KR20220152867A - 화합물, 이를 포함하는 암 진단용 약학적 조성물, 및 암의 광역학적 치료 및 광열치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
화합물, 이를 포함하는 암 진단용 약학적 조성물, 및 암의 광역학적 치료 및 광열치료용 약학적 조성물을 개시한다. 상기 화합물은 하기 화학식 1로 표시될 수 있다:
<화학식 1>
상기 화학식 1에서, R1, R2, R3, X-는 각각 명세서에 개시된 바와 같다.
<화학식 1>
상기 화학식 1에서, R1, R2, R3, X-는 각각 명세서에 개시된 바와 같다.
Description
화합물, 이를 포함하는 암 진단용 약학적 조성물, 및 암의 광역학적 치료 및 광열치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암은 21세기에 전 세계적으로 사망의 주원인이며 기대수명을 연장하는데 가장 큰 장벽으로 여겨지고 있다.
최근 진단과 광선치료가 결합된 기술로서 포토테라노틱스(phototheranostics)법이 주목받고 있다. 포토테라노틱스법은 치료가 필요한 영역의 실시간 모니터링을 통해 암치료에 대한 높은 선택성과 정확성을 갖고 있다. 포토테라노틱스제(Phototheranostics agents)는 광활성화 하에 진단 이미지와 광치료 효과를 동시에 제공할 수 있다. 진단 이미지는 비침습성, 높은 선택성, 및 최소화된 자동 형광을 갖는 침투 깊이가 깊은 근적외선(near-infrared) 형광 이미지를 통해 얻을 수 있다. 광치료는 광역학적 치료(Photodynamic therapy, PDT) 및 광열치료(photothermal therapy, PTT)를 포함하여 비침습성, 최소 침습, 보편적인 적용가능성, 및 적은 부작용 등을 나타내고 있다. 광역학적 치료는 광조사 하에 광감광제(PS)가 활성화되고, 여기된 광감각제는 산소분자와 상호작용하여 세포독성의 반응성 산소종(ROS)을 생성하며, 생체분자를 산화시켜 암세포를 사멸시킬 수 있다. 광열치료는 광자에너지를 열로 바꾸어 암세포를 사멸시킬 수 있다.
따라서 진단 외에 이러한 광역학적 치료(Photodynamic therapy, PDT) 및 광열치료(photothermal therapy, PTT)를 동시에 구현할 수 있는 단일 치료 모델(single therapeutic model)을 위한 신규한 화합물, 이를 포함하는 암 진단용 약학적 조성물, 및 암의 광역학적 치료 및 광열치료용 약학적 조성물에 대한 요구가 있다.
일 측면은 진단 외에 광역학적 치료(PDT) 및 광열치료(PTT)를 동시에 구현할 수 있는 단일 치료 모델(single therapeutic model)을 위한 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
다른 측면은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 암 진단용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또다른 측면은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 암의 광역학적 치료 및 광열치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
일 측면에 따라,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물이 제공된다:
<화학식 1>
상기 화학식 1에서,
R1, R2, R3는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C4-C30 헤테로아릴기, 또는 이들 조합일 수 있으며,
X-는 Cl-, Br-, I-, 또는 PF6 - 일 수 있다.
상기 치환 또는 비치환된 C4-C30 헤테로아릴기가 퓨라닐기, 티오펜일기, 피롤일기, 이미다졸일기, 피라졸일기, 트리아졸일기, 피리디닐기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 옥사디아졸일기, 디티올기, 또는 이들 조합을 포함할 수 있다.
상기 R1, R2, R3는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기일 수 있고,
상기 X-는 Cl-, Br-, I-, 또는 PF6 -일 수 있다.
상기 R1, R2, R3는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬기일 수 있고,
상기 X-는 PF6 -일 수 있다.
하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함할 수 있다:
<화학식 2>
상기 화합물은 미토콘드리아를 표적으로 하는 근적외선 형광 프로브일 수 있다.
상기 화합물은 669 ~ 682 nm 파장에서 최대흡수피크를 나타낼 수 있다.
상기 화합물은 최대여기파장(λex) 660 nm에서 형광을 나타낼 수 있다.
다른 측면에 따라,
전술한 화합물을 유효성분으로 포함하는, 암 진단용 약학적 조성물이 제공된다.
상기 화합물의 피리디늄 모이어티는 암 세포의 음전하 표면에 결합하여 축적될 수 있다.
또다른 측면에 따라,
전술한 화합물을 유효성분으로 포함하는, 암의 광역학적 치료 및 광열치료용 약학적 조성물이 제공된다.
상기 화합물은 수용액 또는 유기용액에서 단일항 산소(singlet oxygen)를 발생할 수 있다.
상기 화합물의 피리디늄 모이어티가 암 세포의 음전하 표면에 결합하여 축적될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 50 uM 이하의 농도에서 690 nm 파장 및 1.5 W/cm2 이하의 전력밀도의 레이저로 조사시 암 세포의 사멸이 가능하다.
상기 암은 유방암, 신장암, 고환암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 자궁 경부암, 질암, 난관암, 직장암, 폐암, 위암, 간암, 식도암, 소장암, 췌장암, 구강암, 흑색종, 또는 육종으로부터 선택될 수 있다.
일 측면에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 중원자를 도입하지 않고 미토콘드리아를 표적으로 하는 근적외선 형광 프로브용 신규한 화합물을 제공하는 것이다. 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 암 진단, 암의 광역학적 치료 및 광열치료를 위해 사용될 수 있다.
