KR20220166809A - 급성 호흡곤란 증후군 및 바이러스 감염 치료를 위한 cxcr4 억제제 - Google Patents

급성 호흡곤란 증후군 및 바이러스 감염 치료를 위한 cxcr4 억제제 Download PDF

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Abstract

급성 호흡 곤란 증후군의 치료 방법. 치료적 유효량의 CXCR4 억제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.

Description

급성 호흡곤란 증후군 및 바이러스 감염 치료를 위한 CXCR4 억제제
본 발명은 급성 호흡곤란 증후군 및 바이러스 감염 치료를 위한 CXCR4 억제제에 관한 것이다.
본 발명은, 일 양태예에 있어서, 급성 호흡 곤란 증후군 및 바이러스 감염(acute respiratory distress syndrome and viral infections)의 치료에 관한 것이다.
신종 코로나바이러스 (2019-nCoV 또는 COVID-19)는 2019년 12월 말 중국 우한 (Wuhan)에서 처음 확인된 신종 병원체이다. 이 바이러스는 인간에게 심각한 호흡기 질환 (severe respiratory illness) 및 폐렴과 같은 감염 (pneumonia-like infection)을 유발하는 발병의 원인이 된다. 중국 및 중국 외 지역에서 환자가 증가함에 따라, 세계보건기구 (WHO)는 코로나바이러스를 세계 보건 비상사태로 선포하였다. 미국을 포함한 몇몇 국가에서는 인간 간의 전염이 보고되었다. 효과적인 항바이러스제나 백신은 현재 이 감염을 치료할 수 없다.
중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (Middle East respiratory syndrome Coronavirus; MERS-CoV)는 2012년에 또 다른 매우 전염성이 있는 코로나바이러스로 등장하였으며, 현재까지 환자를 치료하기 위해 승인된 항바이러스제 또는 치료제는 없다. 2012년 9월 이후, 86명의 사망자를 포함한, 206건의 사례는 MERS-CoV 감염으로 인한 것이다. 현재, 완화되도록 하는 치료 (supportive care)가 유일한 치료 옵션으로 남아있다.
2002년 이전에는, 코로나바이러스는 중요한 인간 병원체로 간주되지 않았다. HcoV-229E 및 HcoV-OC43과 같은 다른 인간 코로나바이러스는 건강한 성인에게 경미한 호흡기 감염을 유발하였다. 그러나, 2002년, 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 (SARS-CoV)가 중국 광둥성에서 발생하였다. 이 바이러스는 29개국으로 빠르게 확산되어 8,273명의 확진자와 775명(9%)의 사망자가 발생하였다. SARS-CoV가 주로 동남아시아에 영향을 미쳤지만, 중국, 홍콩, 대만, 싱가포르 및 베트남 전역에서 심각한 발병으로 바이러스가 지역 외부로 전파되었다. 캐나다로의 바이러스 유입으로 251명의 확인된 사례 및 44명의 사망자가 발생하였다.
SARS-CoV, MERS-CoV, MERS-CoV 및 최근 COVID-19의 출현은 효과적인 치료법이 없는 새로운 인간 병원체로서 코로나바이러스의 중요성을 보여주었다.
바이러스는 환경에서 복제 및 확산을 위해 호스트에 의존하며; 따라서, 가장 성공적인 바이러스는 숙주와 함께 진화하는 바이러스이다. CXCR4는 리간드인 CXCL12에 의해 유도된 신호 전달을 통해 발달, 조혈 (hematopoiesis) 및 면역 감시 (immune surveillance)에서 중심 역할을 하는 세포 케모카인 수용체이다. CXCR4-CXCL12 축은 CXCR4 활성을 수정하거나 활용하기 위해 다양한 전략을 사용하는 많은 병원체에 의해 둘러싸여 있다.
CXCR4는 초기에 HIV가 CD4+ T세포로 진입하는 중요한 보조인자로 확인되었지만, 다른 바이러스도 CXCR4를 활용하여 세포로의 진입을 얻을 수 있다. 또한, 여러 바이러스가 세포 트래피킹 (cell trafficking), 면역 반응 (immune responses), 세포 증식 (cell proliferation) 및 세포 생존 (cell survival)에 직접적인 영향을 주어 CXCR4 발현을 조절하거나 기능적 활성을 변경하는 것으로 밝혀졌다.
CXCR4는 또한 급성 호흡 곤란 증후군 (acute respiratory distress syndrome, ARDS)의 일반적인 원인인 감염 부위에 대한 호중구 (neutrophil) 및 대식세포 (macrophage)의 침윤을 조절하는데 중심 역할을 한다. 특히, 전임상 연구에 따르면 호중구와 대식세포는 ARDS 및 급성 폐 손상 (acute lung injury, ALI)의 병태 생리학에서 핵심 세포 중 하나이며, 다양한 조건에 의해 유발된다. 일단 방출되면, 활성 산소 (reactive oxygen, ROS) 및 질소종 (nitrogen species, RNS); 골수과산화효소 (myeloperoxidase, MPO)와 같은 양이온 단백질; 지질 매개체 (lipid mediators); 염증성 사이토카인 (inflammatory cytokines); 및 엘라스타제 (elastase) 및 매트릭스 메탈로프테이나제 (matrix metalloproteinases)가 방출된 폐 세포로 리크루트된다. 이러한 분자는 침입하는 병원체에 유독하지만, 이들은 또한 상피 및 내피 손상도 촉진한다.1 또한, ARDS/ALI와 관련된 말라리아 환자의 폐에 대한 사후 검사 (post-mortem examinations)는 간질 (interstitial) 및 폐포 (alveolar) 공간에 호중구를 포함한, 폐부종 (pulmonary edema), 염증성 침윤물 (inflammatory infiltrates) 및 축적된 염증 세포 (inflammatory cells)의 존재를 보여준다.2 COVID-19 환자의 폐에서 채취한 부검 샘플의 새로운 데이터는 폐 모세 혈관 (pulmonary capillaries)에서의 호중구 침윤 (neutrophil infiltration), 섬유소 침착을 동반한 급성 모세혈관염 (acute capillaritis with fibrin deposition), 폐포 공간으로의 호중구 유출 (extravasation of neutrophils into the alveolar space), 및 호중구 점막염 (neutrophilic mucositis)이 관찰되었다.3 CXCR4/CXCL12축은 ARDS동안 골수에서 호중구의 방출과 폐로의 이동을 조절하는데 중요하다.4
추가적인 관련된 배경 지식:
U.S.Pat. No.8,663,651
U.S.Patent Application No.20110262386.
1. 급성 폐 손상에 대한 호중구의 Jochen Grommes 기여 Mol Med. 2011년 3월-4월; 17(3-4): 293-307.2010년 10월 18일 온라인 게시. doi: 10.2119/molmed.2010.00138 2. Sercundes MK, Ortolan LS, Debone D, Soeiro-Pereira PV, Gomes E, et al. (2017) 수정: 마우스의 말라리아 관련 급성 폐 손상/급성 호흡 곤란 증후군 예방을 위한 호중구 표적화. PLOS 병원체 13(11): e1006730. www(dot)doi(dot)org/10(dot)1371/journal(dot)ppat(dot)1006730 3. 벳시 J. 반스 COVID-19의 잠재적 동인 타겟팅: 호중구 세포외 트랩 J Exp Med(2020) 217(6): e20200652. www(dot)doi(dot)org/10(dot)1084/jem(dot)20200652 4. Katia De Filippo Sara M. Rankin; 항상성 및 질병에서 호중구 밀매의 마스터 레귤레이터인 CXCR4 Eur J Clin Invest. 2018;48(보조 2): 5. Shaabani, N., Zak, J., Johnson, ISG15는 바이러스 감염 동안 면역 병리 및 호흡 부전을 유도한다. doi: www(dot)doi(dot)org/10(dot)1101/2020(dot)04(dot) 13(dot)039321 6. 미리암 메라드와 제롬 C. 마틴; COVID-19 환자의 병리학적 염증: 단핵구 및 대식세포의 핵심 역할 Nature Reviews Immunology(2020) 7. Pieter Ruytinx, Paul Proost, Jo Van Damme 및 Sofie Struyf; 염증 상태에서 케모카인 유도 대식세포 분극화 면역학의 경계 2018년 9월 2일 | 9권 | 아티클 1930 8. Tian, *?*X., Xie, G., Xiao, H. et al. CXCR4 녹다운은 MAPK 및 NF-κ신호 전달 경로의 활성화를 억제하여 대식세포에서 염증성 사이토카인 발현을 방지한다. Cell Biosci 9, 55(2019). www(dot)doi(dot)org/10(dot)1186/s13578-019-0315-x Lukacs NW, Berlin A, Schols D, Skerlj RT, Bridger GJ. 9. Lukacs NW, 베를린 A, Schols D, Skerlj RT, Bridger GJ. CxCR4 길항제인 AMD3100은 알레르기성 폐 염증과 기도 과민성을 약화시킨다. AM J Pathol. 미국 조사 병리 학회; 2002년; 160: 1353±60. doi: 10.1016/S0002-9440(10)62562-X PMID: 11943720 10. Drummond S, Ramachandran S, Torres E, Huang J, Hehre D, Suguihara C, et al. CXCR4 차단은 신생아 쥐에서 과산소 유발 폐 손상을 약화시킨다. 신생아학. 2015년; 107: 304±311. doi: 10.1159/000371835 PMID: 25825119 11. Devi S, Wang Y, Chew WK, Lima R, N AG, Mattar CN, et al. plerixafor 매개 CXCR4 억제를 통한 호중구 동원은 폐 주변 및 골수로의 호중구 귀환 차단으로 인해 발생한다. J Exp 의학. 2013년; 210: 2321±2336. doi: 10.1084/jem.20130056 PMID: 24081949 12. Sercundes MK, Ortolan LS, Debone D, Soeiro-Pereira PV, Gomes E, et al.(2017) 수정: 마우스의 말라리아 관련 급성 폐 손상/급성 호흡 곤란 증후군을 예방하기 위한 호중구 표적화. PLOS 병원체 13(11): e1006730. www(dot)doi(dot)org/10(dot)1371/journal(dot)ppat(dot)1006730 13. Yamada M, Kubo H, Kobayashi S, Ishizawa K, He M, Suzuki T, et al. 폐 혈관 외 호중구에 대한 표면 CXCR4 발현의 증가 및 내 독소 유도 폐 손상 동안 호중구에 미치는 영향. Cell Mol Immunol. 네이처 퍼블리싱 그룹; 2011년; 8: 305±314. doi: 10.1038/cmi.2011.8 PMID: 21460863.
본 발명의 일 양태의 일 측면은, 이를 필요로 하는 대상체에서 급성 호흡 곤란 증후군 (acute respiratory distress syndrome, ARDS)을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 CXCR4 억제제를 투여하는 것을 포함하며, 이로서 ARDS를 치료하고, 상기 ARDS는 박테리아 또는 진균 감염과 관련되지 않는다.
본 발명의 일 양태의 일 측면은, 이를 필요로 하는 대상체에서 급성 호흡 곤란 증후군 (acute respiratory distress syndrome, ARDS)를 치료하는데 사용하기 위한 CXCR4 억제제가 제공되며, 상기 ARDS는 박테리아 또는 진균 감염과 관련이 없다.
본 발명의 일 양태에 있어서, ARDS는 바이러스 감염과 관련이 없다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 바이러스 감염은 인플루엔자 (Influenza), 코로나바이러스과 (Coronoviridae) 및 헤르페스바이러스과 (Herpesviridae)로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스로부터 유래된 것이다.
본 발명의 일 양태에 있어서, ARDS는 패혈증 (sepsis)과 관련되지 않는다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 압력외상 (barotrauma (volutrauma)), 폐색전증 (pulmonary embolism (PE)), 인공호흡기 관련 폐렴 (ventilator-associated pneumonia (VAP)), 위장관계: 출혈 (gastrointestinal: bleeding), 운동장애 (dysmotility), 흡인 (aspiration), 혈관 손상 (vascular injury), 기흉 (폐동맥 카테터 삽입)(pneumothorax (placing pulmonary artery catheter)), 삽관으로 인한 기관 손상/협착증 및/또는 기관내관에 의한 자극 (tracheal injury/stenosis as a result of intubation and/or irritation by endotracheal tube), 혈전 (blood clots), 흡입성 폐 손상 (inhalational lung injury), 폐 타박상 (lung contusion), 흉부 외상 (chest trauma), 익사 직전 (near-drowning), 외상 (trauma)(예를 들어, 지방 색전증 (fat embolism)), 심폐 우회로 (cardiopulmonary bypass), 화상 (burns) 및 바이러스 감염 (viral infection)으로 이루어진 그룹에서 선택된 의학적 상태와 연결된 것이다.
