KR20220169135A - 섬유형 미세유체채널을 포함하는 미세유체장치, 이의 제조방법 및 미세 액적의 제조방법 - Google Patents
섬유형 미세유체채널을 포함하는 미세유체장치, 이의 제조방법 및 미세 액적의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 상하로 제 1 층, 제 2 층 및 제 3 층의 순서로 적층된 구조로, 상기 제 1 층은 유상 물질이 주입되는 제 1 주입구; 수상 물질이 주입되는 제 2 주입구; 및 미세 액적(microdroplet)을 배출하는 배출구;를 포함하고, 상기 제 2 층은 섬유형 미세유체채널을 포함하고, 상기 제 3 층은 상기 제 2 층을 지지하는 층이고, 상기 섬유형 미세유체채널은 상기 유상 물질과 수상 물질이 유입되어 미세 액적을 형성하는 채널인, 미세유체장치, 이의 제조방법 및 미세 액적의 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 미세유체장치, 이의 제조방법 및 미세 액적의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로는 섬유형 미세유체채널을 포함하는 미세유체장치, 이의 제조방법 및 미세 액적의 제조방법에 관한 것이다.
미세유체장치는 분석을 위한 플랫폼으로 시약을 적게 소비하면서, 휴대성과 편리성 및 높은 민감도로 바이러스나 종양세포의 검출, 바이오센서, 단백질 결정화, 물질 합성, 샘플 주입 및 고분자 마이크로 입자 생산 등의 다양한 실험을 구현할 수 있는 장점을 가지고 있다. 특히, 미세유체장치를 통하여 단분산형 에멀젼 및 마이크로 크기의 입자 등을 제어하면서 다양한 방식으로 두가지의 혼합 불가능한 액체상을 균일한 방울로 생성할 수 있다는 점에서, 상기 미세유체장치는 마이크로미터 크기의 균일한 비드를 필요로 하는 화장품, 코팅, 약물 전달 및 조직 공학 등의 다양한 응용 분야에서 주목받고 있다.
상기 미세유체장치는 일반적으로 3D 프린팅(3D Printing), 소프트 리소그래피(Soft Lithography) 및 미세 모세관 어셈블리를 통해서 제작된다.
3D 프린팅은 공정이 쉽고 간단할 뿐만 아니라 비용이 적게 드는 장점을 갖지만, 100μm 이하의 직경을 포함하는 마이크로 채널을 제작하기 어려운 점에서 상대적으로 입자크기가 큰 미세 액적을 생성할 수 밖에 없는 한계점을 갖는다. 반면, 소프트 리소그래피는 포토레지스트(Photoresist) 기판 상에 자외선으로 원하는 기하학적 패턴을 형성하는 방법으로 정밀한 나노 사이즈나 마이크로 사이즈의 채널을 생성하여 높은 재현성과 정밀도로 보다 작은 액적을 제조할 수 있는 장점이 있지만, 공정이 상대적으로 복잡하고 공정에 필요한 고가의 장비로 인하여 공정 운영에 제한적 요소가 존재하였다. 또한 상기의 기존 방법으로 제조된 단일 채널을 갖는 미세유체장치를 사용하여 에멀젼과 같은 미세 액적을 제조하는 경우에는, 대량생산이 어려워 생산성이 낮다는 한계점이 존재하였다.
(논문 1) Attoliter protein nanogels from droplet nanofluidics for intracellular delivery, Science Advances 07 Feb 2020: Vol. 6, no. 6, eaay7952(DOI: 10.1126/sciadv.aay7952)
본 발명자들은 상기 문제를 해결하기 위하여, 제한적인 면적 내 다수의 섬유형 미세유체채널을 포함하는 미세유체장치를 적용하여, 쉽게 섞이기 어려운 유상 물질과 수상 물질이 만나 다양한 입자 크기의 에멀젼과 같은 미세 액적을 대량으로 생산할 수 있는, 미세유체장치와 이의 제조방법 및 미세 액적의 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 제 1 측면에 따르면,
상하로 제 1 층, 제 2 층 및 제 3 층의 순서로 적층된 구조로, 상기 제 1 층은 유상 물질이 주입되는 제 1 주입구; 수상 물질이 주입되는 제 2 주입구; 및 미세 액적(microdroplet)을 배출하는 배출구;를 포함하고, 상기 제 2 층은 섬유형 미세유체채널을 포함하고, 상기 제 3 층은 상기 제 2 층을 지지하는 층이고, 상기 섬유형 미세유체채널은 상기 유상 물질과 수상 물질이 유입되어 미세 액적을 형성하는 채널인, 미세유체장치를 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 섬유형 미세유체채널은 마이크로섬유형 채널, 나노섬유형 채널 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 제 1 층은 유상 물질이 이동하는 제 1 유로; 및 수상 물질이 이동하는 제 2 유로;를 더 포함하고, 상기 제 1 유로 및 제 2 유로의 각 배출부는 유상 물질과 수상 물질이 만나는 접합영역에 위치할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 제 1 층은 미세 액적이 이동하기 위하여 배출구까지 연결된 제 3 유로를 더 포함하고, 상기 제 3 유로의 유입부는 상기 제 2 층의 미세유체채널의 위치에 대응하여 위치할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 제 2 층은 상기 제 1 유로 및 제 2 유로를 통해 이동한 유상 물질과 수상 물질이 만나는 제 1 층의 접합영역에 대응되는 위치에 섬유형 미세유체채널을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 제 3 층은 폴리디메틸실록산(polydimethylsiloxane)층을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 섬유형 미세유체채널은 20μm 이하의 직경을 가질 수 있다.
