KR20230005962A - 베타코로나바이러스 예방 및 치료요법 - Google Patents
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Abstract
면역학적 유효량의 표적화 단위, 이량체화 단위 및 항원성 단위를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 백신이 개시되어 있고, 여기서 항원성 단위는 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프를 포함한다. 백신은 항원이 항원 제시 세포에 대해 표적화되고 항원이 항체 항체로 생산되므로 보다 낮은/보다 적은 용량으로 신속하고, 강력한 면역 반응을 유도할 수 있기 때분에 이는 팬더믹 및 에피더믹에 대해 이상적이다.
Description
본 발명은 베타코로나바이러스(베타코로나바이러스)에 대한 치료학적 및 예방학적 백신, 예를 들면, 코로나 바이러스 질환 2019(COVID-19)에 대한 백신에 관한 것이다.
요약
본 발명은 팬더믹(pandemics) 및 에피더믹(epidemics)을 극복하는데 이상적인 백시바디 구조물(vaccibody construct)을 포함하는 백신에 관한 것이며, 이는, 항원이 항원 제시 세포를 표적화하고 항원이 바람직하게는 항체 내에서 생산되므로, 대표적인 백신과 비교하여 보다 작은/적은 용량으로 신속하고, 강력한 면역 반응을 유도할 수 있기 때문이다. 이러한 백신 구조물은 스파이크 단백질(스파이크 단백질)의 전체 길이 또는 일부분; 또는 선택된 T 세포 에피토프, 예컨대, 상이한 베타코로나바이러스(예를 들면, SARS-CoV 및 SARS-CoV2) 사이에 보존된 것을 통해서; 또는 이의 조합을 통해서 항원 효과를 유도하도록 설계된다.
예컨대, 항-팬(anti-pan) HLA 부류 II 또는 MIP-1α을 통해 체내에서 이러한 항원성 에피토프를 표적화함으로써, 면역 반응이 B 세포 및/또는 T 세포를 통해 상승되어, 백신이 예방학적 설정 및 치료학적 설정에 사용될 수 있도록 할 것이다.
도 1:
SARS-CoV-2 의 전체 길이 스파이크 단백질(서열 번호: 230)
도 2:
A: SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 RBD의 예시적인 서열(서열 번호: 231)
B: 실시예 VB10.COV2 구조물에 사용된 우한 균주(Wuhan strain)의 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 RBD 서열(서열 번호: 802)
C: 실시예의 VB10.COV2 구조물에서 사용된 남 아프리카 변이체 B.1.351의 스파이크 단백질 SARS-CoV-2의 RBD 서열(서열 번호: 803)
D: 실시예의 VB10.COV2 구조물에 사용된 SARS-CoV-2 UK 변이체 B.1.1.7의 스파이크 단백질의 RBD 서열(서열 번호: 804)
E: 실시예의 VB10.COV2 구조물에 사용된 SARS-CoV-2 캘리포니아 변이체 B.1.427의 스파이크 단백질의 RBD 서열(서열 번호: 805)
도 3:
SARS-CoV-2 및 SARS-CoV의 스파이크 단백질의 HR2 도메인(서열 번호: 232)
도 4:
hMIP1α(LD78b)의 신호 펩타이드 및 성숙한 펩타이드, IgG3으로부터의 사람 힌지 영역 1, IgG3로부터의 사람 힌지 영역 4, 글리신-세린 링커, IgG3의 사람 CH3 도메인 및 글리신-루이신 링커의 아미노산 서열(서열 번호: 233).
서열은 서열의 다양한 부분을 구별하는데 도움을 주기 위해 "|"로 분할되어 있다.
도 5:
신호 펩타이드(아미노산 1-23) 및 성숙한 펩타이드(hMIP1α/LD78-베타, 아미노산 24-93)를 포함하는 C-C 모티프(motif) 케모킨 3-유사 1 전구체(서열 번호: 234)
도 6:
신호 펩타이드(서열 번호: 235)
도 7:
신호 펩타이드(서열 번호: 236)
도 8:
VB2040의 항원성 단위의 아미노산 서열(서열 번호: 237)
도 9:
VB2041의 항원성 단위의 아미노산 서열(서열 번호: 238)
도 10:
VB2042의 항원성 단위의 아미노산 서열(서열 번호: 239)
도 11:
VB2043의 항원성 단위의 아미노산 서열(서열 번호: 240)
도 12:
VB2044의 항원성 단위의 아미노산 서열(서열 번호: 241)
도 13:
VB2045의 항원성 단위의 아미노산 서열(서열 번호: 242)
도 14:
VB2046의 항원성 단위의 아미노산 서열(서열 번호: 243)
도 15:
VB2047의 항원성 단위의 아미노산 서열(서열 번호: 244)
도 16:
VB2048의 항원성 단위의 아미노산 서열(서열 번호: 245).
도 17:
VB2049의 항원성 단위의 아미노산 서열(서열 번호: 246)
도 18:
VB2050의 항원성 단위의 아미노산 서열(서열 번호: 247)
도 19:
VB2051의 항원성 단위의 아미노산 서열(서열 번호: 248)
도 20:
SARS-CoV-2 및 SARS-CoV의 스파이크 단백질의 대안의 HR2 도메인(서열 번호: 249)
도 21:
VB2053의 항원성 단위의 아미노산 서열(서열 번호: 250)
도 22:
VB2054의 의 항원성 단위의 아미노산 서열(서열 번호: 251)
도 23:
A. VB2049의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 252)
B. VB2049의 아미노산 서열(서열 번호: 253)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위(이량체화 단위) 및 CH3 도메인, 및 짧은 RBD 도메인을 포함한다.
도 24:
A. VB2060의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 254)
B. VB2060의 아미노산 서열(서열 번호: 255)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 긴 RBD 도메인을 지닌 VB2060 단백질을 암호화한다.
도 25:
A. VB2065의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 256)
B. VB2065의 아미노산 서열(서열 번호: 257)
대문자로 된 뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 스파이크 도메인을 지닌 VB2065 단백질을 암호화한다.
도 26:
A. VB2048의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 258)
B. VB2048의 아미노산 서열(서열 번호: 259)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 20개의 예측된 T 세포 에피토프를 지닌 VB2048 단백질을 암호화한다.
도 27:
A. VB2059의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 260)
B. VB2059의 아미노산 서열(서열 번호: 261)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 항-마우스 MHCII scFv, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 긴 RBD 도메인을 지닌 VB2059 단백질을 암호화한다.
도 28:
A. VB2071의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 262)
B. VB2071의 아미노산 서열(서열 번호: 263)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 항-마우스 MHCII scFv, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 스파이크 단백질을 지닌 VB2071 단백질을 암호화한다.
도 29:
A. VB2081의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 264)
B. VB2081의 아미노산 서열(서열 번호: 265)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 1개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08)와 (GGGGS)2 링커와 연결된 긴 RBD 도메인을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2081 단백질을 암호화한다.
도 30:
A. VB2082의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 266)
B. VB2082의 아미노산 서열(서열 번호: 267)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 1개의 예측된 T 세포 에피토프(pep18)와 (GGGGS)2 링커와 연결된 긴 RBD 도메인을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2082 단백질을 암호화한다.
도 31:
A. VB2083의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 268)
B. VB2083의 아미노산 서열(서열 번호: 269)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 (GGGGS)2 링커에 연결된, 2개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08 + 에피토프 사이에 (GGGGS)2 링커를 지닌 pep18) 및 긴 RBD 도메인을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2083 단백질을 암호화한다.
도 32:
A. VB2084의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 270)
B. VB2084의 아미노산 서열(서열 번호: 271)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 (GGGGS)2 링커와 연결된, 3개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08, pep18 + 에피토프 사이에 (GGGGS)2 링커를 지닌 pep25) 및 긴 RBD 도메인을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2084 단백질을 암호화한다.
도 33:
A. VB2085의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 272)
B. VB2085의 아미노산 서열(서열 번호: 273)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 GLGGL 링커와 연결된, 1개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08) 및 긴 RBD 도메인을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2085 단백질을 암호화한다.
도 34:
A. VB2086의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 274)
B. VB2086의 아미노산 서열(서열 번호: 275)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 (GLGGL)2 링커와 연결된, 1개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08) 및 긴 RBD 도메인을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2086 단백질을 암호화한다.
도 35:
A. VB2087의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 276)
B. VB2087의 아미노산 서열(서열 번호: 277)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 GLGGL 링커와 연결된, 1개의 예측된 T 세포 에피토프(pep18)와 긴 RBD 도메인을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2087 단백질을 암호화한다.
도 36:
A. VB2088의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 278)
B. VB2088의 아미노산 서열(서열 번호: 279)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 GLGGL 링커와 연결된, 2개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08 + 에피토프 사이에 (GGGGS)2 링커를 지닌 pep18) 및 긴 RBD 도메인을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2088 단백질을 암호화한다.
도 37:
A. VB2089의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 280)
B. VB2089의 아미노산 서열(서열 번호: 281)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 GLGGL 링커와 연결된, 3개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08, pep18 및 에피토프 사이에 (GGGGS)2 링커를 지닌 pep25)와 긴 RBD 도메인을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2089 단백질을 암호화한다.
도 38:
A. VB2091의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 282)
B. VB2091의 아미노산 서열(서열 번호: 283)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 TQKSLSLSPGKGLGGL 링커와 연결된, 1개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08)와 긴 RBD 도메인을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2091 단백질을 암호화한다.
도 39:
A. VB2092의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 284)
B. VB2092의 아미노산 서열(서열 번호: 285)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 TQKSLSLSPGKGLGGL 링커와 연결된, 3개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08, pep18 및 에피토프 사이에 (GGGGS)2 링커를 지닌 pep25)와 긴 RBD 도메인을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2092 단백질을 암호화한다.
도 40:
A. VB2094의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 286)
B. VB2094의 아미노산 서열(서열 번호: 287)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 SLSLSPGKGLGGL 링커와 연결된, 1개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08)와 긴 RBD 도메인을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2094 단백질을 암호화한다.
도 41:
A. VB2095의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 288)
B. VB2095의 아미노산 서열(서열 번호: 289)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 SLSLSPGKGLGGL 링커와 연결된, 3개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08, pep18 및 에피토프 사이에 (GGGGS)2 링커를 지닌 pep25)와 긴 RBD 도메인을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2095 단백질을 암호하한다.
도 42:
A. VB2097의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 290)
B. VB2097의 아미노산 서열(서열 번호: 291)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 GSAT 링커와 연결된, 3개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08, pep18 및 에피토프 사이에 (GGGGS)2 링커를 지닌 pep25)와 긴 RBD 도메인를 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2097 단백질을 암호화한다.
도 43:
A. VB2099의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 292)
B. VB2099의 아미노산 서열(서열 번호: 293)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 SEG 링커와 연결된 3개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08, pep18 및 에피토프 사이에 (GGGGS)2 링커를 지닌 pep25)와 긴 RBD 도메인을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2099 단백질을 암호화한다.
도 44:
A. VB2129의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 294)
B. VB2129의 아미노산 서열(서열 번호: 295)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 남 아프리카 변이체 B.1.351에서 특징화된 3개의 돌연변이를 지닌 긴 RBD 도메인을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2129 단백질을 암호화한다.
도 45:
VB2131의 아미노산 서열(서열 번호: 296)
이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 SEG 링커와 연결된, 2개의 긴 RBD 도메인(우한 균주 및 남 아프리카 변이체 B.1.351로부터의 RBD)을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2131 단백질.
도 46:
VB2132의 아미노산 서열(서열 번호: 297)
이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 GSAT 링커와 연결된 2개의 긴 RBD 도메인(우한 균주 및 남 아프리카 변이체 B.1.351로부터의 RBD)을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2132 단백질.
도 47:
VB2133의 아미노산 서열(서열 번호: 298)
이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, TQKSLSLSPGKGLGGL 링커와 연결된 2개의 긴 RBD 도메인(우한 균주 및 남 아프리카 변이체 B.1.351로부터의 RBD)을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2133 단백질.
도 48:
VB2134의 아미노산 서열(서열 번호: 299)
이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 SLSLSPGKGLGGL 링커와 연결된 2개의 긴 RBD 도메인(우한 균주 및 남 아프리카 변이체 B.1.351로부터의 RBD)을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2134 단백질.
도 49:
VB2135(서열 번호: 300)의 아미노산 서열
이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 를 포함하는 항원성 단위 SEG 링커와 연결된 2개의 긴 RBD 도메인(남 아프리카 변이체 B.1.351 및 UK 변이체 B.1.1.7로부터의 RBD)를 지닌 VB2135 단백질.
도 50:
VB2136의 아미노산 서열(서열 번호: 301)
이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 GSAT 링커와 연결된 2개의 긴 RBD 도메인(남 아프리카 변이체 B.1.351 및 UK 변이체 B.1.1.7로부터의 RBD)을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2136 단백질.
도 51:
VB2137의 아미노산 서열(서열 번호: 302)
이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 SEG 링커와 연결된 2개의 긴 RBD 도메인(남 아프리카 변이체 B.1.351 및 캘리포니아 변이체 B.1.427로부터의 RBD)을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2137 단백질.
도 52:
VB2138의 아미노산 서열(서열 번호: 303)
이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 GSAT 링커와 연결된 2개의 긴 RBD 도메인(남 아프리카 변이체 B.1.351 및 캘리포니아 변이체 B.1.427로터의 RBD)을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2138 단백질.
도 53:
비-임상 개발에 사용된 VB10.COV2 구조물의 단백질 양식의 개관:
A: VB2049, VB2060, VB2065 및 VB2048.
B: VB2059 및 VB2071.
C: VB2081-VB2099.
D: VB2129.
E: VB2131-VB2138.
도 54:
VB10.COV2 백시바디 단백질 VB2049, VB2060 및 VB2065는 HEK293 세포의 형질감염 후 3일째에 생산되어 기능성 단독이량체로서 분비되었다. 단백질의 구조적 통합성은 ELISA에서 사람 MIP-1α(표적화 단위), 사람 IgG CH3 도메인(이량체화 단위)(포획 항체로서), RBD 도메인 또는 스파이크 단백질(항원성 단위)를 검출하는 항체에 결합시킴으로써 확인하였다.
도 55:
A: VB2048 백시바디 단백질은 HEK293 세포의 형질감염 후 3일째에 생산되어 기능성 단독이량체로서 분비되었다. 단백질의 구조적 통합성은 사람 MIP-1α(표적화 단위)를 검출하는 항체 및 사람 IgG CH3 도메인(이량체화 단위)을 포획하는 항체에 결합시킴으로써 확인하였다.
B: VB10.COV2 백시바디 단백질 VB2059 및 VB2071은 HEK293 세포의 형질감염 후 3일째에 생산 및 기능성 단독이량체로서 분비되었다. 단백질의 구조적 통합성은 ELISA에서 사람 IgG CH3 도메인(이량체화 단위)을 검출하는 항체, RBD 도메인 또는 스파이크 단백질(항원성 단위)에 결합시킴으로써 확인하였다.
C: VB10.COV2 백시바디 단백질 VB2081 - VB2099는 HEK293 세포의 형질감염 후 6일째에 생산 및 기능성 단독이량체로서 분비되었다. 단백질의 구조적 통합성은 ELISA에서 ng 사람 IgG CH3 도메인(이량체화 단위)를 포획하고 RBD 도메인(항원성 단위) 단백질을 검출하는 항체에 결합시킴으로써 확인하였다.
D: VB10.COV2 백시바디 단백질 VB2129 및 VB2060은 HEK293 세포의 형질감염 후 3일째에 생산 및 기능성 이량체로서 분비되었다. 단백질의 구조적 통합성은 ELISA에서 사람 MIP-1α(표적화 단위), 사람 IgG CH3 도메인(포획 항체로서 이량체화 단위) 및 RBD 도메인 단백질(항원성 단위)을 검출하는 항체에 결합시킴으로써 확인하였다.
E: ELISA를 VB2048 및 VB2049로 동시-형질감염시킨 HEK293 세포로부터의 일시적인 형질감염 후 3일째에 수거한 상층액에서 수행하였다. 단백질의 구조적 통합성은 ELISA에서 사람 IgG CH3 도메인(이량체화 단위)(포획 항체로서) 및 사람 MIP-1α(표적화 단위), 또는 RBD 도메인 단백질(항원성 단위)을 검출하는 항체에 결합시킴으로써 확인하였다. 플라스미드 둘 다의 발현은 VB2048(T 세포 에피토프에 대한 반응) 및 VB2049(RBD 도메인에 대한 반응)에 대한 마우스 내 생체내(in vivo) 면역 반응을 나타내는 데이타와 함께 이러한 결과에 의해 확인된다(예를 들면, 도 76).
도 56:
VB10.COV2 백시바디 단백질 VB2060의 SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯 분석(western blot analysi). (A) 상층액을 VB2060-형질감염된 HEK293 세포로부터 환원(SDS + 환원제) 또는 비-환원(SDS) 조건 하에서 수거하였다. 상층액을 일시적인 형질감염 후 6일째에 수거하고 겔로 로딩하기 전에 약 4배 상향-농축시켰다. 화살표는 가능한 밴드를 나타낸다.
도 57:
A: 본 발명에 따라 VB2049 또는 VB2060 DNA 백신으로 예방접종된 마우스에서 항-RBD IgG 면역 반응(바아 차트 및 선 차트). 마우스에게 DNA의 근육내 투여에 이어 주사 부위의 전기천공(electroporation)으로 예방접종하였다. 백신, 투여일, 투여 횟수 및 투여량 수준을 나타낸다. 2개의 독립된 실험의 평균이 나타나 있다.
B: 3개의 VB10.COV2 DNA 백신(VB2049, VB2060, VB2065 및 VB2071) 중 하나의 50 μg의 2회 용량으로 예방접종된 마우스에서 항-RBD IgG 면역 반응. 마우스를 0 및 21일째에 DNA의 근육내 투여에 이어, 즉시 주사 부위의 전기천공으로 예방접종하였다. 백신의 유형 및 대조군(PBS)가 나타나 있다. 처음 예방접종 후 7, 14 및 28일째에 수득된 혈청을 RBD 단백질에 결합하는 항-RBD IgG 항체에 대해 시험하였다.
C: 3, 6, 12.5 또는 25 μg의 VB2060 DNA 백신의 1 또는 2회 용량으로 예방접종된 항-RBD IgG 면역 반응. 마우스를 0(및 21)일째에 DNA의 근육내 투여에 이어 즉시 주사 부위의 전기천공으로 예방접종하여다. 처음 예방접종한지 14 및 21일 및 28일 후 및 21일째에 부스트 예방접종(boost 예방접종) 후 7일째에 수득한 혈청을 RBD 단백질에 결합하는 항-RBD IgG 항체에 대해 시험하였다.
D: 항-RBD IgG를 1회 용량 또는 2회 용량의 3, 6.25, 12.5 또는 25 μg의 VB2060 DNA 백신으로 예방접종한 마우스의 기관지폐포 세척액(bronchoalveolar lavage; BAL)에서 측정하였다. 마우스를 0일, 또는 0 및 21일째에 DNA의 근육내 투여 직후, 주사 부위를 전기천공함으로써 예방접종하였다. 처음 예방접종한지 14, 21 및 28일째에 및 21일째 부스트 예방접종 후 7일째에 수득한 BAL 유액을 항-RBD에 대해 시험하였다.
E: 본 발명에 따른 VB2059 DNA 백신으로 예방접종된 마우스에서 항-RBD IgG 면역 반응. 마우스를 DNA의 근육내 투여에 이은 주사 부위의 전기천공으로 예방접종하였다. 백신, 투여일, 용량 횟수 및 용량 수준이 나타나 있다. 2개의 별도의 실험의 평균이 나타나 있다.
F: 25 μg의 나타낸 백신 후보물 1회 용량으로 예방접종된 마우스에서 항-RBD IgG 면역 반응. 마우스를 0일째에 DNA의 근육내 투여에 이어, 즉시 주사 부위의 전기천공으로 예방접종하였다. 예방접종 후 14일째에 수득한 혈청을 RBD 단백질에 결합하는 항-RBD IgG 항체에 대해 시험하였다. 그룹 당 2 내지 5마리의 마우스의 평균이 나타나 있다.
G: 1, 6.25, 12.5 또는 25 μg의 VB2129 및 VB2060 DNA 백신의 1 또는 2개 용량으로 예방접종된 마우스에서 항-RBD IgG 면역 반응. 마우스를 0일(21일)째에 DNA의 근육내 투여에 이어 즉시 주사 부위를 전기천공함으로써 예방접종하였다. 첫번째 예방접종 후 7, 14 및 21 및 28일째에 및 21일째에 부스트 예방접종 후 7일째에 수득한 혈청을 RBD 단백질에 결합하는 항-RBD IgG 항체에 대해 시험하였다. 그룹 당 4 내지 5마리의 마우스의 평균이 나타나 있다.
H: DNA 플라스미드 VB2048 및 VB2049를 포함하는 백신으로 예방접종된 마우스에서 항-RBD IgG 면역 반응. 하나의 약제학적으로 허용되는 담체와 조합된 각각의 플라스미드 12.5 μg의 1회 용량을 0일째에 마우스에게 근육내 투여한 직후 주사 부위를 전기천공하였다. 예방접종 후 7 및 14일째에 수득한 혈청을 RBD 단백질에 결합하는 항-RBD IgG 항체에 대해 시험하였다. 그룹 당 3 내지 5마리의 마우스의 평균이 나타나 있다.
도 58:
A: VB10.COV2 DNA 백신 VB2049, VB2060 및 VB2065는 풍부한 중화 항체 반응을 유발한다. 마우스를 0, 21 및 89일째에 2.5 μg, 25 μg 또는 50 μg의 VB2049, VB2060 또는 VB2065(시험한 그룹이 나타나 있다)을 근육내로 예방접종하였다. 혈청을 수집하고 동형(homotypic) SARS-CoV-2 생 바이러스 균주 Australia/VIC01/2020 단리체 44에 대한 중화 항체에 대해 평가하였다. PBS 예방접종된 마우스로부터의 혈청을 음성 대조군으로서 제공하고 NIBSC 20/130을 양성 대조군으로서 제공하였다. 점선은 검출의 검정 한계(assay limit of detection)를 나타낸다.
B: VB10.COV2 DNA 백신 VB2060은 풍부한 중화 항체 반응을 유발하였다. 마우스를 0일(및 21일) 째에 3, 6, 12.5 또는 25 μg의 VB2060을 근육내 예방접종시켰다(시험한 그룹이 나타나 있다). 혈청을 수집하고 동형 SARS-CoV-2 생 바이러스 균주 Australia/VIC01/2020 단리체 44에 대한 중화 항체에 대해 검정하였다. PBS 예방접종된 마우스로부터의 혈청을 음성 대조군으로서 제공하고 NIBSC 20/130을 양성 대조군으로서 제공하였다. 점선은 검출의 검정 한계를 나타낸다.
도 59:
VB10.COV2 DNA 백신 VB2049의 상이한 용량 및 용량의 횟수로 유도된 T 세포 반응. 오버랩핑된 RBD 펩타이드 혼주물로 재-자극 후 2.5 μg 또는 25 μg의 VB2049 DNA 플라스미드로 근육내 예방접종된 마우스(5마리의 마우스/그룹)로부터의 IFN-γ 양성 스폿의 총 수/1x106개의 비장세포. 비장세포를 첫번째 예방접종 후 14일째에 및 21일째에 부스트 예방접종 후 7일째에 수거하였다.
도 60:
마우스의 근육내 예방접종 후 CD4+ 및 CD8+ RBD 특이적인 면역 반응의 유도 및 T 세포 에피토프 맵핑. CD4 및 CD8 세포 집단을 24시간 동안 61개의 개개 RBD 펩타이드(SARS-COV2 RBD 도메인으로부터12개의 아미노산에 의해 오버랩핑된 15-머 펩타이드)로 자극시키고 IFN-γ 양성 스폿의 총 수/1x106개의 비장세포를 ELISpot 검정으로 검출하였다.
A. 0 및 21일(부스트 예방접종)째에 2 x 25 μg의 VB2049를 사용한 마우스(5마리의 동물/그룹)의 예방접종 및 28일(부스트 예방접종 후 7일)째에 수행된 ELISpot 검정.
B. 0, 21 및 89일째에 3 x 50 μg의 VB2060을 사용한 마우스(2 내지 3마리의 동물/그룹)의 예방 접종 및 99일(마지막 부스트 예방접종 후 10일)째에 수행된 ELISpot 검정.
C. SARS-COV2 RBD 도메인의 맵 및 BALB/c 마우스에서 면역우세성 펩타이드의 확인.
도 61:
A. 25 μg의 VB2060으로 예방접종된 마우스에서 T 세포 반응의 역학. 마우스를 1 또는 2개 용량(0 및 7일째)으로 예방접종하고 단일 면역화 그룹에 대해 21일째(2마리의 동물/그룹)를 제외하고는, 비장세포를 4일, 7일, 11일, 14일, 18일 및 21일 째에 5 내지 6마리의 동물/그룹에서 수거하였다.
B. 3개의 VB10.COV2 DNA 백신, VB2049, VB2059 및 VB2060과 비교하여 유도된 T 세포 반응. 오버랩핑된 RBD 펩타이드 혼주물로 재-자극 후 2 x 2.5 μg의 3개의 VB10.COV2 DNA 플라스미드로 근육내 예방접종된 마우스(4 내지 5마리의 마우스/그룹)으로부터 IFN-γ 양성 스폿의 총 수/1x106개의 비장세포. 비장세포를 28일째에(21일째에 부스트 예방접종 후 7일째) 수거하였다.
도 62:
VB2060의 상이한 용량 및 다수의 용량으로 유도된 T 세포 반응. 오버랩핑된 RBD 펩타이드 혼주물로 재-자극 후 25 μg 또는 50 μg의 VB2060 DNA 플라스미드로 근육내 예방접종된 마우스(2 내지 3마리의 동물/그룹)로부터의 IFN-γ 양성 스폿/1x106개의 비장세포의 총 수. 비장세포를 첫번째 예방접종 후 90일째 또는 89일째에 부스트 예방접종 후 10일째에 수거하였다.
도 63:
A: VB2065 또는 VB2071 DNA 백신을 사용한 예방접종에 의해 유발된 CD4+ 및 CD8+ 스파이크 특이적인 면역 반응의 유도. 스파이크 펩타이드 혼주물로 재-자극 후 50 μg의 VB2065 DNA 플라스미드(0 및 21일째)의 2개 용량을 근육내 예방접종한 마우스(5 내지 6마리의 동물/그룹)로부터의 IFN-γ 양성 스폿/1x106개의 비장세포의 총 수. 비장세포를 28일째(21일째에 부스트 예방접종 후 7일째)에 수거하였다.
B: DNA 백신 VB2129에 의해 유도된 T 세포 반응. 오버랩핑된 RBD 펩타이드 혼주물로 재-자극 후 1 x 1.0, 6.25, 12.5 또는 25 μg으로 근육내 예방접종된 마우스(5마리의 마우스/그룹)로부터의 IFN-γ 양성 스폿의 총 수/1x106개의 비장세포. 비장세포는 예방접종 후 7 및 14일째에 수거하였다.
도 64:
A 및 B:
RBD 특이적인 Th1 반응의 지표인 Th1/Th2 사이토킨 프로파일. VB10.COV2 DNA 백신 (A) VB2060, VB2049 또는 VB2059 및 (B) VB2065 또는 VB2071 및 대조군 그룹(PBS)으로 근육내 예방접종된 마우스로부터의 비장세포 세포 배양물의 상층액 내 사이토킨 농도.
도 65:
T의 확인을 위한 게이팅 전략. 모든 세포를 측면 스캐터(side scatter; SSC) 및 전방 스캐터(forward scatter; FSC) 매개변수를 사용하여 시험하였다. 림프구 게이트는 세포의 상대적인 크기(FSC)를 기반으로 한다. B. 림프구를 이중선(doublet)에 대해 분석하고, 게이트를 설정하여 추가의 분석시 단일 세포 만이 포함되도록 하였다. 죽은 세포를 생존능 염료를 사용하여 확인하고 게이트를 설정하여 추가의 붐석에서 살아있는 세포가 포함되도록 하였다. 살아있는 세포의 집단에서, 모든 CD3+ 세포를 추가의 분석을 위해 게이팅하였다. T 세포는 CD3+로 확인되었고 γδ TCR T 세포는 분석을 위해 배제시켰다. 모든 T 세포를 CD4 및 CD8 마커의 발현을 위해 분석하였다.
도 66:
첫번째 예방접종 후 28일째에 마우스에서 VB2060 (A 및 B) 또는 VB2049(C 및 D) 예방접종된 마우스에서 RBD 특이적인 다기능성 T 세포 반응의 검출. RBD 자극에 반응하는 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 퍼센트. 각각의 마커(또는 마커의 조합)을 발현하는 세포의 퍼센트는 각각의 개개 집단의 전체로서 나타낸다. B/D. 사이토킨의 발현을 기반으로 한 반응 유형의 그래프적 표시. CD4 및 CD8 그래프를 SPICE 소프트웨어를 사용하여 작성하였다.
도 67:
첫번째 예방접종 후 90일째에 VB2060 예방접종된 마우스에서 RBD 특이적인 다기능성 CD4+ T 세포 반응의 검출. RBD 자극에 반응하는 CD4+ T 세포의 퍼센트. 그래프는 3개 그룹 - 중간 용량(VB2060 2x25 μg)으로 2회 예방접종, 고 용량(VB2060 1x50 μg)으로 1회 예방접종 및 고 용량(VB2060 2x50 μg)으로 2회 예방접종된 그룹에서 사이토킨의 생산을 나타낸다. B. 사이토킨의 발현을 기반으로 한 반응 유형의 그래프적 표시, CD4 및 CD8 그래프는 SPICE 소프트웨어를 사용하여 작성하였다.
도 68:
초기 예방접종 후 90일째에 VB2060 예방접종된 마우스에서 RBD 특이적인 다기능성 CD8+ T 세포 반응의 검출. A. RBD 자극에 반응하는 CD8+ T 세포의 퍼센트. 3개 그룹 - 중간 용량(VB2060 2x25 μg)으로 2회 예방접종, 고 용량(VB2060 1x50 μg)으로 1회 예방접종 및 고 용량(VB2060 2x50 μg)으로 2회 예방접종된 그룹에서 사이토킨의 생산을 나타낸다. B. 사이토킨의 발현을 기반으로 한 반응 유형의 그래프적 제시, 파이 챠트(Pie chart)를 SPICE 소르트웨어를 사용하여 작성하였따.
도 69:
초기 예방접종 후 100일째에 VB2060 예방접종된 마우스에서 RBD 특이적인 다기능성 CD4+ T 세포 반응의 검출. A. RBD 자극에 반응하는 CD4+ T 세포의 퍼센트. 그래프는 3개 그룹 - 중간 용량(VB2060 3x25 μg)으로 3회 예방접종, 고 용량(VB2060 2x50 μg)으로 2회 예방접종 및 고 용량(VB2060 3x50 μg)으로 3회 용량접종된 그룹에서 사이토킨의 생산을 나타낸다. B. 사이토킨의 발현을 기반으로 한 반응 유형의 그래프적 표시. 파이 챠트는 SPICE 소프트웨어를 사용하여 작성하였다.
도 70:
초기 예방접종 후 100일째에 VB2060 예방접종된 마우스에서 RBD 특이적인 다기능성 CD8+ T 세포 반응의 검출. A. RBD 자극에 반응하는 CD8+ T 세포의 퍼센트. 그래프는 3개 그룹 - 중간 용량(VB2060 3x 25μg)으로 3회 예방접종, 고 용량(VB2060 2x50 μg)으로 2회 예방접종 및 고 용량(VB2060 3x50 μg)으로 3회 예방접종된 그룹에서 사이토킨의 생산을 나타낸다. B. 사이토킨의 발현을 기반으로 한 반응 유형의 그래프적 표시. CD4 및 CD8 그래프는 SPICE 소프트웨어를 사용하여 작성하였다.
도 71:
예방접종 후 7일째 및 부스트 접종 후 7일째에 림프절에서 T 세포 반응. 마우스에게 0일 및 21일째에 VB2060 DNA 백신으로 예방접종하고, T 세포 반응을 28일째에 배수 림프절(draining lymph node)에서 분석하였다. 세포를 RBD 펩타이드로 16시간 동안 자극시키고, 다중매개변수 유용 세포분석기를 사용하여 분석하였다. T 세포를 도 65에 기술된 바와 같이 게이팅하였다. CD4+ 및 CD8+ T 세포를 TNF-α, IFN-γ, IL-2 및 그랜자임 B의 발현에 대해 시험하였다. 양성 세포의 퍼센트는 패널 A, B, D 및 E에서 막대 그래프로 나타낸다.
도 72에 나타낸 Trm 세포를 또한 TNF-α, IFN-η, IL-2 및 그랜자임 B의 발현에 대해 시험하고, 양성 세포의 퍼센트를 패널 C 및 F에 나타낸다.
도 72:
도 71에서 CD8+ 양성 T 세포를 CD103 및 CD69의 발현에 대해 분석하여 조직 잔류성 기억 T 세포(Trm)을 정의하였다.
도 73:
T 세포 반응을 VB10.COV2 DNA 백신 VB2048의 상이한 용량 및 용량의 횟수로 유도하였다. 20개의 예측된 T 세포 에피토프를 사용한 재-자극 후 0일째(및 21일째)에 2.5 μg 또는 25 μg VB2048 DNA 플라스미드로 근육내 예방접종된 마우스(5마리의 동물/그룹)으로부터의 IFN-γ 양성 스폿/1x106 비장세포의 총 수. 비장세포를 첫번째 예방접종 후 14일째에 및 28일째에(21일째에 부스트 예방접종 후 7일째) 수거하였다.
도 74:
0 및 21일째에 2 x 25 μg의 VB2048 DNA 플라스미드로 근육내 예방접종 후 마우스(5마리의 마우스/그룹)에서 CD4+ 및 CD8+ 펩타이드 특이적인 면역 반응의 유도. CD4 및 CD8 세포 집단을 24시간 동안 20개의 예측된 펩타이드로 자극시키고 IFN-γ 양성 스폿/1x106 비장세포의 수를 21일째에 부스트 예방접종 후 7일째에 ELISpot 검정에서 검출하였다.
도 75:
예측된 T 세포 에피토프 및 RBD 도메인 둘 다를 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB10.COV2 구조물에 의해 유도된 T 세포 반응. 마우스(5마리의 동물/그룹)에게 0일째에 25 μg의 나타낸 VB10.COV2 DNA 플라스미드로 근육내 예방접종하였다. 예방접종 후 14일째에, 비장을 수거하고 비장세포를 1-3개의 예측된 T 세포 에피토프 또는 RBD 혼주물로 재-자극시켰다. 도는 IFN-γ 양성 스폿/1x106 비장세포의 총 수를 나타낸다.
도 76:
2개의 플라스미드를 포함하는 백신과 비교하여 단일 플라스미드 백신에 의해 유도된 T 세포 반응. VB10.COV2 구조물 VB2048(20개의 T 세포 에피토프) 및 VB2049(RBD)를 독립형 백신(stand-alone vaccine) 또는 VB2048 및 VB2049 둘 다를 약제학적으로 허용되는 담체 속에 포함하는 백신(조합 백신)으로서 예방접종하기 위해 사용하였다. 마우스(5마리의 동물/그룹)을 0일째에 25 μg의 VB2048 또는 VB2049를 독립형 백신 또는 12.5 μg의 각각의 VB2048 및 VB2049를 포함하는 조합 백신으로서 근육내 예방접종하엿다. 예방접종 후 14일째에, 비장을 수거하고 비장세포를 20개의 예측된 T 세포 에피토프 및/또는 RBD 혼주물로 재-자극시켰다. 도는 IFN-γ 양성 스폿/1x106 비장세포의 총 수를 나타낸다.
도 77:
신호 펩타이드 및 항-판 HLA 부류 II 표적화 단위의 아미노산 서열. 서열은 " | "로 분할하여 이어오는 서열의 다양한 부분을 구별하는 것을 돕는다: Ig VH 신호 펩타이드 | 항-판 HLA 부류 II VL | 링커 | 항-판 HLA 부류 II VH.
도 78:
VB10.COV2 DNA 백신 VB2060 안정성 데이타. VB2060은 37℃에서 4주 이하 동안 저장하고 초나선(supercoil) DNA 함량의 %를 HPLC에 의해 1주(T1), 2주(T2), 3주(T3) 및 4주(T4) 후 매개변수를 나타내는 안정성으로서 측정하였다.
SARS-CoV-2 의 전체 길이 스파이크 단백질(서열 번호: 230)
도 2:
A: SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 RBD의 예시적인 서열(서열 번호: 231)
B: 실시예 VB10.COV2 구조물에 사용된 우한 균주(Wuhan strain)의 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 RBD 서열(서열 번호: 802)
C: 실시예의 VB10.COV2 구조물에서 사용된 남 아프리카 변이체 B.1.351의 스파이크 단백질 SARS-CoV-2의 RBD 서열(서열 번호: 803)
D: 실시예의 VB10.COV2 구조물에 사용된 SARS-CoV-2 UK 변이체 B.1.1.7의 스파이크 단백질의 RBD 서열(서열 번호: 804)
E: 실시예의 VB10.COV2 구조물에 사용된 SARS-CoV-2 캘리포니아 변이체 B.1.427의 스파이크 단백질의 RBD 서열(서열 번호: 805)
도 3:
SARS-CoV-2 및 SARS-CoV의 스파이크 단백질의 HR2 도메인(서열 번호: 232)
도 4:
hMIP1α(LD78b)의 신호 펩타이드 및 성숙한 펩타이드, IgG3으로부터의 사람 힌지 영역 1, IgG3로부터의 사람 힌지 영역 4, 글리신-세린 링커, IgG3의 사람 CH3 도메인 및 글리신-루이신 링커의 아미노산 서열(서열 번호: 233).
서열은 서열의 다양한 부분을 구별하는데 도움을 주기 위해 "|"로 분할되어 있다.
도 5:
신호 펩타이드(아미노산 1-23) 및 성숙한 펩타이드(hMIP1α/LD78-베타, 아미노산 24-93)를 포함하는 C-C 모티프(motif) 케모킨 3-유사 1 전구체(서열 번호: 234)
도 6:
신호 펩타이드(서열 번호: 235)
도 7:
신호 펩타이드(서열 번호: 236)
도 8:
VB2040의 항원성 단위의 아미노산 서열(서열 번호: 237)
도 9:
VB2041의 항원성 단위의 아미노산 서열(서열 번호: 238)
도 10:
VB2042의 항원성 단위의 아미노산 서열(서열 번호: 239)
도 11:
VB2043의 항원성 단위의 아미노산 서열(서열 번호: 240)
도 12:
VB2044의 항원성 단위의 아미노산 서열(서열 번호: 241)
도 13:
VB2045의 항원성 단위의 아미노산 서열(서열 번호: 242)
도 14:
VB2046의 항원성 단위의 아미노산 서열(서열 번호: 243)
도 15:
VB2047의 항원성 단위의 아미노산 서열(서열 번호: 244)
도 16:
VB2048의 항원성 단위의 아미노산 서열(서열 번호: 245).
도 17:
VB2049의 항원성 단위의 아미노산 서열(서열 번호: 246)
도 18:
VB2050의 항원성 단위의 아미노산 서열(서열 번호: 247)
도 19:
VB2051의 항원성 단위의 아미노산 서열(서열 번호: 248)
도 20:
SARS-CoV-2 및 SARS-CoV의 스파이크 단백질의 대안의 HR2 도메인(서열 번호: 249)
도 21:
VB2053의 항원성 단위의 아미노산 서열(서열 번호: 250)
도 22:
VB2054의 의 항원성 단위의 아미노산 서열(서열 번호: 251)
도 23:
A. VB2049의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 252)
B. VB2049의 아미노산 서열(서열 번호: 253)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위(이량체화 단위) 및 CH3 도메인, 및 짧은 RBD 도메인을 포함한다.
도 24:
A. VB2060의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 254)
B. VB2060의 아미노산 서열(서열 번호: 255)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 긴 RBD 도메인을 지닌 VB2060 단백질을 암호화한다.
도 25:
A. VB2065의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 256)
B. VB2065의 아미노산 서열(서열 번호: 257)
대문자로 된 뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 스파이크 도메인을 지닌 VB2065 단백질을 암호화한다.
도 26:
A. VB2048의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 258)
B. VB2048의 아미노산 서열(서열 번호: 259)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 20개의 예측된 T 세포 에피토프를 지닌 VB2048 단백질을 암호화한다.
도 27:
A. VB2059의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 260)
B. VB2059의 아미노산 서열(서열 번호: 261)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 항-마우스 MHCII scFv, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 긴 RBD 도메인을 지닌 VB2059 단백질을 암호화한다.
도 28:
A. VB2071의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 262)
B. VB2071의 아미노산 서열(서열 번호: 263)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 항-마우스 MHCII scFv, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 스파이크 단백질을 지닌 VB2071 단백질을 암호화한다.
도 29:
A. VB2081의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 264)
B. VB2081의 아미노산 서열(서열 번호: 265)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 1개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08)와 (GGGGS)2 링커와 연결된 긴 RBD 도메인을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2081 단백질을 암호화한다.
도 30:
A. VB2082의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 266)
B. VB2082의 아미노산 서열(서열 번호: 267)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 1개의 예측된 T 세포 에피토프(pep18)와 (GGGGS)2 링커와 연결된 긴 RBD 도메인을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2082 단백질을 암호화한다.
도 31:
A. VB2083의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 268)
B. VB2083의 아미노산 서열(서열 번호: 269)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 (GGGGS)2 링커에 연결된, 2개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08 + 에피토프 사이에 (GGGGS)2 링커를 지닌 pep18) 및 긴 RBD 도메인을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2083 단백질을 암호화한다.
도 32:
A. VB2084의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 270)
B. VB2084의 아미노산 서열(서열 번호: 271)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 (GGGGS)2 링커와 연결된, 3개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08, pep18 + 에피토프 사이에 (GGGGS)2 링커를 지닌 pep25) 및 긴 RBD 도메인을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2084 단백질을 암호화한다.
도 33:
A. VB2085의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 272)
B. VB2085의 아미노산 서열(서열 번호: 273)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 GLGGL 링커와 연결된, 1개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08) 및 긴 RBD 도메인을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2085 단백질을 암호화한다.
도 34:
A. VB2086의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 274)
B. VB2086의 아미노산 서열(서열 번호: 275)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 (GLGGL)2 링커와 연결된, 1개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08) 및 긴 RBD 도메인을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2086 단백질을 암호화한다.
도 35:
A. VB2087의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 276)
B. VB2087의 아미노산 서열(서열 번호: 277)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 GLGGL 링커와 연결된, 1개의 예측된 T 세포 에피토프(pep18)와 긴 RBD 도메인을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2087 단백질을 암호화한다.
도 36:
A. VB2088의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 278)
B. VB2088의 아미노산 서열(서열 번호: 279)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 GLGGL 링커와 연결된, 2개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08 + 에피토프 사이에 (GGGGS)2 링커를 지닌 pep18) 및 긴 RBD 도메인을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2088 단백질을 암호화한다.
도 37:
A. VB2089의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 280)
B. VB2089의 아미노산 서열(서열 번호: 281)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 GLGGL 링커와 연결된, 3개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08, pep18 및 에피토프 사이에 (GGGGS)2 링커를 지닌 pep25)와 긴 RBD 도메인을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2089 단백질을 암호화한다.
도 38:
A. VB2091의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 282)
B. VB2091의 아미노산 서열(서열 번호: 283)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 TQKSLSLSPGKGLGGL 링커와 연결된, 1개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08)와 긴 RBD 도메인을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2091 단백질을 암호화한다.
도 39:
A. VB2092의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 284)
B. VB2092의 아미노산 서열(서열 번호: 285)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 TQKSLSLSPGKGLGGL 링커와 연결된, 3개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08, pep18 및 에피토프 사이에 (GGGGS)2 링커를 지닌 pep25)와 긴 RBD 도메인을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2092 단백질을 암호화한다.
도 40:
A. VB2094의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 286)
B. VB2094의 아미노산 서열(서열 번호: 287)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 SLSLSPGKGLGGL 링커와 연결된, 1개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08)와 긴 RBD 도메인을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2094 단백질을 암호화한다.
도 41:
A. VB2095의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 288)
B. VB2095의 아미노산 서열(서열 번호: 289)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 SLSLSPGKGLGGL 링커와 연결된, 3개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08, pep18 및 에피토프 사이에 (GGGGS)2 링커를 지닌 pep25)와 긴 RBD 도메인을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2095 단백질을 암호하한다.
도 42:
A. VB2097의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 290)
B. VB2097의 아미노산 서열(서열 번호: 291)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 GSAT 링커와 연결된, 3개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08, pep18 및 에피토프 사이에 (GGGGS)2 링커를 지닌 pep25)와 긴 RBD 도메인를 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2097 단백질을 암호화한다.
도 43:
A. VB2099의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 292)
B. VB2099의 아미노산 서열(서열 번호: 293)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 SEG 링커와 연결된 3개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08, pep18 및 에피토프 사이에 (GGGGS)2 링커를 지닌 pep25)와 긴 RBD 도메인을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2099 단백질을 암호화한다.
도 44:
A. VB2129의 뉴클레오타이드 서열(서열 번호: 294)
B. VB2129의 아미노산 서열(서열 번호: 295)
뉴클레오타이드 서열은 이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 남 아프리카 변이체 B.1.351에서 특징화된 3개의 돌연변이를 지닌 긴 RBD 도메인을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2129 단백질을 암호화한다.
도 45:
VB2131의 아미노산 서열(서열 번호: 296)
이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 SEG 링커와 연결된, 2개의 긴 RBD 도메인(우한 균주 및 남 아프리카 변이체 B.1.351로부터의 RBD)을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2131 단백질.
도 46:
VB2132의 아미노산 서열(서열 번호: 297)
이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 GSAT 링커와 연결된 2개의 긴 RBD 도메인(우한 균주 및 남 아프리카 변이체 B.1.351로부터의 RBD)을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2132 단백질.
도 47:
VB2133의 아미노산 서열(서열 번호: 298)
이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, TQKSLSLSPGKGLGGL 링커와 연결된 2개의 긴 RBD 도메인(우한 균주 및 남 아프리카 변이체 B.1.351로부터의 RBD)을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2133 단백질.
도 48:
VB2134의 아미노산 서열(서열 번호: 299)
이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 SLSLSPGKGLGGL 링커와 연결된 2개의 긴 RBD 도메인(우한 균주 및 남 아프리카 변이체 B.1.351로부터의 RBD)을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2134 단백질.
도 49:
VB2135(서열 번호: 300)의 아미노산 서열
이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 를 포함하는 항원성 단위 SEG 링커와 연결된 2개의 긴 RBD 도메인(남 아프리카 변이체 B.1.351 및 UK 변이체 B.1.1.7로부터의 RBD)를 지닌 VB2135 단백질.
도 50:
VB2136의 아미노산 서열(서열 번호: 301)
이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 GSAT 링커와 연결된 2개의 긴 RBD 도메인(남 아프리카 변이체 B.1.351 및 UK 변이체 B.1.1.7로부터의 RBD)을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2136 단백질.
도 51:
VB2137의 아미노산 서열(서열 번호: 302)
이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 SEG 링커와 연결된 2개의 긴 RBD 도메인(남 아프리카 변이체 B.1.351 및 캘리포니아 변이체 B.1.427로부터의 RBD)을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2137 단백질.
