재된 것과 같이 MMRM 모델에 의해 제24주 평가변수 분석에 걸쳐 모든 온-치료 및 오프-치료 데이터를 포함하여 수행될 것이다. 추가적으로, 티핑 포인트 분석은 최종 평가변수에서 결측 데이터의 영향을 평가하도록 수행될 것이다. 이 민감도 분석은 SAP에 추가로 기재될 것이다. 기준선 UPCR이 결측된 대상체는 효능 분석으로부터 배제될 것이다. 임상적으로 관련된 인구학적 및 기준선 질환 특징에 대한 하위그룹 분석은 SAP에 규정된 것처럼 수행될 수 있다.
실시예 6. 신장 기능의 진행성 소실의 위험에 있는 IgA 신장병증을 갖는 환자에서 아트라센탄의 무작위화된, 이중 맹검, 위약 제어된 연구
연구 개관
이 연구는 신장 기능의 진행성 소실의 위험에 있는 IgA 신장병증을 갖는 환자에서 위약에 대한 선택적 엔도텔린-A 수용체 길항제인 아트라센탄의 효능 및 안전성을 비교하기 위한 3상, 이중 맹검, 위약 제어된 연구이다. 대략 320명의 환자는 RAS 억제제(의사 선택)의 최대로 관용되고 안정한 용량에 있으면서 132주 동안 매일 1회 아트라센탄 0.75 mg 또는 일치된 위약을 받도록 1:1 무작위화될 것이다. RAS 억제를 관용할 수 없는 환자(연구 집단의 최대 5%)가 포함될 수 있고, 연구 아암은 지역, 및 기준선 소변 단백질 수준에 따라 계층화될 것이다.
환자는 제1주에 안전성 평가를 위해 전화 접촉을 갖고, 이후 안전성 및 효능 평가를 위해 제2주, 제4주, 제6주, 제12주에 및 이후 제132주에 치료의 완료에 걸쳐 12주마다 병원에 돌아갈 것이다. 임신 가능성의 여성에 대해 연구에 걸쳐 달마다 피임 요건에 대한 임신 시험 및 환자 상담이 생길 것이다. 음성 임신 시험 결과는 환자가 계속된 투약에 대해 인정되기 전에 건강 관리 제공자에 의해 검증될 것이다. 양성 또는 미결정 임신 시험 결과는 연구 약제의 즉시 보유 및 2일 내에 임상 실험 장소에서의 반복 혈청 시험으로 이어질 것이다. 임의의 양성 혈청 임신 시험은 영구적인 치료 중단으로 이어질 것이다. 소정의 지역에서, 선임 시험자의 허가 및 의뢰자에 의한 동의에 의해, 환자는 관리 시설/실험실의 로컬 지점에서의 매달 소변 임신 시험 또는 비디오/오디오에 의해 가능해진 가상 장소-방문에 의해 집에서의 소변 임신 시험에 대한 옵션을 가질 수 있다.
제132주 전에 치료를 조기에 중단한 환자는 연구 평가변수에 대한 데이터를 제공하기 위해 분기별로 효능 평가를 위해 연구에 있어야 한다. 환자는 시험약의 마지막 용량 후 대략 4주에 병원으로 돌아갈 것이다. 추가 채혈은 시험약의 마지막 용량 후 대략 2주에 수집되어야 한다. 최종 연구 방문은 대략 제136주에 발생할 것이다. 제136에 걸쳐 연구를 완료한 환자는 별개의 프로토콜 하에 아트라센탄에 의한 오픈 라벨 치료를 받도록 연장 연구에 등록하는 데 적격일 수 있다.
목적:
이 연구의 1차 목적은 하기이다:
(1) 위약과 비교하여 24주에 단백뇨 수준에 대한 아트라센탄 대 위약의 효과를 평가하기 위해.
2차 목적은 하기이다:
(2) 기준선으로부터 제136주(무작위화된 치료의 중단 후 4주)로의 추정된 사구체 여과율(eGFR)의 변화에 대한 아트라센탄 대 위약의 효과를 평가하기 위해;
(3) 아트라센탄과 위약 사이의 eGFR의 변화의 2년 치료중 속도(무작위화된 치료의 제12주 내지 제120주에 eGFR 기울기)를 비교하기 위해; 그리고
(4) 아트라센탄과 위약 사이의 eGFR의 변화의 총 연구중 속도(기준선에서 136주로의 eGFR 기울기)를 비교하기 위해.
탐색적 목적은 하기이다:
(5) 기준선으로부터 제24주에 아트라센탄과 위약 사이의 1 g/일 미만의 값으로 적어도 50%의 단백뇨 저감을 달성한 환자의 백분율을 비교하기 위해;
(6) 제24주에 0.3 g/일 미만의 단백뇨 수준을 달성하는 환자의 백분율을 평가하기 위해;
(7) 연구 동안 eGFR의 적어도 30% 저감을 경험하는 환자의 백분율을 평가하기 위해;
(8) 연구 동안 eGFR의 적어도 40% 저감을 경험하는 환자의 백분율을 평가하기 위해;
(9) 위약과 비교하여 아트라센탄을 받는 환자의 삶의 질(QOL)을 평가하기 위해; 그리고
(10) 탐색적 노출-반응 분석을 뒷받침하는 아트라센탄의 정상 상태 약동학을 평가하기 위해.
대상체의 수
대략 320명의 환자가 등록될 것이다. 안전성 이외의 이유로 중단한 환자는 치료의 적어도 6주 후 적절한 데이터 검토를 보장하도록 의뢰자의 결정으로 대체될 수 있다.
연구 장소의 수: 세계적으로 대략 120개의 장소
포함을 위한 조건:
하기는 포함 기준이다. 환자는, 등록되기 위해 하기 포함 기준의 모두를 충족해야 한다:
(1) 18세 이상의 남성 및 여성 환자;
(2) 2차 원인으로 인하지 않은 IgA 신장병증의 생검 입증된 진단;
(3) 스크리닝 전의 적어도 12주 동안 RAS 억제제의 최대로 관용된 안정한 용량을 받음;
(4) 스크리닝 시 적어도 1 g/g의 소변 단백질 대 크레아티닌(UPCR).
(5) 스크리닝 시 적어도 30 mL/분/1.73 m2의 eGFR;
(6) 연구에 걸쳐 프로토콜에 규정된 것과 같은 고도로 효과적인 형태의 피임을 견디고자 하는 의지; 그리고
(7) 사면 사전 동의를 제공하고 모든 연구 방문 및 연구 절차를 준수하고자 하는 의지 및 능력.
배제 기준
하기는 배제 기준이다; 환자는, 등록되기 위해 하기 배제 기준의 어느 것도 충족하지 않아야 한다:
(1) 당뇨병성 신장 질환, 고혈압성 신장 질환 또는 다른 원발성 사구체병증을 포함하는 만성 신장 질환의 다른 원인의 동시 진단. 잘 조절된 고혈압의 병력이 허용 가능함;
(2) 신장 생검에서의 사구체의 25% 초과에서 세포 사구체 반월체의 존재(생검이 스크리닝의 6개월 내에 이용 가능하면) 또는 빠르게 진행성인 사구체신염(RPGN)의 임상적 의심;
(3) 장기 이식의 병력;
(4) 과거 6개월에 적어도 2주 동안 전신 면역억제제 약제(또는 조사 물질)의 사용;
(5) 스크리닝 시 160 초과의 수축기 또는 100 초과의 확장기의 혈압;
(6) 심부전의 병력 또는 체액 과잉과 관련한 병태, 예컨대 비조절된 말초 부종, 흉막 삼출 또는 복수에 대한 과거의 입원 허가;
(7) 임상적으로 유의미한 간 질환 및 정상의 상한의 2배 초과의 아미노기전이효소 또는 빌리루빈 값의 병력;
(8) 스크리닝 시 9 g/dL 미만의 헤모글로빈 또는 스크리닝의 3개월 내에 빈혈에 대한 수혈의 과거의 병력;
(9) 적어도 5년 동안 암이 없는 경우를 제외한 악성종양 또는 계속적 치료를 요하지 않는 비흑색종 피부암의 병력;
(10) 여성의 연구 기간 동안 임신, 모유 수유 또는 임신하려는 의향;
(11) 남성의 연구 기간 동안 아이의 아빠가 되려는 의향;
(12) 스크리닝 전 1개월(또는 물질의 5 반감기, 어느 것이든 긴 것) 내에 임의의 조사 물질 또는 생물학적 물질을 받음. 조사 물질이 세포독성제 또는 면역억제제이면, 이 휴약기는 6개월임;
(13) 시험자의 의견으로, 연구의 결과를 혼란스럽게 하거나 연구에의 참여에 의해 환자에게 추가 위험을 줄 수 있는, 공존하는 임상적으로 유의미한, 불안정한 또는 비조절된 심혈관, 폐, 간, 신장, 위장, 비뇨생식기, 혈액학적, 응고, 면역학적, 내분비/대사, 또는 다른 의학적 장애;
(14) 알코올 또는 불법 약물 관련된 장애의 병력;
(15) 스크리닝 시 3 g/dL 미만의 혈청 알부민을 갖는 신 증후군의 계속 중인 진단; 또는
(16) 스크리닝 시 200 pg/mL 초과의 뇌 나트륨이뇨 펩타이드(BNP) 값.
주석: 과거에 부적격인 환자의 스크리닝은 의학 모니터 요원의 허가에 의해 반복될 수 있다.
시험 제품(들), 용량, 및 투여 방식:
환자는 경구 투여에 의해 매일 1회 아트라센탄 0.75 mg 또는 경구 투여에 의해 매일 1회 상응 위약을 받을 것이다.
