KR20230005989A - 지질 나노 입자를 함유하는 입자 및 그 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
적어도 1종류 이상의 기재 및 지질 나노 입자를 포함하는 입자로서, 상기 지질 나노 입자는 상기 기재 내에 분산되어 있고, 상기 지질 나노 입자는, 리포좀, 지질 에멀션 및 고체 지질 나노 입자로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상이면서 또한 생리 활성 물질을 함유하고 있는 입자; 분말 흡입제; 그리고, 상기 기재 및 상기 지질 나노 입자를 포함하는 현탁액을 기체 매체 내에서 조립·건조하는 조립·건조 공정을 포함하는 입자의 제조 방법.
Description
본 발명은 지질 나노 입자를 함유하는 입자 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 본원은 2020년 5월 20일에 일본에 출원된 특원 2020-088154호에 기초하여 우선권을 주장하며, 그 내용을 여기에 원용한다.
최근, 약물 송달 시스템(Drug Delivery System, DDS)의 캐리어로서, 리포좀, 지질 에멀션, 고체 지질 나노 입자 등(이하, 이들을 통합하여 지질 나노 입자라고 함)이 주목을 모아, 활발히 연구가 진행되고 있다.
지질 나노 입자는, 인지질, 지방산, 스테로이드 등의 지질을 주성분으로 한 나노 캐리어이며, 약물을 입자 내부에 포함시킴으로써, 내포 약물의 방출 제어, 가수 분해·효소 분해 등에 의한 분해 억제, 병변 부위에의 효율적인 약물 송달을 가능하게 한다.
지질 나노 입자는 100 nm 정도라는 매우 작은 입자경을 갖고 있지만, 지질의 정전 반발력이나 입자 표면의 작용기 사이의 상호작용 등을 이용함으로써 용액 내에서 안정적으로 존재할 수 있다. 이러한 이유에서, 현재 지질 나노 입자의 주사용 제제에의 적용, 특히 세포 송달용 캐리어로서의 적용이 활발히 검토되고 있다(예컨대 특허문헌 1을 참조).
또한, 지질 나노 입자는, 그 작은 입자경에 의존한 높은 표면적에 의해, 난용성 약제의 용해성 개선 수단으로서의 유효성도 확인되었다. 게다가, 지질의 종류나 입자 구조를 적절하게 선택함으로써 약제의 방출성 컨트롤도 가능하게 된다.
이들 특징은, 주사용 제제에 더하여, 경구 제제나 흡입 제제 등에 있어서의 효율적인 경구 흡수나 국소적인 약물 딜리버리의 면에서 유효하다. 예컨대 특허문헌 2에는, 생리 활성 물질과 인지질로 이루어지는 나노 입자를 함유하는 수용액을 에어로졸화함으로써 흡입하는 수단이 기재되어 있다. 또한, 특허문헌 3에는, 환상 이눌로올리고당, 다가 알코올을 첨가한 리포좀을 동결 건조에 의해서 고화하는 수단이 기재되어 있다.
그러나, 보존 안정성을 고려하면, 지질 나노 입자를 용액 내에서 보존하는 것은 바람직하지 못하다. 또한, 처리 시나 건조 후에 있어서의 나노 입자의 분산 안정성이라는 관점에서, 지질 나노 입자를 동결 건조에 의해서 고화하는 것은, 생산 공정으로서 바람직한 수단이라고는 말하기 어렵다.
지질 나노 입자만을 분무 건조법으로 건조하여 분말화하는 수단도 생각되지만, 지질 나노 입자 특유의 높은 부착성, 높은 응집성에 기인하는 낮은 핸들링성이 과제가 되는 것은 명백하다. 따라서, 지질 나노 입자의 특성을 유지하면서 상기 과제를 해결할 수 있는 지질 나노 입자 및 그 제조 방법이 요구되고 있다. 그래서, 본 발명은, 의약 등에 적합한, 지질 재료를 포함하는 의약 입자·제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에 따른 입자는, 적어도 1종류 이상의 기재(基材) 및 지질 나노 입자를 포함하는 입자로서, 상기 지질 나노 입자는 상기 기재 내에 분산되어 있고, 상기 지질 나노 입자는, 리포좀, 지질 에멀션 및 고체 지질 나노 입자로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상이면서 또한 생리 활성 물질을 함유하고 있다.
본 발명에 따른 입자의 제조 방법은, 상기 기재 및 상기 지질 나노 입자를 포함하는 현탁액을, 기체 매체 내에서 조립(造粒)·건조하는 조립·건조 공정을 포함한다.
본 발명에 의하면, 지질 나노 입자의 특성을 해치지 않고서 분체(粉體) 특성이 우수한 입자를 제공할 수 있다.
도 1은 액주 공명 액적 토출 수단의 일례를 도시하는 개략 단면도이다.
도 2는 입자 제조 장치의 일례를 도시하는 개략도이다.
도 3은 입자 제조 장치에 이용되는 액적 토출 수단의 일례를 도시하는 개략 단면도이다.
도 4는 입자 제조 장치에 이용되는 액적 토출 수단의 다른 일례를 도시하는 개략 단면도이다.
도 5의 (a), (b) 및 (c)는 지질 나노 입자의 일례이다.
도 6은 실시예 1의 지질 나노 입자 함유 마이크로 입자를 물에 재현탁했을 때의 지질 나노 입자의 입도 분포를 도시하는 그래프이다.
도 7은 시험예 2에 있어서의 지질 나노 입자 함유 마이크로 입자의 약물 용출 거동을 도시하는 그래프이다.
도 8의 (a)는 실시예 1에 따른 지질 나노 입자 함유 마이크로 입자의 전자현미경 화상이다. 도 8의 (b)는 실시예 2에 따른 지질 나노 입자 함유 마이크로 입자의 전자현미경 화상이다.
도 9는 시험예 3에 있어서의 실시예 1의 입자의 흡입 특성 평가 결과를 도시하는 그래프이다.
도 10은 시험예 3에 있어서의 실시예 2의 입자의 흡입 특성 평가 결과를 도시하는 그래프이다.
도 11은 시험예 4에 있어서의 시클로스포린의 혈중 농도 추이를 도시하는 그래프이다.
도 12는 시험예 4에 있어서의 시클로스포린의 폐 조직 중 농도를 도시하는 그래프이다.
도 2는 입자 제조 장치의 일례를 도시하는 개략도이다.
도 3은 입자 제조 장치에 이용되는 액적 토출 수단의 일례를 도시하는 개략 단면도이다.
도 4는 입자 제조 장치에 이용되는 액적 토출 수단의 다른 일례를 도시하는 개략 단면도이다.
도 5의 (a), (b) 및 (c)는 지질 나노 입자의 일례이다.
도 6은 실시예 1의 지질 나노 입자 함유 마이크로 입자를 물에 재현탁했을 때의 지질 나노 입자의 입도 분포를 도시하는 그래프이다.
도 7은 시험예 2에 있어서의 지질 나노 입자 함유 마이크로 입자의 약물 용출 거동을 도시하는 그래프이다.
도 8의 (a)는 실시예 1에 따른 지질 나노 입자 함유 마이크로 입자의 전자현미경 화상이다. 도 8의 (b)는 실시예 2에 따른 지질 나노 입자 함유 마이크로 입자의 전자현미경 화상이다.
도 9는 시험예 3에 있어서의 실시예 1의 입자의 흡입 특성 평가 결과를 도시하는 그래프이다.
도 10은 시험예 3에 있어서의 실시예 2의 입자의 흡입 특성 평가 결과를 도시하는 그래프이다.
도 11은 시험예 4에 있어서의 시클로스포린의 혈중 농도 추이를 도시하는 그래프이다.
도 12는 시험예 4에 있어서의 시클로스포린의 폐 조직 중 농도를 도시하는 그래프이다.
(입자)
본 발명의 입자는, 적어도 1종류 이상의 기재 및 지질 나노 입자를 포함하는 입자로서, 상기 지질 나노 입자는 상기 기재 내에 분산되어 있고, 상기 지질 나노 입자는, 리포좀, 지질 에멀션 및 고체 지질 나노 입자로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상이면서 또한 생리 활성 물질을 함유하고 있다. 생리 활성 물질은 지질 나노 입자 내에 봉입되어 있다. 또한, 입자는 필요에 따라서 기타 재료를 포함한다. 생리 활성 물질은 생체 내에서 어떠한 생리 활성을 갖는 것이라면 어떠한 것이라도 좋다.
본원에 있어서 「입자」라고 하는 경우, 특별한 기재가 없는 한, 기재 및 생리 활성 물질을 포함하는 입상(粒狀) 조성물의 집단을 의미한다. 본 발명의 입자는 전형적으로는 원하는 기능을 발휘하는 기능성 입자이다. 본 발명의 입자는, 포함되는 기재를 적절하게 선택함으로써, 원하는 기능을 갖는 기능성 입자가 되도록 설계할 수 있다. 기능성 입자로서는, 예컨대 원하는 생리적 효과를 발휘하기 위해서, 생리 활성 물질을 목적 부위에 송달하는 입자, 즉, 드러그 딜리버리 시스템에 이용되는 입자(DDS 입자)나, 장기적으로 약제를 계속해서 방출하는 서방성 입자, 난용성의 생리 활성 물질을 가용화하기 위한 가용화 입자 등을 들 수 있다.
본원에 있어서 「기재」는, 입자에 포함되는 성분이며, 하나하나의 입자를 구성하는 기가 되는 재질이다.
본원에 있어서 「생리 활성 물질」은, 생체에 생리적 효과를 발휘시키기 위해서 이용되는 유효 성분이며, 예컨대 의약 화합물, 식품 화합물, 화장료 화합물 등을 포함하는 저분자 화합물 외에, 항체, 효소 등의 단백질 및 DNA, RNA 등의 핵산 등의 생체 고분자를 포함하는 고분자 화합물 등을 들 수 있다. 또한, 「생리적 효과」란, 생리 활성 물질이 목적 부위에서 생리 활성을 발휘함으로써 생기는 효과이며, 예컨대 생체, 조직, 세포, 단백질, DNA, RNA 등에 양적 및/또는 질적인 변화, 영향을 가져오는 것을 말한다. 또한, 「생리 활성」이란, 생리 활성 물질이 목적 부위(예컨대 표적 조직 등)에 작용하여 변화, 영향을 주는 것을 말한다. 목적 부위로서는 예컨대 세포 표면 또는 세포 내에 존재하는 수용체 등인 것이 바람직하다. 이 경우는, 생리 활성 물질이 특정 수용체에 결합하는 생리 활성에 의해서 세포에 시그널이 전해지고, 결과적으로 생리적 효과가 발휘된다. 생리 활성 물질은, 생체 내의 효소에 의해 성숙형(成熟型)으로 변환된 다음에 특정 수용체에 결합하여 생리적 효과가 발휘되는 물질이라도 좋다. 이 경우, 본원에서는 성숙형으로 변환되기 전의 물질도 생리 활성 물질에 포함되는 것으로 한다. 또한, 생리 활성 물질은, 생물(인간 또는 인간 이외의 생물)이 만들어내는 물질이라도 좋고, 인공적으로 합성된 물질이라도 좋다.
본원에 있어서 「생리 활성이 변화되는 성질」로서는, 예컨대 생리 활성량이 증대 또는 저감하는 성질, 생리 활성 효율이 상승 또는 저하하는 성질 및 생리 활성의 종류가 변하는 성질 등을 들 수 있지만, 생리 활성량이 저감하는 성질 또는 생리 활성 효율이 저하하는 성질인 것이 바람직하고, 생리 활성량이 저감하는 성질인 것이 보다 바람직하다. 또한, 생리 활성의 변화로서는, 가역적인 변화 및 불가역적인 변화를 들 수 있지만, 생리 활성이 불가역적으로 변화되는 성질인 것이 바람직하다.
본원에 있어서 「가열」 및 「냉각」은, 전형적으로는 생리 활성 물질을 포함하는 액체에 열에너지를 가하는 것, 그리고 상기 액체로부터 열에너지를 빼앗는 것을 말한다. 「가열」 또는 「냉각」되면, 생리 활성 물질의 분자 구조나 입체 구조의 변화 등에 의해 생리 활성이 변화되는 경우가 있다. 구체적으로는 예컨대 생리 활성 물질이 단백질인 경우, 단백질이 열 변성하는 것 및 단백질이 저온 변성하는 것 등을 들 수 있다. 또한, 생리 활성 물질이 핵산인 경우는, 핵산이 분해하는 것 등을 들 수 있다. 이상과 같이 「생리 활성 물질의 생리 활성이 변화하는 온도」는, 선택되는 생리 활성 물질의 종류에 따라서 다르지만, 본 명세서에 접한 당업자라면 용이하게 그 온도를 인식할 수 있다.
본원에 있어서 「외부 응력」은, 전형적으로는 생리 활성 물질을 포함하는 액체에 외부로부터 부여되는 힘이다. 이러한 외부 응력으로서는 예컨대 진탕, 교반, 전단 응력 등을 들 수 있다. 이들 외부 응력이 가해지면, 생리 활성 물질의 분자 구조나 입체 구조의 변화 등에 의해 생리 활성이 변화되는 경우가 있다. 구체적으로는 예컨대 생리 활성 물질이 단백질인 경우, 고차 구조의 변화 등에 의해서 단백질이 실활(失活)하는 것을 들 수 있다. 외부 응력에 의해 실활하기 쉬운 단백질로서는, 예컨대 다량체를 형성하고 있는 단백질 등을 들 수 있고, 구체적으로는 효소, 항체 등을 들 수 있다. 또한, 외부 응력을 생기게 하는 처리로서는, 예컨대 진탕 처리, 교반 처리, 분쇄 처리, 초음파 처리, 호모게나이저 처리 및 분무 처리 등을 들 수 있다. 이들 처리에 의해 생기는 외부 응력이 「생리 활성 물질의 생리 활성이 변화하는 외부 응력」에 상당하는지는, 선택되는 생리 활성 물질의 종류 등에 따라서 다르며, 본 명세서에 접한 당업자라면 용이하게 그 외부 응력을 인식할 수 있다.
