KR20230012571A - 면역 이펙터 세포를 이용한 종양 치료 - Google Patents
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Abstract
CD19를 특이적으로 인식하는 면역 이펙터 세포를 개체에게 투여하는 것을 포함하는 면역 이펙터 세포의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 면역 이펙터 세포를 전처리 후 투여할 경우, 면역 이펙터 세포의 종양 치료 효과를 현저히 향상시킬 수 있다.
Description
(관련 출원의 상호참조)
본 출원은 출원 번호가 CN202010419953.7이고, 발명의 명칭이 면역 이펙터 세포를 이용한 종양 치료인 안건의 우선권을 주장한다.
본 발명은 면역 치료 분야에 속하며; 구체적으로 종양 항원을 표적으로 인식하고 면역 이펙터 세포의 활성화를 유발하며 항종양 효과를 발휘하는 면역 세포 치료에 관한 것이다.
종양 면역 요법은 최근 몇 년 동안 광범위한 관심을 받고 응용되고 있으며, 특히 CAR-T 기술의 출현은 인간의 종양 제어에 이정표의 발전을 거두었다. 임상 응용에 있어서는 치료 효과를 높이기 위한 투여 방법의 개선이 필요하다.
본 발명의 목적은 일반적으로 백혈병 또는 림프종, 특히 급성 및 만성 림프구성 백혈병 및/또는 비호지킨 림프종(NHL)을 포함하는 CD19 양성 혈액 종양을 가진 피험자를 치료하기 위한 방법 및 용도에 사용되는 조작 세포(예를 들어, T 세포) 및 이의 조성물을 제공하는 것이다. 일부 측면에서, 상기 방법 및 용도는 선행 기술에 비해 개선되거나 더 오래 지속되는 반응 또는 효능 및/또는 감소된 독성 위험 또는 기타 부작용을 제공하거나 달성한다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 지정된 수량 또는 상대적 수량의 조작 세포를 투여하여 특정 림프구 제거 요법으로 전처리함으로써 특정 환자 군체(예를 들어, 특정 분기 및/또는 선행 요법 이력이 있는 환자 군체)를 치료한다.
본 발명의 제1 양태에서는 CD19 양성 혈액 종양을 갖거나 가진 것으로 의심되는 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 피험자에게 항-CD19 키메라 항원 수용체(CAR) 발현 세포를 투여하는 단계를 포함하되, 투여되는 세포의 용량은 (a)약 4.9×106개 세포/kg 피험자 체중(세포/kg), (b)약 3×108개 총 세포, (c)약 1×107개 세포/kg, (d)약 6×108개 총 세포, (a)약 4.9×106개 세포/kg 이하, (b)약 3×108개 총 세포 이하, (c)약 1×107개 세포/kg 이하, (d)약 6×108개 총 세포 이하, (e)약 1.5×105개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (f)약 1.5×105개 세포/kg ~ 약 1×107개 세포/kg, (g)약 1×107개 총 세포 ~ 약 3×108개 총 세포, 및/또는 (h)약 1×107개 총 세포 ~ 약 6×108개 총 세포이고; 상기 세포는 종양 세포에서 발현된 CD19에 결합할 수 있다. 더 바람직하게는 CD19는 SEQ ID NO:31로 표시되는 인간 유래 CD19이다.
본문에서, 투여되는 세포의 용량은 피험자의 체중 kg당 투여되는 세포의 수에 따라 측정되며, 본문에서 개 세포/kg 피험자 체중은 일률적으로 “세포/kg”으로 표현된다. 본문에서, 투여된 세포의 총 용량은 피험자당 투여된 총 세포의 수에 따라 측정되며, 개 총 세포/개 피험자는 일률적으로 “개 총 세포”로 표현된다.
구체적인 실시형태에서, 투여되는 세포의 용량은 (a)약 5.8×105개 세포/kg, (b)약 1.1×106개 세포/kg, (c)약 1.7×106개 세포/kg, (d)약 1.8×106개 세포/kg, (e)약 1.9×106개 세포/kg, (f)약 2.0×106개 세포/kg, (g)약 2.1×106개 세포/kg, (h)약 2.6×106개 세포/kg, (h)약 3×107개 총 세포, (i)약 6×107개 총 세포, (j)약 8×107개 총 세포, (k)약 9×107개 총 세포, (l)약 1×108개 총 세포, (m)약 1.5×108개 총 세포, (n)약 5.8×105개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (o)약 1.1×106개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (p)약 1.7×106개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (q)약 1.8×106개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (r)약 1.9×106개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (s)약 2×106개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (t)약 2.6×106개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (u)약 3×107개 총 세포 ~ 약 3×108개 총 세포, (v)약 6×107개 총 세포 ~ 약 3×108개 총 세포, (w)약 8×107개 총 세포 ~ 약 3×108개 총 세포, (x)약 1×108개 총 세포 ~ 약 3×108개 총 세포, 및/또는 (y)약 1.5×108개 총 세포 ~ 약 3×108개 총 세포이고; 세포 투여 전에 상기 피험자는 림프구 제거 요법을 받는다.
구체적인 실시형태에서, 상기 피험자에게 상기 세포를 투여할 때 또는 투여 전에,
상기 피험자는 B 세포 악성 종양을 갖는 것으로 확인되고; 및/또는
상기 B 세포 악성 종양은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 성인 ALL, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 및/또는 비호지킨 림프종(NHL)으로부터 선택되며; 및/또는
상기 피험자는 선택적으로 고위험 NHL 및/또는 백혈병과 관련된 하나 이상의 세포유전학적 이상을 갖는 것으로 확인되거나 이미 확인되었고;
상기 피험자는 고위험 NHL을 갖는 것으로 확인되거나 이미 확인되었으며; 및/또는
상기 NHL은 공격성 NHL, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 원발성 종격동 거대 B 세포 림프종(PMBCL), T 세포/조직구가 풍부한 거대 B 세포 림프종(TCHRBCL), 버킷 림프종, 맨틀 세포 림프종(MCL) 및/또는 여포성 림프종(FL)으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및/또는
상기 피험자는 성인 및/또는 연령이 20세, 30세, 40세, 50세, 60세 또는 70세를 초과하거나 약 20세, 30세, 40세, 50세, 60세 또는 70세를 초과하는 사람이다.
구체적인 실시형태에서, 상기 세포를 투여하기 전에 상기 피험자는 CD19CAR 발현 세포 이외의 다른 2가지 또는 3가지 이상의 상기 혈액 종양에 대한 선행 요법을 이미 받았고, 선택적으로 2가지, 3가지 또는 4가지 또는 그 이상이며, 선택적으로 선행 요법은 키나아제 억제제 치료(선택적으로 이브루티닙), 또는 단클론 항체 치료(선택적으로 리툭시맙), 또는 CHOP 요법, 및/또는 조혈 줄기 세포 이식(HSCT) 치료를 포함하고; 상기 선행 요법은 견딜 수 없고 비효과적이거나 치료 후 관해 후 재발 및 불응성이다.
구체적인 실시형태에서, 상기 림프구 제거 요법은,
(i)
선택적으로 시클로포스파마이드를 투여하는 것을 더 포함하는 플루다라빈을 투여하는 단계; 및
(ii)
세포 투여 전에 적어도 48시간 또는 적어도 약 48시간 또는 48시간, 또는 약 48시간 및 144시간 또는 약 144시간 사이의 시간부터 시작하는 단계; 또한 (iii) 선택적으로 1일 1회로 1일 또는 2일 또는 3일 동안 약 21 ~ 59mg/kg으로 시클로포스파마이드를 투여하거나, 선택적으로 2일 또는 3일 또는 4일 250mg/m2 ~ 500mg/m2/일로 시클로포스파마이드를 투여하거나, 및/또는 3 ~ 4 동안 약 17 ~ 27mg/m2/d로 플루다라빈을 투여하는 단계;를 포함한다.
구체적인 실시형태에서, 상기 세포 주입 및/또는 림프구 제거 요법에 의한 투여는 외래 환자 기준으로 전달된다.
구체적인 실시형태에서, 상기 세포 용량은 3일 또는 4일 이내에 1, 2, 3, 4회 또는 그 이상의 용량으로 비경구적으로 투여되며, 선택적으로 정맥내로 투여된다.
구체적인 실시형태에서, 상기 방법에 따라 치료된 피험자 중 적어도 30%가 완전 관해(CR) 및/또는 전체 관해(OR)를 달성한다.
구체적인 실시형태에서, 상기 방법에 따라 치료되고 완전 관해(CR)를 달성하는 피험자 중 적어도 50%는 12개월 초과의 무진행 생존기(PFS) 및/또는 전체 생존기(OS)를 나타내고; 평균적으로, 상기 방법에 따라 치료된 피험자는 6개월, 12개월 또는 18개월을 초과하거나 약 6개월, 12개월 또는 18개월 초과의 평균 PFS 또는 OS를 나타내며; 및/또는 상기 피험자는 적어도 6, 12, 18개월 또는 그 이상 또는 적어도 약 6, 12, 18개월 또는 그 이상의 치료 후 PFS 또는 OS를 나타낸다.
구체적인 실시형태에서, 상기 방법에 따라 치료된 피험자에 3급 또는 그 이상의 CRS 및 신경 독성이 모두 나타나지 않았다.
구체적인 실시형태에서, 상기 CAR은 CD19에 결합하는 scFv, 막관통 도메인, 4-1BB 또는 CD28의 공동자극 도메인, 및 CD3ζ 세포내 도메인을 포함하고; 상기 scFv는 SEQ ID NO:2로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:3으로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:4로 표시되는 LCDR3, 및 SEQ ID NO:5로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:6으로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:7로 표시되는 HCDR3을 포함하거나; 또는 상기 scFv는 SEQ ID NO:8 또는 11로 표시되는 중쇄 가변영역 및 SEQ ID NO:9 또는 12로 표시되는 경쇄 가변영역을 포함하거나; 또는
상기 CD19에 결합하는 scFv는 SEQ ID NO:1 또는 10으로 표시되는 서열을 가지거나; 또는
상기 CAR은 SEQ ID NO:13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하며; 및/또는
상기 공동자극 도메인은 SEQ ID NO:24 또는 25, 또는 이의 변이체를 포함하고, 상기 변이체는 이와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 일치성을 가지고; 및/또는
상기 CD3ζ 세포내 도메인은 SEQ ID NO:26을 포함하며, 이들은 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 일치성을 갖는다.
구체적인 실시형태에서, 상기 세포는 면역 이펙터 세포이고, 바람직하게는 T 세포이며, 보다 바람직하게는 자가 또는 동종이계 T 세포이고, 가장 바람직하게는 피험자로부터 얻은 1차 T 세포이다.
본 발명의 제2 양태에서는 CD19 양성 혈액 종양에 특이적으로 결합하는 키메라 항원 수용체(CAR) 발현 세포를 포함하는 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 CD19 양성 혈액 종양을 갖거나 가진 것으로 의심되는 피험자를 치료하기 위한 것이고, 상기 치료는 상기 피험자에게 한 알 이상의 용량의 상기 CAR 발현 세포를 투여하는 것을 포함하며, 상기 용량은 (a)약 4.9×106개 세포/kg 피험자 체중(세포/kg), (b)약 3×108개 총 세포, (c)약 1×107개 세포/kg, (d)약 6×108개 총 세포, (a)약 4.9×106개 세포/kg 이하, (b)약 3×108개 총 세포 이하, (c)약 1×107개 세포/kg 이하, (d)약 6×108개 총 세포 이하, (e)약 1.5×105개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (f)약 1.5×105개 세포/kg ~ 약 1×107개 세포/kg, (g)약 1×107개 총 세포 ~ 약 3×108개 총 세포, 및/또는 (h)약 1×107개 총 세포 ~ 약 6×108개 총 세포이고; 상기 세포는 종양 세포에서 발현된 CD19에 결합할 수 있다.
구체적인 실시형태에서, 투여되는 세포의 용량은, (a)약 5.8×105개 세포/kg, (b)약 1.1×106개 세포/kg, (c)약 1.7×106개 세포/kg, (d)약 1.8×106개 세포/kg, (e)약 1.9×106개 세포/kg, (f)약 2.0×106개 세포/kg, (g)약 2.1×106개 세포/kg, (h)약 2.6×106개 세포/kg, (h)약 3×107개 총 세포, (i)약 6×107개 총 세포, (j)약 8×107개 총 세포, (k)약 9×107개 총 세포, (l)약 1×108개 총 세포, (m)약 1.5×108개 총 세포, (n)약 5.8×105개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (o)약 1.1×106개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (p)약 1.7×106개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (q)약 1.8×106개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (r)약 1.9×106개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (s)약 2×106개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (t)약 2.6×106개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (u)약 3×107개 총 세포 ~ 약 3×108개 총 세포, (v)약 6×107개 총 세포 ~ 약 3×108개 총 세포, (w)약 8×107개 총 세포 ~ 약 3×108개 총 세포, (x)약 1×108개 총 세포 ~ 약 3×108개 총 세포, 및/또는 (y)약 1.5×108개 총 세포 ~ 약 3×108개 총 세포이고; 세포 투여 전에 상기 피험자는 림프구 제거 요법을 받는다.
구체적인 실시형태에서, 림프구 제거 요법에 사용되는 약물을 더 포함하고, 선택적으로 상기 약물은 플루다라빈 및 시클로포스파마이드를 포함한다.
구체적인 실시형태에서, 상기 피험자에게 상기 세포를 투여할 때 또는 투여 전에,
상기 피험자는 B 세포 악성 종양을 갖는 것으로 확인되고; 및/또는
상기 B 세포 악성 종양은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 성인 ALL, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 및/또는 비호지킨 림프종(NHL)으로부터 선택되며; 및/또는
상기 피험자는 선택적으로 고위험 NHL 및/또는 백혈병과 관련된 하나 이상의 세포유전학적 이상을 갖는 것으로 확인되거나 이미 확인되었고;
상기 피험자는 고위험 NHL을 갖는 것으로 확인되거나 이미 확인되었으며; 및/또는
상기 NHL은 공격성 NHL, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 원발성 종격동 거대 B 세포 림프종(PMBCL), T 세포/조직구가 풍부한 거대 B 세포 림프종(TCHRBCL), 버킷 림프종, 맨틀 세포 림프종(MCL) 및/또는 여포성 림프종(FL)으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및/또는
상기 피험자는 성인 및/또는 연령이 20세, 30세, 40세, 50세, 60세 또는 70세를 초과하거나 약 20세, 30세, 40세, 50세, 60세 또는 70세를 초과하는 사람이다.
구체적인 실시형태에서, 상기 피험자는 상기 세포를 투여하기 전에 상기 피험자는 CD19CAR 발현 세포 이외의 다른 2가지 또는 3가지 이상의 상기 혈액 종양에 대한 선행 요법을 이미 받았고, 선택적으로 2가지, 3가지 또는 4가지 또는 그 이상이며, 선택적으로, 선행 요법은 키나아제 억제제 치료(선택적으로 이브루티닙), 또는 단클론 항체 치료(선택적으로 리툭시맙), 또는 CHOP 요법, 및/또는 조혈 줄기 세포 이식(HSCT) 치료를 포함하고; 상기 선행 요법은 견딜 수 없고 비효과적이거나 치료 후 관해 후 재발 및 불응성이다.
구체적인 실시형태에서, 상기 림프구 제거 요법은,
(i)
세포 투여 전에 적어도 48시간 또는 적어도 약 48시간 또는 48시간, 또는 약 48시간 및 144시간 또는 약 144시간 사이의 시간부터 시작하고; 및/또는
(ii)
선택적으로 1일 1회로 1일 또는 2일 또는 3일 동안 약 21 ~ 59mg/kg으로 시클로포스파마이드를 투여하거나, 선택적으로 2일 또는 3일 또는 4일 250mg/m2 ~ 500mg/m2/일로 시클로포스파마이드를 투여하거나, 및/또는 3 ~ 4 동안 약 17 ~ 27mg/m2/d로 플루다라빈을 투여하는 것이다.
구체적인 실시형태에서, 상기 조성물 중의 세포는 3일 또는 4일 이내에 1, 2, 3, 4회 이상으로 비경구적으로 투여되며, 선택적으로 정맥내로 투여된다.
구체적인 실시형태에서, 외래 진찰 환경에서 및/또는 상기 피험자가 밤새 또는 연속 며칠 동안 입원할 필요가 없는 상태에서, 및/또는 상기 피험자가 1일 이상 입원할 필요가 없는 상태에서 상기 세포를 투여하거나 투여할 것이다.
구체적인 실시형태에서, 상기 세포는 면역 이펙터 세포이고, 바람직하게는 T 세포이며, 보다 바람직하게는 자가 또는 동종이계 T 세포이고, 가장 바람직하게는 피험자로부터 얻은 1차 T 세포이다.
구체적인 실시형태에서, 상기 CAR은 CD19에 결합하는 scFv, 막관통 도메인, 4-1BB 또는 CD28의 공동자극 도메인, 및 CD3ζ 세포내 도메인을 포함하고; 상기 scFv는 SEQ ID NO:2로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:3으로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:4로 표시되는 LCDR3, 및 SEQ ID NO:5로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:6으로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:7로 표시되는 HCDR3을 포함하거나; 또는 상기 scFv는 SEQ ID NO:8 또는 11로 표시되는 중쇄 가변영역 및 SEQ ID NO:9 또는 12로 표시되는 경쇄 가변영역을 포함하거나; 또는
상기 CD19에 결합하는 scFv는 SEQ ID NO:1 또는 10으로 표시되는 서열을 가지거나; 또는
상기 CAR은 SEQ ID NO:13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하며; 및/또는
상기 공동자극 도메인은 SEQ ID NO:24 또는 25, 또는 이의 변이체를 포함하고, 상기 변이체는 이와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 일치성을 가지고; 및/또는
상기 CD3ζ 세포내 도메인은 SEQ ID NO:26을 포함하며, 이들은 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 일치성을 갖는다.
구체적인 실시형태에서, 상기 세포는 면역 이펙터 세포이고, 바람직하게는 T 세포이며, 보다 바람직하게는 자가 또는 동종이계 T 세포이고, 가장 바람직하게는 피험자로부터 얻은 1차 T 세포이다.
본 발명의 제3 양태에서는 CD19 양성 혈액 종양을 갖거나 가진 것으로 의심되는 환자를 치료하기 위한 제품이 제공되며, 상기 제품은,
1)
본 발명에 따른 조성물;
2)
상기 키트를 이용한 CD19 양성 혈액 종양을 갖거나 가진 것으로 의심되는 피험자를 치료하기 위해 사용되는 투여 지침서를 포함한다.
구체적인 실시형태에서, 각 용량은 항-CD19 키메라 항원 수용체(CAR) 발현 세포를 포함하고, 상기 지침서는 CD19 양성 혈액 종양을 가진 피험자에게 투여될 세포의 용량을 규정하였으며; 또한 상기 지침서는 특정 수의 CD19 CAR 발현 세포의 투여를 규정하거나, 상기 지정된 수의 세포에 대응하거나 상기 지정된 수의 세포를 포함하는 특정 양 또는 부피의 하나 이상의 제제의 투여를 규정하였다.
이해해야 할 것은, 본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 각 기술특징과 아래(예를 들어, 실시예)에 구체적으로 설명되는 각 기술특징 간에는 모두 서로 조합될 수 있고, 이로써 새롭거나 바람직한 기술적 해결수단을 구성한다. 편폭의 제한으로 인해, 여기서 더이상 일일이 서술하지 않는다.
발명자는 광범위하고 심층적인 연구 끝에 예기치 않게 발현을 발견하였다. 이의 기초상에서 본 발명을 완료하였다.
본문에 서술된 정의가 인용된 특허, 공개 출원 및 다른 출판물에 서술된 정의와 상이하거나 다른 경우에 일치하지 않으면 본문에 서술된 정의를 주요로 한다.
본 발명에서, 범위 형태의 설명은 보호받고자 하는 주제의 범위에 대한 융통성 없는 제한으로 해석되어서는 안된다. 따라서 범위에 대한 설명은 해당 범위 내의 개별 값뿐만 아니라 모든 가능한 서브 범위를 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 구체적인 값 범위에 대해, 그 범위의 상한과 하한 사이의 각각의 중간값 및 상기 범위 내의 임의의 다른 상기 또는 중간의 값은 모두 보호받고자 하는 주제 내에 포함되고, 상기 범위의 상한 및 하한도 보호하고자 하는 주제의 범위에 속하는 것으로 이해해야 할 것이다. 상기 비교적 작은 범위 내에는 이러한 비교적 작은 범위의 상한 및 하한이 독립적으로 포함될 수 있으며, 상기 범위의 상한 및 하한을 명시적으로 배제하지 않는 한, 이들도 보호하고자 하는 주제의 범위에 속한다. 설정 범위는 하나 또는 2개의 한도를 포함하는 경우, 보호하고자 하는 주제도 상기 한도 중 하나 또는 2개를 배제한 범위를 포함한다. 범위의 폭에 관계 없이 상기 원칙은 모두 적용된다.
본문에 사용되는 용어 “약”은 당업자에게 쉽게 알려진 각 값에 대한 일반적인 오차 범위를 의미한다. 본문에서 “약”값 또는 파라미터는 상기 값 또는 파라미터 자체를 언급하는 실시형태를 포함한다. 예를 들어, “약 X”에 관한 설명은 “X”의 설명을 포함한다. 예를 들어, “약”은 해당 분야에서 1 이내 또는 1 초과의 실제 표준 편차를 의미할 수 있다. 또는 “약”은 10%(즉, ±10%)까지의 범위를 의미할 수 있다. 예를 들어, 약 5mg은 4.5mg 내지 5.5mg 사이의 임의의 수를 포함할 수 있다. 출원서 및 청구범위에 특정 값 또는 조성이 제공되는 경우, 달리 지적되지 않는 한 “약”은 해당 특정 값 또는 조성에 대해 허용 가능한 오차 범위 내여야 한다.
본문에서 상기 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비율 범위 또는 정수 범위는 달리 지적되지 않는 한, 상기 범위 내의 임의의 정수, 및 적절한 경우 이의 분율(예를 들어, 정수의 십분의 1과 백분의 1)의 값을 포함하는 것으로 이해해야 할 것이다.
본문에서 상기 “투여 간격”은 피험자에 대한 면역 이펙터 세포 치료의 다중 과정의 투여와 전처리 약물의 투여 사이에 경과된 시간을 의미한다. 따라서 투여 간격은 범위로 표시될 수 있다.
본문에서 상기 “용량”은 중량을 기준으로 계산된 용량 또는 체표면적(BSA)을 기준으로 계산된 용량으로 표시할 수 있다. 중량을 기준으로 계산된 용량은 환자 체중을 기준으로 계산된 환자에게 투여되는 용량으로, 예를 들어 mg/kg, 면역 이펙터 세포 개수/kg 등이다. BSA를 기준으로 계산된 용량은 환자의 표면적을 기준으로 계산된 환자에게 투여되는 용량으로, 예를 들어 mg/m2, 및 면역 이펙터 세포 개수/m2 등이다.
본문에서 상기 “투여 횟수”는 주어진 시간 내에 면역 이펙터 세포 또는 전처리된 약물 용량이 투여되는 빈도를 의미한다. 투여 횟수는 주어진 시간당 용량 수로 지시될 수 있다. 예를 들어, 플루다라빈은 연속 4일 동안 1일 1회 용량, 연속 3일 동안 1일 1회 용량, 연속 2일 동안 1일 1회 또는 1일 1회 용량으로 투여될 수 있다. 시클로포스파마이드는 연속 4일 동안 1일 1회 용량, 연속 3일 동안 1일 1회 용량, 연속 2일 동안 1일 1회 용량 또는 1일 1회 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명은 1회 이상의 치료 과정의 세포를 투여하는 것을 포함하는 입양 세포 또는 면역 이펙터 세포를 이용한 종양 치료, 및 이의 사용 방법, 조성물 및 제품에 관한 것이다. 세포는 일반적으로 키메라 항원 수용체, 예를 들어 키메라 항원 수용체(CAR) 또는 T 세포 수용체(TCR)와 같은 다른 트랜스제닉 수용체를 발현한다.
본 발명은 CD19 발현과 관련된 질병(예를 들어, 종양)을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다.
본 발명은 유전공학적으로 변형된(재조합) 키메라 수용체를 발현하는 입양 세포 또는 면역 이펙터 세포를 사용하여 피험자의 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 입양 세포 또는 면역 이펙터 세포의 단일 재주입 과정 또는 다중 재주입 과정을 포함한다.
