KR20230002371A - SARS-CoV-2 감염증 치료 방법 - Google Patents

SARS-CoV-2 감염증 치료 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20230002371A
KR20230002371A KR1020227034976A KR20227034976A KR20230002371A KR 20230002371 A KR20230002371 A KR 20230002371A KR 1020227034976 A KR1020227034976 A KR 1020227034976A KR 20227034976 A KR20227034976 A KR 20227034976A KR 20230002371 A KR20230002371 A KR 20230002371A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
dantrolene
administering
subject
pharmaceutically acceptable
host cell
Prior art date
Application number
KR1020227034976A
Other languages
English (en)
Inventor
아드리안 헤프너
Original Assignee
이글 파마슈티컬즈 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이글 파마슈티컬즈 인코포레이티드 filed Critical 이글 파마슈티컬즈 인코포레이티드
Publication of KR20230002371A publication Critical patent/KR20230002371A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 개시는 COVID-19 및 SARS-CoV-2 감염증을 치료하기 위해, 단트롤렌 또는 단트롤렌 전구약물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

SARS-CoV-2 감염증 치료 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 4월 10일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/008,486호 및 2020년 8월 7일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/062,599호의 우선권 및 이익을 주장하며, 그 개시 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
기술 분야
본 개시는 COVID-19 및 SARS-CoV-2 감염증을 치료하기 위해, 단트롤렌(dantrolene) 또는 단트롤렌 전구약물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 방법에 관한 것이다.
중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, SARS-CoV-2)가 전 세계적으로 진행되면서 코로나바이러스 질환 2019(COVID-19)의 사례 수가 급속히 증가하였다. 최근 확인된 코로나바이러스 SARS-CoV-2는 전 세계 공중 보건에 위협을 가하고 있다. 이 새로운 바이러스를 치료하는 데 효과적인 치료가 긴급히 필요하다.
본 개시는 단트롤렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하거나, 단트롤렌 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써, 대상체에서 COVID-19를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 개시는 또한 대상체에게 단트롤렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하거나, 단트롤렌 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써, 대상체에서 SARS-CoV-2의 복제를 억제하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 개시는 또한 숙주 세포에게 단트롤렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하거나, 단트롤렌 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써, 숙주 세포에서 SARS-CoV-2의 복제를 억제하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 개시는 또한 숙주 세포에게 단트롤렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하거나, 단트롤렌 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 SARS-CoV-2의 감염성을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 개시는 본 개시의 일부를 형성하는, 첨부된 도면 및 예시와 관련하여 취해진 다음의 상세한 설명을 참조하여 보다 쉽게 이해될 수 있다. 본 개시는 본원에 설명되고/되거나 나타난 구체적인 조성물, 장치, 방법, 응용예, 조건, 또는 매개변수에 한정되지 않으며, 본원에서 사용되는 용어는 단지 예시로서 특정 실시예를 설명하기 위한 것이며 청구된 개시를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다.
첨부된 청구범위를 포함하는 명세서에 사용되는 바와 같이, 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 복수를 포함하고, 특정 수치에 대한 언급은 적어도 그 특정 값을 포함한다.
값의 범위가 표현될 때, 예시적인 실시예는 하나의 특정 값 및/또는 다른 하나의 특정 값을 포함한다. 모든 범위는 포괄적이고 조합 가능하다. 또한, 범위에 명시된 값에 대한 참조는 해당 범위 내의 각각의 모든 값을 포함한다. 값이 근사치로 표현될 때, 전치사 "약"의 사용에 의해, 특정 값이 또 다른 실시예를 형성하는 것으로 이해될 것이다. 양, 시간 지속시간 등과 같은 측정 가능한 값을 지칭할 때 본원에서 사용되는 용어 "약"은, 예를 들어, 특정 값으로부터 ±10%와 같은, 값의 합리적인 변형예를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "약 50%"라는 문구는 50%를 포함하여 50의 ±10%, 또는 45% 내지 55%를 포함할 수 있다.
명확성을 위해, 별도의 실시예의 맥락에서 본원에 설명된 본 개시의 소정의 특징부들이 단일 실시예에서 조합하여 제공될 수도 있음을 이해해야 한다. 역으로, 간결성을 위해, 단일 실시예의 맥락에서 설명된 본 개시의 다양한 특징부들은 또한 별도로 또는 임의의 하위 조합으로 제공될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 그 자체로서 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께든지 간에, "치료하는 방법" 및 "치료 방법"이라는 문구는 특정 질환의 "치료에 사용하기 위한"이라는 문구와 상호 교환적으로 사용될 수 있음을 이해해야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 그 자체로서 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께든지 간에, "약제학적으로 허용 가능한"은, 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 같은 지정된 엔티티가 조성물 내의 다른 성분과 일반적으로 화학적 및/또는 물리적으로 호환 가능하고/하거나, 이의 수용자와 일반적으로 생리학적으로 호환 가능하다는 것을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 그 자체로서 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께든지 간에, "대상체(들)", "개체(들)", 및 "환자(들)"는 인간을 포함하는 포유동물을 지칭한다. 