도 1a 및 도 1b는 각각 디메틸설폭시드(dimethyl sulfoxide; DMSO) 및 디메틸설폭시드(DMSO) 10%가 함유된 증류수로 희석한 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물 샘플액(5 μM) 및 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물 샘플액(5 μM)에 대하여 자외선 가시광 흡수(UV-vis absorption) 스펙트럼을 나타낸 분석 결과이다.
도 1c 및 도 1d는 각각 디메틸설폭시드(dimethyl sulfoxide; DMSO) 및 디메틸설폭시드(DMSO) 10%가 함유된 증류수로 희석한 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물 샘플액(5 μM) 및 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물 샘플액(5 μM)에 대하여 형광 발광 스펙트럼을 나타낸 분석 결과이다.
도 2a, 도 2b, 및 도 2c는 각각 DMSO 중에 희석한 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물 샘플액(A690 nm ~ 0.2), 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물 샘플액(A690 nm ~ 0.2), 및 참조예 1에 따른 ICG 샘플액을 단일항 산소 프로브로서 1,3-디페닐이소벤조푸란(DPBF, Amax ~ 1.00)과 함께 큐벳에 첨가하고 690 nm 레이저 광조사(0.1 W cm-2)를 하여 조사시간(0초, 6초, 12초, 18초, 24초, 30초, 36초, 42초)에 따른 418 nm에서의 DPBF의 흡광도를 나타낸 분석 결과이다.
도 2d는 도 2a 내지 도 2c의 흡광도의 분석에서 흡광도 기울기를 나타낸 분석 결과이다.
도 3a 및 도 3b는 각각 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물 및 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물을 디메틸설폭시드 10%가 함유된 증류수로 희석한 샘플액(0 μM, 5 μM, 10 μM, 15 μM)에 대하여 690 nm 레이저 광을 조사하고(0.1 W cm-2), 시간에 따라 온도의 변화를 나타낸 분석 결과이다.
도 4a는 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물 및 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물로 상이한 시간(0분, 30분, 60분, 90분, 120분, 150분, 180분) 동안 HeLa 세포를 염색하고 공초점 레이저 스캐닝 현미경(CLSM)으로 분석한 이미지이다.
도 4b는 도 4a의 공초점 레이저 스캐닝 현미경(CLSM)으로 분석한 이미지에서 배양시간에 따라 형광강도를 나타낸 분석 결과이다.
도 5a 및 도 5b는 각각 5 % CO2로 37 ℃에서 3 시간 동안 배양용 세포배양배지에 0.5 μM 농도의 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물 및 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물을 첨가하고 상기 세포를 LysoView 488(1X) 또는 MitoTracker Green FM (500 nM)에 의해 추가로 배양한 후 공초점 레이저 스캐닝 현미경(CLSM)으로 분석한 이미지이다.
도 6a 및 도 6b는 각각 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물 및 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물을 상이한 농도(0, 4, 12, 20, 40, 60, 80, 100 nM/0, 1, 3, 5, 10, 15, 20, 25 nM)로 HeLa 세포에 첨가하고 암실에서 및 690 nm 레이저광(1.0 W/cm2)을 10 분 동안 조사한 후 세포 생존율을 나타낸 분석 결과이다.
도 7a는 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물에 대하여 생세포/사세포(live/dead cell) 공염색을 하고 공초점 레이저 스캐닝 현미경(CLSM)으로 분석한 이미지이다.
도 7b는 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물에 대하여 세포 내 반응 산소종(ROS) 검출 여부를 공초점 레이저 스캐닝 현미경(CLSM)으로 분석한 이미지이다.
도 1c 및 도 1d는 각각 디메틸설폭시드(dimethyl sulfoxide; DMSO) 및 디메틸설폭시드(DMSO) 10%가 함유된 증류수로 희석한 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물 샘플액(5 μM) 및 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물 샘플액(5 μM)에 대하여 형광 발광 스펙트럼을 나타낸 분석 결과이다.
도 2a, 도 2b, 및 도 2c는 각각 DMSO 중에 희석한 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물 샘플액(A690 nm ~ 0.2), 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물 샘플액(A690 nm ~ 0.2), 및 참조예 1에 따른 ICG 샘플액을 단일항 산소 프로브로서 1,3-디페닐이소벤조푸란(DPBF, Amax ~ 1.00)과 함께 큐벳에 첨가하고 690 nm 레이저 광조사(0.1 W cm-2)를 하여 조사시간(0초, 6초, 12초, 18초, 24초, 30초, 36초, 42초)에 따른 418 nm에서의 DPBF의 흡광도를 나타낸 분석 결과이다.
도 2d는 도 2a 내지 도 2c의 흡광도의 분석에서 흡광도 기울기를 나타낸 분석 결과이다.
도 3a 및 도 3b는 각각 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물 및 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물을 디메틸설폭시드 10%가 함유된 증류수로 희석한 샘플액(0 μM, 5 μM, 10 μM, 15 μM)에 대하여 690 nm 레이저 광을 조사하고(0.1 W cm-2), 시간에 따라 온도의 변화를 나타낸 분석 결과이다.
도 4a는 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물 및 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물로 상이한 시간(0분, 30분, 60분, 90분, 120분, 150분, 180분) 동안 HeLa 세포를 염색하고 공초점 레이저 스캐닝 현미경(CLSM)으로 분석한 이미지이다.
도 4b는 도 4a의 공초점 레이저 스캐닝 현미경(CLSM)으로 분석한 이미지에서 배양시간에 따라 형광강도를 나타낸 분석 결과이다.
