KR20230003067A - 미스폴딩된 tdp-43에 대한 단일쇄 항체 및 인트라바디 그리고 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 예를 들어 DAGWGNL(서열 번호 1)의 맥락에서 W68에 특이적으로 결합하는 항체를 암호화하는 단일쇄 항체, 핵산 및 벡터, 그리고 치료를 필요로 하는 대상체에 단일쇄 항체, 핵산 및 벡터를 투여하는 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원
이것은 2020년 4월 29일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/017,363에 대한 우선권을 주장하는 특허 협력 조약 출원이다. 이전 출원의 개시내용은 본 출원의 개시의 일부로 간주되며, 그 전체가 본 출원에 포함된다.
서열 목록의 포함
2021년 4월 29일에 생성된 서열 목록 "P61456PC00 Sequence Listing-ST25.txt"(154,654바이트)의 컴퓨터 판독 가능 형식이 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 개시내용은 TDP-43 단일쇄 항체, 보다 구체적으로 세포내 미스폴딩된 TDP-43을 표적화하기 위한 인트라바디에 관한 것이다.
43 kDa의 트랜스활성 반응(TAR) 요소 DNA 결합 단백질(TDP-43)은 414개 아미노산 단백질이며, N-말단 유비퀴틴 유사 도메인(NTD, 잔기 1-80), 잔기 106-177(RRM1), 및 잔기 192-259(RRM2)로 이루어진 2개의 RNA 인식 모티프(RRM) 및 C-말단 도메인(CTD, 잔기 274-414)으로 이루어진다. NTD는 핵 편재를 지시하는 도메인 측면에 있다(잔기 82-98의 NLS 모티프, NLS1 K82RK84 및 K95VKR98). RRM2는 잔기 239 내지 250의 핵 외수송 신호(NES)를 포함한다.
TDP-43은 주로 RNA 대사에서 중심적인 역할을 하는 핵 단백질이다. TDP-43은 영향을 받는 뉴런 내의 병원성 봉입물이 번역 후 변형된 TDP-43을 포함할 수 있기 때문에, 근위축성 측삭 경화증(ALS) 및 전두측두엽 치매(FTD) 질환 스펙트럼에서 연구의 초점이 되었다. TDP-43의 CTD는 거의 모든 가족성 ALS/FTD 연관 돌연변이가 TDP-43에서 발견되기 때문에, 특히 질환과 관련이 있다.
TDP-43은 산발성 및 가족성 형태의 ALS 및 FTD를 갖는 환자의 뉴런 봉입물에서 과인산화, 유비퀴틴화 및 단편화된 것으로 밝혀졌다[4].
기능적 TDP-43은 세포 스트레스 시 형성된 세포질 응집체와 구별되는 핵 올리고머로 존재할 수 있다. 기능적 TDP-43 올리고머화는 그 RNA-스플라이싱 기능을 위해 필요하다. 핵에서 NTD-유도 TDP-43 올리고머화는 세포질 오편재 및 병리적 응집의 형성을 억제할 수 있다[9].
생리적 TDP-43 올리고머화는 핵자기 공명 분광법 및 전자 현미경 측정의 조합으로 2.1 A 결정 구조에 의해 드러난, 동적 솔레노이드 유사 구조를 채택할 수 있는, 그 N-말단 도메인에 의해 매개된다[9].
TDP-43의 응집체(봉입체)는 이제 거의 모든(약 97%) ALS 사례 및 FTD 사례의 약 절반(대략 40%)에서 발견되었다. TDP-43은 ALS 환자의 운동 뉴런 및 신경교 세포에서 발견되는 세포질 봉입물의 주요 성분 중 하나이다.
TDP-43 봉입물의 전구체는 기능적 TDP-43보다 훨씬 낮은 농도를 가질 수 있다. 미스폴딩된 TDP-43의 낮은 농도는 이 표적을 파악하기 어렵게 만든다.
세포질 인간 TDP-43을 발현하는 트랜스제닉 마우스 및 비-트랜스제닉 마우스에서 뇌 유래 병리적 TDP-43 FTLD-TDP 씨드의 뇌내 주사는 시간 의존적 방식으로 뇌를 통해 퍼지는 새로운 TDP-43 병리의 유도로 이어졌다[10].
TDP-43에 결합하는 항체가 설명되었다.
신경변성 질환의 예진 및/또는 진단 방법, 신경변성 질환을 치료하기 위한 후보 화합물 및 화합물을 확인하는 방법(METHODS FOR THE PROGNOSTIC AND/OR DIAGNOSTIC OF NEURODEGENERATIVE DISEASE, METHODS TO IDENTIFY CANDIDATE COMPOUNDS AND COMPOUNDS FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISEASE)이라는 제목의 WO2012174666은 항 TDP-43 항체를 사용하는 TDP-43 및 NF-κB p65 간 상호작용 평가를 통해 ALS 및 FTD와 같은 신경변성 질환을 진단하는 방법을 개시한다.
신경변성 질환의 치료에 유용한 TDP-43-결합 폴리펩티드(TDP-43-BINDING POLYPEPTIDES USEFUL FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES)라는 제목의 WO2016086320은 ALS 및 FTD의 치료를 위해 TDP-43의 RRM1 도메인에 결합하여 그 NF-κB와의 상호작용을 손상시키는 항체를 개시한다.
세포내 발현될 수 있고 천연 폴딩 TDP-43보다 미스폴딩된 TDP-43에 우선적으로 결합할 수 있는 항체가 요망된다.
본 발명자들은 세포질 미스폴딩된 TDP-43을 표적화할 수 있고 예를 들어 세포질 미스폴딩된 TDP-43을 포함하는 세포에서 발현될 때 그 분해를 증가시킬 수 있는 단일쇄 인트라바디를 확인했다.
단일쇄 인트라바디는 미스폴딩된 TDP-43에서는 접근 가능하지만 천연 폴딩 비-질환 연관 TDP-43에서는 이용 불가능한 입체형태적 N-말단 에피토프에 결합하는 항체로부터 유래된다. N-말단 TDP-43 서열 DAGWGNL(서열 번호 1)을 포함하는 면역원에 대해 생성된 항체는 미스폴딩된 TDP-43 응집체에 우선적으로 결합하였다. 잔기 W68은 미스폴딩된 TDP-43 응집체에 대한 항체 특이성을 부여하는 데 중요한 잔기인 것으로 밝혀졌다.
한 측면은 미스폴딩된 TDP-43에 결합하고 상보성 결정 영역 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상보성 결정 영역 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단일쇄 항체를 포함하며, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 링커에 의해 연결된다. 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 링커의 배향은 중쇄 가변 영역-링커-경쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역-링커-중쇄 가변 영역일 수 있다.
한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 scFv, 나노바디 또는 미니바디이다.
추가 측면은 본원에 기재된 항체 및 검출 가능한 표지, 예컨대 양전자 방출 플래그(방사성핵종) 태그 또는 myc 태그와 같은 방사성핵종 융합 태그, 또는 리소좀 또는 자가포식 표적화 서열과 같은 표적화 모이어티를 포함하는 면역접합체를 포함한다.
추가 측면은 본원에 기재된 단일쇄 항체를 암호화하는 단리된 핵산뿐만 아니라 예를 들어 본원에 기재된 단일쇄 항체를 전달 및/또는 발현하기 위한, 핵산을 포함하는 벡터를 포함한다.
추가 측면은 본원에 기재된 단일쇄 항체를 재조합적으로 발현하는 세포를 포함한다.
추가 측면은 본원에 기재된 단일쇄 항체, 면역접합체, 단리된 핵산, 벡터 또는 세포를 포함하는 조성물을 포함한다.
TDP-43 단백병증을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 추가로 제공되며, 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에 본원에 기재된 단일쇄 항체 또는 면역접합체를 암호화하는 핵산의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 개시내용의 사상 및 범위 내에서 다양한 변화 및 변형이 본 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이기 때문에, 상세한 설명 및 특정 예는 본 개시내용의 바람직한 실시양태를 표시하면서 예시로서만 제공됨이 이해되어야 한다.
본 개시내용의 한 실시양태가 이제 도면과 관련하여 설명될 것이다:
도 1은 dNLS-TDP43 및 LYS-2F7을 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고, LYS-2F7은 항-플래그를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 2는 dNLS-TDP43 및 LYS-1H3-1K3을 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고, LYS-1H3-1K3은 항-플래그를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 3은 dNLS-TDP43 및 LYS-28H3-28K1을 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고, LYS-28H3-28K1은 항-플래그를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 4는 dNLS-TDP43 및 LYS-14H1-14K2를 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고, LYS-14H1-14K2는 항-플래그를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 5는 dNLS-TDP43 및 YPTL-2F7을 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고 YPTL-2F7은 항-플래그를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 6은 dNLS-TDP43 및 YPTL-1H3-1K3을 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고 YPTL-1H3-1K3는 항-플래그를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 7은 dNLS-TDP43 및 YPTL-28H3-28K1을 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고 YPTL-28H3-28K1은 항-플래그를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 8은 dNLS-TDP43 및 YPTL-14H1-14K2를 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고 YPTL-14H1-14K2는 항-플래그를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 9는 dNLS-TDP43 및 MYCL15H-2F7을 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고 MYCL15H-2F7은 항-MYC를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 10은 dNLS-TDP43 및 MYCH15L-2F7을 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고 MYCH15L-2F7은 항-MYC를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 11은 dNLS-TDP43 및 MYCH20L-2F7을 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고 MYCH20L-2F7은 항-MYC를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 12는 dNLS-TDP43 및 MYCL15H-1H3-1K3을 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고 MYCL15H-1H3-1K3은 항-MYC를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 13은 dNLS-TDP43 및 MYCL20H-1H3-1K3을 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고 MYCL20H-1H3-1K3은 항-MYC를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 14는 dNLS-TDP43 및 MYCH15L-28H3-28K1을 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고 MYCH15L-28H3-28K1은 항-MYC를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 15는 dNLS-TDP43 및 MYCL15H-14H1-14K2를 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고 MYCL15H-14H1-14K2는 항-MYC를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 16은 dNLS-TDP43 및 MYCH15L-14H1-14K2를 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고 MYCH15L-14H1-14K2는 항-MYC를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 17은 dNLS-TDP43 및 MYCL20H-14H1-14K2를 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고 MYCL20H-14H1-14K2는 항-MYC를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 18은 dNLS-TDP43 및 MYCH20L-14H1-14K2를 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고 MYCH20L-14H1-14K2는 항-MYC를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 19는 dNLS-TDP43 및 LYS-2F7, LYS-28H3-28K1, 또는 LYS-14H1-14K2를 과발현하는 세포의 웨스턴 블롯을 나타낸다. 항-HA가 dNLS-TDP43의 발현 수준을 검출하기 위해 사용되었다. 항-플래그가 LYS-2F7, LYS-28H3-28K1 및 LYS-14H1-14K2의 발현 수준을 검출하기 위해 사용되었다. 액틴은 로딩 대조군으로 사용되었다. EV(빈 벡터)는 참조 음성 대조군 플라스미드이다;
도 20은 dNLS-TDP43 및 YPTL-14H1-14K2를 과발현하는 세포의 웨스턴 블롯을 나타낸다. 항-HA가 dNLS-TDP43의 발현 수준을 검출하기 위해 사용되었다. 항-플래그가 YPTL-14H1-14K2의 발현 수준을 검출하기 위해 사용되었다. 액틴은 로딩 대조군으로 사용되었다. EV는 참조 음성 대조군이다;
도 21은 dNLS-TDP43 및 MYCL15H-2F7, MYCH15L-2F7, MYCL15H-1H3-1K3, 또는 MYCH20L-14H1-14K2를 과발현하는 세포의 웨스턴 블롯을 나타낸다. 항-HA가 dNLS-TDP43의 발현 수준을 검출하기 위해 사용되었다. 항-MYC이 MYCL15H-2F7, MYCH15L-2F7, MYCL15H-1H3-1K3 및 MYCH20L-14H1-14K2의 발현 수준을 검출하기 위해 사용되었다. 액틴은 로딩 대조군으로 사용되었다. EV는 참조 음성 대조군이다.
도 1은 dNLS-TDP43 및 LYS-2F7을 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고, LYS-2F7은 항-플래그를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 2는 dNLS-TDP43 및 LYS-1H3-1K3을 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고, LYS-1H3-1K3은 항-플래그를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 3은 dNLS-TDP43 및 LYS-28H3-28K1을 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고, LYS-28H3-28K1은 항-플래그를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 4는 dNLS-TDP43 및 LYS-14H1-14K2를 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고, LYS-14H1-14K2는 항-플래그를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 5는 dNLS-TDP43 및 YPTL-2F7을 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고 YPTL-2F7은 항-플래그를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 6은 dNLS-TDP43 및 YPTL-1H3-1K3을 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고 YPTL-1H3-1K3는 항-플래그를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 7은 dNLS-TDP43 및 YPTL-28H3-28K1을 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고 YPTL-28H3-28K1은 항-플래그를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 8은 dNLS-TDP43 및 YPTL-14H1-14K2를 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고 YPTL-14H1-14K2는 항-플래그를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 9는 dNLS-TDP43 및 MYCL15H-2F7을 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고 MYCL15H-2F7은 항-MYC를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 10은 dNLS-TDP43 및 MYCH15L-2F7을 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고 MYCH15L-2F7은 항-MYC를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 11은 dNLS-TDP43 및 MYCH20L-2F7을 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고 MYCH20L-2F7은 항-MYC를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 12는 dNLS-TDP43 및 MYCL15H-1H3-1K3을 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고 MYCL15H-1H3-1K3은 항-MYC를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 13은 dNLS-TDP43 및 MYCL20H-1H3-1K3을 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고 MYCL20H-1H3-1K3은 항-MYC를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 14는 dNLS-TDP43 및 MYCH15L-28H3-28K1을 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고 MYCH15L-28H3-28K1은 항-MYC를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 15는 dNLS-TDP43 및 MYCL15H-14H1-14K2를 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고 MYCL15H-14H1-14K2는 항-MYC를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 16은 dNLS-TDP43 및 MYCH15L-14H1-14K2를 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고 MYCH15L-14H1-14K2는 항-MYC를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 17은 dNLS-TDP43 및 MYCL20H-14H1-14K2를 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고 MYCL20H-14H1-14K2는 항-MYC를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 18은 dNLS-TDP43 및 MYCH20L-14H1-14K2를 과발현하는 세포의 면역세포화학을 나타낸다. dNLS-TDP43은 항-HA를 사용하여 검출되었고 MYCH20L-14H1-14K2는 항-MYC를 사용하여 검출되었다. 병합은 DAPI로 염색된 핵에 관한 공동편재 수준을 나타낸다;
도 19는 dNLS-TDP43 및 LYS-2F7, LYS-28H3-28K1, 또는 LYS-14H1-14K2를 과발현하는 세포의 웨스턴 블롯을 나타낸다. 항-HA가 dNLS-TDP43의 발현 수준을 검출하기 위해 사용되었다. 항-플래그가 LYS-2F7, LYS-28H3-28K1 및 LYS-14H1-14K2의 발현 수준을 검출하기 위해 사용되었다. 액틴은 로딩 대조군으로 사용되었다. EV(빈 벡터)는 참조 음성 대조군 플라스미드이다;
도 20은 dNLS-TDP43 및 YPTL-14H1-14K2를 과발현하는 세포의 웨스턴 블롯을 나타낸다. 항-HA가 dNLS-TDP43의 발현 수준을 검출하기 위해 사용되었다. 항-플래그가 YPTL-14H1-14K2의 발현 수준을 검출하기 위해 사용되었다. 액틴은 로딩 대조군으로 사용되었다. EV는 참조 음성 대조군이다;
도 21은 dNLS-TDP43 및 MYCL15H-2F7, MYCH15L-2F7, MYCL15H-1H3-1K3, 또는 MYCH20L-14H1-14K2를 과발현하는 세포의 웨스턴 블롯을 나타낸다. 항-HA가 dNLS-TDP43의 발현 수준을 검출하기 위해 사용되었다. 항-MYC이 MYCL15H-2F7, MYCH15L-2F7, MYCL15H-1H3-1K3 및 MYCH20L-14H1-14K2의 발현 수준을 검출하기 위해 사용되었다. 액틴은 로딩 대조군으로 사용되었다. EV는 참조 음성 대조군이다.
I. 정의
달리 한정되지 않는 한, 대안적으로 "TDP43" 또는 "TDP"로 지칭되는 본원에 사용된 용어 "TDP-43"(트랜스활성화 반응 요소(TAR) DNA-결합 단백질 43)은 본원에 사용된 바와 같이 야생형 TDP-43, 천연 TDP-43을 포함하는 TDP-43의 모든 형태뿐만 아니라 모든 종으로부터의 돌연변이체 형태 및 이의 유사체, 특히 인간 TDP-43(즉, hTDP-43)을 의미한다. 인간 TDP-43은 전형적으로 414개 아미노산 잔기의 단백질이며 아미노산 서열(예를 들어, Uniprot 접근 번호 Q13148) 및 뉴클레오티드 서열(예를 들어, 접근 번호 HGNC:11571)은 이전에 특성규명되었다.
본원에 사용된 "야생형"은 비돌연변이체 또는 자연 발생 단백질의 1차 아미노산 서열을 지칭한다.
본원에 사용된 "천연"은 특정 단백질 또는 이의 일부의 정상적인 3차원 구조를 지칭한다. 천연 TDP-43은 선택적으로 "천연 폴딩" TDP-43 "정상 폴딩" TDP-43 및/또는 "건강한" TDP-43으로 지칭된다. 따라서 "천연 TDP-43" 또는 "천연 폴딩 TDP-43"이라는 용어는 본원에서 신생 번역 후 천연 폴딩된 것으로서의 TDP-43 및/또는 X선 결정측정에서 또는 핵 자기 공명 스펙트럼에서 재구성된 천연 구조를 나타내는 비공유 연합된 개별 TDP-43 펩티드를 포함하는 분자 구조를 갖는 비-질환 상태(예를 들어, 건강한 세포)로 폴딩된 이량체 TDP-43 및 삼량체 TDP-43을 포함하나 이에 제한되지 않는 다량체를 지칭한다. 천연 TDP-43은 그 NTD를 통해 다량체를 형성하며 TDP-43은 천연 폴딩될 때 전형적으로 핵에 있다. TDP-43의 미스폴딩 응집체는 세포질에 있을 수 있고 또한 전형적으로 세포질에 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "미스폴딩된"은 폴리펩티드 또는 이의 일부의 2차 및 3차 구조를 지칭하며, 폴리펩티드가 그 적절하게 기능하는 상태에서 해당 폴리펩티드에 대해 정상이 아닌 입체형태를 채택했음을 표시한다. 미스폴딩은 아미노산 결실, 치환 또는 부가와 같은 단백질의 돌연변이에 의해 유발될 수 있지만, 야생형 서열 단백질도 질환에서 미스폴딩될 수 있으며, 예를 들어 마이크로환경 조건 및/또는 질화, 산화, 카보닐화 또는 다른 변형과 같은 아미노산 변형 결과 질환 특이적 에피토프를 노출한다. 다른 번역 후 변형은 비정상적인 유비퀴틴화, 인산화, 아세틸화, 수모일화 및 C-말단 단편으로의 절단을 포함한다. 미스폴딩 TDP43은 응집되고/되거나 세포질성일 수 있다. TDP-43과 관련하여, 천연 TDP-43은 그 NTD를 통해 다량체를 형성한다. 미스폴딩 다량체(예를 들어, 질환 연관 올리고머)는 전형적으로 단백질의 다른 영역, 예를 들어 그 LCD 및/또는 RRM1 도메인을 통해 올리고머화된다. 따라서, 본원에서 폴리펩티드를 언급할 때 "미스폴딩된 TDP-43 폴리펩티드" 또는 "미스폴딩된 TDP-43"은 그 LCD 및/또는 RRM1 도메인을 통해 올리고머화된 TDP-43 폴리펩티드, 비천연 이량체 및 삼량체뿐만 아니라 세포질이고 및/또는 응집된 더 큰 응집체(예를 들어, 5개 이상의 서브유닛)를 포함한다. 미스폴딩된 TDP-43은 단백질 기능의 손실, 독성, 아밀로이드 유사 특징의 보유(예를 들어, 콩고 레드 염색) 및 병원성 응집체의 증식을 초래하는 응집체 형성을 일으키기 쉽다.
"돌연변이체 TDP-43"이라는 용어는 TDP-43의 형태, 특히 예를 들어 [6]에 기재된 생물정보학 도구에 기재된 돌연변이를 포함하는, 예를 들어 FTD 또는 가족성 ALS의 특징적인 치환과 같은 아미노산 치환을 초래하는 유전적 돌연변이의 결과로 발생하는 TDP-43의 내인성를 지칭한다.
"DAGWGNL(서열 번호 1)"이라는 용어는 서열 번호 1에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열: 아스파르트산, 알라닌, 글리신, 트립토판, 글리신, 아스파라긴 및 류신을 의미한다. 유사하게 GWG는 1글자 아미노산 코드로 식별되는 아미노산 서열을 지칭한다. 맥락에 따라, 아미노산 서열의 언급은 TDP-43의 서열 또는 단리된 펩티드를 지칭할 수 있다. 서열 DAGWGNL(서열 번호 1)은 TDP-43의 아미노산 1차 서열에서 잔기 65-71에 상응한다.
"아미노산"이라는 용어는 모든 자연 발생 아미노산 뿐만 아니라 변형된 L-아미노산뿐만 아니라 D-아미노산을 포함한다. 아미노산의 원자는 예를 들어 상이한 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 아미노산은 수소에 대해 치환된 중수소, 질소-14에 대해 치환된 질소-15, 및 탄소-12에 대해 치환된 탄소-13 및 다른 유사한 변화를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "보존적 아미노산 치환"은 단백질의 원하는 특성을 제거하지 않으면서 하나의 아미노산 잔기가 또 다른 아미노산 잔기로 대체되는 것이다. 적합한 보존적 아미노산 치환은 유사한 소수성, 극성 및 R-기 크기를 갖는 아미노산을 또 다른 것으로 치환함으로써 이루어질 수 있다. 보존적 아미노산 치환의 예는 다음을 포함한다:
본원에 사용된 용어 "항체"는 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 단일쇄, 인간화 및 다른 키메라 항체, 또는 완전 인간 항체뿐만 아니라 이의 결합 단편을 포함하는 것으로 의도된다. 또한 벡터화 항체 또는 인트라바디를 포함한다. 항체는 재조합 공급원으로부터 및/또는 트랜스제닉 동물에서 생산될 수 있다. 또한 생화학적 기술을 사용하여 생산되거나 라이브러리로부터 단리될 수 있는 인간 항체를 포함한다. 인간화 또는 키메라 항체는 하나 이상의 이소형 또는 클래스로부터의 서열을 포함할 수 있다.
"단리된 항체"라는 문구는 항체를 생산한 공급원, 예를 들어 동물, 하이브리도마 또는 다른 세포주(예를 들어, 항체를 생산하는 재조합 세포)로부터 제거된 생체내 또는 시험관내 생산된 항체를 지칭한다. 단리된 항체는 선택적으로 "정제"되며, 이는 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 순도를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "인트라바디" 또는 "인트라바디들"은 세포에서 발현되거나 발현될 수 있고 세포내 단백질에 결합하는 항체를 지칭하며, 예를 들어 인트라바디는 세포내 편재 및 세포내 기능을 위해 변형되거나 채택된 항체이다. 인트라바디는 선택적으로 가변 도메인 배향의 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인 및 링커, 예를 들어 중쇄 가변 도메인 - 링커 - 경쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인 - 링커 - 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 맥락에 따라, 인트라바디라는 용어는 핵산 분자 또는 폴리펩티드 분자를 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "링커"는 2개의 서열을 접속하거나 연결하는, 예를 들어 2개의 폴리펩티드 도메인을 연결하는 합성 서열(예를 들어, 폴리펩티드의 아미노산 서열 또는 핵산의 핵산 서열)을 지칭한다. 링커는 검출 가능한 표지를 연결하고 있음을 표시하는 "태그 링커" 또는 경쇄 가변 영역에 연결된 중쇄 가변 영역의 경우에서와 같이 링커를 또한 포함할 수 있는 폴리펩티드에 표적화 모이어티를 연결하고 있음을 표시하는 표적화 모이어티 링커일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 에피토프 결합을 정의하는 것으로 일반적으로 이해되는 항체의 특정 초가변 영역을 지칭한다. CDR 서열을 확인하기 위한 연산 방법은 Kabat, Chothia 및 IMGT를 포함한다. 본원에 포함된 서열과 관련하여 당업자는 또한 Kabat 및 Chothia 등에 기반한 CDR 서열을 확인할 수 있을 것이다.