아트라센탄 또는 위약 정제는 4주 공급(방문 윈도우를 수용하는 35개의 정제)에 의해 병에서 맹검 방식으로 공급될 것이다. 환자는 대략 동일한 시간에, 바람직하게는 아침에 매일 1개의 정제를 받도록 지시될 것이다. 연구 방문에 의한 일자에, 환자는 적용 가능한 것처럼 용량 투여 전에 약물동역학 샘플링이 가능하게 하도록 병원가기까지 투약이 유지되어야 한다. 약제는 음식과 함께 또는 음식 없이 취해질 수 있다. 시험약 용량 저감은 연구 동안 허용되지 않는다. 지지적 조치로는 관리될 수 없는 허용 불가능한 독성의 경우는, 시험약은 일시적으로 중지되거나 영구적으로 중단되어야 한다.
치료 배정은 대화식 음성/웹 반응 시스템(IXRS)에 의해 결정될 것이다. 환자, 시험자 및 의뢰자는 배정된 연구 치료에 대한 접촉기회를 갖지 않을 것이다. 의학 응급상황의 경우에 시험자는 환자의 최적 관리를 제공하기 위해 필요하면 IXRS 시스템을 통해 치료 배정을 받을 수 있을 것이다. 무작위화는 지역(아시아 대 모든 다른 지역), 스크리닝 시 기준선 소변 단백질 수준(≥2 g/일 대 < 2 g/일) 및 기준선 eGFR(≥60 mL/분/1.73 m2 대 < 60 mL/분/1.73 m2)에 의해 계층화될 것이다. 모든 환자는 진료 표준에 따라 의사의 선택의 RAS 억제제(안지오텐신 전환 효소 억제제 또는 안지오텐신-수용체 차단제)의 최대로 관용되고 안정한 용량을 계속해서 받으려 한다. 연구에 걸쳐 안정한 투약 요법을 유지하기 위해 모든 노력이 이루어져야 한다.
치료 지속기간:
개별 환자에 대한 연구 기간은 스크리닝에 대해 4주, 맹검 연구 치료의 132주 및 오프-치료 추적관찰에 대한 4주까지를 포함하도록 대략 2년 및 7개월(136주)이다. 환자는 예비-스크리닝이 예상된 기준선 방문 전 6개월까지 발생하는 것에 추가 동의를 제공할 수 있지만; 예비스크리닝 평가는 28일 스크리닝 윈도우 밖에서 수행되면 스크리닝에 대해 반복되어야 할 것이다. 총 연구 기간은 4년 내지 5년인 것으로 예상된다. 등록은 치료를 완료한 마지막 환자에 의해 2년 내지 2.5년 지속하고 안전성 추적관찰이 대략 2년 및 7개월 후인 것으로 기대된다.
평가를 위한 기준: 효능
1차 효능 평가변수는 위약 치료된 환자와 비교하여 아트라센탄 치료된 환자에서 기준선에서 제24주로 단백뇨의 변화(24시간 소변 수집에 기초한 소변 단백질/크레아티닌 비)이다.
핵심 2차 효능 평가변수는 위약 치료된 환자와 비교하여 아트라센탄 치료된 환자에서 기준선에서 연구 완료 방문(제136주)까지의 값으로부터의 CKD-EPI 크레아티닌 식을 사용한 eGFR의 변화의 속도이다. 추가 2차 효능 평가변수는 위약 치료된 환자와 비교하여 아트라센탄 치료된 환자에서 기준선에서 제136주까지의 값으로부터 계산된 치료 중인 2년 동안의 eGFR의 변화의 속도를 포함한다.
탐색적 평가변수는 제24주에 1 g/일 미만으로의 단백뇨 저감 및 기준선으로부터의 50% 감소를 달성하는 환자의 퍼센트, 제24주에 0.3 g/일 미만으로 단백뇨 저감을 경험하는 환자의 퍼센트, 연구 동안 eGFR의 적어도 30% 저감을 경험하는 환자의 퍼센트, 및 연구 동안 eGFR의 적어도 40% 저감을 경험하는 환자의 퍼센트를 포함한다.
평가를 위한 기준: 안전성
안전성 평가변수는 하기를 포함한다:
(1) 불리한 사건의 유형, 발생률, 중증도, 등급화, 심각성 및 관련성;
(2) 체액 과잉의 사건을 포함하는 특별히 관심 있는 불리한 사건의 발생률, 중증도, 심각성 및 관련성; 및
(3) 안전성 실험실, ECG 또는 신체 검사 소견(활력 징후를 포함)에서의 임상적으로 유의미한 변화.
중단 기준
독립 데이터 모니터링 위원회(DMC)는 연구를 모니터링하도록 정해질 것이다. DMC는 안전성을 검토하도록 주기적으로 만나고, 연구의 지속, 변경, 중단 또는 종결에 관해 추천할 것이다.
환자는 하기 이유로 시험약을 중단하는 것이 필요할 것이다.:
(1) 임신의 증거 또는 프로토콜 규정 피임 또는 임신 모니터링에 대한 미준수;
(2) IgAN의 치료를 위한 고용량 스테로이드 또는 다른 면역억제제 또는 세포독성제의 개시; 또는
(3) ESRD에 대한 만성 투석.
다른 시험약 중단 기준은 이뇨제 및 의학 관리에 의해 비조절된 체액 과잉 증후군 및 허용 불가능한 독성을 나타내는 임의의 의심되는 시험약 관련된 불리한 사건을 포함할 수 있는 시험자 및 환자 재량에 기초할 수 있다. 제132주 전에 시험약을 중단한 모든 환자는 중단 후 2주에 채혈 및 4주 후 안전성 추적관찰을 가질 것이다. 환자는 오직 효능 평가를 위해 제136주에 걸쳐 분기마다 계속해서 방문해야 한다.
통계 방법
치료 집단 정의:
안전성 집단: 임의의 양의 시험약을 받는 모든 무작위화된 참가자는 안전성 및 노출 분석을 위한 안전성 집단을 포함한다. 데이터는 받은 처리에 기초하여 분석될 것이다.
치료 의향: 모든 무작위화된 참가자는 효능 분석을 위해 치료 의향 집단을 포함한다. 데이터는 무작위화된 치료 배정에 기초하여 분석될 것이다.
PK 집단: 임의의 양의 시험약을 받고 적어도 하나의 기준선후 PK 샘플을 갖는 모든 무작위화된 참가자는 PK 집단을 포함할 것이다. 데이터는 받은 처리에 기초하여 분석될 것이다.
안전성 및 관용성:
치료 그룹에 의해 기술 통계(산술 평균, 표준 편차[SD], 중앙치, 최소 및 최대)에 의해 연속 안전성 데이터가 요약되어 있다. 치료 그룹에 의해 빈도수 및 백분율에 의해 카테고리 안전성 데이터가 요약되어 있다. 불리한 사건은 이용 가능한 가장 통용되는 Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA) 버전을 사용하여 코딩된다. 치료 응급 불리한 사건뿐만 아니라 최대 중증도 및 시험약에 대한 관계를 경험하는 참가자의 수가 요약되어 있다.
치료 그룹 및 프로토콜 특정 수집 시점에 의해 실험실 평가, 활력 징후 평가 및 ECG 매개변수가 요약되어 있다. 치료 그룹에 의한 각각의 프로토콜 규정 시점에서의 기준선으로부터의 변화의 요약이 또한 제시된다. 참가자에 의해 동반 약제가 열거되고 가장 통용되는 세계 보건 기구 약물 사전을 사용하여 코딩된다. 대상체에 의해 의학 병력이 열거되어 있다. 안전성 데이터의 제시 및 분석에 관한 추가의 상세내용은 통계 분석 계획(SAP)에 상세 기술되어 있다.
약동학:
기술 통계(샘플 크기, 산술 평균, SD, 중앙치, 최소, 최대, 기하 평균 및 기하 변동 계수)에 의해 개별 정상 상태 아트라센탄 농도 데이터가 열거되고 요약되어 있다. 이 데이터는 아트라센탄의 더 큰 집단 PK 모델로 자료화될 수 있다. 아트라센탄 약물 수준과 안전성 또는 효능 반응 사이의 상관관계를 조사할 수 있다.
효능 평가:
실험의 1차 효능 평가변수 및 핵심 2차 효능 평가변수는 계층적으로 순서화되고, 게이트키핑 절차에 의해 순차적으로 시험될 것이다. 1차 평가변수는 처음에 시험되어 게이트키퍼로서 작용하고, 귀무 가설이 1% 유의도 수준(알파=0.01)에서 거절되면 핵심 2차 평가변수가 시험될 것이다. 연구는 핵심 2차 평가변수 귀무 가설이 5% 유의도 수준(알파=0.05)에서 거절되면 양성으로 간주될 것이다.
1차 효능 평가변수는 24시간 소변 수집 샘플로부터 결정된 것과 같이 소변 단백질 대 크레아티닌 비(UPCR)에서의 기준선으로부터의 제24주까지의 각각의 기준선후 방문으로의 변화이다. 1차 분석이 종적 결과로 여겨지면서, 분석 방법론은 기준선으로부터 log UPCR의 각각의 기준선후 측정으로의 변화의 혼합 효과 모델 반복-측정(MMRM) 분석일 것이다. 모델에는, 무작위화 계층화 인자(지역: 아시아 대 모든 다른 지역; 스크리닝 시의 기준선 소변 단백질 수준: ≥2 g/일 대 < 2 g/일, 및 기준선 eGFR ≥60 mL/분/1.73 m2 대 < 60 mL/분/1.73 m2)를 포함하는 공변량과 함께, 치료, 방문 및 방문별 치료 상호작용의 고정된 효과가 포함될 것이다. 공분산 구조는 비구조화되는 것으로 추정된다. 효능을 평가하도록 제24주에 생성된 분석이 사용될 것이다. 지지적 분석은 log UPCR에서 기준선으로부터 제24주로의 변화의 점 추정치에 대한 공분산 분석(ANCOVA) 방법론을 사용하여 수행될 것이다. 이 분석은 데이터의 강건성을 평가하기 위해 1차 평가변수에서 수행될 것이다. 결측 데이터는 입력되지 않을 것이고 따라서 무작위하게 결측되는 것으로 추정될 것이다. 기준선 UPCR이 결측된 환자는 효능 분석으로부터 배제될 것이다. 결측 데이터의 영향을 평가하기 위해 추가의 민감도 분석이 수행될 수 있다. 임상적으로 관련된 인구학적 및 기준선 질환 특징에 대한 하위그룹 분석은 통계 분석 계획에 규정된 것처럼 수행될 것이다.
