KR20220151619A

KR20220151619A - 피부경화증 및 관련된 병태의 치료 방법

Info

Publication number: KR20220151619A
Application number: KR1020227030398A
Authority: KR
Inventors: 엘리자베스 톰슨; 스리니 라마나단
Original assignee: 호라이즌 테라퓨틱스 아일랜드 디에이씨
Priority date: 2020-02-04
Filing date: 2021-02-04
Publication date: 2022-11-15
Also published as: IL295372A; JP2023515771A; EP4100127A4; US20210253686A1; BR112022015447A2; WO2021158823A1; EP4100127A1; CA3169994A1; CN115397518A; MX2022009628A; AU2021217378A1

Abstract

본원에는 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체(IGF-1R)에 대한 항체, 및 미만성 피부 전신 경화증을 포함하는 피부경화증 및 이의 형태의 치료 방법 및 임상 결과 달성에서의 이의 용도가 제공된다.

Description

피부경화증 및 관련된 병태의 치료 방법

본 출원은 2020년 2월 4일에 출원된 미국 가출원 번호 62/970,063 및 2020년 7월 8일에 출원된 미국 가출원 번호 63/049,522의 이익을 주장하며, 이들의 개시 내용은 본원에 기재된 것처럼 전체가 참조로 포함된다.

피부경화증은 만성 결합 조직 질환으로 일반적으로 자가면역 류마티스 질환으로 분류된다. 피부경화증의 원인은 알려져 있지 않지만 여러 유전자의 허용적 변이가 사람들을 피부경화증에 걸리게 할 수 있다는 증거가 늘어나고 있다.

국소 섬유화 피부경화증으로도 알려진 국소 피부경화증은 근육에 도달할 수 있는 드문 형태를 제외하고 환자의 피부에 영향을 미치는 피부경화증으로 제한되며, 반상(morphea) 및 선상(linear) 피부경화증의 적어도 2가지의 광범위한 하위 분류가 있고, 이 둘은 상호 배타적이지 않는다. 일반적으로 영향을 받는 부위는 팔, 손, 다리, 발 및 머리이다. 반상은 다양한 크기, 모양 및 색상의 왁스 같은 패치로 나타난다. 이들 패치 아래의 피부는 시간이 지남에 따라 두꺼워져 근처 관절(들)의 사용을 제한할 수 있다. 선상 피부경화증은 종종 반상보다 더 깊은 경화된 피부 선을 형성하며 일반적으로 팔, 다리 또는 머리에 발생한다. 국소 피부경화증은 소아 또는 30세 내지 50세의 성인에서 발생할 수 있으며, 패치는 6개월 내지 몇 년 동안 지속될 수 있다.

전신 피부경화증은 피부, 식도, 위장관, 폐, 신장, 심장 및 다른 내부 기관을 포함하는 신체의 많은 부분의 결합 조직에 영향을 미친다. 이는 간접적으로 혈관, 근육, 관절에 영향을 줄 수 있다. 3가지 형태의 전신 피부경화증인 제한적(limited), 사인(sine) 및 미만성(diffuse) 전신 피부경화증이 있다. 제한적 피부 전신 경화증으로도 알려진 제한적 피부 전신 피부경화증은 아래팔 및 다리에 영향을 미치며 시간이 지남에 따라 소화계, 폐, 심장 및 신장에 영향을 미칠 수 있다. 피부경화증이 없는 제한적 전신 경화증 및 진행적 전신 경화증(limited systemic sclerosis and progressive systemic sclerosis sine scleoderma)으로도 알려진 피부경화증이 없는 전신 경화증(systemic sclerosis sine scleroderma)은 피부가 아닌 하나 이상의 내부 기관에 영향을 미친다. 제한적 피부 전신 경화증 또는 미만성 피부 전신 경화증으로도 알려진 미만성 피부 전신 경화증은 제한적 피부경화증보다 훨씬 빠르게 진행된다. 미만성 피부 전신 피부경화증은 제한적 피부 전신 피부경화증과 동일한 신체 부위 모두에 영향을 미치지만 몸통, 상체 다리 및 팔에도 피부 경화가 발생할 수 있다. 전신 피부경화증 발병은 종종 30세 내지 50세의 성인에서 발생한다. 전신 피부경화증은 종종 하나 이상의 내부 기관, 일반적으로 폐의 섬유증으로 인한 사망으로 끝난다.

폐 섬유증을 갖는 전신 피부경화증은 보다 광범위한 간질성 폐 질환(ILD)으로 분류된다. 간질성 폐 질환은 실질 폐 장애의 크고 다양한 그룹을 포괄한다. ILD는, 예컨대 제한 없이 하기의 원인에 따라 분류될 수 있다: 규폐증, 석면증, 베릴륨 중독 및 과민성 폐렴을 포함하는 흡입 물질; 예컨대, 항생제, 화학요법 약물(예컨대, 블레오마이신) 및 항부정맥제로부터 유도되는 약물; 전신 경화증, 피부근염, 전신 홍반성 루푸스 및 류마티스 관절염과 같은 결합 조직 질환; 비정형 폐렴, 폐포자충 폐렴(PCP) 및 결핵과 같은 감염; 사르코이드증, 특발성 폐 섬유증(IPF) 및 함만-리치(Hamman-Rich) 증후군과 같은 특발성; 또는 림프관성 암종증과 같은 악성 종양.

IPF는 문헌에서 더 많이 연구된 섬유화 ILD 중 하나이다. 여러 논문은 IPF에서 폐 조직의 섬유증에서 IGF-R1의 역할을 제시한다. IGF1 발현 및/또는 신호전달의 상향조절은 IPF, 전신 피부경화증 ILD, 후기 유육종증, 진폐증, 약물 유발된 폐 섬유증, 류마티스 관절염 관련된 간질성 폐 질환을 포함한 ILD 질환을 갖는 환자에게 존재한다. 또 다른 연구는 인간 IPF의 SCID/Bg 모델에서 IGF-1R 신호전달의 억제가 전섬유화 매개체를 감소시키는 데 효과적임을 나타내었다. 이 연구 및 다른 많은 연구는 IGF-1R의 억제제를 사용한 IPF 및 SSc ILD를 포함한 ILD의 치료가 유익할 수 있음을 시사한다.

피부경화증은 미국에서 약 300,000명에게 영향을 미치며 이 중 약 3분의 1이 전신 피부경화증을 앓고 있다. 미국에서 연간 100,000명당 2건의 새로운 전신 피부경화증 사례가 발생하고 그 비율은 지난 50년 동안 증가하고 있으며 미국에서는 연간 100,000명당 3건의 새로운 선상 피부경화증 사례가 있다. 남성보다 여성에게 4배 더 많은 비율로 영향을 미친다. 피부경화증은 초기에는 많은 다른 유형의 자가면역 질환과 같이 나타나므로 진단이 종종 어렵지만, 일반적으로 30세 내지 50세의 성인에서 진단된다.

IPF는 연간 30,000 내지 40,000건의 새로운 사례와 함께 미국에서 약 100,000명에게 영향을 미친다. 전 세계적으로 연간 100,000명당 13-20건의 새로운 사례가 있다. IPF는 일반적으로 60세 이상의 사람들에게서 발견되지만 발병은 더 일찍 발생할 수 있고 남성과 여성 간에 거의 균등하게 나뉜다.

현재 모든 형태의 피부경화증에 대한 치료는 증상을 관리하고 질환의 진행을 늦추는 것이다. 현재 임의의 형태의 피부경화증을 치유하기 위한 치료법이 없다.

국소 피부경화증의 치료는 질환의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 대부분의 반상 피부경화증 환자의 경우 피부를 부드럽고 유연하게 유지하기 위한 국소 크림이 필요한 모든 치료이다. 이 치료가 적절하지 않은 경우, 국소 스테로이드, 메토트렉세이트(Trexall) 및 코르티코스테로이드 중 하나 또는 조합으로의 추가 치료가 이용될 수 있다. 광선 요법은 피부경화증의 피부 병소를 부드럽게 하는 데 도움이 되는 것으로 나타났다. 선상 피부경화증의 치료는 상기된 모든 것을 포함하지만 또한 피부경화증의 위치 및 중증도에 따라 물리적 요법 및/또는 수술을 포함할 수 있다. 이러한 모든 치료는 피부경화증의 증상을 줄이는 데 도움이 되지만 질환의 근본 원인을 치유하지 못한다.

전신 피부경화증의 치료는 개별 환자에 의해 제시되는 증상에 따라 다르다. 유럽 류마티스 연맹(European League against Rheumatism: EULAR)은 환자에 의해 제시되는 증상에 따라 16가지의 상이한 치료 권장 사항을 가지고 있다. 피부경화증 증상의 치료에 자주 사용되는 약물은 양성자 펌프 억제제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 칼슘 채널 차단제, 엔도텔린 수용체 차단제, 프로스타글란딘 유사체, 포스포디에스테라제 억제제, 및 면역 조절제(미코페놀레이트 모페틸, 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트)를 포함한다. 다시 말하지만, 이러한 요법은 증상을 치료할 뿐이며 전신 피부경화증의 근본적인 문제인 조직 섬유증을 정지시키거나 감소시키지 않는다.

피부경화증에 대한 구체적인 근원적 병원성 자가면역 메커니즘에 대한 현재의 이해는 불완전하다. 많은 메커니즘이 질환과 관련되어 있으며 어떤 메커니즘을 표적으로 삼아야 하는지 아직 연구 중이다. 다른 자가면역 질환의 치료를 위한 생물제제를 포함한 많은 약물이 피부경화증 치료를 위해 시도되고 사용되어 왔다. 그러나 이들 대부분은 대상체에게 미미한 이익을 제공했을 뿐이다.

인간화 항-IL-6 수용체 항체인 토실리주맙을 사용한 임상 연구는 피부경화증 대상체에게 일부 이익을 나타내었다. 일부 연구에서 대상체들은 변형된 로드난(Rodnan) 총 피부 점수(mRSS 또는 mRTSS) 및 폐 섬유증의 정지에서 개선을 나타내었다. 다른 연구는 폐 기능의 개선은 거의 없었지만 mRSS 또는 28-관절 수 질환 활성 점수의 개선을 나타내었다. 현재 전신 피부경화증 치료를 위한 토실리주맙의 사용에 대한 III상 연구가 진행 중이다.

TNF-알파를 차단하기 위해 사용되는 요법으로의 임상 연구는 피부경화증 대상체에게 거의 이익을 나타내지 않았다. 인간화 항-TNF-알파 수용체 마우스 항체인 인플릭시맙은 mRSS 점수에서 약간의 개선을 나타내었으나 연구에서 16명의 대상체 중 7명에서 주요 부작용이 있었다. 이것 및 TNF-알파 차단에 사용되는 요법의 다른 결과로 인해 대부분의 전문가는 피부경화증에 대해 이 치료를 권장하지 않는다.

2개의 항-TGF-베타 항체에 대한 임상 연구는 피부경화증 시험에서 혼합된 결과를 나타내었다. 해리 상수가 150 nM인 TGF-베타1에만 결합하는 재조합 인간 항체인 CAT-19는 환자의 mRSS 점수에 변화가 없었다. 3가지 TGF-베타 이소형 모두에 대한 고친화성 인간 모노클로날 항체인 프레솔리무맙을 사용한 2014년 임상 연구는 mRSS 점수의 개선 및 피부의 TGF-베타 바이오마커의 하향조절을 나타내었다. 항-TGF-베타 항체에 대한 추가 연구는 시작되거나 완료되지 않았으며 피부경화증 대상체를 치료하기 위해 승인된 연구도 없다.

항-CD20 키메라 모노클로날 항체인 리툭시맙에 대한 임상 연구가 완료되었다. 이들 연구는 mRSS 점수는 개선되었지만 강제 폐활량 시험에서 폐 기능이 개선되지 않은 것으로 나타났다. 피부경화증 치료를 위한 사이클로포스파미드의 대안으로 리툭시맙을 사용하는 데 약간의 관심이 있다.

이러한 모든 연구를 고려할 때 피부경화증을 치료하기 위한 새로운 요법이 여전히 필요하다. 피부경화증의 증상을 치료하기 위한 추가 요법이 유용할 수 있지만, 피부경화증 환자의 섬유증을 감소시키고 질환에 책임이 있는 세포의 아폽토시스를 유발할 수 있는 약물과 같이 피부경화증의 손상을 줄이고 복구할 수 있는 요법이 환자에게 훨씬 더 유익할 것이다.

인슐린-유사 성장 인자 단백질은 세포 성장 및 사멸을 조절하는 데 필수적이다. 2가지의 인슐린-유사 성장 인자 리간드(IGF1 및 IGF2), 2가지의 인슐린-유사 성장 인자 수용체(IGF-1R 및 IGF-2R), 및 6가지의 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질(IGFBP1-6)을 포함하여 IGF 시스템에 관여하는 3가지 유형의 단백질이 있다. IGF 시스템이 여러 형태의 암 및 많은 자가면역 질환에서 역할을 한다는 표시가 있다. 이러한 질환에서는 환자의 조직 및/또는 혈액에 더 높은 수준의 IGF가 존재한다. 연구에 따르면 피부경화증 환자의 피부 및 혈액에서 더 높은 수준의 IGF가 나타났다. 더 높은 수준의 IGF는 관련된 세포의 정상적인 아폽토시스 과정을 방지하는 역할을 한다고 믿어진다. 따라서, 과자극 IGF 경로를 중지하는 것이 피부경화증 환자에게 유익할 것으로 예상된다.

도 1은 본원에 개시된 연구 설계의 개요를 나타낸다.

본원에는 피부경화증의 치료에 사용하기 위한 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체(IGF-1R)에 대한 항체가 제공된다.

일부 실시양태에서, 피부경화증은 국소 피부경화증 및 전신 피부경화증으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 피부경화증은 국소 피부경화증이다. 일부 실시양태에서, 피부경화증은 전신 피부경화증이다.

또한, 본원에는 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체에 특이적으로 결합하고 이를 억제하는 항체 또는 이의 항원 단편의 유효량을 피부경화증을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 콜라겐 생성 및/또는 축적 및 섬유증을 감소시키는 방법이 제공된다.

또한, 본원에는 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체에 특이적으로 결합하고 이를 억제하는 항체 또는 이의 항원 단편의 유효량을 피부경화증(예컨대, 국소 피부경화증)을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 변형된 로드난 총 피부 점수(mRSS 또는 mRTSS)를 감소시키는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 변형된 로드난 총 피부 점수의 감소는 2 초과, 예컨대 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 15 초과일 수 있다.

일부 실시양태에서, 감소는 피부 생검에 의해 결정되는 바와 같이 피부 내의 석회화에서이다.

또한, 본원에는 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체에 특이적으로 결합하고 이를 억제하는 항체 또는 이의 항원 단편의 유효량을 전신 피부경화증을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 콜라겐 생성 및/또는 축적 및 섬유증을 감소시키는 방법이 제공된다

일부 실시양태에서, 미국 류마티스 학회-전신 경화증에서 복합 반응 지수(American College of Rheumatology-Composite Response Index in Systemic Sclerosis: ACR-CRISS) 점수는 0.1 이상, 예컨대 0.1, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 0.20, 또는 0.20 초과로 증가한다.

또한, 본원에는 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체에 특이적으로 결합하고 이를 억제하는 유효량의 항체 또는 이의 항원 단편을 전신 피부경화증을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 폐 섬유증을 감소시키는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 보행 미터의 6분 보행 시험(6MWT) 거리는 약 5미터, 약 10미터, 약 15미터, 약 20미터, 약 25미터, 약 30미터, 약 35미터, 약 40미터, 약 45미터, 또는 약 50미터이다. 일부 실시양태에서, 보행 미터의 증가는 약 5미터 내지 약 25미터, 또는 약 5미터 내지 약 30미터, 또는 약 5미터 내지 약 40미터, 또는 약 5미터 내지 약 50미터이다.

또한, 본원에는 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체에 특이적으로 결합하고 이를 억제하며 국소 제형으로 전달되는 항체 또는 이의 항원 단편의 유효량을 국소 피부경화증 또는 전신 피부경화증을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 콜라겐 생성 및 축적을 감소시키는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 전달은 피부를 통해 환자에게 유효량의 항체 또는 이의 항원 단편을 전달하기 위한 크림, 연고, 패치, 또는 임의의 다른 방법에 의한 것이다.

또한, 본원에는 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체에 특이적으로 결합하고 이를 억제하며 피내 주사에 의해 전달되는 항체 또는 이의 항원 단편의 유효량을 국소 피부경화증 또는 전신 피부경화증을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 콜라겐 생성 및 축적을 감소시키는 방법이 제공된다.

또한, 본원에는 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체에 특이적으로 결합하고 이를 억제하며 피하 주사에 의해 전달되는 항체 또는 이의 항원 단편의 유효량을 국소 피부경화증 또는 전신 피부경화증을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 콜라겐 생성 및 축적을 감소시키는 방법이 제공된다.

또한, 본원에는 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체에 특이적으로 결합하고 이를 억제하며 흡입에 의해 전달되는 항체 또는 이의 항원 단편의 유효량을 국소 피부경화증 또는 전신 피부경화증을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 콜라겐 생성 및 축적을 감소시키는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 유효량의 항체 또는 이의 항원 단편의 전달은 흡입기에 의한 것이다.

일부 실시양태에서, 유효량의 항체 또는 이의 항원 단편의 전달은 분무기에 의한 것이다.

또한, 본원에는 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체에 특이적으로 결합하고 이를 억제하며 주입에 의해 전달되는 항체 또는 이의 항원 단편의 유효량을 국소 피부경화증 또는 전신 피부경화증을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 콜라겐 생성 및 축적을 감소시키는 방법이 제공된다.

열거된 실시양태

실시양태 1. 유효량의 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 (IGF-1R) 억제제(예컨대, 항-IGF-1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 소분자 IGF-1R 억제제)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 피부경화증의 효과를 치료 또는 감소시키는 방법.

실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 피부경화증은 국소 피부경화증인 방법.

실시양태 3. 실시양태 2에 있어서, 국소 피부경화증이 반상 피부경화증 또는 선상 피부경화증인 방법.

실시양태 4. 실시양태 1에 있어서, 피부경화증은 전신 피부경화증인 방법.

실시양태 5. 실시양태 4의 방법에 있어서, 전신 피부경화증이 제한적 피부 전신 피부경화증, 피부경화증이 없는 전신 경화증, 및 미만성 피부 전신 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.

실시양태 6. 실시양태 5에 있어서, 전신 피부경화증이 미만성 피부 전신 경화증인 방법.

실시양태 7. 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체(IGF-1R) 억제제(예컨대, 항-IGF-1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 소분자 IGF-1R 억제제)의 치료학적 유효량을 간질성 폐 질환(ILD)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, ILD를 치료하는 방법.

실시양태 8. 실시양태 7에 있어서, ILD가 특발성 폐 섬유증인 방법.

실시양태 9. 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체(IGF-1R) 억제제(예컨대, 항-IGF-1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 소분자 IGF-1R 억제제)의 치료학적 유효량을 피부경화증 또는 간질성 폐 질환(ILD)을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 섬유증 및/또는 콜라겐 생성 및/또는 축적을 감소시키는 방법.

실시양태 10. 실시양태 9에 있어서, 대상체가 피부경화증을 갖는 것인 방법.

실시양태 11. 실시양태 10에 있어서, 피부경화증이 전신 피부경화증인 방법.

실시양태 12. 실시양태 11의 방법에 있어서, 전신 피부경화증이 제한적 피부 전신 피부경화증, 피부경화증이 없는 전신 경화증, 및 미만성 피부 전신 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.

실시양태 13. 실시양태 12에 있어서, 전신 피부경화증이 미만성 피부 전신 경화증인 방법.

실시양태 14. 실시양태 9에 있어서, 섬유증 및 콜라겐 생성 및/또는 축적의 감소가 피부 탄성에 의해 측정되는 것인 방법.

실시양태 15. 실시양태 14에 있어서, 섬유증 및 콜라겐 생성 및/또는 축적의 감소가 대상체의 변형된 로드난 총 피부 점수(mRSS 또는 mRTSS)의 감소로서 측정되는 것인 방법.

실시양태 16. 실시양태 9-15 중 어느 하나에 있어서, 섬유증 및 콜라겐 생성 및/또는 축적의 감소가 대상체의 미국 류마티스 학회-전신 경화증에서 복합 반응 지수(ACR-CRISS) 점수의 증가로서 측정되는 것인 방법.

실시양태 17. 실시양태 9에 있어서, 대상체가 ILD를 갖는 것인 방법.

실시양태 18. 실시양태 17에 있어서, ILD가 특발성 폐 섬유증인 방법.

실시양태 19. 실시양태 9-13, 17, 및 18 중 어느 하나에 있어서, 섬유증 및 콜라겐 생성 및/또는 축적의 감소가 대상체의 폐 기능의 개선으로서 측정되는 것인 방법.

실시양태 20. 실시양태 19에 있어서, 섬유증 및 콜라겐 생성 및/또는 축적의 감소가 6분 보행 시험(6MWT) 하에 대상체의 보행 거리의 증가로서 측정되는 것인 방법.

