KR20230005944A

KR20230005944A - 소르비톨 데히드로게나제 결핍 치료를 위한 알도스 리덕타제 억제제

Info

Publication number: KR20230005944A
Application number: KR1020227042040A
Authority: KR
Inventors: 쇼샤나 센델만
Original assignee: 어플라이드 테라퓨틱스 인크.
Priority date: 2020-05-01
Filing date: 2021-04-27
Publication date: 2023-01-10
Also published as: CN115996725A; IL297779A; AU2021264454A1; WO2021222165A1; CA3176768A1; JP2023524504A; MX2022013658A; BR112022021845A2; EP4135674A1; US20230121312A1

Abstract

본 개시내용은 소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 유전 및/또는 대사 장애, 예컨대 SDH 결핍, 유전성 신경병증에 대해, 알도스 리덕타제 억제제를 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

소르비톨 데히드로게나제 결핍 치료를 위한 알도스 리덕타제 억제제

관련 출원

본 출원은 2020년 5월 1일자로 출원된 미국 특허 출원 제63/019,186호 및 2020년 5월 4일자로 출원된 미국 특허 출원 제63/019,738호의 이익을 주장하며, 둘 다의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.

소르비톨-데히드로게나제 (SDH)는 중쇄 데히드로게나제/리덕타제 단백질 패밀리의 구성원이고 글루코스 대사의 폴리올 경로의 제2 효소이다. 이 경로에서, 세포 내의 글루코스 농도가 너무 높아지면, 알도스 리덕타제 (AR)는 보조인자로서 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 (NADPH)를 사용하여 글루코스를 소르비톨로 환원시킨다. 소르비톨은 이어서, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (NAD)를 보조인자로 사용하는 소르비톨 데히드로게나제에 의해 프룩토스로 산화된다 (Tang et al., (2012), Frontiers in Pharmacology, 3;87). SDH는 거의 모든 포유동물 조직에서 발현된다.

소르비톨-데히드로게나제 (SDH) 결핍 및 소르비탈 대사에 수반되는 효소의 다른 유전적 결핍 또는 소르비탈 수준을 상승시키는 유전적 상태는 특히 눈, 중추 신경계 및 신장에 대한 손상을 특징으로 한다. SDH 결핍은 효소의 결핍으로 인해 소르비톨을 프룩토스로 분해하지 못하는 것을 특징으로 하는 유전적 상태이다. 소르비톨은 본래 고도로 친수성인 알콜이고, 세포막을 통해 쉽게 확산되지 않고, 따라서 세포 내에 축적된다.

SDH 결핍의 임상 효과는 삼투 팽윤, 막 투과성의 변화 및 또한 산화성 스트레스를 초래하는 소르비톨의 축적으로 인한 것이며, 이에 의해 결국 조직 손상이 일어난다. Id. 사실상, 소르비톨의 과도한 형성은 눈, 중추 신경계 및 신장 손상과 관련되어 있다. Id. 예를 들어, 증가된 알도스 리덕타제 활성으로 인한 세포내 소르비톨의 축적은 당뇨병의 다양한 2차 합병증, 예컨대 백내장, 망막병증, 신병증, 및 신경병증의 발생과 관련되어 왔다.

소르비톨 축적과 관련된 합병증 대한 치료법은 현재 없다.　 따라서, 소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 유전 및/또는 대사 장애의 치료 및/또는 관리를 위한 방법에 대한 인지되었지만 충족되지 않은 필요성이 존재한다.

개요

본 개시내용은 소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 유전 및/또는 대사 장애, 예컨대 소르비톨-데히드로게나제 (SDH) 결핍, 상승된 알도스 리덕타제 활성, 프룩토키나제 결핍을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 치료 유효량의 알도스 리덕타제 (AR) 억제제를 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 어떠한 특정 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, AR의 억제는 조직 예컨대 망막, 좌골 신경, 척수, 간 및 신장에서의 소르비톨의 축적을 감소시킬 수 있는 것으로 여겨진다.

본 개시내용은 또한 치료 유효량의 알도스 리덕타제 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 소르비톨-데히드로게나제 (SDH) 결핍을 갖는 대상체에서 소르비톨 축적을 감소시키기 위한 방법에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 알도스 리덕타제 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 유전 장애를 가진 대상체에서 소르비톨 축적을 감소시키기 위한 방법에 관한 것이다.

유전 장애는 소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 임의의 장애이다.

본 개시내용은 또한 유전성 신경병증, 예컨대 탈수초성 말초 신경병증인 샤르코-마리-투스(Charcot-Marie-Tooth) 신경병증 유형 1 (CMT1), 또는 축삭 (비-탈수초성) 말초 신경병증인 샤르코-마리-투스 신경병증 유형 2 (CMT2)를 포함하는 샤르코-마리-투스병 (CMT)을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 일부 측면에서 CMT2는 원위 유전성 운동 신경병증 (dHMN)이다.

예에서, 방법은 치료 유효량의 조폴레스타트를 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.　 예에서, 방법은 치료 유효량의 화학식 (I) 내지 (VI) 중 어느 하나의 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 투여되는 AR 억제제는 포날레스타트, 에팔레스타트, 소르비닐 또는 소르비놀, 이미레스타트, AND-138, CT-112, 조폴레스타트, 제나레스타트, BAL-AR18, AD-5467, M-79175, 톨레스타트, 알코닐, 스타틸, 베르베린 또는 SPR-210이 아니다. 예에서, 방법은 에팔레스타트의 투여를 배제한다.

다른 실시양태에서, 본 개시내용은 AR 억제제, 예컨대 화학식 (I) 내지 (VI) 중 어느 하나의 화합물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 소르비톨-데히드로게나제 (SDH) 결핍의 치료를 필요로 하는 대상체에서 SDH 결핍을 치료하는 방법에 관한 것이다.

다른 실시양태에서, 본 개시내용은 소르비톨-데히드로게나제 (SDH) 결핍의 치료를 필요로 하는 대상체에서 소르비톨-데히드로게나제 (SDH) 결핍을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이는 치료 유효량의

(a) 화학식 (I)-(VI)의 화합물 및 제약상 허용되는 담체; 및

(b) 알포날레스타트, 에팔레스타트, 소르비닐 또는 소르비놀, 이미레스타트, AND-138, CT-112, 조폴레스타트, 제나레스타트, BAL-AR18, AD-5467, M-79175, 톨레스타트, 알코닐, 스타틸, 베르베린 또는 SPR-210 중 1종 이상

을 투여하는 것을 포함한다.

다른 실시양태에서, 본 개시내용은 소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 유전 및/또는 대사 장애, 예컨대 SDH 결핍의 치료에서 AR 억제제의 용도에 관한 것이다.

다른 실시양태에서, 본 개시내용은 소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 유전 및/또는 대사 장애, 예컨대 SDH 결핍을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 AR 억제제의 용도에 관한 것이다.

본 개시내용은 또한 소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 유전 및/또는 대사 장애, 예컨대 SDH 결핍을 치료하기 위한 AR 억제제 (예를 들어, 조폴레스타트, 에팔레스타트, 화학식 (I)-(VI) 중 어느 하나의 화합물)의 용도에 관한 것이다.

본 개시내용은 또한 소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 유전 및/또는 대사 장애, 예컨대 SDH 결핍을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 AR 억제제 (예를 들어, 조폴레스타트, 에팔레스타트, 화학식 (I)-(VI) 중 어느 하나의 화합물)의 용도에 관한 것이다.

본 개시내용은 또한 활성 성분으로서 AR 억제제 (예를 들어, 조폴레스타트, 에팔레스타트, 화학식 (I)-(VI) 중 어느 하나의 화합물)를 함유하는, 소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 유전 및/또는 대사 장애, 예컨대 SDH 결핍의 치료를 위한 제약 제제에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 다양한 다른 장애, 예컨대 당뇨병, 당뇨병으로부터 발생하는 합병증의 치료에 관한 것이며, 여기서 소르비톨의 과다생산은 당뇨병 합병증의 발병 및 진행과 직접 관련되어 있다. 　이러한 장애는 "당" 백내장, 고혈당증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 어떠한 특정 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 당뇨병 대상체에서의 높은 글루코스 수준은 폴리올 경로를 촉발하여, 글루코스는 AR에 의해 소르비톨로 전환되고, 이어서 소르비톨은 프룩토스로 전환되는 것으로 여겨진다. 글루코스는 소르비톨이 산화되는 것보다 빠르게 환원되기 때문에, 순 효과는 삼투물질인 소르비톨의 세포내 축적이다.

도면은 소르비탈 데히드로게나제 결핍 (SORD)을 갖는 환자로부터의 섬유모세포가 건강한 지원자로부터의 섬유모세포와 비교하여 상승된 소르비탈 수준을 갖는다는 것을 보여주는 히스토그램이다. 　SORD 섬유모세포를 알도스 리덕타제 억제제인 화합물 A 및 화합물 B로 처리하는 것은 SORD 섬유모세포에서 소르비톨 수준을 감소시킨다.

상세한 설명

이제 다양한 측면이 하기에서 더 완전하게 설명될 것이다. 그러나, 이러한 측면은 많은 상이한 형태로 구현될 수 있고, 본원에 제시된 실시양태에 제한되는 것으로 해석되어서는 안되며; 오히려, 이들 실시양태는 본 개시내용이 철저하고 완전해지도록 제공된다.

본 개시내용은 소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 유전 및/또는 대사 장애, 예컨대 SDH 결핍을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 AR 억제제의 용도에 관한 것이다.

값의 범위가 본 개시내용에 제공된 경우, 그 범위의 상한 및 하한 사이의 각각의 개재된 값 및 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급된 또는 개재된 값이 본 개시내용 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 예를 들어, 1 μM 내지 8 μM의 범위가 언급되는 경우, 2 μM, 3 μM, 4 μM, 5 μM, 6 μM, 및 7 μM 뿐만 아니라, 1 μM 이상의 범위, 8 μM 이하의 범위가 또한 명시적으로 개시된 것으로 의도된다.

단수 형태는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예컨대 "화학식 (I)의 화합물"에 대한 언급은 단일 화합물뿐만 아니라 2종 이상의 동일하거나 상이한 화합물을 포함하고; "부형제"에 대한 언급은 단일 부형제뿐만 아니라 2종 이상의 동일하거나 상이한 부형제 등을 포함한다.