이어서, 입자 형태에 관해서 설명한다. 일반적으로 기재 및 생리 활성 물질을 포함하는 DDS 입자의 형태로서는, 생리 활성 물질이 기재 내에 봉입되어 있는 형태인 캡슐 입자, 생리 활성 물질이 기재 표면에 담지되어 있는 담지체 입자 및 기타 형태의 입자를 들 수 있다. 본 발명의 입자는 캡슐 입자, 특히 분산 봉입 입자에 해당하고, 생리 활성 물질은 지질 나노 입자 내에 봉입된 상태에서 입자 내에 봉입된다.
본 발명에 있어서의 분산 봉입체 입자는, 지질 나노 입자 내에 봉입된 생리 활성 물질이 기재 내에 분산되어 봉입되어 있는 형태라면 특별히 한정되지 않으며, 기재 내에 있어서의 생리 활성 물질의 분산 정도가 균일하지 않아도 좋다. 또한, 입자가 복수 종류의 기재를 포함하고, 그 중 하나의 기재가 입자 내의 소정의 부위에 치우쳐 함유되어 있는 경우, 생리 활성 물질이 봉입되어 있는 부위에 있어서의 기재 종류에 따라서 분산 정도가 다르더라도 좋다. 분산 봉입체 입자에 상당하는 입자로서는, 예컨대 리포좀, 에멀션 용매 확산법(ESD법)을 이용하여 제조된 입자, 분무 건조법을 이용하여 제조된 입자 등을 들 수 있다.
도 5의 (a)∼(c)는 각각 지질 나노 입자의 예를 도시하는 모식 단면도이다. 도 5의 (a) 및 (b)의 예에서는, 지질 나노 입자는 가장 표면에 단층 또는 다층으로 편재하는 지질을 갖는다. 예컨대 리포좀은 지질의 이중막을 갖고 있고, 지질 에멀션은 지질의 단분자막을 갖고 있다. 도 5의 (c)는, 고체 지질 나노 입자의 예이며, 고체 지질을 분산매로 하고, 안에 생리 활성 물질을 함유한다. 지질 나노 입자의 내부에는 생리 활성 물질이 내포되어 있다. 생리 활성 물질은, 고체 또는 액체의 분산매 내에 분산되어 있어도 좋고, 지질 나노 입자의 내부가 생리 활성 물질만으로 구성되어 있어도 좋다.
본 발명의 입자에 있어서는, 생리 활성 물질을 봉입한 지질 나노 입자가 적어도 1종류의 기재 내에 분산되어 함유되고, 나노 사이즈의 지질 입자(지질 나노 입자)가 기재 내에 분산된 입자 상태를 취함으로써, 배경에서 말한 핸들링성 과제를 해결할 수 있다. 또한, 본 발명의 입자 내에 포함되는 지질 나노 입자의 재분산성은 매우 양호하며, 동결 건조법에 있어서 다양하게 검토되고 있는 분산보조제 등의 첨가가 불필요하게 된다는 면에서 유리하다.
본 발명의 입자는, 생리 활성 물질을 함유한 지질 나노 입자가 적어도 1종류의 기재 내에 분산되어 함유된다. 나노 사이즈의 지질 입자가 기재 내에 분산된 입자 상태를 취함으로써, 지질 나노 입자 특유의 높은 부착성, 높은 응집성에 기인하는 낮은 핸들링성의 과제를 해결할 수 있다.
(기재)
기재는 입자를 구성하는 기(基)가 되는 재질이다. 따라서 상온에서 고체인 것이 바람직하다. 기재로서는, 함께 함유되는 생리 활성 물질에 악영향을 미치는 물질이 아닌 한 특별히 한정되지 않으며, 저분자량의 물질이라도 좋고, 고분자량의 물질이라도 좋지만, 본 발명의 입자는 바람직하게는 생체에 적용되는 입자이기 때문에, 기재는 바람직하게는 생체에 대하여 독성을 갖지 않는 물질이다. 저분자량의 물질은 중량 평균 분자량이 15,000 미만인 화합물인 것이 바람직하다. 고분자량의 물질은 중량 평균 분자량이 15,000 이상인 화합물인 것이 바람직하다. 전술한 대로 기재는 1종만이라도 2종 이상이라도 좋으며, 후술하는 임의의 기재를 조합하여 이용하여도 좋다.
기재는 수용성 재료를 포함하는 것이 바람직하다. 수용성 기재임으로써, 기재가 완전히 용해한 수용액 내에 지질 나노 입자를 안정적으로 현탁하는 것이 가능하게 된다. 그 현탁액을 후술하는 입자 제조 공정에서 입자화함으로써, 기재 내에 지질 나노 입자를 포함한 입자를 조제하는 것이 용이하게 된다.
- 저분자량 물질 -
저분자량 물질로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 지질류, 당류, 시클로덱스트린류, 아미노산류 및 유기산류 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
-- 지질류 --
지질류로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 중쇄 또는 장쇄의 모노글리세리드, 중쇄 또는 장쇄의 디글리세리드, 중쇄 또는 장쇄의 트리글리세리드, 인지질, 식물유(예컨대 대두유, 아보카도유, 스쿠알렌유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 유채씨유, 홍화유, 해바라기유 등), 어유, 조미유, 수불용성 비타민, 지방산, 이들의 혼합물 및 이들의 유도체 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
-- 당류 --
당류로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 글루코오스, 만노오스, 이도오스, 갈락토오스, 푸코오스, 리보오스, 크실로오스, 락토오스, 수크로오스, 말토오스, 트레할로오스, 투라노오스, 라피노오스, 말토트리오스, 아카보오스, 시클로덱스트린류, 아밀로오스(전분), 셀룰로오스 등의 단당류, 이당류나 다당류 외에, 글리세린, 소르비톨, 락티톨, 말티톨, 만니톨, 크실리톨, 에리트리톨 등의 당알코올(폴리올) 및 이들의 유도체 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
-- 시클로덱스트린류 --
시클로덱스트린류로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, α-시클로덱스트린 및 시클로덱스트린 유도체 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
-- 아미노산류 --
아미노산류로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 발린, 리신, 류신, 트레오닌, 이소류신, 아스파라긴, 글루타민, 페닐알라닌, 아스파라긴산, 세린, 글루타민산, 메티오닌, 아르기닌, 글리신, 알라닌, 티로신, 프롤린, 히스티딘, 시스테인, 트립토판 및 이들의 유도체 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
-- 유기산류 --
유기산류로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 아디프산, 아스코르빈산, 시트르산, 푸마르산, 몰식자산, 글루타르산, 젖산, 사과산, 말레산, 숙신산, 타르타르산 및 이들의 유도체 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
- 고분자량 물질 -
고분자량 물질로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 수용성 셀룰로오스, 폴리알킬렌글리콜, 폴리(메트)아크릴아미드, 폴리(메트)아크릴산, 폴리(메트)아크릴산에스테르, 폴리알릴아민, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리아세트산비닐, 생분해성 폴리에스테르, 폴리글리콜산, 폴리아미노산, 젤라틴, 피브린 등의 단백질, 다당류 및 이들의 유도체 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다. 또한, (메트)아크릴아미드란, 아크릴아미드 또는 메타크릴아미드를 의미하고, (메트)아크릴산이란, 아크릴산 또는 메타크릴산을 의미한다.
-- 수용성 셀룰로오스 --
수용성 셀룰로오스로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 등의 알킬셀룰로오스; 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 히드록시알킬셀룰로오스; 및 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 히드록시알킬알킬셀룰로오스 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다. 이들 중에서도, 생체 적합성이 높으며 또한 입자를 제조할 때에 이용하는 용매에 대한 용해도가 높다는 점에서, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 바람직하고, 히드록시프로필셀룰로오스가 보다 바람직하다.
--- 히드록시프로필셀룰로오스 ---
히드록시프로필셀룰로오스는, 점도가 다른 다양한 제품이 각 사에서 시판되고 있으며, 모두 본 발명의 기재에 사용할 수 있다. 히드록시프로필셀룰로오스의 2 질량% 수용액(20℃) 점도로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있지만, 2.0 mPa·s(센티포이즈, cps) 이상 4,000 mPa·s(센티포이즈, cps) 이하가 바람직하다.
또한, 히드록시프로필셀룰로오스의 점도는 히드록시프로필셀룰로오스의 중량 평균 분자량, 치환도 및 분자량에 의존한다고 생각된다. 히드록시프로필셀룰로오스의 중량 평균 분자량으로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있지만, 15,000 이상 400,000 이하가 바람직하다. 또한, 중량 평균 분자량은 예컨대 겔 침투 크로마토그래피(GPC)를 이용하여 측정할 수 있다.
히드록시프로필셀룰로오스의 시판 제품으로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 분자량 15,000 이상 30,000 이하이며 또한 점도 2.0 mPa·s 이상 2.9 mPa·s 이하인 HPC-SSL 등, 분자량 30,000 이상 50,000 이하이며 또한 점도 3.0 mPa·s 이상 5.9 mPa·s 이하인 HPC-SL 등, 분자량 55,000 이상 70,000 이하이며 또한 점도 6.0 mPa·s 이상 10.0 mPa·s 이하인 HPC-L 등, 분자량 110,000 이상 150,000 이하이며 또한 점도 150 mPa·s 이상 400 mPa·s 이하인 HPC-M 등 및 분자량 250,000 이상 400,000 이하이며 또한 점도 1,000 mPa·s 이상 4,000 mPa·s 이하인 HPC-H 등(이상, 니혼소다가부시키가이샤 제조) 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다. 이들 중에서도, 분자량 15,000 이상 30,000 이하이며 또한 점도 2.0 mPa·s 이상 2.9 mPa·s 이하인 HPC-SSL이 바람직하다. 또한, 상기 시판 제품에 있어서, 분자량은 겔 침투 크로마토그래피(GPC)를 이용하여 측정되고, 점도는 2 질량% 수용액(20℃)을 이용하여 측정된다.
히드록시프로필셀룰로오스의 함유량은 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있지만, 기재의 질량에 대하여 50 질량% 이상이 바람직하고, 50 질량% 이상 99 질량% 이하가 보다 바람직하고, 75 질량% 이상 99 질량% 이하가 더욱 바람직하고, 80 질량% 이상 99 질량% 이하가 특히 바람직하다.
-- 폴리알킬렌글리콜 --
폴리알킬렌글리콜로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리프로필렌글리콜, 폴리부틸렌글리콜 및 이들의 공중합체 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
-- 폴리(메트)아크릴아미드 --
폴리(메트)아크릴아미드로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 N-메틸(메트)아크릴아미드, N-에틸(메트)아크릴아미드, N-프로필(메트)아크릴아미드, N-부틸(메트)아크릴아미드, N-벤질(메트)아크릴아미드, N-히드록시에틸(메트)아크릴아미드, N-페닐(메트)아크릴아미드, N-톨릴(메트)아크릴아미드, N-(히드록시페닐)(메트)아크릴아미드, N-(술파모일페닐)(메트)아크릴아미드, N-(페닐술포닐)(메트)아크릴아미드, N-(톨릴술포닐)(메트)아크릴아미드, N,N-디메틸(메트)아크릴아미드, N-메틸-N-페닐(메트)아크릴아미드 및 N-히드록시에틸-N-메틸(메트)아크릴아미드 등의 모노머의 중합체를 들 수 있다. 이들 모노머는 1종 단독으로 중합되어도 좋고, 2종 이상을 병용하여 중합되어도 좋다. 또한, 이들 중합체는 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
-- 폴리(메트)아크릴산 --
폴리(메트)아크릴산으로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산 등의 호모폴리머, 아크릴산-메타크릴산 공중합체 등의 코폴리머 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
-- 폴리(메트)아크릴산에스테르 --
폴리(메트)아크릴산에스테르로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 에틸렌글리콜디(메트)아크릴레이트, 디에틸렌글리콜디(메트)아크릴레이트, 프로필렌글리콜디(메트)아크릴레이트, 글리세롤폴리(메트)아크릴레이트, 폴리에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트, 트리메틸올프로판트리(메트)아크릴레이트, 펜타에리트리톨테트라(메트)아크릴레이트, 1,3-부틸렌글리콜디(메트)아크릴레이트 등의 모노머의 중합체를 들 수 있다. 이들 모노머는 1종 단독으로 중합되어도 좋고, 2종 이상을 병용하여 중합되어도 좋다. 또한, 이들 중합체는 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
-- 폴리알릴아민 --
폴리알릴아민으로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 디알릴아민, 트리알릴아민 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
-- 폴리비닐피롤리돈 --
폴리비닐피롤리돈으로서는 시판 제품을 이용할 수 있다. 폴리비닐피롤리돈의 시판 제품으로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 플라스돈 C-15(ISP TECHNOLOGIES사 제조), 콜리돈 VA64, 콜리돈 K-30, 콜리돈 CL-M(이상, KAWARLAL사 제조), 콜리코트 IR(BASF사 제조) 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
-- 폴리비닐알코올 --
폴리비닐알코올로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 실라놀 변성 폴리비닐알코올, 카르복실 변성 폴리비닐알코올, 아세토아세틸 변성 폴리비닐알코올 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
-- 폴리아세트산비닐 --
폴리아세트산비닐로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 아세트산비닐-크로톤산 코폴리머, 아세트산비닐-이타콘산 코폴리머 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
-- 생분해성 폴리에스테르 --
생분해성 폴리에스테르로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 폴리젖산; 폴리-ε-카프로락톤; 폴리에틸렌숙시네이트, 폴리부틸렌숙시네이트, 폴리부틸렌숙시네이트아디페이트 등의 숙시네이트계 중합체; 폴리히드록시프로피오네이트, 폴리히드록시부티레이트, 폴리히드록시파리레이트 등의 폴리히드록시알카노에이트, 폴리글리콜산 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다. 이들 중에서도, 생체 적합성이 높고, 함유하는 생리 활성 물질을 서방적으로 용출시킬 수 있다는 점에서 폴리젖산이 바람직하다.
