CN115397518A - 硬皮病及相关病况的治疗方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供了针对胰岛素样生长因子1受体(IGF‑1R)的抗体,及其在硬皮病和包括弥漫性皮肤系统性硬化在内的硬皮病形式的治疗方法和临床结果实现中的用途。
Description
本申请要求于2020年2月4日提交的美国临时申请第62/970,063号于和2020年7月8日提交的第63/049,522号的权益,其公开内容通过引用并入本文,如同其全部内容写入本文一样。
硬皮病是一种慢性结缔组织病,通常被归类为自身免疫性风湿性疾病。硬皮病的病因尚不清楚,但越来越多的证据表明,若干基因的允许变异可能使人易患硬皮病。
局限性硬皮病,也称为局限性纤维性硬皮病(localized fibrosingscleroderma),是仅限于影响患者皮肤的硬皮病(除非是罕见的可到达肌肉的形式),且具有至少两个广泛的亚分类,即硬斑硬皮病和线状硬皮病,且这两者并不相互排斥。通常受影响的区域是手臂、手、腿、脚和头部。硬斑表现为不同大小、形状和颜色的蜡质斑块。这些斑块下的皮肤可能会随着时间变厚,从而限制了附近关节的使用。线状硬皮病形成一条硬化的皮肤线,通常比硬斑更深,且通常发生在手臂、腿或头部。局限性硬皮病可发生在儿童或30至50岁之间的成人,且斑块可持续6个月至数年。
系统性硬皮病影响身体许多部位的结缔组织,包括皮肤、食道、胃肠道、肺、肾、心脏和其他内脏器官。它可能间接影响血管、肌肉和关节。系统性硬皮病有三种形式:局限性、无皮肤硬化性和弥漫性。局限性皮肤系统性硬皮病,也称为局限性皮肤系统性硬化病,影响下手臂和腿部,随着时间的推移,可影响消化系统、肺、心脏和肾脏。系统性硬化无皮肤硬化性硬皮病(systemic sclerosis sine scleroderma),也称为局限性系统性硬化症和进行性系统性硬化无皮肤硬化性硬皮病,影响一个或多个内脏器官,但不影响皮肤。弥漫性皮肤系统性硬皮病,也称为局限性皮肤系统性硬化症或弥漫性皮肤系统性硬化症,进展比局限性硬皮病快得多。弥漫性皮肤系统性硬皮病与局限性皮肤系统性硬皮病一样影响身体的所有相同区域,但皮肤硬化也可能发生在躯干、大腿和手臂。系统性硬皮病通常在30至50岁之间的成人中发生。系统性硬皮病通常以一个或多个内脏器官(通常是肺)纤维化导致死亡而告终。
伴有肺纤维化的系统性硬皮病被归为更广泛的间质性肺病(ILD)。间质性肺疾病包括大量不同的实质性肺疾病。ILD可根据病因分类,例如但不限于:吸入性物质,包括矽肺、石棉肺、铍中毒和过敏性肺炎;药物诱导,如抗生素、化疗药物(如博莱霉素)和抗心律失常药物;结缔组织疾病,如系统性硬化症、皮肌炎、系统性红斑狼疮和类风湿关节炎;感染,如非典型肺炎、肺孢子菌肺炎和肺结核;特发性疾病,如结节病、特发性肺纤维化(IPF)和Hamman-Rich综合征;或恶性肿瘤,如淋巴管性癌病。
IPF是文献中研究较多的纤维化ILD之一。几篇论文提出IGF-R1在IPF肺组织纤维化中的作用。IGF1表达和/或信号传导的上调存在于患ILD疾病(包括IPF、系统性硬皮病ILD、晚期结节病、尘肺、药物诱导的肺纤维化、类风湿关节炎相关间质性肺病)的患者中。另一项研究表明,在人类IPF的SCID/Bg模型中,抑制IGF-1R信号传导在减少促纤维化介体方面是有效的。这项研究和许多其他研究表明,用IGF-1R抑制剂治疗ILD,包括IPF和SSc ILD,可能是有益的。
在美国,硬皮病影响着大约30万人,其中约三分之一的人患有系统性硬皮病。在美国,每年每100,000人中有两例新的系统性硬皮病病例,在过去50年中,发病率一直在上升,在美国,每100,000人每年有三例新的线状硬皮病。它以是男性四倍的比率影响女性。硬皮病通常在30至50岁之间的成年人中被诊断出,尽管诊断通常很困难,因为它最初表现为许多其他类型的自身免疫性疾病。
IPF在美国影响约10万人,每年新增3万至4万病例。全世界每年每10万人中有13-20例新病例。IPF通常在60岁以上的人中发现,尽管发病可能更早,并且男女比例几乎相等。
目前,所有形式硬皮病的治疗都是控制症状,并尝试减缓疾病的进展。目前还没有治愈任何形式的硬皮病的治疗方法。
局限性硬皮病的治疗可能因疾病的严重程度而异。对于大多数硬斑硬皮病患者来说,外用乳膏保持皮肤柔软和柔韧是所需的全部治疗。在这种治疗不充分的情况下,可以使用以下药物之一或组合进行额外治疗:外用甾醇类、甲氨蝶呤(Trexall)和皮质类固醇。光疗法已被证明有助于软化硬皮病的皮肤病变。线状硬皮病的治疗包括上述所有治疗,但也可包括物理治疗和/或手术,取决于硬皮病位置和严重程度。所有这些治疗都有助于减轻硬皮病的症状,但不能治愈疾病的根本原因。
系统性硬皮病的治疗取决于个体患者所呈现的症状。欧洲抗风湿病联盟(EULAR)根据患者所呈现的症状提出了16种不同的治疗建议。通常用于治疗硬皮病症状的药物包括质子泵抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻滞剂、内皮素受体阻滞剂、前列腺素类似物、磷酸二酯酶抑制剂和免疫调节剂(霉酚酸酯、环磷酰胺、甲氨蝶呤)。同样,这些疗法只能治疗症状,它们不能阻止或减少组织纤维化,而组织纤维化是系统性硬皮病的根本问题。
目前对硬皮病的特异性潜在致病性自身免疫机制的理解尚不完整。该疾病涉及许多机制,仍在研究要针对哪些机制。许多用于治疗其他自身免疫性疾病的药物,包括生物制剂,已被尝试和用于治疗硬皮病。然而,其中大多数只给对象提供微小的益处。
用人源化抗IL-6受体抗体托珠单抗(Tocilizumab)进行的临床研究表明,对硬皮病患者有一些益处。在一些研究中,对象的改良Rodnan总皮肤评分(mRSS或mRTSS)有所改善,肺纤维化停止。其他研究表明,肺功能几乎没有改善,但mRSS或28个关节计数的疾病活动评分有所改善。目前正在进行一项使用托珠单抗治疗系统性硬皮病的III期研究。
用于阻断TNF-α的治疗的临床研究表明,对患有硬皮病的对象几乎没有益处。英夫利昔单抗(Infliximab)是一种人源化抗TNF-α受体小鼠抗体,在mRSS评分中显示出轻微改善,但在研究的16名对象中有7名出现严重不良事件。由于这一结果以及用于阻断TNF-α的治疗的其他结果,大多数专家不建议对硬皮病进行这种治疗。
两种抗TGF-β抗体的临床研究在硬皮病试验中显示了混杂的结果。CAT-19是一种以150nM解离常数仅结合TGF-β1的重组人抗体,显示患者的mRSS评分没有变化。2014年的一项采用非苏木单抗(fresolimumab,一种针对所有三种TGFβ亚型的高亲和力人类单克隆抗体)的临床研究显示,mRSS评分有所改善,皮肤中TGFβ生物标志物下调。还没有关于抗TGF-β抗体的进一步研究开始或完成,也没有一项被批准用于治疗患有硬皮病的对象。
抗CD20嵌合单克隆抗体利妥昔单抗(rituximab)的临床研究已经完成。这些研究表明mRSS评分有所改善,但在用力肺活量测试中肺功能没有改善。对于使用利妥昔单抗作为环磷酰胺的替代品治疗硬皮病有一些兴趣。
考虑到所有这些研究,仍然需要新的治疗方法来治疗硬皮病。治疗硬皮病症状的其他疗法是有用的,但能够减少和修复硬皮病损伤的疗法对患者更为有益,例如可以减少硬皮病患者的纤维化并使导致疾病的细胞凋亡的药物。
胰岛素样生长因子蛋白在调节细胞生长和死亡中至关重要。IGF系统涉及三种类型的蛋白质,包括两种胰岛素样生长因子配体(IGF1和IGF2)、两种胰岛素类生长因子受体(IGF-1R和IGF-2R)和6种胰岛素样增长因子结合蛋白(IGFBP1-6)。有迹象表明,IGF系统在多种形式的癌症和许多自身免疫性疾病中发挥作用。在这些疾病中,患者的组织和/或血液中存在较高水平的IGF。研究表明,硬皮病患者的皮肤和血液中IGF水平较高。人们认为,较高水平的IGF在阻止相关细胞的正常凋亡过程中起作用。因此,预期停止过度刺激IGF途径对硬皮病患者有益。
附图说明
图1显示了本文公开的研究设计的概述。
具体实施方式
本文提供了用于治疗硬皮病的针对胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)的抗体。
在一些实施方案中,硬皮病选自局限性硬皮病和系统性硬皮病。在一些实施方案中,硬皮病是局限性硬皮病。在一些实施方案中,硬皮病是系统性硬皮病。
本文还提供了一种在患有硬皮病的对象中减少胶原产生和/或积累和纤维化的方法,包括向所述对象施用有效量的抗体或其抗原片段,其中所述抗体特异性结合并抑制胰岛素样生长因子1受体。
本文还提供了一种减少患有硬皮病(例如局限性硬皮病)的对象中的改良Rodnan总皮肤评分(mRSS或mRTSS)的方法,包括向所述对象施用有效量的抗体或其抗原片段,其中所述抗体特异性结合并抑制胰岛素样生长因子1受体。
在一些实施方案中,改良Rodnan总皮肤评分的减少可以大于2,例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或超过15。
在一些实施方案中,减少是由皮肤活检确定的皮肤内钙化的减少。
本文还提供了一种在患有系统性硬皮病的对象中减少胶原产生和/或积累和纤维化的方法,包括向所述对象施用有效量的抗体或其抗原片段,其中所述抗体特异性结合并抑制胰岛素样生长因子1受体。
在一些实施方案中,美国风湿病学会系统性硬化症综合反应指数(ACR-CRISS)评分增加0.1或增加大于0.1,例如0.1、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20或超过0.20。
本文还提供了一种在患有系统性硬皮病的对象中减少肺纤维化的方法,包括向所述对象施用有效量的抗体或其抗原片段,其中所述抗体特异性结合并抑制胰岛素样生长因子1受体。
在一些实施方案中,以米为单位的6分钟步行测试(6MWT)距离提高了约5米、约10米、约15米、约20米、约25米、约30米、约35米、约40米、约45米、或约50米。在一些实施方案中,步行米数的增加为约5米至约25米、或约5米至约30米、或约5米至约40米、约5米至约50米。
本文还提供了一种用于减少患有局限性硬皮病或系统性硬皮病的对象中的胶原产生和积累的方法,包括向所述对象施用有效量的抗体或其抗原片段,其中所述抗体特异性结合并抑制胰岛素样生长因子1受体,并以局部制剂递送。
在一些实施方案中,递送是通过乳膏、软膏、贴片或任何其他方法以通过皮肤将有效量的抗体或其抗原片段递送给患者。
本文还提供了一种用于减少患有局限性硬皮病或系统性硬皮病的对象中的胶原产生和积累的方法,包括向所述对象施用有效量的抗体或其抗原片段,其中所述抗体特异性结合并抑制胰岛素样生长因子1受体,并通过皮内注射递送。
本文还提供了一种用于减少患有局限性硬皮病或系统性硬皮病的对象中的胶原产生和积累的方法,包括向所述对象施用有效量的抗体或其抗原片段,其中所述抗体特异性结合并抑制胰岛素样生长因子1受体,并通过皮下注射递送。
本文还提供了一种用于减少患有局限性硬皮病或系统性硬皮病的对象中的胶原产生和积累的方法,包括向所述对象施用有效量的抗体或其抗原片段,其中所述抗体特异性结合并抑制胰岛素样生长因子1受体,并通过吸入递送。
在一些实施方案中,通过吸入器递送有效量的抗体或其抗原片段。
在一些实施方案中,通过喷雾器递送有效量的抗体或其抗原片段。
本文还提供了一种用于减少患有局限性硬皮病或系统性硬皮病的对象中的胶原产生和积累的方法,包括向所述对象施用有效量的抗体或其抗原片段,其中所述抗体特异性结合并抑制胰岛素样生长因子1受体,并通过输注递送。
列举的实施方案
作为实施方案1提供了一种治疗或减轻硬皮病影响的方法,包括向对象施用有效量的胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)抑制剂(例如,抗IGF-1R抗体或其抗原结合片段或小分子IGF-1R抑制剂)。
实施方案2:根据实施方案1所述的方法,其中所述硬皮病是局限性硬皮病。
实施方案3:根据实施方案2所述的方法,其中所述局限性硬皮病是硬斑硬皮病或线状硬皮病。
实施方案4:根据实施方案1所述的方法,其中所述硬皮病是系统性硬皮病。
实施方案5:根据实施方案4所述的方法,其中所述系统性硬皮病选自局限性皮肤系统性硬皮病、系统性硬化无皮肤硬化性硬皮病和弥漫性皮肤系统性硬化症。
实施方案6:根据实施方案5所述的方法,其中所述系统性硬皮病是弥漫性皮肤系统性硬化症。
实施方案7.一种治疗间质性肺病(ILD)的方法,包括向有需要的对象施用治疗有效量的胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)抑制剂(例如,抗IGF-1R抗体或其抗原结合片段或小分子IGF-1R抑制剂)。
实施方案8:根据实施方案7所述的方法,其中所述ILD是特发性肺纤维化。
实施方案9.一种减少患有硬皮病或间质性肺病(ILD)的对象中的纤维化和/或胶原产生和/或积累的方法,包括向所述对象施用治疗有效量的胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)抑制剂(例如,抗IGF-1R抗体或其抗原结合片段或小分子IGF-1R抑制剂)。
实施方案10:根据实施方案9所述的方法,其中所述对象患有硬皮病。
实施方案11:根据实施方案10所述的方法,其中所述硬皮病是系统性硬皮病。
实施方案12:根据实施方案11所述的方法,其中所述系统性硬皮病选自局限性皮肤系统性硬皮病、系统性硬化无皮肤硬化性硬皮病和弥漫性皮肤系统性硬化症。
实施方案13:根据实施方案12所述的方法,其中所述系统性硬皮病是弥漫性皮肤系统性硬化症。
实施方案14:根据实施方案9所述的方法,其中通过皮肤弹性来衡量减少纤维化和胶原产生和/或积累。
实施方案15:根据实施方案14所述的方法,其中减少纤维化和胶原产生和/或积累以所述对象的改良Rodnan总皮肤评分(mRSS或mRTSS)的降低来衡量。
实施方案16:根据实施方案9-15中任一项所述的方法,其中减少纤维化和胶原产生和/或积累以所述对象的美国风湿病学会系统性硬化症的综合反应指数(ACR-CRISS)评分的增加来衡量。
实施方案17:根据实施方案9所述的方法,其中所述对象具有ILD。
实施方案18:根据实施方案17所述的方法,其中所述ILD是特发性肺纤维化。
实施方案19:根据实施方案9-13、17和18中任一项所述的方法,其中减少纤维化和胶原产生和/或积累以所述对象肺功能的改善来衡量。
实施方案20:根据实施方案19中任一项所述的方法,其中减少纤维化和胶原产生和/或积累以所述对象在6分钟步行测试(6MWT)下行走距离的增加来衡量。
实施方案21:根据实施方案19所述的方法,其中用力肺活量(FVC)提高≥5%。