용어 인간(들)은, 인간 아동, 청소년 또는 성인을 지칭하고 이를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 그 자체로서 또는 다른 용어 또는 용어들과 함께든지 간에, "치료하다", "치료하는", "치료된다", 및 "치료"는 완화적, 고식적, 및/또는 치유적 사용 및 결과, 또는 이들의 임의의 조합을 지칭하며 이를 포함한다. 다른 실시예에서, 본원에 기술된 방법은 예방적으로 사용될 수 있다. "예방" 또는 예방적 사용 또는 결과는 절대적 또는 완전한 예방(즉, 100% 예방적 또는 보호적 사용 또는 결과)을 의미하지 않으며 이를 요구하지도 않음을 이해해야 한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 예방 또는 예방적 사용 또는 결과는 화합물 또는 조성물의 투여가 본원에 기술된 특정 병태, 증상, 장애, 또는 질환의 중증도를 감소시키거나 감소시키거나; 본원에 기술된 특정 병태, 증상, 장애, 또는 질환을 경험할 가능성을 감소시키거나 줄이거나; 또는 본원에 기술된 특정 병태, 증상, 장애, 또는 질환의 발병 또는 재발(재현)을 지연시키거나; 또는 전술한 것들의 임의의 조합인 용도 및 결과를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 사용되거나 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용되든지 간에, "치료적" 및 "치료적 유효량"은 (a) 본원에 기술된 특정 병태, 증상, 장애, 또는 질환을 치료하거나; (b) 본원에 기술된 특정 병태, 증상, 장애, 또는 질환의 하나 이상의 증상을 감쇠, 개선, 제거하거나; (c) 본원에 기술된 특정 병태, 증상, 장애, 또는 질환의 발병 또는 재발(재현)을 지연시키는, 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. 용어 "치료적" 및 "치료적으로 유효한"은 전술한 효과 (a)-(c) 중 어느 하나를, 단독으로 또는 다른 (a)-(c)와 조합하여 포함한다는 것을 이해해야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "숙주 세포"는, 예를 들어, 상피 세포, 예를 들어, 폐 상피 세포, 예를 들어, 인간 폐 상피 세포와 같은 포유동물 폐 상피 세포이다. 다른 숙주 세포는 백혈구, 예를 들어, 대식세포 및 T 세포를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "발열의 정상화"는 대상체의 체온이 겨드랑이 <36.6℃, 경구 <37.2℃, 또는 직장 <37.8℃로 감소하여, 적어도 24시간 동안 지속되는 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "산소 포화의 정상화"는 대상체의 말초 모세혈관 산소 포화도(SpO2)가 > 94% 증가하여, 적어도 24시간 동안 지속되는 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "SARS-CoV-2의 복제 억제"는 SARS-CoV-2의 바이러스 부하를 감소시키는 것을 지칭한다. SARS-CoV-2 복제 억제를 결정하기 위한 방법은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
단트롤렌은 고위험 환자에서 악성 고열증(malignant hyperthermia)을 치료하고 악성 고열을 예방하기 위해 승인되었다. 악성 고열증은 강력한 휘발성 마취제(할로탄, 이소플루란, 세보플루란, 데스플루란 등) 및 골격근 이완제 숙시닐콜린에 노출 시, 감수성이 있는 개인이 생명을 위협하는 유해 반응에 걸리기 쉽게 하는 병태이다. 마취 약물은 리아노딘 수용체(ryanodine receptor, RyR)를 통해 소포체(ER)로부터 통제되지 않은 Ca2+ 방출을 유발하여, 근형질 Ca2+의 신속하고 지속적인 상승을 야기한다. 단트롤렌의 투여는 ER 내 방출 채널을 억제함으로써 세포내 칼슘 항상성을 재설정하여, 세포내 Ca2+의 수준이 낮아지게 한다.
RYANODEX(단트롤렌 나트륨, 250 mg/바이알)는 고위험 환자에서 악성 고열증을 치료하고 악성 고열증을 예방하기 위해 승인되었다. RYANODEX는 5 mL의 USP 멸균 주사용수(WFI)로 재구성 시 (제균제 없음) 단트롤렌 50 mg/mL를 함유하는 IV 주사용 수성 나노현탁액을 형성한다. 인간 혈장에서 RYANODEX 현탁액의 용해는 매우 급속하여, 1분 이내에 완전히 용해된다.
단트롤렌은 놀랍게도 SAR-CoV-2 감염에 대한 효과적인 치료제이다. 단트롤렌은 복제, 성숙, 비리온 생성, 세포로부터의 방출, 및/또는 다른 세포 감염에 대한 바이러스의 능력을 감소시킬 수 있다.
본 개시의 방법은 또한 단트롤렌 전구약물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용하여 달성될 수 있다. 예시적인 단트롤렌 전구약물은 WO2019/079721에 기술되어 있으며, 그 전체는 본원에 참조로서 통합된다.
바람직한 단트롤렌 전구약물은, 예를 들어, 식 I의 화합물
Figure pct00001
I
(여기서 R은 -P(O)(OH)2 또는 -P(O)(OR1)(OR2)이고; R1은 H, -C1-26알킬, 아릴, C1-6alkC(O)O-C1-26알킬, -C1alkOC(O)C1-26알킬, 또는 C1alkOC(O)OC1-26알킬이고; 및 R2는 -C1-26알킬, 아릴, C1-6alkC(O)O-C1-26알킬, -C1alkOC(O)C1-26알킬, 또는 C1alkOC(O)OC1-26알킬임), 뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 식 I의 특히 바람직한 화합물은 화합물 2 및 2a를 포함한다:
Figure pct00002
다른 단트롤렌 전구약물은 식 II의 화합물
Figure pct00003
II
(여기서 R3은 H, -C(O)-Z-N(R4)(R5), -C(O)Z-C(O)-OH, 또는 -C(O)-NH-Y-CH2-OC(O)-Z-C(O)-OH이고; Z는 C1-6alk이고; Y는 아릴렌이고; C1-6알킬; R5는 H 또는 C1-6알킬이고; 또는 R4 및 R5는, 이들이 부착되는 질소와 함께, 헤테로시클로알킬을 형성함), 뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
본 발명의 일 측면은 대상체에서 COVID-19를 치료하는 방법에 관한 것이다. 대상체는 COVID-19를 임상적으로 진단받을 수 있다. COVID-19를 앓고 있는 대상체를 진단하는 기준이 알려져 있으며, 하나 이상의 COVID-19 증상의 발현과 함께, PCR을 사용하여 결정되는 SARS-CoV-2 감염에 대한 실험실 확인이 포함된다. SARS-CoV-2 감염을 결정하기 위한 다른 검정도 사용될 수 있다. COVID-19의 증상에는 발열, 기침 및 호흡 곤란 증상을 동반하는 경증 내지 중증 호흡기 질환이 포함된다. 일부 COVID-19 환자는 한쪽 또는 양쪽 폐에서 폐렴이 발생할 수 있다. 일부 COVID-19 환자에서는 다기관 부전이 발생할 수도 있다.
일부 측면에서, 대상체는, 예를 들어, COVID-19를 임상적으로 진단받은 적이 있거나 SARS-CoV-2 감염을 임상적으로 진단받은 적이 있는 다른 사람과 밀접 접촉을 경험한 것에 기초하여, COVID-19가 있는 것으로 의심될 수 있다. 다른 대상체는 대상체의 증상 발현에 기초하여 COVID-19가 있는 것으로 의심될 수도 있다.