단어 "약"은 그 값의 플러스 또는 마이너스 10%의 범위를 의미하며, 예를 들어 본 개시내용의 문맥이 달리 나타내거나 이러한 해석과 불일치하지 않는 한, "약 50"은 45 내지 55를 의미하고, "약 25,000"은 22,500 내지 27,500 등을 의미한다. 예를 들어 수치, 예를 들어 "약 49, 약 50, 약 55"의 목록에서, "약 50"은 이전 및 후속 값 사이의 간격의 절반(들) 미만으로 연장되는 범위, 예를 들어 49.5초과 52.5 미만을 의미한다. 더욱이, 문구 "약 값보다 작은" 또는 "약 값보다 큰"은 본원에 제공된 용어 "약"의 정의를 고려하여 이해되어야 한다.

다양한 실시양태의 완전하고 간결하고 명확한 설명을 제공하기 위해, 본 개시내용은 다양한 성분들, 성분의 군, 더 넓은 개시내용의 범위 및 다른 요소들의 설명을 포함한다. 　이러한 요소들은 본 개시내용의 추가적인 실시양태를 제공하기 위해 다양하게 조합될 수 있는 것으로 의도된다.　 또한 군 내의 임의의 하위범위 또는 하위범위의 조합을 포함하는, 임의의 개시된 군의 개별 구성원을 포함하는 임의의 개시된 특징 (예를 들어, 치환기, 유사체, 화합물, 구조, 성분)은 임의의 이유로 본 개시내용의 임의의 실시양태로부터 배제될 수 있는 것으로 의도된다.

본 개시내용의 다양한 실시양태는 아래의 넘버링된 단락에서 상세히 더 설명된다.

I. 방법

일반적으로, 본 개시내용은 소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 유전 및/또는 대사 장애, 예컨대 SDH 결핍의 치료를 필요로 하는 대상체에게 알도스 리덕타제 활성을 억제하는 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법에 관한 것이다.　 화합물은 AR 활성을 억제하는 임의의 적합한 화합물, 예컨대 소분자 화합물 (예를 들어, 5 kDa 미만의 크기를 가지는), 생물학적 작용제 (예를 들어, 알도스 리덕타제에 대한 억제 RNA) 또는 그의 조합일 수 있다.　 바람직하게는, AR 억제제는 소분자 화합물이다.　 적합한 소분자 AR 억제제는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 본원에 개시된다. 소분자 AR 억제제는 포날레스타트, 소르비닐, 소르비놀, 이미레스타트, AND-138, CT-112, 제나레스타트, BAL-AR18, AD-5467, M-79175, 톨레스타트, 알코닐, 스타틸, 베르베린, SPR-210, 조폴레스타트, 에팔레스타트, 미국 8,916,563, 미국 9,650,383, 미국 10,150,779에 개시된 화합물 및 본원에 개시된 화합물을 포함한다. 본 발명에 사용하기 위한 바람직한 AR 억제제는 조폴레스타트, 에팔레스타트, 미국 특허 번호 8,916,563, 미국 특허 번호 9,650,383, 미국 특허 번호 10,150,779 및 본원에 개시된 화합물에 개시된 화합물을 포함한다. AR 억제제는 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 및 안정한 동위원소 형태의 1개 이상의 원자, 예를 들어 수소 대신 중수소를 함유하는 화합물을 포함한 임의의 적합한 분자 형태로 투여될 수 있다.

한 예에서, 소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 유전 및/또는 대사 장애, 예컨대 SDH 결핍의 치료 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 조폴레스타트를 투여하는 것을 포함한다.

한 예에서, 소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 유전 및/또는 대사 장애, 예컨대 SDH 결핍의 치료 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 에팔레스타트를 투여하는 것을 포함한다.

한 예에서, 소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 유전 및/또는 대사 장애, 예컨대 SDH 결핍의 치료 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 알도스 리덕타제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 알도스 리덕타제 억제제는 포날레스타트, 에팔레스타트, 소르비닐 또는 소르비놀, 이미레스타트, AND-138, CT-112, 조폴레스타트, 제나레스타트, BAL-AR18, AD-5467, M-79175, 톨레스타트, 알코닐, 스타틸, 베르베린 또는 SPR-210이 아니다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 오브소르비톨-데히드로게나제 (SDH) 결핍의 치료 방법은 에팔레스타트를 투여하는 것을 포함하지 않는다.

한 예에서, 소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 유전 및/또는 대사 장애, 예컨대 SDH 결핍의 치료 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 내지 (VI) 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.　 특정 예에서, 투여되는 화합물은 화합물 A이거나, 투여되는 화합물은 화합물 B이거나, 또는 생리학상 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 화합물 A 또는 화합물 B의 전구약물이다.

.

본원에 사용된 용어 "치료하는"은 치유 또는 완화 (예를 들어, 질환 또는 질환 증상을 제어 또는 완화) 요법을 지칭한다.　 이는 대상체의 상태를 개선하거나 안정화시키는 방식으로, 소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 유전 및/또는 대사 장애, 예컨대 SDH 결핍의 증상, 임상적 징후, 및 기저 병리상태를 역전시키고, 감소시키고, 정지시키고 또는 지연시키는 것을 포함할 수 있다.　 따라서, 방법은, 예를 들어 소르비톨-데히드로게나제 (SDH) 결핍의 합병증 (예를 들어, 증상 및 임상적 징후)의 치료, 및/또는 소르비톨-데히드로게나제 (SDH) 결핍의 합병증 (예를 들어, 증상 및 임상적 징후)의 치료 및 예방을 포함한, 소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 유전 및/또는 대사 장애의 치료에 사용될 수 있다.

본원에 사용된 "치료 유효량"은 투여 조건 하에 목적하는 치료 효과를 달성하기에 충분한 화합물의 양, 예컨대 소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 유전 및/또는 대사 장애, 예컨대 SDH 결핍의 중증도를 감소 또는 호전시키거나, 소르비톨의 수준을 감소시키거나, 세포에서의 상승된 소르비톨의 수준 및/또는 소르비톨 축적과 연관된 상태 또는 증상의 진행을 방지하거나, 또는 소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 유전 및/또는 대사 장애, 예컨대 SDH 결핍의 치료 또는 관리를 위한 또 다른 요법의 치료 효과를 증진시키거나 또는 달리 개선시키는 양이다.　 치료 유효량은 치료되는 대상체에서 소르비톨을 감소시키는 양일 수 있다. 투여되는 실제 양은, 예를 들어, 대상체 연령, 체중, 성별, 전반적 건강 및 약물에 대한 내성, 질병의 중증도, 선택된 투여 형태, 투여 경로 및 다른 인자에 기초하여 통상의 숙련된 임상의에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로, 투여되는 AR 억제제의 양은 1일에 약 0.5 내지 약 60 mg/kg 체중, 예컨대 약 1.0 내지 10 mg/kg이다.

본원에 개시된 방법의 실시의 일부 예에서, 치료 유효량은 세포내 알도스 리덕타제 활성을 (예를 들어, 치료전 수준과 비교하여) 적어도 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 그 초과, 예를 들어, 약 100%만큼 감소시키기에 충분한 양이다.　 치료 유효량은 (예를 들어, 치료전 수준과 비교하여) 소르비톨 수준을 적어도 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 그 초과, 예를 들어, 약 100%만큼 감소시키는 양일 수 있다.　 치료 유효량은 소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 유전 및/또는 대사 장애, 예컨대 SDH 결핍을 갖는 대상체에서 소르비톨 수준을 정상화시키기에 충분할 수 있다.

"대상체"는, 인간, 가축, 예컨대 고양이 또는 개 대상체, 농장 동물, 예컨대 소, 말, 염소, 양, 조류 및 돼지 대상체, 야생 동물 (야생에 있든지 동물원에 있든지), 연구 또는 실험 동물, 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 염소, 양, 돼지, 개, 고양이 등, 조류 종, 예컨대 닭, 칠면조, 명금류 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 유전 및/또는 대사적 장애, 예컨대 SDH 결핍을 갖는 임의의 동물, 특히 포유동물일 수 있다.　 전형적으로, 본원에 개시된 방법을 사용하여 치료될 인간 대상체는, 예를 들어 신생아로서 효소적 또는 유전자 스크리닝을 통해, 소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 유전 및/또는 대사 장애, 예컨대 SDH 결핍으로 진단되고/거나 조직내에 소르비톨의 축적을 갖는다.

본 개시내용은 또한 대상체에서 소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 유전 및/또는 대사 장애, 예컨대 SDH 결핍의 적어도 하나의 임상 특징 또는 합병증의 예방 또는 치료에 관한 것이다. 소아, 청소년 또는 성인에 존재할 수 있는 대표적인 임상 특징 또는 합병증은 예를 들어 백내장, 신경병증, 망막병증, 심근병증, 신병증, 미세혈관 합병증, 아테롬성동맥경화증 및 다른 심혈관 합병증, 알부민뇨, 및 당뇨병을 포함한다.

특정한 측면에서, 본 개시내용은 소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 유전 및/또는 대사 장애, 예컨대 SDH 결핍의 임상 특징 또는 합병증의 치료에 대한 방법에 관한 것이고, 그를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 조폴레스타트를 투여하는 것을 포함한다.

한 예에서, 본 개시내용은 소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 유전 및/또는 대사 장애, 예컨대 SDH 결핍의 임상 특징 또는 합병증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 에팔레스타트를 투여하는 것을 포함하는, 상기 임상 특징 또는 합병증의 치료 방법에 관한 것이다.

한 예에서, 본 개시내용은 소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 유전 및/또는 대사 장애, 예컨대 SDH 결핍의 임상 특징 또는 합병증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I) 내지 (VI) 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 임상 특징 또는 합병증의 치료 방법에 관한 것이다.

일부 실시양태에서, 상기 언급된 방법은 1종 이상의 AR 억제제를 포함하는 제제를 투여함으로써 수행된다.　 제제는 목적하는 치료 기간 동안 그를 필요로 하는 대상체에게 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 투여하도록 적합화될 수 있다. 전형적으로, 제제는 수주, 수개월, 수년 또는 수십년의 과정에 걸쳐 만성 투여용으로 적합화된다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 수주의 과정에 걸쳐 투여하기에 적합화된 제제를 투여함으로써 수행된다. 전형적으로, 상기 방법은 수년 또는 수십년의 과정에 걸쳐 투여하기에 적합한 제제를 투여함으로써 수행된다.