제24주에 1차 평가변수 데이터의 수집 및 분석 후, 환자는 제132주까지 이들의 배정된 맹검 연구 치료를 계속해서 받고, eGFR 감소에 대한 추가 데이터를 수집하기 위해 제136주에 연구 완료까지 추가 4주 동안 시험약의 휴약이 이어질 것이다.
기준선 및 최종 eGFR 값은 가변성을 저감시키기 위해 각각의 시점에 2개의 샘플의 평균으로서 추정될 것이다. 기준선 기준 eGFR 값은 스크리닝 및 기준선(임의의 시험약 전에) 값의 평균으로부터 결정될 것이고, 최종 eGFR 값은 시험약의 마지막 용량 후 7일 내지 35일(방문 윈도우 포함)에 취한 2개의 별개의 샘플의 평균으로 추정될 것이다. 추정된 GFR은 만성 신장 질환 역학 공동작업 방정식을 사용하여 결정될 것이다. 각각의 환자에 대한 eGFR의 기준선으로부터의 변화는 기준선 및 제136주에 평균된 값의 절대 차이에 의해 결정되고, 이후 연구로부터의 조기 중단의 시기의 발생에서 그룹 간의 임의의 차이로부터의 편향의 위험을 감소시키기 위해 연구에서 개별 시간에 대해 정규화될 것이다. 평가변수는 독립 변수로서 포함된 치료 그룹 및 무작위화 계층화 인자와 같은 인자에 의한 ANCOVA에 의해 분석될 것이다.
실시예 7. IgA 신장병증을 갖는 환자에서 아트라센탄 및 다파글리플로진의 3상, 무작위화된 위약 제어된 연구
이 실시예는 RAS 억제제의 최대로 관용되고 안정한 용량에 의한 치료에도 불구하고 신장 기능의 진행성 소실의 위험에 있는 IgA 신장병증을 갖는 환자에서의 아트라센탄의 3상, 무작위화된, 이중 맹검, 위약 제어된 연구를 기재한다.
연구 개관
이 실시예는 IgA 신장병증을 갖는 환자에서 나트륨-글루코스 연결된 수송체 2(SGLT-2) 억제제인 다파글리플로진과 조합된 선택적 엔도텔린-A 수용체 길항제인 아트라센탄의 무작위화된 위약 제어된 효능 및 안전성 연구를 기재한다. 대략 36명의 환자는 RAS 억제제의 최대로 관용된 용량 이외에 4주(와 2주 휴약기) 동안 매일 아트라센탄 0.75 mg, 매일 아트라센탄 0.75 mg 및 매일 다파글리플로진 10 mg, 또는 일치 위약(아트라센탄 및 다파글리플로진 둘 모두에 대해)을 받도록 1:1:1 무작위화될 것이다.
환자는 제1주에 안전성 평가를 위해 전화 접촉을 갖고, 안전성 및 효능 평가를 위해 제3주에 및 휴약기(제6주)의 종료 시 병원에 돌아갈 것이다.
목적:
이 연구의 1차 목적은 하기이다:
(1) 위약과 비교하여 단백뇨 수준에서 다파글리플로진과 조합된 아트라센탄 대 아트라센탄 단독의 효과를 평가하기 위해.
2차 목적은 하기이다:
(2) 활성 치료 기간 및 휴약기에 걸쳐 알부민 대 크레아티닌 비의 기준선으로부터의 변화에 대한 효과를 평가하기 위해;
(3) 활성 치료 기간 및 휴약기에 걸쳐 체중의 기준선으로부터의 변화에 대한 효과를 평가하기 위해;
(4) 활성 치료 기간 및 휴약기에 걸쳐 세포외 유체(예를 들어, 바이오-임피던스 분광법(Impedimed)에 의해 측정됨)의 기준선으로부터의 변화에 대한 효과를 평가하기 위해;
(5) 활성 치료 기간 및 휴약기에 걸쳐 뇌 나트륨이뇨 펩타이드(BNP) 수준의 기준선으로부터의 변화에 대한 효과를 평가하기 위해; 그리고
(6) 활성 치료 기간 및 휴약기에 걸쳐 수축기 혈압의 기준선으로부터의 변화에 대한 효과를 평가하기 위해.
탐색적 목적은 하기이다:
(7) 기준선으로부터 활성 치료의 종료까지 적혈구용적률의 변화를 비교하기 위해;
(8) 기준선으로부터 활성 치료의 종료까지 eGFR의 변화를 비교하기 위해; 그리고
(9) 기준선으로부터 워시아웃 기간(시험약의 마지막 용량 후 2주)의 종료까지 eGFR의 변화를 비교하기 위해.
대상체의 수
대략 36명의 환자가 등록될 것이다. 안전성 이외의 이유로 중단한 환자는 치료의 적어도 6주 후 적절한 데이터 검토를 보장하도록 의뢰자의 결정으로 대체될 수 있다.
연구 장소의 수: 세계적으로 대략 6개의 장소
포함을 위한 조건:
하기는 포함 기준이다. 환자는, 등록되기 위해 하기 포함 기준의 모두를 충족해야 한다:
(1) 18세 이상의 남성 및 여성 환자;
(2) 2차 원인으로 인하지 않은 IgA 신장병증의 생검 입증된 진단;
(3) 스크리닝 전의 적어도 4주 동안 RAS 억제제의 최대로 관용된 안정한 용량을 받음;
(4) 스크리닝 시 적어도 30 mL/분/1.73 m2의 eGFR;
(5) 연구에 걸쳐 프로토콜에 규정된 것과 같은 고도로 효과적인 형태의 피임을 견디고자 하는 의지; 그리고
(6) 사면 사전 동의를 제공하고 모든 연구 방문 및 연구 절차를 준수하고자 하는 의지 및 능력.
배제 기준
하기는 배제 기준이다; 환자는, 등록되기 위해 하기 배제 기준의 어느 것도 충족하지 않아야 한다:
(1) 당뇨병성 신장 질환, 고혈압성 신장 질환 또는 다른 원발성 사구체병증을 포함하는 만성 신장 질환의 다른 원인의 동시 진단. 잘 조절된 고혈압의 병력이 허용 가능함;
(2) 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병의 동시 진단;
(3) 스크리닝 시 200 pg/mL 초과의 뇌 나트륨이뇨 펩타이드(BNP) 값;
(4) 스크리닝 전 3개월 내에 심혈관 사건;
(5) 심부전의 병력 또는 체액 과잉과 관련한 병태, 예컨대 비조절된 말초 부종, 흉막 삼출 또는 복수에 대한 과거의 입원 허가;
(6) 과거 6개월에 적어도 2주 동안 전신 면역억제제 약제(또는 조사 물질)의 사용;
(7) 스크리닝 시 160 초과의 수축기 또는 100 초과의 확장기의 혈압;
(8) 임상적으로 유의미한 간 질환 및 정상의 상한의 2배 초과의 아미노기전이효소 또는 빌리루빈 값의 병력;
(9) 스크리닝 시 9 g/dL 미만의 헤모글로빈 또는 스크리닝의 3개월 내에 빈혈에 대한 수혈의 과거의 병력;
(10) 적어도 5년 동안 암이 없는 경우를 제외한 악성종양 또는 계속적 치료를 요하지 않는 비흑색종 피부암의 병력;
(11) 스크리닝 전 1개월(또는 물질의 5 반감기, 어느 것이든 긴 것) 내에 임의의 조사 물질 또는 생물학적 물질을 받음. 조사 물질이 세포독성제 또는 면역억제제이면, 이 휴약기는 6개월임;
(12) 시험자의 의견으로, 연구의 결과를 혼란스럽게 하거나 연구에의 참여에 의해 환자에게 추가 위험을 줄 수 있는, 공존하는 임상적으로 유의미한, 불안정한 또는 비조절된 심혈관, 폐, 간, 신장, 위장, 비뇨생식기, 혈액학적, 응고, 면역학적, 내분비/대사, 또는 다른 의학적 장애;
(13) 알코올 또는 불법 약물 관련된 장애의 병력; 또는
(14) 스크리닝 시 3 g/dL 미만의 혈청 알부민을 갖는 신 증후군의 계속 중인 진단.
주석: 과거에 부적격인 환자의 스크리닝은 의학 모니터 요원의 허가에 의해 반복될 수 있다.
시험 제품(들), 용량, 및 투여 방식:
환자는 경구 투여에 의해 매일 1회 아트라센탄 0.75 mg; 또는 각각 경구 투여에 의해 매일 1회 아트라센탄 0.75 mg 및 다파글리플로진 10 mg; 또는 경구 투여에 의해 매일 1회 상응 위약을 받는다.
치료 배정은 대화식 음성/웹 반응 시스템(IXRS)에 의해 결정될 것이다. 환자, 시험자 및 의뢰자는 배정된 연구 치료에 대한 접촉기회를 갖지 않을 것이다. 의학 응급상황의 경우에 시험자는 환자의 최적 관리를 제공하기 위해 필요하면 IXRS 시스템을 통해 치료 배정을 받을 수 있을 것이다. 무작위화는 지역(아시아 대 모든 다른 지역), 스크리닝 시 기준선 소변 단백질 수준(≥2 g/일 대 < 2 g/일) 및 기준선 eGFR(≥60 mL/분/1.73 m2 대 < 60 mL/분/1.73 m2)에 의해 계층화될 것이다. 모든 환자는 진료 표준에 따라 의사의 선택의 RAS 억제제(안지오텐신 전환 효소 억제제 또는 안지오텐신-수용체 차단제)의 최대로 관용되고 안정한 용량을 계속해서 받으려 한다. 연구에 걸쳐 안정한 투약 요법을 유지하기 위해 모든 노력이 이루어져야 한다.