일부 측면에서, 대상체는 단트롤렌을 투여함으로써 COVID-19에 대한 치료를 받는다. 다른 측면에서, 대상체는 단트롤렌의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어 단트롤렌 나트륨을 대상체에게 투여함으로써 COVID-19에 대한 치료를 받는다. 일부 측면에서, 대상체는 단트롤렌 전구약물, 예를 들어 화합물 2를 대상체에게 투여함으로써 COVID-19에 대한 치료를 받는다. 일부 측면에서, 대상체는 단트롤렌 전구약물, 예를 들어 화합물 2a의 염을 대상체에게 투여함으로써 COVID-19에 대한 치료를 받는다. 투여는 바람직하게는 단트롤렌, 단트롤렌의 약제학적으로 허용 가능한 염, 단트롤렌 전구약물, 또는 단트롤렌 전구약물의 염의 치료적 유효량의 것이다. 치료적 유효량은, 예를 들어, 약 1 mg/kg 내지 10 mg/kg을 1일 이상, 매일 투여하는 것을 포함한다. 특히 바람직한 양은 1일 이상, 1회 또는 그 이상의 용량으로 매일 투여되는, 약 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 약 10 mg/kg을 포함한다.
일부 측면에서, 투여는 베이스라인에서의 대상체의 WHO 서열 척도 점수와 비교하여, 대상체의 WHO 서열 척도 점수의 적어도 1-점 감소를 초래한다. WHO 서열 척도 점수를 평가하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 일부 측면에서, 투여는 베이스라인에서의 대상체의 WHO 서열 척도 점수와 비교하여, 대상체의 WHO 서열 척도 점수의 2-점 감소를 초래한다. 일부 측면에서, 투여는 베이스라인에서의 대상체의 WHO 서열 척도 점수와 비교하여, 대상체의 WHO 서열 척도 점수의 3-점 감소를 초래한다. 일부 측면에서, 투여는 베이스라인에서의 대상체의 WHO 서열 척도 점수와 비교하여, 대상체의 WHO 서열 척도 점수의 4-점 감소를 초래한다. 일부 측면에서, 투여는 베이스라인에서의 대상체의 WHO 서열 척도 점수와 비교하여, 대상체의 WHO 서열 척도 점수의 5-점 감소를 초래한다.
일부 측면에서, 투여는 베이스라인과 비교하여, 예를 들어, 대상체의 순차적 장기 부전 평가(Sequential Organ Failure Assessment) 일일 점수의 증가를 초래한다. 대상체의 순차적 장기 부전 평가 일일 점수를 평가하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
일부 측면에서, 투여는, 대조군 대상체에서 발열의 정상화까지의 시간 양과 비교하여, 예를 들어, 표준 케어 치료만 받은 대상체와 비교하여, 대상체에서 발열의 정상화까지의 시간을 감소시킨다. 일부 측면에서, 투여는 COVID-19에 대해 치료한 대상체에서 발열 감소를 초래한다. 다른 측면에서, 투여는 대상체에서 임상적으로 유의한 발열 감소를 초래한다. 일부 측면에서, 투여는 대상체에서 발열의 정상화를 초래한다.
일부 측면에서, 투여는, 대조군 대상체에서 산소 포화도의 정상화까지의 시간 양과 비교하여, 예를 들어, 표준 케어 치료만 받은 대상체와 비교하여, 대상체에서 산소 포화도의 정상화까지의 시간을 감소시킨다. 일부 측면에서, 투여는 대상체에서 산소 포화도 증가를 초래한다. 다른 측면에서, 투여는 대상체에서 임상적으로 유의한 산소 포화도 증가를 초래한다. 다른 측면에서, 투여는 대상체에서 산소 포화도의 정상화를 초래한다.
또 다른 측면에서, 투여는 대상체에서 하나 이상의 COVID-19 증상 개선을 초래한다. 다른 측면에서, 투여는 대상체에서 임상적으로 유의한 하나 이상의 COVID-19 증상 개선을 초래한다.
본 개시의 다른 측면은 대상체에서 SARS-CoV-2 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다. 대상체는 SARS-CoV-2 감염을 임상적으로 진단받을 수 있다. SARS-CoV-2에 감염된 대상체를 진단하는 기준은 공지되어 있고, PCR을 사용하여 결정된 바와 같은 실험실 확인을 포함한다. SARS-CoV-2 감염을 결정하기 위한 다른 검정도 사용될 수 있다.
일부 측면에서, 대상체는, 예를 들어, COVID-19를 임상적으로 진단받은 적이 있거나 SARS-CoV-2 감염을 임상적으로 진단받은 적이 있는 다른 사람과 밀접 접촉을 경험한 것에 기초하여, SARS-CoV-2 감염을 앓고 있는 것으로 의심될 수 있다.
일부 측면에서, 대상체에서 SARS-CoV-2 복제의 억제는 대상체에게 단트롤렌을 투여함으로써 달성된다. 다른 측면에서, 대상체에서 SARS-CoV-2 복제의 억제는 단트롤렌의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어 단트롤렌 나트륨을 대상체에게 투여함으로써 달성된다. 일부 측면에서, 대상체에서 SARS-CoV-2 복제의 억제는 단트롤렌 전구약물, 예를 들어 화합물 2를 대상체에게 투여함으로써 달성된다. 일부 측면에서, 대상체에서 SARS-CoV-2 복제의 억제는 단트롤렌 전구약물, 예를 들어 화합물 2a의 염을 대상체에게 투여함으로써 달성된다. 투여는 바람직하게는 단트롤렌, 단트롤렌의 약제학적으로 허용 가능한 염, 단트롤렌 전구약물, 또는 단트롤렌 전구약물의 염의 치료적 유효량의 것이다. 치료적 유효량은, 예를 들어, 약 1 mg/kg 내지 10 mg/kg을 1일 이상, 매일 투여하는 것을 포함한다. 특히 바람직한 양은 1일 이상, 1회 또는 그 이상의 용량으로 매일 투여되는, 약 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 약 10 mg/kg을 포함한다.