본 발명의 일 양태의 일 측면은, 압력외상 (barotrauma), 폐색전증 (pulmonary embolism (PE)), 인공호흡기 관련 폐렴 (ventilator-associated pneumonia (VAP)), 위장관계:출혈 (gastrointestinal: bleeding), 운동장애 (dysmotility), 흡인 (aspiration), 혈관손상 (vascular injury), 기흉 (pneumothorax), 기관손상/협착 (tracheal injury/stenosis), 혈전 (blood clots), 흡입 폐 손상 (inhalational lung injury), 폐 타박상 (lung contusion), 흉부 외상 (chest trauma), 익사 직전 (near-drowning), 외상 (trauma), 심폐 우회로 및 화상 (cardiopulmonary bypass and burns)으로 이루어진 군으로부터 선택된 의학적 상태를 갖는 대상체의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양태의 일 측면은, 코로나 바이러스 감염 치료 방법을 제공하는 것이며, 방법은 치료가 필요한 대상에게 치료 유효량의 CXCR4 억제제를 투여하여 코로나바이러스 감염을 치료하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 양태의 일 측면은, 코로나 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 CXCR4 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 코로나 바이러스는 COVID-19, 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (East respiratory syndrome Coronavirus) 또는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 (severe acute respiratory syndrome Coronavirus)이다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 방법은 치료적 유효량의 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 용도는 치료 유효량의 항바이러스 약물을 추가로 포함한다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 항바이러스 약물은 인터페론 (interferon), 클로로퀸 (chloroquine), 리바비린 (ribavirin), 아데포비르 (adefovir), 테노포비르 (tenofovir), 아시클로비르 (acyclovir), 브리부딘 (brivudin), 시도포비르 (cidofovir), 포스카넷 (foscarnet), 간시클로비르 (ganciclovir), 펜시클로비르 (penciclovir), 아만타딘 (amantadine), 리만타딘 (rimantadine) 및 자나미비르 (zanamivir)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 양태에 있어서, CXCR4 억제제는 펩타이드, 소분자, 항체, 핵산 또는 이들의 조합이다.
본 발명의 일 양태에 있어서, CXCR4 억제제는 펩타이드이다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 펩타이드는 서열번호 1 또는 이의 유사체에 기재된 바와 같다.
본 발명의 일 양태에 있어서, CXCR4 억제제는 소분자이다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 소분자는 AMD3100이다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 대상체는 CRP, 피브리노겐 (fibrinogen), 페리틴 (ferritin), 디-이량체 (Di-Dimer), 프로칼시토닌 (procalcitonin), IL6, IL-8, IL-10, IL1ra, hMPO, 안지오포이에틴 2 (angiopoietin 2), RAGE, t-플라즈미노겐 (t-plasminogen) 및 SERPIN E1으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상의 마커에 의해 결정된 바와 같이 염증을 나타낸다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 서열번호 1에 기재된 펩타이드는 피하 투여 된다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 서열번호 1에 기재된 펩타이드는 0.5 내지 5 mg/kg의 용량으로 투여된다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 서열번호 1에 기재된 펩타이드는 0.5 내지 2.5 mg/kg의 용량으로 투여된다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 서열번호 1에 기재된 펩타이드는 0.75 내지 1.5 mg/kg의 용량으로 투여된다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 서열번호 1에 기재된 펩타이드는 1.25 mg/kg의 용량으로 투여된다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 서열번호 1에 기재된 펩타이드는 최대 10일 동안 일일 요법으로 투여된다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 서열번호 1에 기재된 펩타이드는 최대 7일 동안 일일 요법으로 투여된다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 서열번호 1에 기재된 펩타이드는 7 내지 10일 동안 일일 요법으로 투여된다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 대상체는 SARS-CoV-2, 인플루엔자, 호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus, RSV) 또는 인간 메타뉴모바이러스 (human metapneumovirus, hMP)에 감염된다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 유효량은 10일째에 PaO2/FIO2에 유리한 차이를 야기한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및/또는 과학 용어는 본 발명이 속한 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 등가인 방법 및 재료가 본 발명의 실시예의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및/또는 재료가 아래에 기재되어 있다. 충돌하는 경우 정의를 포함한 특허 사양이 우선한다. 또한, 재료, 방법 및 실시예는 예시에 불과하며 반드시 한정하려는 의도는 아니다.
본 발명은, 일 양태에 있어서, 급성 호흡 곤란 증후군 및 바이러스 감염의 치료를 위한 CXCR4 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 적어도 하나의 실시예를 상세히 설명하기 전에, 본 발명은 하기 설명에 기재되거나 실시예에 의해 예시된 세부사항으로의 적용에 있어서 반드시 한정되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 다른 실시예가 가능하거나 다양한 방식으로 실시 또는 수행될 수 있다.
중국에서 처음 시작된 신종 코로나바이러스 (2019-nCov) 발명이 전 세계 여러 국가로 확산되면서 확인 사례가 나날이 증가하고 있다. 2002년과 2003년 중국에서 발생한 SARS-CoV의 사망자수를 초과한 사망자 수와 함께 2019-nCoV는 국제적으로 우려되는 공중 보건 비상사태를 초래하여 모든 보건 기관에 높은 경보를 발령하였다.
본 발명자는 이제 코로나 바이러스 감염의 치료를 위한 CXCR4 억제제의 용도를 생각하였다.
골수에서 말초 혈액으로 호중구 방출을 매개하는 CXCR4의 중요한 역할에도 불구하고, 본 발명자는 CXCR4/CXCL12 축을 길항하는 것이 ARDS 및 관련 질병의 치료에 사용될 수 있음을 시사한다.
실제로, 본 발명자는 CXCR4/CXCL12 축을 억제함으로써 비-박테리아/진균 감염 (대식세포 및 호중구의 활성을 유지하고자 하는 경우)에 표면적으로 유익한 ARDS의 새로운 치료 방식을 제안한다. 이론에 얽매이지 않고 제자리에서 호중구 및 대식세포를 억제하는 순 효과는 동원에 대한 효과와 관련하여 증가되는 것으로 제안된다.
따라서, 일 측면에 있어서, 이를 필요로 하는 대상체에서 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 대상체에서 치료 유효량의 CXCR4 억제제를 투여하여 ARDS를 치료하는 것을 포함하며, 상기 ARDS는 박테리아 또는 진균 감염과 관련이 없다.
일 측면에 있어서, 이를 필요로 하는 대상체에서 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 치료하는데 사용하기 위한 CXCR4 억제제가 제공되며, 상기 ARDS는 박테리아 또는 진균 감염과 관련이 없다.
본 발명에 있어서 "급성 호흡 곤란 증후군 (Acute respiratory distress syndrome; ARDS)"은 폐에서 광범위한 염증의 급속한 발병 (2시간 내지 3일)을 특징으로 하는 호흡 부전이다. 증상으로는 숨가쁨, 빠른 호흡, 푸르스름한 피부색 등이 있다.
성인의 진단은 호기말양압 (positive end-expiratory pressure, PEEP)이 5 cm H2O 이상임에도 불구하고 PaO2/FiO2 비율 (부분압 동맥 산소와 흡기 산소 비율)이 300 mmHg 미만인 것을 기반으로 한다. 심장 관련 폐부종은 원인으로서 배제해야 한다.
성인: 300 mmHg 미만의 PaO2/FiO2 비율[1] 어린이: 산소화 지수 (oxygenation index)> 4.
특정 일 양태에 있어서, ARDS는 압력 외상 (예를 들어, volutrauma), 폐색전증 (pulmonary embolism (PE)), 인공호흡기 관련 폐렴 (ventilator-associated pneumonia (VAP)), 위장관계: 출혈 (gastrointestinal: bleeding), 운동장애 (dysmotility), 흡인 (aspiration), 혈관 손상 (vascular injury), 기흉 (폐동맥 카테터 삽입)(pneumothorax (by placing pulmonary artery catheter)), 삽관으로 인한 기관 손상/협착증 및/또는 기관내관에 의한 자극 (tracheal injury/stenosis as a result of intubation and/or irritation by endotracheal tube), 혈전 (blood clots), 흡입성 폐 손상 (inhalational lung injury), 폐 타박상 (lung contusion), 흉부 외상 (chest trauma), 익사 직전 (near-drowning), 외상 (trauma)(예를 들어, 지방 색전증 (fat embolism)), 심폐 우회로 (cardiopulmonary bypass), 화상 (burns) 및 바이러스 감염 (viral infection)으로 이루어진 그룹에서 선택된 의학적 상태 또는 외상의 결과이다.
특정 일 양태에 있어서, ARDS는 패혈증과 관련되지 않는다.
특정 일 양태에 있어서, ARDS는 바이러스 감염과 관련된다.
특정 일 양태에 있어서, 바이러스 감염은 인플루엔자 (예를 들어, H1N1 및 H5N1), 코로나바이러스과 (예를 들어, 하기 나열됨) 및 헤르페스바이러스과 (예를 들어, 단순 포진 바이러스 (herpes simplex virus, HSV)) 및 거대세포바이러스 (Cytomegalovirus, CMV)로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스로부터 선택된다.
특정 일 양태에 있어서, 바이러스는 코로나바이러스과의 것이다.
본 교시는 사이토카인 폭풍 증후군의 치료 또는 예방에 활용될 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명에 있어서 "사이토카인 폭풍 (cytokine storm)", "사이토카인 방출 증후군 (cytokine release syndrome)" 또는 "염증 캐스케이드 (inflammatory cascade)"로도 지칭되는 "아스톰 증후군 (Astorm syndrome)"은 순환하는 사이토카인의 수준이 상승하여 면역 세포 과활성화를 유발하고 일반적으로 사망으로 이어질 수 있는 다기관 기관 기능 장애 및/또는 부전을 유발하는 전신 염증 상태를 나타낸다. 종종, 사이토카인 폭풍은 하나의 전염증성 사이토카인이 면역 반응을 강화하고 증폭할 수 있는 여러 다른 전염증성 사이토카인의 생산을 유도하기 때문에 시퀀스 (sequence) 또는 캐스케이드 (cascade)의 일부로 언급된다.
사이토카인 폭풍 증후군의 진단은 피시험자의 신체 평가 (subject's physical evaluation), 혈액 검사 및 영상 기반 평가와 같이 당업계에 알려진 임의의 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 사이토카인 폭풍의 초기 증상은 예를 들어, 고열, 피로, 식욕 부진, 두통, 발진, 설사, 관절통, 근육통 및 신경정신병 증상 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 하지만, 초기 증상은 빠르게 (예를 들어, 몇 시간 또는 며칠 내에) 더 심각하고 생명을 위협하는 증상으로 변할 수 있다. 따라서, 사이토카인 폭풍 증후군을 갖는 대상체는 전형적으로 기계적 환기가 필요할 수 있는 저산소혈증과 함께 급성 호흡 곤란 증후군 (acute respiratory distress syndrome; ARDS)으로 진행될 수 있는 기침 및 빈호흡을 포함하는 호흡기 증상을 갖는다. 사이토카인 폭풍의 심각한 증상은 예를 들어 제어할 수 없는 출혈 (uncontrollable hemorrhaging), 심각한 대사 조절 장애 (severe metabolism dysregulation), 저혈압 (hypotension), 심근병증 (cardiomyopathy), 빈맥 (tachycardia), 호흡 곤란 (dyspnea), 발열 (fever), 허혈 (ischemia) 또는 불충분한 조직 관류 (insufficient tissue perfusion), 신부전 (kidney failure), 간 손상 급성 간 손상 (liver injury acute liver injury) 또는 담즙 정체 (cholestasis), 다기관 장기 부전 (multisystem organ failure), 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 혈액 검사는 일반적으로 예를 들어, C-반응성 단백질 (CRP) 수준 및 백혈구 증가증, 백혈구 감소증, 빈혈, 혈소판 감소증 및 상승된 페리틴 및 d-이량체 수준과 같은 혈구 수 이상에 의해 측정된 과염증을 보여준다.
일 양태에 있어서, 사이토카인 폭풍 증후군은 전형적으로도 하나 이상의 IFN-α, IFN-γ, TNF-α, IL-1 (예를 들어. IL-1α, IL-1β), IL-2, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12, IL-178, IL-18, IL-21, IL-17, IL-33 및 HMGB-1와 같은 하나 이상의 사이토카인 (cytokine) 또는 IL-8, MIG, IP-10, MCP-1 (예를 들어, MIP-1α, MIP-1β) 및 BLC과 같은 케모카인 (chemokine)이 적어도 40%, 적어도 50 %, 적어도 60 %, 적어도 70 %, 예를 들어, 적어도 50 %(기초 상태와 비교)의 상승된 혈청 수준과 관련 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 사이토카인 수준의 평가는 ELISA 또는 면역분석법과 같은 (이에 국한되지 않음) 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 수행할 수 있다.
일 양태에 있어서, 대상체는 사이토카인 폭풍의 모든 단계에 있는 대상체인 것일 수 있으며, 예를 들어, 사이토카인 폭풍의 예비 징후 (예를 들어, CRP 수준 상승, 사이토카인 수준 상승, 상기에서 논한바와 같은 사이토카인 폭풍의 초기 증상이 있는 경우)를 나타내는 대상체, 사이토카인 폭풍의 경미한 징후를 보이는 대상체 (예를 들어, 기관 기능 장애 징후, 산소 필요, 과염증을 나타내는 혈액 검사), 사이토카인 폭풍의 심각한 징후가 있는 대상체 (예를 들면, 기계적 환기 필요, 출혈, 다기관 기관 기능 장애 및/또는 부전) 또는 사이포카인 폭풍의 심각한 단계 이후의 대상체인 것일 수 있다.