평가를 위한 기준: 효능
1차 효능 평가변수는 위약 치료된 환자와 비교하여 아트라센탄 치료된 환자 및 아트라센탄 + 다파글리플로진 치료된 환자에서 기준선에서 제4주로 단백뇨(24시간 소변 수집에 기초한 소변 단백질/크레아티닌 비)의 변화이다.
평가를 위한 기준: 안전성
안전성 평가변수는 하기를 포함한다:
(1) 불리한 사건의 유형, 발생률, 중증도, 등급화, 심각성 및 관련성;
(2) 체액 과잉의 사건을 포함하는 특별히 관심 있는 불리한 사건의 발생률, 중증도, 심각성 및 관련성; 및
(3) 안전성 실험실, ECG 또는 신체 검사 소견(활력 징후를 포함)에서의 임상적으로 유의미한 변화.
중단 기준
독립 데이터 모니터링 위원회(DMC)는 연구를 모니터링하도록 정해질 것이다. DMC는 안전성을 검토하도록 주기적으로 만나고, 연구의 지속, 변경, 중단 또는 종결에 관해 추천할 것이다.
안전성 및 관용성:
치료 그룹에 의해 기술 통계(산술 평균, 표준 편차[SD], 중앙치, 최소 및 최대)에 의해 연속 안전성 데이터가 요약되어 있다. 치료 그룹에 의해 빈도수 및 백분율에 의해 카테고리 안전성 데이터가 요약되어 있다. 불리한 사건은 이용 가능한 가장 통용되는 Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA) 버전을 사용하여 코딩된다. 치료 응급 불리한 사건뿐만 아니라 최대 중증도 및 시험약에 대한 관계를 경험하는 참가자의 수가 요약되어 있다.
치료 그룹 및 프로토콜 특정 수집 시점에 의해 실험실 평가, 활력 징후 평가 및 ECG 매개변수가 요약되어 있다. 치료 그룹에 의한 각각의 프로토콜 규정 시점에서의 기준선으로부터의 변화의 요약이 또한 제시된다. 참가자에 의해 동반 약제가 열거되고 가장 통용되는 세계 보건 기구 약물 사전을 사용하여 코딩된다. 대상체에 의해 의학 병력이 열거되어 있다.
효능 평가:
1차 효능 평가변수는 24시간 소변 수집 샘플로부터 결정된 것과 같은 기준선으로부터의 연구의 종료까지의 단백뇨 수준의 변화이다. 제4주에 1차 평가변수 데이터의 수집 및 분석 후, 환자는 단백뇨 수준에 대한 추가 데이터를 수집하기 위해 추가 2주(휴약기) 동안 시험약의 휴약이 이어질 것이다.
실시예 8. IgA 신장병증의 마우스 모델을 사용한 생체내 연구
그룹화된 ddY(g-ddY) 마우스는 인간 IgA 신장병증의 모든 특질인 유의미한 단백뇨, 사구체 세포과다, 사구체간질증식성 사구체 병변, 사구체 경화증 및 저감된 신장 기능으로 이어지는 신장의 사구체간질에서의 IgA 면역 복합체 침착을 특징으로 하는 조기 발병 IgA 신장병증의 자발적 모델이다(모델[J Am Soc Nephrol 23: 1364-1374, 2012]). 인간 IgA 신장병증과 일치하여, g-ddY 마우스에서의 사구체간질 IgA 침착물은 또한 IgG 및 보체 C3의 침착이 동반된다.
방법
대략 6주령 g-ddY 마우스는 대략 5일의 기간 동안 음용수 중에 변하는 용량의 아트라센탄 하이드로클로라이드(10, 20, 또는 30 mg/kg/일, n=3/그룹)가 투여되었다. 6주령 수컷 대조군 g-ddY 마우스(n=2)의 별개의 그룹은 아트라센탄이 없는 통상적 음용수를 받았다. 단백뇨는 아트라센탄 투여 전에 기준선에서 및 아트라센탄 투여의 최종 일자에 소변 알부민 대 크레아티닌 비(UACR)로서 평가되었다. UACR에 대한 아트라센탄의 효과는 개별 마우스 내에 기준선에 대해, 및 또한 아트라센탄을 받지 않는 대조군 그룹에 대해 비교되었다.
RNA-시퀀싱(RNA-seq)은 0(대조군), 10, 20 또는 30 mg/kg/일에서의 g-ddY 마우스에 대한 아트라센탄의 투여 후 신장 조직에서의 유전자 발현의 변화를 평가하도록 사용되었다. 표준 프로토콜을 사용하여 RNA 단리 시퀀싱 라이브러리를 생성하였다. 75 bp의 리드 길이 및 3000만개의 리드 깊이에 의해 제조사의 지시를 사용하여 Illumina NextSeq500을 사용하여 시퀀싱을 수행하였다. 원시 데이터는 FASTQ 파일로 어셈블링되었다. QC 분석 후, 고품질 시퀀싱 리드(예를 들어, 36 초과의 Phred 품질 점수에 의한 리드)는 align 알고리즘의 디폴트 매개변수를 사용하여 마우스 기준 게놈(GRCm38 - mm10)으로 정렬되고, 각각의 라이브러리의 전사체 계수치 표는 RSubread 패키지의 featureCounts 알고리즘의 디폴트 매개변수를 사용하여 생성되었다(문헌[Liao Y, Smyth GK, Shi W, 2019]). 고품질 시퀀싱 리드는 27,129개의 유전자로 맵핑되었다. 낮은 계수치 여과(즉, 모든 샘플에 걸쳐 10 계수치 미만의 전사체)의 추가 QC 후, 추가 분석을 위해 16,207개의 유전자를 확인하고 사용하였다. 포함된 16,207개의 유전자의 남은 시퀀싱 리드 계수치는 라이브러리 크기로 정규화되고, 로그 변환되고, 백만분율당 계수치(CPM)로 정량화되었다. qPCR을 사용하여 선택 RNA-seq 계수치가 검증되었다.
시퀀싱 리드 계수치(CPM)는 edgeR 패키지의 유사우도함수 방법론을 사용하여 규정된 집단 사이의 차등적 유전자 발현의 확인에 사용되었다. 유전자는 이들이 조정된 p-값을 가지면 집단 사이에 차등적으로 발현되는 것으로 여겨졌다(0.05 미만의 FDR). edgeR을 사용하여 MA 선도를 생성하였다. gplots 및 ggplot2 패키지를 사용하여 열지도 및 다른 선도를 생성하였다.
유전자 경로의 분석은 Qiagen의 인저뉴어티 경로 분석(IPA: Ingenuity Pathway Analysis) 및 유전자 세트 풍부 분석을 사용하여 수행되었다(문헌[Subramanian, et al., Gene set enrichment analysis: A knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 102(43), 15545-15550 (2005)]). 차등적 유전자 발현 분석으로부터의 결과는 코어 분석을 위해 IPA 시스템에 업로딩되고, 이후 창의성 경로 지식 기반(IPKB)에서의 글로벌 분자 네트워크에 오버레이된다. IPA는 상기 분석을 사용하여 확인된 차등적으로 발현된 유전자에 가장 유의미한 정규 경로 및 유전자 네트워크를 확인하도록 사용되었다. IPA로 입력된 유전자 발현 데이터는 배수-변화 한계점을 포함하지 않았고, P-값 필터는 0.001 미만에서 설정되었다. 생성된 풍부한 유전자 경로는 0.001 미만의 Benjamin-Hochberg 조정된 p-값에 의해 유의미한 것으로 여겨졌다. IPA 분석 출력은 활성화 z-점수에 의해 열지도에 의해 요약되었는데 상이한 집단에서 경로 풍부를 나타낸다. 도 6을 참조한다. GSEA를 위해, edgeR로부터의 차등적으로 발현된 유전자 목록(문헌[Robinson et al., A Bioconductor package for differential expression analysis of digital gene expression data. Bioinformatics, 26(1), 139-140 (2009)])이 임의적인 logFC 또는 p-값 한계점 없이 F-통계에 기초하여 랭크 순위화되었다. GSEA는 fgsea 패키지(문헌[Korotkevich, et al., BioRxiv 2016, Fast gene set enrichment analysis. 1-29]. https://doi.org/10.1101/060012) 및 MSigDB의 특질 유전자 세트 수집(문헌[Liberzon et al., The Molecular Signatures Database Hallmark Gene Set Collection. Cell Systems, 1(6), 417-425 (2015)])을 사용하여 실행되었다.
결과
IgA 신장병증(g-ddY 마우스에 대한 적절한 대조군 균주)이 없는 건강한 Balb/c 마우스는 심지어 2년령에 걸쳐 UACR의 매우 낮은, 거의 검출 불가능한 수준을 갖는다(문헌[Tsaih et al., 2010, Kidney International]). 기준선에서, 이 연구에 사용된 그룹화된 g-ddY 마우스는 293.1 ± 16 mg/g의 평균(± 평균의 표준 오차(SEM)) UACR 수준으로 실질적인 단백뇨를 가졌다. 기준선 알부민뇨는 임의의 그룹 사이에 유의미한 차이 없이 치료 그룹에 걸쳐 잘 일치되었다(도 4).
UACR에 대한 아트라센탄의 효과: 기준선에 대한 비교
30 mg/kg/일에서의 대략 5일 동안 아트라센탄 치료는 기준선으로부터 알부민뇨를 유의미하게(P=0.0002, 대응표본 2측 t-시험) 감소시켰다(도 4). 알부민뇨는 20 mg/kg/일에서의 아트라센탄에 의한 치료에 의해 유사한 정도로 기준선으로부터 저감되었지만, 이 효과는 통계 유의도에 딱 도달하지 않았다(P=0.0593)(도 4). 알부민뇨가 이 10 mg/kg/일 그룹에서 2/3의 마우스에서 감소하더라도, 알부민뇨는 아트라센탄을 받지 않은 대조군 g-ddY 마우스에서, 또는 10 mg/kg/일에서의 아트라센탄에 의해 치료된 마우스의 그룹에서 기준선으로부터 유의미하게 변하지 않았다(도 4).