II. AR 억제제

적합한 소분자 AR 억제제는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 본원에 개시된다. 소분자 AR 억제제는 포날레스타트, 소르비닐, 소르비놀, 이미레스타트, AND-138, CT-112, 제나레스타트, BAL-AR18, AD-5467, M-79175, 톨레스타트, 알코닐, 스타틸, 베르베린, SPR-210, 조폴레스타트, 에팔레스타트, 미국 8,916,563, 미국 9,650,383, WO2012/009553에 개시된 화합물 및 본원에 개시된 화합물을 포함한다. 본 발명에 사용하기에 바람직한 AR 억제제는 조폴레스타트, 에팔레스타트, 미국 특허 번호 8,916,563, 미국 특허 번호 9,650,383, WO 2017/038505, 미국 특허 번호 10,150,779에 개시된 화합물 및 본원에 개시된 화합물이다. 미국 특허 번호 8,916,563, 미국 특허 번호 9,650,383, 미국 특허 번호 10,150,779, WO 2012/009553, 및 WO 2017/038505의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함되며, 본원에 기재된 방법에 사용하기에 적합한 화합물을 개시한다.

화학식 (I) 및 (II)의 화합물

한 예에서, AR 억제제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물이고,

여기서,

R¹은 H, (C₁-C₆)-알킬, (C₁-C₆)-히드록시알킬, 또는 (C₁-C₆)-아미노알킬이고;

X¹은 N 또는 CR³이고;

X²는 N 또는 CR⁴이고;

X³은 N 또는 CR⁵이고;

X⁴는 N 또는 CR⁶이고; 단 X¹, X², X³, 또는 X⁴중 2 또는 3개는 N이고;

Y는 결합, C=O, C=S, C=NH, 또는 C=N(C₁-C₄)-알킬이고;

Z는

이고;

A¹은 NR¹¹, O, S 또는 CH₂이고;

A²는 N 또는 CH이고;

A³은 NR¹¹, O, 또는 S이고;

R³ 내지 R¹⁰은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 아실, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알킬티오, 트리플루오로아세틸, (C₁-C₄)-알킬, (C₁-C₄)-알콕시, (C₁-C₄)-알킬티오, (C₁-C₄)-알킬술피닐, 또는 (C₁-C₄)-알킬술포닐이거나; 또는 R³ 내지 R⁶ 중 2개 또는 R⁷ 내지 R¹⁰ 중 2개는 함께 (C₁-C₄)-알킬렌디옥시를 이루고;

R¹¹은 수소, C₁-C₄알킬, 또는 C(O)O-(C₁-C₄)-알킬이다.

Z가

이거나 Z가

이다라는 지정은

Z가

인 경우

화학식 (I)의 화합물은

를 포함하고,

Z가

인 경우

화학식 (I)의 화합물은

를 포함하는 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 인지될 것이다.

특정 실시양태에서, R¹은 수소 또는 (C₁-C₆)-알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹은 수소이다. 특정 실시양태에서, R¹은 (C₁-C₆)-알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹은 tert-부틸이다.

특정 실시양태에서, R³ 내지 R¹⁰은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 할로알킬이다. 특정 실시양태에서, R³ 내지 R¹⁰은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 트리할로알킬이다.

특정 실시양태에서, R³ 내지 R⁶은 수소이다.

특정 실시양태에서, R⁷ 내지 R¹⁰은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 할로알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁷ 내지 R¹⁰은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 트리할로알킬이다.

특정 실시양태에서, R⁷ 및 R¹⁰은 수소이다.

특정 실시양태에서, R⁸은 수소, 할로겐 또는 할로알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁸은 수소이다. 특정 실시양태에서, R⁸은 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R⁸은 할로알킬이다.

특정 실시양태에서, R⁹는 수소, 할로겐 또는 할로알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁹는 수소이다. 특정 실시양태에서, R⁹는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R⁹는 할로알킬이다.

특정 실시양태에서, Y는 C=O, C=S, C=NH, 또는 C=N(C₁-C₄)-알킬이다. 특정 실시양태에서, Y는 C=O 또는 C=S이다. 특정 실시양태에서, Y는 C=O이다. 특정 실시양태에서, Y는 C=S이다. 특정 실시양태에서, Y는 C=NH, 또는 C=N(C₁-C₄)-알킬이다.

특정 실시양태에서, A¹은 NR¹¹, S 또는 CH₂이다. 특정 실시양태에서, A¹은 NR¹¹또는O이다. 특정 실시양태에서, A¹은 NR¹¹또는S이다. 특정 실시양태에서, A¹은 NR¹¹이다. 특정 실시양태에서, A¹은 O이다. 특정 실시양태에서, A¹은 S이다.

특정 실시양태에서, A²는 N 또는 CH이다. 특정 실시양태에서, A¹은 N이다. 특정 실시양태에서, A¹은 CH이다.

특정 실시양태에서, A³은 O 또는 S이다. 특정 실시양태에서, A³은 O이다. 특정 실시양태에서, A³은 S이다.

특정 실시양태에서, X¹및 X⁴는 질소이다.

특정 실시양태에서, X¹ 및 X²는 질소이다.

특정 실시양태에서, X¹및 X³은 질소이다.

특정 실시양태에서, X²및 X³은 질소이다.

특정 실시양태에서, X² 및 X⁴는 질소이다.

특정 실시양태에서, X³ 및 X⁴는 질소이다.

특정 실시양태에서, Z는

이다.

특정 실시양태에서, Z는

이다.

특정 실시양태에서, R¹은 수소 또는 (C₁-C₆)-알킬이고;

X¹ 및 X⁴는 N이고;

X²는 CR⁴이고;

X³은 CR⁵이고;

Y는 C=O이고;

Z는

이고;

A¹은 NR¹¹, O, 또는 S이고;

A²는 N이고;

A³은 O, 또는 S이고;

R⁴ 및 R⁵는 수소이고;

R⁷ 내지 R¹⁰은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 아실, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알킬티오, (C₁-C₄)-알킬, (C₁-C₄)-알콕시, (C₁-C₄)-알킬티오, (C₁-C₄)-알킬술피닐, 또는 (C₁-C₄)-알킬술포닐이고;

R¹¹은 수소, C₁-C₄ 알킬, 또는 C(O)O-(C₁-C₄)-알킬이다.

특정 실시양태에서, R¹은 수소 또는 tert-부틸이고;

X¹ 및 X⁴는 N이고;

X²는 CR⁴이고;

X³은 CR⁵이고;

Y는 C=O이고;

Z는

이고;

A¹은 NR¹¹, O 또는 S이고;

A²는 N이고;

A³은 O 또는 S이고;

R⁴ 및 R⁵는 수소이고;

R⁷ 내지 R¹⁰은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 할로알킬이고;

R¹¹은 수소, (C₁-C₄)-알킬, 또는 C(O)O-tert-부틸이다.

특정 실시양태에서, R¹은 수소 또는 tert-부틸이고;

X¹ 및 X⁴는 N이고;

X²는 CH이고;

X³은 CH이고;

Y는 C=O이고;

Z는

이고;

A¹은 NR¹¹, O 또는 S이고;

A²는 N이고;

A³은 O 또는 S이고;

R⁷, R⁸및 R¹⁰은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 할로알킬이고;

R⁹는 할로겐, 또는 할로알킬이고;

R¹¹은 수소 또는 메틸이다.

특정 실시양태에서, R¹은 수소 또는 tert-부틸이고;

X¹ 및 X⁴는 N이고;

X²는 CH이고;

X³은 CH이고;

Y는 C=O이고;

Z는

이고;

A¹은 NR¹¹, O 또는 S이고;

A²는 N이고;

A³은 O 또는 S이고;

R⁹는 염소, 또는 트리플루오로메틸이고;

R¹¹은 수소 또는 메틸이다.

특정 실시양태에서, AR 억제제는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다:

여기서 R¹, R⁷-R⁹및 Y는 화학식 (I)에 기재된 바와 같고, 바람직하게는 R¹은 수소 또는 (C₁-C₆)-알킬이고, Y는 C=O이다. 화학식 (II)의 예시적인 화합물은 하기 및 그의 염을 포함한다:

.

화학식 (III)의 화합물

AR 억제제는 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물일 수 있고,

여기서,

R¹은 CO₂R² 또는 CO₂ ^-X⁺이고;

R²는 H, (C₁-C₆)-알킬, (C₁-C₆)-히드록시알킬, 또는 (C₁-C₆)-아미노알킬이고;

X¹은 H 또는 할로겐이고;

X²는 H 또는 할로겐이고;

Y는 결합, C=O, C=S, C=NH, 또는 C=N(C₁-C₄)-알킬이고;

Z는

이고;

A¹은 NR⁷, O, S 또는 CH₂이고;

A²는 N 또는 CH이고;

A³은 NR⁷, O, 또는 S이고;

R³ 내지 R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 아실, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알킬티오, 트리플루오로아세틸, (C₁-C₄)-알킬, (C₁-C₄)-알콕시, (C₁-C₄)-알킬티오, (C₁-C₄)-알킬술피닐, 또는 (C₁-C₄)-알킬술포닐이고;

R⁷은 수소, C₁-C₄ 알킬, 또는 C(O)O-(C₁-C₄)-알킬이고;

X⁺는 반대 이온이다.

Z가

이거나 Z가

이다라는 지정은 Z가

인 경우, 화학식 (III)의 화합물은

를 포함하는 것으로 이해되고; Z가

인 경우, 화학식 (I)의 화합물은

를 포함하는 것으로 이해되는 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 인지될 것이다.

특정 실시양태에서, R¹는 CO₂R² 또는 CO₂ ^-X⁺이다. 특정 실시양태에서, R¹는 CO₂R²이다. 특정 실시양태에서, R¹는 CO₂ ^-X⁺이다.

특정 실시양태에서, R²는 수소 또는 (C₁-C₆)-알킬이다. 특정 실시양태에서, R²는 수소 또는 (C₁-C₄)-알킬이다. 특정 실시양태에서, R²는 수소 또는 (C₁-C₃)-알킬이다. 특정 실시양태에서, R²는 수소, 메틸, 또는 에틸이다. 특정 실시양태에서, R²는 수소 또는 메틸이다. 특정 실시양태에서, R²는 메틸 또는 에틸이다. 특정 실시양태에서, R²는 메틸이다. 특정 실시양태에서, R²는 수소이다. 특정 실시양태에서, R²는 (C₁-C₆)-알킬이다. 특정 실시양태에서, R²는 (C₁-C₆)-n-알킬이다. 특정 실시양태에서, R²는 (C₁-C₂)-알킬이다. 특정 실시양태에서, R²는 (C₁-C₃)-알킬이다. 특정 실시양태에서, R²는 (C₁-C₄)-알킬이다. 특정 실시양태에서, R²는 tert-부틸이다.

