KR20220162675A - 단백질 발현 억제제를 포함하는 항산화, 항염 및 치매 예방 또는 개선용 조성물 및 이의 용도 - Google Patents
단백질 발현 억제제를 포함하는 항산화, 항염 및 치매 예방 또는 개선용 조성물 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 단백질 발현 억제제를 포함하는 항산화, 항염 및 치매의 예방 또는 개선용 조성물 및 이의 용도에 관한 것으로, 신경세포에서 치매 유발 독성 물질에 의해 유발되는 신경세포사멸을 억제하고 우수한 신경세포 보호 효과를 가지며, 이로 인하여 신경세포 손상의 예방, 개선 및 치료 효과가 나타낼 수 있고, 활성화된 미세아교 세포에서 유도되는 염증 유발 인자를 효과적으로 저해함으로써 우수한 염증 억제 효과를 가지며, 이로 인하여 신경염증 관련 질환에 대하여 예방 또는 치료할 수 있다.
또한, 신경세포에서의 신경 세포사멸에 대해 보호작용을 나타냄을 확인하고, 활성화된 미세야교 세포에서 신경염증을 억제함을 확인한 것으로, 이는 신경세포사멸 및 신경염증이 동반되는 뇌신경질환에서 새로운 치료타겟을 확립한 약학 조성물로 효과를 나타낼 수 있다.
또한, 신경세포에서의 신경 세포사멸에 대해 보호작용을 나타냄을 확인하고, 활성화된 미세야교 세포에서 신경염증을 억제함을 확인한 것으로, 이는 신경세포사멸 및 신경염증이 동반되는 뇌신경질환에서 새로운 치료타겟을 확립한 약학 조성물로 효과를 나타낼 수 있다.
Description
본 발명은 단백질 발현 억제제를 포함하는 항산화, 항염 및 치매 예방 또는 개선용 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는 단백질 발현 억제제를 포함하는 항산화, 항염 및 치매 예방 또는 개선용 조성물을 제공하며. 이를 통하여 다양한 식품 또는 의약품 분야의 소재로 활용될 수 있다.
노화란 인간이 태어나서 사망할 때까지 지속적으로 일어나는 기능적, 구조적, 생화학적 과정으로 인체를 구성하 고 있는 세포와 신체조직 전체에 일어나며, 대사속도의 저하, 질병증가, 적응력 저하 등을 나타내어 궁극적으로는 세포와 신체 전체의 사망에 이르게 되는 현상이다. 노화 과정 및 원인을 설명하는 학설은 크게 유전자설(Chung.H.Y. et al., Kor. J. Gerontol., 2:1, 1992)과 소모설(Chung.H.Y. et al., Kor. J. Gerontol., 2:1, 1992)로 나뉜다. 이중 소모설은 생물체의 구성세포가 시간의 경과에 따라 기능이 저하된다고 설명하거나(wear & tear theory), 유해물질의 축적에 의한 것으로 설명하는데, 특히 그 중 인체 대사과정, 방사능 노출, 바이러스, 중금속 및 대기오염 등을 통해 생성되는 자유 라디칼들이 독성이 강한 물질을 형성함으로써 노화를 촉진할 뿐 아니라 노화와 관련된 각종 질병을 일으킨다는 자유 라디칼 이론(free radical theory)이 가장 유력한 학설로 받아들여지고 있다.
자유 라디칼은 최외곽 전자궤도에 짝짓지 않은 전자를 하나 가지는 물질을 총칭하는데, 그 구조가 매우 불안정 하여 전자를 얻어 안정화하려는 성질로 인해 반응성이 매우 높다. 특히 산소에서 유래되는 자유 라디칼을 활성 산소라 칭하며, 이들은 단백질, 지질, 탄수화물 등과 반응하여 지질과산화, DNA 손상, 단백질의 산화등을 유발하여 세포내 구조물에 손상을 야기하며 결과적으로 세포의 사멸을 초래하게 되며 특히 혈관노화의 원인으로 염증 과정에 관여함으로써 동맥경화, 알츠하이머, 혈중에 호모시스테인을 증가시킨다.
산소와 관련된 인체 내 독성물질을 활성산소종(ROS: reactive oxygen species)이라고 하는데 이러한 ROS의 종류로는 수퍼옥사이드(superoxide), 히드록실(hydroxyl), 페록실(peroxyl), 알콕실(alkoxyl), 히드로페록실 (hydroperoxyl)과 같은 프리라디칼(유리기, free radical)과 히드로젠페록사이드(hydrogenperoxide), 히포클로로스 산(hypochlorous acid), 오존(ozone), 일중항 산소(singlet oxygen), 페록시니트라이트(peroxinitrite) 등과 같은 비(非)프리 라디칼(비유리기, non free radial)이 있다. 이 중에서 산소 독성 중 가장 많이 연구되어 왔고 중요한 역할을 하는 것은 수퍼옥사이드로 프리 라디칼(superoxide free radical, 활성 산소 또는 유해산소)이라고 알려져 있다(Fridovich L., Science, 201:175,1978).
노화가 진행되는 동안 세포의 미토콘드리아에 발생된 ROS는 산화 데미지를 나타내는 타겟이 된다(Lesnefsky, E.J. & Hoppel, C.L. Arch. Biochem.Biophys.420, 287, 2003) 세포 내 산소 라디칼인 이 자유 라디컬 이론은 노화와 연관되어진 산화적 스트레스와 이로 인한 노화-관련 질병에 많은 상관 관계가 있다는 보고들이 나타나고 있으며(Finkel, T. & Holbrook, N.J., Science 408;239, 2000) 이들 Oxidative stress는 senescence를 유도하는데 중요한 역할에 관여한다고 보고되어 있다(Chen Q. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. May 9;92(10):4337, 1995; Packer L. & Fuehr K., Nature, 267(5610):423, 1977).
이러한 산화적 스트레스는 증가하는 활성산소종의 레벨과 감소된 antioxidant reserve에 의한 macromolecules의 산화에 의해 세포에 영향을 준 손상을 설명하기 위해 사용된 용어이다 (Thomas C. & Squier, Experimental Gerontology, 36;1539, 2001).
인간을 포함한 모든 호기성 생물체는 산소를 이용한 에너지 대사 과정에서 항상 발생하는 활성산소의 상해에 대하여 근본적으로는 자기방어 기구를 구비하고 지만, 조직의 방어능을 초월한 활성산소의 생성은 최근 성인병이라 불려지는 관절염, 순환기 장애 뿐 만 아니라 치매 등과 같은 여러 질환의 원인이 되고 있다(Halliwell et al., Drugs, 42:569, 1991; Fukuzawa et al., J. Act. oxyg. Free Rad., 1:55, 1990).
이러한 이유로 항산화제의 개발 연구가 활발히 진행되어 효소계열인 예방적 항산화제인 슈퍼옥사이드 디스무테이즈(Superoxide dismutase), 카탈레이즈 (Catalase), 글루타티온페록시데이즈(Glutathioneperoxidase) 등과 같은 항산화효소와 천연항산화제인 비타민 E, 비타민 C, 카로테노이드(Carotenoid), 글루타티온(Glutathione) 및 합성항산화제인 부틸히드록시아니졸(t-Butyl-4-hydroxyanisole; BHA) 디부틸히드록시톨루엔(3,5-(tButyl)-4-hydroxytoluene; BHT) 등 많은 항산화제가 알려져 있으나, 항산화효소는 나이가 들어서 늙어감에 따라 활성산소에 대한 방어능력이 감소되며, 합성 항산화제 경우 그의 변이원성 및 독성이 지적되면서 보다 안전하고 효력이 강한 천연 항산화제의 개발이 절실히 요청되고 있는 실정이다.