본 발명의 제 2 측면에 따르면,
(1) 고분자 용액을 전기방사하여 섬유체를 제조하는 단계; (2) 상기 전기방사된 섬유체를 사용하여 섬유형 미세유체채널을 포함하는 제 2 층을 제조하는 단계; (3) 3D 프린팅을 이용하여 제 1 층을 제조하는 단계; 및 (4) 제 2 층의 상부에 제 1 층을 결합하고, 하부에 제 2 층을 지지하는 제 3 층을 결합하는 단계;를 포함하는, 미세유체장치의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 (1) 단계는 고분자 용액을 0.01 내지 0.50 mL/min의 유량 및 5 내지 30kV의 전압으로 전기방사하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 (2) 단계는 상기 전기방사된 섬유체를 폴리디메틸실록산(polydimethylsiloxane)을 포함하는 용액에 함침시킨 후 폴리디메틸실록산을 경화시키고, 유기용매로 섬유체를 녹여 섬유형 미세유체채널을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 (3) 단계는 유상 물질이 주입되는 제 1 주입구; 수상 물질이 주입되는 제 2 주입구; 및 상기 유상 물질과 수상 물질이 만나 형성되는 미세 액적을 배출하는 배출구;를 포함하는 제 1 층을 3D 프린팅으로 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 제 3 측면에 따르면,
상기 미세유체장치에 유상 물질 및 수상 물질을 주입하여 미세 액적을 생성하는 단계를 포함하는, 미세 액적의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 미세유체장치는, 기존의 단일채널로 구성된 미세유체장치와 달리, 전기방사 공정을 통해 제작된 고분자 섬유체를 템플레이트로 이용하여 형성된 섬유형 미세유체채널이 제한된 면적 내 다수 존재한다는 점에서 에멀젼과 같은 입자 제조시 생산속도가 향상되고 대량생산이 가능하여 생산성이 개선되는 효과가 있다.
또한 본 발명에 따른 미세유체장치에서는 미세유체채널에 주입될 수 있는 유체의 종류가 제한되지 않아 에멀젼 뿐만 아니라 다양한 미세액적을 제조할 수 있으며, 미세유체장치에 포함된 미세유체채널의 직경 및 유상 물질의 유량 조절을 통하여 각 용도 및 목적에 부합하는 다양한 크기의 미세액적을 대량 생산할 수 있는 장점이 있다.
도 1은 본 발명에 있어서, 미세유체장치의 도식화된 모식도를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 있어서, 전기방사된 섬유체와 상기 전기방사된 섬유체를 템플레이트로 이용하여 형성한 섬유형 미세유체채널(직경 12μm, 9μm, 6μm)을 주사전자현미경(SEM)으로 촬영한 사진이다.
도 3은 본 발명에 있어서, 전기방사된 섬유체를 템플레이트로 이용하여 형성된 섬유형 미세유체채널에 형광염료가 포함된 수용액을 주입한 이후 공초점 현미경(Confocal microscopes)으로 촬영한 사진이다.
도 4는 본 발명에 있어서, 전기방사된 섬유체를 템플레이트로 이용하여 형성된 섬유형 미세유체채널(직경 12μm, 9μm, 6μm)을 포함하는 미세유체장치에서 실린지 펌프(Syringe pump)를 통해 주입하는 유상 물질의 유량에 따른 에멀젼 입자를 촬영한 사진이다.
도 5는 본 발명에 있어서, 전기방사된 섬유체를 템플레이트로 이용하여 형성된 섬유형 미세유체채널(직경 12μm)을 포함하는 미세유체장치를 통해 유상 물질의 유량을 조절하면서 생성되는 에멀젼 입자의 크기와 분산도(CV, Coefficient of variation)를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명에 있어서, 전기방사된 섬유체를 템플레이트로 이용하여 형성된 섬유형 미세유체채널(직경 9μm)을 포함하는 미세유체장치를 통해 유상 물질의 유량을 조절하면서 생성되는 에멀젼 입자의 크기와 분산도(CV, Coefficient of variation)를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명에 있어서, 전기방사된 섬유체를 템플레이트로 이용하여 형성된 섬유형 미세유체채널(직경 6μm)을 포함하는 미세유체장치를 통해 유상 물질의 유량을 조절하면서 생성되는 에멀젼 입자의 크기와 분산도(CV, Coefficient of variation)를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명에 있어서, 전기방사된 섬유체와 상기 전기방사된 섬유체를 템플레이트로 이용하여 형성한 섬유형 미세유체채널(직경 12μm, 9μm, 6μm)을 주사전자현미경(SEM)으로 촬영한 사진이다.
도 3은 본 발명에 있어서, 전기방사된 섬유체를 템플레이트로 이용하여 형성된 섬유형 미세유체채널에 형광염료가 포함된 수용액을 주입한 이후 공초점 현미경(Confocal microscopes)으로 촬영한 사진이다.
도 4는 본 발명에 있어서, 전기방사된 섬유체를 템플레이트로 이용하여 형성된 섬유형 미세유체채널(직경 12μm, 9μm, 6μm)을 포함하는 미세유체장치에서 실린지 펌프(Syringe pump)를 통해 주입하는 유상 물질의 유량에 따른 에멀젼 입자를 촬영한 사진이다.
도 5는 본 발명에 있어서, 전기방사된 섬유체를 템플레이트로 이용하여 형성된 섬유형 미세유체채널(직경 12μm)을 포함하는 미세유체장치를 통해 유상 물질의 유량을 조절하면서 생성되는 에멀젼 입자의 크기와 분산도(CV, Coefficient of variation)를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명에 있어서, 전기방사된 섬유체를 템플레이트로 이용하여 형성된 섬유형 미세유체채널(직경 9μm)을 포함하는 미세유체장치를 통해 유상 물질의 유량을 조절하면서 생성되는 에멀젼 입자의 크기와 분산도(CV, Coefficient of variation)를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명에 있어서, 전기방사된 섬유체를 템플레이트로 이용하여 형성된 섬유형 미세유체채널(직경 6μm)을 포함하는 미세유체장치를 통해 유상 물질의 유량을 조절하면서 생성되는 에멀젼 입자의 크기와 분산도(CV, Coefficient of variation)를 측정하여 나타낸 그래프이다.