I. 유전자 조작 세포를 이용한 세포 요법의 방법 및 용도
CD19 양성 종양을 치료하는 방법 및 세포 요법에 사용되는 조성물을 제공한다. 상기 방법은 종양 세포에서 CD19 분자를 인식하거나 및/또는 특이적으로 결합하여 CD19에 대한 면역 반응을 생성할 수 있는 조작 세포를 투여하는 것을 포함한다. 수용체는 키메라 항원 수용체(CAR) 및 T 세포 수용체(TCR)와 같은 키메라 수용체를 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 방법은 일정한 용량의 항원 수용체 발현 세포(예를 들어, CAR 발현 세포)로 급성 또는 만성 림프구성 백혈병(ALL/CLL) 또는 비호지킨 림프종(NHL)을 앓는 피험자를 치료하는 것을 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 피험자는 면역 제거(예를 들어, 림프구 제거) 요법으로 사전 치료를 받았다. 면역 제거(예를 들어, 림프구 제거) 요법으로 피험자를 전처리하면 본 발명의 세포 요법의 효과를 개선할 수 있다. 림프구 제거제(시클로포스파마이드 및 플루다라빈의 조합을 포함함)를 이용한 전처리는 세포 요법에서 전이성 종양 침윤 림프구(TIL)의 효능을 효과적으로 개선하며, 전이성 세포의 반응 및/또는 지속성 개선을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 상기 용량의 CD19 CAR-T 세포를 투여하기 전에 종양 부하을 감소시키기 위해 화학요법제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 림프구 제거제 또는 시클로포스파마이드, 플루다라빈 또는 이의 조합과 같은 화학 치료제와 같은 전처리제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 플루다라빈 및 선택적으로 플루다라빈 이외의 다른 화학 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 용량의 세포를 투여하기 전 적어도 2일, 예컨대 적어도 3, 4, 5, 6 또는 7일 전에 상기 피험자에게 림프구 제거 요법으로 투여할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 용량의 세포를 투여하기 전 적어도 48시간 또는 적어도 약 48시간 또는 48시간 또는 약 48시간 또는 적어도 144시간 또는 적어도 약 144시간 전에 림프구 제거 요법으로 투여하거나 시작한다. 일부 실시예에서, 상기 용량의 세포를 투여하기 전에 48시간 또는 약 48시간과 144시간 또는 약 144시간 사이에 림프구 제거 요법으로 투여하거나 시작한다.
일부 실시예에서, 상기 방법은 첫 번째 또는 후속 용량 전에 피험자에게 림프구 제거제와 같은 전처리제, 또는 시클로포스파마이드, 플루다라빈 또는 이의 조합과 같은 화학 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 첫 번째 또는 후속 용량 전 적어도 2일, 예컨대 적어도 3, 4, 5, 6 또는 7일 전에 상기 피험자에게 전처리제를 투여할 수 있다. 일부 실시예에서, 첫 번째 또는 후속 용량 전 7일 이하, 예컨대 6일, 5일, 4일, 3일 또는 2일 이하로 피험자에게 전처리제를 투여한다.
일부 실시예에서, 상기 피험자를 약 20mg/kg ~ 100mg/kg, 또는 약 40mg/kg ~ 80mg/kg, 또는 약 20mg/kg ~ 약 60mg/kg의 용량의 시클로포스파마이드로 전처리한다. 일부 측면에서, 상기 피험자를 약 60mg/kg의 시클로포스파마이드로 전처리한다. 일부 실시형태에서, 시클로포스파마이드는 단일 용량으로 투여되거나 다중 용량으로 투여될 수 있으며, 예를 들어 매일, 격일로, 또는 3일마다 투여된다. 일부 실시형태에서, 시클로포스파마이드는 1일 또는 2일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 림프구 제거제에 시클로포스파마이드가 포함되는 경우, 매일 상기 피험자에게 약 100mg/m2 ~ 500mg/m2(포함), 또는 약 250mg/m2 ~ 500mg/m2(포함), 또는 약 200mg/m2 ~ 400mg/m2, 또는 약 250mg/m2 ~ 350mg/m2(포함) 용량의 시클로포스파마이드를 투여한다. 일부 경우, 상기 피험자에게 매일 약 250mg/m2 ~ 500mg/m2(포함)의 시클로포스파마이드를 2일 또는 3일 또는 4일 동안 1일 1회 투여한다. 일부 실시형태에서, 시클로포스파마이드는 단일 용량으로 투여되거나 다중 용량으로 투여될 수 있으며, 예를 들어 매일, 격일로, 또는 3일마다 투여된다. 일부 실시형태에서, 예를 들어 1 ~ 5일 동안, 예를 들어 3일 내지 5일 동안 매일 시클로포스파마이드를 투여한다. 일부 경우, 세포 요법을 시작하기 전에 3일 동안 매일 상기 피험자에게 약 300mg/m2의 시클로포스파마이드를 투여한다.
일부 실시형태에서, 림프구 제거제에 플루다라빈이 포함되는 경우, 상기 피험자에게 약 1mg/m2 ~ 100mg/m2, 또는 약 10mg/m2 ~ 75mg/m2, 또는 약 15mg/m2 ~ 50mg/m2, 또는 약 20mg/m2 ~ 40mg/m2, 또는 약 20mg/m2 ~ 30mg/m2, 또는 약 24mg/m2 ~ 35mg/m2, 또는 약 24mg/m2 ~ 26mg/m2 용량의 플루다라빈을 투여한다. 일부 경우, 상기 피험자에게 25mg/m2의 플루다라빈을 투여한다. 일부 경우, 상기 피험자에게 약 30mg/m2의 플루다라빈을 투여한다. 일부 실시형태에서, 플루다라빈은 단일 용량으로 투여되거나 다중 용량으로 투여될 수 있으며, 예를 들어 매일, 격일로, 또는 3일마다 투여된다. 일부 실시형태에서, 예를 들어 1 ~ 5일 동안, 예를 들어 3일 내지 5일 동안 매일 플루다라빈을 투여한다. 일부 경우, 세포 요법을 시작하기 전에 3일 동안 매일 상기 피험자에게 약 30mg/m2의 플루다라빈을 투여한다.
일부 실시형태에서, 림프구 제거제는 시클로포스파마이드 및 플루다라빈의 조합과 같은 약제의 조합을 포함한다. 따라서, 약제의 조합은 임의의 용량 또는 투여 시간표(상기 기재된 용량 또는 투여 시간표)의 시클로포스파마이드 및 임의의 용량 또는 투여 시간표(상기 기재된 용량 또는 투여 시간표)의 플루다라빈을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 측면에서, 상기 용량의 세포를 투여하기 전에 상기 피험자에게 21 ~ 59mg/kg(약 1 ~ 2g/m2)의 시클로포스파마이드 및 3 내지 4 용량의 17 ~ 27mg/m2 플루다라빈을 투여한다. 일부 실시형태에서, 시클로포스파마이드의 용량을 줄이거나 생략함으로써, 또는 플루다라빈과 동시에 투여되는 비교적 낮은 용량의 시클로포스파마이드를 투여하는 방안으로 림프구 제거 화학 요법을 수정하여 이전에 여러 주기의 화학 요법을 받았고, 이전에 동종이계 이식을 받았고, 골수 비축력이 낮고 및/또는 다른 심각한 합병증이 있는 피험자와 같은 피험자에 대한 독성을 최소화한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 CD19 양성 혈액 종양을 갖거나, CD19 양성 혈액 종양을 가진 위험에 처하거나 CD19 양성 혈액 종양을 가진 것으로 의심되는 피험자, 조직 또는 세포와 같은 피험자, 조직 또는 세포에 상기 세포 또는 상기 세포를 포함한 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 피험자는 성인 피험자이다. 일부 실시형태에서, 피험자는 연령이 20세, 30세, 40세, 50세, 60세 또는 70세를 초과하거나 약 20세, 30세, 40세, 50세, 60세 또는 70세를 초과한 사람이다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법은 급성, 만성 림프구성 백혈병(ALL/CLL)을 치료하기 위한 입양 세포 요법(예를 들어, CAR+T 세포)을 포함한다. 고위험 CLL의 치료는 화학 요법(Hallek 등 (2010)Lancet 376:1164-1174)을 포함하지만, 최근 BTK 억제제 이브루티닙이 재발성 및 난치성 질병에 처음으로 승인되었고, 이어서 1차 치료(Burger 등 (2015)N.Engl J.Med.,373:2425-2437; Byrd 등 (2013)N.Engl.J.Med.,369:32-42)에 사용되었다. 이브루티닙의 전체 반응률(ORR)은 높지만 경우에 따라 완전 반응률(CR; 또는 완전 관해)이 낮을 수 있으며 이브루티닙으로 진행하는 환자의 생존 기간이 짧을 수 있다.
일부 실시형태에서, 일부 대안적인 방법에 비해, 제공된 방법과 용도는 특정 치료를 받고 있는 피험자 그룹(예를 들어, 고위험 질병 환자를 포함한 ALL/CLL 또는 NHL과 같은 백혈병 환자)에서 개선되거나 더 지속적인 응답 또는 효능을 제공하거나 달성한다.일부 실시형태에서, 상기 방법은 T 세포 요법(예를 들어, T 세포 요법(예를 들어, CAR 발현 T 세포)과 같은 입양 세포 요법에 사용되는 세포를 포함한 조성물) 및 림프구 제거 요법(예를 들어, 시클로포스파마이드, 플루다라빈 또는 이의 조합)으로 투여하는 것이 유리하다.
ALL의 진단은 MICM(형태학, 면역학, 세포 유전학 및 분자학) 진단 모드 b1을 채택하고, 진단 유형은 WHO2016 표준을 사용해야 한다. 최저 표준은 세포 형태학, 면역 표현형 검사를 수행하여 진단의 신뢰성을 보장하는 것이고; 골수 중 원시/미성숙 림프구 비율이 >20%이어야만 ALL을 진단할 수 있으며; 면역 유형은 다중 파라미터 유세포 분석법을 사용해야 한다. 세포 유전학적 그룹화는 NCCN2016 권장 사항을 참조하며: 즉 예후가 좋은 유전적 이상에는 과배수체(51-65개 염색체), t(12;21)(p13;q22) 및(또는) ETV6-RUNX1이 포함되고; 예후가 좋지 않은 유전적 이상에는 서브이배체(<44개 염색체), t(v;1lq23)[t(4;11) 및 다른 MLL 재배열], t(9;22)(q34;ql 1.2), 복잡한 염색체 이상이 포함된다.
일부 경우, 피험자 분류 방법은 Ann Arbor 시스템이다. 일부 측면에서 Ann Arbor 분기: I기: 1개의 림프절 영역 또는 1개의 림프절외 기관 또는 부위의 침범.
Ⅱ기: 횡경막의 일측에 2개 이상의 림프절 영역의 침범 또는 림프절외 기관 또는 부위의 추가적인 제한적 침범.
Ⅲ기: 횡경막 양측의 림프절 영역 침범 또는 1개의 림프절외 기관 또는 부위 또는 비장 또는 양자의 추가적인 제한된 침범.
Ⅳ기: 1개 이상의 림프절외 기관 또는 부위의 미민성 또는 파종성 침범, 동시에 림프절 침범이 동반되거나 동반되지 않음.
또한 전신 증상의 유무에 따라 A와 B 2가지 범주로 나눈다.
A: 무증상
B: 6개월 이내에 원인 불명의 체중 감소 >10% 또는 원인 불명의 발열(연속 3일 동안 38℃ 이상) 또는 식은땀이 나타남.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 고위험 NHL을 갖는 것으로 선택되거나 확인된 피험자에게 세포를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 피험자는 고위험 NHL과 관련된 것과 같은 하나 이상의 세포유전학적 이상을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 다음 질병 또는 병세를 갖는 것을 기반으로 피험자를 선택하거나 확인하되, 상기 질병 또는 병세의 특징은 공격성 NHL, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 원발성 종격동 거대 B 세포 림프종(PMBCL), T 세포/조직구가 풍부한 거대 B 세포 림프종(TCHRBCL), 버킷 림프종, 맨틀 세포 림프종(MCL) 및/또는 여포성 림프종(FL)으로 결정된다.
일부 실시형태에서, 재조합 항원 수용체 발현 세포를 투여하기 전에 상기 피험자는 ALL/CLL 또는 NHL을 표적으로 하는 요법 또는 치료제로 치료를 받았다. 일부 실시형태에서, 상기 치료제는 브루톤 티로신 키나아제(Btk)와 같은 키나아제 억제제이며, 예를 들어 이브루티닙이다. 일부 실시형태에서, 상기 치료제는 venetoclax와 같은 B 세포 림프종-2(Bcl-2)의 억제제이다. 일부 실시형태에서, 상기 치료제는 ALL/CLL 또는 NHL의 세포에 의해 발현되는 항원에 특이적으로 결합하는 항체(예를 들어, 단클론 항체)이며, 예를 들어 CD20, CD19, CD22, ROR1, CD45, CD21, CD5, CD33, Igκ, Igλ, CD79a, CD79b 또는 CD30 중 어느 하나 이상의 항원으로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 상기 치료제는 리툭시맙과 같은 항-CD20 항체이다. 일부 실시형태에서, 상기 치료제는 플루다라빈과 리툭시맙의 조합 요법 또는 안트라시클린(Anthracycline)과 리툭시맙의 조합 요법 또는 CHOP 조합 요법(시클로포스파마이드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손) 또는 R-CHOP 조합 요법(리툭시맙, 시클로포스파마이드, 독소루비신(Doxorubicin), 빈크리스틴(vincristine), 프레드니손(prednisone))과 같은 리툭시맙의 조합 요법을 포함하는 소모화학요법이다. 일부 실시형태에서, 상기 피험자는 이전에 조혈 줄기 세포 이식(HSCT) 치료, 예를 들어 동종이계 HSCT 또는 자가 HSCT로 치료를 받았다. 일부 실시형태에서, 상기 피험자는 림프구 제거 요법 및/또는 상기 용량의 항원 수용체 발현 세포를 제외한 이외의 적어도 또는 약 적어도 1, 2, 3 또는 4가지 다른 NHL 또는 ALL/CLL 치료용 요법으로 치료받았거나 이전에 받았다. 일부 실시형태에서, 상기 피험자는 이전에 화학요법 또는 방사선 요법으로 치료를 받았다.
일부 측면에서, 상기 피험자는 다른 요법 또는 치료제에 불응하거나 무반응이다. 일부 실시형태에서, 상기 피험자는 예를 들어 화학요법 또는 방사선을 포함하는 또 다른 요법 또는 치료적 개입으로 치료한 후 지속성 또는 재발성 질병을 갖는다.
입양 세포 요법에 사용되는 세포 투여 방법은 공지되어 있으며 제공된 방법 및 조성물과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 입양 T 세포 요법의 방법은 예를 들어 Gruenberg 등의 미국 특허 출원 공개 번호 2003/0170238; Rosenberg의 미국 특허 번호 4,690,915; Rosenberg(2011)Nat Rev Clin Oncol.8(10):577-85에 설명되어 있다.
일부 실시형태에서, 세포 요법, 예를 들어 입양 세포 요법, 예를 들어 입양 T 세포 요법은 자가 전이에 의해 수행되며, 여기서 세포는 세포 요법을 받을 피험자로부터 또는 이러한 피험자로부터 유래된 샘플로부터 분리되거나 및/또는 달리 제조된다. 따라서, 일부 측면에서, 세포는 치료를 필요로 하는 피험자(예를 들어, 환자)로부터 유래되고, 상기 세포는 분리되고 처리되어 동일한 피험자에게 투여된다.
일부 실시형태에서, 세포 요법, 예를 들어 입양 세포 요법, 예를 들어 입양 T 세포 요법은 동종이계 전이에 의해 수행되며, 여기서 세포는 세포 요법을 받거나 최종적으로 받는 피험자를 제외한 이외의 피험자, 예를 들어 제1 피험자 이외의 피험자로부터 분리되거나 및/또는 달리 제조된다. 이러한 실시형태에서, 세포는 후속적으로 동일한 종의 상이한 피험자, 예를 들어 제2 피험자에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 및 제2 피험자는 유전적으로 동일하다. 일부 실시형태에서, 제1 및 제2 피험자는 유전적으로 유사하다. 일부 실시형태에서, 제2 피험자는 제1 피험자와 동일한 HLA 클래스 또는 슈퍼타입을 발현한다.
상기 세포는 볼루스 주입, 정맥내 또는 피하 주사, 안구내 주사, 눈주위 주사, 망막하 주사, 유리체내 주사, 경중격 주사, 공막하 주사, 맥락막내 주사, 전방 챔버 주사, 결막하 주사, 결막하 주사, 안구 근막의 피막하 주사, 안구뒤 주사, 안구주위 주사 또는 후방 공막 전달과 같은 임의의 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이들은 비경구적으로, 폐내로 및 비강내로 투여되고, 국소 치료가 필요한 경우 병변내로 투여된다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 주어진 용량은 세포의 단일 볼루스 투여에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 주어진 용량은 예를 들어 3일 이하의 기간에 걸쳐 세포의 다중 볼루스에 의해 또는 세포의 연속 주입에 의해 투여된다.
질병의 예방 또는 치료를 위해 적절한 용량은 치료될 질병의 유형, 세포 또는 재조합 수용체의 유형, 질병의 중증도 및 과정, 세포가 예방 또는 치료 목적으로 투여되는지 여부, 이전 요법, 피험자의 임상 병력 및 세포에 대한 반응 및 주치의의 결단에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물 및 세포는 한 번에 또는 일련의 치료에 걸쳐 피험자에게 투여하기에 적합하다.
피험자(예를 들어, 인간)에게 상기 세포를 투여한 후, 일부 측면에서 조작 세포 집단의 생물학적 활성은 임의의 다수의 공지된 방법에 의해 측정된다. 평가될 파라미터는 조작된 또는 천연 T 세포 또는 다른 면역 세포와 항원의 특이적 결합을 포함하며, 이는 체내에서 예를 들어 이미징에 의해 평가되거나, 체외에서 예를 들어 ELLSA 또는 유세포 분석에 의해 평가된다. 특정 실시형태에서, 본 분야의 공지된 임의의 적절한 방법을 조작 세포의 표적 세포 파괴 기능을 측정할 수 있으며, 예를 들어 Kochenderfer 등, J.Immunotherapy,32(7):689-702(2009) 및 Herman 등 J.Immunological Methods,285(1):25-40(2004)에 기재된 세포 독성으로 측정된다. 특정 실시형태에서, 또한 CD107a, IFNγ, IL-2 및 TNF와 같은 일부 사이토카인의 발현 및/또는 분비를 통헤 세포의 생물학적 활성을 측정할 수 있다. 일부 측면에서, 종양 부하 또는 로드의 감소와 같은 임상 결과를 통해 생물학적 활성을 측정한다. 일부 측면에서, 독성 결과, 세포의 지속성 및/또는 확장 및/또는 숙주 면역 반응의 존재 또는 부재를 평가한다.
일부 실시형태에서, 조작 세포는 이의 치료적 또는 예방적 효능이 증가되도록 다수의 방식으로 변형된다. 예를 들어, 군체에 의해 발현된 조작된 CAR 또는 TCR은 링커를 통해 표적 부분에 직접 또는 간접적으로 접합될 수 있다. CAR 또는 TCR과 같은 화합물을 표적 부분에 접합시키는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
일부 실시형태에서, 상기 세포는 조합 치료의 일부로서 투여되며, 예를 들어 항체 또는 조작 세포 또는 수용체 또는 작용제(예를 들어, 세포 독성제 또는 치료제)와 같은 다른 치료적 개입과 함께 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 세포는 하나 이상의 부가 치료제와 함께 투여되거나 다른 치료적 개입(동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여됨)과 공동 투여된다. 일부 경우, 상기 세포는 다른 요법과 함께 충분히 가까운 시간에 공동으로 투여되어, 세포 집단이 하나 이상의 부가 치료제의 효과를 강화시키거나 반대의 경우가 되도록 한다. 일부 실시형태에서, 상기 세포는 하나 이상의 부가 치료제 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 세포는 하나 이상의 부가 치료제 이후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 하나 이상의 부가 약제는 예를 들어 지속성을 향상시키기 위한 IL-2와 같은 사이토카인을 포함한다.
A. 투여
주어진 “용량”의 투여는 단일 조성물 및/또는 단일 지속성 투여 방식(예를 들어, 단일 주사 또는 연속적 주입 방식)으로 일정한 수의 세포를 투여하는 것을 포함하고, 또한 4일 이하의 지정된 시간 내에 다수의 독립적인 조성물 또는 주입에서 제공된 용량 분할 방식으로 일정한 수의 세포를 투여하는 것을 더 포함한다. 따라서, 일부 경우, 용량은 일정한 수의 세포의 단일 또는 연속 투여, 단일 시간점에서 투여하거나 시작하는 것을 의미한다. 그러나, 일부 경우, 용량은 4일을 초과하지 않는 시간 내에 여러 회 주사 또는 주입하는 방식으로 투여되며, 예를 들어 4일 또는 3일 또는 2일 동안 1일 1회 투여되거나 하루 동안 여러 회 주입하는 방식으로 투여된다.
일부 측면에서, 상기 용량의 세포는 단일 약학적 조성물로 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 용량의 세포는 상기 용량의 세포를 공동으로 포함하는 다양한 조성물로 투여된다.
일부 실시형태에서, 제공된 방법에 따라 일정한 용량의 세포를 피험자에게 투여한다. 일부 실시형태에서, 용량의 크기 또는 시간은 피험자의 특정 질병 또는 병세에 따라 결정된다.
일부 실시형태에서, 상기 피험자에게 약 105 내지 약 106개 세포(예를 들어, 약 1×105, 약 2×105, 약 3×105, 약 4×105, 약 5×105, 약 6×105, 약 7×105, 약 8×105, 약 9×105, 약 1×106 또는 전술한 임의의 2개의 값에 의해 한정된 범위), 약 106 내지 약 107개 세포(예를 들어, 약 1×106, 약 2×106, 약 3×106, 약 4×106, 약 5×106, 약 6×106, 약 7×106, 약 8×106, 약 9×106, 약 1×107 또는 전술한 임의의 2개의 값에 의해 한정된 범위), 또는 이러한 범위 사이의 임의의 값 및/또는 피험자의 체중 킬로그램당과 같이 약 105 ~ 약 107세포/kg 피험자 체중의 범위의 세포를 투여한다. 용량은 질병 또는 병증 및/또는 환자 및/또는 다른 치료의 특유의 속성에 따라 변화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 값은 재조합 수용체 CD19-CAR 발현 세포의 수를 의미하고; 다른 실시형태에서, 이들은 투여된 T 세포 또는 PBMC 또는 총 세포의 수를 의미한다.
일부 실시형태에서, 세포 요법은 많은 세포를 포함한 용량을 투여하는 것을 포함하고, 상기 세포는 피험자 체중당 적어도 또는 적어도 약 0.1×106개 세포/kg, 0.2×106개 세포/kg, 0.3×106개 세포/kg, 0.4×106개 세포/kg, 0.5×106개 세포/kg, 1×106개 세포/kg, 2×106개 세포/kg, 3×106개 세포/kg, 4×106개 세포/kg, 5×106개 세포/kg, 6×106개 세포/kg, 7×106개 세포/kg, 8×106개 세포/kg, 9×106개 세포/kg 또는 1×107개 세포/kg이거나, 0.1×106개 세포/kg, 0.2×106개 세포/kg, 0.3×106개 세포/kg, 0.4×106개 세포/kg, 0.5×106개 세포/kg, 1×106개 세포/kg, 2×106개 세포/kg, 3×106개 세포/kg, 4×106개 세포/kg, 5×106개 세포/kg, 6×106개 세포/kg, 7×106개 세포/kg, 8×106개 세포/kg, 9×106개 세포/kg 또는 1×107개 세포/kg이다.