실시양태 21. 실시양태 19에 있어서, 강제 폐활량(FVC)이 ≥5% 개선되는 것인 방법.

실시양태 22. 실시양태 19에 있어서, 산소 확산 용량(DLCO)이 개선되는 것인 방법.

실시양태 23. 실시양태 1-22 중 어느 하나에 있어서, 투여가 피내 주사, 피하 주사, 정맥내 주사(정맥내 주입 포함), 또는 흡입에 의한 것인 방법.

실시양태 24: 실시양태 1-22 중 어느 하나에 있어서, 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체(IGF-1R) 억제제가 로션, 크림, 연고, 패치, 또는 피부를 통해 대상체에게 억제제를 전달하는 임의의 다른 방법을 포함할 수 있는 국소 제형에 의해 투여되는 것인 방법.

실시양태 25: 실시양태 1-22 중 어느 하나에 있어서, 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체(IGF-1R) 억제제가 대상체에게 피내 주사에 의해 투여되는 것인 방법.

실시양태 26: 실시양태 1-22 중 어느 하나에 있어서, 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체(IGF-1R) 억제제가 대상체에게 피하 주사에 의해 투여되는 것인 방법.

실시양태 27: 실시양태 1-22 중 어느 하나에 있어서, 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체(IGF-1R) 억제제가 대상체에게 흡입기 또는 분무기에 의해 투여되는 것인 방법.

실시양태 28: 실시양태 1-22 중 어느 하나에 있어서, IGF-1R 억제제가 항-IGF-1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편이고 대상체에게 주입에 의해 투여되는 것인 방법.

실시양태 29: 실시양태 1-23 중 어느 하나에 있어서, IGF-1R 억제제는 항-IGF-1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편이고, 제1 용량으로 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 항체의 용량으로 투여되는 것인 방법.

실시양태 30: 실시양태 28의 방법에 있어서, IGF-1R 억제제가 항-IGF-1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편이고, 제1 용량으로 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 항체의 용량으로 투여되는 것인 방법.

실시양태 31: 실시양태 29의 방법에 있어서, IGF-1R 억제제가 항-IGF-1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편이고, 후속 용량에서 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 항체의 용량으로 투여되는 것인 방법.

실시양태 32: 실시양태 30의 방법에 있어서, IGF-1R 억제제가 항-IGF-1R 항체 또는 이의 항원 결합 단편이고, 제1 용량으로 약 10 mg/kg의 용량 및 후속 용량에서 약 20 mg/kg 항체의 용량으로 투여되는 것인 방법.

실시양태 35: 실시양태 31에 있어서, 후속 용량이 적어도 21주 동안 3주마다 투여되는 것인 방법.

실시양태 36: 실시양태 28-35 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 IGF-1R에 대해 10^-8 M 이하의 결합 친화도(K_D)를 갖는 것인 방법.

실시양태 37: 실시양태 36에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 IGF-1R에 대해 10^-13 내지 10^-9 M의 결합 친화도(K_D)를 갖는 것인 방법.

실시양태 38: 실시양태 28-35 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 IGF-1에 대한 IGF-I 및 IGF-II에 대해 2 nM 이하의 IC₅₀ 값을 갖는 것인 방법.

실시양태 39: 실시양태 1-37 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 중쇄 및 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하고, 중쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3 아미노산 서열 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 아미노산 서열은 (i) 각각 서열번호 85-90의 아미노산 서열; 또는 (ii) 각각 서열번호 85, 93, 87, 88, 94, 및 90의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 것인 방법.

실시양태 40: 실시양태 1-37 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 (i) 각각 서열번호 85-90에 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 아미노산 서열 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 아미노산 서열; 또는 (2) 각각 서열번호 85, 93, 87, 88, 94, 및 90에 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 아미노산 서열 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.

실시양태 41: 실시양태 1-37 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 (i) 서열번호 91의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 92의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는 (ii) 서열번호 95의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 96의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.

실시양태 42: 실시양태 1-37 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 (i) 서열번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 92의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (ii) 서열번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 96의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.

실시양태 43: 실시양태 1-37 중 어느 하나에 있어서, 항체가 항체 1 또는 항체 2, 또는 이의 항원 결합 단편인 방법.

실시양태 44: 실시양태 1-37 중 어느 하나에 있어서, 항체가 테프로투무맙인 방법.

실시양태 45: 실시양태 1-44 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 인간 항체, 모노클로날 항체, 인간 모노클로날 항체, 정제된 항체, 디아바디, 단일 쇄 항체, 다중 특이적 항체, Fab, Fab', F(ab')2, Fv 또는 scFv인 방법.

실시양태 46: 실시양태 1-45 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 추가로 포함하는 약학 조성물로 투여되는 것인 방법.

실시양태 47: 실시양태 1-46 중 어느 하나에 있어서, 반상 또는 선상 피부경화증의 치료를 위해 약학 조성물의 일부로서 또는 별도로 하나 이상의 다른 약제학적 활성 화합물을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.

실시양태 48: 실시양태 1-46 중 어느 하나에 있어서, 약학 조성물의 일부로서 또는 별도로 코르티코스테로이드; 리툭시맙 또는 또 다른 항-CD20 항체; 토실리주맙 또는 또 다른 항-IL-6 항체; 또는 메토트렉세이트로부터 선택되는 화합물의 추가 투여가 피부경화증의 치료에 사용되는 것인 방법.

실시양태 49: 실시양태 1-46 중 어느 하나에 있어서, 치료가 마지막 투여 용량 이후 적어도 4주 동안 효과적인 것인 방법.

실시양태 50: 실시양태 49의 방법에 있어서, 치료가 마지막 투여 용량 이후 적어도 6주 동안 효과적인 것인 방법.

실시양태 51: 실시양태 50의 방법에 있어서, 치료가 마지막 투여 용량 이후 적어도 8주 동안 효과적인 것인 방법.

실시양태 52: 실시양태 51의 방법에 있어서, 치료가 마지막 투여 용량 이후 적어도 20주 동안 효과적인 것인 방법.

실시양태 53. 실시양태 1-52 중 어느 하나에 있어서, IGF-1R 억제제가 항체 또는 소분자인 방법.

실시양태 54. 실시양태 53의 방법에 있어서, 상기 IGF-1R 억제제가 가니투맙, 피기투무맙, MEDI-573, 식수투무맙, 달로투주맙, 로바투무맙, AVE1642, BIIB022, 젠투주맙, 이스티라투맙, 린시티닙, 피크로포도필린, BMS-754807, BMS-536924, BMS-554417, GSK1838705A, GSK1904529A, NVP-AEW541, NVP-ADW742, GTx-134, AG1024, KW-2450, PL-2258, NVP-AEW541, NSM-18, AZD3463, AZD9362, BI885578, BI893923, TT-100, XL-228, 및 A-928605로부터 선택되는 것인 방법.

실시양태 55. 실시양태 53에 있어서, 상기 IGF-1R 억제제가 항체인 방법.

실시양태 56. 실시양태 54에 있어서, 상기 IGF-1R 억제제가 인간 요법에 적합한 인간, 키메라 인간, 또는 인간화 모노클로날 항체인 방법.

실시양태 57. 실시양태 56에 있어서, 항체가 정맥내(IV) 또는 피하(SC) 투여되는 것인 방법.

실시양태 58. 실시양태 56에 있어서, 항체가 IV로 투여되는 것인 방법.

실시양태 59. 실시양태 57에 있어서, 상기 항체가 가니투맙, 피기투무맙, MEDI-573, 식수투무맙, 달로투주맙, 로바투무맙, AVE1642, BIIB022, 젠투주맙, 및 이스티라투맙으로부터 선택되는 것인 방법.

실시양태 60. 실시양태 59에 있어서, 항체가 가니투맙인 방법.

실시양태 61. 실시양태 60에 있어서, 가니투맙이 하기로 투여되는 것인 방법:

a) 3주마다 1-60 mg/kg 또는 75-4500 mg IV; 또는

b) 2주마다 0.6-40 mg/kg 또는 45-3000 mg IV; 또는

c) 매주 0.3-20 mg/kg; 또는 22-1500 mg IV.

실시양태 62. 실시양태 59에 있어서, 항체가 피기투무맙인 방법.

실시양태 63. 실시양태 62에 있어서, 피기투무맙이 하기로 투여되는 것인 방법:

a) 3주마다 1-60 mg/kg 또는 75-4500 mg IV; 또는

b) 2주마다 0.6-40 mg/kg 또는 45-3000 mg IV; 또는

c) 매주 0.3-20 mg/kg 또는 22-1500 mg IV.

실시양태 64. 실시양태 59에 있어서, 항체가 식수투무맙인 방법.

실시양태 65. 실시양태 64에 있어서, 식수투무맙이 하기로 투여되는 것인 방법:

a) 3주마다 1-45 mg/kg 또는 75-3400 mg IV; 또는

b) 2주마다 0.6-30 mg/kg 또는 45-2300 mg IV; 또는

c) 매주 0.3-15 mg/kg 또는 22-1200 mg IV.

실시양태 66. 실시양태 59에 있어서, 항체가 달로투주맙인 방법.

실시양태 67. 실시양태 66에 있어서, 달로투주맙이 하기로 투여되는 것인 방법:

a) 3주마다 1-90 mg/kg 또는 75-6800 mg IV; 또는

b) 2주마다 0.6-60 mg/kg 또는 45-4500 mg IV; 또는

c) 매주 0.3-30 mg/kg 또는 22-2300 mg IV.

실시양태 68. 실시양태 59에 있어서, 항체가 로바투무맙인 방법.

실시양태 69. 실시양태 68에 있어서, 로바투무맙이 하기로 투여되는 것인 방법:

a) 3주마다 1-75 mg/kg 또는 75-5700 mg IV; 또는

b) 2주마다 0.6-50 mg/kg 또는 45-3800 mg IV; 또는

c) 매주 0.3-25 mg/kg 또는 22-1900 mg IV.

실시양태 70. 실시양태 59에 있어서, 항체가 젠투주맙인 방법.

실시양태 71. 실시양태 70에 있어서, 젠투주맙이 하기로 투여되는 것인 방법:

a) 3주마다 1-112 mg/kg 또는 75-8400 mg IV; 또는

b) 2주마다 0.6-75 mg/kg 또는 45-5700 mg IV; 또는

c) 매주 0.3-38 mg/kg 또는 22-2900 mg IV.

실시양태 72. 실시양태 59에 있어서, 항체가 이스티라투맙인 방법.

실시양태 73. 실시양태 72에 있어서, 이스티라투맙이 하기로 투여되는 것인 방법:

a) 3주마다 1-112 mg/kg 또는 75-8400 mg IV; 또는

b) 2주마다 0.6-75 mg/kg 또는 45-5700 mg IV; 또는

c) 매주 0.3-38 mg/kg 또는 22-2900 mg IV.

실시양태 74. 실시양태 59에 있어서, 항체가 AVE1642인 방법.

실시양태 75. 실시양태 74에 있어서, AVE1642는 하기로 투여되는 것인 방법:

a) 3주마다 1-60 mg/kg 또는 75-4500 mg IV; 또는

b) 2주마다 0.6-40 mg/kg 또는 45-3000 mg IV; 또는

c) 매주 0.3-20 mg/kg 또는 22-1500 mg IV.

실시양태 76. 실시양태 59에 있어서, 항체가 BIIB022인 방법.

실시양태 77. 실시양태 76에 있어서, BIIB022가 하기로 투여되는 것인 방법:

a) 3주마다 1-75 mg/kg 또는 75-5700 mg IV; 또는

b) 2주마다 0.6-50 mg/kg; 또는 45-3800 mg IV; 또는

c) 매주 0.3-25 mg/kg 또는 22-1900 mg IV.

실시양태 78. 실시양태 59에 있어서, 상기 IGF-1R 억제제 항체가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 중쇄 및 적어도 하나의 경쇄를 포함하는 것인 방법:

a) 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;

b) 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;

c) 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;

d) 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;

e) 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;

f) 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;

g) 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;

h) 서열번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;

i) 서열번호 65의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및

j) 서열번호 73의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 74의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄.

k) 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 81의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;

l) 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 82의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;

m) 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 83의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;

n) 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 84의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;

o) 서열번호 79의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;

p) 서열번호 79의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 81의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;

q) 서열번호 79의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 82의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;

r) 서열번호 79의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 83의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;

s) 서열번호 79의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 84의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄.

실시양태 79. 실시양태 36에 있어서, 상기 IGF-1R 억제제가 소분자인 방법.

실시양태 80. 실시양태 61에 있어서, 상기 IGF-1R 억제제가 경구 투여되는 것인 방법.

실시양태 81. 실시양태 63의 방법에 있어서, 상기 IGF-1R 억제제가 린시티닙, 피크로포도필린, BMS-754807, BMS-536924, BMS-554417, GSK1838705A, GSK1904529A, NVP-AEW541, NVP-ADW742, GTx-134, AG1024, KW-2450, PL-2258, NVP-AEW541, NSM-18, AZD3463, AZD9362, BI885578, BI893923, TT-100, XL-228, 및 A-928605로부터 선택되는 것인 방법.

실시양태 82. 실시양태 81에 있어서, IGF-1R 억제제가 린시티닙인 방법.

실시양태 83. 실시양태 65에 있어서, 린시티닙이 하기로 투여되는 것인 방법:

a) 10-750 mg 경구 1일 1회 연속 투여 또는 10-1500 mg/일 1일 1회 간헐적 투여(매 14일 중 최대 7일 동안); 또는

b) 6-500 mg 경구 1일 2회 연속 투여 또는 6-1000 mg 1일 2회 간헐적 투여(매 14일 중 최대 7일 동안); 또는

c) 3-250 mg 경구 1일 3회 연속 투여 또는 3-500 mg 1일 3회 간헐적 투여(매 14일 중 최대 7일 동안).

실시양태 84. 실시양태 81에 있어서, IGF-1R 억제제가 피크로포도필린인 방법.

실시양태 85. 실시양태 67에 있어서, 피크로포도필린이 하기로 투여되는 것인 방법:

a) 20-2000 mg으로 1일 1회 경구; 또는

b) 13-1400 mg으로 1일 2회 경구; 또는

c) 6-700 mg으로 1일 3회 경구.

실시양태 86. 실시양태 81에 있어서, IGF-1R 억제제가 BMS-754807인 방법.

실시양태 87. 실시양태 69에 있어서, BMS-754807이 하기로 투여되는 것인 방법:

a) 1일 1회 5-600 mg으로 경구; 또는

b) 1일 2회 3-400 mg으로 경구; 또는

c) 1일 3회 1-200 mg으로.

실시양태 88. 실시양태 81에 있어서, IGF-1R 억제제가 BMS-536924인 방법.

실시양태 89. 실시양태 81에 있어서, IGF-1R 억제제가 BMS-554417인 방법.

실시양태 90. 실시양태 81에 있어서, IGF-1R 억제제가 GSK1838705A인 방법.

실시양태 91. 실시양태 81에 있어서, IGF-1R 억제제가 GSK1904529A인 방법.

실시양태 92. 실시양태 81에 있어서, IGF-1R 억제제가 NVP-AEW541인 방법.

실시양태 93. 실시양태 81에 있어서, IGF-1R 억제제가 NVP-ADW742인 방법.

실시양태 94. 실시양태 81에 있어서, IGF-1R 억제제가 GTx-134인 방법.

실시양태 95. 실시양태 81에 있어서, IGF-1R 억제제가 AG1024인 방법.

실시양태 96. 실시양태 81에 있어서, IGF-1R 억제제가 PL-2258인 방법.

실시양태 97. 실시양태 81에 있어서, IGF-1R 억제제가 NVP-AEW541인 방법.

실시양태 98. 실시양태 81에 있어서, IGF-1R 억제제가 NSM-18인 방법.

실시양태 99. 실시양태 81에 있어서, IGF-1R 억제제가 AZD3463인 방법.

실시양태 100. 실시양태 81에 있어서, IGF-1R 억제제가 AZD9362인 방법.

실시양태 101. 실시양태 81에 있어서, IGF-1R 억제제가 BI885578인 방법.

실시양태 102. 실시양태 81에 있어서, IGF-1R 억제제가 BI893923인 방법.

실시양태 103. 실시양태 81에 있어서, IGF-1R 억제제가 TT-100인 방법.

실시양태 104. 실시양태 81에 있어서, IGF-1R 억제제가 XL-228인 방법.

실시양태 105. 실시양태 81에 있어서, IGF-1R 억제제가 A-928605인 방법.

실시양태 106. 실시양태 88-105 중 어느 하나에 있어서, IGF-1R 억제제가 하기로 투여되는 것인 방법:

a) 1일 1회 1-2000 mg으로 경구; 또는

b) 1일 2회 0.6-1400 mg으로 경구; 또는

c) 1일 3회 0.3-700 mg으로 경구.

실시양태 107. 실시양태 81에 있어서, IGF-1R 억제제가 KW-2450인 방법.

실시양태 108. 실시양태 107에 있어서, KW-2450이 하기로 투여되는 것인 방법:

a) 1일 1회 1-100 mg으로 경구; 또는

b) 1일 2회 0.6-70 mg으로 경구; 또는

c) 1일 3회 0.3-30 mg으로 경구.

실시양태 109. 실시양태 1-78 중 어느 하나에 있어서, 항-인슐린-유사 성장 인자-1 수용체(IGF-1R) 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 반감기를 연장하기 위해 Fc 영역에서 변형을 포함하는 것인 방법.

실시양태 110. 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체(IGF-1R)에 특이적으로 결합하고 이를 억제하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 피부경화증을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 mRSS 점수를 감소시키거나 피부 생검 시험의 결과를 개선하는 방법.

실시양태 111: 실시양태 110의 방법에 있어서, mRSS 점수가 적어도 3점 개선되거나 피부경화증을 갖는 대상체에서 피부 생검 시험에서 개선이 있는 것인 방법.

실시양태 112: 실시양태 110에 있어서, mRSS 점수가 적어도 5점 개선되거나 피부경화증을 갖는 대상체에서 피부 생검 시험에서 개선이 있는 것인 방법.

실시양태 113: 실시양태 110에 있어서, mRSS 점수가 적어도 7점 개선되거나 피부경화증을 갖는 대상체에서 피부 생검 시험에서 개선이 있는 것인 방법.

실시양태 114. 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체(IGF-1R)에 특이적으로 결합하고 이를 억제하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 ACR-CRISS 점수를 증가시키는 방법.

실시양태 115: 실시양태 114에 있어서, ACR-CRISS 점수가 전신 피부경화증을 갖는 대상체에서 적어도 0.10점 개선되는 것인 방법.

실시양태 116: 실시양태 114에 있어서, AACR-CRISS 점수가 전신 피부경화증을 갖는 대상체에서 적어도 0.15점 개선되는 것인 방법.

실시양태 117: 실시양태 114에 있어서, ACR-CRISS 점수가 전신 피부경화증을 갖는 대상체에서 적어도 0.20점 개선되는 것인 방법.

실시양태 118. 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체(IGF-1R)에 특이적으로 결합하고 이를 억제하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 6분 보행 시험에서 대상체의 보행 거리를 증가시키는 방법.

실시예 119: 실시양태 118에 있어서, 6MWT 거리가 적어도 5미터 개선되는 것인 방법.

실시예 120: 실시양태 118에 있어서, 6MWT 거리가 적어도 10미터 개선되는 것인 방법.

실시예 121: 실시양태 118에 있어서, 6MWT 거리가 적어도 25미터 개선되는 것인 방법.

실시예 122: 실시양태 118에 있어서, 6MWT 거리가 적어도 40미터 개선되는 것인 방법.

또한, 실시양태 110-122의 방법 중 어느 하나에 종속하는 실시양태 23-109와 동등한 실시양태인 실시양태 123-210이 제공된다.

본 명세서 전반에 걸쳐 추가적인 실시양태가 개시된다.

시험

변형된 로드난 총 피부 점수(mRSS 또는 mRTSS)에 의한 피부 경도 측정. 이 방법은 신체의 17개 부위에서 피부를 촉진하고 각각의 부위에 대해 0 내지 3의 점수를 제공한다. 0은 두꺼워짐 없음을 지칭하고, 1은 피부의 가벼운 두꺼워짐이고, 2는 중간 정도의 두꺼워짐이고, 3은 심하게 두꺼워짐이다. 피부경화증 환자에 대한 전형적인 mRSS 점수는 16-27이다.

미국 류마티스 학회-전신 경화증에서 복합 반응 지수(ACR-CRISS 또는 CRISS) 점수는 전신 피부경화증에 대한 시험에서 치료 효과를 평가하기 위해 일반적으로 사용되는 5가지 핵심 결과 측정에서 기준선으로부터 가중된 변화로부터 계산된다: mRSS, 건강 평가 설문지 - 장애 지수(HAQ-DI), 예측된 강제 폐활량(FVC) 백분율, 전신 피부경화증과 관련된 건강에 대한 환자 및 의사의 종합 평가.

정의

하기 용어는 본원에 기재된 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.

수치 x와 관련하여 본원에 사용된 용어 "약"은 x ± 10%를 의미한다.