사이토카인 폭풍은 상기에서 추가로 논의되는 바와 같이 다양한 병원체, 치료법, 암, 자가면역 및 자가염증 상태, 단일 유전자 장애에 의해 촉발될 수 있다.
일 양태에 있어서, 사이토카인 폭풍 증후군은 감염성 질환과 관련된다.
일 특정 양태에 있어서, 사이토카인 폭풍은 바이러스에 의해 유발된다.
일반적으로 사이토카인 폭풍과 관련된 바이러스 감염 질환에는 말라리아 (malaria), 조류 인플루엔자 (avian influenza), 천연두 (smallpox), 대유행 인플루엔자 (pandemic influenza), 성인 호흡 곤란 증후군 (adult respiratory distress syndrome, ARDS), 중증 급성 호흡기 증후군 (severe acute respiratory syndrome, SARS)이 포함될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 양태에 있어서, 감염원에는 에볼라 (Ebola), 마르부르그 (Marburg), 크림-콩고 출혈 (Crimean-Congo hemorrhagic fever, CCHF), 남미 출혈열 (South American hemorrhagic fever), 뎅기열 (dengue), 황열병 (yellow fever), 리프트 벨리 열 (Rift Valley fever), 옴스크 출혈열 바이러스 (Omsk hemorrhagic fever virus), 캬사누르 숲 (kyasanur forest), 주닌 (junin), 마추포 (machupo), 사비아 (sabia), 구아나리토 (Guanarito), 가리사 (Garissa), 일레샤 (Ilesha) 또는 라샤 (Lassa) 열 바이러스를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 양태에 있어서, 바이러스 감염원은 코로나바이러스 (coronavirus), 라이노바이러스 (rhinovirus), 파라믹소비리대 (paramyxoviridae), 오르토믹소비리대 (Orthomyxoviridae), 아데노바이러스 (adenovirus), 파라인플루엔자 바이러스 (parainfluenza virus), 메타뉴모바이러스 (metapneumovirus), 호흡기 세포융합 바이러스 (respiratory syncytial virus), 인플루엔자 바이러스 (influenza virus), 엡스타인-바 바이러스 (Epstein-Barr virus), 거대세포바이러스 (cytomegalovirus), 플라비바이러스 (flavivirus), 바리올라 (variola ) 및 한타바이러스 (hantavirus)을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 양태에 있어서, 사이토카인 폭풍은 인플루엔자 바이러스 또는 코로나바이러스와 같은 호흡기 감염을 유발하는 바이러스에 의해 유도되는 것을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 양태에 있어서, 사이토카인 폭풍은 코로나 바이러스에 의해 유발된다. 일 예로 코로나 바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV) 및 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 (severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV)를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
하기에 추가 예가 제공된다.
일 양태에 있어서, 사이토카인 폭풍은 인플루엔자 바이러스에 의해 유도된다. 예시적인 인플루엔자 바이러스는 H1N1 (스페인 인플루엔자 (Spanish influenza)) 및 H5N1 (조류독감 (Avian flu))을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 양태에 있어서, 사이토카인 폭풍은 박테리아에 의해서 유발된다. 사이토카인 폭풍을 유발할 수 있는 예시적인 박테리아 병원체는 스트렙토코커스 종 (예를 들어, 스트렙토코커스 그룹A) 및 황색 포도상구균 (Staphylococcus aureus)을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 양태에 있어서, 사이토카인 폭풍 증후군은 급성 호흡곤란 증후군과 같은 의학적 상태와 관련된다.
일 양태에 있어서, 사이토카인 폭풍 증후군은 폐 관련이다.
일 양태에 있어서, 사이토카인 폭풍 증후군은 기도와 관련된다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공되며, 치료가 필요한 대상에게 치료 유효량의 CXCR4 억제제를 투여하여 코로나바이러스 감염을 치료하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에 있어서, 코로나바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 CXCR4 억제제가 제공된다.
본 발명에 있어서 "코로나 바이러스"는 코로나바이러스과 및 니도바이러스목에 속하는 외피된 양성 가닥 RNA 바이러스를 지칭한다.
본 발명에 있어서 코로나 바이러스의 일 예로 고려되는 것은 229E, NL63, OC43, 및 HKU1이며, 처음 두개는 항원성 그룹 1로 분류되고 후자 2개는 2그룹에 속하며, 일반적인 감기 증상을 나타내는 상기도 감염 (upper respiratory tract infection )을 유발한다.
호흡기 병원체에 대한 상업용 다중 PCR 분석은 이러한 바이러스를 감지할 수 있다. 이러한 바이러스에 대한 양성 결과를 MERS-CoV와 혼동하지 않는 것이 중요하다.
하지만, 인수공통전염병인 코로나바이러스는 인간을 감염시켜 치명적인 질병을 일으킬 수 있는 변종으로 진화할 수 있다. 따라서 고려되는 상기 코로나바이러스의 특정 예는 최근에 확인된 2019-nCoV("COVID-19"라고도 함)를 유발하는 SARS-CoV, MERS-CoV 및 SARS-CoV2이다.
코로나바이러스 사이의 유전적 다양성의 확대와 그에 따른 인간의 질병 유발 능력은 주로 중간 숙주 역할을 하여 재조합 및 돌연변이 이벤트를 촉진하는 번식기 동물을 감염시키는 것을 통해 이루어진다.
따라서 본 발명의 일 양태는 인간이 아닌 대상체에 관한 것이다.
다른 일 양태에 있어서 대상체는 인간 대상체이다.
특정 일 양태에 있어서, 대상체는 감염의 임상 증상을 나타내지 않는다.
본 발명에 있어서 일부가 상세한 방식으로 강조되더라도 임의의 코로나바이러스 균주가 고려된 다는 것으로 이해될 것이다.
따라서, 코로나 바이러스 감염의 임상 증상에는 폐의 염증 (inflammation in the lung), 폐포 손상 (alveolar damage), 발열 (fever), 기침 (cough), 숨가쁨 (shortness of breath), 설사 (diarrhea), 기관 부전 (organ failure), 폐렴 (pheumonia) 및/또는 패혈성 쇼크 (septic shock)으로 이루어진 군에서 선택된 코로나 바이러스 감염의 임상 증상이 포함된다.
일 특정 양태에 있어서, 대상체는 증상, 즉 무증상 보균자를 나타내지 않을 수 있다.
감염을 분석하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며 혈청학 (serology), 단백질 마커 (protein marker), 또는 핵산 분석 (nucleic acid assay)를 기반으로 한다.
일 양태에 있어서, 감염은 실시간 역전사 중합효소 연쇄 반응 (real-time reverse-transcription polymerase chain reaction, c-PCR)과 같은 NAAT에 의한 바이러스 RNA의 고유한 서열 검출을 기반으로 하며, 필요한 경우 핵산 염기서열 분석을 통해 확인한다.
용어 "치료하는"은 의학적 상태 (질병, 장애 또는 상태)의 발달을 억제, 예방 또는 저지 및/또는 의학적 상태의 감소, 관해 또는 퇴행을 야기하는 것을 의미한다. 당업자는 다양한 방법론 및 검정이 병리의 발달을 평가하기 위해 사용될 수 있고, 유사하게 다양한 방법론 및 검정이 병리의 감소 (reduction), 관해 (remission) 또는 퇴행 (regression)을 평가하기 위해 사용될 수 있음이 이해될 것이다.
본 발명에 있어서, 용어 "예방하는"은 질병에 걸릴 위험이 있지만 아직 질병에 걸린 것으로 진단되지 않은 대상에서 질병, 장애 또는 상태가 발생하지 않도록 하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 "대상체"는 포유동물, 바람직하게는 병리 (pathology)를 앓고 있는 임의의 연령의 인간을 포함한다. 일 양태에 있어서, 이 용어는 병리 (pathology)(예를 들어, 호흡기 바이러스 감염에 노출되었거나 노출될 위험이 있는 객체)가 발병할 위험이 있는 개체를 포함한다.
일 특정 양태에 있어서, 대상체는 CRP, 피브리노겐 (fibrinogen), 페리틴 (ferritin), 이량체 (Di-Dimer), 프로칼시토신 (procalcitonin), IL6, IL-8, IL-10, IL1ra, hMPO, 안지오포이에틴 (angiopoietin) 2, RAGE, t-플라스미노겐 및 SERPIN E1으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 마커에 의해 결정된 바와 같이 염증을 나타낸다.
특정 일 양태에 있어서, 대상체는 RT-PCR에 의해 결정되는 것과 같은 코로나바이러스 (예를 들어, SARS-CoV-2), 인플루엔자, 호흡기 세포융합 바이러스 (respiratory syncytial virus, RSV) 또는 인간 메타뉴모바이러스 (metapneumovirus, hMP)에 감염되었다.
본 발명에 있어서, 용어 "CXCR4 억제제"는 CXCR4 수용체의 생물학적 활성을 방해하거나 억제하는 분자 및 조성물을 지칭한다. CXCR4 수용체의 생물학적 활성은 세포로의 바이러스 유입 또는 세포 내 바이러스 복제 (이론에 구속되지 않음)를 포함할 수 있다.
CXCR 억제제는 다양한 부류의 화학 분자 (chemical molecules), 예를 들어, 작은 유기 또는 무기 분자, 다당류 (polysaccharides), 생물학적 거대분자 (biological macromolecules), 예를 들어, 펩타이드 (peptides), 단백질, 펩타이드 유사체 및 유도체 (peptide analogs and derivatives), 펩타이드 모방체 (peptidomimetics), 항체 (antibodies), 항체 단편 (antibody fragments), 핵산 (nucleic acids), 핵산 유사체 (nucleic acid analogs) 및 앱타머와 같은 유도체 (derivatives such as aptamers), 박테리아와 같은 생물학적 물질로 만든 추출물, 식물, 진균 또는 동물 세포 또는 조직, 자연 발생 또는 합성 조성물을 포괄할 수 있다.
이론에 구속되기를 바라지 않고, CXCR4 억제제는 다수의 상이한 경로에 의해 작용할 수 있다. 예를 들어, CXCR4 억제제는 CXCR4 수용체의 리간드 결합 부위에 결합하고 CXCR4 수용체에 대한 리간드의 결합을 방해하고, CXCR4 수용체의 비리간드 결합 부위에 결합하고 CXCR4 수용체에 대한 리간드의 결합을 방해하고, CXCR4 수용체 리간드와 결합하고 리간드가 CXCR4 수용체에 결합하는 것을 방해하고, 또는 CXCR4를 발현하는 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, mRNA)의 발현을 억제한다.
일 양태에 있어서, CXCR4 억제제는 CXCR4 수용체의 생물학적 활성을 대조군에 비해 적어도 5 %, 적어도 10 %, 적어도 15 %, 적어도 20 %, 적어도 30 %, 적어도 40 %, 적어도 50 %, 적어도 60 %, 적어도 70 %, 적어도 75 % , 적어도 80 %, 적어도 85 %, 적어도 90 %, 또는 적어도 95 % 억제한다. 일 양태에 있어서, CXCR4 억제제는 대조군에 비해 CXCR4 수용체의 생물학적 활성을 완전히 억제한다. 대조군은 억제제로 처리되지 않은 샘플을 포함할 수 있다.
일 양태에 있어서, CXCR4 억제제는 핵산 (nucleic acid)이다. 예시적인 CXCR4 핵산 억제제는 안티센스 올리고뉴클레오티드 (antisense oligonucleotides), siRNA, shRNA, 마이크로RNA, 압타머 (aptamer), 리보자임 (ribozyme) 및 디코이 올리고뉴클레오타이드 (decoy oligonucleotide)를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. CXCR4 핵산 억제제는 CXCR4 유전자의 발현을 억제할 수 있다. 예시적인 항 CXCR4 siRNA가 예를 들어, 미국 특허출원번호 2007/0238868호 참조, 미국 특허출원번호 2009/0253772호 참조에 기재되어 있으며, 두 문헌의 내용은 참조로 본 발명에 포함된다. 일부 예시적인 CXCR4 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 예를 들어, 미국 특허 출원번호 2004/0209837호에 기술되어 있으며, 그 내용은 참고로 여기에 포함된다.
일 양태에 있어서, CXCR4 억제제는 CXCR4 또는 CXCL12 (SDF-1 알파)에 결합한다. 다른 일 양태에 있어서, CXCR4 억제제는 항체 또는 항체 단편이다. 일 양태에 있어서, CXCR4 억제제는 소분자, 예를 들어, AMD-3100, ALX40-4C, T22, T140, Met-SDF1 베타 T134 또는 AMD-3465이다.