일부 실시형태에서, 세포 요법은 일정한 세포 수를 포함한 용량을 투여하는 것을 포함하며, 상기 용량은 (a)약 4.9×106개 세포/kg 피험자 체중(세포/kg), (b)약 3×108개 총 세포, (c)약 1×107개 세포/kg, (d)약 6×108개 총 세포, (a)약 4.9×106개 세포/kg 이하, (b) 또는 약 3×108개 총 세포 이하, (c)약 1×107개 세포/kg 이하, (d)약 6×108개 총 세포 이하, (e)약 1.5×105개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (f)약 1.5×105개 세포/kg ~ 약 1×107개 세포/kg, (g)약 1×107개 총 세포 ~ 약 3×108개 총 세포, 및/또는 (h)약 1×107개 총 세포 ~ 약 6×108개 총 세포(각각의 끝점을 포함함)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 용량의 세포는 (a)약 5.8×105개 세포/kg, (b)약 1.1×106개 세포/kg, (c)약 1.7×106개 세포/kg, (d)약 1.8×106개 세포/kg, (e)약 1.9×106개 세포/kg, (f)약 2.0×106개 세포/kg, (g)약 2.1×106개 세포/kg, (h)약 2.6×106개 세포/kg, (h)약 3×107개 총 세포, (i)약 6×107개 총 세포, (j)약 8×107개 총 세포, (k)약 9×107개 총 세포, (l)약 1×108개 총 세포, (m)약 1.5×108개 총 세포, (n)약 5.8×105 ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (o)약 1.1×106 ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (p)약 1.7×106/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (q)약 1.8×106 ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (r)약 1.9×106 ~ 또는 약 4.9×106개 세포/kg, (s)약 2×106 ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (t)약 2.6×106 ~ 약 4.9×106개 세포/kg 사이, (u)약 3×107 ~ 또는 약 3×108개 총 세포 사이, (v)약 6×107 ~ 약 3×108개 총 세포, (w)약 8×107 ~ 약 3×108개 총 세포, (x)약 1×108 ~ 약 3×108개 총 세포, 및/또는 (y)약 1.5×108 ~ 약 3×108개 총 세포(각각의 끝점을 포함함)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 환자에게 다수의 용량을 투여하고, 또한 각 용량 또는 총 용량은 임의의 전술한 값 이내일 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 용량의 세포는 (a)약 4.9×106개 세포/kg 피험자 체중(세포/kg), (b)약 3×108개 총 세포, (c)약 1×107개 세포/kg, (d)약 6×108개 총 세포, (a)약 4.9×106개 세포/kg 이하, (b) 또는 약 3×108개 총 세포 이하, (c) 또는 약 1×107개 세포/kg 이하, (d) 또는 약 6×108개 총 세포 이하, (e) 또는 약 1.5×105 ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (f)또는 약 1.5×105 ~ 약 1×107개 세포/kg, (g) 또는 약 1×107 ~ 약 3×108개 총 세포, 및/또는 (h) 또는 약 1×107 ~ 약 6×108개 총 세포(각각의 끝점을 포함함)의 투여를 포함한다.
“분할 용량”은 치료 과정에서, 전체 치료 과정의 용량을 여러 용량으로 나누어 피험자에게 투여하는 경우에 단일 투여 용량으로, 단일 용량으로 간주되기도 한다.
따라서, 상기 용량의 세포는 용량을 분할하는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 용량은 2일 또는 3일 또는 4일 내에 피험자에게 투여될 수 있다. 분할하여 투여되는 예시적인 방법은 첫째 날에 10%의 총 용량, 둘째 날에 30%의 총 용량, 셋째 날에 60%의 총 용량을 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시형태에서, 첫째 날에 12.5%의 총 용량, 둘째 날에 37.5%의 총 용량, 넷째 날에 50%의 총 용량을 투여할 수 있다. 일부 측면에서, 첫째 날에 30%의 총 용량, 둘째 날에 70의 총 용량을 투여할 수 있다. 일부 실시형태에서, 분할 용량은 4일 또는 3일 또는 2일을 초과하지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 용량의 세포는 질병 부담을 효과적으로 줄이기에 충분하다.
일부 측면에서, 용량의 크기는 화학 요법과 같은 기존 치료에 대한 피험자의 반응, 종양 부하, 부피, 크기 또는 정도, 전이 정도 또는 유형, 분기 및/또는 CRS, 대식세포 활성화 증후군, 종양 용해 증후군, 신경 독성 및/또는 투여된 세포 및/또는 재조합 수용체에 대한 숙주 면역 반응과 같은 피험자의 독성 결과 발생 가능성 또는 발생률과 같은 하나 이상의 기준을 기반으로 결정된다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 하나 이상의 부가 용량의 키메라 항원 수용체(CAR) 발현 세포 및/또는 림프구 제거 요법의 투여, 및/또는 상기 방법의 하나 이상의 단계를 반복하는 것을 더 포함한다.일부 실시형태에서, 하나 이상의 부가 용량은 초기 용량과 동일하다. 일부 실시형태에서, 상기 하나 이상의 부가 용량은 초기 용량과 상이하며, 예를 들어 초기 용량보다 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배 이상 더 높거나 초기 용량보다 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배 이상 더 낮다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 부가 용량 투여는 초기 치료 또는 임의의 기존 치료에 대한 피험자의 반응, 종양 부하, 부피, 크기 또는 정도, 전이 정도 또는 유형, 분기 및/또는 CRS, 대식세포 활성화 증후군, 종양 용해 증후군, 신경 독성 및/또는 투여된 세포 및/또는 재조합 수용체에 대한 숙주 면역 반응과 같은 피험자의 독성 결과 발생 가능성 또는 발생률과 같은 기준을 기반으로 결정된다.
B. 반응, 효능 및 생존
일부 실시형태에서, 상기 방법에 따라 치료된 피험자의 적어도 또는 약 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%가 완전 관해(CR) 및/또는 부분적 관해(PR) 및/또는 객관적 반응(OR)을 달성한다.
일부 측면에서, 제공된 방법에 따른 투여는 일반적으로 피험자의 질병 또는 병세의 확산 또는 부담을 줄이거나 방지한다. 예를 들어, 질병 또는 병세가 종양인 경우, 상기 방법은 일반적으로 종양 크기, 부피, 전이, 골수 내 모세포의 백분율, 또는 분자적으로 검출 가능한 암을 감소시키고 및/또는 예후 또는 생존 또는 종양 부하와 관련된 다른 증상을 개선한다.
일부 측면에서, 무진행 생존기(PFS)는 질병(예를 들어, 암)에 대한 치료 기간 및 치료 후 피험자가 질병이 악화되지 않고 질병을 동반하여 생존하는 기간으로 설명된다. 일부 측면에서, 객관적 반응(OR)은 측정 가능한 반응으로 설명된다. 일부 측면에서, 객관적 반응률(ORR)은 CR 또는 PR을 달성한 환자의 비율로 설명된다. 일부 측면에서, 전체 생존기(OS)는 질병(예를 들어, 암)에 대한 진단 또는 치료 개시일로부터 상기 질병으로 진단된 피험자가 아직 생존하고 있을 때까지의 기간으로 설명된다. 일부 측면에서, 무사건 생존기(EFS)는 암 치료가 끝난 후 피험자가 예방하거나 지연시키기 위한 특정 합병증이나 사건이 없는 상태를 유지하는 기간으로 설명된다. 이러한 사건에는 암의 재발 또는 뼈로 전이된 암으로 인한 뼈 통증 또는 사망과 같은 특정 증상의 시작이 포함될 수 있다.
일부 실시형태에서, 피험자가 하나 이상의 대체 치료제를 받는 대체 투여 방법 및/또는 피험자가 제공된 방법에 따른 한 용량의 세포 및/또는 림프구 제거제의 대체 투여 방법을 받지 않는 것과 같은 대체 투여 방법을 사용한 비교 가능한 방법으로 관찰된 경감에 비해, 상기 방법은 종양 세포의 수, 종양 크기, 환자 생존 기간 또는 무사건 생존 기간과 같은 질병 또는 병세의 부담을 줄인다. 일부 실시형태에서, 피험자의 질병 또는 병세의 부담을 검출하고 평가 또는 측정한다. 일부 측면에서 피험자 중 또는 피험자의 기관, 조직 또는 체액(예를 들어, 혈액 또는 혈청) 중 질병 또는 질병과 관련된 세포, 예를 들어 종양 세포의 총 수를 검출하여 질병 부담을 검출할 수 있다. 일부 측면에서, 피험자의 생존, 특정 기간 내의 생존, 생존 정도, 무사건 또는 무증상 생존의 존재 또는 지속 시간 또는 무재발 생존을 평가한다. 일부 실시형태에서, 질병 또는 병세의 임의의 증상을 평가한다.
일부 실시형태에서, 피험자가 하나 이상의 대체 치료제를 받는 방법 및/또는 그 중 피험자가 제공된 방법에 따른 한 용량의 세포 및/또는 림프구 제거제를 받지 않는 방법과 같은 다른 방법에 비해, 상기 방법을 통해 피험자의 무사건 생존율 또는 총 생존율을 개선한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 상기 방법으로 치료된 피험자의 무사건 생존율 또는 확률은 상기 용량을 사용한 6개월 후, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 95% 이상이다. 일부 측면에서, 총 생존율은 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 95% 이상이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법으로 치료된 피험자가 무사건 생존, 무재발 생존 또는 적어도 6개월 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9년 또는 10년 생존하는 것으로 나타났다. 일부 실시형태에서, 진행 시간이 6개월 이상 또는 약 6개월 이상 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9년 또는 10년 이상과 같이 진행 시간이 개선되었다.
일부 실시형태에서, 피험자가 하나 이상의 대체 치료제를 받는 방법 및/또는 그 중 피험자가 제공된 방법에 따른 한 용량의 세포 및/또는 림프구 제거제를 받지 않는 방법과 같은 다른 방법에 비해, 상기 방법을 통해 치료한 후 재발 확률은 감소된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 제1 용량을 사용한 6개월 후 재발 확률은 약 80% 미만, 약 70% 미만, 약 60% 미만, 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만 또는 약 10% 미만이다.
질병 부담/질병 로드는 피험자 중 또는 피험자의 기관, 조직 또는 체액(예를 들어, 종양의 기관 또는 조직 또는 다른 위치, 예를 들어 전이 위치) 중의 질병 세포의 총 수를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 혈액 악성 종양 환경에서 혈액 또는 골수에서 종양 세포를 검출 및/또는 정량화할 수 있다. 일부 실시형태에서, 질병 로드는 종양 질량, 전이 수 또는 정도 및/또는 골수에 존재하는 모세포의 백분율을 포함할 수 있다.
일부 측면에서, 반응 평가는 임상적, 혈액학적 및/또는 분자학적 방법 중 어느 하나를 이용한다.
1. 효능 평가를 위한 NCCN 임상 진료 지침 표준
일부 측면에서, 이러한 표준은, 일부 측면에서 면역 표현형 분석에 의한 말초 혈액 클론성 림프구의 부재, 림프절 병증의 부재, 간비대 또는 비종대의 부재, 전신성 림프구의 부재 증상 및 만족스러운 혈구 계수를 요구하는 완전 관해(CR); 일부 측면에서 상기 CR로 설명되지만 정상 혈구 계수가 없는 것으로 설명되는 불완전한 골수 회복을 동반한 완전관해(CRi); 일부 측면에서 림프구 계수의 감소≥50%, 림프절 병증의 감소≥50% 또는 간 또는 비장 감소≥50% 및 말초 혈액 세포 계수 개선으로 설명되는 부분적 관해(PR); 일부 측면에서 림프구 계수의 증가≥50% 내지 5×109/L, 림프절 병증의 증가≥50%, 간 또는 비장 크기 증가≥50%, Richter 변형 또는 CLL로 인한 새로운 혈구 감소로 설명되는 진행성 질병(PD); 및 일부 측면에서 CR, CRi, PR 또는 PD 표준에 부합되지 않는 것으로 설명되는 안정적 질병;으로 설명된다.
일부 실시형태에서, 상기 용량의 세포 투여 1개월 이내에 피험자 중의 림프절 크기가 20mm 미만 또는 약 20mm 미만, 10mm 미만 또는 약 10mm 미만 또는 10mm 미만 또는 약 10mm 미만이면, 피험자는 CR 또는 PR을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 피험자가 백혈병을 앓고 있다. 질병 부담의 정도는 혈액 또는 골수 중 잔류 백혈병을 평가하여 결정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 골수에 예를 들어 광학현미경으로 검출한 5% 이상의 모세포가 존재하면, 예를 들어 골수에 10% 이상의 모세포, 20% 이상의 모세포, 30% 이상의 모세포, 40% 이상의 모세포, 또는 50% 이상의 모세포가 존재하면 피험자는 형태학적 질병을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 골수에 5% 이하의 모세포가 존재하면 피험자는 완전 또는 임상적 관해를 나타낸다.
일부 실시형태에서, 피험자는 완전 관해를 나타낼 수 있지만 소량의 형태학적(광학현미경 기술에 의한)으로 검출 불가능한 잔류 백혈병 세포가 존재한다. 피험자가 골수에 5% 미만의 모세포가 존재하고 분자적으로 검출 가능한 암인 것으로 나타나면 피험자는 최소 잔존질환(MRD)을 나타낸다고 한다. 일부 실시형태에서, 소수의 세포의 민감한 검출을 허용하는 다양한 분자 기술을 사용하여 임의의 분자적으로 검출 가능한 암을 평가할 수 있다. 일부 측면에서, 이러한 기술은 염색체 전좌로 인한 독특한 Ig/T 세포 수용체 유전자 재배열 또는 융합 전사체를 확인할 수 있는 PCR 측정을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유세포 분석 기술은 백혈병 특이적 면역 표현형에 기반하여 암 세포를 확인하는데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 암의 분자 검출은 10,000개의 정상 세포에서 1개의 백혈병 세포만을 검출하거나 100,000개의 정상 세포에서 1개의 백혈병 세포만을 검출할 수 있다. 일부 실시형태에서, PCR 또는 유세포 분석법에 의해 10,000개 세포 중 1개 이상의 백혈병 세포 또는 100,000개 세포 중 1개 백혈병 세포가 검출되면, 피험자는 분자적으로 검출 가능한 MRD를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 피험자의 질병 부담은 분자적으로 검출 불가능하거나 MRD-로, 일부 경우에 PCR 또는 유세포 분석 기술을 사용하여 피험자에서 백혈병 세포를 검출할 수 없게 된다.
일부 실시형태에서, 일부 실시형태에서의 골수(또는 상기 방법에 따라 치료된 피험자의 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상의 골수)에서 백혈병, 예컨대 ALL/CLL의 지수 클로닝이 검출되지 않았다.
2. Lugano 표준
일부 측면에서, Lugano 표준으로 반응이 평가된다(Cheson 등, J CO Se ptem be r 20,2014vol.32no.273059-3067; Johnson 등, (2015)Imaging for staging and response assessment in lymphoma.Radiology 2:323-338). Lugano 표준에는 영상에 의한 평가, 종양 부피 측정, 비장, 간 및 골수 침습 평가가 포함된다.
일부 측면에서, Lugano 표준으로 평가된 반응에는 이미징 평가를 위해 양전자 방출 단층촬영(PET) 컴퓨터 단층촬영(CT) 및/또는 CT(경우에 따라 결정됨)를 사용하는 것을 포함한다. PET-CT 평가에는 플루오로데옥시글루코오스(FDG)를 사용하여 FDG-트로픽 림프종에서 FDG 흡수를 평가하는 것을 더 포함할 수 있다. FDG-트로픽 림프종에는 호지킨 림프종(HL) 및 특정 비호지킨 림프종(NHL)이 포함되며, 여기에는 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 공격적 변형이 있는 에지부 NHL 및 FDG-트로픽 림프절 림프종(기본적으로 모든 조직학 제외: 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종, 림프형질 세포 림프종/마크로글로불린혈증 및 균상 식육종)이 포함된다. 일부 경우, 비 FDG-트로픽 조직학의 경우, CT는 바람직한 이미징 방법이다. 일부 측면에서, 치료 투여 후 가능한 오랫동안 치료 후 스캔이 수행된다. 일부 측면에서, 치료 후 스캔은 치료 후 적어도 3주, 예컨대 치료 후 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주 또는 더 긴 시간이 수행된다.
일부 측면에서, PET-CT를 사용하여 FDG-트로픽 조직학에서 반응을 평가하는 경우 Deauville 5점 척도(Deauville 5ps)와 같은 5점 척도는 평가 또는 분기 결정에 사용될 수 있다. Dauville 점수는 2개의 참조 기관인 종격막(즉, 혈액 풀) 및 간과 비교하여, 각 병변에 대한 PET/CT 스캔에서 볼 수 있는 플루오로데옥시글루코오스(FDG) 흡수의 시각적 판독을 기반으로 한다. 치료 전에 한 번의 평가(초기 분기)를 진행하고, 치료 기간 및/또는 이후에 두 번째 라운드의 FDG PET/CT 스캔을 사용하여 잔여 질량을 평가한다(참조 기관의 FDG 업데이트와 비교). 척도의 범위는 1에서 5까지이며 여기서 1이 가장 바람직하고 5가 최악이다. 각 FDG-트로픽(또는 기존의 FDG-트로픽)의 병변은 모두 독립적으로 평가된다. 일부 측면에서, 5점 척도는 하기와 같은 표준을 포함한다. 1, 배경 이상 흡수 없음; 2, 흡수≤종격막; 3, 흡수>종격막, 그러나≤간; 4, 보통 흡수>간; 5, 흡수가 간에 비해 현저히 높음(예를 들어, 최대 표준 흡수값(SUVMAX>2개의 간, 5a) 및/또는 림프종과 관련될 가능성이 있는 새로운 병변(반응 평가에 기반함)(5b); X, 림프종과 관련될 가능성이 없는 새로운 흡수 영역.
Deauville 점수 1 또는 2는 치료 중기 및 종료 시 완전 대사 반응(CMR)을 나타내는 것으로 간주된다.
Deauville 점수 3도 CMR을 나타내지만 점수 3의 해석은 평가 시간, 임상 배경 및 치료에 따라 결정된다. 중기 Deauville 점수 4 또는 5는 부분적 대사 반응을 나타내는 것으로 간주된다. 그러나 기준선에서 흡수가 감소하는 경우, 치료 종료 시점의 Deauville 점수 4 또는 5는 잔여 대사 질병을 나타내고; 기준선에서 흡수가 변하지 않으면 비대사 반응(NMR)을 나타내며; 또한, 기준선에서 흡수가 증가하거나 및/또는 새로운 병변이 있는 경우 진행성 대사 질환(PMD)을 나타낸다. 치료 중기 및 종료 시, NMR 또는 PMD는 치료 실패를 나타낸다.
일부 측면에서, Lugano 표준에 설명된 바와 같이, 치료 종료 시 완전 반응은 다양한 측정 가능한 부위에서 완전 대사 반응 및 완전 방사 반응을 포함한다. 일부 측면에서, 이러한 부위는 림프절 및 림프절 외 부위를 포함하며 여기서 PET-CT를 사용할 경우, 5점 척도에서 CR은 잔여 질량을 가지거나 가지지 않는 1, 2 또는 3점으로 설명된다. 일부 측면에서, 생리학적 흡수가 높거나 비장 또는 골수 내 활성화(예를 들어, 화학요법 또는 골수 콜로니 자극 인자를 사용함)가 있는 Waldeyer 고리 또는 결절 외 부위에서, 흡수는 정상적인 종격막 및/또는 간보다 클 수 있다. 이 경우, 초기 침범 부위의 흡수가 주변 정상 조직보다 크지 않으면 조직이 생리학적 흡수가 높더라도 완전 대사 반응을 유추할 수 있다. 일부 측면에서, CT를 사용하여 림프절에서 반응을 평가하되, 여기서 CR은 질병이 없는 림프절 외 부위로 설명되며 표적 림프절/림프절 종괴의 병변에 대한 최장 횡경(LDi)은 반드시 ≤1.5cm로 회복되어야 한다. 다른 평가 부위에는 골수가 포함되며, 여기서 PET-CT 기반 평가는 골수에서 FDG-트로픽 질병의 증거가 부족하고 CT 기반 평가는 정상 형태를 나타내야 하며 확실하지 않으면 IHC 음성이어야 한다.다른 부위에는 정상으로 돌아와야 하는 장기 비대 평가가 포함될 수 있다. 일부 측면에서, 측정되지 않은 병변 및 CR 설정에 있어서 존재하지 않아야 하는 새로운 병변이 평가된다(Cheson등, JCO September 20,2014vol.32no.273059-3067; Johnson등, (2015)Imaging for staging and response assessment in lymphoma.Radiology 2:323-338).
C. 독성
일부 실시형태에서, 상기 방법은 독성 또는 독성 결과(예를 들어, 사이토카인 방출 증후군(CRS), 중증 CRS(sCRS), 대식세포 활성화 증후군, 종양 용해 증후군, 3일 이상 적어도 38섭씨도 또는 적어도 약 38섭씨도의 발열 및 적어도 20mg/dL 또는 적어도 약 20mg/dL의 혈장 CRP 수준), 신경 독성 및/또는 신경 독성 가능성을 일으키거나 감소시키지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 방법에 따라 치료된 피험자의 적어도 50%(예를 들어, 치료된 피험자의 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상)는 독성 결과(예를 들어, CRS 또는 신경 독성) 또는 심각한 독성 결과(예를 들어, 심각한 CRS 또는 심각한 신경 독성)를 나타내지 않았다. 일부 실시형태에서, 피험자는 3급 또는 그 이상의 신경 독성 및/또는 심각한 CRS를 나타내지 않았거나 치료 후 일정 기간(예를 들어, 세포 투여 1주일, 2주일 또는 1개월 이내) 내에 상기 상황이 나타나지 않았다.
키메라 항원 수용체를 발현하는 T 세포와 같은 입양 T 세포 요법으로 투여하면 사이토카인 방출 증후군 및 신경 독성과 같은 독성 효과 또는 결과를 유도할 수 있다.일부 예에서 이 효과 또는 결과는 높은 수준의 순환 사이토카인과 병행되며, 높은 수준의 순환 사이토카인은 관찰된 독성의 기초가 될 수 있다.
일부 측면에서, 독성 결과는 사이토카인 방출 증후군(CRS) 또는 중증 CRS(sCRS) 또는 사이토카인 방출 증후군(CRS) 또는 중증 CRS(sCRS)와 관련이 있거나 사이토카인 방출 증후군(CRS) 또는 중증 CRS(sCRS)를 나타내는 것이다. 일반적으로 CRS는 예를 들어 T 세포, B 세포, NK 세포, 단핵구 및/또는 대식세포에 의해 매개되는 과도한 전신 면역 반응에 의해 발생한다.이러한 세포는 사이토카인 및 케모카인과 같은 대량의 염증 매개체를 방출할 수 있다. 사이토카인은 급성 염증 반응을 유발하거나 및/또는 미세혈관 누출, 심부전 또는 사망을 유발할 수 있는 내피 기관 손상을 유발할 수 있다. 생명을 심각하게 위협하는 CRS는 폐 침윤 및 폐 손상, 신부전 또는 확산성 혈관 내 응고를 유발할 수 있다. 생명을 심각하게 위협하는 기타 독성에는 심장 독성, 호흡 곤란, 신경 독성 및/또는 간부전이 포함될 수 있다.
CRS는 항-IL-6 요법(예를 들어, 토실리주맙(Tocilizumab) 또는 항생제와 같은 항-IL-6 항체)과 같은 항염 요법을 사용하여 치료할 수 있다. CRS의 결과, 징후 및 증상은 알려져 있으며 여기에 설명된 것을 포함한다.일부 실시형태에서, 특정 용량 방안 또는 투여가 주어진 CRS 관련 결과, 징후 또는 증상에 영향을 미치거나 영향을 미치지 않을 때 특정 결과, 징후 및 증상 및/또는 양 또는 정도를 지정할 수 있다.
CAR 발현 세포를 투여한 경우, CRS는 일반적으로 상기 CAR 발현 세포를 주입한 6-20일 후에 발생한다.어떤 경우에는 CART 세포 주입 후 6일 미만 또는 20일 이상 후에 CRS가 발생한다. CRS의 발생률과 시기는 주입 시 기준 사이토카인 수준 또는 종양 부하와 관련이 있을 수 있다. 일반적으로 CRS는 인터페론(IFN)-γ, 종양 괴사 인자(TNF)-α 및/또는 인터루킨(IL)-2를 포함하는 혈청 수준이 상승한다. CRS에서 빠르게 유도될 수 있는 다른 사이토카인은 IL-1β, IL-6, IL-8 및 IL-10이다.
CRS와 관련된 예시적인 결과에는 발열, 오한, 저혈압, 호흡곤란, 급성호흡곤란증후군(ARDS), 뇌병증, ALT/AST 상승, 신부전, 심장병, 저산소증, 신경장애 및 사망이 포함된다. 신경계 합병증에는 섬망, 간질 유사 활동, 의식 흐림, 단어 찾기 어려움, 언어 상실 및/또는 둔화가 포함된다. CRS와 관련된 다른 결과에는 피로, 메스꺼움, 두통, 간질, 과속 심장 박동, 근육통, 발진, 급성 혈관 누출 증후군, 간 기능 손상 및 신부전이 포함된다. 일부 측면에서, CRS는 하나 이상의 인자(예를 들어, 혈청 페리틴, d-이량체, 아미노전이효소, 젖산 탈수소효소 및 트리글리세리드)의 증가와 관련이 있거나 저섬유소원혈 또는 간 비장 비대와 관련이 있다.