2개 이상의 항목의 목록에서 사용될 때 용어 "및/또는"은 나열된 항목 그 자체로 또는 나열된 항목 중 임의의 하나 이상과 조합하여 사용될 수 있음을 의미한다. 예컨대, 표현 "A 및/또는 B"는 A 및 B 중 하나 또는 둘 모두, 즉 A 단독, B 단독 또는 A와 B의 조합을 의미하도록 의도된다. 표현 "A, B 및/또는 C"는 A 단독, B 단독, C 단독, A 및 B 조합, A 및 C 조합, B 및 C 조합 또는 A, B 및 C 조합을 의미하도록 의도된다.

본원에 사용된 용어 "항체"는 전체 항체, 모노클로날 항체, 항체 단편, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 및 특이성 및 IGF-IR 억제와 같은 특징적 특성이 유지되는 한 유전자 조작된 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 형태의 항체를 포괄한다.

본원에 사용된 용어 "항원 결합 단편", "단편" 및 "항체 단편"은 전장 항체의 일부, 일반적으로 적어도 항원 결합 부분 또는 이의 가변 영역을 포함하는 임의의 단편을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 항체 단편의 예는 디아바디, 단일 쇄 항체 분자, 다중 특이적 항체, Fab, Fab', F(ab')2, Fv 또는 scFv를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 본원에 사용된 용어 "항체"는 항체 및 이의 항원 결합 단편 둘 다를 포함한다. 또한, 항체 단편은 VH 쇄의 특징, 즉 VL 쇄와 함께 조립할 수 있는 특징 또는 IGF-IR에 결합하는 VL 쇄의 특징, 즉 기능적 항원 결합 포켓에 대해 VH 쇄와 함께 조립할 수 있는 특징을 지녀 IGF-1R에 대한 IGF-I 및 IGF-II의 결합을 억제하는 특성을 제공하는 단일 쇄 폴리펩티드를 포함한다.

용어 "IGF-IR에 대한 결합" 또는 "IGF-IR에 대한 특이적 결합"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며 시험관내 검정, 바람직하게는 항체가 표면에 결합되고 IGF-IR의 결합이 표면 플라스몬 공명(SPR)에 의해 측정되는 결합 검정에서 IGF-IR에 대한 항체의 결합을 의미한다. 결합은 10^-8 M 이하, 바람직하게는 10^-13 내지 10^-9 M의 결합 친화도(K_D)를 의미한다. IGF-IR에 대한 결합은 비아코어(BIAcore) 검정(Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden)에 의해 조사될 수 있다. 결합 친화도는 용어 ka(항체/항원 복합체로부터 항체의 결합에 대한 속도 상수), kd(해리 상수) 및 K_D(kd/ka)로 정의된다. 본원에 개시된 방법에 사용되는 항체는 약 10^-9 M 이하의 K_D를 나타낸다.

용어 "조합 요법"은 본 개시내용에 기재된 치료적 병태 또는 장애를 치료하기 위한 2종 이상의 치료제의 투여를 의미한다. 이러한 투여는, 예컨대 고정된 비율의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐 또는 각각의 활성 성분에 대한 다중 개별 캡슐로 실질적으로 동시적인 방식으로 이들 치료제를 공동 투여하는 것을 포괄한다. 또한, 이러한 투여는 각각의 유형의 치료제를 순차적 방식으로 사용하는 것도 포괄한다. 어느 경우든, 치료 요법은 본원에 기재된 병태 또는 장애를 치료하는 데 있어서 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 것이다.

용어 "상보성 결정 영역", "CDR", "초가변 영역" 또는 "항체의 항원 결합 부분"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며 항원 결합을 담당하는 항체의 아미노산 잔기를 지칭한다. 초가변 영역은 상보성 결정 영역 또는 CDR로부터의 아미노산 잔기를 포함한다. "프레임워크" 또는 "FR" 영역은 본원에 정의된 초가변 영역 잔기 이외의 가변 도메인 영역이다. 따라서, 항체의 경쇄 및 중쇄는 N-말단에서 C-말단으로 도메인 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 특히, 중쇄의 CDR3는 항원 결합에 가장 많이 기여하는 영역이다. CDR 및 FR 영역은 문헌(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991))의 표준 정의 및/또는 "초가변 루프로부터의 잔기에 따라 결정된다.

용어 "포함하는"은 "포함하는" 뿐만 아니라 "~로 이루어진"을 포함하며, 예컨대, X를 "포함하는" 조성물은 X로만 이루어질 수 있거나 추가의 것, 예컨대 X + Y를 포함할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "질환"은, "장애", "증후군" 및 "병태"가 모두 정상적인 기능을 손상시키는 인간 또는 동물 신체 또는 이의 부분 중 하나의 비정상적인 상태를 반영한다는 점에서, 일반적으로 용어 "장애", "증후군" 및 "병태"(의학적 상태에서와 같이)와 동의어이고 이와 상호교환적으로 사용되며, 전형적으로 징후 및 증상을 구별하여 나타내며, 인간 또는 동물의 수명 또는 삶의 질을 감소시킨다.

본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 인간 배선 면역글로불린 서열로부터 유도되는 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 용어 "인간화 항체"는 프레임워크 또는 "상보성 결정 영역"(CDR)이 모 면역글로불린의 것과 비교하여 상이한 특이성의 면역글로불린의 CDR을 포함하도록 변형된 항체를 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, 뮤린 CDR은 "인간화 항체"를 제조하기 위해 인간 항체의 프레임워크 영역에 접목된다.

본원에 사용된 용어 "IGF-1R 억제제"는 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체(IGF-1R)에 특이적으로 결합하고 이를 억제하는 화합물(예컨대, 소분자 또는 항체의 항원 결합 단편을 포함하는 항체)을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "IGF-IR에 대한 IGF-1 및 IGF-II의 결합을 억제하는"은 시험관내 검정에서 세포의 표면에 제시된 IGF-IR에 대한 I¹²⁵-표지된 IGF-I 또는 IGF-II의 결합을 억제하는 것을 지칭한다. 억제는 2 nM 이하의 IC₅₀ 값을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체" 또는 "모노클로날 항체 조성물"은 단일 아미노산 조성의 항체 분자 제제를 지칭한다. 따라서, 용어 "인간 모노클로날 항체"는 인간 배선 면역글로불린 서열로부터 유도되는 가변 및 불변 영역을 갖는 단일 결합 특이성을 나타내는 항체를 지칭한다. 한 실시양태에서, 인간 모노클로날 항체는 불멸화된 세포에 융합된 인간 중쇄 트랜스진 및 경쇄 트랜스진을 포함하는 게놈을 갖는 트랜스제닉 비-인간 동물, 예컨대 트랜스제닉 마우스로부터 수득되는 B 세포를 포함하는 하이브리도마에 의해 생성된다.

본원에 사용된 용어 "재조합 인간 항체"는 SP2-0, NS0 또는 CHO 세포와 같은 숙주 세포로부터 또는 인간 면역글로불린 유전자에 대해 트랜스제닉인 동물(예컨대, 마우스)로부터 단리된 항체와 같은 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리되는 모든 인간 항체 또는 숙주 세포로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현되는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 재조합 인간 항체는 재배열된 형태의 인간 배선 면역글로불린 서열로부터 유도되는 가변 및 불변 영역을 갖는다.

용어 "피부경화증"은 국소적으로 또는 신체 전체에서 피부 및 결합 조직의 만성 경화 및 수축이다. 이는 질환의 모든 형태 또는 질환에 대한 단일 형태를 지칭할 수 있다. 이러한 형태 반상, 선상, 제한적 전신 및 미만성 전신을 포함한다.

용어 "대상체" 및 "환자"는 인간을 포함하는 모든 포유동물을 의미하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 대상체의 예는 인간, 원숭이, 개, 고양이, 말, 소, 염소, 양, 돼지 및 토끼를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 대상체 또는 환자는 인간이다. 용어 "질환 또는 장애를 앓는", "질환 또는 장애에 걸린" 또는 "질환 또는 장애를 갖는"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며 임의의 질환, 장애, 증후군 또는 병태를 갖는 대상체 또는 환자를 지칭한다. 하나의 용어를 다른 용어와 비교하여 사용하더라도 장애의 중증도의 증가 또는 감소 수준이 암시되지 않는다.

단어 "실질적으로"는 "완전히"를 배제하지 않으며, 예컨대 Y가 "실질적으로 없는" 조성물은 Y가 완전히 없을 수 있다. 필요한 경우 단어 "실질적으로"는 생략될 수 있다.

RV-001 및 R-1507로도 알려진 용어 "테프로투무맙"은 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체(IGF-1R)에 결합하는 인간 모노클로날 항체이다. 이는 CAS 번호 1036734-93-6을 갖고 본원에 개시된 서열번호 1-8을 포함한다(예컨대, 표 17 참조). 이는 대안적으로 본 개시내용 전반에 걸쳐 "항체 1"을 포함하고 이로 지칭될 수 있다.

용어 "치료학적으로 허용되는"은 과도한 독성, 자극 및 알레르기 반응 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물 (또는 염, 전구약물, 호변이성질체, 양쪽성 이온 형태 등)을 지칭하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하고, 의도된 용도에 효과적이다.

어구 "치료학적으로 효과적인"은 질환 또는 장애의 치료에 사용되거나 임상적 종점에 영향을 미치는 활성 성분의 양을 한정하도록 의도된다.

본원에 사용된 용어 "치료하는", "치료" 등은 질환을 개선하여 질환의 원인, 진행, 중증도, 또는 증상 중 하나 이상을 감소, 개선 또는 제거하거나, 달리 대상체에서 질환을 이롭게 변경하는 것을 의미한다. 환자를 "치료하는" 또는 환자의 "치료"에 대한 언급은 예방을 포함하도록 의도된다. 치료는 또한 본질적으로 선제적일 수 있으며, 즉 질환에 노출되거나 질환에 걸릴 위험을 갖는 대상체에서 질환 예방을 포함할 수 있다. 질환의 예방은, 예컨대 병원체에 의한 감염 예방의 경우와 같이 질환으로부터의 완전한 보호를 포함할 수 있거나, 예컨대 당뇨병 전증으로부터 당뇨병으로의 질환 진행의 예방을 포함할 수 있다. 예컨대, 질환의 예방은 어떤 수준에서든 질환과 관련된 임의의 영향의 완전한 차단을 의미하는 것이 아니라 대신 임상적으로 유의하거나 검출 가능한 수준으로 질환의 증상을 방지하는 것을 의미할 수 있다. 질환의 예방은 또한 질환이 질환의 후기 단계로 진행되는 것을 방지하는 것을 의미할 수도 있다.

가변 인간 경쇄 및 중쇄의 도메인은 동일한 일반 구조를 가지며, 각각의 도메인은 3개의 "초가변 영역" (또는 상보성 결정 영역, CDR)에 의해 연결된 서열이 널리 보존된 4개의 프레임워크(FR) 영역을 포함한다. 프레임워크 영역은 β-시트 입체형태를 채택하고 CDR은 β-시트 구조를 연결하는 루프를 형성할 수 있다. 각각의 쇄에서 CDR은 프레임워크 영역에 의해 3차원 구조로 유지되고 다른 쇄로부터의 CDR과 함께 항원 결합 부위를 형성한다. 항체 중쇄 및 경쇄 CDR3 영역은 항체의 결합 특이성/친화성에서 중요한 역할을 한다.

본원에 개시된 방법에 사용되는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 IGF-1R에 대한 IGF-I 및 IGF-II의 결합을 억제한다. 억제는 세포 상의 IGF-IR에 대한 IGF-I/IGF-II의 결합에 대한 검정에서 IC₅₀으로 측정된다. 이러한 검정은 당업자에게 공지되어 있으며, 예컨대 미국 특허 번호 7,579,157(전체가 본원에 포함됨)에 기재되어 있다. IGF-1R에 대한 IGF-I 및 IGF-II의 결합에 대해 본원에 개시된 방법에 사용되는 항체의 IC₅₀ 값은 2 nM 이하이다. IC₅₀ 값은 적어도 3개의 독립적인 측정의 평균 또는 중앙값으로 측정된다. 단일 IC₅₀ 값은 범위를 벗어날 수 있다.

본 개시내용의 요소 또는 이의 바람직한 실시양태(들)를 도입할 때, 단수 형태 및 "상기"는 하나 이상의 요소가 있음을 의미하도록 의도된다. 용어 "포함하는" 및 "갖는"은 포괄적인 것으로 의도되며 나열된 요소 이외의 추가 요소가 있을 수 있음을 의미한다.

값의 범위가 개시되고 "n1 ... 내지 n2" 또는 "n1 ...과 n2 사이"라는 표기가 사용되는 경우(여기서 n1과 n2는 숫자임), 달리 명시되지 않는 한, 이 표기는 숫자 자체 및 그 사이의 범위를 포함하도록 의도된다. 이 범위는 끝 값 사이에서 및 끝 값을 포함하여 정수이거나 연속적일 수 있다. 예로서, "2 내지 6개의 탄소" 범위는 탄소가 정수 단위로 나오므로 2, 3, 4, 5 및 6개의 탄소를 포함하도록 의도된다. 예컨대, 범위 "1 내지 3 μM(마이크로몰)"은 1 μM, 3 μM 및 그 사이의 모든 것을 임의의 수의 유효 숫자(예컨대, 1.255 μM, 2.1 μM, 2.9999 μM 등)로 포함하도록 의도된다.

항체

각각이 중쇄 상에 3개의 CDR 및 경쇄 상에 3개의 CDR을 포함하는, 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있는 항체의 예의 중쇄 및 경쇄의 서열이 하기에 제공된다. CDR, 중쇄, 경쇄의 서열 뿐만 아니라 항체의 CDR, 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 핵산 분자의 서열이 서열 목록에 개시되어 있다. 항체 중쇄의 CDR은 각각 CDRH1 (또는 HCDR1), CDRH2 (또는 HCDR2) 및 CDRH3 (또는 HCDR3)으로 지칭된다. 유사하게, 항체 경쇄의 CDR은 각각 CDRL1 (또는 LCDR1), CDRL2 (또는 LCDR2) 및 CDRL3 (또는 LCDR3)으로 지칭된다. 표 2는 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있는 항체의 각각 중쇄 및 경쇄의 6개 CDR의 아미노산 서열에 대한 서열번호를 제공한다.

<표 2>

한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 유용한 항체 또는 항체 단편은 서열번호 85-90, 93, 또는 94 중 임의의 하나에 대해 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는 적어도 하나의 CDR을 포함하고, 인슐린-유사 성장 인자-I 수용체(IGF-IR)를 특이적으로 억제 (또는 차단)한다.

또 다른 실시양태에서, 중쇄를 포함하는 방법에 사용될 수 있는 항체 또는 항원 결합 단편은 항체 1 또는 항체 2로부터의 하나 이상(즉, 1개, 2개 또는 3개 모두)의 중쇄 CDR을 포함하고, IGF-IR을 특이적으로 억제하거나 차단한다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 유용한 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 85의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1; 서열번호 86 또는 서열번호 93의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR2; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR3을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항체 단편은 (i) CDRH1에 대한 서열번호 85, CDRH2에 대한 서열번호 86, 및 CDRH3에 대한 서열번호 87; 또는 (ii) CDRH1에 대한 서열번호 85, CDRH2에 대한 서열번호 93, 및 CDRH3에 대한 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고, IGF-1R을 특이적으로 억제한다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있는 항체 또는 항원 결합 단편은 항체 1 또는 항체 2로부터의 하나 이상(즉, 1개, 2개 또는 3개 모두)의 경쇄 CDR을 포함하는 경쇄를 포함하고, IGF-IR을 특이적으로 억제한다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 유용한 항체 또는 항체 단편은 서열번호 88의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1; 서열번호 89 또는 서열번호 94의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR2; 및 서열번호 90의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR3을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항체 단편은 (i) CDRL1에 대한 서열번호 88, CDRL2에 대한 서열번호 89, 및 CDRL3에 대한 서열번호 90; 또는 (ii) CDRL1에 대한 서열번호 88, CDRL2에 대한 서열번호 94, 및 CDRL3에 대한 서열번호 90의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

한 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표 2에 나열된 바와 같은 항체 1의 모든 CDR을 포함하고, 인슐린-유사 성장 인자-I 수용체(IGF-IR)를 특이적으로 억제 (또는 차단)한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표 2에 나열된 바와 같은 항체 2의 모든 CDR을 포함하고, IGF-1R을 특이적으로 억제 (또는 차단)한다.

본원에 개시된 방법에 유용한 항체의 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)에 대한 아미노산 서열에 대한 서열번호가 표 3에 나열되어 있다.

<표 3>

한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있는 항체 또는 항원 결합 단편은 서열번호 7 또는 11에 인용된 서열과 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 항체는 IGF-1R을 특이적으로 억제한다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있는 항체 또는 항원 결합 단편은 IGF-1R을 특이적으로 억제하고, 서열번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 92의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 서열번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 96의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.

본원에 개시된 방법에 유용한 항체의 예는 항체 1 및 항체 2를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 항체 1은 테프로투무맙이다.

변이체 항체도 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 따라서, 본 출원에서 인용되는 서열의 변이체도 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 이러한 변이체는 면역 반응 동안 생체내에서 또는 불멸화된 B 세포 클론의 배양 시 시험관내에서 체세포 돌연변이에 의해 생성되는 천연 변이체를 포함한다. 대안적으로, 변이체는 유전자 코드의 축퇴로 인해 발생할 수 있거나 전사 또는 번역의 오류로 인해 생성될 수 있다.

개선된 친화도 및/또는 효능을 갖는 항체 서열의 추가 변이체는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 수득될 수 있고 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 예컨대, 아미노산 치환을 이용하여 친화도가 더욱 개선된 항체를 수득할 수 있다. 대안적으로, 뉴클레오티드 서열의 코돈 최적화가 항체 생산을 위한 발현 시스템에서 번역 효율을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 추가로, 본원에 개시된 임의의 핵산 서열에 대한 유도된 진화 방법의 적용에 의해 항체 특이성 또는 중화 활성을 위해 최적화된 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드도 본 개시내용의 범위 내에 있다.

한 실시양태에서, 변이체 항체 서열은 본 출원에 인용된 서열과 70% 이상(즉, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과)의 아미노산 서열 동일성을 공유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 서열 동일성은 참조 서열(즉, 본 출원에 인용된 서열)의 전장과 관련하여 계산된다. 일부 추가 실시양태에서, 본원에서 언급되는 바와 같은 동일성 백분율은 NCBI(the National Center for Biotechnology Information; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)에 의해 구체화된 디폴트 파라미터[Blosum 62 매트릭스; 갭 개방 패널티=11 및 갭 확장 패널티=1]를 사용하는 BLAST 버젼 2.1.3을 사용하여 결정되는 것과 같다.

본원에 개시된 방법과 함께 사용되는 항체는 치료 부위로의 전달을 위한 약물에 커플링되거나, 관심 세포를 포함하는 부위의 이미지화를 용이하게 하기 위해 검출 가능한 표지에 커플링될 수 있다. 항체를 약물 및 검출 가능한 표지에 커플링시키는 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 검출 가능한 표지를 사용하여 이미지화하는 방법도 알려져 있다. 표지된 항체는 매우 다양한 표지를 사용하여 매우 다양한 검정에 사용될 수 있다. 항체와 관심 에피토프 사이의 항체-항원 복합체 형성의 검출은 검출 가능한 물질을 항체에 부착하고 당업자에게 공지된 적합한 검출 수단에 의해 항체-항원 복합체를 검출함으로써 촉진될 수 있다.

본원에 개시된 방법과 함께 사용되는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 임의의 이소타입(예컨대, IgA, IgG, IgM, 즉 α, γ 또는 μ 중쇄)일 수 있다. 한 실시양태에서 항체는 IgG이다. IgG 이소타입 내에서, 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 아부류일 수 있다. 항체는 κ 또는 λ 경쇄를 가질 수 있다.

본원에 개시된 방법과 함께 사용되는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 당업자에게 공지된 임의의 경로로 투여될 수 있다. 사용할 수 있는 경로의 대략적인 예가 하기에 제공된다.

항체 Fc 변이체 및 반감기

IgG와 같은 면역글로불린에서, 중쇄의 Fc 영역의 부위는 신생 수용체(FcRn)와의 상호작용을 매개한다. FcRn에 대한 결합은 세포내이입된 항체를 엔도솜으로부터 혈류로 다시 재순환하고 항체 수송에 중요한 역할을 한다. 전장 분자의 큰 크기로 인한 신장 여과의 배제와 커플링된 이 과정은 생체내에서 1주 내지 3주 범위의 유리한 항체 혈청 반감기를 초래한다. 따라서, Fc에 대한 이 영역의 충실도는 항체의 임상적 특성에 중요하다.

항체의 다른 특성은 생체내에서 제거율(예컨대, 안정성 및 반감기)을 결정할 수 있다. FcRn 수용체에 대한 항체 결합 외에도 제거 및 반감기에 기여하는 다른 요인은 혈청 응집, 혈청 내 효소 분해, 면역계에 의한 제거를 유도하는 항체의 고유한 면역원성, 항원 매개된 흡수, FcR(비-FcRn) 매개된 흡수 및 비-혈청 분포(예컨대, 다른 조직 구획에서)이다.