--- 폴리젖산 ---
폴리젖산의 중량 평균 분자량으로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있지만, 5,000 이상 100,000 이하가 바람직하며, 10,000 이상 70,000 이하가 보다 바람직하고, 10,000 이상 50,000 이하가 더욱 바람직하고, 10,000 이상 30,000 이하가 특히 바람직하다.
폴리젖산의 함유량은 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있지만, 기재의 질량에 대하여 50 질량% 이상이 바람직하며, 50 질량% 이상 99 질량% 이하가 보다 바람직하고, 75 질량% 이상 99 질량% 이하가 더욱 바람직하고, 80 질량% 이상 99 질량% 이하가 특히 바람직하다.
--- 폴리글리콜산 ---
폴리글리콜산으로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 젖산에 유래하는 구성 단위와 글리콜산에 유래하는 구성 단위를 갖는 공중합체인 젖산·글리콜산 공중합체, 글리콜산에 유래하는 구성 단위와 카프로락톤에 유래하는 구성 단위를 갖는 공중합체인 글리콜산·카프로락톤 공중합체, 글리콜산에 유래하는 구성 단위와 탄산트리메틸렌에 유래하는 구성 단위를 갖는 공중합체인 글리콜산·탄산트리메틸렌 공중합체 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다. 이들 중에서도, 생체 적합성이 높고, 함유하는 생리 활성 물질을 서방적으로 용출시킬 수 있으며, 또한 함유하는 생리 활성 물질을 장기적으로 보존할 수 있다는 점에서 젖산·글리콜산 공중합체가 바람직하다.
젖산·글리콜산 공중합체의 중량 평균 분자량으로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있지만, 2,000∼250,000이 바람직하며, 2,000∼100,000이 보다 바람직하고, 3,000∼50,000이 더욱 바람직하고, 5,000∼10,000이 특히 바람직하다.
젖산·글리콜산 공중합체에 있어서의, 젖산에 유래하는 구성 단위(L)와 글리콜산에 유래하는 구성 단위(G)의 몰 비율(L:G)로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있지만, 1:99∼99:1이 바람직하며, 25:75∼99:1이 보다 바람직하고, 30:70∼90:10이 더욱 바람직하고, 50:50∼85:15가 특히 바람직하다.
젖산·글리콜산 공중합체의 함유량은 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있지만, 기재의 질량에 대하여 50 질량% 이상이 바람직하며, 50 질량% 이상 99 질량% 이하가 보다 바람직하고, 75 질량% 이상 99 질량% 이하가 더욱 바람직하고, 80 질량% 이상 99 질량% 이하가 특히 바람직하다.
-- 폴리아미노산 --
폴리아미노산으로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있다. 폴리아미노산은, 상기 아미노산 항목에서 예시한 아미노산을 임의로 조합하여 폴리머화한 것이라도 좋지만, 바람직하게는 단일 아미노산이 폴리머화한 것이다. 바람직한 폴리아미노산으로서는, 예컨대 폴리-α-글루타민산, 폴리-γ-글루타민산, 폴리아스파라긴산, 폴리리신, 폴리아르기닌, 폴리오르니틴, 폴리세린 등의 아미노산 단독 중합체 또는 이들의 공중합체 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
-- 젤라틴 --
젤라틴으로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 석회 처리 젤라틴, 산 처리 젤라틴, 젤라틴 가수 분해물, 젤라틴 효소 분산물 또는 이들의 유도체 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
젤라틴 유도체에 이용되는 천연 분산제 폴리머로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 단백질, 다당류, 핵산 등을 들 수 있다. 이들 중에는, 천연 분산제 폴리머 또는 합성 분산제 폴리머로 이루어지는 공중합체도 포함된다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
젤라틴 유도체란, 젤라틴 분자에 소수성 기를 공유 결합시켜 유도체화한 젤라틴을 의미한다. 소수성 기로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 폴리젖산, 폴리글리콜산, 폴리-ε-카프로락톤 등의 폴리에스테르류; 콜레스테롤, 포스파티딜에탄올아민의 지질; 알킬기, 벤젠 고리를 포함하는 방향족기; 복소방향족기 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
단백질로서는, 생리 활성 물질의 생리 활성에 악영향을 미치게 하지 않는 한 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 콜라겐, 피브린, 알부민 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
다당류로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 키틴, 키토산, 히알루론산, 알긴산, 전분, 펙틴 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
(생리 활성 물질)
생리 활성 물질은 생체에 생리적 효과를 발휘시키기 위해서 이용되는 유효 성분이다. 생리 활성 물질로서는, 예컨대 의약 조성물에 함유되는 생리 활성 물질, 기능성 식품에 함유되는 생리 활성 물질 및 기능성 화장품에 함유되는 생리 활성 물질 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
- 의약 조성물에 함유되는 생리 활성 물질 -
의약 조성물에 함유되는 생리 활성 물질로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 핵산, 단백질을 포함하는 폴리펩티드, 당질, 지질 및 저분자 화합물 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
-- 핵산 --
핵산으로서는, 전형적으로는 DNA, RNA 및 그 조합 등을 들 수 있고, 이들 배열의 일부 또는 전부가 화학적으로 수식된 화학 수식 핵산으로 치환되어 있어도 좋다. 또한, PNA(peptide nucleic acid), 모르폴리노 안티센스 올리고(Morpholino antisense oligo) 등의 화학 합성 핵산 아날로그도 핵산에 포함된다. 예컨대 표적 유전자의 발현을 항진하는 것을 목적으로 하는 경우, 핵산으로서는 예컨대 표적 유전자의 전사 산물인 mRNA 등을 들 수 있고, 표적 유전자의 발현을 억제하는 것을 목적으로 하는 경우, 핵산으로서는 예컨대 표적 유전자의 전사 산물 또는 그 일부에 대한 안티센스 핵산, 표적 유전자의 전사 산물을 특이적으로 개열(開裂)하는 리보자임 활성을 갖는 핵산, 표적 유전자의 발현을 RNAi 효과에 의해 저해하는 작용을 갖는 단쇄(短鎖) 핵산, microRNA(miRNA), 압타머, 올리고뉴클레오티드를 개질한 잠금 핵산(Locked Nucleic Acid) 등을 들 수 있다.
-- 폴리펩티드 --
폴리펩티드는, 복수의 아미노산으로 이루어지는 중합체를 의미하며, 그 중에서 고차 구조를 갖고, 이러한 고차 구조에 유래하는 기능을 발휘하는 폴리펩티드를 특히 단백질이라고 한다. 폴리펩티드로서는, 천연에 존재하는 상태로부터 수식되어 있지 않은 것 및 수식되어 있는 것 양쪽이 포함된다. 수식으로서는, 아세틸화, 아실화, ADP-리보실화, 아미드화, 플라빈의 공유 결합, 헴 부분의 공유 결합, 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유도체의 공유 결합, 지질 또는 지질 유도체의 공유 결합, 포스파티딜이노시톨의 공유 결합, 가교, 고리화, 디술피드 결합의 형성, 탈메틸화, 공유 가교의 형성, 시스틴의 형성, 피로글루타메이트의 형성, 포르밀화, γ-카르복실화, 글리코실화, GPI 앵커 형성, 히드록실화, 요오드화, 메틸화, 미리스토일화, 산화, 단백질 분해 처리, 인산화, 프레닐화, 라세미화, 셀레노일화, 황산화, 아르기닐화와 같은 단백질에의 아미노산 전이 RNA 매개 부가, 유비퀴틴화 등이 포함된다. 표적 단백질의 기능을 저해 또는 억제하는 것을 목적으로 하는 경우, 단백질로서는, 예컨대 표적 단백질에 대하여 도미넌트 네가티브(dominant negative) 성질을 갖는 표적 단백질 변이체, 표적 단백질에 결합하는 항체를 들 수 있다. 항체는, 표적 단백질에 결합하는 한, 폴리클로날 항체라도 모노클로날 항체라도 좋고, 또한 이중 특이성 항체나 삼중 특이성 항체 등의 다중 특이성을 갖는 항체라도 좋다. 생리적 효과를 발휘하는 한, 어떠한 동물종에 유래하는 항체라도 좋지만, 바람직하게는 인간 항체, 인간형 키메라 항체 또는 인간화 항체이다. 본 발명의 「항체」는, 전형적으로는 IgG, IgE, IgM, IgA, IgD 등의 이뮤노글로블린 분자이지만, 특정 항원에 결합할 수 있는 한, 항원 결합 영역을 갖는 이들의 항체 단편(예컨대 F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fab 단편, Fv 단편, rIgG 단편, 단일쇄 항체 등)이나 항체 수식물(표지 항체 등)도 포함된다. 또한, 단백질의 그 밖의 양태로서는 예컨대 효소 등을 들 수도 있다. 효소로서는, 가수 분해 효소, 인산화 효소, 탈인산화 효소, 전이 효소, 산화 환원 효소, 탈리 효소, 이성화 효소, 합성 효소 등을 들 수 있다.
-- 당질 --
당질로서는 예컨대 단당, 이당, 올리고당 및 다당 등을 들 수 있다. 또한, 이들 당질이 단백질이나 지질 등과 공유 결합한 복합 당질, 당의 환원기에 알코올, 페놀, 사포닌, 색소 등의 아글리콘이 결합한 배당체도 당질에 포함된다.
-- 지질 --
지질로서는 예컨대 단순 지질, 복합 지질 및 유도 지질 등을 들 수 있다.
-- 저분자 화합물 --
저분자 화합물로서는, 일반적으로 분자량이 수백에서 수천이며 천연 또는 인공의 물질이 포함된다. 또한, 저분자 화합물로서는 상기한 수난용해성 물질에 상당하는 물질, 상기한 수용성 물질에 상당하는 물질 등이 있다. 또한, 저분자 화합물은, 생리 활성 물질로서 기능하는 한, 염, 수화물 등의 어느 형태라도 좋다.
수난용성 물질로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 글리세오풀빈, 이트라코나졸, 노르플록사신, 타목시펜, 시클로스포린, 글리벤클라미드, 트로글리타존, 니페디핀, 페나세틴, 페니토인, 디기톡신, 닐바디핀, 디아제팜, 클로람페니콜, 인도메타신, 니모디핀, 디히드로에르고톡신, 코르티손, 덱사메타손, 나프록센, 툴로부테롤, 프로피온산베클로메타손, 프로피온산플루티카손, 프란루카스트, 트라니라스트, 로라티딘, 타크로리무스, 암프레나비르, 벡사로텐, 칼시트롤, 클로파지민, 디곡신, 독세르칼시페롤, 드로나비놀, 에토포시드, 이소트레티노인, 로피나비르, 리토나비르, 프로게스테론, 사퀴나비르, 시롤리무스, 트레티노인, 암포테리신, 페놀도팜, 멜팔란, 파리칼시톨, 프로포폴, 보리코나졸, 지프라시돈, 도세탁셀, 할로페리돌, 로라제팜, 테니포시드, 테스토스테론, 발루비신, 게피티닙, 엘로티닙, 오시머티닙, 보수티닙, 반데타닙, 알렉티닙, 롤라티닙, 아베마시클립, 티르포스틴 AG494, 소라페닙, 다사티닙, 라파티닙, 이마티닙, 모테사닙, 레스타우르티닙, 탄두티닙 도르소모르핀, 악시티닙, 4-벤질-2-메틸-1,2,4-티아디아졸리딘-3,5-디온 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
수용성 물질로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 아바카비르, 아세트아미노펜, 아시클로비르, 아밀로라이드, 아미트리프틸린, 안티피린, 아트로핀, 부스피론, 카페인, 캅토프릴, 클로로퀸, 클로르페니라민, 시클로포스파미드, 디클로페낙, 데시프라민, 디아제팜, 딜티아젬, 디펜히드라민, 디소피라미드, 독신, 독시사이클린, 에날라프릴, 에페드린, 에탐부톨, 에티닐에스트라디올, 플루옥세틴, 이미프라민, 글루코오스, 케토롤, 케토프로펜, 라베탈롤, 레보도파, 레보플록사신, 메토프롤롤, 메트로니다졸, 미다졸람, 미노사이클린, 미소프로스톨, 메트포르민, 니페디핀, 페노바르비탈, 프레드니솔론, 프로마진, 프로프라놀롤, 퀴니딘, 로시글리타존, 살리실산, 테오필린, 발프로산, 베라파밀, 지도부딘 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
- 기능성 식품에 함유되는 생리 활성 물질 -
기능성 식품에 함유되는 생리 활성 물질로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 루테인, 제아크산틴, 리포산, 후라보노이드, 지방산 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
지방산으로서는 예컨대 오메가3지방산, 오메가6지방산 등을 들 수 있다.