일부 실시형태에서, CRS와 관련된 결과는 다음 중 하나 이상을 포함한다. 즉 지속적인 발열, 예를 들어 2일 이상, 3일 이상, 4일 이상 또는 적어도 연속 3일 동안의 지정된 온도의 발열(예를 들어, 38섭씨도 이상 또는 약 38℃ 이상); 38섭씨도 이상 또는 약 38섭씨도 이상의 발열; 적어도 2가지 사이토카인(예를 들어, 인터페론 γ(IFNγ), GM-CSF, IL-6, IL-10, Flt-3L, fracktalkine 및 IL-5 및/또는 종양 괴사 인자 α(TNFα)로 이루어진 군 중 적어도 적어도 2가지)의 치료 전 수준에 비해 사이토카인이 증가되는 것으로, 예를 들어 적어도 75배 또는 적어도 약 75배와 같은 최대 배수 변화, 또는 적어도 250배 또는 적어도 약 250배와 같은 적어도 하나의 이러한 사이토카인의 최대 배수 변화; 및/또는 저혈압(예를 들어, 적어도 하나의 정맥내 혈관 수축기로 측정된 것임)과 같은 적어도 하나의 독성 임상 징후; 저산소증(예를 들어, 혈장 산소(PO2) 수준이 90% 미만 또는 약 90% 미만); 및/또는 하나 이상의 신경병증(정신 상태 변화, 둔감 및 간질을 포함함)이다.
예시적인 CRS 관련 결과에는 하나 이상의 인자의 증가 또는 높은 혈청 수준이 포함되고, 상기 하나 이상의 인자는 사이토카인 및 케모카인 및 CRS와 관련된 다른 인자를 포함한다. 예시적인 결과에는 하나 이상의 이러한 인자의 합성 또는 분비의 증가가 더 포함된다. 이러한 합성 또는 분비는 T 세포 또는 T 세포와 상호작용하는 세포(예를 들어, 선천성 면역 세포 또는 B 세포)에 의해 이루어질 수 있다.
일부 실시형태에서, CRS 관련 혈청 인자 또는 CRS 관련 결과에는 염증성 사이토카인 및/또는 케모카인이 포함되며, 상기 염증성 사이토카인 및/또는 케모카인은 인터페론 γ(IFN-γ), TNF-a, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, sIL-2Ra, 과립구 대식세포 클로니 자극인자(GM-CSF),대식세포 염증 단백질(MIP)-1, 종양 괴사 인자 α(TNFα), IL-6 및 IL-10, IL-1β, IL-8, IL-2, MIP-1, Flt-3L, fracktalkine 및/또는 IL-5를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 인자 또는 결과에는 C 반응성 단백질(CRP)이 포함된다. CRS의 초기 및 측정하기 쉬운 위험 인자 외에도 CRP는 세포 증폭의 마커이기도 하다. 일부 실시형태에서, 높은 수준의 CRP(예를 들어,≥15mg/dL)를 가진 피험자는 CRS를 가진 것으로 측정되었다. 일부 실시형태에서, 높은 수준의 CRP를 가진 피험자는 CRS를 갖지 않는 것으로 측정되었다. 일부 실시형태에서, CRS의 척도는 CRP의 척도 및 CRS를 나타내는 또 다른 인자를 포함한다.
일부 실시형태에서, CAR 치료 전, 치료 동안 또는 치효 후 하나 이상의 염증성 사이토카인 또는 케모카인을 모니터링한다. 일부 측면에서, 하나 이상의 사이토카인 또는 케모카인은 IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-1β, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, sIL-2Rα, 과립구 대식세포 클로니 자극인자(GM-CSF) 또는 대식세포 염증 단백질(MIP)을 포함한다. 일부 실시형태에서, IFN-γ, TNF-α 및 IL-6을 모니터링한다.
CRS의 진단 및 관리에 대한 다른 지침은 알려져 있다(예를 들어, Lee 등, Blood.2014; 124(2): 188-95) 참조). 본문에 사용된 바와 같이, 피험자는 세포 요법 또는 이의 한 용량의 세포의 투여에 반응하거나 2차적으로 반응하여 “중증 CRS”(“sCRS”)를 생성하는 것으로 간주되며, 조건은 투여 후 상기 피험자가 다음을 나타내는 것이다. 즉 (1) 적어도 3일의 적어도 38섭씨도의 발열; (2) 사이토카인의 상승으로, 이는 (a) 투여 직후의 수준과 비교하여 인터페론 γ(IFNγ), GM-CSF, IL-6, IL-10, Flt-3L, fracktalkine 및 IL-5 등 7가지 사이토카인 중 적어도 2가지의 최대 배수 변화가 적어도 75배인 것; 및/또는 (b) 투여 직후의 수준과 비교하여 인터페론 γ(IFNγ), GM-CSF, IL-6, IL-10, Flt-3L, fracktalkine 및 IL-5 등 7가지 사이토카인 중 적어도 하나의 최대 배수 변화가 적어도 250배인 것; (c) 저혈압(적어도 한 번의 정맥내 혈관수축제를 필요로 함)과 같은 적어도 하나의 독성 임상 징후 또는 저산소증(PO2<90%) 또는 하나 이상의 신경병증(정신 상태 변화, 둔감 및 간질을 포함함);을 포함한다. 일부 실시형태에서, 중증 CRS는 3급 또는 그 이상의 CRS를 포함한다.
일부 실시형태에서, CRS는 (1) 지속적인 발열(적어도 3일 동안 적어도 38섭씨도의 발열) 및 (2) 적어도 20mg/dL 또는 적어도 약 20mg/dL의 혈청 수준의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, CRS는 2가지 이상의 혈관수축제의 사용을 필요로 하는 저혈압 또는 기계적 환기를 필요로 하는 호흡 부전을 포함한다.
일부 측면에서, 독성 결과는 신경 독성이거나 이와 연관되어 있다. 일부 실시형태에서, 신경 독성의 임상적 위험과 관련된 증상은 착란, 섬망, 표현성 실어증, 둔화, 간대성 근경련, 기면, 정신 상태 변화, 경련, 간질 유사 활동, 간질(선택적으로 대뇌 전기도[EEG]를 통해 입증됨), 상승된 β 아밀로이드 단백질(Aβ) 수준, 상승된 글루탐산 수준과 상승된 산소 자유 라디칼 수준을 포함한다. 일부 실시형태에서, 중증도에 기초하여 신경 독성의 등급을 결정한다(예를 들어, 1-5급 척도(예를 들어, Guido Cavaletti&Paola MarmiroliNature Reviews Neurology 6,657-666(December 2010) 참조)를 사용함; 미국국립암연구소-일반 독성 기준 버전 4.03버전(NCI-CTCAE v4.03))
일부 실시형태에서, 다른 방법에 비해, 상기 방법은 신경 독성과 관련된 증상을 감소시킨다. 예를 들어, 다른 방법에 의해 치료된 피험자와 비교할 때, 본 방법에 따라 치료된 피험자는 사지의 쇠약 또는 무감각, 기억력, 시력 및/또는 지능의 상실, 제어할 수 없는 강박증 및/또는 강박 행동, 망상, 두통, 인지 및 행동 문제(운동 조절 상실, 인지 저하 및 자율 신경계 기능 장애 및 성기능 장애를 포함함)와 같은 신경 독성 증상이 감소할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료된 피험자는 말초 운동 신경병증, 말초 감각 신경병증, 감각이상, 신경통 또는 감각이상과 관련된 감소된 증상을 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 신경세포 사멸과 같은 신경계 및/또는 뇌에 대한 손상을 포함하는 신경 독성과 관련된 결과를 완화시킨다. 일부 측면에서, 상기 방법은 β 아밀로이드 단백질(Aβ), 글루탐산 및 산소 자유 라디칼과 같은 신경 독성과 관련된 인자의 수준을 감소시킨다.
Ⅱ. 세포 발현의 재조합 항원 수용체
일부 실시형태에서, 제공된 방법에 사용되거나 제공된 방법과 함께 투여되는 세포는 조작된 수용체, 예를 들어 키메라 항원 수용체(CAR) 또는 T 세포 수용체(TCR)와 같은 조작된 항원 수용체를 포함하거나 포함하도록 조작된다. 또한 이러한 세포 집단, 이러한 세포를 포함하고 및/또는 T 세포 또는 CD8+ 또는 CD4+ 세포와 같은 특정 유형의 세포가 농축되거나 선택되는 것과 같은 이러한 세포가 농축된 조성물이 제공된다. 이러한 조성물 중에는 투여(예를 들어, 입양 세포 요법)를 위한 약학적 조성물 및 제제가 있다. 또한 제공된 방법에 따라 상기 세포 및 조성물을 피험자, 예컨대 환자에게 투여하는 치료 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, 상기 세포는 유전자 공학에 의해 도입된 하나 이상의 핵산을 포함함으로써 이러한 핵산의 재조합 또는 유전자 공학적으로 조작된 생성물을 발현한다. 일부 실시형태에서, 우선 세포를 자극하여 유전자 전이를 완료하며, 예를 들어 세포를 사이토카인 또는 활성화 마커의 발현에 의해 측정된 반응(예를 들어, 증식, 생존 및/또는 활성화)을 유도하는 자극과 조합하여 활성화된 세포를 형질도입하고 배양물에서 임상 적용에 충분한 양으로 증폭한다.
세포는 종종 항원 수용체(키메라 항원 수용체(CAR)와 같은 기능적 비-TCR 항원 수용체를 포함함)와 같은 재조합 수용체 및 트랜스제닉 T 세포 수용체(TCR)와 같은 다른 항원 결합 수용체를 발현한다. 수용체에는 다른 키메라 수용체가 더 있다.
A. 키메라 항원 수용체(CAR)
상기 면역 이펙터 세포는 CD19 또는 이의 변이체를 인식하는 키메라 항원 수용체를 발현하고, 키메라 항원 수용체(CAR)는 일반적으로 항체 분자의 일부로, 일반적으로 항체의 가변(VH) 중쇄 영역 및/또는 가변(VL) 경쇄 영역, 예를 들어 scFv 항체 단편인 세포외 항원 결합 도메인을 포함한다.
용어 “CD19”는 인간 CD19의 변이체, 동종형 및 종 상동체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 경우에, 본 발명의 CD19-CAR은 사람 이외의 종의 CD19를 인식할 수 있다. 예시적인 인간 CD19의 완전한 아미노산 서열은 SwissPort 등록 번호 P15391(SEQ ID NO:31)을 갖는다. CD19는 B 세포 표면 항원 B4, B 세포 항원 CD19, CD19 항원 또는 Leu-12로도 지칭된다. 인간 CD19는 Entrez Gene에서 Gene ID: 930, HGNC에서 HGNC:1633으로 지칭된다. CD19는 CD19의 유전자 코딩으로 지칭될 수 있다. 본문에서 “인간 CD19”의 사용은 인간 CD19의 모든 알려진 또는 아직 발견되지 않은 대립유전자 및 다형성 형태를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 항체의 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역은 SEQ ID NO:5로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:6으로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:7로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:2로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:3으로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:4로 표시되는 LCDR3을 가지거나, 상기 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 가지며; 일 바람직한 해결수단에서, 상기 항체의 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역은 SEQ ID NO:8 및 SEQ ID NO:9로 표시되는 아미노산 서열을 가지거나, 상기 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 가지고; 다른 바람직한 해결수단에서, 상기 항체의 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역은 SEQ ID NO:11 및 SEQ ID NO:12로 표시되는 아미노산 서열을 가지거나, 상기 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 항체는 SEQ ID NO:1 또는 10으로 표시되는 scFv의 서열을 가지거나, 상기 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 키메라 항원 수용체는 SEQ ID NO:13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20로 표시되는 아미노산 서열을 가지거나, 기 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시형태에서, 키메라 항원 수용체(예를 들어, CAR)의 항체 부분은 연결 서열을 더 포함하고, 이는 면역글로불린 불변 영역 또는 이의 변이체 또는 이의 변형 형태의 적어도 일부, 예컨대 IgG4 힌지 영역 및/또는 CH1/CL및/또는 Fc 영역 및/또는 CD8 힌지 영역과 같은 힌지 영역일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 불변 영역 또는 부분은 IgG4 또는 IgG1과 같은 인간 IgG의 것이다. 일부 실시예에서, 상기 CD8 힌지 영역은 SEQ ID NO:21로 표시되는 아미노산 서열을 가지거나, 상기 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다.
항원 인식 도메인은 일반적으로 CAR의 경우 항원 수용체 복합체(예를 들어, TCR 복합체)를 통해 모의 활성화된 신호전달 부분과 같은 하나 이상의 세포내 신호전달 부분, 및/또는 다른 세포 표면 수용체를 통한 신호에 연결된다. 따라서, 일부 실시형태에서, 항원 결합 성분(예를 들어, 항체)은 하나 이상의 막관통 및 세포내 신호전달 도메인에 연결된다. 일부 실시형태에서, 막관통 도메인은 세포외 도메인에 융합된다.
일부 실시형태에서, 상기 막관통 도메인은 천연 또는 합성 공급원으로부터 유래된다. 상기 공급원이 천연 공급원인 경우, 일부 측면에서 상기 도메인은 임의의 막 결합 또는 막관통 단백질로부터 유래된다. 막관통 영역은 T-세포 수용체로부터의 α, β 또는 ζ 사슬, CD28, CD3ε, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD 16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD 134, CD137, CD 154를 포함하고, 및/또는 막관통 영역은 이의 기능 변이체(예를 들어, 기본적으로 이의 구조 부분(예를 들어, 막관통 구조 부분), 성질을 유지하는 것)인 것(즉 적어도 이들의 막관통 영역을 포함함)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 막관통 도메인은 CD8α 또는 이의 기능 변이체와 같이 CD4, CD28 또는 CD8로부터 유래된 막관통 도메인이다. 또는, 일부 실시형태에서, 상기 막관통 도메인은 합성된 것이다. 일부 측면에서, 상기 합성된 막관통 도메인은 주로 류신 및 발린과 같은 소수성 잔기를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 CD8 막관통 도메인은 SEQ ID NO:22로 표시되는 아미노산 서열을 가지거나, 상기 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시예에서, 상기 CD28 막관통 도메인은 SEQ ID NO:23으로 표시되는 아미노산 서열을 가지거나, 상기 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다.
상기 수용체, 예를 들어 CAR은 일반적으로 적어도 하나의 하나 이상의 세포내 신호전달 부분을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 수용체는 T-세포 활성화 및 세포 독성을 매개하는 TCRC CD3+ 사슬, 예를 들어 CD3ζ 사슬과 같은 TCR 복합체의 세포내 성분을 포함한다. 따라서, 일부 측면에서, 항원 결합 부분은 하나 이상의 세포 신호전달 모듈에 연결된다. 일부 실시형태에서, 세포 신호전달 모듈은 CD3막관통 도메인, CD3 세포내 신호전달 도메인, 및/또는 다른 CD 막관통 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 수용체, 예를 들어 CAR은 하나 이상의 다른 분자의 일부, 예를 들어 Fc 수용체 γ, CD8, CD4, CD25 또는 CD16을 더 포함한다. 예를 들어, 일부 측면에서, CAR 또는 다른 키메라 항원 수용체는 CD3ζ(CD3-ζ) 또는 Fc 수용체 γ와 CD8, CD4, CD25 또는 CD16 사이의 키메라 분자를 포함한다.
일부 실시형태에서, CAR 또는 다른 키메라 항원 수용체의 결합 시, 수용체의 세포질 도메인 또는 세포내 신호전달 도메인은 예를 들어 CAR을 발현하도록 변형된 T 세포를 조작함으로써 면역 세포의 정상 이펙터 기능 또는 반응 중 적어도 하나를 활성화시킨다. 예를 들어, 일부 경우에, CAR은 사이토카인 또는 다른 인자의 분비와 같은 보조 T 세포 활성 또는 세포용해 활성과 같은 T 세포 기능을 유도한다. 일부 실시형태에서, 항원 수용체 부분 또는 공동자극 분자의 세포내 신호전달 도메인의 절단된 부분은 예를 들어 효과기 기능 신호를 전달하는 경우 완전한 면역 자극 사슬 대신에 사용된다. 일부 실시형태에서, 세포내 신호전달 도메인은 T 세포 수용체(TCR)의 세포질 서열을 포함하고, 일부 측면에서 항원 수용체 결합 후 신호전달을 개시하기 위해 이들 수용체와 협력하여 작용하는 자연 발생 공수용체의 그러한 것들을 포함한다.
다른 실시형태에서, CAR은 공동자극 신호를 생성하기 위한 성분을 포함하지 않는다. 일부 측면에서, 다른 CAR은 동일한 세포에서 발현되며 제2 또는 공동자극 신호를 생성하기 위한 성분을 제공한다.
일부 측면에서, T 세포 활성화는 두 가지 유형의 세포질 신호전달 서열, 즉 TCR을 통해 항원 의존적 일차 활성화를 개시하는 것(일차 세포질 신호전달 서열)과, 항원 비의존적 방식으로 제2 또는 공동자극 신호를 제공하도록 작용하는 것(제2 세포질 신호전달 서열)에 의해 매개되는 것으로 설명된다. 일부 측면에서, 상기 CAR은 이러한 신호전달 성분 중 하나 또는 둘 모두를 포함한다.
일부 실시형태에서, 키메라 항원 수용체(예를 들어, CAR)의 항체 부분은 신호 펩티드, 예를 들어 CD8 또는 이의 변이체를 포함하는 신호 펩티드를 더 포함하며, 예를 들어 SEQ ID NO:27과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열을 나타낸다.
일부 측면에서, 상기 CAR은 TCR 복합체의 초기 활성화를 조절하는 주요 세포질 신호전달 서열을 포함한다. 자극 방식으로 작용하는 일차 세포질 신호전달 서열은 면역수용체 티로신 기반 활성화 모티프 또는 ITAM으로 알려진 신호전달 모티프를 포함할 수 있다. ITAM의 구현예는 TCRζ, FcRγ, FcRβ, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CDS, CD22, CD79a, CD79b, 및 CD66d로부터 유래된 것들을 포함하는 세포질 신호전달 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR 내의 세포질 신호전달 분자는 세포질 신호전달 도메인, 이의 일부 또는 CD3ζ로부터 유래된 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 CAR은 CD28, CD137, OX40, DAP10 및 ICOS와 같은 공동자극 수용체의 막관통 부분 및/또는 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 측면에서, 동일한 CAR은 활성화 및 공동자극 부분을 동시에 포함한다.
일부 실시형태에서, 활성화 도메인은 하나의 CAR 내에 포함되는 반면, 공동자극 성분은 다른 항원을 인식하는 다른 CAR에 의해 제공된다. 일부 실시형태에서, 상기 CAR은 활성화 또는 자극 CAR 및 공동자극 CAR을 포함하며, 이는 모두 동일한 세포에서 발현된다(WO2014/055668 참조). 일부 측면에서, 세포는 하나 이상의 자극 또는 활성화 CAR 및/또는 공동자극 CAR을 포함한다. 일부 실시형태에서, 세포는 억제성 CAR(iCAR, Fedorov 등, Sci.Sci.Transl.Medicine,5(215)(2013년12월) 참조)을 더 포함하고, 예를 들어, 질병 또는 병증과 관련되거나 및/또는 특이적인 것을 제외한 CAR을 인식하고, 이로써 상기 질병 표적 CAR에 의해 전달되는 활성화 신호는 억제성 CAR과 이의 리간드의 결합에 의해 감소되거나 억제되며, 예를 들어, 비표적 효과를 감소시킨다.
일부 실시형태에서, CAR과 같은 상기 키메라 항원 수용체의 세포내 신호전달 부분은 CD3ζ 세포내 도메인 및 공동자극 신호전달 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 CD3(예를 들어, CD3-ζ) 세포내 도메인에 연결되는 CD28 막관통 및 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 CD3ζ 세포내 도메인에 연결되는 키메라 CD28 및/또는 CD137(4-1BB, TNFRSF9) 공동자극 도메인을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 CD28공동자극 도메인은 SEQ ID NO:24로 표시되는 아미노산 서열을 가지거나, 상기 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시예에서, 상기 CD137 공동자극 도메인은 SEQ ID NO:25로 표시되는 아미노산 서열을 가지거나, 상기 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시예에서, 상기 CD3ζ 세포내 도메인은 SEQ ID NO:26로 표시되는 아미노산 서열을 가지거나, 상기 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 CAR은 하나 이상, 예를 들어 2개 또는 그 이상의 공동자극 도메인 및 활성화 도메인, 예를 들어 세포질 부분 내의 초기 활성화 도메인을 포함한다. 예시적인 CAR은 항-CD19의 scfv, CD28 막관통 영역, CD137 및 CD3ζ의 세포내 도메인을 포함한다.
일부 경우, CAR은 1세대, 2세대 및/또는 3세대 CAR로 지칭된다. 일부 측면에서, 1세대 CAR은 항원 결합 시 CD3 사슬 유도 신호만을 제공하는 CAR이고; 일부 측면에서 2세대 CAR은 이러한 신호 및 공동자극 신호를 제공하는 CAR이며, 예를 들어 공동자극 수용체(예를 들어, CD28 또는 CD137)로부터의 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 CAR이고; 일부 측면에서, 3세대 CAR은 상이한 공동자극 수용체의 다수의 공동자극 도메인을 포함하는 CAR이다.
일부 실시형태에서, 키메라 항원 수용체는 항체 또는 항체 단편을 포함하는 세포외 부분을 포함한다. 일부 측면에서, 키메라 항원 수용체는 항체 또는 단편을 포함하는 세포외 부분 및 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 항체 또는 단편은 scFv를 포함하고, 상기 세포내 도메인은 ITAM을 포함한다. 일부 측면에서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 CD3-ζ 사슬의 ζ 사슬의 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 키메라 항원 수용체는 세포외 도메인 및 세포내 신호전달 도메인에 연결되는 막관통 도메인을 포함한다. 일부 측면에서, 상기 막관통 도메인은 CD28의 막관통 부분을 포함한다. 일부 실시형태에서, 키메라 항원 수용체는 T 세포 공동자극 분자의 세포내 도메인을 포함한다. 세포외 및 막관통 도메인은 직접 또는 간접적으로 연결될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 세포외 도메인 및 막관통은 연결 서열을 통과한다. 일부 실시형태에서, 상기 수용체는 CD28의 세포외 부분과 같이 막관통 도메인이 유래된 분자의 세포외 부분을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 키메라 항원 수용체는 예를 들어 막관통 도메인과 세포내 신호전달 도메인 사이에 T 세포 공동자극 분자 또는 이의 기능적 변이체로부터 유래된 세포내 도메인을 포함한다. 일부 측면에서, T 세포 공동자극 분자는 CD28 또는 41BB이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, CAR은 항체, 예컨대 항체 단편, CD28의 막관통 부분 또는 이의 기능적 변이체를 포함하는 막관통 도메인, 및 CD28의 신호전달 부분 또는 기능적 변이체를 포함하는 세포내 신호전달 도메인, 및 CD3ζ의 신호전달 부분 또는 이의 기능적 변이체를 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR은 항체, 예컨대 항체 단편, CD28의 막관통 부분 또는 이의 기능적 변이체를 포함하는 막관통 도메인, 및 CD137의 신호전달 부분 또는 기능적 변이체를 포함하는 세포내 신호전달 도메인, 및 CD3ζ의 신호전달 부분 또는 이의 기능적 변이체를 포함한다. 일부 상기 실시형태에서, 상기 수용체는 Ig 분자(예를 들어, 인간 Ig 분자)의 일부, 예를 들어 Ig 힌지, 예를 들어 IgG4 힌지, 예를 들어 힌지로만 연결된 서열을 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 키메라 항원 수용체는 (i) 종양 항원을 특이적으로 인식하는 항체, CD28 또는 CD8의 막관통 영역, CD28의 공동자극 신호 도메인 및 CD3ζ; 또는 (ii) 종양 항원을 특이적으로 인식하는 항체, CD28 또는 CD8의 막관통 영역, CD137의 공동자극 신호 도메인 및 CD3ζ; (iii) 종양 항원을 특이적으로 인식하는 항체, CD28 또는 CD8의 막관통 영역, CD28의 공동자극 신호 도메인, CD137의 공동자극 신호 도메인 및 CD3ζ를 갖는다.