도 5a 및 도 5b는 각각 5 % CO2로 37 ℃에서 3 시간 동안 배양용 세포배양배지에 0.5 μM 농도의 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물 및 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물을 첨가하고 상기 세포를 LysoView 488(1X) 또는 MitoTracker Green FM (500 nM)에 의해 추가로 배양한 후 공초점 레이저 스캐닝 현미경(CLSM)으로 분석한 이미지이다.
도 6a 및 도 6b는 각각 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물 및 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물을 상이한 농도(0, 4, 12, 20, 40, 60, 80, 100 nM/0, 1, 3, 5, 10, 15, 20, 25 nM)로 HeLa 세포에 첨가하고 암실에서 및 690 nm 레이저광(1.0 W/cm2)을 10 분 동안 조사한 후 세포 생존율을 나타낸 분석 결과이다.
도 7a는 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물에 대하여 생세포/사세포(live/dead cell) 공염색을 하고 공초점 레이저 스캐닝 현미경(CLSM)으로 분석한 이미지이다.
도 7b는 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물에 대하여 세포 내 반응 산소종(ROS) 검출 여부를 공초점 레이저 스캐닝 현미경(CLSM)으로 분석한 이미지이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하면서 본 발명의 일 구현예에 따른 화합물, 이를 포함하는 암 진단용 약학적 조성물, 및 암의 광역학적 치료 및 광열치료용 약학적 조성물에 관하여 상세히 설명하기로 한다. 이하는, 예시로서 제시되는 것으로서 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않으며 본 발명은 후술할 특허청구범위의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
본 명세서에서 "포함"이라는 용어는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 추가 및/또는 개재할 수 있음을 나타내도록 사용된다.
본 명세서에서 "이들의 조합"이라는 용어는 기재된 구성요소들 하나 이상과의 혼합 또는 조합되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "및/또는"이라는 용어는 관련 기재된 하나 이상의 항목들의 임의의 조합 및 모든 조합을 포함하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 "또는"이라는 용어는 "및/또는"을 의미한다. 본 명세서에서 구성요소들의 앞에 "적어도 1종", 또는 "하나 이상"이라는 표현은 전체 구성요소들의 목록을 수식할 수 있고 상기 기재의 개별 구성요소들을 수식할 수 있는 것을 의미하지 않는다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용가능한 염"은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1 등으로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 1 등으로 표시되는 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들어, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 바이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트일 수 있다.
일 구현예에 따른 화합물은 하기 화학식 1로 표시될 수 있다:
<화학식 1>
상기 화학식 1에서,
R1, R2, R3는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C4-C30 헤테로아릴기, 또는 이들 조합일 수 있으며,
X-는 Cl-, Br-, I-, 또는 PF6 -일 수 있다.
예를 들어, 상기 치환 또는 비치환된 C4-C30 헤테로아릴기가 퓨라닐기, 티오펜일기, 피롤일기, 이미다졸일기, 피라졸일기, 트리아졸일기, 피리디닐기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 옥사디아졸일기, 디티올기, 또는 이들 조합을 포함할 수 있다.
예를 들어, 상기 R1, R2, R3는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기일 수 있고, 상기 X-는 Cl-, Br-, I-, 또는 PF6 -일 수 있다.
예를 들어, 상기 R1, R2, R3는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬기일 수 있고, 상기 X-는 PF6 -일 수 있다.
예를 들어, 상기 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함할 수 있다:
<화학식 2>
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 메틸-피리디늄(methyl-pyridinium) 모이어티가 도입된 티오펜-보론 디피로메텐(thiophene-BODIPY) 코어에 중원소, 예를 들어, 중 할로겐원소 (heavy halogen atoms)를 도입하지 않고 두 개의 ρ-메톡시페닐기가 도입된 구조이다.
티오펜-보론 디피로메텐(thiophene-BODIPY) 코어는 독성, 비분해, 및 비용 문제를 극복할 수 있어 생물학적 응용에 적합할 뿐만 아니라 Type II 공정을 통해 1O2 생성능력이 증가한다.
메틸-피리디늄(methyl-pyridinium) 모이어티는 양전하이기에 음전하를 갖는 암세포 표면에 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 축적을 촉진시킨다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 피리디늄 모이어티가 도입된 티오펜-보론 디피로메텐 (thiophene-BODIPY) 코어를 포함하는 화합물과 비교하여 수용성이 증가하여 형광 양자 수율(fluorescence quantum yield)과, 암의 광역학적 치료(PDT) 및 광열치료(PTT) 효능이 향상될 수 있다.
ρ-메톡시페닐기가 도입된 구조는 ρ-메톡시페닐기가 도입되지 않은 구조와 비교하여, 흡수 파장을 근적외선 영역으로 이동시키는 역할을 한다. 이로 인해, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 침투 깊이가 깊은 근적외선(near-infrared) 형광 이미지를 얻을 수 있다.
상기 화합물은 미토콘드리아를 표적으로 하는 근적외선 형광 프로브일 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 669 ~ 682 nm 파장에서 최대흡수피크를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 최대여기파장(λex) 660 nm에서 형광을 나타낼 수 있다. 상기 화합물은 예를 들어, 근적외선 영역에서 광조사시 일중항 에너지 갭들을 줄여 스핀-궤도 커플링(spin-orbit coupling)을 증진시키고 S1-T1 시스템간 교차 프로세스(intersystem crossing; ISC)를 강화시켜 활성산소 (1O2) 생성능력을 증진시킬 수 있다.