본원에 사용된 용어 "검출 가능한 표지"는 본원에 기재된 펩티드, 항체 또는 다른 화합물에 첨부되거나 도입될 수 있고 검출 가능한 신호를 직접적으로 또는 간접적으로 생성할 수 있는 펩티드 서열, 형광 단백질과 같은 모이어티를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "미스폴딩된 TDP-43에서 선택적으로 제시되거나 접근 가능한 에피토프"는, 예를 들어 단량체이건, 이량체이건 또는 응집된 형태이건 간에 ALS 또는 FTD에 존재하는 것과 같은 미스폴딩된 TDP-43(예를 들어, 질환 연관 미스폴딩된 TDP-43) 상에서 선택적으로 제시되거나 항체-접근 가능하지만 TDP-43의 정확히 폴딩된 천연 동종이량체 형태의 분자 표면 상에서는 선택적으로 제시되거나 항체-접근 가능하지 않은 에피토프를 지칭한다. 본원에 나타낸 바와 같이, W68은 미스폴딩된 TDP-43에서 선택적으로 제시되거나 접근 가능하다.
본원에 사용된 용어 "더 큰 친화도"는 항체 X가 표적 Z에 비해 표적 Y에 더 강하게(Kon) 및/또는 더 작은 해리 상수로(Koff) 결합하는 항체 결합 정도를 지칭하며, 이러한 맥락에서 항체 X는 표적 Z보다 Y에 대해 더 큰 친화도를 갖는다. 마찬가지로, 본원에서 "더 작은 친화도"라는 용어는 항체 X가 표적 Z에 비해 표적 Y에 덜 강하게 및/또는 더 큰 해리 상수로 결합하는 항체 결합 정도를 지칭하며, 이러한 맥락에서 항체 X는 표적 Z보다 Y에 대한 더 작은 친화도를 갖는다. 항체와 그 표적 항원 사이의 결합 친화도는 1/KD와 같은 KA로 표현될 수 있으며, KD는 kon/koff와 같다. kon 및 koff 값은 표면 플라즈몬 공명을 사용하여 측정될 수 있다(예를 들어, Biacore 시스템을 사용하여 측정 가능).
본원에 사용된 용어 "핵산 서열"은 자연 발생 염기, 당 및 당간(백본) 연결로 구성되는 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 단량체의 서열을 지칭한다. 이 용어는 또한 비-자연 발생 단량체 또는 이의 부분을 포함하는 변형되거나 치환된 서열을 또한 포함한다. 본 출원의 핵산 서열은 디옥시리보핵산(DNA) 서열 또는 리보핵산(RNA) 서열일 수 있으며, 아데닌, 구아닌, 시토신, 티미딘 및 우라실을 포함하는 자연 발생 염기를 포함할 수 있다. 서열은 또한 변형된 염기를 포함할 수 있다. 이러한 변형된 염기의 예는 아자 및 데아자 아데닌, 구아닌, 시토신, 티미딘 및 우라실; 및 잔틴 및 하이포잔틴을 포함한다. 핵산은 이중 가닥 또는 단일 가닥일 수 있으며, 센스 또는 안티센스 가닥을 나타낸다. 또한, "핵산"이라는 용어는 상보적 핵산 서열뿐만 아니라 코돈 최적화된 또는 동의성 코돈 동등물을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "단리된 핵산 서열"은 재조합 DNA 기술에 의해 생성될 때 세포 물질 또는 배양 배지가 또는 화학적으로 합성될 때 화학적 전구체, 또는 다른 화학물질이 실질적으로 없는 핵산을 지칭한다. 단리된 핵산은 또한 자연적으로 핵산이 유래된 핵산(즉, 핵산의 5' 및 3' 말단에 위치하는 서열)에 측면에 있는 서열이 실질적으로 없다.
"작동 가능하게 연결된"은 핵산이 핵산의 발현을 허용하는 방식으로 조절 서열에 연결됨을 의미하는 것으로 의도된다. 적합한 조절 서열은 박테리아, 진균, 바이러스, 포유동물 또는 곤충 유전자를 포함하는 다양한 공급원으로부터 유래될 수 있다. 적절한 조절 서열의 선택은 선택된 숙주 세포에 의존하고 당업자에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 이러한 조절 서열의 예는 전사 프로모터 및 인핸서 또는 RNA 중합효소 결합 서열, 번역 개시 신호를 포함하는 리보솜 결합 서열을 포함한다. 또한, 선택된 숙주 세포 및 사용된 벡터에 따라, 복제 기점, 추가 DNA 제한 부위, 인핸서 및 전사 유도성을 부여하는 서열과 같은 다른 서열이 발현 벡터에 포함될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "벡터"는 핵산 분자를, 예를 들어 원핵 및/또는 진핵 세포 내로 도입 및/또는 게놈 내로 통합할 수 있게 하는 핵산 분자에 대한 임의의 중간 비히클을 포함하고, 플라스미드, 파지미드, 박테리오파지 또는 렌티바이러스 벡터를 포함하는 레트로바이러스 기반 벡터, 아데노 연관 바이러스(AAV) 벡터 등과 같은 바이러스 벡터를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "플라스미드"는 일반적으로 염색체 DNA와 독립적으로 복제할 수 있는 염색체외 유전 물질, 일반적으로 원형 DNA 이중체의 작제물을 지칭한다.
"적어도 중등도로 엄격한 혼성화 조건"은 용액 중 2개의 상보적 핵산 분자 사이의 선택적 혼성화를 촉진하는 조건이 선택됨을 의미한다. 혼성화는 핵산 서열 분자의 전부 또는 일부에 대해 일어날 수 있다. 혼성화 부분은 전형적으로 적어도 15개(예를 들어, 20, 25, 30, 40 또는 50개) 뉴클레오티드 길이이다. 당업자는 핵산 이중체 또는 하이브리드의 안정성이 Tm에 의해 결정된다는 것을 인식할 것이며, 이는 나트륨 함유 완충액 중 나트륨 이온 농도 및 온도의 함수이다(Tm = 81.5℃ - 16.6(Log10[Na+]) + 0.41((G+C)% - 600/l) 또는 유사한 공식). 따라서 하이브리드 안정성을 결정하는 세척 조건의 매개변수는 나트륨 이온 농도 및 온도이다. 알려진 핵산 분자와 유사하지만 동일하지 않은 분자를 식별하기 위해, 1% 미스매치는 Tm의 약 1℃ 감소를 초래하는 것으로 가정할 수 있고, 예를 들어, > 95% 동일성을 갖는 핵산 분자를 추구하는 경우, 최종 세척 온도는 약 5℃ 감소될 것이다. 이러한 고려사항에 기반하여 당업자는 적절한 혼성화 조건을 용이하게 선택할 수 있을 것이다. 바람직한 실시양태에서, 엄격한 혼성화 조건이 선택된다. 예를 들어 엄격한 혼성화를 달성하기 위해 하기 조건이 사용될 수 있다: 상기 공식에 기반하여 Tm - 5℃에서 5x 염화나트륨/시트르산나트륨(SSC)/5x 덴하르트 용액/1.0% SDS에서 혼성화한 후 60℃에서 0.2x SSC/0.1% SDS로 세척. 중등도로 엄격한 혼성화 조건은 42℃에서 3x SSC의 세척 단계를 포함한다. 그러나 대안적 완충액, 염 및 온도를 사용하여 동등한 엄격성이 달성될 수 있음이 이해된다. 혼성화 조건에 관한 추가 지침은 문헌(Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y., 2002, and in: Sambrook et al., Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001)에서 찾을 수 있다.
항체와 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 "결합한다" 또는 "특이적으로 결합한다"는 항체가 그 표적 항원을 인식하고 구조적으로 상이한 항원 및/또는 변형되거나 돌연변이된 서열을 갖는 항원에 대한 것보다 더 큰 친화도로 그 표적에 결합함을 의미한다. 예를 들어 다가 항체는 적어도 1e-6, 적어도 1e-7, 적어도 1e-8, 적어도 1e-9 또는 적어도 1e-10 의 KD로 그 표적에 결합한다. 적어도 1e-8 보다 큰 친화도가 선호된다. 하나의 가변 도메인을 포함하는 Fab 단편과 같은 항원 결합 단편은 단편화되지 않은 항체와의 다가 상호작용보다 10배 또는 100배 더 작은 친화도로 그 표적을 찾을 수 있다.
TDP-43의 형태(예를 들어, 천연 또는 미스폴딩 단백질)에 선택적으로/우선적으로 결합하는 항체와 관련하여 본원에 사용된 용어 "선택적" 또는 "우선적"은 결합 단백질이 적어도 3배, 또는 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 100배, 적어도 250배, 또는 적어도 500배 이상의 친화도로 그 형태에 결합함을 의미한다. 따라서 특정 입체형태(예를 들어, 미스폴딩 단백질)에 대해 보다 선택적인 항체는 또 다른 형태와 비교하여 TDP-43의 특정 형태에 적어도 3배, 또는 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 100배, 적어도 250배, 또는 적어도 500배 이상 더 큰 친화도로 우선적으로 결합한다.
본원에 사용된 용어 "동물" 또는 "대상체"는 선택적으로 인간을 포함하거나 배제하는, 포유동물을 포함하는 동물계의 모든 구성원을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 당분야에서 잘 이해되는 바와 같이 임상 결과를 포함하여 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근을 의미한다. 유익하거나 원하는 임상 결과는 하나 이상의 증상 또는 병태의 경감 또는 완화, 질환의 정도 감소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질환의 확산 방지, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 완화 또는 경감, 질환 재발의 감소 및 관해(부분적이건 전체적이건)를 검출 가능하건 불가능하건 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. "치료하는" 및 "치료"는 또한 치료를 수여받지 않는 경우 예상 생존과 비교하여 생존을 연장하는 것을 의미할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "치료하는" 및 "치료"는 또한 예를 들어 ALS의 가족성 형태와 같은 가족성 형태와 연관된 돌연변이를 보유하는 것으로 확인된 대상체에서의 예방적 치료를 포함한다. ALS와 같은 TDP-43 단백병증을 갖는 대상체는 질환 진행을 지연하거나 둔화하도록 치료될 수 있다. 대상체는 진행을 방지하기 위해 본원에 기재된 화합물, 항체(벡터화 항체 또는 인트라바디 포함), 면역원, 면역접합체, 또는 조성물로 치료될 수 있다.
본 개시내용의 범위를 이해함에 있어서, 본원에 사용된 용어 "구성되는" 및 그 파생어는 명시된 특징, 요소, 성분, 그룹, 정수 및/또는 단계의 존재를 지정하며 또한 명시되지 않은 다른 기능, 요소, 성분, 그룹, 정수 및/또는 단계의 존재를 배제하는 종결된 용어로 의도된다.
본원에서 종결점에 의한 수치 범위의 언급은 그 범위 내에 포함된 모든 숫자 및 분수를 포함한다(예를 들어, 1 내지 5는 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.90, 4 및 5를 포함함). 또한 모든 숫자 및 이의 분수는 "약"이라는 용어에 의해 수식된 것으로 추정된다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 하나("a", "an" 및 "an")는 맥락상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 용어 "약"은 언급되는 숫자의 플러스 또는 마이너스 0.1 내지 50%, 5 내지 50%, 또는 10 내지 40%, 바람직하게는 10 내지 20%, 더욱 바람직하게는 10% 또는 15%를 의미한다.
또한, 특정 섹션에 설명된 정의 및 실시양태는 당업자에 의해 이해될 바와 같이 적합한 이들이 본원에 기재된 다른 실시양태에 적용 가능한 것으로 의도된다. 예를 들어, 하기 구절에서, 본 발명의 상이한 측면이 더 자세히 정의된다. 그렇게 정의된 각 측면은 명확하게 반대로 표시되지 않는 한 임의의 다른 측면 또는 측면들과 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 임의의 특징은 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 임의의 다른 특징 또는 특징들과 조합될 수 있다.
II. 항체, 면역접합체, 세포 및 핵산
실시예에 기재된 바와 같이, 단일쇄 항체가 제조되고 벡터화되었다.
단일쇄 항체는 미스폴딩된 TDP-43에서는 접근 가능하지만 천연 폴딩 비-질환 연관 TDP-43에서는 이용 불가능한 N-말단 에피토프에 대해 유도된다. N-말단 TDP-43 서열 DAGWGNL(서열 번호 1)을 포함하는 면역원에 대해 생성된 항체는 미스폴딩된 TDP-43 응집체에 우선적으로 결합하였다. 잔기 W68은 미스폴딩된 TDP-43 응집체에 대한 항체 특이성을 부여하는 데 중요한 잔기인 것으로 밝혀졌다.
한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 인트라바디이다.
단일쇄 항체는, 특히 인트라바디일 때, 선택적으로 리소좀 표적화 또는 자가포식 표적화 신호를 포함한다. 미스폴딩된 TDP-43에 특이적인 몇몇 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역이 다양한 링커를 사용하여 다양한 배향으로 연결되었다. 벡터화 단일쇄 항체 또는 인트라바디는 그 핵 편재 신호의 결실을 포함하는 돌연변이체 dNLS-TDP-43과 함께 세포에서 발현되었다. dNLS-TDP-43은 응집체를 형성하는 세포질에 편재된다. 본원에 실증된 바와 같이, 벡터화 항체는 세포내 미스폴딩된 TDP-43 응집체와 함께 공동편재되고 그 분해를 유도할 수 있었다. 벡터화 항체는 세포에 독성이 없어서 정상 TDP-43 기능에 대한 이의 간섭의 부재를 확인시켜주었다.
한 측면은 미스폴딩된 TDP-43에서 W68에 결합하고 상보성 결정 영역 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상보성 결정 영역 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단일쇄 항체를 포함하며, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 링커에 의해 연결된다. 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 링커의 배향은 중쇄 가변 영역-링커-경쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역-링커-중쇄 가변 영역일 수 있다. 일부 실시양태에서, 단일쇄 항체는 리소좀 또는 자가포식 표적화 서열을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 다음을 포함하는 CDR 서열을 갖는다:
CDR 서열 번호 130-135를 포함하는 단일쇄 항체는 미스폴딩된 TDP-43에서 DAGWGNL(서열 번호 1)과 관련하여 W68에 특이적으로 결합한다. 단일쇄 항체는 항체 2F7의 CDR 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 i) 서열 번호 138에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 138과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 130-132에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고/하거나, 단일쇄 항체는 서열 번호 139에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 139와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 133-135에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 선택적으로 중쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 136에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화되고/되거나, 경쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 137에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화된다.
한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 다음을 포함하는 CDR 서열을 갖는다:
CDR 서열 번호 10-15를 포함하는 단일쇄 항체는 미스폴딩된 TDP-43에서 DAGWGNL(서열 번호 1)과 관련하여 W68에 특이적으로 결합한다. 단일쇄 항체는 항체 1H3-1K3의 CDR 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 i) 서열 번호 98에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 98과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 10-12에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고/하거나, 단일쇄 항체는 서열 번호 99에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 99와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 13-15에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 선택적으로 중쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 76에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화되고/되거나, 경쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 77에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화된다.
한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 다음을 포함하는 CDR 서열을 갖는다:
CDR 서열 번호 120-125를 포함하는 단일쇄 항체는 미스폴딩된 TDP-43에서 DAGWGNL(서열 번호 1)과 관련하여 W68에 특이적으로 결합한다. 단일쇄 항체는 항체 28H3-28K1의 CDR 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 i) 서열 번호 128에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 128과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 120-122에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고/하거나, 단일쇄 항체는 서열 번호 129에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 129와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 123-125에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 선택적으로 중쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 126에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화되고/되거나, 경쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 127에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화된다.
한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 다음을 포함하는 CDR 서열을 갖는다:
CDR 서열 번호 16-21을 포함하는 단일쇄 항체는 미스폴딩된 TDP-43에서 DAGWGNL(서열 번호 1)과 관련하여 W68에 특이적으로 결합한다. 한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 항체 14H1-14K2의 CDR 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 i) 서열 번호 100에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 100과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 16-18에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고/하거나, 단일쇄 항체는 서열 번호 101에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 101과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 19-21에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 선택적으로 중쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 78에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화되고/되거나, 경쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 79에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화된다.
한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 다음을 포함하는 CDR 서열을 갖는다:
CDR 서열 번호 16-21을 포함하는 단일쇄 항체는 미스폴딩된 TDP-43에서 DAGWGNL(서열 번호 1)과 관련하여 W68에 특이적으로 결합한다. 한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 항체 17의 CDR 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 i) 서열 번호 102에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 102와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 22-24에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고/하거나, 항체는 서열 번호 103에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 103과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 25-27에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 선택적으로 중쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 80에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화되고/되거나, 경쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 81에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화된다.
한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 다음을 포함하는 CDR 서열을 갖는다:
CDR 서열 번호 16-21을 포함하는 단일쇄 항체는 미스폴딩된 TDP-43에서 DAGWGNL(서열 번호 1)과 관련하여 W68에 특이적으로 결합한다. 한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 항체 20의 CDR 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 i) 서열 번호 104에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 104와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 28-30에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고/하거나, 항체는 서열 번호 105에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 105와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 31-33에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 선택적으로 중쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 82에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화되고/되거나, 경쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 83에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화된다.
한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 다음을 포함하는 CDR 서열을 갖는다:
CDR 서열 번호 16-21을 포함하는 단일쇄 항체는 미스폴딩된 TDP-43에서 DAGWGNL(서열 번호 1)과 관련하여 W68에 특이적으로 결합한다. 한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 항체 30의 CDR 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 i) 서열 번호 106에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 106과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 34-36에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고/하거나, 항체는 서열 번호 107에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 107과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 37-39에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 선택적으로 중쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 84에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화되고/되거나, 경쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 85에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화된다.
한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 다음을 포함하는 CDR 서열을 갖는다:
CDR 서열 번호 16-21을 포함하는 단일쇄 항체는 미스폴딩된 TDP-43에서 DAGWGNL(서열 번호 1)과 관련하여 W68에 특이적으로 결합한다. 한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 항체 38의 CDR 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 i) 서열 번호 108에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 108과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 40-42에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고/하거나, 항체는 서열 번호 109에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 109와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 43-45에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 선택적으로 중쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 86에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화되고/되거나 졍쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 87에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화된다.
한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 다음을 포함하는 CDR 서열을 갖는다:
CDR 서열 번호 16-21을 포함하는 단일쇄 항체는 미스폴딩된 TDP-43에서 DAGWGNL(서열 번호 1)과 관련하여 W68에 특이적으로 결합한다. 한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 항체 36의 CDR 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 i) 서열 번호 110에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 110과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 46-48에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고/하거나, 항체는 서열 번호 111에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 111과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 49-51에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 선택적으로 중쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 88에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화되고/되거나, 경쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 89에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화된다.
한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 다음을 포함하는 CDR 서열을 갖는다:
CDR 서열 번호 16-21을 포함하는 단일쇄 항체는 미스폴딩된 TDP-43에서 DAGWGNL(서열 번호 1)과 관련하여 W68에 특이적으로 결합한다. 한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 항체 3F11의 CDR 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체는 i) 서열 번호 148에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 148과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 140-142에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고/하거나, 항체는 서열 번호 149에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 149와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 143-145에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 선택적으로 중쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 146에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화되고/되거나, 경쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 147에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화된다.
ii)의 아미노산 서열은 또한 95% 초과 서열 동일성을 가질 수 있다. 다양한 실시양태에서, 아미노산 서열은 본원에 제공된 서열과 적어도 96% 동일성을 갖는다. 다양한 실시양태에서, 아미노산 서열은 본원에 제공된 서열과 적어도 97% 동일성을 갖는다. 다양한 실시양태에서, 아미노산 서열은 본원에 제공된 서열과 적어도 98% 동일성을 갖는다. 다양한 실시양태에서, 아미노산 서열은 본원에 제공된 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는다.
한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 서열 번호 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 128, 138 또는 148 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 서열 번호 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 129, 139 또는 149 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 예를 들어, 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역, 선택적으로 프레임워크 영역 1, 2 및/또는 3은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 보존적 아미노산 치환을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 신호 펩티드를 포함한다. 예를 들어, 신호 펩티드는 중쇄 신호 펩티드 또는 경쇄 신호 펩티드일 수 있다. 예시적인 중쇄 신호 서열은 MNFGLRLILLVLVLKGVLC(2F7에 대한 천연 신호 서열)(서열 번호 160), METGLRWLLLVAVLKGVQCQ(서열 번호 161), MELGLSWIFLLAILKGVQC(서열 번호 162), MELGLRWVFLVAILEGVQC(서열 번호 163), MKHLWFFLLLVAAPRWVLS(서열 번호 164), MDWTWRILFLVAAATGAHS(서열 번호 165), MDWTWRFLFVVAAATGVQS(서열 번호 166), MEFGLSWLFLVAILKGVQC(서열 번호 167), MEFGLSWVFLVALFRGVQC(서열 번호 168) 및 MDLLHKNMKHLWFFLLLVAAPRWVLS(서열 번호 169)를 함유한다/포함한다. 예시적인 경쇄 신호 서열은 MKLPVRLLVLMFWIPASSS(2F7에 대한 천연 신호 서열)(서열 번호 170), MDMRVPAQLLGLLLLWLSGARC(서열 번호 171) 및 MKYLLPTAAAGLLLLAAQPAMA(서열 번호 172)를 포함한다. 분비 가능한 단일쇄 항체를 포함하는 벡터 작제물은 분비된 TDP-43을 표적화하고 세포 대 세포 확산을 최소화하기 위한 항체의 국소 세포외 저장소를 제공하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 나타낸 바와 같이, 본원에 기재된 인트라바디는 천연 TDP-43이 아닌 미스폴딩된 TDP-43에 특이적으로 결합하고 및/또는 선택적으로 결합한다. 선택적 결합은 본원에 기재된 바와 같이 ELISA 또는 표면 플라즈몬 공명 측정을 사용하여 측정될 수 있다. 인트라바디는 예를 들어 독성 단백질을 차단하고 건강한 세포로의 이의 확산을 방지하는, 세포 내부에서 작동하도록 의도된 항체 치료법이다.
인트라바디는 실시예에 기재된 바와 같이 마우스 및 토끼 모노클로날 항체로부터 유래된다.
인트라바디는 인간화될 수 있다. 비인간 종으로부터의(예를 들어, 마우스 또는 토끼로부터의) 항체 인간화는 문헌에 잘 설명되어 있다. 예를 들어 문헌(EP-B1 0 239400 및 Carter & Merchant 1997(전체가 본원에 참조로 포함되는, Curr Opin Biotechnol 8, 449-454, 1997))을 참고한다. 인간화 항체는 또한 상업적으로 쉽게 얻을 수 있다(예를 들어, Scotgen Limited, 2 Holly Road, Twickenham, Middlesex, Great Britain).
설치류 항체의 인간화된 형태는 CDR 이식에 의해 쉽게 생성된다(Riechmann et al. Nature, 332:323-327, 1988). 이 접근에서 설치류 모노클로날 항체의 항원 결합 부위를 포함하는 6개의 CDR 루프는 상응하는 인간 프레임워크 영역에 연결된다. CDR 이식은 프레임워크 영역의 아미노산이 항원 인식에 영향을 미칠 수 있기 때문에 친화도가 감소된 항체를 생성한다(Foote & Winter. J Mol Biol, 224: 487-499, 1992). 항체의 친화도를 유지하기 위해, 특정 프레임워크 잔기를 부위 지정 돌연변이유발 또는 다른 재조합 기술에 의해 대체하는 것이 종종 필요하며 항원 결합 부위의 컴퓨터 모델링에 의해 도움을 받을 수 있다(Co et al. J Immunol, 152: 2968-2976, 1994).