예를 들어, 일부 실시형태에서, CAR은 항체, 예컨대 scFv를 포함하는 항체 단편, 연결 서열, 예컨대 Ig-힌지를 포함하는 연결 서열과 같이 힌지 영역 및/또는 하나 이상의 중쇄 분자 불변 영역과 같은 면역글로불린 분자의 일부를 포함하는 연결 서열, CD28-유래 막관통 도메인의 전부 또는 일부를 포함하는 막관통 도메인, CD28-유래 세포내 신호전달 도메인 및 CD3ζ 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, CAR은 scFv와 같은 항체 또는 단편, Ig-힌지를 포함하는 임의의 연결 서열과 같은 연결 서열, CD28-유래 막관통 도메인, CD137-유래 세포내 신호전달 도메인 및 CD3ζ 유래 신호전달 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본문에 서술된 방법은 입양 세포 또는 면역 이펙터 세포를 상기 피험자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본문에 서술된 방법은 상이한 치료 과정에서 동일한 종양 항원에 대한 2가지 또는 그 이상의 입양 세포 또는 면역 이펙터 세포를 상기 피험자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본문에 서술된 방법은 상이한 치료 과정에서 상이한 종양 항원에 대한 2가지 또는 그 이상의 입양 세포 또는 면역 이펙터 세포를 상기 피험자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본문에 서술된 방법은 상이한 치료 과정에서 동일한 종양 항원의 동일한 에피토프에 대한 2가지 또는 그 이상의 입양 세포 또는 면역 이펙터 세포를 상기 피험자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본문에 서술된 방법은 상이한 치료 과정에서 동일한 종양 항원의 상이한 에피토프에 대한 2가지 또는 그 이상의 입양 세포 또는 면역 이펙터 세포를 상기 피험자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본문에 서술된 방법은 상이한 치료 과정에서 2가지 또는 그 이상의 입양 세포 또는 면역 이펙터 세포를 상기 피험자에게 투여하여 동일한 부위의 종양을 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본문에 서술된 방법은 상이한 치료 과정에서 2가지 또는 그 이상의 입양 세포 또는 면역 이펙터 세포를 상기 피험자에게 투여하여 상이한 부위의 종양을 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본문에 서술된 방법에 사용되는 입양 세포 또는 면역 이펙터 세포 중 적어도 하나는 CD19-표적화 CAR-T 세포이다. 일부 실시형태에서, 본문에 서술된 방법에 사용되는 입양 세포 또는 면역 이펙터 세포 중 적어도 하나는 본문에 기재된 CD19-표적화 CAR-T 세포이다. 상술한 경우, 당업자는 예를 들어 임상 의사는 이전 치료 상황에 따라 본 발명의 CD19-CAR-T 세포의 투여 횟수와 용량을 결정할 수 있다.
B. TCR
일부 실시형태에서, 유전자 공학적으로 조작된 항원 수용체는 자연 발생 T 세포로부터 클로닝된 재조합 T 세포 수용체(TCR) 및/또는 TCR을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적 항원(예를 들어, 암 항원)에 대한 고친화성 T 세포 클론을 확인하고, 환자로부터 분리하여 세포 내로 도입한다. 일부 실시형태에서, 표적 항원에 대한 TCR 클론은 인간 면역계 유전자(예를 들어, 인간 백혈구 항원계 또는 HLA) 공학적으로 조작된 트랜스제닉 마우스에서 생성되었다.
Ⅲ. 면역 이펙터 세포
본문에 서술된 방법에서 제공된 세포는 키메라 항원 수용체를 발현하는 면역 이펙터 세포이다. 상기 세포는 일반적으로 포유동물 세포이며 일반적으로 인간 세포이다. 일부 실시형태에서, 세포는 혈액, 골수, 림프 또는 림프 기관으로부터 유래되고, 면역계의 세포로서, 예를 들어 선천성 또는 후천성 면역 세포, 예를 들어 림프구를 포함하는 골수성 또는 림프성 세포로서, 일반적으로 T 세포 및 /또는 NK 세포이다. 다른 예시적인 세포는 유도 다능성 줄기 세포(iPSC)를 포함하는 다능성(multipotent) 및 만능성(pluripotent) 줄기 세포와 같은 줄기 세포를 포함한다. 세포는 일반적으로 피험자로부터 직접 분리되거나 및/또는 피험자로부터 분리되고 동결된 세포와 같은 1차 세포이다. 일부 실시형태에서, 세포는 기능, 활성화 상태, 성숙도, 분화 잠재성, 확장, 재활용, 국소화 및/또는 지속 능력, 항원 특이성, 항원 수용체 유형, 특정 기관 또는 구획에서의 존재, 마커 또는 사이토카인 분비 상황 및/또는 분화 정도에 의해 정의되는 것과 같이 전체 T 세포 집단, CD4+ 세포, CD8+ 세포 및 이들의 하위 집단과 같은 T 세포 또는 다른 세포 유형의 하나 이상의 서브집합을 포함한다. 세포는 치료 대상에 대해 동종이계 및/또는 자가일 수 있다. 방법에는 기성 방법이 포함된다. 일부 측면에서, 기성 기술의 경우, 세포는 유도 다능성 줄기 세포(iPSC)와 같은 다능성 및/또는 전능성 줄기 세포이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피험자로부터 세포를 분리하고, 세포를 준비, 처리, 배양 및/또는 공학적으로 변형하고, 동결 보존 전 또는 후에 동일한 환자에게 세포를 재도입하는 것을 포함한다.
T 세포 및/또는 CD4+ 및/또는 CD8+T 세포의 하위 유형 및 하위 집단에는 나이브 T(TN) 세포, 이펙터 T 세포(TEFF), 기억 T 세포 및 이들의 하위 유형, 예를 들어 줄기 세포 기억 T(TSCM), 중심 기억 T 세포(TCM), 이펙터 기억 T 세포(TEM) 또는 최종 분화된 이펙터 기억 T 세포, 종양 침윤성 림프구(TIL), 미성숙 T 세포, 성숙 T 세포, 보조 T 세포, 세포독성 T 세포, 점막 관련 비대체 T(MAIT) 세포, 자연 발생 및 입양 조절 T(Treg) 세포, TH1세포, TH2세포, TH3세포, TH17세포, TH9세포, TH22세포, 여포 보조 T 세포, α/β T 세포 및 δ/γ T 세포와 같은 보조 T 세포가 포함된다.
일부 실시형태에서, 상기 세포는 자연 살해(NK) 세포이다. 일부 실시형태에서, 상기 세포는 단핵구 또는 과립구, 예를 들어 골수 세포, 대식세포, 호중구, 수지상 세포, 비만 세포, 호산구 및/또는 호염기구 과립구이다.
일부 실시형태에서, 상기 세포는 유전공학에 의해 도입된 하나 이상의 핵산을 포함하고, 이로써 상기 핵산의 재조합 또는 유전공학적으로 변형된 생성물을 발현한다. 일부 실시형태에서, 핵산은 이종성이고, 즉 일반적으로 세포에 존재하지 않거나 세포로부터 얻은 샘플, 예를 들어 다른 유기체 또는 세포로부터 얻은 샘플, 이는 예를 들어 일반적으로 공학적으로 변형된 세포에 존재하지 않거나 및/또는 그러한 세포 유래의 유기체에서 발견된다. 일부 실시형태에서, 핵산은 자연 발생적이지 않으며, 예를 들어, 자연 발생적이지 않으면, 다수의 상이한 세포 유형으로부터의 다양한 도메인을 코딩하는 핵산을 포함하는 키메라 조합을 포함한다.
Ⅳ. 유전공학적 변형을 위한 방법 및 담체
본 발명은 키메라 항원 수용체를 발현하는 유전공학적으로 변형된 세포를 생산하기 위한 방법, 조성물 및 키트를 더 제공한다. 유전공학적 변형은 일반적으로 바이러스 형질도입, 전기천공법 등을 통해 세포 내로 상기 재조합 또는 공학적으로 변형된 부분을 암호화하는 핵산을 세포 내로 도입하는 것에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 유전자 전이는 다음과 같은 방식에 의해 수행된다: 우선, 세포를 자극하며, 예를 들어 증식, 생존 및/또는 활성화와 같은 반응을 유도하는 자극제와 병합하여, 예를 들어 사이토카인 또는 활성화 마커의 발현에 의해 검출한 다음 상기 활성화된 세포를 형질도입하고 배양물에서 임상 적용에 충분한 양으로 확장함으로써 수행된다.
일부 측면에서, 세포는 또한 사이토카인 또는 다른 인자의 발현을 촉진하도록 공학적으로 변형된다. 유전공학적으로 변형된 성분, 예를 들어 항원 수용체(예를 들어, CAR)를 도입하기 위한 다양한 방법은 잘 알려져 있으며 본문에 제공된 방법 및 조성물을 사용할 수 있다. 예시적인 방법은 레트로바이러스 또는 렌티바이러스와 같은 바이러스, 형질도입, 트랜스포손 및 전기천공을 통한 것을 포함하는 수용체를 암호화하는 핵산을 전이하기 위한 방법을 포함한다.
일부 실시형태에서, 유인원 바이러스 40(SV40), 아데노바이러스, 아데노 관련 바이러스(AAV)로부터 유래된 벡터와 재조합 감염성 바이러스 입자를 사용하여 재조합 핵산을 세포 내로 전이한다. 일부 실시형태에서, γ-레트로바이러스 벡터와 같은 재조합 렌티바이러스 벡터 또는 레트로바이러스 벡터를 사용하여 재조합 핵산을 T 세포 내로 전이한다.
A. 면역 이펙터 세포의 제조
일부 실시형태에서, 공학적으로 변형된 세포의 제조에는 하나 이상의 배양 및/또는 하나 이상의 제조 단계가 포함된다. 트랜스제닉 수용체(예를 들어, CAR)를 암호화하는 핵산을 도입하기 위한 세포는 샘플(예를 들어, 생물학적 샘플, 예를 들어 대상체로부터 획득되거나 유도됨)로부터 분리될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이로부터 세포가 분리되는 피험자는 특정 질병 또는 병증을 앓고 있거나, 세포 요법이 필요하거나 세포를 투여하여 치료할 피험자이다. 일부 실시형태에서, 피험자는 특정 치료 개입을 필요로 하는 인간, 예를 들어 입양 세포 요법 또는 이펙터 세포 요법을 필요로 하는 인간이며, 상기 치료에 사용되는 세포는 분리, 가공 및/또는 공학적으로 변형된 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 세포는 1차 세포, 예를 들어 1차 인간 세포이다. 상기 샘플에는 피험자로부터 직접 채취한 조직, 체액 및 기타 샘플뿐만 아니라 분리, 원심 분리, 유전공학 변형(예를 들어, 바이러스 벡터를 사용한 형질도입), 세척 및/또는 인큐베이션과 같은 하나 이상의 처리 단계에서 얻은 샘플이 포함된다. 상기 생물학적 샘플은 생물학적 공급원에서 직접 얻은 샘플 또는 처리된 샘플일 수 있다. 생물학적 샘플에는 혈액, 혈장, 혈청, 뇌척수액, 활막액, 소변 및 땀과 같은 체액, 조직 및 이로부터 유래된 처리된 샘플을 포함하는 기관 샘플이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
예시적인 샘플은 전혈, 말초 혈액 단핵구(PBMC), 백혈구, 골수, 흉선, 조직 생검, 종양, 백혈병, 림프종, 림프절, 장 관련 림프 유사 조직, 점막 관련 림프 유사 조직, 비장, 기타 림프 유사 조직, 간, 폐, 위, 장, 결장, 신장, 췌장, 유방, 뼈, 전립선, 자궁경부, 고환, 난소, 편도선 또는 기타 기관 및/또는 이들로부터 유래된 세포를 포함한다. 세포 요법(예를 들어, 입양 세포 요법 또는 면역 이펙터 세포 요법)의 경우, 샘플은 자가 및 동종이계 공급원의 샘플을 포함한다.
일부 실시형태에서, 세포의 분리는 하나 이상의 제조 및/또는 비친화성 기반 세포 분리 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포는 하나 이상의 물질의 존재 하에 세척, 원심분리 및/또는 인큐베이션을 거쳐, 예를 들어 필요하지 않는 성분을 제거하고, 필요한 성분을 농축하며, 구체적인 물질에 민감한 세포에를 열분해 또는 제거한다. 일부 구현예에서, 세포는 밀도, 부착 성질, 크기, 구체적인 성분에 대한 민감도 및/또는 내성과 같은 하나 이상의 성질에 의해 분리된다. 일부 구현예에서, 예를 들어 성분채집술 또는 백혈구 제거술에 의해 피험자의 순환 혈액으로부터의 세포를 얻는다. 일부 측면에서, 상기 샘플은 T 세포, 단핵구, 과립구, B 세포, 기타 유핵 혈액 백혈구, 적혈구 및/또는 혈소판을 포함하는 림프구를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 피험자로부터 수집된 혈액 세포를 세척하고, 예를 들어 혈장 분획을 제거하며 상기 세포를 후속 처리 단계를 위해 적합한 완충액 또는 배지에 배치한다. 일부 실시형태에서, 상기 세포를 인산염 완충 식염수(PBS)로 세척한다. 일부 실시형태에서, 세척 용액은 칼슘 및/또는 마그네슘 및/또는 많은 또는 모든 2가 양이온이 부족하다. 일부 측면에서, 세척 단계는 제조업체의 지침에 따라 반자동 “유동식” 원심분리법(예를 들어, COBE 2991 세포 프로세서, 바이터회사(BaXter))에 의해 완료된다. 일부 측면에서, 세척 단계는 제조업체의 지침에 따라 내접선 유동 여과(TFF)에 의해 완료된다. 일부 실시형태에서, 세척 후, 상기 세포는 다양한 생체적합성 완충액, 예를 들어 Ca++/Mg++-무함유 PBS에 재현탁된다. 일부 실시형태에서, 혈액 세포 샘플 성분을 제거하고 세포를 배지에 직접 재현탁한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 밀도 기반 세포 분리 방법을 포함하며, 예를 들어, 적혈구를 열분해하거나 하지 않고 Percoll 또는 Ficoll 구배를 통해 말초 혈액을 원심분리하거나 성분채집술 또는 백혈구 제거술로 샘플을 제조하여 말초 혈액 단핵구(PBMC)를 얻는다.
일부 실시형태에서, 상기 분리 방법은 세포 중 하나 이상의 특정 분자, 예를 들어 표면 마커, 예를 들어 표면 단백질, 세포내 마커 또는 핵산의 발현 또는 존재에 기초하여 상이한 세포 유형을 분리하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 마커에 기반한 임의의 공지된 분리 방법이 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 분리는 친화성 기반 또는 면역친화성 기반 분리이다. 예를 들어, 일부 측면에서, 상기 분리는 세포의 하나 이상의 마커(일반적으로 세포 표면 마커)의 발현 또는 발현 수준에 기반하여 세포 및 세포 집단을 분리하는 것을 포함하며, 예를 들어 이러한 마커에 특이적으로 결합하는 항체 또는 결합 파트너와 함께 인큐베이션함으로써, 일반적으로 세척 단계가 뒤따르고, 상기 항체 또는 결합 파트너에 아직 결합하지 않은 그러한 세포로부터 상기 항체 또는 결합 파트너에 결합한 세포를 분리한다.
이러한 분리 단계는 상기 시약에 결합된 세포가 추가 사용을 위해 보유되는 양성 선택 및/또는 상기 항체 또는 결합 파트너에 결합되지 않은 세포가 보유되는 음성 선택에 기반할 수 있다.
예를 들어, 일부 측면에서, T 세포의 특정 하위 집단, 예를 들어 CD3+, CD28+, CD62L+, CCR7+, CD27+, CD127+, CD4+, CD8+, CD45RA+ 및/또는 CD45RO+T 세포와 같은 하나 이상의 표면 마커 양성 세포 또는 고수준의 하나 이상의 표면 마커를 발현하는 세포는 양성 또는 음성 선택 기술에 의해 분리된다.
예를 들어, CD3+, CD28+T 세포는 CD3/CD28 연결의 자기 비드(예를 들어, DYNA Beads M-450 CD3/CD28 T 세포 확장기)를 사용하여 양성으로 선택할 수 있다.
일부 실시형태에서, T 세포는 비 T 세포(예를 들어, B 세포, 단핵구 또는 기타 혈액 백혈구)에서 발현되는 마커(예를 들어, CD14)를 음성으로 선택하여 PBMC 샘플에서 분리된다. 일부 측면에서 CD4+ 또는 CD8+ 선택 단계를 사용하여 보조 CD4+ 및 CD8+ 세포 독성 T 세포를 분리한다. 하나 이상의 초기, 기억 및/또는 이펙터 T 세포 하위 집단에서 발현되거나 상대적으로 높은 정도로 발현되는 마커를 양성 또는 음성 선택함으로써 이러한 CD4+ 및 CD8+ 집단을 하위 집단으로 추가로 분류할 수 있다.
일 구현예에서, 음성 선택에 의해 CD4+ 세포를 농축하기 위해 단클론 항체 혼합물은 일반적으로 CD14, CD20, CD11b, CD16, HLA-DR 및 CD8에 대한 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 항체 또는 결합 파트너가 양성 및/또는 음성 선택을 위한 세포의 분리를 허용하기 위해 자성 비드 또는 상자성 비드와 같은 고체 지지체 또는 기질에 결합되도록 한다.
일부 실시형태에서, 제조 방법은 동결 단계, 예를 들어 분리, 인큐베이션 및/또는 공학적 변형 전 또는 후에 상기 세포를 동결시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 동결 및 후속 해동 단계는 과립구를 제거하는 것으로, 일정한 정도에서 세포 집단 중의 단핵구를 제거하는 것이다. 일부 실시형태에서, 예를 들어, 혈장 및 혈소판을 제거하기 위한 세척 단계 후에, 상기 세포를 동결 용액에 현탁시킨다. 일부 측면에서, 임의의 다양한 공지된 동결 용액 및 파라미터를 사용할 수 있다. 일 구현예는 20% DMSO 및 8% 인간 혈청 알부민(HAS)을 포함하는 PBS 또는 다른 적합한 세포 동결 배지를 사용하는 것에 관한 것이다. 다음 배지와 1:1로 희석함으로써 DMSO와 HSA의 최종 농도가 각각 10%와 4%가 되도록 한다. 다음, 일반적으로 프로그램 제어 냉각 장치로 미리 결정된 절차 또는 원리에 따라, 예를 들어 1°/min의 속도로 세포를 -80℃ 또는 -90℃의 온도로 동결시키고, 액체 질소 저장 탱크의 증기상으로 저장한다.
B. 조성물 및 제제
본 발명은 주어진 용량 또는 그 부분을 포함하는 투여용 세포의 수로부터의 단위 투여 형태의 조성물과 같은 약학적 조성물 및 제제를 포함하는 투여용 세포를 포함하는 조성물을 더 제공한다. 상기 약학적 조성물 및 제제는 일반적으로 하나 이상의 임의의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 다른 치료제를 포함한다.
용어 “약물 제제”는 그 안에 함유된 활성 성분의 생물학적 활성을 유효하게 하고 상기 제제가 투여되는 피험자에게 허용할 수 없는 독성을 갖는 추가 성분을 함유하지 않는 형태의 제제를 의미한다.
“약학적으로 허용 가능한 담체”는 활성 성분이 아니고 피험자에게 무독성인 약학 제제 중의 성분을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 완충제, 부형제, 안정제 또는 방부제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 측면에서, 담체의 선택은 특정 세포 및/또는 투여 방법에 의해 부분적으로 결정된다. 따라서, 다양한 적합한 처방이 존재한다. 예를 들어, 상기 약학적 조성물은 방부제를 포함할 수 있다. 적절한 방부제는 예를 들어 메틸파라벤(Methylparaben), 프로필파라벤(Propylparaben), 벤조산나트륨(Sodium Benzoate), 염화벤잘코늄(Benzalkonium chloride)을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 둘 이상의 방부제의 혼합물이 사용된다. 방부제 또는 이들의 혼합물은 일반적으로 약 0.0001% 내지 약 2%(조성물의 총 중량 기준)의 양으로 존재한다. 담체는 예를 들어 《레밍턴약물과학》(Remington's Pharmaceutical Sciences), 제16버전, Osol,A.편(1980)에 기술되어 있다. 사용되는 용량 및 농도에서 약학적으로 허용 가능한 담체는 일반적으로 수용자에게 무독성이며, 인산염, 구연산염 및 다른 유기산 완충제와 같은 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함한 항산화제; 방부제(예를 들어, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드(octadecyldimethylbenzyl ammonium chloride); 헥사센 4급 암모늄 클로라이드(hexacene quaternary ammonium chloride); 벤잘코늄 클로라이드(benzalkonium chloride), 벤제토늄 클로라이드(benzethonium chloride); 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 메틸 또는 프로필파라벤과 같은 알킬파라벤; 카테콜(Catechol); 레조르시놀(Resorcinol); 시클로헥산올(Cyclohexanol); 3-펜탄올(3-Pentanol); 및 m-크레졸(m-cresol)); 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신과 같은 아미노산; 글루코오스, 만노스 또는 덱스트린을 포함하는 단당류, 이당류 및 기타 당류; EDTA와 같은 킬레이트제; 자당, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨과 같은 당류; 나트륨과 같은 염 형성 반대 이온; 금속 착물(예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 비이온성 계면활성제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 측면에서, 상기 조성물은 완충제를 포함한다. 적합한 완충제는 예를 들어 시트르산, 시트르산나트륨, 인산, 인산칼륨 및 다양한 기타 산 및 염을 포함한다. 일부 측면에서, 2개 이상의 완충제의 혼합물이 사용된다. 완충제 또는 이들의 혼합물은 일반적으로 약 0.001% 내지 약 4%(조성물의 총 중량 기준)의 양으로 존재한다. 투여 가능한 약학적 조성물의 제조 방법은 공지되어 있다.
상기 제제는 수용액을 포함할 수 있다. 상기 제제 또는 조성물은 하나 이상의 활성 성분을 더 포함할 수 있고, 상기 활성 성분은 상기 세포로 치료할 특정 징후, 질병 또는 병증에 사용될 수 있으며, 바람직하게는 상기 세포에 대해 상보적 활성을 가지며, 여기서 상응하는 활성제는 서로 부정적인 영향을 미치지 않는다. 이러한 활성 성분은 원하는 목적에 효과적인 양으로 적절하게 조합되어 존재한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 다른 약학적 활성 물질 또는 약물, 예를 들어 아스파라기나아제(Asparaginase), 부설판(busulfan), 카보플라틴(carboplatin), 시스플라틴(cisplatin), 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin), 플루오로우라실(fluorouracil), 젬시타빈(gemcitabine), 히드록시우레아(hydroxyurea), 메토트렉세이트(methotrexate), 파클리탁셀(paclitaxel), 리툭시맙(rituximab), 빈블라스틴(vinblastine) 및/또는 빈크리스틴(vincristine)과 같은 화학치료제를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물은 치료적 또는 예방적 유효량의 세포와 같은 질병 또는 병증을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 또는 예방 효능은 치료 대상을 주기적으로 평가함으로써 모니터링된다. 원하는 용량은 상기 세포를 단일 볼루스로 투여하거나, 상기 세포를 다중 볼루스로 투여하거나, 연속 주입에 의해 세포를 투여함으로써 전달될 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 질병 또는 병증 부담을 감소시키기에 효과적인 양, 및/또는 피험자에서 CRS 또는 중증 CRS를 초래하지 않는 양 및/또는 본문에 서술된 방법의 임의의 다른 결과를 달성하는 양의 세포를 포함한다.
상기 세포 및 조성물은 표준 투여 기술, 제제 및/또는 장칠 사용하여 투여될 수 있다. 상기 세포의 투여는 자가 또는 동종이계일 수 있다. 예를 들어, 면역 억제 세포 또는 전구 세포는 한 피험자로부터 얻을 수 있고 동일한 피험자 또는 다른 상용 피험자에게 투여될 수 있다. 말초 혈액 유래 면역 억제 세포 또는 이의 자손(예를 들어, 생체내, 생체외 또는 시험관내 유래)은 카테터 투여, 전신 주사, 국소 주사, 정맥내 주사 또는 비경구 투여를 포함하는 국소 주사에 의해 투여될 수 있다. 치료용 조성물(예를 들어, 유전적으로 변형된 면역 억제 세포를 함유하는 약학적 조성물)을 투여할 때, 이들은 일반적으로 단위 제형의 주사 가능한 형태(용액, 현탁액, 에멀젼)로 조제된다.
제제는 경구, 정맥내, 복강내, 피하, 폐, 경피, 근육내, 비강내, 점막, 설하 또는 좌약 투여용 제제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 세포 집단은 비경구적으로 투여된다. 본문에 사용되는 용어 “비경구”는 정맥내, 근육내, 피하, 직장, 질 및 복강내 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 세포는 정맥내, 복강내 또는 피하 주사에 의한 말초 전신 전달을 사용하여 피험자에게 투여된다.