특정 실시양태에서, R³ 내지 R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 아실, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알킬티오, 트리플루오로아세틸, (C₁-C₄)-알킬, (C₁-C₄)-알콕시, (C₁-C₄)-알킬티오, (C₁-C₄)-알킬술피닐, 또는 (C₁-C₄)-알킬술포닐이다.

특정 실시양태에서, R³ 내지 R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 할로알킬이다. 특정 실시양태에서, R³ 내지 R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 트리할로알킬이다.

특정 실시양태에서, R³ 및 R⁶은 수소이다. 특정 실시양태에서, R³, R⁵, 및 R⁶은 수소이다.

특정 실시양태에서, R⁴는 수소, 할로겐 또는 할로알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 수소이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 할로알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 CF₃이다.

특정 실시양태에서, R³ 내지 R⁶은 수소이다. 특정 실시양태에서, R³, R⁵, R⁶은 수소이고, R⁴는 할로겐 또는 할로알킬이다. 특정 실시양태에서, R³, R⁵, R⁶은 수소이고, R⁴는 할로알킬이다. 특정 실시양태에서, R³, R⁵, R⁶은 수소이고, R⁴는 CF₃이다. 특정 실시양태에서, R³, R⁵, R⁶은 수소이고, R⁴는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R³, R⁵, R⁶은 수소이고, R⁴는 F이다. 특정 실시양태에서, R³, R⁵, R⁶은 수소이고, R⁴는 Cl이다.

특정 실시양태에서, A¹은 NR⁷, O, S 또는 CH₂이다. 특정 실시양태에서, A¹은 NR⁷, O, 또는 S이다. 특정 실시양태에서, A¹은 NR⁷, S 또는 CH₂이다. 특정 실시양태에서, A¹은 NR⁷ 또는 O이다. 특정 실시양태에서, A¹은 NR⁷ 또는 S이다. 특정 실시양태에서, A¹은 NR⁷이다. 특정 실시양태에서, A¹은 O이다. 특정 실시양태에서, A¹은 S이다.

특정 실시양태에서, A²는 N 또는 CH이다. 특정 실시양태에서, A²는 N이다. 특정 실시양태에서, A²는 CH이다.

특정 실시양태에서, A³은 NR⁷, O, 또는 S이다. 특정 실시양태에서, A³은 O이다. 특정 실시양태에서, A³은 S이다. 특정 실시양태에서, A³은 NR⁷이다.

특정 실시양태에서, X¹ 및 X²는 수소이다.

특정 실시양태에서, X¹ 및 X²는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, X¹ 및 X²는 Cl이다.

특정 실시양태에서, X¹ 및 X²는 독립적으로 수소 또는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, X¹은 수소이고, X²는 Cl이다. 특정 실시양태에서, X¹은 Cl이고, X²는 수소이다.

특정 실시양태에서, Z는

이다.

특정 실시양태에서, Z는

이다.

특정 실시양태에서, R⁷은 수소, C₁-C₄ 알킬, 또는 C(O)O-(C₁-C₄)-알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 수소이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 C₁-C₄ 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 C₁-C₃ 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 C₁-C₂ 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 C₁-C₄ n-알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 C₁-C₃ n-알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 C(O)O-(C₁-C₄)-알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 C(O)O-(C₁-C₃)-알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 C(O)O-(C₁-C₂)-알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 C(O)O-(C₁-C₄)-n-알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 C(O)O-(C₁-C₃)-n-알킬이다.

특정 실시양태에서, R¹은 CO₂R²이고;

R²는 H 또는 (C₁-C₆)-알킬이고;

X¹은 H이고;

X²는H이고;

Y는 C=O이고;

Z는

이고;

A¹은 NR⁷, O, 또는 S이고;

A²는 N이고;

A³은 O 또는 S이고;

R⁷은 수소, C₁-C₄ 알킬, 또는 C(O)O-(C₁-C₄)-알킬이다.

특정 실시양태에서, R¹은 CO₂R²이고;

R²는 H 또는 tert-부틸이고;

X¹은 H이고;

X²는 H이고;

Y는 C=O이고;

Z는

이고;

A¹은 NR⁷, O, 또는 S이고;

A²는 N이고;

A³는 O 또는 S이고;

R⁶ 내지 R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬이고;

R⁷은 수소, C₁-C₄ 일킬, 또는 C(O)O-(C₁-C₄)-알킬이다.

특정 실시양태에서, R¹은 CO₂R²이고;

R²는 H 또는 tert-부틸이고;

X¹은 H이고;

X²는 H이고;

Y는 C=O이고;

Z는

이고;

A¹은 NR⁷, O, 또는 S이고;

A²는 N이고;

A³는 O 또는 S이고;

R³, R⁵, 및 R⁶은 수소이고;

R⁴는 수소, 할로겐, 또는 할로알킬이고;

R⁷은 수소, C₁-C₄ 알킬, 또는 C(O)O-(C₁-C₄)-알킬이다.

특정 실시양태에서, R¹은 CO₂R²이고;

R²는 H 또는 (C₁-C₆)-알킬이고;

X¹은 할로겐이고;

X²는할로겐이고;

Y는 C=O이고;

Z는

이고;

A¹은 NR⁷, O, 또는 S이고;

A²는 N이고;

A³은 O 또는 S이고;

R⁷은 수소, C₁-C₄ 알킬, 또는 C(O)O-(C₁-C₄)-알킬이다.

특정 실시양태에서, R¹은 CO₂R²이고;

R²는 H 또는 tert-부틸이고;

X¹은 할로겐이고;

X²는 할로겐이고;

Y는 C=O이고;

Z는

이고;

A¹은 NR⁷, O, 또는 S이고;

A²는 N이고;

A³는 O 또는 S이고;

R³ 내지 R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬이고;

R⁷은 수소, C₁-C₄ 알킬, 또는 C(O)O-(C₁-C₄)-알킬이다.

특정 실시양태에서, R¹은 CO₂R²이고;

R²는 H 또는 tert-부틸이고;

X¹은 Cl이고;

X²는 Cl이고;

Y는 C=O이고;

Z는

이고;

A¹은 NR⁷, O, 또는 S이고;

A²는 N이고;

A³는 O 또는 S이고;

R³ 내지 R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬이고;

R⁷은 수소, C₁-C₄ 알킬, 또는 C(O)O-(C₁-C₄)-알킬이다.

특정 실시양태에서, R¹은 CO₂R²이고;

R²는 H 또는 tert-부틸이고;

X¹은 Cl이고;

X²는 Cl이고;

Y는 C=O이고;

Z는

이고;

A¹은 NR⁷, O, 또는 S이고;

A²는 N이고;

A³은 O 또는 S이고;

R³, R⁵, 및 R⁶은 수소이고;

R⁴는 수소, 할로겐, 또는 할로알킬이고;

R⁷은 수소, C₁-C₄ 알킬, 또는 C(O)O-(C₁-C₄)-알킬이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

.

특정 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은

또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은

또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

화학식 (IV), (V) 및 (VI)의 화합물

AR 억제제는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 용매화물일 수 있고,

,

여기서,

X¹은 H 또는 할로겐이고;

X²는 H 또는 할로겐이고;

Y는 결합, C=O, C=S, C=NH, 또는 C=N(C₁-C₄)-알킬이고;

Z¹ 및 Z²는 독립적으로 히드록시, 알콕시, 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Z¹ 및 Z²는 이들이 결합되어 있는 붕소 원자와 함께

를 형성하고,

여기서,

X는 치환 또는 비치환된 C₂-C₅ 알킬렌이고;

Z는

이고;

A¹은 NR⁷, O, S 또는 CH₂이고;

A²는 N 또는 CH이고;

A³은 NR⁷, O, 또는 S이고;

R⁷은 수소, C₁-C₄ 알킬, 또는 C(O)O-(C₁-C₄)-알킬이다.

C₂-C₅ 알킬렌의 적합한 치환기는 하나 이상의 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알킬티오를 포함한다. 바람직한 치환된 C₂-C₅ 알킬렌은 치환된 에틸렌이다. 더 바람직한 치환된 C₂-C₅ 알킬렌은 -C(CH₃)₂C(CH₃)₂-이다.

Z가

이거나 Z가

이다라는 지정은 Z가

인 경우, 화학식 (IV)의 화합물은

를 포함하는 것으로 이해되고; Z가

인 경우, 화학식 (IV)의 화합물은

를 포함하는 것으로 이해되는 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 인지될 것이고

여기서,

를 형성하고,

여기서,

X는 치환 또는 비치환된 C₂-C₅ 알킬렌이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 R³ 내지 R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 아실, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알킬티오, 트리플루오로아세틸, (C₁-C₄)-알킬, (C₁-C₄)-알콕시, (C₁-C₄)-알킬티오, (C₁-C₄)-알킬술피닐, 또는 (C₁-C₄)-알킬술포닐이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 R³ 내지 R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 할로알킬이다. 특정 실시양태에서, R³ 내지 R⁶은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 트리할로알킬이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 R³ 및 R⁶은 수소이다. 특정 실시양태에서, R³, R⁵, 및 R⁶은 수소이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 R⁴는 수소, 할로겐 또는 할로알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 수소이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 할로알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁴는 CF₃이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 R³ 내지 R⁶은 수소이다. 특정 실시양태에서, R³, R⁵, R⁶은 수소이고 R⁴는 할로겐 또는 할로알킬이다. 특정 실시양태에서, R³, R⁵, R⁶은 수소이고 R⁴는 할로알킬이다. 특정 실시양태에서, R³, R⁵, R⁶은 수소이고 R⁴는 CF₃이다. 특정 실시양태에서, R³, R⁵, R⁶은 수소이고 R⁴는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R³, R⁵, R⁶은 수소이고 R⁴는 F이다. 특정 실시양태에서, R³, R⁵, R⁶은 수소이고 R⁴는 Cl이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 Y는 C=O, C=S, C=N, H 또는 C=N(C₁-C₄)-알킬이다. 특정 실시양태에서, Y는 C=O 또는 C=S이다. 특정 실시양태에서, Y는 C=O이다. 특정 실시양태에서, Y는 C=S이다. 특정 실시양태에서, Y는 C=NH 또는 C=N(C₁-C₄)-알킬이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 A¹은 NR⁷, O, S 또는 CH₂이다. 특정 실시양태에서, A¹은 NR⁷, O, 또는 S이다. 특정 실시양태에서, A¹은 NR⁷, S 또는 CH₂이다. 특정 실시양태에서, A¹은 NR⁷ 또는 O이다. 특정 실시양태에서, A¹은 NR⁷ 또는 S이다. 특정 실시양태에서, A¹은 NR⁷이다. 특정 실시양태에서, A¹은 O이다. 특정 실시양태에서, A¹은 S이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 A²는 N 또는 CH이다. 특정 실시양태에서, A²는 N이다. 특정 실시양태에서, A²는 CH이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 A³은 NR⁷, O, 또는 S이다. 특정 실시양태에서, A³은 O이다. 특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 A³은 S이다. 특정 실시양태에서, A³은 NR⁷이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 X¹ 및 X²는 수소이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 X¹ 및 X²는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, X¹ 및 X²는 Cl이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 X¹ 및 X²는 독립적으로 수소 또는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, X¹은 수소이고 X²는 Cl이다. 특정 실시양태에서, X¹은 Cl이고 X²는 수소이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 Z는