- 기능성 화장품에 함유되는 생리 활성 물질 -
기능성 화장품에 함유되는 생리 활성 물질로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 알코올류, 지방알코올류 및 폴리올류, 알데히드류, 알칸올아민류, 알콕실화알코올류(예컨대 알코올류, 지방알코올류 등의 폴리에틸렌글리콜 유도체류), 알콕실화아미드류, 알콕실화아민류, 알콕실화카르복실산류, 염을 포함하는 아미드류(예컨대 세라미드류 등), 아민류, 염 및 알킬 치환 유도체류를 포함하는 아미노산, 에스테르류, 알킬 치환 및 아실 유도체류, 폴리아크릴산류, 아크릴아미드 코폴리머류, 아디프산 코폴리머류, 아미노실리콘류, 생물학적 폴리머류 및 그 유도체, 부틸렌 코폴리머류, 탄수화물(예컨대 폴리사카라이드류, 키토산, 그 유도체류 등), 카르복실산류, 카보머류, 에스테르류, 에테르류 및 폴리머 에테르류(예컨대 PEG 유도체류, PPG 유도체류 등), 글리세릴에스테르류 및 그 유도체, 할로겐 화합물류, 염을 포함하는 헤테로 고리 화합물류, 친수성 콜로이드류, 그리고 염 및 고무를 포함하는 유도체류(예컨대 셀룰로오스 유도체류, 젤라틴, 크산탄 검, 천연고무류 등), 이미다졸린류, 무기 물질(점토, TiO2, ZnO 등), 케톤류(예컨대 장뇌 등), 이세티오네이트류, 라놀린 및 그 유도체류, 유기염류, 염을 포함하는 페놀류(예컨대 파라벤류 등), 인 화합물류(예컨대 인산 유도체류 등), 폴리아크릴레이트류 및 아크릴레이트 코폴리머류, 단백질 및 효소 유도체류(예컨대 콜라겐 등), 염을 포함하는 합성 폴리머류, 실록산류 및 실란류, 소르비탄 유도체류, 스테롤류, 술폰산류 및 그 유도체류, 왁스류 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
생리 활성 물질은, 상기한 것과 같이, 가열, 냉각 또는 외부 응력에 의해 생리 활성이 변화되는 성질을 갖는 것이 바람직하다. 이러한 생리 활성 물질을 본 발명의 입자에 함유시킨 경우, 제조된 입자에 있어서, 생리 활성량이 저하하는 것이 억제된다. 따라서, 생리 활성량이 저하하는 것을 보다 억제할 수 있다고 하는 관점에 기초하면, 본 발명의 입자에 함유되는 생리 활성 물질로서 가열, 냉각 또는 외부 응력에 의해 생리 활성이 변화되기 쉬운 생리 활성 물질로 함으로써, 본 발명의 효과가 현저히 발휘되게 된다. 구체적으로 생리 활성 물질로서는, 의약 조성물에 함유되는 생리 활성 물질인 것이 바람직하며, 단백질 및 핵산에서 선택되는 적어도 하나인 것이 보다 바람직하고, 항체 및 효소에서 선택되는 적어도 하나인 것이 더욱 바람직하다.
(지질)
지질은 나노 입자의 가장 표면에 단층 또는 다층으로 편재한다. 지질의 종류는 원하는 특성에 따라서 적절하게 변경할 수 있다. 구체적으로는 인지질, 포화 지방산, 불포화 지방산 등을 들 수 있지만, 나노 입자를 구성하는 한은, 이것에 한정되는 것은 아니다.
더욱 구체적으로는 예컨대 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 디미리스틸포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테아릴포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린, 라우르산, 트리데실산, 미리스틴산, 펜타데실산, 팔미틴산, 마르가르산, 스테아르산, 노나데실산, 아라키드산, 리놀레산, 도코사헥사엔산, 올레인산 및 이들의 유도체 등을 들 수 있다.
(입자의 물성)
본 발명 입자의 특징적인 물성으로서는 예컨대 생리 활성률, 입도 분포, 입경 등을 들 수 있다.
- 생리 활성률 -
본원에 있어서 「생리 활성률」은, 입자의 제조에 이용된 재료에 있어서의 생리 활성량에 대한, 그 재료에 의해 제조된 입자에 있어서의 생리 활성량의 비율({입자 제조 후의 생리 활성량/입자 제조 전의 생리 활성량}×100)을 나타낸다. 또한, 「생리 활성량」이란, 생리 활성 물질의 생리 활성을 정량적으로 측정했을 때에 얻어지는 측정치를 나타낸다. 여기서 「정량적으로 측정」이란, 생리 활성량 그 자체를 정량적으로 측정하는 직접적인 방법에 한하지 않고, 예컨대 생리 활성량을 소정의 기준과 비교하여 측정하는 상대적인 정량적 측정 방법이라도 좋다.
- 입도 분포 -
본 발명의 입자는 입도 분포가 좁은 성질을 갖는 것이 바람직하다. 이러한 입도 분포의 좁음을 나타내는 지표로서는, 구체적으로는 예컨대 Relative Span Factor(R.S.F)나 체적 평균 입경(Dv)/개수 평균 입경(Dn) 등을 들 수 있고, 예컨대 R.S.F.가 0<(R.S.F)≤1.2인 것, 체적 평균 입경(Dv)/개수 평균 입경(Dn)이 1.00 이상 1.50 이하인 것이 바람직하다. 입도 분포가 상기 범위 내임으로써, 목적으로 하는 입경에서 볼 때, 조대 입자에 상당하는 입자의 비율이 저하한다. 이로써, 입자를 의약 조성물에 함유시키는 경우 등, 여과 멸균하고 나서 이용하지 않으면 안 될 때라도, 여과 멸균 필터를 막히게 하는 일 없이 간편하면서 또한 효율적으로 여과 멸균을 행할 수 있다. 또한, 입자의 크기가 균일하게 됨으로써, 각 입자에 있어서의 생리 활성 물질 및 기재의 함유량이나, 각 입자의 표면적이 균일하게 된다. 이에 따라, 각 입자로부터 용출하는 생리 활성 물질의 양이 균등하게 되어, 생리 활성 물질의 고도의 서방성 제어가 가능한 입자를 제공할 수 있다. 또한, 입자의 크기가 균일하게 됨으로써, 기재에 함유되지 않은 생리 활성 물질 단체로 이루어지는 작은 입경의 입자가 발생하는 것을 억제할 수 있으며, 초기 버스트(initial burst)가 억제된 서방성을 갖는 입자를 제공할 수 있다.
-- Relative Span Factor(R.S.F) --
본원에 있어서 「Relative Span Factor(R.S.F)」는 (D90-D10)/D50으로 정의된다. D90은 누적 입도 분포의 소립자 측으로부터의 누적 90 체적%를 나타내고, D50은 누적 입도 분포의 소립자 측으로부터의 누적 50 체적%를 나타내고, D10은 누적 입도 분포의 소립자 측으로부터의 누적 10 체적%를 나타낸다. (R.S.F)는 0<(R.S.F)≤1.2인 것이 바람직하며, 0<(R.S.F)≤1.0인 것이 보다 바람직하고, 0<(R.S.F)≤0.6인 것이 더욱 바람직하다.
(R.S.F) 측정 방법으로서는, 예컨대 동적 광산란법에 의한 농후계 아날라이저(「FPAR-1000」, 오츠카덴시가부시키가이샤 제조)를 이용하여 측정하는 방법 등을 들 수 있다.
-- 체적 평균 입경(Dv)/개수 평균 입경(Dn) --
체적 평균 입경(Dv)/개수 평균 입경(Dn)은 체적 평균 입경(Dv)을 개수 평균 입경(Dn)으로 나눈 값이다. 체적 평균 입경(Dv)/개수 평균 입경(Dn)은 1.00 이상 1.50 이하인 것이 바람직하고, 1.00 이상 1.20 이하인 것이 보다 바람직하다.
체적 평균 입경(Dv) 및 개수 평균 입경(Dn)의 측정 방법으로서는, 예컨대 레이저 회절·산란식 입도 분포 측정 장치(장치명: 마이크로트랙 MT3000II, 마이크로트랙ㆍ벨가부시키가이샤 제조)를 이용하여 측정하는 방법 등을 들 수 있다.
- 입경 -
입자의 체적 평균 입경(Dv)으로서는, 내부에 지질 나노 입자를 포함할 수 있는 사이즈인 한, 용도 등에 따라서 최적의 값을 적절하게 선택할 수 있다. 지질 나노 입자는 일반적으로 10∼300 nm 정도의 체적 평균 입경을 갖고 있다. 따라서, 본 발명 입자의 체적 평균 입경의 하한치로서는, 이보다 크면 되며, 예컨대 0.5 ㎛, 1 ㎛, 2 ㎛, 3 ㎛, 4 ㎛, 5 ㎛ 등을 들 수 있다. 또한, 입자로서 작성 가능한 한, 체적 평균 입경의 상한치는 특별히 한정되지 않으며, 제조 효율이나 용도 등에 따라서 적절하게 선택할 수 있지만, 입자로서의 핸들링성 등의 관점에서, 예컨대 300 ㎛, 250 ㎛, 200 ㎛, 150 ㎛, 100 ㎛ 등을 들 수 있다. 따라서, 본원 입자의 체적 평균 입경의 범위로서는 예컨대 0.5 ㎛ 이상 100 ㎛ 이하 등을 들 수 있다. 전술한 하한치 및 상한치는 임의로 조합할 수 있다.
체적 평균 입경(Dv)이 0.5 ㎛ 이상 100 ㎛ 이하인 경우, 충분량의 생리 활성 물질을 유지할 수 있으며, 예컨대 생리 활성 물질을 장기간에 걸쳐 서방할 수 있는 입자를 제조할 수 있다. 또한, 체적 평균 입경(Dv)은 1 ㎛ 이상 50 ㎛ 이하인 것이보다 바람직하며, 1 ㎛ 이상 25 ㎛ 이하인 것이 더욱 바람직하고, 1 ㎛ 이상 10 ㎛ 이하인 것이 특히 바람직하다.
입자의 체적 평균 입경(Dv)의 측정 방법으로서는, 예컨대 동적 광산란법에 의한 농후계 아날라이저(「FPAR-1000」, 오츠카덴시가부시키가이샤 제조)를 이용하여 측정하는 방법 및 레이저 회절·산란식 입도 분포 측정 장치(장치명: 마이크로트랙 MT3000II, 마이크로트랙ㆍ벨가부시키가이샤 제조)를 이용하여 측정하는 방법 등을 들 수 있다.
본 발명의 입자는, 필요에 따라서 분산제, 첨가제 등의 기타 성분을 조합함으로써, 예컨대 의약 조성물, 기능성 식품 및 기능성 화장품 등에 이용할 수 있다. 또한, 입자는 각종 용도에 따라서 기능성 입자로 하여도 좋다. 기능성 미립자로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 즉시 방출성 입자, 서방성 입자, pH 의존 방출성 입자, pH 비의존 방출성 입자, 장용성 코팅 입자, 방출 제어 코팅 입자, 나노 결정 함유 입자 등을 들 수 있다.
- 의약 조성물 -
의약 조성물은, 본 발명의 입자를 포함하며, 필요에 따라서 제제용 등의 첨가 물질을 포함한다. 첨가 물질로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있다. 첨가 물질로서는, 예컨대 부형제, 교미제, 붕괴제, 유동화제, 흡착제, 활택제, 교취제, 계면활성제, 향료, 착색제, 항산화제, 은폐제, 정전기방지제, 습윤제 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
-- 부형제 --
부형제로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 젖당, 자당, 만니톨, 포도당, 과당, 맥아당, 에리트리톨, 말티톨, 크실리톨, 팔라티노오스, 트레할로오스, 소르비톨, 결정 셀룰로오스, 탈크, 무수규산, 무수인산칼슘, 침강 탄산칼슘, 규산칼슘 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
-- 교미제 --
교미제로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 L-멘톨, 백당, D-소르비톨, 크실리톨, 시트르산, 아스코르빈산, 타르타르산, 사과산, 아스파탐, 아세설팜칼륨, 토마틴, 사카린나트륨, 글리시리진이칼륨, 글루타민산나트륨, 5'-이노신산나트륨, 5'-구아닐산나트륨 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
-- 붕괴제 --
붕괴제로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카멜로오스, 카멜로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 히드록시프로필스타치, 옥수수전분 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
-- 유동화제 --
유동화제로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 경질 무수규산, 함수 이산화규소, 탈크 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
경질 무수규산으로서는 시판 제품을 이용할 수 있다. 경질 무수규산의 시판 제품으로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 아드솔리다 101(후로인토산교가부시키가이샤 제조: 평균 세공 직경: 21 nm) 등을 들 수 있다.