본 개시의 일부 측면은 숙주 세포에서 SARS-CoV-2의 복제를 억제하기 위한 방법에 관한 것이다. 바이러스 복제의 억제는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 이들 방법에서, 단트롤렌을 숙주 세포에게 투여함으로써 복제가 억제된다. 다른 측면에서, 단트롤렌의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어 단트롤렌 나트륨을 숙주 세포에게 투여함으로써 복제가 억제된다. 일부 측면에서, 단트롤렌 전구약물, 예를 들어 화합물 2를 숙주 세포에 투여함으로써 복제가 억제된다. 일부 측면에서, 단트롤렌 전구약물, 예를 들어 화합물 2a의 염을 숙주 세포에게 투여함으로써 복제가 억제된다.
본 개시의 일부 측면은 숙주 세포 내로의 SARS-CoV-2의 유입을 억제하는 방법에 관한 것이다. 숙주 세포 내로의 바이러스 유입의 억제는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 이들 방법에서, 단트롤렌을 숙주 세포에게 투여함으로써 바이러스 유입이 억제된다. 다른 측면에서, 단트롤렌의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어 단트롤렌 나트륨을 숙주 세포에게 투여함으로써 바이러스 유입이 억제된다. 일부 측면에서, 단트롤렌 전구약물, 예를 들어 화합물 2를 숙주 세포에 투여함으로써 바이러스 유입이 억제된다. 일부 측면에서, 단트롤렌 전구약물, 예를 들어 화합물 2a의 염을 숙주 세포에게 투여함으로써 바이러스 유입이 억제된다.
본 개시의 일부 측면은 숙주 세포에서 SARS-CoV-2 비리온 성숙을 억제하는 방법에 관한 것이다. 숙주 세포에서 비리온 성숙의 억제는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 이들 방법에서, 단트롤렌을 숙주 세포에게 투여함으로써 비리온 성숙이 억제된다. 다른 측면에서, 단트롤렌의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어 단트롤렌 나트륨을 숙주 세포에게 투여함으로써 비리온 성숙이 억제된다. 일부 측면에서, 단트롤렌 전구약물, 예를 들어 화합물 2를 숙주 세포에 투여함으로써 비리온 성숙이 억제된다. 일부 측면에서, 단트롤렌 전구약물, 예를 들어 화합물 2a의 염을 숙주 세포에게 투여함으로써 비리온 성숙이 억제된다.
본 개시의 일부 측면은 숙주 세포로부터 SARS-CoV-2의 방출 방법에 관한 것이다. 숙주 세포로부터의 방출의 억제는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 이들 방법에서, 단트롤렌을 숙주 세포에게 투여함으로써 바이러스 방출이 억제된다. 다른 측면에서, 단트롤렌의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어 단트롤렌 나트륨을 숙주 세포에게 투여함으로써 바이러스 방출이 억제된다. 일부 측면에서, 단트롤렌 전구약물, 예를 들어 화합물 2를 숙주 세포에 투여함으로써 바이러스 방출이 억제된다. 일부 측면에서, 단트롤렌 전구약물, 예를 들어 화합물 2a의 염을 숙주 세포에게 투여함으로써 바이러스 방출이 억제된다.
본 개시의 일부 방법은 SARS-CoV-2의 감염력을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 감염력의 감소는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 이들 방법에서, 단트롤렌을 숙주 세포에게 투여함으로써 감염력이 억제된다. 다른 측면에서, 단트롤렌의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어 단트롤렌 나트륨을 숙주 세포에게 투여함으로써 감염력이 억제된다. 일부 측면에서, 단트롤렌 전구약물, 예를 들어 화합물 2를 숙주 세포에 투여함으로써 감염력이 억제된다. 일부 측면에서, 단트롤렌 전구약물, 예를 들어 화합물 2a의 염을 숙주 세포에게 투여함으로써 감염력이 억제된다.
다음의 예는 본 개시 내에 설명된 개념들 중 일부를 예시하기 위해 제공된다. 각각의 예는 본 개시의 구체적인 개별 실시예를 제공하는 것으로 간주되지만, 예들 중 어느 것도 본원에 기술된 보다 일반적인 실시예를 한정하는 것으로 간주되지 않아야 한다. 다음의 예에서, 사용된 수(예, 양, 온도 등)에 대하여 정확성을 보장하기 위한 노력이 이루어졌지만, 일부 실험 오차 및 편차를 감안해야 한다.
예
예 1
방법론
본 연구는 정맥내(IV)로 투여되는 COVID-19의 보조 치료를 위한 단트롤렌의 단일 기관, 라벨 공개, 2군 병렬 연구(single-center, open-label, two-arm parallel study)이다. 한 치료군에서, COVID-19 환자의 통원 치료를 위해 확립된 의료 실무 및 절차에 따라 현행 표준 치료와 함께 단트롤렌이 투여될 것이다. 두 번째 치료군에서, 대상체들은 COVID-19 환자의 통원 치료를 위해 확립된 의료 실무 및 절차에 따라 현행 표준 치료를 받게 될 것이다.
대상체의 초기 분류 및 일차 평가 후, 대상체의 베이스라인 상태를 문서화할 것이다. 자격요건 기준 및 베이스라인 상태가 획득되면, 단트롤렌 투여를 개시할 것이다.
A 군: 표준 치료 외에, 단트롤렌
B 군: 표준 치료 단독
치료 투여 - A 군
A 군에 무작위 배정된 자격 있는 COVID-19 대상체들은 (RYANODEX, 단트롤렌 나트륨으로서) 단트롤렌을 다음과 같이 투여받게 될 것이다:
·1 mg/kg의 투여량을 연속 2일 동안(연구 1일 및 2일) 대략 12시간마다 IV 푸시로 투여할 것이다.
·연구의 3일차에, 1 mg/kg 투여량에 대한 적절한 내약성을 보이는 대상체들은 연구의 나머지 기간(연구 3일에서 14일까지) 동안 약 12시간마다 IV 푸시로 2 mg/kg 투여량을 받기 시작할 것이다. 적절한 내약성은 COVID-19, 임의의 다른 기저 병태 또는 병용 약제에 대해 부수적이지 않은 대상체의 전반적 상태에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 임상적으로 유의한 이상 반응의 결여로 정의된다.