다른 일 구현예에 따른 암 진단용 약학적 조성물은 전술한 화합물을 유효성분으로 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 용매, 버퍼 용액 또는 이들의 혼합물에 전술한 화합물을 첨가하고, 여기에 산, 및/또는 염기를 첨가하여 준비될 수 있다. 또한 상기 약학적 조성물은 당해 기술분야에서 사용할 수 있는 다른 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물이 포함하는 용매, 산, 염기, 및 버퍼 용액의 함량은 요구되는 성능에 따라 적절히 조절될 수 있다. 또는 상기 약학적 조성물은 시료(sample)와 혼합될 수 있다. 상기 시료는 미생물(microorganism), 세포(cell), 및 조직(tissue) 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는 생물학적 시료일 수 있으나, 반드시 이들로 한정되지 않으며 당해 기술분야에서 생물학적 시료로 사용할 수 있는 것이라면 모두 가능하다.
상기 화합물의 피리디늄 모이어티는 암 세포의 음전하 표면에 결합하여 축적될 수 있다.
또다른 일 구현예에 따른 암의 광역학적 치료 및 광열치료용 약학적 조성물은 전술한 화합물을 유효성분으로 포함할 수 있다.
상기 화합물은 수용액 또는 유기용액에서 단일항 산소(singlet oxygen)를 발생할 수 있다.
상기 화합물의 피리디늄 모이어티는 암 세포의 음전하 표면에 결합하여 축적될 수 있다.
상기 화합물은 미토콘드리아 손상을 유발하고 광 조사 하에서 미토콘드리아 매개 카스파제 활성화 경로를 통해 세포사멸을 유발할 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 암의 광역학적 치료(PDT) 및 광열치료(PTT) 효능이 향상될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 50 uM 이하의 농도에서 690 nm 파장 및 1.5 W/cm2 이하의 전력밀도의 레이저로 조사시 암 세포의 사멸이 가능하다.
상기 암은 유방암, 신장암, 고환암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 자궁 경부암, 질암, 난관암, 직장암, 폐암, 위암, 간암, 식도암, 소장암, 췌장암, 구강암, 흑색종, 또는 육종으로부터 선택될 수 있다.
또다른 일 구현예에 따른 광역학 치료방법은 전술한 약학적 조성물을 인간 제외 포유류의 대상체와 접촉시키는 단계; 상기 약학적 조성물이 목표 세포 내에 분포되기 위한 시간을 허용하는 단계; 및 상기 대상체의 목표 세포 부위에 광을 조사하는 단계;를 포함할 수 있다.
상기 광역학 치료방법은 시공간 선택성, 비침습성, 및 부작용의 감소와 같은 잇점을 나타낼 수 있다.
본 명세서에서, 치환기는 치환되지 않는 모그룹(mother group)에서 하나 이상의 수소가 다른 원자나 작용기를 교환됨에 의하여 유도된다. 다르게 기재하지 않으면, 어떠한 작용기가 "치환된"것으로 여겨질 때, 그것은 상기 작용기가 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 2 내지 40의 알케닐기, 탄소수 2 내지 40의 알키닐기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알케닐기, 탄소수 7 내지 40의 아릴기에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨을 의미한다. 작용기가 "선택적으로 치환된다"고 기재되는 경우에, 상기 작용기가 상술한 치환기로 치환될 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서, "탄소수 a 내지 b"의 a 및 b는 특정 작용기(group)의 탄소수를 의미한다. 즉, 상기 작용기는 a 부터 b까지의 탄소원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, "탄소수 1 내지 4의 알킬렌기"는 1 내지 4의 탄소를 가지는 알킬렌기, 즉, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -(CH3)2C-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH3)- and -(CH3)2C-를 의미한다.
본 명세서에서, 본 명세서에서, "알킬"이라는 용어는 분지된 또는 분지되지 않은 지방족 탄화수소를 의미한다. 일 구현예에서 알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 포함하나 반드시 이들로 한정되지 않으며, 이들 각각은 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일 구현예에서 알킬기는 1 내지 6의 탄소원자를 가질 수 있다. 예를 들어, 탄소수 1 내지 6의 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 3-펜틸, 헥실 등일 수 있으나 반드시 이들로 한정되지 않는다.
본 명세서에서, "알케닐"이라는 용어는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 탄화수소를 의미한다. 알케닐기의 비제한적인 예로는 비닐, 알릴, 부테닐, 이소프로페닐, 또는 이소부테닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, "알키닐"이라는 용어는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 탄화수소를 말한다. 알키닐기의 비제한적인 예로는 에티닐, 부티닐, 이소부티닐, 이소프로피닐 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, "시클로알킬"이라는 용어는 1가 포화 탄화수소 모노시클릭을 의미한다. 시클로알킬기의 비제한적인 예로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, "시클로알케닐"이라는 용어는 1가 모노시클릭으로서, 고리 내에 적어도 하나의 이중 결합을 가지거나, 방향족성(aromaticity)을 갖지 않는 것을 의미한다. 시클로알케닐기의 비제한적인 예로는 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 시클로헵테닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, "아릴"라는 용어는 고리 골격이 오직 탄소만을 포함하는 방향족 고리, 고리 시스템(즉, 2개의 인접하는 탄소 원자들을 공유하는 2 이상의 융합된(fused) 고리), 또는 복수의 방향족 고리가 단일결합, -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2-, -Si(Ra)(Rb)-(Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 알킬기), 할로겐으로 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10의 알킬렌기, 또는 -C(=O)-NH-에 의하여 서로 연결된 고리를 의미한다. 아릴기가 고리 시스템이면, 상기 시스템에서 각각의 고리는 방향족이다. 예를 들어, 아릴기는 페닐기, 비페닐기, 나프틸기, 페날트레닐기(phenanthrenyl), 나프타세닐기(naphthacenyl) 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 상기 아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본 명세서에서, "헤테로아릴"이라는 용어는 N, O, P 또는 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리원자가 탄소인 모노시클릭(monocyclic) 또는 바이시클릭(bicyclic) 유기 화합물을 의미한다. 상기 헤테로아릴기는 예를 들어 1-5개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 5-10 고리 멤버(ring member)를 포함할 수 있다. 상기 S 또는 N은 산화되어 여러가지 산화 상태를 가질 수 있다.