일부 실시형태에서, 조성물은 무균 액체 제제, 예를 들어 등장액 수용액, 현탁액, 에멀젼, 분산액 또는 점성 조성물의 형태로 제공되며, 일부 측면에서 선택된 pH로 완충될 수 있다. 액체 제제는 일반적으로 겔, 기타 점성 조성물 및 고체 조성물보다 제조하기가 더 쉽다. 이 밖에, 액체 조성물은 특히 주사에 의해 투여하기에 다소 더 편리하다. 다른 측면에서, 점성 조성물은 적합한 점도 범위 내에서 조제되어 특정 조직과 더 긴 접촉 시간을 제공할 수 있다. 액체 또는 점성 조성물은 예를 들어 물, 식염수, 인산염 완충 식염수, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜) 및 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있는 담체를 포함할 수 있다. 상기 세포를 무균수, 생리식염수, 글루코오스, 덱스트로오스 등과 같은 적합한 담체, 희석제 또는 부형제와 같은 용매에 혼입함으로써 무균 주사 용액을 제조할 수 있다. 조성물은 원하는 투여 및 제조 경로에 따라 습윤제, 분산제 또는 유화제(예를 들어, 메틸셀룰로오스), pH 완충제, 겔화제 또는 점도 향상 첨가제, 방부제, 향미제 및/또는 착색제와 같은 보조 물질을 함유할 수 있다.
C. 제품
본 발명은 입양 세포 요법 또는 면역 이펙터 세포 요법을 위해 제공된 방법에 따라 피험자에게 세포를 투여하고 상기 세포 및 조성물을 저장 및 투여하기 위한 키트 및 장치와 같은 제품을 더 제공한다.
제품은 하나 이상의 용기, 일반적으로 다수의 용기, 포장 재료, 및 하나 이상의 용기 및/또는 포장과 관련된 라벨 또는 포장 삽입페이지를 포함하며, 일반적으로 피험자에게 세포를 투여하기 위한 지침을 포함한다.
용기는 일반적으로 투여될 세포, 예를 들어 이의 하나 이상의 단위 용량을 함유한다. 제품은 일반적으로 단일 단위 용량의 세포를 각각 함유하는 다수의 용기를 포함한다. 단위 용량은 이전 치료 과정에서 피험자에게 투여될 면역 이펙터 세포의 양 또는 수 또는 첫 번째 또는 후속 치료 과정에서 투여될 면역 이펙터 세포 수의 두 배(또는 그 이상)일 수 있다. 이는 투여 방법과 관련하여 피험자에게 투여되는 세포의 최저 또는 최저 가능한 용량일 수 있다. 일부 실시형태에서, 단위 용량은 본 발명의 방법에 따라 단위 용량으로 특정 질병 또는 병증을 갖는 임의의 피험자 또는 임의의 피험자에게 투여될 세포의 수 또는 세포 최소 수이다. 예를 들어, 일부 측면에서, 단위 용량은 예를 들어 제공된 방법에 따라 이전 치료 과정의 면역 이펙터 세포를 주어진 피험자에게 하나 또는 일부 상황에서 하나 이상의 단위 용량을 투여하고 하나 이상의 후속 치료 과정의 면역 이펙터 세포를 주어진 피험자에게 하나 또는 하나 이상의 단위 용량을 투여하는 것과 같이 더 낮은 체중 및/또는 더 낮은 질병 부담을 갖는 피험자에게 투여되는 세포의 최소량을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 단위 용량 중 세포의 수는 세포 유래 피험자의 키메라 항원 수용체-발현 또는 CAR-발현과 같은 특정 피험자에게 이전 치료 과정의 면역 이펙터 세포로 투여해야 하는 수 또는 세포 수이다. 일부 실시형태에서 세포는 본문에 제공된 방법으로 치료하려는 피험자로부터 유래된다.
일부 실시형태에서, 각 용기는 예를 들어, 동일하거나 실질적으로 동일한 수의 세포를 포함하는 단위 용량의 세포를 개별적으로 포함한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 각 용기는 동일하거나 대략 또는 실질적으로 동일한 수의 세포 또는 키메라 항원 수용체-발현 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 단위 용량에는 약 1×1010 미만, 약 1×109 미만, 약 1×108 미만, 또는 약 1×107 미만의 공학적으로 변형된 세포, 전체 세포, T 세포, 또는 PBMC/킬로그램의 치료 대상 및/또는 세포 유래 피험자가 포함된다.
적합한 용기는 예를 들어 병, 바이알, 주사기 및 냉동 백과 같은 가요성 백을 포함한다. 특정 실시형태에서, 용기는 백, 예를 들어 피험자에게 세포를 주입하기에 적합한 것과 같은 가요성 백, 예를 들어 가요성 플라스틱 또는 PVC 백 또는 EVA 또는 ULPDE, 및/또는 IV 용액 백이다. 일부 실시형태에서, 백은 멸균 용액 및 세포 및 조성물의 전달을 제공하기 위해 밀봉 가능 및/또는 멸균 가능하다. 일부 실시형태에서, 용기, 예를 들어 백의 부피는 적어도 또는 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500 또는 1000ml 부피와 거의 같고, 예를 들어 약 10 내지 약 100mL 또는 약 10 내지 약 500mL 부피와 거의 같다. 일부 실시형태에서, 용기, 예를 들어 백은 하나 이상의 상이한 온도에서 안정적이고 및/또는 세포의 안정적 저장 및/또는 유지를 제공하는 재료로 만들어지며, 예를 들어 약 -20℃, -80℃, -120℃, 135℃, -196℃보다 낮거나 또는 거의 같거나 및/또는 동결 보존에 적합한 온도와 같은 저온, 및/또는 약 37℃ 또는 -38℃, 또는 -39℃, 또는 -40℃와 거의 같은 세포의 동결 및 해동에 적합한 온도 및 체온과 같은 기타 온도에서 예를 들어 피험자의 지점 또는 치료 지점에서 치료 전에 동결 및 해동하도록 허용된다.
제품은 포장 삽입페이지 또는 라벨을 더 포함할 수 있고, 그 하나 이상은 사용 정보 및/또는 지침을 표시한다. 일부 실시형태에서, 정보 또는 지침은 특정 질병 또는 병증을 치료하기 위한 내용을 표시하고 및/또는 이의 지침을 제공하는데 사용될 수 있거나 사용되어야 한다. 라벨 또는 포장 삽입페이지는 질병 또는 병증을 치료하기 위한 제품의 내용을 표시할 수 있다. 일부 실시형태에서, 라벨 또는 포장 삽입페이지는 예를 들어 제공된 방법의 실시형태 중 임의의 방법에 따라 첫 번째와 후속 치료 과정의 하나 이상의 면역 이펙터 세포를 투여하는 세포를 포함함으로써 세포가 유래된 피험자와 같은 피험자를 치료하기 위한 지침을 제공한다. 일부 실시형태에서, 지침은 이전 치료 과정의 면역 이펙터 세포에서 하나의 단위 용량, 예를 들어 제품의 단일 개별 용기의 내용물 투여를 명시하며, 이어서 지정 시간대 또는 지정 시간 창 내 및/또는 피험자에서 하나 이상의 인자 또는 결과의 존재 또는 결실 또는 양 또는 정도가 검출된 이후 하나 이상의 후속 치료 과정의 면역 이펙터 세포를 투여하는 것을 명시한다.
일부 실시형태에서, 제품은 일반적으로 세포 함유 조성물을 포함하는 하나 이상의 용기, 예를 들어, 이의 개별 단위 용량 형태로 포함하고, 또한 그 안에 조성물이 포함되는 하나 이상의 다른 용기를 더 포함하며, 상기 조성물은 예를 들어 동시에 또는 임의의 순서로 1회 투여되는 것과 같이 세포와 조합될 세포독성 또는 다른 치료제와 같은 다른 시약을 포함한다. 또는 이 밖에, 상기 제품은 약학적으로 허용 가능한 완충제의 다른 또는 동일한 용기를 더 포함할 수 있다. 이는 다른 완충제, 희석제, 필터, 튜브, 바늘, 및/또는 주사기와 같은 다른 재료를 더 포함할 수 있다.
용어 “포장 삽입페이지”는 치료성 제품의 상품 포장에 흔이 포함되는 지침서를 의미하고, 상기 지침서는 이러한 치료성 제품 사용 지침, 용법, 용량, 투여, 병용 치료, 금기 사항 및/또는 경고에 관한 정보를 포함한다.
본 발명의 방법은 다음과 같이 요약될 수 있다.
“단핵 세포 분리술”을 기반으로 종양이 있는 인간 피험자의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 또는 T 세포로부터, 키메라 항원 수용체(CAR)를 암호화하는 바이러스 벡터로 세포를 배양하고 형질도입하며, 상기 키메라 항원 수용체(CAR)는 CD19와 같은 종양 관련 또는 종양 특이적 항원인 피험자의 종양에 의해 발현되는 항원에 특이적으로 결합한다. 세포는 개별 가요성 냉동 백의 주입 매질에서 동결 보존되며, 각각 단일 단위 용량의 세포를 포함하며 약 1×105개 세포 내지 1×109개 세포이다. 주입 전에 세포를 약 -130℃ 미만 또는 약 -175℃ 미만의 온도에서 유지한다.
세포 요법을 시작하기 전에, 피험자로부터 혈액을 채취하고 ELISA 및/또는 MSD 및/또는 CBA에 의해 혈청 중 사이토카인 방출 증후군(CRS)을 나타내는 종양 괴사 인자 α(TNFα), 인터페론 γ(IFNγ), IL-10 및 IL-6과 같은 하나 이상의 혈청 인자의 수준을 선택적으로 평가한다. 치료 시작 전에 예를 들어 PET 또는 CT 스캔에 의해 고형 종양의 크기 또는 질량을 측정함으로써 종양 부담을 선택적으로 평가할 수 있다.
약 38℃의 온도로 상승하여 소생술을 수행하고 피험자에게 본 발명의 면역 이펙터 세포가 투여된 세포를 다중 주입한다. 주입은 약 1-20 ml/min에 걸쳐 연속 주입으로 정맥내(IV)로 투여된다.
일정 용량의 면역 이펙터 세포를 투여한 후 피험자는 신체 검사를 받고 발열, 저혈압, 저산소증, 신경 장애 또는 염증성 사이토카인 또는 C 반응성 단백질(CRP) 혈청 수준의 상승과 같은 임의의 독성 또는 독성 결과의 증상을 모니터링한다. 선택적으로, 면역 이펙터 세포의 투여 후, 1회 이상의 경우에 환자로부터 혈액을 채취하고 ELISA 및/또는 MSD 및/또는 CBA 방법에 의해 CRS를 나타내는 혈청 인자의 수준을 평가한다. 혈청 인자의 수준과 이전 치료 과정의 면역 이펙터 세포 투여 직전에 얻은 혈청 인자의 수준을 비교한다. 필요한 경우 CRS 증상을 줄이기 위해 항 IL6 또는 기타 CRS 요법을 투여한다.
면역 이펙터 세포 요법의 투여 후, 예를 들어 투여 시작 1, 2, 3 및/또는 4주 후에 예를 들어 qPCR, ELISA, ELISPOT, 세포 기반 항체 측정 및/또는 혼합 림프구 반응을 통해 피험자에서 항-CAR 면역 반응의 존재 또는 부재를 선택적으로 검출한다.
본 발명의 면역 이펙터 세포의 주입에 의해 달성되는 종양 부담의 감소 백분율은 선택적으로 스캔(예를 들어, PET 및 CT 스캔)을 통해 고형 종양 환자에 이전 치료 과정의 면역 이펙터 세포를 투여한 후 및/또는 혈액 또는 종양 부위에서 질병 양성 세포를 정량화하여 1회 이상 측정할 수 있다.
면역 이펙터 세포의 첫 번째 투여 과정부터 시작하여 몇 년 동안 계속해서 피험자를 주기적으로 모니터링한다. 추적 조사 기간에, 종양 부담을 측정하거나 및/또는 유세포 분석법 및 정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR)에 의해 CAR-발현 세포를 검출하여 투여된 세포의 생체내 증식 및 지속성을 측정하고, 및/또는 항-CAR 면역 반응의 발달을 평가한다.
본 발명의 장점:
본 발명의 목적은 일반적으로 백혈병 또는 림프종, 특히 급성 및 만성 림프구성 백혈병 및/또는 비호지킨 림프종(NHL)을 포함하는 CD19-양성 혈액 종양이 있거나 의심되는 피험자를 치료하기 위한 방법 및 용도에 사용되는 조작 세포(예를 들어, T 세포) 및 이의 조성물을 제공하는 것이다. 일부 측면에서, 종래의 기술에 비해, 상기 방법 및 용도는 개선되거나 더 오래 지속되는 반응 또는 효능 및/또는 감소된 독성 위험 또는 기타 부작용을 제공하거나 달성한다. 본 발명은 CD19-양성 혈액 종양을 치료하기 위해 상이한 용량(용량 범위는 1.5×105 내지 4.9×106 CAR-T 세포/kg, 또는 총 용량은 1×107 내지 3×108 CAR-T 세포)의 항-CD19 CAR-T 세포를 사용하고, 피험자의 ORR은 67%(8/12 피험자), CR은 50%(6/12 피험자)에 도달했으며; 12명의 피험자 중 6명의 피험자의 PFS가 6개월을 초과했으며, 그 중 3명의 CRS 치료 효과가 있는 피험자의 PFS는 1년을 초과하여 거의 3년에 도달하여 지금까지 추적 관찰되었고, 1명의 PR 치료 효과가 있는 피험자의 PFS는 500일을 초과하여 지금까지 추적 관찰되었으며; 안전성이 높고, 12명의 피험자는 모두 3급 또는 그 이상의 CRS 및 신경 독성이 나타나지 않았으며, 본 발명의 항-CD19 CAR-T 세포와 관련된 가장 흔한 부작용은 발열이었고, 그 다음으로 혈소판 감소증 및 백혈구 감소증이 있었으며, 대증요법 및 지지요법 후 모두 차도 또는 차도 중에 있었다. 여기서, 최고 주입 용량이 4.9×106 CAR-T 세포/kg 또는 주입 총 용량이 3×108 CAR-T 세포에 도달한 피험자의 세포 주입 후 효능 평가는 CR이었고 지금까지 추적 조사에서 약 19개월 동안 여러차례 효능 평가는 모두 CR이었으며 지금까지 추적 조사가 진행중이고; CAR-T 세포 주입 후 피험자들은 림프구 수 감소, 백혈구 수 감소, 젖산 탈수소 효소 증가와 같은 부작용만 경험했고 저절로 해결되었다. 본 발명의 항-CD19 CAR은 CD19-양성 혈액 종양의 피험자 체내에 잘 이식될 수 있고 생체 내에서 확장되고 수개월 동안 지속되는 강력한 능력을 갖는다. 또한 주입 용량이 4.9×106 CAR-T 세포/kg 또는 주입 총 용량이 3×108 CAR-T 세포로 높을 때에도 안전하고 상당한 치료 효과를 나타낸다.
본 발명은 CD19-양성 NHL을 치료하기 위해 상이한 용량(용량 범위는 1.5×105 내지 4.9×106 CAR-T 세포/kg, 또는 총 용량은 1×107 내지 3×108 CAR-T 세포)의 항-CD19 CAR-T 세포를 사용하고, 피험자의 ORR은 56%(5/9 피험자), CR은 33%(3/9 피험자)에 도달했으며; 9명의 피험자 중 5명의 피험자의 PFS가 6개월을 초과했으며, 그 중 3명의 CRS 치료 효과가 있는 피험자의 PFS는 1년을 초과하여 거의 3년에 도달하여 지금까지 추적 관찰되었고, 1명의 PR 치료 효과가 있는 피험자의 PFS는 500일을 초과하여 지금까지 추적 관찰되었으며; 안전성이 높고, 9명의 NHL 피험자는 모두 3급 또는 그 이상의 CRS 및 신경 독성이 나타나지 않았으며, 본 발명의 항-CD19 CAR-T 세포와 관련된 가장 흔한 부작용은 발열이었고, 그 다음으로 혈소판 감소증 및 백혈구 감소증이 있었으며, 대증요법 및 지지요법 후 모두 차도 또는 차도 중에 있었다. 여기서, 최고 주입 용량이 4.9×106 CAR-T 세포/kg 또는 주입 총 용량이 3×108 CAR-T 세포에 도달한 피험자의 세포 주입 후 효능 평가는 CR이었고 지금까지 추적 조사에서 약 19개월 동안 여러차례 효능 평가는 모두 CR이었으며 지금까지 추적 조사가 진행중이고; CAR-T 세포 주입 후 피험자들은 림프구 수 감소, 백혈구 수 감소, 젖산 탈수소 효소 증가와 같은 부작용만 경험했고 저절로 해결되었다. 본 발명의 항-CD19 CAR은 CD19-양성 NHL 피험자 체내에 잘 이식될 수 있고 생체 내에서 확장되고 수개월 동안 지속되는 강력한 능력을 갖는다. 또한 주입 용량이 4.9×106 CAR-T 세포/kg 또는 주입 총 용량이 3×108 CAR-T 세포로 높을 때에도 안전하고 상당한 치료 효과를 나타낸다.
본 발명은 CD19-양성 ALL을 치료하기 위해 상이한 용량(용량 범위는 1.8×106 내지 2.6×106 CAR-T 세포/kg, 또는 총 용량은 1×108 내지 1.5×108 CAR-T 세포)의 항-CD19 CAR-T 세포를 사용하고, 3명의 ALL 피험자의 최적 효능 평가는 모두 CR이었고, PFS는 120-432일이며; 모두 3급 또는 그 이상의 CRS 및 신경 독성이 나타나지 않았으며, 본 발명의 항-CD19 CAR-T 세포와 관련된 가장 흔한 부작용은 발열이었고, 그 다음으로 혈소판 감소증 및 백혈구 감소증이 있었으며, 대증요법 및 지지요법 후 모두 차도 또는 차도 중에 있었다.
아래에 구체적인 실시예를 결합하여 본 발명을 추가로 설명한다. 이해해야 할 것은, 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 한정하려는 것이 아니다. 아래 실시예에서 구체적인 조건을 나타내지 않은 실험 방법은 통상적으로 일반 조건, 예를 들어 J. Sambrook et al., 분자 클론 실험 가이드, 제3버전, 과학출판사, 2003에 따른 조건을 따르거나 제조업체에서 권장하는 조건을 따른다.
재료 및 방법:
본 발명에 사용되는 다양한 재료는 시약을 포함하여 모두 상업적 공급원으로부터 구입할 수 있다.
CAR을 포함하는 예시적인 항원 수용체, 및 이러한 수용체를 조작하고 이러한 수용체를 세포에 도입하는 방법은 예를 들어 중국 특허 출원 공개 번호 CN107058354A, CN107460201A, CN105194661A, CN105315375A, CN105713881A, CN106146666A, CN106519037A, CN106554414A, CN105331585A, CN106397593A, CN106467573A, CN104140974A, CN 108884459 A, CN107893052A, CN108866003A, CN108853144A, CN109385403A, CN109385400A, CN109468279A, CN109503715A, CN 109908176 A, CN109880803A, CN 110055275 A, CN110123837A, CN 110438082 A, CN 110468105 A 국제 특허 출원 공개 번호 WO2017186121A1, WO2018006882A1, WO2015172339A8, WO2018/018958A1, WO2014180306 A1, WO2015197016A1, WO2016008405A1, WO2016086813A1, WO2016150400A1, WO2017032293A1, WO2017080377A1, WO2017186121A1, WO2018045811A1, WO2018108106A1, WO 2018/219299, WO2018/210279, WO2019/024933, WO2019/114751, WO2019/114762, WO2019/141270, WO2019/149279, WO2019/170147A1, WO 2019/210863, WO2019/219029에서 공개한 전체 내용이다.
예시적으로, 본 발명의 하기 실시예에서 키메라 항원 수용체의 scFv 부분의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:10으로 표시된 바와 같고, scFv는 SEQ ID NO:11로 표시되는 중쇄 가변영역 및 SEQ ID NO:12로 표시되는 경쇄 가변영역을 가지며, 키메라 항원 수용체는 SEQ ID NO:19로 표시되는 아미노산 서열을 갖는다. 이해해야 할 것은, 상기 scFv를 포함한 CAR은 또한 다른 세포내 도메인을 가질 수 있고, 따라서 CAR의 서열은 SEQ ID NO:17, 18 또는 20으로 표시되는 서열일 수도 있다.
SEQ ID NO:10으로 표시되는 scFv는 SEQ ID NO:5로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:6으로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:7로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:2로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:3으로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:4로 표시되는 LCDR3을 갖는다.
실시예 1. CD19 CAR을 사용한 재발성 또는 불응성 CD19-양성 혈액 종양을 갖는 피험자의 치료
재발성 또는 불응성 CD19 양성 혈액 종양이 있는 12명의 피험자에게 항-CD19 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하는 자가 T 세포를 주입하였다. 피험자의 연령은 22세에서 62세까지였으며 평균 연령은 43세이다. 피험자는 6명의 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 1명의 맨틀 세포 림프종(MCL), 1명의 여포성 림프종, 1명의 B림프구성 림프종/급성 림프구성 백혈병(ALL) 및 3명의 급성 림프구성 백혈병(ALL)을 포함하는 다양한 질병 유형을 나타냈다. 모든 피험자는 이전에 평균 4회의 치료와 1~7회의 사전 치료를 받았고, 2명의 피험자는 이브루티닙으로 치료를 받았다. 모든 피험자 중 6명의 피험자가 4가지 이상의 이전 요법으로 치료를 받았다. 1명은 자가 조혈 줄기 세포 이식을 받았다.
치료 전, 공여자의 PBMC로부터 제조된 항-CD19 CAR-T 세포(중국 특허 출원 CN201711330443.7의 방법에 따라 제조됨). 항-CD19 CAR T 세포 주입 전 적어도 2일에서 최대 6일부터 시작하여 피험자는 림프구 제거 요법을 받았으며, 약 17 ~ 27mg/m2/d의 플루다라빈을 3회 또는 4회, 21 ~ 59mg/kg의 시클로포스파마이드(1회 또는 2회 또는 3회로 나누어 투여)를 주입하였다.
CAR-T 세포 주입: 각각 용량 1.5×105, 5.8×105, 1.1×106, 1.7×106, 1.8×106, 1.9×106, 2.0×106, 2.1×106, 2.6×106 또는 4.9×106으로 CAR-T 세포/kg 피험자 체중을 피험자에게 주입하되, 여기서 CAR-T 세포 주입 용량 1.8×106, 1.9×106 CAR-T 세포/kg은 2명의 피험자에게, 나머지 용량은 모두 1명의 피험자에게 주입되었으며; 또는 총 용량 1×107, 또는 3×107, 또는 6×107, 또는 8×107, 또는 9×107, 또는 1×108, 또는 1.5×108 또는 3×108으로 CAR-T 세포를 피험자에게 주입하였으며, 여기서 CAR-T 세포 주입 용량 1×108 CAR-T 세포는 2명의 피험자에게, 1.5×108 CAR-T 세포는 4명의 피험자에게, 나머지 용량은 모두 1명의 피험자에게 주입되었다. CAR-T 세포 용량은 1회 주입하거나, 2회 또는 3회로 나누어 주입할 수 있다.
항-CD19 CAR-T 세포 투여 전과 투여 4주 후, 환자는 치료 반응을 평가하기 위해 PET-CT 전신 영상뿐만 아니라 진단 품질 CT 스캔 또는 골수 세포 형태학 및 생검 조직병리학을 받아 치료 반응 상황을 평가한다. 골수에 대한 형태학 분석에서, 골수에 적어도 5%의 모세포 및 나이브 세포를 갖는 피험자는 형태학적 질병(MD)을 갖는 것으로 간주된다. 완전 관해(CR) 피험자의 골수 도말: 골수에 5% 미만의 모세포 및 나이브 세포가 있지만 골수에서 분자적으로 검출 가능한 잔여 질병(유세포 분석법에 의함)을 보이는 경우 최소 잔존질환(MRD)이 있는 것으로 간주된다. 림프절 종양 부피를 진단 품질 CT 스캔에서 확인된 6개의 최대 지수 림프절의 단면적의 합으로 평가한다. Lugano 표준(Cheson 등, JCO September 20,2014 vol.32 no.273059-3067)에 따라 표적 병변의 SPD 값으로 림프종 부담을 정량적으로 검출하였다. 영상검사 및 골수 천자/생검 결과에 따라 Lugano2014 표준으로 치료 효과를 평가하였다. 부작용의 중증도는 미국국립암연구소(NCI)의 부작용 용어 표준(CTCAE) 4.03버전에 따라 등급이 매겨졌다. 사이토카인 방출 증후군(CRS)은 2014 Lee DW 및 2019 ASTCT에 설명된 대로 등급이 매겨졌다.
전체 반응률(ORR)을 측정하여 피험자의 치료 효능을 모니터링한다. 영상검사 및 골수 천자/생검 결과에 따라 lugano 표준 또는 NCCN 임상 실천 지침서로 치료 효과를 평가하였고, ORR은 완전 관해(CR) 또는 부분 관해(PR)를 보이는 피험자의 비율로 결정되었다.
12명의 피험자 중, ORR은 67%(8/12 피험자), CR은 50%(6/12피험자)이었다. CR 그룹의 PFS는 CR이 없는 그룹보다 높은 경향을 보였다.