따라서, 치료 항체의 약동학(PK) 및 약력학(PD)이 변경될 수 있는 하나의 수단은 Fc 내의 중쇄 불변 도메인을 변경함으로써 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 것이다. 또한, 본원에 개괄된 방법론으로 인해, FcRn 변이체로부터 야기되는 면역원성의 가능성은 유의한 면역원성을 도입하지 않고 혈청 반감기가 증가되도록 상이한 IgG 이소타입으로부터 변이체를 유입함으로써 상당히 감소된다.

Fc 도메인에서의 치환은 생성된 단백질이 야생형 단백질과 비교하여 생체내에서 개선된 혈청 반감기를 나타내도록 선택된다. 생체내에서 Fc 단백질의 체류를 증가시키기 위해, 결합 친화도는 pH 6 부근에서 증가해야 하고 pH 7.4 부근에서는 낮은 친화도를 유지해야 한다. 이론에 구애됨이 없이, Fc 영역은 엔도솜에서 pH 6에서의 FcRn에 대한 결합이 Fc를 격리시키기 때문에 생체내에서 더 긴 반감기를 갖는 것으로 여겨진다. 그런 다음 엔도솜 구획은 Fc를 세포 표면으로 재순환한다. 구획이 세포외 공간으로 열리면 더 높은 pH(~7.4)는 Fc를 혈액으로 다시 방출하도록 유도한다. pH 7.4에서 FcRn에 대한 Fc의 증가된 친화성은 Fc를 혈액으로 다시 방출하는 것을 방해하는 것으로 생각된다. 결과적으로, 생체내에서 Fc의 반감기를 증가시키는 Fc 돌연변이는 일반적으로 더 높은 pH에서 Fc의 방출은 여전히 허용하면서 더 낮은 pH에서 FcRn 결합을 증가시킨다. 아미노산 히스티딘은 pH 6.0 내지 7.4 범위에서 전하 상태를 변경한다. 따라서, Fc/FcRn 복합체의 중요한 위치에서 히스티딘 잔기를 찾는 것은 놀라운 일이 아니다.

일부 실시양태에서, 더 낮은 pH(~6.0)에서 특이적으로 야생형에 비해 FcRn 결합의 증가는 엔도솜에서 Fc/FcRn 결합을 촉진한다. 일부 실시양태에서, 변경된 FcRn 결합을 갖는 Fc 변이체는 또 다른 부류의 Fc 수용체에 대해 변경된 결합을 가질 수 있으며, FcγR5에 대한 차등 결합으로서 FcγR(Fc감마R), 특히 FcγRIIIb에 대한 증가된 결합 및 FcγRIIb에 대한 감소된 결합은 증가된 효능을 초래하는 것으로 나타났다.

일부 실시양태에서, 특정 위치에서 하나의 IgG 이소타입으로부터 또 다른 이소타입으로의 치환의 유입이 달성될 수 있고, 따라서 원치 않는 면역원성이 변이체로 도입될 가능성을 감소시키거나 제거할 수 있다. 즉, IgG1은 높은 이펙터 기능을 포함하여 다양한 이유로 치료 항체의 일반적인 이소타입이다. 특정 위치의 IgG2 잔기는 IgG1 백본에 도입되어 더 긴 혈청 반감기를 나타내는 단백질을 생성할 수 있다.

일부 실시양태에서, FcRn에 대한 결합을 개선하고/하거나 생체내 혈청 반감기를 증가시키고/시키거나 안정성 등을 위한 구조의 조절을 허용하기 위해 비-이소타입 아미노산 변화가 이루어진다.

당업자에 의해 이해되고 하기에 기재되는 바와 같이, 다수의 인자가 혈청 내 항체의 생체내 제거 및 이에 따른 반감기에 기여한다. 하나의 인자는 항체가 결합하는 항원을 수반한다; 즉, 불변 영역은 동일하지만 가변 영역(예컨대, Fv 도메인)이 상이한 항체는 차등 리간드 결합 효과로 인해 상이한 반감기를 가질 수 있다. 그러나, 본 개시내용은 2개의 상이한 항체의 절대 반감기가 이들 항원 특이성 효과로 인해 상이할 수 있지만, 본원에 기재된 FcRn 변이체가 상이한 리간드로 전이되어 반감기를 증가시키는 동일한 경향을 제공할 수 있음을 입증한다. 즉, 일반적으로 FcRn 결합/반감기 증가의 상대적 "순서"는 본원에서 논의되는 바와 같이 상이한 Fv를 갖는 항체의 동일한 변이체를 갖는 항체를 추적할 것이다.

치료 항체 내의 Fc 변이체는 아미노산 돌연변이를 모 분자에 도입함으로써 제조된다. 본원에 나타낸 바와 같이 아미노산의 결실 및 삽입도 수행될 수 있지만, 이러한 맥락에서 "돌연변이"는 일반적으로 아미노산 치환이며, 따라서 돌연변이로 정의된다.

본 개시내용의 Fc 변이체 항체는 FcRn에 대한 증가된 결합 및/또는 증가된 생체내 혈청 반감기를 나타낸다. 본원에 사용된 "FcRn" 또는 "신생 Fc 수용체"는 IgG 항체 Fc 영역에 결합하고 FcRn 유전자에 의해 적어도 부분적으로 코딩되는 단백질을 의미한다. FcRn은 인간, 마우스, 래트, 토끼 및 원숭이를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 유기체로부터 유래될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 기능적 FcRn 단백질은 종종 중쇄 및 경쇄로 지칭되는 2개의 폴리펩티드를 포함한다. 경쇄는 베타-2-마이크로글로불린이고 중쇄는 FcRn 유전자에 의해 코딩된다. 본원에서 달리 언급되지 않는 한, FcRn 또는 FcRn 단백질은 FcRn 중쇄와 베타-2-마이크로글로불린의 복합체를 지칭한다. 일부 경우에서, FcRn 변이체는 인간 FcRn 수용체에 결합하거나, 임상 시험을 용이하게 하기 위해 설치류 또는 영장류 수용체에 추가로 결합하는 변이체를 설계하는 것이 바람직할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 모 Fc 영역과 비교하여 변이체 Fc 영역(변이체 Fc 영역은 위치 428이 류신인 제1 돌연변이 및 위치 434가 세린인 제2 돌연변이를 포함함)을 포함하고 모 Fc 영역을 포함하는 항체와 비교하여 증가된 혈청 반감기를 갖는 항체를 대상체에게 투여하는 조성물 및 방법을 제공하며, 넘버링은 EU 지수를 따른다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항체는 위치 428의 메티오닌을 류신으로 치환(Met428Leu)하고 위치 434의 아스파라긴을 세린으로 치환(Asn434Ser)하는 돌연변이를 포함하는 변이체 Fc 영역을 포함한다. 넘버링은 카배트(Kabat)에서와 같이 EU이며, 치환은 출발 분자에 대해 고유하지 않은 것으로 이해된다. 이전에 나타낸 바와 같이, 이러한 FcRn 치환은 IgG1, IgG2 및 IgG1/G2 하이브리드 백본에서 작동하며, 특히 IgG3 및 IgG4 백본 및 임의의 IgG 이소형의 유도체에도 포함된다.

본 개시내용은 FcRn 수용체에 대해 증가된 결합을 갖는 항체, Fc 융합물 및 면역-부착체에서 발견되는 것을 포함하는 Fc 도메인의 변이체를 포함한다. 본원에서 언급되는 바와 같이, FcRn에 대한 결합은 생체내에서 더 긴 혈청 체류를 초래한다. 다양한 이러한 치환이 알려져 있고 미국 특허 번호 7,317,091; 8,084,582; 및 8,101,720; 8,188,231; 8,367,805; 및 8,546,543에 기재되어 있으며, 이들 각각은 전체가 참조로 본원에 포함된다.

투약 및 투여

화합물, 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 항체는 단일 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 항체는 수일, 수주 또는 수개월의 과정에 걸쳐 분산된 다중 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 매주 또는 2주마다 또는 3주마다 또는 4주마다 또는 5주마다 또는 6주마다 또는 7주마다 또는 8주마다 또는 매월 또는 2개월마다 또는 3개월마다 투여된다.

일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다중 용량으로 투여되고 용량은 매번 동일하다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다중 용량으로 투여되고, 최초 투여 시점에서의 용량은 후속 시점에서의 용량과 상이하다(더 높거나 낮을 수 있음). 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다중 용량으로 투여되고 용량은 요법에 대한 대상체의 반응에 기초하여 각각의 투여에서 조정된다.

용량은 각각의 환자의 연령, 성별, 인종 및 체중과 같은 상이한 인자에 기초하여 환자마다 추가로 변할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 환자의 체중에 따라 변한다. 용량은 약 1 mg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편/체중 1 kg 내지 약 100 mg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편/체중 1 kg의 범위일 수 있다. 용량은, 예컨대 1 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, 17 mg, 20 mg, 22 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg 또는 100 mg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편/체중 kg일 수 있다.

일부 실시양태에서, 용량은 약 0.3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.3 mg/kg 내지 약 5 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.3 mg/kg 내지 약 1 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 용량은, 예컨대 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 1.1 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.3 mg/kg, 약 1.4 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 3.5 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 4.5 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 5.5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 6.5 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 7.5 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 8.5 mg/kg, 약 9 mg/kg, 약 9.5 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg, 또는 전술한 것 사이의 임의의 1/10의 수의 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 매주 투여된다.

일부 실시양태에서, 용량은 약 0.6 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.6 mg/kg 내지 약 5 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 0.6 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 용량은, 예컨대 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 1.1 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.3 mg/kg, 약 1.4 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 3.5 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 4.5 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 5.5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 6.5 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 7.5 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 8.5 mg/kg, 약 9 mg/kg, 약 9.5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 11 mg/kg, 약 12 mg/kg, 약 13 mg/kg, 약 14 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 16 mg/kg, 약 17 mg/kg, 약 18 mg/kg, 약 19 mg/kg, 또는 약 20 mg/kg, 또는 전술한 것 사이의 임의의 1/10의 수의 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 2주마다 투여된다.

일부 실시양태에서, 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 10 mg/kg 내지 약 30 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 용량은, 예컨대 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 12 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 17 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 22 mg/kg, 약 25 mg/kg, 또는 약 30 mg/kg, 또는 전술한 것 사이의 임의의 정수 및/또는 1/10의 수의 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 3주마다 투여된다.

일부 실시양태에서, 용량은 약 1.2 mg/kg 내지 약 40 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 5 mg/kg 내지 약 40 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 10 mg/kg 내지 약 40 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 20 mg/kg 내지 약 40 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 25 mg/kg 내지 약 40 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 용량은, 예컨대 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 12 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 17 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 22 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 27 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 32 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 37 mg/kg, 또는 약 40 mg/kg, 또는 전술한 것 사이의 임의의 정수 및/또는 1/10의 수의 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 4주마다 투여된다.

일부 실시양태에서, 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 15 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.

일부 실시양태에서, 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 다중 용량으로 투여되고, 최초 투여 시점의 용량은 후속 시점의 용량과 상이하며, 최초 투여 시점의 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 또는 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 또는 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 또는 약 15 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 또는 약 20 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 후속 용량(들)은 최초 용량보다 높거나 낮을 수 있다. 일부 실시양태에서, 후속 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 또는 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 또는 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 또는 약 15 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 또는 약 20 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.

소분자 화합물은 0.01 내지 500 mg/kg/일 및/또는 0.1 mg 내지 5 g/일의 용량으로 주사 등을 통해 경구 투여될 수 있다. 성인 인간에 대한 용량 범위는 일반적으로 5 mg에서 2 g/일이다. 개별 단위로 제공되는 정제 또는 다른 형태의 제시는 이러한 용량에서 또는 예컨대 5 mg 내지 500 mg, 예컨대 약 10 mg 내지 200 mg을 함유하는 동일한 단위의 배수로서 효과적인 하나 이상의 화합물의 양을 편리하게 함유할 수 있다.

단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 주치의 책임일 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이 요법, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합, 치료되는 정확한 장애, 및 치료되는 적응증 또는 병태의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 또한, 투여 경로는 병태 및 중증도에 따라 다를 수 있다.

본 개시내용 전반에 걸쳐 추가 용량 범위가 제공된다.

치료 기간은 요법에 대한 대상체의 반응에 의존하고, 약 1개월 또는 4주 내지 약 2년 또는 100주의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료는 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년, 14개월, 16개월, 18개월, 20개월, 22개월 또는 2년의 총 기간에 걸쳐 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료는 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52주의 총 기간에 걸쳐 제공되거나 56, 64, 72, 80, 88, 96 또는 104주로 연장될 수 있다.

일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 10 mg/체중 kg의 초기 용량으로 시작하여 7회의 추가 치료를 위해 20 mg/kg으로 3주 간격으로 24주의 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 슬램(slam) 분자 화합물은 적절한 기간, 예컨대 24주 동안 매일(QD), 매일 2회(BID) 또는 매일 3회(TID) 투여된다.

화합물, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 복강내, 척추강내, 뇌실내, 경진피, 경피, 국소, 피하, 비강, 장관, 설하, 질내 또는 직장 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않은 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 히포스프레이가 또한 본원에 개시된 약학 조성물을 투여하는 데 사용될 수 있다. 전형적으로, 치료 항체는 동결-건조된(동결건조된) 분말로서 또는 액체 용액 또는 현탁액으로서 주사제로 제조될 수 있다. 주사 전에 액체 비히클에 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태도 사용될 수 있다.

약학 조성물

본원에 개시된 방법에 사용되는 약학 조성물은 상기 기재된 항체 또는 항체 단편 중 하나 이상 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 담체 또는 부형제가 투여를 용이하게 할 수 있지만, 그 자체가 조성물을 받는 대상체 또는 개체에게 유해한 항체의 생성을 유도해서는 안되며; 독성이 있어서도 안 된다. 적합한 담체는 단백질, 폴리펩티드, 리포솜, 다당류, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 중합체성 아미노산, 아미노산 공중합체 및 불활성 바이러스 입자와 같은 크고 서서히 대사되는 거대분자일 수 있으며, 이는 당업자에게 공지되어 있다.

본원에 개시된 방법과 함께 사용되는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 약학 조성물은 경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 복강내, 척수강내, 뇌실내, 경진피, 경피, 국소, 피하, 비강, 장관, 설하, 질내 또는 직장 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않은 임의의 수의 경로에 의해 투여될 수 있다. 히포스프레이가 또한 본원에 개시된 약학 조성물을 투여하는 데 사용될 수 있다. 전형적으로, 치료 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서 주사제로 제조될 수 있다. 주입 전에 액체 비히클에 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태도 제조될 수 있다.

한 실시양태에서, 항체, 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 약학 조성물은 정맥내 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항체, 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 약학 조성물은 정맥내 주입에 의해 투여된다.

조성물의 직접 전달은 일반적으로 피하, 복강내, 정맥내 또는 근육내 주사에 의해 달성되거나, 조직의 간질 공간으로 전달될 것이다. 조성물은 또한 병소에 투여될 수 있다. 용량 치료는 단일 투여 스케줄 또는 다중 투여 스케줄일 수 있다. 공지된 항체 기반 의약은 투여 빈도와 관련된 지침, 예컨대 의약을 매일, 매주, 매월 등으로 전달해야 하는지의 여부를 제공한다. 빈도 및 용량은 또한 증상의 중증도에 따라 달라질 수 있다.

조성물의 활성 성분은 항체 분자, 항체 단편 또는 이의 변이체 및 유도체일 것이라는 것이 이해될 것이다. 이에, 이는 위장관에서 분해되기 쉬울 것이다. 따라서, 조성물이 위장관을 사용하는 경로에 의해 투여되는 경우, 조성물은 분해로부터 항체를 보호하지만 일단 위장관으로부터 흡수되면 항체를 방출하는 작용제를 함유할 필요가 있을 것이다.

mAb(~150 kDa)와 같은 더 큰 분자량 모이어티의 경우, SC 모세관은 수동 투과성이 낮고; 전신 순환으로의 mAb 흡수는 모세관 내피를 가로지르는 신생 Fc 수용체(FcRn)에 의한 능동 수송뿐만 아니라 간질 공간으로부터의 림프 흡수를 통해 발생한다. 피하 조직의 세포외 기질은 또한 일반적으로 SC로 더 큰 부피(> 1-2 mL)의 주사를 제한하고; rHuPH20과 같은 재조합 히알루로니다제 또는 이의 가용성 단편과의 공동제형은 더 높은 생체이용률을 허용할 수 있다. 또한 전하, 소수성 및 안정성을 포함한 mAb의 물리화학적 특성은 SC 흡수의 속도 및 범위에 영향을 미치며; 예컨대, 높은 양전하 및 소수성 상호작용의 조합은 속도 흡수를 감소시킬 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 사용하기에 적합한 약학 조성물은 피하 투여용으로 제형화된다. 피하 투여에 적합한 제형의 예는 용액, 현탁액, 에멀젼, 및 주사용의 약학적으로 허용되는 담체에 용해 또는 현탁될 수 있는 건조 제품을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 항체는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 피하 투여용으로 제형화되어 왔고 제형화될 수 있다.

본원에 개시된 방법에 사용하기에 적합한 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 예컨대 약물 제조, 특히 항체 약물 제조 분야에서 널리 사용되는 담체를 포함한다. 특히 약학적으로 허용되는 담체는 무독성이며 활성 성분의 효능을 방해해서는 안 된다. 담체는 항체가 이와 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클일 수 있다. 이러한 비히클은 수성 유체, 오일 및 에멀젼과 같은 액체일 수 있다. 예컨대, 0.4% 식염수 및 0.3% 글리신이 사용될 수 있다. 용액은 무균이며 일반적으로 입자상 물질이 없다. 이들은 잘 알려진 통상적인 멸균 기술(예컨대, 여과)에 의해 멸균될 수 있다. 조성물은 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제 등과 같은 생리학적 조건을 근사화하는 데 필요한 약학적으로 허용되는 보조 물질을 함유할 수 있다. 이러한 약제학적 제형 중 항체의 농도는 다양할 수 있으며 주로 선택되는 특정 투여 방식, 및 단백질 응집과 같은 다른 문제에 따라 필요한 용량, 유체 부피, 점도 등에 기초하여 선택될 것이다.

약학적으로 허용가능한 담체의 예는 생리학적으로 적합한 용매, 분산 매질, 코딩제, 항세균제, 항진균제, 등장화제, 흡수 지연제 등, 예컨대 염, 버퍼, 항상화제, 당류, 수성 또는 비수성 담체, 보존제, 습윤제, 계면활성제 또는 유화제, 투과 증진제, 또는 이들의 조합이다.

사용될 수 있는 버퍼의 예는 아세트산, 시트르산, 포름산, 숙신산, 인산, 탄산, 말산, 아스파르트산, 히스티딘, 붕산, 트리스 버퍼, HEPPSO, 및 HEPES이다.

사용될 수 있는 항산화제의 예는 아스코르브산, 메티오닌, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 레시틴, 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨 및 타르타르산이다.

사용될 수 있는 아미노산의 예는 히스티딘, 이소류신, 메티오닌, 글리신, 아르기닌, 라이신, L-류신, 트리-류신, 알라닌, 글루탐산, L-트레오닌, 및 2-페닐아민이다.

사용될 수 있는 계면활성제의 예는 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트-20 또는 폴리소르베이트-80); 폴리옥사머(예컨대, 폴록사머 188); 트리톤; 나트륨 옥틸 글리코시드; 라우릴-, 미리스틸-, 리놀레일-, 또는 스테아릴-술포베타인; 라우릴-, 미리스틸-, 리놀레일- 또는 스테아릴-사르코신; 리놀레일-, 미리스틸-, 또는 세틸-베타인; 라우로아미도프로필-, 코카미도프로필-, 리놀레아미도프로필-, 미리스타미도프로필-, 팔미도프로필-, 또는 이소스테아라미도프로필-베타인(예컨대, 라우로아미도프로필); 미리스타미도프로필-, 팔미도프로필-, 또는 이소스테아라미도프로필-디메틸아민; 나트륨 메틸 코코일-, 또는 이나트륨 메틸 올레일-타우레이트; 및 MONAQUA^TM 시리즈(Mona Industries, Inc., Paterson, N.J.), 폴리에틸 글리콜, 폴리프로필 글리콜, 및 에틸렌과 프로필렌 글리콜의 공중합체(예컨대, PLURONICS^TM, PF68 등)이다.

사용될 수 있는 보존제의 예는 페놀, m-크레졸, p-크레졸, o-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알콜, 페닐수은 니트라이트, 페녹시에탄올, 포름알데히드, 클로로부탄올, 염화마그네슘, 알킬파라벤(메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 나트륨 데히드로아세테이트 및 티메로살, 또는 이들의 혼합물이다.