본 발명에 따라 제공되는 구체예는 하기의 설명에 의하여 모두 달성될 수 있다. 하기의 설명은 본 발명의 바람직한 구체예를 기술하는 것으로 이해되어야 하며, 본 발명이 반드시 이에 한정되는 것은 아님을 이해해야 한다.
미세유체장치
도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명에 따른 미세유체장치는 상하로 제 1 층, 제 2 층 및 제 3 층의 순서로 적층된 구조로, 상기 제 1 층은 유상 물질이 주입되는 제 1 주입구; 수상 물질이 주입되는 제 2 주입구; 및 미세 액적(microdroplet)을 배출하는 배출구;를 포함하고, 상기 제 2 층은 섬유형 미세유체채널을 포함하고, 상기 제 3 층은 상기 제 2 층을 지지하는 층이고, 상기 섬유형 미세유체채널은 상기 유상 물질과 수상 물질이 유입되어 미세 액적을 형성하는 채널이다.
상기 제 1 층의 제 1 주입구를 통하여 주입된 유상 물질과 제 2 주입구를 통하여 주입된 수상 물질이, 제 2 층 내 존재하는 섬유형 미세유체채널을 통하여 만나게 되면서 미세 액적을 형성할 수 있다. 상기 섬유형 미세유체채널은 전기방사된 섬유체를 기반으로 하는 것으로, 구체적으로 전기방사된 섬유체를 폴리디메틸실록산(PDMS, Polydimethylsiloxane)과 경화제의 혼합 용액에 함침시킨 후 폴리디메틸실록산을 경화시키고 디클로로메테인(DCM, Dichloromethane)과 같은 유기용매에 넣어, 전기방사된 고분자 섬유체를 제거함으로써, 도 3에 도시된 바와 같이 섬유형 미세유체채널을 형성한 것일 수 있다.
본 명세서 상에서 '템플레이트'는 섬유형 미세유체채널을 제조하기 위한 것으로 고분자 섬유가 무작위로 얽혀져 형성된 멤브레인 형태의 구조물로 정의될 수 있다.
본 명세서 상에서 '섬유형 미세유체채널'은 상기 템플레이트, 구체적으로 전기방사된 섬유체를 팀플레이트로 이용하여 형성된 미세유체채널을 포함하는, 섬유형 미세유체채널로 정의될 수 있다.
상기 섬유형 미세유체채널은 마이크로섬유형 채널, 나노섬유형 채널 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함할 수 있다. 상기 마이크로섬유형 채널은 수 마이크로미터(μm) 내지 수백 마이크로미터(μm) 크기의 직경을 갖는 마이크로 채널을 포함할 수 있고, 상기 나노섬유형 채널은 수십 나노미터(nm) 내지 수백 나노미터(nm) 크기의 직경을 갖는 나노 채널을 포함할 수 있다. 상기 미세유체채널의 직경은 전기방사시의 공정 변수를 이용하여 제어할 수 있으며, 미세액적 제조시 입자 크기와 입자 생산량을 고려하여 이에 부합되도록 설계될 수 있다.
상기 섬유형 미세유체채널은 20μm 이하, 19μm 이하, 18μm 이하, 17μm 이하, 16μm 이하, 15μm 이하, 14μm 이하, 13μm 이하, 12μm 이하, 11μm 이하, 10μm 이하, 9μm 이하, 8μm 이하, 7μm 이하, 6μm 이하, 5μm 이하, 4μm 이하, 3μm 이하, 2μm 이하 또는 1μm 이하의 직경을 가질 수 있다. 종래의 단일채널을 갖는 미세유체장치, 예를 들어 소프트 리소그래피 공정을 통해 제작된 채널을 포함하는 미세유체장치에서는 채널의 직경 크기가 20μm 이하인 경우, 유체를 펌프를 통하여 흘려주었을 때 높은 압력이 걸려 유체의 유동이 제한적인 한계점이 존재하였다. 반면, 본 발명은 전기방사된 섬유체를 템플레이트로 이용하여 형성된 섬유형 미세유체채널을 제조하여 20μm 이하의 직경을 갖는 채널을 가지지만 다수의 채널이 존재하여 채널에 가해지는 압력을 줄일 수 있으며, 1μm 이하의 미세 액적을 생산할 수 있는 효과가 있다.
상기 제 2 층의 미세유체채널은 전기방사된 섬유체인 마이크로 섬유체 또는 나노 섬유체를 템플레이트로 이용하여 형성된 마이크로 채널 또는 나노 채널을 포함할 수 있다.
본 명세서에 있어서, '채널'이란 미세유체를 담을 수 있는 공간으로 정의될 수 있다.
도 1에 도시된 바와 같이, 상기 제 1 층은 유상 물질이 이동하는 제 1 유로; 및 수상 물질이 이동하는 제 2 유로;를 더 포함하고, 상기 제 1 유로 및 제 2 유로의 각 배출부는 유상 물질과 수상 물질이 만나는 접합영역에 위치할 수 있다. 또한, 상기 제 2 층은 상기 제 1 유로 및 제 2 유로를 통해 이동한 유상 물질과 수상 물질이 만나는 제 1 층의 접합영역에 대응되는 위치에 섬유형 미세유체채널을 포함할 수 있다.
상기 제 1 주입구를 통하여 주입된 유상 물질은 제 1 유로를 따라 이동하여 유로의 말단이 위치하는 접합영역에 도달할 수 있고, 상기 제 2 주입구를 통하여 주입된 수상 물질은 제 2 유로를 따라 이동하여 유로의 말단이 위치하는 접합영역에 도달할 수 있다. 상기 각 유로를 따라 이동된 유상 물질과 수상 물질은 접합영역에 도달한 후, 이에 대응하여 제 2 층에 위치하는 '전기방사된 섬유체를 템플레이트로 이용하여 형성된 섬유형 미세유체채널'에서 만나 에멀젼과 같은 미세 액적을 형성할 수 있다.