항체의 인간화 형태는 선택적으로 재표면화에 의해 얻어진다(Pedersen et al. J Mol Biol, 235: 959-973, 1994). 이 접근에서는 설치류 항체의 표면 잔기만 인간화된다.
한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 인간화 항체와 같은 키메라 항체이다.
중쇄 및 경쇄 가변 사슬을 연결하는 링커는 적어도 5개 아미노산 이상, 바람직하게는 적어도 또는 약 10개 아미노산 또는 적어도 또는 약 15개 아미노산 길이이고 예를 들어 약 25개 아미노산 미만이어야 한다. 사용될 수 있는 링커 서열은 (Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)3(서열 번호 180), (Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)4(서열 번호 181) 및 GSTGGGGSGKPGSGEGGGGS(서열 번호 182)를 포함한다. 다른 링커는 Glu Ser Gly Arg Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser(서열 번호 183); Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr(서열 번호 184), Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys-Ser Thr Gln(서열 번호 185), Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Val Asp(서열 번호 186), Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Ser Ser Glu Gly Lys Gly(서열 번호 187), Lys Glu Ser Gly Ser Val Ser Ser Glu Gln Leu Ala Gln Phe Arg Ser Leu Asp(서열 번호 188), 및 Glu Ser Gly Ser Val Ser Ser Glu Glu Leu Ala Phe Arg Ser Leu Asp(서열 번호 189)를 포함한다. 단일쇄 항체가 융합 태그 또는 표적화 모이어티와 같은 검출 가능한 표지를 포함하는 경우, 이는 예를 들어 태그 링커, 또는 표적화 모이어티 링커를 통해 직접적으로 또는 간접적으로 융합될 수 있으며, 선택적으로 링커는 GGGGS(서열 번호 190)를 포함하거나 이것이다. 추가 측면은 검출 가능한 표지에 접합된 단일쇄 항체이다. 한 실시양태에서, 검출 가능한 표지는 양전자 방출 방사성핵종이다. 양전자 방출 방사성핵종은 예를 들어 PET 영상화에서 사용될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 융합된 세포 투과 펩티드와 같은 세포 투과 모이어티를 포함할 수 있다. 세포 투과 펩티드는 TAT, 예를 들어 YGRKKRRQRRR(서열 번호 191), CYGRKKRRQRRRC(c-Tat)(서열 번호 192) 또는 GDIMGEWGNEIFGAIAGFLGYGRKKRRQRRR(HA-Tat)(서열 번호 193)로부터, 또는 RRRRRRRR(R8)(서열 번호 194) 및 CRRRRRRRRC(cR8)(서열 번호 195), RQIKIWFQNRRMKWKK(페네트라틴)(서열 번호 196) 및 GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL(트랜스포탄)(서열 번호 197)과 같은 다른 것으로부터 유래될 수 있다. CPP 서열의 각 측의 C 잔기는 디설피드 결합의 형성 및 고리화를 허용한다. HA는 인플루엔자 바이러스 해마글루티닌 단백질을 지칭한다. 세포 투과 펩티드는, 예를 들어 탄소-11, 질소-13, 산소-15, 불소-18, 갈륨-68, 지르코늄-89, 루비듐-82 및 이트륨 90과 같은 PET 이미징에 적합한 방사성핵종을 포함할 수 있다. 추적자 분자를 펩티드에 공유적으로 연결하는 방법은 당분야에 알려져 있다.
따라서, 한 실시양태는 본원에 기재된 단일쇄 항체 및 검출 가능한 표지, 예컨대 융합 태그 또는 표적화 모이어티를 포함하는 면역접합체를 제공한다.
융합 태그는 플래그 태그 또는 MYC 태그일 수 있고, 태그는 N-말단 또는 C-말단일 수 있고 링커를 통해 직접적으로 또는 간접적으로 접합될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 단일쇄 항체는 리소좀 표적화 신호와 같은 표적화 모이어티에 접합된다.
한 실시양태에서, 표적화 모이어티는 리소좀 또는 자가포식 표적화 신호이다. 예를 들어, 리소좀 표적화 모이어티는 서열 YPTL(서열 번호 173), KSIRSGYEVM(서열 번호 174), RWRKSHSSSYTPLSGSTYPEGRH(서열 번호 175)이거나 이를 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 다른 리소좀 표적화 서열은 전통적 티로신 기반 NPXY(서열 번호 176) 및 YXXφ(서열 번호 177) 서열(X는 임의의 아미노산 잔기일 수 있고 φ는 부피가 큰 소수성 잔기임), 디-류신 기반 [D/E]XXXL[L/I](서열 번호178) 또는 DXXLL(서열 번호 179) 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 단일쇄 항체는 서열 번호 203, 205, 207, 209, 213, 215, 217, 219, 223, 225, 227, 229, 233, 235, 237, 239, 243, 245, 247, 249, 253, 255, 257 및/또는 259 중 임의의 것의 항체 및 링커 부분 그리고 선택적으로 리소좀 표적화 모이어티를 포함할 수 있다(예를 들어, 태그 및 서열 연결 태그(태그 링커)는 제외하고 존재하지 않는 경우 시작 메티온을 포함함).
항체는 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, 예를 들어 중쇄 및 경쇄 가변 영역이 발현 벡터로 클로닝되어 발현될 수 있다. 항체가 생산(예를 들어, 정제)되어야 하는 경우, 신호 서열은 분비를 유도하기 위해 이용된다.
본원에 기재된 바와 같이, 단일쇄 항체는 TDP-43의 세포내 미스폴딩 응집체를 표적화하기 위한 인트라바디로서 적합하다. 이러한 작제물에서, 항체가 세포에서 적절하게 발현되기 때문에 신호 서열은 포함되지 않는다.
따라서, 추가 측면은 본원에 기재된 단일쇄 항체 또는 면역접합체를 암호화하는 단리된 핵산이다.
예를 들어 본원에 기재된 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 영역을 포함하는 중쇄를 암호화하고 본원에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 영역을 포함하는 경쇄를 암호화하고 표 3, 9, 10, 11, 12, 13 및 14 중 어느 것에 기재된 핵산 서열 및 본원에 기재된 임의의 아미노산 서열을 암호화하는 것들을 포함하는, 융합된 중쇄 및 경쇄를 포함하는 본원에 기재된 단일쇄 항체 및 면역접합체를 암호화하는 핵산이 또한 제공된다.
예를 들어, 핵산 서열은 서열 번호 76-89, 서열 번호 126-127, 서열 번호 136-137, 146-147 중 어느 하나 및/또는 항체 및 링커 부분 그리고 선택적으로 서열 번호 202, 204, 206, 208, 212, 214, 216, 218, 222, 224, 226, 228, 232, 234, 236, 238, 242, 244, 246, 248, , 252, 254, 256 및/또는 258 중 어느 것의 리소좀 표적화 모이어티를 포함한다(예를 들어, 태그 및 서열 연결 태그(즉, 태그 링커)는 제외하고 존재하지 않는 경우 시작 메티오닌 코돈 및 정지 코돈은 포함함).
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 단일쇄 항체를 암호화하는 핵산 서열의 변이체를 제공한다.
예를 들어, 변이체는 적어도 중등도로 엄격한 혼성화 조건 하에 본원에 개시된 항체를 암호화하는 핵산 서열과 혼성화하는 뉴클레오티드 서열 또는 코돈 축퇴 또는 최적화 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 변이체 핵산 서열은 서열 번호 76-89, 서열 번호 126-127, 서열 번호 136-137, 서열 번호 146-147 중 어느 하나 및/또는 항체 및 링커 부분 및 선택적으로 서열 번호 202, 204, 206, 208, 212, 214, 216, 218, 222, 224, 226, 228, 232, 234, 236, 238, 242, 244, 246, 248, 252, 254, 256 및/또는 258 중 어느 것의 리소좀 표적화 모이어티를 포함하는 핵산 서열과 적어도 70%, 가장 바람직하게는 적어도 80%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 90%, 더욱 가장 바람직하게는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는다. 변이체 서열은 예를 들어 CDR 서열 외부에 보존적 변화를 갖는 항체 및 본원에 기재된 항체 서열의 코돈 최적화 버전, 예를 들어 인간 세포에서의 발현을 위해 최적화 버전을 암호화한다.
또 다른 측면은 본원에 개시된 핵산을 포함하는 발현 카세트 또는 벡터이다. 발현 카세트는 예를 들어 단일쇄 항체 및 링커를 암호화하는 핵산, 그리고 핵산에 작동 가능하게 연결된 프로모터와 같은 조절 서열을 포함할 수 있다. 실시양태에서, 벡터는 단리된 벡터이다.
벡터는 임의의 벡터, 적합하게는 본원에 기재된 단일쇄 항체를 생산하는 데 적합한 발현 벡터일 수 있다. 한 실시양태에서, 벡터는 예를 들어 단일쇄 항체(예를 들어, 인트라바디)를 발현하는 데 적합하다.
핵산 분자는, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이, 단백질의 발현을 보장하는 적절한 발현 벡터에 알려진 방식으로 포함될 수 있다.
당분야에 알려진 분자 클로닝 기술이 벡터 구성에서 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 발현 벡터 및 삽입물은 적절한 제한 효소로 소화되고 T4 중합효소에 의해 결찰된다. 결찰 반응은 적격 세포로 형질전환된다. 개별 콜로니가 선택되고, 밤새 배양물이 성장되고, 진단 제한 소화를 위해 DNA가 정제된다.
가능한 발현 벡터는 코스미드, 플라스미드 또는 변형된 바이러스(예를 들어, 렌티바이러스 벡터를 포함하는 복제 결함 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노 연관 바이러스)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
한 실시양태에서, 벡터는 뉴런 세포(예를 들어, AAV 혈청형 9)를 형질도입할 수 있는 아데노 연관 바이러스이다.
벡터는 적합한 조절 서열을 포함할 수 있다.
적합한 조절 서열은 박테리아, 진균, 바이러스, 포유동물 또는 곤충 유전자를 포함하는 다양한 공급원으로부터 유래될 수 있다. 이러한 조절 서열의 예는 전사 프로모터 및 인핸서 또는 RNA 중합효소 결합 서열, 번역 개시 신호를 포함하는 리보솜 결합 서열을 포함한다. 추가로, 형질감염/감염/형질도입될 세포 및 사용되는 벡터에 따라, 복제 기점, 추가 DNA 제한 부위, 인핸서 및 전사 유도성을 부여하는 서열과 같은 다른 서열이 발현 벡터에 포함될 수 있다. 한 실시양태에서, 조절 서열은 신경 조직 및/또는 세포에서 발현을 유도하거나 증가시킨다. 한 실시양태에서, 벡터는 바이러스 벡터이다. 재조합 발현 벡터는 또한 본원에 기재된 항체를 발현하기 위한 벡터로 형질전환, 감염 또는 형질감염된 숙주 세포의 선택을 용이하게 하는 마커 유전자를 포함할 수 있다. 재조합 발현 벡터는 또한 예를 들어 본원에 기재된 태그 및 표지를 포함하는, 검출을 도울 수 있는(예를 들어, 항체 "융합 단백질"을 생성하기 위한) 융합 모이어티를 암호화하는 다른 발현 카세트를 포함할 수 있다.
핵산 및 벡터는 단일쇄 항체를 세포, 예를 들어 대상체의 세포에 전달하기 위해 사용될 수 있다.
바이러스 벡터, "네이키드" DNA, 지질 또는 다른 나노입자 중 DNA, 보조제 보조 DNA, 유전자 총 등을 포함하는, 세포를 형질도입하기 위한 광범위한 접근이 사용될 수 있다. 예를 들어, 렌티바이러스 벡터와 같은 레트로바이러스 벡터도 인트라바디로 세포를 형질도입하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명을 실행하는 데 유용한 다른 벡터 시스템은 아데노바이러스 및 아데노 연관 바이러스 기반 벡터를 포함한다.
또한 또 다른 측면에서 본원에 기재된 단일쇄 항체를 재조합적으로 발현하고/하거나(예를 들어, 재조합 세포) 본원에 기재된 단일쇄 항체를 암호화하는 핵산, 발현 카세트 또는 벡터를 포함하는 세포가 제공된다. 한 실시양태에서, 세포는 본원에 기재된 항체를 발현하거나 본원에 제시된 핵산, 발현 카세트 또는 벡터를 포함하는 단리된 세포이다.
한 실시양태에서, 세포는 본원에 기재된 항체를 생산할 수 있는 세포이다.
IV. 조성물
추가 측면은 본원에 기재된 단리된 항체, 면역접합체, 핵산, 발현 카세트 또는 벡터를 포함하는 조성물이다. 또한, 본원에 기재된 둘 이상의 항체, 면역접합체, 핵산 또는 벡터를 포함하는 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서, 조성물은 둘 이상의 단리된 항체(예를 들어, 둘 이상의 상이한 항체)를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 둘 이상의 면역접합체(예를 들어, 둘 이상의 상이한 면역접합체)를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 둘 이상의 핵산(예를 들어, 둘 이상의 상이한 핵산)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 둘 이상의 발현 카세트(예를 들어, 둘 이상의 상이한 발현 카세트)를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 둘 이상의 벡터(예를 들어, 둘 이상의 상이한 벡터)를 포함한다.
한 실시양태에서, 둘 이상은 2개, 예를 들어 2개의 항체 또는 2개의 면역접합체 등이다. 한 실시양태에서, 둘 이상은 3개이다. 한 실시양태에서, 둘 이상은 4개이다. 한 실시양태에서, 둘 이상은 5개이다. 또 다른 실시양태에서, 둘 이상은 6개이다. 한 실시양태에서, 둘 이상은 7개이다.
또 다른 측면은 본원에 기재된 단일쇄 항체를 포함하는 조성물이다. 또한, 본원에 기재된 둘 이상의 단일쇄 항체를 포함하는 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서, 조성물은 항체 2F7의 CDR을 포함하는 단일쇄 항체를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 항체 1H3-1K3의 CDR을 포함하는 단일쇄 항체를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 항체 28H3-28K1의 CDR을 포함하는 단일쇄 항체를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 항체 14H1-14K2의 CDR을 포함하는 단일쇄 항체를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 항체 17의 CDR을 포함하는 단일쇄 항체를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 항체 20의 CDR을 포함하는 단일쇄 항체를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 항체 30의 CDR을 포함하는 단일쇄 항체를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 항체 38의 CDR을 포함하는 단일쇄 항체를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 항체 36의 CDR을 포함하는 단일쇄 항체를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 항체 3F1의 CDR을 포함하는 단일쇄 항체를 포함한다.
단일쇄 항체는 리소좀 표적화 모이어티를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 조성물은 LYS-2F7, LYS-28H3-28K1, LYS-14H1-14K2, YPTL-14H1-14K2, MYCH15L-2F7, MYCL15H-1H3-1K3, 및 MYCH20L-14H1-14K2로 구성되는 군으로부터 선택된 단일쇄 항체를 포함한다.
한 실시양태에서, 조성물은 LYS-2F7 및 MYCH15L-2F7로 구성되는 군으로부터 선택된 단일쇄 항체를 포함한다.
한 실시양태에서, 조성물은 LYS-14H1-14K2, YPTL-14H1-14K2 및 MYCH20L-14H1-14K2로 구성되는 군으로부터 선택된 단일쇄 항체를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 LYS-2F7, LYS-28H3-28K1, LYS-14H1-14K2, YPTL-14H1-14K2, MYCH15L-2F7, MYCL15H-1H3-1K3 및 MYCH20L-14H1-14K2으로 구성되는 군으로부터 선택된 둘 이상의 단일쇄 항체를 포함한다.
한 실시양태에서, 둘 이상은 2개의 단일쇄 항체이다. 한 실시양태에서, 둘 이상은 3개이다. 한 실시양태에서, 둘 이상은 4개이다. 한 실시양태에서, 둘 이상은 5개이다. 한 실시양태에서, 둘 이상은 6개이다. 한 실시양태에서, 둘 이상은 7개이다.
한 실시양태에서, 조성물은 희석제를 포함한다. 핵산 및 벡터에 적합한 희석제는 물, 식염수 용액 및 에탄올을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
조성물은 핵산 및/또는 벡터의 전달을 돕기 위한 리포솜, 나노입자, 또는 나노솜과 같은 지질 입자를 포함할 수 있다.
항체 또는 이의 단편을 포함하는 폴리펩티드 및/또는 세포에 적합한 희석제는 식염수 용액, pH 완충 용액 및 글리세롤 용액 또는 폴리펩티드 및/또는 세포를 동결시키기 적합한 다른 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
한 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 핵산 또는 벡터를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 항체 또는 이의 일부 및 희석제를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 멸균 조성물이다.
조성물은 척추강내, 실질내 또는 뇌실내 투여를 위해 제형화될 수 있다.
한 실시양태에서, 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 및/또는 부형제를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 미스폴딩된 TDP-43을 표적화하는 것과 같이 본원에 기재된 방법을 위한 것이다.
한 실시양태에서, 조성물은 예를 들어 치료를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 TDP-43 단백병증을 갖는 대상체를 치료하기 위한 것과 같이 본원에 기재된 방법을 위한 약학 조성물이다.
조성물은 본원에 기재된 하나 이상의 항체를 포함할 수 있다.
VI. 방법
본원에 기재된 단일쇄 항체, 핵산 및 벡터를 제조하는 방법이 포함된다.
특히, 단일쇄 항체, 예를 들어 DAGWGNL(서열 번호 1)의 맥락에서 W68에 대해 선택적인 단일쇄 항체를 제조하는 방법이 제공된다. CDR은 단일쇄 항체 스캐폴드에 이식될 수 있거나 중쇄 및 경쇄 가변 영역이 증폭되어 벡터로 클로닝될 수 있다.
단일쇄 항체, 선택적으로 인트라바디를 포함하는 벡터는 몇몇 방법에 의해 제조될 수 있다. 당분야에 알려진 분자 클로닝 기술이 벡터 구성에서 사용될 수 있다. 실시예에 기재된 바와 같이, scFv 핵산은 플래그 태그-VH-링커-VL-Lys링커-리소좀 표적화 서열 형식과 같은 다양한 형식으로 구축되었다. 항체 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)은 각각 FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4로 구성될 수 있다. VH 및 VL 서열을 연결하고 리소좀 표적화 모이어티를 연결하기 위한 링커는 각각 GGGGS의 3개 및 1개의 직렬 반복체로 구성될 수 있다. scFv 핵산은 5'-NheI/HindIII-3' 제한 서열과 같은 제한 부위가 측면에 있을 수 있으며 DNA 합성기에서 고상 포스포르아미다이트 화학 방법을 사용하여 개별 포스포르아미다이트 단량체를 순차적으로 연결함으로써 합성될 수 있다. 생성된 단일 가닥 scFv 유전자 삽입물은 표준 PCR에 의해 증폭되어 이중 가닥 삽입물을 생성할 수 있으며, 그런 다음 예를 들어 pcDNA3.1(-) 벡터와 같은 NheI/HindIII 제한 효소 분해 벡터로 클로닝될 수 있다.
다른 방법도 사용될 수 있다. 예를 들어 mRNA는 mRNA 단리 키트(Qiagen, Chatsworth, CA)를 사용하여 하이브리도마 세포주로부터 단리될 수 있다. cDNA는 예를 들어 제조업체의 지침에 따라 올리고dT 프라이밍과 함께 Superscript First Strand, 카탈로그 번호 12371-019(Invitrogen, Carlsbad, CA)를 사용하여 합성될 수 있다. 중쇄(VH) 및 경쇄(Vκ)의 가변 영역은 범용 중합효소 연쇄 반응(PCR) 프라이머 및 Platinum Pfx DNA 중합효소(Invitrogen)의 혼합물을 사용하여 제1 가닥 cDNA와 별도로 증폭될 수 있다. 중쇄 및 경쇄에 대한 PCR 산물은 각각 PstI/BstEII 및 SacI/XhoI와 같은 제한 효소로 절단되고 아가로스 겔-정제될 수 있다. VL 및 VH에 해당하는 cDNA 삽입물은 예를 들어 pBZUT7 벡터로 클로닝되고 시퀀싱될 수 있다. VH 및 VL 도메인은 조립되고 PCR에 의해 함께 연결되어 전장 scFv 핵산을 생성할 수 있다. 그런 다음 scFv 핵산은 Myc-태그의 상류에 서브클로닝될 수 있다. 작제물은 또한 효율적인 분비를 위한 신호 서열, 검출을 용이하게 하는 c-myc 에피토프 또는 플래그와 같은 태그 또는 리소좀 신호 서열 또는 자가포식 신호 서열과 같은 표적화 모이어티와 같은 하나 이상의 모이어티를 포함하도록 설계될 수 있다.
생성 단일쇄 항체의 구조는 (HC FR1-HC CDR1-HC FR2-HC CDR2-HC FR3-HC CDR3-HC FR4)VH -링커-(LC FR1-LC CDR1-LC FR2-LC CDR2-LC FR3-LC CDR3-LC FR4)VL-선택적으로 Lys 링커-선택적으로 리소좀 표적화 서열과 같은 표적화 모이어티일 수 있으며, HC FR1은 중쇄 프레임워크 1 영역이고, HC FR2는 중쇄 프레임워크 2 영역이고, HC FR3은 중쇄 프레임워크 3 영역이고, HC FR4는 중쇄 프레임워크 4 영역이고, LC FR1은 경쇄 프레임워크 1 영역이고, LC FR2는 경쇄 프레임워크 2 영역이고, LC FR3은 경쇄 프레임워크 3 영역이고, LC FR4는 경쇄 프레임워크 4 영역이다.
또한, 예를 들어 세포 또는 대상체에서 미스폴딩된 TDP-43을 검출하는 방법이 제공된다.
본원에 기재된 표지된 단일쇄 항체(분비 신호를 부가함으로써 생성됨)는 또한 미스폴딩된 TDP-43의 위치를 검출하기 위해 대상체에 투여될 수 있다. 측정은 예를 들어 면역형광 또는 PET 추적자에 의한 것일 수 있다. 방법은 또한 예를 들어 범-TDP-43 염색과 같은 공동편재 염색을 포함할 수 있다.
또한 세포내 미스폴딩된 TDP-43 수준을 감소시키는 방법이 제공되며, 방법은 본원에 기재된 핵산, 벡터 또는 상기 핵산 또는 벡터를 포함하는 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체, 예를 들어, TDP-43 단백병증을 갖는 것으로 의심되거나, 이것이 발병할 위험이 있거나, 이로 진단 받은 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본원에 기재된 핵산, 발현 카세트, 벡터, 단일쇄 항체, 또는 상기 핵산, 발현 카세트 또는 벡터 또는 단일쇄 항체를 포함하는 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 예를 들어 TDP-43 단백병증을 갖는, 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, TDP-43 단백병증은 근위축성 측삭 경화증(ALS), 전두측두엽 변성(FTLD-TDP), 원발성 측삭 경화증, 진행성 근육 위축, 및 변연계 우세 노화 관련 TDP-43 뇌병증(LATE)으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 핵산, 벡터 또는 조성물은 또 다른 TDP-43 단백병증 치료와 조합하여 대상체에 투여된다. 다른 TDP-43 단백병증 치료는 릴루졸(Riluzole)(릴루텍(Rilutek) 또는 Tiglutik™), 에다라본(Edaravone)(Radicava™), 및 Nuedexta™(덱스트로메토르판 및 퀴니딘의 조합)와 같은 ALS에 대한 치료를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
핵산 또는 벡터는 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제와 조합하여 본원에 기재된 바와 같은 조성물에 포함될 수 있고, 예를 들어 핵산 및/또는 벡터의 전달을 돕기 위한 나노입자, 또는 나노솜으로 제형화될 수 있다.