实施方案22:根据实施方案19所述的方法,其中氧扩散容量(DLCO)提高。
实施方案23:根据实施方案1-22中任一项所述的方法,其中所述施用通过皮内注射、皮下注射、静脉注射(包括静脉输注)或通过吸入进行。
实施方式24:根据实施方案1-22中任一项所述的方法,其中通过局部制剂施用胰岛素样生长因子-1受体(IGF 1R)抑制剂,所述局部制剂可包括洗剂、乳膏、软膏、贴片或任何其他方法,以通过皮肤将抑制剂递送至所述对象。
实施方式25:根据实施方案1-22中任一项所述的方法,其中通过皮内注射向所述对象施用所述胰岛素样生长因子-1受体(IGF 1R)抑制剂。
实施方式26:根据实施方案1-22中任一项所述的方法,其中通过皮下注射向所述对象施用所述胰岛素样生长因子-1受体(IGF 1R)抑制剂。
实施方式27:根据实施方案1-22中任一项所述的方法,其中通过吸入器或喷雾器向所述对象施用所述胰岛素样生长因子-1受体(IGF 1R)抑制剂。
实施方式28:根据实施方案1-22中任一项所述的方法,其中所述IGF 1R抑制剂是抗IGF-1R抗体或其抗原结合片段,并通过输注施用给所述对象。
实施方式29:根据实施方案1-23中任一项所述的方法,其中所述IGF 1R抑制剂是抗IGF-1R抗体或其抗原结合片段,并以约1mg/kg至约5mg/kg抗体的剂量作为第一剂量进行施用。
实施方式30:根据实施方案28所述的方法,其中所述IGF 1R抑制剂是抗IGF-1R抗体或其抗原结合片段,并以约5mg/kg至约10mg/kg抗体的剂量作为第一剂量进行施用。
实施方式31:根据实施方案29所述的方法,其中所述IGF 1R抑制剂是抗IGF-1R抗体或其抗原结合片段,并在后续剂量中以约5mg/kg至约20mg/kg抗体的剂量进行施用。
实施方式32:根据实施方案30所述的方法,其中所述IGF 1R抑制剂是抗IGF-1R抗体或其抗原结合片段,并以约10mg/kg的剂量作为第一剂量进行施用;并在后续剂量中以约20mg/kg抗体进行施用。
实施方式35:根据实施方案31所述的方法,其中每三周施用所述后续剂量持续至少21周。
实施方式36:根据实施方案28-35中任一项所述的方法,其中所述抗体或其抗原结合片段对所述IGF-1R的结合亲和力(KD)为10-8M或更低。
实施方式37:根据实施方案36所述的方法,其中所述抗体或其抗原结合片段对所述IGF-1R的结合亲和力(KD)为10-13至10-9M。
实施方式38:根据实施方案28-35中任一项所述的方法,其中所述抗体或其抗原结合片段对IGF1和IGF2至IGF-1R的IC50值不超过2nM。
实施方式39:根据实施方案1-37中任一项所述的方法,其中所述抗体或其抗原结合片段包含包括CDR1、CDR2和CDR3的重链和包括CDR1、CDR2和CDR3的轻链,其中所述重链CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列以及轻链CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列分别与(i)SEQ IDNO:85-90的氨基酸序列或分别与(ii)SEQ ID NO:85、93、87、88、94和90的氨基酸序列具有至少90%同一性。
实施方式40:根据实施方案1-37中任一项所述的方法,其中所述抗体或其抗原结合片段包含:(i)分别如SEQ ID NO:85-90中所示的重链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列和轻链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列;或(ii)分别如SEQ ID NO:85、93、87、88、94和90中所示的重链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列和轻链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列。
实施方式41:根据实施方案1-37中任一项所述的方法,其中所述抗体或其抗原结合片段包含:(i)与SEQ ID NO:91的氨基酸序列具有至少80%序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:92的氨基酸序列具有至少80%序列同一性的轻链可变区;或(ii)与SEQ IDNO:95的氨基酸序列具有至少80%序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:96的氨基酸序列具有至少80%序列同一性的轻链可变区。
实施方式42:根据实施方案1-37中任一项所述的方法,其中所述抗体或其抗原结合片段包含:(i)包括SEQ ID NO:91的氨基酸序列的重链可变区和包括SEQ ID NO:92的氨基酸序列的轻链可变区;或(ii)包括SEQ ID NO:95的氨基酸序列的重链可变区和包括SEQID NO:96的氨基酸序列的轻链可变区。
实施方式43:根据实施方案1-37中任一项所述的方法,其中所述抗体是抗体1或抗体2、或其抗原结合片段。
实施方式44:根据实施方案1-37中任一项所述的方法,其中所述抗体是替妥木单抗。
实施方式45:根据实施方案1-44中任一项所述的方法,其中所述抗体或其抗原结合片段是人抗体、单克隆抗体、人单克隆抗体、纯化抗体、双特异抗体、单链抗体、多特异性抗体、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv或scFv。
实施方式46:根据实施方案1-45中任一项所述的方法,其中在另外包含药学上可接受的稀释剂或载剂的药物组合物中施用所述抗体或其抗原结合片段。
实施方式47:根据实施方案1-46中任一项所述的方法,其另外包括作为药物组合物的部分或单独地施用用于治疗硬斑或线状硬皮病的一种或多种其他药物活性化合物。
实施方式48:根据实施方案1-46中任一项所述的方法,其另外包括作为所述药物组合物的部分或单独地施用选自以下的化合物:皮质类固醇;利妥昔单抗或另一抗CD20抗体;另一抗IL-6抗体的托珠单抗或甲氨蝶呤用于治疗硬皮病。
实施方式49:根据实施方案1-46中任一项所述的方法,其中所述治疗在最后施用剂量后至少4周内有效。
实施方式50:根据实施方案49所述的方法,其中所述治疗在最后施用剂量后至少6周内有效。
实施方式51:根据实施方案50所述的方法,其中所述治疗在最后施用剂量后至少8周内有效。
实施方式52:根据实施方案51所述的方法,其中所述治疗在最后施用剂量后至少20周内有效。
实施方案53:实施方案1-52中任一项所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是抗体或小分子。
实施方案54:根据实施方案53所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂选自加尼妥单抗(ganitumab)、芬妥木单抗(figitumumab)、MEDI-573、西妥木单抗(cixutumumab)、达罗托组单抗(dalotuzumab)、罗妥木单抗(robatumumab)、AVE1642、BIIB022、珍妥珠单抗(xentuzumab)、艾司妥单抗(istiratumab)、林西替尼(linsitinib)、鬼臼苦素(picropodophyllin)、BMS-754807、BMS-536924、BMS-554417、GSK1838705A、GSK1904529A、NVP-AEW541、NVP-ADW742、GTx-134、AG1024、KW-2450、PL-2258、NVP-AEW541、NSM-18、AZD3463、AZD9362、BI885578、BI893923、TT-100、XL-228和A-928605。
实施方案55:根据实施方案53所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是抗体。
实施方案56:根据实施方案54所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是适合于人类疗法的人单克隆抗体、嵌合人单克隆抗体或人源化单克隆抗体。
实施方案57:根据实施方案56所述的方法,其中所述抗体经静脉(IV)或皮下(SC)施用。
实施方案58:根据实施方案56所述的方法,其中所述抗体经IV施用。
实施方案59:根据实施方案57所述的方法,其中所述抗体选自加尼妥单抗、芬妥木单抗、MEDI-573、西妥木单抗,达罗托组单抗、罗妥木单抗、AVE1642、BIIB022、珍妥珠单抗和艾司妥单抗。
实施方案60:根据实施方案59所述的方法,其中所述抗体是加尼妥单抗。
实施方案61:根据实施方案60所述的方法,其中所述加尼妥单抗的剂量为:
a)每3周1-60mg/kg或75-4500mg IV;或
b)每2周0.6-40mg/kg或45-3000mg IV;或
c)每周0.3-20mg/kg或22-1500mg IV。
实施方案62:根据实施方案59所述的方法,其中所述抗体是芬妥木单抗。
实施方案63:根据实施方案62所述的方法,其中所述芬妥木单抗的剂量为:
a)每3周1-60mg/kg或75-4500mg IV;或
b)每2周0.6-40mg/kg或45-3000mg IV;或
c)每周0.3-20mg/kg或22-1500mg IV。
实施方案64:根据实施方案59所述的方法,其中所述抗体是西妥木单抗。
实施方案65:根据实施方案64所述的方法,其中所述西妥木单抗的剂量为:
a)每3周1-45mg/kg或75-3400mg IV;或
b)每2周0.6-30mg/kg或45-2300mg IV;或
c)每周0.3-15mg/kg或22-1200mg IV。
实施方案66:根据实施方案59所述的方法,其中所述抗体是达罗托组单抗。
实施方案67:根据实施方案66所述的方法,其中所述达罗托组单抗的剂量为:
a)每3周1-90mg/kg或75-6800mg IV;或
b)每2周0.6-60mg/kg或45-4500mg IV;或
c)每周0.3-30mg/kg或22-2300mg IV。
实施方案68:根据实施方案59所述的方法,其中所述抗体是罗妥木单抗。
实施方案69:根据实施方案68所述的方法,其中所述罗妥木单抗的剂量为:
a)每3周1-75mg/kg或75-5700mg IV;或
b)每2周0.6-50mg/kg或45-3800mg IV;或
c)每周0.3-25mg/kg或22-1900mg IV。
实施方案70:根据实施方案59所述的方法,其中所述抗体是珍妥珠单抗。
实施方案71:根据实施方案70所述的方法,其中所述珍妥珠单抗的剂量为:
a)每3周1-112mg/kg或75-8400mg IV;或
b)每2周0.6-75mg/kg或45-5700mg IV;或
c)每周0.3-38mg/kg或22-2900mg IV。
实施方案72:根据实施方案59所述的方法,其中所述抗体是艾司妥单抗。
实施方案73:根据实施方案72所述的方法,其中所述艾司妥单抗的剂量为:
a)每3周1-112mg/kg或75-8400mg IV;或
b)每2周0.6-75mg/kg或45-5700mg IV;或
c)每周0.3-38mg/kg或22-2900mg IV。
实施方案74:根据实施方案59所述的方法,其中所述抗体是AVE1642。
实施方案75:根据实施方案74所述的方法,其中所述AVE1642的剂量为:
a)每3周1-60mg/kg或75-4500mg IV;或
b)每2周0.6-40mg/kg或45-3000mg IV;或
c)每周0.3-20mg/kg或22-1500mg IV。
实施方案76:根据实施方案59所述的方法,其中所述抗体是BIIB022。
实施方案77:根据实施方案76所述的方法,其中所述BIIB022的剂量为:
a)每3周1-75mg/kg或75-5700mg IV;或
b)每2周0.6-50mg/kg;或45-3800mg IV;或
c)每周0.3-25mg/kg或22-1900mg IV。
实施方案78:根据实施方案59所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂抗体包含至少一个重链和至少一个轻链,其选自:
a)包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链;
b)包括SEQ ID NO:15的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:16的氨基酸序列的轻链;
c)包括SEQ ID NO:23的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:24的氨基酸序列的轻链;
d)包括SEQ ID NO:31的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:32的氨基酸序列的轻链;
e)包括SEQ ID NO:39的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:40的氨基酸序列的轻链;
f)包括SEQ ID NO:47的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:48的氨基酸序列的轻链;
g)包括SEQ ID NO:55的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:56的氨基酸序列的轻链;
h)包括SEQ ID NO:63的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:64的氨基酸序列的轻链;
i)包括SEQ ID NO:65的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:66的氨基酸序列的轻链;和
j)包括SEQ ID NO:73的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:74的氨基酸序列的轻链;
k)包括SEQ ID NO:31的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:81的氨基酸序列的轻链;
l)包括SEQ ID NO:31的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:82的氨基酸序列的轻链;