도 1에 도시된 바와 같이, 상기 제 1 층은 미세 액적이 이동하기 위하여 배출구까지 연결된 제 3 유로를 더 포함하고, 상기 제 3 유로의 유입부는 상기 제 2 층의 섬유형 미세유체채널의 위치에 대응하여 위치할 수 있다. 구체적으로, 미세액적이 이동하기 위하여 섬유형 미세유체채널과 상기 제 3 유로의 유입부는 직접 연결될 수 있다.
상기 미세 액적은 섬유형 미세유체채널로부터 얻어진 후 상기 제 3 유로의 유입부를 통해 유입되어 이동하여 배출부를 통하여 미세유체장치로부터 배출될 수 있다.
상기 제 3 층은 폴리디메틸실록산(polydimethylsiloxane)층을 포함할 수 있다. 상기 제 3 층은 유체의 유출을 방지하기 위하여 섬유형 미세유체채널을 포함하지 않는 폴리디메틸실록산층을 포함할 수 있다. 상기 제 3 층은 제 2 층의 하부에 결합하는 것으로, 제 2 층으로부터 유체가 새는 것을 방지하는 역할을 할 수 있다.
미세유체장치의 제조방법
본 발명에 따른 미세유체장치의 제조방법은, (1) 고분자 용액을 전기방사하여 섬유체를 제조하는 단계; (2) 상기 전기방사된 섬유체를 사용하여 섬유형 미세유체채널을 포함하는 제 2 층을 제조하는 단계; (3) 3D 프린팅을 이용하여 제 1 층을 제조하는 단계; 및 (4) 제 2 층의 상부에 제 1 층을 결합하고, 하부에 제 2 층을 지지하는 제 3 층을 결합하는 단계;를 포함한다.
(1) 고분자 용액을 전기방사하여 섬유체를 제조하는 단계
상기 미세유체장치의 제조방법은, 고분자 용액을 전기방사하여 섬유체를 제조하는 단계를 포함한다.
상기 (1) 단계는 전기방사된 섬유체를 제조하기 위하여 고분자 용액을 준비한 후, 상기 고분자 용액을 실린지(syringe)에 주입하고 집전판과 니들을 일정거리 유지하면서 집진판에 전압을 걸고, 실린지 펌프를 작동시켜 방사하여 섬유체를 제조할 수 있다.
상기 (1) 단계의 고분자 용액에 포함되는 고분자는 유기용매에 용해될 수 있는 고분자일 수 있으며, 예를 들어 전기방사된 섬유체를 템플레이트로 이용하여 섬유형 미세유체채널을 형성하기 위하여 디클로로메테인(DCM)과 같은 유기용매에 용해될 수 있는 고분자일 수 있다. 상기 유기용매에 용해될 수 있는 고분자는 바람직하게는 폴리(ε-카프로락톤)(Poly(ε-caprolactone)), 폴리락틱산(PLA, Poly Lactic Acid), 폴리락틱-co-글리콜산(PLGA, Poly(lactic-co-glycolic acid), 폴리에틸렌옥사이드(PEO, Poly(ethylene oxide)), 폴리비닐피롤리돈(PVP, Polyvinyl pyrrolidone), 폴리비닐알코올(PVA, Polyvinyl alcohol) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 고분자를 포함할 수 있고, 더 바람직하게는 폴리(ε-카프로락톤)을 고분자로 포함할 수 있으나, 유기용매에 용해될 수 있는 고분자이면 이에 특별히 제한되지 않는다.
또한 상기 (1) 단계의 고분자 용액에 포함되는 고분자는 물에 용해될 수 있는 고분자일 수 있으며, 예를 들어 전기방사된 섬유체를 템플레이트로 이용하여 섬유형 미세유체채널을 형성하기 위하여 물에 용해될 수 있는 고분자일 수 있다. 상기 물에 용해될 수 있는 고분자는 바람직하게는 고분자 다당류, 알지네이트, 키토산, 히알루론산, 헤파린, 젤라틴, 전분, 폴리아르기닌, 폴리라이신, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 고분자를 포함할 수 있으나, 물에 용해될 수 있는 고분자이면 이에 특별히 제한되지 않는다.
상기 고분자 용액은 5 내지 20% 농도, 바람직하게는 10 내지 17.5% 농도, 더 바람직하게는 15 내지 17.5% 농도의 상기 고분자를 클로로포름과 알코올(메탄올 또는 에탄올)이 1:1 내지 6:1의 질량비로 혼합된 용액에 용해시켜 제조될 수 있다.
상기 실린지 펌프에 의하여 이동하는 고분자 용액의 유량은 0.01mL/min 이상, 0.02mL/min 이상, 0.03 mL/min 이상, 0.04mL/min 이상, 0.05mL/min 이상, 0.06mL/min 이상, 0.07mL/min 이상, 0.08 mL/min 이상일 수 있고, 0.50mL/min 이하, 0.47mL/min 이하, 0.44mL/min 이하, 0.41mL/min 이하, 0.38mL/min 이하, 0.35mL/min 이하, 0.32mL/min 이하, 0.29mL/min 이하, 0.26mL/min 이하, 0.23mL/min 이하, 0.20mL/min 이하, 0.18mL/min 이하, 0.16mL/min 이하, 0.14mL/min 이하, 0.12mL/min 이하, 0.10mL/min 이하, 0.09mL/min 이하, 0.08mL/min 이하일 수 있다. 또한 전기방사시에 집진판에 걸어주는 전압은 5kV 이상, 5.5kV 이상, 6kV 이상, 6.5kV 이상, 7kV 이상, 7.5kV 이상, 8kV 이상일 수 있고, 30kV 이하, 28kV 이하, 26kV 이하, 24kV 이하, 22kV 이하, 20kV 이하, 18kV 이하, 16kV 이하, 14kV 이하, 13kV 이하, 12kV 이하, 11kV 이하일 수 있다.