UACR에 대한 아트라센탄의 효과: 대조군에 대한 비교
아트라센탄 또는 대조군에 의한 치료의 대략 5일 후 기준선으로부터의 알부민뇨의 변화(기준선으로부터의 퍼센트 (%) 변화)는 도 5에 도시되어 있다. 아트라센탄은 각각 10, 20 및 30 mg/kg/일에서 기준선으로부터 28 ± 44%, 62 ± 8% 및 63 ± 6%만큼 UACR을 저감시켰다. 20 mg/kg/일(P=0.0498, 독립표본 t-시험) 및 30 mg/kg/일(P=0.029)에 기준선으로부터 UACR을 감소시키는 아트라센탄의 효과는 대조군 그룹(0 mg/kg/일)과 비교하여 통계적으로 유의미하였다(도 5). 그러나, 다시 단백뇨가 이 10 mg/kg/일 그룹에서 2/3의 마우스에서 감소되었지만, 10 mg/kg/일에서의 아트라센탄의 효과는 유의미하지 않았다(도 5).
아트라센탄에 의한 치료 후 유전자 발현 분석
RNA-seq 데이터의 분석은 도 6 및 표 5에 기재된 것과 같은 질환 및 아트라센탄 치료 조건에 따라 클러스터링된 0(대조군), 10, 20 또는 30 mg/kg/일에서의 g-ddY 마우스에 대한 아트라센탄의 투여 후 신장 조직에서 상위 100개의 차등적으로 발현된 유전자를 제공하였다. 10 mg/kg/일 대 대조군, 20 mg/kg/일 대 대조군, 및 30 mg/kg/일 대 대조군 사이의 쌍별 비교는 용량 의존적 유전자 발현 변화를 나타냈다(도 7a 내지 도 7c). 도 7a는 10 mg/kg/일 대 대조군에 대한 차등적으로 발현된 유전자를 보여주고, 여기서 25개의 유전자는 상향조절(+log-배수-변화)되고, 15개의 유전자는 하향조절되었다(-log-배수-변화). 도 7a로부터의 상향조절된 유전자 및 하향조절된 유전자는 표 1에 기재되어 있다. 도 7b는 20 mg/kg/일 대 대조군에 대한 차등적으로 발현된 유전자를 보여주고, 여기서 214개의 유전자는 상향조절(+log-배수-변화)되고, 281개의 유전자는 하향조절되었다(-log-배수-변화). 도 7b로부터의 상위 25개의 상향조절된 유전자 및 상위 25개의 하향조절된 유전자는 표 2에 기재되어 있다. 도 7c는 30 mg/kg/일 대 대조군에 대한 차등적으로 발현된 유전자를 보여주고, 여기서 910개의 유전자는 상향조절(+log-배수-변화)되고, 768개의 유전자는 하향조절되었다(-log-배수-변화). 도 7c로부터의 상위 25개의 상향조절된 유전자 및 상위 25개의 하향조절된 유전자는 표 3에 기재되어 있다.
아트라센탄 치료된 마우스에서의 유전자 발현을 인간 특이적 Atra/ET1 유전자 서명과 비교하는 것은 60개의 유전자의 53개가 중첩되었다는 것을 보여주었다. 구체적으로는, 도 8a 내지 도 8c는 ET1 유전자 서명과 연관된 60개의 유전자의 부분인 것으로 주석화되고 아트라센탄에 의해 치료된 마우스에서 차등적으로 발현된 차등적 유전자 발현 유전자(p-값 < 0.05)를 보여준다. 유전자 발현 분석은 ET1(End1)이 모든 3개의 용량에 걸쳐 하향조절된다는 것을 보여주었다(도 8a 내지 도 8c). 게다가, Ednra 및 Ednrb는 30 mg/kg/일에서 하향조절되었다. 마우스와 인간 사이에 중첩하고 10 mg/kg/일의 아트라센탄 치료를 비치료된 대조군에 비교할 때 차등적으로 발현된 유전자들 중에서, Ccnd1, Ppara, Agt, Map2k2 및 Hoxa9는 상향조절되는 반면에, Grk5, Mllt3, Klf2, Pparg, Hgf, Edn1, Fos, Ptgs2 및 IL-1b는 하향조절되었다(도 8a). 20 mg/kg/일의 아트라센탄 치료 대 비치료된 대조군을 비교할 때 차등적으로 발현된 중첩하는 유전자를 살펴보면, 도 8b는 Ccdn1, Cat, Ppara, Map2k2, Hoxa9, Agt 및 Egfr이 상향조절되는 반면에, Nfatc1, Grk5, Klf2, Cav1, Pparg, Itga5, Myc, Ednra, Sell, Hgf, Mmp2, Edn1, Syk, Fos 및 IL-1b가 하향조절된다는 것을 보여준다. 마지막으로, 30 mg/kg/일의 아트라센탄 치료를 비치료된 대조군과 비교할 때 종들 사이에 중첩한 차등적으로 발현된 유전자는 상향조절된 유전자 Ccnd1, Agt, Cat, Map2k2, Hoxa9 및 Ppara 및 하향조절된 유전자 Ednrb, Myc, Mllt3, Hdac7, Ednra, Itga5, Grk5, Pparg, Klf2, Hgf, Mmp2, Sell, Sphk1, Fos, Syk, Edn1 및 IL-1b를 포함하였다(도 8c).
인저뉴어티 경로 분석(IPA) 및 유전자 세트 풍부 분석(GSEA)은 아트라센탄의 상이한 투여량에서 차등적으로 발현된 유전자와 연관된 경로를 체계적으로 확인하기 위해 적용되었다. IPA에서, 활성화 z-점수에 대한 필터 없이 0.001 미만의 조정된 p-값을 포함하는 유의미하게 풍부한 정규 경로는 표 4에 기재되어 있다. IPA 분석은 30 mg/kg/일에서의 아트라센탄 치료가 NF-κB 신호전달, IL-6 경로 신호전달 (예를 들어, STAT3) 및 PDGF 신호전달을 감소시켰다는 것을 밝혀냈다. 표 9 내지 표 11은 각각의 NF-κB 신호전달(표 9), IL-6 신호전달(표 10) 및 PDGF 신호전달(표 11)에 대한 아트라센탄 치료에 의해 영향을 받은 특정 신호전달 성분을 보여준다. 게다가, IPA는 아트라센탄 치료가 예를 들어 염증성 경로 및 증식성 경로에서의 감소를 포함하는 구제의 경로에서 상승적으로 작용하는 유전자 발현을 유도하였다는 것을 입증하였다. 아트라센탄 치료 후 GSEA로부터의 양성 및 음성 풍부한 유전자 세트는 표 5에 기재되어 있다. 표 5에 기재된 것처럼, GSEA는 합치한 음성 풍부(NES < -1.5 및 조정된 p-값 < 0.05)를 확인하여서, 10, 20 및 30 mg/kg/일에서의 아트라센탄에 의한 g-ddY 마우스의 치료 후 NF-κB를 통한 TNFα 신호전달, 상피 간엽 이행, 염증성 반응, IL6-JAK-STAT3 신호전달, 및 세포-증식과 연관된 유전자 세트(방추사 및 G2M 관문)를 포함하는 특질 신호전달 경로의 저발현을 나타낸다.
인저뉴어티 경로를 사용한 상류 조절제 분석은 아트라센탄의 30 mg/kg/일에서 차등적으로 조절되는 것으로 발견된 생물학적 과정 및 경로와 관련하여 잠재적인 상류 조절 분자의 예측된 활성화/불활성화 상태를 확인하였다(표 6, 표 7 및 표 8). 표 6, 표 7 및 표 8은 친-염증, 섬유증 및 세포 증식의 감소가 염증, 섬유증, 및 세포 증식의 하나 이상의 양성 조절제의 예측된 억제 및/또는 염증, 섬유증 및 세포 증식의 하나 이상의 음성 조절제의 예측된 활성화의 결과라는 것을 보여준다. 사이토카인, 성장 인자, 전사 조절제, 리간드 의존적 핵 수용체, 막관통 수용체 및 G 결합 단백질 수용체의 예측된 억제 및 활성화는 제한 없이 EDN1, CCL5, CD40LG, CSF2, CSF3, CXCL2, IFNA2, IFNG, OSM, PF4, PRL, 종양 괴사 패밀리(TNF, TNFSF11, TNFSF12), TSLP, WNT3A, 인터류킨 사이토카인 패밀리(IL1A, IL1B, IL2, IL3, IL6, IL10, IL21, IL33), TGFB1, TGFB2, TGFB3, IGF1, HGF, AGT, EGF, NRG1, PDGFB, VEGFA, FGF23, BMP2, GDF2, FGF2, IL6R, EDNRA, 톨형 수용체 패밀리(TLR3, TLR4, TLR9), JUNB, YAP1, TEAD1, TEAD2, TEAD3, TEAD4, NFKB1, JUNB, STAT1, STAT3, STAT4, SMAD2, SMAD3 및 SMAD4를 포함할 수 있다.