-- 흡착제 --
흡착제로서는 시판 제품을 이용할 수 있다. 흡착제의 시판 제품으로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 상품명: 카플렉스(성분명: 합성 실리카, DSL.재팬가부시키가이샤의 등록상표), 상품명: 아에로질(닛폰아에로질가부시키가이샤의 등록상표) 200(성분명: 친수성 흄드 실리카), 상품명: 사이리시아(성분명: 비정질 이산화규소, 후지실리시아가가쿠가부시키가이샤의 등록상표), 상품명: 알카막(성분명: 합성 히드로탈사이트, 교와가가쿠가부시키가이샤의 등록상표) 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
-- 활택제 --
활택제로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 자당지방산에스테르, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산, 폴리에틸렌글리콜, 탈크 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
-- 교취제 --
교취제로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 트레할로오스, 사과산, 말토오스, 글루콘산칼륨, 아니스 정유, 바닐라 정유, 카더멈 정유 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
-- 계면활성제 --
계면활성제로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 레시틴, 폴리솔베이트 80 등의 폴리솔베이트; 폴리옥시에틸렌·폴리옥시프로필렌 공중합체; 라우릴황산나트륨 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
-- 향료 --
향료로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 레몬유, 오렌지유, 박하유 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
-- 착색제 --
착색제로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 산화티탄, 식용황색5호, 식용청색2호, 삼이산화철, 황색 삼이산화철 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
-- 항산화제 --
항산화제로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 아스코르빈산나트륨, L-시스테인, 아황산나트륨, 비타민 E 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
-- 은폐제 --
은폐제로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 산화티탄 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
-- 정전기방지제 --
정전기방지제로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 탈크, 산화티탄 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
-- 습윤제 --
습윤제로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 폴리솔베이트 80, 라우릴황산나트륨, 자당지방산에스테르, 마크로골, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
의약 조성물의 제제로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 대장 딜리버리 제제, 리피드 마이크로스피어 제제, 드라이 에멀션 제제, 자기 유화형 제제, 드라이 시럽, 경비 투여용 분말 제제, 경폐 투여용 분말 제제(분말 흡입제), 왁스 매트릭스 제제, 하이드로겔 제제, 고분자 미셸 제제, 점막 부착형 제제, 위내 부유 제제, 리포좀 제제, 고체 분산체 제제 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다.
의약 조성물의 제형으로서는, 예컨대 정제, 캡슐제, 좌제, 다른 고형 제형 등; 비내용(鼻內用) 내지 폐 투여용 에어로졸 등; 주사용제, 눈 내용제, 귀 내용제, 경구 용제 등의 액제 등을 들 수 있다. 액제로서 조제되는 경우, 분말로서 제공되고, 사용 시에 물 등의 용매에 용해하여 용시(用時) 조제되어도 좋다.
의약 조성물의 투여 경로로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 경구 투여, 비강 투여, 직장 투여, 질 투여, 피하 투여, 정맥내 투여, 경폐 투여 등을 들 수 있다. 이들 중에서도 정맥내 투여, 경폐 투여가 바람직하다.
- 기능성 식품 -
기능성 식품은, 본 발명의 입자 및 식품을 포함하며, 필요에 따라서 기타 첨가 물질을 포함한다.
식품으로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 빙과, 면류, 과자류, 수산물, 수산·축산 가공식품, 유제품, 유지, 유지 가공식품, 조미료, 레토르파우치 식품, 건강식품, 영양보조식품 등을 들 수 있다.
- 기능성 화장품 -
기능성 화장품은, 본 발명의 입자 및 화장품을 포함하며, 필요에 따라서 기타 첨가 물질을 포함한다.
화장품으로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 스킨케어 화장품, 메이크업 화장품, 헤어케어 화장품, 보디케어 화장품, 프레이그런스 화장품 등을 들 수 있다.
(입자의 제조 방법 및 제조 장치)
본 발명의 입자 제조 방법은, 기재, 생리 활성 물질을 포함하는 지질 나노 입자 및 용매를 함유하는 현탁액(이하, 「입자 조성액」이라고 하는 경우가 있음)으로부터 용매를 제거함으로써 입자를 조립하는 조립·건조 공정을 갖고, 필요에 따라서 기타 공정을 갖는다.
지질 나노 입자를 제조하는 방법은 제조하는 지질 나노 입자의 종류에 따라서 다르다. 예컨대 지질 에멀션의 경우는, 혼합 유화나 익스트루젼법에 의해 제조할 수 있고, 고체 지질 나노 입자의 경우에는 용매 확산법 등에 의해서 제조할 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 입자 제조 장치는, 기재, 생리 활성 물질을 포함하는 지질 나노 입자 및 용매를 함유하는 현탁액을 액적으로서 토출하는 액적 토출 수단과, 액적으로부터 용매를 제거함으로써 입자를 조립하는 조립 수단을 갖고, 필요에 따라서, 기타 수단을 갖는다.
본원에 있어서 「제거」는, 액상으로부터 이 액상에 포함되어 있던 용매가 제거되는 것을 나타내지만, 액상에 포함되어 있던 용매가 전부 제거되는 경우에 한정되지 않고, 입자를 조립할 수 있으면, 액상에 포함되어 있던 용매가 잔류해 있어도 좋다. 또한, 본원에 있어서 「제거」는, 액상으로부터 이 액상에 포함되어 있던 용매가 제거되는 양태라면 특별히 한정되지 않고, 예컨대 액상을 다른 액상에 접촉시켜, 그 액상에 포함되어 있던 용매를 상기 다른 액상 내에 확산시키는 것(이후, 「액중(液中) 건조」라고도 칭함), 기체 중 또는 진공 중에 있어서, 액상으로부터 그 액상에 포함되어 있던 용매를 기화시키는 것(이후, 「기중(氣中) 건조」라고도 칭함) 등을 들 수 있다.
이하, 입자의 제조 방법 및 제조 장치를 더욱 구체적으로 설명하지만, 입자의 제조 방법 및 제조 장치는 이하의 실시형태에 한정되지 않는다.
실시형태(기중 건조)로서의 입자 제조 방법은, 기재, 생리 활성을 갖는 생리 활성 물질을 포함하는 지질 나노 입자 및 용매를 함유하는 액적을 기체 매체 내에 토출하는 액적 토출 공정과, 액적으로부터 용매를 기화시켜 액적에 포함되어 있던 용매를 제거함으로써 입자를 조립하는 조립·건조 공정을 갖고, 필요에 따라서 기타 공정을 갖는다.
실시형태와 같이, 기체 매체 내에서 입자를 조립하는 건식 조립 방법으로서는 복수의 방법이 종래부터 알려져 있다.
예컨대 입자 재료를 용융 혼련하여 균일하게 분산시킨 용융 혼련물을 냉각한 후, 분쇄기를 이용하여 분쇄하여, 작은 입경으로 된 분쇄 입자를 얻는 방법이나, 입자 재료를 함유하는 액체를 동결 건조시킨 후, 분쇄기를 이용하여 분쇄하여, 작은 입경으로 된 분쇄 입자를 얻는 방법 등의 기중 분쇄법을 들 수 있다.
또한, 입자 재료를 함유하는 액체를 기체 매체 내에 분무하여 건조시켜, 작은 입경으로 된 분무 입자를 얻는 방법 등의 분무 건조법(스프레이 드라이법)을 들 수 있다. 또한, 분무하는 방법으로서는, 액체를 가압하여 노즐로부터 분사하는 가압 노즐식, 고속 회전하는 디스크에 액체를 보내, 원심력으로 분산하게 하는 디스크식 등이 있다.
이들 중에서, 지질 나노 입자를 포함하는 입자를 효율적으로 제조하기 위해서는 분무 건조법이 바람직하다. 분무 건조법을 적용함으로써, 건조와 입자화 프로세스를 동시에 실시할 수 있게 된다. 분무 건조법이라면, 분무하는 방법에 관해서는 특별히 한정되지 않지만, 입자의 균일성과 지질 나노 입자 및 생리 활성 물질에 대한 외부 응력과 열에너지를 고려한 경우, 후술하는 피에조를 구동력으로 한 진동에 의한 토출 방법이 특히 바람직하다.
- 액적 토출 공정 -
실시형태에 있어서의 액적 토출 공정은, 기재, 생리 활성을 갖는 생리 활성 물질을 포함하는 지질 나노 입자 및 용매를 함유하는 액적을 기체 매체 내에 토출하는 공정이다.
실시형태에 있어서의 액적 토출 공정의 일례로서, 진동에 의해, 기재, 생리 활성 물질을 포함하는 지질 나노 입자 및 용매를 함유하는 액체(현탁액)를 액적으로서 토출하는 방법에 관해서 다시금 설명한다. 액적을 토출하는 방법으로서는, 특별히 제한 없이 사용할 수 있으며, 예컨대 아토마이저, 스프레이 노즐, 피에조 등을 구동력으로 한 진동에 의한 토출 방법 등을 들 수 있다. 이 중에서도 특히 피에조를 구동력으로 한 진동에 의한 토출 방법을 사용함으로써, 입자경이 균일한 입자를 얻을 수 있기 때문에 바람직하다. 부여한 진동에 의해 토출하는 방법으로서는, 특별히 제한되지 않지만, 예컨대 이하의 방법을 들 수 있다. 이하 각각의 수단에 관해서 설명한다.
(a) 진동을 이용하여 액체 수용부의 용적을 변화시키는 용적 변화 수단을 이용한 방법
(b) 액체 수용부에 진동을 가하면서 액체 수용부에 형성한 복수의 토출 구멍으로부터 액체를 방출하여, 액체를 기둥 모양에서 협착 상태를 거쳐 액적화시키는 협착 발생 수단을 이용한 방법
(c) 노즐이 형성된 박막을 진동시키는 노즐 진동 수단을 이용한 방법
용적 변화 수단으로서는, 액체 수용부의 용적을 변화시킬 수 있으면 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 전압을 가하면 신축하는 압전 소자(「피에조 소자」라고 부르는 경우도 있음) 등을 들 수 있다.
협착 발생 수단으로서는 예컨대 일본 특허공개 2007-199463호 공보에 기재된 기술을 이용한 수단 등을 들 수 있다. 일본 특허공개 2007-199463호 공보에서는, 액체 수용부의 일부에 접하는 압전 소자를 이용한 진동 수단에 의해 액체 수용부에 진동을 가하면서, 액체 수용부에 형성한 복수의 노즐 구멍으로부터 액체를 방출하고, 액체를 기둥 모양에서 협착 상태를 거쳐 액적화하는 수단이 기재되어 있다.
노즐 진동 수단으로서는 예컨대 일본 특허공개 2008-292976호 공보에 기재된 기술을 이용한 수단 등을 들 수 있다. 일본 특허공개 2008-292976호 공보에서는, 액체 수용부에 형성한 복수의 노즐이 형성된 박막과, 이 박막의 변형 가능한 영역 안의 주위에 배치되어 박막을 진동시키는 압전 소자를 이용하여, 복수의 노즐 구멍으로부터 액체를 방출하여 액적화하는 수단이 기재되어 있다.
진동을 발생시키는 수단으로서는 압전 소자를 이용하는 것이 일반적이다. 압전 소자로서는, 특별히 제한은 없고, 형상, 크기 및 재질을 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 종래의 잉크젯 토출 방식에 이용되고 있는 압전 소자를 적합하게 사용할 수 있다.
압전 소자의 형상 및 크기로서는, 특별히 제한은 없고, 토출 구멍 형상 등에 맞춰 적절하게 선택할 수 있다.
압전 소자의 재질로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 티탄산지르콘산연(PZT) 등의 압전 세라믹스, 폴리불화비닐리덴(PVDF) 등의 압전 폴리머, 수정, LiNbO3, LiTaO3, KNbO3 등의 단결정 등을 들 수 있다.
토출 구멍으로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 노즐 플레이트 등에 형성된 개구부 등을 들 수 있다.
토출 구멍의 단면 형상 및 크기에 관해서는 적절하게 선택할 수 있다. 토출 구멍의 단면 형상으로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 (1): 내부(액체 수용부 측)에서 외부(액체가 토출되는 측)로 향하여 개구 직경이 작아지는 테이퍼 형상, (2): 내부(액체 수용부 측)에서 외부(액체가 토출되는 측)로 향하여 라운드 형상을 가지면서 개구 직경이 좁아지는 형상, (3): 내부(액체 수용부 측)에서 외부(액체가 토출되는 측)로 향하여 일정한 노즐 각도를 가지고서 개구 직경이 좁아지는 형상, (4): (1)의 형상 및 (2)의 형상의 조합 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 토출 구멍에 있어서 액에 걸리는 압력이 최대가 된다는 점에서, (3)의 형상이 바람직하다.
(3)의 형상에 있어서의 노즐 각도로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있지만, 60° 이상 90° 이하가 바람직하다. 노즐 각도가 60° 이상 90° 이하이면 액적 토출을 안정화할 수 있다.
토출 구멍 크기로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 직경이 1,000 ㎛ 미만인 것이 바람직하며, 1.0 ㎛ 이상 1,000 ㎛ 미만인 것이 보다 바람직하고, 1.0 ㎛ 이상 500 ㎛ 이하인 것이 더욱 바람직하고, 1.0 ㎛ 이상 50 ㎛ 이하인 것이 특히 바람직하다. 또한, 토출 구멍의 형상이 진원이 아닌 경우는, 토출 구멍의 면적과 동등한 면적을 갖는 진원에 있어서의 직경을 채용한다.
입자 조성액은, 기재, 생리 활성을 갖는 생리 활성 물질을 포함하는 지질 나노 입자, 용매를 함유하지만, 상기 액체(현탁액)에 함유되는 기재 및 생리 활성 물질을 포함하는 지질 나노 입자는, 입자에 함유되는 기재, 지질 및 생리 활성 물질과 같은 각종 재료를 사용할 수 있기 때문에 설명을 생략하고, 용매에 관해서만 설명한다.
-- 용매 --
용매는 기재를 용해시키는 액체이다. 용매로서는, 예컨대 물, 지방족 할로겐화탄화수소류(예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등), 알코올류(예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 케톤류(예컨대 아세톤, 메틸에틸케톤 등), 에테르류(예컨대 디에틸에테르, 디부틸에테르, 1,4-디옥산 등), 지방족 탄화수소류(예컨대 n-헥산, 시클로헥산, n-헵탄 등), 방향족 탄화수소류(예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 유기산류(예컨대 아세트산, 프로피온산 등), 에스테르류(예컨대 아세트산에틸 등), 아미드류(예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등) 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 2종 이상을 병용하여도 좋다. 이들 중에서도, 안정적인 지질 나노 입자 현탁액을 얻기 위해서는 물을 사용하는 것이 바람직하다.