예시적인 CXCR4 억제제는 본 발명에 있어서 미국특허번호 제5,021,409호 및 제6,001,826호에 기재된 실시예인 2,2'-바이싸이클램 (bicyclam); 6,6'-바이싸이클램 (bicyclam) 및 특히 미국특허번호 제5,583,131에 기재된 실시예인 1,1'-[1,4-페닐렌-비스(메틸렌)]-비스-1,4,8,11 테트라아자사이클로테트라데칸 (1,1'-[1,4-phenylene-bis(methylene)]-bis-1,4,8,11tetraazacyclotetradecane) 그리고 AMD3100 0 으로 지정된다. 일 양태에 있어서, CXCR4 억제제는 미국특허출원번호 2003/0220341에 기재된 N'-(1 H벤즈이미다졸-2-일 메틸)-N'-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린8-일)-부탄-1,4-디아민 (N'-(1 Hbenzimidazol-2-yl methyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydroquinoline8-yl)-butane-1,4-diamine), CTCF-0214; CTCF-9908; CP-1221(선형 펩타이드, 고리형 펩타이드, 천연 아미노산, 비천연 아미노산 및 펩타이드모방 화합물); 또는 WO 01/85196; WO 99/50461; WO 01/94420; WO 03/090512에 기재된 것으로 기재되어 있으며, 이들 각각은 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.
일 양태에 있어서, CXCR4 억제제는 미국특허공개 2010/0055088에 기재된 T-140 유사체 및 항체를 포함하고, 미국특허공개 2009/0221683에 기재된 사이클 폴리아민 (cycle polyamine), 및 미국특허공개번호 2004/0209921, 2005/0059702, 2005/0043367, 2005/0277670, 2010/0178271, 및 2003/0220341; 및 미국특허번호 5,021,409, 6,001,826, 5,583,131 및 특허공개 WO 03/011277에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그 전체가 본 명세서에 포함된다.
CXCR4 억제제는 또한 CXCR4에 특이적으로 결합하는 폴리펩타이드를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 억제제에는 T140 및 T140의 유도체가 포함된다.T140의 예시적인 유도체는 Tamamura, H.et al.Org.Biomol.Chem. 1:3656-3662,2003에 포함된 TN14003, TC14012, 및 TE14011을 포함하거나, 그 전체가 본 발명에 참조로 포함될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
특정 일 양태에 있어서, 본 발명의 CXCR4-길항 펩타이드 9 CXCR4-antagonistic peptides)는 예를 들어, 4F-벤조일-TN14003 (4F-benzoyl-TN14003) (서열번호 1) 유사체 및 유도체는 "T-140 유사체"로도 알려진 특허출원 WO 2002/020561 및 WO 2004/020462에 개시된 펩타이드와 구조적 및 기능적으로 관련되어 있으며, 하기에 자세히 기재되어 있다.
다양한 특정 일 양태에 있어서, T-140 유사체 또는 유도체는 하기 화학식 I에 기재된 아미노산 서열 또는 그의 염을 갖는다:
1→2→3→4→5→6→7→8→9→10→11→12→13→14
A1-A2-A3-Cys-Tyr-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-Cys-A11 (I)
상기:
A1은 아르기닌 (arginine), 라이신 (lysine), 오르니틴 (ornithine), 시트룰린 (citrulline), 알라닌 (alanine) 또는 글루탐산 (glutamic acid) 잔기 또는 아미노산의 N-α-치환된 유도체이거나, 또는 A1은 부재하며;
A2는 A1이 존재하는 경우 아르기닌 (arginine) 또는 글루탐산 (glutamic acid) 잔기를 나타내고, A2는 A1이 존재하지 않는 경우 아르기닌 또는 글루탐산 잔기 또는 이들 아미노산의 N-α-치환된 유도체를 나타내며;
A3은 방향족 아미노산 (aromatic amino acid) 잔기를 나타내고;
A4, A5 및 A9는 각각 독립적으로 아르기닌 (arginine), 라이신 (lysine), 오르니틴 (ornithine), 시트룰린 (citrulline), 알라닌 (alanine) 또는 글루탐산 (glutamic acid) 잔기를 나타내고;
A6은 프롤린 (proline), 글리신 (glycine), 오르니틴 (ornithine), 라이신 (lysine), 알라닌 (alanine), 시트룰린 (citrulline), 아르기닌 (arginine) 또는 글루탐산 (glutamic acid) 잔기를 나타내고;
A7은 프롤린 (proline), 글리신 (glycine), 오르니틴 (ornithine), 라이신 (lysine), 알라닌 (alanine), 시트룰린 (citrulline) 또는 아르기닌 (arginine) 잔기를 나타내고;
A8은 티로신 (tyrosine), 페닐알라닌 (phenylalanine), 알라닌 (alanine), 나프틸알라닌 (naphthylalanine), 시트룰린 (citrulline) 또는 글루탐산 (glutamic acid) 잔기를 나타내고;
A10은 시트룰린 (citrulline), 글루탐산 (glutamic acid), 아르기닌 (arginine) 또는 라이신 (lysine) 잔기를 나타내고;
A11은 C-말단 카르복실 (C-terminal carboxyl)이 유도체화될 수 있는 아르기닌 (arginine), 글루탐산 (glutamic acid), 라이신 (lysine) 또는 시트룰린 (citrulline) 잔기를 나타내고;
4-위치 또는 13-위치의 시스테인 잔기는 이황화 결합을 형성할 수 있고, 아미노산은 L 또는 D 형태일 수 있다.
화학식 I에 따른 예시적인 펩타이드는 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 서열번호 1 내지 72 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 갖는 펩타이드이다.
T-140 및 현재 선호되는 T-140 유사체
유사체(Analog) 서열번호 아미노산 서열
4F-benzoyl-TN14003 1 4F-benzoyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
AcTC14003 2 Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
AcTC14005 3 Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
AcTC14011 4 Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
AcTC14013 5 Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg-OH
AcTC14015 6 Ac-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
AcTC14017 7 Ac-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
AcTC14019 8 Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg-OH
AcTC14021 9 Ac-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg-OH
AcTC14012 10 Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
AcTC14014 11 Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg-NH2
AcTC14016 12 Ac-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
AcTC14018 13 Ac-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
AcTC14020 14 Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg-NH2
AcTC14022 15 Ac-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Cit-Cit-Cys-Arg-NH2
TE14001 16 H-DGlu-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
TE14002 17 H-Arg-Glu-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
TE14003 18 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Glu-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
TE14004 19 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Glu-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
TE14005 20 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
TE14006 21 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Glu-Cit-Cys-Arg-OH
TE14007 22 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Glu-OH
TE14011 23 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
TE14012 24 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-DGlu-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
TE14013 25 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-DGlu-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
TE14014 26 H-DGlu-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
TE14015 27 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-DGlu-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
TE14016 28 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-DGlu-Cys-Arg-NH2
AcTE14014 29 Ac-DGlu-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
AcTE14015 30 Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-DGlu-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
AcTE14016 31 Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-DGlu-Cys-Arg-NH2
TF1: AcTE14011 32 Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
TF2: guanyl-TE14011 33 guanyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
TF3: TMguanyl-TE14011 34 TMguanyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
TF4: TMguanyl-TE14011 (2-14) 35 TMguanyl-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
TF5: 4F-benzoyl-TE14011 36 4F-benzoyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
TF6: 2F-benzoyl-TE14011 37 2F-benzoyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
TF7: APA-TE14011 (2-14) 38 APA-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
TF8: desamino-R-TE14011 (2-14) 39 desamino-R-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
TF9: guanyl-TE14011 (2-14) 40 Guanyl-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
TF10: succinyl-TE14011 (2-14) 41 succinyl-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
TF11: glutaryl-TE14011 (2-14) 42 glutaryl-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
TF12: deaminoTMG-APA-TE14011 (2-14) 43 deaminoTMG-APA-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
TF15: H-Arg-CH2NH-RTE14011 (2-14) 44 R-CH2-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
TF17: TE14011 (2-14) 45 H-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
TF18: TMguanyl-TC14012 46 TMguanyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
TF19: ACA-TC14012 47 ACA-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
TF20: ACA-T140 48 ACA-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
TZ14011 49 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Arg-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
AcTZ14011 50 Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Arg-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
AcTN14003 51 Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
AcTN14005 52 Ac-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
4F-benzoyl-TN14011-Me 53 4F-benzoyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NHMe
4F-benzoyl-TN14011-Et 54 4F-benzoyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NHEt
4F-benzoyl-TN14011-iPr 55 4F-benzoyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NHiPr
4F-benzoyl-TN14011-tyramine 56 4F-benzoyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DGlu-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-tyramine
TA14001 57 H-Ala-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
TA14005 58 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Ala-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
TA14006 59 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Ala-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
TA14007 60 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DAla-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
TA14008 61 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Ala-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
TA14009 62 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Ala-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
TA14010 63 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Ala-Cit-Cys-Arg-OH
TC14001 64 H-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
TC14003 65 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
TN14003 66 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
TC14004 67 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Cit-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
TC14012 68 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
T-140 69 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
TC14011 70 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
TC14005 71 H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH
TC14018 72 H-Cit-Arg-Nal-Cys-Tyr-Arg-Lys-DCit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2
특정 일 양태에 있어서, 서열번호 1 내지 72는 각각에서, 2개의 시스테인 (cysteine) 잔기는 이황화 결합 (disulfide bond)으로 커플링된다.
또 다른 일 양태에 있어서, 유사체 또는 유도체는 서열번호 65 ((H-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Lys-DLys-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-OH; TC14003)에 기재된 바와 같다.
또 다른 일 양태에 있어서, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 펩타이드는 본질적으로 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열로 이루어진다. 또 다른 일 양태에 있어서, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 펩타이드는 서열번호 1에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 일 양태에 있어서, 펩타이드는 서열번호 1에 대해 적어도 60 %, 적어도 70 % 또는 적어도 80 % 상동성이다. 또 다른 일 양태에 있어서, 펩타이드는 서열번호 1에 대해 적어도 약 95% 상동성이다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 일 양태로 나타낸다.
다양한 다른 일 양태에 있어서, 펩타이드는 서열번호 1 내지 72로부터 선택되고, 상기 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 일 양태를 나타낸다.
또 다른 일 양태에 있어서, 펩타이드는 서열번호 1 내지 4, 10, 46, 47, 51 내지 56, 65, 66, 68, 70 및 71 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 갖는다. 또 다른 일 양태에 있어서, 펩타이드는 서열번호 4, 10, 46, 47, 68 및 70 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 갖는다. 또 다른 일 양태에 있어서, 펩타이드는 서열번호 4, 10, 46, 47, 68 및 70 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다. 또 다른 일 양태에서, 펩타이드는 서열번호 1, 2, 51, 65 및 66 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 갖는다. 또 다른 일 양태에서, 펩타이드는 서열번호 53 내지 56 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다.
일 양태에 있어서, 펩타이드는 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열을 갖는다. 또 다른 일 양태에 있어서, 펩타이드는 서열번호 2에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다. 또 다른 일 양태에 있어서, 펩타이드는 서열 51에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다. 도 다른 일 양태에 있어서, 펩타이드는 서열번호 66에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는다.
다른 CXCR4 펩타이드 억제제 (길항제)에는 LY2510924 (Lilly Oncology), CTCE-9908 (Huang et al. 2009 journal of Surgical Research 155:231-236), 하기 인용 기재된 FC131 유사체 및 나노바디 (본 발명에 있어서 각각은 그 전체가 참조로 포함됨)가 포함될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
Tan NC, Yu P, Kwon Y-U, Kodadek T. 펩토이드와 펩타이드 간의 상대적 세포 투과성의 고처리량 평가. Bioorg Med Chem. 2008;16:5853-61.
Kwon Y-U, Kodadek T. peptoid와 Peptide의 상대적인 세포 투과성의 정량적 평가. J Am Chem Soc. 2007;129:1508.
Miller S, Simon R, Ng S, Zuckermann R, Kerr J, Moos W. 상동 L-아미노산, D-아미노산 및 N-치환된 글리신 펩타이드 및 펩토이드 올리고머의 단백질 분해 감수성 비교. 약물 개발 해상도 1995;35:20-32.
Yoshikawa Y, Kobayashi K, Oishi S, Fujii N, Furuya T. 순환 펜타펩타이드 CXCR4 길항제의 분자 모델링 연구: CXCR4-FC131 상호 작용에 대한 새로운 통찰력. Bioorg Med Chem Lett. 2012;22:2146-50.
Jaahnichen Blanchetot C, Maussang D, Gonzalez-Pajuelo M, Chow KY, Bosch L, De Vrieze S, Serruys B, Ulrichts H, Vandevelde W. CXCR4 나노바디(VHH 기반 단일 가변 도메인)는 화학주성과 HIV-1 복제를 강력하게 억제하고 줄기 세포를 동원한다. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107:20565-70.
본 발명의 일 양태의 CXCR4 길항제 (예를 들어, 서열번호 1)는 유기체 그 자체로, 또는 적합한 담체 또는 부형제와 혼합된 약제학적 조성물로 투여될 수 있다.