도 52:
VB2138의 아미노산 서열(서열 번호: 303)
이의 표적화 단위 hMIP-1α, hIgG3의 h1과 h4를 포함하는 이량체화 단위와 CH3 도메인, 및 GSAT 링커와 연결된 2개의 긴 RBD 도메인(남 아프리카 변이체 B.1.351 및 캘리포니아 변이체 B.1.427로터의 RBD)을 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB2138 단백질.
도 53:
비-임상 개발에 사용된 VB10.COV2 구조물의 단백질 양식의 개관:
A: VB2049, VB2060, VB2065 및 VB2048.
B: VB2059 및 VB2071.
C: VB2081-VB2099.
D: VB2129.
E: VB2131-VB2138.
도 54:
VB10.COV2 백시바디 단백질 VB2049, VB2060 및 VB2065는 HEK293 세포의 형질감염 후 3일째에 생산되어 기능성 단독이량체로서 분비되었다. 단백질의 구조적 통합성은 ELISA에서 사람 MIP-1α(표적화 단위), 사람 IgG CH3 도메인(이량체화 단위)(포획 항체로서), RBD 도메인 또는 스파이크 단백질(항원성 단위)를 검출하는 항체에 결합시킴으로써 확인하였다.
도 55:
A: VB2048 백시바디 단백질은 HEK293 세포의 형질감염 후 3일째에 생산되어 기능성 단독이량체로서 분비되었다. 단백질의 구조적 통합성은 사람 MIP-1α(표적화 단위)를 검출하는 항체 및 사람 IgG CH3 도메인(이량체화 단위)을 포획하는 항체에 결합시킴으로써 확인하였다.
B: VB10.COV2 백시바디 단백질 VB2059 및 VB2071은 HEK293 세포의 형질감염 후 3일째에 생산 및 기능성 단독이량체로서 분비되었다. 단백질의 구조적 통합성은 ELISA에서 사람 IgG CH3 도메인(이량체화 단위)을 검출하는 항체, RBD 도메인 또는 스파이크 단백질(항원성 단위)에 결합시킴으로써 확인하였다.
C: VB10.COV2 백시바디 단백질 VB2081 - VB2099는 HEK293 세포의 형질감염 후 6일째에 생산 및 기능성 단독이량체로서 분비되었다. 단백질의 구조적 통합성은 ELISA에서 ng 사람 IgG CH3 도메인(이량체화 단위)를 포획하고 RBD 도메인(항원성 단위) 단백질을 검출하는 항체에 결합시킴으로써 확인하였다.
D: VB10.COV2 백시바디 단백질 VB2129 및 VB2060은 HEK293 세포의 형질감염 후 3일째에 생산 및 기능성 이량체로서 분비되었다. 단백질의 구조적 통합성은 ELISA에서 사람 MIP-1α(표적화 단위), 사람 IgG CH3 도메인(포획 항체로서 이량체화 단위) 및 RBD 도메인 단백질(항원성 단위)을 검출하는 항체에 결합시킴으로써 확인하였다.
E: ELISA를 VB2048 및 VB2049로 동시-형질감염시킨 HEK293 세포로부터의 일시적인 형질감염 후 3일째에 수거한 상층액에서 수행하였다. 단백질의 구조적 통합성은 ELISA에서 사람 IgG CH3 도메인(이량체화 단위)(포획 항체로서) 및 사람 MIP-1α(표적화 단위), 또는 RBD 도메인 단백질(항원성 단위)을 검출하는 항체에 결합시킴으로써 확인하였다. 플라스미드 둘 다의 발현은 VB2048(T 세포 에피토프에 대한 반응) 및 VB2049(RBD 도메인에 대한 반응)에 대한 마우스 내 생체내(in vivo) 면역 반응을 나타내는 데이타와 함께 이러한 결과에 의해 확인된다(예를 들면, 도 76).
도 56:
VB10.COV2 백시바디 단백질 VB2060의 SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯 분석(western blot analysi). (A) 상층액을 VB2060-형질감염된 HEK293 세포로부터 환원(SDS + 환원제) 또는 비-환원(SDS) 조건 하에서 수거하였다. 상층액을 일시적인 형질감염 후 6일째에 수거하고 겔로 로딩하기 전에 약 4배 상향-농축시켰다. 화살표는 가능한 밴드를 나타낸다.
도 57:
A: 본 발명에 따라 VB2049 또는 VB2060 DNA 백신으로 예방접종된 마우스에서 항-RBD IgG 면역 반응(바아 차트 및 선 차트). 마우스에게 DNA의 근육내 투여에 이어 주사 부위의 전기천공(electroporation)으로 예방접종하였다. 백신, 투여일, 투여 횟수 및 투여량 수준을 나타낸다. 2개의 독립된 실험의 평균이 나타나 있다.
B: 3개의 VB10.COV2 DNA 백신(VB2049, VB2060, VB2065 및 VB2071) 중 하나의 50 μg의 2회 용량으로 예방접종된 마우스에서 항-RBD IgG 면역 반응. 마우스를 0 및 21일째에 DNA의 근육내 투여에 이어, 즉시 주사 부위의 전기천공으로 예방접종하였다. 백신의 유형 및 대조군(PBS)가 나타나 있다. 처음 예방접종 후 7, 14 및 28일째에 수득된 혈청을 RBD 단백질에 결합하는 항-RBD IgG 항체에 대해 시험하였다.
C: 3, 6, 12.5 또는 25 μg의 VB2060 DNA 백신의 1 또는 2회 용량으로 예방접종된 항-RBD IgG 면역 반응. 마우스를 0(및 21)일째에 DNA의 근육내 투여에 이어 즉시 주사 부위의 전기천공으로 예방접종하여다. 처음 예방접종한지 14 및 21일 및 28일 후 및 21일째에 부스트 예방접종(boost 예방접종) 후 7일째에 수득한 혈청을 RBD 단백질에 결합하는 항-RBD IgG 항체에 대해 시험하였다.
D: 항-RBD IgG를 1회 용량 또는 2회 용량의 3, 6.25, 12.5 또는 25 μg의 VB2060 DNA 백신으로 예방접종한 마우스의 기관지폐포 세척액(bronchoalveolar lavage; BAL)에서 측정하였다. 마우스를 0일, 또는 0 및 21일째에 DNA의 근육내 투여 직후, 주사 부위를 전기천공함으로써 예방접종하였다. 처음 예방접종한지 14, 21 및 28일째에 및 21일째 부스트 예방접종 후 7일째에 수득한 BAL 유액을 항-RBD에 대해 시험하였다.
E: 본 발명에 따른 VB2059 DNA 백신으로 예방접종된 마우스에서 항-RBD IgG 면역 반응. 마우스를 DNA의 근육내 투여에 이은 주사 부위의 전기천공으로 예방접종하였다. 백신, 투여일, 용량 횟수 및 용량 수준이 나타나 있다. 2개의 별도의 실험의 평균이 나타나 있다.
F: 25 μg의 나타낸 백신 후보물 1회 용량으로 예방접종된 마우스에서 항-RBD IgG 면역 반응. 마우스를 0일째에 DNA의 근육내 투여에 이어, 즉시 주사 부위의 전기천공으로 예방접종하였다. 예방접종 후 14일째에 수득한 혈청을 RBD 단백질에 결합하는 항-RBD IgG 항체에 대해 시험하였다. 그룹 당 2 내지 5마리의 마우스의 평균이 나타나 있다.
G: 1, 6.25, 12.5 또는 25 μg의 VB2129 및 VB2060 DNA 백신의 1 또는 2개 용량으로 예방접종된 마우스에서 항-RBD IgG 면역 반응. 마우스를 0일(21일)째에 DNA의 근육내 투여에 이어 즉시 주사 부위를 전기천공함으로써 예방접종하였다. 첫번째 예방접종 후 7, 14 및 21 및 28일째에 및 21일째에 부스트 예방접종 후 7일째에 수득한 혈청을 RBD 단백질에 결합하는 항-RBD IgG 항체에 대해 시험하였다. 그룹 당 4 내지 5마리의 마우스의 평균이 나타나 있다.
H: DNA 플라스미드 VB2048 및 VB2049를 포함하는 백신으로 예방접종된 마우스에서 항-RBD IgG 면역 반응. 하나의 약제학적으로 허용되는 담체와 조합된 각각의 플라스미드 12.5 μg의 1회 용량을 0일째에 마우스에게 근육내 투여한 직후 주사 부위를 전기천공하였다. 예방접종 후 7 및 14일째에 수득한 혈청을 RBD 단백질에 결합하는 항-RBD IgG 항체에 대해 시험하였다. 그룹 당 3 내지 5마리의 마우스의 평균이 나타나 있다.
도 58:
A: VB10.COV2 DNA 백신 VB2049, VB2060 및 VB2065는 풍부한 중화 항체 반응을 유발한다. 마우스를 0, 21 및 89일째에 2.5 μg, 25 μg 또는 50 μg의 VB2049, VB2060 또는 VB2065(시험한 그룹이 나타나 있다)을 근육내로 예방접종하였다. 혈청을 수집하고 동형(homotypic) SARS-CoV-2 생 바이러스 균주 Australia/VIC01/2020 단리체 44에 대한 중화 항체에 대해 평가하였다. PBS 예방접종된 마우스로부터의 혈청을 음성 대조군으로서 제공하고 NIBSC 20/130을 양성 대조군으로서 제공하였다. 점선은 검출의 검정 한계(assay limit of detection)를 나타낸다.
B: VB10.COV2 DNA 백신 VB2060은 풍부한 중화 항체 반응을 유발하였다. 마우스를 0일(및 21일) 째에 3, 6, 12.5 또는 25 μg의 VB2060을 근육내 예방접종시켰다(시험한 그룹이 나타나 있다). 혈청을 수집하고 동형 SARS-CoV-2 생 바이러스 균주 Australia/VIC01/2020 단리체 44에 대한 중화 항체에 대해 검정하였다. PBS 예방접종된 마우스로부터의 혈청을 음성 대조군으로서 제공하고 NIBSC 20/130을 양성 대조군으로서 제공하였다. 점선은 검출의 검정 한계를 나타낸다.
도 59:
VB10.COV2 DNA 백신 VB2049의 상이한 용량 및 용량의 횟수로 유도된 T 세포 반응. 오버랩핑된 RBD 펩타이드 혼주물로 재-자극 후 2.5 μg 또는 25 μg의 VB2049 DNA 플라스미드로 근육내 예방접종된 마우스(5마리의 마우스/그룹)로부터의 IFN-γ 양성 스폿의 총 수/1x106개의 비장세포. 비장세포를 첫번째 예방접종 후 14일째에 및 21일째에 부스트 예방접종 후 7일째에 수거하였다.
도 60:
마우스의 근육내 예방접종 후 CD4+ 및 CD8+ RBD 특이적인 면역 반응의 유도 및 T 세포 에피토프 맵핑. CD4 및 CD8 세포 집단을 24시간 동안 61개의 개개 RBD 펩타이드(SARS-COV2 RBD 도메인으로부터12개의 아미노산에 의해 오버랩핑된 15-머 펩타이드)로 자극시키고 IFN-γ 양성 스폿의 총 수/1x106개의 비장세포를 ELISpot 검정으로 검출하였다.
A. 0 및 21일(부스트 예방접종)째에 2 x 25 μg의 VB2049를 사용한 마우스(5마리의 동물/그룹)의 예방접종 및 28일(부스트 예방접종 후 7일)째에 수행된 ELISpot 검정.
B. 0, 21 및 89일째에 3 x 50 μg의 VB2060을 사용한 마우스(2 내지 3마리의 동물/그룹)의 예방 접종 및 99일(마지막 부스트 예방접종 후 10일)째에 수행된 ELISpot 검정.
C. SARS-COV2 RBD 도메인의 맵 및 BALB/c 마우스에서 면역우세성 펩타이드의 확인.
도 61:
A. 25 μg의 VB2060으로 예방접종된 마우스에서 T 세포 반응의 역학. 마우스를 1 또는 2개 용량(0 및 7일째)으로 예방접종하고 단일 면역화 그룹에 대해 21일째(2마리의 동물/그룹)를 제외하고는, 비장세포를 4일, 7일, 11일, 14일, 18일 및 21일 째에 5 내지 6마리의 동물/그룹에서 수거하였다.
B. 3개의 VB10.COV2 DNA 백신, VB2049, VB2059 및 VB2060과 비교하여 유도된 T 세포 반응. 오버랩핑된 RBD 펩타이드 혼주물로 재-자극 후 2 x 2.5 μg의 3개의 VB10.COV2 DNA 플라스미드로 근육내 예방접종된 마우스(4 내지 5마리의 마우스/그룹)으로부터 IFN-γ 양성 스폿의 총 수/1x106개의 비장세포. 비장세포를 28일째에(21일째에 부스트 예방접종 후 7일째) 수거하였다.
도 62:
VB2060의 상이한 용량 및 다수의 용량으로 유도된 T 세포 반응. 오버랩핑된 RBD 펩타이드 혼주물로 재-자극 후 25 μg 또는 50 μg의 VB2060 DNA 플라스미드로 근육내 예방접종된 마우스(2 내지 3마리의 동물/그룹)로부터의 IFN-γ 양성 스폿/1x106개의 비장세포의 총 수. 비장세포를 첫번째 예방접종 후 90일째 또는 89일째에 부스트 예방접종 후 10일째에 수거하였다.
도 63:
A: VB2065 또는 VB2071 DNA 백신을 사용한 예방접종에 의해 유발된 CD4+ 및 CD8+ 스파이크 특이적인 면역 반응의 유도. 스파이크 펩타이드 혼주물로 재-자극 후 50 μg의 VB2065 DNA 플라스미드(0 및 21일째)의 2개 용량을 근육내 예방접종한 마우스(5 내지 6마리의 동물/그룹)로부터의 IFN-γ 양성 스폿/1x106개의 비장세포의 총 수. 비장세포를 28일째(21일째에 부스트 예방접종 후 7일째)에 수거하였다.
B: DNA 백신 VB2129에 의해 유도된 T 세포 반응. 오버랩핑된 RBD 펩타이드 혼주물로 재-자극 후 1 x 1.0, 6.25, 12.5 또는 25 μg으로 근육내 예방접종된 마우스(5마리의 마우스/그룹)로부터의 IFN-γ 양성 스폿의 총 수/1x106개의 비장세포. 비장세포는 예방접종 후 7 및 14일째에 수거하였다.
도 64:
A 및 B:
RBD 특이적인 Th1 반응의 지표인 Th1/Th2 사이토킨 프로파일. VB10.COV2 DNA 백신 (A) VB2060, VB2049 또는 VB2059 및 (B) VB2065 또는 VB2071 및 대조군 그룹(PBS)으로 근육내 예방접종된 마우스로부터의 비장세포 세포 배양물의 상층액 내 사이토킨 농도.
도 65:
T의 확인을 위한 게이팅 전략. 모든 세포를 측면 스캐터(side scatter; SSC) 및 전방 스캐터(forward scatter; FSC) 매개변수를 사용하여 시험하였다. 림프구 게이트는 세포의 상대적인 크기(FSC)를 기반으로 한다. B. 림프구를 이중선(doublet)에 대해 분석하고, 게이트를 설정하여 추가의 분석시 단일 세포 만이 포함되도록 하였다. 죽은 세포를 생존능 염료를 사용하여 확인하고 게이트를 설정하여 추가의 붐석에서 살아있는 세포가 포함되도록 하였다. 살아있는 세포의 집단에서, 모든 CD3+ 세포를 추가의 분석을 위해 게이팅하였다. T 세포는 CD3+로 확인되었고 γδ TCR T 세포는 분석을 위해 배제시켰다. 모든 T 세포를 CD4 및 CD8 마커의 발현을 위해 분석하였다.
도 66:
첫번째 예방접종 후 28일째에 마우스에서 VB2060 (A 및 B) 또는 VB2049(C 및 D) 예방접종된 마우스에서 RBD 특이적인 다기능성 T 세포 반응의 검출. RBD 자극에 반응하는 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 퍼센트. 각각의 마커(또는 마커의 조합)을 발현하는 세포의 퍼센트는 각각의 개개 집단의 전체로서 나타낸다. B/D. 사이토킨의 발현을 기반으로 한 반응 유형의 그래프적 표시. CD4 및 CD8 그래프를 SPICE 소프트웨어를 사용하여 작성하였다.
도 67:
첫번째 예방접종 후 90일째에 VB2060 예방접종된 마우스에서 RBD 특이적인 다기능성 CD4+ T 세포 반응의 검출. RBD 자극에 반응하는 CD4+ T 세포의 퍼센트. 그래프는 3개 그룹 - 중간 용량(VB2060 2x25 μg)으로 2회 예방접종, 고 용량(VB2060 1x50 μg)으로 1회 예방접종 및 고 용량(VB2060 2x50 μg)으로 2회 예방접종된 그룹에서 사이토킨의 생산을 나타낸다. B. 사이토킨의 발현을 기반으로 한 반응 유형의 그래프적 표시, CD4 및 CD8 그래프는 SPICE 소프트웨어를 사용하여 작성하였다.
도 68:
초기 예방접종 후 90일째에 VB2060 예방접종된 마우스에서 RBD 특이적인 다기능성 CD8+ T 세포 반응의 검출. A. RBD 자극에 반응하는 CD8+ T 세포의 퍼센트. 3개 그룹 - 중간 용량(VB2060 2x25 μg)으로 2회 예방접종, 고 용량(VB2060 1x50 μg)으로 1회 예방접종 및 고 용량(VB2060 2x50 μg)으로 2회 예방접종된 그룹에서 사이토킨의 생산을 나타낸다. B. 사이토킨의 발현을 기반으로 한 반응 유형의 그래프적 제시, 파이 챠트(Pie chart)를 SPICE 소르트웨어를 사용하여 작성하였따.
도 69:
초기 예방접종 후 100일째에 VB2060 예방접종된 마우스에서 RBD 특이적인 다기능성 CD4+ T 세포 반응의 검출. A. RBD 자극에 반응하는 CD4+ T 세포의 퍼센트. 그래프는 3개 그룹 - 중간 용량(VB2060 3x25 μg)으로 3회 예방접종, 고 용량(VB2060 2x50 μg)으로 2회 예방접종 및 고 용량(VB2060 3x50 μg)으로 3회 용량접종된 그룹에서 사이토킨의 생산을 나타낸다. B. 사이토킨의 발현을 기반으로 한 반응 유형의 그래프적 표시. 파이 챠트는 SPICE 소프트웨어를 사용하여 작성하였다.
도 70:
초기 예방접종 후 100일째에 VB2060 예방접종된 마우스에서 RBD 특이적인 다기능성 CD8+ T 세포 반응의 검출. A. RBD 자극에 반응하는 CD8+ T 세포의 퍼센트. 그래프는 3개 그룹 - 중간 용량(VB2060 3x 25μg)으로 3회 예방접종, 고 용량(VB2060 2x50 μg)으로 2회 예방접종 및 고 용량(VB2060 3x50 μg)으로 3회 예방접종된 그룹에서 사이토킨의 생산을 나타낸다. B. 사이토킨의 발현을 기반으로 한 반응 유형의 그래프적 표시. CD4 및 CD8 그래프는 SPICE 소프트웨어를 사용하여 작성하였다.
도 71:
예방접종 후 7일째 및 부스트 접종 후 7일째에 림프절에서 T 세포 반응. 마우스에게 0일 및 21일째에 VB2060 DNA 백신으로 예방접종하고, T 세포 반응을 28일째에 배수 림프절(draining lymph node)에서 분석하였다. 세포를 RBD 펩타이드로 16시간 동안 자극시키고, 다중매개변수 유용 세포분석기를 사용하여 분석하였다. T 세포를 도 65에 기술된 바와 같이 게이팅하였다. CD4+ 및 CD8+ T 세포를 TNF-α, IFN-γ, IL-2 및 그랜자임 B의 발현에 대해 시험하였다. 양성 세포의 퍼센트는 패널 A, B, D 및 E에서 막대 그래프로 나타낸다.
도 72에 나타낸 Trm 세포를 또한 TNF-α, IFN-η, IL-2 및 그랜자임 B의 발현에 대해 시험하고, 양성 세포의 퍼센트를 패널 C 및 F에 나타낸다.
도 72:
도 71에서 CD8+ 양성 T 세포를 CD103 및 CD69의 발현에 대해 분석하여 조직 잔류성 기억 T 세포(Trm)을 정의하였다.
도 73:
T 세포 반응을 VB10.COV2 DNA 백신 VB2048의 상이한 용량 및 용량의 횟수로 유도하였다. 20개의 예측된 T 세포 에피토프를 사용한 재-자극 후 0일째(및 21일째)에 2.5 μg 또는 25 μg VB2048 DNA 플라스미드로 근육내 예방접종된 마우스(5마리의 동물/그룹)으로부터의 IFN-γ 양성 스폿/1x106 비장세포의 총 수. 비장세포를 첫번째 예방접종 후 14일째에 및 28일째에(21일째에 부스트 예방접종 후 7일째) 수거하였다.
도 74:
0 및 21일째에 2 x 25 μg의 VB2048 DNA 플라스미드로 근육내 예방접종 후 마우스(5마리의 마우스/그룹)에서 CD4+ 및 CD8+ 펩타이드 특이적인 면역 반응의 유도. CD4 및 CD8 세포 집단을 24시간 동안 20개의 예측된 펩타이드로 자극시키고 IFN-γ 양성 스폿/1x106 비장세포의 수를 21일째에 부스트 예방접종 후 7일째에 ELISpot 검정에서 검출하였다.
도 75:
예측된 T 세포 에피토프 및 RBD 도메인 둘 다를 포함하는 항원성 단위를 지닌 VB10.COV2 구조물에 의해 유도된 T 세포 반응. 마우스(5마리의 동물/그룹)에게 0일째에 25 μg의 나타낸 VB10.COV2 DNA 플라스미드로 근육내 예방접종하였다. 예방접종 후 14일째에, 비장을 수거하고 비장세포를 1-3개의 예측된 T 세포 에피토프 또는 RBD 혼주물로 재-자극시켰다. 도는 IFN-γ 양성 스폿/1x106 비장세포의 총 수를 나타낸다.
도 76:
2개의 플라스미드를 포함하는 백신과 비교하여 단일 플라스미드 백신에 의해 유도된 T 세포 반응. VB10.COV2 구조물 VB2048(20개의 T 세포 에피토프) 및 VB2049(RBD)를 독립형 백신(stand-alone vaccine) 또는 VB2048 및 VB2049 둘 다를 약제학적으로 허용되는 담체 속에 포함하는 백신(조합 백신)으로서 예방접종하기 위해 사용하였다. 마우스(5마리의 동물/그룹)을 0일째에 25 μg의 VB2048 또는 VB2049를 독립형 백신 또는 12.5 μg의 각각의 VB2048 및 VB2049를 포함하는 조합 백신으로서 근육내 예방접종하엿다. 예방접종 후 14일째에, 비장을 수거하고 비장세포를 20개의 예측된 T 세포 에피토프 및/또는 RBD 혼주물로 재-자극시켰다. 도는 IFN-γ 양성 스폿/1x106 비장세포의 총 수를 나타낸다.
도 77:
신호 펩타이드 및 항-판 HLA 부류 II 표적화 단위의 아미노산 서열. 서열은 " | "로 분할하여 이어오는 서열의 다양한 부분을 구별하는 것을 돕는다: Ig VH 신호 펩타이드 | 항-판 HLA 부류 II VL | 링커 | 항-판 HLA 부류 II VH.
도 78:
VB10.COV2 DNA 백신 VB2060 안정성 데이타. VB2060은 37℃에서 4주 이하 동안 저장하고 초나선(supercoil) DNA 함량의 %를 HPLC에 의해 1주(T1), 2주(T2), 3주(T3) 및 4주(T4) 후 매개변수를 나타내는 안정성으로서 측정하였다.
상세한 설명
본 발명의 일 양태는 면역학적 유효량의 다음을 포함하는 백신에 관한 것이다:
(i)
표적화 단위, 이량체화 단위 및 항원성 단위를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드(여기서 항원성 단위은 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프를 포함하다); 또는
(ii)
(i)에서 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 폴리펩타이드; 또는
(iii)
(i)에서 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 2개의 폴리펩타이드로 이루어진 이량체성 단백질; 및
약제학적으로 허용되는 담체.
일반적으로, 백시바디 구조물은 서열로, 표적화 단위, 이량체화 단위, 및 항원성 단위를 포함한다. 백신은 예컨대, 거의 낮은 용량으로 신속하고, 강력한 면역 반응을 유도한다. 이는 이것을 에피더믹 및 팬더믹 상황에 이상적이 되도록 한다.
여기서, 백신은 이것이 투여된 사람 개체에서 면역 반응을 유발할 수 있다. 일 구현예에서, 면역 반응은 B 세포에 의한 항체의 생성을 통한 체액선 면역반응이다. 다른 구현예에서, 면역 반응은 T 세포의 생성을 통한 세포 면역 반응이다. 여전히 다른 구현예에서, 면역 반응은 체액성 및 세포 면역 반응이다.
사람 개체는 건강한 사람 개체이고 백신은 상기 개체에게 예방학적 치료를 제공하기 위해, 즉, 개체를 베타코로나바이러스에 의한 감염에 대해 특정의 보호를 제공하기 위해 사용된다. 대안적으로, 사람 개체는 베타코로나바이러스로 감염된 개체일 수 있고 백신은 상기 개체에게 치료학적 치료를 제공하기 위해, 즉, 감염의 증상을 경감시키기 위해 또는 감염을 치유하기 위해 사용된다.
베타코로나바이러스는 아계열(subfamily) 오르토코로나비리다애(Orthocoronaviridae) 내 속을 나타낸다. 베타코로나바이러스는 엔벨로프된, 양성-센스 단일-가닥 RNA 바이러스이다. 속 내에서, 4개의 계통이 일반적으로 인식되어 있다: 계통 A(아속(subgenus) 엠베코바이러스(Embecovirus)), 계통 B(아속 사르베코바이러스(Sarbecovirus)), 계통 C(메르베코바이러스(Merbecovirus)) 및 계통 D(노베코바이러스(Nobecovirus)). 베타코로나바이러스는 사람에서 에피더믹/팬더믹을 유발하였고/유발하거나 사람을 감염시킬 수 있는 다음의 바이러스를 포함한다: 중증의 급성 호흡기 증후군(severe acute respiratory syndrome; SARS)을 유발하는 SARS-CoV, 중동 호흡기 증후군(Middle East respiratory syndrome; MERS)을 유발하는 MERS-CoV, 코로나바이러스 질환 2019(Covid-19)을 유발하는 SARS-CoV-2, HCoV-OC43 및 HCoV-HKU1. SARS-CoV 및 SARS-CoV-2는 게통 B(아속 사르베코바이러스)에 속하고, MERS-CoV는 계통 C(메르베코바이러스)에 속하고 HCoV-OC43 및 HCoV-HKU1은 게통 A(아속 엠베코바이러스)에 속한다.
따라서, 추가의 구현예에서, 사람 개체는 계통 B(아속 사르베코바이러스)에 속하는 베타코로나바이러스로 감염될 위험이 있거나 감염된 개체일 수 있다. 대안적으로, 사람 개체는 SARS-CoV 또는 SARS-CoV-2로 감염될 위험이 있거나 감염된 개체일 수 있다.
바이러스 감염은 바이러스에 대해 중화 항체를 생성시킴으로써 피할 수 있음이 일반적인 확신이다. 그러나, 본 발명의 양태는 사람 개체에게 1회 투여된 경우, T 세포 반응 또는 T 세포 반응과 B 세포 반응 둘 다를 유도하는 백신에 관한 것이다. 본원에 나타낸 폴리뉴클레오타이드/폴리펩타이드/이량체성 단백질은 세포독성 T 세포를 유도할 수 있다. 생성된 CD8+ T 세포는 바이러스-감염된 세포를 사멸시키고 바이러스를 제거함으로써, 질환을 치유/질환으로부터 보호하거나 예방학적 및 치료학적 설정 둘 다에서, 질환의 중증도를 적어도 경감시킬 것이다. 본 발명에 따른 백신의 항원성 단위는 T 세포 에피토프 만을, 또는 본원에 나타낸 바와 같이, B 세포 에피토프 - 예를 들면, 스파이크 단백질을 또한 포함하는 베타코로나바이러스 단배질에 포함된 T 세포 에피토프를 포함할 수 있다. T 세포 에피토프 만을 포함하는 항원성 단위의 경우, 이는 보다 보존된 바이러스 표면 단백질인 필수적인 세포내 바이러스 단백질로부터 기원할 수 있다. 본원에 의해 유사한 베타코로나바이러스에 의해 유발된 진행 중인 및 미래의 팬더믹/에피더믹 둘 다에 사용될 수 있는 백신이 수득된다. 베타코로나바이러스 표면 단백질에 포함된 T 세포 에피토프의 경우, 표면 단백질은 또한 항체 반응을 유도할 수 있는 B 세포 에피토프, 즉, 바이러스가 순환계 속에 있는 경우 바이러스 표면 단백질에 결합하여 숙주 세포로 도입하는 것으로부터 이를 억제함으로써 바이러스를 중화시키는 항체를 유도할 수 있다. 상술한 백신은 치료학적 백신 또는 예방학적 백신으로서 사용할 수 있다.
일 양태에서, 사람 개체는 베타코로나바이러스 감염을 앓고 있고 백신은 치료학적 백신이다. 이후에, 백신은 베타코로나바이러스 바이러스에 노출되어 이에 의해 영향받을 수 있는 개체에게 투여되어 감염된 세포를 제거하고 따라서 질환의 중증도를 최소화시키고 추가의 세포의 감염에 대해 중화 항체를 생산한다.
본 발명의 다른 양태에서, 사람 개체는 건강한 개체이고 백신은 예방학적 백신이다. 전형적으로, 이는 예방학적 설정에서 베타코로나바이러스에 대해 중화 항체를 유도하는 것이 요구되는 사람에게 면역성을 유도하기 위해, 예컨대, 감염을 예방하기 위해 사용될 것이다.
본 발명의 일 양태는 백신에 관한 것이고, 여기서 항원성 단위는 베터코로나바이러스의 전체 길이의 바이러스 표면 단백질 또는 이러한 단백질의 부분인 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프를 포함한다. 따라서, 일 구현예에서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프는 전체 길이의 단백질 또는 이의 부분이고, 여기서 단백질은 엔벨로프 단백질, 스파이크 단백질, 막 단백질, 및 베타코로나바이러스가 엠베코바이러스(Embecovirus)인 경우, 스파이크-유사 단백질 헤마글루티닌 에스테라제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 항원성 단위는 베타코로나바이러스의 전체 길이의 바이러스 표면 단백질에 포함된, 예컨대, 임의의 전술한 단백질에 포함된 적어도 B 세포 에피토프를 포함하고 바람직하게는 베타코로나바이러스의 전체 길이의 바이러스 표면 단백질에 포함된, 예컨대, 임의의 전술한 단백질에 포함된 몇가지 B 세포 에피토프를 포함한다.
본원에서 용어 "수개의"는 용어 "다중" 및 "하나 이상"과 상호교환적으로 사용된다.
B 세포 에피토프는 선형 또는 구조적(conformational) B 세포 에피토프일 수 있다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 면역학적 유효량의:
(i) 표적화 단위, 이량체화 단위 및 항원성 단위를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드(여기서, 항원성 단위는 베타코로나바이러스의 전체 길이의 바이러스 표면 단백질 또는 이의 부분, 바람직하게는 엔벨로프 단백질, 스파이크 단백질, 막 단백질 및 헤마글루티닌 에스테라제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단백질을 포함한다), 또는
(ii)
(i)에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 폴리펩타이드, 또는
(iii) (i)에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 2개의 폴리펩타이드로 이루어진 이량체성 단백질; 및
약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 백신에 관한 것이다.
일단 투여되면, 상술한 바와 같은, 즉, 항원성 단위를 포함하는 백신(여기서 항원성 단위는 베타코로나바이러스의 전체 길이의 바이러스 표면 단백질 또는 이의 부분을 포함한다)은 B 세포 반응 및 T 세포 반응을 유도하고 예방학적 또는 치료학적 백신으로서 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 전술한 백신은 예방학적 백신으로 사용된다.
본 발명의 일 양태는 백신에 관한 것이고, 여기서 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프는 베타코로나바이러스의 전체 길이의 스파이크 단백질이다. 스파이크 단백질은 바이러스의 구조 단백질 중 하나이고 엔벨로프 및 막 단백질과 함께, 바이러스 엔벨로프를 형성한다. 숙수 세포 표면 상에서 바이러스 스파이크 단백질과 안지오텐신-전환 효소 2(ACE2) 사이의 상호작용은 바이러스가 숙주 세포의 막에 부착하여 이와 융합하고, 세포로 들어감으로써 감염 공정을 개시하도록 한다. 스파이크 단백질은 중화 항체를 유도하는 주요 항원이므로, 백신 설게를 위한 항원으로서 고려된다. 스파이크 단백질은 돌연변이되는 경향이 있으므로 스파이크 단백질의 수개의 변이체가 존재하며 RBD 도메인이 스파이크 단백질 내에 포함된다(도 2).
다른 구현예에서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프는 서열 번호: 230의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프는 스파이크 단백질의 부분, 즉, 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD) 또는 RBD의 부분이다. RBD는 매우 강력한 중화 항체를 유도하는데 관련된 다중 구조-의존성 에피토프를 함유하는 것으로 밝혀졌다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프는 서열 번호: 231의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프는 서열 번호: 802의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프는 서열 번호: 802의 아미노산 서열을 갖는다.
여전히 다른 구현에에서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프는 서열 번호: 803의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프는 서열 번호: 803의 아미노산 서열을 갖는다.
여전히 다른 구현예에서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프는 서열 번호: 804의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프는 서열 번호: 804의 아미노산 서열을 갖는다.
여전히 다른 구현예에서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프는 서열 번호: 805의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프는 서열 번호: 805의 아미노산 서열을 갖는다.
바람직한 구현예에서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프는 서열 번호: 246의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프는 서열 번호: 246의 아미노산 서열을 갖는다.
다른 바람직한 구현예에서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프는 서열 번호: 255의 아미노산 243 내지 465의 아미노산 서열에 대해 적어도 70% 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프는 서열 번호: 255의 아미노산 243 내지 465의 아미노산 서열을 갖는다.
추가의 구현예에서, 항원성 단위는 RBD의 다중 카피 및/또는 이의 부분, 예컨대, 2, 3, 4 또는 5개의 카피를 포함하고, 여기서 카피는 동일하지 않고 예컨대, 돌연변이, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 돌연변이를 포함한다.
예로서, 항원성 단위는 2개의 RBD 또는 이의 일부분, 예컨대, SARS-CoV-2의 우한 균주의 스파이크 단백질의 RBD 또는 이의 일부분 및 SARS-CoV-2의 남 아프리카 변이체 B.1.351의 스파이크 단백질의 RBD 또는 이의 일부분을 포함할 수 있다. 추가의 예로서, 항원성 단위는 SARS-CoV-2의 남 아프리카 변이체 B.1.351의 스파이크 단백질의 RBD 또는 이의 일부분 및 SARS-CoV-2의 UK 변이체 B.1.1.7의 스파이크 단백질의 RBD 또는 이의 일부분 및 SARS-CoV-2의 캘리포니아 변이체 B.1.427의 스파이크 단백질의 RBD 또는 이의 일부분일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 카피는 링커에 의해 분리된다.
다른 구현예에서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프는 환자로부터의 원형(prototype) 혈청의 유의적으로 감소된 중화 역가를 유발하는 변이체 또는 새로운 변이체 균주와 비교된 백신이다. 일 구현예에서, 변이체는 2 내지 4배 이상의 감소된 중화 역가를 유발하는데, 즉, 원형 균주의 혈청 역가를 새로운 변이체 균주에 대한 역가로 나누어 계산된다. 다른 구현예에서, 이는 E484(예컨대, 그레아니(Greaney) 등의 문헌에서 B.1.351, P.1, B.1.429), L452(Cherian et al. 2021) 및 Q498(Zahradnik et al 2021, 및 PHE, 22 April 2021 VOC Tech briefing)내 RBD 돌연변이를 지닌 모든 변이체일 수 있다.
다른 구현예에서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프는 스파이크 단백질의 일부분, 즉, 스파이크 단백질의 헵타드 리피트(heptad repeat) 1 (HR1) 또는 헵타드 리피트 2(HR2) 도메인이다. 비리온 상의 스파이크 단백질을 숙주 세포 상에서 ACE2 수용체에 결합시킨 후, HR1 및 HR2 도메인은 서로 상호작용하여 6-나선 번들(six-helix bundle)(6-HB) 융합 코어를 형성하여, 바이러스 및 세포 막이 융합 감염을 위해 밀접하게 근접하도록 한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프는 스파이크 단백질의 HR1 도메인이고, 다른 구현예에서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프는 스파이크 단백질의 HR2 도메인이다.
다른 구현예에서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프는 서열 번호: 232의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
여전히 다른 구현예에서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프는 서열 번호: 249의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프는 스파이크 단백질의 적어도 일부분, 바람직하게는 스파이크 단백질 내에 포함된 적어도 B 세포 에피토프 또는 보다 바람직하게는 구개의 이러한 B 세포 에피토프를 포함한다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 면역학적 유효량의:
(i)
표적화 단위, 이량체화 단위 및 항원성 단위를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드(여기서, 항원성 단위는 베타코로나바이러스의 전체 길이의 스파이크 단백질 또는 전체 길이의 스파이크 단백질의 적어도 일부분 또는 스파이크 단백질 내에 포함된 적어도 B 세포 에피토프; 또는
(ii)
(i)에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 폴리펩타이드, 또는
(iii)
(i)에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 2개의 폴리펩타이드로 이루어진 이량체성 단백질; 및
약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 백신에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 스파이크 단백질의 적어도 하나의 부분은 수용체 결합 도메인(RBD)이다. 다른 바람직한 구현예에서, 스파이크 단백질의 적어도 하나의 부분은 HR1 도메인 또는 HR2 도메인이다. 여전히 다른 바람직한 구현예에서, 스파이크 단백질의 적어도 하나의 부분은 HR2 도메인이다.
다른 바람직한 구현예에서, 항원성 단위는 베타코로나바이러스의 스파이크 단백질 내에 포함된 적어도 B 세포 에피토프를 포함하고, 바람직하게는 베타코로나바이러스의 스파이크 단백질 내 수개의 B 세포 에피토프 또는 이의 일부분, 예컨대, 수용체 결합 도메인, HR1 도메인 또는 HR2 도메인을 포함한다.
항체 반응은 바이러스를 차단할 수 있고 바이러스가 숙주 세포를 감염시키는 것을 방지하므로 치료학적 설정보다 예방학적으로 보다 중요하다. SARS-CoV 및 CoV-2의 경우, 사람 세포의 감염은 사람 폐 상피에서 ACE2 수용체에 대한 바이러스의 스파이크 단백질의 결합을 통해 발생할 수 있다.
다른 접근법은 백신이고, 여기서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프는 베타코로나바이러스 T 세포 에피토프이다. 본 개시내용은 베타코로나바이러스 중에서 게놈의 보존된 부분이 면역 반응을 개시할 수 있는 T 세포 에피토프를 포함함을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 일 양태는 적어도 하나의 T 세포 에피토프, 바람직하게는 베타코로나바이러스의 수개의 종 또는 균주 사이에서 보존된, 에컨대, SARS-Cov2와 SARS-CoV 사이에서 보존된 적어도 하나의 T 세포 에피토프를 포함하는 백신에 관한 것이다.
T 세포 에피토프는 임의의 바이러스 단백질, 즉, 바이러스 표면 단백질 내 뿐만 아니라 뉴클레오캡시드 단백질 또는 레플리카제 다단백질 또는 다른 구조 및 비-구조 단백질 내에 포함될 수 있다.
사람에서 반응성인 것으로 밝혀진 T 세포 에피토프 중 수 개는 또한 비-구조 단백질 및 개방 판독 프레임 내에 존재하고, 여기서 기능은 충분히 설명되어 있지 않을 수 있지만 바이러스에 대해 여전히 중요한 기능을 가질 수 있다(참고: 예컨대, Tarke et al 2021 Table in Suppl where genes and epitopes are listed).
따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 면역학적 유효량의:
(i)
표적화 단위, 이량체화 단위 및 항원성 단위를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드(여기서, 항원성 단위는 베타코로나바이러스의 적어도 하나의 T 세포 에피토프를 포함한다); 또는
(ii)
(i)에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 폴리펩타이드, 또는
(iii)
(i)에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 2개의 폴리펩타이드로 이루어진 이량체성 단백질; 및
약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 백신에 관한 것이다
바람직한 구현예에서, 항원성 단위는 베타코로나바이러스의 수개의 T 세포 에피토프, 바람직하게는 베타코로나바이러스의 수개의 종 또는 균주 사이에서 보존된 수개의 T 세포 에피토프를 포함한다. 일 구현예에서, 항원성 단위는 2 내지 50개의 T 세포 에피토프, 예컨대, 3 내지 45개의 T 세포 에피토프, 예컨대, 4 내지 40개의 T 세포 에피토프, 예컨대, 5 내지 35개의 T 세포 에피토프, 예컨대, 6 내지 30개의 T 세포 에피토프, 예컨대, 7 내지 25개의 T 세포 에피토프, 예를 들면, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 T 세포 에피토프를 포함한다.
베타코로나바이러스의 보존된 영역으로부터의 T 세포 에피토프를 포함하는 백신은 베타코로나바이러스의 수개의 종/균주에 대해, 에컨대, SARS-CoV의 수개의 균주에 대해, 예컨대, SARS-CoV 및 SARS-CoV-2에 대해 보호를 제공할 것이다. 이러한 백신은 또한 베타코로나바이러스의 다수의 변이체, 예컨대, SARS-CoV 바이러스의 변이체 또는 SARS-CoV-2 바이러스의 변이체에 대해 보호를 제공할 것이며, 이는 미래의 돌연변이된 바이러스에 대한 이러한 백신의 효능에 중요하다. 바이러스는 돌연변이되는 것으로, 예컨대, 바이러스 항원 드리프트(viral antigen drift) 또는 항원 쉬프트(antigen shift)를 겪는 것으로 알려져 있다. 베타코로나바이러스 유전자에 걸쳐 보존된 영역의 발견은 이를 이러한 보존된 영역이 필수적인 구조 또는 기능을 유지하는데 필요하도록 하는 경향이 되도록 함으로써, 미래의 돌연변이가 거의 보존되지 않은 영역이 발생할 것으로 예상된다. 보존된 영역에 대한 면역 반응을 유도함으로써, 예방접종된 개체는 또한 미래의 돌연변이된(및 따라서 신규한) 균주에 대해 보호될 것이다.
따라서, 본 발명의 일 구현예에서, 백신은 베타코로나바이러스 에피토프에 대한 T 세포의 활성화를 통해 세포-매개된 면역 반응을 유발하도록 설계된다. T 세포는 가공되어 MHC 분자에 복합화되어 제시되는 경우 에피토프를 인식한다.
주요 조직접합성 복합체(major histocompatibility complex; MHC) 분자의 2개의 주요 부류, MHC I 및 MHC II가 존재한다. 용어 MHC(부류) I 및 MHC(부류) II는 본원에서 HLA(부류) I 및 HLA(부류) II와 상호교환적으로 사용된다. 사람 백혈구 항원(HLA)은 사람에서 주요 조직적합성 복합체이다.
T 세포 에피토프는 T 세포 에피토프 만을 포함하는 본 발명의 백신의 항원성 단위 내에 또는 T 세포 에피토프를 포함하지만 전체 길이의 바이러스 표면 단백질 또는 이의 일부분인 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프를 추가로 포함하는 본 발명의 백신의 항원 단위 내에 포함되고, T 세포 에피토프는 7 내지 약 200개의 아미노산을 갖고, 보다 긴 T 세포 에피토프는 가능하게는 최소의 에피토프의 핫스폿(hotspot)을 포함한다. 최소의 에피토프의 핫스폿은 광범위한 전세계 집단을 포함하도록 상이한 HLA 대립형질에 의해 제시될 것으로 예측된 수개의 최소의 에피토프를 함유하는(예컨대, 8 내지 15개의 아미노산의 길이를 갖는) 영역이다.
일 구현예에서, 이러한 백신의 항원성 단위는 길이가 7 내지 150개의 아미노산, 바람직하게는 7 내지 100개의 아미노산, 예컨대, 약 10 내지 약 100개의 아미노산 또는 약 15 내지 약 100개의 아미노산 또는 약 20 내지 약 75개의 아미노산 또는 약 25 내지 약 50개의 아미노산인 T 세포 에피토프를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 이러한 백신의 항원성 단위는 MHC I 또는 MHC II 상에서 구체적인 제시에 적합한 길이를 갖는 T 세포 에피토프를 포함한다. 일 구현예에서, T 세포 에피토프는 MHCI 제시를 위한 7 내지 11개의 아미노산의 길이를 갖는다. 다른 구현예에서, T 세포 에피토프 서열은 MHCII 제시를 위해 9 내지 60개의 아미노산, 예를 들면, 9 내지 30개의 아미노산, 예를 들면, 15 내지 60개의 아미노산, 예를 들면, 15 내지 30개의 아미노산의 길이를 갖는다. 바람직한 구현예에서, T 세포 에피토프는 MHC II 제시를 위해 15개의 아미노산의 길이를 갖는다.
다른 바람직한 구현예에서, T 세포 에피토프는 HLA 부류 I/II 대립형질에 결합하는 예측된 능력을 기반으로 선택된다. 여전히 다른 구현예에서, T 세포 에피토프는 면역원성인 것으로 알려져 있는데, 예컨대, 이의 면역원성은 적절한 방법에 의해 확인되고 결과는 예컨대, 과학 공보에 발표되었다.
본 발명의 다른 구현예에서, 항원성 단위는 면역원성인 것으로 알려져 있거나 HLA 부류 I/II 대립형질에 결합하는 것으로 예측된 다수의 T 세포 에피토프를 포함한다. 후자의 T 세포 에피토프는 예측된 HLA-결합 알고리즘을 기반으로 인 실리코(in silico)에서 선택된다. 모든 관련된 에피토프를 확인한 후, 에피토프를 HLA 부류 I/II 대립형질에 결합하는 이의 능력에 따라 순위매겨지고 가장 우수하게 결합하는 것으로 예측된 에피토프는 항원성 단위 내에 포함되도록 선택된다.
임의의 적합한 HLA-결합 알고리즘, 예를 들면, 다음 중 하나를 사용할 수 있다:
펩타이드-MHC 결합의 이용가능한 소프트웨어 분석(IEDB, NetMHCpan 및 NetMHCIIpan)을 다운로드받거나 다음의 웹사이트로부터 온라인으로 사용할 수 있다:
http://www.iedb.org/
https://services.healthtech.dtu.dk/service.php?NetMHCpan-4.0
https://services.healthtech.dtu.dk/service.php?NetMHCIIpan-3.2
백신 설계를 위한 최적의 서열을 예측하기 위해 상업적으로 이용가능한 진전된 소프트웨어가 여기서 발견된다:
http://www.oncoimmunity.com/
https://omictools.com/t-cell-epitopes-category
https://github.com/griffithlab/pVAC-Seq
http://crdd.osdd.net/raghava/cancertope/help.php
http://www.epivax.com/tag/neoantigen/
다른 구현예에서, 각각의 T 세포 에피토프는 이의 예측된 결합 친화성 및/또는 항원성과 관련하여 순위매겨지고, 예측된 가장 항원성인 에피토프가 선택되고 바람직하게는 항원성 단위 내에서 최적으로 정렬된다.