본원에 기재된 조성물, 항체, 면역접합체, 핵산 및 벡터는, 예를 들어 비경구, 정맥내, 피하, 근육내, 두개내, 뇌실내, 척추강내, 안와내, 안과, 척수내, 수조내, 복강내, 비강내, 에어로졸 또는 경구 투여에 의해 투여될 수 있다.
다른 실시양태는 혈액 뇌 장벽을 통한 수송을 용이하게 하는 것으로 알려진 생물학적 활성 분자와 본원에 기재된 조성물, 항체, 면역접합체, 핵산 및 벡터의 공동-투여를 고려한다.
또한 특정 실시양태에서, 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 7,012,061 "혈액 뇌 장벽의 투과도를 증가시키는 방법(Method for increasing the permeability of the blood brain barrier)"에 기재된 바와 같이 혈액 뇌 장벽의 투과도를 일시적으로 증가시키는 데 대한 것들과 같이 혈액 뇌 장벽에 걸쳐 본원에 기재된 조성물, 항체, 면역접합체, 핵산 및 벡터를 투여하는 방법이 고려된다.
또한 전달을 필요로 하는 대상체 또는 세포에서 본원에 기재된 하나 이상의 항체의 발현을 위한 본원에 기재된 조성물 및/또는 핵산의 바이러스 전달이 본원에서 고려된다. 한 측면은 치료를 필요로 하는 대상체에 본원에 기재된 본 개시내용의 벡터화 항체, 또는 상기 벡터화 항체를 포함하는 조성물의 유효량을, 선택적으로 또 다른 TDP-43 단백병증 치료와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, TDP-43 단백병증을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 포함한다. 한 실시양태에서, 벡터화 항체는 거기에 기재된 항체를 암호화하는 핵산을 포함하는 바이러스 벡터이다. 한 실시양태에서, 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에서 인트라바디의 세포내 발현을 위한 것이다. 인트라바디는 예를 들어 세포내 미스폴딩된 TDP-43 응집을 억제하거나 미스폴딩 응집체의 제거를 촉진할 수 있다.
예를 들어, 아데노 연관 바이러스(AAV, 예를 들어 AAV9)와 같은 바이러스 벡터 및 렌티바이러스 벡터 등이 사용될 수 있다. 비바이러스 벡터도 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 핵산, 벡터 또는 조성물은 뇌실내 또는 척추강내 주사될 수 있다. 다른 실시양태에서, 핵산, 벡터 또는 조성물은 예를 들어 분비된 단일쇄 항체의 지속적인 생산을 위한 저장소를 사용하여 정맥내 또는 피하 또는 근육내 투여될 수 있다.
상기 개시내용은 일반적으로 본 출원을 설명한다. 하기 구체예를 참조하면 보다 완전한 이해가 얻어질 수 있다. 이러한 실시예는 예시의 목적으로만 설명되는 것이며 출원의 범위를 제한하려는 의도가 아니다. 상황으로 제시되거나 적절할 수 있는 경우, 형식의 변화 및 동등물의 치환이 고려된다. 본원에서 특정한 용어가 사용되었지만, 이러한 용어는 제한 목적을 위한 것이 아니라 설명적인 의미로 의도된다.
하기의 비제한적인 실시예는 본 개시내용을 예시한다:
실시예
실시예 1
미스폴딩된 TDP-43 의 검출
서열 번호 1을 포함하는 면역원을 사용하여 토끼에서 항체를 생성했다. 항체를 친화도 정제했다. 친화도 정제된 항체를 면역세포화학을 사용한 세포 형질감염 검정에서 천연 TDP-43 폴리펩티드뿐만 아니라 미스폴딩된 TDP-43 폴리펩티드에 결합하는 이의 능력에 대해 시험했다.
결과:
핵 편재 신호에서 삼중 미스센스 탠덤 돌연변이를 갖는 HA-태그화 TDP-43 작제물에 의해 형질감염된 HEK293 세포는 HA 항체에 의해 검출된 바와 같이, 세포질에서 TDP-43 응집체를 표시한다. HA-양성 응집체는 ΔNLS-TDP-43 W68S 형질감염된 세포에서도 명백하다. 친화도 정제된 폴리클로날 항체는 트립토판 68 잔기(Trp68)를 포함하는 ΔNLS-TDP-43 형질감염된 세포에서 응집체를 인식하지만, Trp68이 세린으로 돌연변이될 때 동일한 반응성을 나타내지 않는다. 따라서 항-DAGWGNL(서열 번호 1) 폴리클로날 토끼 항체는 Trp68 잔기를 포함하는 미스폴딩된 TDP-43 NTD에 대한 선택성을 갖는다.
HA-태그화 야생형 TDP-43이 핵 편재 신호의 변경 없이 과발현되면, 일반적으로 핵에 편재되고 핵 TDP-43은 GS240 또는 GS243 친화도 정제 혈청에 결합하지 않는다. 흥미롭게도, GS240 및 GS243은 이러한 세포의 세포질에 존재할 때 여전히 야생형 TDP-43에 결합하여, N-말단 유비퀴틴 유사 도메인(NTD)이 세포질에 오편재될 때 WT-TDP43에서 미스폴딩될 수 있음을 제시한다.
GS240 및 GS243 폴리클로날 항체는 TDP-43 응집체의 부재 하에 최소 반응성을 나타낸다. 두 항체의 반응성은 세포질내 응집체에서 미스폴딩된 TDP-43에 대해 선택적이고 Trp68의 존재를 필요로 한다.
실시예 2
마우스 모노클로날 항체 생산
KLH에 연결된 DAGWGNL(서열 번호 1), 예를 들어 DAGWGNLc(서열 번호 9)를 포함하는 펩티드를 사용하여 마우스 모노클로날 항체를 생산했다. 하이브리도마를 개발하고 분석하였다. 양성 클론을 확인하고 이소형 분석했다.
실시예 3
토끼 모노클로날 항체 생산
C-말단 시스테인을 통해 KLH에 접합된 DAGWGNL(서열 번호 1) 펩티드(펩티드-KLH)를 TDP-43 펩티드에 특이적인 모노클로날 항체를 분비하는 B 세포의 생성을 위한 토끼 면역화에 사용했다. 단리된 B 세포에 대한 간접 ELISA 시험에 기반하여, RNA 단리 및 재조합 플라스미드 DNA의 생성을 위해 B 세포를 선택했다. 기능적, 항원-결합 재조합 mAb를 형질감염시키고 정제된 mAb의 생성을 위해 발현시켰다.
실시예 4
모노클로날 항체 클로닝 및 시퀀싱
마우스 mAb 클로닝
몇몇 마우스 하이브리도마 클론에 대한 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 유전자의 가변 영역을 확인하고 시퀀싱했다.
서열을 아래 표 2, 3 및 4에 나타내며, 중쇄 및 경쇄의 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역은 표 3 및 4에서 밑줄치고 굵게 표시하여 나타낸다.
토끼 mAb 클로닝
항체 RNA 단리 및 재조합 플라스미드 DNA의 생성을 수행했다. 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 토끼 중쇄 및 카파 불변 영역을 포함하는 별도의 포유동물 발현 벡터로 클로닝했다.
상위 재조합 mAb(하나의 중쇄 및 하나의 경쇄를 포함하는 DNA 작제물)를 아래 표 2, 3 및 4에 나타낸 바와 같이 시퀀싱했으며, 중쇄 및 경쇄의 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역을 표 3 및 4에서 밑줄치고 굵게 표시하여 나타냈다.
실시예 5
직접 결합 검정
펩티드(BSA에 접합됨)에 대한 항혈청, 하이브리도마 상청액 또는 정제된 항체의 결합은 Biacore™ 3000 기기(GE Healthcare)를 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 조사할 수 있다.
결합 분석은 플로우 셀 상에 고정화된 고밀도(적어도 1000 반응 단위(RU)) 항원을 사용하여 수행한다. 선택된 클론의 희석액을 표면 상으로 순차적으로 주입하여 결합을 평가한다.
친화력 동역학 및 특이성 분석을 위해, DAQWGNL(서열 번호 1) 또는 GWG를 포함하고 BSA에 접합된 펩티드를 인접한 유동 세포 상에 저밀도(50-100RU)로 고정화한다. 선택된 클론의 연속 2배 희석액(4.7 nM 내지 75 nM)을 3분 동안 60 μl/분의 속도로 표면 상에 순차적으로 주입한 다음 해리 단계를 수행한다. 이중 참조 감산 후, 센서그램을 랭뮤어(Langmuir) 1:1 결합 모델에 피팅한다. 동일한 센서칩 및 동일한 조건을 사용하여 연속 3일 동안 최대 3개의 개별 분석을 수행한다.
결합 분석을 또한 분자 친화도 스크리닝 시스템(MASS-2)(Sierra Sensors GmbH, Hamburg, Germany)을 사용하여 수행할 수 있다. MASS-2는 결합 상호작용을 실시간으로 모니터링하기 위해 고강도 레이저 광 및 고속 광학 스캐닝을 사용하는 표면 플라스몬 공명(SPR) 이미징 분석 바이오센서이다. 펩티드-BSA 접합체를 표준 아민 커플링 화학을 사용하여 HAC(고 아민 용량) 센서 칩의 별도 플로우 셀 상으로 공유 고정화하고, 미반응 부위는 차단한다. 참조 대조군 표면으로서 인접한 플로우 셀을 BSA를 사용하여 유사하게 고정화한다.
모노클로날 항체의 결합 동역학
표면 플라즈몬 공명(SPR) 분석을 사용하여 펩티드 에피토프에 대한 모노클로날 항체의 결합 동역학을 측정했다. 소 혈청 알부민(BSA)에 접합된 펩티드를 센서 칩의 플로우 셀 상에 매우 낮은 밀도(대략 50 RU)로 고정화했다. 31.25 nM에서 0.24 nM으로 4배 희석된 정제된 마우스 또는 토끼 모노클로날 항체를 대략 5분 동안 표면 상으로 순차적으로 주입한 후 완충액 중 해리시키고 표면 재생시켰다. 결합 매개변수는 동적 곡선 피팅 및 랭뮤어 1:1 상호작용 모델을 사용하여 계산했다. 마우스 및 토끼 모노클로날 항체 둘 모두 아래 표 5에 나타낸 바와 같이, 펩티드 에피토프에 대해 높은 나노몰 농도 미만의 친화도를 나타내었다. 토끼 모노클로날 항체는 마우스 모노클로날 항체(10-10 nM 범위)에 비해 더 큰 친화도(10-11 nM 범위)를 나타내었다.
실시예 6
변성되었지만 천연 폴딩되지 않은 TDP N-말단 도메인에서 항체에 의해 인식되는 에피토프
TDP-43의 N-말단 도메인(잔기 1-80)을 대장균에서 플라스미드로부터 발현하고 이전에 설명한 대로 정제했다(Wang et al. 2018 EMBO). 웨스턴 블롯 분석을 위해, 원상태-PAGE를 제조업체의 사양에 따라 Novex 비스-트리스 시스템을 사용하여 수행했다. 제조업체의 사양에 따라 Novex 비스-트리스 시스템을 사용하여 변성 SDS-PAGE를 수행했다. 블롯을 TBST 중 5% 분유에서 차단한 다음, 4℃에서 밤새 정제된 토끼 폴리클로날 항체 GS240과 함께 인큐베이션했다. ChemiDoc MP(Biorad, USA)에 대한 검출을 위해, 당나귀 항-토끼 IgG HRP-표지 이차 항체(GE Healthcare Life Sciences, USA)를 사용했다. SuperSignal West Femto(Thermo Scientific, USA) 기질을 제조업체의 지침에 따라 사용했다. 항체는 SDS-PAGE 겔 상에서 변성된 TDP-43 NTD만 인식하고 염색했으며, 원상태 PAGE 겔 상에서는 TDP-43 NTD를 인식하고 염색하지 않아서, 에피토프가 천연 폴딩된 TDP-43에서 접근 불가능하며 미스폴딩 시에만 노출된다는 것을 확인시켜주었다. 크기 배제 크로마토그래피(SEC)는 천연 형태 또는 변성된 형태의 TDP-43 NTD가 단량체로 남아 있음을 나타낸다. 참조를 위해 분자량 마커를 적층한다.
실시예 7
환자 샘플의 면역조직화학
뇌 및 척수 샘플은 네덜란드 뇌 은행으로부터 얻었고 처리 및 염색했다. 포르말린-고정, 파라핀-포매 조직의 섹션(8 μM 두께)을 탈파라핀화한 후 인산염-완충 식염수(PBS) 중 0.3% H2O2에 30분 동안 침지하여 내인성 퍼옥시다제 활성을 켄칭했다. 포르말린 고정은 조직 표본의 항원 부위를 차폐할 수 있는 단백질 가교를 형성한다. 단백질 가교를 절단하기 위해, 슬라이드를 열 및 트리스-EDTA(pH 9)로 전처리했다. 일차 시험 항체를 1:4000(토끼 폴리클로날 GS240 항체, 3E8 마우스 모노클로날 항체) 또는 1:2000(마우스 모노클로날 항체 3F11 및 2F7)의 희석도로 4℃에서 밤새 배양했다. 이차 EnVision HRP-접합 염소 항-토끼/마우스 항체(EV-GαM HRP, DAKO)를 실온에서 30분 동안 첨가한 후, 발색원 3,3,-디아미노벤지딘(DAKO)을 10분 동안 첨가했다. 섹션은 해마톡실린으로 대조염색했다).
전두측두엽 변성(FTLD) B형 환자로부터의 뇌 절편 염색을 수행했다. 토끼 폴리클로날 GS240 항체는 백질(WM) 및 회백질(GM) 모두에서 병리적 TDP43의 염색을 나타낸다. 3F11 및 3E8 모노클로날 항체는 주로 GM에서 병리적 TDP-43을 검출하는 반면 2F7 모노클로날 항체는 WM 및 GM 모두에서 염색을 나타낸다. 토끼 폴리클로날 GS240 항체를 ALS 척수 절편 상에서도 시험했으며 운동 뉴런 및 주변 조직에서 양성을 나타내었다. 이러한 결과는 항체가 이환 조직에서 원 위치에 제시된 병원성 TDP-43의 에피토프를 인식할 수 있음을 표시한다.
실시예 8
모노클로날 항-TDP43 항체에 의한 형질감염된 HEK293 세포의 대표적 염색
마우스 및 토끼 모노클로날 항체를 실시예 1에 기재된 바와 같이 면역조직화학을 사용하여 세포 형질감염 검정에서 미스폴딩된 TDP-43에 대한 선택적 결합에 대해 시험했다. 간략하게, HEK293FT 세포를 HA-태그화 ΔNLS-TDP43(세포질 응집체를 형성함) 또는 HA-태그화 야생형(WT) TDP-43(핵에서 발현됨)을 암호화하는 플라스미드 또는 빈 벡터로 형질감염시켰다. 항-TDP-43 항체를 염색을 위해 10 ug/ml로 희석하고 형광 표지된 항-토끼 IgG 또는 항-마우스 IgG를 검출을 위한 이차 항체로 사용했다. 닭 항-HA 태그 항체에 이어 형광 표지된 항-닭 이차 항체를 형질감염된 TDP-43의 검출에 사용했다. 형질감염된 ΔNLS-TDP43은 항-HA 태그 항체로의 염색에 의해 쉽게 검출되는 응집체를 형성하는 세포질로 오편재된다. 2F7 항체는 병합된 이미지에서 2개의 염색 신호의 공동편재에 의해 확인된 바와 동일한 응집체를 인식했다. 대조적으로, HA 태그 항체에 의해 핵에서 검출되는 형질감염된 WT TDP43은 2F7 항체에 의해 염색되지 않았다. 예상대로, 빈 벡터로 형질감염된 세포는 임의의 HA 태그 염색을 나타내지 않는다. 이들은 2F7 항체에 의해 임의의 염색을 나타내지 않아 2F7이 내인성 핵 WT TDP-43도 인식하지 못한다는 것을 표시한다.
유사한 결과가 시험된 다른 항체로 얻어졌고 표 6에 요약한다. 시험된 항체에 의한 이러한 염색 패턴은 TDP-43 대 WT TDP-43의 미스폴딩된, 병원성 응집체에 대한 이의 선택성을 실증한다.
실시예 9
생리적 스트레스 과립의 면역세포화학
미스폴딩된 TDP-43에 대한 모노클로날 항체가 생리적 스트레스 과립과 반응하는지 여부를 확인하기 위해, 스트레스를 받은 HEK293FT 세포 상에서 염색을 수행했다. 간략하게, HEK293FT 세포를 60분 동안 1 nM 비산나트륨으로의 노출에 의해 스트레스를 주었다. 그런 다음 세포를 스트레스 과립 마커 G3BP1에 대한 형광 표지된 항체 또는 10 ug/ml의 모노클로날 항-TDP-43 시험 항체로 염색한 다음 표지된 이차 항체로 검출했다. 하나의 항체를 제외하고, 시험된 다른 항체로 유사한 결과를 얻었으며 아래 표 7에 포함되어 있다. 스트레스를 받은 세포는 세포질에서 G3BP1+ 스트레스 과립의 풍부한 점상 염색을 나타내었다. 대조적으로, 3F11 항체로 염색된 동일한 세포는 G3BP1 염색이 있는 위치에서 세포질 과립의 존재를 나타내지 않아서 3F11이 이들 세포에서 스트레스 과립과 반응하지 않음을 표시하였다. 생리적 스트레스 과립에서 TDP-43에 대한 항체 결합의 부재는 이들이 이러한 스트레스 과립의 보호 기능을 방해할 가능성이 없음을 제시한다.
실시예 10
선택된 mAb의 특성규명
모노클로날 항체를 트립토판 68(Trp68)이 세린으로 돌연변이된(W68S) HA-태그화 ΔNLS-TDP-43 대 HA-태그화 ΔNLS-TDP-43으로 형질감염된 HEK293FT 세포에서 형성된 세포질 응집체의 인식에 대해 시험했다. 빈 벡터를 대조군으로 사용했다. 세포를 2 μg/ml의 TDP-43 토끼 모노클로날 항체 28, 1 μg/ml의 마우스 범-TDP43 또는 0.5 μg/ml의 닭 항-HA 태그로 염색했다. 형광 표지된 이차 항체 Alexa Fluor 488-항-토끼, Alexa Fluor 647 항-마우스 및 Alexa Fluor 568-항-닭을 결합된 일차 항체의 검출에 사용했다. 핵은 Hoechst 33342 염료로 염색했다. HA-태그화 ΔNLS-TDP-43으로 형질감염된 세포에서, 28 항체는 미스폴딩 ΔNLS-TDP-43의 HA 양성 응집체와 공동편재된 세포질 응집체를 염색시켰다. 대조적으로, Trp68이 결여된 ΔNLS-TDP-43-W68S에 의해 형성된 세포질 응집체의 염색은 없었다. 예상대로, 빈 벡터로 형질감염된 세포는 임의의 HA 태그 염색을 나타내지 않았다. 이들은 또한 28H3-28K1에 의한 임의의 염색을 나타내지 않아서 항체가 내인성 핵 WT TDP-43을 인식하지 않는다는 것을 확인시켜주었다. 범-TDP-43 항체는 형질감염된 TDP-43뿐만 아니라 내인성 핵 TDP-43의 두 가지 형태 모두에 의해 형성된 세포질 응집체를 인식했다.
시험된 대부분의 다른 항체로 유사한 결과를 얻었으며 표 8에 요약한다. 폴리클로날 토끼 항체로 관찰된 바와 같이, 시험된 모노클로날 항체에 의한 이러한 염색 패턴은 용매-노출된 Trp68 잔기를 포함하는 미스폴딩된 TDP-43 NTD에 대한 이의 선택성을 실증한다. 클론 20은 ΔNLS-TDP-43-W68S의 일부 응집체에 결합하였고, 생리학적 스트레스 과립에 결합하였다.
실시예 11
HEK293 세포에서 미스폴딩된 TDP-43 전파의 항체 차단.
공여체 HEK293 세포를 TDP43의 HA-태그화 핵-편재 신호 결함 돌연변이인 HA-Δ NLS-TDP43으로 일시적으로 형질감염시켜 미스폴딩된 TDP-43을 발현시켰다. 형질감염 48시간 후, 조건화 배지를 공여체 세포로부터 수집하고, 10분 동안 1,000 g에서 원심분리하여 배지로부터 부유 세포 파편을 제거했다. 청정화된 조건화 배지를 나이브 수용체 HEK293 세포에 첨가하기 전에 일정한 회전과 함께 실온에서 1시간 동안 각각의 개별 TDP-43 미스폴딩 특이적 항체 또는 대조군 마우스 IgG1(Biogen) 30 ug/ml와 함께 인큐베이션했다. 시험된 항체는 TDP-43의 N-말단 에피토프(3F11, 2F7, 3E8)에 대한 3개의 마우스 모노클로날 항체 및 입체형태 RRM1 에피토프에 대한 항체(9C5)(WO 2018/218352로 공개된 PCT CA/2018/050634)를 포함했다. 48시간 인큐베이션 후, 수신체 세포 배지를 제거하고, 세포를 차가운 PBS로 2회 세척하고, 2% SDS 중에 용해시켰다. 단백질 농도를 BCA 검정을 사용하여 측정했다. 25 ug의 용해물을 10% NuPage 겔(Thermo) 상에서 분리하고 PVDF 멤브레인으로 옮긴 후, HA 태그(Abcam, 토끼, 1:1000) 또는 GAPDH(Thermo, 마우스, 1: 50 K)를 로딩 대조군으로 하여 웨스턴 블롯팅했다. ChemiDoc Imaging System에서 HA 및 GAPDH 면역 반응성을 검출하고, Image Lab을 사용하여 강도를 정량했다.
HA-dNLS-TDP43으로 형질감염된 공여체 세포는 다량의 HA-태그화 TDP-43을 포함했다. 대조군 마우스 IgG1(mIgG1)으로 처리된 공여체 세포 상청액과 함께 배양된 나이브 수신체 세포는 검출 가능한 양의 HA-태그화 TDP-43을 포함하여 HA-dNLS-TDP-43 단백질의 미스폴딩 응집체가 공여체 세포에서 수신체 세포로 세포외 전파되었음을 표시했다. 미스폴딩 특이적 TDP-43 항체로 사전 처리된 공여체 세포 상청액과 함께 인큐베이션된 수신체 세포는 상대적으로 더 작은 양의 HA-태그화 TDP-43을 포함하여 항체에 의한 전파 억제를 나타낸다. 음성 대조군으로서, 형질감염되지 않은 공여체 세포의 상청액과 함께 인큐베이션된 수신체 세포는 임의의 검출 가능한 HA-태그화 TDP-43을 포함하지 않았다. 각 항체에 대해, HA 태그 신호를 먼저 GAPDH 신호에 대해 정상화하고(HA 강도/GAPDH 강도) 시험 항체에 대해 얻은 값을 대조군 mIgG1로 얻은 값으로 나누었다. 대조군 mIgG1과 비교하여, 시험된 모든 항체는 공여체 세포 상청액으로부터 미스폴딩 HA-dNLS-TDP-43의 전파를 억제하여 수신체 세포에서 더 낮은 수준의 HA-태그화 TDP-43을 생성했다.
실시예 12
벡터 생성
다양한 단일쇄 가변 단편(scFv) 인트라바디 작제물을 미스폴딩된 TDP-43에 대한 항체로부터의 짧은 중쇄 가변 영역을 사용하여 설계했다. 미스폴딩된 TDP-43에서 DAGWGNL(서열 번호 1)에 맥락에서 적어도 W68을 포함하는 에피토프에 결합하는 항체 2F7, 1H3-1K3, 28H3-28K1, 및 14H1-14K2로부터의 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VL) 영역을 다양한 아미노산 링커를 사용하여 연결했다. scFv 펩티드는 VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH 중 하나의 일반 서열로 구성했다. 인트라바디 실시예 13의 발현 및 편재를 검출하기 위해 플래그 또는 MYC 태그 영역을 scFv에 연결했다. 리소좀 표적화 영역 YPTL을 또한 일부 인트라바디의 scFv 펩티드에 연결했다.