한편, 염증(inflammation)은 병원체의 침입 또는 손상된 조직 제거를 개시하기 위해 상처부위에 대해 나타나는 지역적인 반응이다. 염증의 긍정적인 역할에도 불구하고 인간질병을 위한 가장 일반적인 발병 메커니즘의 하나 가 되었다. 활성화된 백혈구(monocytes) 및 대식세포에 의한 산화질소(NO)의 생성이 강력한 염증 반응을 개시하고, 세균 병원체에 대한 초기 면역반응에서 가장 중요한 부분이 된다(Bogdan C., Nat. Immunol., 2:907, 2001).
염증 반응은 조직(세포)의 손상이나 외부감염원(박테리아, 곰팡이, 바이러스, 다양한 종류의 알레르기 유발물질)에 감염되었을 때 국소 혈관과 체액 중 각종 염증 매개인자 및 면역세포가 관련되어 효소 활성화, 염증매개물질 분비, 체액 침윤, 세포 이동, 조직 파괴 등 일련의 복합적인 생리적 반응과 홍반, 부종, 발열, 통증 등 외적 증상을 나타낸다. 정상인 경우 염증반응은 외부감염원을 제거하고 손상된 조직을 재생하여 생명체 기능 회복작용을 하지만, 항원이 제거되지 않거나 내부물질이 원인이 되어 염증반응이 과도하거나 지속적으로 일어나면 오히려 점막손상을 촉진하고, 그 결과 일부에서는 암 발생 등의 질환을 이끈다.
따라서, 부작용 없이 과도하고 지속적인 염증 반응을 예방할 수 있는 천연 항염증제의 개발 또한 요구되었다.
본 발명의 목적은 단백질 발현 억제제를 포함하는 항산화, 항염 및 치매 예방 또는 개선용 조성물 및 이의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신경세포에서 치매 유발 독성 물질에 의해 유발되는 신경세포사멸을 억제하고 우수한 신경세포 보호 효과를 가지며, 이로 인하여 신경세포 손상의 예방, 개선 및 치료 효과가 나타낼 수 있는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 활성화된 미세아교 세포에서 유도되는 염증 유발 인자를 효과적으로 저해함으로써 우수한 염증 억제 효과를 가지며, 이로 인하여 신경염증 관련 질환에 대하여 예방 또는 치료하는 데 유용한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신경세포에서의 신경 세포사멸에 대해 보호작용을 나타냄을 확인하고, 활성화된 미세야교 세포에서 신경염증을 억제함을 확인한 것으로, 이는 신경세포사멸 및 신경염증이 동반되는 뇌신경질환에서 새로운 치료타겟을 확립한 약학 조성물로 제공될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 단백질 발현 억제제를 포함하는 항산화, 항염 및 치매 예방 또는 개선용 조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함할 수 있다:
[화학식 1]
[화학식 2]
여기서,
A는 상기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 치환기이며,
*는 결합되는 부분을 의미하며,
L1 및 L2는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 단일결합, 치환 또는 비치환의 탄소수 1 내지 10의 알킬렌기 및 치환 또는 비치환의 탄소수 6 내지 10의 아릴렌기이며,
X1은 O, S 및 N(R7)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Y1 및 Y2는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 N 또는 C(R8)이며,
R1 내지 R8은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 시아노기, 니트로기, 할로겐기, 히드록시기, 탄소수 1 내지 4의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 1 내지 20의 시클로알킬기, 탄소수 2 내지 30의 알케닐기, 탄소수 2 내지 24의 알키닐기, 탄소수 7 내지 30의 아르알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기, 핵원자수 5 내지 60의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 30의 헤테로아릴알킬기, 탄소수 1 내지 30의 알콕시기, 탄소수 1 내지 30의 알킬아미노기, 탄소수 6 내지 30의 아릴아미노기, 탄소수 6 내지 30의 아르알킬아미노기, 탄소수 2 내지 24의 헤테로 아릴아미노기, 탄소수 1 내지 30의 알킬실릴기, 탄소수 6 내지 30의 아릴실릴기 및 탄소수 6 내지 30의 아릴옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 인접하는 기와 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있으며,
상기 R1 내지 R8가 치환되는 경우, 수소, 중수소, 시아노기, 니트로기, 할로겐기, 히드록시기, 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 2 내지 30의 알케닐기, 탄소수 2 내지 24의 알키닐기, 탄소수 2 내지 30의 헤테로알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아르알킬기, 탄소수 3 내지 20개의 시클로알킬기, 탄소수 3 내지 20개의 헤테로시클로알킬기, 탄소수 5 내지 30의 아릴기, 탄소수 2 내지 30의 헤테로아릴기, 탄소수 3 내지 30의 헤테로아릴알킬기, 탄소수 1 내지 30의 알콕시기, 탄소수 1 내지 30의 알킬실릴기, 탄소수 6 내지 30의 아릴실릴기 및 탄소수 6 내지 30의 아릴옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되며, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하다.
상기 L1 및 L2는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 단일 결합 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬렌기일 수 있다.
상기 Y1 및 Y2는 N이다.
상기 X1은 O 또는 S이다.
상기 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 1종 또는 2종 이상 유효 성분으로 포함할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 단백질 발현 억제제를 포함하는 항산화, 항염 및 치매의 예방 또는 개선용 약학적 조성물은 상기 화합물을 약학적 유효량으로 포함하는 것이다.
상기 약학적 조성물은 활성화된 미세야교 세포에서 신경염증을 억제하여, 신경세포사멸 및 신경염증이 동반되는 뇌신경질환의 치료 효과가 우수하다.