·환자가 2 mg/투여량에 대해 적절한 내약성을 보이지 않는 경우, 해당 대상체는 연구를 중단하게 된다.
·연구에 참여하는 각 대상체는 최대 4회 1 mg/kg 투여량(1-2일) 및 최대 24회 2 mg/kg 투여량(3-14일)을, 각각 IV 푸시(최대 1분)로 투여 받게 된다.
단트롤렌을 투여받는 대상체들은 제외 기준에 포함된 치료를 제외하고, 처방된 모든 다른 치료제를 계속 투여받게 될 것이다. 활력 징후(혈압, 심박수, 호흡률, 체온) 평가를 각 투여량의 투여 이전 및 투여 후 10분 이내에 명확하게 기록해야 한다.
B 군
B 군에 무작위배정된 환자들은 허용 가능한 의료 실무에 따라, 표준 치료를 받는다.
연구 단계
연구는 2 단계로 구성된다: 스크리닝 및 치료.
스크리닝 단계 동안, 자격요건 및 베이스라인 평가를 수행한다. 서면 동의서를 연구 절차 개시 전에 받는다.
자격요건을 결정하고 서면 동의서를 받은 후, 자격을 갖춘 환자들은 A 군 또는 B 군에 무작위 배정되고 치료 단계가 개시되고, A 군에 대에 위에 표시된 바와 같은 연구 약물 투여를 진행한다. 자격이 없는 대상체들은 허용된 의료 실무에 따라 담당 의사가 필요하다고 간주하는 의료 지원을 받는다.
연구 약물 중단
대상체가 단트롤렌 독성의 임상적으로 유의한 징후/증상을 보이는 경우, 연구 약물을 중단해야 한다. 단트롤렌 독성은, 근육 약화 및 의식 상태 변경(예를 들어, 무기력, 진정), 구토, 설사, 및 결정뇨를 포함할 수 있는데, 이들은 COVID-19의 진행, 다른 기저 병태(예를 들어, 패혈증, 저산소증, 통제되지 않는 당뇨병) 및/또는 병용 약제(예를 들어, 진정제, 항생제, 해열제)과 같은, 다른 원인으로는 기인가능하지 않다. 연구 약물은 언제든지 중단할 수 있다.
진단 및 주요 선정 기준
남성 또는 비임산부 여성 대상체들은 COVID-19 진단을 받고 스크리닝 시 다음 기준을 모두 충족시키는 경우 연구에 참여하게 될 것이다:
·최소 18세.
·연구 절차를 수행하기 전에 서면 동의서를 제공할 의향과 능력이 있는 경우, 또는 환자가 할 수 없는 경우에 위임 대리인이 환자를 대신하여 동의서를 제공할 의향과 능력이 있는 경우.
·WHO 서열 중증도 척도에 따른 COVID-19 중증도 점수 3-5
·스크리닝 전 7일 이내에 발생한 COVID-19 증상.
·입원 환자.
·스크리닝 전 48시간 이내에 PCR, 또는 기타 상업용 또는 공중 보건 검정에 의해 결정되는 실험실에서 확인된 SARS-CoV-2 감염이 있음.
·겨드랑이 ≥ 36.6 ℃, 구강 ≥ 37.2 ℃ 또는 직장 ≥ 37.8 ℃으로 정의된 발열로, 최소한 동의 후 48시간 이내에 문서화됨.
남성 또는 비임산부 여성 대상체들이 스크리닝 시 다음 기준 중 어느 하나에 부합하는 경우 본 연구 참여에서 제외된다:
·COVID-19에 대한 실험적 치료제의 다른 임상시험 중 어느 것에 참여.
·알라닌 아미노전이효소(ALT) 또는 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) >5X 정상 상한치(ULN).
·임산부 여성 또는 모유 수유 중인 여성.
·불량한 예후를 암시하는 동반이환 존재(임상적 판단에 따름).
·단트롤렌에 대한 알레르기.
용량 및 투여 방법
Ryanodex: (단트롤렌 나트륨) 주사용 현탁액; 250 mg/바이알을 주사용 멸균수 5 mL와 함께 재구성하여 (제균제 없이) 50 mg/mL 현탁액을 수득하고; 프로토콜에 기술된 대로, 1 mg/kg 또는 2 mg/kg의 급속 IV 푸시로 투여함.
다음을 포함하는 기준에 따라 효능이 평가될 것이다:
· 세계보건기구(WHO) 서열 중증도 척도 점수.
· 순차적 장기 부전 평가(SOFA) 점수.
· 발열 정상화까지의 시간 (체온 < 36.6℃ 겨드랑이, < 37.2℃ 경구, 또는 < 37.8℃ 직장으로 정의되는 발열 정상화, 최소한 24시간 동안 지속됨).
산소 포화도의 정상화까지의 시간 (말초 모세혈관 산소 포화도(SpO2) > 94%로 정의되는 산소 정상화, 최소한 24시간 동안 지속됨).
베이스라인 대비, WHO 서열 척도(1-8점)를 사용한 14일차의 임상 상태의 변화.
1: 보행 가능. 활동에 대한 제한 없음
2: 보행 가능. 활동의 제한
3: 입원, 경증 질환. 산소 요법 없음
4: 입원, 경증 질환. 마스크 또는 비강 기구로 산소 공급
5: 입원, 중증 질환. 비침습적 환기 또는 고유량 산소
6: 입원, 중증 질환. 삽관 및 기계적 환기
7: 입원, 중증 질환. 환기 + 추가 기관 서포트 (승압제, 신장 대체 요법, 체외막 산소공급)
8: 사망
· 베이스라인 대비, WHO 서열 척도(1-8점)를 사용한 5일차 및 10일차의 임상 상태의 변화.
· WHO 서열 척도 점수에서 1-점 감소까지의 시간.
· 베이스라인 대비 순차적 장기 부전 평가(SOFA) 일일 점수 변화 (1-14일).
· 발열 정상화까지의 시간 ((체온 < 36.6℃ 겨드랑이, < 37.2℃ 경구, 또는 < 37.8℃ 직장으로 정의되는 발열 정상화, 최소한 24시간 동안 지속됨).
· 산소 포화도의 정상화까지의 시간 (말초 모세혈관 산소 포화도(SpO2) > 94%로 정의되는 산소 정상화, 최소한 24시간 동안 지속됨).