표 4, 표 5 및 표 8에 기재된 것과 같이, 30 mg/kg/일의 아트라센탄에 의한 치료는 NF-κB 신호전달을 감소시켰다. 30 mg/kg/일의 아트라센탄에 의한 치료 후 차등적으로 발현된 NF-κB 신호전달의 성분은 표 9에서 발견될 수 있다. 표 9는 NK-κB 신호전달의 저감이 NF-κB 신호전달의 하나 이상의 양성 조절제의 감소 및/또는 NF-κB 신호전달의 하나 이상의 음성 조절제의 증가의 결과라는 것을 보여준다. 표 9는 NF-κB 신호전달이 감소되도록 NK-κB 신호전달의 감소가 또한 NF-κB 신호전달의 하나 이상의 코어 성분의 조절의 결과였다는 것을 또한 보여준다. NF-κB 신호전달 경로 성분은 제한 없이 CHUK, FADD, IKBKB, IKBKG, IL1A, IL1R1, MAP3K1, MAP3K14, MAP3K7, MYD88, NFKB1, NFKBIA, RELA, RIPK1, TAB1, TNF, TNFAIP3, TNFRSF1A, TNFRSF1B, TRADD 및 TRAF6(예를 들어, BIOCARTA NFKB_PATHWAY를 참조)을 포함할 수 있다.
표 5 및 표 10에 기재된 것과 같이, 30 mg/kg/일의 아트라센탄에 의한 치료는 IL-6 신호전달을 감소시켰다. 30 mg/kg/일의 아트라센탄에 의한 치료 후 차등적으로 발현된 IL-6 신호전달의 성분은 표 10에서 발견될 수 있다. 표 10은 IL-6 신호전달의 저감이 IL-6 신호전달의 하나 이상의 양성 조절제의 감소 및/또는 IL-6 신호전달의 하나 이상의 음성 조절제의 증가의 결과라는 것을 보여준다. 표 10은 IL-6 신호전달이 감소되도록 IL-6 신호전달의 감소가 또한 IL-6 신호전달의 하나 이상의 코어 성분의 조절의 결과였다는 것을 또한 보여준다. IL-6 신호전달 경로 성분은 제한 없이 AGT, AKT1, BAD, BCL2L1, CREBBP, CRP, GAB1, GRB2, GSK3B, HCK, HDAC1, IL6, IL6R, IL6ST, IRF1, JAK1, JAK2, JUNB, MAP2K1, MAP2K2, MAP2K4, MAP3K7, MAPK1, MAPK3, NCOA1, NLK, NR2F6, PIK3R1, PIK3R2, PRDM1, PRKCD, PTPN11, RAC1, RPS6KB1, SHC1, SOCS3, SOS1, STAT1, STAT3, TIMP1, TYK2, VAV1 및 VIP(예를 들어, Wiki Pathway IL6_SIGNALING_PATHWAY)를 포함할 수 있다.
표 4 및 표 11에 기재된 것과 같이, 30 mg/kg/일의 아트라센탄에 의한 치료는 PDGF 신호전달을 감소시켰다. 30 mg/kg/일의 아트라센탄에 의한 치료 후 차등적으로 발현된 PDGF 신호전달의 성분은 표 11에서 발견될 수 있다. 표 11은 PDGF 신호전달의 저감이 PDGF 신호전달의 하나 이상의 양성 조절제의 감소 및/또는 PDGF 신호전달의 하나 이상의 음성 조절제의 증가의 결과라는 것을 보여준다. 표 11은 PDGF 신호전달이 감소되도록 PDGF 신호전달의 감소가 또한 PDGF 신호전달의 하나 이상의 코어 성분의 조절의 결과였다는 것을 또한 보여준다. PDGF 신호전달 경로 성분은 제한 없이 ARFIP2CDC42, CHUK, ELK1, FOS, GRB2, HRAS, JAK1, JUN, MAP2K1, MAP2K4, MAP3K1, MAPK1, MAPK3, MAPK8, MT-CO2, NFKB1, NFKBIA, PAK1, PDGFA, PDGFB, PDGFRB, PIK3R1, PLA2G4A, PLCG1, PTPN11, RAC1, RAF1, RASA1, RHOA, SHC1, SOS1, SRC, SRF, STAT1, STAT3, TIAM1, VAV1, VAV2 및 WASL(예를 들어, Wiki Pathway PDGF_PATHWAY를 참조한다)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 아트라센탄은 ARFIP2CDC42, CHUK, ELK1, FOS, GRB2, HRAS, JAK1, JUN, MAP2K1, MAP2K4, MAP3K1, MAPK1, MAPK3, MAPK8, MT-CO2, NFKB1, NFKBIA, PAK1, PDGFA, PDGFB, PDGFRA, PDGFRB, PIK3CG, PIK3R1, PLA2G4A, PLCG1, PTPN11, RAC1, RAF1, RASA1, RHOA, SHC1, SOS1, SRC, SRF, STAT1, STAT3, TIAM1, VAV1, VAV2 및 WASL의 군으로부터 선택된 하나 이상의 PDGF 신호전달 경로 성분의 발현 및/또는 활성을 나타낼 수 있다.
표 5 및 표 12에 기재된 것과 같이, 30 mg/kg/일의 아트라센탄에 의한 치료는 세포 증식 연관된 신호전달을 감소시켰다. 30 mg/kg/일의 아트라센탄에 의한 치료 후 차등적으로 발현된 세포 증식 연관된 신호전달(방추사 및 G2M 관문)의 성분은 표 12에서 발견될 수 있다. 표 12는 세포 증식 연관된 신호전달(방추사 및 G2M 관문)의 저감이 세포 증식 연관된 신호전달(방추사 및 G2M 관문)의 하나 이상의 양성 조절제의 감소 및/또는 세포 증식 연관된 신호전달(방추사 및 G2M 관문)의 하나 이상의 음성 조절제의 증가의 결과라는 것을 보여준다. 표 12는 세포 증식 연관된 신호전달(방추사 및 G2M 관문)이 감소되도록 세포 증식 연관된 신호전달(방추사 및 G2M 관문)의 감소가 또한 세포 증식 연관된 신호전달(방추사 및 G2M 관문)의 하나 이상의 코어 성분의 조절의 결과라는 것을 또한 보여준다. 세포 증식 연관된 신호전달 경로(방추사 및 G2M 관문) 성분은 제한 없이 CCDC88A, SORBS2, RHOT2, EPB41L2, CEP192, BCAR1, PPP4R2, TUBA4A, OPHN1, CNTRL, TIAM1, NIN, MYH10, FLNA, RAPGEF5, FGD6, MYO1E, VCL, ITSN1, SMC3, MYH9, SLC12A2, DMD, CCND1, ARID4A, KMT5A, ATRX, SLC38A1, SLC7A1, YTHDC1 및 MEIS1(예를 들어, MSigDB HALLMARK_G2M_CHECKPOINT 및 HALLMARK_MITOTIC_SPINDLE 참조)을 포함할 수 있다.
표 5 및 표 13에 기재된 것과 같이, 30 mg/kg/일의 아트라센탄에 의한 치료는 염증성 반응 신호전달을 감소시켰다. 30 mg/kg/일의 아트라센탄에 의한 치료 후 차등적으로 발현된 염증성 반응 신호전달의 성분은 표 13에서 발견될 수 있다. 표 13은 염증성 반응 신호전달의 저감이 세포 증식 연관된 신호전달 염증성 반응 신호전달의 하나 이상의 양성 조절제의 감소 및/또는 염증성 반응 신호전달의 하나 이상의 음성 조절제의 증가의 결과라는 것을 보여준다. 표 13은 염증성 반응 신호전달이 감소되도록 염증성 반응 신호전달의 감소가 또한 염증성 반응 신호전달의 하나 이상의 코어 성분의 조절의 결과였다는 것을 또한 보여준다. 염증성 반응 신호전달 경로 성분은 제한 없이 RNF144B, ROS1, SLC7A2, F3, NFKBIA, HPN, SLC4A4, CHST2, IL1B, CDKN1A, BTG2, CSF1, SLC11A2, EIF2AK2, EDN1, NFKB1, SERPINE1, SLC7A1, CCL20, IL1R1, LY6E 및 GABBR1(예를 들어, MSigDB HALLMARK_INFLAMMATORY_RESPONSE 참조)을 포함할 수 있다.
2개의 모델(IgAN의 g-ddY 마우스 모델 및 ET-1 치료된 HRMC)에 걸친 특질 유전자 세트에 대한 아트라센탄 치료의 영향의 교차검증은 도 10에 도시되어 있다. 도 10은 g-ddY 및 HRMC 모델 시스템에서의 아트라센탄 치료의 결과로서 특질 유전자 세트(즉, NF-κB를 통한 TNFα 신호전달, 방추사, 염증성 반응, 상피 간엽 이행, IL2-STAT5 신호전달, IL6-JAK-STAT3 신호전달, G2M 관문, E2F 표적, 보체, 아폽토시스 및 동종이식편 거부)의 저발현을 나타내는 음성 풍부 점수에서의 일치를 예시한다. 비치료된 HRMC(대조군)와 비교하여 ET-1에 의한 HRMC의 치료 후 풍부한 유전자 세트는 양성 풍부 점수를 보여주는데, 이는 동일한 특질 유전자 세트(즉, NF-κB를 통한 TNFα 신호전달, 방추사, 염증성 반응, 상피 간엽 이행, IL2-STAT5 신호전달, IL6-JAK-STAT3 신호전달, G2M 관문, E2F 표적, 보체, 아폽토시스 및 동종이식편 거부)의 과발현을 나타낸다.
사구체간질 세포 연관된 유전자 서명의 분석은 도 11a 및 도 11b에 도시되어 있다. 도 11a는 0 mg/kg/일에서의 아트라센탄의 치료와 비교하여 30 mg/kg/일에서의 아트라센탄에 의한 g-ddY 마우스의 치료 후 차등적으로 발현된 유전자(대조군), ET-1의 존재 하의 25 nM에서의 아트라센탄에 의한 HRMC의 치료 후 차등적으로 발현된 유전자, 및 공개된 인간 사구체간질 단일 세포 서명(문헌[Lake et al., 2018]) 사이의 중첩하는 유전자를 보여준다. 도 11b는 0 mg/kg/일(대조군)에서의 아트라센탄에 의해 치료된 g-ddY 마우스에서의 사구체간질 세포 서명과 연관된 44개의 유전자의 증가된 및/또는 감소된 발현 수준 및 10, 20, 및 30 mg/kg/일에서의 아트라센탄에 의한 g-ddY 마우스의 치료 후 감소된 및/또는 증가된 발현 수준을 예시한다. 사구체간질 세포 연관된 유전자 서명의 성분은 표 14에 기재되어 있다.