본 명세서에서 “할로겐기”는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
본 발명에서 “알킬”은 탄소수 1 내지 40개의 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소에서 유래되는 1가의 치환기를 의미한다. 이의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, iso-아밀, 헥실 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 “알케닐(alkenyl)”은 탄소-탄소 이중 결합을 1개 이상 가진탄소수 2 내지 40개의 직쇄 또는 측쇄의 불포화 탄화수소에서 유래되는 1가의 치환기를 의미한다. 이의 예로는 비닐(vinyl), 알릴(allyl), 이소프로펜일(isopropenyl), 2-부텐일(2-butenyl) 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 “알키닐(alkynyl)”은 탄소-탄소 삼중 결합을 1개 이상 가진 탄소수 2 내지 40개의 직쇄 또는 측쇄의 불포화 탄화수소에서 유래되는 1가의 치환기를 의미한다. 이의 예로는 에티닐(ethynyl), 2-프로파닐(2-propynyl) 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 “아릴”은 단독 고리 또는 2이상의 고리가 조합된 탄소수 6 내지 60개의 방향족 탄화수소로부터 유래된 1가의 치환기를 의미한다. 또한, 2 이상의 고리가 서로 단순 부착(pendant)되거나 축합된 형태도 포함될 수 있다. 이러한 아릴의 예로는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트릴, 플루오닐, 다이메틸플루오레닐 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 “헤테로아릴”은 탄소수 6 내지 30개의 모노헤테로사이클릭 또는 폴리헤테로사이클릭 방향족 탄화수소로부터 유래된 1가의 치환기를 의미한다. 이때, 고리 중 하나 이상의 탄소, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소가 N, O, S 또는 Se와 같은 헤테로원자로 치환된다. 또한, 2 이상의 고리가 서로 단순 부착(pendant)되거나 축합된 형태도 포함될 수 있고, 나아가 아릴기와의 축합된 형태도 포함될 수 있다. 이러한 헤테로아릴의 예로는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐과 같은 6-원 모노사이클릭 고리, 페녹사티에닐(phenoxathienyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 인돌릴(indolyl), 퓨리닐(purinyl), 퀴놀릴(quinolyl), 벤조티아졸(benzothiazole), 카바졸릴(carbazolyl)과 같은 폴리사이클릭 고리 및 2-퓨라닐, N-이미다졸릴, 2-이속사졸릴, 2-피리디닐, 2-피리미디닐 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 “아릴옥시”는 RO-로 표시되는 1가의 치환기로, 상기 R은 탄소수 6 내지 60개의 아릴을 의미한다. 이러한 아릴옥시의 예로는 페닐옥시, 나프틸옥시, 디페닐옥시 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 “알킬옥시”는 R'O-로 표시되는 1가의 치환기로, 상기 R'는 탄소수 1 내지 40개의 알킬을 의미하며, 직쇄(linear), 측쇄(branched) 또는 사이클릭(cyclic) 구조를 포함할 수 있다. 알킬옥시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-프로폭시, t-부톡시, n-부톡시, 펜톡시 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 “알콕시”는 직쇄, 분지쇄 또는 고리쇄일 수 있다. 알콕시의 탄소수는 특별히 한정되지 않으나, 탄소수 1 내지 20인 것이 바람직하다. 구체적으로, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, i-프로필옥시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 이소펜틸옥시, n-헥실옥시, 3,3-디메틸부틸옥시, 2-에틸부틸옥시, n-옥틸옥시, n-노닐옥시, n-데실옥시, 벤질옥시, p-메틸벤질옥시 등이 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 "아르알킬"은, 아릴 및 알킬이 상기한 바와 같은 아릴-알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비제한적인 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
본 발명에서 “아릴아미노기”는 탄소수 6 내지 30의 아릴기로 치환된 아민을 의미한다.
본 발명에서 “알킬아미노기”는 탄소수 1 내지 30의 알킬기로 치환된 아민을 의미한다.
본 발명에서 “아르알킬아미노기”는 탄소수 6 내지 30의 아릴-알킬기로 치환된 아민을 의미한다.
본 발명에서 “헤테로아릴아미노기”는 탄소수 6 내지 30의 아릴기 및 헤테로고리기로 치환된 아민기를 의미한다.
본 발명에서 “헤테로아르알킬기”는 헤테로고리기로 치환된 아릴-알킬 그룹을 의미한다.
본 발명에서 “시클로알킬”은 탄소수 3 내지 40개의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 비-방향족 탄화수소로부터 유래된 1가의 치환기를 의미한다. 이러한 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노르보닐(norbornyl), 아다만틴(adamantine) 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 “헤테로시클로알킬”은 탄소수 3 내지 40개의 비-방향족 탄화수소로부터 유래된 1가의 치환기를 의미하며, 고리 중 하나 이상의 탄소, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소가 N, O, S 또는 Se와 같은 헤테로 원자로 치환된다. 이러한 헤테로시클로알킬의 예로는 모르폴린, 피페라진 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 “알킬실릴”은 탄소수 1 내지 40개의 알킬로 치환된 실릴이고, “아릴실릴”은 탄소수 6 내지 60개의 아릴로 치환된 실릴을 의미한다.
본 발명에서 “축합고리”는 축합 지방족 고리, 축합 방향족 고리, 축합 헤테로지방족 고리, 축합 헤테로방향족 고리 또는 이들의 조합된 형태를 의미한다.
본 발명에서 “인접하는 기와 서로 결합하여 고리를 형성한다”는 것은 인접하는 기와 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 지방족 탄화수소고리; 치환 또는 비치환된 방향족 탄화수소고리; 치환 또는 비치환된 지방족 헤테로고리; 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로고리; 또는 이들의 축합고리를 형성하는 것을 의미한다.
본 발명에서 “지방족 탄화수소고리”란 방향족이 아닌 고리로서 탄소와 수소 원자로만 이루어진 고리를 의미한다.
본 발명에서 “방향족 탄화수소고리”의 예로는 페닐기, 나프틸기, 안트라세닐기 등이 있으나 이들에만 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 “지방족 헤테로고리”란 헤테로원자 중 1개 이상을 포함하는 지방족고리를 의미한다.
본 발명에서 “방향족 헤테로고리”란 헤테로원자 중 1개 이상을 포함하는 방향족고리를 의미한다.
본 발명에서 지방족 탄화수소고리, 방향족 탄화수소고리, 지방족 헤테로고리 및 방향족 헤테로고리는 단환 또는 다환일 수 있다.
본 발명에서 "치환"은 화합물의 탄소 원자에 결합된 수소 원자가 다른 치환기로 바뀌는 것을 의미하며, 치환되는 위치는 수소 원자가 치환되는 위치 즉, 치환기가 치환 가능한 위치라면 한정하지 않으며, 2 이상 치환되는 경우, 2 이상의 치환기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 상기 치환기는 수소, 중수소, 시아노기, 니트로기, 할로겐기, 히드록시기, 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 2 내지 30의 알케닐기, 탄소수 2 내지 24의 알키닐기, 탄소수 2 내지 30의 헤테로알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아르알킬기, 탄소수 5 내지 30의 아릴기, 탄소수 2 내지 30의 헤테로아릴기, 탄소수 3 내지 30의 헤테로아릴알킬기, 탄소수 1 내지 30의 알콕시기, 탄소수 1 내지 30의 알킬아미노기, 탄소수 6 내지 30의 아릴아미노기, 탄소수 6 내지 30의 아르알킬아미노기 및 탄소수 2 내지 24의 헤테로 아릴아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 상기 예시에 국한되지 않는다.
본 발명은 신경세포에서 치매 유발 독성 물질에 의해 유발되는 신경세포사멸을 억제하고 우수한 신경세포 보호 효과를 가지며, 이로 인하여 신경세포 손상의 예방, 개선 및 치료 효과가 나타낼 수 있고, 활성화된 미세아교 세포에서 유도되는 염증 유발 인자를 효과적으로 저해함으로써 우수한 염증 억제 효과를 가지며, 이로 인하여 신경염증 관련 질환에 대하여 예방 또는 치료할 수 있다.
또한, 신경세포에서의 신경 세포사멸에 대해 보호작용을 나타냄을 확인하고, 활성화된 미세야교 세포에서 신경염증을 억제함을 확인한 것으로, 이는 신경세포사멸 및 신경염증이 동반되는 뇌신경질환에서 새로운 치료타겟을 확립한 약학 조성물로 효과를 나타낼 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 SH-SY5Y(human neuroblastoma) 세포주를 사용하여 H2O2에 의해 유발된 신경세포사멸에 관한 실험 결과이다.
도 2는 SH-SY5Y 세포에서 H2O2에 의해 유발된 신경세포사멸에 대한 보호 효과에 대한 실험 결과이다.
도 3은 HT22 (hippocampal neuronal cell line) 세포주를 사용하여 글루타메이트에 의해 유발된 신경세포 사멸에 관한 실험 결과이다.
도 4는 HT22 세포에서 글루타메이트에 의해 유발된 신경세포사멸에 대한 보호 효과에 대한 실험 결과이다.