본 발명의 구현예에서, T 세포 에피토프 서열은 스파이크 단백질 또는 막 단백질 또는 엔벨로프 단백질 또는 뉴클레오캡시드 단백질 또는 ORF1a/b 또는 ORF3a 단백질의 서열의 일부분이다. 다른 구현예에서, T 세포 에피토프 서열은 다음의 유전자/단백질의 부분이다: NCAP, AP3A, spike, ORF1a/b, ORF3a, VME1 및 VEMP.
본 발명의 일 구현예는
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특정의 집단 또는 특정의 민족 그룹 또는 특정의 지리학적 영역에 대해 특이적인 HLA 부류 I 및 II 대립형질의 세트의 확인
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최소의 에피토프, 즉, 광범위한 전세계 집단을 포함하는 상이한 HLA 부류 I 및 II 대립형질에 의해 제시되는 것으로 예측된 최소의 에피토프의 핫스폿을 함유하는 SARS-CoV-2의 보존된 바이러스 서열내 게놈 영역의 확인
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최대 수의 상이한 HLA 부류 I 및 II 대립형질을 포함하는 핫스폿 내 SARS-CoV-2 T 세포 에피토프의 선택
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선택된 T 세포 에피토프로부터, SARS-CoV와 SARS-CoV-2 사이에 보존된 것의 확인
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정상인 사람 단백질체(proteome)에서 발견된 서열에 대한 유사성에 대한 선택된 T 세포 에피토프의 점검 및 이러한 서열에 대한 높은 수의 매치를 지닌 이러한 T 세포 에피토프의 제거
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남아있는 선택된 T 세포 에피토프로부터, 면역원성인 것으로 이미 기술된 최소의 에피토프에 대해 매치되거나 높은 유사성을 갖는 것의 확인을 포함하는, 베타코로나바이러스 사이, 예컨대, 동일한 아속의 베타코로나바이러스 사이, 예컨대, SARS-CoV-2와 SARS-CoV 사이에 보존된 T 세포 에피토프를 확인하는 방법에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은
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특정의 집단 또는 특정의 민족 그룹 또는 특정의 지리학적 영역에 대해 특이적인 HLA 부류 I 및 II 대립형질의 세트의 확인
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최소의 에피토프의 핫스폿을 함유하는 SARS-CoV-2의 바이러스 서열내 게놈 영역의 확인
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최대 수의 SARS-CoV 및 SARS-Cov-2 변이체 뿐만 아니라 최대 수의 상이한 HLA 부류 I 및 II 대립형질을 포함하는 핫스폿의 최적의 세트의 선택
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정상인 사람 단백질체에서 발견된 서열에 대한 유사성에 대한 선택된 T 세포 에피토프의 점검 및 이러한 서열에 대한 높은 수의 매치를 지닌 이러한 T 세포 에피토프의 제거
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남아있는 선택된 T 세포 에피토프로부터, 면역원성인 것으로 이미 기술된 최소의 에피토프에 대해 매치되거나 높은 유사성을 갖는 것의 확인을 포함하는, 베타코로나바이러스 사이, 예컨대, 동일한 아속의 베타코로나바이러스 사이, 예컨대, SARS-CoV-2와 SARS-CoV 사이에 보존된 T 세포 에피토프를 확인하는 방법에 관한 것이다.
이러한 방법에서, 핫스폿의 최적 세트의 선택은 최적화 알고리즘(최대 세트 포함(maximum set coverage))로서 시행되므로 HLA 포함 및 병원체 보존은 동시에 최적화된다.
특정의 T 세포 에피토프를 개시된 과정으로 확인하였다. 본 발명의 구현예에서, T 세포 에피토프는 실시예 1에 나열된 에피토프로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, T 세포 에피토프는 서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 서열 번호: 3, 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 서열 번호: 6, 서열 번호: 7, 서열 번호: 8, 서열 번호: 9, 서열 번호: 10, 서열 번호: 11, 서열 번호: 12, 서열 번호: 13, 서열 번호: 14, 서열 번호: 15, 서열 번호: 16, 서열 번호: 17, 서열 번호: 18, 서열 번호: 19, 서열 번호: 20, 서열 번호: 21, 서열 번호: 22, 서열 번호: 23, 서열 번호: 24, 서열 번호: 25, 서열 번호: 26, 서열 번호: 27, 서열 번호: 28, 서열 번호: 29, 서열 번호: 30, 서열 번호: 31, 서열 번호: 32, 서열 번호: 33, 서열 번호: 34, 서열 번호: 35, 서열 번호: 36, 서열 번호: 37, 서열 번호: 38, 서열 번호: 39, 서열 번호: 40, 서열 번호: 41, 서열 번호: 42, 서열 번호: 43, 서열 번호: 44, 서열 번호: 45, 서열 번호: 46, 서열 번호: 47, 서열 번호: 48, 서열 번호: 49, 서열 번호: 50, 서열 번호: 51, 서열 번호: 52, 서열 번호: 53, 서열 번호: 54, 서열 번호: 55, 서열 번호: 56, 서열 번호: 57, 서열 번호: 58, 서열 번호: 59, 서열 번호: 60, 서열 번호: 61, 서열 번호: 62, 서열 번호: 63, 서열 번호: 64, 서열 번호: 65, 서열 번호: 66, 서열 번호: 67, 서열 번호: 68, 서열 번호: 69, 서열 번호: 70, 서열 번호: 71, 서열 번호: 72, 서열 번호: 73, 서열 번호: 74, 서열 번호: 75, 서열 번호: 76, 서열 번호: 77, 서열 번호: 78, 서열 번호: 79, 서열 번호: 80, 서열 번호: 81, 서열 번호: 82, 서열 번호: 83, 서열 번호: 84, 서열 번호: 85, 서열 번호: 86, 서열 번호: 87, 서열 번호: 88, 서열 번호: 89, 서열 번호: 90, 서열 번호: 91, 서열 번호: 92, 서열 번호: 93, 서열 번호: 94, 서열 번호: 95, 서열 번호: 96, 서열 번호: 97, 서열 번호: 98, 서열 번호: 99, 서열 번호: 100, 서열 번호: 101, 서열 번호: 102, 서열 번호: 103, 서열 번호: 104, 서열 번호: 105, 서열 번호: 106, 서열 번호: 107, 서열 번호: 108, 서열 번호: 109, 서열 번호: 110, 서열 번호: 111, 서열 번호: 112, 서열 번호: 113, 서열 번호: 114, 서열 번호: 115, 서열 번호: 116, 서열 번호: 117, 서열 번호: 118, 서열 번호: 119, 서열 번호: 120, 서열 번호: 121, 서열 번호: 122, 서열 번호: 123, 서열 번호: 124, 서열 번호: 125, 서열 번호: 126, 서열 번호: 127, 서열 번호: 128, 서열 번호: 129, 서열 번호: 130, 서열 번호: 131, 서열 번호: 132, 서열 번호: 133, 서열 번호: 134, 서열 번호: 135, 서열 번호: 136, 서열 번호: 137, 서열 번호: 138, 서열 번호: 139, 서열 번호: 140, 서열 번호: 141, 서열 번호: 142, 서열 번호: 143, 서열 번호: 144, 서열 번호: 145, 서열 번호: 146, 서열 번호: 147, 서열 번호: 148, 서열 번호: 149, 서열 번호: 150, 서열 번호: 151, 서열 번호: 152, 서열 번호: 153, 서열 번호: 154, 서열 번호: 155, 서열 번호: 156, 서열 번호: 157, 서열 번호: 158, 서열 번호: 159, 서열 번호: 160, 서열 번호: 161, 서열 번호: 162, 서열 번호: 163, 서열 번호: 164, 서열 번호: 165, 서열 번호: 166, 서열 번호: 167, 서열 번호: 168, 서열 번호: 169, 서열 번호: 170, 서열 번호: 171, 서열 번호: 172, 서열 번호: 173, 서열 번호: 174, 서열 번호: 175, 서열 번호: 176, 서열 번호: 177, 서열 번호: 178, 서열 번호: 179, 서열 번호: 180, 서열 번호: 181, 서열 번호: 182, 서열 번호: 183, 서열 번호: 184, 서열 번호: 185, 서열 번호: 186, 서열 번호: 187, 서열 번호: 188, 서열 번호: 189, 서열 번호: 190, 서열 번호: 191, 서열 번호: 192, 서열 번호: 193, 서열 번호: 194, 서열 번호: 195, 서열 번호: 196, 서열 번호: 197, 서열 번호: 198, 서열 번호: 199, 서열 번호: 200, 서열 번호: 201, 서열 번호: 202, 서열 번호: 203, 서열 번호: 204, 서열 번호: 205, 서열 번호: 206, 서열 번호: 207, 서열 번호: 208, 서열 번호: 209, 서열 번호: 210, 서열 번호: 211, 서열 번호: 212, 서열 번호: 213, 서열 번호: 214, 서열 번호: 215, 서열 번호: 216, 서열 번호: 217, 서열 번호: 218, 서열 번호: 219, 서열 번호: 220, 서열 번호: 221, 서열 번호: 222, 서열 번호: 223, 서열 번호: 224, 서열 번호: 225, 서열 번호: 226, 서열 번호: 227, 서열 번호: 228, 서열 번호: 229 및 서열 번호: 322 내지 444로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, T 세포 에피토프는 서열 번호: 67, 서열 번호: 19, 서열 번호: 78, 서열 번호: 57, 서열 번호: 50, 서열 번호: 55, 서열 번호: 64, 서열 번호: 22, 서열 번호: 87, 서열 번호: 62, 서열 번호: 39, 서열 번호: 59, 서열 번호: 26, 서열 번호: 53, 서열 번호: 32, 서열 번호: 38, 서열 번호: 30, 서열 번호: 40, 서열 번호: 42, 서열 번호: 35, 서열 번호: 71, 서열 번호: 9, 서열 번호: 21, 서열 번호: 85, 서열 번호: 75, 서열 번호: 23, 서열 번호: 34, 서열 번호: 36, 서열 번호: 77 및 서열 번호: 20으로 이루어진 목록으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, T 세포 에피토프는 서열 번호: 67, 서열 번호: 19, 서열 번호: 78, 서열 번호: 57, 서열 번호: 50, 서열 번호: 55, 서열 번호: 64, 서열 번호: 22, 서열 번호: 87 및 서열 번호: 62로 이루어진 목록으로부터 선택된다.
여전히 다른 구현예에서, T 세포 에피토프는 표 1에 개시된 pep1 내지 pep20 및 서열 번호: 75로 이루어진 목록으로부터 선택된다. 여전히 다른 구현예에서, T 세포 에피토프는 임상 시험에서 면역원성인 것으로 확인된 것이거나 베타코로나바이러스로 감염된 사람 환자에서 입증되어 있다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명은 면역학적 유효량의:
(i)
표적화 단위, 이량체화 단위 및 항원성 단위를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드(여기서, 항원성 단위는 a) 베타코로나바이러스의 전체 길이의 바이러스 표면 단백질 또는 이의 일부분 및 b) 적어도 하나의 베타코로나바이러스 T 세포 에피토프; 또는
(ii)
(i)에서 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 암호화된 폴리펩타이드, 또는
(iii) (i)에서 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 2개의 폴리펩타이드로 이루어진 이량체성 단백질; 및
약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 백신에 관한 것이다.
일 구현예에서, 전체 길이의 단백질은 엔벨로프 단백질, 스파이크 단백질, 막 단백질 및 헤마글루티닌 에스테라제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 항원성 단위는 베타코로나바이러스의 이러한 전체 길이의 바이러스 표면 단백질에 포함된, 예컨대, 임의의 전술한 단백질에 포함된 적어도 B 세포 에피토프를 포함하고 바람직하게는 베타코로나바이러스의 이러한 전체 길이의 바이러스 표면 단백질에 포함된, 예컨대, 임의의 전술한 단백질에 포함된 수개의 B 세포 에피토프를 포함한다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명은 면역학적 유효량의:
(i)
표적화 단위, 이량체화 단위 및 항원성 단위를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드(여기서, 항원성 단위는 a) 베타코로나바이러스의 전체 길이의 스파이크 단백질 또는 이의 일부분 또는 스파이크 단백질에 포함된 적어도 하나의 베타코로나바이러스 B 세포 에피토프 및 b) 적어도 하나의 베타코로나바이러스 T 세포 에피토프를 포함한다); 또는
(ii) (i)에서 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 폴리펩타이드, 또는
(iii) (i)에서 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 2개의 폴리펩타이드로 이루어진 이량체성 단백질; 및
약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 백신에 관한 것이다..
일 구현예에서, 항원성 단위는 전체 길이의 스파이크 단백질을 포함한다. 따라서, 항원성 단위는 서열 번호: 230의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 전술한 백신의 항원성 단위는 a) 베타코로나바이러스의 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인 및 b) 적어도 하나의 베타코로나바이러스 T 세포 에피토프를 포함한다.
일 구현예에서, 항원성 단위는 서열 번호: 231의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항원성 단위는 서열 번호: 231의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, 항원성 단위는 서열 번호: 802의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항원성 단위는 서열 번호: 802의 아미노산 서열을 포함한다.
여전히 다른 구현예에서, 항원성 단위는 서열 번호: 803의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항원성 단위는 서열 번호: 803의 아미노산 서열을 포함한다.
여전히 다른 구현예에서, 항원성 단위는 서열 번호: 804의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항원성 단위는 서열 번호: 804의 아미노산 서열을 포함한다.
여전히 다른 구현예에서, 항원성 단위는 서열 번호: 805의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항원성 단위는 서열 번호: 805의 아미노산 서열을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 항원성 단위는 서열 번호: 246의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항원성 단위는 서열 번호: 246의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 바람직한 구현예에서, 항원성 단위는 서열 번호: 255의 아미노산 243 내지 455번의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항원성 단위는 서열 번호: 255의 아미노산 243 내지 455번의 아미노산 서열을 포함한다.
추가의 구현예에서, 항원성 단위는 RBD의 다중 카피 및/또는 이의 부분, 예컨대, 2, 3, 4 또는 5개의 카피를 포함하고,여기서 카피는 동일하기 않고 돌연변이, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 돌연변이를 포함한다.
예로서, 항원성 단위는 2개의 RBD 또는 이의 부분, 예컨대, SARS-CoV-2의 우한 균주의 스파이크 단백질의 RBD 또는 이의 일부분 및 SARS-CoV-2의 남 아프리카 변이체 B.1.351의 스파이크 단백질의 RBD 또는 이의 일부분 도메인을 포함할 수 있다. 추가의 예로서, 항원성 단위는 SARS-CoV-2의 남 아프리카 변이체 B.1.351의 스파이크 단백질의 RBD 또는 이의 일부분 및 SARS-CoV-2의 UK 변이체 B.1.1.7의 스파이크 단백질의 RBD 또는 이의 일부분 및 SARS-CoV-2의 캘리포니아 변이체 B.1.427의 스파이크 단백질의 RBD 또는 이의 일부분일 수 있다.
다른 구현예에서, 전술한 백신의 항원성 단위는 a) 베타코로나바이러스의 스파이크 단백질의 HR1 도메인 또는 HR2 도메인 및 b) 적어도 하나의 베타코로나바이러스 T 세포 에피토프를 포함한다. 여전히 다른 구현예에서, 전술한 백신의 항원성 단위는 a) 베타코로나바이러스의 스파이크 단백질의 HR2 도메인 및 b) 적어도 하나의 베타코로나바이러스 T 세포 에피토프를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 적어도 하나의 T 세포 에피토프는 서열 번호: 1 내지 서열 번호: 444로 이루어진 목록으로부터 선택되고, 바람직하게는 적어도 하나의 T 세포 에피토프는 서열 번호: 67, 서열 번호: 19, 서열 번호: 78, 서열 번호: 57, 서열 번호: 50, 서열 번호: 55, 서열 번호: 64, 서열 번호: 22, 서열 번호: 87, 서열 번호: 62, 서열 번호: 39, 서열 번호: 59, 서열 번호: 26, 서열 번호: 53, 서열 번호: 32, 서열 번호: 38, 서열 번호: 30, 서열 번호: 40, 서열 번호: 42, 서열 번호: 35, 서열 번호: 71, 서열 번호: 9, 서열 번호: 21, 서열 번호: 85, 서열 번호: 75, 서열 번호: 23, 서열 번호: 34, 서열 번호: 36, 서열 번호: 77 및 서열 번호: 20로 이루어진 목록으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 적어도 하나의 T 세포 에피토프는 서열 번호: 67, 서열 번호: 19, 서열 번호: 78, 서열 번호: 57, 서열 번호: 50, 서열 번호: 55, 서열 번호: 64, 서열 번호: 22, 서열 번호: 87 및 서열 번호: 62로 이루어진 목록으로부터 선택된다.
항원성 단위의 길이는 여기에 포함된 에피토프 서열의 길이 뿐만 아니라 이의 구성원에 의해 주로 결정된다. 일 구현예에서, 에피토프는 링커에 의해 서로 분리되며, 이는 또한 항원성 단위의 길이에 기여한다.
일 구현예에서, 항원성 단위는 3500개 이하의 아미노산, 예를 들면, 21 내지 3500개의 아미노산, 바람직하게는 약 30개의 아미노산 내지 약 2000개의 아미노산, 예를 들면, 약 50 내지 약 1500개의 아미노산, 보다 바람직하게는 약 100 내지 약 1500개의 아미노산, 예를 들면, 약 100 내지 약 1000개의 아미노산 또는 약 100 내지 약 500개의 아미노산 또는 약 100 내지 약 300개의 아미노산을 포함한다.
베타코로나바이러스 에피토프가 항원성 단위 내에 무작위로 정렬되는 경우 관련된 면역 반응을 수득하는 것이 가능하지만, 면역 반응을 향상시키기 위하여 항원성 단위 내에 T 세포 에피토프 및/또는 B 세포 에피토프, 바람직하게는 선형 B 세포 에피토프(다음의 나타낸 "에피토프"에서)를 정렬시키기 위한 다음의 방법 중 적어도 하나를 따르는 것이 바람직하다.
항원성 단위는 N-말단 및 C-말단 끝을 갖는 폴리펩타이드로서 기술될 수 있다. 항원성 단위는 이량체화 단위에, 바람직하게는 단위 링커를 통해 연결된다. 항원성 단위는 폴리펩타이드/이량체성 단백질의 COOH-말단 끝 또는 the NH2-말단 끝에 위치한다. 항원성 단위가 폴리펩타이드/이량체성 단백질의 COOH-말단 끝에 있는 것이 바람직하다.
일 구현예에서, 에피토프는 항원성 단위의 말단, 즉, 말단 에피토프를 향해 이량체화 단위로부터의 방향으로 가장 큰 항원성 내지 최소의 항원성의 순서로 정렬된다.
다른 구현예에서, 특히 친수성/소수성이 에피토프 중에서 크게 변하는 경우, 대부분의 소수성 에피토프(들)이 항원성 단위의 중간에 실질적으로 위치하고 대부분의 친수성 에피토프(들)이 항원성 단위의 개시부 및/또는 말단에 위치하는 것이 바람직하다.
항원성 단위의 중간에서 실제 포지셔닝(positioning)은 항원성 단위가 에피토프의 홀수를 포함하는 경우에만 가능하므로, 이러한 문맥에서 용어 "실질적으로"는 짝수의 에피토프를 포함하는 항원성 단위를 지칭하고, 여기서 대부분의 소수성 에피토프는 가능한 중간에 근접하게 위치한다.
예로서, 항원성 단위는 다음과 같이 정렬된 5개의 에피토프를 포함한다: 1-2-3*-4-5; 여기서 1, 2, 3*, 4 및 5는 각각 에피토프이고 *는 가장 소수성 에피토프를 나타내고, 이는 항원성 단위의 중간에 위치한다.
다른 예에서, 항원성 단위는 다음과 같이 정렬된 6개의 에피토프를 포함하거나: 1-2-3*-4-5-6, 대안적으로 다음과 같이 정렬된 6개의 에피토프를 포함하고: 1-2-4-3*-5-6; 여기서 1, 2, 3*, 4, 5 및 6은 각각 에피토프이고 *는 가장 소수성인 에피토프를 나타내고, 이는 항원성 단위의 중간에 실질적으로 위치한다.
대안적으로, 에피토프는 친수성과 소수성 항원 서열 사이에 교호하면서 정렬될 수 있다.
또한, GC가 풍부한 에피토프는 서로 근접하게 정렬되지 않아서 GC 군집을 피할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 하나의 GC가 풍부한 에피토프는 제2의 GC가 풍부한 에피토프가 오기 전에 적어도 하나의 GC가 풍부하지 않은 에피토프가 이어온다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 백신은 1 내지 50개의 에피토프를 포함하는 항원성 단위를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 에피토프는 T 세포 에피토프이다.
일 구현예에서 3 내지 50개의 에피토프, 예를 들면, 3 내지 30개의 에피토프, 예를 들면, 3 내지 20개의 에피토프, 예를 들면, 3 내지 15개의 에피토프, 또는 예를 들면, 3 내지 10개의 에피토프가 항원성 단위에 포함된다. 바람직한 구현예에서, 상기 에피토프는 T 세포 에피토프이다.
다른 구현예에서 5 내지 50개의 에피토프, 예를 들면, 5 내지 30개의 에피토프, 예를 들면, 5 내지 25개의 에피토프, 예를 들면, 5 내지 20개의 에피토프, 예를 들면, 5 내지 15개의 에피토프 또는 예를 들면, 5 내지 10개의 에피토프가 항원성 단위에 포함된다. 바람직한 구현예에서, 상기 에피토프는 T 세포 에피토프이다.
추가의 구현예에서, 10 내지 50개의 에피토프, 예를 들면, 10 내지 40개의 에피토프, 예를 들면, 10 내지 30개의 에피토프, 예를 들면, 10 내지 25개의 에피토프, 예를 들면, 10 내지 20개의 에피토프 또는 예를 들면, 10 내지 15개의 에피토프가 항원성 단위에 포함된다. 바람직한 구현예에서, 상기 에피토프는 T 세포 에피토프이다.
바람직한 구현예에서 항원성 단위는 10, 20, 30 또는 50개의 에피토프로 이루어진다. 바람직한 구현예에서, 상기 에피토프는 T 세포 에피토프이다.
항원성 단위는 하나 이상의 링커를 추가로 포함할 수 있고, 이는 1개의 에피토프 또는 수개 에피토프를 하나의 다른 에피토프 또는 수개의 다른 에피토프 및 링커로부터 분리하며, 이는 항원성 단위를 이량체화 단위(본원에서 이후 단위 링커로 불림)에 연결한다. 하나 이상의 링커는 에피토프가 면역계에 대해 최적의 방식으로 존재하도록 보증하며, 이는 백신의 효능을 증가시킨다. 항원성 단위가 베타코로나바이러스의 전체 길이의 단백질 또는 이러한 단백질의 일부분을 포함하는 백신의 경우, 링커의 존재는 또한 단백질이 정확하게 폴딩되도록 보증할 수 있다.
하나 이상의 링커는 바람직하게는 비-면역원성이 되도록 설계되며 바람직하게는 또한 유연하다(flexible). 전체 길이의 바이러스 표면 단백질 또는 이의 일부분, 예컨대, 스파이크 단백질 또는 이의 부분을 포함하는 백신에서, 링커는 단백질이 정확하게 폴딩되도록 하고 따라서 B 세포에 대한 포함된 B 세포 에피토프의 제시를 최적화한다. 또한, 링커는 항원 제시 세포에 효과적으로 전달된 기능성 백신 단백질의 효과적인 분비를 가능하게 하므로, 항원성 단위가 많은 수의 에피토프를 포함하는 경우에도 T 세포에 대한 T 세포 에피토프의 제시를 증가시킨다. 바람직하게는, 하나 이상의 링커의 길이는 4 내지 20개의 아미노산이어서 유연성을 보증한다. 다른 바람직한 구현예에서, 하나 이상의 링커의 길이는 8 내지 20개의 아미노산, 예를 들면, 8 내지 15개의 아미노산, 예를 들면, 8 내지 12개의 아미노산 또는 예를 들면, 10 내지 15개의 아미노산이다. 특수한 구현예에서, 하나 이상의 링커의 길이는 10개의 아미노산이다.
하나 이상의 링커는 바람직하게는 모든 동일한 뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열을 갖는다. 그러나, 에피토프의 하나 이상이 링커와 유사한 아미노산 모티프를 포함하는 경우, 이러한 에피토프의 이웃하는 링커를 상이한 서열의 링코로 치환시키는 것이 유리할 수 있다. 또한, 에피토프/링커 접합이 에피토프 자체를 구성하는 것으로 예측되는 경우, 상이한 서열의 링커를 사용할 수 있다.
하나 이상의 링커는 바람직하게는 수개의 세린 및/또는 수개의 글리신 잔기를 포함하는 세린 (S)-글리신 (G) 링커이다. 바람직한 예는 GGGGS(서열 번호: 806), GGGSS(서열 번호: 807), GGGSG(서열 번호: 808), GGGGS 또는 이의 다수의 변이체, 예를 들면, GGGGSGGGGS(서열 번호: 809) 또는 (GGGGS)m, (GGGSS)m, (GGGSG)m이고, 여기서 m은 1 내지 5, 1 내지 4 또는 1 내지 3의 정수이다. 바람직한 구현예에서, m은 2이다.
바람직한 구현예에서, 세린-글리신 링커는 적어도 하나의 루이신(L) 잔기, 예를 들면, 적어도 2 또는 적어도 3개의 루이신을 추가로 포함한다. 세린-글리신 링커는 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 루이신을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 세린-글리신 링커는 1개의 루이신 또는 2개의 루이신을 포함한다.
일 구현예에서, 하나 이상의 링커는 서열 LGGGS(서열 번호: 810), GLGGS(서열 번호: 811), GGLGS(서열 번호: 812), GGGLS(서열 번호: 813) 또는 GGGGL(서열 번호: 814)을 포함하거나 이로 이루어진다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 링커는 서열 LGGSG(서열 번호: 815), GLGSG(서열 번호: 816), GGLSG(서열 번호: 817), GGGLG(서열 번호: 818) 또는 GGGSL을 포함하거나 이로 이루어진다. 여전히 다른 구현예에서, 하나 이상의 링커는 서열 LGGSS(서열 번호: 819), GLGSS(서열 번호: 820), GGLSS(서열 번호: 821), GGGLS 또는 GGGSL(서열 번호: 822)을 포함하거나 이로 이루어진다.
여전히 다른 구현예에서, 하나 이상의 링커는 서열 LGLGS(서열 번호: 823), GLGLS(서열 번호: 824), GLLGS(서열 번호: 825), LGGLS(서열 번호: 826) 또는 GLGGL(서열 번호: 827)을 포함하거나 이로 이루어진다. 여전히 다른 구현예에서, 하나 이상의 링커는 서열 LGLSG(서열 번호: 828), GLLSG(서열 번호: 829), GGLSL(서열 번호: 830), GGLLG(서열 번호: 831) 또는 GLGSL(서열 번호: 832)을 포함하거나 이로 이루어진다. 여전히 다른 구현예에서, 하나 이상의 링커는 서열 LGLSS(서열 번호: 833), GLGLS, GGLLS(서열 번호: 834), GLGSL 또는 GLGSL을 포함하거나 이로 이루어진다.
다른 구현예에서, 하나 이상의 링커는 10개의 아미노산의 길이를 갖고 1개의 루이신 또는 2개의 루이신을 포함하는 세린-글리신 링커이다.
일 구현예에서, 하나 이상의 링커는 서열 LGGGSGGGGS(서열 번호: 835), GLGGSGGGGS(서열 번호: 836), GGLGSGGGGS(서열 번호: 837), GGGLSGGGGS(서열 번호: 838) 또는 GGGGLGGGGS(서열 번호: 839)을 포함하거나 이로 이루어진다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 링커는 서열 LGGSGGGGSG(서열 번호: 840), GLGSGGGGSG(서열 번호: 841), GGLSGGGGSG(서열 번호: 842), GGGLGGGGSG(서열 번호: 843) 또는 GGGSLGGGSG(서열 번호: 844)을 포함하거나 이로 이루어진다. 여전히 다른 구현예에서, 하나 이상의 링커는 서열 LGGSSGGGSS(서열 번호: 845), GLGSSGGGSS(서열 번호: 846), GGLSSGGGSS(서열 번호: 847), GGGLSGGGSS(서열 번호: 848) 또는 GGGSLGGGSS(서열 번호: 849)를 포함하거나 이로 이루어진다.
추가의 구현예에서, 하나 이상의 링커는 서열 LGGGSLGGGS(서열 번호: 850), GLGGSGLGGS(서열 번호: 851), GGLGSGGLGS(서열 번호: 852), GGGLSGGGLS(서열 번호: 853) 또는 GGGGLGGGGL(서열 번호: 854)을 포함하거나 이로 이루어진다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 링커는 서열 LGGSGLGGSG(서열 번호: 855), GLGSGGLGSG(서열 번호: 856), GGLSGGGLSG(서열 번호: 857), GGGLGGGGLG(서열 번호: 858) 또는 GGGSLGGGSL(서열 번호: 859)을 포함하거나 이로 이루어진다. 여전히 다른 구현예에서, 하나 이상의 링커는 서열 LGGSSLGGSS(서열 번호: 860), GLGSSGLGSS(서열 번호: 861), GGLSSGGLSS(서열 번호: 862), GGGLSGGGLS 또는 GGGSLGGGSL을 포함하거나 이로 이루어진다.
추가의 구현예에서, 하나 이상의 링커는 서열 TQKSLSLSPGKGLGGL(서열 번호: 863)을 포함하거나 이로 이루어진다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 링커는 서열 SLSLSPGKGLGGL(서열 번호: 864)을 포함하거나 이로 이루어진다.
베타코로나바이러스의 전체 길이의 단백질 또는 이러한 단백질의 일부분 및 하나 이상의 T 세포 에피토프을 포함하는 항원성 단위를 포함하는 백신의 경우, 일 구현예에서, T 세포 에피토프 및 단백질를 분리시키는 링커는 10 내지 60개의 아미노산, 예컨대, 11 내지 50개의 아미노산 또는 12 내지 45개의 아미노산 또는 13 내지 40개의 아미노산의 길이를 갖는다.
또한 이러한 링커는 바람직하게는 비-면역원성이다. 이러한 링커의 예는 상술한 바와 같은 글리신-세린이 풍부한 링커 또는 글리신-세린-루이신이 풍부한 링커, 서열 GGSAGGSGSGSSGGSSGASGTGTAGGTGSGSGTGSG(서열 번호: 866)를 포함하거나 이로 이루어진 GSAT(서열 번호: 865) 링커이다. 다른 구현예에서, 이러한 링커는 서열 GGSGGGSEGGGSEGGGSEGGGSEGGGSEGGGSGGGS(서열 번호: 867)을 포함하거나 이로 이루어진 SEG 링커이다. 또한, 단백질 모델링을 사용하여 링커에 연결된 단백질의 모델 3D 구조/구성을 모델링함으로써, 정확한 폴딩을 촉진시키는 길이 및 아미노산 서열을 측정할 수 있다.
일 구현예에서, 항원성 단위는 10 내지 20개 또는 10 내지 25개의 에피토프 및 다수의 링커를 포함하고, 이는 에피토프의 각각을 분리하거나 수개의 다른 에피토프로부터 수개의 에피토프를 분리한다. 바람직하게는, 상기 링커는 10개의 아미노산을 갖는다. 링커는 또한 상기 본원에 정의된 바와 같은 임의의 길이, 예를 들면, 5 내지 12개의 아미노산을 가질 수 있다.
대안적으로, 하나 이상의 링커는 GSAT 링커, 즉, 하나 이상의 글리신, 세린, 알라닌 및 트레오닌 잔기를 포함하는 링커, 및 SEG 링커, 즉, 하나 이상의 세린, 글루탐산 및 글리신 잔기를 포함하는 링커, 또는 이의 다수의 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
항원성 단위 및 이량체화 단위는 바람직하게는 단위 링커에 의해 연결된다. 단위 링커는 제한 부위를 포함함으로써 폴리뉴클레오타이드의 구조물을 촉진시킬 수 있다. 단위 링커가 GLGGL 링커 또는 GLSGL(서열 번호: 868) 링커인 것이 바람직하다.
링커의 추가의 서열의 예는 절 [0098] 내지 [0099] 및 본원에 참고로 포함된, 제WO 2020/176797A1호의 인용된 서열 및 본원에 참고로 포함된 제US 2019/0022202A1호의 절 [0135] 내지 [0139]에 개시되어 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "표적화 단위"는 항원 제시 세포에 대해 이의 항원성 단위를 지닌 백신에 포함된(폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된) 폴리펩타이드/이량체성 단백질을 전달하는 단위를 지칭한다.
표적화 단위로 인하여, 본 발명의 백신에 포함된 폴리펩타이드/이량체성 단백질은 수지 세포(DC), 호중구 및 다른 면역 세포를 유인한다. 따라서, 표적화 단위를 포함하는 폴리펩타이드/이량체성 단백질/백신은 이에 포함된 항원성 단위를 특정 세포에 대해 표적화할 뿐 아니라, 또한 특수한 면역 세포를 백신의 투여 부위에 보충함으로써 반응-증폭 효과(보조제 효과)를 촉진시킬 것이다. 이러한 독특한 메카니즘은 백신 자체가 보조제 효과를 제공하므로 환자가 어떠한 추가의 보조제없이 본 발명의 백신을 제공받을 수 있는 임상 설정에서 매우 중요하다.
표적화 단위는 이량체화 단위를 통해 항원성 단위에 연결되며, 여기서 후자는 폴리펩타이드/이량체성 단백질의 COOH-말단 또는 the NH2-말단 끝에 존재한다. 항원성 단위가 폴리펩타이드/이량체성 단백질의 COOH-말단 끝에 있는 것이 바람직하다.
표적화 단위는 본 발명의 폴리펩타이드/이량체성 단백질/백신을 APC 상에서 발현된 표면 분자, 예를 들면, DC의 소세트 상에서 전적으로 발현된 분자에 표적화하도록 설계된다.
APC 상의 이러한 표면 분자의 예는 HLA, 분화 14의 군집(cluster of differentiation 14; CD14), 분화 40의 군집(CD40), 케모킨 수용체 및 톨-유사 수용체(Toll-like receptor; TLR)이다. 케모킨 수용체는 C-C 모티프 케모킨 수용체 1 (CCR1), C-C 모티프 케모킨 수용체 3(CCR3) 및 C-C 모티프 케모킨 수용체 5(CCR5) 및 XCR1을 포함한다. 톨-유사 수용체는 TLR-2, TLR-4 및 TLR-5를 포함한다.
표적화 단위는 표면 분자와 상호작용하는 모이어티이거나 이를 포함한다. 따라서, 표적화 단위는 HLA, CD14, CD40, 또는 톨-유사 수용체에 대해 특이성을 지닌 항원-결합 영역을 포함하거나 이로 이루어진다. 다른 구현예에서, 표적화 단위는 합성 또는 천연 리간드를 포함하거나 이로 이루어진다. 예는 이중 CD40 리간드, 천연 리간드, 예를 들면, 케모킨, 예컨대, C-C 모티프 리간드 5(CCL5 또는 RANTES)로서 또한 불리는, 케모킨 리간드 5, 대식구 염증성 단백질 알파(CCL3 또는 MIP-1α), 케모킨 모티프 리간드 1 또는 2(XCL1 또는 XCL2) 및 예를 들면, 플라겔린과 같은 세균 항원을 포함한다.
본 발명의 일 양태에서 표적화 단위는 항원 제시 세포 상의 표면 수용체, 예를 들면, CD14, CD40, 톨-유사 수용체, 예를 들면, TLR-2, TLR-4 및/또는 TLR-5, 케모킨 수용체, 예를 들면, CCR1, CCR3, CCR5 또는 MHC 부류 I 및 II 단백질에 대해 특이성을 지닌 항체 결합 영역을 포함한다.
다른 구현예에서, 표적화 단위는 CD40, TLR-2, TLR-4 및 TLR-5로 이루어진 그룹으로부터 선택된 표면 분자에 대한 친화성을 갖는다. 따라서, 일 구현예에서 표적화 단위는 항-CD40, 항-TLR-2, 항-TLR-4 또는 항-TLR-5에 대해 특이성을 지닌 항체 가변 도메인(VL 및 VH)을 포함하거나 이로 이루어진다. 여전히 다른 구현예에서, 표적화 단위는 TLR-5에 대해 친화성을 갖는, 플라겔린을 포함하거나 이로 이루어진다.
일 구현예에서, 표적화 단위는 MHC 부류 II 단백질에 대해 특이성을 갖는다. 따라서, 일 구현예에서, 표적화 단위는 항-HLA-DP, 항-HLA-DR 및 항-판 HLA 부류 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 MHC 부류 II 단백질에 대해 특이성을 지닌 항체 가변 도메인(VL 및 VH)을 포함하거나 이로 이루어진다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 표적화 단위는 CCR1, CCR3 및 CCR5로부터 선택된 케모킨 수용체, 바람직하게는 CCR1 및 CCR5로부터 선택된 케모킨 수용체에 대해 친화성을 갖는다. 본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 표적화 단위는 MHC 부류 II 단백질, 바람직하게는 항-HLA-DP, 항-HLA-DR 및 항-판 HLA 부류 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된, MHC 부류 II 단백질에 대해 친화성을 갖는다. 보다 구체적으로 일 구현예에서 표적화 단위는 항-판 HLA 부류 II 및 MIP-1α를 포함한다.
일 구현예에서, 이의 동계 수용체에 대한 표적화 단위의 결합은 폴리펩타이드/이량체성 단백질/백신의 APC 로의 및 이의 분해물의 MHC 분자 상에 로딩되어 CD4+ 및 CD8+ T 세포로 제시됨으로써 특이적인 면역 반응을 유도하는 작은 펩타이드로의 내재화를 초래한다. MHC II 분자 상에 로딩된 펩타이드는 항원-특이적인 CD4+ T 헬퍼 세포에 의해 인식될 수 있는 반면, MHC I 분자 상에 로딩된 펩타이드는 항원-특이적인 CD8+ T 세포에 의해 로딩되어, 세포독성 기능의 증식 및 활성화를 초래한다. MHC I 분자 상에서 내지화된 항체의 제시는 교차-제시(cross-presentation)로 명명된 공정이다. 자극되고, 활성화된 CD4+ T 세포의 도움으로, CD8+ T 세포는 동일한 항원을 발현하는 세포를 표적화하여 이를 사멸시킬 것이다.
본 발명의 일 양태에서, 표적화 단위는 MIP-1α, 바람직하게는 사람 MIP-1α(h MIP-1α, 또한 LD78β로 불림)를 포함하거나 이다. MIP-1α가 이의 화학주성 능력을 통해 APC를 백신으로 이끌 뿐만 아니라, 이는 또한 전통적이고 교차-제시 경로 둘 다를 통해 폴리펩타이드/이량체성 단백질 백신 구조물의 내재화를 유발하며, 이에 의해 에피토프가 효소에 의해 가공되어 세포 표면 상에 제시됨으로써 T 세포 반응, 특히 Th1 CD4+ 반응 및 CD8+ T 세포 반응을 유도한다. MIP-1α는 또한 베타코로나바이러스 감염에 대한 보호에 중요한 항체 반응, 특히, IgG2a의 유도를 뒷받침할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 표적화 단위는 서열 번호: 234의 아미노산 서열 24 내지 93에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 표적화 단위는 서열 번호: 234의 아미노산 서열 24 내지 93에 대해 적어도 85% 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 86%, 예를 들면, 적어도 87%, 예를 들면, 적어도 88%, 예를 들면, 적어도 89%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98%, 예를 들면, 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 여전히 다른 바람직한 구현예에서, 표적화 단위는 서열 번호: 234의 아미노산 서열 24 내지 93을 포함한다.
보다 바람직한 구현예에서, 표적화 단위는 서열 번호: 1의 아미노산 서열 24 내지 93에 대해 적어도 80% 서열 동일성, 예를 들면, 서열 번호: 234의 아미노산 서열 24 내지 93에 대해 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 86%, 예를 들면, 적어도 87%, 예를 들면, 적어도 88%, 예를 들면, 적어도 89%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98%, 예를 들면, 적어도 99%, 예를 들면, 적어도 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어진다.
일 구현예에서 표적화 단위는 항-판 HLA 부류 II를 포함하거나 항-판 HLA 부류 II이다. 이러한 표적화 단위는 혼합된 IgG1 및 IgG2a 항체와 함께 신속하고 강력한 항체 반응을 유도한다. 더욱이, 이러한 표적화 단위는 유의적인 T 세포 반응(CD4+ 및 CD8+ 유형 T 세포)을 유도한다.
본 발명의 일 양태는 면역학적 유효량의:
(i)
항-판 HLA 부류 II, 이량체화 단위 및 항원성 단위를 포함하는 표적화 단위를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드(여기서, 항원성 단위는 베타코로나바이러스의 전체 길이의 바이러스 표면 단백질 또는 이의 일부분, 바람직하게는 엔벨로프 단백질, 스파이크 단백질, 막 단백질 및 헤마글루티닌 에스테라제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단백질을 포함한다); 또는
(ii)
(i)에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 폴리펩타이드, 또는
(iii)
(i)에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 2개의 폴리펩타이드로 이루어진 이량체성 단백질; 및
약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 백신에 관한 것이다.
일 구현예에서, 상술한 백신의 항원성 단위는 베타코로나바이러스의 전체 길이의 바이러스 표면 단백질에 포함된, 예컨대, 임의의 전술한 단백질에 포함된 적어도 B 세포 에피토프를 포함하고 바람직하게는 베타코로나바이러스의 전체 길이의 바이러스 표면 단백질에 포함된, 예컨대, 임의의 전술한 단백질에 포함된 수개의 B 세포 에피토프를 포함한다.
본 발명의 하나의 다른 양태는 면역학적 유효량의:
(i)
항-판 HLA 부류 II, 이량체화 단위 및 항원성 단위를 포함하는 표적화 단위를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드(여기서, 항원성 단위는 전체 길이의 베타코로나바이러스의 스파이크 단백질 또는 이의 일부분 또는 적어도 스파이크 단백질에 포하된 B 세포 에피토프 또는 이의 부분을 포함한다); 또는
(ii)
(i)에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 폴리펩타이드, 또는
(iii)
(i)에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 2개의 폴리펩타이드로 이루어진 이량체성 단백질; 및
약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 백신에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 추가의 양태는 면역학적 유효량의:
(i)
hMIP-1α, 이량체화 단위 및 항원성 단위를 포함하는 표적화 단위를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드(여기서, 항원성 단위는 전체-길이의 베타코로나바이러스의 스파이크 단백질 또는 이의 일부분 또는 스파이크 단백질에 포함된 적어도 B 세포 에피토프 또는 이의 부분을 포함한다); 또는
(ii)
(i)에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 폴리펩타이드, 또는
(iii)
(i)에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 2개의 폴리펩타이드로 이루어진 이량체성 단백질; 및
약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 백신에 관한 것이다.
일 구현예에서, 상술한 백신의 항원성 단위는 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인 또는 이의 일부분 또는 이에 포함된 적어도 B 세포 에피토프를 포함한다. 다른 구현예에서, 상술한 백신의 항원성 단위는 스파이크 단백질의 HR1 도메인 또는 HR2 도메인 또는 이의 일부분 또는 이에 포함된 적어도 B 세포 에피토프를 포함한다. 여전히 다른 구현예에서, 상술한 백신의 항원성 단위는 스파이크 단백질의 HR2 도메인 또는 이의 일부분 또는 이에 포함된 적어도 B 세포 에피토프를 포함한다.
일단 투여되면, 이러한 백신은 강력한 체액성 반응 및 잠재적으로 또한 세포 반응을 유도한다.
본 발명의 다른 양태는 면역학적 유효량의:
(i)
hMIP-1α, 이량체화 단위 및 항원성 단위를 포함하는 표적화 단위를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드(여기서, 항원성 단위는 적어도 하나의 베타코로나바이러스 T 세포 에피토프, 바람직하게는 베타코로나바이러스 중에서 보존된 수개의 T 세포 에피토프를 포함한다); 또는
(ii)
(i)에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 폴리펩타이드, 또는
(iii)
(i)에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 2개의 폴리펩타이드로 이루어진 이량체성 단백질; 및
약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 백신에 관한 것이다.
이러한 백신은, 투여되면, T 세포 반응, 즉, 강력한 세포 반응을 유도하며, CD8+ T 세포가 바이러스-감염된 세포를 사멸시킬 수 있고 따라서 바이러스를 제거할 수 있으므로, 이는 특히 치료학적 설정에 중요하다. 백신이 베타코로나바이러스 중에서 보존된 T 세포 에피토프를 포함하는 경우, 이는 다수의 변이체 베타코로나바이러스, 예컨대, SARS-CoV 바이러스의 다수의 변이체에 대한 보호를 제공할 수 있고, 이는 미래의 베타코로나바이러스 변이체에 대한 강력한 효능에 중요하고 여기서 돌연변이는 비-보존된 영역에서 발생한다.
특수한 양태는 면역학적 유효량의:
(i)
표적화 단위, 이량체화 단위 및 항원성 단위를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드(여기서, 항원성 단위는 a) 베타코로나바이러스의 전체-길이의 스파이크 단백질 또는 이의 일부분 또는 스파이크 단백질에 포함된 적어도 하나의 B 세포 에피토프 또는 이의 부분 및 b) 적어도 하나의 베타코로나바이러스 T 세포 에피토프를 포함한다); 또는
(ii)
(i)에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 폴리펩타이드, 또는
(iii)
(i)에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 2개의 폴리펩타이드로 이루어진 이량체성 단백질; 및
약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 백신에 관한 것이다.
일 구현예에서, 상술한 백신의 항원성 단위는 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인 또는 이의 일부분 또는 이에 포함된 적어도 B 세포 에피토프를 포함한다. 다른 구현예에서, 상술한 백신의 항원성 단위는 스파이크 단백질의 HR1 도메인 또는 HR2 도메인 또는 이의 일부분 또는 이에 포함된 적어도 B 세포 에피토프를 포함한다. 여전히 다른 구현예에서, 상술한 백신의 항원성 단위는 스파이크 단백질의 HR2 도메인 또는 이의 일부분 또는 이에 포함된 적어도 B 세포 에피토프를 포함한다.
이러한 백신은, 투여되면, T 세포 반응 및 B 세포 반응을 유도할 것이다. 팬데믹 또는 에피더믹 상황에서, 이는 개체를 처음 진단하여 예방학적 또는 치료학적 치료가 가장 큰 의학적 요구도인지의 여부에 상관없이, 그 또는 그녀가 주로 B 또는 T 세포 반응을 필요로 하는지의 여부를 측정하기에 충분한 시간이 아니다. 그보다 덜하지만, 개체가 감염되어 있는지의 여부를 결정하는 것은 (충분한) 적용가능한 시험의 결여로 인하여 어려울 수 있다. 따라서, 동일한 시간에 보호 및 치유할 수 있는 것이 중요하다. 스파이크 단백질의 전체-길이 또는 이의 부분 또는 스파이크 단백질에 존재하는 수개의 B 세포 에피토프와 보존된 T 세포 에피토프를 조합함으로써, 강력한 체액성 및 세포 반응 둘 다가 백신이 투여되면 유도된다. 반응은 선택된 표적화 단위에 따라서, 보다 체액성이거나 보다 세포성일 수 있다.