"헤테로아릴"의 비제한적인 예로는, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이소옥사졸-3-일, 이소옥사졸-4-일, 이소옥사졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 테트라졸릴, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 2-피라진-2일, 피라진-4-일, 피라진-5-일, 2- 피리미딘-2-일, 4- 피리미딘-2-일, 또는 5-피리미딘-2-일 등을 들 수 있다.
이하 본 발명의 실시예 및 비교예를 기재한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 일 실시예일뿐 본 발명이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
모든 화학약품은 추가 정제없이 Sigma-Aldrich사 또는 Tokyo Chemical Industry(TCI)사로부터 구입하여 사용하였다. MitoTracker Green FM, 및 LysoTracker Green DND-26는 Thermo Fisher사(Invitrogen)로부터 구입하였다. Calcein-AM 및 피리듐 아이도다이드(Pyridium iodide; PI)는 Thermo Fisher Scientific사 및 Sigma-Aldrich사로부터 구입하였다. 모든 1H-NMR 및 13C-NMR 스펙트럼은 Bruker AM 300 분광기로 수행하였다. 흡수 및 형광 스펙트럼은 Thermo Scientific Evolution 201 UV-Visible 분광광도계 및 Scinco FS-2 분광형광계로 각각 기록하였다. 형광 이미지는 Olympus Fluoview FV1200 공초점 레이저 스캐닝 현미경(CLSM)으로 수행하였다.
하기 비교 합성예 1 및 합성예 1에 의해 제조된 화합물 PY-BDP 및 CAT-BDP에 대한 반응스킴 1은 다음과 같다:
<반응스킴 1>
비교 합성예 1: PY-BDP 화합물
DCM(100mL) 중의 브롬(0.31mL, 6mmol)을 실온에서 교반하면서 화합물 1(1.25g, 6mmol)의 DCM 용액에 적가하였다. 그 후, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 진공 하에 증발시키고 조 생성물을 혼합물 용리액 헥산 및 디클로로메탄(v/v=3:11:2)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체의 화합물 2(1.3g, 75.2 %)를 수득하였다.
탈기된 톨루엔(15mL) 및 K2CO3 수용액(2M, 5 mL)을 N2 분위기 하에서 24시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 응축하고 조 생성물을 용리액 헥산과 디클로로메탄(v/v= 3:11:1) 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체의 화합물 3 (559 mg, 75.2%)을 수득하였다.
화합물 3(4 mmol) 및 수산화칼륨(24 mmol)을 에틸렌글리콜(10 mL)에 현탁하고 암흑 및 N2 분위기 하에서 3시간 동안 220℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 냉수에 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 증발로 응축하고 조 생성물을 혼합 용리액(헥산 및 디클로로메탄= 3:1-1:1)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연녹색 고체의 화합물 4(77.3 %)를 수득하였다.
화합물 4 (2 mmol, 2 eq) 및 4- 피리딘카르복스알데히드(1 mmol, 1 eq)를 건조된 디클로로메탄(200 mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(6 방울)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(50 mL)에 녹인 p-클로라닐(1.2 eq) 용액을 한 번에 첨가하고 짙은 보라색 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 디이소프로필에틸아민(DIPEA, 18 eq)을 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음. BF3·Et2O(18 eq)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 물(100mL)을 첨가하고 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 분별깔때기로 옮기고 물의 일부로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 혼합 용리액(디클로로메탄 및 메탄올 = 200:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 어두운 색의 고체의 PY-BDP 화합물(49.6 %)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.30 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.59 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161.28, 159.01, 157.45, 150.78, 143.31, 136.79, 136.45, 133.45, 131.30, 128.06, 127.11, 124.22, 114.69, 108.17, 77.58, 77.16, 76.74, 55.63, 14.23. HRMS (FAB+), calcd for (C34H26BN3O2F2S2): m/z [M]+: 621.1528; found: m/z 621.1531.
합성예 1: CAT-BDP 화합물
비교 합성예 1의 PY-BDP 화합물(75 mg)를 무수 아세토니트릴(3.0 mL) 및 요오드화메틸(2.24 mL)에 용해시켰다. 1 시간 동안 환류한 후, TLC는 출발물질의 소비를 보여주고 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 디메틸포름아미드(DMF)에 재용해시켰다. 그 다음, 용액을 포화 KPF6 용액(10 mL)에 적가하여 침전물이 생성되었다. 1시간 동안 교반한 후, 어두운 침전물을 여과하고 물로 세척하고 감압 하에 건조시켜 CAT-BDP 화합물(84.24%)을 수득하였다.