항-CD19 CAR-T 세포 투여의 효능을 추가로 평가하기 위해, 항-CD19 CAR-T 세포의 생체내 지속 생존 기간, 즉 CAR-T 세포가 체내에 “이식”되어 지속되는 생존 기간을 검출한다. 첫 번째 주입(0일째) 종료부터 각 방문 지점은 Q-PCR 방법을 채택하고 사용된 프로브는 Probe(뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO:28CGTGGAGGCCAACGACACCG 참조)이며; 상류 프라이머 서열은 Primer(뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO:29TTCACCCTGACCATCAACCC 참조)이고; 하류 프라이머 서열은 Primer(뉴클레오티드 서열은 SEQ ID NO:30CTGCTGGCAGTAGTAGTTGG 참조)이며, 항-CD19 CAR-T 세포의 연속 생존 기간으로 기록되는 임의의 2회의 연속 테스트가 음성일 때까지 말초 혈액에서 항-CD19 CAR DNA의 복제 수를 검출한다. 검출 결과, 항-CD19 CAR-T 세포는 모든 피험자에서 증식하였으며, 세포 주입 후 약 제1일 ~ 제7일에 CAR 복제 수가 검출되어 약 제9일 ~ 제22일에 피크에 도달하고 약 제5개월 내지 제6개월은 검출되지 않았다.
항-CD19 CAR-T 세포 투여 후, 피험자의 질병 상태를 평가하여 치료에 대한 반응을 평가한다. 치료 후, 피험자에 대해 평가를 수행하고 신경 독성(착란 증상, 실어증, 발작, 경련, 기면 및/또는 의식 변화를 포함하는 신경계 합병증)을 모니터링하며, 중증도에 따라 등급이 매겨진다(1-5 등급 척도를 사용하며, 예를 들어, Guido Cavaletti 및 Paola Marmiroli Nature Reviews Neurology 6, 657-666(2010년 12월), 여기서 3등급(심각한 증상), 4등급(생명을 위협하는 증상) 또는 5등급(사망)은 심각한 신경 독성으로 간주됨).
(1)
사이토카인 방출 증후군(CRS)의 결정 및 모니터링
1등급(가벼움) - 생명을 위협하지 않으며 해열제 및 항구토제(예를 들어, 발열, 메스꺼움, 피로, 두통, 근육통, 권태감)로 전신 치료만 하면 된다.
2등급(중간) - 중등도의 개입이 필요하고 그에 대해 반응한다.
산소 요구량<40%, 또는 상응하는 체액 또는 저용량 단일 승압제를 필요로 하는 저혈압, 또는 2등급 장기 독성(CTCAE v4.0에 따름);
3등급(중증) - 적극적인 개입이 필요하고 이에 반응한다.
산소 요구량≥40%, 또는 고용량 단일 승압제(예를 들어, 노르에피네프린≥20μg/kg/min, 도파민≥10μg/kg/min, 페닐에프린≥200μg/kg/min 또는 아드레날린 저혈압≥10 μg /kg/min)를 필요로 하는 저혈압, 또는 다중 승압제(예를 들어, 항이뇨제 + 상기 시약 중 하나, 또는 ≥20ug/kg/min 노르에피네프린에 해당하는 승압제의 조합)를 필요로 하는 저혈압, 또는 3등급 장기 독성 또는 4등급 트랜스아미나아제 상승(CTCAE v4.0에 의함);
4등급(생명 위협) - 인공호흡기 지원 또는 4등급 장기 독성(높은 트랜스아미나아제 배제)이 필요하다.
5등급(치명) - 사망.
(2) 신경 독성의 예시적 등급 표준
1등급(무증상 또는 경증) - 경증 또는 무증상;
2등급(중등도) - 요리, 장보기, 의류 쇼핑, 전화 사용, 금전 관리와 같은 활동적인 일상 활동(ADL)을 제한하는 증상이 존재한다.
3등급(심각) - 목욕, 옷 입기 또는 옷 벗기, 식사, 화장실 사용, 약물 복용과 같은 제한적인 자기 관리 ADL 제한 증상이 존재한다.
4등급(생명 위협) - 생명 위협, 긴급한 개입이 필요한 증상;
5등급(치명) - 사망.
본 발명에서 12명의 피험자에 3등급 또는 그 이상의 사이토카인 방출 증후군(CRS)및 신경 독성이 나타나지 않았으며 표 1을 참조한다.
[표 1] 부작용 통계
본 발명은 CD19-양성 혈액 종양을 치료하기 위해 상이한 용량(용량 범위는 1.5×105 내지 4.9×106 CAR-T 세포/kg, 또는 총 용량은 1×107 내지 3×108 CAR-T 세포)의 항-CD19 CAR-T 세포를 사용하고, 피험자의 ORR은 67%(8/12 피험자), CR은 50%(6/12피험자)에 도달했으며; 12명의 피험자 중 6명의 피험자의 PFS가 6개월을 초과했으며, 그 중 3명의 CRS 치료 효과가 있는 피험자의 PFS는 1년을 초과하여 거의 3년에 도달하여 지금까지 추적 관찰되었고, 1명의 PR 치료 효과가 있는 피험자의 PFS는 500일을 초과하여 지금까지 추적 관찰되었으며; 안전성이 높고, 12명의 피험자는 모두 3급 또는 그 이상의 CRS 및 신경 독성이 나타나지 않았으며, 본 발명의 항-CD19 CAR-T 세포와 관련된 가장 흔한 부작용은 발열이었고, 그 다음으로 혈소판 감소증 및 백혈구 감소증이 있었으며, 대증요법 및 지지요법 후 모두 관해되거나 또는 관해 중에 있었다.
12명의 CD19-양성 혈액 종양 피험자 중 최고 주입 용량이 4.9×106 CAR-T 세포/kg 또는 주입 총 용량이 3×108 CAR-T 세포에 도달한 피험자의 세포 주입 후 효능 평가는 CR이었고 지금까지 추적 조사에서 약 19개월 동안 여러차례 효능 평가는 모두 CR이었으며 지금까지 추적 조사가 진행중이고; CAR-T 세포 주입 후 피험자들은 림프구 수 감소, 백혈구 수 감소, 젖산 탈수소 효소 증가와 같은 부작용만 경험했고 저절로 해결되었다.
결론: 본 발명의 항-CD19 CAR은 CD19-양성 혈액 종양의 피험자 체내에 잘 이식될 수 있고 생체 내에서 확장되고 수개월 동안 지속되는 강력한 능력을 갖는다. 또한 주입 용량이 4.9×106 CAR-T 세포/kg 또는 주입 총 용량이 3×108 CAR-T 세포로 높을 때에도 안전하고 상당한 치료 효과를 나타낸다.
실시예 2. 비호지킨 림프종(NHL)의 항-CD19 CAR-T 세포 치료
재발성 또는 불응성 CD19 양성 비호지킨 림프종(NHL) 피험자 9명에게 항-CD19 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하는 자가 T 세포를 주입하였다. 피험자의 연령은 25세에서 62세까지였으며 평균 연령은 45세이다. 상기 그룹의 피험자는 6명의 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 1명의 맨틀 세포 림프종(MCL), 1명의 여포성 림프종, 1명의 B림프구성 림프종/급성 림프구성 백혈병(ALL)을 포함하는 다양한 질병 유형을 나타냈다. 모든 피험자는 이전에 평균 4회의 치료와 1~7회의 사전 치료를 받았고, 모든 피험자 중 3명의 피험자가 4가지 이상의 이전 요법으로 치료를 받았고 그 중 2면의 피험자는 이브루티닙으로 치료를 받았다. 1명은 자가 조혈 줄기 세포 이식을 받았다.
항-CD19 CAR T 세포 주입 전 적어도 2일에서 최대 6일부터 시작하여 피험자는 림프구 제거 요법을 받았으며, 약 17 ~ 24mg/m2/d의 플루다라빈을 3회 또는 4회, 21 ~ 59mg/kg의 시클로포스파마이드(1회 또는 2회 또는 3회로 나누어 투여)를 주입하였다.
실시예 1에 따른 항-CD19 CAR-T 세포를 주입하였다. 각각 용량 1.5×105, 5.8×105, 1.1×106, 1.7×106, 1.8×106, 1.9×106, 2.0×106, 2.1×106 또는 4.9×106으로 CAR-T 세포/kg 피험자 체중을 피험자에게 주입하거나; 또는, 총 용량 1×107, 또는 3×107, 또는 6×107, 또는 8×107, 또는 1×108, 또는 1.5×108 또는 3×108으로 CAR-T 세포를 피험자에게 주입하였으며, 여기서 CAR-T 세포 주입 용량 1.5×108 CAR-T 세포는 3명의 피험자에게, 나머지 용량은 모두 1명의 피험자에게 주입되었다. CAR-T 세포 주입은 1회 주입하거나, 2회 또는 3회로 나누어 주입할 수 있다.
항-CD19 CAR-T 세포 투여 전과 투여 4주 후, 환자는 치료 반응을 평가하기 위해 PET-CT 전신 영상뿐만 아니라 진단 품질 CT 스캔 또는 골수 세포 형태학 및 생검 조직병리학을 받아 치료 반응 상황을 평가한다. 영상검사 및 골수 천자/생검 결과에 따라 Lugano2014 표준으로 치료 효과를 평가하였다. 부작용의 중증도는 미국국립암연구소(NCI)의 부작용 용어 표준(CTCAE) 4.03버전에 따라 등급이 매겨졌다. 사이토카인 방출 증후군(CRS)은 2014 Lee DW 및 2019 ASTCT에 설명된 대로 등급이 매겨졌다.
ORR을 측정하여 피험자의 치료 효능을 모니터링한다. 9명의 NHL 피험자 중, ORR은 56%(5/9 피험자), CR은 33%(3/9피험자)이었다. CR 그룹의 PFS는 CR이 없는 그룹보다 높은 경향을 보였다.
본 발명은 CD19-양성의 NHL을 치료하기 위해 상이한 용량(용량 범위는 1.5×105 내지 4.9×106 CAR-T 세포/kg, 또는 총 용량은 1×107 내지 3×108 CAR-T 세포)의 항-CD19 CAR-T 세포를 사용하고, 피험자의 ORR은 56%(5/9 피험자), CR은 33%(3/9 피험자)에 도달했으며; 9명의 피험자 중 5명의 피험자의 PFS가 6개월을 초과했으며, 그 중 3명의 CRS 치료 효과가 있는 피험자의 PFS는 1년을 초과하여 거의 3년에 도달하여 지금까지 추적 관찰되었고, 1명의 PR 치료 효과가 있는 피험자의 PFS는 500일을 초과하여 지금까지 추적 관찰되었으며; 안전성이 높고, 9명의 NHL 피험자는 모두 3급 또는 그 이상의 CRS 및 신경 독성이 나타나지 않았으며, 본 발명의 항-CD19 CAR-T 세포와 관련된 가장 흔한 부작용은 발열이었고, 그 다음으로 혈소판 감소증 및 백혈구 감소증이 있었으며, 대증요법 및 지지요법 후 모두 관해되거나 또는 관해 중에 있었다.
9명의 NHL 피험자 중 최고 주입 용량이 4.9×106 CAR-T 세포/kg 또는 주입 총 용량이 3×108 CAR-T 세포에 도달한 피험자의 세포 주입 후 효능 평가는 CR이었고 지금까지 추적 조사에서 약 19개월 동안 여러차례 효능 평가는 모두 CR이었으며 지금까지 추적 조사가 진행중이고; CAR-T 세포 주입 후 피험자들은 림프구 수 감소, 백혈구 수 감소, 젖산 탈수소 효소 증가와 같은 부작용만 경험했고 저절로 해결되었다.
결론: 본 발명의 항-CD19 CAR은 CD19-양성 NHL 피험자 체내에 잘 이식될 수 있고 생체 내에서 확장되고 수개월 동안 지속되는 강력한 능력을 갖는다. 또한 주입 용량이 4.9×106 CAR-T 세포/kg 또는 주입 총 용량이 3×108 CAR-T 세포로 높을 때에도 안전하고 상당한 치료 효과를 나타낸다.
실시예 3. 비호지킨 림프종(NHL)의 고용량의 항-CD19 CAR-T 세포 치료
재발성 또는 불응성 CD19 양성 미만성 거대 B 세포 림프종을 가진 고용량 그룹의 4명의 피험자에게 항-CD19 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하는 자가 T 세포를 주입하였다. 피험자의 연령 범위는 30세에서 63세까지이다. 모든 피험자는 이전에 2회에서 5회까지의 사전 치료를 받았다.
항-CD19 CAR T 세포 주입 전 적어도 5일부터 시작하여 피험자는 림프구 제거 요법을 받았으며, 약 21 ~ 27mg/m2/d의 플루다라빈을 3회 또는 4회, 28 ~ 31mg/kg의 시클로포스파마이드(2회로 나누어 투여)를 주입하였다.
실시예 1에 따른 항-CD19 CAR-T 세포를 주입하였다. 모두 총 용량 3×108으로 CAR-T 세포를 피험자에게 주입하였고; CAR-T 세포 주입은 1회 또는 2회로 나누어 주입할 수 있다.
항-CD19 CAR-T 세포 투여 전과 투여 4주 후, 환자는 치료 반응을 평가하기 위해 PET-CT 전신 영상뿐만 아니라 진단 품질 CT 스캔 또는 골수 세포 형태학 및 생검 조직병리학을 받아 치료 반응 상황을 평가한다. 영상검사 및 골수 천자/생검 결과에 따라 Lugano2014 표준으로 치료 효과를 평가하였다. 부작용의 중증도는 미국국립암연구소(NCI)의 부작용 용어 표준(CTCAE) 4.03버전에 따라 등급이 매겨졌다. 사이토카인 방출 증후군(CRS)은 2014 Lee DW 및 2019 ASTCT에 설명된 대로 등급이 매겨졌다.
4명의 NHL 피험자 중 2명은 CR 환자, 1명은 PR, 1명은 SD였다. 4명의 피험자 모두 3등급 또는 그 이상의 CRS 및 신경독성을 나타내지 않았으며, 본 발명의 항-CD19 CAR-T 세포와 관련된 가장 흔한 부작용은 발열이었고, 그 다음으로 혈소판 감소증 및 백혈구 감소증이 있었으며, 대증요법 및 지지요법 후 모두 관해되거나 또는 관해 중에 있었다.
실시예 4. 급성 림프구 백혈병(ALL)의 항-CD19 CAR-T 세포 치료
재발성 또는 불응성 CD19 양성 급성 림프구 백혈병(ALL)의 3명의 피험자에게 항-CD19 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하는 자가 T 세포를 주입하였다. 피험자의 연령 범위는 22세에서 57세까지였으며 평균 연령은 38세이다. 모든 피험자는 이전에 평균 4회의 치료와 4~5회의 사전 치료를 받았다.
항-CD19 CAR T 세포 주입 전 적어도 2일에서 최대 6일부터 시작하여 피험자는 림프구 제거 요법을 받았으며, 약 21 ~ 27mg/m2/d의 플루다라빈을 3회 또는 4회, 28 ~ 31mg/kg의 시클로포스파마이드(2회로 나누어 투여)를 주입하였다.
실시예 1에 따른 항-CD19 CAR-T 세포를 주입하였다. 각각 용량 1.8×106, 1.9×106, 2.6×106으로 CAR-T 세포/kg 피험자 체중을 피험자에게 주입하거나; 또는 총 용량 9×107, 또는 1×108 또는 1.5×108으로 CAR-T 세포를 피험자에게 주입하였으며; CAR-T 세포 주입은 1회 주입이다.
항-CD19 CAR-T 세포 투여 전과 투여 4주 후, 환자는 치료 반응을 평가하기 위해 골수 세포 형태학 및 생검 조직병리학을 받아 치료 반응 상황을 평가한다. 부작용의 중증도는 미국국립암연구소(NCI)의 부작용 용어 표준(CTCAE) 4.03버전에 따라 등급이 매겨졌다.
본 발명은 CD19-양성의 ALL을 치료하기 위해 상이한 용량(용량 범위는 1.8×106 내지 2.6×106 CAR-T 세포/kg, 또는 총 용량은 1×108 내지 1.5×108 CAR-T 세포)의 항-CD19 CAR-T 세포를 사용하고, 3명의 ALL 피험자의 바람직한 효능 평가는 모두 CR이었으며, PFS는 120 ~ 432일이고; 모두 3급 또는 그 이상의 CRS 및 신경 독성이 나타나지 않았으며, 본 발명의 항-CD19 CAR-T 세포와 관련된 가장 흔한 부작용은 발열이었고, 그 다음으로 혈소판 감소증 및 백혈구 감소증이 있었으며, 대증요법 및 지지요법 후 모두 관해되거나 또는 관해 중에 있었다.
상기 실시예에서, 예시적으로 SEQ ID NO:19로 표시되는 CAR을 선택하였지만 이해해야 할 것은, 다른 CD19 표적 CAR도 본 발명에 따른 기술적 해결수단에 적용될 수 있다. 예를 들어 SEQ ID NO:13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 20로 표시되는 CAR이다.
여기서, SEQ ID NO:13, 14, 15및 16로 표시되는 CAR의 scFv는 SEQ ID NO:8의 scFv는 중쇄 가변영역의 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO:9의 scFv는 경쇄 가변영역의 아미노산 서열을 가지고, CDR 영역은 각각 SEQ ID NO:5로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:6으로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:7로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:2로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:3으로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:4로 표시되는 LCDR3이다.
여기서, SEQ ID NO:17, 18 및 20으로 표시되는 CAR의 scFv는 SEQ ID NO:11로 표시되는 중쇄 가변영역의 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO:12로 표시되는 경쇄 가변영역의 아미노산 서열을 가지고, CDR 영역은 각각 SEQ ID NO:5로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:6으로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:7로 표시되는 HCDR3, 및 SEQ ID NO:2로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:3으로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:4로 표시되는 LCDR3이다.
본 발명에서 언급된 모든 문헌은 한 편의 문헌이 별도로 참조로서 인용되는 바와 같이 본 발명에서 참조로서 인용된다. 이밖에, 본 발명의 상기 교시 내용을 열독한 후, 당업자는 본 발명에 대해 다양한 변동 또는 수정을 진행할 수 있을 것이며, 이러한 등가 형식은 마찬가지로 본 발명이 보호받고자 하는 범위에 속함을 이해해야 한다.