상기의 전기방사시에 실린지 펌프를 통한 고분자 용액의 유량과 집진판의 전압 세기를 조절하여 전기방사된 섬유체의 직경을 조절할 수 있다. 구체적으로, 실린지 펌프의 유량이 작아지면 니들 끝의 고분자 용액 양이 적어지고, 전압의 세기가 강해지면 테일러콘(Taylor cone)에 모이는 전하의 반발력이 강해져 직경이 작은 섬유체가 전기방사를 통해 제조될 수 있다. 반대로, 실린지 펌프의 유량이 증가하면 니들 끝의 고분자 용액 양이 많아지고, 전압 세기가 약해지면 테일러콘에 모이는 전하의 반발력이 약해져 직경이 큰 섬유체가 전기방사를 통해 제조될 수 있다.
(2) 상기 전기방사된 섬유체를 사용하여 섬유형 미세유체채널을 포함하는 제 2 층을 제조하는 단계
상기 미세유체장치의 제조방법은, 상기 전기방사된 섬유체를 사용하여 섬유형 미세유체채널을 포함하는 제 2 층을 제조하는 단계를 포함한다.
상기 (2) 단계는 상기 전기방사된 섬유체를 폴리디메틸실록산(polydimethylsiloxane)을 포함하는 용액에 함침시킨 후 폴리디메틸실록산을 경화시키고, 유기용매로 섬유체를 녹여 섬유형 미세유체채널을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 (2) 단계는 (1) 단계를 통하여 제조된 전기방사된 섬유체에 대하여 폴리디메틸실록산(PDMS)과 경화제를 혼합한 용액을 부은 후 경화시키고, 이를 디클로로메테인(DCM)과 같은 유기용매에 담그어 섬유체를 제거하는 단계일 수 있고, 제거되는 섬유체는 섬유체가 무작위로 얽혀져 형성된 섬유체의 멤브레인 형태일 수 있다. 상기 유기용매를 통해 섬유체가 제거되면, 섬유체가 있던 공간 대신에 섬유체 직경 두께의 섬유형 미세유체채널이 형성될 수 있다. 본 발명의 섬유형 미세유체채널 형성 방법은 단시간 내에 적은 비용으로 나노미터 또는 마이크로미터 수준의 채널을 제작할 수 있는 장점이 있다.
상기 제 2 층은 슬라이드 글라스와 양면테이프 및 커버 글라스를 활용하여, 실험실에서도 간단하고 재현성 높은 방법으로 제조될 수 있다.
(3) 3D 프린팅을 이용하여 제 1 층을 제조하는 단계
상기 미세유체장치의 제조방법은, 3D 프린팅을 이용하여 제 1 층을 제조하는 단계를 포함한다.
상기 (3) 단계에서는 유상 물질과 수상 물질이 주입되고 이동하며, 섬유형 미세유체채널을 통해 형성된 미세 액적이 이동하고 배출되는 위치와 경로를 패턴으로 슬라이드 글라스상에 3D 프린팅함으로써, 제 1 층을 제조할 수 있다.
구체적으로, 상기 (3) 단계는 유상 물질이 주입되는 제 1 주입구; 수상 물질이 주입되는 제 2 주입구; 및 상기 유상 물질과 수상 물질이 만나 형성되는 미세 액적을 배출하는 배출구;를 포함하는 제 1 층을 3D 프린팅으로 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 (3) 단계에서는 고분자 용액을 이용하여 3D 프린터로 상기 제 1 주입구, 제 2 주입구, 제 1 내지 제 3 경로 및 배출구를 포함하는 패턴으로 슬라이드 글라스 상에 3D 프린팅 할 수 있다. 이후 폴리디메틸실록산을 포함하는 경화제 용액을 슬라이드 글라스에 붓고 경화시킨 후 유기용매에 담그어 상기 고분자를 제거하여 유상 물질, 수상 물질 및 미세 액적이 주입, 이동, 배출될 수 있는 채널이 형성된 제 1 층을 제조할 수 있다.
(4) 제 1 내지 제 3 층을 결합하여 미세유체장치를 제조하는 단계
상기 미세유체장치의 제조방법은 제 2 층의 상부에 제 1 층을 결합하고, 하부에 제 2 층을 지지하는 제 3 층을 결합하는 단계를 포함한다.
상기 제 1 층의 '제 1 유로 및 제 2 유로의 말단에 위치한 각 배출부' 및 '제 3 유로의 미세 액적 유입부'가 위치하는 접합영역에 대응되는 위치에 제 2 층의 섬유형 미세유체채널이 위치하도록, 제 1 층과 제 2 층을 결합할 수 있다. 상기 결합 이후 제 2 층의 하단에 상기 결합된 제 1 내지 제 2 층을 지지하는 제 3 층을 결합하여, 미세유체장치를 제조할 수 있다.
상기 제 3 층은 제 2 층의 하부에 결합하는 것으로, 제 2 층으로부터 유체가 새는 것을 방지하는 역할을 할 수 있다. 상기 폴리디메틸실록산 도포층은 유체가 새는 것을 방지하는 역할을 할 수 있다.
미세 액적의 제조방법
본 발명의 미세 액적의 제조방법은 상기 미세유체장치에 유상 물질 및 수상 물질을 주입하여 미세 액적을 생성하는 단계를 포함할 수 있다.
미세 액적을 생성하기 위하여 상기 미세유체장치의 제 1 주입구에 주입되는 유상 물질은 연속상인 유상 물질인 것으로, 경화시 사용된 폴리디메틸실록산(Polydimethylsiloxane)을 팽창시키지 않는 유상 물질이면, 특별히 제한되지 않는다.