용매 함유량으로서는, 입자 조성액의 질량에 대하여 70 질량% 이상 99.5 질량% 이하가 바람직하고, 90 질량% 이상 99 질량% 이하가 보다 바람직하다. 함유량이 70 질량% 이상 99.5 질량% 이하이면, 입자 재료의 용해성 및 액체 점도의 점에서 생산 안정성이 향상된다.
입자 조성액의 점도로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있지만, 0.5 mPa·s 이상 15.0 mPa·s 이하가 바람직하고, 0.5 mPa·s 이상 10.0 mPa·s 이하가 보다 바람직하다. 또한, 점도는 예컨대 점탄성 측정 장치(장치명: MCR 레오미터, Anton Paar사 제조)를 이용하여, 25℃, 시어 레이트 10 s-1의 조건에 의해 측정할 수 있다. 액체의 점도가 0.5 mPa·s 이상 15.0 mPa·s 이하임으로써, 액적을 토출하는 상기 수단에 있어서 적합한 토출을 행할 수 있기 때문에 바람직하다.
입자 조성액의 표면장력으로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있지만, 10 mN/m 이상 60 mN/m 이하가 바람직하고, 20 mN/m 이상 50 mN/m 이하가 보다 바람직하다. 또한, 표면장력은, 예컨대 핸디 표면장력계(장치명: PocketDyne, KRUSS사 제조)를 이용하여, 최대 포압법(泡壓法)에 의해 25℃, 라이프 타임 1,000 ms의 조건에 의해 측정할 수 있다. 액체의 표면장력이 0.5 mPa·s 이상 15.0 mPa·s 이하임으로써, 액적을 토출하는 상기 수단에 있어서 적합한 토출을 행할 수 있기 때문에 바람직하다.
- 조립·건조 공정 -
실시형태에 있어서의 조립·건조 공정은, 액적으로부터 용매를 기화시켜 액적에 포함되어 있던 용매를 제거함으로써 입자를 조립하는 공정이다. 또한, 조립·건조 공정은, 기체 매체 내에서 이루어지며, 구체적으로는 액적 토출 공정에서 기체 매체 내에 토출된 액적이 기체 매체 안을 비행하고 있을 때에 이루어지는 것이 바람직하다. 본 공정에 의해 조립됨으로써, 입자의 형태를 고체 분산체로 할 수 있고, 구체적으로는 기재 내에 생리 활성 물질을 포함하는 지질 나노 입자가 분산된 형태의 입자를 제조할 수 있다.
본 방법에 의해 제조되는 입자는, 종래의 분무 건조법과 달리, 가열이나 냉각을 동반하는 건조를 필요로 하지 않기 때문에, 특히 가열 또는 냉각에 의해 생리 활성이 변화되기 쉬운 생리 활성 물질을 함유하는 입자의 형성에 유리하다. 또한, 대략 균일한 크기인 액적을, 액적이 합착(coalesce)하지 않게 제어하면서 토출하고, 이러한 액적으로부터 용매를 기화시킴으로써 조립할 수 있기 때문에, 도 6에 도시하는 것과 같이, 균일한 크기의 입자를 대량으로 제조할 수 있고, 따라서 입도 분포를 좁힐 수 있다.
도 6은 실시형태에 있어서의 조립·건조 공정에 의해 제조된 입자의 입도 분포의 일례를 도시하는 도면이다. 도 6에 의하면, 입도 분포가 좁은 피크가 하나만 나타나고, 조대 입자를 나타내는 피크도 나타나지 않는다. 또한, 액적을 형성하는 토출 수단의 토출 구멍의 크기 등을 적절하게 조정함으로써 입자의 입경을 조정할 수도 있다. 또한, 입자를 작은 입경으로 하는 수단으로서, 큰 외부 응력이 생기는 분쇄 장치나 높은 전단력이 걸리는 분무 장치를 이용하지 않고, 대신에 진동 등에 의해 액적을 형성하는 토출 수단 등을 이용함으로써, 입자의 재료로서, 외부 응력에 의해 생리 활성이 변화되는 성질을 갖는 생리 활성 물질이 포함되는 경우라도, 상기 생리 활성 물질의 생리 활성이 변화되는 것이 억제되어, 결과적으로 생리 활성량의 저하를 억제할 수 있다.
또한, 본 공정에서는, 조립할 때에, 물 등의 용매와의 접촉이 필요하지 않기 때문에, 입자 제조 공정을 거쳐 입자 내에 유지되는 생리 활성 물질의 비율(생리 활성 물질 유지율)이 높은 입자를 제조할 수 있다. 본 공정에 의해, 다른 방법과 비교하여 입자의 생리 활성률을 높일 수 있으며, 예컨대 생리 활성률을 50% 이상으로 할 수 있다.
또한, 조립·건조 공정에서는, 액적을 반송 기류 내에 토출함으로써 액적으로부터 용매를 기화시켜 입자를 조립하여도 좋다. 반송 기류를 이용하여 액적으로부터 용매를 기화시키는 방법으로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 반송 기류의 반송 방향을, 액적을 토출하는 방향에 대하여 대략 수직 방향으로 하는 방법 등이 바람직하다. 또한, 반송 기류는 온도, 증기압, 기체의 종류 등을 적절하게 조정하는 것이 바람직하다. 또한, 반송 기류의 온도를 조정하기 위해서 가열 수단을 설치하여도 좋지만, 상기한 것과 같이, 조립 공정에서는 액적끼리의 합착이 억제된 토출이 이루어진다. 그 때문에, 가열 수단에 의한 가열 정도를 억제할 수 있으며, 구체적으로는 생리 활성 물질의 생리 활성이 변화하지 않을 정도의 가열로 할 수 있다.
또한, 포집된 입자가 고체 상태를 유지하고 있으면, 용매가 완전히 기화하지 않더라도 좋으며, 회수 후에 다른 공정에서 건조 공정을 추가로 두어도 좋다. 또한, 온도 변화나 화학 변화 등의 적용에 의해 액적으로부터 용매를 기화시키는 방법을 이용하여도 좋다.
- 기타 공정 -
기타 공정으로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 입자 포집 공정 등을 들 수 있다.
입자 포집 공정은, 제조한 입자를 포집하는 공정이며, 입자 포집 수단에 의해 적합하게 실시할 수 있다. 입자 포집 수단으로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 사이클론 포집, 백 필터 등을 들 수 있다.
실시형태(기중 건조)로서의 입자 제조 장치는, 기재, 생리 활성을 갖는 생리 활성 물질을 포함하는 지질 나노 입자 및 용매를 함유하는 액적을 기체 내에 토출하는 액적 토출 수단과, 액적으로부터 용매를 기화시켜 액적에 포함되어 있던 용매를 제거함으로써 입자를 조립하는 조립 수단을 갖고, 필요에 따라서 기타 수단을 갖는다.
- 액체 수용 용기 -
액체 수용 용기는, 기재, 생리 활성 물질을 포함하는 지질 나노 입자 및 용매를 함유하는 액체를 수용한 용기이다.
액체 수용 용기는, 가요성이 있더라도 좋고, 가요성이 없더라도 좋다. 액체 수용 용기의 재질은, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 수지제라도 좋고, 금속제라도 좋다. 액체 수용 용기의 구조로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 밀폐 구조라도 좋고, 밀폐 구조가 아니라도 좋다.
- 액적 토출 수단 -
액적 토출 수단은, 기재, 생리 활성 물질을 포함하는 지질 나노 입자 및 용매를 함유하는 액체(현탁액)를 기체 매체 내에 토출하여 액적을 형성하는 수단이다. 이러한 액적 형성 수단은, 상기 실시형태로서의 입자 제조 장치에 이용되는 액적 토출 수단 부분에서 상세히 설명한 것과 같다. 바람직한 양태에 있어서, 액적 토출 수단은 진동에 의해 입자 조성액을 토출하여 액적을 형성하는 것이다.
액적 토출 수단은 액체 수용 용기와 접속되어 있다. 액적 토출 수단과 액체 수용 용기를 접속하는 수단으로서는, 액체 수용 용기로부터 액적 토출 수단에 액체를 공급할 수 있는 한, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 관(파이프, 튜브 등) 등을 들 수 있다.
액적 토출 수단은, 바람직하게는 액체에 진동을 부여함으로써 액적을 토출시키는 진동 부여 부재를 갖는다. 진동으로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 예컨대 주파수로서는 1 kHz 이상이 바람직하고, 150 kHz 이상이 보다 바람직하고, 300 kHz 이상 500 kHz 이하가 더욱 바람직하다. 진동이 1 kHz 이상이면 토출 구멍으로부터 분사된 액주을 재현성 좋게 액적화할 수 있고, 150 kHz 이상이면 생산 효율을 향상시킬 수 있다.
진동 부여 부재를 갖는 액적 토출 수단으로서는 예컨대 잉크젯 노즐 등을 들 수 있다. 잉크젯 노즐의 토출 기구로서는, 예컨대 액주 공명법, 막 진동법, 액 진동법, 레일리 분열법(分裂法) 등을 이용할 수 있다.
- 조립 수단 -
조립 수단은, 액적으로부터 용매를 기화시켜 액적에 포함되어 있던 용매를 제거함으로써 입자를 조립하는 수단이다. 조립 수단으로서는, 예컨대 액적으로부터 용매를 기화시키기 위한 공간을 형성하는 부재 등을 들 수 있다. 조립 수단은 반송 기류를 형성하는 반송 기류 형성 수단을 갖고 있는 것이 바람직하다.
이어서, 실시형태의 구체적 양태에 관해서, 액적 토출 수단으로서 액주 공명 액적 토출 수단을 이용한 양태에 기초하여 설명한다. 또한, 액적 토출 수단으로서는, 액주 공명 액적 토출 수단에 한하지 않고, 다른 액적 토출 수단(예컨대 막 진동법을 이용한 토출 수단, 레일리 분열법을 이용한 토출 수단, 액 진동법을 이용한 토출 수단 등)을 이용하여도 좋은 것은, 당업자라면 당연히 이해하는 것이다.
우선, 입자 제조 장치를 구성하는 한 수단인 액주 공명 액적 토출 수단에 관해서 구체적으로 설명한다.
도 1은 액주 공명 액적 토출 수단의 일례를 도시하는 개략 단면도이다. 액주 공명 액적 토출 수단(11)은 액 공통 공급로(17) 및 액주 공명 액실(18)을 갖는다. 액주 공명 액실(18)은, 길이 방향 양단의 벽면 중 한쪽의 벽면에 마련된 액 공통 공급로(17)와 연통되어 있다. 또한, 액주 공명 액실(18)은, 양단의 벽면과 연결하는 벽면 중 하나의 벽면에 액적(21)을 토출하는 토출 구멍(19)과, 토출 구멍(19)과 대향하는 벽면에 설치되며 또한 액주 공명 정재파를 형성하기 위해서 고주파 진동을 발생하는 진동 발생 수단(20)을 갖는다. 또한, 진동 발생 수단(20)에는 고주파 전원이 접속되어 있다. 또한, 액주 공명 토출 수단(11)으로부터 토출된 액적(21)을 반송하는 기류를 공급하는 기류 통로가 설치되어 있어도 좋다.
기재, 생리 활성 물질을 포함하는 지질 나노 입자 및 용매를 함유하는 액체(현탁액)(14)는, 액 순환 펌프에 의해 액 공급관을 지나 액주 공명 액적 토출 수단(11)의 액 공통 공급로(17) 안으로 유입되어, 액주 공명 액실(18)에 공급된다. 그리고, 액체(14)가 충전되어 있는 액주 공명 액실(18) 내에는, 진동 발생 수단(20)에 의해서 발생하는 액주 공명 정재파에 의해 압력 분포가 형성된다. 그리고, 액주 공명 정재파에 있어서 진폭이 큰 부분이며 압력 변동이 큰, 정재파의 배(antinode)가 되는 영역에 배치되어 있는 토출 구멍(19)으로부터 액적(21)이 토출된다. 이 액주 공명에 의한 정재파의 배가 되는 영역은, 정재파의 마디(node) 이외의 영역이며, 정재파의 압력 변동이 액을 토출하기에 충분한 크기의 진폭을 갖는 영역이 바람직하고, 압력 정재파의 진폭이 극대가 되는 위치(속도 정재파로서의 마디)로부터 극소가 되는 위치로 향하여 ±1/4 파장의 영역이 보다 바람직하다.
정재파의 배가 되는 영역이면, 토출 구멍이 복수로 개구되어 있더라도, 각각으로부터 거의 균일한 액적을 형성할 수 있고, 나아가서는 효율적으로 액적의 토출을 행할 수 있어, 토출 구멍 막힘도 생기기 어렵게 된다. 또한, 액 공통 공급로(17)를 통과한 액체(14)는 액 복귀관에 의해 순환된다. 액적(21)의 토출에 의해서 액주 공명 액실(18) 내의 액체(14)의 양이 감소하면 액주 공명 액실(18) 내의 액주 공명 정재파의 작용에 의한 흡인력이 작용하여, 액 공통 공급로(17)로부터 공급되는 액체(14)의 유량이 증가한다. 그리고, 액주 공명 액실(18) 내에 액체(14)가 보충된다. 그리고, 액주 공명 액실(18) 내에 액체(14)가 보충되면, 액 공통 공급로(17)를 통과하는 액체(14)의 유량이 원래로 되돌아간다.