2F7, 1H3-1K3, 28H3-28K1 및 14H1-14K2의 구성이 본원에 설명된다.
하기 구조를 갖는 항체 각각에 대해 6가지 상이한 유형의 단일쇄 항체 작제물을 생성했다:
(a) 플래그 태그-VH-(G4S)3 링커-VL-G4S 링커-리소좀 표적화 태그 작제물;
(b) VH-(G4S)3 링커-VL-플래그 태그-YPTL 작제물;
(c) 15개 아미노산 링커를 통해 VH에 연결된 VL-MYC 태그 작제물;
(d) 15개 아미노산 링커를 통해 VL에 연결된 VH-MYC 태그 작제물;
(e) 20개 아미노산 링커를 통해 VH에 연결된 VL-MYC 태그 작제물; 및
(f) 20개 아미노산 링커를 통해 VL에 연결된 VH-MYC 태그 작제물.
각각의 scFv 작제물의 폴리뉴클레오티드 서열을 pcDNA3.1 벡터, 예를 들어 pcDNA3.1(+) 또는 pcDNA3.1(-)과 같은 발현 플라스미드로 클로닝함으로써 TDP-43 ScFv 벡터 작제물을 생성했다.
벡터 및 scFv 삽입물을 NheI 및 HindIII 제한 효소에 의해 소화했다. 효소 소화 후, 벡터 및 삽입물은 T4 중합효소에 의해 연결했다. 1-2 uL의 결찰 반응물로 TOP10 적격 세포를 형질전환시켰다. 개별 박테리아 콜로니를 선택하고 DNA 정제를 위해 밤새 배양물을 성장시켰다. DNA 정제 후, NheI 및 HindIII로 정제된 DNA의 진단적 제한 소화를 수행했다. 최종 플라스미드를 시퀀싱했다.
a) N-말단 플래그 태그 리소좀 작제물
리소좀 표적화 태그를 포함하는 그룹 a) scFv 작제물은 LYS-2F7, LYS-1H3-1K3, LYS-28H3-28K1 및 LYS-14H1-14K2로 확인된다. 리소좀 표적 작제물 LYS-2F7, LYS-1H3-1K3, LYS-28H3-28K1 및 LYS-14H1-14K2에 대한 아미노산 및 폴리뉴클레오티드 서열을 아래 표 9에 나타낸다. LYS-2F7, LYS-1H3-1K3, LYS-28H3-28K1 및 LYS-14H1-14K2에 대한 VH 및 VL 영역은 각각 항체 2F7, 1H3-1K3, 28H3-28K1 및 14H1-14K2의 상응하는 VH 및 VL 영역에 기반한다.
b) C-말단 플래그-YPTL 작제물
그룹 b) YPTL 포함 작제물은 YPTL-2F7, YPTL-1H3-1K3, YPTL-28H3-28K1, 및 YPTL-14H1-14K2로 확인된다. 작제물 YPTL-2F7, YPTL-1H3-1K3, YPTL-28H3-28K1, 및 YPTL-14H1-14K2에 대한 아미노산 및 폴리뉴클레오티드 서열을 아래 표 10에 나타낸다. YPTL-2F7, YPTL-1H3-1K3, YPTL-28H3-28K1 및 YPTL-14H1-14K2에 대한 VH 및 VL 영역은 각각 항체 2F7, 1H3-1K3, 28H3-28K1 및 14H1-14K2의 상응하는 VH 및 VL 영역에 기반한다.
c) 15개 아미노산 링커를 통해 V H 에 연결된 V L 을 갖는 C-말단 MYC 태그 작제물:
15개 아미노산 링커를 통해 VH에 연결된 VL을 갖는 MYC 태그 작제물은 MYCL15H-2F7, MYCL15H-1H3-1K3, MYCL15H-28H3-28K1 및 MYCL15H-14H1-14K2이다. 이러한 작제물은 VL-15개 아미노산 ScFv 링커 서열-VH-3개 아미노산 MYC 링커 서열-MYC 태그의 일반 서열을 보유한다. 작제물 MYCL15H-2F7, MYCL15H-1H3-1K3, MYCL15H-28H3-28K1 및 MYCL15H-14H1-14K2에 대한 아미노산 및 폴리뉴클레오티드 서열을 아래 표 11에 나타낸다. MYCL15H, MYCL-2F-1H3-1K3, MYCL15H-28H3-28K1 및 MYCL15H-14H1-14K2에 대한 VH 및 VL 영역은 각각 항체 2F7, 1H3-1K3, 28H3-28K1 및 14H1-14K2의 상응하는 VH 및 VL 영역에 기반한다.
d) 15개 아미노산 링커를 통해 V L 에 연결된 V H 를 갖는 MYC 작제물
15개 아미노산 링커를 통해 VL에 연결된 VH를 갖는 MYC 작제물은 MYCH15L-2F7, MYCH15L-1H3-1K3, MYCH15L-28H3-28K1 및 MYCH15L-14H1-14K2이다. 이러한 모든 작제물은 VH-15개 아미노산 ScFv 링커 서열-VL-3개 아미노산 MYC 링커 서열-MYC 태그의 일반 서열을 보유한다. 작제물 MYCH15L-2F7, MYCH15L-1H3-1K3, MYCH15L-28H3-28K1, 및 MYCH15L-14H1-14K2에 대한 아미노산 및 폴리뉴클레오타이드 서열을 아래 표 12에 나타내며, MYCH15L-2F7, MYCH15L-1H3-1K3, MYCH15L-28H3-28K1, 및 MYCH15L-14H1-14K2에 대한 VH 및 VL 영역은 각각 항체 2F7, 1H3-1K3, 28H3-28K1 및 14H1-14K의 상응하는 VH 및 VL 영역에 기반한다.
e) 20개 아미노산 링커를 통해 V H 에 연결된 V L 을 갖는 MYC 작제물:
각 항체의 VH 및 VL 영역을 최적화하고 합성했다. 각각의 scFv 단편을 VH 및 VL 주형으로부터 증폭하고 15aa 링커를 동시에 부가했다. PCR 정제 후, ScFv 단편을 이음매가 없는 결찰 프로토콜에 의해 pcDNA3.1 벡터에 클로닝했다.
15개 아미노산 링커를 통해 VL에 연결된 VH를 갖는 MYC 작제물은 MYCL20H-2F7, MYCL20H-1H3-1K3, MYCL20H-28H3-28K1 및 MYCL20H-14H1-14K2이다. 이러한 모든 작제물은 VL-20개 아미노산 ScFv 링커 서열-VH-3개 아미노산 MYC 링커 서열-MYC 태그의 일반 서열을 보유한다. 작제물 MYCL20H-2F7, MYCL20H-1H3-1K3, MYCL20H-28H3-28K1, 및 MYCL20H-14H1-14K2에 대한 아미노산 및 폴리뉴클레오티드 서열을 아래 표 13에 나타낸다. MYCL20H-2F7, MYCL20H-1H3-1K3, MYCL20H-28H3-28K1, 및 MYCL20H-14H1-14K2에 대한 VH 및 VL 영역은 각각 항체 2F7, 1H3-1K3, 28H3-28K1 및 14H1-14K2의 상응하는 VH 및 VL 영역에 기반한다.
f) 20개 아미노산 링커를 통해 VL에 연결된 VH를 갖는 MYC 작제물:
각 항체의 VH 및 VL 영역을 최적화하고 합성했다. 각각의 scFv 단편을 VH 및 VL 주형으로부터 증폭하고 20aa 링커를 동시에 부가했다. PCR 정제 후, ScFv 단편을 이음매가 없는 결찰 프로토콜에 의해 pcDNA3.1 벡터에 클로닝했다.
20개 아미노산 링커를 통해 VL에 연결된 VH를 갖는 MYC 작제물은 MYCH20L-2F7, MYCH20L-1H3-1K3, MYCH20L-28H3-28K1 및 MYCH20L-14H1-14K2이다. 이러한 모든 작제물은 VH-20개 아미노산 ScFv 링커 서열-VL-3개 아미노산 MYC 링커 서열-MYC 태그의 일반 서열을 보유한다. 작제물 MYCH20L-2F7, MYCH20L-1H3-1K3, MYCH20L-28H3-28K1, 및 MYCH20L-14H1-14K2에 대한 아미노산 및 폴리뉴클레오타이드 서열을 아래 표 14에 나타내며, MYCH20L-2F7, MYCH20L-1H3-1K3, MYCH20L-28H3-28K1, 및 MYCH20L-14H1-14K2에 대한 VH 및 VL 영역은 각각 항체 2F7, 1H3-1K3, 28H3-28K1 및 14H1-14K의 상응하는 VH 및 VL 영역에 기반한다.
scFv 벡터 작제물을 실시예 13에 기재된 바와 같이, 형질감염 및 발현 연구에 사용했다.
실시예 13
면역세포화학 및 공동편재
다양한 작제물을 아래 기재된 방법을 사용하여 dNLS-TDP43을 포함하거나 포함하지 않고 HEK293 세포에서 발현시켰다. 면역세포화학 및 공동편재 분석도 아래에 기재된 바와 같이 수행했다.
LYS-2F7, LYS-1H3-1K3, LYS-28H3-28K1 및 LYS-14H1-14K2 TDP43 인트라바디는 형질감염된 HEK293 세포에서 dNLS-TDP43의 세포질 응집체와 상호작용한다(도 1-4). 인트라바디 중 어느 것도 핵에서 내인성 야생형 TDP43과 눈에 띄는 상호작용을 나타내지 않는다. TDP43 인트라바디의 과발현은 세포 생활성에 영향을 미치지 않아서 이들이 본질적인 정상 TDP43 기능을 방해하지 않는다는 것을 표시한다.
유사하게, YPTL-2F7, YPTL-1H3-1K3, YPTL-28H3-28K1 및 YPTL-14H1-14K2 TDP43 인트라바디의 과발현은 HEK293 세포의 생활성에 영향을 미치지 않아서 인트라바디가 정상 TDP43의 본질적 기능을 방해하지 않는다는 것을 표시한다(도 5-8). YPTL-2F7, YPTL-1H3-1K3, YPTL-28H3-28K1, 및 YPTL-14H1-14K2는 모두 응집된 세포질 dNLS-TDP-43과 강한 상호작용을 나타내지만 정상 핵 TDP-43과는 이를 나타내지 않는다(도 5-8).
과발현된 MYCL15H-2F7, MYCH15L-2F7, MYCL15H-1H3-1K3, MYCH15L-28H3-28K1, MYCL15H-14H1-14K2 및 MYCH15L-14H1-14K2 TDP43 인트라바디는 미스폴딩 TDP43 세포질 응집체와 공동편재된다(도 9, 10, 12, 14, 15 및 16). 인트라바디 중 어느 것도 핵에서 내인성 야생형 TDP43과 눈에 띄는 상호작용을 나타내지 않는다. MYCL15H-2F7, MYCH15L-2F7, MYCL15H-1H3-1K3, MYCH15L-28H3-28K1, MYCL15H-14H1-14K2 및 MYCH15L-14H1-14K2는 모두 응집된 세포질 dNLS-TDP-43과 강한 상호작용을 나타낸다(도 9, 10, 12, 14, 15 및 16).
과발현된 MYCL20H-1H3-1K3 및 MYCL20H-14H1-14K2 TDP43 인트라바디는 미스폴딩 TDP43 세포질 응집체와 공동편재된다(도 13 및 17). MYCL20H-1H3-1K3 및 MYCL20H-14H1-14K2 TDP43은 응집된 세포질 dNLS-TDP-43과 강한 상호작용을 나타내지만 정상 핵 TDP-43과는 이를 나타내지 않는다(도 13 및 17).
과발현된 MYCH20L-14H1-14K2 TDP43 인트라바디는 미스폴딩 TDP43 세포질 응집체와 공동편재된다(도 18). MYCH20L-2F7은 더 낮은 발현을 나타내었다(도 11). 인트라바디 중 어느 것도 핵에서 내인성 야생형 TDP43과 눈에 띄는 상호작용을 나타내지 않는다.
dNLS-TDP-43의 분해
dNLS-TDP-43 분해에 대한 인트라바디 발현의 효과를 아래에 기재된 바와 같이 평가했다.
결과는 LYS-2F7, LYS-28H3-28K1 및 LYS-14H1-14K2, YPTL-14H1-14K2, MYCH15L-2F7, MYCL15H-1H3-1K3 및 MYCH20L-14H1-14K2 인트라바디가 dNLS-TDP43 분해를 가속화함을 실증한다(도 19, 20, 및 21).
물질 및 방법
세포 배양 및 형질감염
인간 배아 신장 293T(HEK293T) 세포주를 미국 유형 배양 수집처(ATCC, Rockville, MD)에서 구입하고 10% 소 태아 혈청(FBS), GlutaMax™-1(2 mM) 및 항생제(50 U/ml 페니실린 및 50 mg/ml 스트렙토마이신)가 보충된 둘베코 변형 이글 배지(DMEM) 중에 37℃, 5% CO2에서 유지하였다.
기능적 핵 편재 신호(NLS)가 결여된 TDP43의 돌연변이체인 HA-태그화 dNLS-TDP43을 제조업체의 지침에 따라 리포펙타민 LTX 시약(ThermoFisher Scientific, Waltham, MA, USA)을 사용하여 HEK293T 세포에 각각의 개별 TDP43 단일쇄 가변 단편(scFv) 플라스미드 또는 대조군 빈 벡터(EV)와 1:5의 비율로 공동 형질감염시켰다.
dNLS-TDP43을 사용한 TDP43 인트라바디 검출을 위한 면역세포화학
형질감염 72시간 후, 세포를 인산염 식염수 완충액(PBS)으로 2회 세척하고 4% PFA 중 실온(RT)에서 15분 동안 고정한 후, 일정하게 흔들며 20 mM 글리신으로 RT에서 10분 동안 세척하여 잔류 PFA를 켄칭했다. 그 다음, 세포를 PBS, 1% 소 혈청 알부민(BSA), 10% 정상 염소 혈청, 및 0.1% Triton-X-100을 포함하는 차단 완충액과 함께 RT에서 30분 동안 인큐베이션한 후 일차 항체를 첨가했다. LYS 및 YPTL TDP43 인트라바디와 dNLS-TDP43의 상호작용을 조사하기 위해, 마우스 모노클로날 항-플래그(Sigma, St. Louis, MI, USA, F1804, 1:2000)를 TDP43 scFv 작제물 발현을 검출하기 위해 및 토끼 폴리클로날 항-HA(Abcam, Cambridge, UK, ab9110, 1:1000)를 dNLS-TDP43을 검출하기 위해 사용하였다. Myc TDP43 인트라바디와 dNLS-TDP43의 상호작용을 조사하기 위해, 토끼 폴리클로날 항-c-Myc(Abcam, ab9106, 1:1000)을 scFv 발현 검출을 위해 및 래트 모노클로날 항-HA(Sigma, 1:2000)를 dNLS-TDP43을 검출하기 위해 사용하였다. 2시간의 일차 항체 인큐베이션 후, 세포를 일정하게 흔들며 PBS/0.1% Triton-X-100(PBST) 3 X 10분으로 세척한 다음 Alexa Fluor® 염소 항-토끼, -마우스 또는 -래트 이차 항체(ThermoFisher Scientific, 1:1000)와 함께 암소에서 RT로 30분 동안 인큐베이션했다. 그런 다음 세포를 PBST 3 X 10분 세척하고, 5% PBS에 침지하고, DAPI가 포함된 ProLong Gold 변색 방지 시약(ThermoFisher, P36931)을 실장했다. 세포를 공초점 현미경(Leica TCS SP8 MP, Wetzlar, Germany)으로 분석했다.
웨스턴 블롯팅 및 분해 정량
72시간 형질감염 후, 세포를 차가운 PBS로 2회 세척하고 2% SDS 중 용해시킨 다음, 30% 파워로 15초 동안 초음파 분쇄하여 전체 단백질을 추출했다. 단백질 함량은 BCA 검정(ThermoFisher Scientific)에 의해 결정했다. 10 μg의 단백질을 4-12% NuPAGE 비스-트리스 SDS-PAGE(ThermoFisher Scientific) 상에서 분리하고, PVDF 막으로 옮기고, 5% 탈지유 및 0.1% 트윈-20을 포함하는 트리스 완충 식염수(TBS) 중 RT에서 1시간 동안 차단했다. 하기 일차 항체를 4C에서 밤새 인큐베이션했다: LYS 및 YPTL 작제물용 토끼 모노클로날 항-플래그(Cell Signaling Technology, Danvers, MA, USA, 147935, 1:2000) 및 MYC 태그화 작제물 TDP43 scFv 발현 검출용 토끼 항-c-Myc(Abcam, 1:500), dNLS-TDP43 검출용 토끼 항-HA(Abcam, 1:4000) 및 로딩 대조군용 마우스 항-β-액틴(abm, Richmond, BC, Canada, G043, 1:1000). 그런 다음 막을 일정하게 흔들며 TBS/0.1% 트윈(TBST)으로 RT에서 3 X 10분으로 세척한 다음 홀스래디쉬 퍼옥시다제(HRP)-접합 염소 항-마우스(Sigma, 1:5000) 또는 당나귀 항-토끼 이차 항체(Sigma, AP182P, 1:5000)로 RT에서 30분 동안 인큐베이션했다. 그런 다음 막을 TBST로 3 X 10분 세척하고 SuperSignal™ West Femto Maximum Sensitivity Substrate(ThermoFisher Scientific)로 현상했다. 이미지를 ChemiDoc™ MP 이미징장치(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA)에서 포착했다.
ImageJ를 사용하여 웨스턴 블롯 밴드의 강도를 측정했다. dNLS-TDP43 분해에 대한 TDP43 scFv 인트라바디의 효과를 정량하기 위해, HA 강도를 먼저 각각의 형질감염 조건에 대해 상응하는 β-액틴에 의해 정상화했다. 각각의 dNLS-TDP43/scFv 공동-형질감염의 정상화된 HA 강도를 "dNLS+EV" 대조군과 비교했다.
본 출원은 현재 바람직한 실시예로 간주되는 것을 참조하여 설명되었지만, 본 출원은 개시된 실시예에 제한되지 않는다는 것을 이해되어야 한다. 반대로, 본 출원은 첨부된 청구범위의 사상 및 범위 내에 포함된 다양한 변형 및 동등한 배열을 포함하도록 의도된다.
모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원 전체가 참조로 포함되는 것이 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 구체적으로, 예를 들어 표 또는 다른 곳에서 제공되는 접근 번호 및/또는 바이오마커 서열(예를 들어, 단백질 및/또는 핵산)을 포함하여 본원에 제공된 각각의 접근 번호와 연관된 서열은 전체가 참조로 포함된다.
청구범위의 범위는 바람직한 실시양태 및 실시예에 의해 제한되어서는 안되며, 전체적으로 설명과 일치하는 가장 넓은 해석이 주어져야 한다.