상기 백신은 바람직하게는 MIP-1α 또는 항-팬 HLA 부류 II를 포함하는 표적화 단위를 포함한다.
따라서, 본 발명의 일 양태는 면역학적 유효량의:
(i)
MIP-1α, 이량체화 단위 및 항원성 단위를 포함하는 표적화 단위를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드(여기서, 항원성 단위는 a) 전체-길이의 베타코로나바이러스의 스파이크 단백질 또는 이의 일부분 또는 스파이크 단백질에 포함된 적어도 하나의 B 세포 에피토프 또는 이의 부분 및 b) 적어도 하나의 베타코로나바이러스 T 세포 에피토프; 또는
(ii)
(i)에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 폴리펩타이드, 또는
(iii)
(i)에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 2개의 폴리펩타이드로 이루어진 이량체성 단백질; 및
약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 백신에 관한 것이다.
일 구현예에서, 상술한 백신의 항원성 단위는 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인 또는 이의 일부분 또는 이에 포함된 적어도 B 세포 에피토프를 포함한다. 다른 구현예에서, 상술한 백신의 항원성 단위는 스파이크 단백질의 HR1 도메인 또는 HR2 도메인 또는 이의 일부분 또는 이에 포함된 적어도 B 세포 에피토프를 포함한다. 여전히 다른 구현예에서, 상술한 백신의 항원성 단위는 스파이크 단백질의 HR2 도메인 또는 이의 일부분 또는 이에 포함된 적어도 B 세포 에피토프를 포함한다.
다른 구현예에서, 표적화 단위는 항-팬 HLA 부류 II를 포함한다. 이러한 표적화 단위는 혼합된 IgG1 및 IgG2a 항체ㄹㄹ 사용하여 신속하고 강력한 항체 반응을 유도한다. 더욱이, 이러한 표적화 단위는 유의적인 세포 반응(CD4+ 및 CD8+ 유형 T 세포)을 유도한다.
따라서, 본 발명의 일 구현예는 면역학적 유효량의:
(i)
항-팬 HLA 부류 II, 이량체화 단위 및 항원성 단위를 포함하는 표적화 단위를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드(여기서, 항원성 단위는 a) 전체-길이의 베타코로나바이러스의 스파이크 단백질 또는 이의 일부분 또는 스파이크 단백질에 포함된 적어도 하나의 B 세포 에피토프 또는 이의 부분 및 b) 적어도 하나의 베타코로나바이러스 T 세포 에피토프; 또는
(ii)
(i)에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 폴리펩타이드, 또는
(iii)
(i)에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 2개의 폴리펩타이드로 이루어진 이량체성 단백질; 및
약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 백신을 개시한다.
일 구현예에서, 상술한 백신의 항원성 단위는 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인 또는 이의 일부분 또는 이에 포함된 적어도 B 세포 에피토프를 포함한다. 다른 구현예에서, 상술한 백신의 항원성 단위는 스파이크 단백질의 HR1 도메인 또는 HR2 도메인 또는 이의 일부분 또는 이에 포함된 적어도 B 세포 에피토프를 포함한다. 여전히 다른 구현예에서, 상술한 백신의 항원성 단위는 스파이크 단백질의 HR2 도메인 또는 이의 일부분 또는 이에 포함된 적어도 B 세포 에피토프를 포함한다.
본 발명의 추가의 구현예에서, 항원성 단위는 10, 14, 20, 24 및 30개의 T 세포 에피토프의 세트 및 RBD 및 에피토프 사이의 링커를 포함한다. 일 구현예에서 항원성 단위는 10개의 T 세포 에피토프 및 RBD 및 10개의 T 세포 에피토프를 포함한다. 다른 구현예에서 항원성 단위는 RBD 및 20개의 에피토프를 포함한다. 추가의 구현예에서 항원성 단위는 20개의 T 세포 에피토프 및 링커가 없는 RBD를 포함한다. 다른 구현예에서 항원성 단위는 20개의 T 세포 에피토프를 포함한다.
본 발명의 추가의 구현예에서, 항원성 단위는 10, 14, 20, 24 및 30개의 T 세포 에피토프의 세트 및 HR1 도메인 또는 HR2 도메인, 바람직하게는 HR2 도메인, 및 에피토프 사이의 링커를 포함한다. 일 구현예에서 항원성 단위는 10개의 T 세포 에피토프 및 HR1 도메인 또는 HR2 도메인, 바람직하게는 HR2 도메인 및 10개의 T 세포 에피토프를 포함한다. 다른 구현예에서 항원성 단위는 HR1 도메인 또는 HR2 도메인, 바람직하게는 HR2 도메인 및 20개의 에피토프를 포함한다. 추가의 구현예에서 항원성 단위는 20개의 T 세포 에피토프 및 HR1 도메인 또는 HR2 도메인, 바람직하게는 링커가 없는 HR2 도메인을 포함한다.
여전히 다른 구현예에서, 항원성 단위는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 T 세포 에피토프 및 전체-길이의 스파이크 단백질 또는 이의 일부분, 바람직하게는 RBD 또는 이의 일부분을 포함한다. 여전히 다른 구현예에서, 2 내지 10개의 T 세포 에피토프는 링커에 의해 서로 분리되고 전체-길이의 스파이크 단백질 또는 이의 일부분, 바람직하게는 RBD 또는 이의 일부분은 최종의 T 세포 에피토프ㄹ부터 링커에 의해 분리된다. 여전히 다른 구현예에서, 항원성 단위는 1 내지 3개의 T 세포 에피토프 및 전체-길이의 스파이크 단백질 또는 이의 일부분, 바람직하게는 RBD 또는 이의 일부분을 포함한다. 여전히 다른 구현예에서, 2 또는 3개의 T 세포 에피토프는 링커에 의해 서로 분리되고 전체-길이의 스파이크 단백질 또는 이의 일부분, 바람직하게는 RBD 또는 이의 일부분은 하나 또는 최종의 T 세포 에피토프로부터 링커에 의해 분리된다.
일 구현예에서, 항원성 단위는 서열 번호: 265 또는 서열 번호: 267 또는 서열 번호: 269 또는 서열 번호: 271 또는 서열 번호: 273 또는 서열 번호: 275 또는 서열 번호: 277 또는 서열 번호: 279 또는 서열 번호: 281 또는 서열 번호: 283 또는 서열 번호: 285 또는 서열 번호: 287 또는 서열 번호: 289 또는 서열 번호: 291 또는 서열 번호: 293의 아미노산 서열에 대해 적어도 70% 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항원성 단위는 서열 번호: 265 또는 서열 번호: 267 또는 서열 번호: 269 또는 서열 번호: 271 또는 서열 번호: 273 또는 서열 번호: 275 또는 서열 번호: 277 또는 서열 번호: 279 또는 서열 번호: 281 또는 서열 번호: 283 또는 서열 번호: 285 또는 서열 번호: 287 또는 서열 번호: 289 또는 서열 번호: 291 또는 서열 번호: 293의 아미노산 서열을 포함한다.
바람직한 구현예에서 10, 14, 20, 24 및 30개의 T 세포 에피토프는 서열 번호: 67, 서열 번호: 19, 서열 번호: 78, 서열 번호: 57, 서열 번호: 50, 서열 번호: 55, 서열 번호: 64, 서열 번호: 22, 서열 번호: 87, 서열 번호: 62, 서열 번호: 39, 서열 번호: 59, 서열 번호: 26, 서열 번호: 53, 서열 번호: 32, 서열 번호: 38, 서열 번호: 30, 서열 번호: 40, 서열 번호: 42, 서열 번호: 35, 서열 번호: 71, 서열 번호: 9, 서열 번호: 21, 서열 번호: 85, 서열 번호: 75, 서열 번호: 23, 서열 번호: 34, 서열 번호: 36, 서열 번호: 77 및 서열 번호: 20으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 항원성 단위는 서열 번호: 237, 서열 번호: 238, 서열 번호: 239, 서열 번호: 240, 서열 번호: 241, 서열 번호: 242, 서열 번호: 243, 서열 번호: 244, 서열 번호: 245, 서열 번호: 246, 서열 번호: 247, 서열 번호: 248. 서열 번호: 249, 서열 번호: 250 및 서열 번호: 251로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 백신은 이량체화 단위를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "이량체화 단위"는 항원성 단위와 표적화 단위 사이에 뉴클레오타이드 또는 아미노산의 서열을 지칭한다. 따라서, 이량체화 단위는 항원성 단위와 표적화 단위를 연결하기 위해 제공되며 2개의 단량체성 폴리펩타이드의 이량체성 단백질로의 이량체화를 촉진한다. 또한, 이량체화 단위는 또한 폴리펩타이드/이량체성 단백질 내에 유연성을 제공하여, 이들이 다양한 거리에서 위치하는 경우에도, APC 상의 표면 분자에 대한 표적화 단위의 최적의 결합을 허용한다. 이량체화 단위는 이러한 요건을 충족시키는 임의의 단위일 수 있다.
따라서, 일 구현예에서 이량체화 단위는 힌지 영역을 포함한다. 다른 구현예에서, 이량체화 단위는 힌지 영역 및 이량체화를 촉진시키는 다른 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, 힌지 영역 및 다른 도메인은 링커, 즉, 이량체화 단위 링커를 통해 연결된다. 여전히 다른 구현예에서, 이량체화 단위는 힌지 영역, 이량체화 단위 링커 및 이량체화를 촉진하는 다른 도메인을 포함하고, 여기서 이량체화 단위 링커는 힌지 영역과 이량체화를 촉진시티는 다른 도메인 사이에 위치한다.
용어 "힌지 영역"은 2개의 폴리펩타이드를 연결시키는데 기여하는, 즉, 이량체성 단백질의 형성에 기여하는 이량체성 단백질에 포함된 아미노산 서열을 지칭한다. 더욱이, 힌지 영역은 폴리펩타이드 사이의 유연성 스페이서로서 기능하여, 이량체성 단백질의 2개의 표적화 단위가 다양한 거리로 발현되는 경우에도, 이것이 APC 상의 2개의 표면 분자에 동시에 결합하도록 한다. 힌지 영역은 유래된 Ig, 예를 들면, IgG3로부터 유래된 Ig일 수 있다. 힌지 영역은 이중 결합(들), 예컨대, 시스테인 사이의 이황화물 브릿지(들)의 형성을 통해 이량체화에 기여할 수 있다. 따라서, 일 구현예에서 힌지 영역은 하나 이상의 공유 결합을 형성하는 능력을 갖는다. 바람직하게는, 공유결합성 결합은 이황화물 브릿지이다.
일 구현예에서, 이량체화 단위는 서열 번호: 233의 아미노산 서열 94 내지 120에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 힌지 엑손 h1 및 힌지 엑손 h4(사람 힌지 영역 1 및 사람 힌지 영역 4)을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 이량체화 단위는 서열 번호: 233의 아미노산 서열 94 내지 120에 대해 적어도 85%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 86%, 예를 들면, 적어도 87%, 예를 들면, 적어도 88%, 예를 들면, 적어도 89%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 지닌 힌지 엑손 h1 및 힌지 엑손 h4를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 이량체화 단위는 서열 번호: 233의 아미노산 서열 94 내지 120을 지닌 힌지 엑손 h1 및 힌지 엑손 h4를 포함한다.
일 구현예에서, 이량체화 단위는 이량체화를 촉진하는 다른 도메인을 포함하고, 상기 다른 도메인은 면역글로불린도메인, 예를 들면, 면역글로불린 불변 도메인(C 도메인), 예를 들면, 카복시말단 C 도메인(즉, CH3 도메인), CH1 도메인 또는 CH2 도메인, 또는 C 도메인에 대해 실질적으로 동일한 서열 또는 이의 변이체를 포함한다. 바람직하게는, 이량체화를 촉진시키는 다른 도메인은 IgG로부터 유래된 카복시말단 C 도메인이다. 보다 바람직하게는, 이량체화를 촉진시키는 다른 도메인은 IgG3으로부터 유래된 카복시말단 C 도메인이다.
면역글로불린도메인은 비-공유결합성 상호작용, 예컨대, 소수성 상호작용을 통해 이량체화에 기여한다. 예를 들면, 면역글로불린도메인은 비공유결합성 상호작용을 통해 이량체를 형성하는 능력을 갖는다. 따라서, 일 구현예에서, 면역글로불린도메인은 비공유결합성 상호작용을 통해 이량체를 형성하는 능력을 갖는다. 바람직하게는, 비공유결합성 상호작용은 소수성 상호작용이다.
이량체화 단위가 CH3 도메인을 포함하는 경우, 이것이 CH2 도메인을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 또한, 이량체화 단위가 CH2 도메인을 포함하는 경우, 이것이 CH3 도메인을 포함하지 않는 것이 바람직하다.
일 구현예에서, 이량체화 단위는 서열 번호: 233의 아미노산 서열 131 내지 237에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 지닌 IgG3으로부터 유래된 카복시말단 C 도메인을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 이량체화 단위는 서열 번호: 233의 아미노산 서열 131 내지 237에 대해 적어도 85% 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 86%, 예를 들면, 적어도 87%, 예를 들면, 적어도 88%, 예를 들면, 적어도 89%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 지닌 IgG3으로부터 유래된 카복시말단 C 도메인을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 이량체화 단위는 서열 번호; 233의 아미노산 서열 131 내지 237을 지닌 IgG3로부터 유래된 카복시말단 C 도메인을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 이량체화 단위는 사람 IgG3의 힌지 엑손 h1, 힌지 엑손 h4, 이량체화 단위 링커 및 CH3 도메인을 포함한다. 추가의 바람직한 구현예에서, 이량체화 단위는 사람 IgG3의 힌지 엑손 h1, 힌지 엑손 h4, 이량체화 단위 링커 및 CH3 도메인을 지닌 폴리펩타이드를 포함한다.
다른 바람직한 구현예에서, 이량체화 단위는 이량체화 단위 링커를 통해 사람 IgG3의 CH3 도메인에 연결된 힌지 엑손 h1 및 힌지 엑손 h4로 이루어진다.
본 발명의 일 구현예에서, 이량체화 단위는 서열 번호: 233의 아미노산 서열 94 내지 237에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 이량체화 단위는 서열 번호: 233의 아미노산 서열 94 내지 237에 대해 적어도 85%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 86%, 예를 들면, 적어도 87%, 예를 들면, 적어도 88%, 예를 들면, 적어도 89%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98%, 예를 들면, 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 이량체화 단위는 서열 번호: 233의 아미노산 서열 94 내지 237을 포함한다.
보다 바람직한 구현예에서, 이량체화 단위는 서열 번호: 233의 아미노산 서열 94 내지 237에 대해 적어도 80%의 서열 동일성, 예를 들면, 서열 번호: 233의 아미노산 서열 94 내지 237에 대해 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 86%, 예를 들면, 적어도 87%, 예를 들면, 적어도 88%, 예를 들면, 적어도 89%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98%, 예를 들면, 적어도 99%, 예를 들면, 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 심지어 보다 바람직한 구현예에서, 이량체화 단위는 서열 번호: 233의 아미노산 서열 94 내지 237로 이루어진다.
일 구현예에서 이량체화 단위 링커, 즉 힌지 영역을 다른 도메인에 연결시키는 링커가 이량체화 단위 내에 존재한다. 다른 구현예에서, 링커가 존재하고 글리신-세린이 풍부한 링커, 바람직하게는 G3S2G3SG 링커(GGGSSGGGSG)이다.
이량체화 단위는 항원성 단위 및 표적화 단위와 관련하여 임의의 배향을 갖는다. 일 구현예에서, 항원성 단위는 이량체화 단위의 N-말단 끝 내의 표적화 단위와 함께 이량체화 단위의 COOH-말단 끝에 존재한다. 따라서, 항원성 단위는 이량체화 단위의 N-말단 끝에 연결되어 있는 표적화 단위를 지닌 이량체화 단위의 C-말단 끝에 연결된다(예컨대, 단위 링커를 통해). 다른 구현예에서, 항원성 단위는 이량체화 단위의 COOH-말단 끝 내의 표적화 단위와 함께 이량체화 단위의 N-말단 끝에 존재한다. 따라서, 항원성 단위는 이량체화 단위의 C-말단 끝에 연결되어 있는 표적화 단위와 함께 이량체화 단위의 N-말단 끝에 연결된다(예컨대, 단위 링커를 통해). 항원성 단위가 이량체화 단위의 COOH 끝에 있는, 즉, 항원성 단위가 이량체화 단위의 C-말단 끝에 바람직하게는 단위 링커를 통해 연결되고, 표적화 단위가 이량체화 단위의 N-말단 끝에 연결된 것이 바람직하다.
바람직한 구현예에서, 항원성 단위는 이량체화 단위에 단위 링커에 의해 연결된다. 따라서, 일 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드/폴리펩타이드/이량체성 단백질은 단위 링커를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열 또는 항원성 단위를 이량체화 단위에 연결시키는 단위 링커인 아미노산 서열을 포함한다.
단위 링커는 폴리뉴클레오타이드의 구조를 촉진시키기 위한 제한 부위를 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 단위 링커는 GLGGL 또는 GLSGL이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 백신은 신호 펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 추가로 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 신호 펩타이드는 폴리펩타이드 내 표적화 단위의 배향에 따라서, 표적화 단위의 N-말단 끝 또는 표적화 단위의 C-말단 끝에 존재한다. 신호 펩타이드는 상기 폴리뉴클레오타이드로 형질감염된 세포 내에서 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 폴리펩타이드의 분비를 허용하도록 설계되고 구축된다.
임의의 적합한 신호 펩타이드를 사용할 수 있다. 적합한 펩타이드의 예는 사람 Ig VH 신호 펩타이드, 예를 들면, 서열 번호: 235의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 신호 펩타이드, 사람 TPA 신호 펩타이드, 예를 들면, 서열 번호: 236 및 서열 번호: 234의 아미노산 서열 1 내지 23에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 신호 펩타이드, 즉, 사람 MIP1-α 신호 펩타이드이다.
바람직한 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드는 hMIP1-α인 표적화 단위 및 사람 MIP1-α 신호 펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 포함한다.
다른 바람직한 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드는 사람 항-팬 HLA 부류 II인 표적화 단위 및 Ig VH 신호 펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 신호 펩타이드는 서열 번호: 235의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 86%, 예를 들면, 적어도 87%, 예를 들면, 적어도 88%, 예를 들면, 적어도 89%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98%, 예를 들면, 적어도 99%, 예를 들면, 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
보다 바람직한 구현예에서, 신호 펩타이드는 서열 번호: 235의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 86%, 예를 들면, 적어도 87%, 예를 들면, 적어도 88%, 예를 들면, 적어도 89%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98%, 예를 들면, 적어도 99%, 예를 들면, 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어진다.
바람직한 구현예에서, 신호 펩타이드는 서열 번호: 234의 아미노산 서열 1 내지 23에 대해 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 86%, 예를 들면, 적어도 87%, 예를 들면, 적어도 88%, 예를 들면, 적어도 89%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98%, 예를 들면, 적어도 99%, 예를 들면, 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
보다 바람직한 구현예에서, 신호 펩타이드는 서열 번호: 234의 아미노산 서열 1 내지 23을 갖는 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 86%, 예를 들면, 적어도 87%, 예를 들면, 적어도 88%, 예를 들면, 적어도 89%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98%, 예를 들면, 적어도 99%, 예를 들면, 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어진다.
서열 동일성은 다음과 같이 측정될 수 있다: 고 수준의 서열 동일성은 제2의 서열이 제1의 서열로부터 유래되는 경향성을 나타낸다. 아미노산 서열 동일성은 2개의 정렬된 서열 사이의 동일한 아미노산 서열을 필요로 한다. 따라서, 참고 서열과 70% 아미노산 동일성을 공유하는 후보물 서열은, 정렬 후에, 후보물 서열내 아미노산의 70%가 참고 서열내 상응하는 아미노산과 동일함을 필요로 한다. 동일성은 컴퓨터 분석, 예를 들면, 제한없이, ClustalW 컴퓨터 정렬 프로그램(Higgins D., Thompson J., Gibson T., Thompson J.D., Higgins D.G., Gibson T.J., 1994. CLUSTAL W: improving the sensitivity of progressive multiple sequence alignment through sequence weighting, position-specific gap penalties 및 weight matrix choice. Nucleic Acids Res. 22:4673-4680), 및 여기에 제시된 디폴드 매개변수(default parameter)의 보조로 측정할 수 있다. 이의 디폴트 설정을 사용한 이러한 프로그램을 사용하여, 질의(query) 및 참고 폴리펩타이드의 성숙한(생물활성) 부분을 정렬한다. 충분히 보존된 잔기의 수를 게수하고 참고 폴리펩타이드의 길이로 나눈다. 이렇게 하면, 질의 서열의 부분을 형성하는, 임의의 태그 또는 융합 단백질이 서열 동일성의 정렬 및 후속적인 측정에서 무시된다.
ClustalW 알고리즘을 유사하게 사용하여 뉴클레오타이드 서열을 정렬할 수 있다. 서열 동일성은 아미노산 서열에 대해 나타낸 바와 유사한 방식으로 계산할 수 있다.
서열의 비교를 위해 활용된 다른 바람직한 수학적 알고리즘은 문헌: Myers and Miller, CABIOS (1989)의 알고리즘이다. 이러한 알고리즘은 FASTA 서열 정렬 소프트웨어 패키지(sequence alignment software package)(Pearson WR, Methods Mol Biol, 2000, 132:185-219)의 부분인 ALIGN 프로그램(버젼 2.0)내에 혼입된다. Align은 전반적인 정렬을 기반으로 한 서열 동일성을 계산한다. Align0은 서열의 말단에서 갭에 불리하지 않다. 아미노산 서열을 비교하기 위해 ALIGN 및 Align0 프로그램을 사용하는 경우, -12/-2의 갭 개방/연장 패널티를 지닌 BLOSUM50 치환 매트릭스가 바람직하게 사용된다.
서열의 비교를 위해 활용된 다른 바람직한 수학적 알고리즘은 "스미쓰-워터맨 알고리즘(Smith-Waterman algorithm)"으로 불리는 BioPython의 국소 쌍식 정렬 알고리즘의 실행이다.
본 발명의 일 양태는 서열 번호: 253의 아미노산 서열을 지닌 폴리펩타이드, 구조물 VB2049, 또는 이를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드에 관한 것이고, 이는 사람 MIP-1α 표적화 단위 및 SARS-CoV-2 RBD의 짧은 형태("RBD 쇼트(short)", 아미노산 331 내지 524, 즉, 193개 아미노산)를 포함하는 항원성 단위를 포함한다. 이러한 구조물은 중화 효과를 지닌 항-RBD IgG 항체를 생성할 수 있다. RBD에 포함된 에피토프에 대해 강력한 T 세포 반응을 또한 유도할 수 있다.
본 발명의 일 양태는 서열 번호; 255의 아미노산 서열을 지닌 폴리펩타이드, 구조물 VB2060, 또는 이를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드에 관한 것이고,이는 표적화 단위로서 사람 MIP-1α 및 SARS-CoV-2 RBD의 긴 버젼("RBD 롱(long)", 아미노산 319 내지 542, 즉, 223개의 아미노산)을 포함하는 항원성 단위를 포함한다. 이는 중화 항-RBD IgG 항체를 생성시킬 수 있고, 이는 심지어 폐에서 발견된다. 이러한 구조물은 오래 지속되는 예방접종 후 7일 내에 RBD에 대해 강력한 T 세포 반응을 유도할 수 있다.
본 발명의 일 양태는 서열 번호; 257의 아미노산 서열을 지닌 폴리펩타이드, 구조물 VB2065, 또는 이를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드에 관한 것이고, 이는 표적화 단위로서 사람 MIP-1α 및 SARS-CoV2 균주 우한 Hu-1으로부터의 전체-길이의 스파이크 단백질을 포함하는 항원성 단위를 포함한다. 니는 중화 항-RBD IgG 항체를 생성할 수 있다. 구조물은 광범위하고 강력한 T 세포 반응을 유도할 수 있다.
본 발명의 일 양태는 서열 번호; 259의 아미노산 서열을 지닌 폴리펩타이드, 구조물 VB2048, 또는 이를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드에 관한 것이고, 이는 표적화 단위로서 사람 MIP-1α 표적화 단위 및 다수의 SARS-CoV2 균주로부터의 20개의 면역원성 T 세포 에피토프를 포함하는 항원성 단위(참고: 표 1)를 포함한다. 이는 다른 구조물, 예컨대, VB2049와 공-투여하는 경우에도 강력한 T 세포 반응을 유도할 수 있다.
본 발명의 일 양태는 사람 항-팬 HLA 부류 II 표적화 단위 및 SARS-CoV-2 RBD의 보다 긴 버젼("RBD 롱" 아미노산 319 내지 542, 즉, 223개의 아미노산)를 포함하는 항원성 단위를 포함하는, 폴리펩타이드 또는 이를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드에 관한 것이다. 표적화 단위로서 항-마우스 MHCII scFv를 포함하는, 상응하는 마우스 구조물인, 구조물 VB2059는 RBD에 대해 항체를 생성할 수 있고 RBD에 대해 T 세포 반응을 유도할 수 있다.
본 발명의 일 양태는 사람 항-팬 HLA 부류 II 표적화 단위 및 SARS-CoV2 균주 우한 Hu-1으로부터의 전체-길이의 스파이크 단백질을 포함하는 항원성 단위를 포함하는 폴리펩타이드 또는 이를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드에 관한 것이다. 표적화 단위로서 항-마우스 MHCII scFv를 포함하는 상응하는 마우스 구조물인, 구조물 VB2071은 항-RBD IgG 항체를 유도할 수 있고 광범위하고 강력한 T 세포 반응을 유도할 수 있다.
본 발명의 일 양태는 사람 MIP-1α 표적화 단위 및 1개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08) 및 T 세포 에피토프에 (GGGGS)2 링커로 연결된 SARS-CoV-2 RBD의 보다 긴 버젼을 포함하는, 서열 번호; 265의 아미노산 서열을 지닌 폴리펩타이드, 구조물 VB2081, 또는 이를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드에 관한 것이다. 이러한 구조물은 RBD에 대해 IgG 항체를 생성하고 하나의 T 세포 에피토프에 포함된 RBD에 대해 T 세포 반응을 유도한다.
본 발명의 일 양태는 사람 MIP-1α 표적화 단위 및 1개의 예측된 T 세포 에피토프(pep18) 및 T 세포 에피토프에 (GGGGS)2 링커로 연결된 SARS-CoV-2 RBD의 보다 긴 버젼을 포함하는, 서열 번호; 267의 아미노산 서열을 지닌 폴리펩타이드, 구조물 VB2082, 또는 이를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드에 관한 것이다. 이러한 구조물은 RBD에 대해 IgG 항체를 생성하고 포함된 하나의 T 세포 에피토프에 대해 T 세포 반응을 유도한다.
본 발명의 일 양태는 사람 MIP-1α 표적화 단위를 포함하는 서열 번호; 271의 아미노산 서열을 지닌 폴리펩타이드, 구조물 VB2084, 또는 이를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드에 관한 것이다. 이는 3개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08, pep18, pep25) 및 모두 (GGGGS)2 링커와 연결된 SARS-CoV-2 RED의 보다 긴 버젼을 포함하는 항원성 단위를 갖는다. 이러한 구조물은 RDB내 에피토프에 대해서 뿐만 아니라 3개의 T 세포 에피토프에 대해 T 세포 반응을 유도할 수 있다.
본 발명의 일 양태는 사람 MIP-1α 표적화 단위를 포함하는, 서열 번호; 293의 아미노산 서열을 지닌 폴리펩타이드, 구조물 VB2097, 또는 이를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드에 관한 것이다. 항원성 단위는 서로로부터 (GGGGS)2 링커로 분리된 3개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08, pep18 및 pep25) 및 T 세포 에피토프로부터 GSAT 링커에 의해 분리된 "RBD 롱"을 포함한다. 구조물은 RBD에 대해 IgG 항체를 생성할 뿐 아니라; 이는 또한 RBD 및 포함된 T 세포 에피토프에 대해 현저히 강력한 T 세포 반응을 나타낸다.
본 발명의 일 양태는 사람 MIP-1α 표적화 단위를 포함하는, 서열 번호; 297의 아미노산 서열을 지닌 폴리펩타이드, 구조물 VB2099, 또는 이를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드에 관한 것이다. 항원성 단위는 서로로부터 (GGGGS)2 링커로 분리된 3개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08, pep18 및 pep25) 및 T 세포 에피토프에 SEG 링커에 의해 연결된 SARS-CoV-2 RBD의 보다 긴 버젼("RBD 롱", 223개 아미노산)을 포함한다. 이는 RBD에 대해 IgG 항체를 생성한다. 또한, 이는 RBD 및 포함된 T 세포 에피토프에 대해 T 세포 반응을 유도할 수 있다.
본 발명의 일 양태는 사람 MIP-1α 표적화 단위를 포함하고 남 아프리카 RBD를 포함하는 항원성 단위(남 아프리카 변이체 B.1.351에서 특징으로 하는 3개의 돌연변이를 지님)를 포함하는, 서열 번호; 295의 아미노산 서열을 지닌 폴리펩타이드, 구조물 VB2129, 또는 이를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드에 관한 것이다. 이는 RBD에 대해 IgG 반응을 생성하고 T 세포 반응을 유도할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 폴리펩타이드 또는 이량체성 단백질 내 표적화 단위, 이량체화 단위 및 항원성 단위는 N-말단 내지 C-말단 순서의 표적화 단위, 이량체화 단위 및 항원성 단위로 존재한다.
본 발명의 백신은 염수, 완충된 염수, 예를 들면, PBS, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 에탄올, 멸균 등장성 완충제, 및 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
백신은 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 특히 폴리펩타이드/단백질을 포함하는 백신의 경우, 약제학적으로 허용되는 보조제는 폴리-ICLC, 1018 ISS, 알루미늄 염, 암플리박스, AS 15, BCG, CP-870,893, CpG7909, CyaA, dSLIM, GM-CSF, IC30, IC31, 이미퀴모드, ImuFact EV1 P321, IS 패치(Patch), ISS, ISCOMATRIX, Juvlmmune, LipoVac, MF59, 모노포스포릴 지질 A, Montanide IMS 1312, Montanide ISA 206, Montanide ISA 50V, Montanide ISA-51, OK-432, OM-174, OM-197-MP-EC, ONTAK, PLGA 미세입자, 레시키모드, SRL172, 비로솜 및 다른 바이러스-유사 입자, YF-17D, VEGF 트랩(trap), R848, 베타-글루칸, Pam3Cys, 아퀼라 QS21 스티물론(Aquila's QS21 stimulon), 바디메잔, 및/또는 AsA404(DMXAA)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
폴리뉴클레오타이드를 포함하는 백신의 경우, 백신은 세포의 형질감염을 용이하게 하는 분자 및/또는 면역 반응을 향상시키기 위하여 케모킨 또는 사이토킨을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 플라스미드 형태의 보조제를 포함할 수 있다.
백신은 대상체(subject), 예컨대, 사람 개체에게 투여하기 적합한 임의의 방식, 예를 들면, 주사용, 예컨대, 피내 또는 근육 주사용 액체 제형으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 백신은 대상체, 예컨대, 사람 개체에게 폴리펩타이드/단백질 백신 또는 폴리뉴클레오타이드 백신을 투여하기에 적합한 방식으로 투여될 수 있는데, 예를 들면, 피내, 근육내, 마디내(intranodal) 또는 피하 주사에 의해, 또는 점막 또는 상피 적용에 의해, 예를 들면, 비강내, 경구, 장내 또는 혈관내(방광에) 투여로 투여될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 백신은 폴리뉴클레오타이드를 포함하고, 근육내 또는 피내 주사에 의해 투여된다.
백신은 예컨대, DNA 플라스미드의 형태의 하나의 폴리뉴클레오타이드를 포함할 수 있거나, 예컨대, 하나 이상의 DNA 플라스미드의 형태의 하나 이상의 폴리뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 백신은 2개의 DNA 플라스미드를 포함하고, 하나는 베타코로나바이러스의 전체 길이의 표면 단백질 또는 이의 일부분, 예컨대, RBD을 포함하는 항원성 단위를 암호화하는 뉴클레오타이드를 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하고 다른 것은 T 세포 에피토프, 바람직하게는 보존적 T 세포 에피토프를 포함하는 항원성 단위를 암호화하는 뉴클레오타이드를 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. "T 세포 에피토프 플라스미드"로 인하여, 백신은 베타코로나바이러스의 수개의 종/균주에 대해, 예컨대, SARS-CoV의 수개의 균주에 대해, 예컨대, SARS-CoV 및 SARS-CoV-2에 대해 보호를 제공할 것이다. 이러한 백신은 또한 베타코로나바이러스의 다수의 변이체, 예컨대, SARS-CoV 바이러스의 변이체 또는 SARS-CoV-2 바이러스의 변이체에 대해 보호를 제공할 것이고, 이는 미래의 돌연변이된 바이러스에 대한 이러한 백신의 효능에 중요하다.
일 구현예에서, 바이러스가 돌연변이된 경우, 베타코로나바이러스의 전체 길이의 표면 단백질 또는 이의 일부분을 포함하는 항원성 단위를 암호화하는 뉴클레오타이드를 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 플라스미드를 가공함으로써 이것이 돌연변이를 포함하도록 하지만, T 세포 에피토프를 포함하는 항원성 단위를 암호화하는 뉴클레오타이드를 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 플라스미드는 자체로 유지시킬 수 있다.
본 발명의 백신은 면역학적 유효량의 폴리뉴클레오타이드/폴리펩타이드 또는 이량체성 단백질을 포함한다. 용어 "면역학적 유효량"은 이러한 백신으로 예방접종된 개체에서 면역보호 반응(예방학적 백신의 경우) 또는 면역치료학적 반응(치료학적 백신의 경우)을 유도하는 양을 의미하고, 여기서 이러한 반응은 단일의 예방접종 또는 수개의 예방접종, 예컨대, 초기 예방 접종 및 적절하게 시간적으로 이격된 하나 또는 수회의 부스터 예방접종에 의해 유도된다. 이러한 양은 특수한 폴리뉴클레오타이드/폴리펩타이드/이량체성 단백질이 사용되는 것에 따라 변할 수 있다. 이는 또한 백신이 예방 또는 치료용으로 투여되는지의 여부, 베타코로나바이러스로 감염된 개체에서 질환의 중증도, 연령, 체중, 병력 및 기존의 상태에 따라 변할 수 있다.
면역학적 유효량은 신호/증상의 발생을 감소시키거나 예방하고/하거나, 신호/증상의 발생의 중증도를 감소시키고/시키거나, 신호/증상의 발생을 제거하고/하거나, 신호/증상의 발생의 발달을 지연시키고/시키거나, 신호/증상의 발생의 예방을 실행하는데 효과적인 양일 수 있다.
예방을 위한 면역학적 유효량은 베타코로나바이러스에 의해 유발된 질환의 예방에 효과적인 양일 수 있거나 이러한 질환의 재발의 예방은 질환 또는 재발에 대한 이러한 예방을 가져오는데 충분하다. 이는 베타코로나바이러스 감염의 신호 및/또는 증상의 발생을 예방하는데 효과적인 양일 수 있다.
치료를 위한 면역학적 유효량은 베타코로나바이러스에 의해 유발된 질환 또는 이의 임상 증상의 발달을 정지하거나 감소시키고/시키거나 질환을 경감 또는 완화시키고, 질환 또는 이의 임상 증상의 퇴보를 유발하는데 효과적인 양일 수 있다.
본 발명의 백신은 전형적으로 폴리뉴클레오타이드를 0.1 내지 10 mg, 예컨대, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1 mg 또는 예컨대, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 mg의 양으로 포함한다. 본 발명의 백신은 전형적으로 폴리펩타이드/이량체성 단백질을 5 μg 내지 5 mg의 범위로 포함한다.
본 발명은 상술한 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 관한 것이다. 폴리뉴클레오타이드는 이중 가닥 또는 단일 가닥의 DNA 뉴클레오타이드 서열 또는 RNA 뉴클레오타이드 서열, 예를 들면, 게놈성 DNA, cDNA, 및 RNA 서열을 포함할 수 있다.
폴리뉴클레오타이드를 이것이 투여되는 대상체의 종에 대해 최적화시키는 것이 바람직하다. 사람에게 투여하기 위해서는, 폴리뉴클레오타이드 서열이 사람 코돈 최적화된 것이 바람직하다.
바람직한 구현예에서, 백신은 DNA 백신인데, 즉, 폴리뉴클레오타이드는 DNA이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화딘 폴리펩타이드에 관한 것이다. 폴리펩타이드는 본 발명에 따른 백신의 생산을 위해 시험관 내(in vitro)에서 발현될 수 있거나 폴리펩타이드는 대상체, 예를 들면, 사람 대상체에게 폴리뉴클레오타이드의 투여 결과로서 생체 내(in vivo)에서 발현될 수 있다.
이량체화 단위의 존재로 인하여, 이량체성 단백질은 폴리펩타이드가 발현된 경우 형성된다. 이량체성 단백질은 단독이량체일 수 있는데, 즉, 2개의 폴리펩타이드 쇄는 동일하고 후속적으로 동일한 베타코로나바이러스 에피토프를 포함하거나, 이량체성 단백질은 항원성 단위 내에 암호화된 2개의 상이한 단량체성 폴리펩타이드를 포함하는 이종이량체일 수 있다. 후자는 예컨대, 베타코로나바이러스 에피토프 및 따라서 아미노산의 수가 항원성 단위 내로 혼입을 위한 상한치를 초과하는 경우, 관련될 수 있다. 그러나, 이량체성 단백질이 단독이량체성 단백질인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 표적화 단위, 이량체화 단위 및 항원성 단위을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열(예컨대, DNA의 형태)을 포함하는 벡터에 관한 것이고, 여기서 항원성 단위는 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프를 포함한다.
벡터는 숙주 세포를 형질감염시키고 상술한 폴리뉴클레오타이드, 즉, 발현 벡터, 바람직하게는 DNA 플라스미드에 의해 암호화된 폴리펩타이드/이량체성 단백질을 발현시키기 위한 것이다.
벡터가 상술한 다양한 단위, 특히 항원성 단위의 교환을 용이하도록 하는 것이 바람직하다. 일 구현예에서, 발현 벡터는 pUMVC4a 벡터 또는 NTC9385R 벡터 골격을 포함하는 벡터일 수 있다. 항원성 단위는 SfiI 제한 효소 카세트에 의해 제한된 항원성 단위 카세트로 교환될 수 있고 여기서 5' 부위는 GLGGL/GLSGL 링커 내에 혼입되고 3' 부위는 벡터 내 정지 코돈 이후에 포함된다.
본 발명은 또한 표적화 단위, 이량체화 단위 및 항원성 단위를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 숙주 세포에 관한 것이고, 여기서 항원성 단위는 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프를 포함하거나 표적화 단위, 이량체화 단위 및 항원성 단위를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하는 벡터를 포함하고, 여기서 항원성 단위는 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프를 포함한다.
적합한 숙주 세포는 원핵세포, 효모, 곤충 또는 고등 진핵 세포를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 숙주 세포는 사람 세포이고, 바람직하게는 본 발명의 백신이 요구되는 사람 개체의 세포이다.
일 양태에서, 본 발명은 의약으로서 상술한 폴리뉴클레오타이드, 폴리펩타이드 또는 이량체성 단백질의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 구현예에서, 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드 또는 이량체성 단백질은 베타코로나바이러스에 의한 감염의 치료시 사용하기 위한 것이다. 바람직한 구현예에서 베타코로나바이러스는 SARS-CoV-2이다.
본 발명에 따른 백신을 제조하기에 적합한 방법은 본원에 참고로 포함된, WO 2004/076489A1, WO 2011/161244A1, WO 2013/092875A1 및 WO 2017/118695A1에 개시되어 있다.
일 양태에서, 본 발명은 시험관 내에서 폴리펩타이드를 생산함으로써 면역학적 유효량의 상기 정의된 바와 같은 이량체성 단백질, 또는 폴리펩타이드를 포함하는 백신을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 폴리펩타이드 및 단백질의 시험관 내 합성은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들면, 임의의 다양한 발현 시스템 내에서 펩타이드 합성 또는 폴리펩타이드의 발현에 이은 정제를 통해 수행될 수 있다. 따라서, 일 구현예에서 본 발명은
(i)
표적화 단위, 이량체화 단위 및 항원성 단위를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 2개의 폴리펩타이드로 이루어진 이량체성 단백질(여기서 항원성 단위는 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프를 포함한다); 또는
(ii)
표적화 단위, 이량체화 단위 및 항원성 단위를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 폴리펩타이드(여기서, 항원성 단위는 시험관 내에서 이량체성 단백질 또는 폴리펩타이드를 생산함으로써 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프를 포함한다)를 포함하는 백신의 제조 방법을 제공하고, 이러한 방법은
a)
세포를 폴리뉴클레오타이드로 형질감염시키는 단계;
b)
세포를 배양하는 단계;
c)
세포로부터 발현된 이량체성 단백질 또는 폴리펩타이드를 수집 및 정제하는 단계; 및
d)
단계 c)로부터 수득된 이량체성 단백질 또는 폴리펩타이드를 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 단계 c)로부터 수득된 이량체성 단백질 또는 폴리펩타이드는 상기 약제학적으로 허용되는 담체 속에 용해된다.
약제학적으로 허용되는 담체는 상기 언급한 약제학적으로 허용되는 담체, 예컨대, 수성 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 물 또는 완충제 중 하나이다. 일 구현예에서, 백신은 보조제를 추가로 포함한다.
정제는 임의의 적합한 방법, 예를 들면, 크로마토그래피, 원심분리, 또는 차등 용해도에 따라 수행할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 면역학적 유효량의 상기 정의한 바와 같은 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 본 발명에 따른 백신을 제조하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 일 구현예에서 본 발명은 면역학적 유효량의 표적화 단위, 이량체화 단위 및 항원성 단위를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 백신을 제조하는 방법에 관한 것이고, 여기서 항원성 단위는 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프를 포함하고, 이러한 방법은
a) 폴리뉴클레오타이드를 제조하는 단계;
b) 임의로 폴리뉴클레오타이드를 발현 벡터 내로 클로닝하는 단계; 및
c) 단계 a)로부터 수득된 폴리뉴클레오타이드 또는 단계 b)로부터 수득된 벡터를 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 포함한다.
폴리뉴클레오타이드는 숙련가에게 공지된 임의의 적합한 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 폴리뉴클레오타이드는 올리고뉴클레오타이드 합성기를 사용하여 화학적 합성으로 제조할 수 있다.
특히, 보다 작은 뉴클레오타이드 서열, 예를 들면, 표적화 단위, 이량체화 단위 및/또는 항원성 단위의 소단위를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 개별적으로 합성한 다음 연결하여 최종의 폴리뉴클레오타이드를 벡터 골격 내로 생산할 수 있다.
실시예
실시예 1: T 세포 에피토프의 선택:
SARS CoV 바이러스의 보존된 영역으로부터의 예측된 면역원성 에피토프를 다음과 같이 확인하였다.
제1 단게에서, HLA 부류 I 및 II 대립형질의 전세계 집단을 확인하였다. HLA 부류 I의 경우, http://www.allelefrequencies.net에서 이용가능한 대립형질 빈도 데이타베이스를 사용하고 가장 흔한 HLA 대립형질의 확인을 다음의 방식으로 수행하였다: 각각의 유전자자리: A, B 및 C에 대한 별개의 조사 및 다음의 영역: 유럼, 남동 아시아(중국에 중점을 둠) 및 북아메리카(미국에 중점을 둠)에 대한 별개의 조사를 수행하였다. 집단 표준을 "골드(Gold)"로 설정하여 고-품질 연구 만을 수득하였다. 해상도 수준은 적어도 4자리수, 예를 들면, HLA-A*01:01로 설정하였다. 샘플링 년도는 2005년 이후로 설정하였다. 각각의 연구에 대해 상위 4개의 흔한 대립형질을 수집하였다. 모든 연구에 대해 모든 상위 4개 중에서, 각각의 지역(유럽/남동아시아/북 아메리카)에 대해 상위 4 내지 5개의 흔한 대립형질을 선택하였다. 지역 사이에서의 오버랩으로 인하여, 최종 선택된 대립형질의 수는 A, B 및 C 각각에 대해 10, 10 및 11이었다. 이러한 31개의 HLA 부류 I 대립형질이 IEDB 집단 포함 추정 도구(population coverage estimation tool)(http://tools.iedb.org/population/)에 의해 평가된 바와 같이, 세계 집단의 99.4%를 차지한다. 상세한 포함은 다음과 같다: 유럽99.9%; 북 아메리카: 99.2%; 남 아프리카: 92.7%; 동 아시아: 98.5%; 남동 아시아: 98.1%; 북동 아시아: 97.4%; 남 아시아: 93.1%; 남서 아시아: 93.3%; 중앙 아프리카: 94.3%; 동 아프리카: 92.3%; 남 아프리카: 96.2%; 북 아프리카: 91.2% 및 서 아프리카: 94.3%.
HLA 부류 II의 경우, 본 실시예 1에서 수행되진 않았지만, 대립형질 빈도는 HLA 부류 I에서와 유사한방식으로 수집될 수 있다.
다음 단계는 SARS-CoV-2에 대한 T 세포 에피토프를 확인하는 것이다. 이는 고 품질 SARS-CoV-2 참고 서열을 수득함으로써 수행되었다. 주석이 달린(주석 점수 5/5) Uniprot 우한 균주를 Uniprot, 질의 SARS-CoV-2 (https://www.uniprot.org/uniprot/?query=sars-cov-2&fil=organism%3A%22Severe%20acute%20respiratory%20syndrome%20코로나바이러스%202%20(2019-nCoV)%20(SARS-CoV-2)%20%5B2697049%5D%22&columns=id%2Centry%20name%2Creviewed%2C단백질%20names%2Cgenes%2Corganism%2Clength&sort=score)로부터 다운로딩하였다. 6개의 단백질을 선택하였다: 4개의 구조 단백질; 스파이크 단백질, 엔벨로프 단백질, 막 단백질, 및 핵캡시드 단백질 및 2개의 비-구조 단백질: ORF1a/b 및 ORF3a. 조사는 6개의 단백질 서열 내 HLA 부류 I 대립형질에 결합하는 것으로 예측된 에피토프의 핫스폿 게놈 부위에 대해 NetMHCpan 4.0 (https://services.healthtech.dtu.dk/service.php?NetMHCpan-4.0) 및 HLA 부류 I 대립형질을 사용하여 초기 단계에서 정의된 바와 같이 수행하였다. 적어도 하나의 HLA 부류 I 대립형질에 결합하는 것으로 예측된 총 13236개의 에피토프를 발견하였다. 핫스폿 부위를 확인하기 위하여, 필터링을 적용하여 각각의 유전자자리(A/B/C)로부터 10개 이상의 상이한 HLA 부류 I 및 적어도 1개의 대립형질에 결합하는 이러한 에피토프 만이 유지되도록 하였다. 남아있는 고 품질의 604개의 에피토프는 오버랩핑 또는 인접한 에피토프(3개의 아미노산이 떨어진)를 병합하여 진행함으로써 핫스폿 에피토프 영역을 수득하였다. 15개 아미노산보다 더 짧은 에피토프는 15개 아미노산까지 연장시켰다. HLA I 및 HLA II 대립형질에 대한 결합은 병합된 에피토프의 최종 목록에서 NetMHCpan 4.0 및 NetMHCIIpan 3.2 (https://services.healthtech.dtu.dk/service.php?NetMHCIIpan-3.2) 각각을 사용하여 예측하였다.