분석예 1: 자외선-가시광선 흡수 및 형광 발광 스펙트럼
비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물 및 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물에 대하여 자외선 가시광 흡수(UV-vis absorption) 및 형광 발광 스펙트럼 분석을 수행하였다. 그 결과를 도 1a, 도 1b, 도 1c, 및 도 1d에 각각 나타내었다.
실온에서 저장액(1.0 mM)으로부터 디메틸설폭시드(dimethyl sulfoxide; DMSO) 및 디메틸설폭시드(DMSO) 10%가 함유된 증류수로 희석한 샘플액(5 μM)을 준비하고 1 cm 석영 큐벳을 사용하여 자외선 가시광 흡수(UV-vis absorption) 및 형광 발광 스펙트럼 분석을 수행하였다.
도 1a 및 도 1b를 참조하면, 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물 및 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물을 디메틸설폭시드로 희석한 각각 샘플액은 모두 669 ~ 682 nm 파장의 근적외선 영역에서 약 1.4 x 105 M-1cm-1 몰 흡광계수로 최대흡수피크를 나타냈다. 도 1c를 참조하면, 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물을 디메틸설폭시드(DMSO) 10% 함유 증류수로 희석한 샘플은 형광이 거의 나타나지 않았다. 도 1d를 참조하면, 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물을 디메틸설폭시드(DMSO) 10% 함유 증류수로 희석한 샘플은 약 1.4% 형광 양자수율을 나타내었다. 이로부터, 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물이 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물과 비교하여 피리디늄 모이어티의 수용성이 우수함을 확인할 수 있다. 또한 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물을 디메틸설폭시드로 희석한 샘플액의 형광은 부분적으로 소광(quench)되었다. 이것은 PET(photoinduced electron transfer) 공정에 기인한 것으로 여겨진다.
또한 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물 및 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물을 DMSO 중에 희석한 샘플액에 대하여 참조예 1로서 ICG(φ△ 
0.077)를 이용하여 상대적 단일항 산소 양자수율을 분석하였다. 그 결과를 도 2a, 도 2b, 도 2c, 및 도 2d에 각각 나타내었다. 상대적 단일항 산소 양자수율을 얻기 위해, 단일항 산소 프로브로서 1,3-디페닐이소벤조푸란(DPBF, Amax ~ 1.00) 및 상기 각각의 샘플액(A690 nm ~ 0.2)을 큐벳에 첨가하고 계속 690 nm 레이저 광조사(0.1 W cm-2)를 하여 조사시간(0초, 6초, 12초, 18초, 24초, 30초, 36초, 및 42초)에 따른 418 nm에서의 DPBF의 흡광도 기울기를 기록하였다.
도 2a 내지 도 2c를 참조하면, 참조예 1로서 ICG와 달리, 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물 및 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물을 DMSO 중에 희석한 샘플액은 모두 42초까지 조사시간 동안 415 nm에서 DPBF 흡광도가 감소되었다. 이로부터, 단일항 산소(1O2)가 발생함을 확인할 수 있다. 도 2d를 참조하면, 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물을 DMSO 중에 희석한 샘플액이 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물을 DMSO 중에 희석한 샘플액과 비교하여 단일항 산소 양자수율이 약 1/2이었다. 이것은 PET 효과가 형광을 위한 방사선 붕괴와 단일항 산소(1O2) 생산을 위한 ISC 공정 모두에 영향을 미치는 것에 기인한 것으로 여겨진다. 이로부터, 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물은 형광 이미지 및 광역학적 치료에 적용 가능함을 알 수 있다.
분석예 2: 광열 가열 곡선(photothermal heating curve)
비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물 및 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물을 디메틸설폭시드 10%가 함유된 증류수로 희석한 샘플액을 0 μM, 5 μM, 10 μM, 및 15 μM 농도로 각각 준비하였다. 상기 각각의 샘플액에 대하여 690 nm 레이저 광을 조사하고(0.1 W cm-2), 시간에 따른 온도의 변화를 기록하였다. 그 결과를 도 3a 및 도 3b에 나타내었다.
도 3a 및 도 3b를 참조하면, 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물 및 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물 모두 농도-의존성 광열 특성을 나타내었다. 15 μM 농도 하에 10분간 레이저 조사한 후, 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물을 디메틸설폭시드 10%가 함유된 증류수로 희석한 샘플액이 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물을 디메틸설폭시드 10%가 함유된 증류수로 희석한 샘플액과 비교하여 온도 변화가 약 18℃ 높았다. 또한 동일한 온도에 도달하기 위해, 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물을 디메틸설폭시드 10%가 함유된 증류수로 희석한 샘플액이 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물을 디메틸설폭시드 10%가 함유된 증류수로 희석한 샘플액과 비교하여 농도가 낮았다. 이로부터, 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물이 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물과 비교하여 광열 효과가 우수함을 확인할 수 있다.
분석예 3:
In vitro
세포 이미징 및 세포 생존율
(1)
In vitro
세포 이미징 분석
비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물 및 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물로 상이한 시간 동안 HeLa 세포를 염색하고 공초점 레이저 스캐닝 현미경(CLSM)으로 In vitro 세포 이미징을 분석하였다. 그 결과를 도 4a, 도 4b, 도 5a, 및 도 5b에 나타내었다.
In vitro 세포 이미징은 다음과 같은 방법으로 실험하였다.