도 5는 BV2 (mouse microglial cell line) 세포에 대한 STAT3의 활성(phosphorylation) 억제에 관한 실험 결과이다.
도 6은 LPS(lipopolysaccharide)로 자극된 BV2 세포에서 STAT3의 활성 저해에 대한 실험 결과이다.
도 7은 LPS로 자극된 BV2 세포에서 iNOS 및 COX-2의 발현 저해에 대한 실험 결과이다.
도 8은 LPS로 자극된 BV2 세포에서 IL-6, TNF-α 및 iNOS의 발현 저해에 대한 실험 결과이다.
도 2는 SH-SY5Y 세포에서 H2O2에 의해 유발된 신경세포사멸에 대한 보호 효과에 대한 실험 결과이다.
도 3은 HT22 (hippocampal neuronal cell line) 세포주를 사용하여 글루타메이트에 의해 유발된 신경세포 사멸에 관한 실험 결과이다.
도 4는 HT22 세포에서 글루타메이트에 의해 유발된 신경세포사멸에 대한 보호 효과에 대한 실험 결과이다.
도 5는 BV2 (mouse microglial cell line) 세포에 대한 STAT3의 활성(phosphorylation) 억제에 관한 실험 결과이다.
도 6은 LPS(lipopolysaccharide)로 자극된 BV2 세포에서 STAT3의 활성 저해에 대한 실험 결과이다.
도 7은 LPS로 자극된 BV2 세포에서 iNOS 및 COX-2의 발현 저해에 대한 실험 결과이다.
도 8은 LPS로 자극된 BV2 세포에서 IL-6, TNF-α 및 iNOS의 발현 저해에 대한 실험 결과이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
최근 평균 수명이 증가하고 사회의 고령화가 진행되면서 노화와 관련된 질병의 발병률이 높아지고 있다. 이에 따라, 노화에 대한 관심 및 노화와 관련된 질병 대한 관심이 증대되고 있다.
대표적인 뇌 질환으로는 치매(dementia), 뇌졸중(stroke), 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 다발성 경화증 (Multiple sclerosis), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 허혈 장애(ischemia) 등이 있는데, 특히 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중 등을 비롯한 노인성 뇌 질환은 뇌세포 내에서의 라디칼 형성을 수반하는 산화적 스트레스(oxidative stress)가 주요한 병인에 해당한다.
산화적 스트레스는 세포나 조직이 독성 자유 라디칼(toxic free radical)에 의해 손상되는 것을 의미하는 것으로 산화적 스트레스에 의한 신경세포 손상(neuronal damage)은 정상적인 노화 과정 중에 발생하는 뇌세포의 손상과 알츠하이머병, 파킨슨병, 루게릭병, 치매 등 신경 퇴행성 질환 (neurodegenerative disease)에 관련하는 것으로 알려져 있다.
산화적 스트레스는 노화 및 다양한 신경 장애의 조절 요소로 제안된다. 산화적 스트레스는 생물학적 시스템에서 산화제와 항산화제 사이의 불균형 때문에 생성되는 상태이다. 불균형은 과도한 수준의 활성산소종(reactive oxygen species, ROS)의 증가로 이어진다. 인체에는 수퍼옥사이드 디스무테이즈 (superoxide dismutase, SOD)를 비롯한 카탈라이제 (catalase), 글루타치온 퍼옥사이드 (glutathione peroxidase) 등과 같은 항산화 효소가 있어 세포 손상을 방어하도록 항산화 시스템이 구축되어 있다.
그러나 세포 자체의 항산화 시스템으로 방어할 수 없는 정도의 활성 산소/활성 질소 (ROS/RNS)가 생산되는 경우에는 세포에 스트레스를 주게 되는데 이것을 "산화적 스트레스"라고 한다. 생성된 활성산소종은 생체 세포를 공격하여 지질과 단백질 및 핵산(RNA, DNA)을 파괴하고 여러 가지 효소 기능들을 저해하며, 특히 지질 성분을 공격하여 세포독성으로 작용하는 과산화지질을 생성하여 세포막을 파괴함으로써, 세포사멸을 초래한다. 이러한 산화적 스트레스와 그로 인한 세포의 산화적 손상은 많은 질환의 발병기전에 관련된 것으로 알려져 있으며, 뇌는 산소 요구량이 많고 과산화에 민감한 지질 세포가 풍부하기 때문에 ROS의 영향에 특히 취약한 기관 중 하나이다.
신경퇴행성질환은 신경세포사멸 또는 저항력 저하와 관련이 있으며, 신경세포사멸의 기전은 크게 2가지가 있다. 첫 번째로, 뇌 안에 존재하는 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트(glutamate)에 의한 것이다. Glutamate는 중추신경계에서 흥분성 신경전달물질로 뇌 신경조직에 존재하는 수용체에 작용하며, 다양한 생리작용에 관여한다. 그러나, 여러 가지 원인에 의하여 과다하게 분비되면, 신경세포 안으로의 유입이 감소되고 세포 외의 글루타메이트 농도가 증가된다. 증가된 글루타메이트는 독성을 유발시켜 신경세포의 사멸을 초래한다. 두 번째로, 직접적인 산화적 스트레스(oxidative stress)에 의한 손상이다. 뇌에는 불포화 지방산의 비율과 산소의 소비량이 높아 산소라디칼(oxygen radical)의 생성이 높으나 다른 기관에 비하여 상대적으로 항산화 효소의 양이 적어 산소라디칼 을 포함하는 자유라디칼에 의한 손상의 위험성이 높으며, 이는 허혈후 재관류가 일어날 때의 손상 기전으로도 알려져 있다.
따라서 선택적으로 산화적 스트레스와 산화 환원 불균형을 표적으로 하는 항산화 전략의 설계는 신경계 장애에 대한 중요한 치료 방법이 될 수 있다. 활성산소종을 제거하거나 생성을 억제시키는 항산화제는 노화 방지제, 항암제로 사용될 수 있을 뿐만 아니라 당뇨병, 간질 등의 질환 치료제 및 치매, 파킨스병, 뇌졸중, 헌팅톤등과 같은 신경 퇴행성 질환 치료제로 사용될 수 있다. 이와 같이 신경퇴행성질환에 대하여 관련된 신경세포 사멸 기전에 대한 연구가 다양한 각도에서 활발히 진행되고 있으며, 이를 기초로 하여 이를 예방 및 치료할 수 있는 의약품을 개발하려는 연구가 활발히 진행되고 있다.
한편, 염증은 외부 자극으로 인해 세포나 조직이 손상을 입거나 파괴되었을 때 그 손상된 부위를 정상으로 회복하고 원상으로 유지하기 위해 국소적으로 일어나는 면역반응이다. 염증은 정상적인 경우에는 건강을 유지하기 위한 생체 내 방어기전이나, 적절하게 조절되지 못하고 염증반응이 과도하게 증가하면 신체 내의 장기의 손상 및 쇼크에 의한 사망을 유도할 수 있다. 또한, 지속적인 염증반응으로 인한 만성 염증은 많은 질병의 원인이 된다.
중추신경계(central nervous system, CNS)는 신경세포(neuron)와 신경교세포(neuroglia)로 이루어져 있다. 신경교세포는 전체 뇌세포의 약 90%를 차지한다. 신경교세포는 다시 별아교세포(astrocytes), 미세아교세포(microglia) 및 희소돌기아교세포(oligodendrocytes)의 세 종류로 구성되어 있다.