SARS-CoV2 및 SARS-CoV에 대한 NCBI 바이러스 데이타베이스로부터의 지금까지 고-품질의 주석이 달린 서열을 이후에 수득하였다. 전반적인 정렬(균주와 에피토프 서열 사이의 동일성%)에 의한 이러한 서열에 대한 상동성을 측정하였다. 지금까지의 고-품질의 주석이 달린 사람 참고 단백질 서열은 https://www.uniprot.org/proteomes/UP000005640를 사용하여 수득하였다. 에피토프와 사람 단백질체 사이의 모든 동일한 매치의 요약을 6, 7, 8 및 9개의 아미노산 솟 서열을 사용하여 생성시키고 에피토프와 T/B 세포 반응 또는 MHC 부류 I에 대한 결합을 유도하는 것으로 밝혀진 면역 에피토프 데이타베이스(Immune epitope Database; IEDB)에 기탁된 모든 에피토프 사이의 매치(match)를 서브스트링(substring)하기 위한 조사를 수행하였다. 에피토프의 최종 우선순위는 수집된 정보를 기반으로 이루었다ㅣ
서열 번호: 1 내지 229를 지닌 에피토프를 확인하였다:
다른 T 세포 에피토프는 상술한 방법(유사하거나 동일한)을 기반으로 하는 방법으로 예측하였다. 다음의 T 세포 에피토프를 확인하였다:
실시예 2: 백신의 구축 및 발현
시험한 구조물(VB10.COV2)의 모든 유전자 서열을 Genscript(미국 뉴저지주 08854 피츠카타웨이 센테니얼 애비뉴 860)로부터 주문하고 발현 벡터 pUMVC4a 내로 클로닝하였다.
모든 구조물을 HEK293 세포 내로 형질감염시키고 완전한 백시바디 단백질의 확인된 발현을 상층액의 샌드위치 ELISA(sandwich ELISA)로 수행하였다. 또한, 웨스턴 블롯 분석을 일부 구조물로 수행하여 백시바디 단백질의 구성 및 크기를 학인하였다.
실시예 3a: 다양한 DNA 및 단백질 백시바디 백신(VB10.COV2로 불림)의 설계, 생산 및 특성화
다수의 VB10.COV2 DNA 백신을 설계하였다(도 53):
MIP-1α 표적화 단위, 이량체화 단위 및 SARS-CoV-2 RBD의 짧은 형태("RBD 쇼트", 아미노산 331-524, 즉, 193개 아미노산)를 포함하는 항원성 단위를 암호화하는 VB2049(서열 번호: 252, 도 23a).
MIP-1α 표적화 단위, 이량체화 단위 및 SARS-CoV-2 RBD의 긴 버젼("RBD 롱", 아미노산 319-542, 즉, 223개 아미노산)을 포함하는 항원성 단위를 암호화하는 VB2060(서열 번호: 254, 도 24a)
MIP-1α 표적화 단위, 이량체화 단위 및 SARS-CoV2 균주 우한 Hu-1로부터의 스파이크 단백질(전체 길이의 예비융합 안정화된 스파이크 단백질의 발현이 가능하도록 최적화되고, 푸린에 의해 인식된 다염기성 절단 부위를 제거하고, 안정화 돌연변이를 가한 코돈, 참고: Wrapp et al., Science 367, (2020), 1260-1263)을 포함하는 항원성 단위를 암호화하는 VB2065(서열 번호: 256, 도 25a)
MIP-1α 표적화 단위, 이량체화 단위 및 보호 면역성을 유도하도록 설계되고 실시예 1에 기술된 바와 같이 예측된 다수의 SARS-CoV2 균주로부터의 20개의 면역원성 T 세포 에피토프(참고: 하기 표 1)를 포함하는 항원성 단위를 암호화하는 VB2048(서열 번호: 258, 도 26a)
[표 1]
항-마우스 MHCII scFv 표적화 단위, 이량체화 단위 및 SARS-CoV-2 RBD의 보다 긴 버젼("RBD 롱", 아미노산 319-542, 즉, 223개 아미노산)을 포함하는 항원성 단위를 암호화하는 VB2059(서열 번호: 260, 도 27).
항-마우스 MHCII scFv 표적화 단위, 이량체화 단위 및 SARS-CoV2 균주 우한 Hu-1로부터의 스파이크 단백질(전체 길이의 전융합 안정화된 스파이크 단백질의 발현을 가능하도록 최적화되고, 푸린에 의해 인식된 다염기성 절단 부위를 제거하고, 안정화 돌연변이를 가한 코돈, 참고: Wrapp et al., Science 367, (2020), 1260-1263)을 포함하는 항원성 단위를 암호화하는 VB2071(서열 번호: 262, 도 28).
하기 기술된 구조물 VB2081-VB2099에 포함된 예측된 T 세포 에피토프 pep08 및 pep18은 표 1에서 상응하는 에피토프와 동일하다. pep25는 실시예 1에 확인된 서열 번호: 75의 아미노산 서열을 갖는다.
MIP-1α 표적화 단위, 이량체화 단위 및 (GGGGS)2 링커로 연결된, 1개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08) 및 SARS-CoV-2 RBD의 보다 긴 버젼("RBD 롱", 아미노산 319-542, 즉, 223개 아미노산)으로 이루어진 항원성 단위를 암호화하는 VB2081(서열 번호: 264, 도 29).
MIP-1α 표적화 단위, 이량체화 단위 및 (GGGGS)2 링커로 연결된, 1개의 예측된 T 세포 에피토프(pep18) 및 SARS-CoV-2 RBD의 보다 긴 버젼("RBD 롱", 아미노산 319-542, 즉, 223개 아미노산)으로 이루어진 항원성 단위를 암호화하는 VB2082(서열 번호: 266, 도 30).
MIP-1α 표적화 단위, 이량체화 단위 및 (GGGGS)2 링커로 연결된, 2개의 예측된 T 세포 에피토프(에피토프 사이에 (GGGGS)2 링커를 지닌 pep08 + pep18) 및 SARS-CoV-2 RBD의 보다 긴 버젼("RBD 롱", 아미노산 319-542, 즉, 223개 아미노산)으로 이루어진 항원성 단위를 암호화하는 VB2083(서열 번호: 268, 도 31).
MIP-1α 표적화 단위, 이량체화 단위 및 GLGGL 링커로 연결된, 3개의 예측된 T 세포 에피토프(에피토프 사이에 (GGGGS)2 링커를 지닌 pep08, pep18 + pep25) 및 SARS-CoV-2 RBD의 보다 긴 버젼 ("RBD 롱", 아미노산 319-542, 즉, 223개 아미노산)으로 이루어진 항원성 단위를 암호화하는 VB2084(서열 번호: 270, 도 32).
MIP-1α 표적화 단위, 이량체화 단위 및 GLGGL 링커로 연결된, 1개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08) 및 SARS-CoV-2 RBD의 보다 긴 버젼 ("RBD 롱", 아미노산 319-542, 즉, 223개 아미노산)으로 이루어진 항원성 단위를 암호화하는 VB2085 (서열 번호: 272, 도 33).
MIP-1α 표적화 단위, 이량체화 단위 및 (GLGGL)2 링커로 연결된, 1개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08) 및 SARS-CoV-2 RBD의 보다 긴 버젼 ("RBD 롱", 아미노산 319-542, 즉, 223개 아미노산)으로 이루어진 항원성 단위를 암호화하는 VB2086(서열 번호: 274, 도 34).
MIP-1α 표적화 단위, 이량체화 단위 및 GLGGL 링커로 연결된, 1개의 예측된 T 세포 에피토프(pep18) 및 SARS-CoV-2 RBD의 보다 긴 버젼("RBD 롱", 아미노산 319-542, 즉, 223개 아미노산)으로 이루어진 항원성 단위를 암호화하는 VB2087(서열 번호: 276, 도 35).
MIP-1α 표적화 단위, 이량체화 단위 및 GLGGL 링커로 연결된, 2개의 예측된 T 세포 에피토프(에피토프 사이에 (GGGGS)2 링커를 지닌 pep08 + pep18) 및 SARS-CoV-2 RBD의 보다 긴 버젼("RBD 롱", 아미노산 319-542, 즉, 223개 아미노산)으로 이루어진 항원성 단위를 암호화하는 VB2088(서열 번호: 278, 도 36).
MIP-1α 표적화 단위, 이량체화 단위 및 GLGGL 링커로 연결된, 3개의 예측된 T 세포 에피토프(에피토프 사이에 (GGGGS)2 링커를 지닌 pep08, pep18 + pep25) 및 SARS-CoV-2 RBD의 보다 긴 버젼 ("RBD 롱", 아미노산 319-542, 즉, 223개 아미노산)으로 이루어진 항원성 단위를 암호화하는 VB2089(서열 번호: 280, 도 37).
MIP-1α 표적화 단위, 이량체화 단위 및 TQKSLSLSPGKGLGGL 링커로 연결된, 1개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08) 및 SARS-CoV-2 RBD의 보다 긴 버젼 ("RBD 롱", 아미노산 319-542, 즉, 223개 아미노산)으로 이루어진 항원성 단위를 암호화하는 VB2091(서열 번호: 282, 도 38).
MIP-1α 표적화 단위, 이량체화 단위 및 TQKSLSLSPGKGLGGL 링커로 연결된, 3개의 예측된 T 세포 에피토프(에피토프 사이에 (GGGGS)2 링커를 지닌 pep08, pep18 및 pep25) 및 SARS-CoV-2 RBD의 보다 긴 버젼("RBD 롱", 아미노산 319-542, 즉, 223개 아미노산)으로 이루어진 항원성 단위를 암호화하는 VB2092(서열 번호: 284, 도 39).
MIP-1α 표적화 단위, 이량체화 단위 및 SLSLSPGKGLGGL 링커로 연결된, 1개의 예측된 T 세포 에피토프(pep08) 및 SARS-CoV-2 RBD의 보다 긴 버젼 ("RBD 롱", 아미노산 319-542, 즉, 223개 아미노산)으로 이루어진 항원성 단위를 암호화하는 VB2094(서열 번호: 286, 도 40).
MIP-1α 표적화 단위, 이량체화 단위 및 SLSLSPGKGLGGL 링커로 연결된, 3개의 예측된 T 세포 에피토프(에피토프 사이에 (GGGGS)2 링커를 지닌 pep08, pep18 및 pep25) 및 SARS-CoV-2 RBD의 보다 긴 버젼("RBD 롱", 아미노산 319-542, 즉, 223개 아미노산)으로 이루어진 항원성 단위를 암호화하는 VB2095(서열 번호: 288, 도 41).
MIP-1α 표적화 단위, 이량체화 단위 및 GSAT 링커로 연결된, 3개의 예측된 T 세포 에피토프(에피토프 사이에 (GGGGS)2 링커를 지닌 pep08, pep18 및 pep25) 및 SARS-CoV-2 RBD의 보다 긴 버젼("RBD 롱", 아미노산 319-542, 즉, 223개 아미노산)으로 이루어진 항원성 단위를 암호화하는 VB2097(서열 번호: 290, 도 42).
MIP-1α 표적화 단위, 이량체화 단위 및 SEG 링커로 연결된, 3개의 예측된 T 세포 에피토프(에피토프 사이에 (GGGGS)2 링커를 지닌 pep08, pep18 및 pep25) 및 SARS-CoV-2 RBD의 보다 긴 버젼 ("RBD 롱", 아미노산 319-542, 즉, 223개 아미노산)으로 이루어진 항원성 단위를 암호화하는 VB2099(서열 번호: 292, 도 43).
MIP-1α 표적화 단위, 이량체화 단위 및 남 아프리카 변이체 B.1.351에서 특징화된 3개의 돌연변이를 지닌 SARS-CoV-2 RBD의 보다 긴 버젼("RBD 롱", 아미노산 319-542, 즉, 223개 아미노산)을 포함하는 항원성 단위를 암호화하는 VB2129(서열 번호: 294, 도 44).
MIP-1α 표적화 단위, 이량체화 단위 및 SEG 링커로 연결된, 우한 균주 및 남 아프리카 변이체 B.1.351로부터의 SARS-CoV-2 RBD의 보다 긴 버젼("RBD 롱", 아미노산 319-542, 즉, 223개 아미노산) 2개를 포함하는 항원성 단위를 암호화하는 VB2131(아미노산 서열: 서열 번호: 296, 도 45).
MIP-1α 표적화 단위, 이량체화 단위 및 GSAT 링커로 연결된, 우한 균주 및 남 아프리카 변이체 B.1.351로부터의 SARS-CoV-2 RBD의 보다 긴 버젼("RBD 롱", 아미노산 319-542, 즉, 223개 아미노산) 2개를 포함하는 항원성 단위를 암호화하는 VB2132(아미노산 서열: 서열 번호: 297, 도 46).
MIP-1α 표적화 단위, 이량체화 단위 및 TQKSLSLSPGKGLGGL 링커로 연결된 우한 균주 및 남 아프리카 변이체 B.1.351로부터의 SARS-CoV-2 RBD의 보다 긴 버젼("RBD 롱", 아미노산 319-542, 즉, 223개 아미노산) 2개를 포함하는 항원성 단위를 암호화하는 VB2133(아미노산 서열: 서열 번호: 298, 도 47).
MIP-1α 표적화 단위, 이량체화 단위 및 SLSLSPGKGLGGL 링커로 연결된 우한 균주 및 남 아프리카 변이체 B.1.351로부터의 SARS-CoV-2 RBD의 보다 긴 버젼("RBD 롱", 아미노산 319-542, 즉, 223개 아미노산) 2개를 포함하는 항원성 단위를 암호화하는 VB2134(아미노산 서열: 서열 번호: 299, 도 48).
MIP-1α 표적화 단위, 이량체화 단위 및 SEG 링커로 연결된 남 아프리카 변이체 B.1.351 및 UK 변이체 B.1.1.7로부터의 SARS-CoV-2 RBD의 보다 긴 버젼("RBD 롱", 아미노산 319-542, 즉, 223개 아미노산) 2개를 포함하는 항원성 단위를 암호화하는 VB2135(아미노산 서열: 서열 번호: 300, 도 49).
MIP-1α 표적화 단위, 이량체화 단위 및 GSAT 링커로 연결된 남 아프리카 변이체 B.1.351 및 UK 변이체 B.1.1.7로부터의 SARS-CoV-2 RBD의 보다 긴 버젼("RBD 롱", 아미노산 319-542, 즉, 223개 아미노산) 2개를 암호화하는 항원성 단위를 암호화하는 VB2136(아미노산 서열: 서열 번호: 301, 도 50).
MIP-1α 표적화 단위, 이량체화 단위 및 SEG 링커로 연결된, 남 아프리카 변이체 B.1.351 및 캘리포니아 변이체 B.1.427로부터의 SARS-CoV-2 RBD의 보다 긴 버젼("RBD 롱", 아미노산 319-542, 즉, 223개 아미노산) 2개를 포함하는 항원성 단위를 암호화하는 VB2137(아미노산 서열: 서열 번호: 302, 도 51).
MIP-1α 표적화 단위, 이량체화 단위 및 GSAT 링커로 연결된, 남 아프리카 변이체 B.1.351 및 캘리포니아 변이체 B.1.427로부터의 SARS-CoV-2 RBD의 보다 긴 버젼("RBD 롱", 아미노산 319-542, 즉, 223개 아미노산) 2개를 포함하는 항원성 단위를 암호화하는 VB2138(아미노산 서열: 서열 번호: 303, 도 52).
실시예 3b: VB10.COV2 DNA 플라스미드를 사용한 포유동물 세포의 일시적인 형질감염 후 VB10.COV2 단백질 발현의 시험관 내 특성화
본 연구의 목적은 단백질의 표적화, 이량체화 및 항원성 단위에 대한 특이적인 항체의 결합을 사용한 ELISA 검정에 의해 세포 상층액 속의 기능성 VB10.COV2 단백질의 존재를 측정함으로써, 포유동물 세포를 VB10.COV2 DNA 플라스미드로 일시적 형질감염 시킨 후 VB10.COV2 단백질 발현 수준의 시험관 내 특성화를 하기 위한 것이었다. 또한, 웨스턴 블롯 분석을 수행하여 VB2060에 의해 암호화된 단백질의 구성 및 크기를 확인하였다.
VB10.COV2 DNA 구조물을 Genscript에 의해 합성, 클로닝 및 생산하였다. 수득되는 구조물은 사람 힌지 엑손 h1 및 h4 및 IgG3의 CH3 도메인으로 이루어진 이량체화 단위를 통해 연결된, 항원성 단위로서 MIP-1α 및 다른 표적화 단위 및 RBD/스파이크 및/또는 T 세포 에피토프를 지닌 단독이량체서 단백질을 암호화하였다. Genscript는 또한 DNA 플라스미드 제조(0.5 내지 1.0 mg)를 수행하였다.
HEK293 세포는 ATCC로부터 입수하였다. HEK293 세포를 VB10.COV2 DNA 플라스미드로 일시적으로 형질감염시켰다. 요약하면, 2x105개의 세포/웰을 10% FBS 성장 배지가 들어있는 24-웰 조직 배양 플레이트에 플레이팅하고 1 μg의 VB10.COV2 DNA 플라스미드로 Lipofectamine® 2000 시약을 사용하여 제조업자(Invitrogen, Thermo Fischer Scientific)가 제시한 조건 하에 형질감염시켰다. 형질감염된 세포를 이후에 6일 이하 동안 37℃에서 5% CO2와 함께 유지시키고 세포 상층액을 VB10.COV2 단백질의 특성화를 위해 수거하였다.
ELISA를 수행하여 HEK293 세포에 의해 생산되어 세포 내로 분비된 VB10.COV2 단백질의 양을 확인하였다. 요약하면, MaxiSorp Nunc-면역 플레이트를 1x PBS 중 1 μg/ml의 항-CH3(MCA878G, BioRad)로 100 μl/웰 속에서 코팅하고 4℃에서 밤새 항온처리하였다. 미세역가 웰을 1x PBS 중 200 μl/웰의 4% BSA를 가함으로써 차단시켰다. VB10.COV2 단백질을 함유하는 형질감염된 HEK293 세포로부터의 100 μl의 세포 상층액을 플레이트에 가하였다. 항체 검출을 위해, 바이오티닐화된 항-사람 MIP-1α(R&D Systems), 바이오티닐화된 항-사람 IgG(Thermo Fischer Scientific) 또는 SARS-CoV-2/2019-nCoV 스파이크/RBD 항체(1:1000)(Sino Biologic)를 가하고 항온처리하엿다. 이후에, strep-HRP(1:3000) 또는 항-토끼 IgG-HRP(1:5000)를 가하고 항온처리하였다. 명시되지 않는 경우, 모든 항온처리는 37℃에서 1시간 동안 수행한 후, PBS-트윈으로 3x 세척하였다. 이후에, 100 μl/웰의 TMB 용액을 가하고 발색을 5 내지 15분 후 100 μl/웰의 1 M HCl을 가하여 정지시켰다. 450 nm에서의 광학 밀도를 자동화된 플레이트 판독기(Thermo Scientific Multiscan GO)에서 측정하였다.
또한, 웨스턴 블롯 분석을 수행하여 HEK293 세포에 의해 생산되어 세포 상층액으로 분비된 VB10.COV2 단백질의 양을 확인하였다. 요약하면, 샘플을 형질감염된 HEK293 세포로부터의 24 μl의 상층액을 8 μl의 Novex Bolt LDS 샘플 완충제 4x(Invitrogen)와 3 μl의 환원제(Invitrogen)를 가하거나 가하지 않고 혼합하여 제조하였다. 샘플(환원되거나 비-환원된)을 95℃에서 4 내지 5분 동안 비등시킨 후 4% 내지 12% Novex 트리스-글리신 프리캐스트 겔(precast gel) (Invitrogen)에 가하였다. SDS-PAGE를 SeeBlue Plus2 예비-염색된 표준물(Invitrogen)이 들어있는 Novex Bolt SDS 작동 완충액(running buffer) 속에서 수행하였다. 단백질을 EtOH-활성화된 PVDF 막으로 Tran-Blot Turbo 시스템(Bio-Rad)을 사용하여 이전시켰다. PVDF 막을 3% BSA PBST로 차단시키고, 단백질을 스파이크-RBD 토끼 pAb(Sino Biological) - 염소 항-토끼-AP(Sigma)로 검출하였다. 밴드를 발색할 때까지 막에 대해 BCIP/NBT-Purple 액체 기질 시스템을 사용하여 전개하였다.
도 54, 55 및 56은 다음의 기능성 VB10.COV2 단백질의 성공적인 발현 및 분비를 나타낸다:
VB2049(서열 번호: 253, 도 23b), VB2060(서열 번호: 255, 도 24b), VB2065(서열 번호: 257, 도 25b), VB2048(서열 번호: 259, 도 26b), VB2059(서열 번호: 261, 도 27b), VB2071(서열 번호: 263, 도 28b), VB2081(서열 번호: 265, 도 29b), VB2082(서열 번호: 267, 도 30b), VB2083(서열 번호: 269, 도 31b), VB2084(서열 번호: 271, 도 32b), VB2085(서열 번호: 273, 도 33b), VB2086(서열 번호: 275, 도 34b), VB2087(서열 번호: 277, 도 35b), VB2088(서열 번호: 279, 도 36b), VB2089(서열 번호: 281, 도 37b), VB2091(서열 번호: 283, 도 38b), VB2092(서열 번호: 285, 도 39b), VB2094(서열 번호: 287, 도 40b), VB2095(서열 번호: 289, 도 41b), VB2097(서열 번호: 291, 도 42b), VB2099(서열 번호: 293, 도 43b), VB2129(서열 번호: 295, 도 44b), VB2131(서열 번호: 296, 도 45), VB2132(서열 번호: 297, 도 46), VB2133(서열 번호: 298, 도 47), VB2134(서열 번호: 299, 도 48), VB2135(서열 번호: 300, 도 49), VB2136(서열 번호: 301, 도 50), VB2137(서열 번호: 302, 도 51) 및 VB2138(서열 번호: 303, 도 52).
VB10.COV2 단백질dlm 구조적 통합성을 ELISA 및 웨스턴 블롯 분석에서 항 hIgG (CH3 도메인)(포획 항체로서), hMIP-1α, RBD 도메인 또는 스파이크 단백질에 대해 특이적인 항체에 결합시켜 확인하였다.
ELISA에서, 발현 수준은 분자 구조에 따라 다양한 VB10.COV2 구조물 사이에서 고, 중 및 저 사이에서 변하는 것으로 밝혀졌다.
보다 긴 RBD 도메인을 함유하는 구조물(VB2059 및 VB2060)은 짧은 RBD 도메인을 지닌 구조물(VB2049)과 비교하여 최고 수준에서 발현되었다(도 54 및 도 55b). 보다 긴 RBD 도메인 내로 돌연변이의 도입은 VB2060을 VB2129와 비교하는 경우 관찰된 바와 같이, 발현 수준을 거의 변화시키지 않았다(도 55d). 스파이크 단백질을 함유하는 구조물(VB2065 및 VB2071)은 RBD 구조물보다 더 낮은 수준에서 발현되었다(도 54 및 도 55B). 동일한 항원성 단위(긴 RBD 또는 스파이크 단백질)를 함유하지만 상이한 표적화 단위(사람 MIP1α 또는 항-마우스 MHCII scFv)를 지닌 작제물은 발현 수준에서 유의적인 차이를 가지지 않았다(도 54 및 도 55b).
항원성 단위 내에 예측된 T 세포 에피토프와 긴 RBD 도메인의 조합을 함유하는 구조물의 경우, 발현 수준에서의 차이는 포함된 T 세포 에피토프 및 링커에 따라 관찰되었다. 발현 수준은 pep08을 함유하는 구조물(VB2081)과 비교하여 pep18을 함유하는 구조물(VB2082 및 VB2087)에서 최고로 높았다. 구조물이 3개의 T 세포 에피토프(pep08, pep18 및 pep25)를 포함한 경우, SEG 또는 GSAT 링커를 지닌 구조물은 마지막 3 T 세포 에피토프와 긴 RBD 도메인 사이에 다른 링커를 지닌 구조물과 비교하여 약간 더 우수하였다(도 55c).
HEK293 세포를 2개의 플라스미드, VB2048 및 VB2049로 공-형질감염시킨 경우, 발현 수준은 이들이 플라스미드 중 하나 단독으로 형질감염된 경우와 유사하였다(도 55e 및 도 54/55b).
웨스턴 블롯 분석(도 56)에서, 강력한 밴드가 비-환원 조건 하에서 대략 95 kDa에서 VB2060에 대해 검출되었고, 이는 VB2060 단독이량체성 단백질의 존재를 나타낸다. 비-환원 조건 하에서 크기의 대략 1/2에서는 밴드가 검출되지 않았고, 이는 HEK293E 세포로부터 발현된 암호화된 VB2060 폴리펩타이드가 상층액 속에서 단독이량체를 형성함을 제시한다. 환원 조건 하에, 대략 50 kDa에서 밴드가 관찰되었고 이는 VB2060의 힌지 영역 내 공유결합성 이황화물 브릿지의 환원, 및 단량체성 분자의 형성을 나타낸다. 리포펙타민 대조군 레인에서 관찰된 밴드의 결여는 검출 항체의 높은 특이성 및 낮은 교차-반응성을 나타낸다(도 56a).
결론적으로, 실시예 3은 구조물이 HEK293 세포 내에서 발현됨을 나타내고, 이는 이들이 또한 생체 내, 즉, 근육내 예방접종 후 근세포로부터 보다 높은 수준에서 분비될 수 있음을 나타낼 수 있다.
실시예 4: VB10.COV2 백시바디 DNA 백신으로 면역화된 마우스에서 항-RBD 면역 반응
마우스를 사용한 모든 실험(실시예 4 내지 8)의 경우, 다음 연구 설계를 적용하였다:
암컷의, 6 내지 8주령 BALB/c 마우스를 Janvier Labs(프랑스)로부터 구입하였다. 모든 동물을 Radium Hospital(노르웨이 오슬로 소재) 또는 오슬로 대학(노르웨이)의 동물 시설에 가두었다. 모든 동물 프로토콜은 노르웨이 식품 안전청(Norwegian Food Safety Authority)(노르웨이 오슬로 소재)에 의해 승인되었다. 연구를 위해, 마우스를 하기 표 2에 기술된 바와 같은 DNA 백신으로 예방접종하였다. 백신을 각각의 전경골(tibialis anterior; TA) 그뉵에 침 주사(각각의 다리에 멸균 PBS 중 백시바디 DNA 플라스미드의 25 μl의 용액)로 투여한 후 AgilePulse 생체 내 전기천공(EP)(BTX, U.S.)하였다. AgilePulse EP 전달은 110-450 전압을 사용한 펄스의 3개 세트로 이루어져 있다. 제1의 세트에서, 1회의 50 μs 펄스가 0.2ms 지연으로 존재하고; 제2 세트는 50ms 지연과 함께 1회의 50 μs 펄스이고 제3의 세트는 10ms 펄스 및 20ms 지연을 갖는 8회의 펄스이다. 혈청 샘플delay. 기관지폐포 세척(BAL)에 의해 폐로부터 및 비장으로부터 수집한 샘플을 하기 표 2에 기술한 바와 같이 수집하였다.
[표 2]
실시에 4의 연구의 목적은 투여된 DNA 백신의 용량 및 용량의 수의 함수로서 VB10.COV2 백시바디 DNA 백신으로 예방접종된 경우 RBD에 대해 마우스에서 유도된 체액성 면역 반응을 평가하기 위한 것이다.
체액성 면역 반응은 예방접종된 마우스로부터 수집한 혈청에서 SARS-CoV2로부터의 RBD에 결합하는 혈청 속의 총 IgG를 검출하는 ELISA 검정에 의해 평가하였다. Nunc ELISA 플레이트를 D-PBS 중 1 μg/ml의 재조합 단백질 항원으로 4℃에서 밤새 코팅하였다. 플레이트를 D-PBS 중 4% BSA로 1시간 동안 실온에서 차단시켰다. 이후에, 플레이트를 마우스 혈청의 일련 희석물과 함께 항온처리하고 2시간 동안 37℃에서 항온처리하였다 플레이트를 3x 세척하고 1:50 000 희석의 HRP-항-마우스 IgG 제2 항체(Southern Biotech)와 함께 항온처리하고 1시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 최종 세척 후 플레이트를 TMB 기질(Merck, 제품 번호 CL07-1000)을 사용하여 전개시켰다. 플레이트를 450 nm 파장에서 30분 내에 Multiscan GO(Thermo Fischer Scientific)를 사용하여 판독하였다. 결합 항체 종점 역가를 계산하였다. 시험한 결합 항원은 SARS-CoV-2 항원: RBD(Sino Biological 40592-V08H)을 포함하였다.
4개의 DNA 백신(VB2049, VB2060, VB2065 및 VB2071)을 항-RBD IgG를 유도하는 능력에 대해 비교하였고, VB2060이 VB2049와 비교하여 우수하였다(도 57a/b, 도 57a에서 2개의 그래프는 상이한 방식에서의 동일한 데이타를 나나탠다).
VB2060은 단일 예방접종 후 7일째로 일찍; 심지어 최저 용량에서도 특이적인 항-RBD IgG로 일관된 용량-반응을 입증하였다(도 57a 및 57c). 항체 수준은 단일 용량 후 28일째에 최고이었고(105 종점 역가) 적어도 90일 동안 지속되었다(도 57a 및 57b). VB2060의 경우, 반응의 피크 및 지속능은 단일 용량 그룹과 비교하여 2개-용량 요법(0일 및 21일째) 후 추가로 증가하였다(>106 종점 역가). 제한된 부가 이점이 89일째에 부스트 예방접종을 받은 마우스에서 99일째에 관찰되었다.
제2 실험은 3.0, 6.25, 12.5 및 25 μg의 범위의 VB2060에서(도 57c), 특히 7일째에 용량-의존성 반응을 확인하였으나, 모든 용량에서 이미 14일째에 ~105의 종점 역가 수준에 도달하였다.
또한, RBD-특이적인 IgG의 역가를 상이한 용량의 VB2060으로 1회 또는 2회 예방접종된 마우스로부터의 기관지폐포액(BAL)에서 시험하였다(도 57d). 폐 내 RBD-특이적인 IgG는 호흡기 관 감염에 대한 보호의 제1 라인으로서 국소 바이러스 중화에 기여할 수 있다. RBD-특이적인 IgG는 심지어 최저 용량에서도 시험된 가장 이른 시점에서(14일째) BAL 속에서 발견되엇다. 수준은 용량 및 시간에 걸쳐 증가하였다.
VB2065 및 VB2071(스파이크 단백질)은 또한 RBD에 대해 강력한 IgG 반응을 유도하였지만, 이는 RBD-기반 구조물 VB2060보다 약한 것으로 여겨졌다(도 57b). 이러한 발견은 아마도 백신 단백질의 보다 적은 분비로 설명될 수 있다(참고: 도 54). 항-마우스 MHCII scFv 표적화된 VB2059(긴 RBD) 및 VB2071(스파이크 단백질)은 또한 RBD에 대해 강력한 IgG 반응을 유도하였다. 그러나, 이는 약하거나 MIP1α 표적화된 RBD-기반 구조물 VB2060보다 더 약한 것으로 여겨졌다(도 57b 및 57e). VB2059는 단일 예방접종 후 7일과 같이 일찍이; 심지어 최저 용량에서 특이적인 항-RBD IGG로 일관된 용량-반응을 입증하였다(도 57e). 그러나, 항체 수준은 VB2060과 비교하여 보다 낮은 반응으로 이후 시점에서 피크였다(56일째, 105의 종점 역가)(도 57a 및 57e). 이러한 발견은 MIP1α 표적화 단위가 이러한 표적화 단위를 포함하는 BV10.COV2 백신을 사용한 항-RBD 항체의 신속하고 장기 지속하는 고 수준을 유도하는 것을 표적화하는 항-마우스 MHCII scFv와 비교하여 우수함을 나타낸다.
예측된 T 세포 에피토프와 항원성 단위 내에 긴 RBD 도메인의 조합을 함유하는 구조물의 경우, 구조물 VB2097(3개의 에피토프 + GSAT 링커) 및 VB2099(3개의 에피토프 + SEG 링커)은 3개의 에피토프와 다른 링커를 포함하는 구조물과 비교하여 RBD에 대해 보다 강력한 IgG 반응을 유도하였다(도 57f). 1개의 에피토프를 지닌 구조물의 경우, VB2082 및 VB2087(pep18 포함)은 pep08 에피토프(VB2081)를 포함하는 구조물과 비교하여 보다 강력한 항-RBD IgG 반응을 유도하였다(도 57f). 이러한 발견은 아마도 백신 단백질의 보다 적은 분비로 설명될 수 있다(참고: 도 55c). 예측된 T 세포 에피토프와 긴 RBD, VB2097 및 VB2087을 함유하는 가장 우수한 구조물은 긴 RBD 만을 포함하는 VB2060과 비교하여 유사한 면역 반응을 유도하였다(도 57a 및 57b).
긴 RBD 도메인과 3개의 남 아프리카 변이체 돌연변이를 함유하는 VB10.COV2 DNA 백신, VB2129는 단일의 예방접종 후 7일째로 일찍이; 심지어 낮은 용량에서, 특이적인 항-RBD IgG를 입증하였다(도 57g). 항체 수준은 모든 용량에서 14일까지 추가로 증가하였다(104 종점 역가).
12.5 μg의 각각의 플라스미드를 지닌 하나의 조합된 DNA 백신 용액 속의 2개의 플라스미드, VB2048 및 VB2049로 공-예방접종한 경우, 데이타는 강력한 항-RBD IgG 반응이 14일째에 이미 유도됨을 나타낸다(도 57h).
실시예 5: VB10.COV2 백시바디 DNA 백신은 마우스에서 강력한 중화 항체 반응을 유도한다.
본 연구의 목적은 마우스에게 제공된 DNA 백신의 용량 및 용량 횟수의 함수로서 VB10.COV2 백시바디 DNA 구조물 VB2049, VB2060 및 VB2065로 예방접종된 경우, 살아있는 SARS-CoV-2 바이러스에 대해 유도된 중화 항체 반응의 정도를 평가하기 위한 것이다.
살아있는 바이러스 미세중화 검정(microneutralization assay; MNA)을 문헌: Folegatti et al., Lancet 396 (10249), 2020, 467-478에 기재된 바와 같이 영국 보건소(Public Health England)(영국, 포톤 다운 소재)에서 수행하였다. 중화 바이러스 역가는 열-불활성화된(56℃로 30분 동안) 혈청 샘플 속에서 측정하였다. 희석된 SARS-CoV-2(Australia/VIC01/20202)를 50:50으로 1% FCS/MEM 속에서 이중 혈청 희석물로 96-웰 V-바닥 플레이트 속에서 혼합하고 37℃에서 습윤화된 박스 속에서 1시간 동안 항온처리하였다. 바이러스/혈청 혼합물을 이후에 세척된 Vero E6(ECACC 85020206) 세포 단층에 96-웰 편평-바닥 플레이트 속에서 이전시키고, 37℃에서 추가로 1시간 동안 흡착되도록 한 후, 바이러스 접종물을 제거하고, 오버레이(overlay)(완전 배지 중 1% w/v CMC)로 대체하였다. 박스를 재밀봉하고 24시간 동안 항온처리한 후 PBS 중 8%(w/v) 파라포름알데하이드 용액과 함께 항온처리하였다. 마이크로플레이트를 SARS-CoV-2 RBD 스파이크 단백질 및 토끼 HRP 접합체에 대해 특이적인 SARS-CoV-2 항체를 사용하여 검출하고, 감염된 지점(focus)은 TrueBlueTM 기질을 사용하여 검출하였다. 염색된 마이크로플라크를 ImmunoSpot® S6 Ultra-V 분석기를 사용하여 계수하고 수득되는 카운트(count)는 SoftMax Pro v7.0 소프트웨어로 분석하엿다. 내부 표준 20/130(사람 회봉중인 혈장으로부터의 사람 항-SARS-CoV-2 항체, NIBSC, UK)을 양성 대조군으로서 비교하기 위해 사용하였다.
VB10.COV2 백시바디 DNA 구조물 VB2049, VB2060 및 VB2065로 예방접종된 마우스로부터의 혈청을 살아있는 바이러스 중화 검정으로 평가하였으며 중화 항체 반응이 모든 구조물에 대해 관찰되었다.
용량-의존적 반응이 관찰되었고, 저 용량의 VB2060(2.5 μg)도 28일째에 주목할만한 중화 활성을 유도하는데 충분하였다. 또한, 단일의 고 용량의 VB2060(50 μg)은 7일째에 이미 중화 활성을 유도할 수 있었고, 이는 28일째에 피크가 되었고 90일째에도 감소 신호가 없었으며, 회복된 COVID-19 환자(NIBSC 표준 20/130)로부터 회수된 회복중인 혈장에서 관찰된 수준과 비교가능하거나 보다 높았다. 용량과는 별도로, 가장 강력한 반응이 99일째에 관찰되었고(89일째에 부스트 후), 이는 VB2060을 사용한 장기-지속되는 중화 항체 반응의 유도를 나타낸다.
2 및 3회 용량의 25 또는 50 μg의 VB2049는 28일째에 50 μg의 VB2065의 2회 용량에서와 같이 90일 및 99째에 중간 수준의 중화 항체 반응을 유도하였다.
제2의 실험은 3.0, 6.25, 12.5 및 25 μg 범위의 VB2060(도 58b)에서, 특히 7일째에 용량-의존성 반응을 확인하였지만, 이미 14일째에 모든 용량에서 ~103 종점 역가에 도달하였다. 이러한 실험에서, 최대 용량의 VB2060(25 μg)을 사용한 1회 예방접종은 7일째에 이미, 강력한 중화 활성을 유도할 수 있었고, 이는 28일째에 피크가 되었고(부스트 없음), 이는 회복된 COVID-19 환자로부터 회수된 회복중인 혈장(NIBSC 표준 20/130)에서 관찰된 수준과 비교가능하거나 이보다 더 높았다.
상기 결과로부터, VB2060은 단지 1회 용량을 사용하더라도 신속하고 높은 수준의 중화 항체를 유도하는데 있어서 VB2065 및 VB2049보다 더 우수한 것으로 여겨진다. 이러한 결과는 VB2060이 예방접종 후 7일째에 이미 바이러스 중화 활성을 유도할 수 있는 강력한 DNA 백신임을 나타낸다(도 58).
실시예 6: VB10.COV2 백시바디 DNA 백신으로 예방접종 후 T 세포 반응의 크기 및 특이성의 평가.
본 연구의 목적은 투여된 용량 및 용량의 회수의 함수로서 평가된, VB10.COV2 백시바디 DNA 구조물로 예방접종된 마우스로부터의 비장 세포에서 RBD/스파이크에 대한 세포 면역 반응을 평가하기 위한 것이었다. 예방접종된 마우스로부터의 비장세포를 RBD/스파이크 특이적인 세포 반응을 검출하는 IFN-γ ELISpot 검정에서 분석하였다. 요약하면, 동물을 표 2에 나타낸 날짜에 희생시키고 비장을 무균적으로 수거하였다. 비장을 으깨고, 세포 현탁액을 1x ACK 완충제와 함께 항온처리하고, 세척하고 6x106개의 세포의 세포 농도로 재-현탁시켰다. 일부 실험에서, CD4+ 또는 CD8+ T 세포 집단을 총 비장세포 집단으로부터 Dynabead(카탈로그 번호 11447D 또는 11445D; Thermo Fischer Scientific) 자기 비드 시스템을 사용하여 제조업자의 추천된 과정에 따라 고갈시켰다. 이후에, 세포를 완전 배지 속에 6 x 106개의 세포/ml에서 ELISpot 검정을 위해 재-현탁시켰다. 추가로, 세포를 3회 플레이팅(6 x 105개의 세포/웰)하고 2 μg/ml의 RBD/스파이크 펩타이드 혼주물(하기 표 3 및 4) 또는 개개 펩타이드(전체 RBD에 걸쳐있는 12개 아미노산에 의해 오버랩핑된 15-머 펩타이드, 총 61개 펩타이드, 또는 전체 스파이크 단백질, 총 296개 펩타이드)로 24시간 동안 자극하였다. 비-펩타이드-자극을 음성 대조군으로서 사용하였다. 자극된 비장세포를 IFN-γ 반응에 대해 IFN-γ ELISpot Plus 키트(Mabtech AB, 스웨덴)를 사용하여 분석하였다. 스폿-형성 세포(spot-forming cell)를 Cellular Technology로부터의 CTL ELISpot 판독기, ImmunoSpot 5.0.3 속에서 측정하였다. 결과는 IFN-γ + 스폿/106개의 비장세포의 평균 값으로서 나타낸다.
[표 3]
[표 4]
전반적으로, VB10.COV2 구조물 모두는 예방접종 후 강력한, 용량-의존적인 T 세포 반응을 유도하였고, 이는 시간에 걸쳐 증가하였다. 반응은 CD8+ T 세포에 의해 두드러졌고 유의적이지만 보다 약한 CD4+ T 세포 반응을 동반하였다.
SARS-CoV-2의 RBD 도메인에 대한 강력한 T 세포 반응을 1 또는 2회 용량의 2.5 μg 또는 25 μg VB2049 둘 다로 예방접종된 마우스로부터의 비장에서 검출하였다(도 59). 용량 수준 및 용량 회수에 따라서, 반응은 제1의 용량 후 2주째 또는 21일째에 부스트-예방접종하고 RBD에 걸쳐있는 6개의 펩타이드 혼주물로 별도로 자극시킨 후 제1주 째에 샘플링한 비장세포에서 106개의 세포 당 ~1800 내지 6000 SFU의 범위이었다. 반응은 제1의 예방접종 후 이미 14일째에 저 용량(2.5 μg의 DNA)에서조차 강력하였고 21일째에 제2의 예방접종을 받은 그룹에서 28일째에 부스트되었다(용량-의존적 방식, 도 59).
CD4 또는 CD8 T 세포 집단이 고갈된 비장세포 내에서 12개 아미노산과 오버랩핑된 개개 15-머로 자극시킴으로써 T 세포에 의해 인식된 에피토프를 특성화하였다. 9개 펩타이드에 대해 강력한(~4000 SFU 이하/106개의 세포) CD8+ T 세포 반응이 관찰되었다. RBD-특이적인 CD4+ 반응이 또한 7개 펩타이드에 대해 검출되었지만, 보다 작은 크기 및 보다 적은 에피토프(~1000 SFU 이하/106개의 세포)이었다(도 60a 및 60b). 오버랩핑된 펩타이드의 아미노산 서열은 RBD SO 4개의 명백한 MHC 부류 I-제한된 에피토프 및 3 MHC 부류 II-제한된 에피토프에 대한 반응성을 나타내었다(도 60c).
1회 용량(0일째) 및 2회의 신속한 용량(0 및 7일째)의 VB2060에 의해 유도된 조기 T 세포 반응의 역학을 실험하였다. 1 x 25 μg의 VB2060을 사용한 예방접종은 7일째로 일찍 T 세포 반응(106개의 비장세포 당 ~550개의 스폿)을 유도하였지만 14이째에 약한 반응을 유도하였다(106개의 비장세포 당 ~2750개의 스폿). 7일째에 추가의 부스트 예방접종은 단일 용량 백신 요법과 비교하여 T 세포 반응을 증가시키지 않았다(도 61a). 별개의 실험에서, T 세포 반응은 50 μg의 VB2060(~5000 SFU/106개의 비장세포)로 예방접종한 후 적어도 90일 동안 지속하는 것으로 여전히 밝혀졌고, 89일째에 부스터 용량(~20 000 SFU/106개의 비장세포) 후 10일째인, 99일째에 강력한 부스트 효과를 가졌다(도 62). 2회 용량의 2.5 μg에 의해 유도된 T 세포 반응과 비교하는 경우, VB2060, VB2049 또는 VB2059, VB2049로 21일째에 부스트 예방접종 후 7일째에 VB2060보다 더 강력한 반응을 유도하였고 VB2059보다 유의적으로 더 강력하였다(각각 ~3800 대 ~2600의 SFU/106개의 세포 대 ~1000의 SFU/106개의 세포)(도 61b). 이러한 발견은 MIP1α 표적화 단위(VB2049 및 VB2060)가 이러한 표적화 단위를 포함하는 VB10.COV2 백신을 사용하여 고 수준의 RBD-특이적인 T 세포 반응을 유도하는데 있어서 항-마우스 MHCII scFv 표적화 단위(VB2059)와 비교하여 보다 우수하다.
IFN-γ ELISpot 검정을 스파이크 단백질을 함유하는 VB2065 및 VB2071 DNA 백신로 예방접종된 신선한 비장세포에서 수행하여 백신 용량 T 세포 반응 효과를 평가하였다. 예측된 바와 같이, VB2065 및 VB2071 둘 다는 보다 큰 항원으로 인하여 VB2049, VB2060 및 VB2059 보다 보다 광범위하고, 보다 강력한 T 세포 반응을 유도하였다(도 63). 동물을 28일째, 즉, 21일째에 부스트-예방접종 후 7일째에 희생시켰다. 비장을 수거하고 비장세포를 스파이크 펩타이드 혼주물로 자극시키기 전에 단리하였다. CD4 및 CD8 세포 집단을 비드를 사용함으로써 비장세포 총 세포 집단 속에서 고달시켜 특이적인 CD8+ 및 CD4+ RBD 특이적인 면역 반응을 평가하였다. VB2065 및 VB2071은 광범위하고, 보다 약한 CD4+ 반응에 의해 동반된, 강력하고, CD8+ 우세한 T 세포 반응을 유도하였다.
단일 예방접종 및 긴 RBD 도메인과 남 아프리카 바이러스 변이체로부터의 3개의 돌연변이를 지닌 VB2129에 의해 유도된 용량-의존성 조기 T 세포 반응 역학을 실험하였다. 1 x 1.0, 6.25, 12.5 또는 25 μg의 VB2129를 사용한 예방접종은 저 용량(6.25 μg의 용량에 대해 106개의 비장세포 당 ~500개의 스폿)에서 7일째로 일찍이 유도된 T 세포 반응을 유도하였고, 14일째에 반응을 유의적으로 증가시켰다(25 μg의 용량에 대해 106개의 비장세포 당 ~2750개의 스폿)(도 63b). 이러한 실험에서 데이타는 유사한 실험에서 VB2060에 대한 데이타와 비교가능하다(도 61).
실시예 7: VB10.COV2 DNA 백신은 마우스에서 RBD/스파이크 단백질에 대해 Th1 반응을 우세하게 유도한다.
본 연구의 목적은 VB10.COV2 DNA 백신의 2회 용량 후 마우스에서 유도된 세포 반응의 Th1/2 프로파일을 분석하기 위한 것이다.