액주 공명 액적 토출 수단(11)에 있어서의 액주 공명 액실(18)은, 금속, 세라믹스, 실리콘 등의 구동 주파수에 있어서 액체의 공명 주파수에 영향을 주지 않을 정도의 높은 강성을 갖는 재질에 의해 형성되는 프레임이 각각 접합되어 형성되어 있다. 또한, 도 1에 도시하는 것과 같이, 액주 공명 액실(18)의 길이 방향 양단의 벽면 사이의 길이(L)는 액주 공명 원리에 기초하여 결정된다. 더욱이, 액주 공명 액실(18)은, 생산성을 비약적으로 향상시키기 위해서 하나의 액적 형성 유닛에 대하여 복수 배치되어 있는 것이 바람직하다. 액주 공명 액실(18)의 수는, 특별히 제한은 없고, 1개 이상 2,000개 이하가 바람직하다. 또한, 액주 공명 액실마다, 액 공급을 위한 유로가 액 공통 공급로(17)로부터 연통 접속되어 있고, 액 공통 공급로(17)는 복수의 액주 공명 액실(18)과 연통되어 있다.
또한, 액주 공명 액적 토출 수단(11)에 있어서의 진동 발생 수단(20)은, 소정 주파수로 구동할 수 있는 것이라면 특별히 제한은 없지만, 압전체를 탄성판(9)에 맞붙인 형태가 바람직하다.
더욱이, 토출 구멍(19)의 개구를 다수 형성할 수 있고, 생산 효율이 높아진다는 점에서, 토출 구멍(19)을 액주 공명 액실(18) 내의 폭 방향으로 형성하는 구성을 채용하는 것이 바람직하다. 또한, 토출 구멍(19)의 개구 배치에 따라서 액주 공명 주파수가 변동되기 때문에, 액주 공명 주파수는 액적의 토출을 확인하여 적절하게 결정하는 것이 바람직하다.
이어서, 실시형태의 구체예에 관해서 도 2∼4를 이용하여 설명한다. 도 2는 입자 제조 장치의 일례를 도시하는 개략도이다. 도 3은 입자 제조 장치에 이용되는 액적 토출 수단의 일례를 도시하는 개략 단면도이다. 도 4는 입자 제조 장치에 이용되는 액적 토출 수단의 다른 일례를 도시하는 개략 단면도이다.
도 2에 도시하는 입자 제조 장치(300)는, 액적 토출 수단(302), 건조 포집 유닛(360), 반송 기류 배출구(365) 및 입자 저류부(363)를 갖는다. 액적 토출 수단(302)에는, 액체(314)를 수용하는 액체 수용기(313)와, 액체 수용기(313)에 수용되어 있는 액체(314)를, 액 공급관(316)을 통해서 액적 토출 수단(302)에 공급하고, 또한 액 복귀관(322)을 지나 액체 수용기(313)로 되돌리기 위해서 액 공급관(316) 안의 액체(314)를 압송하는 액 순환 펌프(315)가 연결되어 있어, 수시로 액체(314)를 액적 토출 수단(302)에 공급할 수 있다.
액 공급관(316)에는 P1, 건조 포집 유닛에는 P2의 압력 측정기가 설치되어 있고, 액적 토출 수단(302)으로의 송액 압력 및 건조 포집 유닛 내부의 압력은 압력계(P1, P2)에 의해서 관리된다. 이때, P1의 압력 측정치가 P2의 압력 측정치보다도 큰 경우에는, 액체(314)가 토출 구멍으로부터 스며나올 우려가 있고, P1의 압력 측정치가 P2의 압력 측정치보다도 작은 경우에는, 액적 토출 수단(302)에 기체가 들어가, 토출이 정지할 우려가 있기 때문에, P1의 압력 측정치와 P2의 압력 측정치가 거의 동일한 것이 바람직하다.
챔버(361) 내에서는, 반송 기류 도입구(364)로부터 만들어지는 하강 기류(반송 기류)(301)가 형성되어 있다. 액적 토출 수단(302)으로부터 토출된 액적(321)은, 중력에 의해서뿐만 아니라, 반송 기류(301)에 의해서도 아래쪽으로 향해서 반송되어, 반송 기류 배출구(365)를 지나, 입자 포집 수단(362)에 의해 포집되고, 입자 저류부(363)에 저류된다.
또한, 액적 토출 공정에 있어서, 토출한 액적끼리 건조 전에 접촉하면, 액적끼리 합착하는 경우가 있다. 입도 분포가 좁은 입자를 얻기 위해서는, 토출한 액적끼리의 거리가 유지되고 있는 것이 바람직하다. 그러나, 토출된 액적은 일정한 초속도(initial velocity)를 가지고 있지만, 공기 저항에 의해 결국에는 속도를 잃게 된다. 속도를 잃은 액적에 대하여, 뒤에서 토출된 액적이 따라 붙은 경우로서, 액적의 건조가 불충분할 때, 액적끼리 합착할 수 있다. 합착을 막기 위해서는 액적의 속도 저하를 억제하여, 액적끼리 접촉시키지 않도록 반송 기류(301)에 의해서 합착을 억제하면서, 액적을 건조시키면서 반송하는 것이 바람직하다. 그 때문에, 반송 기류(301)는, 액적 토출 수단(302) 근방에 있어서 액적 토출 방향과 동일 방향으로 배치하는 것이 바람직하다. 또한, 액적끼리 접촉하는 경우라도, 접촉 시까지 충분히 건조되어 있으면 합착하지 않기 때문에, 그와 같은 경우는 반송 기류(301)를 이용하지 않아도 좋다.
도 3은 도 2에 있어서의 입자 제조 장치의 액적 토출 수단의 일례를 도시하는 확대도이다. 도 3에 도시하는 것과 같이, 액적 토출 수단(302)은 용적 변화 수단(320), 탄성판(309) 및 액체 수용부(319)를 갖는다. 액적 토출 수단(302)은, 용적 변화 수단(320)에 전압이 인가되면 변형되어, 액체 수용부(319)의 용적을 감소시키기 때문에, 액체 수용부(319)에 저류해 있는 액체를 토출 구멍으로부터 액적(321)으로서 토출한다.
도 4는 입자 제조 장치의 액적 토출 수단의 다른 양태를 도시하는 도면이다. 도 4에 도시하는 것과 같이, 기류 통로(312)에 있어서, 반송 기류(301)는 토출 방향에 대하여 대략 수직 방향이라도 좋다. 또한, 반송 기류(301)는, 각도를 가지고 있어도 좋고, 액적 토출 수단(302)으로부터 액적이 멀어지는 각도를 가지고 있는 것이 바람직하다. 도 4와 같이, 용적 변화 수단(320)에 의해 탄성판(309)을 통해 액체 수용부(319)의 용적을 변화시켜, 액적(321)을 토출하고, 토출한 액적(321)에 대하여 대략 수직 방향으로부터 합착 방지의 반송 기류(301)를 부여하는 경우는, 토출 구멍으로부터 합착 방지의 반송 기류(301)에 의해서 액적(321)이 반송되었을 때에 액적이 지나는 궤적이 겹치지 않도록 토출 구멍을 배치하는 것이 바람직하다. 또한, 반송 기류(301)에 의해서 합착을 막은 후에, 별도의 기류에 의해서 입자 포집 수단까지 입자를 나르더라도 좋다.
반송 기류의 속도는 액적 토출 속도와 동일하거나 그 이상인 것이 바람직하다. 액적 토출 속도보다 반송 기류의 속도가 빠르면 액적끼리의 합착을 억제할 수 있다. 또한, 반송 기류에는, 액적의 건조를 촉진시키는 화학 물질을 혼입하여도 좋다. 반송 기류의 상태는 한정되지 않으며, 층류나 선회류나 난류라도 좋다. 반송 기류를 구성하는 기체의 종류는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적절하게 선택할 수 있으며, 공기를 이용하여도, 질소 등의 불연성 기체를 이용하여도 좋다. 또한, 반송 기류의 온도는 적절하게 조정 가능하지만, 기류의 온도에 의해, 액적에 포함되는 생리 활성 물질의 생리 활성이 변화하지 않는 온도이다.
도 2에 도시된 입자 포집 수단(362)에 의해서 얻어진 입자에 포함되는 잔류 용매량이 많은 경우는, 이것을 저감하기 위해서, 필요에 따라서 이차 건조를 행하는 것이 바람직하다. 이차 건조로서는, 유동층(fluidized bed) 건조나 진공 건조와 같은 일반적인 공지된 건조 수단을 이용할 수 있다.
실시예
이하, 입자의 제조예를 설명하지만, 본 발명은 이들 제조법에 하등 한정되지 않는다.
[제조예 1]
(생리 활성 물질을 포함하는 지질 나노 입자 현탁액의 조제)
《에탄올 용액의 조제》
용매 1로서 에탄올 100 질량부에 대하여, 생리 활성 물질로서 시클로스포린 A(도쿄가세이고교 제조) 0.8 질량부, 지질로서 스테아르산(도쿄가세이고교 제조) 0.3 질량부를 가하고, 30분간 볼텍스로 교반하여, 에탄올 용액을 얻었다.
《수용액의 조제》
용매 2로서 물 2400 질량부에 대하여, 첨가제로서 대두 레시틴 0.03 질량부(도쿄가세이고교 제조), 기재로서 만니톨 78 질량부(도쿄가세이고교 제조)를 가하고, 스터러를 이용하여 600 rpm으로 1시간 교반하여, 수용액을 얻었다.
《지질 나노 입자의 조제》
상기 수용액을 600 rpm으로 교반하면서 상기 에탄올 용액을 스포이드에 의해서 수용액 내에 적하함으로써, 시클로스포린 A를 포함하는 지질 나노 입자의 현탁액(이하, 「제조예 1의 현탁액」이라고 함)을 얻었다.
《지질 나노 입자의 입자경 측정》
제조예 1의 현탁액 내의 지질 나노 입자의 입자경을 FPAR-1000(오츠카덴시가부시키가이샤 제조)을 이용하여 측정했다. 얻어진 지질 나노 입자의 평균 입자경은 190 nm였다.
[제조예 2]
(생리 활성 물질을 포함하는 지질 나노 입자 현탁액의 조제)
제조예 1에서의 수용액 조제 공정에 있어서, 대두 레시틴을 첨가하지 않은 것 이외에는 제조예 1과 같은 식으로 하여 제조예 2의 현탁액을 조제했다.
[제조예 3]
제조예 1에서의 수용액 조제 공정에 있어서, 만니톨을 첨가하지 않은 것 이외에는 제조예 1과 같은 식으로 하여 제조예 3의 현탁액을 조제했다.
[실시예 1]
(지질 나노 입자 함유 마이크로 입자의 조제)
《실시예 1에 따른 입자의 제조(액주 공명법)》
제조예 1의 현탁액을, 도 1에 도시하는 액주 공명 액적 토출 수단에 있어서, 토출구의 개구수를 액주 공명실 하나 당 1개로 한 액적 토출 수단을 이용하여, 토출구로부터 토출하여 액적화하고, 도 2에 도시하는 입자 제조 장치를 사용하여 액적으로부터 용매를 제거함으로써 실시예 1의 입자를 얻었다. 입자의 제조조건은 이하와 같았다.
- 입자 제조 조건 -
토출구의 형상: 진원
토출구의 직경: 8 ㎛
건조 기류의 양: 건조 질소 50 L/분
건조 기류 온도: 50℃
(입자의 평가)
《마이크로 입자의 입자경 측정》
실시예 1에 따른 입자의 입경 분포를 마이크로트랙 MT3000II(마이크로트랙벨가부시키가이샤 제조)를 이용하여 측정했다. 결과를 하기 표 2에 나타낸다.
《유동성 확인》
실시예 1에 따른 입자의 유동성을 간이하게 평가하기 위해서, 실시예 1의 입자 1 g을 30 mm 유리제 깔대기(아즈원 제조)에 도입하고, 깔대기로부터 다 흘러 나올 때까지의 시간을 평가했다. 판정 기준을 이하의 같이 했다. 또한, 판정 기준 A 및 B의 입자는 실용상의 핸들링에 있어서 문제점이 생기지 않는 유동성을 갖는다. 결과를 표 1에 나타낸다.
- 판정 기준 -
A: 15초 미만
B: 15초 이상∼30초 미만
C: 30초 이상
[실시예 2]
(지질 나노 입자 함유 마이크로 입자의 조제)
《실시예 2에 따른 입자의 제조(4 유체 스프레이 노즐)》
제조예 2의 현탁액을 분무 건조 수단(4 유체 노즐, 후지사키덴키 제조)를 이용하여 토출하여, 실시예 2의 입자를 얻었다. 입자의 제조 조건은 이하와 같았다. 이어서, 실시예 2의 입자를 실시예 1의 입자와 같은 식으로 평가했다. 실시예 2에 따른 입자의 조성 및 평가 결과를 하기 표 2에 나타낸다.
- 입자 제조 조건 -
노즐에 대한 제조예 2의 현탁액의 이송량: 10 mL/분
오리피스압: 1.3 kPa
건조 기류의 양: 건조 질소: 30 L/분
건조 기류 온도: 65℃
[실시예 3]
(지질 나노 입자 함유 마이크로 입자의 조제)
《실시예 3에 따른 입자의 제조(레일리 분열)》
제조예 1의 현탁액을, 레일리 분열 액적 토출 수단을 이용하여 토출하여, 실시예 3의 입자를 얻었다. 입자의 제조 조건은 이하와 같았다. 이어서, 실시예 3의 입자를 실시예 1의 입자와 같은 식으로 평가했다. 실시예 3에 따른 입자의 조성 및 평가 결과를 하기 표 2에 나타낸다.