본 발명의 서열
SEQUENCE LISTING
<110> CRAGE MEDICAL CO., LIMITED
<120> TREATING TUMOR USING IMMUNE EFFECTOR CELL
<130> FE00346PCT
<150> 202010419953. 7
<151> 2020-05-18
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<170> PatentIn version 3.5
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<223> Antibody 1-scFv
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Gly Asp Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
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65 70 75 80
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val
115 120 125
Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val
130 135 140
Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met
145 150 155 160
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Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly
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Gly
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr
130 135 140
Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly Gln Arg Ala Thr Ile
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Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Leu
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
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Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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65 70 75 80
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50 55 60
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65 70 75 80
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Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
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85 90 95
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val
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Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val
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Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met
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Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val
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Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val
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Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly
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Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
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Gly Asp Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val
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Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val
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Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met
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Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly
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Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly
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Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe
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Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr
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515
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<223> CAR4
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr
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Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly Gln Arg Ala Thr Ile
145 150 155 160
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165 170 175
Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
180 185 190
Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Pro Val Glu Ala Asn
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225 230 235 240
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Thr Thr Pro Ala
245 250 255
Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser
260 265 270
Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr
275 280 285
Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala
290 295 300
Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys
305 310 315 320
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
325 330 335
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
340 345 350
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
355 360 365
Pro Gln Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln
370 375 380
Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu
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Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr
405 410 415
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr
130 135 140
Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly Gln Arg Ala Thr Ile
145 150 155 160
Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Leu
165 170 175
Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
180 185 190
Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Pro Val Glu Ala Asn
210 215 220
Asp Thr Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro Trp Thr
225 230 235 240
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Thr Thr Pro Ala
245 250 255
Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser
260 265 270
Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr
275 280 285
Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly
290 295 300
Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile
305 310 315 320
Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met
325 330 335
Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro
340 345 350
Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe
355 360 365
Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu
370 375 380
Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp
385 390 395 400
Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Gln Arg Arg
405 410 415
Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met
420 425 430
Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly
435 440 445
Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp
450 455 460
Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
465 470 475
<210> 19
<211> 474
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CAR6
<400> 19
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gln Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr
130 135 140
Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly Gln Arg Ala Thr Ile
145 150 155 160
Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Leu
165 170 175
Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
180 185 190
Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Pro Val Glu Ala Asn
210 215 220
Asp Thr Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro Trp Thr
225 230 235 240
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Thr Thr Pro Ala
245 250 255
Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser
260 265 270
Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr
275 280 285
Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala
290 295 300
Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys
305 310 315 320
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met
325 330 335
Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
340 345 350
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg
355 360 365
Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn
370 375 380
Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg
385 390 395 400
Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro
405 410 415
Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala
420 425 430
Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His
435 440 445
Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp
450 455 460
Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
465 470
<210> 20
<211> 519
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CAR7
<400> 20
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gln Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr
130 135 140
Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly Gln Arg Ala Thr Ile
145 150 155 160
Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Leu
165 170 175
Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
180 185 190
Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Pro Val Glu Ala Asn
210 215 220
Asp Thr Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro Trp Thr
225 230 235 240
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Thr Thr Pro Ala
245 250 255
Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser
260 265 270
Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr
275 280 285
Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly
290 295 300
Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile
305 310 315 320
Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met
325 330 335
Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro
340 345 350
Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Lys Arg Gly Arg
355 360 365
Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
370 375 380
Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu
385 390 395 400
Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
405 410 415
Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
420 425 430
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
435 440 445
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Gln Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly
450 455 460
Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu
465 470 475 480
Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu
485 490 495
Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His
500 505 510
Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
515
<210> 21
<211> 45
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> human CD8 hinge
<400> 21
Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala
1 5 10 15
Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly
20 25 30
Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp
35 40 45
<210> 22
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> human CD8 Transmembrane region
<400> 22
Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu
1 5 10 15
Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys
20
<210> 23
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> human CD28 Transmembrane region
<400> 23
Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu
1 5 10 15
Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val
20 25
<210> 24
<211> 41
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> human CD28 intracellular domain
<400> 24
Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr
1 5 10 15
Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro
20 25 30
Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
35 40
<210> 25
<211> 42
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> human 4-1BB intracellular domain
<400> 25
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met
1 5 10 15
Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
20 25 30
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
35 40
<210> 26
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD3┧ intracellular domain of human CD3
<400> 26
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Gln Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln
50 55 60
Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu
65 70 75 80
Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr
85 90 95
Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro
100 105 110
Arg
<210> 27
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> human CD8┒ Signal Peptide
<400> 27
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro
20
<210> 28
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Probe Nucleotide sequence
<400> 28
Cys Gly Thr Gly Gly Ala Gly Gly Cys Cys Ala Ala Cys Gly Ala Cys
1 5 10 15
Ala Cys Cys Gly
20
<210> 29
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Upstream primer nucleotide sequence
<400> 29
Thr Thr Cys Ala Cys Cys Cys Thr Gly Ala Cys Cys Ala Thr Cys Ala
1 5 10 15
Ala Cys Cys Cys
20
<210> 30
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Downstream primer nucleotide sequence
<400> 30
Cys Thr Gly Cys Thr Gly Gly Cys Ala Gly Thr Ala Gly Thr Ala Gly
1 5 10 15
Thr Thr Gly Gly
20
<210> 31
<211> 556
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of human CD19
<400> 31
Met Pro Pro Pro Arg Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Leu Thr Pro Met
1 5 10 15
Glu Val Arg Pro Glu Glu Pro Leu Val Val Lys Val Glu Glu Gly Asp
20 25 30
Asn Ala Val Leu Gln Cys Leu Lys Gly Thr Ser Asp Gly Pro Thr Gln
35 40 45
Gln Leu Thr Trp Ser Arg Glu Ser Pro Leu Lys Pro Phe Leu Lys Leu
50 55 60
Ser Leu Gly Leu Pro Gly Leu Gly Ile His Met Arg Pro Leu Ala Ile
65 70 75 80
Trp Leu Phe Ile Phe Asn Val Ser Gln Gln Met Gly Gly Phe Tyr Leu
85 90 95
Cys Gln Pro Gly Pro Pro Ser Glu Lys Ala Trp Gln Pro Gly Trp Thr
100 105 110
Val Asn Val Glu Gly Ser Gly Glu Leu Phe Arg Trp Asn Val Ser Asp
115 120 125
Leu Gly Gly Leu Gly Cys Gly Leu Lys Asn Arg Ser Ser Glu Gly Pro
130 135 140
Ser Ser Pro Ser Gly Lys Leu Met Ser Pro Lys Leu Tyr Val Trp Ala
145 150 155 160
Lys Asp Arg Pro Glu Ile Trp Glu Gly Glu Pro Pro Cys Leu Pro Pro
165 170 175
Arg Asp Ser Leu Asn Gln Ser Leu Ser Gln Asp Leu Thr Met Ala Pro
180 185 190
Gly Ser Thr Leu Trp Leu Ser Cys Gly Val Pro Pro Asp Ser Val Ser
195 200 205
Arg Gly Pro Leu Ser Trp Thr His Val His Pro Lys Gly Pro Lys Ser
210 215 220
Leu Leu Ser Leu Glu Leu Lys Asp Asp Arg Pro Ala Arg Asp Met Trp
225 230 235 240
Val Met Glu Thr Gly Leu Leu Leu Pro Arg Ala Thr Ala Gln Asp Ala
245 250 255
Gly Lys Tyr Tyr Cys His Arg Gly Asn Leu Thr Met Ser Phe His Leu
260 265 270
Glu Ile Thr Ala Arg Pro Val Leu Trp His Trp Leu Leu Arg Thr Gly
275 280 285
Gly Trp Lys Val Ser Ala Val Thr Leu Ala Tyr Leu Ile Phe Cys Leu
290 295 300
Cys Ser Leu Val Gly Ile Leu His Leu Gln Arg Ala Leu Val Leu Arg
305 310 315 320
Arg Lys Arg Lys Arg Met Thr Asp Pro Thr Arg Arg Phe Phe Lys Val
325 330 335
Thr Pro Pro Pro Gly Ser Gly Pro Gln Asn Gln Tyr Gly Asn Val Leu
340 345 350
Ser Leu Pro Thr Pro Thr Ser Gly Leu Gly Arg Ala Gln Arg Trp Ala
355 360 365
Ala Gly Leu Gly Gly Thr Ala Pro Ser Tyr Gly Asn Pro Ser Ser Asp
370 375 380
Val Gln Ala Asp Gly Ala Leu Gly Ser Arg Ser Pro Pro Gly Val Gly
385 390 395 400
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Glu Gly Tyr Glu Glu Pro Asp Ser Glu Glu
405 410 415
Asp Ser Glu Phe Tyr Glu Asn Asp Ser Asn Leu Gly Gln Asp Gln Leu
420 425 430
Ser Gln Asp Gly Ser Gly Tyr Glu Asn Pro Glu Asp Glu Pro Leu Gly
435 440 445
Pro Glu Asp Glu Asp Ser Phe Ser Asn Ala Glu Ser Tyr Glu Asn Glu
450 455 460
Asp Glu Glu Leu Thr Gln Pro Val Ala Arg Thr Met Asp Phe Leu Ser
465 470 475 480
Pro His Gly Ser Ala Trp Asp Pro Ser Arg Glu Ala Thr Ser Leu Gly
485 490 495
Ser Gln Ser Tyr Glu Asp Met Arg Gly Ile Leu Tyr Ala Ala Pro Gln
500 505 510
Leu Arg Ser Ile Arg Gly Gln Pro Gly Pro Asn His Glu Glu Asp Ala
515 520 525
Asp Ser Tyr Glu Asn Met Asp Asn Pro Asp Gly Pro Asp Pro Ala Trp
530 535 540
Gly Gly Gly Gly Arg Met Gly Thr Trp Ser Thr Arg
545 550 555
Claims (24)
- CD19 양성 혈액 종양을 갖거나 가진 것으로 의심되는 환자를 치료하는 방법으로서,
상기 피험자에게 항-CD19 키메라 항원 수용체(CAR) 발현 세포를 투여하는 단계를 포함하되, 투여되는 세포의 용량은,
피험자의 체중 킬로그램당 투여된 항-CD19 키메라 항원 수용체(CAR) 발현 세포의 개수 또는 피험자당 투여된 항-CD19 키메라 항원 수용체(CAR) 발현 세포의 총 개수로 계산하면, 상기 용량은,
(a) 약 4.9×106개 세포/kg 또는 이하,
(b) 약 3×108개 총 세포 또는 이하,
(c) 약 1×107개 세포/kg 또는 이하,
(d) 약 6×108개 총 세포 또는 이하,
(e) 약 1.5×105개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg,
(f) 약 1.5×105개 세포/kg ~ 약 1×107개 세포/kg,
(g) 약 1×107개 총 세포 ~ 약 3×108개 총 세포, 및
(h) 약 1×107개 총 세포 ~ 약 6×108개 총 세포; 중 임의로부터 선택되고,
상기 세포는 종양 세포에서 발현된 CD19에 결합할 수 있으며,
더 바람직하게는 CD19는 SEQ ID NO:31로 표시되는 인간 유래 CD19인 것을 특징으로 하는 CD19 양성 혈액 종양을 갖거나 가진 것으로 의심되는 환자를 치료하는 방법. - 제1항에 있어서,
피험자의 체중 킬로그램당 투여된 항-CD19 키메라 항원 수용체(CAR) 발현 세포의 개수로 계산하면, 투여되는 세포의 용량은,
(a) 약 5.8×105개 세포/kg, (b) 약 1.1×106개 세포/kg, (c) 약 1.7×106개 세포/kg, (d) 약 1.8×106개 세포/kg, (e) 약 1.9×106개 세포/kg, (f) 약 2.0×106개 세포/kg, (g) 약 2.1×106개 세포/kg, 및 (h) 약 2.6×106개 세포/kg; 중 임의로부터 선택되거나, 또는
피험자당 투여된 항-CD19 키메라 항원 수용체(CAR) 발현 세포의 총 개수로 계산하면, 투여되는 세포의 용량은,
(h) 약 3×107개 총 세포, (i) 약 6×107개 총 세포, (j) 약 8×107개 총 세포, (k) 약 9×107개 총 세포, (l) 약 1×108개 총 세포, (m) 약 1.5×108개 총 세포; 중 임의로부터 선택되거나, 또는
피험자의 체중 킬로그램당 투여된 항-CD19 키메라 항원 수용체(CAR) 발현 세포의 개수로 계산하면, 상기 용량은,
(n) 약 5.8×105개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (o) 약 1.1×106개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (p) 약 1.7×106개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (q) 약 1.8×106개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (r) 약 1.9×106개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (s) 약 2×106개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (t) 약 2.6×106개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg; 중 임의로부터 선택되고,
피험자당 투여된 항-CD19 키메라 항원 수용체(CAR) 발현 세포의 총 개수로 계산하면, 투여된 세포의 용량은,
(u) 약 3×107개 총 세포 ~ 약 3×108개 총 세포, (v) 약 6×107개 총 세포 ~ 약 3×108개 총 세포, (w) 약 8×107개 총 세포 ~ 약 3×108개 총 세포, (x) 약 1×108개 총 세포 ~ 약 3×108개 총 세포, 및/또는 (y) 약 1.5×108개 총 세포 ~ 약 3×108개 총 세포; 중 임의로부터 선택되며,
세포 투여 전에 상기 피험자는 림프구 제거 요법을 받는 것을 특징으로 하는 CD19 양성 혈액 종양을 갖거나 가진 것으로 의심되는 환자를 치료하는 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 피험자에게 상기 세포를 투여할 때 또는 투여 전에,
상기 피험자는 B 세포 악성 종양을 갖는 것으로 확인되고;
바람직하게는, 상기 B 세포 악성 종양은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 성인 ALL, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 및/또는 비호지킨 림프종(NHL)으로부터 선택되며; 및/또는
상기 피험자는 선택적으로 고위험 NHL 및/또는 백혈병과 관련된 하나 이상의 세포유전학적 이상을 갖는 것으로 확인되거나 이미 확인되었고;
바람직하게는, 상기 피험자는 고위험 NHL을 갖는 것으로 확인되거나 이미 확인되었으며;
더 바람직하게는, 상기 NHL은 공격성 NHL, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 원발성 종격동 거대 B 세포 림프종(PMBCL), T 세포/조직구가 풍부한 거대 B 세포 림프종(TCHRBCL), 버킷 림프종, 맨틀 세포 림프종(MCL) 및/또는 여포성 림프종(FL)으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및/또는
상기 피험자는 성인 및/또는 연령이 20세, 30세, 40세, 50세, 60세 또는 70세를 초과하거나 약 20세, 30세, 40세, 50세, 60세 또는 70세를 초과하는 사람인 것을 특징으로 하는 CD19 양성 혈액 종양을 갖거나 가진 것으로 의심되는 환자를 치료하는 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 세포를 투여하기 전에 상기 피험자는 CD19CAR 발현 세포 이외의 다른 2가지 또는 3가지 및 그 이상의 상기 혈액 종양에 대한 선행 요법을 이미 받았고, 선택적으로 2가지, 3가지 또는 4가지 또는 5가지 이상이며, 선택적으로 선행 요법은 키나아제 억제제 치료(선택적으로 이브루티닙(ibrutinib)), 또는 단클론 항체 치료(선택적으로 리툭시맙(rituximab)), 또는 CHOP 요법, 및/또는 조혈 줄기 세포 이식(HSCT) 치료를 포함하고; 상기 선행 요법은 견딜 수 없고 비효과적이거나 치료 후 관해 후 재발 및 불응성인 것을 특징으로 하는 CD19 양성 혈액 종양을 갖거나 가진 것으로 의심되는 환자를 치료하는 방법. - 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 림프구 제거 요법은,
(i) 선택적으로 시클로포스파마이드를 투여하는 것을 더 포함하는 플루다라빈을 투여하는 단계; 및
(ii) 세포 투여 전에 적어도 48시간 또는 적어도 약 48시간 또는 48시간, 또는 약 48시간 및 144시간 또는 약 144시간 사이의 시간부터 시작하는 단계; 또한 (iii) 선택적으로 1일 1회로 1일 또는 2일 또는 3일 동안 약 21 ~ 59mg/kg으로 시클로포스파마이드를 투여하거나, 선택적으로 2일 또는 3일 또는 4일 동안 250mg/m2 ~ 500mg/m2/일로 시클로포스파마이드를 투여하거나, 및/또는 3 ~ 4일 동안 약 17 ~ 27mg/m2/d로 플루다라빈을 투여하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 CD19 양성 혈액 종양을 갖거나 가진 것으로 의심되는 환자를 치료하는 방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 세포 주입 및/또는 림프구 제거 요법에 의한 투여는 외래 환자 기준으로 전달되는 것을 특징으로 하는 CD19 양성 혈액 종양을 갖거나 가진 것으로 의심되는 환자를 치료하는 방법. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 세포 용량은 3일 또는 4일 이내에 1, 2, 3, 4회 또는 그 이상의 용량으로 비경구적으로 투여되며, 선택적으로 정맥내로 투여되는 것을 특징으로 하는 CD19 양성 혈액 종양을 갖거나 가진 것으로 의심되는 환자를 치료하는 방법. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방법에 따라 치료된 피험자 중 적어도 30%가 완전 관해(CR) 및/또는 전체 관해(OR)를 달성하는 것을 특징으로 하는 CD19 양성 혈액 종양을 갖거나 가진 것으로 의심되는 환자를 치료하는 방법. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방법에 따라 치료되고 완전 관해(CR)를 달성하는 피험자 중 적어도 50%는 12개월 초과의 무진행 생존기(PFS) 및/또는 전체 생존기(OS)를 나타내고; 상기 방법에 따라 치료된 피험자는 6개월, 12개월 또는 18개월을 초과하거나 약 6개월, 12개월 또는 18개월 초과의 평균 PFS 또는 OS를 나타내며; 및/또는 상기 피험자는 적어도 6, 12, 18개월 또는 그 이상 또는 적어도 약 6, 12, 18개월 또는 그 이상의 치료 후 PFS 또는 OS를 나타내는 것을 특징으로 하는 CD19 양성 혈액 종양을 갖거나 가진 것으로 의심되는 환자를 치료하는 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방법에 따라 치료된 피험자에 3급 또는 그 이상의 CRS 및 신경 독성이 모두 나타나지 않은 것을 특징으로 하는 CD19 양성 혈액 종양을 갖거나 가진 것으로 의심되는 환자를 치료하는 방법. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 CAR은 CD19에 결합하는 scFv, 막관통 도메인, 4-1BB 또는 CD28의 공동 자극 도메인, 및 CD3ζ 세포내 도메인을 포함하고; 상기 scFv는 SEQ ID NO:2로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:3으로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:4로 표시되는 LCDR3, 및 SEQ ID NO:5로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:6으로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:7로 표시되는 HCDR3을 포함하거나; 또는
상기 scFv는 SEQ ID NO:8 또는 11로 표시되는 중쇄 가변영역 및 SEQ ID NO:9 또는 12로 표시되는 경쇄 가변영역을 포함하거나; 또는
상기 scFv는 SEQ ID NO:1 또는 10으로 표시되는 서열을 가지고;
상기 CAR은 SEQ ID NO:13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하며; 및/또는
상기 공동 자극 도메인은 SEQ ID NO:24 또는 25, 또는 이의 변이체를 포함하고, 상기 변이체는 이와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 일치성을 가지고; 및/또는
상기 CD3ζ 세포내 도메인은 SEQ ID NO:26을 포함하며, 이들은 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 일치성을 갖는 것을 특징으로 하는 CD19 양성 혈액 종양을 갖거나 가진 것으로 의심되는 환자를 치료하는 방법. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 세포는 면역 이펙터 세포이고, 바람직하게는 T 세포이며, 보다 바람직하게는 자가 또는 동종이계 T 세포이고, 가장 바람직하게는 피험자로부터 얻은 1차 T 세포인 것을 특징으로 하는 CD19 양성 혈액 종양을 갖거나 가진 것으로 의심되는 환자를 치료하는 방법. - CD19 양성 혈액 종양에 특이적으로 결합하는 키메라 항원 수용체(CAR) 발현 세포를 포함하는 조성물로서,
상기 조성물은 CD19 양성 혈액 종양을 갖거나 가진 것으로 의심되는 피험자를 치료하기 위한 것이고, 상기 조성물은 피험자에게 주어진 용량의 상기 CAR을 투여할 수 있는 세포를 포함하며,
피험자의 체중 킬로그램당 투여된 항-CD19 키메라 항원 수용체(CAR) 발현 세포의 개수 또는 피험자당 투여된 항-CD19 키메라 항원 수용체(CAR) 발현 세포의 총 개수로 계산하면, 상기 주어진 용량은,
(a) 약 4.9×106개 세포/kg 또는 이하, 또는
(b) 약 3×108개 총 세포 또는 이하,
(c) 약 1×107개 세포/kg 또는 이하,
(d) 약 6×108개 총 세포 또는 이하,
(e) 약 1.5×105개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg,
(f) 약 1.5×105개 세포/kg ~ 약 1×107개 세포/kg,
(g) 약 1×107개 총 세포 ~ 약 3×108개 총 세포, 및
(h) 약 1×107개 총 세포 ~ 약 6×108개 총 세포; 중 임의로 선택되고,
상기 세포는 종양 세포에서 발현된 CD19에 결합할 수 있으며,
더 바람직하게는 CD19는 SEQ ID NO:31로 표시되는 인간 유래 CD19인 것을 특징으로 하는 CD19 양성 혈액 종양에 특이적으로 결합하는 키메라 항원 수용체(CAR) 발현 세포를 포함하는 조성물. - 제13항에 있어서,
피험자의 체중 킬로그램당 투여된 항-CD19 키메라 항원 수용체(CAR) 발현 세포의 개수로 계산하면, 투여되는 세포의 용량은,
(a) 약 5.8×105개 세포/kg, (b) 약 1.1×106개 세포/kg, (c) 약 1.7×106개 세포/kg, (d) 약 1.8×106개 세포/kg, (e) 약 1.9×106개 세포/kg, (f) 약 2.0×106개 세포/kg, (g) 약 2.1×106개 세포/kg, 및 (h) 약 2.6×106개 세포/kg; 중 임의로부터 선택되거나, 또는
피험자당 투여된 항-CD19 키메라 항원 수용체(CAR) 발현 세포의 총 개수로 계산하면, 투여되는 세포의 용량은,
(h) 약 3×107개 총 세포, (i) 약 6×107개 총 세포, (j) 약 8×107개 총 세포, (k) 약 9×107개 총 세포, (l) 약 1×108개 총 세포, (m) 약 1.5×108개 총 세포; 중 임의로부터 선택되거나, 또는
피험자의 체중 킬로그램당 투여된 항-CD19 키메라 항원 수용체(CAR) 발현 세포의 개수로 계산하면, 상기 용량은,
(n) 약 5.8×105개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (o) 약 1.1×106개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (p) 약 1.7×106개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (q) 약 1.8×106개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (r) 약 1.9×106개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (s) 약 2×106개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg, (t) 약 2.6×106개 세포/kg ~ 약 4.9×106개 세포/kg; 중 임의로부터 선택되고,
피험자당 투여된 항-CD19 키메라 항원 수용체(CAR) 발현 세포의 총 개수로 계산하면, 투여되는 세포의 용량은,
(u) 약 3×107개 총 세포 ~ 약 3×108개 총 세포, (v) 약 6×107개 총 세포 ~ 약 3×108개 총 세포, (w) 약 8×107개 총 세포 ~ 약 3×108개 총 세포, (x) 약 1×108개 총 세포 ~ 약 3×108개 총 세포, 및/또는 (y) 약 1.5×108개 총 세포 ~ 약 3×108개 총 세포; 중 임의로부터 선택되며,
조성물 투여 전에 상기 피험자는 림프구 제거 요법을 받는 것을 특징으로 하는 CD19 양성 혈액 종양에 특이적으로 결합하는 키메라 항원 수용체(CAR) 발현 세포를 포함하는 조성물. - 제13항 또는 제14항에 있어서,
상기 조성물은 림프구 제거 요법에 사용되는 약물을 더 포함하고, 선택적으로 상기 약물은 플루다라빈 및 시클로포스파마이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 CD19 양성 혈액 종양에 특이적으로 결합하는 키메라 항원 수용체(CAR) 발현 세포를 포함하는 조성물. - 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피험자는 상기 조성물을 투여할 때 또는 투여 전에,
상기 피험자는 B 세포 악성 종양을 갖는 것으로 확인되고;
바람직하게는, 상기 B 세포 악성 종양은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 성인 ALL, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 및/또는 비호지킨 림프종(NHL)으로부터 선택되며; 및/또는
상기 피험자는 선택적으로 고위험 NHL 및/또는 백혈병과 관련된 하나 이상의 세포유전학적 이상을 갖는 것으로 확인되거나 이미 확인되었고;
바람직하게는, 상기 피험자는 고위험 NHL을 갖는 것으로 확인되거나 이미 확인되었으며;
더 바람직하게는, 상기 NHL은 공격성 NHL, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 원발성 종격동 거대 B 세포 림프종(PMBCL), T 세포/조직구가 풍부한 거대 B 세포 림프종(TCHRBCL), 버킷 림프종, 맨틀 세포 림프종(MCL) 및/또는 여포성 림프종(FL)으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및/또는
상기 피험자는 성인 및/또는 연령이 20세, 30세, 40세, 50세, 60세 또는 70세를 초과하거나 약 20세, 30세, 40세, 50세, 60세 또는 70세를 초과하는 사람인 것을 특징으로 하는 CD19 양성 혈액 종양에 특이적으로 결합하는 키메라 항원 수용체(CAR) 발현 세포를 포함하는 조성물. - 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물을 투여하기 전에 상기 피험자는 CD19CAR 발현 세포 이외의 다른 2가지 또는 3가지 이상의 상기 혈액 종양에 대한 선행 요법을 이미 받았고, 선택적으로 2가지, 3가지 또는 4가지 또는 5가지 이상이며, 선택적으로 선행 요법은 키나아제 억제제 치료(선택적으로 이브루티닙(ibrutinib)), 또는 단클론 항체 치료(선택적으로 리툭시맙(rituximab)), 또는 CHOP 요법, 및/또는 조혈 줄기 세포 이식(HSCT) 치료를 포함하고; 상기 선행 요법은 견딜 수 없고 비효과적이거나 치료 후 관해 후 재발 및 불응성인 것을 특징으로 하는 CD19 양성 혈액 종양에 특이적으로 결합하는 키메라 항원 수용체(CAR) 발현 세포를 포함하는 조성물. - 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 림프구 제거 요법은,
(i) 세포 투여 전에 적어도 48시간 또는 적어도 약 48시간 또는 48시간, 또는 약 48시간 및 144시간 또는 약 144시간 사이의 시간부터 시작하고; 및/또는
(ii) 1일 1회로 1일 또는 2일 또는 3일 동안 약 21 ~ 59mg/kg으로 시클로포스파마이드를 투여하거나, 선택적으로 2일 또는 3일 또는 4일 동안 250mg/m2 ~ 500mg/m2/일로 시클로포스파마이드를 투여하거나, 및/또는 3 ~ 4일 동안 약 17 ~ 27mg/m2/d로 플루다라빈을 투여하는 것을 특징으로 하는 CD19 양성 혈액 종양에 특이적으로 결합하는 키메라 항원 수용체(CAR) 발현 세포를 포함하는 조성물. - 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물 중 세포는 3일 또는 4일 이내에 1, 2, 3, 4회 또는 그 이상으로 비경구적으로 투여되며, 선택적으로 정맥내로 투여되는 것을 특징으로 하는 CD19 양성 혈액 종양에 특이적으로 결합하는 키메라 항원 수용체(CAR) 발현 세포를 포함하는 조성물. - 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
외래 진찰 환경에서 및/또는 상기 피험자가 밤새 또는 연속 며칠 동안 입원할 필요가 없는 상태에서, 및/또는 상기 피험자가 1일 이상 입원할 필요가 없는 상태에서 상기 조성물 중 세포를 투여하거나 투여할 것을 특징으로 하는 CD19 양성 혈액 종양에 특이적으로 결합하는 키메라 항원 수용체(CAR) 발현 세포를 포함하는 조성물. - 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 세포는 면역 이펙터 세포이고, 바람직하게는 T 세포이며, 보다 바람직하게는 자가 또는 동종이계 T 세포이고, 가장 바람직하게는 피험자로부터 얻은 1차 T 세포인 것을 특징으로 하는 CD19 양성 혈액 종양에 특이적으로 결합하는 키메라 항원 수용체(CAR) 발현 세포를 포함하는 조성물. - 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 CAR은 CD19에 결합하는 scFv, 막관통 도메인, 4-1BB 또는 CD28의 공동 자극 도메인, 및 CD3ζ 세포내 도메인을 포함하고; 상기 scFv는 SEQ ID NO:2로 표시되는 LCDR1, SEQ ID NO:3으로 표시되는 LCDR2, SEQ ID NO:4로 표시되는 LCDR3, 및 SEQ ID NO:5로 표시되는 HCDR1, SEQ ID NO:6으로 표시되는 HCDR2, SEQ ID NO:7로 표시되는 HCDR3을 포함하거나; 또는
상기 scFv는 SEQ ID NO:8 또는 11로 표시되는 중쇄 가변영역 및 SEQ ID NO:9 또는 12로 표시되는 경쇄 가변영역을 포함하거나; 또는
상기 scFv는 SEQ ID NO:1 또는 10으로 표시되는 서열을 가지고; 또는
상기 CAR은 SEQ ID NO:13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하며; 및/또는
상기 공동 자극 도메인은 SEQ ID NO:24 또는 25, 또는 이의 변이체를 포함하고, 상기 변이체는 이와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 일치성을 가지고; 및/또는
상기 CD3ζ 세포내 도메인은 SEQ ID NO:26을 포함하며, 이들은 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 일치성을 갖는 것을 특징으로 하는 CD19 양성 혈액 종양에 특이적으로 결합하는 키메라 항원 수용체(CAR) 발현 세포를 포함하는 조성물. - CD19 양성 혈액 종양을 갖거나 가진 것으로 의심되는 환자를 치료하기 위한 제품으로서,
상기 제품은,
1) 제13항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 조성물; 및
2) 상기 키트를 이용한 CD19 양성 혈액 종양을 갖거나 가진 것으로 의심되는 피험자를 치료하기 위해 사용되는 투여 지침서;를 포함하는 것을 특징으로 하는 CD19 양성 혈액 종양을 갖거나 가진 것으로 의심되는 환자를 치료하기 위한 제품. - 제23항에 있어서,
각 용량은 항-CD19 키메라 항원 수용체(CAR) 발현 세포를 포함하고, 상기 지침서는 CD19 양성 혈액 종양을 가진 피험자에게 투여될 세포의 용량을 규정하였으며; 또한 상기 지침서는 특정 수의 CD19CAR 발현 세포의 투여를 규정하거나, 상기 지정된 수의 세포에 대응하거나 상기 지정된 수의 세포를 포함하는 특정 양 또는 부피의 하나 이상의 제제의 투여를 규정한 것을 특징으로 하는 CD19 양성 혈액 종양을 갖거나 가진 것으로 의심되는 환자를 치료하기 위한 제품.
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