본 발명에 있어서 "약제학적 조성물"은 생리학적으로 적합한 담체 및 부형제와 같은 다른 화학 성분과 함께 본 발명에 있어서 기재된 활성 성분 중 하나 이상의 제제를 지칭한다. 약제학적 조성물의 목적은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 하는 것이다.
본 발명에 있어서 용어 "활성 성분 (active ingredient)"는 생물학적 효과를 담당하는 CXCR4 길항제 (예를 들어, 서열번호 1)를 지칭한다.
이하, 상호교환적으로 사용될 수 있는 "생리학적으로 허용되는 담체" 및 "약학적으로 허용되는 담체"라는 문구는 유기체에 상당한 자극을 일으키지 않고 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 없애지 (abrogate) 않은 담체 또는 희석제를 지칭한다. 하기 문단에 기재된 보조제가 포함된다.
본 발명에 있어서 용어 "부형제 (excipient)"는 활성 성분의 투여를 더욱 용이하게 하기 위해 약제학적 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 지칭한다. 부형제의 예에는 탄산칼슘 (calcium carbonate), 인산칼슘 (calcium phosphate), 다양한 당 및 전분 유형, 셀룰로오스 유도체 (cellulose derivative), 젤라틴 (gelatin), 식물성 오일 (vegetable oil) 및 폴리에틸렌 글리콜 (polyethylene glycol)이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 약물의 제형화 및 투여를 위한 기술은 "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 최신판에서 찾을 수 있으며, 이는 참조로 포함된다.
적절한 투여 경로는 예를 들어 다음의 구강 (oral), 직장 (rectal), 경점막 (transmucosal), 특히 비강 (transnasal), 근육 내 (intramuscular)를 포함하는 장 또는 비경구 전달, 피하 및 골수내 주사뿐만 아니라 척수강내 (intrathecal), 직접 뇌실내 (direct intraventricular), 심장내 (intracardiac), 예를 들어, 우심실 또는 좌심실강 내, 총관상동맥 (common Coronary artery) 내, 정맥내 (intravenous), 복강내 (intraperitoneal), 비강내 (intranasal) 또는 안구내 (intraocular) 주사를 포함할 수 있다.
중추신경계(CNS)에 약물을 전달하기 위한 기존의 접근 방식은 다음과 같다:
신경외과 전략 (예를 들어, 뇌내 주사 또는 뇌실내 주입); BBB의 내인성 수송 경로 중 하나를 이용하려는 시도에서 제제의 분자 조작 (예를 들어, BBB를 통과할 수 없는 제제와 조합하여 내피 세포 표면 분자에 친화성을 갖는 수송 펩타이드를 포함하는 키메라 융합 단백질의 생산); 제제의 지질 용해도를 증가시키토록 설계된 약리학적 전략 (예를 들어, 지질 또는 콜레스테롤 담체에 대한 수용성 제제의 접합); 및 고삼투압 파괴에 의한 BBB의 완전성의 일시적인 파괴 (만니톨 용액을 경동맥에 주입하거나 생물학적 활성제(예를 들어, 지오텐신 펩타이드)를 사용하여 발생). 하지만 이러한 각 전략에는 한계가 있으며, 침습적 수술절차와 관련된 내재적 위험, 내인성 수송 시스템 고유의 제한에 의해 부과된 크기 제한, CNS 외부에서 활성일 수 있는 담체 모티프로 구성된 키메라 분자의 전신 투여와 관련된 잠재적으로 바람직하지 않은 생물학적 부작용, 및 BBB가 파괴된 뇌 영역 내에서 가능한 뇌 손상 위험이 있어서 최적의 전달 방법이 아니다.
대안적으로, 예를 들어, 환자의 조직 영역 내로 직접 약제학적 조성물의 주사를 통해 전신적 방식보다는 국소적으로 약제학적 조성물을 투여할 수 있다.
본 발명의 일 양태의 약제학적 조성물은 예를 들어, 통상적인 혼합 (mixing), 용해 (dissolving), 과립화 (granulating), 당의정 제조 (dragee-making), 부양 (levigating), 유화 (emulsifying), 캡슐화 (encapsulating), 포획 (entrapping) 또는 동결건조 공정 (lyophilizing processes)에 의해 당업계에 널리 공지된 공정에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 양태에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 활성 성분의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화 될 수 있다. 적절한 제형은 선택한 투여 경로에 따라 다르다.
주사용 약제학적 조성물의 활성 성분은 수용액, 바람직하게는 행크 용액, 링거 용액 또는 생리학적 염 완충제와 같은 생리학적으로 적합한 완충액으로 제형화 될 수 있다. 경점막 투여의 경우, 투과되는 장벽에 적합한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
경구 투여를 위해, 약제학적 조성물은 활성 화합물을 당업계에 널리 공지된 약제학적으로 허용되는 담체와 조합함으로써 용이하게 제형화 될 수 있다. 이러한 담체는 약제학적 조성물이 환자에 의한 경구 섭취를 위해 정제 (tablet), 환제 (pill), 당의정 (dragee), 캡슐 (capsule), 액체 (liquid), 겔 (gel), 시럽 (syrup), 슬러리(slurries), 현탁액 (suspension) 등으로 제형화 될 수 있게 한다. 경구용 약리학적 제제는 고체 부형제를 사용하여 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고 원하는 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득할 수 있다. 적합한 부형제는 특히, 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당과 같은 충전제; 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검 (tragacanth), 메틸셀룰로오스 (methyl cellulose), 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 (hydroxypropylmethyl-cellulose), 나트륨 카르보메틸셀룰로오스 (sodium carbomethylcellulose)와 같은 셀룰로오스 제제; 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)과 같은 생리학적으로 혀용되는 중합체이다. 만약 필요하다면, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 이의 염과 같은 붕해제가 첨가될 수 있다.
당의정 코어에는 적절한 코팅이 제공된다. 이를 위해, 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 이산화티타늄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축된 당 용액이 사용될 수 있다. 확인을 위해 또는 활성 화합물 용량의 다양한 조합을 특성화하기 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약제학적 조성물은 젤라틴으로 만들어진 푸시-핏 캡슐 (push-fit capsule) 뿐만 아니라 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸시-핏 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 선택적으로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서 활성 성분은 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한 안정제를 첨가할 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 선택한 투여 경로에 적합한 용량이어야 한다.
협측 투여 (buccal administration)를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 (tablet) 또는 로젠지 (lozenge)의 형태를 취할 수 있다.
비강 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 일 양태에 따른 사용하기 위한 활성 성분은 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄 (dichlorodifluoromethane), 트리클로로플루오로메탄 (trichlorofluoromethane), 디클로로-테트라플루오에탄 (dichloro-tetrafluoroethane) 또는 이산화탄소를 사용하여 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 디스펜서에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물의 분말 혼합물과 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스를 함유하여 제형화 될 수 있다.
본 발명에 있어서 기재된 약제학적 조성물은 예를 들어 일시 주입 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화 될 수 있다. 주사용 제제는 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 임의로 첨가된 방부제와 함께 다중 투여 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼일 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 약제학적 조성물은 수용성 형태의 활성 제제의 수용액을 포함한다. 추가적으로, 활성 성분의 현탁액은 적절한 유성 또는 수성 주사 현탁액으로 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 (lipophilic solvent) 또는 비히클 (vehicle)은 참기름과 같은 지방 오일, 또는 에틸 올레에이트 (ethyl oleate), 트리글리세리드 (triglyceride) 또는 리포솜 (liposome)과 같은 합성 지방산 에스테르를 포함합니다. 수성 주사 현탁액에는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시키는 물질이 포함될 수 있습니다. 선택적으로, 현탁액은 또한 고농축 용액의 제조를 가능하게 하는 활성 성분의 용해도를 증가시키는 적합한 안정제 또는 제제를 함유할 수 있다.
대안적으로, 활성성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균, 발열원이 없는 수계 용액 (pyrogen-free water based solution )으로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 일 양태의 약제학적 조성물은 또한 예를 들어 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기제를 사용하여 좌약 또는 정체 관장제와 같은 직장 조성물로 제형화 될 수 있다.
본 발명의 일 양태에 있어서 사용하기에 적합한 약제학적 조성물은 활성 성분이 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 더욱 구체적으로, 치료적 유효량은 장애 (예를 들어, 코로나바이러스 감염)의 증상을 예방, 완화 또는 개선하거나 치료되는 대상체의 생존을 연장하는데 효과적인 활성 성분 (CXCR4 길항제 (예를 들어, 서열번호 1))의 양을 의미한다.
본 발명에 있어서 치료적 유효량의 결정은 특히 제공된 상세한 개시내용에 비추어 당업자의 능력 범위 내에 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 임의의 제제에 대해, 치료적 유효량 또는 용량은 시험관 내 및 세포 배양 검정으로부터 초기에 추정될 수 있다. 예를 들어, 원하는 농도 또는 역리를 달성하기 위해 용량을 동물 모델에서 제형화 할 수 있다. 이러한 정보는 사람에게 유용한 용량을 보다 정확하게 결정하는 데 사용할 수 있다.
COVID-19와 관련하여 초기 보고서에 따르면 바이러스는 인간, 박쥐, 돼지 및 사향 고양이 ACE2를 활용할 수 있다.
본 발명에 있어서 기재된 활성 성분의 독성 및 치료 효능은 시험관내, 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 제약 절차에 의해 결정될 수 있다. 이러한 시험관 내 및 세포 배양 분석 및 동물 연구에서 얻은 데이터는 인간에서 사용하기 위한 용량 범위를 공식화하는데 사용할 수 있다. 투여량은 사용된 투여 형태 및 사용된 경로에 따라 달라질 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 개별적으로 의사가 선택할 수 있다 (예를 들어, Fingl, et al., 1975, "치료의 약리학적 기초 (The Pharmacological Basis of Therapeutics)", Ch. 1 p.1 참조).
투여량 및 간격은 생물학적 효과 (최소 유효 농도, MEC)를 유도하거나 억제하기에 충분한 활성 성분의 치료 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각 준비에 따라 다르지만 시험관 내 데이터에서 추정할 수 있다. MEC를 달성하는 데 필요한 용량은 개인의 특성과 투여 경로에 따라 다르다. 검출 분석을 사용하여 혈장 농도를 결정할 수 있다.
치료될 상태의 중증도 및 반응성에 따라, 투여는 단일 또는 복수 투여일 수 있으며, 치료 과정은 수일 내지 수주 또는 치료가 이루어지거나 질병 상태의 감소가 달성될 때까지 지속된다.
투여될 조성물의 양은 물론 치료되는 대상, 고통의 중증도, 투여 방식, 처방 의사의 판단 등에 따라 달라질 것이다.
특정 일 양태에 있어서, 서열번호 1에 기재된 펩타이드는 피하 투여된다.
특정 일 양태에 있어서, 서열번호 1에 기재된 펩타이드는 0.5 내지 5 mg/kg의 용량으로 투여된다.
특정 일 양태에 있어서, 서열번호 1에 기재된 펩타이드는 0.5 내지 2.5 mg/kg의 용량으로 투여된다.
특정 일 양태에 있어서, 서열번호 1에 기재된 펩타이드는 0.75 내지 1.5 mg/kg의 용량으로 투여된다.
특정 일 양태에 있어서, 서열번호 1에 기재된 펩타이드는 1.25 mg/kg의 용량으로 투여된다.
특정 일 양태에 있어서, 서열번호 1에 기재된 펩타이드는 최대 21일 동안 일일 요법으로 투여된다.
특정 일 양태에 있어서, 서열번호 1에 기재된 펩타이드는 최대 14일 동안 일일 요법으로 투여된다.
특정 일 양태에 있어서, 서열번호 1에 기재된 펩타이드는 최대 10일 동안 일일 요법으로 투여된다.
특정 일 양태에 있어서, 서열번호 1에 기재된 펩타이드는 최대 7일 동안 일일 요법으로 투여된다.
특정 일 양태에 있어서, 서열번호 1에 기재된 펩타이드는 7 내지 10일 동안 매일 요법으로 투여된다.
특정 일 양태에 있어서, 서열번호 1에 기재된 펩타이드는 5 내지 20일 동안 매일 요법으로 투여된다.
특정 일 양태에 있어서, 서열번호 1에 기재된 펩타이드는 5 내지 14일 동안 매일 요법으로 투여된다.
특정 일 양태에 있어서, 서열번호: 1에 제시된 펩타이드는 5 내지 10일 동안 일일 요법으로 투여된다.
특정 일 양태에 있어서, 서열번호 1에 기재된 펩타이드는 5 내지 8일 동안 매일 요법으로 투여된다.
특정 일 양태에 있어서, 서열번호 1에 기재된 펩타이드는 7일 동안 매일 요법으로 투여된다.
특정 일 양태에 있어서, 유효량은 치료 개시 후 10일째와 같이 PaO2/FIO2에서 유리한 차이를 야기한다.
특정 일 양태에 있어서, 치료는 근본적인 원인에 대한 치료와 함께 기계적 환기를 포함하되 이에 국한되지 않는 Gold 표준 요법과 결합된다.