RNA-seq 데이터에 기초한 잠재적인 바이오마커의 평가는 도 12a 내지 도 12b에 도시되어 있다. 도 12a는 선택된 바이오마커: ALPL, AMN, ASL, CRYL1, DPEP1, GAPDH, IGF1, PDZK1IP1, PEBP1, SELENBP1, SLC19A1 및 SLC6A19 중에서 마우스 대 인간 전환성을 요약한다. 도 12a는 어떤 잠재적인 바이오마커가 혈장/혈청 및/또는 소변에 존재하는지 및 잠재적인 바이오마커가 마우스 및 인간 둘 모두에서 발현되는지를 보여준다. RNA-seq 데이터가 마우스에서 생성되면서, 도 12a에서 보인 것처럼 기준의 세트에 기초한 잠재적인 바이오마커의 여과는 전환성의 결여에 의한 잠재적인 미래의 문제를 제한하도록 사용되었다. 각각의 잠재적인 바이오마커에 대한 유전자 발현 변화(log2(CPM))는 대조군 및 10 mg/kg/일, 20 mg/kg/일 및 30 mg/kg/일에서의 아트라센탄 치료에 대해 작도되었다(도 12b). 도 12a에서의 기준 및 도 12b에서의 RNA-seq 데이터에 기초하여, IGF1, DPEP1, ASL, AMN, ALPL 및 SLC6A19는 잠재적인 바이오마커로서 확인되었다.
요약하면, 아트라센탄 치료 후 유전자 발현 분석은 구제의 경로에서 상승적으로 작용하는(예를 들어, 염증성 경로 및 증식성 경로에서의 감소) 유전자의 치료 유도된 변화를 보여주었다. 게다가, RNA-seq 데이터는 ET-1 (EDN1), TNF 및 FGF-2와 함께 사용될 수 있는 잠재적인 바이오마커(예를 들어, IGF1, DPEP1, ASL, AMN, ALPL 및 SLC6A19)를 확인하였다. 치료 후 유전자 발현에서의 전체 용량 의존적 변화가 바이오마커 및 기능적 UACR 판독이 함께 사용될 수 있다는 것을 제시한다는 것에 주목한다.
표
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
결론
이와 같이, 자발적 IgA 신장병증의 g-ddY 마우스 모델에서, 20 및 30 mg/kg/일에서의 아트라센탄 치료는 아트라센탄에 의해 치료되지 않은 대조군 g-ddY 마우스와 비교하여 치료의 대략 5일 후 알부민뇨를 유의미하게 저감시켰다. 이들 용량에서 관찰된 알부민뇨 저하의 규모(기준선으로부터의 60% 초과의 저감)는 고도로 임상적으로 의미있는 것으로 여겨지고, 이는 아트라센탄이 IgA 신장병증의 마우스 모델에서 알부민뇨를 저감시킨다는 것을 입증한다.

Claims (44)

  1. IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 사구체간질 세포 활성화를 억제하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았던, 방법.
  2. IgA 신장병증을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았던, 방법.
  3. IgA 신장병증을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS 또는 급성 신부전 중 하나 이상을 갖지 않는, 방법.
  4. IgA 신장병증을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS 또는 급성 신부전 중 하나 이상을 겪지 않는, 방법.
  5. IgA 신장병증을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV/AIDS, 전립선암 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았던, 방법.
  6. IgA 신장병증을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV 관련된 신장병증, 전립선암 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았던, 방법.
  7. IgA 신장병증을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV 관련된 신장병증 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 과거에 진단되지 않았던, 방법.
  8. IgA 신장병증을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV 관련된 신장병증 또는 급성 신부전 중 하나 이상에 대해 치료되지 않는, 방법.
  9. IgA 신장병증을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    대상체는 조절된 혈청 포도당 수치를 갖는 것으로 결정되었고;
    대상체는 HIV 관련된 신장병증 또는 급성 신부전 중 하나 이상으로 진단되지 않았던, 방법.
  10. IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 신장 염증 및/또는 섬유증을 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  11. IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 혈뇨의 발생을 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  12. IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 eGFR을 안정화시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  13. IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 IgA 신장병증 연관된 질환 악화(disease flare)의 수를 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  14. IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 ESRD의 발생을 지연시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  15. IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 단백뇨를 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  16. 제1항에 있어서, 사구체간질 활성화는 IgA 면역 복합체에 의해 유도되는, 방법.
  17. 제1항에 있어서, 사구체간질 활성화는 IgA 면역 복합체의 존재와 연관된, 방법.
  18. 제1항에 있어서, 사구체간질 세포 활성화를 억제하는 것은 사구체간질 세포 증식을 나타내는 하나 이상의 바이오마커의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
  19. 제1항에 있어서, 사구체간질 세포 활성화를 억제하는 것은 사구체간질 세포 염증을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 사구체간질 세포 염증을 저감시키는 것은 IL6, MCP1, 또는 사구체간질 세포 염증을 나타내는 다른 바이오마커 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 사구체간질 세포 염증을 저감시키는 것은 IL-6 신호전달을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
  22. 제1항에 있어서, 사구체간질 세포 활성화를 억제하는 것은 사구체간질 세포에서 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 사구체간질 세포에서 친-섬유증성(pro-fibrotic) 반응을 저감시키는 것은 TGF, PDGF, CTGF, MMP, TIMPS, 또는 사구체간질 세포 섬유증을 나타내는 다른 바이오마커 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 사구체간질 세포에서 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것은 ET1, TGF, PDGF, CTGF, MMP, TIMPS, IGF1, DPEP1, ASL, AMN, ALPL, SLC6A19, IL-6, NF-kB, PKC, PI3K, Src, Ras, ERK1/2, Rho, Rac, Akt, mTOR, NAPDH 산화효소, MAPK, cPLA2, TNF-α, IL-1, CAM, COX-2, iNOS, JAK, STAT3, PI3K, Akt/PKB, IKKs, IkBs, MAPK, Ras, Raf, MEK, ERK, MCP1, Cntfr, Il1b, Csf1, Il2ra, Map3k8, Il1r1, Pfkfb3, Nr4a1, Gem, Fosl2, Klf4, F3, Nfkbia, Ifit2, Nr4a2, Klf2, Jag1, Dnajb4, Il1b, Spsb1, Btg2, Atf3, Csf1, Trib1, Zbtb10, Btg1, Rhob, Nfat5, Edn1, Rel, Nr4a3, Nfkb1, Serpine1, Ccl20, Per1, Cxcl2, Map3k8, Traf1, Pik3r1, Pdgfra, Nfkbia, Pik3cg, Pla2g4a, Tiam1 및 Pdgfb 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 사구체간질 세포에서 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것은 ET1, TGF, PDGF, CTGF, MMP, TIMPS, IGF1, DPEP1, ASL, AMN, ALPL, SLC6A19, IL-6, PKC, PI3K, Src, Ras, ERK1/2, Rho, Rac, Akt, mTOR, NAPDH 산화효소, MAPK, cPLA2, TNF-α, IL-1, CAM, COX-2, iNOS, JAK, STAT3, PI3K, Akt/PKB, IKKs, IkBs, NF-kB, MAPK, Ras, Raf, MEK, ERK 및 MCP1 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 사구체간질 세포에서 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것은 Cntfr, Il1b, Csf1, Il2ra, Map3k8, Il1r1, Pfkfb3, Nr4a1, Gem, Fosl2, Klf4, F3, Nfkbia, Ifit2, Nr4a2, Klf2, Jag1, Dnajb4, Il1b, Spsb1, Btg2, Atf3, Csf1, Trib1, Zbtb10, Btg1, Rhob, Nfat5, Edn1, Rel, Nr4a3, Nfkb1, Serpine1, Ccl20, Per1, Cxcl2, Map3k8, Traf1, Pik3r1, Pdgfra, Nfkbia, Pik3cg, Pla2g4a, Tiam1 및 Pdgfb 중 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
  27. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 사구체간질 세포에서 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것은 NF-κB 신호전달 및/또는 PDGF 신호전달을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
  28. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 사구체간질 세포에서 친-섬유증성 반응을 저감시키는 것은 사구체간질 세포에 의한 기질 분비를 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 사구체간질 세포에 의한 기질 분비를 저감시키는 것은 사구체간질 세포에 의한 과도한 기질 분비의 하나 이상의 발현 및/또는 활성을 저감시키는 것을 포함하는, 방법.
  30. IgA 신장병증을 갖는 대상체에서 피로를 감소시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    대상체는 당뇨병성 신장병증, HIV 관련된 신장병증, 전립선암 또는 급성 신부전 중 하나 이상을 겪지 않는 것으로 결정되었던, 방법.
  31. IgA 신장병증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 IgA 신장병증을 치료하는 방법으로서,
    a) 대상체가 신장에서 IgA-면역 복합체 침착을 갖는다는 것을 결정하는 단계; 및
    b) 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  32. IgA 신장병증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 IgA 신장병증을 치료하는 방법으로서,
    a) 대상체가 사구체간질 활성화의 상승된 수준을 갖는다는 것을 결정하는 단계; 및
    b) 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  33. IgA 신장병증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 IgA 신장병증을 치료하는 방법으로서,
    a) 대상체가 신장에서 IgA-면역 복합체의 상승된 수준을 갖는다는 것을 결정하는 단계; 및
    b) 치료학적 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 아트라센탄은 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 투여되는, 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 아트라센탄은 아트라센탄 하이드로클로라이드 또는 아트라센탄 만델레이트로서 투여되는, 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 아트라센탄은 아트라센탄 하이드로클로라이드로서 투여되는, 방법.
  37. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 아트라센탄은 유리 염기로서 투여되는, 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 하나 이상의 추가 물질이 또한 투여되는, 방법.