상기 미세유체장치의 제 2 주입구에 주입되는 수상 물질 또한 불연속상인 수상 물질이면 특별히 제한되지 않는다.
상기 연속상인 유상 물질과 상기 불연속상인 수상 물질이 미세유체장치 내 섬유형 미세유체채널에서 만나 미세 액적을 형성할 수 있으며, 상기 미세 액적의 예로는 에멀젼(Emulsion)이 형성될 수 있다.
상기 미세유체장치는 전기방사된 섬유체를 녹여 형성한 다수의 섬유형 미세유체채널을 포함하기 때문에, 기존의 단일채널을 갖는 미세유체장치 대비 유상 물질과 수상 물질이 만나 높은 확률로 미세 액적을 생성할 수 있으며, 대량 생산 또한 가능할 수 있다. 특히, 섬유형 미세유체채널 제조 이전에 섬유체를 전기방사할 때 유량 및 전압을 조절하여 다양한 직경을 갖는 섬유체 제조가 가능하여, 이를 통하여 섬유체 미세유체채널의 직경을 조절할 수 있다. 또한, 미세유체 장치에 유상 물질을 주입할 때 유량을 조절함으로써 다양한 입자 크기의 미세 액적을 형성할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위해 바람직한 실시예를 제시하지만, 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 : 섬유형 미세유체채널을 포함하는 미세유체장치
[실시예 1]
(1) 고분자 용액을 전기방사하여 섬유체를 제조하는 단계
클로로포름(Chloroform)(Sigma-Aldrich, 288306-2L)과 2,2,2-트리플루오로에탄올(2,2,2-Trifluoroethanol)(Sigma-Aldrich, T63002-500G)을 4:1의 질량비로 혼합시킨 용액에 대하여 폴리(ε-카프로락톤)(Poly(ε-Caprolactone))(Sigma-Aldrich, 440744-500G, Mn=70000 내지 90000) 1.5g을 용해시켜, 폴리(ε-카프로락톤) 고분자 용액을 제조하였다.
상기 고분자 용액을 실린지에 주입한 후 실린지를 수평방사 형태로 하고 집진판과 분사하는 니들사이의 거리를 15cm로 유지하면서, 실린지 펌프를 통해 방사하고, 동시에 9kV의 전압을 걸어 집진판 상에 섬유체를 제조하였다. 이때 고분자 용액의 유량은 0.10 mL/min이며, 18 게이지(gauge)의 니들을 사용하였다. 상기 제조된 섬유체 상에 5mm 직경의 원형 펀치를 뚫어 원형의 섬유체 멤브레인을 제조하였다.
(2) 전기방사된 섬유체를 사용하여 섬유형 미세유체채널을 포함하는 제 2 층을 제조하는 단계
폴리디메틸실록산(Polydimethylsiloxane) 엘라스토머와 경화제(세왕하이텍, SYLGARD 184 Base&Curing Agent)를 10:1의 질량비로 혼합하여 폴리디메틸실록산 용액을 제조하였다.
아크릴판의 가장자리에, 슬라이드 글라스 3개를 양면테이프로 겹겹이 쌓고, 최상단에는 커버글라스를 양면테이프로 붙인 하판 구조체를 제작하였다. 아크릴판의 중앙에 상기 섬유체 멤브레인(Fibrous body Membrane)을 놓고, 상기 제조된 폴리디메틸실록산 용액을 부은 후 슬라이드 글라스와 아크릴판으로 이루어진 별도의 상판 구조체로 하판 구조체를 압착시켰다. 압착 이후 60℃의 오븐(oven)에서 5시간 동안 경화시켰다.
상기 경화된 400μm 두께의 섬유체 멤브레인을 포함하는 폴리디메틸실록산 경화물을 상판 구조체와 하판 구조체로부터 분리한 후, 상기 경화물을 디클로로메테인(Dichloromethane)에 1시간 동안 담가 두어, 경화물 내 섬유체 멤브레인을 녹여내어 섬유형 미세유체채널을 포함하는 제 2 층(3cm x 5cm)을 제조하였다.
(3) 3D 프린팅을 이용하여 제 1 층을 제조하는 단계
폴리(ε-카프로락톤)(Poly(ε-Caprolactone))(Sigma-Aldrich, 440744-500G, Mn=14000)을 3D 프린터(3D Printer, EzROBO-5 GX ST 2520, Eugene Technology, Korea)의 80℃ 배럴에서 녹인 후 4mm/sec의 속도로 프린팅하며, 용액을 500kPa로 주입하는 조건에서 슬라이드 글라스 상에 도 1과 같이 유상 물질의 주입구(제 1 주입구) 및 유로(제 1 유로), 수상 물질의 주입구(제 2 주입구) 및 유로(제 2 유로), 에멀젼의 유로(제 3 유로) 및 에멀젼 배출구(배출구)를 포함하는 패턴으로 슬라이드 글라스 상에 3D 프린팅 하였다.
상기 프린팅한 슬라이드 글라스 주위를 둘러싸는 형태로 슬라이드 글라스룰 세운 이후에 폴리디메틸실록산 용액을 붓고 경화시켰다. 상기 경화물을 슬라이드 글라스로부터 분리시킨 후에 디클로로메테인에 1시간 담가 두어, 상기 패턴을 따라 형성된 폴리(ε-카프로락톤)을 녹여내고 유상 물질, 수상 물질 및 에멀젼이 주입, 이동, 배출될 수 있는 채널을 형성한 제 1 층을 제조하였다.
(4) 제 1 내지 제 3 층을 결합하여 미세유체장치를 제조하는 단계
상기 제 1 층의 제 1 유로의 말단부, 제 2 유로의 말단부 및 제 3 유로의 주입부가 접합하는 영역에 미세유체채널의 위치가 대응되도록, 제 2 층을 결합하였다.