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<213> Homo Sapiens
<400> 5
Ala Gly Trp Gly Asn Leu
1 5
<210> 6
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 6
Gly Trp Gly Asn Leu
1 5
<210> 7
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 7
Glu Gly Ile Leu His Ala Pro Asp Ala Gly Trp Gly Asn Leu Val Tyr
1 5 10 15
Val Val Asn Tyr Pro
20
<210> 8
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 8
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1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 9
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1 5
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<211> 8
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Gly Phe Ser Leu Ser Arg Tyr Tyr
1 5
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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1 5 10
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 13
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Glu Ala Ser
1
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 15
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Gly Phe Ser Phe Ser Ser Asn Tyr Val
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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1 5
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Tyr Ala Ser
1
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 21
Ala Gly Trp Arg Gly Ala Arg Thr Asp Gly Val Asp
1 5 10
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Gly Phe Ser Phe Ser Ser Ser Tyr Val
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 23
Ser Asp Thr Gly Ile Asn Thr
1 5
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<211> 15
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 24
Ala Arg Arg Tyr Thr Gly Asp Thr Tyr Leu Gly Asn Phe Asn Leu
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 25
Gln Ser Val Tyr Lys Asn Asn Tyr
1 5
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<211> 3
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Lys Ala Ser
1
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 27
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<211> 9
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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Glu Phe Ser Phe Ser Ser Arg Tyr Trp
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<211> 9
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 29
Ile Tyr Thr Gly Ser Ile Asp Ala Thr
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<211> 13
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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<211> 8
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 31
Gln Ser Ile His Lys Asn Asn Tyr
1 5
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<211> 3
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 32
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 33
Ala Gly Val Tyr Ser Gly Arg Ile Phe Ala
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<211> 8
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 34
Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Thr
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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Ile Tyr Gly Gly Ile Gly Ser Thr
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Gly Ala Ser
1
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 39
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<211> 8
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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Gly Phe Ser Phe Ser Ala Tyr Tyr
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 42
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 45
Ala Gly Tyr Lys Ser Pro Thr Thr Asp Gly Ile Ala
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 46
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 48
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 49
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 50
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1
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 51
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 52
Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr Tyr
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 53
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 54
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 55
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1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 56
Gln Ala Ser
1
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 57
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<211> 8
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 58
Gly Phe Ser Leu Ile Arg Tyr Tyr
1 5
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 59
Thr Ile Pro Arg Gly Ile Thr
1 5
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 60
Ala Gly Gly Pro Thr Gly Asn Ser His Phe Thr Leu
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 61
Glu Ser Val Tyr Asn Asn Asn Gln
1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 62
Gln Ala Ser
1
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 63
Ser Gly Tyr Lys Ser Thr Thr Thr Asp Gly Ile Ala
1 5 10
<210> 64
<211> 9
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 64
Gly Phe Ser Phe Ser Ser Ser Tyr Val
1 5
<210> 65
<211> 9
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 65
Ile Tyr Phe Ala Gly Ile Asp Thr Ile
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<211> 10
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 66
Ala Arg Asn Pro Ile Gly Ser Val Asn Leu
1 5 10
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<211> 8
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 67
Gln Ser Val Tyr Ser Asn Asn Arg
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 68
Tyr Leu Ser
1
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 69
Ala Gly Trp Arg Gly Ala Thr Thr Asp Gly Val Asp
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<210> 70
<211> 9
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 70
Gly Phe Ser Phe Asn Ser Asn Tyr Val
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 71
Ile Trp Phe Ala Gly Ser Gly Asp Val Ile
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<210> 72
<211> 10
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 72
Ala Arg Asn Pro Val Gly Ser Val Asn Leu
1 5 10
<210> 73
<211> 8
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 73
Glu Ser Val Tyr Ile Asn Asn Arg
1 5
<210> 74
<211> 3
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 74
Tyr Ala Ser
1
<210> 75
<211> 12
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 75
Ala Gly Trp Arg Gly Ala Thr Thr Asp Gly Ile Asp
1 5 10
<210> 76
<211> 341
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 76
cagtcggtgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60
tgcacagtct ctggattctc cctcagtagg tactacatga cctgggtccg ccaggctcca 120
gggaaggggc tggaatacat cggggtcatt attcctggtg gtaccacata ctacgcgagc 180
tgggcgaaag gccgattcac catctccaaa acctcgacca cggtggatct gagaatcacc 240
agtccgacaa ccgaggacac ggccacttat ttctgtgccg gaggtcctac tggtaacagc 300
cactttacat tgtggggcca gggcaccctg gtcaccgtct c 341
<210> 77
<211> 331
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 77
gtgatgaccc agactccatc ttccaagtct gtccctgtgg gaggcacagt caccatcaat 60
tgccaggcca gtgagagtgt ttataataac aaccacttat cctggtatca gcagaaatca 120
gggcagcctc ccaagctcct gatctacgaa gcatccaaac tggaatctgg ggtcccaccg 180
cggttcaaag gcagtggatc tgggacacag ttcactctca ccatcagcga tgtggtgtgt 240
gacgatgctg ccacttacta ctgttcagga tataaacgtg ttactactga tggtattgct 300
ttcggcggag ggaccgaggt ggtggtcaaa g 331
<210> 78
<211> 353
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 78
caggagcagc tggaggagtc cgggggagac ctggtcaagc ctgagggatc cctgacactc 60
acctgcacag cctctggatt ctccttcagt agcaactacg tgatgtgctg ggtccgccag 120
gctccaggga aggggctgga gtgggtcgca tgcatttggt ttgctggtat tgttgatact 180
acttactacg cgacctgggc gaaaggccga ttcaccatct ccaaaacctc gtcgaccacg 240
gtgactctgc aaatgaccag tctgacagcc gcggacacgg ccacctattt ctgtgcgaga 300
aatcctgttg gtagtgtgaa cttgtggggc cagggcaccc tggtcaccgt ctc 353
<210> 79
<211> 331
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 79
gtgatgaccc agactccatc ttccaagtct gtccctgtgg gaggctcagt caccatcaat 60
tgccaggcca gtgagagtgt ttatagtaac aaccgcttat cctggtatca gcagaaacca 120
gggcagcctc ctaagctcct gatctattat gcatccactc tggaatctgg ggtcccatcg 180
cggttcaaag gcagtggatt tgggacacac ttcactctca ccatcagcgg cgcgcagtgt 240
gacgatgctg ccacttacta ctgtgcagga tggagaggtg ctaggactga tggtgtagat 300
ttcggcggag ggaccgaggt ggtggtcaaa g 331
<210> 80
<211> 359
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 80
caggagcagc tggtggagtc cgggggaggc ctggtccagc ctggggcatc cctgacactc 60
acctgcacag cctctggatt ctccttcagt agcagctacg tgatgtgctg ggtccgccag 120
gctccaggga aggggctgga atggatcaca tgcagtgata ctggtattaa cacatggtac 180
gcgagctggg cgaaaggccg attcaccatc tccaaaacct cgtcgaccac ggtgactctg 240
caaatgacca gtctgacagc cgcggacacg gccacctatt tctgtgcgag acgttatact 300
ggcgatactt atttgggaaa ctttaacttg tggggccagg gcaccctggt caccgtctc 359
<210> 81
<211> 328
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 81
gcccaagtgc tgacccagac tccagcctcg gtgtctgcag ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaactgcc aggccagtca gagtgtttat aagaacaact acttatcctg gtatcagcag 120
aaaccagggc agcctcccaa gctcctgatc tacaaggctt ccactctggc atctggggtc 180
ccatcgcggt tcaagggcag tggatctggg acacagttca ctctcaccat cagcgacgtg 240
cagtgtgacg atgctgccac ttactactgt gcaggcggtt ggcgtagtct aaatgctttc 300
ggcggaggga ccgaggtggt ggtcaaag 328
<210> 82
<211> 359
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 82
caggagcagc tggaggagtc cgggggagac ctggtcaagc ctggggcatc cctgacactc 60
acctgcacag cctctgaatt ctccttcagt agtagatact gggcatgctg ggtccgccag 120
gctccaggga aggggctgga gtggagcgca tgcatttata ctggtagtat tgatgctact 180
tactacgcga gctgggcgaa aggccgattc accatctcca aaacctcgtc gaccacggtg 240
actctgcaag tgaccagtct gacagccgcg gacacggcca cctatttctg tgtgaggggg 300
agtgatgcct ggggtctcta ctttaacttg tggggccagg gcaccctggt caccgtctc 359
<210> 83
<211> 324
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 83
tgctgaccca gactccatcc tccgtgtctg cagctgtggg aggcacagtc accgtcagtt 60
gccagtccag tcagagtatt cataagaata attacttagc ctggtatcag cagaaaccag 120
ggcagcctcc caagctcctg atctattttg catccactct ggcatctggg gtcccatcgc 180
ggttcaaagg cagtggatct gggacacagt tcactctcac catcagtgac ctggagtgtg 240
acgatgctgc cacttactac tgtgcaggcg tttatagtgg tcgtattttt gctttcggcg 300
gagggaccga ggtggtggtc aaag 324
<210> 84
<211> 323
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 84
cagtcggtgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60
tgcaaagtct ctggattctc cctcagtagc tatacaatga tctgggtccg ccaggctcca 120
gggaaggggc tggagtggat cgggtacatt tatggtggta ttggtagcac atggtacgcg 180
agctgggcga aaggccgatt caccatctcc aaaacctcga ccacggtgga tctgaaaatc 240
accagtccga caaccgagga cacggccacc tatttctgtg gcagagggga catctggggc 300
cagggcaccc tggtcaccgt ctc 323
<210> 85
<211> 331
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 85
gtgctgaccc agactgcatc ccccgtgtct gcggctgtgg gaggcacagt caccatcaat 60
tgccagtcca gtcagagtgt ttataagaac cgcttatcct ggtatcagca gaaaccaggg 120
cagtctccca agcgcctgat ctatggtgca tccactctgg aatctggggt cccatcgcgg 180
ttcaaaggca gcggatctgg gacgcagttc actctcacca tcagcgacgt gcagtgtgac 240
gatgctgcca cttactactg tctaggcaat tatgattgta gtagtgttga ttgtggtgct 300
ttcggcggag ggaccgaggt ggtggtcaaa g 331
<210> 86
<211> 341
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 86
cagtcggtgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60
tgcacagtct ctggattctc cttcagtgcc tactacatga cctgggtccg ccaggctcca 120
gggaaggggc tggaattcat cggagtcact atacctattg gccgcacgta ctacgcgagc 180
tgggcgaaag gccgattcac catctccaaa acctcgacca cggtgcatct gaaaatcacc 240
agtccgacaa ccgaggacac ggccgcttat ttctgtgccg gaggtcctac tggtaatagc 300
cactttacat tgtggggcca gggcaccctg gtcaccgtct c 341
<210> 87
<211> 331
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 87
gtgatgaccc agactccatc ttccaagtct gtccctgtgg gagacacagt taccatcaat 60
tgccaggcca gtgagagtgt ttataataac aaccaattat cctggtatca gcagaaacca 120
gggcagcctc ccaagctcct gatctaccag gcatccaaac tggaatctgg ggtcccatcg 180
cggttcaaag gcagtggatc tgggacacag ttcactctca ccatcagcga tgtggtgtgt 240
gacgatgctg ccacttacta ctgtgcagga tataaaagtc ctactactga tggtattgct 300
ttcggcggag ggaccgaggt ggtggtcaaa g 331
<210> 88
<211> 335
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 88
cagtcggtgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60
tgcacagtct ctggattctc cctcagtagc tatgcaatga gctgggtccg ccaggctcca 120
gggaaggggc tggaatggat cggattcatt tataattatg aaacatacta cgcgaactgg 180
gcgaaaggcc gattcaccat ctccaaaacc tcgacctcgg tggttctgaa aatcaccagt 240
ccgacaaccg acgacacggc cacctatttc tgtgccagag atatttttcg tactaatact 300
aacttgtggg gccagggcac cctggtcacc gtctc 335
<210> 89
<211> 334
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 89
gtgctgaccc agactgcatc gcccgtgtct gcagttgtgg gaagcacagt caccatcaat 60
tgccaggcca gtcagagtgt ttataagaac aacggcttat cctggtatca gcagaaacca 120
gggcagcctc ccaaaggcct gatctctttt acatcgactc tggcatctgg ggtctcatcg 180
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
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gacgatgctg ccacttacta ctgttcagga tatgtgcgta ctactactga tggtattgct 300
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cactttacat tgtggggcca gggcaccctg gtcaccgtct c 341
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 122
Val Arg Ser Ser Gly Ser Asp Trp Trp Phe His Ile
1 5 10
<210> 123
<211> 8
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 123
Gln Ser Val Tyr Asn Asn Asn Asn
1 5
<210> 124
<211> 3
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 124
Arg Ala Ser
1
<210> 125
<211> 10
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 125
Gln Gly Tyr Phe Ser Gly Phe Ile Thr Thr
1 5 10
<210> 126
<211> 341
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 126
cagtcgctgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60
tgcacagtct ctggattctc cctcagtagc tacaacatgg gctgggtccg ccaggctcca 120
ggggaggggc tggagtggat cggagtcatt ggtactggtg gtatcacaca ctacgcgacc 180
tgggcaaaag gccgagtcgc catctccaga acctcgacca cggtgggtct gcgaatgacc 240
agtccgacaa ccgaggacac ggccacctat ttctgtgtca gatctagtgg tagtgattgg 300
tggtttcaca tctggggcca gggcaccctg gtcaccgtct c 341
<210> 127
<211> 325
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 127
gtgctgaccc agactacatc gcccgtgtct gcagctgtgg gaggcacagt caccatcagt 60
tgccagtcca gtcagagtgt ttataataac aacaacttag cctggtttca gcagaaacca 120
gggcagcctc ccaagctcct gatctacagg gcatccaatc tgccatctgg tgtcccatcg 180
cggttcagag gcagtggatc tgggtcacag ttcactctca caatcagcga agtacagtgt 240
gacgatgctg ccacttacta ctgtcaaggc tattttagtg gatttatcac tactttcggc 300
ggagggaccg aggtggtggt caaag 325
<210> 128
<211> 114
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 128
Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Asn
20 25 30
Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Val Ile Gly Thr Gly Gly Ile Thr His Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Val Ala Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Gly Leu Arg Met Thr
65 70 75 80
Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Val Arg Ser Ser
85 90 95
Gly Ser Asp Trp Trp Phe His Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser
<210> 129
<211> 108
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 129
Val Leu Thr Gln Thr Thr Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr
1 5 10 15
Val Thr Ile Ser Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn Asn Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Arg Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Glu Val Gln Cys
65 70 75 80
Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Tyr Phe Ser Gly Phe Ile
85 90 95
Thr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
100 105
<210> 130
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 130
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Tyr
1 5
<210> 131
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus Musculus
<400> 131
Ile Asn Ser Asn Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 132
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus Musculus
<400> 132
Val Arg Gln Asn Tyr Glu Gly Ala Tyr
1 5
<210> 133
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus Musculus
<400> 133
Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 134
<211> 3
<212> PRT
<213> Mus Musculus
<400> 134
Lys Val Ser
1
<210> 135
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus Musculus
<400> 135
Phe Gln Ser Ser His Val Pro Trp Thr
1 5
<210> 136
<211> 348
<212> DNA
<213> Mus Musculus
<400> 136
gacgtgaagc tcgtggagtc tgggggaggc ttagtgaagc ttggagggtc cctgaaactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctattaca tgtcttgggt tcgccagact 120
ccagagaaga ggctggagtt ggtcgcaacc attaatagta atggtggtag cacctactat 180
ccagacactg tgaagggccg aatcaccatc tccagagaca atgccaagaa caccctgcag 240
ttgcaaatga gcagtctgag gtctgaggac acagccttgt attactgtgt aagacaaaac 300
tacgaggggg cttactgggg ccaagggact ctggtcactg tctctgca 348
<210> 137
<211> 336
<212> DNA
<213> Mus Musculus
<400> 137
gatgttttga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca ctcttggaga tcaagcctcc 60
atctcttgca gatctagtca gagcattgta catagtaatg gaaacaccta tttagaatgg 120
tacctgcaga aaccaggcca gtctccaaag ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt 180
tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240
agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tattactgct ttcaaagttc acatgttccg 300
tggacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaaa 336
<210> 138
<211> 116
<212> PRT
<213> Mus Musculus
<400> 138
Asp Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Leu Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Leu Val
35 40 45
Ala Thr Ile Asn Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Gln
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Gln Asn Tyr Glu Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ala
115
<210> 139
<211> 112
<212> PRT
<213> Mus Musculus
<400> 139
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser
85 90 95
Ser His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 140
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus Musculus
<400> 140
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Tyr
1 5
<210> 141
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus Musculus
<400> 141
Ile Asn Thr Asn Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 142
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus Musculus
<400> 142
Val Arg Gln Asn Tyr Glu Gly Ala Tyr
1 5
<210> 143
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus Musculus
<400> 143
Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 144
<211> 3
<212> PRT
<213> Mus Musculus
<400> 144
Lys Val Ser
1
<210> 145
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus Musculus
<400> 145
Phe Gln Ser Ser His Val Pro Trp Thr
1 5
<210> 146
<211> 348
<212> DNA
<213> Mus Musculus
<400> 146
gacgtgaagc tcgtggagtc tgggggagac ttagtgaagc ttggagggtc cctgaaactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctattaca tgtcttgggt tcgccagact 120
ccagagaaga ggctggagtt ggtcgcagtc attaatacta atggtggtag cacctactat 180
ccagacactg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca atgccaagaa caccctgtac 240
ctgcaaatga gcagtctgaa gtctgaggac acagccttgt attactgtgt aagacaaaac 300
tacgaggggg cttactgggg ccaagggact ctggtcactg tctctgca 348
<210> 147
<211> 336
<212> DNA
<213> Mus Musculus
<400> 147
gatgttttga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60
atctcttgca gatctagtca gagcattgta catagtaatg gaaacaccta tttagaatgg 120
tacctgcaga aaccaggcca gtctccaaag ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt 180
tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240
agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tattactgct ttcaaagttc acatgttccg 300
tggacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaaa 336
<210> 148
<211> 116
<212> PRT
<213> Mus Musculus
<400> 148
Asp Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Leu Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Leu Val
35 40 45
Ala Val Ile Asn Thr Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Gln Asn Tyr Glu Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ala
115
<210> 149
<211> 112
<212> PRT
<213> Mus Musculus
<400> 149
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser
85 90 95
Ser His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 150
<400> 150
000
<210> 151
<400> 151
000
<210> 152
<400> 152
000
<210> 153
<400> 153
000
<210> 154
<400> 154
000
<210> 155
<400> 155
000
<210> 156
<400> 156
000
<210> 157
<400> 157
000
<210> 158
<400> 158
000
<210> 159
<400> 159
000
<210> 160
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 160
Met Asn Phe Gly Leu Arg Leu Ile Leu Leu Val Leu Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Leu Cys
<210> 161
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 161
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln
20
<210> 162
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 162
Met Glu Leu Gly Leu Ser Trp Ile Phe Leu Leu Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys
<210> 163
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 163
Met Glu Leu Gly Leu Arg Trp Val Phe Leu Val Ala Ile Leu Glu Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys
<210> 164
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 164
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp
1 5 10 15
Val Leu Ser
<210> 165
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 165
Met Asp Trp Thr Trp Arg Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Gly
1 5 10 15
Ala His Ser
<210> 166
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 166
Met Asp Trp Thr Trp Arg Phe Leu Phe Val Val Ala Ala Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val Gln Ser
<210> 167
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 167
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys
<210> 168
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 168
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Phe Arg Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys
<210> 169
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 169
Met Asp Leu Leu His Lys Asn Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu
1 5 10 15
Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp Val Leu Ser
20 25
<210> 170
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 170
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala
1 5 10 15
Ser Ser Ser
<210> 171
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 171
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Ser Gly Ala Arg Cys
20
<210> 172
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 172
Met Lys Tyr Leu Leu Pro Thr Ala Ala Ala Gly Leu Leu Leu Leu Ala
1 5 10 15
Ala Gln Pro Ala Met Ala
20
<210> 173
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 173
Tyr Pro Thr Leu
1
<210> 174
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 174
Lys Ser Ile Arg Ser Gly Tyr Glu Val Met
1 5 10
<210> 175
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 175
Arg Trp Arg Lys Ser His Ser Ser Ser Tyr Thr Pro Leu Ser Gly Ser
1 5 10 15
Thr Tyr Pro Glu Gly Arg His
20
<210> 176
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> misc_feature
<222> (3)..(3)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 176
Asn Pro Xaa Tyr
1
<210> 177
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(3)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa is Trp, Tyr, Val, Ile, Leu, Phe or Met
<400> 177
Tyr Xaa Xaa Xaa
1
<210> 178
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is either Asp or Glu
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(4)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa is either Leu or Ile
<400> 178
Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Xaa
1 5
<210> 179
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(3)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 179
Asp Xaa Xaa Leu Leu
1 5
<210> 180
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 180
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 181
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 181
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 182
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 182
Gly Ser Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 183
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 183
Glu Ser Gly Arg Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 184
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 184
Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr
1 5 10
<210> 185
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 185
Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr Gln
1 5 10 15
<210> 186
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 186
Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Val Asp
1 5 10
<210> 187
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 187
Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Ser Ser Glu Gly Lys Gly
1 5 10
<210> 188
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 188
Lys Glu Ser Gly Ser Val Ser Ser Glu Gln Leu Ala Gln Phe Arg Ser
1 5 10 15
Leu Asp
<210> 189
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 189
Glu Ser Gly Ser Val Ser Ser Glu Glu Leu Ala Phe Arg Ser Leu Asp
1 5 10 15
<210> 190
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 190
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 191
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 191
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg
1 5 10
<210> 192
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 192
Cys Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Cys
1 5 10
<210> 193
<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 193
Gly Asp Ile Met Gly Glu Trp Gly Asn Glu Ile Phe Gly Ala Ile Ala
1 5 10 15
Gly Phe Leu Gly Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg
20 25 30
<210> 194
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 194
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5
<210> 195
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 195
Cys Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Cys
1 5 10
<210> 196
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 196
Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys
1 5 10 15
<210> 197
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 197
Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly Lys Ile Asn Leu
1 5 10 15
Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu
20 25
<210> 198
<400> 198
000
<210> 199
<400> 199
000
<210> 200
<400> 200
000
<210> 201
<400> 201
000
<210> 202
<211> 807
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 202
atggactaca aggacgacga cgacaaggac gtgaagctgg tggaaagcgg aggaggactg 60
gtgaagctgg gcggaagcct gaagctgtct tgcgccgcca gcggcttcac ctttagcagc 120
tactacatgt cttgggtccg gcagacccca gagaagagac tggagctggt ggccaccatc 180
aacagcaacg gaggcagcac ctactacccc gataccgtga agggccggat caccatcagc 240
agggacaacg ccaagaacac cctgcagctg cagatgagca gcctgagaag cgaggacacc 300
gccctgtact attgcgtgcg gcagaactac gagggagcct attggggaca gggaacactg 360
gtgacagtgt ccgcaggagg aggaggaagc ggaggaggag gaagcggagg aggaggatct 420
gacgtgctga tgacccagac ccctctgtct ctgccagtga cactgggaga ccaggcttct 480
atctcttgcc ggagcagcca gagcatcgtg cacagcaacg gcaacaccta cctcgagtgg 540
tacctgcaga agccaggaca gagccccaag ctgctgatct acaaggtgtc caaccggttc 600
agcggcgtgc cagatagatt cagcggaagc ggaagcggca ccgacttcac cctgaagatc 660
tctagagtgg aagccgagga tctgggcgtg tactactgct tccagagcag ccacgtgcct 720
tggacatttg gcggcggcac aaagctggag atcaagggcg gcggcggcag caagagcatc 780
cggagcggct acgaggtcat gtgataa 807
<210> 203
<211> 267
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 203
Met Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Asp Val Lys Leu Val Glu Ser
1 5 10 15
Gly Gly Gly Leu Val Lys Leu Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala
20 25 30
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln
35 40 45
Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Leu Val Ala Thr Ile Asn Ser Asn Gly
50 55 60
Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val Lys Gly Arg Ile Thr Ile Ser
65 70 75 80
Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Gln Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg
85 90 95
Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Val Arg Gln Asn Tyr Glu Gly
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Leu Met
130 135 140
Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Asp Gln Ala Ser
145 150 155 160
Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr
165 170 175
Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu
180 185 190
Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu
210 215 220
Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser Ser His Val Pro
225 230 235 240
Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly
245 250 255
Ser Lys Ser Ile Arg Ser Gly Tyr Glu Val Met
260 265
<210> 204
<211> 795
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 204
atggactaca aggacgacga cgacaagcag agcgtggagg aaagcggagg aagactggtg 60
acaccaggca cccctctgac cctgacttgt acagtgtccg gcttcagcct gagcaggtac 120
tacatgactt gggtccggca ggcaccagga aagggcctgg agtacatcgg cgtgatcatc 180
ccaggaggca ccacatacta cgcctcttgg gccaagggca ggttcaccat cagcaagacc 240