HeLa(human cervix adenocarcinoma) 세포를 Korean Cell Line Bank (Seoul, Korea)로부터 구입하였다. 상기 세포를 10% 태아혈청, 100 U/ml 페니실린, 및 100 U/ml 스트렙토마이신이 보충된 최소필수배지 이글(Minimum Essential Medium Eagle; MEM)에서 성장시켜 37 ℃, 5 % CO2에서 유지하였다. 배양배지에서 접시당 2 x 105 세포밀도로 35-mm 유리바닥 접시에 세포를 시딩(seeding)하였다. 하룻밤 배양한 후, HeLa 세포를 세포 이미징에 사용하였다. 실시간 세포 흡수 분석을 위해 HeLa 세포를 0.5 μM 농도의 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물 및 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물을 이용하여 0분, 30분, 60분, 90분, 120분, 150분, 및 180분의 상이한 시간 동안 염색하였다. 그런 다음, 상기 염색한 HeLa 세포를 각각 DPBS로 세척하고 공초점 레이저 스캐닝 현미경(CLSM)으로 적색 형광 이미징을 캡처하였다. 여기 파장은 635nm이고, 발광 파장은 655 ~ 755nm이었다.
도 4a 및 도 4b를 참조하면, 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물 및 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물로 염색된 HeLa 세포는 모두 시간 경과에 따라 형광 강도가 증가하였다. 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물로 염색된 HeLa 세포가 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물로 염색된 HeLa 세포와 비교하여 형광 강도가 강하였다. 이것은 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물의 피리디늄 모이어티의 양전하에 기인한 것으로 여겨진다.
또한 HeLa 세포를 35 mm 공초점 접시에 플레이팅하고 24 시간 동안 배양하였다. 이후, 5 % CO2로 37 ℃에서 3 시간 동안 배양용 세포배양배지에 0.5 μM 농도의 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물 및 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물을 첨가하고 상기 세포를 LysoView 488(1X) 또는 MitoTracker Green FM (500 nM)에 의해 추가로 배양하였다. 세포 이미지를 CLSM로 수행하였다. 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물 및 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물에 대한 여기 파장은 635 nm이고, LTG 및 MTG에 대한 여기 파장은 473 nm이었다. 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물 및 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물의 방출 파장은 655 ~ 755 nm이고, LTG 및 MTG의 방출 파장은 490 ~ 540 nm이었다.
도 5a 및 도 5b를 참조하면, 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물이 첨가된 HeLa 세포의 형광 이미지가 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물이 첨가된 HeLa 세포의 형광 이미지와 비교하여 높았다. 나아가, 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물이 첨가된 HeLa 세포는 미토콘드리아 또는 리소좀 표적 특성을 전혀 보여주지 않았다. 이로부터, 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물의 피리디늄 모이어티가 암 세포 내에 축적이 촉진됨으로써 미토콘드리아 표적 특성이 암 치료 효능을 향상시킬 수 있음을 알 수 있다.
(2) 세포 생존율(%) 분석
비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물 및 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물을 상이한 농도 HeLa 세포에 첨가하고 암실에서 및 690 nm 레이저광(1.0 W/cm2)을 10 분 동안 조사한 후 세포 생존율을 분석하였다. 그 결과를 도 6a 및 도 6b로 나타내었다.
세포 생존율은 다음과 같은 방법으로 분석하였다.
HeLa 세포를 100 ㎕ 배양배지를 갖는 96-웰 플레이트에 웰 당 104 세포로 시딩(seeding)한 후, 37 ℃에서 24 시간 동안 5% CO2하에서 배양하였다. 0~100 nM 농도의 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물 100 ㎕ 및 0~25 nM 농도의 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물 100 ㎕를 각각 웰에 첨가하고 24 시간 더 배양하였다. 그 후, 세포 배양배지를 100 ㎕ 신선한 배지로 교체하였다. 이어서, 암실에서 및 690 nm 레이저광(1.0 W/cm2)을 10 분 동안 조사하고 상기 세포를 24 시간 동안 계속 배양하였다. 이어서, 10 ㎕ MTT 용액 (5mg/mL) 및 10 ㎕ 신선한 배지를 4 시간 동안 각각의 웰에 첨가하고, 배지를 조심스럽게 제거하였고, 100 ㎕ DMSO를 각각의 웰에 첨가하여 생성된 청색 포르마잔을 용해하였다. 그리고나서, Spectramax Microwell plate reader로 OD 650 nm에서 흡광도를 기록하였다. 이 때, 세포 생존율을 하기 식 1에 따라 계산하였다. 처리하지 않은 샘플 세포의 생존율은 100% 생존한 것으로 계산하였고, 데이터는 6 번의 독립적인 실험의 평균 및 표준편차(SD)로 나타내었다.
[식 1]
세포 생존율(%) = (ODs - ODblank/ODcontrol-ODblank) × 100%
도 6a 및 도 6b를 참조하면, 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물이 첨가된 HeLa 세포가 비교 합성예 1에 따른 PY-BDP 화합물이 첨가된 HeLa 세포와 비교하여 세포 생존율이 높았다. 이것은 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물의 피리디늄 모이어티가 암 세포 내에 축적을 촉진하여 미토콘드리아를 표적으로 함을 알 수 있다.
분석예 4: 생세포/사세포(live/dead cell) 공염색
합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물에 대한 생세포/사세포(live/dead cell) 공염색을 분석하였다. 그 결과를 도 7a에 나타내었다.
생세포/사세포(live/dead cell) 공염색 분석은 다음과 같은 방법으로 하였다.