m)包括SEQ ID NO:31的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:83的氨基酸序列的轻链;
n)包括SEQ ID NO:31的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:84的氨基酸序列的轻链;
o)包括SEQ ID NO:79的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:32的氨基酸序列的轻链;
p)包括SEQ ID NO:79的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:81的氨基酸序列的轻链;
q)包括SEQ ID NO:79的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:82的氨基酸序列的轻链;
r)包括SEQ ID NO:79的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:83的氨基酸序列的轻链;
s)包括SEQ ID NO:79的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:84的氨基酸序列的轻链。
实施方案79:根据实施方案36所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂为小分子。
实施方案80:根据实施方案61所述的方法,其中口服给药所述IGF-1R抑制剂。
实施方案81:根据实施方案63所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂选自林西替尼、鬼臼苦素、BMS-754807、BMS-536924、BMS-554417、GSK1838705A、GSK1904529A、NVP-AEW541、NVP-ADW742、GTx-134、AG1024、KW-2450、PL-2258、NVP-AEW541、NSM-18、AZD3463、AZD9362、BI885578、BI893923、TT-100、XL-228和A-928605。
实施方案82:根据实施方案81所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是林西替尼。
实施方案83:根据实施方案65所述的方法,其中所述林西替尼的剂量为:
a)口服10-750mg,每日一次,连续给药,或10-1500mg/日,每日一次,间歇给药(每14天的最多7天);或
b)口服6-500mg,每日两次,连续给药,或6-1000mg,每日两次,间歇给药(每14天的最多7天);或
c)口服3-250mg,每日三次,连续给药,或3-500mg,每日三次,间歇给药(每14天的最多7天)。
实施方案84:根据实施方案81所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是鬼臼苦素。
实施方案85:根据实施方案67所述的方法,其中所述鬼臼苦素的剂量为:
a)每日口服一次,每次20-2000mg;或
b)每日口服两次,每次13-1400mg;或
c)每日口服三次,每次6-700mg。
实施方案86:根据实施方案81所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是BMS-754807。
实施方案87:根据实施方案69所述的方法,其中所述BMS-754807的剂量为:
a)每日口服一次,每次5-600mg;或
b)每日口服两次,每次3-400mg;或
c)每日口服三次,每次1-200mg。
实施方案88:根据实施方案81所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是BMS-536924。
实施方案89:根据实施方案81所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是BMS-554417。
实施方案90:根据实施方案81所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是GSK1838705A。
实施方案91:根据实施方案81所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是GSK1904529A。
实施方案92:根据实施方案81所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是NVP-AEW541。
实施方案93:根据实施方案81所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是NVP-ADW742。
实施方案94:根据实施方案81所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是GTx-134。
实施方案95:根据实施方案81所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是AG1024。
实施方案96:根据实施方案81所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是PL-2258。
实施方案97:根据实施方案81所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是NVP-AEW541。
实施方案98:根据实施方案81所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是NSM-18。
实施方案99:根据实施方案81所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是AZD3463。
实施方案100:根据实施方案81所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是AZD9362。
实施方案101:根据实施方案81所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是BI885578。
实施方案102:根据实施方案81所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是BI893923。
实施方案103:根据实施方案81所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是TT-100。
实施方案104:根据实施方案81所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是XL-228。
实施方案105:根据实施方案81所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是A-928605。
实施方案106:根据实施方案88-105中任一项所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂的剂量为:
a)每日口服一次,每次1-2000mg;或
b)每日口服两次,每次0.6-1400mg;或
c)每日口服三次,每次0.3-700mg。
实施方案107:根据实施方案81所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是KW-2450。
实施方案108:根据实施方案107所述的方法,其中所述KW-2450的剂量为:
a)每日口服一次,每次1-100mg;或
b)每日口服两次,每次0.6-70mg;或
c)每日口服三次,每次0.3-30mg。
实施方案109:根据实施方案1-78中任一项所述的方法,其中所述抗胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)抗体或其抗原结合片段包括Fc区中的修饰以延长半衰期。
作为实施方案110提供了一种用于降低患有硬皮病的对象中的mRSS评分或改善皮肤活检测试结果的方法,包括向所述对象施用有效量的抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体特异性结合并抑制胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)。
实施方式111:根据实施方案110所述的方法,其中所述mRSS评分提高至少3分,或者患有硬皮病的对象的皮肤活检测试有改善。
实施方式112:根据实施方案110所述的方法,其中所述mRSS评分提高至少5分,或者患有硬皮病的对象的皮肤活检测试有改善。
实施方式113:根据实施方案110所述的方法,其中所述mRSS评分提高至少7分,或者患有硬皮病的对象的皮肤活检测试有改善。
作为实施方案114提供了一种用于增加对象的ACR-CRISS评分的方法,包括向所述对象施用有效量的抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体特异性结合并抑制胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)。
实施方式115:根据实施方案114所述的方法,其中在患有系统性硬皮病的对象中,所述ACR-CRISS评分提高至少0.10分。
实施方式116:根据实施方案114所述的方法,其中在患有系统性硬皮病的对象中,所述ACR-CRISS评分提高至少0.15分。
实施方式117:根据实施方案114所述的方法,其中在患有系统性硬皮病的对象中,所述ACR-CRISS评分提高至少0.20分。
作为实施方案118提供了一种用于增加对象6分钟步行测试中的步行距离的方法,包括向所述对象施用有效量的抗体或其抗原结合片段,其中所述抗体特异性结合并抑制胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)。
实施方式119:根据实施方案118所述的方法,其中所述6MWT距离提高了至少5米。
实施方式120:根据实施方案118所述的方法,其中所述6MWT距离提高了至少10米。
实施方式121:根据实施方案118所述的方法,其中所述6MWT距离提高了至少25米。
实施方式122:根据实施方案118所述的方法,其中所述6MWT距离提高了至少40米。
作为实施方案123-210还提供了等同于实施方案23-109,但替代地依赖于实施方案110-122中的任何方法的实施方案。
在整个说明书中公开了附加实施方案。
测试
通过改良Rodnan总皮肤评分(mRSS或mRTSS)衡量皮肤硬度。该方法使用身体17个区域的皮肤触诊,每个区域提供0至3的评分。0是指无增厚,1为轻度增厚,2为中度增厚,且3为严重皮肤增厚。硬皮病患者的典型mRSS评分介于16至27之间。
美国风湿病学会系统性硬化症综合反应指数(ACR-CRISS或CRISS)评分是根据五个核心结果量度的基线加权变化计算的,这些量度常用于评估系统性硬皮病试验中的治疗效果:mRSS、健康评估问卷-残疾指数(HAQ-DI)、预测的用力肺活量(FVC)百分比、以及患者和医生对系统性硬皮病相关健康的整体评估。
定义
以下术语应理解为具有本文规定的含义。
如本文中关于数值x使用的,术语“约”是指x±10%。
术语“和/或”当用于两个或多个项目的列表时,是指所列项目中的任何一个可以单独使用,也可以与所列项目的任何一项或多项组合使用。例如,表达“A和/或B”旨在表示A和B中的一个或两个,即单独A、单独B或A和B的组合。表达“A、B和/或C”旨在是指单独A、单独B、单独C、A和B的组合、A和C的组合、B和C的组合、或A、B和C的组合。
如本文所用,术语“抗体”包括各种形式的抗体,包括但不限于全抗体、单克隆抗体、抗体片段、人类抗体、人源化抗体、嵌合抗体和基因工程抗体,只要保留诸如特异性和IGF-IR抑制性的固有特性即可。
如本文所用,术语“抗原结合片段”、“片段”和“抗体片段”可互换使用,以指包含全长抗体一部分的任何片段,通常包括至少抗原结合部分或其可变区。抗体片段的示例包括但不限于双特异抗体、单链抗体分子、多特异性抗体、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv或scFv。此外,如本文所用,术语“抗体”包括抗体及其抗原结合片段。此外,抗体片段包含具有VH链特征的单链多肽,即能够与VL链或与IGF-IR结合的VL链组装在一起,即能够与VH链一起组装到功能性抗原结合袋,从而提供抑制IGF-I和IGF-II与IGF-IR结合的性质。
术语“与IGF-IR结合”或“与IGF-IR特异性结合”在本文中可以互换使用,并表示在体外测定中,优选在抗体结合到表面并且通过表面等离子体共振(SPR)测量IGF-IR结合的结合测定中,抗体与IGF-IR的结合。结合是指结合亲和力(KD)为10-8M或更低,优选为10-13至10-9M。与IGF-IR的结合可通过BIAcore测定法(Pharmacia Biosensor AB,Uppsala,Sweden)进行研究。结合的亲和力由术语ka(抗体与抗体/抗原复合物缔合的速率常数)、kd(解离常数)和KD(kd/ka)定义。本文公开的方法中使用的抗体显示约10-9M或更小的KD。
术语“联合治疗”是指施用两种或多种治疗剂以治疗本公开中描述的治疗病况或病症。这种施用包括以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂,例如在具有固定比例的活性成分的单个胶囊中或在每个活性成分的多个单独胶囊中。此外,这种施用还包括以顺序方式使用每种类型的治疗剂。在任何一种情况下,治疗方案都将在治疗本文所述的病况或病症时提供药物组合的有益效果。
术语“互补决定区”、“CDR”、“高变区”或“抗体的抗原结合部分”在本文中可互换使用,并指负责抗原结合的抗体的氨基酸残基。高变区包括来自互补决定区或CDR的氨基酸残基。“框架”或“FR”区是除本文定义的高变区残基之外的那些可变结构域区。因此,抗体的轻链和重链包含从N端到C端的结构域FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。尤其是,重链的CDR3是对抗原结合贡献最大的区域。CDR和FR区域是根据Kabat等人,Sequences ofProteins of Immunological Interest,第5版,Public Health Service,NationalInstitutes of Health,Bethesda,MD.(1991))的标准定义和/或来自“高变环”的那些残基确定的。