이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 Z는

이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 R⁷은 수소, C₁-C₄ 알킬, 또는 C(O)O-(C₁-C₄)-알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 수소이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 C₁-C₄ 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 C₁-C₃ 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 C₁-C₂ 알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 C₁-C₄ n-알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 C₁-C₃ n-알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 C(O)O-(C₁-C₄)-알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 C(O)O-(C₁-C₃)-알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 C(O)O-(C₁-C₂)-알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 C(O)O-(C₁-C₄)-n-알킬이다. 특정 실시양태에서, R⁷은 C(O)O-(C₁-C₃)-n-알킬이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은

,

또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물이고;

여기서,

를 형성하고,

여기서,

X는 치환 또는 비치환된 C₂-C₅ 알킬렌이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은

여기서,

를 형성하고,

여기서,

X는 치환 또는 비치환된 C₂-C₅ 알킬렌이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은

여기서,

를 형성하고,

여기서,

X는 치환 또는 비치환된 C₂-C₅ 알킬렌이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은

여기서,

를 형성하고,

여기서,

X는 치환 또는 비치환된 C₂-C₅ 알킬렌이다.

또 다른 측면에서, 알도스 리덕타제 억제제는 화학식(V)의 화합물

,

여기서,

X³은 N 또는 CR⁸이고;

X⁴는 N 또는 CR⁹이고;

X⁵는 N 또는 CR¹⁰이고;

X⁶은 N 또는 CR¹¹이고; 단 X³, X⁴, X⁵, 또는 X⁶ 중 2개 또는 3개는 N이고;

를 형성하고,

여기서,

X는 치환 또는 비치환된 C₂-C₅ 알킬렌이고;

Z³은

이고;

A⁴는 NR¹⁶, O, S 또는 CH₂이고;

A⁵는 N 또는 CH이고;

A⁶은 NR¹⁶, O, 또는 S이고;

R⁸ 내지 R¹⁵는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 아실, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알킬티오, 트리플루오로아세틸, (C₁-C₄)-알킬, (C₁-C₄)-알콕시, (C₁-C₄)-알킬티오, (C₁-C₄)-알킬술피닐 또는 (C₁-C₄)-알킬술포닐이거나; 또는 R⁸ 내지 R¹¹ 중 2개 또는 R¹² 내지 R¹⁵ 중 2개는 함께 (C₁-C₄)-알킬렌디옥시를 이루고;

R¹⁶은 수소, C₁-C₄ 알킬, 또는 C(O)O-(C₁-C₄)-알킬이다.

Z가

이거나 Z가

이다라는 지정은 Z가

인 경우, 화학식 (V)의 화합물은

를 포함하는 것으로 이해되고; Z가

인 경우, 화학식 (V)의 화합물은

화학식 (V)의 일부 화합물에서, R⁸ 내지 R¹⁵는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 할로알킬이고, 예를 들어, R⁸ 내지 R¹⁵는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 트리할로알킬 (예를 들어, -CF₃)이다.

화학식 (V)의 다른 화합물에서, R⁸ 내지 R¹¹은 수소이다.

화학식 (V)의 화합물의 특정 실시양태에서, R¹² 내지 R¹⁵의 화합물은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 할로알킬이고, 예를 들어, R¹² 내지 R¹⁵는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 트리할로알킬 (예를 들어, -CF₃)이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 R¹² 및 R¹⁵는 수소이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 R¹³은 수소, 할로겐 또는 할로알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹³은 수소이다. 특정 실시양태에서, R¹³은 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R¹³은 할로알킬이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 R¹⁴는 수소, 할로겐 또는 할로알킬이다. 특정 실시양태에서, R¹⁴는 수소이다. 특정 실시양태에서, R¹⁴는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R¹⁴는 할로알킬이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 Y는 C=O, C=S, C=NH, 또는 C=N(C₁-C₄)-알킬이다. 특정 실시양태에서, Y는 C=O 또는 C=S이다. 특정 실시양태에서, Y는 C=O이다. 특정 실시양태에서, Y는 C=S이다. 특정 실시양태에서, Y는 C=NH, 또는 C=N(C₁-C₄)-알킬이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 A⁴는 NR¹⁶, S 또는 CH₂이다. 특정 실시양태에서, A⁴는 NR¹⁶ 또는 O이다. 특정 실시양태에서, A⁴는 NR¹⁶ 또는 S이다. 특정 실시양태에서, A⁴는 NR¹⁶이다. 특정 실시양태에서, A⁴는 O이다. 특정 실시양태에서, A⁴는 S이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 A⁵는 N 또는 CH이다. 특정 실시양태에서, A⁴는 N이다. 특정 실시양태에서, A⁴는 CH이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 A⁶은 O 또는 S이다. 특정 실시양태에서, A⁶은 O이다. 특정 실시양태에서, A⁶은 S이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 X³및 X⁶은 질소이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 X³및 X⁴는 질소이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 X³ 및 X⁵는 질소이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 X⁴ 및 X⁵는 질소이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 X⁴ 및 X⁶은 질소이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 X⁵ 및 X⁶은 질소이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 Z³은

이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 Z³은

이다.

일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은

,

여기서,

R¹⁴는 수소, 할로겐 또는 트리할로알킬 (예를 들어, -CF₃)이고;

를 형성하고,

여기서

X는 치환 또는 비치환된 C₂-C₅ 알킬렌이다.

실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은

또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물이다.

한 측면에서, 알도스 리덕타제 억제제는 화학식 (VI)의 화합물

,

여기서,

를 형성하고,

여기서,

X는 치환 또는 비치환된 C₂-C₅ 알킬렌이다.

특정 실시양태에서, 화학식 (VI)의 알도스 리덕타제 억제제는

,

한 실시양태에서, 화학식 (VI)의 AH 억제제는

,

본원에 사용된 용어 "알킬"은, 달리 나타내지 않는 한, 직쇄, 분지쇄, 모노시클릭 모이어티, 또는 폴리시클릭 모이어티 또는 그의 조합을 갖는 1가 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 여기서 라디칼은 직쇄, 분지쇄, 모노시클릭 모이어티, 또는 폴리시클릭 모이어티 또는 그의 조합의 1개 이상의 탄소에서 각각의 탄소에 대해 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 1개 이상의 치환기는 독립적으로 C₁-C₁₀ 알킬이다. "알킬" 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로-"는 염소 (Cl), 플루오린 (F), 아이오딘 (I) 또는 브로민 (Br)을 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "아실"은 넓은 의미로 유형 RCO-의 라디칼 (여기서 R은 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화된 알킬, 아르알킬, 아릴, 지환족 또는 헤테로시클릭 라디칼일 수 있는 유기 라디칼을 나타냄)을 지칭하기 위해 사용되거나; 또는, 상이하게 정의되는 경우, 용어 "아실"은 카르복실산의 분자로부터 카르복실산의 OH 기가 제거되는 경우 남은 1가 라디칼을 넓게 지칭하기 위해 사용된다.

용어 "알콕시"는 화학식: -O-R (여기서 R은 할로겐과 같은 치환기를 임의로 함유하는 알킬 기임)의 기를 지칭하기 위해 사용된다.　 바람직하게는, 용어 "알콕시"는 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 기를 갖는 알콕시를 지칭하기 위해 사용된다. 가장 바람직하게는, 용어 "알콕시"는 1 내지 3개의 탄소 원자의 알킬 기를 갖는 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시를 지칭하기 위해 사용된다.

용어 "시클로알킬 기"는 본원에서 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 식별하는데 사용된다.

본원에 사용된 용어 "용매화물"은 적합한 용매의 분자가 결정 격자 내로 혼입된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 의미한다. 적합한 용매는 투여된 투여량에서 생리학상 허용되는 것이다. 적합한 용매의 예는 에탄올, 물 등이다. 물이 용매인 경우에, 분자는 "수화물"로 지칭된다.