미세아교 세포는 중추신경계에서 뇌의 모든 세포의 약 10~15%를 차지한다. 중추신경계의 상주 선천성 면역계에 속하며, 말초 대식세포(peripheral macrophages)와 매우 유사하고, 주요 면역세포로서 외인성 위협에 대한 첫 번째 면역 방어 역할을 한다. 중추신경계 면역계의 주요 참여자인 미세아교 세포는 건강한 상태에서 뇌를 보호하는 역할을 하며, 중추신경계 미세 환경의 항상성을 유지하는 데 유익한 역할을 한다.
미세아교 세포는 뇌의 주요 염증 세포 유형으로 작용하고 “활성화”되어 병원균과 손상에 반응한다. 즉, 감염/손상 부위로 이동하여 식균 작용과 병원균을 파괴하거나, 손상된 세포를 제거한다. 미세아교 세포는 반응의 일환으로 사이토카인(cytokines)과 케모카인(chemokines)뿐만 아니라 프로스타글란딘(prostaglandin), 일산화질소(nitric oxide,NO) 및 반응성 산소종(reactive oxygen species, ROS)을 분비하여 면역반응을 높인다.
이러한 물질들의 생성은 단기적으로는 면역반응을 유발하지만, 그 과도한 생산이나 지속적인 생산은 신경독성을 유발하고, 신경세포의 사멸에 원인으로 작용한다.
따라서, 미세아교 세포는 병원균을 찾고 파괴하는 것에 중요하게 작용하여 신체 보호적인 역할을 하는 반면, 미세아교 세포의 과활성화 또는 지속적인 활성화는 염증반응 또는 신경세포사멸에 의해 유발되는 알츠하이머병(Alzheimer’s Disease, AD), 파킨슨병(Parkinson’s Disease, PD), 헌팅턴병(Huntington’s Disease, HD), 루게릭병(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS), 다발성경화증(Multiple Sclerosis, MS), 크로이츠펠트야콥병(Creutzfelt-Jakob Disease, CJD), 뇌졸중(Stroke), 염증성 및 신경병증성 통증(Inflammatory and Neuropathic pain) 등의 다양한 신경계 질환 발병에 중요한 역할을 한다.
뇌신경계질환에서 산화적 스트레스의 증가에 의한 신경세포사멸 및 염증반응의 증가가 나타나게 되어 뇌 기능을 상실하게 된다. 이에 뇌 신경세포의 사멸억제 혹은 염증반응의 억제를 대상으로 한 많은 약물이 개발되고 있다.
본 발명은 뇌 신경세포에서의 신경 세포사멸에 대해 보호 작용을 나타냄을 확인하고, 활성화된 미세야교세포에서 신경염증을 억제함을 확인하여, 신경세포사멸 및 신경염증이 동반되는 뇌 신경질환에서 새로운 치료타겟을 확립할 수 있다.
구체적으로, 단백질 발현 억제제를 포함하는 항산화, 항염 및 치매 예방 또는 개선용 조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함할 수 있다:
[화학식 1]
[화학식 2]
여기서,
A는 상기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 치환기이며,
*는 결합되는 부분을 의미하며,
L1 및 L2는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 단일결합, 치환 또는 비치환의 탄소수 1 내지 10의 알킬렌기 및 치환 또는 비치환의 탄소수 6 내지 10의 아릴렌기이며,
X1은 O, S 및 N(R7)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Y1 및 Y2는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 N 또는 C(R8)이며,
R1 내지 R8은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 시아노기, 니트로기, 할로겐기, 히드록시기, 탄소수 1 내지 4의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 1 내지 20의 시클로알킬기, 탄소수 2 내지 30의 알케닐기, 탄소수 2 내지 24의 알키닐기, 탄소수 7 내지 30의 아르알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기, 핵원자수 5 내지 60의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 30의 헤테로아릴알킬기, 탄소수 1 내지 30의 알콕시기, 탄소수 1 내지 30의 알킬아미노기, 탄소수 6 내지 30의 아릴아미노기, 탄소수 6 내지 30의 아르알킬아미노기, 탄소수 2 내지 24의 헤테로 아릴아미노기, 탄소수 1 내지 30의 알킬실릴기, 탄소수 6 내지 30의 아릴실릴기 및 탄소수 6 내지 30의 아릴옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 인접하는 기와 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있으며,
상기 R1 내지 R8가 치환되는 경우, 수소, 중수소, 시아노기, 니트로기, 할로겐기, 히드록시기, 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 2 내지 30의 알케닐기, 탄소수 2 내지 24의 알키닐기, 탄소수 2 내지 30의 헤테로알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아르알킬기, 탄소수 3 내지 20개의 시클로알킬기, 탄소수 3 내지 20개의 헤테로시클로알킬기, 탄소수 5 내지 30의 아릴기, 탄소수 2 내지 30의 헤테로아릴기, 탄소수 3 내지 30의 헤테로아릴알킬기, 탄소수 1 내지 30의 알콕시기, 탄소수 1 내지 30의 알킬실릴기, 탄소수 6 내지 30의 아릴실릴기 및 탄소수 6 내지 30의 아릴옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되며, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하다.
상기 L1 및 L2는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 단일 결합 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬렌기일 수 있다.
상기 Y1 및 Y2는 N일 수 있다.
상기 X1은 O 또는 S일 수 있다.
상기 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 1종 또는 2종 이상 유효 성분으로 포함할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
바람직하게 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 화합물이지만, 상기 예시에 국한되지 않고, 단백질 발현 억제제로, 항산화, 항염 및 치매의 예방 또는 개선 용도로 사용될 수 있는 화합물은 치환기 또는 축합 구조에 상관없이 모두 사용 가능하다:
본 발명의 또 다른 일 실시예에 따른 약학 조성물은 상기 조성물을 포함하여, 우수한 항산화, 항염 및 치매의 예방 또는 개선 효과를 나타낼 수 있다.
상기 약학 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 것 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하여 당업계에 공지된 통상의 방법으로 투여 경로에 따라 경구용 제형 또는 비경구용 제형으로 제조될 수 있다. 여기서 "약제학적으로 허용되는” 의미는 유효성분의 활성을 억제하지 않으면서 적용(처방) 대상이 적응 가능한 이상의 독성을 지니지 않는다는 의미이다.
또한 상기 약학 조성물이 경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 현탁액, 웨이퍼 등의 제형으로 제조될 수 있다. 이때 약제학적으로 허용되는 적합한 담체의 예로서는 락토스, 글루코스, 슈크로스, 덱스트로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨 등의 당류, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분 등의 전분류, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 맥아, 젤라틴, 탈크, 폴리올, 식물성유 등을 들 수 있다. 제제화활 경우 필요에 따라 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 및/또는 부형제를 포함하여 제제화할 수 있다.
비경구용 제형으로 제조될 경우에는 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 주사제, 경피 투여제, 비강 흡입제 및 좌제의 형태로 제제화될 수 있다. 주사제로 제제화활 경우 적합한 담체로서는 멸균수, 에탄올, 글리세롤이나 프로필렌 글리콜 등의 폴리올 또는 이들의 혼합물을 들 수 있으며, 바람직하게는 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline)나 주사용 멸균수, 5% 덱스트로스 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 경피 투여제로 제제화할 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태로 제제화될 수 있다. 비강 흡입제의 경우 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 등의 적합한 추진제를 사용하여 에어로졸 스프레이 형태로 제제화될 수 있으며, 좌제로 제제화할 경우 그 기제로는 위텝솔(witepsol), 트윈(tween) 61, 폴리에틸렌글리콜류, 카카오지, 라우린지, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트류, 소르비탄 지방산 에스테르류 등이 사용될 수 있다.