환기 전략에는 저용량 및 저압 사용이 포함된다. 산소 공급이 충분하지 않으면 폐 동원 요법과 신경근 차단제를 사용할 수 있다. 이것은 충분하지 않은 경우, 체외막 산소화 (ECM))이다.
본 발명의 일 양태에 있어서 조성물은 원하는 경우 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 FDA 승인 키트와 같은 팩 또는 디스펜서 장치로 제공될 수 있다. 팩은 예를 들어 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여 지침이 포함될 수 있다. 팩 또는 디스펜서는 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에서 규정한 형식으로 용기와 관련된 고지에 의해 수용될 수 있으며, 이러한 고지는 조성물의 형태 또는 인간 또는 수의학적 투여에 대한 기관의 승인을 반영한다. 예를 들어, 이러한 통지는 미국 식품의약국 (FDA)에서 처방약에 대해 승인한 라벨 또는 승인된 제품 삽입에 대한 것일 수 있다. 상용성 약제학적 담체로 제형화된 본 발명의 제제를 포함하는 조성물은 또한 제조되고, 적절한 용기에 담길 수 있으며, 상기에 추가로 상세히 기재된 바와 같이 지시된 상태의 치료를 위해 라벨링이 될 수 있다.
본 발명은 다른 항바이러스 약물 또는 항염증 약물 또는 항응고제로 치료하는 것을 별개의 치료로서 또는 복합제형으로 추가로 구상한다.
특정 일 양태에 있어서, 항바이러스 약물은 렘데시비르 (remdesivir), 인터페론 (interferon), 리바비린 (ribavirin), 아데포비르 (adefovir), 테노포비르 (tenofovir), 아시클로비르 (acyclovir), 브리부딘 (brivudine), 시도포비르 (cidofovir), 포미비르센 (fomivirsen), 포스카넷 (foscarnet), 간시클로비르 (ganciclovir), 펜시클로비르 (penciclovir), 아만타딘 (amantadine), 리만타딘 (rimantadine) 및 자나미비르 (zanamivir)로 이루어진 군에서 선택된다.
또한 클로로퀸 (chloroquine) 뿐만 아니라 로피나비르 (lopinavir) 및 리토나비르 (ritonavir)와 같은 항 HIV 약물 및/또는 생존한 감염된 사람의 혈장 치료가 고려된다.
COVID-19 치료에 일상적으로 사용되는 약물의 구체적인 예는 로피나비르/리토나비르 (Lopinavir /Ritonavir), 뉴클레오시드 유사체 (Nucleoside analogues), 뉴라미니다제 억제제 (Neuraminidase inhibitor), 렘데시비르 (Remdesivir), 펩타이드 (EK1), 아비돌 (abidol), RNA 합성 억제제(예를 들어, TDF, 3TC), 항염증제 (예를 들어, 호르몬 및 기타 분자), ShuFengJieDu 캡슐 및 Lianhuaqingwen 캡슐과 같은 중국 전통 의학은 2019-nCoV에 대한 약물 치료 옵션이 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 양태에 있어서, CXCR4 억제제는 악트메라(토실리주맙)(Actmera (Tocilizumab)), 렘데시비르 (Remdesivir), 바리시티닙 (Baricitinib)(예를 들어, 렘데시비르와 병용), 덱사메타손 (Dexamethasone), 항응고제 (예를 들어, 클렉산 (Clexane), 엘리퀴스 (아픽사반) Eliquis (apixaban)), 넥시움(에소메프라졸) (Nexium (esomeprazole)), 양성자 펌프 억제제(roton-pump inhibitors, PPI), 타바닉(레보) (Tavanic (Levofloxacin)), 아세틸시스테인 (Acetylcysteine), 흡입 코르티코스테로이드(Inhaled Corticosteroid, ICS), Aerovent, Solvex(Bromhexine Hydrochloride), Sopa K(글루콘산칼륨), 클로로퀸(예를 들어, Hydroxychloroquine), 항생제(예를 들어, Azenil/Azithromycin/Zitromax, Amoxicillin/Cefoxyphenone)로 이루어진 그룹에서 선택된 다른 약물과 조합된다.
본 출원으로부터 만료되는 특허 기간 동안 많은 관련 CXCR4 억제제가 개발될 것으로 예상되며 CXCR4 억제제라는 용어의 범위는 이러한 모든 신기술을 선험적으로 포함하도록 의도된다.
본 발명에 있어서 "약"은 ± 10 %을 의미한다.
용어 "포함하다", "포함하는", "포함한다", "포함하는", "가지는" 및 이들의 접합체는 "포함하지만 이에 한정되지 않음"을 의미한다.
용어 "~로 구성된"은 "포함 및 한정되는"을 의미한다.
용어 "본질적으로 구성된"은 조성물, 방법 또는 구조가 추가 성분, 단계 및/또는 부분을 포함할 수 있지만 추가 성분, 단계 및/또는 부분이 청구된 조성물, 방법 또는 구조의 기본 및 신규 특성을 실질적으로 변경하지 않는 경우를 의미한다.
본 발명에 있어서, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 참조를 포함한다. 예를 들어, 용어 "화합물" 또는 "적어도 하나의 화합물"은 이들의 혼합물을 포함하는 복수의 화합물을 포함할 수 있다.
본 출원 전반에 걸쳐, 본 발명의 다양한 일 양태는 범위 형식으로 제시될 수 있다. 범위 형식의 설명은 단지 편의와 간결함을 위한 것이며 본 발명의 범위에 대한 융통성 없는 제한으로 해석되어서는 안 된다는 것을 이해해야 한다. 따라서 범위에 대한 설명은 가능한 모든 하위 범위와 해당 범위 내의 개별 수치를 구체적으로 공개한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1에서 6과 같은 범위의 설명은 1에서 3, 1에서 4 1에서 5, 2에서 4, 2에서 6, 3에서 6 와 같은 하위 범위뿐만 아니라, 해당 범위 내의 개별 숫자 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 및 6)를 구체적으로 공개하는 것으로 간주되어야 한다.
본 발명에 있어서 수치 범위가 표시될 때마다, 표시된 범위 내에서 인용된 숫자 (분수 또는 정수)를 포함하는 것을 의미한다. 문구 "범위/범위"는 첫 번째 표시 번호 및 두 번째 표시 번호를 나타내고 "범위/범위 로부터"는 제 1 표시 번호 "~로" 제 2 표시 번호는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용되며, 제 1 및 제 2 표시된 번호와 그 사이의 모든 분수 및 정수를 포함하는 것을 의미한다.
특정 서열 목록을 참조할 때, 이러한 참조는 예를 들어, 염기 서열 오류, 복제 오류, 또는 염기 치환, 염기 결실 또는 염기 추가를 초래하는 기타 변경으로 인해 발생하는 사소한 서열 변이를 포함하는 상보적 서열에 실질적으로 상응하는 서열을 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 단, 이러한 변이의 빈도는 대안적으로, 50개 뉴클레오티드 중 1개 미만, 대안적으로, 200개 뉴클레오티드 중 1개 미만, 대안적으로 500개 뉴클레오티드 중 1개 미만, 대안적으로, 1000개 뉴클레오티드 중 1개 미만, 대안적으로, 5000개 뉴클레오티드 중 1개 미만, 대안적으로 10000개 뉴클레오티드 중 1개 미만의 빈도이다.
본 발명의 명료함을 위해 별도의 실시예와 관련하여 설명된 특정 특징은 단일 실시예에서 조합하여 제공될 수 있음이 이해된다. 역으로, 간결함을 위해 단일 실시예의 맥락에서 설명된 본 발명의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적절한 하위 조합으로 또는 본 발명의 임의의 다른 설명된 실시예에서 적절하게 제공될 수 있다. 다양한 실시예와 관련하여 설명된 특정 특징은 실시예가 이러한 요소 없이 작동하지 않는 경우를 제외하고는 이러한 실시예의 필수 특징으로 간주되지 않는다.
상기에서 설명한 바와 같은 본 발명의 다양한 일 양태 및 측면 그리고 하기의 청구범위 섹션에서 주장된 바와 같이 다음의 일 예에서 실험적인 뒷받침을 찾는다.
실시예
실시예 1. 세포변성 종말점 분석
사용된 프로토콜은 Al-Jabri et al. (바이러스 방법 매뉴얼. 런던: Academic Press Ltd, 1996. p. 293-356) 로부터 선택되었고, 서열번호 1에 제시된 펩타이드는 4회 시험된다. 간단히 말해서, 펩타이드의 연속 10배 희석액 100 μL를 Vero E6 세포 100 μL와 함께 인큐베이션하여 96웰 플레이트에서 웰당 20,000개 세포의 최종 세포 수를 제공하였다. 배양기간은 세포와 함께 밤새 배양되는 인터페론 (interferon)을 제외하고, 5 % CO2, 37 ℃에서 1시간이다. 그런 다음 10,000 PFU/well 농도의 바이러스(예를 들어, SARS 또는 COVID-19) 10μL를 각 테스트 웰에 추가하였다. 플레이트를 3일 동안 5 % CO2, 37 ℃에서 배양하고 CPE에 대해 매일 관할한다. 엔드 포인트 (end point)는 4중 웰에서 CPE (CIA100)를 100% 억제한 펩타이드 희석액이다. 세포 독성을 결정하기 위해 100 μL의 연속 10배 희석된 펩타이드를 100 μL의 Vero E6 세포와 함께 배양하여 바이러스 공격 없이 96웰 플레이트에서 웰당 20,000개 세포의 최종 세포수를 제공한다. 그 다음, 플레이트를 5 % CO2, 37 ℃에서 3일 동안 배양하고 도립 현미경 (inverted microscope)를 사용하여 독성 효과를 조사한다.
실시예 2. 임상 프로토콜
목적: 호흡기 바이러스 감염으로 인한 급성 호흡곤란 증후군(ARDS) 환자에 대한 표준 치료 외에 BL-8040(CXCR4 길항제, 서열번호 1로 기재)의 안전성 및 효능 연구.
프로토콜 개요:
연구제목 단계 Ib, 호흡기 바이러스 감염으로 인한 급성 호흡곤란 증후군(ARDS) 환자에 대한 표준 치료 외에 BL-8040(CXCR4 길항제)의 안전성과 유효성을 평가하기 위해 설계된 공개 파일럿 연구
프로토콜 번호
임상 현장 울프슨 의료 센터, 홀론, 이스라엘
연구 단계 Ib
치료 적응증 호흡기 바이러스감염으로 인한 ARDS
연구 목표 주요한- 바이러스 감염에 따른 ARDS 환자에서 BL-8040의 안정성을 평가한다.

2차적인
10일째에 호흡기 바이러스 감염으로 인한 ARDS 환자에서 BL-8040 치료에 대한 PaO2/FIO2의 변화를 평가한다.
- 호흡기 바이러스 감염으로 인한 ARDS 환자에서 BL-8040 치료의 임상적 효능을 평가한다.
- 호흡기 바이러스 감염으로 인한 ARDS 환자에서 BL-8040 치료 후 반응 시간을 평가한다.
- 호흡기 바이러스 감염으로 인한 ARDS 환자에서 BL-8040 치료에 대한 혈액 염증 마커의 변화를 평가한다.

탐색적인
- 호흡기 바이러스 감염으로 인한 ARDS 환자에서 BL-8040 치료에 대한 반응으로 환기 일수를 평가한다.
연구 디자인 이것은 COVID-19 또는 기타 바이러스성 호흡기 제제로 인한 ARDS가 있는 피험자를 대상으로 한 공개 라벨, 단일군, Ib상 연구이다.적격 대상은 7일 동안 항 CXCR4 길항제인 BL-8040의 피하(SC) 주사를 받게 된다.
연구의 주요 목적은 표준 치료법(항바이러스제 및 기타 지지 요법) 외에 BL-8040을 사용한 치료법의 안전성과 내약성을 결정하는 것이다.
연구 전반에 걸쳐 정의된 시점에서 안전성 및 효능이 평가될 것이다.
최대 25명의 환자가 연구에 등록될 것이다.
연구 절차 스크리닝 기간 (방문 1, Day -1 ~ Day 0)
18 내지 85세의 성인 남성 및 여성 피험자는 포함 및 제외 기준의 평가를 통해 연구 적격성에 대해 선별된다. 스크리닝 방문 1에서 다음 평가를 수행해야 한다:
- 질병 관련 병력 및 일반 병력을 포함한 전체 인구 통계 (Complete demographics).
- 병용 약물.
- 신체 검사를 완료한다.
- BL-8040 투여용 무게.
- PCR로 확인된 ARDS의 바이러스 병인.
- 활력 징후 (혈압, 맥박수, 온도, 환기 매개변수, PaO2/FIO2).
- SOFA 점수 및 APACHE 점수.
- 염증 매개변수 (CRP, 피브리노겐, 페리틴, 이합체, 프로칼시토닌, IL6, IL-8, IL-10, IL1ra, hMPO, 안지오포이에틴 2, RAGE, t-플라스미노겐, SERPIN E1).
- 혈구 수, 생화학, 응고(프로트롬빈 시간[PT] 및 aPTT) 및 혈청 임신 검사(가임 여성의 경우).