agcaccaccg tggacctgag gatcacaagc cctaccaccg aggacaccgc cacctacttt 300
tgtgccggag gacctacagg caatagccac ttcaccctct ggggacaggg aacactggtg 360
acagtgtccg gaggaggagg aagcggagga ggaggaagcg gaggaggagg aagcgtgatg 420
acacagaccc ctagcagcaa gagcgtgcca gtgggcggaa ccgtgaccat caattgccag 480
gccagcgaga gcgtgtacaa caacaaccac ctgtcttggt accagcagaa gagcggccag 540
cctcctaagc tgctgatcta cgaggccagc aagctggaga gcggagtgcc tcccagattc 600
aaaggcagcg gaagcggcac ccagtttacc ctgaccatct cagacgtcgt ctgcgacgac 660
gccgctacct actattgcag cggctacaag agagtgacca ccgacggcat cgcctttgga 720
ggaggcacag aagtggtggt gaaaggcgga ggaggcagca agagcatcag aagcggctac 780
gaggtcatgt gataa 795
<210> 205
<211> 263
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 205
Met Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly
1 5 10 15
Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val
20 25 30
Ser Gly Phe Ser Leu Ser Arg Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala
35 40 45
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile Gly Val Ile Ile Pro Gly Gly Thr
50 55 60
Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr
65 70 75 80
Ser Thr Thr Val Asp Leu Arg Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr
85 90 95
Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Gly Gly Pro Thr Gly Asn Ser His Phe Thr
100 105 110
Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Val Met Thr Gln Thr Pro
130 135 140
Ser Ser Lys Ser Val Pro Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln
145 150 155 160
Ala Ser Glu Ser Val Tyr Asn Asn Asn His Leu Ser Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Lys Ser Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Glu Ala Ser Lys Leu
180 185 190
Glu Ser Gly Val Pro Pro Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln
195 200 205
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Val Val Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ser Gly Tyr Lys Arg Val Thr Thr Asp Gly Ile Ala Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Gly Gly Gly Gly Ser Lys Ser Ile
245 250 255
Arg Ser Gly Tyr Glu Val Met
260
<210> 206
<211> 789
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 206
atggactaca aggacgacga cgacaagcag agcctggagg aaagcggagg aagactggtg 60
acaccaggca cccctctgac cctgacttgt acagtgtccg gcttcagcct gagcagctac 120
aacatgggtt gggtgcgaca ggctccagga gaaggactcg agtggatcgg cgtgatcgga 180
acaggaggca tcacccacta cgccacttgg gctaagggca gagtggccat cagcagaacc 240
agcaccaccg tgggactgag aatgaccagc cctaccaccg aggacaccgc cacctacttt 300
tgcgtgagat ctagcggcag cgattggtgg ttccacattt gggggcaggg cacactggtg 360
acagtgtccg gaggaggagg aagcggagga ggaggatctg gaggaggagg aagcgtgctc 420
acacagacaa caagcccagt gtccgccgca gtgggaggaa ccgtgaccat ctcttgccag 480
agcagccaga gcgtgtacaa caacaacaac ctggcttggt tccagcagaa gcccggacag 540
cctcctaagc tgctgatcta cagggccagc aacctgccta gcggcgtgcc tagcagattc 600
agaggaagcg gaagcggcag ccagtttacc ctgaccatca gcgaagtcca gtgcgacgac 660
gcagccacct actattgcca gggctacttc agcggcttta tcaccacctt tggcggcgga 720
accgaagtgg tggtgaaagg cggaggagga agcaagagca tccggagcgg ctacgaagtg 780
atgtgataa 789
<210> 207
<211> 261
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 207
Met Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly
1 5 10 15
Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val
20 25 30
Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Asn Met Gly Trp Val Arg Gln Ala
35 40 45
Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Gly Thr Gly Gly Ile
50 55 60
Thr His Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly Arg Val Ala Ile Ser Arg Thr
65 70 75 80
Ser Thr Thr Val Gly Leu Arg Met Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr
85 90 95
Ala Thr Tyr Phe Cys Val Arg Ser Ser Gly Ser Asp Trp Trp Phe His
100 105 110
Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Val Leu Thr Gln Thr Thr
130 135 140
Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Ser Cys Gln
145 150 155 160
Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn Asn Asn Leu Ala Trp Phe Gln Gln
165 170 175
Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu
180 185 190
Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gln
195 200 205
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Glu Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr
210 215 220
Tyr Cys Gln Gly Tyr Phe Ser Gly Phe Ile Thr Thr Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Glu Val Val Val Lys Gly Gly Gly Gly Ser Lys Ser Ile Arg Ser
245 250 255
Gly Tyr Glu Val Met
260
<210> 208
<211> 807
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 208
atggactaca aggacgacga cgacaagcag gagcagctgg aagagagcgg aggagatctg 60
gtgaagccag agggcagcct gacactgact tgtacagcca gcggcttcag cttcagcagc 120
aactacgtca tgtgttgggt ccggcaggca ccaggaaaag gactggagtg ggtggcttgc 180
atttggttcg ccggcatcgt ggacaccacc tactacgcca cttgggccaa gggacggttc 240
accatcagca agaccagcag caccaccgtg accctgcaga tgacatctct gacagccgcc 300
gacaccgcta cctacttttg cgcccggaac ccagtgggat cagtcaacct ctggggacag 360
ggaacactgg tgaccgtgtc aggaggagga ggatctggag gaggaggaag cggaggagga 420
ggcagcgtga tgacacagac acctagcagc aaaagcgtgc cagtgggagg aagcgtgacc 480
atcaattgcc aggccagcga gagcgtgtac agcaacaacc ggctgtcttg gtaccagcag 540
aagccaggcc agcctcctaa gctgctgatc tactacgcct ctaccctgga gagcggagtg 600
cctagcagat tcaagggcag cggctttggc acccacttca cactgaccat cagcggagcc 660
cagtgcgacg acgcagccac ctactattgc gcaggctgga gaggagctag aacagacgga 720
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cggagcggct acgaggtcat gtgataa 807
<210> 209
<211> 267
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 209
Met Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gln Glu Gln Leu Glu Glu Ser
1 5 10 15
Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Glu Gly Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr
20 25 30
Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Asn Tyr Val Met Cys Trp Val Arg
35 40 45
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Cys Ile Trp Phe Ala
50 55 60
Gly Ile Val Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly Arg Phe
65 70 75 80
Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Thr Leu Gln Met Thr Ser
85 90 95
Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Asn Pro Val
100 105 110
Gly Ser Val Asn Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Val Met
130 135 140
Thr Gln Thr Pro Ser Ser Lys Ser Val Pro Val Gly Gly Ser Val Thr
145 150 155 160
Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser Val Tyr Ser Asn Asn Arg Leu Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr
180 185 190
Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly
195 200 205
Phe Gly Thr His Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Cys Asp Asp
210 215 220
Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Trp Arg Gly Ala Arg Thr Asp Gly
225 230 235 240
Val Asp Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Gly Gly Gly Gly
245 250 255
Ser Lys Ser Ile Arg Ser Gly Tyr Glu Val Met
260 265
<210> 210
<400> 210
000
<210> 211
<400> 211
000
<210> 212
<211> 828
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 212
atggacgtga agctcgtgga gtctggggga ggcttagtga agcttggagg gtccctgaaa 60
ctctcctgtg cagcctctgg attcactttc agtagctatt acatgtcttg ggttcgccag 120
actccagaga agaggctgga gttggtcgca accattaata gtaatggtgg tagcacctac 180
tatccagaca ctgtgaaggg ccgaatcacc atctccagag acaatgccaa gaacaccctg 240
cagttgcaaa tgagcagtct gaggtctgag gacacagcct tgtattactg tgtaagacaa 300
aactacgagg gggcttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc aggcggaggt 360
ggtagcggag gaggtggcag cgggggaggt ggctcagatg ttttgatgac ccaaactcca 420
ctctccctgc ctgtcactct tggagatcaa gcctccatct cttgcagatc tagtcagagc 480
attgtacata gtaatggaaa cacctattta gaatggtacc tgcagaaacc aggccagtct 540
ccaaagctcc tgatctacaa agtttccaac cgattttctg gggtcccaga caggttcagt 600
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tcctacaccc ccttgtccgg ttctacctac cccgaagggc gccattag 828
<210> 213
<211> 275
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 213
Met Asp Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Leu Gly
1 5 10 15
Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser
20 25 30
Tyr Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Leu
35 40 45
Val Ala Thr Ile Asn Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr
50 55 60
Val Lys Gly Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Gln Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr
85 90 95
Cys Val Arg Gln Asn Tyr Glu Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro
130 135 140
Val Thr Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser
145 150 155 160
Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe
180 185 190
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
195 200 205
Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr
210 215 220
Cys Phe Gln Ser Ser His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys
225 230 235 240
Leu Glu Ile Lys Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Arg Trp Arg Lys
245 250 255
Ser His Ser Ser Ser Tyr Thr Pro Leu Ser Gly Ser Thr Tyr Pro Glu
260 265 270
Gly Arg His
275
<210> 214
<211> 819
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 214
atgcagtcgg tggaggagtc cgggggtcgc ctggtcacgc ctgggacacc cctgacactc 60
acctgcacag tctctggatt ctccctcagt aggtactaca tgacctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggaata catcggggtc attattcctg gtggtaccac atactacgcg 180
agctgggcga aaggccgatt caccatctcc aaaacctcga ccacggtgga tctgagaatc 240
accagtccga caaccgagga cacggccact tatttctgtg ccggaggtcc tactggtaac 300
agccacttta cattgtgggg ccagggcacc ctggtcaccg tctcctcagg cggaggtggt 360
agcggaggag gtggcagcgg gggaggtggc tcagtgatga cccagactcc atcttccaag 420
tctgtccctg tgggaggcac agtcaccatc aattgccagg ccagtgagag tgtttataat 480
aacaaccact tatcctggta tcagcagaaa tcagggcagc ctcccaagct cctgatctac 540
gaagcatcca aactggaatc tggggtccca ccgcggttca aaggcagtgg atctgggaca 600
cagttcactc tcaccatcag cgatgtggtg tgtgacgatg ctgccactta ctactgttca 660
ggatataaac gtgttactac tgatggtatt gctttcggcg gagggaccga ggtggtggtc 720
aaagattaca aggatgacga cgataagcgc tggcgtaaat ctcattcatc ctcctacacc 780
cccttgtccg gttctaccta ccccgaaggg cgccattag 819
<210> 215
<211> 272
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 215
Met Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr
1 5 10 15
Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Arg Tyr
20 25 30
Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile
35 40 45
Gly Val Ile Ile Pro Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Arg Ile
65 70 75 80
Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Gly Gly
85 90 95
Pro Thr Gly Asn Ser His Phe Thr Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Lys Ser Val Pro Val
130 135 140
Gly Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser Val Tyr Asn
145 150 155 160
Asn Asn His Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Pro Pro Lys
165 170 175
Leu Leu Ile Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Glu Ser Gly Val Pro Pro Arg
180 185 190
Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp
195 200 205
Val Val Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ser Gly Tyr Lys Arg
210 215 220
Val Thr Thr Asp Gly Ile Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val
225 230 235 240
Lys Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Arg Trp Arg Lys Ser His Ser
245 250 255
Ser Ser Tyr Thr Pro Leu Ser Gly Ser Thr Tyr Pro Glu Gly Arg His
260 265 270
<210> 216
<211> 813
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 216
atgcagtcgc tggaggagtc cgggggtcgc ctggtcacgc ctgggacacc cctgacactc 60
acctgcacag tctctggatt ctccctcagt agctacaaca tgggctgggt ccgccaggct 120
ccaggggagg ggctggagtg gatcggagtc attggtactg gtggtatcac acactacgcg 180
acctgggcaa aaggccgagt cgccatctcc agaacctcga ccacggtggg tctgcgaatg 240
accagtccga caaccgagga cacggccacc tatttctgtg tcagatctag tggtagtgat 300
tggtggtttc acatctgggg ccagggcacc ctggtcaccg tctcctcagg cggaggtggt 360
agcggaggag gtggcagcgg gggaggtggc tcagtgctga cccagactac atcgcccgtg 420
tctgcagctg tgggaggcac agtcaccatc agttgccagt ccagtcagag tgtttataat 480
aacaacaact tagcctggtt tcagcagaaa ccagggcagc ctcccaagct cctgatctac 540
agggcatcca atctgccatc tggtgtccca tcgcggttca gaggcagtgg atctgggtca 600
cagttcactc tcacaatcag cgaagtacag tgtgacgatg ctgccactta ctactgtcaa 660
ggctatttta gtggatttat cactactttc ggcggaggga ccgaggtggt ggtcaaagat 720
tacaaggatg acgacgataa gcgctggcgt aaatctcatt catcctccta cacccccttg 780
tccggttcta cctaccccga agggcgccat tag 813
<210> 217
<211> 270
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 217
Met Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr
1 5 10 15
Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Asn Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Gly Thr Gly Gly Ile Thr His Tyr Ala Thr Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Val Ala Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Gly Leu Arg Met
65 70 75 80
Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Val Arg Ser
85 90 95
Ser Gly Ser Asp Trp Trp Phe His Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Val Leu Thr Gln Thr Thr Ser Pro Val Ser Ala Ala Val
130 135 140
Gly Gly Thr Val Thr Ile Ser Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn
145 150 155 160
Asn Asn Asn Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys
165 170 175
Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg
180 185 190
Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Glu
195 200 205
Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Tyr Phe Ser
210 215 220
Gly Phe Ile Thr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Asp
225 230 235 240
Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Arg Trp Arg Lys Ser His Ser Ser Ser
245 250 255
Tyr Thr Pro Leu Ser Gly Ser Thr Tyr Pro Glu Gly Arg His
260 265 270
<210> 218
<211> 831
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 218
atgcaggagc agctggagga gtccggggga gacctggtca agcctgaggg atccctgaca 60
ctcacctgca cagcctctgg attctccttc agtagcaact acgtgatgtg ctgggtccgc 120
caggctccag ggaaggggct ggagtgggtc gcatgcattt ggtttgctgg tattgttgat 180
actacttact acgcgacctg ggcgaaaggc cgattcacca tctccaaaac ctcgtcgacc 240
acggtgactc tgcaaatgac cagtctgaca gccgcggaca cggccaccta tttctgtgcg 300
agaaatcctg ttggtagtgt gaacttgtgg ggccagggca ccctggtcac cgtctcctca 360
ggcggaggtg gtagcggagg aggtggcagc gggggaggtg gctcagtgat gacccagact 420
ccatcttcca agtctgtccc tgtgggaggc tcagtcacca tcaattgcca ggccagtgag 480
agtgtttata gtaacaaccg cttatcctgg tatcagcaga aaccagggca gcctcctaag 540
ctcctgatct attatgcatc cactctggaa tctggggtcc catcgcggtt caaaggcagt 600
ggatttggga cacacttcac tctcaccatc agcggcgcgc agtgtgacga tgctgccact 660
tactactgtg caggatggag aggtgctagg actgatggtg tagatttcgg cggagggacc 720
gaggtggtgg tcaaagatta caaggatgac gacgataagc gctggcgtaa atctcattca 780
tcctcctaca cccccttgtc cggttctacc taccccgaag ggcgccatta g 831
<210> 219
<211> 276
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 219
Met Gln Glu Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Glu
1 5 10 15
Gly Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser
20 25 30
Asn Tyr Val Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Ala Cys Ile Trp Phe Ala Gly Ile Val Asp Thr Thr Tyr Tyr
50 55 60
Ala Thr Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr
65 70 75 80
Thr Val Thr Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr
85 90 95
Tyr Phe Cys Ala Arg Asn Pro Val Gly Ser Val Asn Leu Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Lys
130 135 140
Ser Val Pro Val Gly Gly Ser Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu
145 150 155 160
Ser Val Tyr Ser Asn Asn Arg Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
165 170 175
Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly
180 185 190
Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Phe Gly Thr His Phe Thr Leu
195 200 205
Thr Ile Ser Gly Ala Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
210 215 220
Gly Trp Arg Gly Ala Arg Thr Asp Gly Val Asp Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Glu Val Val Val Lys Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Arg Trp Arg
245 250 255
Lys Ser His Ser Ser Ser Tyr Thr Pro Leu Ser Gly Ser Thr Tyr Pro
260 265 270
Glu Gly Arg His
275
<210> 220
<400> 220
000
<210> 221
<400> 221
000
<210> 222
<211> 771
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 222
atggatgtgc tcatgacaca aacacctttg agccttcccg tgacactcgg cgaccaggcc 60
agtatctcct gcagaagttc ccagtctatc gtgcactcaa acggtaatac gtacttggag 120
tggtatctgc aaaaacccgg acagtcccca aagctgttga tatacaaggt ttctaatcgc 180
ttcagcggtg taccagacag attttctggc tccggatcag gaaccgactt tacccttaag 240
atttcaaggg tggaagccga ggaccttgga gtgtactatt gcttccaatc aagtcacgtc 300
ccatggactg ggggcggcac caagctcgag atcaagggag gtggcggatc aggtggcgga 360
ggttctggcg gtggcggttc tgatgtgaag ttggttgaaa gtggaggcgg tctcgttaaa 420
ctgggcggaa gtctgaaact ttcatgtgca gcttccgggt tcaccttctc tagctattac 480
atgagttggg tacggcagac ccccgaaaag cgactggagc tggtggctac cataaattct 540
aacggaggat ctacgtatta ccccgacacc gtgaaggggc gcatcaccat ttctcgggac 600
aatgccaaaa atacactgca gttgcagatg tcatcactgc gaagcgaaga caccgcgctg 660
tactactgtg taagacagaa ttacgagggc gcatattggg gacagggcac tctggtcacc 720
gtgtcagctg gcagtggaga gcagaagctg atctcagagg aggacctgtg a 771
<210> 223
<211> 256
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 223
Met Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu
1 5 10 15
Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His
20 25 30
Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys
65 70 75 80
Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln
85 90 95
Ser Ser His Val Pro Trp Thr Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp
115 120 125
Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Leu Gly Gly Ser
130 135 140
Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Tyr
145 150 155 160
Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Leu Val Ala
165 170 175
Thr Ile Asn Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val Lys
180 185 190
Gly Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Gln Leu
195 200 205
Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Val
210 215 220
Arg Gln Asn Tyr Glu Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
225 230 235 240
Val Ser Ala Gly Ser Gly Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu
245 250 255
<210> 224
<211> 771
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 224
atggcaatcg tgatgaccca gactcctagc tccaaaagcg tgcccgtggg tggaactgtt 60
acgatcaact gtcaggcgag cgagtccgtg tacaacaaca accatctttc ttggtatcag 120
cagaagtctg gacagccgcc caagctgctc atatacgaag cgtcaaagct ggaatccgga 180
gtgccacctc gctttaaggg aagcgggagt ggcacccagt tcactctgac cataagtgac 240
gttgtttgtg acgacgctgc cacatattat tgcagtggtt ataagcgagt caccacggac 300
ggcatcgcct ttggaggtgg caccgaggtg gttgtgaagg gaggtggcgg atcaggtggc 360
ggaggttctg gcggtggcgg ttctcagagc gtggaggaat caggtggaag actcgttact 420
ccaggtactc cgctgacctt gacttgtacc gtgagtggct tttccctgtc ccgctactac 480
atgacctggg tgaggcaggc acctggcaaa gggctggaat acattggggt gatcatacct 540
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gtgtcatctg gcagtggaga gcagaagctg atctcagagg aggacctgtg a 771
<210> 225
<211> 256
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 225
Met Ala Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Lys Ser Val Pro Val
1 5 10 15
Gly Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser Val Tyr Asn
20 25 30
Asn Asn His Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Pro Pro Lys
35 40 45
Leu Leu Ile Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Glu Ser Gly Val Pro Pro Arg
50 55 60
Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp
65 70 75 80
Val Val Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ser Gly Tyr Lys Arg
85 90 95
Val Thr Thr Asp Gly Ile Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val
100 105 110
Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
130 135 140
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Arg Tyr Tyr
145 150 155 160
Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile Gly
165 170 175
Val Ile Ile Pro Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
180 185 190
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Arg Ile Thr
195 200 205
Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Gly Gly Pro
210 215 220
Thr Gly Asn Ser His Phe Thr Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
225 230 235 240
Val Ser Ser Gly Ser Gly Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu
245 250 255
<210> 226
<211> 765
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 226
atggcacaag tgttgaccca gactacttca cccgttagtg cagccgtggg aggcaccgtt 60
accattagct gccagtcatc ccagtcagtt tataataaca ataaccttgc ctggttccag 120
cagaaaccag gccagccccc caagctcctg atctatagag ccagcaatct gccgagcggg 180
gttccttcca ggttcagagg gagtggtagt gggtctcagt tcacactcac catcagcgag 240
gtgcaatgtg atgacgctgc tacctactac tgccaggggt acttcagcgg attcatcaca 300
acctttggag gtggcaccga ggtggttgtg aagggaggtg gcggatcagg tggcggaggt 360
tctggcggtg gcggttctca gagcctggag gaatcaggtg gaagacttgt tacaccaggt 420
acgcccctga ctctgacatg tactgtgagc ggattttccc tgagtagcta taacatggga 480
tgggtcagac aggcccctgg tgagggtctc gagtggatcg gtgtgatcgg taccggaggt 540
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gtaggcctgc ggatgactag cccaacaacc gaagacacag caacatactt ttgtgtccgg 660
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tctggcagtg gagagcagaa gctgatctca gaggaggacc tgtga 765
<210> 227
<211> 254
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 227
Met Ala Gln Val Leu Thr Gln Thr Thr Ser Pro Val Ser Ala Ala Val
1 5 10 15
Gly Gly Thr Val Thr Ile Ser Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn
20 25 30
Asn Asn Asn Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys
35 40 45
Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg
50 55 60
Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Glu
65 70 75 80
Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Tyr Phe Ser
85 90 95
Gly Phe Ile Thr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
115 120 125
Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro Leu Thr
130 135 140
Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Asn Met Gly
145 150 155 160
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile
165 170 175
Gly Thr Gly Gly Ile Thr His Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly Arg Val
180 185 190
Ala Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Gly Leu Arg Met Thr Ser Pro
195 200 205
Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Val Arg Ser Ser Gly Ser
210 215 220
Asp Trp Trp Phe His Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
225 230 235 240
Ser Gly Ser Gly Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu
245 250
<210> 228
<211> 783
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 228
atggcaatcg tgatgaccca gactccttct agtaagagtg tgcctgtggg agggagcgtg 60
acaatcaact gccaggccag cgagtccgtg tatagtaata atcgactctc atggtatcaa 120
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ggagtggatt ttggaggtgg caccgaggtg gttgtgaagg gaggtggcgg atcaggtggc 360
ggaggttctg gcggtggcgg ttctcaggaa caactggagg aatcaggtgg agatttggtg 420
aagccggagg ggtctctgac cctgacatgt accgcctccg ggttcagttt ttcctcaaat 480
tacgtcatgt gctgggtcag acaggcgcct ggaaaggggc tggaatgggt ggcatgcatt 540
tggtttgctg gaattgtaga taccacctac tatgccacgt gggcgaaagg acggttcacc 600
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tga 783
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<211> 260
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 229
Met Ala Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Lys Ser Val Pro Val
1 5 10 15
Gly Gly Ser Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser Val Tyr Ser
20 25 30
Asn Asn Arg Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys
35 40 45
Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg
50 55 60
Phe Lys Gly Ser Gly Phe Gly Thr His Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Ala Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Trp Arg Gly
85 90 95
Ala Arg Thr Asp Gly Val Asp Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val
100 105 110
Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gln Glu Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Glu Gly
130 135 140
Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Asn
145 150 155 160
Tyr Val Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
165 170 175
Val Ala Cys Ile Trp Phe Ala Gly Ile Val Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala
180 185 190
Thr Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr
195 200 205
Val Thr Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr
210 215 220
Phe Cys Ala Arg Asn Pro Val Gly Ser Val Asn Leu Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Gly Glu Gln Lys Leu Ile Ser
245 250 255
Glu Glu Asp Leu
260
<210> 230
<400> 230
000
<210> 231
<400> 231
000
<210> 232
<211> 771
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 232
atggatgtga agttggttga aagtggaggc ggtctcgtta aactgggcgg aagtctgaaa 60
ctttcatgtg cagcttccgg gttcaccttc tctagctatt acatgagttg ggtacggcag 120
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ggatcaggtg gcggaggttc tggcggtggc ggttctgatg tgctcatgac acaaacacct 420
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ccaaagctgt tgatatacaa ggtttctaat cgcttcagcg gtgtaccaga cagattttct 600
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<210> 233
<211> 256
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 233
Met Asp Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Leu Gly
1 5 10 15
Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser
20 25 30
Tyr Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Leu
35 40 45
Val Ala Thr Ile Asn Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr
50 55 60
Val Lys Gly Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Gln Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr
85 90 95
Cys Val Arg Gln Asn Tyr Glu Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro
130 135 140
Val Thr Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser
145 150 155 160
Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe
180 185 190
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
195 200 205
Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr
210 215 220
Cys Phe Gln Ser Ser His Val Pro Trp Thr Gly Gly Gly Thr Lys Leu
225 230 235 240
Glu Ile Lys Gly Ser Gly Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu
245 250 255
<210> 234
<211> 771
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 234
atgcagagcg tggaggaatc aggtggaaga ctcgttactc caggtactcc gctgaccttg 60
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cctggcaaag ggctggaata cattggggtg atcatacctg gcggaacaac atattacgcc 180
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acatccccaa ctacagaaga cacagccaca tacttctgcg caggaggacc aaccggcaac 300
tctcatttca cactctgggg ccagggcact ctggtcaccg tgtcatctgg aggtggcgga 360
tcaggtggcg gaggttctgg cggtggcggt tctgcaatcg tgatgaccca gactcctagc 420
tccaaaagcg tgcccgtggg tggaactgtt acgatcaact gtcaggcgag cgagtccgtg 480
tacaacaaca accatctttc ttggtatcag cagaagtctg gacagccgcc caagctgctc 540
atatacgaag cgtcaaagct ggaatccgga gtgccacctc gctttaaggg aagcgggagt 600
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gttgtgaagg gcagtggaga gcagaagctg atctcagagg aggacctgtg a 771
<210> 235
<211> 256
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 235
Met Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr
1 5 10 15
Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Arg Tyr
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Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile
35 40 45
Gly Val Ile Ile Pro Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Arg Ile
65 70 75 80
Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Gly Gly
85 90 95
Pro Thr Gly Asn Ser His Phe Thr Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Ala Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Lys Ser Val
130 135 140
Pro Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser Val
145 150 155 160
Tyr Asn Asn Asn His Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Pro
165 170 175
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Glu Ser Gly Val Pro
180 185 190
Pro Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile
195 200 205
Ser Asp Val Val Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ser Gly Tyr
210 215 220
Lys Arg Val Thr Thr Asp Gly Ile Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val
225 230 235 240
Val Val Lys Gly Ser Gly Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu
245 250 255
<210> 236
<211> 765
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 236
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actagcccaa caaccgaaga cacagcaaca tacttttgtg tccggagcag cggttccgat 300
tggtggtttc acatctgggg acagggaact ctggtcaccg tgtcatctgg aggtggcgga 360
tcaggtggcg gaggttctgg cggtggcggt tctgcacaag tgttgaccca gactacttca 420
cccgttagtg cagccgtggg aggcaccgtt accattagct gccagtcatc ccagtcagtt 480
tataataaca ataaccttgc ctggttccag cagaaaccag gccagccccc caagctcctg 540
atctatagag ccagcaatct gccgagcggg gttccttcca ggttcagagg gagtggtagt 600
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<210> 237
<211> 254
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 237
Met Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr
1 5 10 15
Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Asn Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Gly Thr Gly Gly Ile Thr His Tyr Ala Thr Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Val Ala Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Gly Leu Arg Met
65 70 75 80
Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Val Arg Ser
85 90 95
Ser Gly Ser Asp Trp Trp Phe His Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Ala Gln Val Leu Thr Gln Thr Thr Ser Pro Val Ser Ala
130 135 140
Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Ser Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val
145 150 155 160
Tyr Asn Asn Asn Asn Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro
165 170 175
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Pro Ser Gly Val Pro
180 185 190
Ser Arg Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gln Phe Thr Leu Thr Ile
195 200 205
Ser Glu Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Tyr
210 215 220
Phe Ser Gly Phe Ile Thr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val
225 230 235 240
Lys Gly Ser Gly Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu
245 250
<210> 238
<211> 765
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 238
atggcacaag tgttgaccca gactacttca cccgttagtg cagccgtggg aggcaccgtt 60
accattagct gccagtcatc ccagtcagtt tataataaca ataaccttgc ctggttccag 120
cagaaaccag gccagccccc caagctcctg atctatagag ccagcaatct gccgagcggg 180
gttccttcca ggttcagagg gagtggtagt gggtctcagt tcacactcac catcagcgag 240
gtgcaatgtg atgacgctgc tacctactac tgccaggggt acttcagcgg attcatcaca 300
acctttggag gtggcaccga ggtggttgtg aagggaggtg gcggatcagg tggcggaggt 360
tctggcggtg gcggttctca gagcctggag gaatcaggtg gaagacttgt tacaccaggt 420
acgcccctga ctctgacatg tactgtgagc ggattttccc tgagtagcta taacatggga 480
tgggtcagac aggcccctgg tgagggtctc gagtggatcg gtgtgatcgg taccggaggt 540
atcactcact atgcaacctg ggcaaaagga cgcgtggcca tcagcaggac cagcacaact 600
gtaggcctgc ggatgactag cccaacaacc gaagacacag caacatactt ttgtgtccgg 660
agcagcggtt ccgattggtg gtttcacatc tggggacagg gaactctggt caccgtgtca 720
tctggcagtg gagagcagaa gctgatctca gaggaggacc tgtga 765
<210> 239
<211> 254
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 239
Met Ala Gln Val Leu Thr Gln Thr Thr Ser Pro Val Ser Ala Ala Val
1 5 10 15
Gly Gly Thr Val Thr Ile Ser Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn
20 25 30
Asn Asn Asn Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys
35 40 45
Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg
50 55 60
Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Glu
65 70 75 80
Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Tyr Phe Ser
85 90 95
Gly Phe Ile Thr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
115 120 125
Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro Leu Thr
130 135 140
Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Asn Met Gly
145 150 155 160
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile
165 170 175
Gly Thr Gly Gly Ile Thr His Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly Arg Val
180 185 190
Ala Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Gly Leu Arg Met Thr Ser Pro
195 200 205
Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Val Arg Ser Ser Gly Ser
210 215 220
Asp Trp Trp Phe His Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
225 230 235 240
Ser Gly Ser Gly Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu
245 250
<210> 240
<400> 240
000
<210> 241
<400> 241
000
<210> 242
<211> 787
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 242
atggatgtgc tcatgacaca aacacctttg agccttcccg tgacactcgg cgaccaggcc 60
agtatctcct gcagaagttc ccagtctatc gtgcactcaa acggtaatac gtacttggag 120
tggtatctgc aaaaacccgg acagtcccca aagctgttga tatacaaggt ttctaatcgc 180
ttcagcggtg taccagacag attttctggc tccggatcag gaaccgactt tacccttaag 240
atttcaaggg tggaagccga ggaccttgga gtgtactatt gcttccaatc aagtcacgtc 300
ccatggactg ggggcggcac caagctcgag atcaagggct ctacaggagg tggcggatca 360
ggtaaacctg gttctggcga aggaggtggc ggttcagatg tgaagttggt tgaaagtgga 420
ggcggtctcg ttaaactggg cggaagtctg aaactttcat gtgcagcttc cgggttcacc 480
ttctctagct attacatgag ttgggtacgg cagacccccg aaaagcgact ggagctggtg 540
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accatttctc gggacaatgc caaaaataca ctgcagttgc agatgtcatc actgcgaagc 660
gaagacaccg cgctgtacta ctgtgtaaga cagaattacg agggcgcata ttggggacag 720
ggcactctgg tcaccgtgtc agctggcagt ggagagcaga agctgatctc agaggaggac 780
ctgtgat 787
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 243
Met Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu
1 5 10 15
Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His
20 25 30
Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys
65 70 75 80
Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln
85 90 95
Ser Ser His Val Pro Trp Thr Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Gly Ser Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Asp Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Lys Leu Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Ser Ser Tyr Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg
165 170 175
Leu Glu Leu Val Ala Thr Ile Asn Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr
180 185 190
Pro Asp Thr Val Lys Gly Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
195 200 205
Asn Thr Leu Gln Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Leu Tyr Tyr Cys Val Arg Gln Asn Tyr Glu Gly Ala Tyr Trp Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Gly Ser Gly Glu Gln Lys Leu Ile
245 250 255
Ser Glu Glu Asp Leu
260
<210> 244
<211> 786
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 244
atggcaatcg tgatgaccca gactcctagc tccaaaagcg tgcccgtggg tggaactgtt 60
acgatcaact gtcaggcgag cgagtccgtg tacaacaaca accatctttc ttggtatcag 120
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ggggtgatca tacctggcgg aacaacatat tacgccagtt gggcaaaagg tcgctttacc 600
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ggcactctgg tcaccgtgtc atctggcagt ggagagcaga agctgatctc agaggaggac 780
ctgtga 786
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 245
Met Ala Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Lys Ser Val Pro Val
1 5 10 15
Gly Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser Val Tyr Asn
20 25 30
Asn Asn His Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Pro Pro Lys
35 40 45
Leu Leu Ile Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Glu Ser Gly Val Pro Pro Arg
50 55 60
Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp
65 70 75 80
Val Val Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ser Gly Tyr Lys Arg
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Val Thr Thr Asp Gly Ile Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val
100 105 110
Lys Gly Ser Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val
130 135 140
Thr Pro Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser
145 150 155 160
Leu Ser Arg Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Tyr Ile Gly Val Ile Ile Pro Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala
180 185 190
Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val
195 200 205
Asp Leu Arg Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe
210 215 220
Cys Ala Gly Gly Pro Thr Gly Asn Ser His Phe Thr Leu Trp Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Gly Glu Gln Lys Leu Ile
245 250 255
Ser Glu Glu Asp Leu
260
<210> 246
<211> 780
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 246
atggcacaag tgttgaccca gactacttca cccgttagtg cagccgtggg aggcaccgtt 60
accattagct gccagtcatc ccagtcagtt tataataaca ataaccttgc ctggttccag 120
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 247
Met Ala Gln Val Leu Thr Gln Thr Thr Ser Pro Val Ser Ala Ala Val
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Gly Gly Thr Val Thr Ile Ser Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn
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Asn Asn Asn Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys
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Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg
50 55 60
Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Glu
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Gly Phe Ile Thr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Gly
100 105 110
Ser Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
130 135 140
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser
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Ser Tyr Asn Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu
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Trp Ile Gly Val Ile Gly Thr Gly Gly Ile Thr His Tyr Ala Thr Trp
180 185 190
Ala Lys Gly Arg Val Ala Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Gly Leu
195 200 205
Arg Met Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Val
210 215 220
Arg Ser Ser Gly Ser Asp Trp Trp Phe His Ile Trp Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Gly Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu
245 250 255
Glu Asp Leu
<210> 248
<211> 798
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 248
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<211> 265
<212> PRT
<213> Artificial Seqeuence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 249
Met Ala Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Lys Ser Val Pro Val
1 5 10 15
Gly Gly Ser Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser Val Tyr Ser
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Asn Asn Arg Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys
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Ala Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Trp Arg Gly
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Ala Arg Thr Asp Gly Val Asp Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val
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Gly Gly Gly Gly Ser Gln Glu Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu
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Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Cys Ile Trp Phe Ala Gly Ile Val Asp
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Thr Ser Ser Thr Thr Val Thr Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala
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Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Asn Pro Val Gly Ser Val Asn
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Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Gly Glu
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<210> 251
<400> 251
000
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<211> 786
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 252
atggatgtga agttggttga aagtggaggc ggtctcgtta aactgggcgg aagtctgaaa 60
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aattacgagg gcgcatattg gggacagggc actctggtca ccgtgtcagc tggctctaca 360
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ctgtga 786
<210> 253
<211> 261
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 253
Met Asp Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Leu Gly
1 5 10 15
Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser
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Gly Ser Gly Glu Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Leu Met Thr Gln Thr
130 135 140
Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys
145 150 155 160
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Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly
195 200 205
Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp
210 215 220
Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser Ser His Val Pro Trp Thr Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Ser Gly Glu Gln Lys Leu Ile
245 250 255
Ser Glu Glu Asp Leu
260
<210> 254
<211> 786
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 254
atgcagagcg tggaggaatc aggtggaaga ctcgttactc caggtactcc gctgaccttg 60
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tctcatttca cactctgggg ccagggcact ctggtcaccg tgtcatctgg ctctacagga 360
ggtggcggat caggtaaacc tggttctggc gaaggaggtg gcggttcagc aatcgtgatg 420
acccagactc ctagctccaa aagcgtgccc gtgggtggaa ctgttacgat caactgtcag 480
gcgagcgagt ccgtgtacaa caacaaccat ctttcttggt atcagcagaa gtctggacag 540
ccgcccaagc tgctcatata cgaagcgtca aagctggaat ccggagtgcc acctcgcttt 600
aagggaagcg ggagtggcac ccagttcact ctgaccataa gtgacgttgt ttgtgacgac 660
gctgccacat attattgcag tggttataag cgagtcacca cggacggcat cgcctttgga 720
ggtggcaccg aggtggttgt gaagggcagt ggagagcaga agctgatctc agaggaggac 780
ctgtga 786
<210> 255
<211> 261
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 255
Met Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr
1 5 10 15
Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Arg Tyr
20 25 30
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100 105 110
Thr Val Ser Ser Gly Ser Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Lys Pro Gly
115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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Glu Ser Gly Val Pro Pro Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln
195 200 205
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Val Val Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ser Gly Tyr Lys Arg Val Thr Thr Asp Gly Ile Ala Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Gly Ser Gly Glu Gln Lys Leu Ile
245 250 255
Ser Glu Glu Asp Leu
260
<210> 256
<211> 780
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 256
atgcagagcc tggaggaatc aggtggaaga cttgttacac caggtacgcc cctgactctg 60
acatgtactg tgagcggatt ttccctgagt agctataaca tgggatgggt cagacaggcc 120
cctggtgagg gtctcgagtg gatcggtgtg atcggtaccg gaggtatcac tcactatgca 180
acctgggcaa aaggacgcgt ggccatcagc aggaccagca caactgtagg cctgcggatg 240
actagcccaa caaccgaaga cacagcaaca tacttttgtg tccggagcag cggttccgat 300
tggtggtttc acatctgggg acagggaact ctggtcaccg tgtcatctgg ctctacagga 360
ggtggcggat caggtaaacc tggttctggc gaaggaggtg gcggttcagc acaagtgttg 420
acccagacta cttcacccgt tagtgcagcc gtgggaggca ccgttaccat tagctgccag 480
tcatcccagt cagtttataa taacaataac cttgcctggt tccagcagaa accaggccag 540
ccccccaagc tcctgatcta tagagccagc aatctgccga gcggggttcc ttccaggttc 600
agagggagtg gtagtgggtc tcagttcaca ctcaccatca gcgaggtgca atgtgatgac 660
gctgctacct actactgcca ggggtacttc agcggattca tcacaacctt tggaggtggc 720
accgaggtgg ttgtgaaggg cagtggagag cagaagctga tctcagagga ggacctgtga 780
<210> 257
<211> 259
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 257
Met Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr
1 5 10 15
Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Asn Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Gly Thr Gly Gly Ile Thr His Tyr Ala Thr Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Val Ala Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Gly Leu Arg Met
65 70 75 80
Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Val Arg Ser
85 90 95
Ser Gly Ser Asp Trp Trp Phe His Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Gly Ser Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Lys Pro Gly
115 120 125
Ser Gly Glu Gly Gly Gly Gly Ser Ala Gln Val Leu Thr Gln Thr Thr
130 135 140
Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Ser Cys Gln
145 150 155 160
Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn Asn Asn Leu Ala Trp Phe Gln Gln
165 170 175
Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu
180 185 190
Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gln
195 200 205
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Glu Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr
210 215 220
Tyr Cys Gln Gly Tyr Phe Ser Gly Phe Ile Thr Thr Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Glu Val Val Val Lys Gly Ser Gly Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu
245 250 255
Glu Asp Leu
<210> 258
<211> 798
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 258
atgcaggaac aactggagga atcaggtgga gatttggtga agccggaggg gtctctgacc 60
ctgacatgta ccgcctccgg gttcagtttt tcctcaaatt acgtcatgtg ctgggtcaga 120
caggcgcctg gaaaggggct ggaatgggtg gcatgcattt ggtttgctgg aattgtagat 180
accacctact atgccacgtg ggcgaaagga cggttcacca tcagcaagac tagtagcaca 240
actgttaccc tccagatgac aagcctgacc gcagctgaca ctgccactta tttctgcgcg 300
cgcaaccctg ttggatcagt taatctgtgg ggacaaggca ctctggtcac cgtgtcatct 360
ggctctacag gaggtggcgg atcaggtaaa cctggttctg gcgaaggagg tggcggttca 420
gcaatcgtga tgacccagac tccttctagt aagagtgtgc ctgtgggagg gagcgtgaca 480
atcaactgcc aggccagcga gtccgtgtat agtaataatc gactctcatg gtatcaacag 540
aagcccggcc agcctcctaa attgttgata tactatgcaa gtaccctcga aagcggtgtt 600
ccatccaggt ttaaagggag cggctttggg actcacttca ctcttacgat tagtggagca 660
caatgtgatg acgcagctac ttattattgt gccggttgga gaggggctag aaccgatgga 720
gtggattttg gaggtggcac cgaggtggtt gtgaagggca gtggagagca gaagctgatc 780
tcagaggagg acctgtga 798
<210> 259
<211> 265
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 259
Met Gln Glu Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Glu
1 5 10 15
Gly Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser
20 25 30
Asn Tyr Val Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Ala Cys Ile Trp Phe Ala Gly Ile Val Asp Thr Thr Tyr Tyr
50 55 60
Ala Thr Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr
65 70 75 80
Thr Val Thr Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr
85 90 95
Tyr Phe Cys Ala Arg Asn Pro Val Gly Ser Val Asn Leu Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Thr Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ile Val Met
130 135 140
Thr Gln Thr Pro Ser Ser Lys Ser Val Pro Val Gly Gly Ser Val Thr
145 150 155 160
Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser Val Tyr Ser Asn Asn Arg Leu Ser
165 170 175
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr
180 185 190
Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly
195 200 205
Phe Gly Thr His Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Cys Asp Asp
210 215 220
Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Trp Arg Gly Ala Arg Thr Asp Gly
225 230 235 240
Val Asp Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Gly Ser Gly Glu
245 250 255
Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu
260 265
Claims (47)
- 단일쇄 항체를 암호화하는 서열을 포함하는 핵산으로서, 단일쇄 핵산은 미스폴딩된 TDP-43에서 Trp68에 결합하고 상보성 결정 영역 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상보성 결정 영역 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 링커에 의해 및 다음 서열을 포함하는 상기 CDR의 아미노산 서열로 연결되고:
바람직하게는 CDR 서열은 서열 번호 10-15, 16-21, 120-125 또는 130-135를 포함하는, 핵산. - 제1항에 있어서, 항체가 i) 서열 번호 98에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 98과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 10-12에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고/하거나, 항체가 서열 번호 99에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 99와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 13-15에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 선택적으로 중쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 76에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화되고/되거나, 경쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 77에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화되는, 핵산.
- 제1항에 있어서, 항체가 i) 서열 번호 100에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 100과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 16-18에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고/하거나, 항체가 서열 번호 101에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 101과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 19-21에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 선택적으로 중쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 78에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화되고/되거나 경쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 79에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화되는, 핵산.
- 제1항에 있어서, 항체가 i) 서열 번호 102에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 102와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 22-24에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고/하거나, 항체가 서열 번호 103에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 103과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 25-27에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 선택적으로 중쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 80에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화되고/되거나 경쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 81에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화되는, 핵산.
- 제1항에 있어서, 항체가 i) 서열 번호 104에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 104와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 28-30에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고/하거나, 항체가 서열 번호 105에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 105와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 31-33에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 선택적으로 중쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 82에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화되고/되거나 경쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 83에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화되는, 핵산.
- 제1항에 있어서, 항체가 i) 서열 번호 106에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 106과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 34-36에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고/하거나, 항체가 서열 번호 107에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 107과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 37-39에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 선택적으로 중쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 84에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화되고/되거나 경쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 85에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화되는, 핵산.
- 제1항에 있어서, 항체가 i) 서열 번호 108에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 108과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 40-42에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고/하거나, 항체가 서열 번호 109에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 109와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 43-45에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 선택적으로 중쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 86에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화되고/되거나, 경쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 87에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화되는, 핵산.
- 제1항에 있어서, 항체가 i) 서열 번호 110에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 110과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 46-48에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고/하거나, 항체가 서열 번호 111에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 111과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 49-51에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 선택적으로 중쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 88에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화되고/되거나, 경쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 89에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화되는, 핵산.
- 제1항에 있어서, 항체가 i) 서열 번호 128에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 128과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 120-122에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고/하거나, 항체가 서열 번호 129에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 129와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 123-125에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 선택적으로 중쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 126에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화되고/되거나 경쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 127에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화되는, 핵산.
- 제1항에 있어서, 항체가 i) 서열 번호 138에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 138과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 130-132에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고/하거나, 항체가 서열 번호 139에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 139와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 133-135에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 선택적으로 중쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 136에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화되고/되거나, 경쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 137에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화되는, 핵산.
- 제1항에 있어서, 항체가 i) 서열 번호 148에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 148과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 140-142에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고/하거나, 항체가 서열 번호 149에 제시된 아미노산 서열, ii) 서열 번호 149와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열로서, CDR 서열은 서열 번호 143-145에 제시된 서열, 또는 iii) i)의 보존적으로 치환된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 선택적으로 중쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 146에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화되고/되거나, 경쇄 가변 영역 아미노산 서열은 서열 번호 147에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 코돈 축퇴 또는 최적화 버전에 의해 암호화되는, 핵산.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄 가변 도메인, 링커 및 경쇄 가변 도메인의 배향이 중쇄 가변 도메인 - 링커 - 경쇄 가변 도메인인, 핵산.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄 가변 도메인, 링커 및 경쇄 가변 도메인의 배향이 경쇄 가변 도메인 - 링커 - 중쇄 가변 도메인인, 핵산.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 링커가 약 10 내지 약 25개 아미노산, 바람직하게는 15 또는 20개 아미노산인, 핵산.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 링커가 (Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)3(서열 번호 180), (Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)4 (서열 번호 181), 및 GSTGGGGSGKPGSGEGGGGS(서열 번호 182)로부터 선택되는, 핵산.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산이 선택적으로 표적화 모이어티 링커에 의해 연결된 표적화 모이어티를 추가로 암호화하는, 핵산
- 제16항에 있어서, 표적화 모이어티가 리소좀 표적화 서열 및 자가포식 표적화 서열로부터 선택되는, 핵산.
- 제17항에 있어서, 리소좀 표적화 서열이 YPTL(서열 번호 173), KSIRSGYEVM(서열 번호 174) 및 RWRKSHSSSYTPLSGSTYPEGRH(서열 번호 175)로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는, 핵산.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 단일쇄 항체가 인트라바디인, 핵산.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산이 신호 펩티드 및/또는 세포 투과 펩티드를 추가로 암호화하는, 핵산.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 단일쇄 항체가 scFV, 미니바디 또는 나노바디인, 핵산.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 단일쇄 항체가 인간화된, 핵산.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 서열이 서열 번호 203, 205, 207, 209, 213, 215, 217, 219, 223, 225, 227, 229, 233, 235, 237, 239, 243, 245, 247, 249, 253, 255, 257 및/또는 259 중 임의의 것의 항체 및 링커 부분 그리고 선택적으로 리소좀 표적화 서열을 암호화하는, 핵산.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 서열이 서열 번호 76-89, 서열 번호 126-127, 서열 번호 136-137, 146-147 또는 이의 코돈 최적화 서열 중 어느 하나를 포함하는, 핵산.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 서열이 서열 번호 202, 204, 206, 208, 212, 214, 216, 218, 222, 224, 226, 228, 232, 234, 236, 238, 242, 244, 246, 248, 252, 254, 256 및/또는 258 중 임의의 것의 항체 및 링커 부분 그리고 선택적으로 리소좀 표적화 서열을 포함하는, 핵산.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 핵산을 포함하는 발현 카세트 또는 벡터.
- 제26항에 있어서, 벡터가 렌티바이러스 벡터 또는 아데노 연관 바이러스(AAV) 벡터, 선택적으로 AAV 혈청형 9인, 벡터.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 핵산, 제26항 또는 제27항의 발현 카세트 또는 벡터에 의해 암호화되는 단일쇄 항체.
- 제28항의 항체 및 검출 가능한 표지를 포함하는 면역접합체.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 핵산, 또는 제26항 또는 제27항의 벡터에 의해 암호화되는 단일쇄 항체를 재조합적으로 발현하는 세포.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 핵산, 제26항 또는 제27항의 발현 카세트 또는 벡터, 제28항의 단일쇄 항체, 제29항의 면역접합체 또는 제30항의 세포를, 선택적으로 희석제 및/또는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 조성물.
- 제31항에 있어서, 둘 이상의 상이한 핵산을, 선택적으로 희석제 및/또는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 조성물.
- 제31항에 있어서, 둘 이상의 상이한 발현 카세트 또는 벡터를, 선택적으로 희석제 및/또는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 조성물.
- 제31항에 있어서, 둘 이상의 상이한 단일쇄 항체를, 선택적으로 희석제 및/또는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 조성물.
- 제31항에 있어서, 둘 이상의 상이한 면역접합체를, 선택적으로 희석제 및/또는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 조성물.
- 제31항에 있어서, 둘 이상의 상이한 세포를, 선택적으로 희석제 및/또는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 조성물.
- 제31항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 지질 입자, 선택적으로 리포솜, 나노입자 또는 나노솜을 포함하는 조성물.
- 제31항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 척추강내, 실질내 또는 뇌실내 투여에 적합하게 제형화된 조성물.
- 치료를 필요로 하는 대상체에 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 핵산, 제26항 또는 제27항의 발현 카세트 또는 벡터, 제28항의 항체, 또는 제31항 내지 제38항 중 어느 한 항의 조성물을, 선택적으로 하나 이상의 핵산, 하나 이상의 발현 카세트 또는 벡터, 또는 하나 이상의 항체 및/또는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체를 치료하는 방법.
- 제39항에 있어서, 치료를 필요로 하는 대상체에 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 둘 이상의 핵산의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제39항에 있어서, 치료를 필요로 하는 대상체에 제26항 또는 제27항의 둘 이상의 발현 카세트 또는 벡터의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제39항에 있어서, 치료를 필요로 하는 대상체에 제28항의 둘 이상의 항체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제39항에 있어서, 치료를 필요로 하는 대상체에 제31항 내지 제38항 중 어느 한 항의 둘 이상의 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 TDP-43 단백병증을 갖는 것으로 의심되거나, 이것이 발병할 위험이 있거나, 이로 진단 받은, 방법.
- 제44항에 있어서, TDP-43 단백병증이 근위축성 측삭 경화증(ALS), 전두측두엽 변성(FTLD-TDP), 원발성 측삭 경화증, 진행성 근육 위축 및 변연계 우세 노화 관련 TDP-43 뇌병증(LATE)으로부터 선택되는, 방법.
- 제39항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산, 발현 카세트 또는 벡터, 항체, 또는 조성물이 또 다른 TDP-43 단백병증 치료와 조합하여 투여되는, 방법.
- 제39항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 핵산, 발현 카세트, 벡터, 단일쇄 항체, 또는 조성물이 비경구, 정맥내, 피하, 근육내, 두개내, 뇌실내, 척추강내, 안와내, 안과, 척수내, 수조내, 복강내, 비강내, 에어로졸 또는 경구 투여에 의해 투여되는, 방법.
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