실시한 예를 이용하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이들 실시한 예는 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
화합물의 합성
제조예 1. 3-((2,4-디클로로페녹시)메틸-5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(3-((2,4-dichlorophenoxy)methyl)-5-(trichloromethyl)-1,2,4-oxadiazole; ODZ 10117)의 제조
<1-1> 2-(2,4-디클로로페녹시)아세토나이트릴 제조
[반응식 1]
2,4-디클로로페놀(1g, 6.10 mmol)을 디메틸포름아마이드(8 ㎖)에 녹인 후 포타슘카보네이트(840 mg, 6.10mmol)를 실온에서 추가한 다음, 브로모아세토나이트릴(0.44 ㎖, 6.10 mmol)을 디메틸포름아마이드(3 ㎖)에 녹여 천천히 떨어뜨려 주었다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 뒤, 반응 혼합물에 물을 추가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 이후 유기층을 소디움설페이트 포화 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤, 용매를 감압, 제거한 다음 실리카겔 관 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트 = 3 : 1)를 통해 목적 화합물(1.18g, 95%)을 수득하였다.
<1-2> 2-(2,4-디클로로페녹시)-N'-하이드록시아세트이미다마이드 제조
[반응식 2]
트리에틸아민(2.70 ㎖, 19.52 mmol)을 50% 에탄올 수용액(21 ㎖)에 녹인 다음 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.36g, 19.52 mmol)를 상온에서 추가하였다. 상온에서 5분간 교반한 뒤 얻어진 2-(2,4-디클로로페녹시)아 세토나이트릴을 에탄올(83 ㎖)에 녹여 추가한 뒤 100℃에서 3시간 동안 환류하였다. 이후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 여과, 다시 물로 세척한 뒤에 목적 화합물(2.71g, 77%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ4.58 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz,1H), 7.17 (dd, J=2.3 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.4 Hz, 1H)
<1-3> 3-((2,4-디클로로페녹시)메틸-5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸제조
[반응식 3]
얻어진 2-(2,4-디클로로페녹시)-N'-하이드록시아세트이미다마이드(100 mg, 0.43 mmol)와 트리클로로아세토나이트릴(0.040 ㎖, 0.43 mmol)을 디메틸포름아마이드(1 ㎖)에 녹인 후 파라-톨루엔설포닉액시드(41 mg, 0.22mmol)와 아연클로라이드(30 mg, 0.22 mmol)를 추가하였다. 다음 80℃로 16시간 동안 환류하고 얻어진 반응 화합물을 소디움 바이카보네이트로 유기층을 세척 및 마그네슘 설페이트로 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 이후, 남은 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트 = 10 : 1)를 통해 목적 화합물(81mg, 53%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.27 (s, 2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H),7.20 (dd, J=2.5 Hz, 8.7 Hz, 1H),7.40(d, J=2.6 Hz, 1H)
제조예 2. 3-((2,4-디클로로페녹시)메틸)-5-프로폭시-1,2,4-옥사디아졸(3-((2,4-dichlorophenoxy)methyl)-5-propoxy-1,2,4-oxadiazole; ODZ10181)의 제조
[반응식 4]
소디움 프로폭사이드(119 mg, 1.45 mmol)를 다이메틸포름아마이드(10 ㎖)에 녹인 후 얻어진 3-((2,4-디클로로페녹시)메틸-5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(350 mg, 0.97 mmol)을 실온에서 추가한 뒤 상온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 소디움 설페이트 포화 수용액과 식염수로 세척한 뒤 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 이후, 감압하에서 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트 = 10 : 1)를 통해 목적 화합물 (64 mg, 22%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.02 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.85 (qd, J=7.0 Hz, 14.1 Hz, 2H), 4.47 (t, J=6.6 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=1.9 Hz, 1H)
제조예 3. 5-(이차-뷰톡시)-3-((2,4-디클로로페녹시)메틸)-1,2,4-옥사디아졸(5-(sec-butoxy)-3-((2,4-dichlorophenoxy)methyl)-1,2,4-oxadiazole; ODZ8292)의 제조
[반응식 5]
소디움 이차-브톡사이드(613 mg, 6.37 mmol)를 디메틸포름아마이드(20 ㎖)에 녹인 다음 얻어진 3-((2,4-디클로로페녹시)메틸-5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(462 mg, 1.27 mmol)을 실온에서 넣고 10분 동안 상온에서 교반하였다. 이후, 얻어진 반응 혼합물에 소디움 설페이트 포화 수용액과 식염수로 세척한 뒤 에틸아세테이트로 추출한 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 다음, 감압 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔관 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트 = 15 : 1)를 통해 목적 화합물(78 mg, 19%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.42 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.67-1.87 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.0 Hz, 1H)
실시예1
신경세포 사멸에 대한 세포 보호 효과
H2O2 및 글루타메이트와 같은 신경세포 독성 물질에 의해 유발된 신경세포 사멸에 대한 화합물 10117의 세포보호 효과 확인하였다.
SH-SY5Y 세포는 10% FBS 와 1% 페니실린 및 스트렙토마이신이 함유된 Dulbecco’s modified Eagle’s medium (DMEM, Hyclone, Logan, UT) 배지를 이용하여 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다.
H2O2처리에 의한 신경세포사멸에 대해 화합물 10117의 전처리에 따른 세포 생존율의 변화를 MTT 검정에 의해 측정하였다. SH-SY5Y 세포는 96-well 플레이트에 1×104 cells/well의 밀도로 24시간 동안 37℃, 5% CO2 조건으로 배양하였다. 화합물 10117을 12시간 동안 전처리 한 후, 600μM H2O2를 24시간 동안 처리하였다. 반응이 끝난 후, 1㎎/㎖ 농도의 3-[4,5-dimethyl-thiazol]-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide (MTT) 시약을 첨가하여 2시간 동안 반응시킨 다음 dimethyl sulfoxide (DMSO)로 용해시켜 Microplate reader를 이용하여 570 ㎚에서 흡광도를 측정하였다.
도 1a는, 산화적 스트레스 자극인 H2O2에 의해 유발된 신경세포사멸을 확인한 결과이다. 도면에서 보는 바와 같이, H2O2를 농도구배로 24시간 처리하였을 때, 세포생존률이 감소하였다.
도 1b는, H2O2에 의해 유발된 세포사멸이 ROS에 의한 세포사멸인지를 확인하기 위해 ROS 생성 억제 물질인 N-acetyl-L-cysteine (NAC)를 처리하여 세포사멸을 확인하였다. 그 결과, NAC를 처리함으로써 SH-SY5Y 세포에서 H2O2에 의한 세포사멸이 억제되었다.
도 2a는, H2O2에 의해 유발된 신경세포사멸에 대한 화합물 10117의 세포보호 효과 확인하였다. 그 결과, 도면에서 보는 바와 같이, SH-SY5Y 세포에서 화합물 10117의 단독 처리는 세포 생존율에 영향을 미치지 않았으며, 화합물 10117의 전처리는 H2O2 독성에 대하여 유의한 세포보호 효과를 확인하였다.