术语“包括(comprising)”包含“包括(including)”以及“由...组成(consisting)”,例如,“包括(comprising)”X的组合物可以仅由X组成,或者可以包括额外的东西,例如X+Y。
如本文所用,术语“疾病”旨在一般地与术语“病症”、“综合征”和“病况”(如在医疗病况中)同义,并可互换使用,因为所有这些都反映了人体或动物身体或其一个部位的异常病况,这损害正常功能,通常表现为有区别的体征和症状,并使人或动物的寿命或生活质量降低。
如本文所用,术语“人类抗体”旨在包括具有衍生自人类种系免疫球蛋白序列的可变和恒定区域的抗体。如本文所用,术语“人源化抗体”是指其中框架或“互补决定区”(CDR)已被修饰以包含与亲本免疫球蛋白相比不同特异性的免疫球蛋白的CDR的抗体。在优选的实施方案中,将鼠CDR移植到人抗体的框架区以制备“人源化抗体”。
如本文所用,术语“IGF-1R抑制剂”是指特异性结合并抑制胰岛素样生长因子1受体(IGF-1)的化合物(例如小分子或抗体,包括其抗原结合片段)。
如本文所用,术语“抑制IGF-I和IGF-II与IGF-IR的结合”是指在体外测定中抑制I125-标记的IGF-I或IGF-II与细胞表面上呈现的IGF-IR的结合。抑制是指IC50值为2nM或更低。
如本文所用,术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”是指单一氨基酸组合物的抗体分子的制备。因此,术语“人单克隆抗体”是指显示单一结合特异性的抗体,其具有来源于人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。在一个实施方案中,人单克隆抗体由杂交瘤产生,杂交瘤包括从转基因非人动物(例如转基因小鼠)获得的B细胞,其基因组包含与永生化细胞融合的人重链转基因和人轻链转基因。
如本文所用,术语“重组人抗体”旨在包括通过重组手段制备、表达、创建或分离的所有人抗体,例如从宿主细胞(如SP2-0、NS0或CHO细胞),或从使用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的人免疫球蛋白基因或抗体转基因的动物(例如小鼠)分离的抗体。这种重组人抗体具有衍生自重排形式的人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。
术语“硬皮病”是局部性或全身的皮肤和结缔组织的慢性硬化和收缩。它可以指所有形式的疾病,也可以指单一形式的疾病。这些形式包括硬斑、线状、局限性系统性和弥漫性系统性的形式。
术语“对象”和“患者”在本文中可互换使用,以表示包括人类在内的所有哺乳动物。对象的示例包括但不限于人类、猴、狗、猫、马、牛、山羊、绵羊、猪和兔。在一个实施方案中,对象或患者是人类。术语“受疾病或病症影响”、“受疾病或病症折磨”或“患有疾病或病症”在本文可互换使用,并指患有任何疾病、病症、综合征或病况的对象或患者。与其他术语相比,使用其中一个术语并不意味着病症严重程度的增加或降低。
词语“基本上”并不排除“完全”,例如,“基本上不含”Y的组合物可以完全不含Y。必要时,可以省略词语“基本上”。
术语“替妥木单抗(teprotumumab)”,也称为RV-001和R-1507,是一种与胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)结合的人单克隆抗体。其CAS号为1036734-93-6,并包括本文公开的SEQ ID NO.S 1-8(参见例如,表17)。其包括并且在本公开中可替换地称为“抗体1”。
术语“治疗上可接受”是指那些适合与患者组织接触使用且没有过度毒性、刺激性和过敏反应的化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等),其与合理的收益/风险比相称,并对于其预期用途是有效的。
短语“治疗有效”旨在限定用于治疗疾病或病症或影响临床终点的活性成分的量。
如本文所用,术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”等是指改善疾病,以减少、改善或消除其原因、其进展、其严重程度或其一个或多个症状,或以其他方式有益地改变对象的疾病。提及患者的“治疗”旨在包括预防。治疗在本质上也可能是抢先式的,即,它可能包括预防暴露于疾病或有疾病风险的对象的疾病。疾病的预防可能涉及对疾病的完全保护,例如在预防病原体感染的情况下,或者可能涉及预防疾病进展,例如从糖尿病前期到糖尿病。例如,预防疾病可能并不是指在任何水平上完全消除与疾病相关的任何影响,而是指将疾病症状预防到具有临床意义或可检测的水平。预防疾病也可能是指防止疾病进展到疾病的晚期。
可变人类轻链和重链的结构域具有相同的一般结构,每个结构域包括其序列广泛保守并由三个“高变区”(或互补决定区,CDR)连接的四个框架(FR)区。框架区采用β-片构象,且CDR可形成连接β-片结构的环。每条链中的CDR由框架区保持在其三维结构中,并与来自另一条链的CDR一起形成抗原结合位点。抗体重链和轻链CDR3区在抗体的结合特异性/亲和力中起重要作用。
在本文公开的方法中使用的抗体或其抗原结合片段抑制IGF-I和IGF-II与IGF-IR的结合。在细胞上IGF-I/IGF-II与IGF-IR结合的测定中,以IC50衡量抑制。此类测定为本领域技术人员所知,并被描述在例如,美国专利号7,579,157,其全部内容并入本文。本文公开的方法中用于IGF-I和IGF-II与IGF-IR的结合的抗体的IC50值不超过2nM。IC50值作为至少三个独立测量的平均值或中值进行测量。单个IC50值可能超出范围。
当介绍本公开的元素或其优选实施方案)时,冠词“一个(a)”、“一种(an)”、“该(the)”和“所述(said)”旨在意指存在一个或多个元素。术语“包括(comprising)”、“包含(including)”和“具有(having)”旨在是包括性的,并且意指除所列元素外,可能还有其他元素。
当公开数值范围且使用符号“从n1…到n2”或“在n1…和n2之间”,其中n1和n2是数字时,则除非另有规定,否则该符号旨在包括数字本身和它们之间的范围。该范围可以是整数,或在端值之间连续并包括端值。举例来说,“2至6个碳”的范围旨在包括两个、三个、四个、五个和六个碳,因为碳以整数单位来表示。举例来说,对“1至3μM(微摩尔)”的范围(该范围旨在包括1μM、3μM以及介于两者之间的所有数字)与任何数量的有效数字(例如,1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)进行比较。
抗体
下文提供了可用于本文公开的方法中的抗体的实施例的重链和轻链的序列,各自包含重链上的三个CDR和轻链上的3个CDR。序列表中公开了CDR、重链、轻链的序列以及编码抗体的CDR、轻链和重链的核酸分子的序列。抗体重链的CDR分别称为CDRH1(或HCDR1)、CDRH2(或HCDR2)和CDRH3(或HCDR3)。类似地,抗体轻链的CDR分别称为CDRL1(或LCDR1)、CDRL2(或LCDR2)和CDRL3(或LCDR3)。表2分别提供了可用于本文公开的方法中的抗体的重链和轻链的六个CDR的氨基酸序列的SEQ ID编号。
表2.本文公开的抗体的CDR多肽的SEQ ID编号。
在一个实施方案中,可用于本文公开的方法中的抗体或抗体片段包含至少一个CDR,其具有与SEQ ID NO:85-90、93、或94中任一个具有至少95%序列同一性的序列并特异性抑制(或阻断)胰岛素样生长因子-I受体(IGF-IR)。
在另一个实施方案中,可用于包含重链的方法中的抗体或抗原结合片段包含来自抗体1或抗体2的一个或多个(即,一个、两个或全部三个)重链CDR,并特异性抑制或阻断IGF-IR。
在又一个实施方案中,可用于本文公开的方法中的抗体或抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:85的氨基酸序列的重链CDR1;具有SEQ ID NO:86或SEQ ID NO:93的氨基酸序列的重链CDR2;和具有SEQ ID NO:87的氨基酸序列的重链CDR3。在某些实施方案中,抗体或抗体片段包含重链,该重链包含(i)CDRH1的SEQ ID NO:85、CDRH2的SEQ ID NO:86和CDRH3的SEQ ID NO:87;或(ii)CDRH1的SEQ ID NO:85、CDRH2的SEQ ID NO:93和CDRH3的SEQ ID NO:87,并特异性抑制IGF-IR。
在另一个实施方案中,可用于包含轻链的本文公开的方法中的抗体或抗原结合片段包含来自抗体1或抗体2的一个或多个(即,一个、两个或全部三个)轻链CDR,并特异性抑制IGF-IR。
在又一个实施方案中,可用于本文公开的方法中的抗体或抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:88的氨基酸序列的轻链CDR1;具有SEQ ID NO:89或SEQ ID NO:94的氨基酸序列的轻链CDR2;和具有SEQ ID NO:90的氨基酸序列的轻链CDR3。在某些实施方案中,抗体或抗体片段包含轻链,该轻链包含(i)CDRL1的SEQ ID NO:88、CDRL2的SEQ ID NO:89和CDRL3的SEQ ID NO:90;或(ii)CDRL1的SEQ ID NO:88、CDRL2的SEQ ID NO:94和CDRL3的SEQ ID NO:90。
在一个实施方案中,抗体或其抗原结合片段包含表2中列出的抗体1的所有CDR,并特异性抑制(或阻断)胰岛素样生长因子-I受体(IGF-IR)。在另一个实施方案中,抗体或其抗原结合片段包含表2中列出的抗体2的所有CDR,并特异性抑制(或阻断)IGF-IR。
表3列出了在本文公开的方法中使用的抗体的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)的氨基酸序列的SEQ ID编号。
表3.本文公开的抗体的VH和VL氨基酸的SEQ ID编号。
V<sub>H</sub>氨基酸 | V<sub>L</sub>氨基酸 | |
抗体1 | 91 | 92 |
抗体2 | 95 | 96 |
在一个实施方案中,可用于本文公开的方法中的抗体或抗原结合片段包含与SEQID No:7或11所示的序列具有约70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%同一性的氨基酸序列的重链可变区,其中抗体特异性抑制IGF-IR。
在另一个实施方案中,可用于本文公开的方法中的抗体或抗原结合片段特异性抑制IGF-IR,并且包含包括SEQ ID NO:91的氨基酸序列的重链可变区和包括SEQ ID NO:92的氨基酸序列的轻链可变区;或包括SEQ ID NO:95的氨基酸序列的重链可变区和包括SEQ IDNO:96的氨基酸序列的轻链可变区。
可用于本文公开的方法中的抗体的示例包括但不限于抗体1和抗体2。在一些实施方案中,抗体1是替妥木单抗。
变体抗体也包括在本公开的范围内。因此,本申请中列举的序列的变体也包括在本公开的范围内。此类变体包括在免疫反应期间体内或在体外培养永生化B细胞克隆时通过体细胞突变产生的天然变体。可备选地,变体可能是由于遗传密码的简并性而产生的,或者可能是由于转录或翻译中的错误而产生的。
可以使用本领域已知的方法获得具有提高的亲和力和/或效力的抗体序列的其他变体并且其包括在本公开的范围内。例如,氨基酸置换可用于获得具有进一步提高的亲和力的抗体。可备选地,核苷酸序列的密码子优化可用于提高表达系统中用于产生抗体的翻译效率。此外,包含通过将定向进化方法应用于本文公开的任何核酸序列而针对抗体特异性或中和活性优化的序列的多核苷酸也在本公开的范围内。
在一个实施方案中,变体抗体序列可以与本申请所示的序列共享70%或更多(即,75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或更多)的氨基酸序列同一性。在一些实施方案中,这种序列同一性是相对于参考序列(即,申请中列举的序列)的全长计算的。在一些进一步的实施方案中,如本文所指的同一性百分比是使用BLAST版本2.1.3使用NCBI(国家生物技术信息中心;http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)指定的默认参数确定的[Blosum 62矩阵;空位开放罚分=11,空位扩展罚分=1]。
与本文所公开的方法一起使用的抗体可以与用于递送至治疗部位的药物偶联或与可检测标记偶联以利于包含感兴趣细胞的部位的成像。将抗体与药物和可检测标记偶联的方法是本领域众所周知的,使用可检测标记进行成像的方法也是如此。标记的抗体可用于多种测定,采用多种标记。可通过将可检测物质连接至抗体并通过本领域技术人员已知的合适检测手段检测抗体-抗原复合物来促进抗体与感兴趣的表位之间的抗体-抗原复合物的形成的检测。
与本文公开的方法一起使用的抗体或其抗原结合片段可以是任何同种型(例如,IgA、IgG、IgM,即α、γ或μ重链)。在一个实施方案中,抗体是IgG。在IgG同种型中,抗体可以是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4亚类。抗体可以具有κ或λ轻链。
与本文公开的方法一起使用的抗体或其抗原结合片段可通过本领域技术人员已知的任何途径施用。下面提供了可使用的途径的非详尽示例。
抗体Fc变体和半衰期
在免疫球蛋白(如IgG)中,重链Fc区中的位点介导与新生儿受体(FcRn)的相互作用。与FcRn结合会将内吞抗体从核内体再循环回血流,并在抗体转运中发挥关键作用。这一过程,联合全长分子的大尺寸所致的肾脏滤过的排除,导致体内抗体血清半衰期为从1到3周不等。因此,Fc上该区域的保真度对于抗体的临床特性很重要。
抗体的其他特性可决定其体内清除率(例如,稳定性和半衰期)。除了抗体与FcRn受体结合外,有助于清除和半衰期的其他因素为血清聚集、血清中的酶催降解、导致免疫系统清除的抗体固有免疫原性、抗原介导的摄取、FcR(非FcRn)介导的吸收和非血清分布(例如,在不同的组织隔室中)。
因此,改变治疗性抗体的药代动力学(PK)和药效学(PD)的一种手段是通过改变Fc内的重恒域来增加抗体的血清半衰期。此外,由于本文概述的方法学,通过导入不同IgG同种型的变体,FcRn变体产生免疫原性的可能性显著降低,从而增加血清半衰期,且不引入显著的免疫原性。