"전구약물"은 생체 내에서 모 약물로 전환되는 작용제를 가리킨다. 전구약물은 일부 상황에서, 모 약물보다 투여하기가 보다 용이하기 때문에 종종 유용하다. 이들은, 예를 들어 경구 투여에 의해 생체이용가능한 반면, 모 약물은 보다 덜 생체이용가능하거나 또는 생체이용가능하지 않다. 전구약물은 또한 모 약물에 비해 제약 조성물에서 개선된 용해도를 갖는다. 예를 들어, 화합물은 체액 중에서, 예를 들어, 혈류 중에서 가수분해에 의해 분리되어, 이에 따라 활성 화합물을 방출할 수 있는 보호기를 수반하거나, 또는 체액 중에서 산화되거나 환원되어 화합물을 방출한다. 용어 "전구약물"은 예를 들어 화학식 (I)의 화합물의 산 관능기와 같은 관능기에 적용될 수 있다. 전구약물은 산 기가 차폐된 구조, 예를 들어 에스테르 또는 아미드로 구성될 수 있다. 전구약물의 추가의 예는 본원에 논의된다. 또한, 참조로 포함되는 문헌 [Alexander et al. (J. Med. Chem. 1988, 31, 318)]을 참조한다. 전구약물의 예로는 생가수분해성 모이어티, 예컨대 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 및 생가수분해성 포스페이트 유사체를 포함하는 화합물의 유도체 및 대사물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 전구약물은 또한, 예를 들어 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry (Camille Wermuth, ed., 1999, Academic Press; 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)]에 기재되어 있다. 특정 실시양태에서, 카르복실 관능기를 갖는 화합물의 전구약물은 카르복실산의 저급 알킬 에스테르이다. 카르복실레이트 에스테르는 분자 상에 존재하는 임의의 카르복실산 모이어티를 에스테르화함으로써 편리하게 형성된다. 전구약물은 전형적으로 널리 공지된 방법, 예컨대 문헌 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley)] 및 문헌 [Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh; 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)]에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 생가수분해성 모이어티는 (a) 화합물의 생물학적 활성을 방해하지 않지만, 그 화합물에 생체내 유리한 특성, 예컨대 흡수, 작용 지속기간, 또는 작용 개시를 부여할 수 있거나; 또는 (b) 생물학적으로 불활성일 수 있지만, 생체내에서 생물학적 활성 화합물로 전환된다. 생가수분해성 에스테르의 예는 저급 알킬 에스테르, 알콕시아실옥시 에스테르, 알킬 아실아미노 알킬 에스테르, 및 콜린 에스테르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 생가수분해성 아미드의 예는 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드, 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 생가수분해성 카르바메이트의 예는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족 아민, 및 폴리에테르 아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 "염"은 관련 기술분야에 널리 공지된 임의의 적합한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유도된 염을 포함하고, 예를 들어 상기 언급된 아미노산의 염산 염 또는 브로민화수소산 염 또는 알칼리성 또는 산성 염을 포함한다. 상기 용어는 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 인산, 포름산, 아세트산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 글리콜산, 살리실산, 시트르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 벤조산, 말론산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 나프탈렌-2-술폰산 및 다른 산을 포함한 무기 또는 유기 산으로부터 유도된 염; 및 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄 또는 테트라플루오로보레이트를 포함하는 무기 또는 유기 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 예시적인 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 문헌 [Berge, et al. (J. Pharm. Sci. 1977, 66(1), 1; 및 미국 특허 번호 6,570,013 및 4,939,140; 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)]에서 발견된다. 제약상 허용되는 염은 또한 화합물:산의 비가 각각 2:1인 헤미-염을 포함하는 것으로 의도된다. 예시적인 헤미-염은 2개의 카르복실산 기를 포함하는 산, 예컨대 말산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 글루타르산, 옥살산, 아디프산 및 시트르산으로부터 유도된 염이다. 다른 예시적인 헤미-염은 이양성자성 무기 산, 예컨대 황산으로부터 유도된 염이다. 예시적인 바람직한 헤미-염은 헤미말레에이트, 헤미푸마레이트, 및 헤미숙시네이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

용어 "산"은 모든 제약상 허용되는 무기 또는 유기 산을 고려한다. 무기 산은, 할로겐화수소산 예컨대 브로민화수소산 및 염산, 황산, 인산 및 질산과 같은 무기산을 포함한다. 유기 산은 모든 제약상 허용되는 지방족, 지환족 및 방향족 카르복실산, 디카르복실산, 트리카르복실산, 및 지방산을 포함한다. 바람직한 산은 할로겐 또는 히드록실 기에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형, 포화 또는 불포화 C₁-C₂₀ 지방족 카르복실산, 또는 C₆-C₁₂ 방향족 카르복실산이다. 이러한 산의 예는 탄산, 포름산, 푸마르산, 아세트산, 프로피온산, 이소프로피온산, 발레르산, 알파-히드록시산, 예컨대 글리콜산 및 락트산, 클로로아세트산, 벤조산, 메탄 술폰산, 및 살리실산이다. 디카르복실산의 예는 옥살산, 말산, 숙신산, 타르타르산 및 말레산을 포함한다. 트리카르복실산의 예는 시트르산이다. 지방산은 4 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 모든 제약상 허용되는 포화 또는 불포화 지방족 또는 방향족 카르복실산을 포함한다. 예는 부티르산, 이소부티르산, sec-부티르산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 및 페닐스테르산을 포함한다. 다른 산은 글루콘산, 글리코헵톤산 및 락토비온산을 포함한다.

III. 조성물

화합물은 적합한 조성물, 예컨대 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 제약 조성물은 생리학상 허용되고 전형적으로 활성 화합물 및 담체를 포함한다. 용어 "담체"는 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제, 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 제약 담체의 비제한적인 예는 물 및 오일과 같은 액체, 예컨대 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것, 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등을 포함한다. 제약 담체는 또한 염수, 아카시아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 활석, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 우레아 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제가 사용될 수 있다. 적합한 제약 담체의 다른 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Alfonso Gennaro ed., Krieger Publishing Company (1997)]; [Remington's: The Science and Practice of Pharmacy, 21^stEd. (Lippincot, Williams & Wilkins (2005); Modern Pharmaceutics, vol. 121 (Gilbert Banker and Christopher Rhodes, CRC Press (2002); 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)]에 기재되어 있다.

조성물은 생리학상 및/또는 제약상 허용되는 목적하는 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 용액, 에멀젼, 현탁액, 겔, 졸, 또는 콜로이드로 존재할 수 있다. 원하는 경우에, 담체는 완충제, 예를 들어 알칼리성 완충제, 예를 들어, 암모늄 완충제, 산성 완충제, 예를 들어, 에타노에이트, 시트레이트, 락테이트, 아세테이트 등 또는 쯔비터이온성 완충제, 예컨대, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신 및 페닐알라닌, 크렙스-링거(Kreb's-Ringer) 완충제, 트리스, MES, ADA, ACES, PIPES, MOPSO, 염화콜라민, MOPS, BES, TES, HEPES, DIPSO, MOBS, TAPSO, 아세트아미도글리신, TEA, POPSO, HEPPSO, EPS, HEPPS, 트리신, TRIZMA, 글리신아미드, 글리실-글리신, HEPBS, 비신, TAPS, AMPB, CHES, AMP, AMPSO, CAPSO, CAPS, 및 CABS를 포함할 수 있다.

조성물이 액체 형태인 실시양태에서, 담체는 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 지질 (예를 들어, 트리글리세리드, 식물성 오일, 리포솜) 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해; 담체, 예컨대 액체 폴리올 또는 지질 중의 분산에 의해 요구되는 입자 크기의 유지에 의해; 계면활성제, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스의 사용에 의해; 또는 상기 방법의 조합에 의해 유지될 수 있다. 원하는 경우, 장성 조정제, 예컨대, 당, 염화나트륨 또는 그의 조합이 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 등장성이다.

조성물은 또한 추가의 성분, 예컨대 허용되는 계면활성제, 공-용매, 연화제, pH 및 오스몰농도를 조절하기 위한 작용제 및/또는 1종 이상의 성분의 산화를 지연시키기 위한 항산화제를 포함할 수 있다.

조성물은 임의의 적합한 경로, 예컨대 안구 (안구주위 및 유리체내 투여 포함), 경구, 비경구, 비강내, 항문, 질, 국소, 피하, 정맥내, 동맥내, 척수강내 및 복강내에 의한 투여를 위해 제조될 수 있다. 따라서, 척수강내 투여가 옵션이고, 임상의에 의해 선택될 수 있지만 (예를 들어, 알도스 리덕타제 억제제가 중추 신경계 침투제가 아닌 경우), 일반적으로 알도스 리덕타제 억제제는 척수강내로 투여하지 않는 것이 바람직하다. 경구 조성물은 식이요법의 식품과 직접 혼입될 수 있다. 바람직한 경구 투여용 담체는 불활성 희석제, 식용 담체 또는 그의 조합을 포함한다. 제약상 허용되는 담체의 예는, 예를 들어 물 또는 염수 용액, 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 탄수화물 및 그의 유도체, 오일, 지방산, 또는 알콜을 포함할 수 있다. 계면활성제, 예컨대 세제가 또한 제제에 사용하기에 적합하다. 계면활성제의 구체적 예는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 비닐 아세테이트 및 비닐피롤리돈의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알콜, 만니톨, 글리세롤, 소르비톨 또는 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르; 레시틴 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로스; 또는 아크릴 유도체, 예컨대 메타크릴레이트 등, 음이온성 계면활성제, 예컨대 알칼리성 스테아레이트, 특히 소듐, 포타슘 또는 암모늄 스테아레이트; 칼슘 스테아레이트 또는 트리에탄올아민 스테아레이트; 알킬 술페이트, 특히 소듐 라우릴 술페이트 및 소듐 세틸 술페이트; 소듐 도데실벤젠술포네이트 또는 소듐 디옥틸 술포숙시네이트; 또는 지방산, 특히 코코넛 오일로부터 유래된 것, 양이온성 계면활성제, 예컨대 화학식 N R'R"R"'R""Y" (여기서 R 라디칼은 동일하거나 상이한 임의로 히드록실화된 탄화수소 라디칼이고, Y"는 강산의 음이온, 예컨대 할라이드, 술페이트 및 술포네이트 음이온임)의 수용성 4급 암모늄 염; 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 (사용될 수 있는 양이온성 계면활성제 중 하나임), 화학식 NR'R'R" (여기서 R 라디칼은 동일하거나 상이한 임의로 히드록실화된 탄화수소 라디칼임)의 아민 염; 옥타데실아민 히드로클로라이드 (사용될 수 있는 양이온성 계면활성제 중 하나임), 비-이온성 계면활성제, 예컨대 소르비탄의 임의로 폴리옥시에틸렌화된 에스테르, 특히 폴리소르베이트 80, 또는 폴리옥시에틸렌화 알킬 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 피마자 오일의 폴리옥시에틸렌화 유도체, 폴리글리세롤 에스테르, 폴리옥시에틸렌화 지방 알콜, 폴리옥시에틸렌화 지방산, 또는 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 공중합체, 양쪽성 계면활성제, 예컨대 베타인의 치환된 라우릴 화합물을 포함한다.

원하는 경우에, 경구 조성물은 1종 이상의 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 향미제, 및 그의 조합을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 다음 중 1종 이상을 포함할 수 있다: 결합제, 예컨대, 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분, 젤라틴 또는 그의 조합; 부형제, 예컨대, 인산이칼슘, 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 셀룰로스, 탄산마그네슘 또는 그의 조합; 붕해제, 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 또는 그의 조합; 윤활제, 예컨대, 스테아르산마그네슘; 감미제, 예컨대, 수크로스, 락토스, 사카린 또는 그의 조합; 향미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일, 체리 향미제, 오렌지 향미제 등; 또는 상기 중 2개 이상을 함유하는 이들의 조합.