실시예2
신경세포사멸에 대한 세포 보호 효과
SH-SY5Y 세포에서 H2O2에 의해 유발된 신경세포사멸에 대한 화합물 10117의 보호 효과를 확인하기 위해, 세포사멸과 관련된 단백질인 caspase-3, caspase-9의 활성화 및 DNA 손상 회복에 관여하는 poly (ADP-ribose) polymerase (PARP)의 절단을 단백질을 추출하여 웨스턴 블롯 분석을 수행하여 확인하였다.
웨스턴 블롯 분석은 세포를 차가운 PBS로 세척한 후, 세포 용해 버퍼(1% Triton X-100, 50mM Tris-HCl (pH 7.4), 0.35M NaCl, 0.5% Nonidet P-40, 10% glycerol, 0.1% SDS, 1mM EDTA, 1mM EGTA, 0.2mM Na3VO4, 1mM PMSF, 0.5mM NaF를 가 함유된)를 이용하여 용해시켰다. 얼음 위에서 30분 동안 배양한 후, 상기 용해된 용액을 4℃ 15분간 13000rpm에서 원심 분리하여 불용화된 찌꺼기를 제거하고 단백질이 포함된 용액만을 추출하였다.
단백질 정량은 protein assay dye reagent (Bio-Rad, Hercules, CA, USA)를 사용하여 수행하였고, 정량화를 통해 동일 농도의 단백질을 SDS-폴리아크릴아미드(polyacrylamide)에서 전기 영동하여 분리하였으며, 니트로셀루로스 막에 (GE Healthcare, Pittsburgh, PA) 옮겼다. 막은 5% 탈지 분유액(skim milk)가 포함된 TBS-T(Tris-buffered saline/0.05% Tween-20)용액으로 상온에서 1시간 blocking 하고, 1차 항체(p-STAT3, STAT3, β-action)와 함께 4 ℃에서 하룻밤(overnight) 동안 반응시켰다. 이를 TBS-T를 이용하여 10분씩 3회 세척하고, HRP (horeradish peroxidase)로 표지된 2차 항체를 1시간 동안 상온에서 반응시켰다. 시각화를 위해서는 화학발광 시스템(Enhanced chemiluminescence system)을 이용하였다.
도 1c에서, H2O2에 의해 cleaved caspase-3와 cleaved PARP의 발현이 증가되었다.
도 2c에서, H2O2에 의해 cleaved caspase-3와 cleaved PARP의 발현이 증가되었고, 화합물 10117을 12시간 전처리한 후 H2O2을 처리하여 산화적 스트레스를 유도했을 때 그 발현이 유의적으로 감소되었다. 이를 통해 H2O2에 의한 caspase-3와 PARP 의존성 세포사멸 유도를 화합물 10117이 억제하는 것을 확인하였다.
실시예3
신경세포 사멸에 대한 세포 보호 효과
H2O2 및 글루타메이트와 같은 신경세포 독성 물질로 유발된 신경세포사멸에 대한 화합물 10117의 세포보호 효과 확인하였다.
HT22 세포는 10% FBS 와 1% 페니실린 및 스트렙토마이신이 함유된 Dulbecco’s modified Eagle’s medium (DMEM, Hyclone, Logan, UT) 배지를 이용하여 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다. 글루타메이트 처리에 의한 신경세포사멸에 대해 화합물 10117의 전처리에 따른 세포 생존율의 변화를 MTT 검정에 의해 측정하였다. HT22 세포는 96-well 플레이트에 5×103 cells/well의 밀도로 24시간 동안 37℃, 5% CO2 조건으로 배양하였다. 화합물 10117을 12시간 동안 전처리한 후, 5mM 글루타메이트를 12시간 동안 처리하였다.
도 3a에서, 글루타메이트에 의해 유발된 신경세포사멸을 확인한 결과이다. 도면에서 보는 바와 같이, 글루타메이트를 농도구배로 12시간 처리하였을 때, 세포 생존율이 감소하였다.
도 3b에서, 글루타메이트에 의해 유발된 세포사멸이 ROS에 의한 세포사멸인지를 확인하기 위해 ROS 생성 억제 물질인 NAC을 처리하여 세포사멸을 확인하였다. 그 결과, NAC를 처리함으로써 HT22 세포에서 글루타메이트에 의한 세포사멸이 억제되었다.
도 4a에서, 화합물 10117의 단독 처리에 의한 세포 생존율을 확인하였다. 도 4b에서, 글루타메이트에 의해 유발된 신경세포사멸에 대한 화합물 10117의 세포보호 효과 확인하였다. 화합물 10117을 시간별로 전처리 후, 글루타메이트를 12시간 처리하였다. 그 결과, 도면에서 보는 바와 같이, HT22 세포에서 화합물 10117의 3시간 전처리부터 글루타메이트 독성에 대하여 유의한 세포보호 효과를 확인하였다.
실시예4
신경 세포 보호 효과
HT22 세포에서 글루타메이트로 유도된 세포독성으로부터 화합물 10117의 처리에 따른 신경세포 보호 효과를 확인하기 위해, LDH (lactate dehydrogenase) release assay를 실시하였다.
HT22 세포를 96-well 플레이트에 well 당 5×103개를 분주하고 24시간 동안 37℃, 5% CO2 조건으로 배양하였다. 화합물 10117을 12시간 동안 전처리한 후, 5mM 글루타메이트를 12시간 동안 처리하였다. 250g에서 10분간 원심 분리하여 LDH가 유리된 상층액만 채취 후, 배지 내 LDH 양을 측정하기 위해 LDH 분석 키트 (Takara bio inc, Tokyo, Japan)를 이용하였다. 반응 후 microplate reader로 490 nm에서 흡광도를 측정하였다.
도 4d에서, 글루타메이트로 유도된 세포독성으로부터 화합물 10117의 처리에 따른 신경세포 보호 효과를 확인하였다. 글루타메이트가 처리된 HT22 세포에서 LDH 방출량이 증가하였고, 화합물 10117의 전처리는 LDH방출량을 정상 수준으로 유의적으로 감소시켰다.
실시예5
신경 염증 억제 효과
마우스 유래 미세아교 세포(microglia)인 BV2 세포주를 이용하여 화합물 10117이 미세아교 세포에서 신경염증을 억제할 수 있는지 확인하였다.
BV2 미세아교 세포는 10% FBS 와 1% 페니실린 스트렙토마이신이 함유된 Dulbecco’s modified Eagle’s medium (DMEM, Hyclone, Logan, UT) 배지를 이용하여 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다. 배양된 세포는 6-well 플레이트에 3×105 well의 개수로 분주하여 하룻밤 동안 배양하였다.
화합물 10117이 STAT3의 활성(phosphorylation)에 대해 감소 효과가 있는지 세포에서 단백질을 추출하여 웨스턴 블롯 분석을 수행하여 확인하였다.
도 5에서 보는 바와 같이, 화합물 10117을 농도별(5, 10, 20, 30μM)로 6시간 처리하였을 때, STAT3의 인산화 단백질이 현저하게 감소하였다. p-STAT3 발현의 정량적 비교를 위하여 total STAT3 및 항존 유전자(housekeeping gene)인 β-action 항체를 이용하여 수행하였다.