- Chest X-ray.
환자는 스크리닝 후 48시간 이내에 BL-8040의 첫 번째 용량을 받게 된다.
치료 기간
치료기간은 7일이다.
BL-8040은 1일에서 7일까지 1.25 mg/kg SC의 용량으로 투여될 것이다.

연구 기간 중 평가(첫 투여 후 최대 30일)
- 활력 징후 (혈압, 맥박수, 온도, 환기 매개변수, PaO2/FIO2) - 매일 10일까지 및 15일, 20일, 25일, 30일까지 또는 인공호흡에서 벗어날 때까지(둘 중 첫 번째).
- 1일, 5일, 7일, 10일, 20일, 30일째 또는 인공호흡에서 벗어날 때까지(둘 중 첫 번째) SOFA 점수 및 APACHE 점수.
- 1, 3, 5, 7일에 실험실 안전성 평가(최소 요구 사항) - 혈구 수, 생화학, 응고(프로트롬빈 시간[PT] 및 aPTT).
- 혈구 수 - BL-8040 투여 전 매일.
- 5, 7, 10일째 - 염증 매개변수(CRP, 피브리노겐, 페리틴, 이합체 (Di-Dimer), 프로칼시토닌 (procalcitonin), IL6, IL-8, IL-10, IL1ra, hMPO, 안지오포이에틴 2 (angiopoietin 2), RAGE, t-플라스미노겐, SERPIN E1).
- 부작용은 BL-8040의 마지막 투여로부터 30일까지를 포함하여 연구 전반에 걸쳐 평가되고 기록될 것이다.
- 병용 약물은 연구 전반에 걸쳐 기록된다.
- 첫 번째 용량을 투여하기 1-24시간 전에 12-리드 ECG; 1일째 투여 후 1시간.
효능 평가
- 기준선에서 10일째 PaO2/FIO2의 변화
이차적인
- 5일, 7일, 10일에 BL-8040을 사용한 치료에 대한 반응으로 혈액 염증 마커의 기준선으로부터의 변화.
예시적인
- 환기 요일 및 환기 후 이유 시간.
실험 기간 30 일스크리닝 - 1 일
치료 - 7 일
치료 테스트- 10일째
Follow up - 30 일
계획된 표본 크기 25명의 환자가 연구에 등록될 것이다. 최대 10명의 환자가 치료를 마친 후 중간 분석을 실시하고 등록 지속 여부를 공동 결정한다.
포함기준 다음 모두:
1. 18-85세의 성인 남녀.
2. 보호자 또는 독립적인 의사의 사전 동의(IRB 승인에 따름).
3. 호흡기 샘플(비강 또는 심부 흡입 흡인물)에서 다음 병원체 중 하나로 PCR 양성으로 진단된 호흡기 바이러스 감염: SARS-CoV-2, 인플루엔자, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 인간 메타뉴모바이러스(hMP).
4. ARDS 진단에 적합한 흉부 X선 또는 CT 스캔.
5. 기계적 환기가 필요하다.
6. PaO2/FIO2 미만 350 mmHg.
7. 아래 정의된 기준선에서 적절한 기관 기능:
a.혈액학:
i. 백혈구(WBC) ≥ 2,500/mm^3
ii. 절대 호중구 (neutrophil) 수: ≥ 1000 /mm^3
iii. 혈소판 수≥ 100,000/mm^3
iv. 헤모글로빈 ≥9 g/dL or ≥5.6 mmol/L
v. 헤마토크릿 ≥30%
b. 신장기능:
i. 크레아티닌 ≤1.5x 정상 상한(ULN) 또는 측정 또는 계산된 크레아티닌 청소율 (사구체 여과율 [glomerular filtration rate, GFR])은 크레아틴 또는 (CrCl) 대신 사용할 수 있다 > 크레아티닌 수치가 있는 피험자의 경우 60mL/분 > 1.5x 기능 ULN
c. 간 기능:
i. 총 빌리루빈: 기관 정상 범위 내
ii. 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (Aspartate aminotransferase)/혈청 글루타민 옥살로아세트산 트랜스아미나제(serum glutamic oxaloacetic transaminase )(AST/SGOT) 및 알라닌 아미노 트랜스퍼라제 (Alanine amino transferase)/혈청 글루타메이트-피루베이트 트랜스아미나제 (serum glutamate-pyruvate transaminase )(ALT/SGPT):≤2.5xULN
d. 응집:
i. INR 또는 PT: PT 또는 PTT가 항응고제 사용의 치료 범위 내에 있는 한 피험자가 항응고제 요법을 받지 않는 한 ≤1.5xULN
ii. aPTT: PT 또는 PTT가 항응고제 사용의 치료 범위 내에 있는 한 피험자가 항응고제 요법을 받지 않는 한 ≤1.5xULN
제외기준 다음 중 하나:1. BL-8040에 대한 테스트 화합물, 재료 또는 금기에 대한 알려진 알레르기 또는 과민증.
2. 기계적인 환기 시작 후 48시간 이상.
3. 치료 목적으로 투여되는 치료에 적합한 질병이 있다.
4. 두개 내 고혈압 (Intracranial hypertension).
5. 배액되지 않은 기흉 (Undrained pneumothorax) 또는 피하 기종 (subcutaneous emphysema).
6. 스크리닝 시 또는 스크리닝 전 언제든지 HIV 검사에서 양성 반응을 보인다. 사전에 양성 HIV 검사 결과가 없는 환자는 지역 규정에 따라 허용되지 않는 한 선별 검사에서 HIV 검사를 받게 된다.
7. 활성 B형 간염(선별 검사에서 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 검사 양성으로 정의됨) 또는 C형 간염(선별 검사에서 HCV 항체 검사 양성 또는 HCV RNA 검사 양성으로 정의됨)이 알려진 경우.
8. 만성 B형 또는 C형 간염의 병력이 있는 것으로 알려져 있다.
9. 1일차로부터 30일 이내에 큰 수술을 받은 적이 있는 환자.
10. 동반되는 악성 질환이 있는 환자.
11. 선별 방문부터 시험 치료의 마지막 투여 후 120일까지 시험의 예상 기간 내에 임신 또는 모유 수유 중이거나 임신 또는 부모가 될 예정인 사람이다. 기준선에서 72시간 이내에 임신 테스트가 양성인 여성.
12. ≤ 2개월의 기대 수명
조사제품 루트
및 복용량		 BL-8040, CXCR4의 합성 폴리펩타이드 고도로 선택적인 길항제.
BL-8040은 백색 내지 회백색의 분말로 물에 잘 녹는다. BioConnection B.V.(이전 MSD), Kloosterstraat 9, 5349 AB Oss, 네덜란드의 우수 제조 관리 기준(cGMP)에 따라 제조된다. BL-8040(1.25mg/kg)은 1일 - 7일에 매일 피하(SC) 주사로 투여된다.
안전성 및 내약성 안전성은 다음 매개변수를 기반으로 평가된다:일반 안전: 활력 징후(구강 온도, 혈압, 맥박수, 호흡수 및 O2 포화도), 12-리드 ECG 및 신체 검사.
통계 분석 연구의 주요 목적은 호흡기 바이러스로 인한 ARDS 환자의 안전성과 내약성을 결정하는 것이다. 최대 25명의 환자가 연구에 등록될 것이다.안전 모니터링
Thall, Simon 및 Estey의 방법은 이 연구의 독성 모니터링에 사용될 것이다. BL-8040 치료 관련, 임상적으로 유의한 Grade 3 이상의 비혈액학적으로 임상적으로 유의한 독성이 치료 중 언제든지 발생하는 것으로 독성을 정의하는 경우 p(T)에 의한 독성 확률을 나타낸다.
예외: ≥ 3등급 메스꺼움 (Grade 3 nausea), 구토 (vomiting), 탈모 (hair loss), 변비 (constipation), 경직 (rigors), 오한 (chills), 출혈 (hemorrhage) 또는 임상적으로 중요하지 않은 것으로 조사자가 판단한 기타 상태.
연구 중 독성 비율이 30% 이상일 확률이 80% 이상인 경우 신규 환자 등록에 대한 시험을 중단한다. 이 독성 중지 규칙은 5번째 환자부터 코호트 크기 5로 적용된다.
통계분석
연구 약물의 최소 1회 용량을 받은 모든 환자는 효능 및 안전성에 대한 치료 의도 분석(ITT)에 포함될 것이다. 환자의 인구통계학적/임상적 특성 및 안전성 데이터는 평균, 표준 편차, 중앙값 및 범위와 같은 기술 통계를 사용하여 요약된다. 데이터 분석에 대한 자세한 내용은 통계 분석 계획에서 제공된다.
본 발명이 특정 일 양태와 관련하여 설명되었지만, 많은 대안, 수정 및 변형이 당업자에게 명백할 것임이 명백하다. 따라서, 첨부된 특허청구 범위의 정신과 넓은 범위에 속하는 그러한 모든 대안, 수정 및 변형을 포함하도록 의도된다.
본 발명에 있어서 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 참조에 의해 본 명세서에 전체적으로 포함되며, 본 발명에 있어서 각 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원과 동일할 정도로 본 명세서에 참고로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 나타내었다. 또한, 본 발명에서 인용 또는 식별은 그러한 참조가 본 발명에 대한 선행기술로서 이용가능하다는 인정으로 해석되어서는 안 된다. 섹션 제목이 사용되는 범위 내에서 반드시 한정적인 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, 본 발명의 우선권 문서(들)은 그 전체가 참조로 여기에 통합된다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원이 참조에 의해 명세서에 전체적으로 통합되는 것이 출원인의 의도이며, 참조에 의해 본 명세서에 포함되는 것으로 언급될 때 각 개별 출판물, 특허 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 언급된 된다. 또한, 본 발명에 있어서 인용 또는 식별은 그러한 참조가 본 발명에 대한 선행기술로서 이용가능하다는 인정으로 해석되어서는 안 된다. 섹션 제목이 사용되는 범위 내에서 반드시 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, 본 발명의 우선권 문서(들)는 그 전체가 참조로 여기에 통합된다.
SEQUENCE LISTING <110> BioLineRx Ltd. STEIN, Gideon <120> CXCR4 INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME AND VIRAL INFECTIONS <130> 86423 <150> US 62/987,995 <151> 2020-03-11 <150> US 63/026,059 <151> 2020-05-17 <150> US 63/106,419 <151> 2020-10-28 <160> 72 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 4-fluorobenzoyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> C' AMIDATED <400> 1 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 2 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> SYNTHETIC PEPTIDE <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N' ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> 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Xaa Cys Glu 1 5 10 <210> 23 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> C' amidated <400> 23 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 24 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> c' amidated <400> 24 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 25 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> c' amidated <400> 25 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 26 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> c' amidated <400> 26 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 27 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> c' amidated <400> 27 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Xaa Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 28 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> c' amidated <400> 28 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 29 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N' ACETYLATED D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> c' amidated <400> 29 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 30 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N' ACETYLATED <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> c' amidated <400> 30 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Xaa Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 31 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N' ACETYLATED <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> c' amidated <400> 31 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 32 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N' ACETYLATED <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> c' amidated <400> 32 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 33 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Guanyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> c' amidated <400> 33 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 34 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Tetramethylguanyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> c' amidated <400> 34 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 35 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Tetramethylguanyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> c' amidated <400> 35 Xaa Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 36 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 4-fluorobenzoyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> amidated <400> 36 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 37 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 2-fluorobenzoyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> c' amidated <400> 37 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 38 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 5-aminopentanoyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> c' amidated <400> 38 Xaa Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 39 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 2-desamino-arginyl <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> c' amidated <400> 39 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 40 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Guanyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> c' amidated <400> 40 Xaa Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 41 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Succinyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> c' amidated <400> 41 Xaa Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 42 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Glutaryl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> c' amidated <400> 42 Xaa Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 43 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> desaminoTMG-APA (formula IV in the specification) <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> c' amidated <400> 43 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 44 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> R-CH2 - formula (V) in the specification <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> c' amidated <400> 44 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 45 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> c' amidated <400> 45 Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 46 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> tetramethylguanyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> C' AMIDATED <400> 46 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 47 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 6-aminohexanoyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> C' AMIDATED <400> 47 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 48 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 6-aminohexanoyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 48 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 49 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> C' amidated <400> 49 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Arg Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 50 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N' ACETYLATED <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> C' amidated <400> 50 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Arg Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 51 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> SYNTHETIC PEPTIDE <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N' ACETYLATED <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> C' AMIDATED <400> 51 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 52 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N' ACETYLATED <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> C' AMIDATED <400> 52 Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 53 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 4-fluorobenzoyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> derivatization by a NH-methyl group <400> 53 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 54 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 4-fluorobenzoyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> derivatization by a NH-ethyl group <400> 54 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 55 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 4-fluorobenzoyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> derivatization by NH-isopropyl <400> 55 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 56 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 4-fluorobenzoyl-arginine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-glutamic acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> derivatization with a tyramine residue <400> 56 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 57 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 57 Ala Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 58 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 58 Arg Arg Xaa Cys Tyr Ala Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 59 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 59 Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Ala Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 60 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 60 Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 61 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 61 Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Ala Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 62 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 62 Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Ala Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 63 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 63 Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Ala Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 64 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 64 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 65 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 65 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 66 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> C' AMIDATED <400> 66 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 67 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 67 Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Xaa Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 68 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> C' AMIDATED <400> 68 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 69 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-lysine <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 69 Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 70 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 70 Arg Arg Xaa Cys Tyr Xaa Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 71 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <400> 71 Arg Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10 <210> 72 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> 3-((2-naphthyl) alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> D-citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> citrulline <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> C' Amidated <400> 72 Xaa Arg Xaa Cys Tyr Arg Lys Xaa Pro Tyr Arg Xaa Cys Arg 1 5 10

Claims (30)

  1. 대상체에게 치료적 유효량의 CXCR4 억제제 (inhibitor)를 투여하여 급성 호흡곤란 증후군 (acute respiratory distress syndrome, ARDS)을 치료하는 단계를 포함하고,
    상기 ARDS는 박테리아 또는 진균 감염과 관련되지 않은 것인,
    이를 필요로 하는 대상체에서 ARDS의 치료방법.