안전성을 평가하며, 여기에는 다음에 대한 (있을 경우) 측정 및 관찰이 포함된다:
· 활력 징후(심박수, 혈압, 호흡률, 체온)
· 임상 실험실 검사(혈액학 및 혈액 화학)
· ECG 모니터링
· 산소 포화도
· 신체 검사
예 2
단트롤렌 농도를 시험하였다: 5, 10, 20, 30, 40, 50 및 100 μM (RYANODEX, 단트롤렌 나트륨으로서).
SARS-CoV-2 바이러스에 대한 시험은, COVID-19 글로벌 팬데믹의 병인을 대표한다. 시험은 SARS-CoV-2를 중화하는 능력을 평가하는, 표준 바이러스 중화(VN) 검정을 통해 이루어졌다.
바이러스 중화(VN) 검정. SARS-CoV-2 감염에 민감성 있는 Vero E6 세포를 사용하여 VN 검정을 수행하였다. 세포를 VN 검정 1 내지 3일 전에 96-웰 플레이트에 시딩하고, 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 검정 당일, VN을 실행하기 위해 Vero E6 세포의 단층은 적어도 70% 내지 80% 컨플루언스였다. VN에 대한 화합물의 제조를 검정 당일에 수행하였다. 화합물을 무혈청 배지로 원하는 시작 농도(1:10)까지 희석한 다음, 무혈청 배지에서 2배로 연속 희석하였다.
바이러스의 표준화는 바이러스 스톡의 mL 당 감염성 바이러스 입자의 농도를 결정하기 위해 TCID50이 이전에 실행되었을 것을 요구하였다. TCID50 역가를 사용하여, 1e2 TCID50/mL를 수득하기 위해 바이러스 스톡에 무혈청 배지를 얼마나 첨가할지 정의하기 위해 계산을 수행하였다. 일단 표준화된 바이러스가 만들어지면, 희석된 화합물 샘플을 함유하는 깊은 96-웰 플레이트에 동일한 부피의 바이러스를 첨가하였다. 인큐베이션을 적어도 1시간 동안 유지하였다. 그런 다음, 바이러스/화합물 혼합물을 깊은 96-웰 랙으로부터 적정한 Vero-시드된 96-웰 플레이트로 옮겼다. 이러한 첨가 후, 플레이트를 37℃ 및 5% CO2 인큐베이터로 3 내지 5일 내지 6일 동안 회수하였다. 인큐베이션 기간 후, 위상차 도립형 스코프 하에서 웰을 관찰하고, 세포에서 SARS-CoV-2 세포병변 효과(cytopathic effect, CPE)의 존재 또는 부재에 대해 점수를 매겼다. 역가는 바이러스 감염을 억제하는 단트롤렌의 마지막 희석(CPE를 나타내지 않는 세포)의 역배율이었다, 즉, 최저 유효 역가는 모든 시점에 걸쳐 바이러스 감염을 일관되게 억제하는 단트롤렌의 마지막 희석(CPE를 나타내지 않는 세포)이었다.
VN 검정을 위해 각 플레이트에 몇 개의 대조군이 존재하였다. 먼저, 화합물 자체가 CPE를 유발하지 않음을 보장하기 위해 바이러스가 결여된 화합물 대조군이 있었으며; 이 대조군은 일련의 화합물 중 최저 희석(보통 1:10) 및 시험 농도들에서 추가적인 연속 희석을 사용하여 수행하였다. 또한 무혈청 배지가 CPE를 유발하지 않음을 검증하기 위한 (화합물 또는 바이러스 없는) 음성 대조군 웰이 있었다. 또한, 바이러스에 대한 양성 CPE 대조군으로 작용하는 바이러스의 역-역가를 수행하였고, 이는 표준화된 바이러스의 역가가 허용 범위 내에 있는지 검증하는 역할을 하였다. 이들 대조군 모두가 허용 기준을 충족한 경우, 해당 플레이트의 시료에서 얻은 결과가 유효한 것으로 간주되었다.
임의의 특정 이론에 구속되고자 함이 없이, 이전에 보고되지 않은 메커니즘에 의한 것을 비롯해서, 단트롤렌이 세포내 Ca2+를 조절하고, 이에 의해, 예를 들어, SARS-CoV-2 바이러스가 세포를 감염시키거나, 복제하거나, 성숙하거나, 비리온을 생성하거나, 세포로부터 방출하는 능력에 영향을 미친다고 여겨진다.
예 3
단트롤렌 농도를 시험하였다: 5, 10, 20, 30, 40, 50 및 100 μM (RYANODEX, 단트롤렌 나트륨으로서).
SARS-CoV-2 바이러스에 대한 시험은, COVID-19 글로벌 팬데믹의 병인을 대표한다. 시험은 SARS-CoV-2를 중화하는 능력을 평가하는, 표준 바이러스 중화(VN) 검정을 통해 이루어졌다.
바이러스 중화(VN) 검정. SARS-CoV-2 감염에 민감성 있는 아프리카 녹색 원숭이 세포주인, Vero E6 세포를 사용하여 VN 검정을 수행하였다. Vero E6 세포를 성장 배지(5% FBS(우태 혈청), Glutamax 및 PSN(페니실린, 스트렙토마이신 및 네오마이신)이 보충된 둘베코의 변형된 이글 배지)에서 배양하였다. VN 검정 하루 전에 세포를 깊은 96-웰 플레이트에 시딩하고, 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하여 세포가 70% 컨플루언스로 성장할 수 있게 하였다. 각각의 샘플 및 대조군을 3회 수행하였다.
VN에 대한 RYANODEX의 준비는 분석 당일에 수행하였다. 50 mg/mL의 단트롤렌 농도를 갖는 초기 스톡을 제조하기 위해, RYANODEX 처방 정보에 기술된 대로, 주사용 멸균수 5 mL로 RYANODEX를 재구성하였다. 세포 성장 배지를 사용하여 100 μM의 단트롤렌 농도로 스톡을 추가로 희석한 다음, 50, 40, 30, 20, 10 및 5 μM까지 연속 희석하였다. 바이러스 첨가 전에 60분 동안 세포 상에서 희석물을 사전 배양하였다.