사용될 수 있는 당류의 예는 단당류, 이당류, 삼당류, 다당류, 슈가 알콜, 환원당, 비환원당, 예컨대 글루코스, 슈크로스, 트레할로스, 락토스, 프룩토스, 말토스, 덱스트란, 글리세린, 덱스트란, 에리트리톨, 글리세롤, 아라비톨, 실리톨, 소르비톨, 만니톨, 멜리비오스, 멜레지토스, 라프모스, 만노트리오스, 스타키오스, 말토스, 락툴로스, 말툴로스, 글루시톨, 말티톨, 락티톨 또는 이소말툴로스이다.

사용될 수 있는 투과 증진제의 예는 rHuPH20(Halozyme)과 같은 재조합 히알루로니다제 또는 이의 가용성 단편을 포함한다. 피하 투여를 위한 액체 제형은 rHuPH20 또는 또 다른 가용성 인간 히알루로니다제 효소를 포함할 수 있다. rHuPH20은 피하 투여 동안 동일한 액체 제형에 함유된 항체의 분산을 증가시키기에 충분한 양으로 존재할 수 있다.

약학 조성물 중 약학적으로 허용되는 담체(들)의 양은 담체(들)의 활성 및 제형의 원하는 특징, 예컨대 안정성, 생체이용률 및/또는 최소 산화에 기초하여 실험적으로 결정될 수 있다.

본 개시내용의 방법은 상기 기재된 바와 같은 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 단독으로 또는 다른 약제학적 활성 화합물과 조합하여 사용하여 상기 개시된 것과 같은 병태를 치료할 수 있다. 추가의 약제학적 활성 화합물(들)은 동시에(동일한 투여 형태로 또는 별도의 투여 형태로) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 개시내용은 치료학적 유효량의 본 개시내용의 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 하나 이상의 추가의 약제학적 활성 화합물을 대상체에게 투여함으로써 병태를 치료하는 방법을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 코르티코스테로이드; 리툭시맙 및 다른 항-CD20 항체; 토실리주맙 및 다른 항-IL-6 항체; 또는 셀레늄, 인플릭시맙 및 다른 항-TNF-알파 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 기존 요법과 조합하여 사용된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 TSHR 억제제와 조합하여 사용된다.

실시예

실시예 A

테프로투무맙

먼저 TED 치료용으로 승인된 IGF-1R 억제제인 테프로투무맙(TEPEZZA)이 제공된다. 테프로투무맙 및 다른 관련된 IGF-1R 억제제 항체 및 이의 제조 방법은 US 7,572,897, US20190225696, 및 US20190270820에서 찾을 수 있으며, 이들은 전체가 본원에 참조로 포함된다. 특정 실시양태에서, 테프로투무맙은, 예컨대 실시예 31에서와 같이 다른 IGF-1R 억제제의 임상 시험에서 활성 대조군으로 사용될 수 있다.

<표 A>

실시예 1

달로투주맙

달로투주맙 및 다른 관련된 IGF-1R 억제제 항체 및 이의 제조 방법은 WO 2005/058967에서 찾을 수 있으며, 이는 전체가 본원에 참조로 포함된다.

중쇄 CDR - 달로투주맙

경쇄 CDR - 달로투주맙

본 개시내용의 일부 실시양태는 가변 중쇄 CDR1, 가변 중쇄 CDR2, 및 가변 중쇄 CDR3, 또는 적어도 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3과 최적 정렬 후 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 이의 항원 결합 단편이고, 가변 중쇄 CDR1은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하고, 가변 중쇄 CDR2는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하고; 가변 중쇄 CDR3은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함한다.

항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항원 결합 도메인을 형성하기 위해 중쇄와 쌍을 이루는 경쇄를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 가변 경쇄 CDR1, 가변 경쇄 CDR2, 및 가변 경쇄 CDR3, 또는 적어도 서열번호 4, 서열번호 5 및 서열번호 6과 최적 정렬 후 적어도 80%의 상동성을 갖는 CDR을 포함하고, 가변 경쇄 CDR1은 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고, 가변 경쇄 서열번호 5의 CDR2를 포함하고; 가변 경쇄 CDR3은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 7의 중쇄 아미노산 서열 또는 적어도 서열번호 7과 최적 정렬 후 적어도 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 또는 적어도 서열번호 8과 최적 정렬 후 적어도 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 중쇄를 포함할 수 있다.

실시예 2

가니투맙

가니투맙 및 다른 관련된 IGF-1R 억제제 항체 및 이의 제조 방법은 WO 2006/069202에서 찾을 수 있으며, 이는 전체가 본원에 참조로 포함된다.

중쇄 CDR - 가니투맙

경쇄 CDR - 가니투맙

본 개시내용의 일부 실시양태는 가변 중쇄 CDR1, 가변 중쇄 CDR2, 및 가변 중쇄 CDR3, 또는 적어도 서열번호 9, 서열번호 10 및 서열번호 11과 최적 정렬 후 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 이의 항원 결합 단편이고, 가변 중쇄 CDR1은 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하고, 가변 중쇄 CDR2는 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하고; 가변 중쇄 CDR3은 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함한다.

항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항원 결합 도메인을 형성하기 위해 중쇄와 쌍을 이루는 경쇄를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 가변 경쇄 CDR1, 가변 경쇄 CDR2, 및 가변 경쇄 CDR3, 또는 적어도 서열번호 12, 서열번호 13 및 서열번호 14와 최적 정렬 후 적어도 80%의 상동성을 갖는 CDR을 포함하고, 가변 경쇄 CDR1은 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하고, 가변 경쇄 서열번호 13의 CDR2를 포함하고; 가변 경쇄 CDR3은 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 15의 중쇄 아미노산 서열 또는 적어도 서열번호 15와 최적 정렬 후 적어도 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 16의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 또는 적어도 서열번호 16과 최적 정렬 후 적어도 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 중쇄를 포함할 수 있다.

실시예 3

젠투주맙

젠투주맙 및 다른 관련된 IGF-1R 억제제 항체 및 이의 제조 방법은 WO 2014/135611에서 찾을 수 있으며, 이는 전체가 본원에 참조로 포함된다.

중쇄 CDR -젠투주맙

경쇄 CDR -젠투주맙

본 개시내용의 일부 실시양태는 가변 중쇄 CDR1, 가변 중쇄 CDR2, 및 가변 중쇄 CDR3, 또는 적어도 서열번호 17, 서열번호 18 및 서열번호 19와과 최적 정렬 후 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 이의 항원 결합 단편이고, 가변 중쇄 CDR1은 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하고, 가변 중쇄 CDR2는 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하고; 가변 중쇄 CDR3은 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함한다.

항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항원 결합 도메인을 형성하기 위해 중쇄와 쌍을 이루는 경쇄를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 가변 경쇄 CDR1, 가변 경쇄 CDR2, 및 가변 경쇄 CDR3, 또는 적어도 서열번호 20, 서열번호 21 및 서열번호 22와 최적 정렬 후 적어도 80%의 상동성을 갖는 CDR을 포함하고, 가변 경쇄 CDR1은 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하고, 가변 경쇄 서열번호 21의 CDR2를 포함하고; 가변 경쇄 CDR3은 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 23의 중쇄 아미노산 서열 또는 적어도 서열번호 23과 최적 정렬 후 적어도 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 24의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 또는 적어도 서열번호 24와 최적 정렬 후 적어도 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 중쇄를 포함할 수 있다.

실시예 4

AVE1642

AVE1642 및 다른 관련된 IGF-1R 억제제 항체 및 이의 제조 방법은 WO 2003/106621 및/또는 미국 특허 번호 7,538,195에서 찾을 수 있으며, 이들 모두는 전체가 본원에 참조로 포함된다.

중쇄 CDR - AVE1642

경쇄 CDR - AVE1642

가변 도메인 - AVE1642

본 개시내용의 일부 실시양태는 가변 중쇄 CDR1, 가변 중쇄 CDR2, 및 가변 중쇄 CDR3, 또는 적어도 서열번호 25, 서열번호 26 및 서열번호 27과 최적 정렬 후 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 이의 항원 결합 단편이고, 가변 중쇄 CDR1은 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하고, 가변 중쇄 CDR2는 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하고; 가변 중쇄 CDR3은 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함한다.

항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항원 결합 도메인을 형성하기 위해 중쇄와 쌍을 이루는 경쇄를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 가변 경쇄 CDR1, 가변 경쇄 CDR2, 및 가변 경쇄 CDR3, 또는 적어도 서열번호 28, 서열번호 29 및 서열번호 30과 최적 정렬 후 적어도 80%의 상동성을 갖는 CDR을 포함하고, 가변 경쇄 CDR1은 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하고, 가변 경쇄 서열번호 29의 CDR2를 포함하고; 가변 경쇄 CDR3은 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 31의 중쇄 아미노산 서열 또는 적어도 서열번호 31과 최적 정렬 후 적어도 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 32의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 또는 적어도 서열번호 32와 최적 정렬 후 적어도 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 중쇄를 포함할 수 있다.

실시예 5

피기투무맙

피기투무맙 및 다른 관련된 IGF-1R 억제제 항체 및 이의 제조 방법은 미국 특허 7,037,498에서 찾을 수 있으며, 이는 전체가 본원에 참조로 포함된다.

중쇄 CDR -피기투무맙

경쇄 CDR -피기투무맙

본 개시내용의 일부 실시양태는 가변 중쇄 CDR1, 가변 중쇄 CDR2, 및 가변 중쇄 CDR3, 또는 적어도 서열번호 33, 서열번호 34 및 서열번호 35와 최적 정렬 후 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 이의 항원 결합 단편이고, 가변 중쇄 CDR1은 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하고, 가변 중쇄 CDR2는 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하고; 가변 중쇄 CDR3은 서열번호 35의 아미노산 서열을 포함한다.

항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항원 결합 도메인을 형성하기 위해 중쇄와 쌍을 이루는 경쇄를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 가변 경쇄 CDR1, 가변 경쇄 CDR2, 및 가변 경쇄 CDR3, 또는 적어도 서열번호 36, 서열번호 37 및 서열번호 38과 최적 정렬 후 적어도 80%의 상동성을 갖는 CDR을 포함하고, 가변 경쇄 CDR1은 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하고, 가변 경쇄 서열번호 37의 CDR2를 포함하고; 가변 경쇄 CDR3은 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 39의 중쇄 아미노산 서열 또는 적어도 서열번호 39와 최적 정렬 후 적어도 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 40의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 또는 적어도 서열번호 40과 최적 정렬 후 적어도 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 중쇄를 포함할 수 있다.

실시예 6

두시기투맙

두시기투맙(MEDI-573) 및 다른 관련된 IGF-1R 억제제 항체 및 이의 제조 방법은 미국 특허 7,939,637에서 찾을 수 있으며, 이는 전체가 본원에 참조로 포함된다.

중쇄 CDR - 두시기투맙

경쇄 CDR - 두시기투맙

본 개시내용의 일부 실시양태는 가변 중쇄 CDR1, 가변 중쇄 CDR2, 및 가변 중쇄 CDR3, 또는 적어도 서열번호 41, 서열번호 42 및 서열번호 43과 최적 정렬 후 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 이의 항원 결합 단편이고, 가변 중쇄 CDR1은 서열번호 41의 아미노산 서열을 포함하고, 가변 중쇄 CDR2는 서열번호 42의 아미노산 서열을 포함하고; 가변 중쇄 CDR3은 서열번호 43의 아미노산 서열을 포함한다.

항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항원 결합 도메인을 형성하기 위해 중쇄와 쌍을 이루는 경쇄를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 가변 경쇄 CDR1, 가변 경쇄 CDR2, 및 가변 경쇄 CDR3, 또는 적어도 서열번호 44, 서열번호 45 및 서열번호 46과 최적 정렬 후 적어도 80%의 상동성을 갖는 CDR을 포함하고, 가변 경쇄 CDR1은 서열번호 44의 아미노산 서열을 포함하고, 가변 경쇄 서열번호 45의 CDR2를 포함하고; 가변 경쇄 CDR3은 서열번호 46의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 39의 중쇄 아미노산 서열 또는 적어도 서열번호 47과 최적 정렬 후 적어도 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 40의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 또는 적어도 서열번호 48과 최적 정렬 후 적어도 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 중쇄를 포함할 수 있다.

실시예 7

식수투무맙

식수투무맙 및 다른 관련된 IGF-1R 억제제 항체 및 이의 제조 방법은 미국 특허 7,638,605에서 찾을 수 있으며, 이는 전체가 본원에 참조로 포함된다.

중쇄 CDR -식수투무맙

경쇄 CDR -식수투무맙

본 개시내용의 일부 실시양태는 가변 중쇄 CDR1, 가변 중쇄 CDR2, 및 가변 중쇄 CDR3, 또는 적어도 서열번호 49, 서열번호 50 및 서열번호 51과 최적 정렬 후 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 이의 항원 결합 단편이고, 가변 중쇄 CDR1은 서열번호 49의 아미노산 서열을 포함하고, 가변 중쇄 CDR2는 서열번호 50의 아미노산 서열을 포함하고; 가변 중쇄 CDR3은 서열번호 51의 아미노산 서열을 포함한다.

항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항원 결합 도메인을 형성하기 위해 중쇄와 쌍을 이루는 경쇄를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 가변 경쇄 CDR1, 가변 경쇄 CDR2, 및 가변 경쇄 CDR3, 또는 적어도 서열번호 52, 서열번호 53및 서열번호 54와 최적 정렬 후 적어도 80%의 상동성을 갖는 CDR을 포함하고, 가변 경쇄 CDR1은 서열번호 52 아미노산 서열을 포함하고, 가변 경쇄 서열번호 53의 CDR2를 포함하고; 가변 경쇄 CDR3은 서열번호 54의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 55의 중쇄 아미노산 서열 또는 적어도 서열번호 55와 최적 정렬 후 적어도 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 56의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 또는 적어도 서열번호 56과 최적 정렬 후 적어도 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 중쇄를 포함할 수 있다.

실시예 8

BIIB022

BIIB022 및 다른 관련된 IGF-1R 억제제 항체 및 이의 제조 방법은 미국 특허 7,612,178에서 찾을 수 있으며, 이는 전체가 본원에 참조로 포함된다.

중쇄 CDR - BIIB022

경쇄 CDR - BIIB022

본 개시내용의 일부 실시양태는 가변 중쇄 CDR1, 가변 중쇄 CDR2, 및 가변 중쇄 CDR3, 또는 적어도 서열번호 57, 서열번호 58 및 서열번호 59와 최적 정렬 후 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 이의 항원 결합 단편이고, 가변 중쇄 CDR1은 서열번호 57의 아미노산 서열을 포함하고, 가변 중쇄 CDR2는 서열번호 58의 아미노산 서열을 포함하고; 가변 중쇄 CDR3은 서열번호 59의 아미노산 서열을 포함한다.

항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항원 결합 도메인을 형성하기 위해 중쇄와 쌍을 이루는 경쇄를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 가변 경쇄 CDR1, 가변 경쇄 CDR2, 및 가변 경쇄 CDR3, 또는 적어도 서열번호 60, 서열번호 61 및 서열번호 62과 최적 정렬 후 적어도 80%의 상동성을 갖는 CDR을 포함하고, 가변 경쇄 CDR1은 서열번호 60의 아미노산 서열을 포함하고, 가변 경쇄 서열번호 61의 CDR2를 포함하고; 가변 경쇄 CDR3은 서열번호 62의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 63의 중쇄 아미노산 서열 또는 적어도 서열번호 63과 최적 정렬 후 적어도 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 64의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 또는 적어도 서열번호 64와 최적 정렬 후 적어도 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 중쇄를 포함할 수 있다.

실시예 9

로바투무맙

로바투무맙의 중쇄(HC) 및 경쇄(LC)

일부 실시양태에서, 항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 65의 중쇄 아미노산 서열 또는 적어도 서열번호 65와 최적 정렬 후 적어도 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 66의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 또는 적어도 서열번호 66과 최적 정렬 후 적어도 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 중쇄를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 상기 IGF-1R 억제제는 소분자이다.

실시예 10

린시티닙

린시티닙 및 다른 관련된 IGF-1R 억제제 소분자 및 이의 제조 방법은 US8101613에서 찾을 수 있으며, 이는 전체가 본원에 참조로 포함된다. 린시티닙 및 이에 기재된 다른 IGF-1R 억제제는 본원에 기재된 TED의 치료에 대한 활성 측정 또는 평가에서 활성을 갖는 것으로 예측된다.

실시예 11

피크로포도필린

피크로포도필린(AXL1717)및 다른 관련된 IGF-1R 억제제 소분자 및 이의 제조 방법은 US US4567253에서 찾을 수 있으며, 이는 전체가 본원에 참조로 포함된다. 피크로포도필린 및 이에 기재된 다른 IGF-1R 억제제는 본원에 기재된 TED의 치료에 대한 활성 측정 또는 평가에서 활성을 갖는 것으로 예측된다.

실시예 12

GTX-134

GTX-134 및 다른 관련된 IGF-1R 억제제 소분자 및 이의 제조 방법은 US8063225에서 찾을 수 있으며, 이는 전체가 본원에 참조로 포함된다. GTX-134 및 이에 기재된 다른 IGF-1R 억제제는 본원에 기재된 TED의 치료에 대한 활성 측정 또는 평가에서 활성을 갖는 것으로 예측된다.

실시예 13

AG1024

AG1024 및 다른 관련된 IGF-1R 억제제 소분자 및 이의 제조 방법은 WO1995024190에서 찾을 수 있으며, 이는 전체가 본원에 참조로 포함된다. AG1024 및 이에 기재된 다른 IGF-1R 억제제는 본원에 기재된 TED의 치료에 대한 활성 측정 또는 평가에서 활성을 갖는 것으로 예측된다.

실시예 14

BMS-536924

BMS-536924 및 다른 관련된 IGF-1R 억제제 소분자 및 이의 제조 방법은 US7081454에서 찾을 수 있으며, 이는 전체가 본원에 참조로 포함된다. BMS-536924 및 이에 기재된 다른 IGF-1R 억제제는 본원에 기재된 TED의 치료에 대한 활성 측정 또는 평가에서 활성을 갖는 것으로 예측된다.

실시예 15

NVP-AEW541

NVP-AEW541 및 다른 관련된 IGF-1R 억제제 소분자 및 이의 제조 방법은 US7326699에서 찾을 수 있으며, 이는 전체가 본원에 참조로 포함된다. NVP-AEW541 및 이에 기재된 다른 IGF-1R 억제제는 본원에 기재된 TED의 치료에 대한 활성 측정 또는 평가에서 활성을 갖는 것으로 예측된다.

실시예 16

BMS-754807

BMS-754807 및 다른 관련된 IGF-1R 억제제 소분자 및 이의 제조 방법은 US7534792에서 찾을 수 있으며, 이는 전체가 본원에 참조로 포함된다. BMS-754807 및 이에 기재된 다른 IGF-1R 억제제는 본원에 기재된 TED의 치료에 대한 활성 측정 또는 평가에서 활성을 갖는 것으로 예측된다.

실시예 17

GSK1838705A

GSK1838705A 및 다른 관련된 IGF-1R 억제제 소분자 및 이의 제조 방법은 US7981903에서 찾을 수 있으며, 이는 전체가 본원에 참조로 포함된다. GSK1838705A 및 이에 기재된 다른 IGF-1R 억제제는 본원에 기재된 TED의 치료에 대한 활성 측정 또는 평가에서 활성을 갖는 것으로 예측된다.

실시예 18

BMS-554417

BMS-554417 및 다른 관련된 IGF-1R 억제제 소분자 및 이의 제조 방법은 US 7081454에서 찾을 수 있으며, 이는 전체가 본원에 참조로 포함된다. BMS-554417 및 이에 기재된 다른 IGF-1R 억제제는 본원에 기재된 TED의 치료에 대한 활성 측정 또는 평가에서 활성을 갖는 것으로 예측된다.

실시예 19

NVP-ADW742

NVP-ADW742 및 다른 관련된 IGF-1R 억제제 소분자 및 이의 제조 방법은 US 7,326,699에서 찾을 수 있으며, 이는 전체가 본원에 참조로 포함된다. NVP-ADW742 및 이에 기재된 다른 IGF-1R 억제제는 본원에 기재된 TED의 치료에 대한 활성 측정 또는 평가에서 활성을 갖는 것으로 예측된다.

실시예 20

GSK1904529A

GSK1904529A 및 다른 관련된 IGF-1R 억제제 소분자 및 이의 제조 방법은 US 8,093.239에서 찾을 수 있으며, 이는 전체가 본원에 참조로 포함된다. GSK1904529A 및 이에 기재된 다른 IGF-1R 억제제는 본원에 기재된 TED의 치료에 대한 활성 측정 또는 평가에서 활성을 갖는 것으로 예측된다.

실시예 21

KW-2450

상기 토실레이트 염으로서 나타내었지만 이에 제한되지 않는 KW-2450, 및 다른 관련된 IGF-1R 억제제 소분자 및 이의 제조 방법은 WO2006080450, US7605272, 및 WO2011158931에서 찾을 수 있으며, 이들은 전체가 본원에 참조로 포함된다. KW-2450 및 이에 기재된 다른 IGF-1R 억제제는 본원에 기재된 TED의 치료에 대한 활성 측정 또는 평가에서 활성을 갖는 것으로 예측된다.

실시예 22

PL-225B

PL-225B 및 다른 관련된 IGF-1R 억제제 소분자 및 이의 제조 방법은 WO2012145471 및 WO2012007926에서 찾을 수 있으며, 이들은 전체가 본원에 참조로 포함된다. PL225B는 IGF-1R을 선택적으로 억제하여 IGF-1R 과발현 종양 세포에서 종양 세포 증식을 억제하고 종양 세포 아폽토시스를 유도한다. PL-225B 및 이에 기재된 다른 IGF-1R 억제제는 본원에 기재된 TED의 치료에 대한 활성 측정 또는 평가에서 활성을 갖는 것으로 예측된다.

실시예 23

INSM-18, 노르디히드로구아이아레트산(NDGA) / 마소프로콜, 악티넥스

본 실시예에서 INSM-18로 지칭되는 INSM-18, 노르디히드로구아이아레트산(NDGA)(상대적 입체화학으로 상기에 나타내었으며, 이 경우 마소프로콜 또는 악티넥스로도 지칭되지만 이에 제한되지 않음) 및 다른 관련된 IGF-1R 억제제 소분자 및 이의 제조 방법은 적어도 US 2,373,192에서 찾을 수 있으며, 이는 전체가 본원에 참조로 포함된다. INSM-18은 IGF-1R 및 c-erbB2/HER2/neu 수용체의 활성화를 직접적으로 억제하여 민감한 종양 세포 집단의 증식을 감소시킨다. INSM-18 및 이에 기재된 다른 IGF-1R 억제제는 본원에 기재된 TED의 치료에 대한 활성 측정 또는 평가에서 활성을 갖는 것으로 예측된다.

실시예 24

AZD3463

AZD3463 및 다른 관련된 IGF-1R 억제제 소분자 및 이의 제조 방법은 US8,461,170에서 찾을 수 있으며, 이는 전체가 본원에 참조로 포함된다. AZD3463은 강력한 ALK/IGF-1R 억제제로, 크리조티닙 내성을 극복하고 아폽토시스를 유도하여 신경모세포종의 성장을 억제한다. AZD3463 및 이에 기재된 다른 IGF-1R 억제제는 본원에 기재된 TED의 치료에 대한 활성 측정 또는 평가에서 활성을 갖는 것으로 예측된다.

실시예 25

AZD9362

AZD9362 및 다른 관련된 IGF-1R 억제제 소분자 및 이의 제조 방법은 문헌(Degorce, SL et al., "Discovery of a Potent, Selective, Orally Bioavailable, and Efficacious Novel 2-(Pyrazol-4-ylamino)-pyrimidine Inhibitor of the Insulin-like Growth Factor-1 Receptor (IGF-1R)," J Med Chem (2016), 59(10), 4859-4866)에서 찾을 수 있으며, 이는 전체가 본원에 참조로 포함된다. AZD9362는 IGF-1R/InsR의 이중 억제제이다. AZD9362 및 이에 기재된 다른 IGF-1R 억제제는 본원에 기재된 TED의 치료에 대한 활성 측정 또는 평가에서 활성을 갖는 것으로 예측된다

실시예 26

BI885578

BI885578 및 다른 관련된 IGF-1R 억제제 소분자 및 이의 제조 방법은 US10414769, US9150578, 및 문헌(Sanderson MP et al., "BI 885578, a Novel IGF1R/INSR Tyrosine Kinase Inhibitor with Pharmacokinetic Properties That Dissociate Antitumor Efficacy and Perturbation of Glucose Homeostasis," Mol Cancer Ther 2015 Dec;14(12):2762-72)에서 찾을 수 있고, 이들은 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다. BI885578은 신속한 장 흡수 및 신속한 대사 제거의 결과로 짧은 생체내 반감기를 특징으로 하는 IGF1R/INSR 티로신 키나제 억제제로서 종양에서 세포 증식을 억제하고 아폽토시스를 유도한다. BI885578 및 이에 기재된 다른 IGF-1R 억제제는 본원에 기재된 TED의 치료에 대한 활성 측정 또는 평가에서 활성을 갖는 것으로 예측된다.

실시예 27

BI893923

BI893923 및 다른 관련된 IGF-1R 억제제 소분자 및 이의 제조 방법은 US8546443 및 문헌(Titze MI et al., "An allometric pharmacokinetic/pharmacodynamics model for BI 893923, a novel IGF-1 receptor inhibitor," Cancer Chemother Pharmacol 2017 Mar;79(3):545-558)에서 찾을 수 있으며, 이들은 전체가 본원에 참조로 포함된다. BI893923은 항종양 효능 및 우수한 내약성을 나타내는 IGF1R/INSR 티로신 키나제 억제제이다. BI893923 및 이에 기재된 다른 IGF-1R 억제제는 본원에 기재된 TED의 치료에 대한 활성 측정 또는 평가에서 활성을 갖는 것으로 예측된다.

실시예 28

XL-228

XL-228 및 다른 관련된 IGF-1R 억제제 소분자 및 이의 제조 방법은 US20090232828에서 찾을 수 있으며, 이는 전체가 본원에 참조로 포함된다. XL-228은 세포 증식, 세포 생존 및 세포독성제에 대한 내성에 기여하는 광범위한 단백질 키나제 억제제이다. XL-228 및 이에 기재된 다른 IGF-1R 억제제는 본원에 기재된 TED의 치료에 대한 활성 측정 또는 평가에서 활성을 갖는 것으로 예측된다.

실시예 29

A-928605

A-928605 및 다른 관련된 IGF-1R 억제제 소분자 및 이의 제조 방법은 US7772231 및 WO2007079164에서 찾을 수 있으며, 이들은 전체가 본원에 참조로 포함된다. A-928605는 정제된 효소 및 세포내 IGF-IR 포스포릴화 둘 다에 대한 IGF-IR의 강력한 억제제이다. A-928605 및 이에 기재된 다른 IGF-1R 억제제는 본원에 기재된 TED의 치료에 대한 활성 측정 또는 평가에서 활성을 갖는 것으로 예측된다.

실시예 30

이스티라투맙(MM-141)

이스티라투맙 및 다른 관련된 IGF-1R 억제제 항체 및 이의 제조 방법은 미국 특허 8,476,409에서 찾을 수 있으며, 이는 전체가 본원에 참조로 포함된다.

중쇄 CDR - 이스티라투맙

경쇄 CDR - 이스티라투맙

본 개시내용의 일부 실시양태는 가변 중쇄 CDR1, 가변 중쇄 CDR2, 및 가변 중쇄 CDR3, 또는 적어도 서열번호 67, 서열번호 68 및 서열번호 69와 최적 정렬 후 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 이의 항원 결합 단편이고, 가변 중쇄 CDR1은 서열번호 67의 아미노산 서열을 포함하고, 가변 중쇄 CDR2는 서열번호 68의 아미노산 서열을 포함하고; 가변 중쇄 CDR3은 서열번호 69의 아미노산 서열을 포함한다.

항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항원 결합 도메인을 형성하기 위해 중쇄와 쌍을 이루는 경쇄를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 경쇄는 가변 경쇄 CDR1, 가변 경쇄 CDR2, 및 가변 경쇄 CDR3, 또는 적어도 서열번호 70, 서열번호 71및 서열번호 72와 최적 정렬 후 적어도 80%의 상동성을 갖는 CDR을 포함하고, 가변 경쇄 CDR1은 서열번호 70의 아미노산 서열을 포함하고, 가변 경쇄 서열번호 71의 CDR2를 포함하고; 가변 경쇄 CDR3은 서열번호 72의 아미노산 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 73의 중쇄 아미노산 서열 또는 적어도 서열번호 73과 최적 정렬 후 적어도 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 중쇄를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 항-IGF-1R 억제제 mAb 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 74의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 또는 적어도 서열번호 74와 최적 정렬 후 적어도 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 중쇄를 포함할 수 있다.

피부경화증의 치료에서 본원에 개시된 항체 및/또는 이의 항원 결합 단편(들)의 효과를 측정하기 위해 하기 방법이 이용될 수 있다.

피부경화증의 측정

미만성 피부 전신 경화증의 치료를 위한 테프로투무맙의 제안된 1상 임상 시험.

미만성 피부 전신 경화증(dcSSc)은 피부 및 다른 기관의 광범위한 섬유증을 초래하는 다기관 혈관 및 자가면역 질환이다. 기관 특이적 섬유화 질환, 예컨대 사구체경화증, 비대 흉터 및 폐 섬유증, 섬유증은 dcSSc의 여러 기관에서 발생한다. 면역 교란 및 혈관 손상은 섬유증의 발달에 선행하고 이에 기여하며, 이는 차례로 혈관 및 면역 손상을 더욱 악화시킨다(Asano, 2015; Bhattacharyya, 2011; Volkmann, 2019; Varga, 2007). 초기 질환 유발 인자에 대한 명확한 이해는 없지만 유전적 및/또는 환경적 인자가 혈관계에 손상을 일으켜 면역 활성화, 염증, 작은 혈관 손상 및 다기관 섬유증을 초래하는 세포외 기질 성분의 합성 및 침착 증가를 포함하는 복잡한 병인을 초래한다는 것이 일반적으로 인정된다(Asano 2015, Asano, 2017). 이 복잡한 병인은 진피 섬유모세포의 활성화, Th2/Th17 표현형으로의 T 헬퍼 집단의 스큐잉(skewing), M2 표현형으로의 대식세포의 분화, 형질세포양 수지상 세포의 증가된 침윤, 내피에서 중간엽으로의 전이, 상피 세포 활성화 및 다양한 세포 유형의 근섬유모세포로의 분화를 포함하지만 이에 제한되지 않는다(Asano, 2017).

인슐린-유사 성장 인자-1 수용체(IGF-1R):

인슐린-유사 성장 인자-1 수용체(IGF-1R)는 인슐린 수용체(IR)와 대략 60% 전체 상동성을 공유하는 티로신 키나제 세포 표면 수용체이다(Schumacher, 1991). 리간드인 인슐린-유사 성장 인자(IGF)-1 및 IGF-2에 의해 활성화되면 IGF-1R은 세포 증식, 분화 및 염증을 포함한 중요한 세포 활성을 조절한다(Khandwala, 2000, Li, 2018, Ullrich, 1986).

증가하는 증거는 질환에 걸린 개체의 혈청 및 피부에서 IGF-1 및 연관된 결합 단백질의 상승된 수준의 존재, 섬유모세포 이동, 증식, 및 근섬유모세포로의 분화를 유발하는 IGF-1R 자극의 능력, 및 M2 대식세포 분극을 위한 IGF-1R 신호전달에 대한 요구를 포함하는 dcSSc의 발병기전에서 IGF-1/IGF-1R 경로의 역할에 대한 지지를 제공한다. 또한, 마우스에서 전임상 증거는 손상 후 폐 섬유증에서 IGF-1R 수용체에 대한 역할을 뒷받침한다. 예컨대:

1. IGF-1 단백질 수준 및 결합 파트너 중 하나인 IGFBP-3의 단백질 수준은 건강한 대조군 및 전신 홍반성 루푸스(SLE) 또는 제한적 피부 전신 경화증(lcSSc)을 갖는 환자와 비교하여 dcSSC를 갖는 환자의 혈청에서 상승된다(Hamaguchi, 2008).

2. IGF-1 및 또 다른 결합 파트너인 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질(IGFBP-5)의 리보핵산(RNA) 수준도 SSc 환자로부터 유래된 피부 섬유모세포에서 상승되는 것으로 나타났다(Feghali, 1999; Hamaguchi, 2008).

3. IGF-1 RNA 및 단백질 수준은 경화성 플라크 및 증가된 섬유증을 갖는 만성 질환인 반상 피부경화증을 갖는 환자의 피부 및 혈청에서 상승되는 것으로 밝혀졌다(Fawzi, 2008)).

4. IGF-1 길항제인 옥트레오티드를 사용한 치료가 카르시노이드 증후군 환자에서 그레이브스 질환을 동반한 난치성 경골전 점액부종 또는 피부 경화증을 해소한 사례 보고(Shinohara, 2000; Pavlovic, 1995).

5. 시험관내 연구에서 IGF-1이 섬유모세포의 근섬유모세포로의 분화를 자극하는 것으로 나타났다(Hung, 2013).

6. 급성 폐 손상의 동물 모델에서, 손상 후 IGF-1R 차단은 생존을 증가시키고 섬유증 해소를 위한 시간, 히드록시프롤린 함량 및 폐에서 근섬유모세포, 알파 평활근 액틴(□SMA) 발현 세포의 수를 감소시킨다(Hung, 2013; Choi, 2009).

7. 블레오마이신 유도된 폐 손상 모델에서, 폐에서 조건부 IGF-1R 결실을 갖는 마우스는 감소된 사망률, 감소된 폐포 손상, 기관지폐포 세척액(BALF)에서 감소된 적혈구, 호중구, 대식세포 및 림프구 뿐만 아니라 방지된 혈관 투과성 변화를 나타내었다(Pineiro-Hermida, 2017).

8. IGF-1R은 또한 M2 대식세포 분극에서도 중요한 것으로 나타났다. IGF-1은 M0/M1 대식세포와 비교하여 M2 대식세포에서 높게 발현된다(Spadaro, 2017). IGF-1R은 또한 골수 계통의 세포에서 녹아웃된 IGF-1R 유전자를 가진 마우스가 M2 분극화 과정을 유도하는 능력의 감소, M2 표현형과 연관된 전사체의 감소 뿐만 아니라 M1 대식세포에서 일반적으로 관찰되는 표현형인 IFN□에 대한 반응성 증가를 나타내었으므로 대식세포 활성화 과정에 영향을 미치는 것으로 나타났다(Barret,2015; Spadaro, 2017).

테프로투무맙:

완전 인간 모노클로날 항체(mAb)인 테프로투무맙은 갑상선 눈 질환(TED)의 치료를 위해 개발된 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체(IGF-1R) 억제제이다.

시험관내에서, IGF-1R 길항제는 다중 신호 전달 경로(Akt, MAPK, ERK 등)를 통한 신호전달을 차단하고, 시토카인의 발현을 감소시키며, 질환 관련된 GAG의 분비를 감소시키는 능력을 나타내었다(Pritchard, 2003; Tsui, 2008; Smith and Hoa, 2004; Chen, 2014). TED 및 dcSSc는 섬유모세포의 활성화, 염증성 시토카인의 상승된 수준, 질환 조직으로의 면역 세포의 침윤 및 세포외 기질 성분의 과도한 합성을 포함하는 공통된 질환 특색을 갖는다(Bahn, 2010; Boschi, 2005; Smith, 2010). 테프로투무맙은 섬유모세포, 근섬유모세포, 섬유세포 및 면역계의 세포에서 신호전달을 차단하고 IGF-1R을 하향조절함으로써 dcSSc의 주요 기본 병태생리학을 특이적으로 해소하여 질환의 중증도 및 진행을 감소시킬 가능성이 있다.

목적:

이 연구의 목적은 하기를 포함한다:

ㆍ 미만성 피부 전신 경화증(dcSSc)을 갖는 대상체의 치료에서 24주 동안 3주마다 1회(q3W) 투여되는, IGF-1 수용체(IGF-1R)의 완전 인간 모노클로날 항체(mAb) 억제제인 테프로투무맙의 염증성 및 섬유성 바이오마커인 인슐린-유사 성장 인자-1(IGF-1)에 대한 안전성, 내약성 및 효과를 평가하기 위함.

ㆍ dcSSc를 갖는 대상체에서 제24주까지 치료-응급 부작용(TEAE)을 경험한 대상체의 비율에 대한 위약 대비 테프로투무맙의 안전성을 평가하기 위함.

ㆍ 미국 류마티스 학회-전신 경화증에서 복합 반응 지수(ACR-CRISS)의 변화에서 기준선으로부터 제24주까지의 반응자 비율에 대한 위약 대비 테프로투무맙의 효과를 평가하기 위함.

ㆍ 변형된 로드난 피부 점수(mRSS), 예측된 강제 폐활량(FVC) %, 환자 종합 평가(PTGA), 의사 종합 평가(MDGA) 및 건강 평가 설문지 - 기준선으로부터 제24주까지의 장애 지수(HAQ-DI)를 포함한 ACR-CRISS의 성분에 대한 위약 대비 테프로투무맙의 효과를 평가하기 위함.

ㆍ ACR-CRISS의 성분을 사용하여 질환의 발적에 대한 기준선으로부터 제24주까지의 변화에 대한 위약 대비 테프로투무맙의 효과를 평가하기 위함.

ㆍ 제24주에 5개의 핵심 ACR-CRISS 항목 중 3개에서 ≥20%(예측된 FVC%의 경우 ≥5%) 개선된 대상체의 비율을 평가하기 위함.

ㆍ IGF-1 경로와 연관된 전사체학, 염증 및 피부(병소) 생검의 섬유증에서 기준선으로부터 시간 경과에 따른 제24주까지의 변화를 평가하기 위함.

ㆍ 혈청 내 IGF-1 경로와 연관된 분비 단백질의 기준선으로부터 시간 경과에 따른 제24주까지의 변화를 평가하기 위함.

ㆍ IGF-1R 및 섬유증 및 염증 마커에 대한 피부(병소) 생검에서 단백질 발현의 기준선으로부터 시간 경과에 따른 제24주까지의 변화를 평가하기 위함.

ㆍ 말초혈액 단핵세포(PBMC)에 대한 IGF-1R 단백질 발현의 기준선으로부터 시간 경과에 따른 제24주까지의 변화를 평가하기 위함.

ㆍ 적혈구 침강 속도(ESR)의 기준선으로부터 제24주까지의 평균 변화에 대한 테프로투무맙의 효과를 평가하기 위함.

ㆍ 고감도 C-반응성 단백질(hsCRP)의 기준선으로부터 제24주까지의 평균 변화에 대한 테프로투무맙의 효과를 평가하기 위함.

ㆍ 피부(병소) 생검에 대한 조직학에서 제24주까지의 시간 경과에 따른 변화에 대한 테프로투무맙의 효과를 평가하기 위함.

ㆍ 삶의 질(QOL) 측정(전신 경화증-디지털 궤양에서 손 장애[HDISS-DU®] 및 UCLA 피부경화증 임상 시험 컨소시엄 위장관[UCLA SCTC GIT 2.0])에서 기준선으로부터 제24주까지 및 제24주부터 제48주까지의 변화에 대한 테프로투무맙의 효과를 평가하기 위함.

임의적으로, 테프로투무맙의 약동학(PK) 및 면역원성이 또한 평가될 것이다. TEAE, 특정한 관심 부작용(AESI)(고혈당, 청력 손상, 주입 반응, 염증성 장 질환의 새로운 발병 또는 악화), 병용 약물 사용, 활력 징후, 임상 안전성 실험실 평가 및 염증 실험실 평가를 기반으로 하는 테프로투무맙의 안전성 및 내약성을 평가하기 위함.

연구 설계:

이는 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 반복 용량, 다기관 연구이다. 대상체는 기준선(제1일) 방문 전 4주 이내에 연구를 위해 스크리닝될 것이다. 연구 적격성 기준을 충족하는 대략 25명의 대상체는 제1일에 3:2 비율로 무작위 배정되어 테프로투무맙의 8회 주입(제1 주입에 대해 10 mg/kg 및 나머지 7회의 주입에 대해 20 mg/kg) 또는 위약을 q3W로 받을 것이다. 24주 이중 맹검 치료 기간 동안, 연구 약물은 제1일(기준선) 및 제3, 6, 9, 12, 15, 18 및 21주에 주입되고 제24주(치료 종료)에 종합적인 방문을 가질 것이다. 모든 연구 약물 투여는 진료소 직원 또는 간호사의 감독 하에 진료소 또는 주입 센터에서 수행될 것이다. 임의의 예정된 주입 시, 내약성에 따라 주입 속도를 감소시키거나 투여를 중단하거나 보류할 수 있다(자세한 내용은 섹션 9.4.6.3.2 참조). 각각의 투여일에, 예정된 평가(클리닉 방문 전체에 걸쳐 모니터링될, 부작용[AE] 및 병용 약물 사용 모니터링 제외)는 연구 약물 주입 전에 완료될 것이다. 각각의 처음 2회 주입 후, 대상체는 다음날 전화/이메일로 접촉될 것이다. 주입 연관된 이벤트를 경험하는 임의의 대상체에 대해 추가 전화/이메일 접촉 및 진료소 방문도 수행될 수 있다.

치료 기간 종료(제24주)에, 대상체는 24주 추적 기간에 들어갈 것이며, 이 기간 동안 연구 약물은 투여되지 않고 진료소 방문이 제28, 36 및 48주에 예정될 것이다. 제32주 및 제42주에 전화 또는 이메일을 통해 대상체가 어떻게 지내는지 문의될 것이며, 가임기 여성은 월경 주기를 놓쳤는지 문의될 것이고, 필요한 경우 혈청 임신 시험을 받을 것이다.

치료 기간을 완료하기 전에 조기에 중단한 대상체는 진료소로 돌아가서 예정된 제24주 평가를 받을 것이며; 이러한 대상체에 대해서도 또한 24주 추적 기간을 계속하도록 권장될 것이다. 연구 설계의 개요는 하기 도식에 제시되고 연구 활동의 세부 사항은 섹션 2.1, 평가 일정에 제공된다.

도 1에서: *는 연구 약물의 주입을 나타내고; AE = 부작용; M=월; q3W=3주마다; W=주; 1) 대상체들은 3:2 비율(테프로투무맙 15명 및 위약 10명)로 무작위 배정되어 a) 테프로투무맙(제1일에 10 mg/kg, 이어 나머지 7회 주입에 대해 20 mg/kg q3W); 또는 b) 위약(모든 8회 주입에 대해 위약 q3W)을 받을 것이며; 2) 방문 기간은 제3주에서 제21주까지 ±3일이며; 3) 방문 기간은 제24주에서 제48주까지 ±7일이며; 4) 모든 대상체는 안전성 및 내약성 평가를 위해 제1(제1일) 및 제2(제3주) 주입 다음 날 전화/이메일로 접촉될 것이며; 대상체가 주입 관련된 AE를 경험하는 경우 임의의 진료소 방문 다음날 추가의 전화/이메일 접촉이 있을 것이며; 5) 대상체가 24주 치료 기간을 완료하기 전에 조기에 중단하는 경우, 그는/그녀는 진료소로 돌아가서 제24주 평가를 받을 것이며, 대상체는 24주 추적 기간을 계속하도록 권장될 것이며; 6) 모든 대상체들은 대상체들이 어떻게 지내는지 묻고 가임기 여성에게는 월경 주기에 대해 묻기 위해 제32주 및 제42주에 전화 또는 이메일로 접촉될 것이며; 7) 대상체가 24주 추적 기간을 완료하기 전에 조기에 중단하는 경우, 그는/그녀는 진료소로 돌아가서 제48주 평가를 받을 것이다.

대상체 집단:

미만성 피부 전신 경화증(dcSSc)을 갖는 18세 내지 80세의 대략 20-25명의 남성 및 비임신 여성 대상체가 등록될 것이다.

포함 기준:

적격 대상체는 하기 기준을 모두 충족/제공해야 한다:

1. 서면 동의서.

2. 스크리닝 시 18세 내지 80세의 남성 또는 여성 대상체.

3. 대상체는 피부경화증/SSc에 대한 2013 미국 류마티스 학회(ACR)/류머티즘에 대한 유럽 연맹(EULAR) 분류 기준을 총 ≥ 9로 충족해야 한다.

4. 팔꿈치, 무릎, 얼굴 및 목 근위에 피부 병발을 갖는 것으로 분류된 대상체(문헌(LeRoy and Medsger, 2001)에 의한 dcSSc 서브세트).

5. 병력 및/또는 의료 기록을 통해 조사자가 이용할 수 있는 데이터를 기반으로, 현장 조사자가 결정한 영역별 문서화된 활성 질환을 갖는 대상체,

a. 스크리닝 방문 전 지난 6개월 이내에 하나 이상의 신체 부위(임의의 새로운 병발 부위 포함)의 피부경화성 피부 병발의 악화,

b. 및/또는 스크리닝 시 힘줄 마찰 문지름의 존재

c. 및/또는 스크리닝 방문 전 지난 6개월 이내에 피부경화성 피부 병발에 개선 없음(>3 단위의 개선으로 정의됨).

6. 등록 당시 레이노드(Raynaud) 현상을 제외하고 제1 dcSSc 발현이 시작된 이래로 60개월을 넘기지 않아야 한다.

7. 대상체는 반복 생검에 적합한 팔뚝에 dcSSc로부터 두꺼워진 피부를 가져야 한다.

8. 대상체는 스크리닝 시 mRSS 단위가 ≥ 10 및 ≤ 45이어야 한다.

9. 대상체는 최대 3 g/일의 CellCept®(미코페놀레이트 모페틸) 또는 최대 2.14 g/일의 Myfortic®(미코페놀산) 및 저용량 프레드니손(≤10 mg/일 또는 동등한 글루코코르티코이드 용량)을 복용하는 것이 허용될 것이다. CellCept 또는 Myfortic을 복용하는 대상체는 ≥20주 동안 복용해왔으며 제1일 방문 전 ≥16주 동안 용량은 안정적이어야 한다. 프레드니손은 제1일 방문 전 ≥4주 동안 안정적인 용량이어야 한다.

10. 당뇨병 대상체는 스크리닝 전 60일 이내에 당화된 헤모글로빈(HbA1c)이 ≤8.0%이어야 하고, 새로운 당뇨병 약물(경구 또는 인슐린)이 없거나 현재 처방된 당뇨병 약물의 용량에서 10% 초과의 변화가 없어야 한다.

11. 가임 여성(스크리닝 전 <2년의 폐경 시작, 스크리닝 전 <12개월 동안 비요법으로 유발된 무월경 또는 외과적으로 불임[난소 및/또는 자궁의 부재]이 아닌 여성 포함)은 스크리닝 시 혈청 임신 시험이 음성이고 모든 프로토콜 명시된 시점(즉, 각각의 투여 전 및 추적 기간에 대상체의 참여 동안 내내)에서 소변 임신 시험이 음성이어야 하고; 정관 절제술을 하지 않은 남성 파트너와 성생활을 하는 대상체는 시험 기간 동안 2가지의 신뢰할 수 있는 형태의 피임을 이용하는 데 동의해야 하며, 이 중 하나는 경구 피임약과 같이 호르몬제가 권장된다. 호르몬 피임은 기준선 이전에 최소한 하나의 전체 주기를 시작하고 연구 약물의 마지막 투여 후 180일 동안 계속해야 한다. 일관되고 올바르게 사용될 때 매우 효과적인 피임법(연간 실패율 <1%)은 임플란트, 주사제, 조합된 경구 피임약, 일부 자궁내 디바이스, 성적 금욕 또는 정관수술된 파트너를 포함한다.

12. 남성 대상체는 외과적으로 불임 상태여야 하거나, 가임 여성 파트너와 성생활을 하는 경우, 스크리닝부터 연구 약물의 마지막 투여 후 180일까지 배리어 피임법을 이용하는 데 동의해야 한다.

13. 대상체는 연구 기간 동안 처방된 치료 프로토콜 및 평가를 기꺼이 준수할 수 있다.

배제 기준:

대상체는 하기 기준 중 하나를 충족하는 경우 연구 참여에 부적합할 것이다:

1. 대상체는 제한적 피부 SSc 또는 사인 피부경화증으로 진단된다.

2. 대상체는 섬유근육통, 피부경화증 연관된 근병증 및 쇼그렌 증후군을 제외한 다른 자가면역 질환으로 진단된다.

3. 대상체는 스크리닝 방문 후 6개월 이내에 피부경화증 신장 위기(SRC)가 없어야 한다. SRC는 고혈압 및 급성 신장 손상의 갑작스러운 발병으로 정의된다.

4. 하나 초과의 경구 PAH 승인된 요법 또는 모 요법으로의 치료를 필요로 하는, 예측된 강제 폐활량(FVC) < 50%, 예측된 일산화탄소에 대한 확장 능력(DLCO) < 40%, 우측 심장 도관삽입에 의한 폐동맥 고혈압(PAH). PDE-5 억제제의 간헐적 사용은 발기 부전 및/또는 레이노드 현상/디지털 궤양에 대해 허용된다.

5. 스크리닝 전 4주 이내에 dcSSc 이외의 병태에 대한 코르티코스테로이드 사용(피부과 병태에 대한 국소 스테로이드 및 흡입 스테로이드는 허용됨).

6. 최초 주입 전 12개월 이내에 리툭시맙(Rituxan^® 또는 MabThera^®)을 사용한 이전 치료.

7. 스크리닝 후 4주 이내에 항말라리아 이외의 임의의 다른 비스테로이드성 면역억제제, 세포독성 또는 항섬유화 약물의 사용. 이는 사이클로포스파미드, 아자티오프린(Imuran), 메토트렉세이트, 또는 미코페놀레이트 모페틸 또는 미코페놀산[Myfortic]을 제외한 다른 면역억제제 또는 세포독성 약물을 포함한다.

8. 스크리닝 전 4주 이내에 류마티스 관절염, 건선 관절염 및 다른 류마티스 질환에 대해 승인된 생물제제 또는 소분자의 사용.

9. 스크리닝 전 90일 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 내에 임의의 병태에 대한 조사용 작용제의 사용 또는 시험 과정 동안 예상되는 사용.

10. 지난 5년 동안의 악성 병태(성공적으로 치료된 피부의 기저/편평 세포 암종 또는 제자리 자궁경부암 제외).

11. 임산부 또는 수유 중인 여성.

12. 조사자의 의견 또는 대상체에 의해 보고된 바와 같은, 현재 약물 또는 알콜 남용, 또는 이전 2년 이내의 과거력.

13. 생검으로 입증되거나 임상적으로 의심되는 염증성 장 질환(예컨대, 확인된 대체 진단 없이 4주 초과 동안 복통 또는 경련/산통, 절박, 이급후중 또는 요실금과 연관된 혈액 또는 직장 출혈이 있거나 없는 설사 또는 확인된 대체 진단이 없는 장염/대장염의 내시경 또는 방사선학적 증거).

14. 테프로투무맙의 성분 중 임의의 것에 대한 알려진 과민성 또는 mAb에 대한 이전의 과민성 반응.

15. 이 연구에 이전 등록 또는 이전 테프로투무맙 임상 시험 참여.

16. 인간 면역결핍 바이러스, C형 간염 또는 B형 간염 감염에 대한 비처리된 또는 양성 바이러스 부하.

17. 이전의 기관 이식(동종이계 및 자가 골수 이식 포함).

18. 스크리닝 시 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)가 정상 상한치(ULN)의 >2.5배 또는 eGFR가 <30 ml/min/1.73 m².

19. 혈소판 < 120x10⁹/L.

20. 10g/dL 미만의 헤모글로빈.

21. 조사자의 의견에 따라 연구에 포함될 수 없는 임의의 다른 조건.

용량 요법/투여 경로:

모든 연구 약물 투여는 진료소 직원의 감독 하에 진료소에서 수행될 것이다. 이중 맹검 치료 기간의 제1일에, 대상체는 3:1 또는 3:2 비율로 무작위 배정되어 테프로투무맙 20 mg/kg(제1일에 10 mg/kg, 이어 나머지 7회의 주입에 대해 20 mg/kg q3W), 또는 위약(모든 8회 주입에 대해 q3W)의 주입을 받을 것이다.

주입 속도는 감소될 수 있고 용량은 내약성에 기초하여 중단되거나 유지될 수 있다. 제1 및 제2 주입은 대략 90분(그러나 80분 이상)에 걸쳐 투여될 것이다. 후속 주입은 유의한 주입 연관된 사건이 없는 경우 대략 60분(그러나 50분 이상)에 걸쳐 투여될 것이다.

투여 형태 및 강도 제형:

테프로투무맙 500 mg은 동결 건조 분말로서 단일 용량 20 mL 유리 바이알에 제공될 것이다. 테프로투무맙의 각각의 바이알은 10 mL의 주사용 멸균수로 재구성될 것이다. 생성된 용액의 대략적인 농도는 50(예컨대, 47.6) mg/mL 테프로투무맙일 것이다. 재구성된 테프로투무맙 용액은 투여 전에 0.9%(w/v) 염화나트륨(NaCl) 용액에 추가로 희석될 것이다.

최대 1800 mg의 용량이 100 mL의 총 주입 부피로 투여될 것이고, 1800 mg 초과 용량은 250 mL의 총 주입 부피로 투여될 것이다. 주입 백의 부피를 일정하게 유지하기 위해 멸균 주사기 및 바늘을 사용하여 주입 백에 넣을 테프로투무맙의 부피와 동일한 부피를 먼저 주입 백에서 꺼낼 것이다. 대상체의 용량과 체중을 기준으로 하여 적절한 양의 재구성된 약물 제품 용액을 회수하고, 테프로투무맙 재구성된 약물 제품 용액을 주입 백에서 생리 식염수(0.9% NaCl)로 희석할 것이다.

위약은 생리 식염수(0.9% NaCl) 용액으로 이루어질 것이며, 체중 기반 투여 부피당 적절하게 100 mL 또는 250 mL 주입 백으로 투여될 것이다.

치료 기간:

치료 기간의 계획된 기간은 24주(6개월)이다. 제24주에 모든 대상체는 24주 추적 기간에 들어갈 것이다.

평가 기준:

대상체는 dcSSc에 대한 결과 측정인 ACR-CRISS를 사용하여 평가될 것이다. ACR-CRISS는 대상체에 대해 0.0(개선 없음) 내지 1.0(현저한 개선) 범위의 개선 확률을 할당하는 2단계 과정이다. 단계 1은 제3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 36 및 48주에 평가될 것이며, 이때 조사자는 대상체가 SSc로 인해 새로운 또는 악화된 심폐 및/또는 신장 병발이 발생했는지를 평가할 것이다. 단계 2는 mRSS, 예측된 FVC%, HAQ-DI, PTGA 및 MDGA의 변화를 포함한 5가지의 측정치를 기반으로 개선 확률을 계산하는 것이다[Khanna, 2016]. mRSS, HAQ-DI, PTGA 및 MDGA는 제1일 및 제12, 24, 36 및 48주에 완료될 것이고; mRSS는 또한 제6주에 완료될 것이다. 예측된 FVC%는 스크리닝 및 제12, 24 및 48주에 완료될 것이다. QOL 평가(HDISS-DU 및 UCLA SCTC GIT 2.0)는 제1일 및 제24, 36 및 48주에 완료될 것이다.

테프로투무맙 PK 평가를 위한 혈액 샘플은 제1일 및 제3, 12 및 18주에 주입 전 및 후에 수집될 것이며; 단일 샘플은 제24주 및 제36주에 수집될 것이다.

IGF-1 경로의 바이오마커 분석을 위한 PBMC를 포함하는 혈액 샘플은 제1일 및 제3, 12 및 18주에 주입 전 수집될 것이며; 추가 단일 샘플은 제24주에 수집될 것이다.

면역원성 시험을 위한 혈액 샘플은 제1일 및 제3, 12 및 18주에 주입 전 수집될 것이며; 추가 단일 샘플은 제24, 36 및 48주에 수집될 것이다.

총 5개의 3-mm 생검을 팔뚝으로부터 채취하여 IGF-1R 및 섬유증 및 염증 마커에 대해 피부에서의 전사체학 및 단백질 발현을 분석할 것이다. 2개의 3-mm 생검은 제1일에 주입 전 수득되고, 제24주 방문에서 다시 수득될 것이다. 하나의 3-mm 생검이 제3주에 주입 전 채취될 것이다.

안전성은 AE 및 병용 약물 사용 모니터링, 신체 검사, 활력 징후, 임상 안전성 실험실 평가(완전 혈구수 및 화학[HbA1c 포함], 임상 염증 실험실 평가(hsCRP 및 ESR), 임신 시험(적용 가능한 경우), 스크리닝 심전도 및 임의적으로 면역원성 시험을 통해 평가될 것이다.

통계 분석:

하기 종점을 통계적으로 분석할 수 있다:

1. dcSSc를 갖는 대상체에서 제24주까지 TEAE(국립 암 연구소의 부작용에 대한 공통된 기술 기준(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events[NCI-CTCAE] 5.0에 의해 정의됨)를 경험한 대상체의 비율.

2. 제24주에 반응자 비율(적어도 0.6의 ACR-CRISS[예측된 확률]로 정의됨).

3. 제24주에서의 ACR-CRISS.

4. 제24주에 mRSS의 기준선으로부터의 변화.

5. 제24주에 예측된 FVC%의 기준선으로부터의 변화.

6. 제24주에 PTGA의 기준선으로부터의 변화.

7. 제24주 MDGA의 기준선으로부터의 변화.

8. 제24주에 HAQ-DI의 기준선으로부터의 변화.

9. 제24주에 5개의 핵심 ACR-CRISS 항목 중 3개에서 ≥20%(예측된 FVC%의 경우 ≥5%) 개선된 대상체의 비율.

10. IGF-1 경로의 바이오마커, 및 임의적으로 염증 및 섬유증의 바이오마커의 기준선으로부터의 변화.

11. IGF-1R 경로, 염증 및 섬유증과 연관된 전사체학에서 기준선으로부터의 변화.

12. 피부 생검 및 PBMC에서 IGF-1R 단백질 발현의 기준선으로부터의 변화.

13. HDISS-DU에서 기준선으로부터 제24주까지 및 제24주부터 제48주까지의 변화.

14. UCLA SCTC GIT 2.0 및 총 GIT 점수의 각각의 척도에서 기준선으로부터 제24주까지 및 제24주부터 제48주까지의 변화.

15. 테프로투무맙의 PK.

16. ADA의 발생률 및 역가 수준.

17. TEAE 및 AESI(고혈당증, 청력 손상, 주입 반응, 염증성 장 질환의 새로운 발병 또는 악화)의 발생.

18. 병용 약물 사용

19. 활력 징후: 각각의 예정된 방문 시 기준선으로부터의 변화.

20. 임상 안전성 실험실 시험: 각각의 예정된 방문 시 기준선으로부터의 변화.

효능 및 안전성 파라미터에 대한 통계 분석

(1)에 대한 분석은 연구 약물의 적어도 1회 용량(전체 또는 부분 용량)을 받은 모든 대상체로 이루어진 안전성 분석 세트를 사용하여 수행될 것이다. TEAE를 경험한 대상체의 수 및 백분율은 치료군별로 요약될 것이다.

효능 분석은 치료에 무작위 배정된 모든 대상체로 이루어진 치료 의향(ITT) 분석 세트를 사용하여 수행될 것이며, 최소량의 치료를 받고 사용 가능한 데이터를 갖는 대상체를 포함하여 보다 제한적인 분석 세트로 요약된 선택 종점도 있다. ACR-CRISS에 대한 관찰된 값 및 기준선으로부터의 변화에 대한 설명 요약은 치료군 및 방문별로 요약될 것이다.

효능에 대한 다양한 평가를 기반으로 예측된 개선 확률인 ACR-CRISS의 분석(섹션 9.6.3.2 참조)이 효능 평가에 사용될 것이다. 예측 확률이 적어도 0.6인 대상체는 개선된 것으로 간주될 것이다. 제24주에서의 ACR-CRISS 값을 기반으로 개선된 대상체의 비율은 2개의 그룹 간의 비율 차이(테프로투무맙 - 위약)를 중심으로 정확한 95% 신뢰 구간으로 제공될 것이다. 추가로, 예측된 확률의 기술 통계(n, 평균, 표준 편차, 중앙값, 최대값 및 최소값)도 각각의 예정된 평가 방문에서 처리군별로 제공될 것이다. ACR-CRISS의 개별 성분의 관찰된 값 및 기준선으로부터의 변화에 대한 설명 요약도 제공될 것이다.

ACR-CRISS 데이터를 사용하여, 발적을 갖는 대상체의 수 및 백분율이 치료군별로 요약될 것이다. 발적은 하기 중 하나로 정의된다:

1. mRSS가 > 3 단위 증가하고 소양증, 홍색증, 이질통 또는 대상체에 의해 보고된 새로운 피부 병발 부위와 같은 새로운 증상으로 정의되는, 피부 질환의 악화.

2. >=0.500 단위로 HAQ-DI의 악화 또는 >=3[0-10 척도]로 환자 종합 평가(PTGA)의 악화.

3. >=10%[절대적 변화]로 FVC의 감소 및 증가된 호흡곤란 증상으로 정의되는, 폐 기능의 악화

4. ACR-CRISS 단계 1: 새로운 PAH, 좌심실 박출률(LVEF)이 < 45%인 좌심부전, 악화되는 간질성 폐 질환(ILD) 또는 새로운 피부경화증 신장 위기(SRC)와 같은 새로운 기관 병발.

발적을 갖는 대상체의 수 및 백분율은 치료군별로 요약될 것이다.

IGF-1R 경로, 염증성 및 섬유성 바이오마커의 관찰된 값 및 기준선으로부터의 변화에 대한 설명 요약은 각각의 예정된 방문에서 치료군별로 요약될 것이다.

IGF-1R 억제와 연관된 전사체에서 관찰된 값 및 기준선으로부터의 변화에 대한 설명 요약은 각각의 예정된 방문에서 치료군별로 요약될 것이다.

삶의 질 데이터는 치료 의향 분석 세트를 사용하여 분석될 것이다.

HDISS-DU 및 UCLA SCTC GIT 2.0 및 이들의 성분에 대한 관찰된 값 및 기준선으로부터의 변화에 대한 설명 요약은 치료군 및 방문별로 요약될 것이다.

안전성 분석은 안전성 분석 세트를 사용하여 수행될 것이다.

TEAE, 3등급 이상의 TEAE, 심각한 TEAE, 연구 약물과 관련된 TEAE, AESI 및 치료 중단을 초래하는 TEAE의 적어도 1회의 발생을 보고하는 각각의 치료군에서 대상체의 수 및 백분율은 치료군별로 요약될 것이다. TEAE는 시스템 기관 부류 및 우선순위 용어별로 추가로 요약될 것이다.

병용 약물은 각각의 치료군에 대한 대상체의 수 및 백분율을 사용하여 해부학적 치료 화학(ATC) 레벨 4 용어 및 우선순위 용어(PT)별로 요약될 것이다.

관찰된 값 및 기준선 값으로부터의 변화의 설명 요약은 치료군 및 방문별로 각각의 활력 징후 파라미터에 대해 제시될 것이다. NCI-CTCAE 등급 및 방문에 의한 활력 징후에 대한 이동 표는 치료군별로 요약될 것이다.

안전성 실험실 평가(혈액학, 응고 및 화학[HbA1c 포함]) 및 기준선으로부터의 변화(적용 가능한 경우)는 기술 통계를 사용하여 방문 및 치료군별로 요약될 것이다. 실험실 값은 정상 범위를 기초로 하여 낮음, 보통 및 높음으로 분류될 것이다. 각각의 방문에 대해 기준선으로부터 낮음, 보통 및 높음의 범주를 사용하는 이동 표는 치료군별로 요약된다. 또한, NCI-CTCAE 등급 및 방문에 의한 글루코스에 대한 이동 표는 치료군별로 요약될 것이다. 고혈당에 대한 요약은 별도로 제공될 것이다.

변형된 로드난 피부 점수

변형된 로드난 총 피부 점수(mRSS 또는 mRTSS)에 의한 피부 경도 측정. 이 방법은 신체의 17개 부위에서 피부를 촉진하고 각각의 부위에 대해 0 내지 3의 점수를 제공한다. 0은 두꺼워짐이 없음을 지칭하고, 1은 피부의 가벼운 두꺼워짐이고, 2는 중간 정도의 두꺼워짐이고, 3은 심하게 두꺼워짐이다. 피부경화증 환자에 대한 전형적인 mRSS 점수는 16-27이다.

결과.

테프로투무맙은 미만성 피부 전신 경화증(dcSSc) 및 다른 형태의 피부경화증을 포함한 관련된 병태 뿐만 아니라 특발성 폐 섬유증 및 간질성 폐 질환의 치료에 효능이 있을 것으로 예상된다. 이는 제한적 피부 SSc 및 사인 피부경화증과 같이 상기의 임상 연구로부터 특별히 제외된 피부경화증 형태를 포함한다. 테프로투무맙은 개선된 ACR-CRISS 측정, 예컨대 개선된 변형된 로드난 피부 점수(mRSS), 개선된 예측된 강제 폐활량(FVC) %, 개선된 환자 종합 평가(PTGA), 개선된 의사 종합 평가(MDGA) 및 개선된 건강 평가 설문지 - 장애 지수(HAQ-DI); 질환 발적의 감소된 발병률 및/또는 중증도(예컨대, ACR-CRISS의 성분 사용); 예컨대, 비질환 표현형과 더 밀접하거나 이와 연관된, IGF-1 경로와 연관된 변경된 전사체를 초래; 피부 생검(병소)에서 감소된 염증 및/또는 섬유증; 예컨대, 비질환 표현형과 더 밀접하거나 이와 연관된, IGF-1 경로와 연관된 변경된 분비 단백질을 초래; 혈청 내 감소된 염증 및/또는 섬유증; 말초혈액 단핵세포(PBMC)에서 변경된 IGF-1R 단백질 발현; 감소된 적혈구 침강 속도(ESR); 및 감소된 고감도 C-반응성 단백질(hsCRP)를 포함하여 피부경화증 및 dsSSc의 다양한 증상 및 측정에 효능이 있는 것으로 예상된다.

dcSSc와 IPF를 포함한 많은 ILD 사이의 섬유증 원인의 많은 유사성으로 인해 테프로투무맙이 IPF를 포함한 ILD의 치료에 효과가 있을 가능성이 있다. 상기 프로토콜은 IPF를 포함한 ILD를 시험하기 위해 변형될 수 있다. 시험 종점은 변형될 것이고, FVC, 6MWT, DLCO 및 세인트 조지 호흡기 설문지(St. George's Respiratory Questionnaire: SGRQ)를 포함할 수 있다.

기타 실시양태

상기에 기재된 상세한 설명은 본 개시내용을 실시하는 데 있어서 당업자를 돕기 위해 제공된다. 그러나, 본원에 기재되고 청구된 개시내용은 본원에 개시된 특정 실시양태에 의해 범위가 제한되지 않으며, 이는 이들 실시양태가 본 개시내용의 여러 측면의 예시로서 의도되기 때문이다. 임의의 동등한 실시양태가 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 실제로, 본원에 나타내고 설명된 것에 더하여 본 발명의 발견의 취지 또는 범위를 벗어나지 않는 본 개시내용의 다양한 변형이 전술된 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구범위의 범위에 속하는 것으로 의도된다.

SEQUENCE LISTING <110> HZNP Limited <120> METHODS FOR TREATMENT OF SCLERODERMA AND RELATED CONDITIONS <130> HOR0119-401-PC <140> PCT/US21/16666 <141> 2021-02-04 <160> 96 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR1 for Dalotuzumab <400> 1 Gly Gly Tyr Leu Trp Asn 1 5 <210> 2 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR2 for Dalotuzumab <400> 2 Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Thr Asn Asn Tyr Lys Pro Ser Leu Lys Asp 1 5 10 15 <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR3 for Dalotuzumab <400> 3 Tyr Gly Arg Val Phe Phe Asp Tyr 1 5 <210> 4 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR1 for Dalotuzumab <400> 4 Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gln 1 5 10 15 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR2 for Dalotuzumab <400> 5 Lys Val Ser Asn Arg Leu Tyr 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR3 for Dalotuzumab 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Claims

인슐린-유사 성장 인자-1 수용체(IGF-1R) 억제제의 치료학적 유효량을 피부경화증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 피부경화증을 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 피부경화증이 국소 피부경화증인 방법.
제2항에 있어서, 국소 피부경화증이 반상 피부경화증 또는 선상 피부경화증인 방법.
제1항에 있어서, 피부경화증이 전신 피부경화증인 방법.
제4항에 있어서, 전신 피부경화증이 제한적 피부 전신 피부경화증, 피부경화증이 없는 전신 경화증, 및 미만성 피부 전신 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제5항에 있어서, 전신 피부경화증이 미만성 피부 전신 경화증인 방법.
인슐린-유사 성장 인자-1 수용체(IGF-1R) 억제제의 치료학적 유효량을 간질성 폐 질환(ILD)의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, ILD를 치료하는 방법.
제7항에 있어서, ILD가 특발성 폐 섬유증인 방법.
인슐린-유사 성장 인자-1 수용체(IGF-1R) 억제제의 치료학적 유효량을 피부경화증 또는 간질성 폐 질환(ILD)을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 섬유증 및/또는 콜라겐 생성 및/또는 축적을 감소시키는 방법.
제9항에 있어서, 대상체가 피부경화증을 갖는 것인 방법.
제10항에 있어서, 피부경화증이 전신 피부경화증인 방법.
제11항에 있어서, 전신 피부경화증이 제한적 피부 전신 피부경화증, 피부경화증이 없는 전신 경화증, 및 미만성 피부 전신 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제12항에 있어서, 전신 피부경화증이 미만성 피부 전신 경화증인 방법.
제9항에 있어서, 섬유증 및 콜라겐 생성 및/또는 축적의 감소가 피부 탄성에 의해 측정되는 것인 방법.
제14항에 있어서, 섬유증 및 콜라겐 생성 및/또는 축적의 감소가 대상체의 변형된 로드난 총 피부 점수(mRSS 또는 mRTSS)의 감소로서 측정되는 것인 방법.
제9항에 있어서, 섬유증 및 콜라겐 생성 및/또는 축적의 감소가 대상체의 미국 류마티스 학회-전신 경화증에서 복합 반응 지수(ACR-CRISS) 점수의 증가로서 측정되는 것인 방법.
제9항에 있어서, 대상체가 ILD를 갖는 것인 방법.
제17항에 있어서, ILD가 특발성 폐 섬유증인 방법.
제9항 내지 제13항, 제17항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유증 및 콜라겐 생성 및/또는 축적의 감소가 대상체의 폐 기능의 개선으로서 측정되는 것인 방법.
제19항에 있어서, 섬유증 및 콜라겐 생성 및/또는 축적의 감소가 6분 보행 시험(6MWT) 하에 대상체의 보행 거리의 증가로서 측정되는 것인 방법.
제19항에 있어서, 강제 폐활량(FVC)이 ≥5% 개선되는 것인 방법.
제19항에 있어서, 산소 확산 용량(DLCO)이 개선되는 것인 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 피내 주사, 피하 주사, 정맥내 주사(정맥내 주입 포함), 또는 흡입에 의한 것인 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, IGF-1R 억제제가 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 방법.
제24항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 제1 용량으로서 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제24항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 제1 용량으로서 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제26항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 후속 용량에서 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제27항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 제1 용량으로서 약 10 mg/kg; 및 후속 용량에서 약 20 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제28항에 있어서, 후속 용량이 적어도 21주 동안 3주마다 투여되는 것인 방법.
제24항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 IGF-1R에 대해 10^-8 M 이하의 결합 친화도(K_D)를 갖는 것인 방법.
제30항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 IGF-1R에 대해 10^-13 내지 10^-9 M의 결합 친화도(K_D)를 갖는 것인 방법.
제24항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 IGF-IR에 대한 IGF-I 및 IGF-II의 결합에 대해 약 2 nM 이하의 IC₅₀ 값을 갖는 것인 방법.
제32항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 중쇄 및 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 경쇄를 포함하고, 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 아미노산 서열 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 아미노산 서열은 (i) 각각 서열번호 85-90의 아미노산 서열; 또는 (ii) 각각 서열번호 85, 93, 87, 88, 94 및 90의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 것인 방법.
제33항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 (i) 각각 서열번호 85-90에 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 아미노산 서열 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 아미노산 서열; 또는 (ii) 각각 서열번호 85, 93, 87, 88, 94, 및 90에 제시된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 아미노산 서열 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
제33항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 (i) 서열번호 91의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 92의 아미노산 서열에 대해 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 영역; 또는 (ii) 서열번호 95의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 96의 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
제33항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 (i) 서열번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 92의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는 (ii) 서열번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 96의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
제24항에 있어서, 항체가 테프로투무맙인 방법.
제24항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 인간 항체, 모노클로날 항체, 인간 모노클로날 항체, 정제된 항체, 디아바디, 단일 쇄 항체, 다중 특이적 항체, Fab, Fab', F(ab')2, Fv 또는 scFv인 방법.
제24항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 약학적으로 허용되는 희석제 또는 부형제 또는 담체를 추가로 포함하는 약학 조성물로 투여되는 것인 방법.
제39항에 있어서, 약학 조성물의 일부로서 또는 별도로, 반상 또는 선상 피부경화증의 치료를 위한 하나 이상의 다른 약제학적 활성 화합물을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
제39항에 있어서, 약학 조성물의 일부로서 또는 별도로, 코르티코스테로이드; 리툭시맙 또는 또 다른 항-CD20 항체; 토실리주맙 또는 또 다른 항-IL-6 항체; 또는 메토트렉세이트로부터 선택되는 화합물을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 마지막 투여 용량 이후 적어도 4주 동안 효과적인 것인 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 마지막 투여 용량 이후 적어도 6주 동안 효과적인 것인 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 마지막 투여 용량 이후 적어도 8주 동안 효과적인 것인 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 마지막 투여 용량 이후 적어도 20주 동안 효과적인 것인 방법.
제1항 내지 제32항 및 제38항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IGF-1R 억제제가 가니투맙, 피기투무맙, MEDI-573, 식수투무맙, 달로투주맙, 로바투무맙, AVE1642, BIIB022, 젠투주맙, 이스티라투맙, 린시티닙, 피크로포도필린, BMS-754807, BMS-536924, BMS-554417, GSK1838705A, GSK1904529A, NVP-AEW541, NVP-ADW742, GTx-134, AG1024, KW-2450, PL-2258, NVP-AEW541, NSM-18, AZD3463, AZD9362, BI885578, BI893923, TT-100, XL-228, 및 A-928605로부터 선택되는 것인 방법.
제46항에 있어서, 상기 IGF-1R 억제제가 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 방법.
제47항에 있어서, 상기 IGF-1R 억제제가 인간 요법에 적합한 인간, 키메라 인간, 또는 인간화 모노클로날 항체, 또는 이의 항원 결합 단편인 방법.
제47항에 있어서, 항체가 정맥내(IV) 또는 피하(SC) 투여되는 것인 방법.
제48항에 있어서, 항체가 IV로 투여되는 것인 방법.
제47항에 있어서, 상기 항체가 가니투맙, 피기투무맙, MEDI-573, 식수투무맙, 달로투주맙, 로바투무맙, AVE1642, BIIB022, 젠투주맙, 및 이스티라투맙으로부터 선택되는 것인 방법.
제51항에 있어서, 항체가 가니투맙인 방법.
제52항에 있어서, 가니투맙이
a. 3주마다 1-60 mg/kg 또는 75-4500 mg IV; 또는
b. 2주마다 0.6-40 mg/kg 또는 45-3000 mg IV; 또는
c. 매주 0.3-20 mg/kg; 또는 22-1500 mg IV로 투여되는 것인 방법.
제51항에 있어서, 항체가 피기투무맙인 방법.
제54항에 있어서, 피기투무맙이
a. 3주마다 1-60 mg/kg 또는 75-4500 mg IV; 또는
b. 2주마다 0.6-40 mg/kg 또는 45-3000 mg IV; 또는
c. 매주 0.3-20 mg/kg 또는 22-1500 mg IV로 투여되는 것인 방법.
제51항에 있어서, 항체가 식수투무맙인 방법.
제56항에 있어서, 식수투무맙이
a. 3주마다 1-45 mg/kg 또는 75-3400 mg IV; 또는
b. 2주마다 0.6-30 mg/kg 또는 45-2300 mg IV; 또는
c. 매주 0.3-15 mg/kg 또는 22-1200 mg IV로 투여되는 것인 방법.
제51항에 있어서, 항체가 달로투주맙인 방법.
제58항에 있어서, 달로투주맙이
a. 3주마다 1-90 mg/kg 또는 75-6800 mg IV; 또는
b. 2주마다 0.6-60 mg/kg 또는 45-4500 mg IV; 또는
c. 매주 0.3-30 mg/kg 또는 22-2300 mg IV로 투여되는 것인 방법.
제51항에 있어서, 항체가 로바투무맙인 방법.
제60항에 있어서, 로바투무맙이
a. 3주마다 1-75 mg/kg 또는 75-5700 mg IV; 또는
b. 2주마다 0.6-50 mg/kg 또는 45-3800 mg IV; 또는
c. 매주 0.3-25 mg/kg 또는 22-1900 mg IV로 투여되는 것인 방법.
제51항에 있어서, 항체가 젠투주맙인 방법.
제62항에 있어서, 젠투주맙이
a. 3주마다 1-112 mg/kg 또는 75-8400 mg IV; 또는
b. 2주마다 0.6-75 mg/kg 또는 45-5700 mg IV; 또는
c. 매주 0.3-38 mg/kg 또는 22-2900 mg IV로 투여되는 것인 방법.
제51항에 있어서, 항체가 이스티라투맙인 방법.
제64항에 있어서, 이스티라투맙이
a. 3주마다 1-112 mg/kg 또는 75-8400 mg IV; 또는
b. 2주마다 0.6-75 mg/kg 또는 45-5700 mg IV; 또는
c. 매주 0.3-38 mg/kg 또는 22-2900 mg IV로 투여되는 것인 방법.
제51항에 있어서, 항체가 AVE1642인 방법.
제66항에 있어서, AVE1642가
a. 3주마다 1-60 mg/kg 또는 75-4500 mg IV; 또는
b. 2주마다 0.6-40 mg/kg 또는 45-3000 mg IV; 또는
c. 매주 0.3-20 mg/kg 또는 22-1500 mg IV로 투여되는 것인 방법.
제51항에 있어서, 항체가 BIIB022인 방법.
제68항에 있어서, BIIB022가
a. 3주마다 1-75 mg/kg 또는 75-5700 mg IV; 또는
b. 2주마다 0.6-50 mg/kg; 또는 45-3800 mg IV; 또는
c. 매주 0.3-25 mg/kg 또는 22-1900 mg IV로 투여되는 것인 방법.
제47항에 있어서, 상기 IGF-1R 억제제 항체가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 중쇄 및 적어도 하나의 경쇄를 포함하는 것인 방법:
a. 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
b. 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
c. 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
d. 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
e. 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
f. 서열번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 48의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
g. 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 56의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
h. 서열번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
i. 서열번호 65의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및
j. 서열번호 73의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 74의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄.
k. 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 81의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
l. 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 82의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
m. 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 83의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
n. 서열번호 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 84의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
o. 서열번호 79의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
p. 서열번호 79의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 81의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
q. 서열번호 79의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 82의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
r. 서열번호 79의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 83의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄;
s. 서열번호 79의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 84의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄.
제46항에 있어서, 상기 IGF-1R 억제제가 소분자인 방법.
제71항에 있어서, 상기 IGF-1R 억제제가 경구 투여되는 것인 방법.
제71항에 있어서, 상기 IGF-1R 억제제가 린시티닙, 피크로포도필린, BMS-754807, BMS-536924, BMS-554417, GSK1838705A, GSK1904529A, NVP-AEW541, NVP-ADW742, GTx-134, AG1024, KW-2450, PL-2258, NVP-AEW541, NSM-18, AZD3463, AZD9362, BI885578, BI893923, TT-100, XL-228, 및 A-928605로부터 선택되는 것인 방법.
제73항에 있어서, IGF-1R 억제제가 린시티닙인 방법.
제74항에 있어서, 린시티닙이
a. 10-750 mg 경구 1일 1회 연속 투여 또는 10-1500 mg/일 1일 1회 간헐적 투여(매 14일 중 최대 7일 동안); 또는
b. 6-500 mg 경구 1일 2회 연속 투여 또는 6-1000 mg 1일 2회 간헐적 투여(매 14일 중 최대 7일 동안); 또는
c. 3-250 mg 경구 1일 3회 연속 투여 또는 3-500 mg 1일 3회 간헐적 투여(매 14일 중 최대 7일 동안)로 투여되는 것인 방법.
제73항에 있어서, IGF-1R 억제제가 피크로포도필린인 방법.
제76항에 있어서, 피크로포도필린이
a. 20-2000 mg으로 1일 1회 경구; 또는
b. 13-1400 mg으로 1일 2회 경구
c. 6-700 mg으로 1일 3회 경구로 투여되는 것인 방법.
제73항에 있어서, IGF-1R 억제제가 BMS-754807인 방법.
제78항에 있어서, BMS-754807이
a. 1일 1회 5-600 mg으로 경구; 또는
b. 1일 2회 3-400 mg으로 경구; 또는
c. 1일 3회 1-200 mg으로 투여되는 것인 방법.
제73항에 있어서, IGF-1R 억제제가 BMS-536924인 방법.
제73항에 있어서, IGF-1R 억제제가 BMS-554417인 방법.
제73항에 있어서, IGF-1R 억제제가 GSK1838705A인 방법.
제73항에 있어서, IGF-1R 억제제가 GSK1904529A인 방법.
제73항에 있어서, IGF-1R 억제제가 NVP-AEW541인 방법.
제73항에 있어서, IGF-1R 억제제가 NVP-ADW742인 방법.
제73항에 있어서, IGF-1R 억제제가 GTx-134인 방법.
제73항에 있어서, IGF-1R 억제제가 AG1024인 방법.
제73항에 있어서, IGF-1R 억제제가 PL-2258인 방법.
제73항에 있어서, IGF-1R 억제제가 NVP-AEW541인 방법.
제73항에 있어서, IGF-1R 억제제가 NSM-18인 방법.
제73항에 있어서, IGF-1R 억제제가 AZD3463인 방법.
제73항에 있어서, IGF-1R 억제제가 AZD9362인 방법.
제73항에 있어서, IGF-1R 억제제가 BI885578인 방법.
제73항에 있어서, IGF-1R 억제제가 BI893923인 방법.
제73항에 있어서, IGF-1R 억제제가 TT-100인 방법.
제73항에 있어서, IGF-1R 억제제가 XL-228인 방법.
제73항에 있어서, IGF-1R 억제제가 A-928605인 방법.
제80항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, IGF-1R 억제제가
a. 1일 1회 1-2000 mg으로 경구; 또는
b. 1일 2회 0.6-1400 mg으로 경구; 또는
c. 1일 3회 0.3-700 mg으로 경구로 투여되는 것인 방법.
제73항에 있어서, IGF-1R 억제제가 KW-2450인 방법.
제99항에 있어서, KW-2450이
a. 1일 1회 1-100 mg으로 경구; 또는
b. 1일 2회 0.6-70 mg으로 경구; 또는
c. 1일 3회 0.3-30 mg으로 경구로 투여되는 것인 방법.
제24항 내지 제39항 및 제47항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 항-인슐린-유사 성장 인자-1 수용체(IGF-1R) 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 반감기를 연장하기 위해 Fc 영역에서 변형을 포함하는 것인 방법.