  2. 급성 호흡곤란 증후군 (ARDS) 치료가 필요한 대상체에게 사용하기 위한 것으로,
    상기 ARDS는 박테리아 또는 진균 감염과 관련되지 않은 것인,
    CXCR4 억제제.
  3. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ARDS가 바이러스 감염 (viral infection)과 관련된 것인, 치료방법 또는 CXCR4 억제제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 인플루엔자 (Influenza), 코로나바이러스과 (Coronoviridae) 및 헤르페스바이러스과 (Herpesviridae)로 이루어진 군에서 선택된 바이러스로부터 유래된 것인, 치료방법 또는 CXCR4 억제제.
  5. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ARDS는 패혈증 (sepsis)과 관련되지 않은 것인, 치료방법 또는 CXCR4 억제제.
  6. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ARDS는 압력외상 (barotrauma (volutrauma)), 폐색전증 (pulmonary embolism (PE)), 인공호흡기 관련 폐렴 (ventilator-associated pneumonia (VAP)), 위장관계: 출혈 (gastrointestinal: bleeding), 운동장애 (dysmotility), 흡인 (aspiration), 혈관 손상 (vascular injury), 기흉 (폐동맥 카테터 삽입)(pneumothorax (by placing pulmonary artery catheter)), 삽관으로 인한 기관 손상/협착증 및/또는 기관내관에 의한 자극 (tracheal injury/stenosis as a result of intubation and/or irritation by endotracheal tube), 혈전 (blood clots), 흡입성 폐 손상 (inhalational lung injury), 폐 타박상 (lung contusion), 흉부 외상 (chest trauma), 익사 직전 (near-drowning), 외상 (trauma), 심폐 우회로 (cardiopulmonary bypass), 화상 (burns) 및 바이러스 감염 (viral infection)으로 이루어진 그룹에서 선택된 의학적 상태와 관련된 것인, 치료방법 또는 CXCR4 억제제.
  7. 압력외상 (barotrauma), 폐색전증 (pulmonary embolism (PE)), 인공호흡기 관련 폐렴 (ventilator-associated pneumonia (VAP)), 위장관계:출혈 (gastrointestinal: bleeding), 운동장애 (dysmotility), 흡인 (aspiration), 혈관손상 (vascular injury), 기흉 (pneumothorax), 기관손상/협착 (tracheal injury/stenosis), 혈전 (blood clots), 흡입 폐 손상 (inhalational lung injury), 폐 타박상 (lung contusion), 흉부 외상 (chest trauma), 익사 직전 (near-drowning), 외상 (trauma), 심폐 우회로 및 화상 (cardiopulmonary bypass and burns)으로 이루어진 군으로부터 선택된 의학적 상태를 갖는 대상체의 치료방법으로,
    대상체에게 치료적 유효량의 CXCR4 억제제를 투여함으로써 대상체의 의학적 상태를 치료하는 것을 포함하는 방법.
  8. 치료적 유효량의 CXCR4 억제제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하여 코로나 바이러스 감염을 치료하는 단계를 포함하고,
    상기 치료는 백신 접종이 아닌,코로나 바이러스 감염 치료방법.
  9. 코로나 바이러스 감염 치료용 CXCR4 억제제로서, 상기 치료는 백신 접종이 아닌, CXCR4 억제제.
  10. 제4항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코로나바이러스는 SARS-Cov-2, 중동호흡기증후군 코로나바이러스 (Middle East respiratory syndrome Coronavirus) 또는 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 (severe acute respiratory syndrome Coronavirus)인 것인, 치료방법 또는 CXCR4 억제제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 감염을 유발하는 병원체의 항원을 투여하는 것을 포함하지 않는 것인, 치료방법 또는 CXCR4 억제제.
  12. 제1항, 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 항바이러스 약물을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 치료방법.
  13. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량의 항바이러스 약물의 사용을 추가로 포함하는 것인, CXCR4 억제제.
  14. 제12항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항바이러스 약물은 인터페론 (interferon), 렘데시비르 (remdesivir), 리바비린 (ribavirin), 아데포비르 (adefovir), 테노포비르 (tenofovir), 아시클로비르 (acyclovir), 브리부딘 (brivudin), 시도포비르 (cidofovir), 포미비르센 (fomivirsen), 포스카넷 (foscarnet), 간시클로비르 (ganciclovir), 펜시클로비르 (penciclovir), 아만타딘 (amantadine), 리만타딘 (rimantadine) 및 자나미비르 (zanamivir)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 치료방법 또는 CXCR4 억제제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CXCR4 억제제는 펩타이드, 소분자, 항체, 핵산 또는 이의 조합인 것인, 치료방법 또는 CXCR4 억제제.
  16. 제15항에 있어서, 상기 CXCR4 억제제가 펩타이드인 것인, 치료방법 또는 CXCR4 억제제.
  17. 제16항에 있어서, 상기 펩타이드는 서열번호 1 또는 이의 유사체인 것인, 치료방법 또는 CXCR4 억제제.
  18. 제15항에 있어서, 상기 CXCR4 억제제는 소분자인 것인, 치료방법 또는 CXCR4 억제제.
  19. 제15항에 있어서, 상기 소분자는 AMD3100인 것인, 치료방법 또는 CXCR4 억제제.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 CRP, 피브리노겐 (fibrinogen), 페리틴 (ferritin), 디-이량체 (Di-Dimer), 프로칼시토닌 (procalcitonin), IL6, IL-8, IL-10, IL1ra, hMPO, 안지오포이에틴 2 (angiopoietin 2), RAGE, t-플라즈미노겐 (t-plasminogen) 및 SERPIN E1으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상인 것인, 치료방법 또는 CXCR4 억제제.
  21. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서열번호 1에 기재된 펩타이드는 피하 투여되는 것인, 치료방법 또는 CXCR4 억제제.
  22. 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서열번호 1에 기재된 펩타이드는 0.5 내지 5 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인, 치료방법 또는 CXCR4 억제제.
  23. 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서열번호 1에 기재된 펩타이드는 0.5 내지 2.5 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인, 치료방법 또는 CXCR4 억제제.
  24. 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서열번호 1에 기재된 펩타이드는 0.75 내지 1.5 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인, 치료방법 또는 CXCR4 억제제.
  25. 제16항 내지 21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서열번호 1에 기재된 펩타이드는 1.25 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인, 치료방법 또는 CXCR4 억제제.
  26. 제16항 내지 25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서열번호 1에 기재된 펩타이드는 최대 10일 동안 일일 요법 (daily regimen)으로 투여되는 것인, 치료방법 또는 CXCR4 억제제.
  27. 제16항 내지 25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서열번호 1에 기재된 펩타이드는 최대 7일 동안 일일 요법으로 투여되는 것인, 치료방법 또는 CXCR4 억제제.
  28. 제16항 내지 25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 서열번호 1에 기재된 펩타이드는 7 내지 10일 동안 일일 요법으로 투여되는 것인, 치료방법 또는 CXCR4 억제제.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 SARS-CoV-2, 인플루엔자, 호흡기 세포융합 바이러스 (respiratory syncytial virus; RSV) 또는 인간 메타뉴모바이러스 (human metapneumovirus; hMP)에 감염된 것인, 치료방법 또는 CXCR4 억제제.
  30. 제1항 내지 29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량은 10일째에 PaO2/FIO2의 유리한 차이를 야기하는 것인, 치료방법 또는 CXCR4 억제제.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022184320A2 (en) * 2021-03-03 2022-09-09 Spexis Ag Medical use of cyclic peptides
EP4085910A1 (en) * 2021-05-05 2022-11-09 4Living Biotech Use of a compound such as plerixafor for treating a viral pulmonary disease
WO2024040156A2 (en) * 2022-08-17 2024-02-22 University Of South Florida Novel cyclic gamma aapeptide pan-coronavirus inhibitor and method of treating coronavirus infection

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2010010198A (es) * 2008-03-20 2010-12-21 Carolus Therapeutics Inc Metodos para tratamiento de inflamacion.
WO2010146578A2 (en) * 2009-06-14 2010-12-23 Biokine Therapeutics Ltd. Peptide therapy for increasing platelet levels
BR112012006468A2 (pt) * 2009-09-23 2016-08-09 Carolus Therapeutics Inc métodos de tratamento de inflamação
US10739353B2 (en) * 2014-12-31 2020-08-11 Signpath Pharma, Inc. Suppression of cytokine release and cytokine storm
EP3906922A1 (en) * 2020-05-07 2021-11-10 4Living Biotech New compositions and methods of treating covid-19 disease

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
4. Katia De Filippo Sara M. Rankin; CXCR4 as a master regulator of neutrophil trafficking in homeostasis and disease. Eur J Clin Invest. 2018;48 (Supplementary 2)
Betsy J. Barnes Targeting Potential Drivers of COVID-19: A Neutrophil Extracellular Trap J Exp Med (2020) 217(6): e20200652. www(dot)doi(dot)org/10(dot)1084/jem(dot)20200652
Devi S, Wang Y, Chew WK, Lima R, N AG, Mattar CN, et al. plerixafor Neutrophil mobilization through mediated CXCR4 inhibition occurs due to blockade of neutrophil homing to the peripulmonary and bone marrow. J Exp Medicine. In 2013; 210: 2321-2336. doi: 10.1084/jem.20130056 PMID: 24081949
Drummond S, Ramachandran S, Torres E, Huang J, Hehre D, Suguihara C, et al. CXCR4 Blockade attenuates hyperoxia-induced lung injury in neonatal rats. neonatology. 2015; 107: 304-311. doi: 10.1159/000371835 PMID: 25825119
Jochen Grommes contribution of neutrophils to acute lung injury. Mol Med. March-April 2011; 17(3-4): 293-307. Published online 18 October 2010. doi: 10.2119/molmed.2010.00138
Lukacs NW, Berlin A, Schols D, Skerlj RT, Bridger GJ. AMD3100, a CxCR4 antagonist, attenuates allergic lung inflammation and airway hyperresponsiveness. AM J Pathol. American Society of Research Pathology; 2002; 160: 1353-1360. doi: 10.1016/S0002-9440(10)62562-X PMID: 11943720
Miriam Merard and Jerome C. Martin; Pathological Inflammation in COVID-19 Patients: A Key Role for Monocytes and Macrophages Nature Reviews Immunology (2020)
Sercundes MK, Ortolan LS, Debone D, Soeiro-Pereira PV, Gomes E, et al. (2017) Modified: Targeting neutrophils for malaria-associated acute lung injury/acute respiratory distress syndrome prevention in mice. PLOS pathogen 13(11): e1006730. www(dot)doi(dot)org/10(dot)1371/journal(dot)ppat(dot)1006730
Sercundes MK, Ortolan LS, Debone D, Soeiro-Pereira PV, Gomes E, et al.(2017) Modifications: Targeting neutrophils to prevent malaria-associated acute lung injury/acute respiratory distress syndrome in mice. PLOS pathogen 13(11): e1006730. www.doi.org/10.1371/journal.ppat.1006730
Shaabani, N., Zak, J., and Johnson, ISG15 induces immunopathology and respiratory failure during viral infection. doi: www(dot)doi(dot)org/10(dot)1101/2020(dot)04(dot)13(dot)039321
Tian, X., Xie, G., Xiao, H. et al. CXCR4 knockdown prevents inflammatory cytokine expression in macrophages by inhibiting activation of MAPK and NF-κ signaling pathways. Cell Biosci 9, 55 (2019). www.doi.org/10.1186/s13578-019-0315-x Lukacs NW, Berlin A, Schols D, Skerlj RT, Bridger GJ.
Yamada M, Kubo H, Kobayashi S, Ishizawa K, He M, Suzuki T, et al. Increased surface CXCR4 expression on pulmonary extravascular neutrophils and its effect on neutrophils during endotoxin-induced lung injury. Cell Mol Immunol. Nature Publishing Group; 2011; 8: 305-314. doi: 10.1038/cmi.2011.8 PMID: 21460863.

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