동물을 2회 용량의 2.5 μg의 VB10.COV2 백시바디 DNA 구조물 VB2049, VB2059 및 VB2060 또는 2회 용량의 50 μg의 VB2065 및 VB2071로 0 및 21일째에 예방접종하고 예비 예방접종 후 28일째에 희생시켰다. 비장을 무균적으로 제거하고, 갈아서 비장 세포가 들어있는 세포 현탁액을 수득하고, 1x ACK 완충제를 사용하여 적혈구를 제거하였다. 이후에, 비장세포를 세척하고, 플레이팅하고(24 웰 플레이트 속에서 1.5 x 106개의 세포/웰) 24시간 동안 2 μg/ml의 RBD 펩타이드 혼주물 또는 선택된 스파이크 펩타이드 혼주물로 자극시켰다(표 3 및 4). 세포 배양 상층액을 수거하고 사이토킨 반응에 대해 분석하였다. 요약하면, 50μl의 세포 배양 상층액을 공급업자의 프로토콜(Thermo Fisher)에 기술된 바와 같이 ProcartaPlex 면역검정을 사용하는데 사용하였다. 상층액 속의 IFN-γ, TNF-α 및 IL-12p70의 존재는 Th1 반응을 정의하였다. Th2 반응은 IL-4 및 IL-5의 생산을 통해 및 부분적으로 IL-6의 존재를 통해 정의하였다.
RBD 또는 스파이크 펩타이드 혼주물로 재-자극시킨 예방접종된 마우스로부터의 비장세포의 세포 배양 상층액 속에서 Th1(IFNγ, TNFα, IL-12) 및 Th2(IL-4, IL-5) 사이토킨은 VB2060의 경우, 반응이 IFNγ이었고 TNFα 우세하였으며 소량의 IL-6, IL-12 p70, IL-4 또는 IL-5가 검출되었음을 나타내었다. 이는 T 세포 반응이 예바접종 후 1개월로 특성화하는 경우 강력한 Th1 편향을 나타내지만, Th2 반응은 최소이었음을 나타낸다. VB2049 및 VB2059의 경우, 약간의 IL-6 반응이 관찰되었고 IL-12 p70, IL-4 또는 IL-5에 대한 유의적인 반응은 없었다(도 64a).
동일한 패턴이 VB2065 및 VB2071(스파이크)에 대해 관찰되었고, 여기서 IL-6은 혼주된 펩타이드(펩타이드 5 및 6) 중 하나에 대해 일부 정도 검출되었다(도 64b).
전반적으로, 백신에 의해 유도된 Th1-편향된 반응과 일치한다. Th1-편향된 반응은 Th2-편형된 반응을 포함하여, 일부 SARS-CoV 백신에 대해 관찰된 질환의 잠재적인 백신-관련된 향상을 피하는 것이 바람직하다. 실시예 8: VB10.COV2 DNA 백신에 대한 RBD 특이적인 세포 매개된 면역 반응.
실시예 8: VB10.COV2 DNA 백신에 대한 RBD 특이적인 세포 매개된 면역 반응
본 연구의 목적은 2회 용량의 VB10.COV2 백시바디 DNA 구조물로 예방접종된 마우스에서 단일 세포 수준으로 T 세포 반응을 평가하기 위한 것이다. 다중 유동 세포분석법을 개발하여 VB2049 또는 VB2060 DNA 백신으로 예방접종된 마우스에서 T 세포 소세트를 평가하였다. T 세포를 CD3, CD4, CD8 및 γδ TCR 계통 마커로 정의되었다. IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-4, IL-17 및 FoxP3 발현의 깊은 분석은 T 헬퍼(Th) 1 및 2형 반응, Th17, 및 조절성 T 세포(Treg)의 평가를 허용하였다.
BALB/c 마우스를 저(2.5 μg), 중간(25 μg) 또는 고(50 μg) 용량의 VB2049 또는 VB2060 DNA 백신으로 표 2에 기술된 바와 같이, 1, 2 또는 3회 예방접종하였다. 예방접종된 마우스로부터의 비장세포를 앞서 기술된 바와 같이 단리하였다. 이후에, 비장세포를 세척하고, 플레이팅(24 웰 플레이트 속의 2 x 106개의 세포/웰)하고, 16시간 동안 2 μg/ml의 RBD 펩타이드로 자극시켰다. 유동 세포분석법을 사용한 사이토킨의 검출을 위해 1x 모네신 및 1x 브레펠딘을 항온처리 동안 웰에 가하였다. RBD 펩타이드 혼주물로 자극시킨 후, 세포를 수거하고, 세척하고, 생존능 염료로 염색한 후 세포외 항체(항-CD3, 항-CD4, 항-CD8 및 gdTCR)로 염색하고, 고정시키고 투과시킨 다음 TNFα, IFNγ, IL-2(평가하는 경우), IL-4, IL-17 및 FoxP3의 검출을 위해 염색하였다. 염색된 세포를 BD FACSymphony A5에서 작동시키고 FlowJo 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
RBD 자극시킨 마우스 비장세포 T 세포를 죽은 세포, 소적 및 CD3- 비-T 세포의 배제를 통해 정의하였다(도 65a 내지 d). CD3+ T 세포를 이후에 γδTCR T 세포의 존재에 대해 분석하고, 이러한 세포를 분석으로부터 추가로 제거하였다(도 65e). T 세포의 나머지를 이후에 CD4 및 CD8 마커에 대해 실험함으로써, CD4+ 및 CD8+ T 세포를 정의하였다(도 65f). 집단 둘 다를 IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-4, IL-17 또는 FoxP3의 개개 노출에 대해 실험하고 게이트를 설정하여 양성 세포를 정의하였다. 이러한 양성 세포를 FlowJo 소프트웨어에서 불란 게이팅 알고리즘(Boolean gating algorithm)을 사용하여 추가로 분석하고, 각각의 세포에 의해 생산된 사이토킨의 모든 가능한 조합을 계산함으로써, 단일 세포 수준에서 다기능성 T 세포의 분석을 허용하였다.
VB2060-예방접종된 마우스(저 용량)에서 T 세포의 유동 세포분석법 분석은 RBD 자극에 대한 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포에 의한 반응을 나타내었다(도 66a 및 66b). CD4+ RBD 특이적인 T 세포는 IFN-γ, TNFα, 또는 Th1 반응에 대해 대표적인 사이토킨 프로파일인, 이러한 사이토킨의 조합을 생산하였다. IL-4(Th2 극성(polarization)), IL-17(Th17) 및 FoxP3(Treg)와 같은 다른 마커의 존재가 또한 CD4+ T 세포의 집단에서 관찰되었다. CD8+ T 세포의 분석은 IFN-γ, TNFα 또는 2의 조합에 의해 우세하였다. CD8+ T 세포의 약간의 집단은 또한 IL-17 및 FoxP3을 발현하였다. IL-2 발현은 실험되지 않았다.
VB2049 예방접종된 마우스(저 용량)에서 RBD 특이적인 T 세포의 동일한 분석은 CD4+ T 세포 및 CD8+ T 세포의 반응을 나타내었다(도 66c 및 66d). CD4+ T 세포는 IFN-γ, TNF-α, 또는 2개의 사이토킨의 조합을 발현하였다. CD4+ T 세포의 부위는 또한 IL-4, Th2 세포 사이토킨 및 IL-17, Th17 사이토킨을 발현하였으므로, Th1, Th2, Th17 및 Treg 반응의 혼합을 나타내었다. 그러나, CD8+ T 세포 반응은 IFN-γ 및 TNF-α의 조합된 생산에 의해 우세하였지만 RBD 특이적인 세포의 나머지는 이러한 사이토킨 중 하나를 생산하였다.
따라서, VB10.COV2-예방접종된 마우스(저 용량)에서 RBD 특이적인 CD4+ T 세포의 분석은 Th1 반응(조합된 IFN-γ/TNFα 생산에 의해 정의됨), 및 Th2, Th17 및 Treg 반응의 혼합믈 나타내었다. CD8+ T 세포는 IFN-γ 및 TNFα 반응에 의해 유세하였고, 이는 VB10.COV2가 SARS-CoV-2에 대해 특이적인 세포독성 T 세포 반응을 유도함을 나타낸다.
VB2060(중간 및 고 용량)으로 예방접종된 마우스에서 T 세포 반응의 내구성(durability)을 실험하기 위해, 비장세포 를 90일째에 분석하였다. IFN-γ, TNFα, IL-2 또는 이러한 사이토킨의 조합을 생산한 다기능성 CD4+ T 세포에 의해 우세한 용량 의존적 반응이 관찰되었다(도 67). CD4+ T 세포의 단지 약간의 집단 만이 IL-17을 생산하였다. 유사하게, CD8+ T 세포 반응은 또한 용량 의존적이고 IFN-γ, TNFα에 의해 우세하였다(도 68). 이러한 결과는 저 용량의 VB2060으로 예방접종된 마우스에서 초기 발견을 확인하였는데, 즉, VB2060 DNA 백신을 사용한 예방접종은 Th1 및 Th17 T 세포 반응의 조합, 및 SARS-CoV-2에 대해 특이적인 세포독성 T 세포 반응을 유도한다. 이러한 결과는 초기 예방접종 후 90일 동안 지속되는 T 세포에서 용량 의존된 효과를 나타낸다.
동물을 89일째에 부스트 예방접종하고 후속적인 T 세포 반응을 99일째에 분석하였다. CD4+ T 세포는 앞서 관찰한 바와 같이 IFN-γ 및 TNFα를 생산하였다. 이러한 세포는 또한 T 세포 생존 및 증식을 나타내는 IL-2의 증가된 양을 생산하였다. CD4+ T 세포의 부위는 또한 IL-17을 생산한다(도 69). 앞서의 발견과 유사하게, CD8+ T 세포 반응은 IFN-γ에 의해 및 일부 정도까지 TNFα에 의해 우세하였다(도 70). 결론적으로, 이러한 데이타는 VB2060 DNA 백신이 적어도 100일 동안 지속되는 내구성있는 Th1, Th17 및 세포독성 T 세포 반응을 유도함을 나타낸다.
또한, 배수 림프절에서 조기 T 세포 반응을 제1의 예방접종 후 7일 및 28일째에, 즉, 예방접종 후 7일째 및 부스트 예방접종 후 7일째에 평가하였다. 배수 림프절로부터의 세포를 RBD 펩타이드로 자극시킨 다음 다중-색상 유동 세포분석법을 사용하여 분석하였다. 본 발명자는 CD4+ 및 CD8+ T 세포 및 잔류 기억 T 세포(Trm)로 불리는 CD8+ T 세포의 소세트를 평가하였다. 활성화 상태 및 반응의 유형을 평가하기 위하여, 본 발명자는 TNF-α, IFN-γ, IL-2 및 그랜자임 B의 발현을 분석하였다(도 71 및 도 72).
예방접종 후 7일째에, 본 발명자는 25 μg의 VB2060로 예방접종된 마우스를 분석하고 대조군 그룹(PBS)과 비교하였다. 본 발명자는 그랜자임 B의 존재에 의해 정의된 강력한 CD8 T 세포 반응을 관찰하였다. CD8 T 세포의 Trm 소세트는 주로 IFN-γ 만을 또는 그랜자임 B와의 조합을 발현하엿고, 이는 RBD 펩타이드에 대한 세포독성 반응을 나타낸다(도 71a 내지 c). 동시에, CD4+ T 세포는 IL-2, TNF-α, 또는 2개의 사이토킨의 조합을 생산하였다.
부스트 예방접종 후 7일째에, 본 발명자는 3.0 μg, 6.25 μg, 12.5 μg 및 25 μg의 VB2060으로 예방접종된 마우스에서 T 세포 반응을 평가하였다. 이러한 분석은 그랜자임 B, TNF-α, IFN-γ 또는 이의 조합의 생산에 의해 동반된 용량 의존적인 강력한 CD8+ T 세포 반응을 나타내었다. 유사한 결과가 잔류 기억 T 세포에 대해 관찰되었고(도 71e 및 f); 또한, 이러한 소세트는 부스트 예방접종 후 림프절에서 증가하였다(도 72b). 부스트 예방접종 후, CD4+ T 세포는 TNF-α, IFN-γ, IL-2 또는 이러한 사이토킨의 조합을 용량 의존된 방식으로 생산하였다.
이와 함께, 이러한 데이타는 세포독성 T 세포에 의해 우세하고 Th1 극성의 CD4+ T 세포에 의해 동반된 강력한 용량 의존성 T 세포 반응을 나타낸다.
실시예 9: VB2048 DNA 예방접종에 의한 예측된 T 세포 에피토프에 대한 특이적인 세포 반응의 유도
본 연구의 목적은 투여된 용량 및 용량의 회수의 함수로서 평가된, VB2048 DNA 백신으로 예방접종된 마우스로부터의 비장세포에서 예측된 T 세포 에피토프에 대한 세포 면역 반응을 평가하기 위한 것이었다.
예방접종된 마우스로부터의 비장세포를 예측된 에피토프 특이적인 반응을 검출하는 IFN-γ ELISpot 검정에서 분석하였다. 요약하면, 동물을 14일 및 28일째에 희생시키고 비장을 무균적으로 수거하였다. 비장을 으깨고, 세포 현탁액을 1x ACK 완충제와 함께 항온처리하고, 세척하고, 6x105개의 세포의 세포 농도로 재-현탁시켰다. 추가로, 세포를 3회 플레이팅하고(6 x 105개의 세포/웰) 2 μg/ml의 개개 펩타이드(VB2048에 포함된 T 세포 에피토프)로 24시간 동안 자극하였다. 비-펩타이드 자극을 음성 대조군으로서 사용하였다. 자극된 비장세포를 IFN-γ 반응에 대해 IFN-γ ELISpot Plus 키트(Mabtech AB, 스웨덴)를 사용하여 분석하였다. 스폿-형성 세포를 CTL ELISpot 판독기인, Cellular Technology 속에서 측정하였다. 결과는 IFN-γ + 스폿/106개의 비장세포의 평균 수로 나타낸다.
다수의 SARS-CoV-2 균주로부터의 예측된 에피토프에 대한 강력한 T 세포 반응을 2.5 μg 또는 25 μg의 VB2048 DNA 백신의 1 또는 2회 용량으로 예방접종된 마우스로부터의 비장에서 검출하였다. 용량 수준 및 용량의 회수에 따라서, 반응은 제1의 용량 후 2주째에 또는 21일째에 부스트-예방접종 후 1주째에 샘플링된 비장 세포에서 106개의 세포 당 ~1500 내지 2200 SFC의 범위이었다. 반응은 제1의 용량 후 14일째에, 저 용량(2.5μg의 DNA)을 사용하여서도 강력하였고 고 용량(25 μg)을 사용하여 21일째에 제2의 예방접종 후 28일째에 부스트되었다(도 73).
CD4 또는 CD8 세포 집단에 대해 고갈된 비장세포에서, 하나의 우세한 펩타이드(pep08)에 대한 강력하고(~2200 SFU 이하/106개의 세포), CD8+ 우세한 T 세포 반응이 관찰된다(도 74). T 세포 에피토프 특이적인 CD4+ 반응이 또한 2개의 예측된 펩타이드(pep02 및 pep18)에 대해 검출되었지만, 보다 적은 크기이었다(~460 SFU 이하/106개의 세포).
실시예 10: T 세포 에피토프와 긴 RBD 도메인 둘 다를 함유하는 구조물을 사용한 DNA 예방접종에 의한 예측된 T 세포 에피토프 및 RBD 둘 다에 대한 특이적인 세포 반응의 유도
본 연구의 목적은 T 세포 에피토프와 긴 RBD 도메인 둘 다를 함유하는 VB10.COV2 DNA 백신으로 예방접종된 마우스로부터의 비장 세포에서 예측된 T 세포 에피토프 및 RBD 도메인 둘 다에 대한 세포 면역 반응을 평가하기 위한 것이었다.
예방접종된 마우스로부터의 비장세포를 예측된 에피토프 및 RBD-특이적인 세포 반응을 검출하는 IFN-γ ELISpot 검정에서 분석하였다. 요약하면, 동물을 14일째에 희생시키고 비장을 무균적으로 수거하였다. 비장을 으깨고, 세포 현탁액을 1x ACK 완충제와 함께 항온처리하고, 세척하고 6x105개의 세포의 세포 농도로 재-현탁시켰다. 추가로, 세포를 3회 플레이팅하고(6 x 105개의 세포/웰) 2 μg/ml의 개개 펩타이드(각각의 구조물 속에 포함된 T 세포 에피토프) 및 2 μg/ml의 RBD 펩타이드 혼주물(표 3)로 24시간 동안 자극시켰다. 비-펩타이드-자극을 음성 대조군으로서 사용하였다. 자극된 비장세포를 IFN-γ 반응에 대해 IFN-γ ELISpot Plus 키트(Mabtech AB, 스웨덴)를 사용하여 분석하였다. 스폿-형성 세포를 CTL ELISpot 판독기인, Cellular Technology로부터의 ImmunoSpot 5.0.3에서 측정하였다. 결과는 IFN-γ+ 스폿/106개의 비장세포의 평균 수로 나타낸다.
다수의 SARS-CoV-2 균주로부터의 예측된 에피토프에 대한 강력한 T 세포 반응을 1 또는 3개의 예측된 T 세포 에피토프를 함유하는 25 μg의 구조물로 예방접종된 마우스로부터 14일째의 비장에서 검출하였다. VB2097(3 에피토프 + GSAT 링커)은 다른 링커를 지닌 3개의 에피토프를 포함하는 다른 구조물보다 더 강력한 T 세포 특이적인 반응(106개의 세포 당 ~1250 SFC)을 유도하였다. 또한, 모든 구조물은 강력한 RBD-특이적인 세포 반응을 유도할 수 있었다. VB2097 및 VB2087은 VB2060에 대해 유사한 수준으로 RBD에 대해 가장 강력한 반응을 유도하였다(도 75).
실시예 11: 2개의 VB10.COV2 구조물을 함유하는 백신을 사용한 예방접종에 의한 예측된 T 세포 에피토프 및 RBD 둘 다에 대한 특이적인 세포 반응의 유도
본 연구의 목적은 2개의 플라스미드, VB2048(20 T 세포 에피토프) 및 VB2049(short RBD 도메인)를, 각각의 플라스미드 12.5 μg으로 포함하는 VB10.COV2 DNA 백신으로 예방접종된 마우스로부터의 비장 세포에서 예측된 T 세포 에피토프 및 RBD 도메인 둘 다에 대한 세포 면역 반응을 평가하기 위한 것이었다.
예방접종된 마우스로부터의 비장세포를 예측된 에피토프 및 RBD-특이적인세포 반응을 검출하는 IFN-γ ELISpot 검정에서 분석하였다. 요약하면, 동물을 14일째에 희생시키고 비장을 무균적으로 수거하였다. 비장을 으깨고, 세포 현탁액을 1x ACK 완충제와 함께 항온처리하고, 세척하고 6x105개의 세포의 세포 농도로 재-현탁시켰다. 추가로, 세포를 3회 플레이팅(6 x 105개의 세포/웰)하고 2 μg/ml의 20개의 개개 펩타이드 및 2 μg/ml의 RBD 펩타이드 혼주물(표 3)로 24시간 동안 자극시켰다. 비-펩타이드-자극을 음성 대조군으로서 사용하였다. 자극된 비장세포를 IFN-γ 반응에 대해 IFN-γ ELISpot Plus 키트(Mabtech AB, 스웨덴)를 사용하여 분석하였다. 스폿-형성 세포를 CTL ELISpot 판독기인, Cellular Technology로부터의 ImmunoSpot 5.0.3에서 측정하였다. 결과는 IFN-γ+ 스폿/106개의 비장세포의 평균 값으로서 나타낸다.
다수의 SARS-CoV-2 균주로부터의 예측된 에피토프에 대한 강력한 T 세포 반응이 약제학적으로 허용되는 담체 및 12.5 μg의 각각의 플라스미드(VB2048 및 VB2049)를 포함하는 백신으로 1회 예방접종된 마우스로부터 14일째의 비장에서 검출되었다. 또한, 백신은 또한 강력한 RBD-특이적인 세포 반응을 유도할 수 있었다. 전술한 백신으로 마우스를 예방접종한 경우, 예측된 T 세포 에피토프 및 RBD 도메인에 대한 총 면역 반응은 용량을 고려할 때, 마우스를 구조물(즉, VB2048 또는 VCB2049) 중 어느 것을 함유하는 백신으로 예방접종한 경우와 유사하였다(도 76).
실시예 12: VB10.COV2 DNA 백신 VB2060 안정성 데이타
본 연구의 목적은 승온(37℃)에서 4주 이하 동안 VB10.COV2 DNA 백신 VB2060의 저장 후 매개변수를 나타내는 안정성으로서 슈퍼코일링 DNA 함량%를 측정하기 위한 것이었다.
0.5 ml의 VB2060 플라스미드(D-PBS 속에 제형화된 3 mg/ml)의 멸균 용액을 2ml의 투명한 유형 I 유리 바이알(Adelphi/Schott, VCDIN2R) 속에 충전시키고, 13 mm의 FluroTec® 주입 스토퍼(Adelphi/West, 7001-8021/INJ13TB3WRS)로 밀봉하고 13mm의 백색 플립-오프 오버실(white Flip-off overseal)(Adelphi/West, 5921-9826/FOT13W5117)로 캡핑하였다. 바이알을 항온처리기 속에서 상향으로 37℃에서 4주 동안 저장하였다. 바이알을 플라스미드 위상배치 형태에 대해 HPLC로 연구 초기에 및 연구 전체에서 매주 시험하였다. HPLC 방법을 컬럼 TSKgel DNA-NPR(Tosoh Bioscience/Y0064), 이동상 A; 1000 ml의 물 중 2.4 TRIS-Bas 및 HCl을 사용한 pH 9 까지의 pH 조절 및 이동상 B; 500 ml의 이동상 A 중 29.22 g의 NaCl로 0.75 ml/min의 유동에서 시험하였다. 컬럼 온도는 5℃이었고 샘플 주입 용적은 1.5 μl이었다. 위상배지는 플라스미드 DNA에 대한 매개변수를 나타내는 가장 민감한 안정성으로 공지되어 있다.
연구 개시에 플라스미드 VB2060의 슈퍼코일링 정도(supercoiling degree)는 대략 90%인 것으로 측정되었다. 1주 후 슈퍼코일 정도는 대략 80%까지 감소하였다. 다음 주에, 플라스미드 위상은 물리적으로 변하지 않았고 약간의 추가의 변형 만을 나타내었다. 이는 VB10.COV2 DNA 백신 VB2060이 승온에서 저장하는 경우에서도 매우 안정함을 나타낸다.
실시예의 요약:
예로서 VB2060을 사용하여, 본 발명자는 이량체성 분자가 형성됨을 나타낸다(실시예 3b). 본 발명자는 단백질에 수개의 RBD 단위를 가하기 시작하였으므로, 예로서 VB2060, VB2129 및 VB2132를 사용하여, 단량체성 단백질이 이의 구조물의 크기로부터 예측된 분자량을 가짐을 나타낸다(실시예 3b).
본 발명자는 SARS-CoV-2 RBD(VB2049)의 짧은 형태, SARS-CoV-2 RBD의 보다 긴 버젼(VB2060), 남 아프리카 변이체 B.1.351에서 발견된 3개의 돌연변이를 지닌 SARS-CoV-2 RBD의 보다 긴 버젼(VB2129) 및 스파이크 단백질(VB2065 및 VB2071)을 포함하는 항원성 단위를 포함하는 백시바디를 사용하여, 본 발명자는 항-RBD IgG 형성을 유도하였다(실시예 4). 본 발명자는 예측된 T 세포 에피토프를 구조물(VB2081, VB2082, VB2087, VB2097 및 VB2099)에 가하는 경우 이러한 반응이 변하지 않음을 나타낸다. 따라서, RBD 단백질에 대한 해독 후 변형(예를 들면, 글리코실화 및 체액성 반응을 유도하는데 요구되는 이의 정확한 폴딩)은 추가의 아미노산의 첨가에 의해 영향받지 않는다(실시예 4). 본 발명자는 백시바디에 의해 생성된 항체가 살아있는 바이러스 미세중화 검정에 효과적임을 나타낸다(실시예 5).
생성된 항체 외에, 본 발명자는 세포독성 T 세포 반응이 RBD 단위, 및 남 아프리카 SARS-CoV-2 바이러스 변이체로부터의 3개의 돌연변이를 지닌 RBD 단위를 함유하는 구조물에 의해 RBD 단백질에 대해 유도됨을 나타낸다. 이러한 반응은 일찍이(단지 7일 후) 생성되고 오래 지속된다(실시예 6). 본 발명자는 스파이크 단백질에 대한 세포독성 T 세포 반응을 생성시켰다(실시예 6). T 세포 반응의 대부분은 Th1 매개된다(실시예 7).
따라서, 단일 백신을 사용하여, 본 발명자는 베타코로나바이러스에 의한 감염에 대해 면역성을 수득하기 위해 요구된 B 세포 반응을 유도할 수 있을 뿐만 아니라, 본 발명자는 또한 존재하는 감염을 공격하여 환자 회복을 돕는 T 세포를 수득할 수 있다.
본 발명자는 베타코로나바이러스로부터 T 세포 에피토프를 예측하고 이를 실시예 1에 나타내는 방법을 개발하였다. 본 발명자는 이것이 강력한 T 세포 반응을 유도함을 나타낸다(실시예 9). 예측된 T 세포 에피토프를 포함하는 구조물의 플라스미드를 RBD 단위를 포함하는 구조물의 플라스미드와 공-투여하는 경우, 본 발명자는 T 세포 반응이 각각의 플라스미드 만으로 유도된 것과 유사함을 발견하였다(실시예 11). 이러한 예측된 T 세포 에피토프를 동일한 구조물 내에서 RBD 단위와 조합하는 경우, 이는 여전히 T 세포 특이적인 반응을 생성하지만, RBD 단위의 T 세포 특이적인 반응은 유지된다(실시예 10).
수행된 실험으로부터의 결론
실시예 3 내지 12로부터의 결론으로서, ELISA에 의해 검출된 바와 같이, 발현 수준은 분자 구조에 따라 다양한 VB10.COV2 구조물 사이에서 고, 중간 및 저 발현 사이에서 변함이 발견되었다.
VB10.COV2 백신은 마우스에서 백신의 단일용량 후 적어도 3개월 까지 지속하는 신속하고 용량-의존적인 RBD IgG 항체 반응을 유도하였다. VB2060의 경우, 살아있는 바이러스에 대한 중화 항체 역가는 1회 용량 후 7일째로부터 검출되었다. 모든 시험한 용량 요법은 28일째로부터 사람 회복중인 COVID-19 환자로부터의 혈청보다 더 높거나 비교가능한 역가에 도달하였다. 강력한 T 세포 반응은 VB2060 및 VB2129를 사용하여 7일째에 이미 확립되어 검출되었고 VB2049 및 VB2060 둘 다의 경우에는 다기능성 CD8+ 및 Th1 우세한 CD4+ T 세포 둘 다에 대해 후속적으로 특성화되었다. 반응은 단일 예방접종 후 적어도 3개월 까지 지속된 고 수준으로 남았고, 89일째에 제2의 예방접종에 의해 추가로 강력하게 부스트되었다.
MIP1α 표적화는 VB10.COV2 백신을 사용하여 보다 강력한 항-RGD IgG 반응 및 보다 높은 수준의 RBD-특이적인 T 세포 반응 둘 다를 유도하는 것을 표적화하는 항-마우스 MHCII scFv와 비교하여 보다 우수하였다.
SARS-COV2 게놈으로부터의 예측된 T 세포 에피토프에 대해 특이적인 T 세포 반응 외에 강력한 RGC-특이적인 항체 및 T 세포 반응을 유도하는 것은 2개의 상이한 전력으로 용이함이 또한 밝혀졌다. 하나의 성공적인 전략은 예측된 T 세포 에피토프를 하나의 VB10.COV2 구조물 내 항원성 단위에서 RBD 도메인과 조합하는 것이지만 다른 성공적인 전략은 하나의 백신 용액 속에서 2개의 별개의 플라스미드(하나의 플라스미드는 에측된 T 세포 에피토프를 함유하고 하나의 플라스미드는 항원성 단위 내에 RBD 도메인을 함유한다)의 조합으로 예방접종하는 것이다.
이러한 발견은, 심지어 승온에서 단순한 투여 및 저장 안정성과 함께, VB10.COV2 DNA 백신이 Covid-19를 예방 및 치료하기 위한 촉망되는 후보물임을 제시한다.
구현예 A
1.
면역학적 유효량의:
(i)
표적화 단위, 이량체화 단위 및 항원성 단위를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드(여기서, 항원성 단위는 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프를 포함한다); 또는
(ii)
(i)에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 폴리펩타이드, 또는
(iii)
(i)에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 2개의 폴리펩타이드로 이루어진 이량체성 단백질; 및
약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 백신.
2.
구현예 A1에 따른 백신으로서, 여기서 사람 개체에게 1회 투여된 백신이 B 세포에 의한 항체의 생성을 통해 체액성 반응을 유도하는 백신.
3.
구현예 A1에 따른 백신으로서, 여기서 사람 개체에게 1회 투여된 백신이 T 세포의 생성을 통해 세포 면역 반응을 유도하는 백신.
4.
구현예 A1에 따른 백신으로서, 여기서 사람 개체에게 1회 투여된 백신이 체액성 및 세포성 면역 반응을 유도하는 백신.
5.
구현예 A2 내지 A4 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 사람 개체가 베타코로나바이러스 감염을 앓고 백신이 치료학적 백신인, 백신.
6.
구현예 A2 내지 A4 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 사람 개체가 건강한 개체이고 백신이 예방학적 백신인, 백신.
7.
선행 구현예 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 베타코로나바이러스의 전체 길이의 바이러스 표면 단백질 또는 이의 일부분인, 백신.
8.
구현에 A7에 따른 백신으로서, 여기서 바이러스 표면 단백질이 엔벨로프 단백질, 스파이크 단백질, 막 단백질 및 헤마글루티닌 에스테라제로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 백신.
9.
구현예 A7 내지 A8 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 바이러스 표면 단백질이 스파이크 단백질인, 백신.
10.
구현예 A7 내지 A9 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 바이러스 표면 단백질이 전체-길이의 스파이크 단백질인, 백신.
11.
구현예 A7 내지 A10 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 바이러스 표면 단백질이 스파이크 단백질의 일부분인, 백신.
12.
구현예 A7 내지 A11 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 단백질 수용체 결합 도메인(RBD), 헵타드 반복체(heptad repeat 1; HR1) 도메인 및 헵타드 반복체 2(HR2) 도메인으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 스파이크 단백질의 일부분인, 백신.
13.
구현예 A7 내지 A12 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 RBD인, 백신.
14.
구현예 A7 내지 A12 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 HR1 도메인 또는 HR2 도메인, 바람직하게는 HR2 도메인인, 백신.
15.
구현예 A7 내지 A14 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 바이러스 표면 단백질 또는 이의 부분에 포함된 B 세포 에피토프인, 백신.
16.
구현예 A7 내지 A15 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 항원성 단위가 바이러스 표면 단백질 또는 이의 부분에 포함된 다수의 B 세포 에피토프를 포함하는, 백신.
17.
구현예 A1 내지 A6 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 T 세포 에피토프인, 백신.
18.
구현예 A17에 따른 백신으로서, 여기서 T 세포 에피토프가 베타코로나바이러스의 상이한 종 및/또는 상이한 균주 사이에서 보존된, 백신.
19.
구현예 A17 또는 A18 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 T 세포 에피토프가 SARS-Cov2와 SARS-CoV 사이에서 보존된, 백신.
20.
구현예 A17 내지 A19 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 T 세포 에피토프가 HLA 부류 I/II 대립형질에 의한 제시에 적합한 길이, 바람직하게는 7 내지 30개의 아미노산의 길이인, 백신.
21.
구현예 A17 내지 A20 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 T 세포 에피토프가 HLA 부류 I/II 대립형질에 결합하는 예측된 능력을 기반으로 선택되는, 백신.
22.
구현예 A17 내지 A21 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 항원성 단위가 다수의 T 세포 에피토프, 바람직하게는 HLA 부류 I/II 대립형질에 결합하는 것으로 예측된 다수의 T 세포 에피토프를 포함하는, 백신.
23.
구현예 A17 내지 A22 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 T 세포 에피토프가 서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 서열 번호: 3, 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 서열 번호: 6, 서열 번호: 7, 서열 번호: 8, 서열 번호: 9, 서열 번호: 10, 서열 번호: 11, 서열 번호: 12, 서열 번호: 13, 서열 번호: 14, 서열 번호: 15, 서열 번호: 16, 서열 번호: 17, 서열 번호: 18, 서열 번호: 19, 서열 번호: 20, 서열 번호: 21, 서열 번호: 22, 서열 번호: 23, 서열 번호: 24, 서열 번호: 25, 서열 번호: 26, 서열 번호: 27, 서열 번호: 28, 서열 번호: 29, 서열 번호: 30, 서열 번호: 31, 서열 번호: 32, 서열 번호: 33, 서열 번호: 34, 서열 번호: 35, 서열 번호: 36, 서열 번호: 37, 서열 번호: 38, 서열 번호: 39, 서열 번호: 40, 서열 번호: 41, 서열 번호: 42, 서열 번호: 43, 서열 번호: 44, 서열 번호: 45, 서열 번호: 46, 서열 번호: 47, 서열 번호: 48, 서열 번호: 49, 서열 번호: 50, 서열 번호: 51, 서열 번호: 52, 서열 번호: 53, 서열 번호: 54, 서열 번호: 55, 서열 번호: 56, 서열 번호: 57, 서열 번호: 58, 서열 번호: 59, 서열 번호: 60, 서열 번호: 61, 서열 번호: 62, 서열 번호: 63, 서열 번호: 64, 서열 번호: 65, 서열 번호: 66, 서열 번호: 67, 서열 번호: 68, 서열 번호: 69, 서열 번호: 70, 서열 번호: 71, 서열 번호: 72, 서열 번호: 73, 서열 번호: 74, 서열 번호: 75, 서열 번호: 76, 서열 번호: 77, 서열 번호: 78, 서열 번호: 79, 서열 번호: 80, 서열 번호: 81, 서열 번호: 82, 서열 번호: 83, 서열 번호: 84, 서열 번호: 85, 서열 번호: 86, 서열 번호: 87, 서열 번호: 88, 서열 번호: 89, 서열 번호: 90, 서열 번호: 91, 서열 번호: 92, 서열 번호: 93, 서열 번호: 94, 서열 번호: 95, 서열 번호: 96, 서열 번호: 97, 서열 번호: 98, 서열 번호: 99, 서열 번호: 100, 서열 번호: 101, 서열 번호: 102, 서열 번호: 103, 서열 번호: 104, 서열 번호: 105, 서열 번호: 106, 서열 번호: 107, 서열 번호: 108, 서열 번호: 109, 서열 번호: 110, 서열 번호: 111, 서열 번호: 112, 서열 번호: 113, 서열 번호: 114, 서열 번호: 115, 서열 번호: 116, 서열 번호: 117, 서열 번호: 118, 서열 번호: 119, 서열 번호: 120, 서열 번호: 121, 서열 번호: 122, 서열 번호: 123, 서열 번호: 124, 서열 번호: 125, 서열 번호: 126, 서열 번호: 127, 서열 번호: 128, 서열 번호: 129, 서열 번호: 130, 서열 번호: 131, 서열 번호: 132, 서열 번호: 133, 서열 번호: 134, 서열 번호: 135, 서열 번호: 136, 서열 번호: 137, 서열 번호: 138, 서열 번호: 139, 서열 번호: 140, 서열 번호: 141, 서열 번호: 142, 서열 번호: 143, 서열 번호: 144, 서열 번호: 145, 서열 번호: 146, 서열 번호: 147, 서열 번호: 148, 서열 번호: 149, 서열 번호: 150, 서열 번호: 151, 서열 번호: 152, 서열 번호: 153, 서열 번호: 154, 서열 번호: 155, 서열 번호: 156, 서열 번호: 157, 서열 번호: 158, 서열 번호: 159, 서열 번호: 160, 서열 번호: 161, 서열 번호: 162, 서열 번호: 163, 서열 번호: 164, 서열 번호: 165, 서열 번호: 166, 서열 번호: 167, 서열 번호: 168, 서열 번호: 169, 서열 번호: 170, 서열 번호: 171, 서열 번호: 172, 서열 번호: 173, 서열 번호: 174, 서열 번호: 175, 서열 번호: 176, 서열 번호: 177, 서열 번호: 178, 서열 번호: 179, 서열 번호: 180, 서열 번호: 181, 서열 번호: 182, 서열 번호: 183, 서열 번호: 184, 서열 번호: 185, 서열 번호: 186, 서열 번호: 187, 서열 번호: 188, 서열 번호: 189, 서열 번호: 190, 서열 번호: 191, 서열 번호: 192, 서열 번호: 193, 서열 번호: 194, 서열 번호: 195, 서열 번호: 196, 서열 번호: 197, 서열 번호: 198, 서열 번호: 199, 서열 번호: 200, 서열 번호: 201, 서열 번호: 202, 서열 번호: 203, 서열 번호: 204, 서열 번호: 205, 서열 번호: 206, 서열 번호: 207, 서열 번호: 208, 서열 번호: 209, 서열 번호: 210, 서열 번호: 211, 서열 번호: 212, 서열 번호: 213, 서열 번호: 214, 서열 번호: 215, 서열 번호: 216, 서열 번호: 217, 서열 번호: 218, 서열 번호: 219, 서열 번호: 220, 서열 번호: 221, 서열 번호: 222, 서열 번호: 223ㄹ 이루어진 목록으로부터 선택되는, 백신.
24.
구현예 A17 내지 A23 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 T 세포 에피토프가 서열 번호: 67, 서열 번호: 19, 서열 번호: 78, 서열 번호: 57, 서열 번호: 50, 서열 번호: 55, 서열 번호: 64, 서열 번호: 22, 서열 번호: 87, 서열 번호: 62, 서열 번호: 39, 서열 번호: 59, 서열 번호: 26, 서열 번호: 53, 서열 번호: 32, 서열 번호: 38, 서열 번호: 30, 서열 번호: 40, 서열 번호: 42, 서열 번호: 35, 서열 번호: 71, 서열 번호: 9, 서열 번호: 21, 서열 번호: 85, 서열 번호: 75, 서열 번호: 23, 서열 번호: 34, 서열 번호: 36, 서열 번호: 77 및 서열 번호: 20으로 이루어진 목록으로부터 선택되는, 백신.
25.
구현예 A17 내지 A24 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 T 세포 에피토프가 서열 번호: 67, 서열 번호: 19, 서열 번호: 78, 서열 번호: 57, 서열 번호: 50, 서열 번호: 55, 서열 번호: 64, 서열 번호: 22, 서열 번호: 87 및 서열 번호: 62로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 백신.
26.
구현예 A17 내지 A25 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 항원성 단위가 다수의 T 세포 에피토프를 포함하는, 백신.
27.
구현예 A17 내지 A26 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 상기 항원성 단위가 베타코로나바이러스의 전체 길이의 바이러스 표면 단백질 또는 이의 일부분을 포함하는, 백신.
28.
구현예 A27에 따른 백신으로서, 여기서 바이러스 표면 단백질이 엔벨로프 단백질, 스파이크 단백질, 막 단백질 및 헤마글루티닌 에스테라제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 백신.
29.
구현예 A27 내지 A28 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 바이러스 표면 단백질이 스파이크 단백질인, 백신.
30.
구현예 A27 내지 A29 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 바이러스 표면 단백질이 전체-길이의 스파이크 단백질인, 백신.
31.
구현예 A27 내지 A30 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 바이러스 표면 단백질이 스파이크 단백질의 일부분인, 백신.
32.
구현예 A27 내지 A31 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 상기 항원성 단위가 단백질 수용체 결합 도메인(RBD), 헵타드 반복체 1(HR1) 도메인 및 헵타드 반복체 2(HR2) 도메인으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 스파이크 단백질의 일부분을 추가로 포함하는, 백신.
33.
구현예 A27 내지 A32 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 상기 항원성 단위가 RBD를 추가로 포함하는, 백신.
34.
구현예 A27 내지 A33 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 상기 항원성 단위가 HR1 도메인 또는 HR2 도메인, 바람직하게는 HR2 도메인을 추가로 포함하는, 백신.
35.
구현예 A27 내지 A34 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 상기 항원성 단위가 바이러스 표면 단백질 또는 이의 부분에 포함된 B 세포 에피토프를 추가로 포함하는, 백신.
36.
구현예 A27 내지 A35 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 상기 항원성 단위가 바이러스 표면 단백질 또는 이의 부분에 포함된 다수의 B 세포 에피토프를 추가로 포함하는, 백신.
37.
선행의 구현예 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 항원성 단위가 21 내지 2000개의 아미노산, 바람직하게는 약 30개의 아미노산 내지 약 1500개의 아미노산, 보다 바람직하게는 약 50 내지 약 1000개의 아미노산, 예를 들면, 약 100 내지 약 500개의 아미노산 또는 약 100 내지 약 400개의 아미노산 또는 약 100 내지 약 300개의 아미노산을 포함하는, 백신.
38.
선행 구현예 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 항원성 단위가 하나 이상의 링커, 바람직하게는 하나 이상의 비-면역원성 및/또는 유연한 링커를 포함하는, 백신.
39.
선행 구현예 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 항원성 단위가 10, 20, 30 또는 50개의 에피토프, 바람직하게는 T 세포 에피토프를 포함하는, 백신.
40.
선행 구현예 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 상기 표적화 단위가 항원 제시 세포(APC) 상에 표면 수용체에 대한 특이성을 지닌 항체 결합 영역, 바람직하게는 CD14, CD40, Toll- like 수용체, CCR1, CCR3, CCR5, MHC 부류 I 단백질s 또는 MHC 부류 II 단백질을 포함하는, 백신.
41.
선행 구현예 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 표적화 단위가 CCR1, CCR3 및 CCR5로부터 선택된 케모킨 수용체에 대해 친화성을 갖는, 백신.
42.
선행 구현예 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 상기 표적화 단위가 항-HLA-DP, 항-HLA-DR 및 항-팬 HLA 부류 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된, MHC 부류 II 단백질, 바람직하게는 MHC 부류 II 단백질에 대한 친화성을 갖는, 백신.
43.
선행 구현예 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 표적화 단위가 항-팬 HLA 부류 II 및 MIP-1α로부터 선택된, 백신.
44.
선행 구현예 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 표적화 단위가 MIP-1α인, 백신.
45.
선행 구현예 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 표적화 단위가 항-팬 HLA 부류 II인, 백신.
46.
선행 구현예 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 이량체화 단위가 힌지 영역 및 링커를 통해 임의로 연결된, 이량체화를 촉진하는 임의의 다른 도메인을 포함하는, 백신.
47.
선행 구현예 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 상기 폴리뉴클레오타이드가 신호 펩타이드를 추가로 암호화하는, 백신.
48.
선행 구현예 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 상기 펩타이드 내 상기 표적화 단위, 이량체화 단위 및 항원성 단위가 N-말단으로부터 C-말단까지 표적화 단위, 이량체화 단위 및 항원성 단위의 순서로 존재하는, 백신.
49.
선행 구현예 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 상기 베타코로나바이러스가 SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2, HCoV-OC43 및 HCoV-HKU1으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 바람직하게는 SARS-CoV 및 SARS-CoV2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인, 백신.
50.
구현예 A1 내지 A49 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드.
51.
구현예 A50에 따른 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 백신.
52.
구현예 A50에 따른 폴리뉴클레오타이드를 포함하거나 구현예 A51에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포.
53.
사람 개체에 대한 투여용으로 제형화된 구현에 A50에 따른 폴리뉴클레오타이드.
54.
구현예 A50에 따른 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 폴리펩타이드.
55.
구현예 A54에 따른 2개의 폴리펩타이드로 이루어진 이량체성 단백질.
56.
단독이량체성 단백질인 구현예 A55에 따른 이량체성 단백질.
57.
의약으로서 사용하기 위한 구현예 A50에 따른 폴리뉴클레오타이드 또는 구현예 A53에 따른 폴리펩타이드 또는 구현예 A55 또는 A56에 따른 이량체성 단백질.
58.
베타코로나바이러스에 의한 감염의 치료에 사용하거나 베타코로나바이러스 감염의 예방에 사용하기 위한, 구현예 A50에 따른 폴리뉴클레오타이드 또는 구현예 A53에 따른 폴리펩타이드 또는 구현예 A55 또는 A56에 따른 이량체성 단백질.
59.
SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2, HCoV-OC43 또는 HCoV-HKU1, 바람직하게는 SARS-CoV 또는 SARS-CoV2에 의한 감염의 치료에 사용하거나 이의 예방에 사용하기 위한, 구현예 A50에 따른 폴리뉴클레오타이드 또는 구현예 A54에 따른 폴리펩타이드 또는 구현예 A55 또는 A56에 따른 이량체성 단백질.
60.
선행 구현예 A1 내지 A49 중 어느 하나에 따른 백신의 제조 방법으로서, 여기서 상기 방법이:
a)
세포를 구현예 A1 내지 A49 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드로 형질감염시키는 단계;
b)
세포를 배양하는 단계;
c)
세포로부터 발현된 이량체성 단백질 또는 폴리펩타이드를 수집 및 정제하는 단계; 및
d)
단계 c)로부터 수득한 이량체성 단백질 또는 폴리펩타이드를 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는, 방법.
61.