选择Fc结构域中的置换,使得所得蛋白质显示出与野生型蛋白质相比改善的体内血清半衰期。为了增加Fc蛋白的体内保留,结合亲和力的增加必须在约pH 6,同时在约pH7.4保持较低的亲和力。在不局限于理论的情况下,Fc区被认为具有更长的体内半衰期,因为在核内体中在pH 6与FcRn结合隔离了Fc。然后,核内体隔室将Fc再循环到细胞表面。一旦隔室向细胞外空间开放,较高的pH(约7.4)会诱导Fc释放回血液中。在pH 7.4时Fc对FcRn的亲和力增加被认为阻止了Fc释放回血液中。因此,增加体内Fc半衰期的Fc突变通常会在较低pH增加FcRn结合,同时仍允许在较高pH释放Fc。在6.0至7.4的pH范围内氨基酸组氨酸改变其电荷状态。因此,在Fc/FcRn复合物中的重要位置发现组氨酸残基并不奇怪。
在一些实施方案中,与野生型相比在较低pH(约6.0)下特异性地增加FcRn结合有助于核内体中的Fc/FcRn结合。在一些实施方案中,具有改变的FcRn结合的Fc变体可具有与另一类Fc受体的改变的结合,FcγR’s(FcgammaR's)作为与FcγR5的差异结合,特别是与FcγRIIIb的结合增加和与FcγRIIb的结合减少,已证明可提高疗效。
在一些实施方案中,可以实现在特定位置从一种IgG同种型向另一种引入置换,从而减少或消除将不需要的免疫原性引入变体的可能性。也就是说,IgG1由于多种多样的原因是治疗性抗体的常见同种型,包括高效应子功能。特定位置的IgG2残基可以被引入IgG1骨架中,以产生显示更长血清半衰期的蛋白质。
在一些实施方案中,进行非同型氨基酸改变,以改善与FcRn的结合和/或增加体内血清半衰期,和/或允许结构中的调节以实现稳定性等。
如本领域技术人员将理解并在下文中描述的,许多因素有助于血清中抗体的体内清除,因此有助于半衰期。一个因素涉及抗体结合至的抗原;也就是说,具有相同恒定区但不同可变区(例如,Fv结构域)的抗体由于不同的配体结合效应可能具有不同的半衰期。然而,本公开证明,虽然两种不同抗体的绝对半衰期可能因这些抗原特异性效应而不同,但本文所述的FcRn变体可以转移到不同的配体以产生相同的半衰期增加趋势。也就是说,一般而言,FcRn结合/半衰期增加的相对“顺序”将跟踪到具有不同Fv的相同抗体变体的抗体,如本文所讨论的。
治疗性抗体中的Fc变体是通过将氨基酸突变引入母体分子而产生的。这种上下文中的“突变”通常是氨基酸置换,尽管如本文所示,也可以进行氨基酸的删除和插入,因此被定义为突变。
本公开的Fc变体抗体显示与FcRn的结合增加和/或体内血清半衰期增加。如本文所用,“FcRn”或“新生儿Fc受体”是指结合IgG抗体Fc区并至少部分由FcRn基因编码的蛋白质。FcRn可以来自任何生物体,包括但不限于人类、小鼠、大鼠、兔和猴。如本领域所知,功能性FcRn蛋白质包含两种多肽,通常称为重链和轻链。轻链是β-2-微球蛋白,且重链由FcRn基因编码。除非本文另有说明,否则FcRn或FcRn蛋白质是指FcRn重链与β-2-微球蛋白的复合物。在某些情况下,FcRn变体与人类FcRn受体结合,或者另外可能需要设计与啮齿动物或灵长类动物受体结合的变体,以促进临床试验。
在一些实施方案中,本公开提供了向对象施用抗体的组合物和方法,其中抗体包含与亲本Fc区域相比的变体Fc区,其中变体Fc区包含在位置428处的亮氨酸的第一突变,和在位置434处的丝氨酸的第二突变,其中抗体与包含亲本Fc区的抗体相比具有增加的血清半衰期,并且其中编号根据EU索引。在一些实施方案中,本文公开的抗体包含变体Fc区,该Fc区包含将位置428处的蛋氨酸置换为亮氨酸(Met428Leu)和将位置434处的天冬酰胺置换为丝氨酸(Asn434Ser)的突变。编号为如在Kabat中的EU,可以理解,置换对于起始分子来说是非天然的。如前所示,这些FcRn置换在IgG1、IgG2和IgG1/G2杂交骨架中起作用,并特别地包括在IgG3和IgG4骨架以及任何IgG亚型的衍生物中。
本公开包括Fc结构域的变体,包括在抗体、Fc融合和免疫粘连中发现的变体,其与FcRn受体的结合增强。如本文所述,与FcRn结合导致体内更长的血清保留。美国专利号7,317,091;8,084,582;和8,101,720;8,188,231;8,367,805;和8,546,543中已知并描述了各种此类置换,其各自的全部内容通过引用并入本文。
给药和施用
化合物、抗体或其抗原结合片段可以以单剂量或多剂量施用。在一些实施方案中,治疗性抗体以单剂量施用给对象。在一些实施方案中,治疗性抗体以多剂量施用给对象,在几天、几周或几个月的过程中扩散。在一些实施方案中,每周、或每2周、或每3周、或每4周、或每5周、或每6周、或每7周、或每8周、或每月、或每2个月、或每3个月施用抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中,抗体或其抗原结合片段以多剂量施用,并且每次的剂量相同。在一些实施方案中,以多剂量施用抗体或其抗原结合片段,并且第一次施用时的剂量与后续时间的剂量不同(可以更高或更低)。在一些实施方案中,以多剂量施用抗体或其抗原结合片段,并且在每次施用时基于对象对治疗的反应调整剂量。
根据不同的因素,如每位患者的年龄、性别、种族和体重,不同患者之间的剂量可能进一步变化。在一些实施方案中,剂量随患者体重而变化。剂量可以在每千克体重约1mg的抗体或其抗原结合片段至每千克体重约100mg的抗体或其抗原结合片段的范围内。例如,剂量可以是每千克体重1mg、2mg、3mg、5mg、7mg、10mg、12mg、15mg、17mg、20mg、22mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg的抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中,剂量为约0.3mg/kg至约10mg/kg的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中,剂量为约0.3mg/kg至约5mg/kg的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中,剂量为约0.3mg/kg至约1mg/kg的抗体或其抗原结合片段。例如,剂量可为约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、约1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约3.5mg/kg、约4mg/kg、约4.5mg/kg、约5mg/kg、约5.5mg/kg、约6mg/kg、约6.5mg/kg、约7mg/kg、约7.5mg/kg、约8mg/kg、约8.5mg/kg、约9mg/kg、约9.5mg/kg、或约10mg/kg、或在上述值之间的mg/kg的十分位的任何数值的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中,每周施用该剂量。
在一些实施方案中,剂量为约0.6mg/kg至约20mg/kg的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中,剂量为约0.6mg/kg至约5mg/kg的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中,剂量为约0.6mg/kg至约10mg/kg的抗体或其抗原结合片段。例如,剂量可为约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、约1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约3.5mg/kg、约4mg/kg、约4.5mg/kg、约5mg/kg、约5.5mg/kg、约6mg/kg、约6.5mg/kg、约7mg/kg、约7.5mg/kg、约8mg/kg、约8.5mg/kg、约9mg/kg、约9.5mg/kg、约10mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约16mg/kg、约17mg/kg、约18mg/kg、约19mg/kg、或约20mg/kg、或在上述值之间的mg/kg的十分位的任何数值的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中,每两周施用该剂量。
在一些实施方案中,剂量为约1mg/kg至约30mg/kg的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中,剂量为约5mg/kg至约30mg/kg的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中,剂量为约10mg/kg至约30mg/kg的抗体或其抗原结合片段。例如,剂量可为约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约5mg/kg、约7mg/kg、约10mg/kg、约12mg/kg、约15mg/kg、约17mg/kg、约20mg/kg、约22mg/kg、约25mg/kg、或约30mg/kg、或在上述值之间的mg/kg的任何整数和/或十分位的数值的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中,每三周施用该剂量。
在一些实施方案中,剂量为约1.2mg/kg至约40mg/kg的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中,剂量为约5mg/kg至约40mg/kg的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中,剂量为约10mg/kg至约40mg/kg的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中,剂量为约20mg/kg至约40mg/kg的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中,剂量为约25mg/kg至约40mg/kg的抗体或其抗原结合片段。例如,剂量可为约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约5mg/kg、约7mg/kg、约10mg/kg、约12mg/kg、约15mg/kg、约17mg/kg、约20mg/kg、约22mg/kg、约25mg/kg、约27mg/kg、约30mg/kg、约32mg/kg、约35mg/kg、约37mg/kg、或约40mg/kg、或在上述值之间的mg/kg的任何整数和/或十分位的数值的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中,每四周施用该剂量。
在一些实施方案中,剂量为约1mg/kg至约5mg/kg的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中,剂量为约5mg/kg至约10mg/kg的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中,剂量为约10mg/kg至约15mg/kg的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中,剂量为约15mg/kg至约20mg/kg的抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中,剂量为约1mg/kg至约5mg/kg的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中,剂量为约5mg/kg至约10mg/kg的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中,剂量为约10mg/kg至约15mg/kg的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中,剂量为约15mg/kg至约20mg/kg的抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中,抗体或其抗原结合片段以多剂量施用,并且第一次施用时的剂量不同于后续时间的剂量,第一次施用时的剂量为约1mg/kg至约5mg/kg的抗体、或其抗原结合片段;或约5mg/kg至约10mg/kg的抗体、或其抗原结合片段;或约10mg/kg至约15mg/kg的抗体、或其抗原结合片段;或约15mg/kg至约20mg/kg的抗体、或其抗原结合片段;或约20mg/kg至约25mg/kg的抗体、或其抗原结合片段。后续剂量(多个)可以高于或低于第一剂量。在一些实施方案中,后续剂量为约1mg/kg至约5mg/kg的抗体、或其抗原结合片段;或约5mg/kg至约10mg/kg的抗体、或其抗原结合片段;或约10mg/kg至约15mg/kg的抗体、或其抗原结合片段;或约15mg/kg至约20mg/kg的抗体、或其抗原结合片段;或约20mg/kg至约25mg/kg的抗体、或其抗原结合片段。
小分子化合物可以以每天0.01至500mg/kg和/或每天0.1mg至5g的剂量口服、经注射等施用。成人的剂量范围通常为5mg至2g/天。以离散单位提供的片剂或其他呈递形式可方便地含有在此类剂量下或以相同剂量的倍数有效的量(例如,含有5mg至500mg,例如约10mg至200mg的单位)的一种或多种化合物。
可以与载剂材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。给患者施用的化合物的精确量将由巡诊医生负责。任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素,包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄率、药物组合、正在治疗的确切病症以及正在治疗的适应症或病况的严重程度。此外,施用途径可能因病况及其严重程度而异。
在本公开中提供了额外的剂量范围。
治疗的持续时间取决于对象对治疗的反应,且范围可为约一个月或4周至约2年或100周。在一些实施方案中,可在约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年、14个月、16个月、18个月、20个月、22个月或2年的总持续时间内提供治疗。在一些实施例中,可在4、6、8、10、12、14、16、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52周、或延长至56、64、72、80、88、96或104周的总持续时间内提供治疗。