다른 방식의 투여에 적합한 추가의 제제는 좌제를 포함한다. 더욱이, 멸균 주사가능한 용액은 적절한 용매를 사용하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 아미노산 성분을 베이직 분산 매질 및/또는 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입시켜 제조된다. 임의의 바람직한 투여 방식에 적합한 제제화 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (일반적으로, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th Ed. Mack Printing Company, 1990] 참조).

전형적인 제약상 허용되는 조성물은 AR 억제제 및/또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 0.01 내지 약 2 중량%, 예컨대 0.01 내지 약 1 중량% 또는 약 0.05 내지 약 0.5 중량% 범위의 농도로 함유할 수 있다. 조성물은 용액, 현탁액, 연고, 또는 캡슐 등으로서 제제화될 수 있다. 제약 조성물은 수용액으로서 제조될 수 있고, 추가의 성분, 예컨대 보존제, 완충제, 장성 작용제, 항산화제, 안정화제, 점도-개질 성분 등을 함유할 수 있다. 다른 동등한 투여 방식은 미국 특허 번호 4,939,140에서 찾아볼 수 있다.

대상체에 투여될 때, AR 억제제 및 제약상 허용되는 담체는 멸균일 수 있다. 적합한 제약 담체는 부형제, 예컨대 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 벼, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 물, 에탄올, 폴리소르베이트 20 등을 또한 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 원하는 경우에 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 또한 함유할 수 있다.

본 개시내용의 제약 제제는 제약에 널리 공지된 방법에 의해 제조된다. 임의로, 1종 이상의 보조 성분 (예를 들어, 완충제, 향미제, 표면 활성제 등)이 또한 첨가된다. 담체의 선택은 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시에 의해 결정된다.

일부 실시양태에서, 조성물은 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐 또는 단일-투여 바이알이다. 적합한 단위 용량, 즉 치료 유효량은 선택된 화합물의 투여가 지시되는 각각의 상태에 대해 적절하게 설계된 임상 시험 동안 결정될 수 있고, 물론 목적하는 임상 종점에 따라 달라질 것이다.

본 개시내용의 화합물 및/또는 조성물 중 임의의 것은 화합물 및/또는 조성물을 포함하는 키트로 제공될 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 조성물은 동일한 패키지 또는 개별 패키지 내에, 담체 및 임의로 치료적 또는 예방적 최종 사용을 위한 키트의 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트로 제공된다.

IV. 조합 요법

본원에 기재된 방법은 AR 억제제 및 1종 이상의 추가의 치료제의 투여를 포함한다. 추가의 치료제는 AR 억제제 이전에, 동시에 또는 이후에, 그러나 AR 억제제 및 추가의 치료제의 약리학적 활성의 중첩을 제공하는 방식으로 투여될 수 있다. 추가의 치료제는 예를 들어 제2 알도스 리덕타제 억제제, 항산화제, 또는 둘 다일 수 있다.

예를 들어, 제2 알도스 리덕타제는, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,677,342; 5,155,259; 4,939,140;　US US2006/0293265; 및 [Roy et al., (Diabetes Research and Clinical Practice, 10, Issue 1, 91-97, 1990]; 및 그 안에 인용된 참고문헌; (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 화합물일 수 있다. 알도스 리덕타제 억제제는, 예를 들어 미국 특허 번호 4,939,140; 6,159,976; 및 6,570,013에 기재된 바와 같은, 예를 들어 조폴레스타트, 에팔레스타트, 라니레스타트, 베르베린 및 소르비닐을 포함한다. 바람직하게는, 제2 알도스 리덕타제 억제제는 포날레스타트, 에팔레스타트, 소르비닐 또는 소르비놀, 이미레스타트, AND-138, CT-112, 조폴레스타트, 제나레스타트, BAL-AR18, AD-5467, M-79175, 톨레스타트, 알코닐, 스타틸, 베르베린 또는 SPR-210으로부터 선택된다.

투여될 수 있는 다른 치료제는, 예를 들어 코르티코스테로이드, 예를 들어 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 또는 트리암시날론 아세티니드, 또는 비코르티코스테로이드 항염증 화합물, 예컨대 이부프로펜 또는 플루비프로벤을 포함한다.　 유사하게, 비타민 및 무기질, 예를 들어 아연, 및 미량영양소가 공-투여될 수 있다.　 또한, 천연 단백질 티로신 키나제 억제제, 예컨대 퀘르세틴, 라벤두스틴 A, 에르브스타틴 및 헤르비마이신 A, 및 합성 단백질 티로신 키나제 억제제, 예컨대 티르포스틴 (예를 들어, AG490, AG17, AG213 (RG50864), AG18, AG82, AG494, AG825, AG879, AG1112, AG1296, AG1478, AG126, RG13022, RG14620 및 AG555), 디히드록시- 및 디메톡시벤질리덴 말로노니트릴, 라벤두스틴 A의 유사체 (예를 들어, AG814 및 AG957), 퀴나졸린 (예를 들어, AG1478), 4,5-디아닐리노프탈이미드, 및 티아졸리딘디온을 포함하는 단백질 티로신 키나제 경로의 억제제는 게니스테인 또는 그의 유사체, 전구약물 또는 제약상 허용되는 염과 공-투여될 수 있다 (문헌 [Levitzki et al., Science 267: 1782-1788 (1995); and Cunningham et al., Anti-Cancer Drug Design 7: 365-384 (1992)] 참조).　 이와 관련하여, 게니스테인의 잠재적으로 유용한 유도체는 미국 특허 번호 5,637,703 (Mazurek et al.)에 기재된 것들을 포함한다. 셀레노인돌 (2-티오인돌) 및 관련 디술피드 셀레니드, 예컨대 미국 특허 번호 5,464,961 (Dobrusin et al.)에 기재된 것들은 유용한 단백질 티로신 키나제 억제제이다.　 성장 인자에 대한 중화 단백질, 예컨대 주어진 성장 인자, 예를 들어, VEGF (예를 들어, 문헌 [Aiello et al., PNAS USA 92: 10457-10461 (1995)] 참조), 또는 포스포티로신 (Dhar et al., Mol. Pharmacol. 37: 519-525 (1990))에 대해 특이적인 모노클로날 항체가 공-투여될 수 있다. 　공-투여될 수 있는 다른 다양한 화합물은 단백질 키나제 C의 억제제 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,719,175 및 5,710,145 참조), 시토카인 조정제, 증식의 내피 세포-특이적 억제제, 예를 들어, 트롬보스폰딘, 내피 세포-특이적 억제 성장 인자, 예를 들어, TNFα, 항증식성 펩티드, 예를 들어, SPARC 및 프롤페린-유사 펩티드, 글루타메이트 수용체 길항제, 아미노구아니딘, 안지오텐신-전환 효소 억제제, 예를 들어, 안지오텐신 II, 칼슘 채널 차단제, y-텍토리게닌, ST638, 소마토스타틴 유사체, 예를 들어, SMS 201-995, 모노시알로강글리오시드 GM1, 티코피딘, 신경영양 성장 인자, 메틸-2,5-디히드록시신나메이트, 혈관신생 억제제, 예를 들어, 재조합 EPO, 술포닐우레아 경구 혈당강하제, 예를 들어, 글리클라지드 (비-인슐린-의존성 당뇨병), ST638 (Asahi et al., FEBS Letter 309: 10-14 (1992)), 탈리도미드, 니카르디핀 히드로클로라이드, 아스피린, 피세아타놀, 스타우로스포린, 아드리아마이신, 에피더스타틴, (+)-에어로플리시닌-1, 페나조신, 할로메틸 케톤, 항지질혈증제, 예를 들어, 에토피브레이트, 클로르프로마진, 스핑고신 및 레티노산 및 그의 유사체 (Burke et al., Drugs of the Future 17 (2): 119-131 (1992); and Tomlinson et al., Pharmac. Ther. 54: 151-194 (1992))를 포함한다.

본 개시내용은 추가로 소르비톨-데히드로게나제 (SDH) 결핍에 의해 유발되거나 관련된 질환 상태, 및/또는 병태를 치료하는 방법에서의 화학식 (I)-(VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물의 용도를 제공한다.　 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 단계를 포함하는, 소르비톨-데히드로게나제 (SDH) 결핍에 의해 유발되거나 관련된 질환 상태, 및/또는 병태를 치료하는 방법에서의 화학식 (I)-(VI)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물의 용도에 관한 것이다: (a) 이러한 치료를 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계; (b) 화학식 (I)-(VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물을 제공하는 단계; 및 (c) 상기 화학식 (I)-(VI)의 화합물을 질환 상태 또는 병태의 치료, 억제 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 상기 질환 상태 또는 병태를 치료, 억제 및/또는 예방하기 위한 치료 유효량으로 투여하는 단계.

또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 단계를 포함하는, 소르비톨-데히드로게나제 (SDH) 결핍에 의해 유발되거나 관련된 질환 상태, 및/또는 병태를 치료하는 방법에서의 화학식 (I)-(VI)의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다:　(i) 이러한 치료를 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계; (ii) 화학식 (I)-(VI)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물 또는 호변이성질체를 포함하는 조성물을 제공하는 단계; 및 (iii) 상기 조성물을 질환 상태 또는 병태의 치료, 억제 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 상기 질환 상태 또는 병태를 치료, 억제 및/또는 예방하기 위한 치료 유효량으로 투여하는 단계.

상기 언급된 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 바람직하게는 경구로 사용된다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.

실시예

알도스 리덕타제 억제제는 소르비톨 데히드로게나제 활성을 갖는 환자로부터의 인간 섬유모세포에서 소르비톨 수준을 감소시킨다

섬유모세포를 정상 인간 지원자 또는 소르비톨 데히드로게나제의 결핍이 확인된 환자 (이중 대립 형질 c. 757delG)의 피부 생검으로부터 수득하였다. 섬유모세포를 10% 소 태아 혈청, 페니실린 및 스트렙토마이신 (기브코(Gibco))이 보충된 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium) (써모피셔(ThermoFisher))에서 삼중으로 배양하였다. 세포를 가습 인큐베이터에서 37℃에서 5% CO₂하에 성장시켰다. 비동기 세포 배양물을 대략 80% 전면성장률로 성장시킨 후, 비히클, 화합물 A (100 uM) 또는 화합물 B (10 uM)로 72시간 동안 처리하였다.　 비히클, 화합물 A 또는 화합물 B를 함유하는 배지를 24시간마다 교체하였다.