바이러스의 표준화는 당업계에 공지된 절차를 사용하여, 바이러스 스톡의 mL 당 감염성 바이러스 입자의 농도를 결정하기 위해 배지 조직 배양 감염성 투여량(TCID50)이 이전에 실행되었을 것을 요구하였다. 예를 들어, Reed & Muench, (1938) A simple method of estimating fifty percent endpoints, The American Journal of Hygiene,. 27: 493-497; 세계보건기구, 실험실 절차, Serological detection of avian influenza A(H7N9) infections by microneutralization assay-(-, May 23, 2013-)- 참조. TCID50 역가를 사용하여, 1e2 TCID50/mL를 수득하기 위해 바이러스 스톡에 무혈청 배지를 얼마나 첨가할지 정의하기 위해 계산을 수행하였다. 일단 표준화된 바이러스가 만들어지면, 희석된 화합물 샘플을 함유하는 깊은 96-웰 플레이트에 동일한 부피의 바이러스를 첨가하였다.
바이러스를 적정한 웰에 첨가하고, 세포 및 화합물과 함께 2시간 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, 세포를 신선한 배지로 3회 세척하고, 100 μL/웰의 신선한 배지를 모든 웰에 첨가하고 6일 동안 추가로 배양하였다. 인큐베이션 기간 동안, 위상차 도립형 스코프 하에서 웰을 관찰하고, 세포에서 SARS-CoV-2 세포병변 효과(CPE)의 존재 또는 부재에 대해 점수를 매겼다. 역가는 바이러스 감염을 억제하는 단트롤렌의 마지막 희석(CPE를 나타내지 않는 세포)의 역배율이었다, 즉, 최저 유효 역가는 모든 시점에 걸쳐 바이러스 감염을 일관되게 억제하는 단트롤렌의 마지막 희석(CPE를 나타내지 않는 세포)이었다.
VN 검정을 위해 각 플레이트에 몇 개의 대조군이 존재하였다. 먼저, 시험된 농도들에서 단트롤렌 자체가 CPE를 유발하지 않음을 보장하기 위해 바이러스 없이 시험 농도들에서 RYANODEX만을 포함하는 단트롤렌 대조군이 있었다. 또한 무혈청 배지가 CPE를 유발하지 않음을 검증하기 위한 음성 대조군 웰(RIANODEX 또는 바이러스 없음)이 있었다. 또한, 바이러스에 대한 양성 CPE 대조군으로 작용하는 100 μL TCID50/웰의 바이러스를 포함하는 바이러스의 역-역가를 수행하였고, 이는 표준화된 바이러스의 역가가 허용 범위 내에 있는지 검증하는 역할을 하였다. 이들 대조군 모두가 허용 기준을 충족한 경우, 해당 플레이트의 시료에서 얻은 결과가 유효한 것으로 간주되었다.
중화 검정의 분석은, 예상대로, 감염된 세포 및 미감염 대조군 모두에서, 가장 높은 단트롤렌 농도(50 및 100 μM 희석)가 2일차 및 4일차에 세포병변 효과를 나타냈음을 보여주었다. 50 μM 희석은 감염 후 6일차에 반동 세포 성장을 가졌지만, 더 낮은 희석과 비교하여 감소하였다. 미감염 대조군은 이러한 더 높은 단트롤렌 농도에서 감염된 복제물과 동일한 세포독성 프로파일을 나타냈다.
감염 후 2일차에, RYANODEX를 함유하는 어떠한 웰에서도 CPE가 관찰되지 않았다. 감염 후 4일차 및 6일차에, 20-40 μM의 단트롤렌으로 인큐베이션한 세포에서 CPE는 관찰되지 않았다. 10 μM의 단트롤렌으로 감염 후 4일차 및 6일차에 3개의 복제물 중 2개에서 CPE가 관찰되었으나, 2일차에는 CPE가 관찰되지 않았다. 5 μM 농도의 단트롤렌에서, 감염 후 4일차 및 6일차에 3개의 복제물 중 1개에서 CPE가 관찰되었으나, 2일차에는 이 단트롤렌 농도에서 CPE가 관찰되지 않았다. 표 참조.
표
Figure pct00004
CPE = 세포병변 효과
모든 미감염 대조군은 건강하게 유지되었고, 감염 후 6일의 인큐베이션 기간 내내 CPE를 나타내지 않았다. 단트롤렌의 최소 억제성 농도가 20 μM인 것으로 결론지어졌지만, 10 및 5 μM의 더 낮은 농도 또한 항-바이러스 활성을 나타냈다. 모든 시점에서 20 및 40 μM 단트롤렌 농도으로는 세포병변 효과가 관찰되지 않았다(바이러스 성장이 없음을 나타냄). 세포독성 효과는 바이러스가 있거나 없는 2개의 가장 높은 단트롤렌 농도(100 및 50 μM)에서만 관찰되었다. 대조적으로, 더 낮은 희석물(<50 μM 단트롤렌)에서, 미감염 Vero E6 세포는 양호한 세포 생존력을 나타냈다. 바이러스에 감염되었지만 RYANODEX가 없는 대조군 세포는 모두 CPE를 가졌고, 이는 바이러스 성장을 입증한다.
요약하면, VN 검정은 RYANODEX의 권장 투여량 투여 후 관찰된 인간 혈장 수준과 양립 가능한 단트롤렌 농도에서 RYANODEX의 시험관 내 항바이러스 활성 및 세포독성 결여를 입증하였다.
임의의 특정 이론에 구속되고자 함이 없이, 이전에 보고되지 않은 메커니즘에 의한 것을 비롯해서, 단트롤렌이 세포내 Ca2+를 조절하고, 이에 의해, 예를 들어, SARS-CoV-2 바이러스가 세포를 감염시키거나-, 복제하거나, 성숙하거나, 비리온을 생성하거나, 세포로부터 방출하는 능력에 영향을 미친다고 여겨진다.