또한 슬라이드 글라스 상에 폴리메틸실록산 용액을 도포한 후 이를 경화시킨 제 3 층을 제조한 후, 제 2 층의 하단에 결합시켜 최종적으로 미세유체장치를 제조하였다.
[실시예 2]
섬유체 제조시에 집진판 상에 7kV의 전압을 걸고, 고분자 용액의 유량은 0.10 mL/min로 조절한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 미세유체장치를 제조하였다.
[실시예 3]
섬유체 제조시에 집진판 상에 11kV의 전압을 걸고, 고분자 용액의 유량은 0.08 mL/min로 조절한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 미세유체장치를 제조하였다.
실험예 1: 전기방사된 섬유의 직경 측정
상기 실시예 1 내지 3을 통한 미세유체장치 제조 공정에서, 전기방사된 섬유체에 대하여 주사 전자 현미경(SEM)(HITACHI S-4800)을 통해 촬영한 후, 계측 소프트웨어(ImageJ® software (National Institutes of Health, Bethesda, USA))를 사용하여 전기방사된 섬유의 직경을 측정하고 하기 표 1과 같이 나타내었다.
| 고분자 용액의 농도(%) | 고분자 용액의 유량(mL/min) | 집진판의 전압(kV) | 전기방사된 섬유의 직경(μm) | |
| 실시예 1 | 17.5 | 0.10 | 9 | 12 |
| 실시예 2 | 15.0 | 0.10 | 7 | 9 |
| 실시예 3 | 15.0 | 0.08 | 11 | 6 |
상기 실시예 1 내지 3에서는 전기방사된 섬유체를 템플레이트로 이용하여 섬유형 미세유체채널을 형성하는 바, 상기 표 1에서 전기방사된 섬유의 직경은 섬유형 미세유체채널의 직경과 동일하다.
상기 표 1의 결과를 통하여, 섬유체 제조를 위하여 전기방사시에 실린지 펌프를 통하여 방사할 때 고분자 용액의 유량(mL/min) 및 집진판 상의 걸리는 전압(kV)을 조절함으로써, 전기방사된 섬유체를 템플레이트로 이용하여 다양한 직경을 포함하는 섬유형 미세유체채널을 제조할 수 있는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 2: 섬유형 미세유체채널의 형성 확인
상기 실시예 1을 통해 제조된 미세유체장치의 제 2 층에 포함된 전기방사된 섬유체를 템플레이트로 이용하여 형성된 미세유체채널을 확인하기 위하여, 제 2 층을 유기용매인 디클로로메테인(DCM)에 담그고 건조시킨 후 도 2와 같이 관찰한 결과 섬유형 미세유체채널이 형성된 것을 확인할 수 있었다.
또한 도 3과 같이 섬유형 미세유체채널 내 형광물질을 함유한 수용액을 주입하고 공초점 현미경으로 촬영한 결과, 섬유형 미세유체채널이 형성되었음을 확인할 수 있었다.
실험예 3: 섬유형 미세유체채널을 통한 에멀젼 입자의 형성
실시예 1 내지 3을 통하여 제조된 미세유체장치를 통하여 에멀젼 입자 제조시에, 유상 물질의 유량을 조절하면서 형성되는 에멀젼 입자의 크기를 측정하였다.
구체적으로, 상기 유상 물질로는 미네랄 오일(Sigma-Aldrich, 330760-1L)에 대하여 2% 농도의 Span 80(Sigma-Aldrich, S6760-1L)을 용해시켜 제조한 유상 용액을 사용하고, 수상 물질로는 증류수에 0.01% 농도의 메틸렌 블루 하이드레이트(Sigma-Aldrich, 66720-100G)를 용해시켜 제조한 수상 용액을 사용하였다.
상기 유상 물질과 수상 물질을 실시예 1 내지 3을 통하여 제조된 미세유체장치의 각 주입구에 주입하기 위하여, 실린지에 18 게이지의 니들, 타이곤 튜브(tygon tube)(외경: 2.38mm, 내경: 0.79mm) 및 튜빙 커넥터(외경 : 1.58mm)를 연결하였다. 또한 제 1 층의 제 1 주입구, 제 2 주입구 및 배출구를 17 게이지의 니들로 뚫어, 튜빙 커넥터와 연결하며 각 물질을 주입하고 배출할 수 있도록 하였다.
실린지 펌프를 이용하여, 연속상인 유상 물질을 하기 표 2와 같이 조절하면서 제 1 주입구에 주입하고, 불연속상인 수상 물질을 0.3 μL/min로 제 2 주입구에 주입하였다. 상기 유상 물질과 수상 물질이 미세유체장치의 섬유형 미세유체채널을 통해 만나면서 에멀젼 입자를 형성하고, 이를 미세유체장치의 배출구를 통해 얻을 수 있었다.
실시예 1 내지 3를 통하여 제조된 미세유체장치로 제조된 상기 에멀젼 입자에 대하여 나노 입도 분석장비(Dynamic light scattering method)(Zetasizer nano ZS, Malvern Instruments, Malvern, UK)를 통해 입자의 평균 직경 분포 중 누적된 50% 지점에서의, 입자 크기를 측정하고 하기 표 2 및 도 5 내지 7과 같이 나타내었다.
| 유량(μL/min) | 에멀젼 입자 크기(μm) | |
| 실시예 1 (채널 직경 12μm) |
2.0 | 2.84 ± 0.75 |
| 3.0 | 1.85 ± 0.53 | |
| 4.0 | 1.29 ± 0.32 | |
| 실시예 2 (채널 직경 9μm) |
2.0 | 0.67 ± 0.17 |
| 3.0 | 0.43 ± 0.11 | |
| 4.0 | 0.26 ± 0.06 | |
| 실시예 3 (채널 직경 6μm) |
2.0 | 0.13 ± 0.02 |
| 3.0 | 0.10 ± 0.01 | |
| 4.0 | 0.08 ± 0.01 |
상기 표 2 및 도 5 내지 7의 결과를 통하여, 각각 전기방사된 섬유체를 템플레이트로 이용하여 형성된 섬유형 미세유체채널의 직경을 달리하는 실시예들에서 실린지 펌프를 통해 유량을 조절함으로써, 다양한 입자 크기의 에멀젼을 생성할 수 있는 것을 확인하였다.