소르비톨 및 단백질을 인간 섬유모세포의 용해물로부터 결정하였다.　 단백질 측정을 위해, 섬유모세포를 수집하고, 프로테아제 억제제 (로슈(Roche))를 함유하는 RIPA 완충제 (써모피셔) 중에 용해시키고　바이오럽터(Bioruptor) 초음파처리 장치 (디아게노드(Diagenode))를 사용하여 5분 동안 초음파처리하였다. 단백질 정량화를 쿠마시 검정을 사용하여 수행하였다.　 소르비톨 결정을 위해, UPLC-탠덤 질량 분광측정법 (MS/MS) (워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC & TQD 질량 분광계)을 사용하고, 섬유모세포를 수집하고, RIPA 완충제 (써모피셔) 중에 용해시키고, 바이오럽터 초음파처리 장치 (디아게노드)를 사용하여 5분 동안 초음파처리하였다. 　세포 용해물을 4℃에서 10분 동안 13,000g으로 원심분리하고, 단백질 정량화 및 소르비톨 측정을 위해 상청액을 수집하였다. 소르비톨 측정을 위해, 용해물을 아세토니트릴 (1:5)로 단백질 침전시키고, 아세토니트릴/물 (50:50)로 10배 희석하고 오아시스 HLB 카트리지 (10 mg/ml) 상에서 세정한 후, UPLC 시스템에 주입하였다 (3 ul). UPLC 조건은 하기와 같았다:　칼럼:　88℃에서 BHE 아미드 1.7 um (2.1 X 100 mm); 용리액 A: 아세토니트릴 90%/물 5%/ 이소프로판올 5%; 용리액 B: 아세토니트릴 80%/물 20%; 구배 용리, 0분 100% A에서 3.6분 100% B; 유량 0.45 ml/분. 소르비톨의 체류 시간은 2.7분이었다. 방법의 선형성은 0.25 내지 50 mgl^-1 사이에서 평가되었다.　 MS/MS 조건은 하기과 같았다: 계면, 음이온 모드에서의 전기분무 계면; 다중 반응 모니터 획득, m/z 180.0→88.9 (CV 24, CE 15).　 검출 한계 (신호-대-잡음비 = 3)는 0.03 mgl^-1였다. 소르비톨 수준을 단백질 농도에 대해 정규화하였다.

결과

연구 결과는 SDH 결핍을 갖는 환자로부터의 인간 섬유모세포가 상당히 상승된 소르비톨의 수준을 갖는다는 것을 증명했다. 섬유모세포 및 다른 세포 유형에서의 이러한 상승된 수준의 소르비톨은 삼투성 팽윤, 막 투과성의 변화, 및 산화성 스트레스를 초래하여 세포 및 조직 손상으로 귀결되고, 예컨대 SDH 결핍과 연관된 유전성 신경병증, 예를 들어 샤르코-마리-투스병 (CMT1 및 특히 CMT2), 및 운동 신경에 우세하게 영향을 미치는 CMT2의 형태인 원위 유전성 운동 신경병증 (dHMN)을 유발한다.　 연구 결과는 SDH 결핍을 갖는 환자로부터의 섬유모세포를 알도스 리덕타제 활성의 억제제로 처리하는 것이 세포 내의 소르비톨의 수준을 감소시킨다는 것을 입증한다. 도면을 참조한다. 비히클 대조군과 비교하여, 화합물 A의 처리는 소르비톨 수준을 78%만큼 감소시켰고, 화합물 B의 처리는 소르비톨 수준을 75%만큼 감소시켰다. 데이터는 소르비톨 대사를 변경시키거나 증가된 수준의 소르비톨을 유발하는 유전 및 대사 장애, 예컨대 SDH 결핍, 및 신경병증, 예컨대 CMT2 및 dHMN을 비롯한 관련 임상 특징 및 합병증을 치료하는데 알도스 리덕타제 억제제가 사용될 수 있음을 입증한다.

본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 개시내용의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질은 상기 단락에 기재되어 있다. 또한, 물질 및 방법은 단지 예시적이며 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 본원에 인용된 모든 미국 특허 및 공개 또는 비공개된 미국 특허 출원은 참조로 포함된다. 본원에 인용된 모든 공개된 외국 특허 및 특허 출원은 본원에 참조로 포함된다. 본원에 인용된 모든 공개 참고문헌, 문서, 원고, 과학 문헌은 본원에 참조로 포함된다. 본원에 언급된 과학 데이터베이스 (예를 들어, PUBMED, NCBI, GENBANK, EBI)에 관한 모든 식별자 및 수탁 번호는 본원에 참조로 포함된다.

Claims

소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 유전 및/또는 대사 장애, 예컨대 SDH 결핍의 치료에 사용하기 위한 알도스 리덕타제 억제제.
제1항에 있어서, 치료가 소르비톨 축적을 감소시키는 것인 알도스 리덕타제 억제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 장애가 소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 유전 장애인 알도스 리덕타제 억제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 장애가 유전적 SDH 결핍인 알도스 리덕타제 억제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 장애가 백내장, 신경병증, 망막병증, 심근병증, 신장병증, 미세혈관 합병증, 아테롬성동맥경화증 및 다른 심혈관 합병증, 알부민뇨, 및 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 임상 특징 또는 합병증을 포함하는 것인 알도스 리덕타제 억제제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 장애가 유전성 신경병증인 알도스 리덕타제 억제제.
제6항에 있어서, 유전성 신경병증이 SDH 결핍과 연관된 것인 알도스 리덕타제 억제제.
제6항 또는 제7항에 있어서, 유전성 신경병증이 샤르코-마리-투스병 (CMT)인 알도스 리덕타제 억제제.
제6항 또는 제7항에 있어서, CMT가 CMT-2인 알도스 리덕타제 억제제.
제9항에 있어서, CMT-2가 원위 유전성 운동 신경병증 (dHMN)인 알도스 리덕타제 억제제.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 내지 (VI) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 염인 알도스 리덕타제 억제제.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 조폴레스타트 또는 그의 염, 또는 에팔레스타트 또는 그의 염인 알도스 리덕타제 억제제.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염인 알도스 리덕타제 억제제.
제13항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 염으로부터 선택된 알도스 리덕타제 억제제.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물인 알도스 리덕타제 억제제.
제15항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 염으로부터 선택된 알도스 리덕타제 억제제.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 인간에 있는 것인 알도스 리덕타제 억제제.
제17항에 있어서, 인간이 당뇨병을 갖는 것인 알도스 리덕타제 억제제.
제18항에 있어서, 인간이 당뇨병의 합병증을 갖는 것인 알도스 리덕타제 억제제 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A 또는 그의 염인 알도스 리덕타제 억제제.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 B 또는 그의 염인 알도스 리덕타제 억제제.
소르비톨 대사를 변경시키거나 또는 소르비톨의 과다생산을 유발하는 유전 및/또는 대사 장애, 예컨대 SDH 결핍의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 알도스 리덕타제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 장애를 치료하는 방법.
제22항에 있어서, 유효량의 알도스 리덕타제 억제제가 대상체에서의 소르비톨 축적을 감소시키기에 충분한 것인 방법.
제22항 또는 제23항에 있어서, 유전 장애가 소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 장애인 방법.
제22항 또는 제23항에 있어서, 장애가 유전적 SDH 결핍인 방법.
제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 장애가 백내장, 신경병증, 망막병증, 심근병증, 신장병증, 미세혈관 합병증, 아테롬성동맥경화증 및 다른 심혈관 합병증, 알부민뇨, 및 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 임상 특징 또는 합병증을 포함하는 것인 방법.
제22항에 있어서, 장애가 유전성 신경병증인 방법.
제27항에 있어서, 유전성 신경병증이 SDH 결핍과 연관되거나 또는 그에 의해 유발되는 것인 방법.
제27항 또는 제28항에 있어서, 유전성 신경병증이 샤르코-마리-투스 질환 (CMT)인 방법.
제27항 또는 제28항에 있어서, 샤르코-마리-투스 신경병증 유형 2 (CMT-2)인 방법.
제30항에 있어서, CMT-2가 원위 유전성 운동 신경병증 (dHMN)인 방법.
제22항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 알도스 리덕타제 억제제가 화학식 (I) 내지 (VI) 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 염인 방법.
제22항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 알도스 리덕타제 억제제가 조폴레스타트 또는 그의 염, 또는 에팔레스타트 또는 그의 염인 방법.
제22항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 알도스 리덕타제 억제제가 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 염인 방법.
제34항에 있어서, 알도스 리덕타제 억제제가 하기 화합물 또는 그의 염으로부터 선택되는 것인 방법.
제22항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 알도스 리덕타제 억제제가 화학식 (III)의 화합물인 방법.
제36항에 있어서, 알도스 리덕타제 억제제가 하기 화합물 또는 그의 염으로부터 선택되는 것인 방법.
제22항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
제38항에 있어서, 치료를 필요로 하는 대상체가 당뇨병을 앓는 것인 방법.　
제39항에 있어서, 치료를 필요로 하는 대상체가 당뇨병의 합병증을 갖는 것인 방법.
제22항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 알도스 리덕타제 억제제가 화합물 A 또는 그의 염인 방법.
제22항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 알도스 리덕타제 억제제가 화합물 B 또는 그의 염인 방법.
소르비톨-데히드로게나제 (SDH) 결핍을 치료하기 위한 알도스 리덕타제 억제제 (ARI)의 용도.
소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 유전 장애를 치료하기 위한 알도스 리덕타제 억제제 (ARI)의 용도.
유전성 신경병증을 치료하기 위한 알도스 리덕타제 억제제 (ARI)의 용도.
소르비톨-데히드로게나제 (SDH) 결핍을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 알도스 리덕타제 억제제 (ARI).
소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 유전 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 알도스 리덕타제 억제제 (ARI).
유전성 신경병증 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 알도스 리덕타제 억제제 (ARI).
알도스 리덕타제 억제제 (ARI)를 활성 성분으로서 투여하는 것을 포함하는, 소르비톨-데히드로게나제 (SDH) 결핍을 치료하기 위한 제약 조성물.
활성 성분으로서 알도스 리덕타제 억제제 (ARI)를 투여하는 것을 포함하는, 소르비톨 대사를 변경시키거나 소르비톨의 과다생산을 유발하는 유전 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
활성 성분으로서 알도스 리덕타제 억제제 (ARI)를 투여하는 것을 포함하는, 유전성 신경병증을 치료하기 위한 제약 조성물.