在一些实施方案中,抗体或其抗原结合片段以3周的间隔施用24周的持续时间,以初始剂量为每千克体重10mg开始,然后每千克20mg持续7次额外治疗。在一些实施方案中,在适当的持续时间内,例如24周,每天(QD)、每天两次(BID)或每天三次(TID)施用slam分子化合物。
化合物、抗体或其抗原结合片段可通过任何合适的途径(包括但不限于口服、静脉内、肌肉内、动脉内、髓内、腹膜内、鞘内、脑室内、透皮、经皮、局部、皮下、鼻内、肠内、舌下、阴道内或直肠途径)施用。无针注射器也可用于施用本文公开的药物组合物。通常,治疗性抗体可制备为冷冻干燥(冻干)粉末或可注射的液体溶液或悬浮液。也可使用适于在注射前溶解于或悬浮于液体溶媒中的固体形式。
药物组合物
在本文公开的方法中使用的药物组合物包括以下一种或多种:上述抗体或抗体片段和药学上可接受的载剂或赋形剂。尽管载剂或赋形剂可促进施用,但其本身不应诱导产生对接受组合物的对象或个体有害的抗体;它也不应是有毒的。合适的载剂可以是大的、代谢缓慢的大分子,例如蛋白质、多肽、脂质体、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合氨基酸、氨基酸共聚物和非活性病毒颗粒,并且是本领域技术人员公知的。
与本文所公开的方法一起使用的抗体或其抗原结合片段或药物组合物可通过任何数量的途径(包括但不限于口服、静脉内、肌肉内、动脉内、髓内、腹膜内、鞘内、脑室内、透皮、经皮、局部、皮下、鼻内、肠内、舌下、阴道内或直肠途径)施用。无针注射器也可用于施用本文公开的药物组合物。通常,治疗组合物可以作为注射剂、液体溶液或悬浮液制备。也可在注射前制备适于溶液或悬浮液或液体载剂中的固体形式。
在一个实施方案中,静脉内施用抗体或其抗原结合片段或药物组合物。在另一实施方案中,通过静脉输注施用抗体或其抗原结合片段或药物组合物。
组合物的直接递送通常通过皮下、腹膜内、静脉内或肌肉内注射或递送至组织的间质空间来完成。组合物也可以施用到病变中。剂量治疗可以是单次给药方案或多次给药方案。已知的基于抗体的药物提供与施用频率(例如,药物是否应每日、每周、每月等递送)相关的指导。频率和剂量也可能取决于症状的严重程度。
应当理解,组合物中的活性成分将是抗体分子、抗体片段或其变体及其衍生物。因此,它将易于在胃肠道中降解。因此,如果该组合物通过使用胃肠道的途径施用,则该组合物将需要含有防止抗体降解的试剂,但一旦组合物从胃肠道被吸收,该试剂就会释放抗体。
对于较大分子量的部分,如mAb(约150kDa),SC毛细管具有较低的被动渗透性;mAb吸收进入体循环通过间质空间的淋巴摄取以及由新生儿Fc受体(FcRn)通过毛细血管内皮的主动转运发生。皮下组织的细胞外基质通常也限制较大体积(>1-2mL)SC的注射;与重组透明质酸酶或其可溶性片段(如rHuPH20)共同配制可允许更高的生物利用度。此外,mAb的理化性质,包括电荷、疏水性和稳定性,影响其SC吸收的速度和程度;例如,高正电荷和疏水相互作用的组合可以降低吸收速率。
在一些实施方案中,适合用于本文公开的方法的药物组合物被配制用于皮下施用。适合皮下施用的制剂的示例包括但不限于溶液、悬浮液、乳液和干燥产品,其可溶解或悬浮在用于注射的药学上可接受的载剂中。使用本领域已知的方法已经并且可以配制用于皮下施用的抗体。
适用于本文公开的方法中的药物组合物包括一种或多种药学上可接受的载剂,例如在药物制造领域,特别是抗体药物制造领域中广泛使用的载剂。药学上可接受的载剂特别地是无毒的,并且不应干扰活性成分的功效。载剂可以是稀释剂、佐剂、赋形剂或用于施用抗体的溶媒。这种溶媒可以是液体,例如水性流体、油和乳液。例如,可以使用0.4%的盐水和0.3%的甘氨酸。溶液是无菌的,且通常不含颗粒物质。它们可以通过传统的、众所周知的灭菌技术(例如,过滤)进行灭菌。组合物可包含近似生理条件所需的药学上可接受的辅助物质,如pH调节剂和缓冲剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂等。此类药物制剂中抗体的浓度可变化,并将主要基于所需剂量、流体体积、黏度等,根据所选择的特定施用模式和其他关注点(例如蛋白质聚集)进行选择。
药学上可接受的载剂的示例是生理上相容的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等,例如盐、缓冲剂、抗氧化剂、糖、水性或非水性载剂、防腐剂、润湿剂、表面活性剂或乳化剂、渗透促进剂等,或其组合。
可使用的缓冲剂的示例为乙酸、柠檬酸、甲酸、琥珀酸、磷酸、碳酸、苹果酸、天冬氨酸、组氨酸、硼酸、Tris缓冲剂、HEPPSO和HEPES。
可使用的抗氧化剂的示例为抗坏血酸、蛋氨酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、卵磷脂、柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇和酒石酸。
可使用的氨基酸的示例为组氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、精氨酸、赖氨酸、L-亮氨酸、三亮氨酸、丙氨酸、谷氨酸、L-苏氨酸和2-苯胺。
可使用的表面活性剂的示例为聚山梨醇酯(例如,聚山梨醇酯-20或聚山梨醇酯-80);泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188);Triton;辛基糖苷钠;月桂基、肉豆蔻基、亚油醇基或硬脂基磺基甜菜碱;月桂基、肉豆蔻基、亚油醇基或硬脂基肌氨酸;亚油醇基、肉豆蔻基或鲸蜡基甜菜碱;月桂酰胺丙基、椰油酰胺丙基、亚油酰胺丙基、肉豆蔻酰胺丙基、棕榈酰胺丙基或异硬脂酰胺丙基甜菜碱(例如,月桂酰胺丙基);肉豆蔻酰胺丙基、棕榈酰胺丙基或异硬脂酰胺丙基二甲胺;甲基椰油酰基牛磺酸钠或甲基油酰基牛磺酸二钠;和MONAQUATM系列(MonaIndustries,Inc.,Paterson,N.J.)、聚乙二醇、聚丙二醇以及乙二醇和丙二醇的共聚物(例如,PLURONICSTM、PF68等)。
可使用的防腐剂的示例为苯酚、间甲酚、对甲酚、邻甲酚、氯甲酚、苯甲醇、亚硝酸苯汞、苯氧基乙醇、甲醛、氯丁醇、氯化镁、对羟基苯甲酸烷基酯(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等)、苯扎氯铵、苄索氯铵、脱氢醋酸钠和硫柳汞、或其混合物。
可使用的糖的示例为单糖、二糖、三糖、多糖、糖醇、还原糖、非还原糖,例如葡萄糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、果糖、麦芽糖、葡聚糖、甘油、葡聚糖、赤藓糖醇、丙三醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、蜜二糖、松三糖、蜜三糖、甘露三糖、水苏糖、麦芽糖、乳果糖、麦芽酮糖、葡萄糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、或异麦芽酮糖。
可使用的渗透促进剂的示例包括重组透明质酸酶或其可溶性片段,例如rHuPH20(Halozyme)。用于皮下施用的液体制剂可包含rHuPH20或另一种可溶性人透明质酸酶。rHuPH20可以足以导致皮下施用期间相同液体制剂中所含抗体的分散增加的量存在。
药物组合物中药学上可接受的载剂(多种)的量可基于载剂(多种)的活性和制剂的期望特性(例如稳定性、生物利用度和/或最小氧化)通过实验确定。
本公开的方法可以使用如上所述的抗体或其抗原结合片段单独或与其他药物活性化合物组合来治疗如上文公开的那些病况。可同时(以相同剂型或单独剂型)或顺序施用额外的药物活性化合物(多种)。因此,在一个实施方案中,本公开包括通过向对象施用治疗有效量的本公开的抗体或其抗原结合片段以及一种或多种额外的药物活性化合物来治疗病况的方法。
在一些实施方案中,本公开的抗体或其抗原结合片段与现有疗法(包括但不限于皮质类固醇;利妥昔单抗和其他抗CD20抗体;托珠单抗和其他抗IL-6抗体;或硒、英夫利昔单抗和其他抗TNF-α抗体)结合使用。在一些实施方案中,本公开的抗体或其抗原结合片段与TSHR抑制剂结合使用。
实施例
实施例A
替妥木单抗
首先提供的是替妥木单抗(TEPEZZA),一种批准用于治疗TED的IGF-1R抑制剂。替妥木单抗和其他相关的IGF-1R抑制剂抗体及其制备方法可在US 7,572,897、US20190225696和US20190270820中找到,其全部内容通过引用并入本文。在某些实施方案中,替妥木单抗可在其他IGF-1R抑制剂的临床试验中用作活性对照,例如在实施例31中。
表A:替妥木单抗序列和SEQ ID编号
实施例1
达罗托组单抗
达罗托组单抗和其他相关的IGF-1R抑制剂抗体及其制备方法可在WO 2005/058967中找到,其全部内容通过引用并入本文。
重链CDR-达罗托组单抗
轻链CDR-达罗托组单抗
本公开的一些实施方案是抗IGF-1R抑制剂mAb或其抗原结合片段,其包含重链,所述重链包含可变重链CDR1、可变重链CDR2和可变重链CDR3,其中可变重链CDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:1,可变重链CDR2包含氨基酸序列SEQID NO:2;并且可变重链CDR3包含氨基酸序列SEQ ID No:3或在与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3最佳比对后具有至少80%序列同一性的至少CDR。
抗IGF-1R抑制剂mAb或抗体或其抗原结合片段可另外包含轻链,其与重链配对以形成抗原结合结构域。在一些实施方案中,轻链包含可变轻链CDR1、可变轻链CDR2和可变轻链CDR3,其中可变轻链CDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:4,可变轻链CDR2包含氨基酸序列SEQID NO:5;并且可变轻链CDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:6或在与SEQ ID NO:4、SEQ IDNO:5和SEQ ID NO:6最佳比对后具有至少80%同源性的至少CDR。
在一些实施方案中,抗IGF-1R抑制剂mAb或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:7的重链氨基酸序列,或在与SEQ ID NO:7最佳比对后具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少重链。可备选地或另外,抗IGF-1R抑制剂mAb或其抗原结合片段可包含具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链,或在与SEQ ID NO:8最佳比对后具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少重链。
实施例2
加尼妥单抗
加尼妥单抗和其他相关的IGF-1R抑制剂抗体及其制备方法可在WO 2006/069202中找到,其全部内容通过引用并入本文。
重链CDR-加尼妥单抗
轻链CDR-加尼妥单抗
本公开的一些实施方案是抗IGF-1R抑制剂mAb或其抗原结合片段,其包含重链,所述重链包含可变重链CDR1、可变重链CDR2和可变重链CDR3,其中可变重链CDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:9,可变重链CDR2包含氨基酸序列SEQID NO:10;并且可变重链CDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:11或在与SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11最佳比对后具有至少80%序列同一性的至少CDR。
抗IGF-1R抑制剂mAb或抗体或其抗原结合片段可另外包含轻链,其与重链配对以形成抗原结合结构域。在一些实施方案中,轻链包含可变轻链CDR1、可变轻链CDR2和可变轻链CDR3,其中可变轻链CDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:12,可变轻链CDR2包含氨基酸序列SEQID NO:13;并且可变轻链CDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:14或在与SEQ ID NO:12、SEQID NO:13和SEQ ID NO:14最佳比对后具有至少80%同源性的至少CDR。
在一些实施方案中,抗IGF-1R抑制剂mAb或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:15的重链氨基酸序列,或在与SEQ ID NO:15最佳比对后具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少重链。可备选地或另外,抗IGF-1R抑制剂mAb或其抗原结合片段可包含具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的轻链,或在与SEQ ID NO:16最佳比对后具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少重链。
实施例3
珍妥珠单抗
珍妥珠单抗和其他相关的IGF-1R抑制剂抗体及其制备方法可在WO 2014/135611中找到,其全部内容通过引用并入本文。
重链CDR-珍妥珠单抗
轻链CDR-珍妥珠单抗
本公开的一些实施方案是抗IGF-1R抑制剂mAb或其抗原结合片段,其包含重链,所述重链包含可变重链CDR1、可变重链CDR2和可变重链CDR3,其中可变重链CDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:17,可变重链CDR2包含氨基酸序列SEQID NO:18;并且可变重链CDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:19或在与SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18和SEQ ID NO:19最佳比对后具有至少80%序列同一性的至少CDR。
抗IGF-1R抑制剂mAb或抗体或其抗原结合片段可另外包含轻链,其与重链配对以形成抗原结合结构域。在一些实施方案中,轻链包含可变轻链CDR1、可变轻链CDR2和可变轻链CDR3,其中可变轻链CDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:20,可变轻链CDR2包含氨基酸序列SEQID NO:21;并且可变轻链CDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:22或在与SEQ ID NO:20、SEQID NO:21和SEQ ID NO:22最佳比对后具有至少80%同源性的至少CDR。
在一些实施方案中,抗IGF-1R抑制剂mAb或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:23的重链氨基酸序列,或在与SEQ ID NO:23最佳比对后具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少重链。可备选地或另外,抗IGF-1R抑制剂mAb或其抗原结合片段可包含具有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的轻链,或在与SEQ ID NO:24最佳比对后具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少重链。
实施例4
AVE1642
AVE1642和其他相关的IGF-1R抑制剂抗体及其制备方法可在WO 2003/106621和/或美国专利第7,538,195号中找到,其两者的全部内容通过引用并入本文。
重链CDR-AVE1642
轻链CDR-AVE1642
可变结构域-AVE1642
本公开的一些实施方案是抗IGF-1R抑制剂mAb或其抗原结合片段,其包含重链,所述重链包含可变重链CDR1、可变重链CDR2和可变重链CDR3,其中可变重链CDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:25,可变重链CDR2包含氨基酸序列SEQID NO:26;并且可变重链CDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:27或在与SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26和SEQ ID NO:27最佳比对后具有至少80%序列同一性的至少CDR。
抗IGF-1R抑制剂mAb或抗体或其抗原结合片段可另外包含轻链,其与重链配对以形成抗原结合结构域。在一些实施方案中,轻链包含可变轻链CDR1、可变轻链CDR2和可变轻链CDR3,其中可变轻链CDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:28,可变轻链CDR2包含氨基酸序列SEQID NO:29;并且可变轻链CDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:30或在与SEQ ID NO:28、SEQID NO:29和SEQ ID NO:30最佳比对后具有至少80%同源性的至少CDR。
在一些实施方案中,抗IGF-1R抑制剂mAb或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:31的重链氨基酸序列,或在与SEQ ID NO:31最佳比对后具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少重链。可备选地或另外,抗IGF-1R抑制剂mAb或其抗原结合片段可包含具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的轻链,或在与SEQ ID NO:32最佳比对后具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少重链。
实施例5
芬妥木单抗
芬妥木单抗和其他相关的IGF-1R抑制剂抗体及其制备方法可在美国专利7,037,498中找到,其全部内容通过引用并入本文。
重链CDR-芬妥木单抗
轻链CDR-芬妥木单抗
本公开的一些实施方案是抗IGF-1R抑制剂mAb或其抗原结合片段,其包含重链,所述重链包含可变重链CDR1、可变重链CDR2和可变重链CDR3,其中可变重链CDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:33,可变重链CDR2包含氨基酸序列SEQID NO:34;并且可变重链CDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:35或在与SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34和SEQ ID NO:35最佳比对后具有至少80%序列同一性的至少CDR。
抗IGF-1R抑制剂mAb或抗体或其抗原结合片段可另外包含轻链,其与重链配对以形成抗原结合结构域。在一些实施方案中,轻链包含可变轻链CDR1、可变轻链CDR2和可变轻链CDR3,其中可变轻链CDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:36,可变轻链CDR2包含氨基酸序列SEQID NO:37;并且可变轻链CDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:38或在与SEQ ID NO:36、SEQID NO:37和SEQ ID NO:38最佳比对后具有至少80%同源性的至少CDR。
在一些实施方案中,抗IGF-1R抑制剂mAb或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:39的重链氨基酸序列,或在与SEQ ID NO:39最佳比对后具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少重链。可备选地或另外,抗IGF-1R抑制剂mAb或其抗原结合片段可包含具有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的轻链,或在与SEQ ID NO:40最佳比对后具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少重链。
实施例6
度司妥单抗
度司妥单抗(MEDI-573)和其他相关的IGF-1R抑制剂抗体及其制备方法可在美国专利7,939,637中找到,其全部内容通过引用并入本文。
重链CDR-度司妥单抗
轻链CDR-度司妥单抗
本公开的一些实施方案是抗IGF-1R抑制剂mAb或其抗原结合片段,其包含重链,所述重链包含可变重链CDR1、可变重链CDR2和可变重链CDR3,其中可变重链CDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:41,可变重链CDR2包含氨基酸序列SEQID NO:42;并且可变重链CDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:43或在与SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42和SEQ ID NO:43最佳比对后具有至少80%序列同一性的至少CDR。
抗IGF-1R抑制剂mAb或抗体或其抗原结合片段可另外包含轻链,其与重链配对以形成抗原结合结构域。在一些实施方案中,所述轻链包含可变轻链CDR1、可变轻链CDR2和可变轻链CDR3,其中所述可变轻链CDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:44,可变轻链CDR2包含氨基酸序列SEQID NO:45;并且可变轻链CDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:46或在与SEQ IDNO:44、SEQ ID NO:45和SEQ ID NO:46最佳比对后具有至少80%同源性的至少CDR。
在一些实施方案中,抗IGF-1R抑制剂mAb或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:39的重链氨基酸序列,或在与SEQ ID NO:47最佳比对后具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少重链。可备选地或另外,抗IGF-1R抑制剂mAb或其抗原结合片段可包含具有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的轻链,或在与SEQ ID NO:48最佳比对后具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少重链。
实施例7
西妥木单抗
西妥木单抗和其他相关的IGF-1R抑制剂抗体及其制备方法可在美国专利7,638,605中找到,其全部内容通过引用并入本文。
重链CDR-西妥木单抗
轻链CDR-西妥木单抗
本公开的一些实施方案是抗IGF-1R抑制剂mAb或其抗原结合片段,其包含重链,所述重链包含可变重链CDR1、可变重链CDR2和可变重链CDR3,其中可变重链CDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:49,可变重链CDR2包含氨基酸序列SEQID NO:50;并且可变重链CDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:51或在与SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:50和SEQ ID NO:51最佳比对后具有至少80%序列同一性的至少CDR。
抗IGF-1R抑制剂mAb或抗体或其抗原结合片段可另外包含轻链,其与重链配对以形成抗原结合结构域。在一些实施方案中,轻链包含可变轻链CDR1、可变轻链CDR2和可变轻链CDR3,其中可变轻链CDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:52,可变轻链CDR2包含氨基酸序列SEQID NO:53;并且可变轻链CDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:54或在与SEQ ID NO:52、SEQID NO:53和SEQ ID NO:54最佳比对后具有至少80%同源性的至少CDR。
在一些实施方案中,抗IGF-1R抑制剂mAb或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:55的重链氨基酸序列,或在与SEQ ID NO:55最佳比对后具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少重链。可备选地或另外,抗IGF-1R抑制剂mAb或其抗原结合片段可包含具有SEQ ID NO:56的氨基酸序列的轻链,或在与SEQ ID NO:56最佳比对后具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少重链。
实施例8
BIIB022
BIIB022和其他相关的IGF-1R抑制剂抗体及其制备方法可在美国专利7,612,178中找到,其全部内容通过引用并入本文。
重链CDR-BIIB022
轻链CDR-BIIB022
本公开的一些实施方案是抗IGF-1R抑制剂mAb或其抗原结合片段,其包含重链,所述重链包含可变重链CDR1、可变重链CDR2和可变重链CDR3,其中可变重链CDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:57,可变重链CDR2包含氨基酸序列SEQID NO:58;并且可变重链CDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:59或在与SEQ ID NO:57、SEQ ID NO:58和SEQ ID NO:59最佳比对后具有至少80%序列同一性的至少CDR。
抗IGF-1R抑制剂mAb或抗体或其抗原结合片段可另外包含轻链,其与重链配对以形成抗原结合结构域。在一些实施方案中,轻链包含可变轻链CDR1、可变轻链CDR2和可变轻链CDR3,其中可变轻链CDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:60,可变轻链CDR2包含氨基酸序列SEQID NO:61;并且可变轻链CDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:62或在与SEQ ID NO:60、SEQID NO:61和SEQ ID NO:62最佳比对后具有至少80%同源性的至少CDR。
在一些实施方案中,抗IGF-1R抑制剂mAb或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:63的重链氨基酸序列,或在与SEQ ID NO:63最佳比对后具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少重链。可备选地或另外,抗IGF-1R抑制剂mAb或其抗原结合片段可包含具有SEQ ID NO:64的氨基酸序列的轻链,或在与SEQ ID NO:64最佳比对后具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少重链。
实施例9
罗妥木单抗
罗妥木单抗的重链(HC)和轻链(LC)
在一些实施方案中,抗IGF-1R抑制剂mAb或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:65的重链氨基酸序列,或在与SEQ ID NO:65最佳比对后具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少重链。可备选地或另外,抗IGF-1R抑制剂mAb或其抗原结合片段可包含具有SEQ ID NO:66的氨基酸序列的轻链,或在与SEQ ID NO:66最佳比对后具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少重链。
在一些实施方案中,所述IGF-1R抑制剂为小分子。
实施例10
林西替尼