또한 상기 도 4의 결과를 통하여, 다양한 입자 크기의 에멀젼이 생성되는 것뿐만 아니라 미세유체장치에 주입하는 유상 물질의 유량이 증가할수록 에멀젼 입자의 크기는 작아지나 입자 생성량은 증가하는 것을 확인하였다.
본 발명의 단순한 변형 내지 변경은 모두 본 발명의 영역에 속하는 것이며, 본 발명의 구체적인 보호 범위는 첨부된 특허청구범위에 의하여 명확해질 것이다.
100: 제 1 층
111: 제 1 주입구
112: 제 1 유로
121: 제 2 주입구
122: 제 2 유로
131: 배출구
132: 제 3 유로
140: 접합영역
200: 제 2 층
210: 전기방사된 섬유체를 템플레이트로 이용하여 형성된 섬유형 미세유체채널
300: 제 3 층
111: 제 1 주입구
112: 제 1 유로
121: 제 2 주입구
122: 제 2 유로
131: 배출구
132: 제 3 유로
140: 접합영역
200: 제 2 층
210: 전기방사된 섬유체를 템플레이트로 이용하여 형성된 섬유형 미세유체채널
300: 제 3 층
Claims (12)
- 상하로 제 1 층, 제 2 층 및 제 3 층의 순서로 적층된 구조로,
상기 제 1 층은 유상 물질이 주입되는 제 1 주입구; 수상 물질이 주입되는 제 2 주입구; 및 미세 액적(microdroplet)을 배출하는 배출구;를 포함하고,
상기 제 2 층은 섬유형 미세유체채널을 포함하고,
상기 제 3 층은 상기 제 2 층을 지지하는 층이고,
상기 섬유형 미세유체채널은 상기 유상 물질과 수상 물질이 유입되어 미세 액적을 형성하는 채널인, 미세유체장치.
- 제 1 항에 있어서,
상기 섬유형 미세유체채널은 마이크로섬유형 채널, 나노섬유형 채널 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는, 미세유체장치.
- 제 1 항에 있어서,
상기 제 1 층은 유상 물질이 이동하는 제 1 유로; 및 수상 물질이 이동하는 제 2 유로;를 더 포함하고,
상기 제 1 유로 및 제 2 유로의 각 배출부는 유상 물질과 수상 물질이 만나는 접합영역에 위치하는, 미세유체장치.
- 제 1 항에 있어서,
상기 제 1 층은 미세 액적이 이동하기 위하여 배출구까지 연결된 제 3 유로를 더 포함하고,
상기 제 3 유로의 유입부는 상기 제 2 층의 미세유체채널의 위치에 대응하여 위치하는, 미세유체장치.
- 제 1 항에 있어서,
상기 제 2 층은 상기 제 1 유로 및 제 2 유로를 통해 이동한 유상 물질과 수상 물질이 만나는 제 1 층의 접합영역에 대응되는 위치에 섬유형 미세유체채널을 포함하는, 미세유체장치.
- 제 1 항에 있어서,
상기 제 3 층은 폴리디메틸실록산(polydimethylsiloxane)층을 포함하는, 미세유체장치.
- 제 1 항에 있어서,
상기 섬유형 미세유체채널은 20μm 이하의 직경을 갖는, 미세유체장치.
- (1) 고분자 용액을 전기방사하여 섬유체를 제조하는 단계;
(2) 상기 전기방사된 섬유체를 사용하여 섬유형 미세유체채널을 포함하는 제 2 층을 제조하는 단계;
(3) 3D 프린팅을 이용하여 제 1 층을 제조하는 단계; 및
(4) 제 2 층의 상부에 제 1 층을 결합하고, 하부에 제 2 층을 지지하는 제 3 층을 결합하는 단계;를 포함하는, 미세유체장치의 제조방법.
- 상기 제 8 항에 있어서,
상기 (1) 단계는 고분자 용액을 0.01 내지 0.50 mL/min의 유량 및 5 내지 30kV의 전압으로 전기방사하는 단계를 포함하는, 미세유체장치의 제조방법.
- 상기 제 8 항에 있어서,
상기 (2) 단계는 상기 전기방사된 섬유체를 폴리디메틸실록산(polydimethylsiloxane)을 포함하는 용액에 함침시킨 후 폴리디메틸실록산을 경화시키고, 유기용매로 섬유체를 녹여 섬유형 미세유체채널을 형성하는 단계를 포함하는, 미세유체장치의 제조방법.
- 상기 제 8 항에 있어서,
상기 (3) 단계는 유상 물질이 주입되는 제 1 주입구; 수상 물질이 주입되는 제 2 주입구; 및 상기 유상 물질과 수상 물질이 만나 형성되는 미세 액적을 배출하는 배출구;를 포함하는 제 1 층을 3D 프린팅으로 제조하는 단계를 포함하는, 미세유체장치의 제조방법.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 미세유체장치에 유상 물질 및 수상 물질을 주입하여 미세 액적을 생성하는 단계를 포함하는, 미세 액적의 제조방법.
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- 2021-06-18 KR KR1020210079173A patent/KR102591957B1/ko active IP Right Grant
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|---|
| (논문 1) Attoliter protein nanogels from droplet nanofluidics for intracellular delivery, Science Advances 07 Feb 2020: Vol. 6, no. 6, eaay7952(DOI: 10.1126/sciadv.aay7952) |
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