서열 번호: 1, 서열 번호: 2, 서열 번호: 3, 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 서열 번호: 6, 서열 번호: 7, 서열 번호: 8, 서열 번호: 9, 서열 번호: 10, 서열 번호: 11, 서열 번호: 12, 서열 번호: 13, 서열 번호: 14, 서열 번호: 15, 서열 번호: 16, 서열 번호: 17, 서열 번호: 18, 서열 번호: 19, 서열 번호: 20, 서열 번호: 21, 서열 번호: 22, 서열 번호: 23, 서열 번호: 24, 서열 번호: 25, 서열 번호: 26, 서열 번호: 27, 서열 번호: 28, 서열 번호: 29, 서열 번호: 30, 서열 번호: 31, 서열 번호: 32, 서열 번호: 33, 서열 번호: 34, 서열 번호: 35, 서열 번호: 36, 서열 번호: 37, 서열 번호: 38, 서열 번호: 39, 서열 번호: 40, 서열 번호: 41, 서열 번호: 42, 서열 번호: 43, 서열 번호: 44, 서열 번호: 45, 서열 번호: 46, 서열 번호: 47, 서열 번호: 48, 서열 번호: 49, 서열 번호: 50, 서열 번호: 51, 서열 번호: 52, 서열 번호: 53, 서열 번호: 54, 서열 번호: 55, 서열 번호: 56, 서열 번호: 57, 서열 번호: 58, 서열 번호: 59, 서열 번호: 60, 서열 번호: 61, 서열 번호: 62, 서열 번호: 63, 서열 번호: 64, 서열 번호: 65, 서열 번호: 66, 서열 번호: 67, 서열 번호: 68, 서열 번호: 69, 서열 번호: 70, 서열 번호: 71, 서열 번호: 72, 서열 번호: 73, 서열 번호: 74, 서열 번호: 75, 서열 번호: 76, 서열 번호: 77, 서열 번호: 78, 서열 번호: 79, 서열 번호: 80, 서열 번호: 81, 서열 번호: 82, 서열 번호: 83, 서열 번호: 84, 서열 번호: 85, 서열 번호: 86, 서열 번호: 87, 서열 번호: 88, 서열 번호: 89, 서열 번호: 90, 서열 번호: 91, 서열 번호: 92, 서열 번호: 93, 서열 번호: 94, 서열 번호: 95, 서열 번호: 96, 서열 번호: 97, 서열 번호: 98, 서열 번호: 99, 서열 번호: 100, 서열 번호: 101, 서열 번호: 102, 서열 번호: 103, 서열 번호: 104, 서열 번호: 105, 서열 번호: 106, 서열 번호: 107, 서열 번호: 108, 서열 번호: 109, 서열 번호: 110, 서열 번호: 111, 서열 번호: 112, 서열 번호: 113, 서열 번호: 114, 서열 번호: 115, 서열 번호: 116, 서열 번호: 117, 서열 번호: 118, 서열 번호: 119, 서열 번호: 120, 서열 번호: 121, 서열 번호: 122, 서열 번호: 123, 서열 번호: 124, 서열 번호: 125, 서열 번호: 126, 서열 번호: 127, 서열 번호: 128, 서열 번호: 129, 서열 번호: 130, 서열 번호: 131, 서열 번호: 132, 서열 번호: 133, 서열 번호: 134, 서열 번호: 135, 서열 번호: 136, 서열 번호: 137, 서열 번호: 138, 서열 번호: 139, 서열 번호: 140, 서열 번호: 141, 서열 번호: 142, 서열 번호: 143, 서열 번호: 144, 서열 번호: 145, 서열 번호: 146, 서열 번호: 147, 서열 번호: 148, 서열 번호: 149, 서열 번호: 150, 서열 번호: 151, 서열 번호: 152, 서열 번호: 153, 서열 번호: 154, 서열 번호: 155, 서열 번호: 156, 서열 번호: 157, 서열 번호: 158, 서열 번호: 159, 서열 번호: 160, 서열 번호: 161, 서열 번호: 162, 서열 번호: 163, 서열 번호: 164, 서열 번호: 165, 서열 번호: 166, 서열 번호: 167, 서열 번호: 168, 서열 번호: 169, 서열 번호: 170, 서열 번호: 171, 서열 번호: 172, 서열 번호: 173, 서열 번호: 174, 서열 번호: 175, 서열 번호: 176, 서열 번호: 177, 서열 번호: 178, 서열 번호: 179, 서열 번호: 180, 서열 번호: 181, 서열 번호: 182, 서열 번호: 183, 서열 번호: 184, 서열 번호: 185, 서열 번호: 186, 서열 번호: 187, 서열 번호: 188, 서열 번호: 189, 서열 번호: 190, 서열 번호: 191, 서열 번호: 192, 서열 번호: 193, 서열 번호: 194, 서열 번호: 195, 서열 번호: 196, 서열 번호: 197, 서열 번호: 198, 서열 번호: 199, 서열 번호: 200, 서열 번호: 201, 서열 번호: 202, 서열 번호: 203, 서열 번호: 204, 서열 번호: 205, 서열 번호: 206, 서열 번호: 207, 서열 번호: 208, 서열 번호: 209, 서열 번호: 210, 서열 번호: 211, 서열 번호: 212, 서열 번호: 213, 서열 번호: 214, 서열 번호: 215, 서열 번호: 216, 서열 번호: 217, 서열 번호: 218, 서열 번호: 219, 서열 번호: 220, 서열 번호: 221, 서열 번호: 222, 서열 번호: 223으로 이루어진 목록으로부터의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드.
62.
서열 번호: 67, 서열 번호: 19, 서열 번호: 78, 서열 번호: 57, 서열 번호: 50, 서열 번호: 55, 서열 번호: 64, 서열 번호: 22, 서열 번호: 87, 서열 번호: 62, 서열 번호: 39, 서열 번호: 59, 서열 번호: 26, 서열 번호: 53, 서열 번호: 32, 서열 번호: 38, 서열 번호: 30, 서열 번호: 40, 서열 번호: 42, 서열 번호: 35, 서열 번호: 71, 서열 번호: 9, 서열 번호: 21, 서열 번호: 85, 서열 번호: 75, 서열 번호: 23, 서열 번호: 34, 서열 번호: 36, 서열 번호: 77 및 서열 번호: 20으로 이루어진 목록으로부터의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드.
63.
서열 번호: 67, 서열 번호: 19, 서열 번호: 78, 서열 번호: 57, 서열 번호: 50, 서열 번호: 55, 서열 번호: 64, 서열 번호: 22, 서열 번호: 87 및 서열 번호: 62로 이루어진 목록으로부터의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드.
구현예 B
1. 면역학적 유효량의:
(iv)
표적화 단위, 이량체화 단위 및 항원성 단위를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드(여기서, 항원성 단위는 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프를 포함한다); 또는
(v)
(i)에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 폴리펩타이드, 또는
(vi)
(i)에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 2개의 폴리펩타이드로 이루어진 이량체성 단백질; 및
약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 백신.
2. 구현예 B1에 따른 백신으로서, 여기서 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 베타코로나바이러스의 전체 길이의 바이러스 표면 단백질 또는 이의 일부분인, 백신.
3. 구현예 B2에 따른 백신으로서, 여기서 바이러스 표면 단백질이 엔벨로프 단백질, 스파이크 단백질, 막 단백질 및 헤마글루티닌 에스테라제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 백신.
4. 구현예 B2 내지 B3 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 스파이크 단백질을 포함하거나 스파이크 단백질인, 백신.
5. 구현예 B2 내지 B4 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 전체-길이의 스파이크 단백질을 포함하거나 전체-길이의 스파이크 단백질인, 백신.
6. 구현예 B5에 따른 백신으로서, 여기서 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 서열 번호: 230의 아미노산 서열에 대해 적어도 70% 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99% 서열 동일성 또는 예를 들면, 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 백신.
7. 구현예 B5의 백신으로서, 여기서 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 서열 번호: 275의 아미노산 서열 243 내지 1437에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성 또는 예를 들면, 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 백신.
8. 구현예 B2 내지 B4 중 어느 하나의 백신으로서, 여기서 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 스파이크 단백질을 포함하거나 이의 일부인, 백신.
9. 구현예 B8에 따른 백신으로서, 여기서 스파이크 단백질의 부분이 수용체 결합 도메인(RBD), 헵타드 반복체 1(HR1) 도메인 및 헵타드 반복체 2(HR2) 도메인으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인, 백신.
10. 구현예 B9에 따른 백신으로서, 여기서 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 RBD 또는 RBD의 부분을 포함하거나 RBD 또는 RBD의 부분인, 백신.
11. 구현예 B10에 따른 백신으로서, 여기서 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 서열 번호: 231 또는 서열 번호: 802, 또는 서열 번호: 803 또는 서열 번호: 804 또는 서열 번호: 805의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성 또는 예를 들면, 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 백신.
12. 구현예 B10에 따른 백신으로서, 여기서 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 서열 번호: 255의 아미노산 서열 243 내지 465에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성 또는 예를 들면, 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 백신.
13. 구현예 B10에 따른 백신으로서, 여기서 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 서열 번호: 246의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성 또는 예를 들면, 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 백신.
14. 구현예 B10 내지 B13 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 항원성 단위가 이의 카피가 이의 아미노산 서열에서 동일하거나 상이한 RBD의 다수의 카피 또는 이의 일부를 포함하는, 백신.
15. 구현예 B14에 따른 백신으로서, 여기서 항원성 단위가 1 내지 5개의 카피를 포함하는, 백신.
16. 구현예 B8에 따른 백신으로서, 여기서 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 HR1 도메인 또는 the HR2 도메인, 바람직하게는 HR2 도메인을 포함하거나 HR1 도메인 또는 the HR2 도메인, 바람직하게는 HR2 도메인인, 백신.
17. 구현예 B2 내지 B16 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 바이러스 표면 단백질 또는 이의 일부분에 포함된 B 세포 에피토프인, 백신.
18. 구현예 B2 내지 B17 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 항원성 단위가 바이러스 표면 단백질 또는 이의 일부분에 포함된 다수의 B 세포 에피토프를 포함하는, 백신.
19. 구현예 B1에 따른 백신으로서, 여기서 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 T 세포 에피토프인, 백신.
20. 구현예 B19에 따른 백신으로서, 여기서 항원성 단위가 다수의 T 세포 에피토프를 포함하는, 백신.
21. 구현예 B19 내지 B20 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 T 세포 에피토프가 구조 단백질 또는 비-구조 단백질에 포함된, 백신.
22. 구현예 B19 내지 B21 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 T 세포 에피토프가 표면 단백질, 뉴클레오캡시드 단백질 또는 레플리카제 폴리단백질에 포함된, 백신.
23. 구현예 B19 내지 B22 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 T 세포 에피토프가 베타코로나바이러스의 상이한 속 및/또는 종 및/또는 균주 사이에서 보존된, 백신.
24. 구현예 B19 내지 B23 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 T 세포 에피토프가 SARS-Cov2와 SARS-CoV 사이에서 보존된, 백신.
25. 구현예 B19 내지 B24 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 T 세포 에피토프가 7 내지 약 200개의 아미노산, 바람직하게는 7 내지 100개의 아미노산을 가지거나 T 세포 에피토프가 HLA 부류 I/II 대립형질에 의한 제시에 적합한 길이, 바람직하게는 7 내지 30개의 아미노산의 길이, 보다 바람직하게는 8 내지 15개의 아미노산의 길이를 갖는, 백신.
26. 구현예 B19 내지 B25 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 T 세포 에피토프가 면역원성인 것으로 알려져 있거나 HLA 부류 I/II 대립형질에 결합하는 예측된 능력을 기반으로 선택되는, 백신.
27. 구현예 B19 내지 B26 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 항원성 단위가 면역원성이거나 HLA 부류 I/II 대립형에 결합하는 것으로 예측된 다수의 T 세포 에피토프를 포함하는, 백신.
28. 구현예 B19 내지 B27 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 T 세포 에피토프가 서열 번호: 1 내지 서열 번호: 444 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 에피토프로부터 선택된, 백신.
29. 구현예 B28에 따른 백신으로서, 여기서 T 세포 에피토프가 서열 번호: 67, 서열 번호: 19, 서열 번호: 78, 서열 번호: 57, 서열 번호: 50, 서열 번호: 55, 서열 번호: 64, 서열 번호: 22, 서열 번호: 87, 서열 번호: 62, 서열 번호: 39, 서열 번호: 59, 서열 번호: 26, 서열 번호: 53, 서열 번호: 32, 서열 번호: 38, 서열 번호: 30, 서열 번호: 40, 서열 번호: 42, 서열 번호: 35, 서열 번호: 71, 서열 번호: 9, 서열 번호: 21, 서열 번호: 85, 서열 번호: 75, 서열 번호: 23, 서열 번호: 34, 서열 번호: 36, 서열 번호: 77 및 서열 번호: 20으로 이루어진 목록으로부터 선택된, 백신.
30. 구현예 B28에 따른 백신으로서, 여기서 T 세포 에피토프가 서열 번호: 67, 서열 번호: 19, 서열 번호: 78, 서열 번호: 57, 서열 번호: 50, 서열 번호: 55, 서열 번호: 64, 서열 번호: 22, 서열 번호: 87 및 서열 번호: 62로 이루어진 목록으로부터 선택된, 백신.
31. 구현예 B19 내지 B27 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 T 세포 에피토프가 서열 번호: 245의 아미노산 서열을 갖는 항원성 단위에 포함된 T 세포 에피토프로부터 선택되고, 여기서 서열 GGGGSGGGGS가 링커이고 T 세포 에피토프가 아닌, 백신.
32. 구현예 B19 내지 B27 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 T 세포 에피토프가 RSFIEDLLFNKVTLA, MTYRRLISMMGFKMNYQVNGYPNMF, LMIERFVSLAIDAYP, RAMPNMLRIMASLVL, MVYMPASWVMRIMTW, FLNRFTTTLNDFNLVAM, SSVELKHFFFAQDGNAAI, HFAIGLALYYPSARIVYTACSHAAV, YFIKGLNNLNRGMVL, YLNTLTLAVPYNMRV, AQFAPSASAFFGMSRI, EIVDTVSALVYDNKL, SSGDATTAYANSVFNICQAVTANVNALL, HVISTSHKLVLSVNPYV, MLSDTLKNLSDRVVFVLWAHGFEL, TANPKTPKYKFVRIQPGQTF, ASIKNFKSVLYYQNNVFM, FVNEFYAYLRKHFSMM, RVWTLMNVLTLVYKV, FAYANRNRFLYIIKL 및 LVKPSFYVYSRVKNL로 이루어진 목록으로부터 선택된, 백신.
33. 구현예 B19 내지 B27 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 항원성 단위가 RAMPNMLRIMASLVL, HVISTSHKLVLSVNPYV 및 LVKPSFYVYSRVKNL로 이루어진 목록으로부터 선택된 하나 이상의 T 세포 에피토프를 포함하는, 백신.
34. 구현예 B19 내지 B33 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 항원성 단위가 베타코로나바이러스의 전체 길이의 바이러스 표면 단백질 또는 이의 일부분인 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프를 추가로 포함하는, 백신.
35. 구현예 B34에 따른 백신으로서, 여기서 바이러스 표면 단백질이 엔벨로프 단백질, 스파이크 단백질, 막 단백질 및 헤마글루티닌 에스테라제로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 백신.
36. 구현예 B34 내지 B35 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 스파이크 단백질을 포함하거나 스파이크 단백질인, 백신.
37. 구현예 B34 내지 B36 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 전체-길이의 스파이크 단백질을 포함하거나 전체-길이의 스파이크 단백질인, 백신.
38. 구현예 B37에 따른 백신으로서, 여기서 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 서열 번호: 230의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성 또는 예를 들면, 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 백신.
39. 구현예 B37에 따른 백신으로서, 여기서 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 서열 번호: 275의 아미노산 서열 243 내지 1437에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성 또는 예를 들면, 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 백신.
40. 구현예 B34 내지 B36 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 스파이크 단백질의 부분을 포함하거나 스파이크 단백질이 부분인, 백신.
41. 구현예 B40에 따른 백신으로서, 여기서 스파이크 단백질의 부분이 수용체 결합 도메인(RBD), 헵타드 반복체 1(HR1) 도메인 및 헵타드 반복체 2(HR2) 도메인으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인, 백신.
42. 구현예 B41에 따른 백신으로서, 여기서 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 RBD를 포함하거나 RBD인, 백신.
43. 구현예 B42에 따른 백신으로서, 여기서 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 서열 번호: 231, 또는 서열 번호: 802, 또는 서열 번호: 803 또는 서열 번호: 804 또는 서열 번호: 805의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성 또는 예를 들면, 100%의 서열 동일성을 포함하거나 이로 이루어진, 백신.
44. 구현예 B42에 따른 백신으로서, 여기서 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 서열 번호: 255의 아미노산 서열 243 내지 465에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성 또는 예를 들면, 100%의 서열 동일성을 포함하거나 이로 이루어진, 백신.
45 구현예 B42에 따른 백신으로서, 여기서 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 서열 번호: 246의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성 또는 예를 들면, 100%의 서열 동일성을 포함하거나 이로 이루어진, 백신.
46. 구현예 B42 내지 B45 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 항원성 단위가 RBD의 다수의 카피 또는 이의 부분을 포함하고 카피는 이의 아미노산 서열에서 동일하거나 상이한, 백신.
47. 구현예 B46에 따른 백신으로서, 항원성 단위가 1 내지 5개의 카피를 포함하는, 백신.
48. 구현예 B40에 따른 백신으로서, 여기서 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 HR1 도메인 또는 HR2 도메인, 바람직하게는 HR2 도메인을 포함하거나 이것인, 백신.
49. 구현예 B34 내지 B48 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 바이러스 표면 단백질 또는 이의 일부분에 포함된 B 세포 에피토프인, 백신.
50. 구현예 B34 내지 B49 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 항원성 단위가 바이러스 표면 단백질 또는 이의 일부분에 포함된 다수의 B 세포 에피토프를 포함하는, 백신.
51. 구현예 B34에 따른 백신으로서, 여기서 항원성 단위가 RSFIEDLLFNKVTLA, MTYRRLISMMGFKMNYQVNGYPNMF, LMIERFVSLAIDAYP, RAMPNMLRIMASLVL, MVYMPASWVMRIMTW, FLNRFTTTLNDFNLVAM, SSVELKHFFFAQDGNAAI, HFAIGLALYYPSARIVYTACSHAAV, YFIKGLNNLNRGMVL, YLNTLTLAVPYNMRV, AQFAPSASAFFGMSRI, EIVDTVSALVYDNKL, SSGDATTAYANSVFNICQAVTANVNALL, HVISTSHKLVLSVNPYV, MLSDTLKNLSDRVVFVLWAHGFEL, TANPKTPKYKFVRIQPGQTF, ASIKNFKSVLYYQNNVFM, FVNEFYAYLRKHFSMM, RVWTLMNVLTLVYKV, FAYANRNRFLYIIKL 및 LVKPSFYVYSRVKN로 이루어진 목록으로부터 선택된 T 세포 에피토프를 포함하고, 여기서 항원성 단위는 서열 번호: 231 또는 서열 번호: 802, 또는 서열 번호: 803 또는 서열 번호: 804 또는 서열 번호: 805의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성 또는 예를 들면, 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 추가로 포함하는, 백신.
52. 구현예 B34에 따른 백신으로서, 여기서 항원성 단위가 RSFIEDLLFNKVTLA, MTYRRLISMMGFKMNYQVNGYPNMF, LMIERFVSLAIDAYP, RAMPNMLRIMASLVL, MVYMPASWVMRIMTW, FLNRFTTTLNDFNLVAM, SSVELKHFFFAQDGNAAI, HFAIGLALYYPSARIVYTACSHAAV, YFIKGLNNLNRGMVL, YLNTLTLAVPYNMRV, AQFAPSASAFFGMSRI, EIVDTVSALVYDNKL, SSGDATTAYANSVFNICQAVTANVNALL, HVISTSHKLVLSVNPYV, MLSDTLKNLSDRVVFVLWAHGFEL, TANPKTPKYKFVRIQPGQTF, ASIKNFKSVLYYQNNVFM, FVNEFYAYLRKHFSMM, RVWTLMNVLTLVYKV, FAYANRNRFLYIIKL 및 LVKPSFYVYSRVKN로 이루어진 목록으로부터 선택된 T 세포 에피토프를 포함하고, 여기서 항원성 단위는 서열 번호: 255의 아미노산 서열 243 내지 465의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성 또는 예를 들면, 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 추가로 포함하는, 백신.
53. 구현예 B34에 따른 백신으로서, 여기서 항원성 단위가 RSFIEDLLFNKVTLA, MTYRRLISMMGFKMNYQVNGYPNMF, LMIERFVSLAIDAYP, RAMPNMLRIMASLVL, MVYMPASWVMRIMTW, FLNRFTTTLNDFNLVAM, SSVELKHFFFAQDGNAAI, HFAIGLALYYPSARIVYTACSHAAV, YFIKGLNNLNRGMVL, YLNTLTLAVPYNMRV, AQFAPSASAFFGMSRI, EIVDTVSALVYDNKL, SSGDATTAYANSVFNICQAVTANVNALL, HVISTSHKLVLSVNPYV, MLSDTLKNLSDRVVFVLWAHGFEL, TANPKTPKYKFVRIQPGQTF, ASIKNFKSVLYYQNNVFM, FVNEFYAYLRKHFSMM, RVWTLMNVLTLVYKV, FAYANRNRFLYIIKL 및 LVKPSFYVYSRVKN으로 이루어진 목록으로부터 선택된 T 세포 에피토프를 포함하고, 여기서 항원성 단위는 서열 번호: 246의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성 또는 예를 들면, 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 추가로 포함하는, 백신.
54. 구현예 B34에 따른 백신으로서, 여기서 항원성 단위가 RSFIEDLLFNKVTLA, MTYRRLISMMGFKMNYQVNGYPNMF, LMIERFVSLAIDAYP, RAMPNMLRIMASLVL, MVYMPASWVMRIMTW, FLNRFTTTLNDFNLVAM, SSVELKHFFFAQDGNAAI, HFAIGLALYYPSARIVYTACSHAAV, YFIKGLNNLNRGMVL, YLNTLTLAVPYNMRV, AQFAPSASAFFGMSRI, EIVDTVSALVYDNKL, SSGDATTAYANSVFNICQAVTANVNALL, HVISTSHKLVLSVNPYV, MLSDTLKNLSDRVVFVLWAHGFEL, TANPKTPKYKFVRIQPGQTF, ASIKNFKSVLYYQNNVFM, FVNEFYAYLRKHFSMM, RVWTLMNVLTLVYKV, FAYANRNRFLYIIKL 및 LVKPSFYVYSRVKN로 이루어진 목록으로부터 선택된 T 세포 에피토프를 포함하고, 여기서 항원성 단위는 서열 번호: 246의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성 또는 예를 들면, 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 추가로 포함하는, 백신.
55. 구현예 B34에 따른 백신으로서, 여기서 항원성 단위가 RAMPNMLRIMASLVL, HVISTSHKLVLSVNPYV 및 LVKPSFYVYSRVKNL로 이루어진 목록으로부터 선택된 하나 이상의 T 세포 에피토프를 포함하고, 여기서 항원성 단위는 서열 번호: 255의 아미노산 서열 243 내지 465에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성 또는 예를 들면, 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 추가로 포함하는, 백신.
56. 구현예 B34에 따른 백신으로서, 여기서 항원성 단위가 RAMPNMLRIMASLVL, HVISTSHKLVLSVNPYV 및 LVKPSFYVYSRVKNL로 이루어진 목록으로부터 선택된 하나 이상의 T 세포 에피토프를 포함하고 여기서 항원성 단위는 서열 번호: 246의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%이 서열 동일성 또는 예를 들면, 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 추가로 포함하는, 백신.
57. 선행 구현예 중 어느 하나의 백신으로서, 여기서 항원성 단위가 3500개 이하의 아미노산, 예를 들면, 21 내지 3500개의 아미노산, 바람직하게는 약 30개의 아미노산 내지 약 2000개의 아미노산, 예를 들면, 약 50 내지 약 1500개의 아미노산, 보다 바람직하게는 약 100 내지 약 1500개의 아미노산, 예를 들면, 약 100 내지 약 1000개의 아미노산 또는 약 100 내지 약 500개의 아미노산 또는 약 100 내지 약 300개의 아미노산을 포함하는, 백신.
58. 선행 구현예 중 어느 하나의 백신으로서, 여기서 항원성 단위가 하나 이상의 링커, 바람직하게는 하나 이상의 비-면역원성 및/또는 유연성 링커를 포함하는, 백신.
59. 구현예 B58에 따른 백신으로서, 여기서 항원성 단위가 비-면역원성 및/또는 유연성 링커, 바람직하게는 4 내지 20개의 아미노산, 예컨대, 5 내지 20개의 아미노산 또는 5 내지 15개의 아미노산 또는 8 내지 20개의 아미노산 또는 8 내지 15개의 아미노산, 10 내지 15개의 아미노산 또는 8 내지 12개의 아미노산으로 이루어진 링커, 보다 바람직하게는 적어도 하나의 루이신 잔기를 임의로 포함하는 세린 및/또는 글리신이 풍부한 링커, GSAT 링커 및 SEG 링커로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링커에 의해 분리된 다수의 T 세포 에피토프를 포함하는, 백신.
60. 구현예 B58에 따른 백신으로서, 여기서 항원성 단위가 적어도 하나의 T 세포 에피토프 및 베타코로나바이러스의 전체 길이의 단백질, 또는 이의 일부분을 포함하고, 적어도 하나의 T 세포 에피토프 및 베타코로나바이러스의 전체-길이의 단백질 또는 이의 부분이 비-면역원성 및/또는 유연성 링커, 바람직하게는 10 내지 60개의 아미노산, 예컨대, 11 내지 50개의 아미노산 또는 20 내지 50개의 아미노산 또는 25 내지 45개의 아미노산 또는 12 내지 45개의 아미노산 또는 13 내지 40개의 아미노산 또는 30 내지 40개의 아미노산으로 이루어진 링커, 보다 바람직하게는 적어도 하나의 루이신 잔기를 임의로 포함하는 세린 및/또는 글리신이 풍부한 링커, TQKSLSLSPGKGLGGL, SLSLSPGKGLGGL, GSAT 링커, 예를 들면, GGSAGGSGSGSSGGSSGASGTGTAGGTGSGSGTGSG 및 SEG 링커, 예를 들면, GGSGGGSEGGGSEGGGSEGGGSEGGGSEGGGSGGGS로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링커에 의해 분리된, 백신.
61. 선행 구현예 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 항원성 단위가 10, 20, 30, 40 또는 50개의 에피토프, 바람직하게는 T 세포 에피토프를 포함하는, 백신.
62. 선행 구현예 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 상기 표적화 단위가 항원 제시 세포(APC) 상의 표면 분자 또는 수용체에 대해 특이성, 바람직하게는 CD14, CD40, 톨-유사 수용체, CCR1, CCR3, CCR5, MHC 부류 I 단백질 또는 MHC 부류 II 단백질에 대해 특이성을 지닌 항체 결합 영역을 포함하는, 백신.
63. 선행 구현예 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 표적화 단위가 CCR1, CCR3 및 CCR5로부터 선택된 케모킨 수용체에 대한 친화성을 갖는, 백신.
64. 구현예 B62 내지 B63 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 상기 표적화 단위가 MHC 부류 II 단백질, 바람직하게는 항-HLA-DP, 항-HLA-DR 및 항-팬 HLA 부류 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 MHC 부류 II 단백질에 대해 친화성을 갖는, 백신.
65. 선행 구현예 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 표적화 단위가 항-팬 HLA 부류 II 및 MIP-1α로부터 선택되고 바람직하게는 항-팬 HLA 부류 II 및 사람 MIP-1α로부터 선택된, 백신.
66. 구현예 B65에 따른 백신으로서, 여기서 표적화 단위가 MIP-1α, 바람직하게는 사람 MIP-1α인, 백신.
67. 구현예 B66에 따른 백신으로서, 여기서 표적화 단위가 서열 번호; 233의 아미노산 서열 24 내지 93에 대해 적어도 85%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 86% 또는 적어도 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 백신.
68. 구현예 B65에 따른 백신으로서, 여기서 표적화 단위가 항-팬 HLA 부류 II인, 백신.
69. 구현예 B68에 따른 백신으로서, 여기서 표적화 단위가 서열 번호: 321의 아미노산 서열 20 내지 260에 대해 적어도 85%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 86% 또는 적어도 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 백신.
70. 선행 구현예 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 이량체화 단위가 힌지 영역을 포함하는, 백신.
71. 구현예 B70에 따른 백신으로서, 여기서 힌지 영역이 하나 이상의 공유결합성 결합을 형성하는 능력을 갖는, 백신.
72. 구현예 B70 내지 B71 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 힌지 영역이 Ig 유래되는, 백신.
73. 구현예 B70 내지 B72 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 이량체화 단위가 이량체화를 촉진하는 다른 도메인을 추가로 포함하는, 백신.
74. 구현예 B73에 따른 백신으로서, 여기서 다른 도메인이 면역글로불린도메인, 바람직하게는 면역글로불린 불변 도메인인, 백신.
75. 구현예 B73 및 B74 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 다른 도메인이 IgG, 바람직하게는 IgG3으로부터 유래된 카복시말단 C 도메인인, 백신.
76. 구현예 B70 및 B75 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 이량체화 단위가 이량체화 단위 링커를 추가로 포함하는, 백신.
77. 구현예 B76에 따른 백신으로서, 여기서 이량체화 단위 링커가 힌지 영역 및 이량체화를 촉진하는 다른 도메인과 연결되어 있는, 백신.
78. 구현예 B70 및 B77 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 이량체화 단위가 힌지 엑손 h1 및 힌지 엑손 h4, 이량체화 단위 링커 및 사람 IgG3의 CH3 도메인을 포함하는, 백신.
79. 구현예 B78에 따른 백신으로서, 여기서 이량체화 단위가 서열 번호: 233의 아미노산 서열 94 내지 237에 대해 적어도 85%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 86% 또는 적어도 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 백신.
80. 선행 구현예 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 백신이 폴리뉴클레오타이드 (i)를 포함하는, 백신.
81. 구현예 B80에 따른 백신으로서, 여기서 폴리뉴클레오타이드가 RNA 또는 DNA, 바람직하게는 DNA인, 백신.
82. 구현예 B80 내지 B81 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 폴리뉴클레오타이드가 신호 펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 추가로 포함하는, 백신.
83. 구현예 B82에 따른 백신으로서, 여기서 신호 펩타이드가 Ig VH 신호 펩타이드, 사람 TPA 신호 펩타이드 또는 사람 MIP1-α 신호 펩타이드인, 백신.
84. 구현예 B83에 따른 백신으로서, 여기서 신호 펩타이드가 서열 번호: 233의 아미노산 서열 1 내지 23에 대해 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 86%, 예를 들면, 적어도 87%, 예를 들면, 적어도 88%, 예를 들면, 적어도 89%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98%, 예를 들면, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 백신.
85. 구현예 B84에 따른 백신으로서, 여기서 표적화 단위가 사람 MIP-1α인, 백신.
86. 구현예 B83에 따른 백신으로서, 여기서 신호 펩타이드가 서열 번호: 321의 아미노산 서열 1 내지 19에 대해 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 86%, 예를 들면, 적어도 87%, 예를 들면, 적어도 88%, 예를 들면, 적어도 89%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98%, 예를 들면, 적어도 99% 또는 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 백신.
87. 구현예 B86에 따른 백신으로서, 여기서 표적화 단위가 항-팬 HLA 부류 II인, 백신.
88. 선행 구현예 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 백신이 폴리펩타이드 또는 이량체성 단백질 및 상기 표적화 단위를 포함하고, 상기 펩타이드 또는 이량체성 단백질 내 이량체화 단위 및 항원성 단위가 N-말단 내지 C-말단의 순서로 표적화 단위, 이량체화 단위 및 항원성 단위로 존재하는, 백신.
89. 선행 구현예 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 상기 베타코로나바이러스가 SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2, HCoV-OC43 및 HCoV-HKU1로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 SARS-CoV 및 SARS-CoV로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인, 백신.
90. 구현예 B89에 따른 백신으로서, 여기서 상기 베타코로나바이러스가 SARS-CoV-2인, 백신.
91. 선행 구현예 중 어느 하나에 따른 백신으로서, 여기서 약제학적으로 허용되는 담체가 염수, 완충된 염수, PBS, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 에탄올, 멸균 등장성 수성 완충제, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 백신.
92. 구현예 B1 내지 B90 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드.
93. 구현예 B92에 따른 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터.
94. 구현예 B1 내지 B90 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드를 포함하거나 구현예 B93에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포.
95. 구현예 B92에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 폴리펩타이드.
96. 구현예 B95에 정의된 바와 같은 2개의 폴리펩타이드로 이루어진 이량체성 단백질.
97. 구현예 B96에 따른 이량체성 단백질로서, 여기서 이량체성 단백질이 단독이량체성 단백질인, 이량체성 단백질.
98. 의약으로서 사용하기 위한 구현예 B92에 따른 폴리뉴클레오타이드 또는 구현예 B95에 따른 폴리펩타이드 또는 구현예 B96 또는 B97 중 어느 하나에 따른 이량체성 단백질.
99. 베타코로나바이러스에 의한 감염의 치료에 사용하거나 베타코로나바이러스 감염의 예방에 사용하기 위한 구현예 B92에 따른 폴리뉴클레오타이드 또는 구현예 B95에 따른 폴리펩타이드 또는 구현예 B96 또는 B97 중 어느 하나에 따른 이량체성 단백질.
100. SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2, HCoV-OC43 또는 HCoV-HKU1, 바람직하게는 SARS-CoV 또는 SARS-CoV, 보다 바람직하게는 SARS-CoV-2에 의한 감염의 치료시 사용하거나, 이의 예방시 사용하기 위한, 구현예 B92에 따른 폴리뉴클레오타이드 또는 구현예 B95에 따른 폴리펩타이드 또는 구현예 B96 또는 B97 중 어느 하나에 따른 이량체성 단백질.
101. 선행 구현예 B1 내지 B79 및 B88 내지 B91A 중 어느 하나에 따른 백신의 제조 방법으로서, 여기서 백신이 폴리펩타이드 또는 이량체성 단백질을 포함하고, 여기서 상기 방법이:
a) 세포를 구현예 B1 내지 B90 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드로 형질감염시키는 단계;
b) 세포를 배양하는 단계;
c) 세포로부터 발현된 이량체성 단백질 또는 폴리펩타이드를 수집 및 정제하는 단계; 및
d) 단계 c)에서 수득된 이량체성 단백질 또는 폴리펩타이드를 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
102. 구현예 B1 내지 B87 및 B89 내지 B91 중 어느 하나에 따른 백신의 제조 방법으로서, 여기서 백신은 폴리뉴클레오타이드를 포함하고, 방법은:
a) 폴리뉴클레오타이드를 제조하는 단계;
b) 임의로 폴리뉴클레오타이드를 발현 벡터 내로 클로닝하는 단계; 및
c) 단계 a)로부터 수득된 폴리뉴클레오타이드 또는 단계 b)로부터 수득된 벡터를 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
103. 베타코로나바이러스 감염을 앓고 있거나 이의 예방이 필요한 대상체를 치료하기 위한 방법으로서, 이러한 방법이 대상체에게 구현예 B1 내지 B91 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 백신을 투여하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
104. 베타코로나바이러스에 의한 감염의 치료시 사용하거나 베터코로나바이러스 감염의 예방시 사용하기 위한 구현예 B1 내지 B91 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 백신.
SEQUENCE LISTING
<110> Vaccibody AS
<120> Betacoronavirus prophylaxis and therapy
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<160> 868
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Phe Ala Tyr Ala Asn Arg Asn Arg Phe Leu Tyr Ile Ile Lys Leu
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<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 37
Phe Leu Tyr Glu Asn Ala Phe Leu Pro Phe Ala Met Gly Ile Ile
1 5 10 15
<210> 38
<211> 20
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(20)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 38
Thr Ala Asn Pro Lys Thr Pro Lys Tyr Lys Phe Val Arg Ile Gln Pro
1 5 10 15
Gly Gln Thr Phe
20
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<211> 16
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(16)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 39
Ala Gln Phe Ala Pro Ser Ala Ser Ala Phe Phe Gly Met Ser Arg Ile
1 5 10 15
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<211> 16
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(16)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 40
Phe Val Asn Glu Phe Tyr Ala Tyr Leu Arg Lys His Phe Ser Met Met
1 5 10 15
<210> 41
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 41
Asn Tyr Met Pro Tyr Phe Phe Thr Leu Leu Leu Gln Leu Cys Thr
1 5 10 15
<210> 42
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 42
Arg Val Trp Thr Leu Met Asn Val Leu Thr Leu Val Tyr Lys Val
1 5 10 15
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<211> 21
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(21)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 43
Ser Leu Ile Tyr Ser Thr Ala Ala Leu Gly Val Leu Met Ser Asn Leu
1 5 10 15
Gly Met Pro Ser Tyr
20
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<211> 22
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(22)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 44
Leu Val Ala Thr Ala Glu Ala Glu Leu Ala Lys Asn Val Ser Leu Asp
1 5 10 15
Asn Val Leu Ser Thr Phe
20
<210> 45
<211> 16
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(16)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 45
Thr Leu Lys Gly Val Glu Ala Val Met Tyr Met Gly Thr Leu Ser Tyr
1 5 10 15
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<211> 16
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(16)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 46
Glu Ala Phe Glu Lys Met Val Ser Leu Leu Ser Val Leu Leu Ser Met
1 5 10 15
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<211> 20
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(20)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 47
Arg Ser Leu Lys Val Pro Ala Thr Val Ser Val Ser Ser Pro Asp Ala
1 5 10 15
Val Thr Ala Tyr
20
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<211> 19
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 48
Thr Val Tyr Ser His Leu Leu Leu Val Ala Ala Gly Leu Glu Ala Pro
1 5 10 15
Phe Leu Tyr
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<211> 21
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(21)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 49
Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn Val Thr Trp Phe
1 5 10 15
His Ala Ile His Val
20
<210> 50
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
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Met Val Tyr Met Pro Ala Ser Trp Val Met Arg Ile Met Thr Trp
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
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Arg Thr Ala Pro His Gly His Val Met Val Glu Leu Val Ala Glu Leu
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(17)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 52
Gly Ala Leu Asp Ile Ser Ala Ser Ile Val Ala Gly Gly Ile Val Ala
1 5 10 15
Ile
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<211> 17
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(17)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 53
His Val Ile Ser Thr Ser His Lys Leu Val Leu Ser Val Asn Pro Tyr
1 5 10 15
Val
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<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 54
Ala Val Phe Gln Ser Ala Ser Lys Ile Ile Thr Leu Lys Lys Arg
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<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(17)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 55
Phe Leu Asn Arg Phe Thr Thr Thr Leu Asn Asp Phe Asn Leu Val Ala
1 5 10 15
Met
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<211> 15
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<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 56
His Ser Tyr Phe Thr Ser Asp Tyr Tyr Gln Leu Tyr Ser Thr Gln
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 57
Arg Ala Met Pro Asn Met Leu Arg Ile Met Ala Ser Leu Val Leu
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 58
Val Ala Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 59
Glu Ile Val Asp Thr Val Ser Ala Leu Val Tyr Asp Asn Lys Leu
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(19)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 60
Phe Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His
1 5 10 15
Thr Pro Ile
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<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 61
Lys Val Thr Ser Ala Met Gln Thr Met Leu Phe Thr Met Leu Arg
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<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 62
Tyr Leu Asn Thr Leu Thr Leu Ala Val Pro Tyr Asn Met Arg Val
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<211> 19
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(19)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 63
Thr Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr
1 5 10 15
Asn Val Val
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<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(18)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 64
Ser Ser Val Glu Leu Lys His Phe Phe Phe Ala Gln Asp Gly Asn Ala
1 5 10 15
Ala Ile
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<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 65
Ser Phe Ser Ala Ser Thr Ser Ala Phe Val Glu Thr Val Lys Gly
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<211> 15
<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 66
Tyr Leu Ala Thr Ala Leu Leu Thr Leu Gln Gln Ile Glu Leu Lys
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<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 67
Arg Ser Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala
1 5 10 15
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<211> 17
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(17)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 68
Ser Ile Leu Ser Pro Leu Tyr Ala Phe Ala Ser Glu Ala Ala Arg Val
1 5 10 15
Val
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<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 69
Val Met Phe Thr Pro Leu Val Pro Phe Trp Ile Thr Ile Ala Tyr
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 70
Leu Leu Leu Asp Asp Phe Val Glu Ile Ile Lys Ser Gln Asp Leu
1 5 10 15
<210> 71
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 71
Ser Leu Leu Met Pro Ile Leu Thr Leu Thr Arg Ala Leu Thr Ala
1 5 10 15
<210> 72
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 72
Tyr Phe Ile Ala Ser Phe Arg Leu Phe Ala Arg Thr Arg Ser Met
1 5 10 15
<210> 73
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 73
Tyr Ser Leu Phe Asp Met Ser Lys Phe Pro Leu Lys Leu Arg Gly
1 5 10 15
<210> 74
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 74
Lys Ala Tyr Lys Ile Glu Glu Leu Phe Tyr Ser Tyr Ala Thr His
1 5 10 15
<210> 75
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 75
Leu Val Lys Pro Ser Phe Tyr Val Tyr Ser Arg Val Lys Asn Leu
1 5 10 15
<210> 76
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 76
Thr Thr Phe Thr Tyr Ala Ser Ala Leu Trp Glu Ile Gln Gln Val
1 5 10 15
<210> 77
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 77
Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly
1 5 10 15
<210> 78
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 78
Leu Met Ile Glu Arg Phe Val Ser Leu Ala Ile Asp Ala Tyr Pro
1 5 10 15
<210> 79
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 79
His Ser Ile Gly Phe Asp Tyr Val Tyr Asn Pro Phe Met Ile Asp
1 5 10 15
<210> 80
<211> 16
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(16)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 80
Arg Thr Ile Leu Gly Ser Ala Leu Leu Glu Asp Glu Phe Thr Pro Phe
1 5 10 15
<210> 81
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 81
Val Val Tyr Arg Gly Thr Thr Thr Tyr Lys Leu Asn Val Gly Asp
1 5 10 15
<210> 82
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 82
Gln Ile Asn Asp Met Ile Leu Ser Leu Leu Ser Lys Gly Arg Leu
1 5 10 15
<210> 83
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 83
Thr Gly Val Glu His Val Thr Phe Phe Ile Tyr Asn Lys Ile Val
1 5 10 15
<210> 84
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 84
Val Thr Leu Ala Ile Leu Thr Ala Leu Arg Leu Cys Ala Tyr Cys
1 5 10 15
<210> 85
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 85
Tyr Thr Val Glu Leu Gly Thr Glu Val Asn Glu Phe Ala Cys Val
1 5 10 15
<210> 86
<211> 18
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(18)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 86
Arg Thr Ile Lys Gly Thr His His Trp Leu Leu Leu Thr Ile Leu Thr
1 5 10 15
Ser Leu
<210> 87
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 87
Tyr Phe Ile Lys Gly Leu Asn Asn Leu Asn Arg Gly Met Val Leu
1 5 10 15
<210> 88
<211> 25
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(25)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 88
Val Thr Asp Val Thr Gln Leu Tyr Leu Gly Gly Met Ser Tyr Tyr Cys
1 5 10 15
Lys Ser His Lys Pro Pro Ile Ser Phe
20 25
<210> 89
<211> 16
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(16)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 89
Ser Gln Ala Trp Gln Pro Gly Val Ala Met Pro Asn Leu Tyr Lys Met
1 5 10 15
<210> 90
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 90
Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val
1 5 10 15
<210> 91
<211> 17
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(17)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 91
Tyr Val Tyr Ile Gly Asp Pro Ala Gln Leu Pro Ala Pro Arg Thr Leu
1 5 10 15
Leu
<210> 92
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 92
Tyr Thr Met Ala Asp Leu Val Tyr Ala Leu Arg His Phe Asp Glu
1 5 10 15
<210> 93
<211> 19
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(19)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 93
Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val
1 5 10 15
Val Val Leu
<210> 94
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 94
Phe Val Asp Gly Val Pro Phe Val Val Ser Thr Gly Tyr His Phe
1 5 10 15
<210> 95
<211> 19
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(19)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 95
Lys Gly Val Ala Pro Gly Thr Ala Val Leu Arg Gln Trp Leu Pro Thr
1 5 10 15
Gly Thr Leu
<210> 96
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 96
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<211> 17
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 97
Ile Ser Met Asp Asn Ser Pro Asn Leu Ala Trp Pro Leu Ile Val Thr
1 5 10 15
Ala
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<211> 17
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(17)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 98
Tyr Tyr His Thr Thr Asp Pro Ser Phe Leu Gly Arg Tyr Met Ser Ala
1 5 10 15
Leu
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<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(16)
<223> betacoronavirus epitope
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Val Val Ala Asp Ala Val Ile Lys Thr Leu Gln Pro Val Ser Glu Leu
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<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 100
Arg Phe Asp Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe
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<211> 16
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(16)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 101
Thr Thr Ala Ala Lys Leu Met Val Val Ile Pro Asp Tyr Asn Thr Tyr
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 102
Leu Gln Lys Ala Ala Ile Thr Ile Leu Asp Gly Ile Ser Gln Tyr
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 103
Ala Thr Ile Pro Ile Gln Ala Ser Leu Pro Phe Gly Trp Leu Ile
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 104
Lys Gln Gly Asp Asp Tyr Val Tyr Leu Pro Tyr Pro Asp Pro Ser Arg
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Ile
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<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 105
Ser Thr Val Phe Pro Pro Thr Ser Phe Gly Pro Leu Val Arg Lys
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<223> betacoronavirus epitope
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 108
Val Leu Val Pro His Val Gly Glu Ile Pro Val Ala Tyr Arg Lys
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
<222> (1)..(16)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 109
Leu Gln Thr Pro Phe Glu Ile Lys Leu Ala Lys Lys Phe Asp Thr Phe
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
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Asn Val Ile Pro Thr Ile Thr Gln Met Asn Leu Lys Tyr Ala Ile
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<212> PRT
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<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
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Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 112
Ala Thr Leu Pro Lys Gly Ile Met Met Asn Val Ala Lys Tyr Thr
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 113
Lys Met Ala Asp Gln Ala Met Thr Gln Met Tyr Lys Gln Ala Arg
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<212> PRT
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<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 114
Ser Val Gly Pro Lys Gln Ala Ser Leu Asn Gly Val Thr Leu Ile
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<223> betacoronavirus epitope
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Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn
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20
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<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
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Phe Ile Ala Gly Leu Ile Ala Ile Val Met Val Thr Ile Met Leu
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<223> betacoronavirus epitope
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<223> betacoronavirus epitope
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Leu Thr Tyr Thr Gly Ala Ile Lys Leu Asp Asp Lys Asp Pro Asn Phe
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 118
Tyr Val Leu Pro Asn Asp Asp Thr Leu Arg Val Glu Ala Phe Glu
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 119
Ala Met Asp Glu Phe Ile Glu Arg Tyr Lys Leu Glu Gly Tyr Ala
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 120
Asn Met Met Val Thr Asn Asn Thr Phe Thr Leu Lys Gly Gly Ala
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 121
Val Met Pro Leu Ser Ala Pro Thr Leu Val Pro Gln Glu His Tyr
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 122
Lys Leu Phe Asp Arg Tyr Phe Lys Tyr Trp Asp Gln Thr Tyr His
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 123
Tyr Leu Asn Ser Thr Asn Val Thr Ile Ala Thr Tyr Cys Thr Gly
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<212> PRT
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<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 124
Tyr Ser Asp Val Glu Asn Pro His Leu Met Gly Trp Asp Tyr Pro
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 125
Arg Leu Tyr Tyr Asp Ser Met Ser Tyr Glu Asp Gln Asp Ala Leu
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<223> betacoronavirus epitope
<220>
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 126
Ser Ala Leu Glu Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 127
Tyr Val Asp Asn Ser Ser Leu Thr Ile Lys Lys Pro Asn Glu Leu
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<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 128
Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu
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<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 129
Met Phe Leu Ala Arg Gly Ile Val Phe Met Cys Val Glu Tyr Cys
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 130
Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
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Tyr Thr Asn Ser Phe Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
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Tyr Thr Val Glu Glu Ala Lys Thr Val Leu Lys Lys Cys Lys Ser
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 133
Ala Met Tyr Thr Pro His Thr Val Leu Gln Ala Val Gly Ala Cys
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 134
Lys Val Asp Gly Val Val Gln Gln Leu Pro Glu Thr Tyr Phe Thr
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 135
Thr Val Val Ile Gly Thr Ser Lys Phe Tyr Gly Gly Trp His Asn Met
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(16)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 136
Tyr Ala Lys Pro Phe Leu Asn Lys Val Val Ser Thr Thr Thr Asn Ile
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<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 137
Arg Ile Phe Thr Ile Gly Thr Val Thr Leu Lys Gln Gly Glu Ile
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(17)
<223> betacoronavirus epitope
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His Thr Ile Asp Gly Ser Ser Gly Val Val Asn Pro Val Met Glu Pro
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Ile
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
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Thr Val Tyr Glu Lys Leu Lys Pro Val Leu Asp Trp Leu Glu Glu
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<223> betacoronavirus epitope
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Phe Leu Thr Glu Asn Leu Leu Leu Tyr Ile Asp Ile Asn Gly Asn
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 141
Ser Leu Tyr Val Asn Lys His Ala Phe His Thr Pro Ala Phe Asp
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 142
Lys Ala Pro Lys Glu Ile Ile Phe Leu Glu Gly Glu Thr Leu Pro
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 143
Val Leu Ser Glu Ala Arg Gln His Leu Lys Asp Gly Thr Cys Gly Leu
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 144
Arg Phe Lys Glu Ser Pro Phe Glu Leu Glu Asp Phe Ile Pro Met
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 145
Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val
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<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 146
Ser Gln Leu Gly Gly Leu His Leu Leu Ile Gly Leu Ala Lys Arg
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<211> 15
<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
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<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 147
Ala Val Ala Ser Lys Ile Leu Gly Leu Pro Thr Gln Thr Val Asp
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 148
Phe Gly Ala Asp Pro Ile His Ser Leu Arg Val Cys Val Asp Thr
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<223> betacoronavirus epitope
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 149
Phe Val Phe Pro Leu Asn Ser Ile Ile Lys Thr Ile Gln Pro Arg
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<211> 15
<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 150
Phe Val Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 151
Ser Gly Phe Ala Ala Tyr Ser Arg Tyr Arg Ile Gly Asn Tyr Lys
1 5 10 15
<210> 152
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 152
Phe Val Ser Asp Ala Asp Ser Thr Leu Ile Gly Asp Cys Ala Thr
1 5 10 15
<210> 153
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 153
Leu Gln Ala Glu Asn Val Thr Gly Leu Phe Lys Asp Cys Ser Lys
1 5 10 15
<210> 154
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 154
Val Ala Thr Ser Arg Thr Leu Ser Tyr Tyr Lys Leu Gly Ala Ser
1 5 10 15
<210> 155
<211> 17
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(17)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 155
Tyr Leu Lys Ser Pro Asn Phe Ser Lys Leu Ile Asn Ile Ile Ile Trp
1 5 10 15
Phe
<210> 156
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<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
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Phe Val Val Glu Val Val Asp Lys Tyr Phe Asp Cys Tyr Asp Gly
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<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 157
Ile Leu Lys Pro Ala Asn Asn Ser Leu Lys Ile Thr Glu Glu Val
1 5 10 15
<210> 158
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<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 158
Leu Gln Leu Pro Gln Gly Thr Thr Leu Pro Lys Gly Phe Tyr Ala
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 159
Leu Leu Tyr Asp Ala Asn Tyr Phe Leu Cys Trp His Thr Asn Cys
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<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 160
Ser Val Val Ser Lys Val Val Lys Val Thr Ile Asp Tyr Thr Glu
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<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 161
Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn Ser
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
<222> (1)..(16)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 162
Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu
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<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
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Leu Leu Ala Asp Lys Phe Pro Val Leu His Asp Ile Gly Asn Pro
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<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
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Lys Val Gln Ile Gly Glu Tyr Thr Phe Glu Lys Gly Asp Tyr Gly
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<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
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Leu Ala Leu Ser Lys Gly Val His Phe Val Cys Asn Leu Leu Leu
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<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
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Met Leu Asn Pro Asn Tyr Glu Asp Leu Leu Ile Arg Lys Ser Asn
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<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
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Ala Val Ala Asn Gly Asp Ser Glu Val Val Leu Lys Lys Leu Lys
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<223> betacoronavirus epitope
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<223> betacoronavirus epitope
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Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp
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<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
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Ser Ala Lys Ser Ala Ser Val Tyr Tyr Ser Gln Leu Met Cys Gln
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<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
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Ser Thr Asp Val Val Tyr Arg Ala Phe Asp Ile Tyr Asn Asp Lys
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<223> betacoronavirus epitope
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<223> betacoronavirus epitope
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Val Phe Ala Gln Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys
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<223> betacoronavirus epitope
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<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
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Val Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu
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<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
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Phe Leu Arg Asp Gly Trp Glu Ile Val Lys Phe Ile Ser Thr Cys
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<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 174
Gly Leu Asn Asp Asn Leu Leu Glu Ile Leu Gln Lys Glu Lys Val
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<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 175
Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly
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<223> betacoronavirus epitope
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<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 176
Leu Leu Leu Asp Arg Leu Asn Gln Leu Glu Ser Lys Met Ser Gly
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 177
Val Val Asn Val Val Thr Thr Lys Ile Ala Leu Lys Gly Gly Lys
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 178
Tyr Val Arg Asn Leu Gln His Arg Leu Tyr Glu Cys Leu Tyr Arg
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<212> PRT
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<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 179
Cys Thr Asp Asp Asn Ala Leu Ala Tyr Tyr Asn Thr Thr Lys Gly
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<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 180
Arg Val Val Phe Asn Gly Val Ser Phe Ser Thr Phe Glu Glu Ala
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
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Thr Gln Ala Pro Thr His Leu Ser Val Asp Thr Lys Phe Lys Thr
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 182
Val Val Asn Ala Ala Asn Val Tyr Leu Lys His Gly Gly Gly Val
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<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 183
Tyr Ala Phe Glu His Ile Val Tyr Gly Asp Phe Ser His Ser Gln
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 184
Tyr Tyr Arg Tyr Asn Leu Pro Thr Met Cys Asp Ile Arg Gln Leu
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<212> PRT
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<223> betacoronavirus epitope
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<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 185
Tyr Ile Val Asp Ser Val Thr Val Lys Asn Gly Ser Ile His Leu
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 186
His Val Gln Leu Ser Leu Pro Val Leu Gln Val Arg Asp Val Leu
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 187
Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe Gly Gly Val Ser Val Ile
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<211> 15
<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 188
Met Val Met Cys Gly Gly Ser Leu Tyr Val Lys Pro Gly Gly Thr
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 189
Arg Ile Thr Gly Leu Tyr Pro Thr Leu Asn Ile Ser Asp Glu Phe
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 190
Tyr Leu Pro Gln Asn Ala Val Val Lys Ile Tyr Cys Pro Ala Cys
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 191
Arg Ile Ile Pro Ala Arg Ala Arg Val Glu Cys Phe Asp Lys Phe
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 192
Ala Ser Phe Asp Asn Phe Lys Phe Val Cys Asp Asn Ile Lys Phe
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<211> 15
<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 193
Thr Ile Lys Pro Val Thr Tyr Lys Leu Asp Gly Val Val Cys Thr
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 194
Val Ala Arg Asp Leu Ser Leu Gln Phe Lys Arg Pro Ile Asn Pro
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 195
Tyr Leu Ala Ser Gly Gly Gln Pro Ile Thr Asn Cys Val Lys Met
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<211> 15
<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 196
Phe Ser Asn Ser Gly Ser Asp Val Leu Tyr Gln Pro Pro Gln Thr
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<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 197
Lys Ala Tyr Asn Val Thr Gln Ala Phe Gly Arg Arg Gly Pro Glu
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 198
Asn Thr Ala Ser Trp Phe Thr Ala Leu Thr Gln His Gly Lys Glu
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
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Arg Val Asp Gly Gln Val Asp Leu Phe Arg Asn Ala Arg Asn Gly
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<223> betacoronavirus epitope
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Ser Ala Phe Tyr Ile Leu Pro Ser Ile Ile Ser Asn Glu Lys Gln
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<223> betacoronavirus epitope
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<223> betacoronavirus epitope
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Ser Leu Pro Ile Asn Val Ile Val Phe Asp Gly Lys Ser Lys Cys
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<223> betacoronavirus epitope
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<223> betacoronavirus epitope
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Tyr Ile Thr Gly Gly Val Val Gln Leu Thr Ser Gln Trp Leu Thr
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<223> betacoronavirus epitope
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<223> betacoronavirus epitope
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Tyr Val Met His Ala Asn Tyr Ile Phe Trp Arg Asn Thr Asn Pro
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<212> PRT
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<223> betacoronavirus epitope
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<223> betacoronavirus epitope
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Ala Asn Asp Pro Val Gly Phe Thr Leu Lys Asn Thr Val Cys Thr
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 205
Leu Gln Ala Gly Asn Ala Thr Glu Val Pro Ala Asn Ser Thr Val
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<211> 15
<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 206
His Leu Arg Ile Ala Gly His His Leu Gly Arg Cys Asp Ile Lys
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<223> betacoronavirus epitope
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 207
His Ser Leu Ser His Phe Val Asn Leu Asp Asn Leu Arg Ala Asn
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 208
Ile Thr His Asp Val Ser Ser Ala Ile Asn Arg Pro Gln Ile Gly
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<212> PRT
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<223> betacoronavirus epitope
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 209
Lys Ser Phe Asp Leu Gly Asp Glu Leu Gly Thr Asp Pro Tyr Glu
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<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 210
Leu Ala Thr His Gly Leu Ala Ala Val Asn Ser Val Pro Trp Asp
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<211> 15
<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<223> betacoronavirus epitope
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Lys Thr Ile Gly Pro Asp Met Phe Leu Gly Thr Cys Arg Arg Cys
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<211> 15
<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 212
Leu Ala Leu Gly Gly Ser Val Ala Ile Lys Ile Thr Glu His Ser
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<211> 15
<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
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Lys Arg Val Asp Trp Thr Ile Glu Tyr Pro Ile Ile Gly Asp Glu
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<211> 15
<212> PRT
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
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Lys Ser Asp Gly Thr Gly Thr Ile Tyr Thr Glu Leu Glu Pro Pro
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<212> PRT
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<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 215
Tyr Val Phe Cys Thr Val Asn Ala Leu Pro Glu Thr Thr Ala Asp
1 5 10 15
<210> 216
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 216
Leu Thr Tyr Asn Lys Val Glu Asn Met Thr Pro Arg Asp Leu Gly
1 5 10 15
<210> 217
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 217
Leu Val Gln Ala Gly Asn Val Gln Leu Arg Val Ile Gly His Ser
1 5 10 15
<210> 218
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 218
Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg
1 5 10 15
<210> 219
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 219
Tyr Phe Val Val Lys Arg His Thr Phe Ser Asn Tyr Gln His Glu
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 220
Phe Val Leu Ala Ala Val Tyr Arg Ile Asn Trp Ile Thr Gly Gly
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<210> 221
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 221
Tyr Val Asp Thr Pro Asn Asn Thr Asp Phe Ser Arg Val Ser Ala
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 222
Ile Phe Phe Ile Thr Gly Asn Thr Leu Gln Cys Ile Met Leu Val
1 5 10 15
<210> 223
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 223
Asn Val Asn Arg Phe Asn Val Ala Ile Thr Arg Ala Lys Val Gly
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<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
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<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 224
Thr Leu Lys Glu Ile Leu Val Thr Tyr Asn Cys Cys Asp Asp Asp
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<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 225
Phe Ile Thr Glu Ser Lys Pro Ser Val Glu Gln Arg Lys Gln Asp
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
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<223> betacoronavirus epitope
<400> 226
Thr Ser Asn Gln Val Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr
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<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 227
Tyr Leu Phe Gln His Ala Asn Leu Asp Ser Cys Lys Arg Val Leu
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<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 228
Trp Thr Asn Ala Gly Asp Tyr Ile Leu Ala Asn Thr Cys Thr Glu
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<212> PRT
<213> Unknown
<220>
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<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> betacoronavirus epitope
<400> 229
Ser Leu Ser His Arg Phe Tyr Arg Leu Ala Asn Glu Cys Ala Gln
1 5 10 15
<210> 230
<211> 1273
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> spike protein of Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1273)
<223> spike protein
<400> 230
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1220 1225 1230
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<211> 253
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> RBD of spike protein
<220>
<221> SITE
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<223> RBD
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Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys
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Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala
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Ser Asn Lys Lys Phe Leu Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala
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Asp Thr Thr Asp Ala Val Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu
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<210> 232
<211> 38
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> HR2 domain of spike protein
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(38)
<223> HR2
<400> 232
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1 5 10 15
Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn
20 25 30
Glu Ser Leu Ile Asp Leu
35
<210> 233
<211> 243
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> AA sequence of B4001
<220>
<221> SITE
<223> B4001
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1 5 10 15
Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr
20 25 30
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35 40 45
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Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly
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Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
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Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu
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Gly Gly Leu
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<221> SIGNAL
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<210> 236
<211> 22
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Signal peptide
<220>
<221> SIGNAL
<222> (1)..(22)
<223> signal peptide
<400> 236
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1 5 10 15
Ala Val Phe Val Ser Pro
20
<210> 237
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<212> PRT
<213> Unknown
<220>
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<220>
<221> SITE
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Gly Gly Ser Tyr Phe Ile Lys Gly Leu Asn Asn Leu Asn Arg Gly Met
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Val Leu Tyr Leu Asn Thr Leu Thr Leu Ala Val Pro Tyr Asn Met Arg
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Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asn Ile Thr Asn Leu
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Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr
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Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val
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Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser
275 280 285
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Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly
325 330 335
Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly
340 345 350
Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro
355 360 365
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Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr
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<211> 534
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> antigenic unit
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(534)
<223> VB2041
<400> 238
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gacccactga gtgagactaa atgcaccctc aaaagtttca ccgtcgagaa gggtatctac 1620
cagacatcca atttccgcgt gcagcctact gagtccatcg tgcgcttccc aaatatcacc 1680
aatctgtgcc cattcggtga agttttcaat gctactcgct ttgctagtgt ttacgcatgg 1740
aacagaaaga ggatctcaaa ctgcgtggct gactatagcg ttctgtacaa ttctgcaagt 1800
ttttctactt ttaaatgtta cggcgttagt cctaccaaac tgaacgacct ctgtttcacc 1860
aacgtctacg ctgactcttt cgtcatccgg ggcgatgaag ttcgacagat cgccccaggc 1920
cagacaggaa agatcgcaga ctacaattac aagctgccag atgacttcac cggctgcgtt 1980
attgcctgga actccaataa tctggacagc aaagtgggtg ggaactacaa ctacctctac 2040
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caggccggaa gcacaccgtg caatggagtc gaagggttca attgttactt tccgctccag 2160
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tcttttgagc tgctgcatgc accagctacc gtctgcgggc ccaagaagag caccaatctc 2280
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aagtacttca agaaccacac cagccctgac gtggatctcg gcgacatttc tggcattaat 4200
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<211> 1437
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VB construct
<400> 257
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1 5 10 15
Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr
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Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile
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Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile
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Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu
65 70 75 80
Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys
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100 105 110
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115 120 125
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Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln
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Gly Leu Val Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr
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325 330 335
Leu Asp Ser Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn
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355 360 365
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Ser Ser Ser Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr
485 490 495
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<213> Artificial sequence
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<223> VB construct
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<213> Artificial sequence
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<223> VB construct
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Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln
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Gly Ser Tyr Phe Ile Lys Gly Leu Asn Asn Leu Asn Arg Gly Met Val
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gtggaatggg agtcaagtgg ccagccagag aacaattata acactacacc tccaatgctc 1080
gacagcgatg gtagtttctt tctctattcc aagctgacag tcgacaaatc tagatggcag 1140
cagggcaata tcttcagctg ttcagtgatg catgaggccc tgcacaaccg gttcactcag 1200
aagagcctgt cactctcccc cgggaagggc ctcggaggtc tgagggtcca gcctactgaa 1260
tccatcgtcc ggttcccaaa tattaccaac ctctgccctt tcggagaggt cttcaatgcc 1320
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<213> Artificial sequence
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<223> VB construct
<400> 261
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1 5 10 15
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Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val
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Gly Ala Ser Val Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser
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<400> 263
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Asn Ala Gln Ala Leu Asn Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn
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1580 1585 1590
Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr
1595 1600 1605
Ile
<210> 264
<211> 1500
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VB construct
<400> 264
atgcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 60
gtcctctctg caccacttgc tgctgacacg ccgaccgcct gctgcttcag ctacacctcc 120
cgacagattc cacagaattt catagctgac tactttgaga cgagcagcca gtgctccaag 180
cccagtgtca tcttcctaac caagagaggc cggcaggtct gtgctgaccc cagtgaggag 240
tgggtccaga aatacgtcag tgacctggag ctgagtgccg agctcaaaac cccacttggt 300
gacacaactc acacagagcc caaatcttgt gacacacctc ccccgtgccc aaggtgccca 360
ggcggtggaa gcagcggagg tggaagtgga ggacagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 420
ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 480
ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca gcgggcagcc ggagaacaac 540
tacaacacca cgcctcccat gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc 600
accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacatcttct catgctccgt gatgcatgag 660
gctctgcaca accgcttcac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa aggcctcggt 720
ggcctgcact ttgccatcgg actggccctc tactatccct ctgccagaat cgtgtacact 780
gcctgtagcc atgccgctgt gggtggcggg ggatcaggtg gcggagggtc ccgagtccag 840
cccacagaat caatcgtgcg gtttccaaac atcaccaatc tctgcccctt cggagaagtg 900
tttaatgcca cacggtttgc ctcagtgtat gcctggaacc ggaagagaat ctccaactgc 960
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gtgtctccta ctaagctgaa cgatctctgc ttcacaaacg tgtatgccga ttcctttgtg 1080
atcagaggag acgaagtgcg acagattgct cctggacaga ccgggaagat tgccgactac 1140
aactataagc tgccagacga tttcactggc tgcgttattg cctggaattc aaacaacctc 1200
gattccaaag tgggcgggaa ttataactac ctctatagac tgttccgtaa gtctaacctg 1260
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ggagtggggt accagcctta tcgggtcgtt gtgctgtcct ttgagctgct ccacgctcct 1440
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VB construct
<400> 265
Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala
1 5 10 15
Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr
20 25 30
Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile
35 40 45
Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile
50 55 60
Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu
65 70 75 80
Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys
85 90 95
Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr
100 105 110
Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
130 135 140
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
145 150 155 160
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln
165 170 175
Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly
180 185 190
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
195 200 205
Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
210 215 220
Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly
225 230 235 240
Gly Leu His Phe Ala Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg
245 250 255
Ile Val Tyr Thr Ala Cys Ser His Ala Ala Val Gly Gly Gly Gly Ser
260 265 270
Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe
275 280 285
Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr
290 295 300
Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys
305 310 315 320
Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe
325 330 335
Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr
340 345 350
Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln
355 360 365
Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu
370 375 380
Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu
385 390 395 400
Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg
405 410 415
Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr
420 425 430
Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr
435 440 445
Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr
450 455 460
Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro
465 470 475 480
Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys
485 490 495
Cys Val Asn Phe
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VB construct
<400> 266
atgcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 60
gtcctctctg caccacttgc tgctgacacg ccgaccgcct gctgcttcag ctacacctcc 120
cgacagattc cacagaattt catagctgac tactttgaga cgagcagcca gtgctccaag 180
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VB construct
<400> 267
Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala
1 5 10 15
Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr
20 25 30
Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile
35 40 45
Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile
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Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu
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Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys
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100 105 110
Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
130 135 140
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
145 150 155 160
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln
165 170 175
Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly
180 185 190
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
195 200 205
Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
210 215 220
Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly
225 230 235 240
Gly Leu Phe Val Asn Glu Phe Tyr Ala Tyr Leu Arg Lys His Phe Ser
245 250 255
Met Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Gln Pro
260 265 270
Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe
275 280 285
Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn
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Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn
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Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys
325 330 335
Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile
340 345 350
Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile
355 360 365
Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile
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Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn
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Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VB construct
<400> 268
atgcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 60
gtcctctctg caccacttgc tgctgacacg ccgaccgcct gctgcttcag ctacacctcc 120
cgacagattc cacagaattt catagctgac tactttgaga cgagcagcca gtgctccaag 180
cccagtgtca tcttcctaac caagagaggc cggcaggtct gtgctgaccc cagtgaggag 240
tgggtccaga aatacgtcag tgacctggag ctgagtgccg agctcaaaac cccacttggt 300
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ggcggtggaa gcagcggagg tggaagtgga ggacagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 420
ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 480
ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca gcgggcagcc ggagaacaac 540
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ggcctgcact tcgcaatcgg gctcgcactg tactatccta gtgccaggat cgtgtatacc 780
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<211> 526
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VB construct
<400> 269
Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala
1 5 10 15
Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr
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Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile
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Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile
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Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr
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Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
130 135 140
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
145 150 155 160
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln
165 170 175
Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly
180 185 190
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
195 200 205
Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
210 215 220
Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly
225 230 235 240
Gly Leu His Phe Ala Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg
245 250 255
Ile Val Tyr Thr Ala Cys Ser His Ala Ala Val Gly Gly Gly Gly Ser
260 265 270
Gly Gly Gly Gly Ser Phe Val Asn Glu Phe Tyr Ala Tyr Leu Arg Lys
275 280 285
His Phe Ser Met Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg
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Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val
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Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser
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Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser
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Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr
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Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly
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Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly
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Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro
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Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro
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Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr
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<211> 1653
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<213> Artificial sequence
<220>
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atgcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 60
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tgcttcacca acgtgtatgc cgattccttc gtcattaggg gcgatgaggt gcgacagatc 1260
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ggttgcgtga tcgcctggaa ctccaacaac ctggactcca aggtcggtgg caactataat 1380
tacctgtaca ggctgttcag gaagtccaat ctgaagcctt ttgaacgaga tatcagcacc 1440
gaaatctacc aggccggatc taccccatgc aacggtgtcg aaggctttaa ctgttacttt 1500
cctctccaga gttatggctt ccagccaacc aatggggtgg gctatcagcc ttatcgagtg 1560
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accaatctcg tgaaaaacaa gtgcgtcaat ttc 1653
<210> 271
<211> 551
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VB construct
<400> 271
Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala
1 5 10 15
Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr
20 25 30
Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile
35 40 45
Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile
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65 70 75 80
Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys
85 90 95
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100 105 110
Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
130 135 140
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
145 150 155 160
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln
165 170 175
Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly
180 185 190
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
195 200 205
Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
210 215 220
Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly
225 230 235 240
Gly Leu His Phe Ala Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg
245 250 255
Ile Val Tyr Thr Ala Cys Ser His Ala Ala Val Gly Gly Gly Gly Ser
260 265 270
Gly Gly Gly Gly Ser Phe Val Asn Glu Phe Tyr Ala Tyr Leu Arg Lys
275 280 285
His Phe Ser Met Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu
290 295 300
Val Lys Pro Ser Phe Tyr Val Tyr Ser Arg Val Lys Asn Leu Gly Gly
305 310 315 320
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile
325 330 335
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340 345 350
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Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe
485 490 495
Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly
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Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu
515 520 525
His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val
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Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> VB construct
<400> 273
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Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly
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Gly Leu His Phe Ala Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg
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275 280 285
Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val
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Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser
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Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val
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Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp
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Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln
355 360 365
Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr
370 375 380
Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly
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Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys
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Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr
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Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser
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Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly
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Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln
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Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln
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<211> 1638
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> VB construct
<400> 280
atgcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 60
gtcctctctg caccacttgc tgctgacacg ccgaccgcct gctgcttcag ctacacctcc 120
cgacagattc cacagaattt catagctgac tactttgaga cgagcagcca gtgctccaag 180
cccagtgtca tcttcctaac caagagaggc cggcaggtct gtgctgaccc cagtgaggag 240
tgggtccaga aatacgtcag tgacctggag ctgagtgccg agctcaaaac cccacttggt 300
gacacaactc acacagagcc caaatcttgt gacacacctc ccccgtgccc aaggtgccca 360
ggcggtggaa gcagcggagg tggaagtgga ggacagcccc gagaaccaca ggtgtacacc 420
ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 480
ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca gcgggcagcc ggagaacaac 540
tacaacacca cgcctcccat gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc 600
accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg aacatcttct catgctccgt gatgcatgag 660
gctctgcaca accgcttcac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa aggcctcggt 720
ggcctgcact tcgcaatcgg actcgcactg tattacccct cagccaggat cgtgtatact 780
gcatgcagtc acgctgccgt cggcggcggg ggtagtgggg gaggcggatc ctttgtgaat 840
gagttctatg cctacctgag aaagcacttc agcatgatgg gcggtggggg aagcggcggt 900
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ggaggtctca gagtccagcc taccgagtct atcgtgaggt ttccaaacat cactaatctg 1020
tgccctttcg gagaagtgtt taacgccacc cggtttgcct cagtgtacgc ttggaatagg 1080
aagcggatct caaattgcgt ggcagattac agcgtgctgt acaactccgc ctcattcagt 1140
acattcaagt gctatggcgt gagcccaacc aagctgaacg atctgtgctt cacaaacgtg 1200
tacgcagatt ccttcgtcat cagaggggat gaagtcagac agatcgctcc aggccagaca 1260
ggaaagatcg cagattataa ttataaactc cctgacgatt tcaccggatg cgtgatcgcc 1320
tggaacagta ataacctgga ttcaaaagtg ggcggtaact ataattacct gtacagactg 1380
ttcaggaaga gcaacctgaa gccatttgaa cgcgacattt ccaccgaaat ctaccaggca 1440
ggaagcacac cctgtaatgg cgtggagggc tttaactgct atttccccct gcagtcctat 1500
ggttttcagc ccacaaatgg ggtggggtac cagccctacc gggtcgtggt gctgagcttc 1560
gaactcctgc acgcaccagc cactgtctgt ggacccaaga aatccactaa cctcgtgaag 1620
aacaagtgcg tgaacttc 1638
<210> 281
<211> 546
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VB construct
<400> 281
Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala
1 5 10 15
Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr
20 25 30
Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile
35 40 45
Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile
50 55 60
Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu
65 70 75 80
Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys
85 90 95
Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr
100 105 110
Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
130 135 140
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
145 150 155 160
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln
165 170 175
Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly
180 185 190
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
195 200 205
Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
210 215 220
Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly
225 230 235 240
Gly Leu His Phe Ala Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg
245 250 255
Ile Val Tyr Thr Ala Cys Ser His Ala Ala Val Gly Gly Gly Gly Ser
260 265 270
Gly Gly Gly Gly Ser Phe Val Asn Glu Phe Tyr Ala Tyr Leu Arg Lys
275 280 285
His Phe Ser Met Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu
290 295 300
Val Lys Pro Ser Phe Tyr Val Tyr Ser Arg Val Lys Asn Leu Gly Leu
305 310 315 320
Gly Gly Leu Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn
325 330 335
Ile Thr Asn Leu Cys Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe
340 345 350
Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala
355 360 365
Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys
370 375 380
Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val
385 390 395 400
Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala
405 410 415
Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp
420 425 430
Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser
435 440 445
Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser
450 455 460
Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala
465 470 475 480
Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro
485 490 495
Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro
500 505 510
Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr
515 520 525
Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val
530 535 540
Asn Phe
545
<210> 282
<211> 1518
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VB construct
<400> 282
atgcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 60
gtcctctctg caccacttgc tgctgacacg ccgaccgcct gctgcttcag ctacacctcc 120
cgacagattc cacagaattt catagctgac tactttgaga cgagcagcca gtgctccaag 180
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gctctgcaca accgcttcac gcagaagagc ctctccctgt ctccgggtaa aggcctcggt 720
ggcctgcact tcgctatcgg actggccctc tactatcctt ccgctcggat tgtctacact 780
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aacaaatgcg tcaacttc 1518
<210> 283
<211> 506
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VB construct
<400> 283
Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala
1 5 10 15
Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr
20 25 30
Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile
35 40 45
Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile
50 55 60
Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu
65 70 75 80
Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys
85 90 95
Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr
100 105 110
Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
130 135 140
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
145 150 155 160
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln
165 170 175
Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly
180 185 190
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
195 200 205
Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
210 215 220
Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly
225 230 235 240
Gly Leu His Phe Ala Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg
245 250 255
Ile Val Tyr Thr Ala Cys Ser His Ala Ala Val Thr Gln Lys Ser Leu
260 265 270
Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly Gly Leu Arg Val Gln Pro Thr
275 280 285
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290 295 300
Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg
305 310 315 320
Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser
325 330 335
Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu
340 345 350
Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg
355 360 365
Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala
370 375 380
Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala
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Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr
405 410 415
Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp
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435 440 445
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450 455 460
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485 490 495
Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
500 505
<210> 284
<211> 1671
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VB construct
<400> 284
atgcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 60
gtcctctctg caccacttgc tgctgacacg ccgaccgcct gctgcttcag ctacacctcc 120
cgacagattc cacagaattt catagctgac tactttgaga cgagcagcca gtgctccaag 180
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tgggtccaga aatacgtcag tgacctggag ctgagtgccg agctcaaaac cccacttggt 300
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<211> 557
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VB construct
<400> 285
Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala
1 5 10 15
Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr
20 25 30
Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile
35 40 45
Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile
50 55 60
Phe Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu
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Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys
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Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr
100 105 110
Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
130 135 140
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
145 150 155 160
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln
165 170 175
Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly
180 185 190
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
195 200 205
Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
210 215 220
Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly
225 230 235 240
Gly Leu His Phe Ala Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg
245 250 255
Ile Val Tyr Thr Ala Cys Ser His Ala Ala Val Gly Gly Gly Gly Ser
260 265 270
Gly Gly Gly Gly Ser Phe Val Asn Glu Phe Tyr Ala Tyr Leu Arg Lys
275 280 285
His Phe Ser Met Met Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu
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Val Lys Pro Ser Phe Tyr Val Tyr Ser Arg Val Lys Asn Leu Thr Gln
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Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro
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405 410 415
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Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys
435 440 445
Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn
450 455 460
Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe
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Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys
485 490 495
Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly
500 505 510
Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val
515 520 525
Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys
530 535 540
Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
545 550 555
<210> 286
<211> 1509
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VB construct
<400> 286
atgcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 60
gtcctctctg caccacttgc tgctgacacg ccgaccgcct gctgcttcag ctacacctcc 120
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ggcctgcact ttgccatcgg cctggccctg tactatccct ctgccagaat cgtgtacact 780
gcctgctctc atgctgccgt gagcctgtct ctgagccctg gcaaaggact gggtggcctc 840
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gtgaatttc 1509
<210> 287
<211> 503
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VB construct
<400> 287
Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala
1 5 10 15
Leu Cys Asn Gln Val Leu Ser Ala Pro Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr
20 25 30
Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile
35 40 45
Ala Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Ser Val Ile
50 55 60
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65 70 75 80
Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala Glu Leu Lys
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Ser Gly Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
130 135 140
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
145 150 155 160
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln
165 170 175
Pro Glu Asn Asn Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly
180 185 190
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
195 200 205
Gln Gly Asn Ile Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
210 215 220
Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly
225 230 235 240
Gly Leu His Phe Ala Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg
245 250 255
Ile Val Tyr Thr Ala Cys Ser His Ala Ala Val Ser Leu Ser Leu Ser
260 265 270
Pro Gly Lys Gly Leu Gly Gly Leu Arg Val Gln Pro Thr Glu Ser Ile
275 280 285
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290 295 300
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Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr
420 425 430
Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe
435 440 445
Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly
450 455 460
Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu
465 470 475 480
His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val
485 490 495
Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
500
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cgacagattc cacagaattt catagctgac tactttgaga cgagcagcca gtgctccaag 180
cccagtgtca tcttcctaac caagagaggc cggcaggtct gtgctgaccc cagtgaggag 240
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<223> VB construct
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35 40 45
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Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln
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180 185 190
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Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly
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Gly Leu His Phe Ala Ile Gly Leu Ala Leu Tyr Tyr Pro Ser Ala Arg
245 250 255
Ile Val Tyr Thr Ala Cys Ser His Ala Ala Val Gly Gly Gly Gly Ser
260 265 270
Gly Gly Gly Gly Ser Phe Val Asn Glu Phe Tyr Ala Tyr Leu Arg Lys
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Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Leu Gly Gly Leu Arg Val Gln Pro Thr
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Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg
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Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser
370 375 380
Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu
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Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala
420 425 430
Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala
435 440 445
Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr
450 455 460
Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp
465 470 475 480
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485 490 495
Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro
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Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> VB construct
<400> 290
atgcaggtct ccactgctgc ccttgccgtc ctcctctgca ccatggctct ctgcaaccag 60
gtcctctctg caccacttgc tgctgacacg ccgaccgcct gctgcttcag ctacacctcc 120
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<223> VB construct
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Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln
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Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro
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<223> VB construct
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Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln
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Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Gly Gly
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355 360 365
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<220>
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485 490 495
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Ala Phe Phe Gly Met Ser Arg Ile Gly Met Glu Val Thr Pro Ser Gly
20 25 30
Thr Trp Leu Thr Tyr
35
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> betacoronavirus epitope
<400> 334
Lys Leu Asp Asp Lys Asp Pro Asn Phe Lys Asp Gln Val Ile Leu Leu
1 5 10 15
<210> 335
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> betacoronavirus epitope
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Asn Phe Lys Asp Gln Val Ile Leu Leu Asn Lys His Ile Asp Ala Tyr
1 5 10 15
Lys Thr Phe Pro Pro Thr Glu Pro Lys Lys
20 25
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<220>
<223> betacoronavirus epitope
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1 5 10 15
Leu Pro Ala Ala Asp Leu Asp Asp Phe Ser Lys Gln Leu Gln Gln Ser
20 25 30
Met
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<223> betacoronavirus epitope
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1 5 10
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<223> betacoronavirus epitope
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1 5 10 15
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<223> betacoronavirus epitope
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<223> betacoronavirus epitope
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Phe Ala Ser Phe Tyr Tyr Val Trp
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<223> betacoronavirus epitope
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Arg Pro Ile Asn Pro Thr Asp Gln Ser Ser Tyr Ile Val Asp Ser Val
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Lys
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1 5 10 15
Leu
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Val
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> betacoronavirus epitope
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<223> betacoronavirus epitope
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50 55 60
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180 185 190
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Gly Leu Ser Gly Leu
1 5
Claims (66)
- 면역학적 유효량의:
(i) 표적화 단위, 이량체화 단위 및 항원성 단위를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드(여기서, 항원성 단위는 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프를 포함한다); 또는
(ii) (i)에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 폴리펩타이드, 또는
(iii) (i)에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 2개의 폴리펩타이드로 이루어진 이량체성 단백질; 및
약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 백신. - 제1항에 있어서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 베타코로나바이러스의 전체 길이의 바이러스 표면 단백질 또는 이의 일부분인, 백신.
- 제2항에 있어서, 바이러스 표면 단백질이 엔벨로프 단백질, 스파이크 단백질, 막 단백질 및 헤마글루티닌 에스테라제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 백신.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 스파이크 단백질을 포함하거나 스파이크 단백질인, 백신.
- 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 전체-길이의 스파이크 단백질을 포함하거나 전체-길이의 스파이크 단백질인, 백신.
- 제5항에 있어서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 서열 번호: 275의 아미노산 서열 243 내지 1437에 대해 적어도 70% 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99% 서열 동일성 또는 예를 들면, 100% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 백신.
- 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 스파이크 단백질의 일부분을 포함하거나 이의 일부분인, 백신.
- 제7항에 있어서, 스파이크 단백질의 부분이 수용체 결합 도메인(RBD), 헵타드 반복체(heptad repeat 1; HR1) 도메인 및 헵타드 반복체 2(HR2) 도메인으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인, 백신.
- 제8항에 있어서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 RBD 또는 RBD의 일부분인, 백신.
- 제9항에 있어서, 적어도 하나의 바큘로바이러스 에피토프가 서열 번호: 231 또는 서열 번호: 802, 또는 서열 번호: 803 또는 서열 번호: 804 또는 서열 번호: 805의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성 또는 예를 들면, 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 백신.
- 제9항에 있어서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 서열 번호: 255의 아미노산 서열 243 내지 465에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성 또는 예를 들면, 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 백신.
- 제9항에 있어서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 서열 번호: 246의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성 또는 예를 들면, 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 백신.
- 제9항 내지 제12항 중 어느 하나에 있어서, 항원성 단위가 이의 카피가 이의 아미노산 서열에서 동일하거나 상이한 RBD의 다수의 카피 또는 이의 일부를 포함하는, 백신.
- 제2항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 바이러스 표면 단백질 또는 이의 일부분에 포함된 B 세포 에피토프인, 백신.
- 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 항원성 단위가 바이러스 표면 단백질 또는 이의 일부분에 포함된 다수의 B 세포 에피토프를 포함하는, 백신.
- 제1항에 있어서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 T 세포 에피토프인, 백신.
- 제16항에 있어서, 항원성 단위가 다수의 T 세포 에피토프를 포함하는, 백신.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, T 세포 에피토프가 베타코로나바이러스의 상이한 속 및/또는 종 및/또는 균주 사이, 바람직하게는 SARS-Cov2와 SARS-CoV 사이에서 보존된, 백신.
- 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, T 세포 에피토프가 7 내지 약 200개의 아미노산, 바람직하게는 7 내지 100개의 아미노산을 가지거나 T 세포 에피토프가 HLA 부류 I/II 대립형질에 의한 제시에 적합한 길이, 바람직하게는 7 내지 30개의 아미노산의 길이, 보다 바람직하게는 8 내지 15개의 아미노산의 길이를 갖는, 백신.
- 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, T 세포 에피토프가 면역원성인 것으로 알려져 있거나 HLA 부류 I/II 대립형질에 결합하는 예측된 능력을 기반으로 선택되는, 백신.
- 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, T 세포 에피토프가 서열 번호: 1 내지 서열 번호: 444 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 에피토프로부터 선택되는, 백신.
- 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, T 세포 에피토프가 RSFIEDLLFNKVTLA, MTYRRLISMMGFKMNYQVNGYPNMF, LMIERFVSLAIDAYP, RAMPNMLRIMASLVL, MVYMPASWVMRIMTW, FLNRFTTTLNDFNLVAM, SSVELKHFFFAQDGNAAI, HFAIGLALYYPSARIVYTACSHAAV, YFIKGLNNLNRGMVL, YLNTLTLAVPYNMRV, AQFAPSASAFFGMSRI, EIVDTVSALVYDNKL, SSGDATTAYANSVFNICQAVTANVNALL, HVISTSHKLVLSVNPYV, MLSDTLKNLSDRVVFVLWAHGFEL, TANPKTPKYKFVRIQPGQTF, ASIKNFKSVLYYQNNVFM, FVNEFYAYLRKHFSMM, RVWTLMNVLTLVYKV, FAYANRNRFLYIIKL 및 LVKPSFYVYSRVKNL로 이루어진 목록으로부터 선택되는, 백신.
- 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, T 세포 에피토프가 RAMPNMLRIMASLVL, HVISTSHKLVLSVNPYV 및 LVKPSFYVYSRVKNL.로 이루어진 목록으로부터 선택되는, 백신.
- 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항원성 단위가 베타코로나바이러스의 전체 길이의 바이러스 표면 단백질 또는 이의 일부분인 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프를 추가로 포함하는, 백신.
- 제24항에 있어서, 바이러스 표면 단백질이 엔벨로프 단백질, 스파이크 단백질, 막 단백질 및 헤마글루티닌 에스테라제로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 백신.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 스파이크 단백질을 포함하거나 스파이크 단백질인, 백신.
- 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 전체-길이의 스파이크 단백질을 포함하거나 전체-길이의 스파이크 단백질인, 백신.
- 제27항에 있어서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 서열 번호: 275의 아미노산 서열 243 내지 1437에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성 또는 예를 들면, 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진, 백신.
- 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 스파이크 단백질의 일부분을 포함하거나 스파이크 단백질이 일부분인, 백신.
- 제29항에 있어서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 RBD를 포함하거나 이의 일부분인, 백신.
- 제30항에 있어서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 서열 번호: 231, 또는 서열 번호: 802, 또는 서열 번호: 803 또는 서열 번호: 804 또는 서열 번호: 805의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성 또는 예를 들면, 100%의 서열 동일성을 포함하거나 이로 이루어진, 백신.
- 제30항에 있어서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 서열 번호: 255의 아미노산 서열 243 내지 465에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성 또는 예를 들면, 100%의 서열 동일성을 포함하거나 이로 이루어진, 백신.
- 제30항에 있어서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 서열 번호: 246의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성 또는 예를 들면, 100%의 서열 동일성을 포함하거나 이로 이루어진, 백신.
- 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 항원성 단위가 RBD의 다수의 카피 또는 이의 부분을 포함하고 카피는 이의 아미노산 서열에서 동일하거나 상이한, 백신.
- 제24항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 베타코로나바이러스 에피토프가 바이러스 표면 단백질 또는 이의 일부분에 포함된 B 세포 에피토프인, 백신.
- 제24항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 항원성 단위가 바이러스 표면 단백질 또는 이의 일부분에 포함된 다수의 B 세포 에피토프를 포함하는, 백신.
- 제24항에 있어서, 항원성 단위가 RSFIEDLLFNKVTLA, MTYRRLISMMGFKMNYQVNGYPNMF, LMIERFVSLAIDAYP, RAMPNMLRIMASLVL, MVYMPASWVMRIMTW, FLNRFTTTLNDFNLVAM, SSVELKHFFFAQDGNAAI, HFAIGLALYYPSARIVYTACSHAAV, YFIKGLNNLNRGMVL, YLNTLTLAVPYNMRV, AQFAPSASAFFGMSRI, EIVDTVSALVYDNKL, SSGDATTAYANSVFNICQAVTANVNALL, HVISTSHKLVLSVNPYV, MLSDTLKNLSDRVVFVLWAHGFEL, TANPKTPKYKFVRIQPGQTF, ASIKNFKSVLYYQNNVFM, FVNEFYAYLRKHFSMM, RVWTLMNVLTLVYKV, FAYANRNRFLYIIKL 및 LVKPSFYVYSRVKN로 이루어진 목록으로부터 선택된 T 세포 에피토프를 포함하고, 여기서 항원성 단위는 서열 번호: 231 또는 서열 번호: 802, 또는 서열 번호: 803 또는 서열 번호: 804 또는 서열 번호: 805의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성 또는 예를 들면, 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 추가로 포함하는, 백신.
- 제24항에 있어서, 항원성 단위가 RAMPNMLRIMASLVL, HVISTSHKLVLSVNPYV 및 LVKPSFYVYSRVKNL로 이루어진 목록으로부터 선택된 하나 이상의 T 세포 에피토프를 포함하고, 여기서 항원성 단위는 서열 번호: 255의 아미노산 서열 243 내지 465에 대해 적어도 70%의 서열 동일성, 예를 들면, 적어도 75%, 예를 들면, 적어도 77%, 예를 들면, 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 85%, 예를 들면, 적어도 90%, 예를 들면, 적어도 91%, 예를 들면, 적어도 92%, 예를 들면, 적어도 93%, 예를 들면, 적어도 94%, 예를 들면, 적어도 95%, 예를 들면, 적어도 96%, 예를 들면, 적어도 97%, 예를 들면, 적어도 98% 또는 예를 들면, 적어도 99%의 서열 동일성 또는 예를 들면, 100%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 추가로 포함하는, 백신.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 항원성 단위가 3500개 이하의 아미노산, 예를 들면, 21 내지 3500개의 아미노산, 바람직하게는 약 30개의 아미노산 내지 약 2000개의 아미노산, 예를 들면, 약 50 내지 약 1500개의 아미노산, 보다 바람직하게는 약 100 내지 약 1500개의 아미노산, 예를 들면, 약 100 내지 약 1000개의 아미노산 또는 약 100 내지 약 500개의 아미노산 또는 약 100 내지 약 300개의 아미노산을 포함하는, 백신.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 항원성 단위가 하나 이상의 링커, 바람직하게는 하나 이상의 비-면역원성 및/또는 유연성 링커를 포함하는, 백신.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 항원성 단위가 10, 20, 30, 40 또는 50개의 에피토프, 바람직하게는 T 세포 에피토프를 포함하는, 백신.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 단위가 항원 제시 세포(APC) 상의 표면 분자 또는 수용체에 대해 특이성, 바람직하게는 CD14, CD40, 톨-유사 수용체, CCR1, CCR3, CCR5, MHC 부류 I 단백질 또는 MHC 부류 II 단백질에 대해 특이성을 지닌 항체 결합 영역을 포함하는, 백신.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 표적화 단위가 CCR1, CCR3 및 CCR5로부터 선택된 케모킨 수용체에 대한 친화성을 갖는, 백신.
- 제42항 또는 제43항에 있어서, 상기 표적화 단위가 MHC 부류 II 단백질, 바람직하게는 항-HLA-DP, 항-HLA-DR 및 항-팬 HLA 부류 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 MHC 부류 II 단백질에 대해 친화성을 갖는, 백신.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 표적화 단위가 항-팬 HLA 부류 II 및 MIP-1α로부터 선택되고 바람직하게는 항-팬 HLA 부류 II 및 사람 MIP-1α로부터 선택된, 백신.
- 제45항에 있어서, 표적화 단위가 MIP-1α, 바람직하게는 사람 MIP-1α인, 백신.
- 제45항에 있어서, 표적화 단위가 항-팬 HLA 부류 II인, 백신.
- 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 이량체화 단위가 힌지 영역을 포함하는, 백신.
- 제48항에 있어서, 이량체화 단위가 이량체화를 촉진시키는 다른 도메인을 추가로 포함하는, 백신.
- 제49항에 있어서, 다른 도메인인 면역글로불린 도메인, 바람직하게는 면역글로불린 불변 도메인인, 백신.
- 제48항 또는 제49항에 있어서, 이량체화 단위가 힌지 영역 및 이량체화를 촉진시키는 다른 도메인을 연결시키는, 이량체화 단위 링커를 추가로 포함하는, 백신.
- 제1항 내지 제51 중 어느 한 항에 있어서, 백신이 폴리뉴클레오타이드를 포함하는, 백신.
- 제52항에 있어서, 폴리뉴클레오타이드가 신호 펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 추가로 포함하는, 백신.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 백신이 폴리펩타이드 또는 이량체성 단백질 및 상기 표적화 단위를 포함하고, 상기 펩타이드 또는 이량체성 단백질 내 이량체화 단위 및 항원성 단위가 N-말단 내지 C-말단의 순서로 표적화 단위, 이량체화 단위 및 항원성 단위로 존재하는, 백신.
- 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 베타코로나바이러스가 SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2, HCoV-OC43 및 HCoV-HKU1로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 SARS-CoV 및 SARS-CoV로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인, 백신.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드.
- 제56항에 따른 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드 또는 제57항에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 폴리펩타이드.
- 제59항에 정의된 바와 같은 2개의 폴리펩타이드로 이루어진 이량체성 단백질.
- 제60항에 있어서, 이량체성 단백질이 단독이량체성 단백질인, 이량체성 단백질.
- 의약으로서 사용하기 위한 제56항에 따른 폴리뉴클레오타이드 또는 제59항에 따른 폴리펩타이드 또는 제60항 또는 제61항에 따른 이량체성 단백질.
- 제1항 내지 제51항, 제54항 및 제55항 중 어느 한 항에 따른 백신의 제조 방법으로서, 여기서 백신이 폴리펩타이드 또는 이량체성 단백질을 포함하고, 여기서 상기 방법이:
a) 세포를 구현예 B1 내지 B90 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오타이드로 형질감염시키는 단계;
b) 세포를 배양하는 단계;
c) 세포로부터 발현된 이량체성 단백질 또는 폴리펩타이드를 수집 및 정제하는 단계; 및
d) 단계 c)에서 수득된 이량체성 단백질 또는 폴리펩타이드를 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는, 제조 방법. - 제1항 내지 제53항 및 제55항 중 어느 한 항에 따른 백신의 제조 방법으로서, 여기서 백신은 폴리뉴클레오타이드를 포함하고, 이러한 방법은:
a) 폴리뉴클레오타이드를 제조하는 단계;
b) 임의로 폴리뉴클레오타이드를 발현 벡터 내로 클로닝하는 단계; 및
c) 단계 a)로부터 수득된 폴리뉴클레오타이드 또는 단계 b)로부터 수득된 벡터를 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는, 제조 방법. - 베타코로나바이러스 감염을 앓고 있거나 이의 예방이 필요한 대상체를 치료하기 위한 방법으로서, 이러한 방법이 대상체에게 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 백신을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 베타코로나바이러스에 의한 감염의 치료시 사용하거나 베터코로나바이러스 감염의 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 백신.
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