실시예6
신경 염증 억제 효과
마우스 유래 미세아교세포(microglia)인 BV2 세포주를 이용하여 화합물 10117이 미세아교세포에서 신경염증을 억제할 수 있는지 확인하였다. LPS (lipopolysaccharide)로 자극된 미세아교세포 (BV2)에서 대표적인 염증인자인 iNOS, COX-2, IL-6 및 TNF-α에 대한 화합물 10117의 생성억제 활성을 조사하였다. 화합물 10117을 농도 별(5, 10, 20, 30μM)로 2시간 전처리 후, 100ng/ml 의 LPS를 6시간 혹은 8시간 처리하여 세포를 자극하였다. 각 well에서 세포를 회수하여 웨스턴 블롯과 정량적 real-time PCR을 실시하였다
Real-time PCR분석은 총 RNA를 1ml 트리졸(Takara, Shiga, Japan)을 사용하여 분리하였다. 분광광도계를 이용하여 260 nm에서 분리한 RNA의 농도를 측정하였고, 260 nm와 280 nm에서 측정한 흡광도의 비율로 RNA 순도를 평가하였다. 분리한 RNA 1 ㎍을 ReverTra Ace qPCR RT Master Mix (TOYOBO, Osaka, Japan)를 사용하여 cDNA를 합성하였다. 이후 IL-6, TNF-α, iNOS 및 GAPDH의 mRNA 발현을 확인하기 위해 EvaGreen qPCR Mastermix (Applied Biological Materials, BC, Canada) 사용하여 확인하였다
도 6에서 보는 바와 같이, 100ng/ml의 LPS를 처리하면 p-STAT3의 단백질 발현이 증가하고, 본 발명의 화합물 10117을 함께 처리하면 이러한 현상이 억제되는 것을 확인하였다. 결과는 웨스턴 블롯을 통해 확인하였다.
도 7에서 보는 바와 같이, 100ng/ml의 LPS를 처리하면 iNOS, COX-2 단백질 발현이 증가하고, 본 발명의 화합물 10117을 함께 처리하면 이러한 현상이 억제되는 것을 확인하였다. 결과는 웨스턴 블롯을 통해 확인하였다.
도 8에서 보는 바와 같이, 100ng/ml의 LPS를 처리하면 L-6, TNF-α, iNOS mRNA 발현이 증가하고, 본 발명의 화합물 10117을 함께 처리하면 이러한 현상이 억제되는 것을 확인하였다. 결과는 정량적 real-time PCR 통해 확인하였다. 정량적 비교를 위하여 GAPDH를 이용하여 수행하였다.
실시예 7
화합물 10117의 항산화, 항염 및 치매의 예방 또는 치료 효과는 앞선 실험을 통해 그 효과를 확인하였다. 상기 화합물 10117에 화합물 10181 및 화합물 8292의 혼합에 따른 효과를 확인하였다.
혼합 시, 각 20μM 농도의 화합물을 하기와 같은 중량 비율로 혼합하여 실험을 진행하였다.
| ODZ 1 | ODZ 2 | ODZ 3 | ODZ 4 | |
| 10117 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 10181 | - | 1 | - | 1 |
| 8292 | - | - | 1 | 1 |
(단위 중량부)
SH-SY5Y 세포에서 H2O2에 의해 유발된 신경세포사멸에 대한 세포 보호 효과를 앞선 실험과 동일한 방식으로 실험을 진행하고, 또한 실시예 6의 실험을 동일하게 진행한 후, ODZ 1의 세포 보호 효과를 지수 5로 놓고, 다른 화합물에 대한 세포 보호 효과의 확인을 진행하였다.
| ODZ 1 | ODZ 2 | ODZ 3 | ODZ 4 | |
| 신경세포사멸에 대한 세포 보호 효과 | 5 | 5 | 6 | 7 |
| 신경 염증 억제 효과 | 5 | 5 | 6 | 6 |
상기 실험 결과에 비추어 살펴보면, 신경 세포 사멸에 대한 세포 보호 효과 및 신경 염증의 억제 효 과 또한, 화합물을 혼합하여 사용하는 경우에도 동등 또는 보다 우수한 효과를 나타냄을 확인하였다.
이에, 본 발명의 단백질 발현 억제제를 이용하는 경우, 항산화, 항염 및 치매의 예방 또는 개선용 조성물로의 제공을 가능하게 한다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.
Claims (8)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는
단백질 발현 억제제를 포함하는 항산화, 항염 및 치매 예방 또는 개선용 조성물:
[화학식 1]
[화학식 2]
여기서,
A는 상기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 치환기이며,
*는 결합되는 부분을 의미하며,
L1 및 L2는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 단일결합, 치환 또는 비치환의 탄소수 1 내지 10의 알킬렌기 및 치환 또는 비치환의 탄소수 6 내지 10의 아릴렌기이며,
X1은 O, S 및 N(R7)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Y1 및 Y2는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 N 또는 C(R8)이며,
R1 내지 R8은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 시아노기, 니트로기, 할로겐기, 히드록시기, 탄소수 1 내지 4의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 1 내지 20의 시클로알킬기, 탄소수 2 내지 30의 알케닐기, 탄소수 2 내지 24의 알키닐기, 탄소수 7 내지 30의 아르알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기, 핵원자수 5 내지 60의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 30의 헤테로아릴알킬기, 탄소수 1 내지 30의 알콕시기, 탄소수 1 내지 30의 알킬아미노기, 탄소수 6 내지 30의 아릴아미노기, 탄소수 6 내지 30의 아르알킬아미노기, 탄소수 2 내지 24의 헤테로 아릴아미노기, 탄소수 1 내지 30의 알킬실릴기, 탄소수 6 내지 30의 아릴실릴기 및 탄소수 6 내지 30의 아릴옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 인접하는 기와 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있으며,
상기 R1 내지 R8가 치환되는 경우, 수소, 중수소, 시아노기, 니트로기, 할로겐기, 히드록시기, 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 2 내지 30의 알케닐기, 탄소수 2 내지 24의 알키닐기, 탄소수 2 내지 30의 헤테로알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아르알킬기, 탄소수 3 내지 20개의 시클로알킬기, 탄소수 3 내지 20개의 헤테로시클로알킬기, 탄소수 5 내지 30의 아릴기, 탄소수 2 내지 30의 헤테로아릴기, 탄소수 3 내지 30의 헤테로아릴알킬기, 탄소수 1 내지 30의 알콕시기, 탄소수 1 내지 30의 알킬실릴기, 탄소수 6 내지 30의 아릴실릴기 및 탄소수 6 내지 30의 아릴옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되며, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하다. - 제1항에 있어서,
상기 L1 및 L2는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 단일 결합 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬렌기인
단백질 발현 억제제를 포함하는 항산화, 항염 및 치매 예방 또는 개선용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 Y1 및 Y2는 N인
단백질 발현 억제제를 포함하는 항산화, 항염 및 치매 예방 또는 개선용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 X1은 O 또는 S인
단백질 발현 억제제를 포함하는 항산화, 항염 및 치매 예방 또는 개선용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 1종 또는 2종 이상 유효 성분으로 포함하는
단백질 발현 억제제를 포함하는 항산화, 항염 및 치매 예방 또는 개선용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는
단백질 발현 억제제를 포함하는 항산화, 항염 및 치매 예방 또는 개선용 조성물:
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약학적 유효량으로 포함하는
단백질 발현 억제제를 포함하는 항산화, 항염 및 치매의 예방 또는 개선용 약학적 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 활성화된 미세야교 세포에서 신경염증을 억제하여, 신경세포사멸 및 신경염증이 동반되는 뇌신경질환의 치료 효과가 우수한
단백질 발현 억제제를 포함하는 항산화 및 항염용 약학적 조성물.
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