상이한 처리를 한 HeLa 세포를 30분 동안 Calcein AM(2μM) 및 PI(4μM)로 염색하였다. 그런 다음, 염색한 HeLa 세포를 DPBS로 세척하고 공초점 현미경으로 형광 이미지를 얻었다. Group 1: 대조군; Group 2: 690 nm 레이저 조사(1.0 W cm-2, 10 분); Group 3: 합성예 1만(0.2 μM); Group 4: 합성예 1(0.2 μM) + 690 nm 레이저 조사(0.1 W cm-2, 10 분); Group 5: 합성예 1(0.02 μM) + 690 nm 레이저 조사(1.0 W cm-2, 10 분). Calcein AM 및 PI에 각각 473 nm 및 559 nm의 여기 파장이 사용되고 녹색 형광 (490 ~ 540 nm)과 적색 형광 (575 ~ 675 nm)을 수집하였다.
도 7a를 참조하면, Group 4 및 Group 5, 즉 합성예 1(0.2 μM) + 690 nm 레이저 조사(0.1 W cm-2/1.0 W cm-2, 10 분)시, 적색 형광을 나타내었다. 이로부터, 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물이 광역학적 치료 또는/및 광열치료로 암세포를 효과적으로 사멸시킴을 알 수 있다.
분석예 5: 세포 내 반응 산소종(ROS) 검출 이미징
합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물에 대한 세포 내 반응 산소종(ROS) 검출 이미징을 분석하였다. 그 결과를 도 7b에 나타내었다.
세포 내 반응 산소종(ROS) 검출 이미징은 다음과 같은 방법으로 실험하였다.
어떠한 처리도 하지 않은 HeLa 세포 또는 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물로 3시간 동안 배양하지 않은 HeLa 세포를 10 μM DCFH-DA로 30 분간 염색하였다. 상기 HeLa 세포에 대해 690 nm 광(0.1 W/cm2)으로 상이한 시간 동안 조사하였다. Group I: DCFH-DA(2, 7-dichlorofluorescein diacetate)만(대조군); Group 2: DCFH-DA + 690 nm 레이저 조사(1.0 W cm-2, 10 분); Group 3: 합성예 1만(0.2 μM) + DCFH-DA; Group 4: 합성예 1 (0.2 μM) + DCFH-DA + 690 nm 레이저 조사(0.1 W cm-2, 3 분); Group 5: 합성예 1 (0.2 μM) + DCFH-DA + 690 nm 레이저 조사(1.0 W cm-2, 5 분). 그 후, CLSM에서 형광 이미징을 수행하여 세포 내 ROS 생성을 평가하였다. 여기 파장은 473 nm이고 형광은 DCF에 대해 490 ~ 540 nm을 수집하였다.
도 7b를 참조하면, 합성예 1에 따른 CAT-BDP 화합물을 DCFH-DA로 염색한 후, 광조사시 DCFH-DA가 DCF로 산화하였음(녹색 형광 이미지)을 확인할 수 있다. 이로부터, 세포 ROS 프로브로서 DCFH-DA의 이용에 의해 세포수준에서 반응 산소종(ROS), 구체적으로 단일항 산소(1O2) 발생능이 있음을 알 수 있다.
Claims (15)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물:
<화학식 1>
상기 화학식 1에서,
R1, R2, R3는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C30 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C30 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C4-C30 헤테로아릴기, 또는 이들 조합이며,
X-는 Cl-, Br-, I-, 또는 PF6 - 이다. - 제1항에 있어서,
상기 치환 또는 비치환된 C4-C30 헤테로아릴기가 퓨라닐기, 티오펜일기, 피롤일기, 이미다졸일기, 피라졸일기, 트리아졸일기, 피리디닐기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 옥사디아졸일기, 디티올기, 또는 이들 조합을 포함하는, 화합물. - 제1항에 있어서,
상기 R1, R2, R3는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C20 알킬기이고,
상기 X-는 Cl-, Br-, I-, 또는 PF6 -인, 화합물. - 제1항에 있어서,
상기 R1, R2, R3는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬기이고,
상기 X-는 PF6 -인, 화합물. - 제1항에 있어서,
하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함하는, 화합물:
<화학식 2>
- 제1항에 있어서,
상기 화합물은 미토콘드리아를 표적으로 하는 근적외선 형광 프로브인, 화합물. - 제1항에 있어서,
상기 화합물은 669 ~ 682 nm 파장에서 최대흡수피크를 나타내는, 화합물. - 제1항에 있어서,
상기 화합물은 최대여기파장(λex) 660 nm에서 형광을 나타내는, 화합물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 유효성분으로 포함하는, 암 진단용 약학적 조성물.
- 제9항에 있어서,
상기 화합물의 피리디늄 모이어티가 암 세포의 음전하 표면에 결합하여 축적되는, 약학적 조성물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 유효성분으로 포함하는, 암의 광역학적 치료 및 광열치료용 약학적 조성물.
- 제11항에 있어서,
상기 화합물은 수용액 또는 유기용액에서 단일항 산소(singlet oxygen)를 발생하는, 화합물. - 제11항에 있어서,
상기 화합물의 피리디늄 모이어티가 암 세포의 음전하 표면에 결합하여 축적되는, 약학적 조성물. - 제11항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 50 uM 이하의 농도에서 690 nm 파장 및 1.5 W/cm2 이하의 전력밀도의 레이저로 조사시 암 세포의 사멸이 가능한, 약학적 조성물. - 제11항에 있어서,
상기 암이 유방암, 신장암, 고환암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 자궁 경부암, 질암, 난관암, 직장암, 폐암, 위암, 간암, 식도암, 소장암, 췌장암, 구강암, 흑색종, 또는 육종으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
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