Claims (20)

  1. 단트롤렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하거나, 단트롤렌 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써, 대상체에서 COVID-19를 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 단트롤렌을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 단트롤렌의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 단트롤렌 나트륨을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 베이스라인 대비, 대상체의 WHO 서열 척도 점수의 적어도 1-점 감소를 초래하는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 베이스라인 대비, 대상체의 순차적 장기 부전 평가 일일 점수의 개선을 초래하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 대조군 대상체에서 발열의 정상화까지의 시간의 양과 비교하여, 대상체에서 발열의 정상화까지의 시간의 감소를 초래하는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 대조군 대상체에서 산소 포화도의 정상화까지의 시간의 양과 비교하여, 대상체에서 산소 포화도의 정상화까지의 시간의 감소를 초래하는, 방법.
  9. 대상체에게 단트롤렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하거나, 단트롤렌 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써, 대상체에서 SARS-CoV-2의 복제를 억제하기 위한 방법.
  10. 제9항에 있어서, 단트롤렌을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  11. 제9항에 있어서, 단트롤렌의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  12. 제9항에 있어서, 단트롤렌 나트륨을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  13. 숙주 세포에게 단트롤렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하거나, 단트롤렌 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써, 숙주 세포에서 SARS-CoV-2의 복제를 억제하거나, 숙주 세포 내로의 SARS-CoV-2의 유입을 억제하거나, 숙주 세포에서 SARS-CoV-2 비리온 성숙을 억제하거나, 숙주 세포로부터 SARS-CoV-2의 방출을 억제하기 위한 방법.
  14. 제13항에 있어서, 단트롤렌을 상기 숙주 세포에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  15. 제13항에 있어서, 단트롤렌의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 숙주 세포에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  16. 제13항에 있어서, 단트롤렌 나트륨을 상기 숙주 세포에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  17. 숙주 세포에게 단트롤렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하거나, 단트롤렌 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 SARS-CoV-2의 감염력을 감소시키기 위한 방법.
  18. 제17항에 있어서, 단트롤렌을 상기 숙주 세포에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  19. 제17항에 있어서, 단트롤렌의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 숙주 세포에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  20. 제17항에 있어서, 단트롤렌 나트륨을 상기 숙주 세포에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
KR1020227034976A 2020-04-10 2021-04-08 SARS-CoV-2 감염증 치료 방법 KR20230002371A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063008486P 2020-04-10 2020-04-10
US63/008,486 2020-04-10
US202063062599P 2020-08-07 2020-08-07
US63/062,599 2020-08-07
PCT/US2021/026302 WO2021207443A1 (en) 2020-04-10 2021-04-08 Methods of treating sars-cov-2 infections

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230002371A true KR20230002371A (ko) 2023-01-05

Family

ID=75787221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227034976A KR20230002371A (ko) 2020-04-10 2021-04-08 SARS-CoV-2 감염증 치료 방법

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20230144719A1 (ko)
EP (1) EP4132518A1 (ko)
JP (1) JP2023521163A (ko)
KR (1) KR20230002371A (ko)
CN (1) CN115361947A (ko)
AU (1) AU2021253866A1 (ko)
BR (1) BR112022020193A2 (ko)
CA (1) CA3174710A1 (ko)
IL (1) IL296517A (ko)
MX (1) MX2022012705A (ko)
WO (1) WO2021207443A1 (ko)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11352347B2 (en) 2017-10-20 2022-06-07 Eagle Research Labs Limited Dantrolene prodrugs and methods of their use
US11123328B2 (en) * 2017-11-14 2021-09-21 University Health Network Dantrolene and analogs thereof for the chronic treatment and prevention of dyssynchronous cardiac dysfunction
WO2019175761A1 (en) * 2018-03-12 2019-09-19 Orbicular Pharmaceutical Technologies Private Limited Ready to use dantrolene compositions

Also Published As

Publication number Publication date
CN115361947A (zh) 2022-11-18
IL296517A (en) 2022-11-01
WO2021207443A1 (en) 2021-10-14
CA3174710A1 (en) 2021-10-14
JP2023521163A (ja) 2023-05-23
AU2021253866A1 (en) 2022-10-20
MX2022012705A (es) 2022-11-07
BR112022020193A2 (pt) 2022-11-22
US20230144719A1 (en) 2023-05-11
EP4132518A1 (en) 2023-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102265798B1 (ko) 코로나 바이러스에 연관된 감염의 치료를 위한 항바이러스 조성물
Aoki et al. Oseltamivir: a clinical and pharmacological perspective
KR102233826B1 (ko) 바이러스 감염을 치료하기 위한 티아졸리드 화합물
WO2021155777A1 (zh) 药物组合物在预防和治疗新型冠状病毒肺炎中的应用
US11666575B2 (en) Pyrazolo[1,5]pyrimidine-based compounds and methods of their use to treat viral infections
US20230181509A1 (en) The use of diffusion enhancing compounds for treatment of viral and bacterial induced respiratory disease
KR20230002371A (ko) SARS-CoV-2 감염증 치료 방법
KR20220167292A (ko) 중증 급성 호흡기 증후군 치료 방법
US20230143775A1 (en) Methods of treating coronavirus infections
WO2021188787A1 (en) Method for treatment of coronavirus infection
US20230149364A1 (en) Methods of treating viral infections
KR20210129579A (ko) 사스 코로나바이러스 감염증 치료용 약학적 조성물
RU2794315C1 (ru) Способ профилактики или лечения коронавирусной и других острых респираторных вирусных инфекций
WO2020194042A1 (en) Treating influenza using substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof in a subject having influenza and a severe influenza condition
RU2763024C1 (ru) Мефлохин и его комбинации для лечения и профилактики коронавирусной инфекции
KR20220009314A (ko) 사스-코로나바이러스-2 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR20210129613A (ko) 사스 코로나바이러스 감염증 치료용 약학 조성물 및 이의 의약 용도
TW202102224A (zh) 使用經取代之多環吡啶酮衍生物及其前藥於患有流感及嚴重流感病況之個體中治療流感
Hoque Literature review of prospective drugs for COVID-19
Aoki Peramivir
CN116782905A (zh) 治疗COVID-19和预防SARS-CoV-2感染的配制品和方法
Budz Molnupiravir: A Prospective Oral Antiviral for Treatment of COVID-19
Raman et al. SYNTHETIC AND SEMI-SYNTHETIC DRUGS AS A PROMISING THERAPEUTIC CHOICE FOR COVID-19 TREATMENT-A CRITICAL
Vet—QJ05AH01 Antiviral Action

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination