TW202320850A

TW202320850A - 用於治療甲狀腺眼病之組合物、劑量及方法

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Publication number: TW202320850A
Application number: TW111130060A
Authority: TW
Inventors: 丹尼斯奧肖內西; 巴瑞特克茨
Original assignee: 美商維里迪恩醫療股份有限公司
Priority date: 2021-08-10
Filing date: 2022-08-10
Publication date: 2023-06-01
Also published as: US20230084477A1; WO2023019171A1

Abstract

本發明提供針對IGF-1R之抗體及組合物及其用途。

Description

用於治療甲狀腺眼病之組合物、劑量及方法

甲狀腺相關之眼病(TAO) (亦稱為甲狀腺眼病(TED)、格雷夫氏(Graves')眼病或眼眶病(GO))、甲狀腺毒性眼球突出、甲狀腺機能障礙眼病及若干其他術語，係與甲狀腺功能障礙相關之眼眶病。TAO分為兩種類型。通常持續1至3年之活動性TAO的特徵在於眼眶軟組織中之持續性自體免疫/發炎性反應。活動性TAO引起眼部軟組織之擴張及重塑。活動性TAO之自體免疫/發炎性反應自發地消退且病狀過渡至非活動性TAO。非活動性TAO為用以描述活動性TAO之長期/永久性後遺症的術語。TAO之病因未知。TAO通常與格雷夫氏甲狀腺高能症相關，但亦可作為影響甲狀腺且在眼眶及眶周組織中產生病變的其他自體免疫性病狀之一部分出現，且很少與脛前皮膚(脛前部黏液水腫)或指(趾) (甲狀腺杵狀指(趾))相關。TAO為自體免疫性眼眶病，其中眼眶及眼周軟組織首先受影響，對眼球及視覺造成繼發性影響。在TAO中，由於眼眶軟組織(主要為眼肌及脂肪)之發炎及擴張，迫使眼球向前(鼓起)離開其眼窩-稱為凸眼(proptosis)或眼球突出(exophthalmos)之現象。儘管TAO之大多數情況不會引起視覺喪失，但此病狀可引起危及視覺之暴露性角膜病變、棘手的複視(diplopia/double vision)及壓縮性甲狀腺機能障礙視神經病變。TAO可在甲狀腺機能障礙之全身性併發症之前、與其同步或在其之後出現。TAO之眼部臨床表現包括上眼瞼收縮、眼瞼遲滯、腫脹、發紅(紅斑)、結膜炎及突眼(眼球突出或凸眼)、結膜水腫、眶周水腫及眼部運動改變，在功能、社會及美容方面有顯著的影響。TAO之許多體徵及症狀(包括凸眼及眼部充血)係由眼眶脂肪組織及眼周肌肉之擴張所引起的。脂肪組織體積增加，部分係由於眼眶脂肪內之新脂肪細胞發育(脂肪生成)。親水性醣胺聚醣(主要為玻尿酸)在眼眶脂肪組織及眼外肌纖維之間的眼肌周圍的結締組織內之積聚進一步使脂肪隔室擴張，且增大眼外肌體。玻尿酸由駐留在眼眶脂肪及眼外肌肉內之纖維母細胞產生，且其活體外合成受若干細胞介素及生長因子刺激，包括IL-1β、干擾素-γ、血小板衍生生長因子、促甲狀腺激素(TSH)及類胰島素生長因子I (IGF-I)。

亦偵測到活化類胰島素生長因子I受體(IGF-IR)之抗體且其牽涉到活動性TAO。在不受任何理論束縛的情況下，咸信TSHR及IGF-IR在眼眶纖維母細胞中形成生理及功能性複合物，且阻斷IGF-IR似乎會減弱IGF-1及TSH-依賴性傳訊。已表明，使用抗體拮抗劑阻斷IGF-IR可降低TSHR及IGF-I依賴性傳訊，且因此中斷充當任一受體之促效劑的自體抗體之病理性活動。

IGF-IR為廣泛表現的異源四聚體蛋白質，參與調節許多細胞類型之增殖及代謝功能。其為包含兩個次單元之酪胺酸激酶受體。IGF-IRα含有配位體結合域，而IGF-IRβ參與傳訊且含有酪胺酸磷酸化位點。

針對由格雷夫氏病引起之甲狀腺高能症的當前療法並不完美，因為缺乏靶向疾病之特定潛在病原性自體免疫機制的療法。甚至更複雜的係中度至重度活動性TAO之治療。儘管近年來對其發病機制有更好的理解，但TAO仍為治療上的挑戰及難題。不存在經批准之用於治療活動性TAO之藥物。靜脈內糖皮質激素(ivGC)及口服糖皮質激素用於治療患有中度至重度活動性TAO之患者，但結果很少令人滿意。部分反應很常見，且停藥之後復發(反彈)並不少見。確實會發生不良事件，且許多患者最終需要在其病狀已過渡至非活動性TAO時實施康復手術。因此，仍需要提供TAO及其相關症狀之替代療法。

本發明大體上係關於IGF-1R抗體及其抗原結合片段及其用途。某些IGF-1R抗體及抗原結合片段抑制IGF-1R功能，或阻斷IGF-I介導之IGF-1R信號傳導的生物功能。另外，本發明大體上係關於用於治療甲狀腺相關之眼病(TAO) (亦稱為甲狀腺眼病(TED)、格雷夫氏眼病或眼眶病(GO))、甲狀腺毒性眼球突出、甲狀腺機能障礙眼病，及與IGF-1R傳訊相關之其他甲狀腺眼部病症的方法。

在一些實施例中，本發明提供一種治療方法，其包含治療有需要之個體的甲狀腺相關眼病，該方法包含：向個體靜脈內或皮下投與抗體之第一劑量，其中該第一劑量係選自由以下組成之群：約1 mg/kg至約2 mg/kg、約2 mg/kg至約5 mg/kg、約3 mg/kg至約5 mg/kg、約5 mg/kg至約7.5 mg/kg、約7.5 mg/kg至約10 mg/kg、約10 mg/kg至約15 mg/kg，或約15 mg/kg至約20 mg/kg，及向個體靜脈內或皮下投與該抗體之一或多個後續劑量，其中各後續劑量係選自由以下組成之群：約1 mg/kg至約2 mg/kg、約2 mg/kg至約5 mg/kg、約3 mg/kg至約5 mg/kg、約5 mg/kg至約7.5 mg/kg、約7.5 mg/kg至約10 mg/kg、約10 mg/kg至約15 mg/kg，或約15 mg/kg至約20 mg/kg，其中該抗體如本文所提供。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之個體的甲狀腺相關眼病的方法，其包含：向個體靜脈內或皮下投與抗體之第一劑量，其中該第一劑量係選自由以下組成之群：約1 mg/kg至約2 mg/kg、約2 mg/kg至約5 mg/kg、約3 mg/kg至約5 mg/kg、約5 mg/kg至約7.5 mg/kg、約7.5 mg/kg至約10 mg/kg、約10 mg/kg至約15 mg/kg，或約15 mg/kg至約20 mg/kg，及向個體靜脈內或皮下投與該抗體之一或多個後續劑量，其中各後續劑量係選自由以下組成之群：約1 mg/kg至約2 mg/kg、約2 mg/kg至約5 mg/kg、約3 mg/kg至約5 mg/kg、約5 mg/kg至約7.5 mg/kg、約7.5 mg/kg至約10 mg/kg、約10 mg/kg至約15 mg/kg，或約15 mg/kg至約20 mg/kg，其中該抗體如本文所提供，其中以藉由臨床活動性評分及/或凸眼程度之量測測定，當該個體對一或多個先前劑量不具有充分反應時，投與該一或多個後續劑量。

在一些實施例中，本發明提供約2 mg/kg、約3 mg/kg、約2.5 mg/kg、約5 mg/kg、約7.5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg或約20 mg/kg之第一劑量。

在一些實施例中，一或多個後續劑量之至少一個後續劑量為約2 mg/kg、約3 mg/kg、約5 mg/kg、約7.5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg或約20 mg/kg。

在一些實施例中，第一劑量為約10 mg/kg。在一些實施例中，一或多個後續劑量為約10 mg/kg。

在一些實施例中，本發明提供方法，其包含在投與第一劑量之前，進一步向個體投與一或多個負載劑量之抗體。

在一些實施例中，本發明提供方法，其包含在投與第一劑量之前，進一步向個體投與第一負載劑量之抗體，其中該第一負載劑量係選自由以下組成之群：約5 mg/kg至約7.5 mg/kg、約7.5 mg/kg至約10 mg/kg、約10 mg/kg至約12.5 mg/kg或約12.5 mg/kg至約15 mg/kg。

在一些實施例中，第一負載劑量為約5 mg/kg、7.5 mg/kg、10 mg/kg、12.5 mg/kg、15 mg/kg或20 mg/kg。

在一些實施例中，第二負載劑量為約5 mg/kg、7.5 mg/kg、10 mg/kg、12.5 mg/kg、15 mg/kg或20 mg/kg。

在一些實施例中，本發明提供一種改善先前經一或多種治療投與之個體中的甲狀腺相關之眼病之治療的方法，其包含：靜脈內或皮下投與至少一個劑量，其由約1 mg/kg至約2 mg/kg、約2 mg/kg至約5 mg/kg、約3 mg/kg至約5 mg/kg、約5 mg/kg至約7.5 mg/kg、約7.5 mg/kg至約10 mg/kg、約10 mg/kg至約15 mg/kg，或約15 mg/kg至約20 mg/kg之抗體組成，向個體投與，其中該抗體如本文所提供之抗體，諸如，其中該抗體包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含SEQ ID NO: 7之HCDR1、SEQ ID NO: 8之HCDR2及SEQ ID NO: 9之HCDR3，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、SEQ ID NO: 5之LCDR2及SEQ ID NO: 6之LCDR3；或其中該抗體包含輕鏈，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 2之可變區，及重鏈，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 3之可變區序列。或其中該抗體包含輕鏈，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11，及重鏈，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10，其中相對於該至少一個劑量之前的一或多個量測值，該至少一個劑量引起一或多個量測值之改善。

在一些此類實施例中，一或多個量測值係選自凸眼、CAS、另一眼睛之惡化程度、GO-QoL之評分及其組合。

在一些實施例中，若個體在至少一個劑量之後不具有良好回應，則向個體投與一或多個後續劑量，其各選自由以下組成之群：向個體投與約1 mg/kg至約2 mg/kg、約2 mg/kg至約5 mg/kg、約3 mg/kg至約5 mg/kg、約5 mg/kg至約7.5 mg/kg、約7.5 mg/kg至約10 mg/kg、約10 mg/kg至約15 mg/kg，或約15 mg/kg至約20 mg/kg之抗體。

在一些實施例中，相比於在一或多個後續劑量之前，一或多個後續劑量改善以下各者中之一或多者：凸眼、CAS、另一眼睛之惡化程度、GO-QoL評分及其組合。

本發明提供一種治療有需要之個體的甲狀腺相關眼病之方法，其包含：向個體靜脈內或皮下投與抗體之第一劑量，其中該第一劑量係選自由以下組成之群：約250 mg、約300 mg、約350 mg或約400 mg。及向個體靜脈內或皮下投與該抗體之一或多個後續劑量，其中各後續劑量選自由以下組成之群：約250 mg、約300 mg、約350 mg或約400 mg，其中該抗體如本文所提供。

如本文所用，本文提供抗體，可包含重鏈及輕鏈。在一些實施例中，抗體包含輕鏈，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11，及重鏈，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10。在一些實施例中，重鏈可包含Fc域中之Fc突變，諸如M252Y、S254T及T256E突變。在一些實施例中，重鏈包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 3之VH。在一些實施例中，輕鏈包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 2之VL。因此，在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO: 2之VL及SEQ ID NO: 3之VH。在一些實施例中，抗體包含重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO: 7之HCDR1、SEQ ID NO: 8之HCDR2及SEQ ID NO: 9之HCDR3，及輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、SEQ ID NO: 5之LCDR2及SEQ ID NO: 6之LCDR3。

在一些實施例中，第一劑量為約250 mg、300 mg、350 mg或400 mg。

在一些實施例中，一或多個後續劑量為約250 mg、300 mg、350 mg或400 mg。

在一些實施例中，本發明提供方法，其包含在投與第一劑量之前，進一步向個體投與第一負載劑量之抗體，其中該第一負載劑量選自由約250 mg、300 mg、350 mg或400 mg組成之群。

在一些實施例中，第一負載劑量為約250 mg、300 mg、350 mg或400 mg。

在一些實施例中，第二負載劑量為約250 mg、300 mg、350 mg或400 mg。

在一些實施例中，一或多個後續劑量與第一劑量之量相同。

在一些實施例中，一或多個後續劑量之量不同於第一劑量之量。

在一些實施例中，在第一劑量一週、兩週、三週、四週、五週、六週或八週之後，投與一或多個後續劑量中之至少一個後續劑量。

在一些實施例中，向個體投與一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個後續劑量。

在一些實施例中，向個體投與總共兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個劑量。

在一些實施例中，在兩次或三次劑量之抗體之後，個體之臨床活動性評分降低。

在一些實施例中，各後續劑量在前一劑量一週、兩週、三週、四週、五週、六週、七週或八週之後投與。

在一些實施例中，至少一個劑量藉由靜脈內輸注經45分鐘至約90分鐘，或經60分鐘至約90分鐘投與。

在一些實施例中，藉由皮下投與至少一個劑量。在一些此類實施例中，皮下投與為自投與。

在一些實施例中，在第一負載劑量之後向個體投與第二負載劑量之抗體，且其中在第一劑量之前投與第一及第二負載劑量。

在一些實施例中，第一負載劑量及第二負載劑量為相同劑量之量。

在一些實施例中，第一負載劑量及第二負載劑量為不同劑量之量。

在一些實施例中，在投與第一劑量一週、兩週、三週或四週之前，向個體投與第一負載劑量。

在一些實施例中，抗體作為醫藥學上可接受之組合物之一部分投與，該組合物包含抗體及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該抗體在該醫藥學上可接受之組合物中具有至少約150 mg/ml溶解度。

在一些實施例中，個體對甲狀腺相關眼病之先前治療劑的回應不令人滿意。在一些此類實施例中，不令人滿意的回應為以下各者中之一或多者：未能將凸眼降低2 mm或更多；未能在一或多個組分上減少CAS或未能減少2或更多分；其他眼睛之惡化為2 mm或更大；未能減弱複視；未能繼續在一段時間內改良複視；未能改良8分或更多分之格雷夫氏眼病生活品質評估(GO-QoL)之得分；及其組合。

在一些實施例中，第一負載劑量及第二負載劑量相隔約一週、約兩週或約三週之間投與。

在一些實施例中，第二起始劑量在第一劑量之前約一週、約兩週或約三週投與。

在一些實施例中，提供治療有需要之個體的甲狀腺相關眼病的方法，該方法包含向該個體靜脈內投與10 mg/kg之第一劑量之抗體，其中該抗體包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含SEQ ID NO: 7之HCDR1、SEQ ID NO: 8之HCDR2及SEQ ID NO: 9之HCDR3，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、SEQ ID NO: 5之LCDR2及SEQ ID NO: 6之LCDR3。

在一些實施例中，該方法進一步包含投與約10 mg/kg之後續劑量。在一些實施例中，在第一劑量之後約3週投與後續劑量。在一些實施例中，該方法進一步包含在第一劑量後每3週投與約10 mg/kg之後續劑量。在一些實施例中，每3週投與後續劑量，持續總共4個後續劑量。在一些實施例中，每3週投與後續劑量，持續總共7個後續劑量。在一些實施例中，個體在第一劑量之3週內或6週內具有凸眼程度減少及CAS評分改善。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張2021年8月10日申請的美國臨時申請案第63/260,133號及2021年9月28日申請的美國臨時申請案第63/261,744號之優先權，其各者以全文引用的方式併入本文中。

本文提供結合及調節IGF-1R活性的抗體。可使用抗體例如以治療甲狀腺眼病。

如本文所用，「甲狀腺相關之眼病」(TAO)、「甲狀腺眼病」(TED)、「格雷夫氏眼病」或「格雷夫氏眼眶病」(GO)係指相同病症或病狀且可互換使用。其全部係指與一些自體免疫性甲狀腺病症相關之發炎性眼眶病變，最常見地具有「格雷夫氏病」(GD)，但有時具有其他疾病，例如橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)。

術語「凸眼」及「眼球突出」(exophthalmos/ exophthalmus/exophthalmia/exorbitism)係指器官之前突、移位、鼓起或突起。如本文中所使用，該等術語係指眼球向前離開眼眶之前突、移位、鼓起或突起。一些熟悉此項技術者認為凸眼及眼球突出具有相同的含義且通常可互換地使用，而其他屬性在其含義上有細微差異。一些人使用眼球突出指代重度凸眼；或指代內分泌相關之凸眼。另一些人在描述與例如患有TAO (TED或GO)之個體之眼睛相關之凸眼時使用術語眼球突出。

如本文所使用，術語「凸眼」及「眼球突出」可互換地使用且係指眼球向前離開眼眶之前凸、移位、鼓起或突起。由於僅具有前部開口用於擴張之眼眶的剛性骨結構，自側面或自後方發生的眼眶軟組織內容物之任何增加將使眼球向前移位。凸眼或眼球突出可為若干疾病過程之結果，該等疾病過程包括感染、發炎、腫瘤、創傷、癌轉移、內分泌病變、血管疾病及外眼眶病變。TAO (TED或GO)當前公認為成年人中最常見的凸眼病因。眼球突出可為雙側的，如TAO (TED或GO)中常見；或單側的(如眼眶腫瘤中常見)。

可使用例如眼球突出計(一種用於量測眼球向前移位之程度的儀器)進行眼球突出程度之量測。該裝置允許量測眼眶外側緣至角膜前部之前向距離。電腦斷層攝影術(CT)掃描及磁共振成像(MRI)亦可用於評估眼球突出或凸眼之程度。CT掃描為用於診斷TAO之極佳成像模態。除允許觀測增大的眼外肌肉之外，當需要眼眶減壓時，CT掃描為外科醫生或臨床醫師提供眼眶之骨解剖結構的繪圖。MRI藉由其多平面及固有的對比能力提供眼眶內容物之極佳成像而不需要與CT掃描研究相關之輻射暴露。MRI提供視神經、眼眶脂肪及眼外肌肉之較佳成像，但CT掃描提供眼眶之骨架構的較佳視圖。眼眶超音波檢查亦可用於診斷及評估TAO，因為其可快速地且以高度可信度執行。易於評估眼外肌肉之高反射性及增大，且連續的超音檢查亦可用以評估眼病之進展或穩定性。基於當前可用或未來將變得可用的技術，熟習此項技術者將能夠確定用於診斷及評估凸眼或眼球突出之程度的最佳模態。

如本文所用，術語「抗體」係指呈現所需生物活性之任何形式的抗體。因此，其以最廣泛含義使用且特定地涵蓋(但不限於)單株抗體(包括全長單株抗體)、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)、人類化抗體、完全人類抗體、嵌合抗體及駱駝化單域抗體。「親本抗體」為在針對預期用途修飾抗體(諸如用作人類治療抗體之抗體的人類化)之前，藉由使免疫系統暴露於抗原所獲得之抗體。

如本文所用，除非另外指明，否則「抗體片段」或「抗原結合片段」係指抗體之抗原結合片段，亦即保留特異性結合至全長抗體所結合之抗原的能力的抗體片段，例如保留一或多個CDR區之片段。抗體結合片段之實例包括但不限於：Fab、Fab'、F(ab') ₂及Fv片段；雙功能抗體；線性抗體；單鏈抗體分子，例如sc-Fv；奈米抗體及由抗體片段形成之多特異性抗體。

「Fab片段」包含一條輕鏈及一條重鏈之C _H1及可變區。Fab分子之重鏈不能與另一重鏈分子形成雙硫鍵二硫鍵。

「Fc」區含有兩個包含抗體之C _H1及C _H2域的重鏈片段。兩個重鏈片段藉由兩個或超過兩個雙硫鍵及C _H3域之疏水性相互作用保持在一起。

在一些實施例中，本文中之抗體或抗原片段包含Fc區。在一些實施例中，Fc區包含在鍵聯至Fc區時延長抗體之半衰期的突變。在一些實施例中，Fc區包含S228P、L235E、M252Y、S254T、T256E、M428L、N434S、L234F、P331S突變或其任何組合。在一些實施例中，Fc區包含M252Y、S254T及T256E突變。在一些實施例中，Fc區包含S228P及L235E突變。在一些實施例中，抗體包含L234F、L235E及P331S突變。在一些實施例中，Fc區包含M252Y、S254T、T256E、S228P及L235E突變。在一些實施例中，Fc區包含S228P、L235E、M428L及N434S突變。在一些實施例中，Fc區包含M428L及N434S突變。在一些實施例中，Fc區包含L234F、L235E、P331S、M252Y、S254T及T256E突變。Fc區中之突變亦描述於US2007041972A1、EP2235059B1、美國專利第8,394,925號及Mueller等人, Mol Immunol 1997年4月;34(6):441-52中，其各自以全文引用之方式併入本文中。在本文中引用之編號係指用於Fc區之Kabat編號系統。

「Fab'片段」含有一個輕鏈及含有V _H域及C _H1域之一個重鏈的一部分或片段，且亦含有C _H1及C _H2域之間的區域，使得鏈間雙硫鍵可形成於兩條重鏈之兩個Fab'片段之間，以形成F(ab') ₂分子。

「F(ab') ₂片段」含有兩條輕鏈及兩條重鏈，該兩條重鏈含有C _H1及C _H2域之間的恆定區的一部分，使得鏈間雙硫鍵形成於兩條重鏈之間。F(ab') ₂片段由此由兩個Fab'片段構成，該等兩個片段係藉由兩條重鏈之間的雙硫鍵結合在一起。

「Fv區」包含來自重鏈及輕鏈之可變區，但不具有恆定區。

「單鏈Fv」或「scFv」抗體係指包含抗體之V _H及V _L域的抗體片段，其中此等域存在於單一多肽鏈中。一般而言，Fv多肽進一步包含在V _H與V _L域之間的多肽連接子，其使得scFv能夠形成用於抗原結合之所需結構。關於scFv之綜述，參見Pluckthun (1994) THE PHARMACOLOGY OF MONOCLONAL ANTIBODIES, vol. 113, Rosenburg及Moore編Springer-Verlag, New York, 269-315頁。亦參見國際專利申請公開案第WO 88/01649號及美國專利第4,946,778號及第5,260,203號。

「單域抗體」為僅含有重鏈可變區或輕鏈可變區的免疫功能免疫球蛋白片段。在一些情況下，兩個或兩個以上V _H區與肽連接子共價接合，產生二價域抗體。二價域抗體之兩個V _H區可靶向相同或不同的抗原。

「二價抗體」包含兩個抗原結合位點。在一些情況下，兩個結合位點具有相同抗原特異性。然而，二價抗體可為雙特異性(參見下文)。

在某些實施例中，本文中之單株抗體亦包括駱駝化單域抗體。參見例如Muyldermans等人(2001) Trends Biochem. Sci.26:230; Reichmann等人(1999) J. Immunol. Methods231:25; WO 94/04678; WO 94/25591;美國專利第6,005,079號)。在一個實施例中，本發明提供包含兩個V _H域之單域抗體，該兩個V _H域具有修飾使得形成單域抗體。

如本文所用，術語「雙功能抗體」係指具有兩個抗原結合位點之小抗體片段，該等片段包含連接於同一多肽鏈(V _H-V _L或V _L-V _H)中之輕鏈可變域(V _L)的重鏈可變域(V _H)。藉由使用過短以使得同一鏈上之兩個域之間不能配對的連接子，迫使域與另一條鏈之互補域配對，且產生兩個抗原結合位點。雙功能抗體較完整地描述於例如EP 404,097；WO 93/11161；及Holliger等人(1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA90: 6444-6448中。關於工程化抗體變體之綜述通常參見Holliger及Hudson (2005) Nat. Biotechnol.23:1126-1136。

通常，當以莫耳為基礎表現活性時，本文所提供之抗體之變異抗體或抗原結合片段保持其至少10% IGF-1R結合活性(當與經修飾之親本抗體相比時)。在一些實施例中，本文提供之抗體的變異抗體(或其抗原片段)或抗原結合片段與親本抗體相比保留至少20%、50%、70%、80%、90%、95%或100%或更高之IGF-1R結合親和力。如本文所描述，亦期望本發明之抗體或抗原結合片段可包括實質上不改變其生物活性之保守性或非保守胺基酸取代，其亦可稱為抗體之「保守性變異體」或「功能保守性變異體」。

「經分離抗體」係指結合化合物之純化狀態，且在此上下文中意謂分子實質上不含其他生物分子，諸如核酸、蛋白質、脂質、碳水化合物或其他材料，諸如細胞碎片及生長培養基。一般而言，術語「經分離」並不意欲指該材料完全不存在或不存在水、緩衝液或鹽，除非其含量實質上干擾如本文所描述之結合化合物之實驗或治療用途。

如本文中所使用之術語「單株抗體」係指實質上均質的抗體群體，亦即除了可少量存在之可能天然存在之突變以為，包含該群體之抗體分子的胺基酸序列一致。相比之下，習知(多株)抗體製劑通常包括在其可變域、尤其CDR中具有不同胺基酸序列之眾多不同抗體，其通常對不同抗原決定基具有特異性。修飾語「單株」指示如由實質上均質抗體群體獲得之抗體之特徵，且不應理解為需要藉由任何特定方法產生抗體。舉例而言，根據本發明使用之單株抗體可藉由Kohler等人(1975) Nature256: 495首次描述之融合瘤方法製得，或可藉由重組DNA方法製得(參見例如美國專利第4,816,567號)。亦可使用例如Clackson等人(1991) Nature352: 624-628及Marks等人(1991) J. Mol. Biol.222: 581-597中所描述之技術自噬菌體抗體庫分離出「單株抗體」。亦參見Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol.116:731。

如本文中所使用，「嵌合抗體」為具有來自第一抗體之可變域及來自第二抗體之恆定域的抗體，其中該第一及第二抗體來自不同物種。(美國專利第4,816,567號；及Morrison等人, (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA81: 6851-6855)。通常，可變域係自來自諸如嚙齒動物之實驗動物之抗體(「親本抗體」)獲得，且恆定域序列係自人類抗體獲得，使得所得嵌合抗體與親本(例如嚙齒類動物)抗體相比，將不大可能在人類個體中引發不良免疫反應。

如本文所使用，「人類化抗體」係指含有來自人類與非人類(例如小鼠或大鼠)抗體之序列的抗體形式。一般而言，人類化抗體將包含實質上所有至少一個且通常兩個可變域，其中所有或實質上所有高變環對應於非人類免疫球蛋白之該等區域且所有或實質上所有構架(FR)區係人類免疫球蛋白序列之該等區域。人類化抗體可視情況包含人類免疫球蛋白恆定區(Fc)之至少一部分。

術語「完全人類抗體」係指僅包含人類免疫球蛋白序列之抗體。若完全人類抗體在小鼠、小鼠細胞或來源於小鼠細胞之融合瘤中產生，則可含有鼠類碳水化合物鏈。類似地，「小鼠抗體」係指僅包含小鼠免疫球蛋白序列之抗體。或者，若產生於大鼠、大鼠細胞或來源於大鼠細胞之融合瘤中，則完全人類抗體可含有大鼠碳水化合物鏈。類似地，「大鼠抗體」係指僅包含大鼠免疫球蛋白序列之抗體。

通常，基本抗體結構單元包含四聚體。各四聚體包括兩對相同的多肽鏈，每對具有一個「輕」鏈(約25 kDa)及一個「重」鏈(約50-70 kDa)。各鏈之胺基端部分包括一個主要負責抗原識別之具有約100至110個或更多個胺基酸之可變區。重鏈之羧基端部分可定義主要負責效應子功能之恆定區。通常，人類輕鏈分類為κ輕鏈及λ輕鏈。此外，人類重鏈通常分類為μ、△、γ、α或ε，且分別將抗體之同型定義為IgM、IgD、IgG、IgA及IgE。在輕鏈及重鏈內，可變區及恆定區由約12個或更多個胺基酸之「J」區連接，其中重鏈亦包括具有約10個或更多個胺基酸之「D」區。通常參見 Fundamental ImmunologyCh. 7 (Paul, W.,編,第2版Raven Press, N.Y. (1989)。

各輕鏈/重鏈對之可變區形成抗體結合位點。因此，一般而言，完整抗體具有兩個結合位點。除了在雙功能或雙特異性抗體中，兩個結合位點通常相同。

通常，重鏈及輕鏈之可變域包含三個高變區，亦稱為互補決定區(CDR)，其位於相對保守構架區(FR)內。該等CDR通常藉由該等構架區對準，使得能夠與特異性抗原決定基結合。通常，自N端至C端，輕鏈及重鏈可變域兩者包含FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。胺基酸分配至各域通常係根據以下之定義：Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat,等人; National Institutes of Health, Bethesda, Md. ;第5版; NIH Publ. No. 91-3242 (1991); Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32:1-75; Kabat,等人, (1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616; Chothia,等人, (1987) J Mol. Biol. 196:901-917或Chothia,等人, (1989) Nature 342:878-883。

如本文所用，術語「高變區」係指抗體中引起抗原結合之胺基酸殘基。高變區包含來自「互補決定區」或「CDR」之胺基酸殘基(亦即輕鏈可變域中之殘基24至34 (CDRL1)、50至56 (CDRL2)及89至97 (CDRL3)，及重鏈可變域中之殘基31至35 (CDRH1)、50至65 (CDRH2)及95至102 (CDRH3)；Kabat等人(1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.)及/或來自「高變環」之彼等殘基(亦即輕鏈可變域中之殘基26至32 (CDRL1)、50至52 (CDRL2)及91至96 (CDRL3)，及重鏈可變域中之殘基26至32 (CDRH1)、53至55 (CDRH2)及96至101 (CDRH3)；Chothia及Lesk (1987) J. Mol. Biol.196: 901-917)。如本文所用，術語「構架」或「FR」殘基係指除在本文中定義為CDR殘基之高變區殘基以外的可變域殘基。CDR提供用於抗體與抗原或抗原決定基結合之大部分接觸殘基。所關注之CDR可源自供體抗體可變重鏈及輕鏈序列，且包括天然存在之CDR的類似物，該等類似物亦共用或保留與其所源自之供體抗體相同的抗原結合特異性及/或中和能力。

另外，在一些實施例中，抗體可呈以下形式：全長抗體、單域抗體、重組僅重鏈抗體(VHH)、單鏈抗體(scFv)、鯊魚僅重鏈抗體(VNAR)、微蛋白(半胱胺酸節點蛋白、打結素)、錨蛋白重複蛋白；四連接素；親和抗體；跨膜抗體；抗運載蛋白；阿德奈汀(AdNectin)；阿非林(Affilin)；微體；肽適體；阿爾特拉斯(alterase)；塑膠抗體；菲洛體(phylomer)；斯特拉多抗體(stradobody)；最大抗體；艾維抗體(evibody)；菲諾體(fynomer)、犰狳重複蛋白質、孔尼茲(Kunitz)域、高親和性多聚體、阿曲體(atrimer)、前抗體、免疫體、三功能單抗、特洛伊抗體(troybody)；佩普抗體(pepbody)；維凱抗體(vaccibody)、單功能抗體、親和體、雙抗體、Fv、Fab、Fab'、F(ab') ₂、肽模擬分子或合成分子，如美國專利或專利公開案US 7,417,130、US 2004/132094、US 5,831,012、US 2004/023334、US 7,250,297、US 6,818,418, US 2004/209243、US 7,838,629、US 7,186,524、US 6,004,746、US 5,475,096、US 2004/146938、US 2004/157209、US 6,994,982、US 6,794,144、US 2010/239633、US 7,803,907、US 2010/119446及/或US 7,166,697號中所描述，該等文獻中之各者之內容以全文引用的方式併入本文中。亦參見Storz MAbs. 2011年五月-六月; 3(3): 310-317，其以引用之方式併入本文中。

如本文中所使用之術語「抗原」意謂能夠直接地或間接地產生抗體或結合至抗體的任何分子。「抗原」之定義內包括編碼蛋白質之核酸。「抗原」亦可指抗體之結合搭配物。在一些實施例中，抗原為表現於細胞表面上之IGF-1R蛋白質。在一些實施例中，細胞為完整細胞。完整細胞為尚未藉由使用清潔劑或其他試劑溶解或破裂的細胞。已用破壞細胞膜或細胞膜中之孔洞的清潔劑或其他試劑處理之細胞不為完整細胞。舉例而言，本文提供產生結合至IGF-1R蛋白質之抗體的方法，該方法包含培育包含編碼IGF-1R抗體之核酸分子的細胞。

如本文所用，「特異性結合」或「免疫特異性結合(immunospecific binding/binds immunospecifically)」係指抗體結合至預定抗原(例如IGF-1R)或抗原上存在之抗原決定基。在一些實施例中，抗體以10 ^-7M或更小之解離常數(K _D)結合，且以比其結合至除預定抗原以外之非特異性抗原(例如，BSA、酪蛋白或另一非特異性多肽)之K _D小至少兩倍的KD結合至預定抗原。片語「抗體識別IGF-1R」及「抗體對IGF-1R具有特異性」在本文中可與術語「免疫特異性結合至IGF-1R之抗體」互換使用。在本發明中，可參考IGF-1R。抗IGF-1R抗體必需之特異性程度可視抗體之預期用途而定，且無論如何由其用於預期目的之適用性定義。在一些實施例中，所涵蓋之方法之抗體或來源於抗體之抗原結合位點的結合化合物，以一定親和力結合至其抗原(IGF-1R)，該親和力比任何其他抗原之親和力大至少兩倍、大至少十倍、大至少20倍或大至少100倍。

藉由競爭性抑制測定mAb特異性及親和力之方法可見於Harlow,等人, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1988), Colligan等人, 編輯, Current Protocols in Immunology, Greene Publishing Assoc.及Wiley Interscience, N.Y., (1992, 1993), 及Muller, Meth. Enzymol. 92:589 601 (1983)，該等參考文獻全文以引用方式併入本文中。

術語「同源物」意謂與參考序列具有40%與100%之間的序列同源性或一致性的蛋白質序列。兩條肽鏈之間的一致性百分比可藉由使用Vector NTIv.9.0.0 (Invitrogen Corp.，Carslbad，Calif.)之AlignX模組之預設設置進行逐對比對來測定。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段與本文所描述之序列具有至少50、60、70、80、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99%同源性或一致性。在一些實施例中，抗體具有相較於本文中描述之序列的保守性取代。例示性保守性取代繪示於表1中且涵蓋在所揭示之主題之範疇內。只要不會不利地影響抗體之特性，保守性取代可存在於構架區中或抗原結合位點中。可進行取代以改良抗體特性，例如穩定性或親和力。保守性取代將產生具有類似於進行此類修飾之彼等分子的功能及化學特徵的分子。例示性胺基酸取代經展示於表中。

表：例示性保守性取代：
原始殘基	例示性保守性取代
Ala	Val、Leu、Ile
Arg	Lys、Gln、Asn
Asn	Gln
Asp	Glu
Cys	Ser、Ala
Gln	Asn
Gly	Pro、Ala
His	Asn、Gln、Lys、Arg
Ile	Leu、Val、Met、Ala、Phe
Leu	Ile、Val、Met、Ala、Phe
Lys	Arg、Gln、Asn
Met	Leu、Phe、Ile
Phe	Leu、Val、Ile、Ala、Tyr
Pro	Ala
Ser	Thr、Ala、Cys
Thr	Ser
Trp	Tyr、Phe
Tyr	Trp、Phe、Thr、Ser
Val	Ile、Met、Leu、Phe、Ala

在一些實施例中，提供本文所提供之蛋白質及肽之變體。在一些實施例中，變體包含取代、缺失或插入。在一些實施例中，變體包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(例如1至10個)取代。如本文所描述，取代可為保守性取代。在一些實施例中，取代為非保守性取代。在一些實施例中，變體包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10(例如1至10)個缺失。在一些實施例中，變體包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(例如1至10個)插入。在一些實施例中，取代、缺失或插入存在於本文所提供之CDR中。在一些實施例中，取代、缺失或插入不存在於本文所提供之CDR中。

如本文中所使用之術語「與…組合」意謂所描述之藥劑可以混合物形式一起(作為單一藥劑同時)或作為單一藥劑按任何次序依序投與動物或個體。

產生針對小肽序列之抗體的技術為此項技術中所熟知，該等抗體以游離或結合形式識別及結合至小肽序列，或在大蛋白質之背景下作為原生序列呈現時，識別及結合至序列。此類抗體包括藉由此項技術中已知之融合瘤或重組技術產生的鼠類、鼠類-人類及人類-人類抗體。亦可在人類、小鼠、綿羊、大鼠、家兔、鯊魚、駱馬或雞中產生抗體。在一些實施例中，在雞中產生抗體。亦可在其他小動物中產生抗體。

術語「抗原決定基」意指能夠由抗體在Ab之抗原結合區中之一或多者處識別且結合的任何分子部分。抗原決定基通常由分子(諸如胺基酸或糖側鏈)之化學活性表面基團組成，且具有特定三維結構特徵以及特定電荷特徵。抗原決定基之實例包括但不限於形成IGF-1R抗原決定基之本文所描述之殘基。在一些實施例中，抗原決定基僅存在於非變性蛋白質中。在一些實施例中，抗原決定基僅存在於變性蛋白質中。

在一些實施例中，編碼非人類抗體之DNA的來源包括產生抗體之細胞株，諸如通常已知為融合瘤之雜交細胞株。

雜交細胞係藉由產生非人類抗體之細胞(通常為對天然或重組抗原免疫之動物之脾臟細胞，或抗原蛋白質序列之肽片段)之融合而形成。替代地，產生非人類抗體之細胞可為自經抗原免疫之動物之血液、脾臟、淋巴結或其他組織獲得的B淋巴細胞。

提供永生功能之第二融合搭配物可為類淋巴母細胞或漿細胞瘤或骨髓瘤細胞，其本身不為產生抗體之細胞，但為惡性的。融合搭配物細胞包括但不限於融合瘤SP2/0-Ag14，縮寫為SP2/0 (ATCC CRL1581)及骨髓瘤P3X63Ag8 (ATCC TIB9)或其衍生物。參見例如下文Ausubel、下文Harlow及下文Colligan，其內容以引用之方式全文併入本文中。

抗體可根據本文所提供之實例產生。一旦序列已知，亦可根據已知方法產生抗體。抗體亦可轉化為不同類型，諸如轉化為人類IgG及其類似物。藉由將抗體轉化為人類抗體，人類個體不應將抗體鑑定為外來抗體。非人類IgG抗體轉換成人類IgG抗體為熟知的，且可在已知天然序列之後常規地進行。如本文所論述，抗體可根據已知方法修飾。此類方法描述於例如Riechmann L, Clark M, Waldmann H, Winter G (1988)，「使人類抗體再成形以用於療法」(Reshaping human antibodies for therapy)，Nature 332 (6162): 332-323; Tsurushita N, Park M, Pakabunto K, Ong K, Avdalovic A, Fu H, Jia A, Vásquez M, Kumar S. (2004)。促成核苷酸序列編碼嵌合抗體之抗原結合區的產生抗體之細胞亦可藉由轉化非人類(諸如靈長類)或人類細胞來產生。舉例而言，產生抗體之B淋巴細胞可用諸如E-B病毒(Epstein-Barr virus)之病毒感染，且轉型以得到產生永生抗體之細胞(Kozbor等人, Immunol. Today 4:72 79 (1983))。替代地，B淋巴細胞可藉由提供轉型基因或轉型基因產物而轉型，如此項技術中熟知。參見例如下文Ausubel、下文Harlow及下文Colligan，其內容以引用之方式全文併入本文中。藉由熟悉免疫學領域之彼等者熟知的標準程序來實現細胞融合。用於融合及選擇融合瘤以及篩選mAb的融合搭配物細胞株及方法為此項技術中熟知的。參見例如下文Ausubel、下文Harlow及下文Colligan，其內容以引用之方式全文併入本文中。

在一些實施例中，抗體為結合至IGF-1R之MAb。在一些實施例中，抗體結合至IGF-1R之抗原決定基之胺基酸。

在一些實施例中，抗體包含如本文所提供之序列。

抗體之序列可經修飾以產生人類IgG抗體。本文所提供之序列之轉化可經修飾以產生其他類型之抗體。亦可將CDR連接至其他抗體、蛋白質或分子以產生結合至IGF-1R之抗體片段。此可呈抗體藥物結合物(「ADC」)、多特異性分子或嵌合抗原受體之形式。本文提供之CDR及抗體序列亦根據已知方法人類化或完全人類製得。亦可將序列製成如本文所描述之嵌合抗體。

在一些實施例中，抗體包含胺基酸序列或其片段，其包含本文提供之序列。在一些實施例中，抗體包含如本文所提供之一或多種胺基酸序列、其抗原結合片段或其人類IgG變體。「其人類IgG變體」係指在起始抗體並非人類IgG抗體時已經修飾為人類IgG之抗體。

如本文所描述，產生具有已知序列之抗體為常規的且可藉由任何方法進行。因此，在一些實施例中，提供編碼抗體或其片段之核酸。在一些實施例中，核酸編碼本文所提供之序列。抗體亦可經修飾成嵌合抗體或人類抗體。抗體亦可用於可注射醫藥組合物中。亦如本文中所描述，抗體可為經分離抗體或工程化抗體。

在一些實施例中，提供抗體、其片段、區或衍生物之「衍生物」，該術語包括由經截短或修飾之基因編碼的彼等蛋白質，以產生功能上類似於免疫球蛋白片段之分子物種。修飾包括但不限於添加編碼細胞毒性蛋白質(諸如植物及細菌毒素)之基因序列。修飾亦可包括報導蛋白，諸如螢光或化學發光標籤。片段及衍生物可以任何方式產生。

鑑別由本文中描述之Ab識別的此等抗原結合區及/或抗原決定基，提供產生與本申請案之實施例相比具有類似結合特徵及治療或診斷效用之額外單株抗體所需要的資訊。

編碼本文所描述之抗體的核酸序列可為基因體DNA或cDNA或編碼本文所描述之可變區中之至少一者的RNA (例如mRNA)。使用染色體基因片段作為編碼V區抗原結合片段之DNA來源的方便替代方案為，使用cDNA來建構嵌合免疫球蛋白基因，例如由Liu等人所報導(Proc. Natl. Acad. Sci., USA 84:3439 (1987)及J. Immunology 139:3521 (1987)，該等參考文獻全文以引用之方式併入本文中。使用cDNA需要適合於宿主細胞之基因表現元件與基因組合以便實現所需蛋白質之合成。使用cDNA序列優於基因體序列(其含有內含子)，因為cDNA序列可在缺乏適合之RNA剪接系統的細菌或其他宿主中表現。

舉例而言，編碼能夠偵測、結合或中和IGF-1R抗原之V區抗原結合區段的cDNA可基於使用本文所提供之胺基酸序列，使用已知方法提供。因為遺傳密碼係簡併的，所以可使用超過一個密碼子編碼特定胺基酸(Watson等人，見下文)。使用基因密碼，可鑑別一或多種不同寡核苷酸，其各者將能夠編碼胺基酸。可藉由考慮表現抗體或片段之真核或原核細胞中的異常鹼基配對關係，及實際上使用特定密碼子(以編碼特定胺基酸)的頻率，來估計特定寡核苷酸實際上將構成實際編碼XXX之序列的機率。Lathe,等人, J. Molec. Biol. 183:1 12 (1985)揭示了此類「密碼子使用規則」。使用Lathe之「密碼子使用規則」，鑑別出含有理論上能夠編碼抗體可變或恆定區序列之「最可能」核苷酸序列的單一寡核苷酸或寡核苷酸集合。

本文所描述之可變區可與包括人類恆定區或鼠類恆定區之任何類型之恆定區組合。編碼恆定(C)區之抗體、片段及區域的人類基因可藉由已知方法來源於人類胚胎肝臟庫。人類C區基因可衍生自任何人類細胞，包括表現且產生人類免疫球蛋白之人類細胞。人類C _H區可來源於人類H鏈之已知類別或同型中之任一者，包括γ、μ、α、δ或ε，及其亞型，諸如G1、G2、G3及G4。由於H鏈同型負責抗體之各種效應功能，C _H區之選擇將藉由所需效應功能，諸如補體結合或抗體依賴性細胞毒性(ADCC)之活性來引導。較佳地，C _H區來源於γ 1 (IgG1)、γ 3 (IgG3)、γ 4 (IgG4)或μ (IgM)。人類C _L區可來源於人類L鏈同型、κ或λ。在一些實施例中，抗體包含Fc域。在一些實施例中，Fc域包含延長抗體半衰期之突變。在一些實施例中，Fc域包含突變，諸如美國專利第7,670,600號中所描述之彼等物，該專利以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，恆定區包含相對於野生型人類IgG恆定域在胺基酸殘基428位置處之突變，該胺基酸殘基係根據Kabat EU編號索引編號。不受任何特定理論束縛，包含對應於殘基428之突變的抗體與具有野生型人類IgG恆定域之IgG的半衰期相比可具有延長的半衰期。在一些實施例中，突變為天然殘基經蘇胺酸、白胺酸、苯丙胺酸或絲胺酸取代。在一些實施例中，抗體在胺基酸殘基251-256、285-290、308-314、385-389及429-436中之一或多者處進一步包含一或多個相對於對應野生型人類IgG恆定域的胺基酸取代，該等胺基酸殘基係根據Kabat EU編號索引進行編號。此等位置處之特定突變或取代描述於美國專利第7,670,600號中，其以全文引用的方式併入本文中。

編碼人類免疫球蛋白C區之基因可藉由標準選殖技術(Sambrook, 等人, (Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 第2版, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)及Ausubel等人, 編輯Current Protocols in Molecular Biology (1987 1993))自人類細胞獲得。人類C區基因容易自含有代表兩類L鏈、五類H鏈及其子類之基因的已知純系獲得。可藉由設計適當截短之嵌合H鏈基因製備嵌合抗體片段，諸如F(ab') ₂及Fab。舉例而言，編碼F(ab') ₂片段之H鏈部分的嵌合基因將包括編碼H鏈之CH ₁域及鉸鏈區的DNA序列，隨後為轉譯終止密碼子以產生經截短分子。

在一些實施例中，本文所描述之抗體、鼠類、人類、人類化或嵌合抗體、片段及抗體之區域係藉由選殖編碼IGF-1R抗原特異性抗體之H及L鏈抗原結合區之DNA區段來產生，且將此等DNA區段分別連接至編碼C _H及C _L區之DNA區段以產生鼠類、人類或編碼嵌合免疫球蛋白之基因。

因此，在一些實施例中，形成融合嵌合基因，其包含至少編碼非人類來源之抗原結合區的第一DNA區段，諸如具有(J)區段連接之功能上重排V區，連結至編碼人類C區之至少一部分的第二DNA區段。

因此，編碼抗體V及C區之cDNA，產生根據本文所描述之一些實施例之抗體的方法關於若干步驟，如下文所例示：1.自產生抗IGF-1R抗原抗體之細胞株分離之信使RNA (mRNA)，及來自視情況選用之提供重鏈及輕鏈恆定區之其他抗體；自其選殖及cDNA之生產；2.由經純化之mRNA製備全長cDNA庫，自該庫中L鏈及H鏈基因之適當V及/或C區基因區段可：(i)用適當探針鑑別，(ii)經定序，及(iii)與來自嵌合抗體之另一抗體之C或V基因區段相容；3.如上文所描述，藉由將經選殖之特異性V區基因區段連接至經選殖之C區基因來構築完整H或L鏈編碼序列；4.在所選宿主(包括原核及真核細胞)中表現及產生L及H鏈以提供鼠類-鼠類、人類-鼠類、人類-人類或人類鼠類抗體。

若連接產生連續可轉譯序列而無三聯體解讀碼組之變化或中斷，則兩個編碼DNA序列稱為「可操作地連接」。若連接產生基因表現元件之恰當功能以引起編碼序列之表現，則DNA編碼序列可操作地連接於基因表現元件。

如本文所用且除非另有指示，否則術語「約」欲意謂其修飾之值的±5%。因此，約100意謂95至105。

在一些實施例中，本文所描述之抗體用於偵測抗原之存在。本發明抗體可用於任何裝置或方法中以偵測抗原之存在。

參考抗體，術語「純化」係指實質上不含在其天然環境中與分子締合之其他物質的抗體。舉例而言，純化蛋白質實質上不含細胞物質或來自衍生其之細胞或組織的其他蛋白質。該術語係指其中經分離蛋白質足夠純以進行分析或至少70%至80% (w/w)純、至少80%至90% (w/w)純、90至95%純；及至少95%、96%、97%、98%、99%或100% (w/w)純之製備。在一些實施例中，該抗體經純化。

作為製備單株抗體分泌性融合瘤之替代例，可藉由用本文所描述之多肽篩選重組組合免疫球蛋白庫(例如抗體噬菌體呈現庫)，來鑑別及分離出針對多肽之單株抗體，由此分離出結合多肽之免疫球蛋白庫成員。用於產生及篩選噬菌體呈現庫之技術及可商購套組為熟習此項技術者所熟知。另外，尤其適用於產生及篩選抗體或抗原結合蛋白呈現庫之方法及試劑的實例可見於文獻中。因此，本文所描述之抗原決定基可用於篩選可在治療上、診斷上或作為研究工具使用的其他抗體。

抗體結合物

本文所提供之抗體亦可與化學部分結合。化學部分可尤其為聚合物、放射性核種或細胞毒性因子。在一些實施例中，此可稱為抗體藥物結合物。在一些實施例中，化學部分為延長抗體分子在個體體內之半衰期的聚合物。適合聚合物包括但不限於聚乙二醇(PEG) (例如分子量為2 kDa、5 kDa、10 kDa、12 kDa、20 kDa、30 kDa或40 kDa之PEG)、聚葡萄糖及單甲氧基聚乙二醇(mPEG)。Lee,等人, (1999) (Bioconj. Chem. 10:973-981)揭示PEG結合單鏈抗體。Wen,等人, (2001) (Bioconj. Chem. 12: 545-553)揭示具有附接至放射金屬螯合劑(二乙三胺五乙酸(DTPA)) 之PEG的結合抗體。化學部分之實例包括但不限於抗有絲分裂劑，諸如卡奇黴素(calicheamicins) (例如奧佐米星(ozogamicin))、單甲基奧瑞他汀E (monomethyl auristatin E)、美登素(mertansine)及其類似物。其他實例包括但不限於生物活性抗微管劑、烷基化劑及DNA小凹槽結合劑。本文及下文提供其他實例。化學部分可經由連接基團(順丁烯二醯亞胺)、可裂解連接子(諸如組織蛋白酶可裂解連接基團(纈胺酸-瓜胺酸))，及在一些實施例中，一或多個間隔基(例如對胺基苯甲基胺基甲酸酯)連接至抗體。不受任何特定理論束縛，在抗體結合物結合IGF-1R後，可使其內化且化學部分可殺死細胞或以其他方式抑制其生長。在一些實施例中，細胞為甲狀腺細胞。

本發明之抗體及抗體片段亦可與標記結合，諸如 ⁹⁹Tc、 ⁹⁰Y、 ¹¹¹In、 ³²P、 ¹⁴C、 ¹²⁵I、 ³H、 ¹³¹I、 ¹¹C、 ¹⁵O、 ¹³N、 ¹⁸F、 ³⁵S、 ⁵¹Cr、 ⁵⁷To、 ²²⁶Ra、 ⁶⁰Co、 ⁵⁹Fe、 ⁵⁷Se、 ¹⁵²E、 ⁶⁷CU、 ²¹⁷Ci、 ²¹¹At、 ²¹²Pb、 ⁴⁷Sc、 ¹⁰⁹Pd、 ²³⁴Th，及 ⁴⁰K、 ¹⁵⁷Gd、 ⁵⁵Mn、 ⁵²Tr及 ⁵⁶Fe。

抗體及抗體片段亦可與螢光或化學發光標記結合，包括螢光團，諸如稀土金屬螯合物、螢光素及其衍生物、若丹明(rhodamine)及其衍生物、異硫氰酸鹽、藻紅素、藻藍蛋白、別藻藍蛋白、鄰苯二甲醛、胺螢、 ¹⁵²Eu、丹醯基(dansyl)、傘酮(umbelliferone)、螢光素、魯米諾(luminal)標記、異魯米諾標記、芳族吖啶酯標記、咪唑標記、吖啶酯標記、草酸酯標記、發光蛋白質標記、2,3-二氫呔𠯤二酮、生物素/抗生素蛋白、自旋標記及穩定自由基。

抗體分子亦可結合細胞毒性因子，諸如白喉毒素、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)外毒素A鏈、蓖麻毒素A鏈、相思子毒素A鏈、莫迪素A鏈、α-帚麴菌素、油桐蛋白及化合物(例如，脂肪酸)、康乃馨蛋白、美洲商陸蛋白(Phytoiacca americana protein) PAPI、PAPII及PAP-S、苦瓜(momordica charantia)抑制劑、麻瘋樹毒蛋白、巴豆毒素、肥皂草(saponaria officinalis)抑制劑、有絲分裂素、侷限麴菌素、酚黴素及伊諾黴素。

可採用此項技術中已知之任何方法，用於將本發明之抗體分子結合至各種部分，包括以下所描述之方法：Hunter,等人, (1962) Nature 144:945; David,等人, (1974) Biochemistry 13:1014; Pain,等人, (1981) J. Immunol. Meth. 40:219;及Nygren, J., (1982) Histochem. and Cytochem. 30: 407。結合抗體之方法為此項技術中習知且極熟知的。

嵌合抗原受體

本文所提供之抗體亦可併入至可例如在CAR-T細胞中使用之嵌合抗原受體(「CAR」)中。在一些實施例中，CAR之細胞外域可為如本文所提供之抗體。在一些實施例中，抗體呈scFv形式。CAR-T細胞為一種類型之治療，其中患者之T細胞經修飾，因此其將攻擊表現IGF-1R之細胞。T細胞獲自患者的血液。接著，在實驗室中添加結合至患者癌細胞上之某種蛋白質之特殊受體的基因。在一些實施例中，受體使用本文所提供之抗體的結合區結合至IGF-1R。包含IGF-1R抗體之CAR-T細胞接著可用於治療病狀，諸如本文所提供之病狀。

在一些實施例中，本文提供抗體(例如抗IGF-1R抗體)。在一些實施例中，抗體為結合至IGF-1R蛋白質之重組抗體。在一些實施例中，IGF-1R蛋白質為人類IGF-1R蛋白質。在一些實施例中，藉由抗體識別之IGF-1R蛋白質呈其天然構形(非變性構形)。在一些實施例中，抗體不特異性結合至變性IGF-1R蛋白質。如本文所用，術語「重組抗體」係指並非天然存在之抗體。在一些實施例中，術語「重組抗體」係指並非自人類個體分離之抗體。

在一些實施例中，抗體包含一或多個具有以下序列之肽或其變異體：

AB ID NO.	AB序列	VL序列	VH序列
VRDN-5000	DVVMTQTPLSLPVSLGDPASISCRSSQSIVHSNVNTYLEWYLQKPGQSPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLRISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 11) QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEINPSNGRTNYNQKFQGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYFARGRPDYYGSSKWYFDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 10)	DVVMTQTPLSLPVSLGDPASISCRSSQSIVHSNVNTYLEWYLQKPGQSPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLRISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIKR (SEQ ID NO: 2)	QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEINPSNGRTNYNQKFQGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYFARGRPDYYGSSKWYFDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 3)

VH及VL序列可呈任何形式，包括但不限於其中VH及VL區與肽連接子連接之scFv形式。可用於連接本文所提供之各種肽的肽連接子之實例包括但不限於：(GGGGS) _n(SEQ ID NO: 12)；(GGGGA) _n(SEQ ID NO: 13)或其任何組合，其中各n獨立地為1至5。在一些實施例中，可變區不與肽連接子連接。在一些實施例中，抗體包含或由SEQ ID NO: 10及11中所闡述之多肽組成。在一些實施例中，抗體包含多肽，其包含SEQ ID NO: 3、4、5、6、7、8及9。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或抗體片段包含選自下表之肽。

Ab ID No	LCDR1	LCDR2	LCDR3	HCDR1	HCDR2	HCDR3
VRDN-5000	RSSQSIVHSNVNTYLE (SEQ ID NO: 4)	KVSNRFS (SEQ ID NO: 5)	FQGSHVPPT (SEQ ID NO: 6)	SYWMH (SEQ ID NO: 7)	GEINPSNGRTNYNQKFQG (SEQ ID NO: 8)	GRPDYYGSSKWYFDV (SEQ ID NO: 9)

在一些實施例中，抗體包含具有以下序列之一或多個肽，或包含一或多個可變域(斜體)、CDR (斜體及粗體)及人類IgG1/κ恆定域(加下劃線)的其變體：

VRDN-5000_HC (SEQ ID NO: 10)

Q VQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFT SYWMH WVKQRPGQGLEWIG EINPSNGRTNYNQKFQG KATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYFAR GRPDYYGSSKWYFDV WGQGTTVTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

VRDN-5000_LC (SEQ ID NO: 11)

DVVMTQTPLSLPVSLGDPASISC RSSQSIVHSNVNTYLEWYLQKPGQSPRLLIY KVSNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLRISRVEAEDLGIYYC FQGSHVPPTFGGGTKLEIK RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

在一些實施例中，抗體或其抗體結合片段包含具有SEQ ID NO: 10及11之序列的重鏈或輕鏈。在一些實施例中，抗體或其抗體結合片段包含具有SEQ ID NO: 10之序列的重鏈。在一些實施例中，抗體或其抗體結合片段包含具有與SEQ ID NO: 10之序列95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%或基本上100%一致的序列的重鏈。在一些實施例中，與SEQ ID NO: 10之序列95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%或基本上100%一致的序列包含如上文所闡述之SEQ ID NO: 7、8及/或9之CDR。

在一些實施例中，抗體或其抗體結合片段包含具有SEQ ID NO: 11之序列的輕鏈。在一些實施例中，抗體或其抗體結合片段包含具有與SEQ ID NO: 11之序列95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%或基本上100%一致之序列的輕鏈。在一些實施例中，與SEQ ID NO: 11之序列95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%或實質上100%一致的序列包含如上文所闡述之SEQ ID NO: 4、5及/或6之CDR。

在一些實施例中，抗體或其抗體結合片段包含具有SEQ ID NO: 4、5或6之序列的輕鏈CDR。在一些實施例中，抗體或其抗體結合片段包含具有SEQ ID NO: 7、8或9之序列的重鏈CDR。

在一些實施例中，抗體或其抗體結合片段包含具有LCDR1、LCDR2及LCDR3之輕鏈，其中LCDR1具有SEQ ID NO: 4之序列，LCDR2具有SEQ ID NO: 5之序列且LCDR3具有SEQ ID NO: 6之序列。

在一些實施例中，抗體或其抗體結合片段包含具有HCDR1、HCDR2及HCDR3之重鏈，其中HCDR1具有SEQ ID NO: 7之序列，HCDR2具有SEQ ID NO: 8之序列且HCDR3具有SEQ ID NO: 9之序列。

不同CDR模體可以任何組合合併，包括上表中未描繪之組合。舉例而言，以下實施例提供為此類組合之非限制性實例。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(i)輕鏈可變區，其包含輕鏈CDRl、CDR2及CDR3序列，其中輕鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列；輕鏈CDR2具有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列；且輕鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列；及(ii)重鏈可變區，其包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，其中重鏈CDR1序列具有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列；重鏈CDR2序列具有SEQ ID NO: 8之胺基酸序列；且重鏈CDR3序列具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列；或前述中之任一者之變體。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(i)輕鏈可變區，其包含輕鏈CDRl、CDR2及CDR3序列，其中輕鏈CDR1序列具有與SEQ ID NO: 4之胺基酸序列95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%或基本上100%一致的胺基酸序列；輕鏈CDR2具有與SEQ ID NO: 5之胺基酸序列95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%或基本上100%一致的胺基酸序列；且輕鏈CDR3序列具有與SEQ ID NO: 6之胺基酸序列95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%或基本上100%一致的胺基酸序列；及(ii)重鏈可變區，其包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3序列，其中重鏈CDR1序列具有與SEQ ID NO: 7之胺基酸序列95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%或實質上100%一致的胺基酸序列；重鏈CDR2序列具有與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%或實質上100%一致的胺基酸序列；且重鏈CDR3序列具有與SEQ ID NO: 9之胺基酸序列95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%或實質上100%一致的胺基酸序列；或任何前述變體。

在一些實施例中，提供抗體或其抗原結合片段或蛋白質，其包含具有如SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11中之任一者中所闡述之序列的肽。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含前述任一者之序列或變體。

醫藥組合物

在一些實施例中，為了製備本文所提供之抗IGF-1R抗體或其他蛋白質的醫藥或無菌組合物，將本文所提供之抗體或其抗原結合片段或其他蛋白質與醫藥學上可接受之載劑或賦形劑混合。參見例如 Remington's Pharmaceutical Sciences及 U.S. Pharmacopeia: National Formulary, Mack Publishing Company, Easton, PA (1984)。

治療劑及診斷劑之調配物可藉由與可接受之載劑、賦形劑或穩定劑混合來製備，呈例如凍乾粉、漿料、水溶液或懸浮液形式(參見例如Hardman,等人(2001) Goodman and Gilman ' s The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, NY; Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams,及Wilkins, New York, NY; Avis,等人(編輯) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY; Lieberman,等人(編輯) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY; Lieberman,等人(編輯) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY; Weiner及Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, NY)。在一些實施例中，抗體在pH 5至6之乙酸鈉溶液中稀釋至適當濃度，且添加NaCl或蔗糖以用於滲性。可添加諸如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80之額外試劑以增強穩定性。

單獨或與另一藥劑組合投與之抗體組合物的毒性及治療功效可藉由細胞培養物或實驗動物中之標準醫藥程序測定，例如用以測定LD ₅₀(對50%群體致死之劑量)及ED ₅₀(對50%群體治療有效之劑量)。毒性作用與治療作用之間的劑量比為治療指數(LD ₅₀/ED ₅₀)。在特定態樣中，展現高治療指數之抗體為合乎需要的。自此等細胞培養分析法及動物研究獲得之資料可用於調配一系列用於人類之劑量。此類化合物之劑量較佳處於循環濃度之範圍內，包括毒性很小或無毒性之ED ₅₀。視所用劑型及投藥途徑而定，該劑量可在此範圍內變化。

在一些實施例中，本發明之組合物係根據Physicians' Desk Reference 2003 (Thomson Healthcare;第57版(2002年11月1日))向個體投與。

投與模式可變化。適合投與途徑包括經口、經直腸、經黏膜、經腸、非經腸；肌內、皮下、皮內、髓內、鞘內、直接心室內、靜脈內、腹膜內、鼻內、眼內、吸入、吹入、局部、皮膚、經皮或動脈內。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段可藉由諸如注射之侵襲性途徑投與。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段或其醫藥組合物經靜脈內、皮下、肌內、動脈內、關節內(例如關節炎關節中)或藉由吸入、氣溶膠遞送來投與。藉由非侵入性途徑(例如經口；例如在丸劑、膠囊或錠劑中)投與亦在本發明實施例之範疇內。

在一些實施例中，抗IGF-1R抗體或其抗原結合片段係與至少一種額外治療劑(諸如但不限於用以治療甲狀腺眼病之任何治療劑)組合投與。舉例而言，在一些實施例中，抗IGF-1R抗體或其抗原結合片段係與至少一種額外治療劑(諸如但不限於用以治療甲狀腺眼病或與其相關之病狀的治療劑)組合投與。此類治療及治療劑之實例包括(但不限於)抗甲狀腺藥物、糖尿病藥物、β阻斷劑、丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil)、甲巰基咪唑、普萘洛爾(propranolol)、阿替洛爾(atenolol)、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、皮質類固醇、二甲雙胍、磺醯脲、美格替耐(meglitinide)、噻唑啶二酮、DPP-4抑制劑、GLP-1受體促效劑、SGLT2抑制劑、規律胰島素、門冬胰島素、賴麩胰島素、賴脯胰島素、魚精蛋白胰島素、德谷胰島素、地特胰島素、甘精胰島素、阿卡波(acerbose)、米格列醇(miglitol)、醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾(atenolol)、倍他洛爾(betaxolol)、比索洛爾(bisoprolol)、卡替洛爾(cartelol)、卡維地洛(carvedilol)、艾司洛爾(esmolol)、拉貝洛爾(labetalol)、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、奈必洛爾(nebivolol)、噴布洛爾(penbutolol)、品多洛爾(pindolol)、普萘洛爾(propranolol)、索他洛爾(sotalol)、噻嗎洛爾(timolol)、特嗎洛爾(tomolol)眼用溶液、西格列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、度拉糖肽(dulaglutide)、艾塞那肽(exenatide)、司美魯肽(semaglutide)、利拉魯肽(liraglutide)、利司那肽(lixisenatide)、卡格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)或其任何組合。

組合物可由此項技術中已知之醫學裝置投與。舉例而言，本發明之醫藥組合物可藉由用皮下注射針(包括例如預填充注射器或自動注射器)注射來投與。

醫藥組合物亦可用無針皮下注射裝置投與；諸如美國專利第6,620,135號；6,096,002號；5,399,163號；5,383,851號；5,312,335號；5,064,413號；4,941,880號；4,790,824號或4,596,556號中所揭示之裝置。

醫藥組合物亦可藉由輸注投與。熟知的投與醫藥組合物的植入物及模組形式之實例包括：美國專利第4,487,603號，其揭示用於以控制速率分配藥物的可植入微型輸注泵；美國專利第4,447,233號，其揭示以精確輸注速率遞送藥物之藥物輸注泵；美國專利第4,447,224號，其揭示用於連續藥物遞送之可變流量可植入輸注設備；美國專利4,439,196號，其揭示具有多腔室隔室之滲透藥物遞送系統。許多其他此類植入物、遞送系統及模組為熟習此項技術者所熟知。

可替代地，吾人可以局部而非全身性方式投與抗體，例如經由通常以儲槽或持續釋放調配物形式將抗體直接注射至關節炎關節或由免疫病理學表徵之病原體誘導性病灶中。此外，吾人可以靶向藥物遞送系統形式(例如以塗佈有組織特異性抗體之脂質體形式)投與抗體，靶向例如關節炎關節或由免疫病理學表徵之病原體誘發之病灶。脂質體將靶向患病組織，且由患病組織選擇性吸收。

投藥方案視若干因素而定，包括治療性抗體之血清或組織轉換率、症狀之程度、治療性抗體之免疫原性及目標細胞在生物基質中之可接近性。較佳地，投藥方案遞送足夠治療抗體或片段以實現目標疾病病況之改善，同時最小化非所需副作用。因此，所遞送之生物製劑量部分視特定治療性抗體及所治療之病狀的嚴重程度而定。關於選擇治療性抗體之適當劑量的指導為可獲得的(參見例如Wawrzynczak (1996) Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK; Kresina (編輯) (1991) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, NY; Bach (編輯) (1993) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, NY; Baert,等人(2003) New Engl. J. Med.348:601-608; Milgrom等人(1999) New Engl. J. Med.341:1966-1973; Slamon等人(2001) New Engl. J. Med.344:783-792; Beniaminovitz等人(2000) New Engl. J. Med.342:613-619; Ghosh等人(2003) New Engl. J. Med.348:24-32; Lipsky等人(2000) New Engl. J. Med.343:1594-1602)。

適當劑量之確定由臨床醫師，例如使用此項技術中已知或懷疑影響治療之參數或因素進行。一般而言，初始劑量為略小於最佳劑量之量，且隨後以較小增量遞增，直至達成所期望或最佳作用(相對於任何負面的副作用而言)。重要診斷量度包括例如發炎症狀或所產生發炎細胞因子之含量的量度。一般而言，需要將使用之生物製劑衍生自與靶向治療之動物相同的物種，由此使對試劑之任何免疫反應降至最低。在人類個體之情況下，例如嵌合抗體、人類化抗體及完全人類抗體可為合乎需要的。

可藉由連續輸注或藉由例如，每天一次、每週1次至7次、每週一次、每兩週一次、每月一次、兩月一次、每季度一次、每半年一次、每年一次等投與之劑量提供抗體或其抗原結合片段。劑量可例如經靜脈內、皮下、局部、經口、經鼻、經直腸、肌內、顱內、脊椎內或藉由吸入提供。每週總劑量一般為至少0.05 μg/kg體重，更一般而言至少0.2 μg/kg、0.5 μg/kg、1 μg/kg、10 μg/kg、100 μg/kg、0.25 mg/kg、1.0 mg/kg、2.0 mg/kg、5.0 mg/ml、10 mg/kg、25 mg/kg、50 mg/kg或更多。(參見例如Yang,等人(2003) New Engl. J. Med. 349:427-434; Herold,等人(2002) New Engl. J. Med. 346:1692-1698; Liu,等人(1999) J. Neurol. Neurosurg. Psych. 67:451-456; Portielji,等人(20003) Cancer Immunol. Immunother. 52:133-144)。亦可提供劑量以實現個體之血清中抗體的預定目標濃度，諸如0.1、0.3、1、3、10、30、100、300 µg/ml或更多。在其他實施例中，以10、20、50、80、100、200、500、1000或2500 mg/個體或如本文中提供之其他劑量，每週一次、每兩週一次、「每4週一次」、每月一次、兩月一次或每季度一次，皮下或靜脈內投與完全人類抗體。

如本文中所使用，「抑制」或「治療(treat/treatment)」包括推遲與病症相關之症狀的發展及/或減輕此類病症之症狀的嚴重程度。該等術語進一步包括改善現有不受控制或有害的症狀、預防額外症狀及改善或預防此類症狀之根本病因。因此，該等術語表示已為患有病症、疾病或症狀或有可能顯現此類病症、疾病或症狀之脊椎動物個體帶來有益結果。

如本文中所使用，術語「治療有效量」、「治療有效劑量」及「有效量」係指當單獨或與額外治療劑組合投與細胞、組織或個體時有效引起疾病或病狀之一或多種症狀或此類疾病或病狀之進展的可量測改善的一定量抗體或其抗原結合片段。治療有效劑量進一步係指足以引起症狀之至少部分改善，例如治療、治癒、預防或改善相關醫學病狀或增加治療、治癒、預防或改善此病狀之速率的結合化合物之量。當應用於單獨投與之個別活性成分時，治療有效劑量僅指該成分。當應用於組合時，治療學上有效劑量係指無論以組合形式連續或同時投與，產生治療作用之活性成分之組合量。有效量之治療劑將導致診斷量測值或參數改良至少10%；通常至少20%；較佳至少約30%；更佳至少40%且最佳至少50%。在主觀量度用於評估疾病嚴重程度之情況下有效量亦可改善主觀量度。在一些實施例中，若量為可用於治療或減輕如本文所提供之病狀的量，則該量為治療有效量。

如通篇使用之術語「個體」包括任何生物體，諸如動物，包括哺乳動物(例如，大鼠、小鼠、狗、家兔)及例如人類。個體亦可稱為患者。在一些實施例中，個體為有需要之個體。「有需要」之個體係指已鑑別為需要治療待治療之病狀且用治療此類病狀之特定意圖治療的個體。舉例而言，病狀可為本文所描述之病狀中之任一者。

然而，經分離抗體結合IGF-1R蛋白質或本文所描述之其他蛋白質上的抗原決定基，且呈現活體外及/或活體內IGF-1R抑制或治療活性，能夠抑制IGF-1R功能之抗體或其抗原結合片段均適合用作治療人類及動物中之IGF-1R相關病狀的治療劑。此等病狀包括甲狀腺眼病。因此，亦提供治療此類病狀之方法，其中該方法包含向患有此類病狀之個體投與抗體或其抗原結合片段。

在一些實施例中，方法包含向敏感個體或向展現IGF-1R已知或疑似已引起所觀測到之病變的病狀的個體，投與治療或預防有效量的一或多種本文所描述之單株抗體或抗體之抗原結合片段。可投與抗體之任何活性形式，包括但不限於scFV、Fab及F(ab')2片段及本文所提供之抗體的其他形式。

如本文所用，IGF-1R相關病變係指由調節IGF-1R引起之病狀。此等病狀包括但不限於甲狀腺眼病及本文提供之其他病狀。

在一些實施例中，所使用之抗體與接受者物種相容使得針對MAb之免疫反應不會產生不可接受地短循環半衰期或誘導針對個體之MAb的免疫反應。

個體之治療可包含投與治療有效量之本文所描述之抗體。抗體可提供於套組中，諸如本文所提供之彼等抗體。可單獨或與諸如本文提供之另一治療劑、鎮痛劑或診斷劑摻合，來使用或投與抗體。在向患者提供能夠結合至IGF-1R之抗體或其片段，或能夠保護受體患者免於IGF-1R、病變的抗體時，所投與藥劑之劑量將視諸如以下之因素而變化：患者之年齡、體重、身高、性別、一般醫學病況、先前病史等。

能夠治療與IGF-1R活性相關之病狀或用於治療IGF-1R相關病變的抗體意欲以足以影響IGF-1R相關症狀或病變減少、消退或改善的量向個體提供。此類病理學包括甲狀腺眼病及其類似疾病。

因此，在一些實施例中，提供治療患有IGF-1R介導之病症之個體的方法。在一些實施例中，方法包含投與如本文所提供之包含抗體或其抗原結合片段的醫藥組合物。在一些實施例中，該病症為甲狀腺眼病。如本文所提供，抗體或其抗原結合片段可與其他治療劑一起投與。此等可同時或依序投與。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段可用於治療甲狀腺眼病。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段可用於治療甲狀腺相關眼病(TAO)或其症狀或減輕其嚴重程度。

在一些實施例中，提供方法或用途以減輕患有甲狀腺相關眼病(TAO)之個體的凸眼。

在一些實施例中，個體為先前已用與本文所提供之彼等不同的抗體治療的個體。

在一些實施例中，為患有或疑似患有甲狀腺相關眼病(TAO)之個體的臨床活動性評分(CAS)提供方法或用途。

在一些實施例中，提供方法或用途以減少凸眼至少2 mm。在一些實施例中，提供方法或用途以減少凸眼至少3 mm。在一些實施例中，提供方法或用途以減少凸眼至少2至3 mm或2至4 mm。在一些實施例中，凸眼減少了至少2、3或4 mm。在一些實施例中，在第一劑量投與3週內可見凸眼減少。在一些實施例中，在第一劑量投與6週內可見凸眼減少。

在一些實施例中，患有甲狀腺相關眼病(TAO)之個體的臨床活動性評分(CAS)降低。

如本文所使用，術語臨床活動性評分(CAS)係指根據表2描述及評分的方案。根據此方案，針對下表中評估之參數中之各者的存在給出一分。所有分之總和定義臨床活動性且提供CAS，其中0或1構成非活動性疾病且7為嚴重活動性眼病。

表2
用於計算臨床活動性評分之參數
項目編號	參數
1	自發性眼球後疼痛
2	嘗試眼球運動時之疼痛(向上、邊到邊，及向下凝視；有時稱為凝視誘發之眼眶疼痛)
3	眼瞼腫脹
4	眼瞼紅斑(發紅)
5	結膜發紅
6	結膜水腫(結膜腫脹/水腫)
7	淚阜或皺襞之腫脹

如表2中所提供，CAS由七個組分組成：自發性眼球後疼痛、嘗試眼球運動時之疼痛(向上、邊到邊及向下凝視)、結膜發紅、眼瞼發紅、結膜水腫、淚阜腫脹/皺襞腫脹及眼瞼腫脹。各組分以存在(1分)或不存在(0分)進行評分。各功效評估時之分數為所有存在項目之總和；得到0至7之範圍，其中0或1構成非活動性疾病且7為嚴重活動性眼病。A ＞2分之變化視為臨床上有意義的。在一些實施例中，個體之評分改善至少為2、3或4分。在一些實施例中，個體之評分在第一劑量之3週內改善。在一些實施例中，個體之評分在第一劑量之6週內改善。

第1項，自發性眼眶疼痛可為球體上或後方的疼痛感或壓迫感。當眼眶組織體積經由過量合成胞外基質、流體積聚及細胞浸潤及擴增而增加時，此疼痛可由眶內壓力升高引起。第2項，凝視誘發之眼眶疼痛可為在觀看或嘗試向上、向下或側向觀看時的眼睛疼痛，亦即向上、向下或側向眼球運動時或在嘗試眼球運動時的疼痛。此類疼痛可由發炎肌肉拉伸引起，尤其在嘗試向上凝視時。『拉伸疼痛』不可由眼球上之點壓引起，若其為眶內壓升高之表現，則可預期發生。兩種類型之疼痛可在抗炎治療之後減小。因此，認為此等類型的疼痛與眼眶之自體免疫性發炎直接相關且因此適用於評估TAO活動。

TAO中之腫脹視為結膜水腫(結膜之水腫)，表1中之第6項，及淚阜及/或半月皺襞之腫脹。兩者均為TAO活動性之徵象。腫脹之眼瞼可由水腫、脂肪通過眶隔脫垂或纖維化退化引起。除了腫脹，指示活動性TAO之其他症狀包括結膜、眼瞼、淚阜及/或半月皺襞之發紅及/或疼痛。

在一些實施例中，經治療之個體的凸眼減少了至少2 mm。在一些實施例中，經治療之個體的凸眼減少了至少3 mm。在一些實施例中，經治療之個體的凸眼減少了至少4 mm。

在一些實施例中，在經治療之個體中，個體之臨床活動性評分(CAS)降低了至少2分。在一些實施例中，個體之臨床活動性評分(CAS)降低至一(1)。在一些實施例中，個體之臨床活動性評分(CAS)降低至零(0)。

在一些實施例中，提供治療個體之甲狀腺相關眼病(TAO)或減輕其嚴重程度的方法，其中使用該抗體之治療(i)使眼睛中之凸眼減少至少2 mm；(ii)不伴隨有另一眼(或對側眼)中之2 mm或更多的惡化；及(iii)將該個體中之CAS降低至一(1)或零(0)。

在一些實施例中，提供改善患有甲狀腺相關之眼病(TAO，亦稱為格雷夫氏眼病/格雷夫氏眼眶病)之個體的生活品質的方法。在一些實施例中，生活品質係藉由格雷夫氏眼病生活品質(GO-QoL)評估，或其視覺功能或外觀分量表來量測。在一些實施例中，治療使得GO-QoL改善大於或等於8分。在一些實施例中，治療使得GO-QoL之功能分量表得到改善。在一些實施例中，治療使GO-QoL之外觀分量表得到改善。

在一些實施例中，提供治療或減輕患有甲狀腺相關眼病(TAO)之個體的複視之嚴重程度的方法。在一些實施例中，複視為恆定性複視。在一些實施例中，複視為非恆定性複視。在一些實施例中，複視為間歇性複視。在一些實施例中，複視之改良或嚴重程度降低在停止抗體投與之後持續至少20週。在一些實施例中，複視之改良或嚴重程度降低在停止抗體投與之後持續至少50週。在一些實施例中，複視在第一劑量之3週內或6週內在個體中得到改良。

疾病之嚴重程度可在以下非限制性實施例中進行量測。舉例而言，對於眼瞼孔，在患者以第一眼位、放鬆坐立下且在固定距離下觀看時，量測眼瞼邊緣之間的距離(以mm為單位)。對於眼瞼之腫脹，量測/評估係「不存在/模棱兩可」、「中度」或「嚴重」。不存在或存在眼瞼發紅。不存在或存在結膜發紅。在一些實施例中，不存在或存在結膜水腫。在一些實施例中，不存在或存在淚阜或皺襞發炎。針對個別患者使用相同的Hertel眼球突出計及相同的內眥間距量測眼球突出，以毫米為單位。主觀複視以0至3評分(0=無複視；1=間歇性，亦即當疲勞時或當初次喚醒時，以第一眼位之凝視出現複視；2=不恆定，亦即，在凝視之極端處出現複視；3=恆定，亦即在第一眼位或閱讀位置中出現連續複視)。對於眼睛肌肉受累，以度數量測單眼運動。角膜受累為不存在/點狀或角膜病變/潰瘍。對於視神經受累，亦即最佳矯正視力、色視覺、視神經盤、相對性瞳孔傳入缺陷，不存在或存在該病症。另外，在懷疑視神經壓迫時檢查視野。在一些實施例中，患者可根據以下嚴重程度分類進行分類。舉例而言，危及視覺之甲狀腺眼病：患有甲狀腺機能障礙視神經病變(DON)及/或角膜破裂之患者。此類別保證立即干預。中度至重度甲狀腺眼病：無危及視覺之疾病的患者，其眼病對日常生活具有足夠影響以證明免疫抑制(若活動性)或手術干預(若非活動性)之風險。患有中度至重度甲狀腺眼病之患者通常具有以下中之任何一或多者：眼瞼回縮大於或等於2 mm、中度或重度軟組織受累、眼球突出大於或等於3 mm (高於種族及性別之正常水準)、非恆定或恆定複視。輕度甲狀腺眼病：患者之甲狀腺眼病之特徵對日常生活僅具有輕微影響，不足以證明免疫抑制或手術治療。其通常僅具有以下中之一或多者：較少眼瞼回縮(＜2 mm)、輕度軟組織受累、眼球突出＜3 mm (高於種族及性別之正常水準)、短暫或無複視，及對潤滑劑回應之角膜暴露。

在一些實施例中，患者可藉由格雷夫氏眼病生活品質(GO-QoL)評分來表徵。除了凸眼(或眼球突出)及CAS，亦在使用GO生活品質(GO-QoL)調查表來評估生活品質。此調查表經設計以測定用本文所揭示之方法治療後的改善生活品質。在一些實施例中，調查表可測定在根據本文所揭示之方法用抗體或其抗原結合片段治療相較於用糖皮質素治療之後，副作用的降低或缺失。GO-QoL係分為2個子集之16項自投與調查表，用於評估個體對TED之感知效果(i)由於其與視覺功能相關，個體之每日身體活動，及(ii)使用GO QoL調查表評價心理社會功能、生活品質。在治療期間在第1天及第6週、第12週及第24週(或PW)，及在隨訪期間在第7週及第12週(或PW)完成GO-QoL調查表[C. B. Terwee等人, 1998]。GO-QoL為分成兩個自評估分量表之16項自投與調查表；一個涵蓋視覺功能對日常活動之影響，另一個評估自感知外觀之影響。視覺功能分量表涵蓋諸如駕駛、戶外行走、閱讀、觀看電視之活動。該外觀分量表詢問個體問題，諸如眼病是否已改變了個體之外觀，引起其他人對受試者之負面反應，引起社會孤立，且使受試者試圖掩蓋其外觀。各分量表具有以下文回答之8個問題：是--非常；是--很少；或否--一點也不。各問題分別評分為0至2，且隨後將總原始評分在數學上轉變為0-100分量表，其中0表示對生活品質之最大負面影響，且100表示無影響。在0至100量表上＞或大於等於8分之變化顯示為臨床上有意義。合併評分採用來自兩個分量表之原始評分且再將其轉變成單一的0-100分量表。調查表具有兩個自評估分量表。各分量表具有以下文回答之8個問題：(i)是--非常；(ii)是--很少；或(iii)否--一點也不。各問題分別評分為0至2，且隨後將總原始評分在數學上轉變為0-100分量表，其中0表示對生活品質之最大負面影響，且100表示無影響。按0-100分量表，＞8分的變化視為係在臨床有意義的。合併評分採用來自兩個分量表之原始評分且再將其轉變成單一的0-100分量表。

亦可藉由複視之Gorman分級的存在或不存在來評估患者。主觀複視之Gorman評估包括四個類別：無複視(不存在)、當患者疲勞時或當喚醒時複視(間歇性)、在凝視之極端處出現複視(不恆定)，及在第一眼位或閱讀位置中出現連續複視(恆定)。根據患者經歷之複視級別對患者進行評分。大於或等於1級之改良視為臨床上有意義的。

在一些實施例中，方法包含投與抗體，諸如本文所提供之彼等抗體。在一些實施例中，抗體以約1 mg/kg至約5 mg/kg抗體之劑量作為第一劑量投與。在一些實施例中，抗體以約5 mg/kg至約10 mg/kg抗體之劑量作為第一劑量投與。在一些實施例中，抗體以約5 mg/kg至約20 mg/kg抗體之劑量作為後續劑量投與。在一些實施例中，抗體以以下量投與：作為第一劑量之約10 mg/kg抗體；及作為後續劑量之約20 mg/kg抗體。在一些實施例中，後續劑量係每三週投與，持續至少21週。

在一些實施例中，抗體係以醫藥組合物形式，諸如本文所提供之彼等醫藥組合物形式投與。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含一或多種用於治療TAO之醫藥學活性化合物。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含皮質類固醇；利妥昔單抗(rituximab)或其他抗CD20抗體；托珠單抗(tocilizumab)或其他抗IL-6抗體；或硒、英利昔單抗(infliximab)或其他抗TNFα抗體或甲狀腺刺激激素受體(TSHR)抑制劑。

在一些實施例中，本文所提供之方法包含向個體投與特異性結合且抑制IGF-IR之抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，抗體係如本文所提供。

亦提供可用於實施本文所描述之實施例的套組。本發明套組包含含有上文所描述之抗體或與該等抗體締合封裝的第一容器。套組亦可包含含有對於實施實施例所必需或適宜的締合溶液或封裝該等締合溶液中之另一容器。該等容器可由玻璃、塑膠或箔片製成且可為小瓶、瓶子、小袋、套管、袋子等。套組亦可含有書面資訊，諸如用於實施實施例之程序；或分析資訊，諸如第一容器構件中含有之試劑的量。容器可與書面資訊一起位於另一容器設備中，例如盒或袋。

本文提供之又一態樣為用於偵測生物樣品中之IGF-1R蛋白質的套組。套組包括容納一或多種結合IGF-1R蛋白質之抗原決定基的抗體的容器，及說明書：出於與IGF-1R蛋白質結合以形成免疫複合體及偵測免疫複合體之形成的目的，使用該抗體從而使免疫複合體之存在或不存在與樣品中之IGF-1R蛋白質之存在或不存在相關。容器之實例包括多孔盤，其允許同時偵測多個樣品中之IGF-1R蛋白質。

在一些實施例中，提供結合至IGF-1R蛋白質之抗體。在一些實施例中，抗體經分離。在一些實施例中，抗體特異性結合。在一些實施例中，抗體結合至適當摺疊之IGF-1R蛋白質。在一些實施例中，抗體對特定IGF-1R構形狀態(開放或閉合)具有特異性。在一些實施例中，抗體結合至細胞膜中之IGF-1R蛋白質。在一些實施例中，抗體結合至在完整細胞之細胞膜中之IGF-1R蛋白質。在一些實施例中，抗體抑制或中和IGF-1R蛋白質之功能。如本文所用，術語「中和」意謂蛋白質之活性或功能得到抑制。抑制可為完全或部分的。在一些實施例中，抑制蛋白質之活性或功能至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%。抑制百分比可基於在不存在抗體的情況下蛋白質之功能或活性。在一些實施例中，抗體抑制藉由IGF-1R促進之葡萄糖轉運。在一些實施例中，抗體抑制IGF-1R蛋白質之內化。

在一些實施例中，抗體包含如本文所提供之序列或其抗原結合片段。在一些實施例中，抗體包含本文所描述之重鏈CDR或其抗原結合片段。重鏈可為本文所描述之重鏈中之一或多者。在一些實施例中，抗體包含如本文所描述之輕鏈或其抗原結合片段。

在一些實施例中，提供治療、抑制或改善IGF-1R相關病變之方法。在一些實施例中，方法包含向個體投與本文所描述之抗體或本文所描述之醫藥組合物以治療、抑制或改善IGF-1R相關病變。在一些實施例中，病變係如本文所描述。

在一些實施例中，提供偵測樣品中存在或不存在IGF-1R之方法，該方法包含使樣品與一或多種本文所描述之抗體接觸，由此偵測抗體與IGF-1R抗原之結合。在一些實施例中，結合之偵測指示存在IGF-1R抗原；或不存在結合於IGF-1R抗原之偵測指示不存在IGF-1R抗原。偵測可藉由任何已知方法，諸如使用生物感測器、ELISA、夾心式分析及類似者進行。然而，在一些實施例中，該方法包含偵測非變性條件中蛋白質之存在。可使用非變性條件，使得偵測到呈其天然或適當摺疊形式之所關注蛋白質。

在一些實施例中，提供鑑別結合至IGF-1R蛋白質上之抗原決定基的測試抗體的方法，該方法包含使測試抗體與IGF-1R蛋白質上之抗原決定基接觸，及確定測試抗體是否結合至抗原決定基。在一些實施例中，判定包含判定測試抗體是否結合至蛋白質且藉由包含如本文所提供之序列的抗體競爭性地抑制。在一些實施例中，判定包含使抗原決定基或蛋白質之一或多個殘基突變及判定測試抗體與突變抗原決定基之結合，其中相較於非突變抗原決定基，如該突變減少測試抗體之結合，則認為測試抗體結合至彼抗原決定基。

在一些實施例中，提供監測從細胞表面內化IGF-1R的方法。在一些實施例中，方法包含使細胞與如本文所提供之抗IGF-1R抗體接觸，及偵測細胞中或細胞表面上之IGF-1R的存在。可量測細胞表面表現中之差異且可監測及量測內化。此可用於例如量測另一分子(諸如測試藥劑)調節IGF-1R蛋白質之內化的作用。因此，本文所提供之抗體可用於鑑別調節(增加或減少) IGF-1R蛋白質之內化的測試藥劑。可根據本文所提供之方法鑑別增加內化之測試分子，由於抗IGF-1R抗體至細胞表面上之IGF-1R蛋白質之結合減弱，該等分子將經量測。可根據本文所提供之方法鑑別減少內化之測試分子，由於抗IGF-1R抗體至細胞表面上之IGF-1R蛋白質之結合增強，該等分子將經量測。表面表現可藉由螢光量測，其可經由識別IGF-1R抗體之二級抗體或藉由標記本文所提供之抗IGF-1R抗體進行。

在一些實施例中，提供治療有需要之個體的甲狀腺相關眼病的方法。在一些實施例中，該方法包含以規律時間間隔向個體靜脈內投與10 mg/kg劑量之抗IGF-1R抗體，持續足以減少一或多種與甲狀腺相關眼病相關之症狀的時段，其中該抗IGF-1R抗體包含重鏈及輕鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 7之HCDR1、SEQ ID NO: 8之HCDR2及SEQ ID NO: 9之HCDR3，該輕鏈包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、SEQ ID NO: 5之LCDR2及SEQ ID NO: 6之LCDR3。在一些實施例中，抗IGF-1R抗體包含輕鏈及重鏈，其中該輕鏈包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 2之可變區，且該重鏈包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 3之可變區。在一些實施例中，輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11。在一些實施例中，重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10。在一些實施例中，重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10且輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11。在一些實施例中，抗IGF-1R抗體係藉由靜脈內輸注投與。在一些實施例中，每3週投與抗IGF-1R抗體。在一些實施例中，投與抗IGF-1R抗體持續足以維持5個劑量的時段。在一些實施例中，投與抗IGF-1R抗體持續足以維持8個劑量的時段。在一些實施例中，投與抗IGF-1R抗體持續選自3週、6週、9週、12週、15週、18週、21週、24週或更長時間之時段。

在一些實施例中，提供一種用於治療有需要之個體的甲狀腺相關眼病的抗體。在一些實施例中，提供一種用於治療有需要之個體的甲狀腺相關眼病的抗IGF-1R抗體。

在一些實施例中，本文所提供之實施例亦包括但不限於： 1. 一種治療有需要之個體的甲狀腺相關眼病之方法，其包含：向個體靜脈內或皮下投與抗體之第一劑量，其中該第一劑量選自由以下組成之群：約1 mg/kg至約2 mg/kg、約2 mg/kg至約5 mg/kg、約3 mg/kg至約5 mg/kg、約5 mg/kg至約7.5 mg/kg、約7.5 mg/kg至約10 mg/kg、約10 mg/kg至約15 mg/kg，或約15 mg/kg至約20 mg/kg，及向個體靜脈內或皮下投與該抗體之一或多個後續劑量，其中各後續劑量係選自由以下組成之群：約1 mg/kg至約2 mg/kg、約2 mg/kg至約5 mg/kg、約3 mg/kg至約5 mg/kg、約5 mg/kg至約7.5 mg/kg、約7.5 mg/kg至約10 mg/kg、約10 mg/kg至約15 mg/kg，或約15 mg/kg至約20 mg/kg，其中該抗體包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含SEQ ID NO: 7之HCDR1、SEQ ID NO: 8之HCDR2及SEQ ID NO: 9之HCDR3，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、SEQ ID NO: 5之LCDR2及SEQ ID NO: 6之LCDR3；或其中該抗體包含輕鏈，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 2之可變區，及重鏈，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 3之可變區序列；或其中該抗體包含輕鏈，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11，及重鏈，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10。 2. 如請求項1之方法，其中該第一劑量為約2 mg/kg。 3. 如請求項1之方法，其中該第一劑量為約3 mg/kg。 4. 如請求項1之方法，其中該第一劑量為約2.5 mg/kg。 5. 如請求項1之方法，其中該第一劑量為約5 mg/kg。 6. 如請求項1之方法，其中該第一劑量為約7.5 mg/kg。 7. 如請求項1之方法，其中該第一劑量為約10 mg/kg。 8. 如請求項1之方法，其中該第一劑量為約15 mg/kg。 9. 如請求項1之方法，其中該第一劑量為約20 mg/kg。 10. 如請求項2至9中任一項之方法，其中該一或多個後續劑量之量與該第一劑量之量相同。 11. 如請求項2至9中任一項之方法，其中該一或多個後續劑量之量不同於該第一劑量之量。 12. 如請求項2至11中任一項之方法，其中該一或多個後續劑量中之至少一個後續劑量為約2 mg/kg。 13. 如請求項2至11中任一項之方法，其中該一或多個後續劑量中之至少一個後續劑量為約3 mg/kg。 14. 如請求項2至11中任一項之方法，其中該一或多個後續劑量中之至少一個後續劑量為約5 mg/kg。 15. 如請求項2至11中任一項之方法，其中該一或多個後續劑量中之至少一個後續劑量為約7.5 mg/kg。 16. 如請求項2至11中任一項之方法，其中該一或多個後續劑量中之至少一個後續劑量為約10 mg/kg。 17. 如請求項2至11中任一項之方法，其中該一或多個後續劑量中之至少一個後續劑量為約15 mg/kg。 18. 如請求項2至11中任一項之方法，其中該一或多個後續劑量中之至少一個後續劑量為約20 mg/kg。 19. 如請求項1至18中任一項之方法，其中該一或多個後續劑量中之至少一個後續劑量在該第一劑量一週、兩週、三週、四週、五週、六週或八週之後投與。 20. 如請求項1至19中任一項之方法，向該個體投與一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個後續劑量。 21. 如請求項1至20中任一項之方法，其包含向該個體投與總共兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個劑量。 22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中在兩個或三個劑量之該抗體之後，該個體之該臨床活動性評分降低。 23. 如請求項1至22中任一項之方法，其中各後續劑量在前述劑量一週、兩週、三週、四週、五週、六週、七週或八週之後投與。 24. 如請求項1至23中任一項之方法，其包含至少一個劑量藉由靜脈內輸注經45分鐘至約90分鐘，或經60分鐘至約90分鐘投與。 25. 如請求項1至24中任一項之方法，其包含藉由皮下投與至少一個劑量。 26. 如請求項25之方法，其中該皮下投與為自投與。 27. 如請求項1至26中任一項之方法，其進一步包含在投與該第一劑量之前向該個體投與一或多個負載劑量之該抗體。 28. 如請求項1至26中任一項之方法，其進一步包含在投與該第一劑量之前，向該個體投與第一負載劑量之該抗體，其中該第一負載劑量選自由以下組成之群：約5 mg/kg至約7.5 mg/kg、約7.5 mg/kg至約10 mg/kg、約10 mg/kg至約12.5 mg/kg，或約12.5 mg/kg至約15 mg/kg。 29. 如請求項27或28之方法，其中在該第一負載劑量之後向該個體投與第二負載劑量之抗體，且其中在第一劑量之前投與第一及第二負載劑量。 30. 如請求項29之方法，其中該第一負載劑量及該第二負載劑量為相同劑量之量。 31. 如請求項29之方法，其中該第一負載劑量及該第二負載劑量為不同劑量之量。 32. 如請求項27至31中任一項之方法，其中該第一負載劑量為約5 mg/kg。 33. 如請求項27至31中任一項之方法，其中該第一負載劑量為約7.5 mg/kg。 34. 如請求項27至31中任一項之方法，其中該第一負載劑量為約10 mg/kg。 35. 如請求項27至31中任一項之方法，其中該第一負載劑量為約12.5 mg/kg。 36. 如請求項27至31中任一項之方法，其中該第一負載劑量為約15 mg/kg。 37. 如請求項27至36中任一項之方法，其中該第二負載劑量為約5 mg/kg。 38. 如請求項27至36中任一項之方法，其中該第二負載劑量為約7.5 mg/kg。 39. 如請求項27至36中任一項之方法，其中該第二負載劑量為約10 mg/kg。 40. 如請求項27至36中任一項之方法，其中該第二負載劑量為約12.5 mg/kg。 41. 如請求項27至36中任一項之方法，其中該第二負載劑量為約15 mg/kg。 42. 如請求項27至41中任一項之方法，其中在投與該第一劑量一週、兩週、三週或四週之前，向該個體投與該第一負載劑量。 43. 如請求項1至42中任一項之方法，其中該抗體作為醫藥學上可接受之組合物之一部分投與，該組合物包含該抗體及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該抗體在該醫藥學上可接受之組合物中具有至少約150 mg/ml溶解度。 44. 如請求項1至43中任一項之方法，其中該個體對甲狀腺相關眼病之先前治療劑的回應不令人滿意。 45. 如請求項44之方法，其中該不令人滿意的回應為以下各者中之一或多者：未能將凸眼降低2 mm或更多；未能在一或多個組分上減少CAS或未能減少2或更多分；其他眼睛之惡化為2 mm或更大；未能減弱複視；未能繼續在一段時間內改良複視；未能改良8分或更多分之格雷夫氏眼病生活品質評估(GO-QoL)之得分；及其組合。 46. 一種治療有需要之個體的甲狀腺相關眼病的方法，其包含：向個體靜脈內或皮下投與抗體之第一劑量，其中該第一劑量選自由以下組成之群：約1 mg/kg至約2 mg/kg、約2 mg/kg至約5 mg/kg、約3 mg/kg至約5 mg/kg、約5 mg/kg至約7.5 mg/kg、約7.5 mg/kg至約10 mg/kg、約10 mg/kg至約15 mg/kg，或約15 mg/kg至約20 mg/kg，及向個體靜脈內或皮下投與該抗體之一或多個後續劑量，其中各後續劑量係選自由以下組成之群：約1 mg/kg至約2 mg/kg、約2 mg/kg至約5 mg/kg、約3 mg/kg至約5 mg/kg、約5 mg/kg至約7.5 mg/kg、約7.5 mg/kg至約10 mg/kg、約10 mg/kg至約15 mg/kg，或約15 mg/kg至約20 mg/kg，其中該抗體係如本文所提供，其包括但不限於：其中該抗體包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含SEQ ID NO: 7之HCDR1、SEQ ID NO: 8之HCDR2及SEQ ID NO: 9之HCDR3，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、SEQ ID NO: 5之LCDR2及SEQ ID NO: 6之LCDR3；或其中該抗體包含輕鏈，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 2之可變區，及重鏈，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 3之可變區序列；或其中該抗體包含輕鏈，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11，及重鏈，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10，其中該一或多個後續劑量在該個體對一或多個先前劑量不具有充分反應時投與，以藉由臨床活動性評分及/或凸眼之量測測定。 47. 一種改善個體(先前經一或多種治療投與)之甲狀腺相關眼病之治療的方法，該方法包含：向個體靜脈內或皮下投與至少一個劑量，其由約1 mg/kg至約2 mg/kg、約2 mg/kg至約5 mg/kg、約3 mg/kg至約5 mg/kg、約5 mg/kg至約7.5 mg/kg、約7.5 mg/kg至約10 mg/kg、約10 mg/kg至約15 mg/kg，或約15 mg/kg至約20 mg/kg之抗體組成，其中該抗體表示為如本文所提供之抗體，諸如，其中該抗體包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含SEQ ID NO: 7之HCDR1、SEQ ID NO: 8之HCDR2及SEQ ID NO: 9之HCDR3，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、SEQ ID NO: 5之LCDR2及SEQ ID NO: 6之LCDR3；或其中該抗體包含輕鏈，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 2之可變區，及重鏈，其包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 3之可變區序列；或其中該抗體包含輕鏈，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11，及重鏈，其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10，其中相對於該至少一個劑量之前的一或多個量測值，該至少一個劑量產生對一或多個量測值之改良。 48. 如請求項47之方法，其中該一或多個量測值係選自凸眼、CAS、另一眼睛之惡化程度、GO-QoL之評分及其組合。 49. 如請求項47或48之方法，其中若該個體在該至少一次劑量之後不具有良好回應，則向該個體投與一或多個後續劑量，其各選自由以下組成之群：向個體投與約1 mg/kg至約2 mg/kg、約2 mg/kg至約5 mg/kg、約3 mg/kg至約5 mg/kg、約5 mg/kg至約7.5 mg/kg、約7.5 mg/kg至約10 mg/kg、約10 mg/kg至約15 mg/kg，或約15 mg/kg至約20 mg/kg之抗體。 50. 如請求項49之方法，其中相比於在該一或多個後續劑量之前，該一或多個後續劑量改善以下各者中之一或多者：凸眼、CAS、另一眼睛之惡化程度、GO-QoL評分及其組合。 51. 一種治療有需要之個體的甲狀腺相關眼病之方法，其包含：向個體靜脈內或皮下投與抗體之第一劑量，其中該第一劑量選自由以下組成之群：約250 mg、約300 mg、約350 mg或約400 mg，及向個體靜脈內或皮下投與該抗體之一或多個後續劑量，其中各後續劑量選自由以下組成之群：約250 mg、約300 mg、約350 mg或約400 mg，其中該抗體表示為SEQ ID NO: 1。 52. 如請求項51之方法，其中該第一劑量為約250 mg。 53. 如請求項52之方法，其中該第一劑量為約300 mg。 54. 如請求項52之方法，其中該第一劑量為約350 mg。 55. 如請求項52之方法，其中該第一劑量為約400 mg。 56. 如請求項51至55中任一項之方法，其中該第一劑量之量及該一或多個後續劑量之量為相同劑量之量。 57. 如請求項51至55中任一項之方法，其中該第一劑量之量及該一或多個後續劑量之量為不同劑量之量。 58. 如請求項51至57中任一項之方法，其中該一或多個後續劑量中之至少一個後續劑量為約250 mg。 59. 如請求項51至57中任一項之方法，其中該一或多個後續劑量中之至少一個後續劑量為約300 mg。 60. 如請求項51至57中任一項之方法，其中該一或多個後續劑量中之至少一個後續劑量為約350 mg。 61. 如請求項51至57中任一項之方法，其中該一或多個後續劑量中之至少一個後續劑量為約400 mg。 62. 如請求項51至61中任一項之方法，其中該一或多個後續劑量中之至少一個後續劑量在該第一劑量一週、兩週、三週、四週、五週、六週或八週之後投與。 63. 如請求項51至62中任一項之方法，向個體投與一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個後續劑量。 64. 如請求項51至63中任一項之方法，其包含向該個體投與總共兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個劑量。 65. 如請求項51至64中任一項之方法，其中在兩個或三個劑量之該抗體之後，該個體之該臨床活動性評分降低。 66. 如請求項51至65中任一項之方法，其中各後續劑量在前述劑量一週、兩週、三週、四週、五週、六週、七週或八週之後投與。 67. 如請求項51至66中任一項之方法，其包含至少一個劑量藉由靜脈內輸注經45分鐘至約90分鐘，或經60分鐘至約90分鐘投與。 68. 如請求項51至67中任一項之方法，其包含藉由皮下投與至少一個劑量。 69. 如請求項68之方法，其中該皮下投與為自投與。 70. 如請求項51至69中任一項之方法，其進一步包含在投與該第一劑量之前向該個體投與一或多個負載劑量之該抗體。 71. 如請求項51至69中任一項之方法，其進一步包含在投與該第一劑量之前，向該個體投與第一負載劑量之該抗體，其中該第一負載劑量選自由以下組成之群：約250 mg、約300 mg、約350 mg或約400 mg。 72. 如請求項70或71之方法，其中在該第一負載劑量之後向該個體投與第二負載劑量之抗體，且其中在第一劑量之前投與第一及第二負載劑量。 73. 如請求項72之方法，其中該第一負載劑量及該第二負載劑量為相同劑量之量。 74. 如請求項73之方法，其中該第一負載劑量及該第二負載劑量為不同劑量之量。 75. 如請求項70至73中任一項之方法，其中該第一負載劑量為約250 mg。 76. 如請求項70至73中任一項之方法，其中該第一負載劑量為約300 mg。 77. 如請求項70至73中任一項之方法，其中該第一負載劑量為約350 mg。 78. 如請求項70至73中任一項之方法，其中該第一負載劑量為約400 mg。 79. 如請求項70至78中任一項之方法，其中該第二負載劑量為約250 mg。 80. 如請求項70至78中任一項之方法，其中該第二負載劑量為約300 mg。 81. 如請求項70至78中任一項之方法，其中該第二負載劑量為約350 mg。 82. 如請求項70至78中任一項之方法，其中該第二負載劑量為約400 mg。 83. 如請求項70至78中任一項之方法，其中在投與該第一劑量一週、兩週、三週或四週之前，向該個體投與該第一負載劑量。 84. 如請求項51至83中任一項之方法，其中該抗體作為醫藥學上可接受之組合物之一部分投與，該組合物包含該抗體及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該抗體在該醫藥學上可接受之組合物中具有至少約150 mg/ml溶解度。 85. 如請求項51至84中任一項之方法，其中該個體對甲狀腺相關眼病之先前治療劑的回應不令人滿意。 86. 如請求項85之方法，其中該不令人滿意的回應係選自：未能將凸眼降低2 mm或更多；未能在一或多個組分上減少CAS或未能減少2或更多分；其他眼睛之惡化為2 mm或更大；未能減弱複視；未能繼續在一段時間內改良複視；未能改良8分或更多分之格雷夫氏眼病生活品質評估(GO-QoL)之得分；及其組合。 87. 如請求項27至45或70至86中任一項之方法，其中該第一負載劑量及該第二負載劑量相隔約一週、約兩週或約三週之間投與。 88. 如請求項87之方法，其中該第二負載劑量在該第一劑量之前約一週、約兩週或約三週投與。 89. 一種治療有需要之個體的甲狀腺相關眼病之方法，其包含：向個體靜脈內或皮下投與抗體之第一劑量，其中該第一劑量選自由以下組成之群：約1 mg/kg至約2 mg/kg、約2 mg/kg至約5 mg/kg、約3 mg/kg至約5 mg/kg、約5 mg/kg至約7.5 mg/kg、約7.5 mg/kg至約10 mg/kg、約10 mg/kg至約15 mg/kg，或約15 mg/kg至約20 mg/kg；及向個體靜脈內或皮下投與該抗體之一或多個後續劑量，其中各後續劑量係選自由以下組成之群：約1 mg/kg至約2 mg/kg、約2 mg/kg至約5 mg/kg、約3 mg/kg至約5 mg/kg、約5 mg/kg至約7.5 mg/kg、約7.5 mg/kg至約10 mg/kg、約10 mg/kg至約15 mg/kg，或約15 mg/kg至約20 mg/kg，其中該抗體包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含SEQ ID NO: 7之HCDR1、SEQ ID NO: 8之HCDR2及SEQ ID NO: 9之HCDR3，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、SEQ ID NO: 5之LCDR2及SEQ ID NO: 6之LCDR3。 90. 如實施例89之方法，其中該輕鏈包含具有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的可變區，且該重鏈包含具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的可變區序列。 91. 如實施例89或90之方法，其中該輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11。 92. 如實施例89至91中任一者之方法，其中該重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10。 93. 如實施例89之方法，其中該第一劑量為約10 mg/kg。 94. 如實施例93之方法，其中該一或多個後續劑量為約10 mg/kg。 95. 如實施例89至93中任一項之方法，其中該一或多個後續劑量之量與該第一劑量之量相同。 96. 如實施例89至94中任一項之方法，其中該一或多個後續劑量之量不同於該第一劑量之量。 97. 如實施例89至96中任一項之方法，其中該一或多個後續劑量中之至少一個後續劑量在該第一劑量一週、兩週、三週、四週、五週、六週或八週之後投與。 98. 如實施例94之方法，其中該一或多個後續劑量之該一或多個後續劑量在該第一劑量三週之後投與。 99. 如實施例94之方法，其中在該第一劑量之後每三週投與該後續劑量，持續4、5、6、7或8個週期。 100. 如實施例94之方法，其中在該第一劑量之後每三週投與該後續劑量，持續5或8個週期。 101. 如實施例94之方法，其中該方法包含向該個體投與總計五個、六個、七個或八個劑量。 102. 如實施例89至101中任一項之方法，其中在第一劑量之該抗體之後，該個體之該臨床活動性評分降低。 103. 如實施例89至102中任一項之方法，其中在兩個劑量之該抗體之後，該個體之該臨床活動性評分降低。 104. 如實施例89至103之方法，其中在該一或多個子序列劑量之後，該個體之該臨床活動性評分在該第一劑量之6週內降低。 105. 如實施例89至103之方法，其中在該一或多個子序列劑量之後，該個體之該臨床活動性評分在初始一或多個後續劑量之3週內降低。 106. 如實施例89至105中任一項之方法，其中該抗體係藉由靜脈內輸注經45分鐘至約90分鐘，或經60分鐘至約90分鐘投與。 107. 如實施例89之方法，其中該第一劑量為約10 mg/kg且該一或多個後續劑量為約10 mg/kg。 108. 如實施例89至106中任一項之方法，其中該抗體係作為包含該抗體及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物的一部分投與，其中該醫藥組合物包含濃度為20 mg/mL至約30 mg/mL之該抗體。 109. 如實施例108之方法，其中該醫藥組合物包含濃度為約25 mg/mL之該抗體。 110. 如實施例89至109中任一者之方法，其中該經治療個體之凸眼程度減少至少或約1 mm至4 mm。 111. 如實施例110之方法，其中該凸眼程度減少至少或約2 mm至3 mm。 112. 如實施例110或111之方法，其中該凸眼程度在該第一劑量之3週內減少。 113. 如實施例110或111之方法，其中該凸眼程度在該第一劑量6週內減少。 114. 如實施例89至113中任一項之方法，其中該經治療之個體具有降低之複視。 115. 如實施例114之方法，其中該複視在該第一劑量之3週或6週內減少。 116. 如實施例89至115中任一項之方法，其中該個體在3週或6週內具有臨床活動性評分(CAS)之改善。 117. 如實施例37之方法，其中該CAS評分具有至少-2、-3或-4之改善。 118. 如實施例89至117中任一項之方法，其中該個體在該第一劑量之3週內或6週內具有凸眼程度減少及CAS評分改善。 119. 一種治療有需要之個體的甲狀腺相關眼病之方法，其包含：向該個體靜脈內投與10 mg/kg之第一劑量的抗體，其中該抗體包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含SEQ ID NO: 7之HCDR1、SEQ ID NO: 8之HCDR2及SEQ ID NO: 9之HCDR3，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、SEQ ID NO: 5之LCDR2及SEQ ID NO: 6之LCDR3。 120. 如實施例119之方法，其中該輕鏈包含具有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的可變區，且該重鏈包含具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的可變區序列。 121. 如實施例119之方法，其中該輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11。 122. 如實施例119之方法，其中該重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10。 123. 如實施例119之方法，其中該重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10且該輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11。 124. 如實施例119至123中任一項之方法，其中該方法進一步包含投與約10 mg/kg之後續劑量。 125. 如實施例124之方法，在第一劑量之後約3週投與後續劑量。 126. 如實施例119至125中任一項之方法，該方法進一步包含在第一劑量後每3週投與約10 mg/kg之後續劑量。 127. 如實施例126之方法，其中每3週投與該後續劑量，持續總共4個後續劑量。 128. 如實施例126之方法，其中每3週投與該後續劑量，持續總共7個後續劑量。 129. 如實施例119至128中任一者之方法，其中該個體之凸眼程度減少至少或約1 mm至4 mm。 130. 如實施例129之方法，其中該凸眼程度減少至少或約2 mm至3 mm。 131. 如實施例129或130之方法，其中該凸眼程度在該第一劑量之3週內減少。 132. 如實施例129或130之方法，其中該凸眼程度在該第一劑量6週內減少。 133. 如實施例119至132中任一項之方法，其中該經治療之個體具有降低之複視。 134. 如實施例133之方法，其中該複視在該第一劑量之3週或6週內減少。 135. 如實施例119至134中任一項之方法，其中該個體在3週或6週內具有臨床活動性評分(CAS)之改善。 136. 如實施例135之方法，其中該CAS評分具有至少-2、-3或-4之改善。 137. 如實施例119至136中任一項之方法，其中該個體在該第一劑量之3週內或6週內具有凸眼程度減少及CAS評分改善。 138. 一種治療有需要之個體的甲狀腺相關眼病之方法，其包含：以規律時間間隔向個體靜脈內投與10 mg/kg劑量之抗IGF-1R抗體，持續足以減少一或多種與甲狀腺相關眼病相關之症狀的時段，其中該抗IGF-1R抗體包含重鏈及輕鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 7之HCDR1、SEQ ID NO: 8之HCDR2及SEQ ID NO: 9之HCDR3，該輕鏈包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、SEQ ID NO: 5之LCDR2及SEQ ID NO: 6之LCDR3。 139. 如實施例138之方法，其中該抗IGF-1R抗體包含輕鏈及重鏈，其中該輕鏈包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 2之可變區，且該重鏈包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 3之可變區。 140. 如實施例138之方法，其中該輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11。 141. 如實施例138之方法，其中該重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10。 142. 如實施例138之方法，其中該重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10且該輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11。 143. 如實施例138至142中任一項之方法，其中該抗IGF-1R抗體藉由靜脈內輸注投與。 144. 如實施例138至143中任一項之方法，其中每3週投與抗IGF-1R抗體。 145. 如實施例138至144中任一項之方法，其中投與該抗IGF-1R抗體，持續足夠5個劑量的時段。 146. 如實施例138至144中任一項之方法，其中投與該抗IGF-1R抗體，持續足夠8個劑量的時段。 147. 如實施例138至144中任一項之方法，其中投與該抗IGF-1R抗體，持續選自3週、6週、9週、12週、15週、18週、21週、24週或更長時間之時段。 148. 如實施例138至147中任一者之方法，其中該個體之凸眼程度減少至少或約1 mm至4 mm。 149. 如實施例148之方法，其中該凸眼程度減少至少或約2 mm至3 mm。 150. 如實施例148或149之方法，其中該凸眼程度在該第一劑量之3週內減少。 151. 如實施例148或149之方法，其中該凸眼程度在該第一劑量6週內減少。 152. 如實施例148至151中任一項之方法，其中該經治療之個體具有降低之複視。 153. 如實施例152之方法，其中該複視在該第一劑量之3週或6週內減少。 154. 如實施例138至153中任一項之方法，其中該個體在3週或6週內具有臨床活動性評分(CAS)之改善。 155. 如實施例154之方法，其中該CAS評分具有至少-2、-3或-4之改善。 156. 如實施例138至155中任一項之方法，其中該個體在該第一劑量之3週內或6週內具有凸眼程度減少及CAS評分改善。 157. 一種用於治療有需要之個體的甲狀腺相關眼病的抗體，該抗體包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含SEQ ID NO: 7之HCDR1、SEQ ID NO: 8之HCDR2及SEQ ID NO: 9之HCDR3，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、SEQ ID NO: 5之LCDR2及SEQ ID NO: 6之LCDR3，其中該抗體以抗體之第一劑量向個體靜脈內或皮下投與，其中該第一劑量選自由以下組成之群：約1 mg/kg至約2 mg/kg、約2 mg/kg至約5 mg/kg、約3 mg/kg至約5 mg/kg、約5 mg/kg至約7.5 mg/kg、約7.5 mg/kg至約10 mg/kg、約10 mg/kg至約15 mg/kg，或約15 mg/Kg至約20 mg/kg；及該抗體以該抗體之一或多種後續劑量向個體靜脈內或皮下投與，其中各後續劑量係選自由以下組成之群：約1 mg/kg至約2 mg/kg、約2 mg/kg至約5 mg/kg、約3 mg/kg至約5 mg/kg、約5 mg/kg至約7.5 mg/kg、約7.5 mg/kg至約10 mg/kg、約10 mg/kg至約15 mg/kg，或約15 mg/kg至約20 mg/kg。 158. 如實施例157之抗體，其中該輕鏈包含具有SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的可變區，且該重鏈包含具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的可變區序列。 159. 如實施例157或158之抗體，其中該輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11。 160. 如實施例157至159中任一項之抗體，其中該重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10。 161. 如實施例157之抗體，其中該第一劑量為約10 mg/kg。 162. 如實施例161之抗體，其中該一或多個後續劑量為約10 mg/kg。 163. 如實施例157至161中任一項之抗體，其中該一或多個後續劑量之量與該第一劑量之量相同。 164. 如實施例157至161中任一項之抗體，其中該一或多個後續劑量之量不同於該第一劑量之量。 165. 如實施例157至164中任一項之抗體，其中該一或多個後續劑量中之至少一個後續劑量在該第一劑量一週、兩週、三週、四週、五週、六週或八週之後投與。 166. 如實施例165之抗體，其中該一或多個後續劑量之該一或多個後續劑量在該第一劑量三週之後投與。 167. 如實施例165之抗體，其中在該第一劑量之後每三週投與該後續劑量，持續4、5、6、7或8個週期。 168. 如實施例165之抗體，其中在該第一劑量之後每三週投與該後續劑量，持續5或8個週期。 169. 如實施例165之抗體，其中該治療包含向該個體投與總計五個、六個、七個或八個劑量。 170. 如實施例157至169中任一項之抗體，其中在第一劑量之該抗體之後，該個體之該臨床活動性評分降低。 171. 如實施例157至170中任一項之抗體，其中在兩個劑量之該抗體之後，該個體之該臨床活動性評分降低。 172. 如實施例157至171之抗體，其中在該一或多個子序列劑量之後，該個體之該臨床活動性評分在該第一劑量之6週內降低。 173. 如實施例1至171之抗體，其中在該一或多個子序列劑量之後，該個體之該臨床活動性評分在初始一或多個後續劑量之3週內降低。 174. 如實施例1至173中任一項之抗體，其中該抗體係藉由靜脈內輸注經45分鐘至約90分鐘，或經60分鐘至約90分鐘投與。 175. 如實施例157之抗體，其中該第一劑量為約10 mg/kg且該一或多個後續劑量為約10 mg/kg。 176. 如實施例157至175中任一項之抗體，其中該抗體係作為包含該抗體及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥學上可接受之組合物的一部分投與，其中該醫藥組合物包含濃度為20 mg/mL至約30 mg/mL之該抗體。 177. 如實施例176之抗體，其中該醫藥組合物包含濃度為約25 mg/mL之抗體。 178. 如實施例157至177中任一項之抗體，其中該經治療個體之凸眼程度減少至少或約1 mm至4 mm。 179. 如實施例178之抗體，其中該凸眼程度減少至少或約2 mm至3 mm。 180. 如實施例178或179之抗體，其中該凸眼程度在該第一劑量之3週內減少。 181. 如實施例178或179之抗體，其中該凸眼程度在該第一劑量6週內減少。 182. 如實施例157至181中任一項之抗體，其中該經治療之個體具有降低之複視。 183. 如實施例182之抗體，其中該複視在該第一劑量之3週或6週內減少。 184. 如實施例157至183中任一項之抗體，其中該個體在3週或6週內具有臨床活動性評分(CAS)之改善。 185. 如實施例184之抗體，其中該CAS評分具有至少-2、-3或-4之改善。 186. 如實施例157至185中任一項之抗體，其中該個體在該第一劑量之3週內或6週內具有凸眼程度減少及CAS評分改善。 187. 一種抗IGF-1R抗體，其係用於治療有需要之個體的甲狀腺相關眼病，該抗IGF-1R抗體包含重鏈及輕鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 7之HCDR1、SEQ ID NO: 8之HCDR2及SEQ ID NO: 9之HCDR3，該輕鏈包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、SEQ ID NO: 5之LCDR2及SEQ ID NO: 6之LCDR3，且其中該抗IGF-1R抗體以10 mg/kg之劑量的該抗IGF-1R抗體定期靜脈內投與該個體，持續足以減少一或多種與甲狀腺相關眼病相關之症狀的時段。 188. 如實施例187之抗體，其中該抗IGF-1R抗體包含輕鏈及重鏈，其中該輕鏈包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 2之可變區，且該重鏈包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 3之可變區。 189. 如實施例187之抗體，其中該輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11。 190. 如實施例187之抗體，其中該重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10。 191. 如實施例187之抗體，其中該重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10且該輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11。 192. 如實施例187至191中任一項之抗體，其中該抗IGF-1R抗體藉由靜脈內輸注投與。 193. 如實施例187至192中任一項之抗體，其中每3週投與抗IGF-1R抗體。 194. 如實施例187至193中任一項之抗體，其中投與該抗IGF-1R抗體，持續足夠5個劑量的時段。 195. 如實施例187至193中任一項之抗體，其中投與該抗IGF-1R抗體，持續足夠8個劑量的時段。 196. 如實施例187至195中任一項之抗體，其中投與該抗IGF-1R抗體，持續選自3週、6週、9週、12週、15週、18週、21週、24週或更長時間之時段。 197. 如實施例187至196中任一項之抗體，其中該個體之凸眼程度減少至少或約1 mm至4 mm。 198. 如實施例197之抗體，其中該凸眼程度減少至少或約2 mm至3 mm。 199. 如實施例197或198之抗體，其中該凸眼程度在該第一劑量之3週內減少。 200. 如實施例197或198之抗體，其中該凸眼程度在該第一劑量6週內減少。 201. 如實施例187至200中任一項之抗體，其中該經治療之個體具有降低之複視。 202. 如實施例201之抗體，其中該複視在該第一劑量之3週或6週內減少。 203. 如實施例187至202中任一項之抗體，其中該個體在3週或6週內具有臨床活動性評分(CAS)之改善。 204. 如實施例203之抗體，其中該CAS評分具有至少-2、-3或-4之改善。 205. 如實施例187至204中任一項之抗體，其中該個體在該第一劑量之3週內或6週內具有凸眼程度減少及CAS評分改善。

現參考以下實例描述主題。僅出於說明之目的提供此等實例，且申請專利範圍決不應解釋為限於此等實例，而應解釋為涵蓋由於本文所提供之教示而變得顯而易見的任何及所有變化形式。熟習此項技術者將容易地認識到可經改變或修改以產生基本上相似之結果的多種非關鍵性參數。實例實例 1 ： 與泰普洛單抗 (teprotumumab) 相比， VRDN-5000 結合得更好 ， 且展示提高之拮抗作用

基於細胞之活體外分析在兩種不同的表現IFG1R之細胞株中進行：A549細胞(圖1A及圖1B)及人類眼部脈絡膜纖維母細胞(HOCF)細胞(圖1C及圖1D)。

在基於細胞之抗體結合分析中，與泰普洛單抗或IgG對照組相比，在A549 (圖1A；實心圓：VRDN-001；三角形：泰普洛單抗；中空環：IgG)及HOCF (圖1C；實心圓=VRDN；三角形：泰普洛單抗；中空環：IgG)兩者中，VRDN-5000(其亦可稱為VRDN-001)均始終展示出隨著抗體濃度上升而提高之結合水準(以平均螢光強度量測)。

類似地，與泰普洛單抗相比，在A549 (圖1B；實心圓：VRDN-001；三角形：泰普洛單抗)及HOCF (圖1D；實心圓=VRDN；三角形：泰普洛單抗)兩者中，VRDN-5000均始終展示出隨著抗體濃度上升而提高之拮抗作用(以平均螢光強度量測)。

在抗體濃度為皮莫耳及奈莫耳濃度之抗體下，與泰普洛單抗相比，VRDN-5000與IGFR1的結合更強且發揮更強的拮抗作用。實例 2 ： 患有甲狀腺眼病之患者的治療及針對甲狀腺眼病之 IGF-1R 抗體的臨床評估。

向個體提供如本文所揭示之VRDN-5000輸注。對各個體進行輸注之次數均係個性化的，且係基於研究者之臨床判斷。第1天問診發生在先前試驗之最後一次問診後的14天內。第1週及第4週之問診窗口為±1天，第3週、第6週、第9週、第12週、第15週、第18週、第21週及第24天之問診窗口為±3天。隨訪期意欲僅針對在先前試驗中係凸眼無反應者之個體；在先前試驗中復發之個體不參與隨訪期。在隨訪期間之問診窗口為±7天。

治療期為24週(6個月)，在此期間投與8次泰普洛單抗輸注。

作為凸眼無反應者之個體經安排參與此擴展研究中之6個月隨訪期；在先導研究中復發且在此擴展研究中再治療之個體將不參與隨訪期。

在各評估時間點針對兩隻眼睛進行功效評估。「研究眼睛」(亦即，受影響更嚴重之眼睛)將保持與先前研究之基線(第1天)問診時鑑別的相同。評估兩隻眼睛之功效，但使用研究眼睛評估主要結果量度。

藉由凸眼(使用Hertel儀器量測為臨床嚴重程度量度之眼球突出評估，以實現量測的一致性)、CAS (7項量表)、複視(量測作為臨床嚴重程度量度之一部分)及臨床嚴重程度量度(包括運動限制評估)評估功效。

使用GO-QoL調查表評估生活品質。

經由AE及伴隨藥物使用監測、免疫原性測試、體檢及眼科檢查、生命體徵、臨床安全實驗室評估(全血球計數、化學(包括甲狀腺檢查組(thyroid panel)及HbA1C)及尿檢)、妊娠測試(若適用)及心電圖(ECG)評估安全性。亦藉由資料安全監測委員會(DSMB)監測研究。

使用Hertel眼球突出計進行凸眼評估，以實現量測的一致性，且(除非迫不得已時)在整個研究之持續時間中的每次評估時使用同一個Hertel儀器及同一個觀測者。另外，在各情況下使用相同的內眥間距(ICD)。

在治療期間之第1天及第6週、第12週、第18週及第24週(或過早停藥(PW))及隨訪期間之第7個月、第9個月及第12個月(或PW)量測每隻眼睛之凸眼。記錄關於眼球突出之臨床嚴重程度量度eCRF的量測值。

發現抗體在治療甲狀腺眼病以及改善如本文所提供之生活品質中有效。實例 3 ： 正常健康志願者及患有甲狀腺眼病之個體中 ，抗 IGF-1R 之多次遞增劑量安全性及功效研究 (Ph1/2 研究 )

用VRDN-5000治療正常健康志願者(NHV)及患有甲狀腺眼病之個體(TED個體)，以研究安全性、耐受性、初步功效、藥物動力學(PK)及藥力學(PD)曲線。

在治療開始之前，使用用於NHV及TED個體之納入及排除標準，對NHV及患有TED之個體進行合格性篩選。向NHV及TED個體提供VRDN-5000 (SEQ ID NO: 71)的靜脈內輸注。各個體以3 mg/kg、10 mg/kg或20 mg/kg劑量接受兩次輸注，各次輸注間隔三週。各次輸注經90分鐘之時段投與。對於給定個體，第一劑量及第二劑量之量相同(例如，個體接受3 mg/kg之第一劑量及3 mg/kg之第二劑量，相隔3週，等)。在第一劑量之後監測NHV個體六週，而在第一劑量之後監測TED個體6個月。

VRDN-5000以25 mg/mL抗體溶液之形式以5.1 mL填充體積在6 mL透明單劑量玻璃瓶中提供，該玻璃瓶具有橡膠隔膜及鋁密封件及塑膠蓋。儲存在2至8℃下或在-20℃下冷凍。

以3 mg/kg至20 mg/kg範圍內之VRDN-5000投藥。監測所有個體(NHV及患有TED之個體)之安全性、功效及其他終點。

安全性終點包括不良事件(AE)、嚴重不良事件(SAE)及實驗室評估，在整個研究持續期間監測及記錄該等終點。

主要功效終點包括6週及12週之凸眼反應者比例(亦即相對於「研究」「更加突出」眼睛中之基線，凸眼之減少≥2 mm [Hertel])。

其他終點包括在輸注前及輸注後不同時間點之VRDN-001、IGF-1及ADA血液含量，以及以磁共振成像(MRI)測定的眼眶脂肪體積相對於基線之變化；藉由MRI測定之眼外肌肉的體積；臨床活動性評分(CAS)；主觀複視評分之變化；經由稜鏡偏移在五個基本凝視位置所量測的眼球運動之客觀評估的變化；及格雷夫氏眼眶病生活品質(GO-QoL)評分之變化。

間隔21天進行給藥。多達48名個體參與多次遞增劑量試驗(12至16名NHV及16至32名患有TED之個體參與多次遞增劑量研究)。

在兩次輸注之第一輸注之後測定單次劑量PK量測值，且在第二劑量之後測定重複劑量PK。在NHV個體中進行PK及PD測定，以使TED個體所需之研究問診次數降至最低。在兩次輸注之第一輸注6、12及24週之後，自TED個體收集初步功效資料。自在用VRDN-001治療後之NHV及TED個體收集安全性及耐受性資料。NHV及TED個體之所有量測如本文所描述進行。

該研究為隨機、雙瞞(不包括試驗委託者)及安慰劑對照。向個體及現場人員隱瞞治療的情況。製備輸注袋之藥師未被隱瞞治療的情況，且根據交互式網路回應系統(IWRS)發放添加或不添加VRDN-5000之250 mL鹽水袋。250 mL袋經90分鐘時段輸注。

評估三種劑量：3 mg/kg (「低」)、10 mg/kg (「中」)及20 mg/kg (「高」)。各個體間隔三週接受兩個劑量，各劑量藉由靜脈內輸注投與。給予各個體之劑量的量在各次投與之間沒有不同(例如，個體接受第一3 mg/kg劑量及間隔3週之第二3 mg/kg劑量等)。

低劑量群組包括4名NHV，3:1 (VRDN-5000比安慰劑)隨機分配。中及高劑量群組包括4名NHV及8名TED個體，各組3:1 (VRDN-5000比安慰劑)隨機分配。

低劑量群組中之兩名NHV個體經治療且在其第一次輸注之後隨訪1週，之後治療該群組中第二批其餘的2名個體。劑量限制毒性(DLT)為藥物相關安全事件，其嚴重程度需要中斷治療及/或阻止VRDN-001之劑量遞增。若個體經歷DLT，則再入選4名NHV個體且僅當無其他個體經歷DLT時才遞增至下一劑量。

在低劑量群組之第四名NHV個體接收其第二次輸注之後一週，在由資料安全性監測委員會(DSMB)審查安全性資料之後開始遞增至中劑量。隨後兩名NHV個體入選至中劑量群組且在其第一次輸注之後隨訪1週，隨後另外的NHV及TED個體以彼劑量入選。

一旦中劑量群組之第四名NHV個體在其第二次輸注之後隨訪1週，且若是在彼劑量下不超過1名個體已經歷DLT，則遞增至高劑量。此發生在由DSMB審查安全性資料之後。若中及高劑量群組均在凸眼反應率方面展現類似的臨床活動性跡象，則以低劑量(3.0 mg/kg)入選8名TED個體且以中劑量(5.0 mg/kg)入選另一群組12名個體(4名NHV及8名TED個體)，以便建立臨床活動性之劑量反應曲線。

NHV研究步驟如下：在治療前28天內篩選所有NHV個體，且其已完成體檢及ECG以排除任何妨礙參與研究之異常。在各輸注前24小時使個體進入臨床藥理學單元，且在兩次輸注之後各保持7天用於PK樣品收集。在輸注期間連續監測個體之生命體徵及ECG(遙測)，且定期檢查皮膚輸注部位之局部耐受性。個體在指定時間點返回至單元以進行進一步的血液取樣及評估，如下文所概述。在各輸注之前及之後3週進行基於網路之監督式測聽術測試。

藉由插入與輸注臂相對的前臂中之留置靜脈插管，獲取用於PK分析及IGF-1含量之量測的血液樣品。在開始各輸注之前、在輸注結束之前5分鐘及輸注後2、4、8及12小時收集PK樣品，且在各輸注之後1、3、7、14及21天收集其他樣品；在第二輸注之後28天收集最終樣品。在各輸注之前及各輸注之後1、2、3、7、14及21天採集用於IGF-1含量之血液樣品。收集額外血液樣品用於在各輸注VRDN-001之前量測抗藥物抗體(ADA)，且在各輸注之後21天再次量測。在篩選時，各輸注即將開始前及各輸注之後7天，分析空腹血液及尿液樣品用於血液學、化學及凝血參數及標準尿分析。NHV在其第7週問診時接受全面體檢及ECG。

TED個體之研究步驟如下：在進入研究前28天時段期間針對合格性、病史及TED持續時間篩選TED個體。在各輸注之前的當天，個體進行凸眼量測、CAS評估、複視評分評估、5個凝視位置下之眼球運動的稜鏡量測、完成GO-QoL調查表、眼底鏡檢查、活組織檢視法、眼內壓(IOP)及測聽術。在隨訪問診之第43天及第85天(第6週及第12週)重複此等評估。個體經歷完整體檢且在篩選時記錄ECG，且在第6週隨訪問診時重複進行。在輸注前3天內進行眼眶MRI，且在第6週及第12週在問診之任一側(±) 3天內重複進行。在篩選及第12週及第24週問診時進行面部攝像。在輸注診所提供輸注至TED個體，且在輸注期間連續監測個體之生命體徵及ECG。定期測試皮膚輸注位置之局部耐受性。研究地點人員在各輸注之後的一天裏打電話給TED個體，以確保個體之健康及詢問自從其在前一天自輸注診所出院後是否發生任何AE。若個體具有任何健康問題且由於PI或個體之請求而佈置額外研究問診，則呼叫研究現場。對兩隻眼睛進行所有眼部評估。此等評估緊接著在各輸注之前第1天及第21天進行，且再次在第二次輸注之後3週進行。在第一次輸注之後12及24週時進行針對凸眼評估之隨訪問診。在各輸注之前及之後3週進行基於網路之監督測聽術測試。

藉由在開始第一輸注之前、在輸注結束之前5分鐘及在輸注後2小時及4小時時，插入於與輸注臂相對之前臂中的留置靜脈插管獲取用於PK及IGF-1含量之血液樣品，且在相同時間點重複用於第二輸注。在第43天及第50天問診中之各者獲取另一樣品。在各輸注之前及再次在第二次輸注之後3週，採集額外血液樣品用於ADA之量測。在篩選時及第一次輸注之後3週(第二次輸注之前一天)及第二次輸注後3週，獲取空腹血液及尿液樣品用於血液學、化學及凝血參數及標準尿分析。

發現該等抗體在NHV中為安全的，且在治療甲狀腺眼病方面為安全且有效的，且亦在患有TED之個體中改良如本文所提供之生活品質。實例 4 ：抗 IGF-1R 在患有甲狀腺眼病之個體中的延伸研究

在完成對安全性、耐受性、初步功效、藥物動力學(PK)及藥力學(PD)曲線之先前研究之後的擴展研究中，用VRDN-5000治療患有甲狀腺眼病之個體(TED個體)。

向TED個體提供靜脈內輸注VRDN-5000。各個體接受以3 mg/kg、10 mg/kg或20 mg/kg劑量之兩次輸注，各輸注間隔三週。各輸注經90分鐘之時段投與。對於給定個體，第一劑量及第二劑量相同(例如，3 mg/kg之第一及第二劑量；10 mg/kg之第一及第二劑量；或20 mg/kg之第一及第二劑量)。在第一劑量後，監測TED個體持續6個月。

VRDN-5000以25 mg/mL抗體於5.1 mL填充體積中之溶液之形式，提供於具有橡膠隔膜及鋁封口及塑膠蓋之6 mL透明單劑量玻璃瓶中。儲存在2至8℃下或在-20℃下冷凍。

以3 mg/kg至20 mg/kg範圍內之VRDN-5000投藥。監測所有個體之安全性、功效及其他終點。

安全性終點包括不良事件(AE)、嚴重不良事件(SAE)及實驗室評估，在整個研究持續期間監測及記錄該等事件。

主要功效終點包括凸眼反應者比例(亦即相對於「研究」「更加突出」眼睛中之基線，第24週凸眼之減少≥2 mm [Hertel])。

其他終點包括在輸注前及輸注後不同時間點之VRDN-001、IGF-1及ADA血液含量，及藉由磁共振成像(MRI)測定之眼眶脂肪體積相對於基線之變化；藉由MRI測定之眼外肌肉之體積；臨床活動性評分(CAS)；主觀複視評分之變化；經由偏折稜鏡以凝視之五個基本位置所量測的眼球運動之客觀評估的變化；及格雷夫氏眼眶病生活品質(GO-QoL)評分之變化。

間隔21天進行給藥。至多48名個體參與擴展研究。個體之總數目取決於來自實例3中之多遞增劑量研究之結果。若包括全部48名個體，則擴展研究包括在雙盲(包括試驗委託者)安慰劑對照設計中之3組隨機分組(1:1:1；16名個體/群組/組)，比較兩個活性治療組(4次對8次輸注)與安慰劑組。

擴展研究相對於安慰劑具有80%測試各劑量方案之功率，呈現各活性組對比安慰劑組之凸眼減少的差異為50%。為此目的，0.025之1-邊第一型錯誤水準經由兩個比較均勻地經分離(Bonferonni校正)，從而產生0.0125之成對第一型錯誤水準。

擴展研究在實例3中所描述之多次遞增劑量研究完成之後開始。此研究繼續研究VRDN-5000在最低劑量下之臨床活動性，表明實例3之多次遞增劑量研究中之臨床上有意義的功效信號且實行劑量反應探索。

擴展群組中劑量及療法之特定參數由來自實例3中之多遞增劑量研究之資料驅動，包括其中測定之PK資料。若實例3中之多遞增劑量研究中之所測試劑量展示等效功效信號，則研究額外更低劑量群組。若否，則在所選劑量下比較接受4次輸注的一個擴展群組與接受8次輸注的另一擴展群組；所有擴展群組中的定義的治療持續時間均由第一次輸注時可用的毒理學資料支援。

所有三個群組中之個體接受相同數目之輸注以維持盲法。對兩隻眼睛進行眼部評估且個體進行以下評估：凸眼量測、CAS評估、複視評分評估、5個凝視位置下之眼球運動的稜鏡量測、完成GO-QoL調查表、眼底鏡檢查、活組織檢視法及IOP。在各輸注之前一天進行此等評估，且在第24週及第52週問診時重複進行。在各輸注之前1天進行基於網路之監督測聽術測試，且在第24週問診時再次進行。在第一次輸注前3天內進行眼眶MRI，且在第12、24及52週問診之(±) 3天內重複進行。在篩選及第24週及第52週問診時進行面部攝影。在輸注診所提供輸注至TED個體，且在輸注期間連續監測個體之生命體徵及ECG。定期測試皮膚輸注位置之局部耐受性。

藉由在開始第一次輸注之前、在輸注結束之前5分鐘及在輸注後2小時及4小時時，插入於與輸注臂相對之前臂中的留置靜脈插管獲取用於PK及IGF-1含量之血液樣品，且在輸注之後1、3、7、14及21天獲取其他樣品。在即將進行第四次輸注之前及之後重複此等取樣時間。在各輸注之前在第3、6、12、15、18及21週獲取單個樣品。在第24、25及52週採集其他樣品。若因其他事務而不方便去研究地點，個體可選擇由抽血員/護士在個體家中或工作場所抽取血液樣品。在各輸注之前獲取額外血液樣品用於量測ADA，及在第24週、第25週及第52週之問診時再次進行。

在篩選時及第四次輸注之後3週(第12週輸注之前一天問診)及第八次輸注(第24週)後3週，獲取空腹血液及尿液樣品用於血液學、化學及凝血參數及標準尿分析。研究地點人員在各輸注之後的一天裏打電話給TED個體，以確保個體之健康及詢問自從其在前一天自輸注診所出院後是否發生任何AE。在所有研究問診時評定個體之任何AE，且若其具有任何健康問題，則告知個體在研究期間之任何時間呼叫研究地點。在PI或個體之請求下佈置額外的研究問診。在研究期間6個月間隔下，DSMB檢閱安全性及實驗室資料。

發現抗體在治療甲狀腺眼病方面為有效的，且亦在患有TED之個體中改良如本文所提供之生活品質。

實例 5：VRDN-5000為在研發治療甲狀腺眼病(TED)中之類胰島素生長因子-1受體(IGF-1R)的拮抗劑抗體。TED由促甲狀腺激素受體(TSHR)促效自體抗體驅動，且在TSHR與IGF-1R之間串擾。TED特徵在於在眼眶組織中表現IGF-1R及TSHR之纖維組織的募集，其中其介導玻尿酸之沈積及眼眶肌肉及脂肪之擴增。已發現IGF-1R拮抗作用逆轉此眼眶組織擴張，且穩固地緩解TED患者之症狀。

VRDN-5000為靶向IGF-1R之人類化單株抗體。分析VRDN-5000之IGF-1R結合及拮抗劑特徵。

方法

表面電漿子共振 (SPR)：藉由固定抗Fc捕捉抗體，且重組IGF-1R細胞外域(ECD)作為分析物流動。藉由資料與單定點模型之整體擬合推導出締合及解離速率常數(分別為ka及kd)，以及平衡解離常數KD。

抗原決定基分組：VRDN-5000藉由胺偶合固定在晶片表面上，且用於捕獲IGF-1R-ECD，其後泰普洛單抗從晶片上流過。

細胞結合：將A549人類肺腺癌細胞或原發性人類眼部脈絡膜纖維母細胞(HOCF)與不同濃度之VRDN-5000或泰普洛單抗一起培育。使用單劑量50 nM IgG1同型對照作為陰性對照。藉由洗滌移除未結合抗體，且將細胞與Alexa Fluor 488-山羊抗人類抗體及細胞不可滲透染料一起培育以閘控活細胞。藉由流式細胞量測術量測活細胞之中值螢光強度(MFI)且使用FlowJo軟體分析資料。使用非線性回歸模型擬合劑量曲線；對數(促效劑)相較於反應-可變斜率(四個參數)。

內化：細胞與各種濃度之相關抗體一起在4℃及37℃下培育60分鐘。隨後洗滌3次細胞且在4℃下與經FITC標記之山羊抗人類Fc二級抗體一起培育30分鐘。藉由流式細胞量測術量測活細胞之MFI且使用FlowJo軟體分析資料。

細胞表面標記物表現：HOCF細胞與10 ug/mL之經直接標記之抗體或IgG同型對照物一起培育。藉由流式細胞量測術量測中值螢光強度(MFI)且使用FlowJo軟體分析資料。

拮抗作用：血清不足的A549或HOCF細胞在37℃下與不同濃度之測試抗體一起預培育一小時，接著在37℃下藉由添加100 ng/mL (A549)或200 ng/mL (HOCF) IGF-1刺激7分鐘。根據製造商之方案，使用R&D Systems pIGF-1R ELISA量測生物複製物之磷酸化IGF-1R (pIGF1R)，且pIGF-1R濃度經標準化至最低測試抗體濃度。使用非線性回歸模型擬合劑量曲線；對數(抑制劑)相較於反應-可變斜率(四個參數)。

產生

VRDN-5000 以亞奈莫耳親和力結合 IGF-1R。下圖2A說明遞增濃度之IGF-1R-ECD結合至抗FC所捕獲之VRDN-5000或泰普洛單抗，揭示SPR信號之逐步增加，從而實現對結合模型之整體擬合。IGF-1R清除之後，VRDN-5000展示更持續的結合相互作用。圖2B展示穩固結合於固定VRDN-5000之IGF-1R-ECD。泰普洛單抗展示不結合至IGF-1R:VRDN-5000複合物，表明泰普洛單抗及VRDN-5000具有重疊抗原決定基。

VRDN-5000 以高親和力結合至 A549 細胞上之 IGF-1R 。如圖3A-圖3C中所示出，藉由流式細胞量測術評估結合至A549細胞之VRDN-5000，且發現其在三種不同濃度下與泰普洛單抗具有類似結合分佈。如圖3D中所示出，結合劑量反應曲線展現VRDN-5000 EC50=0.1 nM。如圖3E中所示出，VRDN-5000、VRDN-2700 (在Fc域中具有M252Y、S254T及T256E突變之VRDN-5000)及泰普洛單抗在阻斷IGF-1R受體內化之溫度下展示類似的結合。圖3F示出VRDN-5000、在Fc結構域中具有M252Y、S254T及T256E突變之VRDN-2700及泰普洛單抗引起類似內化程度(約50%)，藉由在37℃對比4℃下膜IGF-1R受體含量減少所量測。

作為 TED 病變之活體外模型的 HOCF 。

CD34+、Thy-1+眼眶纖維母細胞牽涉於TED5中之細胞外基質沈積及病原性纖維化。此處，HOFC展示為表現(A) IGF-1R及(B) TSHR以及(C) CD34及Thy-1，其展現其能夠用作TED中IGF-1R功能之活體外模型系統。資料說明於圖4A-圖4C中。

VRDN-5000 以高親和力結合至 HOCF 細胞上之 IGF-1R 。

如圖5A-圖5B中所示出，藉由流式細胞量測術評估結合至HOCF細胞之VRDN-5000，且發現其在三種不同濃度下與泰普洛單抗具有類似結合。圖D示出結合劑量反應曲線，其展現VRDN-5000具有EC50=0.4 nM。

VRDN-5000 為亞奈莫耳 IGF-1R 拮抗劑。VRDN-5000強力抑制A549細胞(IC50=0.09 nM)及HOCF細胞(IC50=0.09 nM)上之IGF-1刺激受體磷酸化，其說明於圖6A-圖6B中。

實例 6 。與泰普洛單抗相比，VRDN-5000為結合至IGF1R之IGF-1的更強力的抑制劑。

測定與HEK293FF細胞上存在之IGF-1R結合的IGF-1。簡言之，經標記之IGF1與細胞在VRDN-5000、泰普洛單抗存在下或無抗體(陰性對照)一起培育。洗滌細胞，且隨後藉由偵測圖7中所示之IGF1標記之存在來測定結合至細胞的IGF-1，VRDN-5000為更強力的抑制劑。發現VRDN-5000之最大抑制為94%，且泰普洛單抗之最大抑制為48%。

亦在IGF-1誘導之IGF1-R磷酸化中評價抑制。HOCF細胞與抗體(VRDN-5000或泰普洛單抗)及IGF1刺激一起預培育。溶解細胞且量測pIGF1R。發現VRDN-5000具有96%之自體磷酸化之最大抑制，而發現泰普洛單抗具有76%之自體磷酸化之最大抑制。此等結果繪示於圖8中。

在量測Akt磷酸化中亦發現IGF1活性之VRDN-5000的更強力抑制。簡言之，HOCF細胞與抗體(VRDN-5000或泰普洛單抗)及IGF1刺激一起預培育。溶解細胞且使用標準分析法量測pAKT。發現VRDN-5000具有93%之Akt磷酸化之最大抑制，而發現泰普洛單抗具有66%之Akt磷酸化之最大抑制。

此等結果展現IGF-1R重疊上之VRDN-5000及泰普洛單抗抗原決定基，VRDN-5000以亞奈莫耳EC50結合至細胞上之IGF-1R，VRDN-5000促進IGF-1R內化，且VRDN-5000以亞奈莫耳IC50抑制IGF-1R磷酸化。因此，VRDN-5000在亞奈莫耳濃度下結合、拮抗及內化IGF-1R，表明VRDN-5000應該能夠用於病理生理學之潛在、強力抑制劑，驅動TED。

實例 7 。VRDN-5000治療個體之甲狀腺相關眼病，其中在第一劑量之3週內出現凸眼降低。間隔三週以10 mg/kg之劑量兩次輸注VRDN-5000，產生在第6週凸眼、CAS及複視之快速且顯著的改良。結果展現，在第6週，用VRDN-5000治療之患者具有 凸眼反應：5/6個患者(83%)； 發生凸眼反應之時間中位數：3週； CAS 反應：6/6 (100%) CAS 評分 0 或 1：4/6 (67%)； 總體反應：5/6個患者(83%)；及 複視消退：3/4 (75%)。在VRDN-5000之第一次輸注之後6週，所觀測到之凸眼減少平均值及複視改良明顯快於泰普洛單抗已公開的疾病(Smith等人, Teprotumumab for Thyroid-Associated Ophthalmopathy, N Engl J Med 2017;376:1748-61; Douglas等人, Teprotumumab for the Treatment of Active Thyroid Eye Disease, N. Engl J Med 2020;382:341-52;及Douglas等人, Teprotumumab Efficacy, Safety, and Durability in Longer-Duration Thyroid Eye Disease and Re-treatment, Ophthalmology 2022, vol 129, no. 4)。比較資料說明於圖9-圖14B中。

如資料表明，個體平均具有在安慰劑群組中未觀測到的凸眼、複視及CAS評分中之至少兩者的減少或改良。此等資料展現VRDN-5000可快速達成治療作用之出人意料結果，該治療作用無法被預測。

本文所引用之所有參考文獻均以引用的方式併入，其引用程度如同各個別公開案、資料庫條目(例如GenBank序列或GeneID條目)、專利申請案或專利特定且個別地指示以引用的方式併入一般。本參考併入聲明旨在供申請人使用，依據37 C.F.R. §1.57(b)(1)，有關於各個別公開案、資料庫條目(例如GenBank序列或GeneID條目)、專利申請案或專利，其各者清楚地根據37 C.F.R. §1.57(b)(2)鑑別，即使此類引用並不緊鄰參考併入之指定陳述。以引用的方式併入之專用表述(若存在)包括於本說明書內不會以任何方式弱化此以引用的方式併入之一般表述。在本文中引用參考文獻不旨在承認該參考文獻為相關先前技術，亦不構成對此等出版物或文獻之內容或日期的任何承認。

本發明實施例之範疇不受本文所描述之特定實施例限制。實際上，根據前述描述及附圖，除本文中所描述之修改之外，方法之各種修改對本領域中熟習此項技術者而言亦將變得顯而易見。此等修改意欲屬於實施例及任何所附隨附申請專利範圍之範疇內。

認為本說明書足以使熟習此項技術者實踐實施例。熟習此項技術者根據前述說明書將顯而易知除本文所示及所描述之彼等修改以外的各種修改，且該等修改屬於本發明及任何隨附申請專利範圍之範疇內。

圖1A-圖1D示出如本文提供之各種實施例。

圖2A-圖2B示出如本文提供之各種實施例。

圖3A-圖3F示出如本文提供之各種實施例。

圖4A-圖4C示出如本文提供之各種實施例。

圖5A-圖5B示出如本文提供之各種實施例。

圖6A-圖6B示出如本文提供之各種實施例。

圖7示出如本文提供之各種實施例。

圖8示出如本文提供之各種實施例。

圖9示出如本文提供之各種實施例。

圖10A-圖10C示出如本文提供之各種實施例。

圖11示出如本文提供之各種實施例。

圖12A-圖12C示出如本文提供之各種實施例。

圖13A-圖13B示出如本文提供之各種實施例。

圖14A-圖14B示出如本文提供之各種實施例。

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Claims

一種抗體之用途，其係用於製造用以治療有需要之個體的甲狀腺相關眼病的藥劑，該抗體包含重鏈及輕鏈，其中該重鏈包含SEQ ID NO: 7之HCDR1、SEQ ID NO: 8之HCDR2及SEQ ID NO: 9之HCDR3，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、SEQ ID NO: 5之LCDR2及SEQ ID NO: 6之LCDR3，其中該抗體作為該抗體之第一劑量向該個體靜脈內或皮下投與，其中該第一劑量係選自由以下組成之群：約1 mg/kg至約2 mg/kg、約2 mg/kg至約5 mg/kg、約3 mg/kg至約5 mg/kg、約5 mg/kg至約7.5 mg/kg、約7.5 mg/kg至約10 mg/kg、約10 mg/kg至約15 mg/kg，或約15 mg/kg至約20 mg/kg；及該抗體作為該抗體之一或多個後續劑量向該個體靜脈內或皮下投與，其中各後續劑量係選自由以下組成之群：約1 mg/kg至約2 mg/kg、約2 mg/kg至約5 mg/kg、約3 mg/kg至約5 mg/kg、約5 mg/kg至約7.5 mg/kg、約7.5 mg/kg至約10 mg/kg、約10 mg/kg至約15 mg/kg，或約15 mg/kg至約20 mg/kg。
如請求項1之用途，其中該輕鏈包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 2之可變區，且該重鏈包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 3之可變區序列。
如請求項1或2之用途，其中該輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11。
如請求項1或2之用途，其中該重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10。
如請求項1之用途，其中該第一劑量為約10 mg/kg。
如請求項5之用途，其中該一或多個後續劑量為約10 mg/kg。
如請求項1、2及5中任一項之用途，其中該一或多個後續劑量之量與該第一劑量之量相同。
如請求項1、2及5中任一項之用途，其中該一或多個後續劑量之量不同於該第一劑量之量。
如請求項1、2、5及6中任一項之用途，其中在該第一劑量一週、兩週、三週、四週、五週、六週或八週之後投與該一或多個後續劑量中之至少一個後續劑量。
如請求項6之用途，其中在該第一劑量三週之後投與該一或多個後續劑量之該一或多個後續劑量。
如請求項6之用途，其中在該第一劑量之後每三週投與該後續劑量，持續4、5、6、7或8個週期。
如請求項6之用途，其中在該第一劑量之後每三週投與該後續劑量，持續5或8個週期。
如請求項6之用途，其中該治療包含向該個體投與總計五個、六個、七個或八個劑量。
如請求項1、2、5、6及10至13中任一項之用途，其中在第一劑量之該抗體之後，該個體之臨床活動性評分降低。
如請求項1、2、5、6及10至13中任一項之用途，其中在兩個劑量之該抗體之後，該個體之臨床活動性評分降低。
如請求項1、2、5、6及10至13中任一項之用途，其中在該一或多個後續劑量之後，該個體之臨床活動性評分在該第一劑量之6週內降低。
如請求項1、2、5、6及10至13中任一項之用途，其中在該一或多個後續劑量之後，該個體之臨床活動性評分在初始一或多個後續劑量之3週內降低。
如請求項1、2、5、6及10至13中任一項之用途，其中該抗體係藉由靜脈內輸注經45分鐘至約90分鐘，或經60分鐘至約90分鐘投與。
如請求項1之用途，其中該第一劑量為約10 mg/kg且該一或多個後續劑量為約10 mg/kg。
如請求項1、2、5、6、10至13及19中任一項之用途，其中該抗體係作為醫藥學上可接受之組合物之一部分投與，該組合物包含該抗體及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，其中該醫藥組合物包含濃度為20 mg/mL至約30 mg/mL之該抗體。
如請求項20之用途，其中該醫藥組合物包含濃度為約25 mg/mL之該抗體。
如請求項1、2、5、6、10至13及19中任一項之用途，其中經治療之個體的凸眼程度減少至少或約1 mm至4 mm。
如請求項22之用途，其中該凸眼程度減少至少或約2至3 mm。
如請求項22之用途，其中該凸眼程度在該第一劑量之3週內減少。
如請求項22之用途，其中該凸眼程度在該第一劑量6週內減少。
如請求項1、2、5、6、10至13及19中任一項之用途，其中經治療之個體具有降低之複視。
如請求項26之用途，其中該複視在該第一劑量之3週或6週內減少。
如請求項1、2、5、6、10至13及19中任一項之用途，其中該個體在3週或6週內具有臨床活動性評分(CAS)之改善。
如請求項28之用途，其中該CAS評分具有至少-2、-3或-4之改善。
如請求項1、2、5、6、10至13及19中任一項之用途，其中該個體在該第一劑量之3週內或6週內具有凸眼程度減少及CAS評分改善。
一種抗IGF-1R抗體之用途，其係用於製造用以治療有需要之個體的甲狀腺相關眼病的藥劑，該抗IGF-1R抗體包含重鏈及輕鏈，該重鏈包含SEQ ID NO: 7之HCDR1、SEQ ID NO: 8之HCDR2及SEQ ID NO: 9之HCDR3，該輕鏈包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、SEQ ID NO: 5之LCDR2及SEQ ID NO: 6之LCDR3，且其中該抗IGF-1R抗體以10 mg/kg之劑量的該抗IGF-1R抗體定期靜脈內投與該個體，持續足以減少一或多種與甲狀腺相關眼病相關之症狀的時段。
如請求項31之用途，其中該抗IGF-1R抗體包含輕鏈及重鏈，其中該輕鏈包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 2之可變區，且該重鏈包含具有胺基酸序列SEQ ID NO: 3之可變區。
如請求項31之用途，其中該輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11。
如請求項31之用途，其中該重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10。
如請求項31之用途，其中該重鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10且該輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11。
如請求項31至35中任一項之用途，其中藉由靜脈內輸注投與該抗IGF-1R抗體。
如請求項31至35中任一項之用途，其中每3週投與該抗IGF-1R抗體。
如請求項31至35中任一項之用途，其中投與該抗IGF-1R抗體，持續足夠5個劑量的時段。
如請求項31至35中任一項之用途，其中投與該抗IGF-1R抗體，持續足夠8個劑量的時段。
如請求項31至35中任一項之用途，其中投與該抗IGF-1R抗體，持續選自3週、6週、9週、12週、15週、18週、21週、24週或更長時間之時段。
如請求項31至35中任一項之用途，其中該個體之凸眼程度減少至少或約1 mm至4 mm。
如請求項41之用途，其中該凸眼程度減少至少或約2 mm至3 mm。
如請求項41之用途，其中該凸眼程度在該第一劑量之3週內減少。
如請求項41之用途，其中該凸眼程度在該第一劑量6週內減少。
如請求項31至35中任一項之用途，其中該經治療之個體具有降低之複視。
如請求項45之用途，其中該複視在該第一劑量之3週或6週內減少。
如請求項31至35中任一項之用途，其中該個體在3週或6週內具有臨床活動性評分(CAS)之改善。
如請求項47之用途，其中該CAS評分具有至少-2、-3或-4之改善。
如請求項31至35中任一項之用途，其中該個體在該第一劑量之3週內或6週內具有凸眼程度減少及CAS評分改善。