  39. 제38항에 있어서, 하나 이상의 추가 물질은 칼시네우린 억제제, 프로테아솜 억제제, 아미노퀴놀린, 보체 억제제, B 세포 억제제, 세포독성제, mTOR 억제제 및 스테로이드로부터 선택되는, 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 ACE 억제제, ARB, 스타틴, 이뇨제, 칼슘 채널 차단제, 베타 차단제, 알도스테론 길항제, 어유, 하이드록시클로로퀸, 또는 임의의 상기의 조합을 병용으로(concomitantly) 받는, 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 ACE 억제제, ARB, 또는 이들의 조합을 병용으로 받는, 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 SGLT-2 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  43. 사구체간질 세포 활성화를 억제하는 방법으로서, 사구체간질 세포를 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  44. IgA 면역 복합체와 접촉하는 사구체간질 세포의 활성화를 저감시키는 방법으로서, 사구체간질 세포를 유효량의 아트라센탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
KR1020227024511A 2019-12-17 2020-12-16 아트라센탄에 의해 iga 신장병증을 치료하는 방법 KR20230015874A (ko)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962949115P 2019-12-17 2019-12-17
US62/949,115 2019-12-17
US202063005003P 2020-04-03 2020-04-03
US63/005,003 2020-04-03
US202063072699P 2020-08-31 2020-08-31
US63/072,699 2020-08-31
US202063084739P 2020-09-29 2020-09-29
US63/084,739 2020-09-29
US202063125205P 2020-12-14 2020-12-14
US63/125,205 2020-12-14
PCT/US2020/065311 WO2021126977A1 (en) 2019-12-17 2020-12-16 Methods of treating iga nephropathy with atrasentan

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230015874A true KR20230015874A (ko) 2023-01-31

Family

ID=76478538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227024511A KR20230015874A (ko) 2019-12-17 2020-12-16 아트라센탄에 의해 iga 신장병증을 치료하는 방법

Country Status (12)

Country Link
US (8) US20210353593A1 (ko)
EP (1) EP4076652A4 (ko)
JP (1) JP2023507739A (ko)
KR (1) KR20230015874A (ko)
CN (3) CN116327758A (ko)
AU (1) AU2020404984A1 (ko)
BR (1) BR112022012075A2 (ko)
CA (1) CA3161516A1 (ko)
IL (1) IL293921A (ko)
MX (1) MX2022007471A (ko)
TW (1) TW202130350A (ko)
WO (1) WO2021126977A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021126977A1 (en) * 2019-12-17 2021-06-24 Chinook Therapeutics, Inc. Methods of treating iga nephropathy with atrasentan
CN114910647A (zh) * 2022-05-07 2022-08-16 浙江大学 细丝蛋白-A-IgG抗体在制备检测血管内皮损伤试剂盒中的应用
WO2023220930A1 (en) * 2022-05-17 2023-11-23 Increvet, Inc. Veterinary pharmaceutical formulations cross-references to related applications
WO2023225163A1 (en) * 2022-05-19 2023-11-23 Chinook Therapeutics, Inc. Methods of treating focal segmental glomerulosclerosis with atrasentan
WO2024073672A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Travere Therapeutics, Inc. Combination therapy with sparsentan and a sglt2 inhibitor for treating kidney diseases or disorders
WO2024092240A1 (en) * 2022-10-28 2024-05-02 Chinook Therapeutics, Inc. Treatment of iga nephropathy using an endothelin receptor antagonist and an april binding antibody

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5236940A (en) 1988-12-15 1993-08-17 Rhone-Poulenc Sante Pharmaceutical compositions, 2-benzothiazolamine derivatives, and their preparation
US7208517B1 (en) 1994-08-19 2007-04-24 Abbott Labortories Endothelin antagonists
US7365093B2 (en) 1994-08-19 2008-04-29 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
US6946481B1 (en) 1994-08-19 2005-09-20 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
JP2002504081A (ja) 1996-02-13 2002-02-05 アボツト・ラボラトリーズ エンドセリン拮抗物質としての新規なベンゾ―１，３―ジオキソリル―及びベンゾフラニル置換ピロリジン誘導体
US9051301B2 (en) 2004-09-17 2015-06-09 Abbvie Inc. Crystalline form of a drug
JP2008513481A (ja) 2004-09-17 2008-05-01 アボット・ラボラトリーズ アトラセンタン塩酸塩の結晶形２
US20060189675A1 (en) 2004-09-17 2006-08-24 Steve King Crystalline form of a drug
US20060135596A1 (en) 2004-09-17 2006-06-22 Zhang Geoff G Amorphous form of a drug
CN101454018A (zh) * 2006-03-27 2009-06-10 健泰科生物技术公司 用于治疗肾病症的方法
US20090054473A1 (en) 2007-08-22 2009-02-26 Gilead Colorado, Inc. Therapy for complications of diabetes
EP2509594A1 (en) 2009-12-09 2012-10-17 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Endothelin inhibitors for the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis
US9255931B2 (en) 2010-06-24 2016-02-09 Morehouse School Of Medicine Method and compositions for the treatment and detection of endothelin-1 related kidney diseases
KR101808362B1 (ko) 2010-07-28 2017-12-12 니폰 덴키 가라스 가부시키가이샤 형광체 봉입용 모세관의 제조 방법, 형광체 봉입용 모세관, 파장 변환 부재 및 파장 변환 부재의 제조 방법
CN105324395A (zh) * 2013-03-08 2016-02-10 艾伯维公司 治疗急性肾损伤的方法
BR112015027631A2 (pt) 2013-04-30 2017-08-22 Abbvie Inc Métodos para melhorar perfis de lipídeo usando atrasentana
MX2016000188A (es) * 2013-07-08 2016-03-09 Abbvie Inc Formas de dosificacion farmaceutica estabilizadas que comprenden atrasentan.
US8962675B1 (en) 2013-09-12 2015-02-24 Abbvie Inc. Atrasentan mandelate salts
AU2015342929A1 (en) * 2014-11-07 2017-05-25 Abbvie Inc. Methods of treating CKD using predictors of fluid retention
US20170014386A1 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Abbvie, Inc. Treatment of Multidrug-Resistant Nephrotic Syndrome (MDR-NS) in Children
CN117085013A (zh) * 2016-10-13 2023-11-21 特拉维尔治疗公司 用于治疗肾脏疾病或病症的联苯磺酰胺化合物
RU2765737C2 (ru) 2016-11-23 2022-02-02 Хемоцентрикс, Инк. Способ лечения фокально-сегментарного гломерулосклероза
BR112020007183A2 (pt) 2017-10-11 2020-09-24 Chemocentryx, Inc. tratamento de glomeruloesclerose focal segmentado com antagonistas de ccr2
US20210169881A1 (en) 2017-11-30 2021-06-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of a 4-pyrimidinesulfamide derivative with an sglt-2 inhibitor for the treatment of endothelin related diseases
WO2021126977A1 (en) * 2019-12-17 2021-06-24 Chinook Therapeutics, Inc. Methods of treating iga nephropathy with atrasentan
AU2021252995A1 (en) 2020-04-10 2022-10-06 Abbvie Inc. Methods of treating diabetic kidney disease

Also Published As

Publication number Publication date
US20220304978A1 (en) 2022-09-29
US20230129646A1 (en) 2023-04-27
IL293921A (en) 2022-08-01
EP4076652A1 (en) 2022-10-26
MX2022007471A (es) 2022-08-17
AU2020404984A1 (en) 2022-07-14
US11491137B2 (en) 2022-11-08
BR112022012075A2 (pt) 2022-08-30
US20230364055A1 (en) 2023-11-16
WO2021126977A1 (en) 2021-06-24
WO2021126977A9 (en) 2021-07-22
CN116173014A (zh) 2023-05-30
EP4076652A4 (en) 2024-01-03
US20220288026A1 (en) 2022-09-15
US20230355580A1 (en) 2023-11-09
CA3161516A1 (en) 2021-06-24
TW202130350A (zh) 2021-08-16
US20240108599A1 (en) 2024-04-04
US20210353593A1 (en) 2021-11-18
CN116327758A (zh) 2023-06-27
US20230355579A1 (en) 2023-11-09
JP2023507739A (ja) 2023-02-27
US20220288027A1 (en) 2022-09-15
CN113272013A (zh) 2021-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11491137B2 (en) Methods of improving renal function
US20090047365A1 (en) Novel Concomitant Use of Sulfonamide Compound with Anti-Cancer Agent
EP2545920A1 (en) Therapy for complications of diabetes
US20230270718A1 (en) Methods of treating diabetic kidney disease
CA3162624A1 (en) Biomarkers for cancer therapy using mdm2 antagonists
CN113194952A (zh) Hdm2-p53相互作用抑制剂和bcl2抑制剂的组合及其治疗癌症的用途
US20230346719A1 (en) Multiple myeloma treatment
WO2022148403A1 (zh) 靶向il-17c的抑制剂在治疗炎症相关慢性肾脏疾病中的用途
WO2017203367A2 (en) Diagnostics and methods for treatment of non-alcoholic hepatic steatosis and hepatic steatohepatitis, and prevention of complications thereof
US11998526B2 (en) Methods of improving renal function
US20220304979A1 (en) Methods of reducing disease flares
US20220023252A1 (en) Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
WO2023225163A1 (en) Methods of treating focal segmental glomerulosclerosis with atrasentan
WO2011111066A2 (en) Composition and uses thereof
CN114209689B (zh) 用达格列净治疗慢性肾脏病的方法
CN117479936A (zh) 用奥瑞司特治疗化脓性汗腺炎
EP2436762A1 (en) Method for prediction of therapeutic effect of chemotherapy employing expression level of dihydropyrimidine dehydrogenase gene as measure
EA039396B1 (ru) Лечение рака молочной железы с тройным негативным фенотипом ингибиторами tor-киназы