- 입자 제조 조건 -
토출구의 형상: 진원
토출구의 직경: 20 ㎛
처방액 압출 압력: 0.20 MPa
가진 주파수: 70 kHz
가진 전압: 5 V
[비교예 1]
(지질 나노 입자 건조체의 조제)
제조예 3의 현탁액을, 하기 표 1의 조건으로 동결 건조하여, 비교예 1의 지질 나노 입자 건조체(입자)를 얻었다. 이어서, 비교예 1의 입자를 실시예 1의 입자와 같은 식으로 평가했다. 비교예 1의 입자 조성 및 평가 결과를 하기 표 2에 나타낸다.
표 2에서, 「체적 평균 직경」은 「체적 평균 입경」과 동의이고, 「SPAN FACTOR」는 「Relative Span Factor(R.S.F)」와 동의이다.
[시험예 1]
(지질 나노 입자 재분산성의 확인)
마이크로 입자 내의 지질 나노 입자의 재분산성을 평가했다. 구체적으로는 조제한 실시예 1의 입자를 재차 물에 분산하고, 지질 나노 입자의 입자경을 측정했다. 측정에는 FPAR-1000(오츠카덴시가부시키가이샤 제조)를 이용했다. 그 결과, 나노 입자경은 160 nm로, 제조예 1의 현탁액 측정 결과와 동등한 결과였다.
[시험예 2]
(용출 시험)
실시예 1의 지질 나노 입자 함유 마이크로 입자의 용출 시험을 실시하여, 약물 용출 거동을 평가했다. 용출 시험의 시험액으로서, 폐 내 환경 모방액(Simulated lung fluid: SLF)을 이용했다. SLF는, 염화마그네슘 0.169 g, 염화나트륨 5.016 g, 염화칼륨 0.249 g, 무수황산나트륨 0.059 g, 염화칼슘이수화물 0.306 g, 아세트산나트륨삼수화물 0.794 g, 탄산수소나트륨 2.170 g, 시트르산나트륨이수화물 0.080 g, 인산수소이나트륨 0.118 g 및 디팔미토일포스파티딜콜린 0.167 g을 물 100 mL에 용해 후, 물로 1 L로 필업하여 조제했다.
37℃의 SLF 50 mL에, 시클로스포린 벌크 분말 또는 지질 나노 입자 제제를, 각각 시클로스포린량으로 1 mg씩 분산시키고, 용출 시험기(NTR-6100A, 도야마산교가부시키가이샤)를 이용하여 패들법(교반 속도 50 rpm)에 의해 용출 시험을 실시했다.
시험 시작에서부터 0.25, 0.5, 1, 2, 4시간 후에, 용출액을 100 μL씩 채취했다. 이서서, 채취한 샘플을 10,000×g으로 원심한 후, 상청을 회수하여 메탄올로 희석하고, 싱글 사중극의 질량분석기(장치명 「AQUITY SQD」, Waters사 제조)를 검출기로 하는 초고속 액체 크로마토그래피(Waters사 제조)에 제공하여 시클로스포린의 양을 정량했다.
도 7은 약물 용출 거동을 나타내는 그래프이다. 도 7에 도시하는 것과 같이, 시클로스포린 벌크 분말은 난수용성 화합물이기 때문에, 시험 시작 4시간 후에 있어서도 그 용출량은 매우 낮았다. 한편, 지질 나노 입자 제제는 시클로스포린 벌크 분말과 비교하여 높은 용출율을 보이면서도 그 용출 속도는 느렸다. 이 용출은, 약물을 지질 나노 입자 내에 내포함으로써 나노 입자화에 의한 용해성의 개선 및 지질에 의한 매트릭스 구조에 유래하는 서방화(徐放化) 성질이 부여되었기 때문이다.
[시험예 3]
(흡입 특성)
실시예 1 및 실시예 2의 지질 나노 입자 함유 마이크로 입자의, 경폐 분말 흡입제로서의 응용성을 검토하기 위해서, 언더형 캐스캐이드 임펙터를 이용하여 흡입 특성을 평가했다. 측정은 USP2000「Physical Tests and Determinations /Aerosols」, 「Multistage Cascade Impactor Apparatus」에 기재된 방법에 의해, 이하의 측정 조건으로 측정했다.
- 측정 조건 -
장치: 앤더슨 샘플러(AN-200, 시바타카가쿠가부시키가이샤 제조)
펌프 유량: 28.3 L/분
사용 디바이스: 제트헬라(등록상표)(히타치오토모티브시스템즈가부시키가이샤 제조)
조제한 분말 제제 약 30 mg을 일본약전(Japanese Pharmacopoeia) 2호 HPMC 캡슐에 충전하여, 28.3 L/분의 기류량 하에서 평가했다.
도 8의 (a)는 실시예 1에 따른 입자의 전자현미경 화상이다. 도 8의 (b)는 실시예 2에 따른 입자의 전자현미경 화상이다. 또한, 도 9는 실시예 1에 따른 입자의 흡입 특성 평가 결과를 도시하는 그래프이다. 도 10은 실시예 2에 따른 입자의 흡입 특성 평가 결과를 도시하는 그래프이다. 도 9 및 10에서, Stage2∼Stage7에 분포되는 입자는, 인간이 흡입했을 때, 기도에서부터 폐에 도달하는 이론량이며, Fine Particle Fraction(FPF) 값으로서 정의된다. 도 9의 결과로부터 실시예 1에 따른 입자의 FPF 값은 48.4%로 산출되었다. 또한, 도 10의 결과로부터 실시예 2에 따른 입자의 FPF 값은 19.9%로 산출되었다.
실시예 1에 따른 입자는 실시예 2에 다른 입자와 비교하여 입도 분포가 균일하며, 부착 특성이 강한 미세 입자를 포함하고 있지 않으므로 높은 분산 특성을 보인 것으로 생각되었다. 또한, 이들 결과로부터 공기 역학적 입자경을 산출한 바, 실시예 1에 따른 입자의 공기 역학적 입자경은 3.5 ㎛이고, 실시예 2에 따른 입자의 공기 역학적 입자경은 4.7 ㎛였다.
[시험예 4]
(동물 시험)
실시예 1에 따른 지질 나노 입자 함유 마이크로 입자의 기도내 투여 후에 있어서의 약물 동태학적 평가를 실시했다. 구체적으로는 우선 실시예 1의 입자 및 석출법에 의해 제작한 시클로스포린 A 벌크 분말 나노 입자를, SD계 웅성 래트(6∼8주령, 닛폰에스엘씨가부시키가이샤)에 경기도내 투여하여, 경시적으로 약물 혈중 농도를 측정했다. 각 분말은, 드라이 파우더 주입기(DP-4, 펜센츄리사)를 이용하여, 시클로스포린 A의 양으로 100 μg씩 투여했다. 대조군으로서, 시클로스포린 A의 현행 경구 제제인 네오랄(노바티스파마가부시키가이샤)을 10 mg/kg로 강제 경구 투여한 군을 이용했다.
약물 투여 후, 꼬리정맥으로부터 경시적으로 채혈하고, 헤파린 처리를 한 마이크로 테스트 튜브로 옮겨, 즉시 빙냉했다. 빙냉 후, 빠르게 혈액을 원심 분리하여 혈장을 얻었다. 또한, 각 제제 투여 후 3시간에 있어서, 래트로부터 폐를 적출하여, 민스(mince)한 후, 아세트산에틸에 의해서 폐 조직 중에 포함되는 약물을 추출했다.
얻어진 혈장 및 폐 조직의 추출 시료를, 싱글 사중극의 질량분석기(장치명: AQUITY SQD, Waters사 제조)를 검출기로 하는 초고속 액체 크로마토그래피(Waters사 제조)에 제공하여 함유 약물량을 정량했다.
도 11은 각 군의 약물 혈중 농도 추이를 도시하는 그래프이다. 또한, 도 12는 각 군의 폐 조직 중 농도의 측정 결과를 도시하는 그래프이다. 또한, 하기 표 3에, 각 군의 Cmax, T1/2 및 AUC0-∞을 나타낸다. 표 3에서, Cmax는 최고 혈중 농도(혈중 농도 곡선의 피크에 있어서의 농도)를 나타낸다. 또한, T1/2는 약물의 혈중 농도의 반감기를 나타낸다. 또한, AUC0-∞은, 투여 시작 시∼약물 소실 시까지의 혈중 농도 곡선 하 면적(Area under curve)을 나타낸다.
그 결과, 실시예 1의 입자 및 시클로스포린 나노 입자의 기도내 투여 후에 있어서, 현행 제제인 네오랄을 경구 투여(10 mg/kg)한 경우와 비교하여, 전신 노출은 현저히 낮다는 것이 분명하게 되었다. 한편, 폐 조직에 있어서의 단위 투여량 당 약물 농도는 실시예 1의 입자가 가장 높고, 네오랄 경구 투여 후에 있어서의 폐 조직 농도는 현저히 낮았다. 이로부터, 폐에 대하여 국소적이며 또한 저용량에 의한 투여를 가능하게 하는 분말 흡입제는, 전신 노출을 억제하면서, 투여 부위에 대한 효율적인 약물 송달을 가능하게 하고, 호흡기계 염증 질환 등을 대상으로 한 투여 형태로서 안전하면서 또한 효과적인 치료에 유용하다는 것이 드러났다.
또한, 실시예 1의 입자는 단순한 시클로스포린 나노 입자와 비교하여 폐 조직 농도가 높은 경향을 보였다. 이 결과로부터, 지질 나노 입자가 갖는 약물 서방 특성이, 폐 내에 있어서의 약물 노출의 연장에 기여하고 있다고 생각되었다.
본 발명은 이하의 양태를 포함한다.
[1] 적어도 1종류 이상의 기재 및 지질 나노 입자를 포함하는 입자로서, 상기 지질 나노 입자는 상기 기재 내에 분산되어 있고, 상기 지질 나노 입자는, 리포좀, 지질 에멀션 및 고체 지질 나노 입자로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상이면서 또한 생리 활성 물질을 함유하고 있는 입자.
[2] 상기 기재의 1종류 이상이 수용성 재료를 포함하는 [1]에 기재한 입자.
[3] 상기 기재가, 단당, 이당, 다당, 당알코올 및 이들의 유도체로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상의 당류를 포함하는 [1] 또는 [2]에 기재한 입자.
[4] 상기 기재가, 락토오스 및 만니톨로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상의 당류를 포함하는 [1]∼[3]의 어느 하나에 기재한 입자.
[5] 체적 평균 입경이 0.5 ㎛ 이상 100 ㎛ 이하인 [1]∼[4]의 어느 하나에 기재한 입자.
[6] 체적 평균 입경이 1 ㎛ 이상 25 ㎛ 이하인 [5]에 기재한 입자.
[7] [1]∼[6]의 어느 하나에 기재한 입자를 유효 성분으로서 함유하는 분말 흡입제.
[8] [1]∼[6]의 어느 하나에 기재한 입자의 제조 방법으로서, 상기 기재 및 상기 지질 나노 입자를 포함하는 현탁액을, 기체 매체 내에서 조립·건조하는 조립·건조 공정을 포함하는 제조 방법.
[9] 상기 조립·건조 공정이, 액주 공명 액실 내에 수용된, 상기 기재 및 상기 지질 나노 입자를 포함하는 현탁액에 진동을 부여하여 액주 공명에 의한 정재파를 형성하고, 상기 정재파의 배(antinode)가 되는 영역에, 상기 정재파의 진폭 방향으로 형성된 토출구로부터 상기 현탁액을 액적으로서 토출하는 액적 토출 공정과, 토출한 상기 현탁액을 건조하여 입자를 형성하는 입자 형성 공정을 포함하는 [8]에 기재한 제조 방법.
Claims (9)
- 적어도 1종류 이상의 기재 및 지질 나노 입자를 포함하는 입자로서,
상기 지질 나노 입자는 상기 기재 내에 분산되어 있고,
상기 지질 나노 입자는, 리포좀, 지질 에멀션 및 고체 지질 나노 입자로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상이면서 또한 생리 활성 물질을 함유하고 있는 입자. - 제1항에 있어서, 상기 기재의 1종류 이상이 수용성 재료를 포함하는 입자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 기재가, 단당, 이당, 다당, 당알코올 및 이들의 유도체로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상의 당류를 포함하는 입자.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기재가, 락토오스 및 만니톨로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상의 당류를 포함하는 입자.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 체적 평균 입경이 0.5 ㎛ 이상 100 ㎛ 이하인 입자.
- 제5항에 있어서, 체적 평균 입경이 1 ㎛ 이상 25 ㎛ 이하인 입자.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재한 입자를 유효 성분으로서 함유하는 분말 흡입제.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재한 입자의 제조 방법으로서, 상기 기재 및 상기 지질 나노 입자를 포함하는 현탁액을, 기체 매체 내에서 조립·건조하는 조립·건조 공정을 포함하는 제조 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 조립·건조 공정이,
액주 공명 액실 내에 수용된, 상기 기재 및 상기 지질 나노 입자를 포함하는 현탁액에 진동을 부여하여 액주 공명에 의한 정재파를 형성하고, 상기 정재파의 배(antinode)가 되는 영역에, 상기 정재파의 진폭 방향으로 형성된 토출구로부터 상기 현탁액을 액적으로서 토출하는 액적 토출 공정과,
토출한 상기 현탁액을 건조하여 입자를 형성하는 입자 형성 공정
을 포함하는 제조 방법.
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