林西替尼和其他相关的IGF-1R抑制剂小分子及其制备方法可在US8101613中找到,其全部内容通过引用并入本文。预计林西替尼和其中所述的其他IGF-1R抑制剂在本文所述用于治疗TED的活性测量或评估中具有活性。
实施例11
鬼臼苦素
鬼臼苦素(AXL1717)和其他相关的IGF-1R抑制剂小分子及其制备方法可在USUS4567253中找到,其全部内容通过引用并入本文。预计鬼臼苦素和其中所述的其他IGF-1R抑制剂在本文所述用于治疗TED的活性测量或评估中具有活性。
实施例12
GTX-134
GTX-134和其他相关的IGF-1R抑制剂小分子及其制备方法可在US8063225中找到,其全部内容通过引用并入本文。预计GTX-134和其中所述的其他IGF-1R抑制剂在本文所述用于治疗TED的活性测量或评估中具有活性。
实施例13
AG1024
AG1024和其他相关的IGF-1R抑制剂小分子及其制备方法可在WO1995024190中找到,其全部内容通过引用并入本文。预计AG1024和其中所述的其他IGF-1R抑制剂在本文所述用于治疗TED的活性测量或评估中具有活性。
实施例14
BMS-536924
BMS-536924和其他相关的IGF-1R抑制剂小分子及其制备方法可在US7081454中找到,其全部内容通过引用并入本文。预计BMS-536924和其中所述的其他IGF-1R抑制剂在本文所述用于治疗TED的活性测量或评估中具有活性。
实施例15
NVP-AEW541
NVP-AEW541和其他相关的IGF-1R抑制剂小分子及其制备方法可在US7326699中找到,其全部内容通过引用并入本文。预计NVP-AEW541和其中所述的其他IGF-1R抑制剂在本文所述用于治疗TED的活性测量或评估中具有活性。
实施例16
BMS-754807
BMS-754807和其他相关的IGF-1R抑制剂小分子及其制备方法可在US7534792中找到,其全部内容通过引用并入本文。预计BMS-754807和其中所述的其他IGF-1R抑制剂在本文所述用于治疗TED的活性测量或评估中具有活性。
实施例17
GSK1838705A
GSK1838705A和其他相关的IGF-1R抑制剂小分子及其制备方法可在US7981903中找到,其全部内容通过引用并入本文。预计GSK1838705A和其中所述的其他IGF-1R抑制剂在本文所述用于治疗TED的活性测量或评估中具有活性。
实施例18
BMS-554417
BMS-554417和其他相关的IGF-1R抑制剂小分子及其制备方法可在US 7081454中找到,其全部内容通过引用并入本文。预计BMS-554417和其中所述的其他IGF-1R抑制剂在本文所述用于治疗TED的活性测量或评估中具有活性。
实施例19
NVP-ADW742
NVP-ADW742和其他相关的IGF-1R抑制剂小分子及其制备方法可在US 7,326,699中找到,其全部内容通过引用并入本文。预计NVP-ADW742和其中所述的其他IGF-1R抑制剂在本文所述用于治疗TED的活性测量或评估中具有活性。
实施例20
GSK1904529A
GSK1904529A和其他相关的IGF-1R抑制剂小分子及其制备方法可在US 8,093.239中找到,其全部内容通过引用并入本文。预计GSK1904529A和其中所述的其他IGF-1R抑制剂在本文所述用于治疗TED的活性测量或评估中具有活性。
实施例21
KW-2450
上文显示为甲苯磺酸盐但不限于此的KW-2450和其他相关IGF-1R抑制剂小分子及其制备方法可在WO2006080450、US7605272和WO2011158931中找到,其全部内容通过引用并入本文。预计KW-2450和本文所述的其他IGF-1R抑制剂在本文所述用于治疗TED的活性测量或评估中具有活性。
实施例22
PL-225B
PL-225B和其他相关的IGF-1R抑制剂小分子及其制备方法可在WO2012145471和WO2012007926中找到,其全部内容通过引用并入本文。PL225B选择性地抑制IGF-1R,导致在IGF-1R过表达的肿瘤细胞中抑制肿瘤细胞增殖并诱导肿瘤细胞凋亡。预计PL-225B和本文所述的其他IGF-1R抑制剂在本文所述用于治疗TED的活性测量或评估中具有活性。
实施例23
INSM-18,去甲二氢愈创木酸(NDGA)/马索罗酚、马索罗可(Actinex)
在本实施例中称为INSM-18的INSM-18即去甲二氢愈创木酸(NDGA)(如上以相对立体化学所示,在这种情况下其也被称为马索罗酚或马索罗可,但不限于此)和其他相关的IGF-1R抑制剂小分子及其制备方法可在US 2,373,192中找到,其全部内容通过引用并入本文。INSM-18直接抑制IGF-1R和c-erbB2/HER2/neu受体的激活,导致易感肿瘤细胞群的增殖减少。预计INSM-18和本文所述的其他IGF-1R抑制剂在本文所述用于治疗TED的活性测量或评估中具有活性。
实施例24
AZD3463
AZD3463和其他相关的IGF-1R抑制剂小分子及其制备方法可在US8,461,170中找到,其全部内容通过引用并入本文。AZD3463是有效的ALK/IGF-1R抑制剂,通过克服克唑替尼耐药性和诱导凋亡来抑制成神经细胞瘤的生长。预计AZD3463和本文所述的其他IGF-1R抑制剂在本文所述用于治疗TED的活性测量或评估中具有活性。
实施例25
AZD9362
AZD9362和其他相关的IGF-1R抑制剂小分子及其制备方法可在Degorce,SL等人,"Discovery of a Potent,Selective,Orally Bioavailable,and Efficacious Novel 2-(Pyrazol-4-ylamino)-pyrimidine Inhibitor of the Insulin-like Growth Factor-1Receptor(IGF-1R),"J Med Chem(2016),59(10),4859-4866中找到,其全部内容通过引用并入本文。AZD9362是IGF-1R/InsR的双重抑制剂。预计AZD9362和本文所述的其他IGF-1R抑制剂在本文所述用于治疗TED的活性测量或评估中具有活性。
实施例26
BI885578
BI885578和其他相关的IGF-1R抑制剂小分子及其制备方法可在US10414769、US9150578以及Sanderson MP等人,"BI 885578,a Novel IGF1R/INSR Tyrosine KinaseInhibitor with Pharmacokinetic Properties That Dissociate Antitumor Efficacyand Perturbation of Glucose Homeostasis,"Mol Cancer Ther 2015Dec;14(12):2762-72中找到,其全部内容通过引用并入本文。BI885578是IGF1R/INSR酪氨酸激酶抑制剂,其特点是肠道吸收迅速,由快速代谢清除导致的体内半衰期短,从而抑制肿瘤细胞增殖和诱导凋亡。预计BI885578和本文所述的其他IGF-1R抑制剂在本文所述用于治疗TED的活性测量或评估中具有活性。
实施例27
BI893923
BI893923和其他相关IGF-1R抑制剂小分子及其制备方法可在US8546443和TitzeMI等人,"An allometric pharmacokinetic/pharmacodynamics model for BI 893923,anovel IGF-1receptor inhibitor,"Cancer Chemother Pharmacol 2017Mar;79(3):545-558中找到,其全部内容通过引用并入本文。BI893923是表现抗肿瘤功效和良好耐受性的IGF1R/INSR酪氨酸激酶抑制剂。预计BI893923和本文所述的其他IGF-1R抑制剂在本文所述用于治疗TED的活性测量或评估中具有活性。
实施例28
XL-228
XL-228和其他相关的IGF-1R抑制剂小分子及其制备方法可在US20090232828中找到,其全部内容通过引用并入本文。XL-228是广泛的蛋白激酶抑制剂,其有助于细胞增殖、细胞存活和对细胞毒素剂的抗性。预计XL-228和本文所述的其他IGF-1R抑制剂在本文所述用于治疗TED的活性测量或评估中具有活性。
实施例29
A-928605
A-928605和其他相关的IGF-1R抑制剂小分子及其制备方法可在US7772231和WO2007079164中找到,其全部内容通过引用并入本文。A-928605在纯化的酶和细胞内IGF-IR磷酸化方面都是IGF-IR的有效抑制剂。预计A-928605和本文所述的其他IGF-1R抑制剂在本文所述用于治疗TED的活性测量或评估中具有活性。
实施例30
艾司妥单抗(MM-141)
艾司妥单抗和其他相关的IGF-1R抑制剂抗体及其制备方法可在美国专利8,476,409中找到,其全部内容通过引用并入本文。
重链CDR-艾司妥单抗
轻链CDR-艾司妥单抗
本公开的一些实施方案是抗IGF-1R抑制剂mAb或其抗原结合片段,其包含重链,所述重链包含可变重链CDR1、可变重链CDR2和可变重链CDR3,其中可变重链CDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:67,可变重链CDR2包含氨基酸序列SEQID NO:68;并且可变重链CDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:69或在与SEQ ID NO:67、SEQ ID NO:68和SEQ ID NO:69最佳比对后具有至少80%序列同一性的至少CDR。
抗IGF-1R抑制剂mAb或抗体或其抗原结合片段可另外包含轻链,其与重链配对以形成抗原结合结构域。在一些实施方案中,轻链包含可变轻链CDR1、可变轻链CDR2和可变轻链CDR3,其中可变轻链CDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:70,可变轻链CDR2包含氨基酸序列SEQID NO:71;并且可变轻链CDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:72或在与SEQ ID NO:70、SEQID NO:71和SEQ ID NO:72最佳比对后具有至少80%同源性的至少CDR。
在一些实施方案中,抗IGF-1R抑制剂mAb或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:73的重链氨基酸序列,或在与SEQ ID NO:73最佳比对后具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少重链。可备选地或另外,抗IGF-1R抑制剂mAb或其抗原结合片段可包含具有SEQ ID NO:74的氨基酸序列的轻链,或在与SEQ ID NO:74最佳比对后具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少重链。
以下方法可用于衡量本文公开的抗体和/或其抗原结合片段在硬皮病治疗中的有效性。
硬皮病的治疗措施
替妥木单抗治疗弥漫性皮肤系统性硬化症的拟定1期临床试验。
弥漫性皮肤系统性硬化症(dcSSc)是一种多系统血管和自身免疫性疾病,导致皮肤和其他器官广泛纤维化。器官特异性纤维化疾病,如肾小球硬化、增生性瘢痕和肺纤维化,在dcSSc中多器官发生纤维化。免疫扰动和血管损伤先于并促进纤维化的发展,而纤维化进而又进一步加剧血管和免疫损伤(Asano,2015;Bhattacharyya,2011;Volkmann,2019;Varga,2007)。对初始疾病触发没有明确的理解,但一般认为遗传和/或环境因素导致血管系统损伤,导致涉及免疫激活、炎症、小血管损伤和导致多器官纤维化的细胞外基质组分合成和沉积增加的复杂发病机制(Asano 2015、Asano,2017)。这种复杂发病机制包括但不限于真皮成纤维细胞的激活、辅助性T细胞群向Th2/Th17表型的偏移、巨噬细胞向M2表型的分化、浆细胞样树突状细胞浸润增加、内皮细胞向间充质转化、上皮细胞激活以及各种细胞类型向肌成纤维细胞分化(Asano,2017)。
胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R):
胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)是酪氨酸激酶细胞表面受体,其与胰岛素受体(IR)共享约60%的整体同源性(Schumacher,1991)。当被其配体胰岛素样生长因子(IGF)-1和IGF-2激活时,IGF-1R调节涉及细胞增殖、分化和炎症的重要细胞活动(Khandwala,2000、Li,2018、Ullrich,1986)。
越来越多的证据支持IGF-1/IGF-1R途径在dcSSc发病机制中的作用,包括患病个体血清和皮肤中IGF-1和相关结合蛋白水平升高的存在、IGF-2R刺激导致成纤维细胞迁移、增殖和分化为肌成纤维细胞的能力以及M2巨噬细胞极化对IGF-1R信号传导的要求。此外,小鼠的临床前证据支持IGF-1R受体在损伤后肺纤维化中的作用。例如:
1.与健康对照和患有系统性红斑狼疮(SLE)或局限性皮肤系统性硬化(lcSSc)的患者相比,患有dcSSC的患者的血清中IGF-1蛋白水平及其结合伴侣之一IGFBP-3的蛋白水平升高(Hamaguchi,2008)。
2.IGF-1和另一种结合伴侣胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP-5)的核糖核酸(RNA)水平在衍生自SSc患者的皮肤成纤维细胞中也显示出升高(Feghali,1999;Hamaguchi,2008)。
3.发现患有硬斑病的患者的皮肤和血清中IGF-1RNA和蛋白质水平升高,硬斑病是一种伴有硬化斑块和纤维化增加的慢性病症(Fawzi,2008)。
4.用IGF-1拮抗剂奥曲肽治疗解决了患有类癌瘤综合征的患者的格雷夫斯氏病伴难治性胫前黏液水肿或皮肤硬化的病例报告(Shinohara,2000;Pavlovic,1995)。
5.体外研究表明,IGF-1刺激成纤维细胞分化为肌成纤维细胞(Hung,2013)。
6.在急性肺损伤的动物模型中,在肺中,损伤后IGF-1R阻断提高存活率并减少纤维化消退时间、羟脯氨酸含量和肌成纤维细胞、α-平滑肌肌动蛋白(αSMA)表达细胞的数量(Hung,2013;Choi,2009)。
7.在博莱霉素诱导的肺损伤模型中,肺中条件性IGF-1R缺失的小鼠表现出死亡率降低,肺泡损伤减小,支气管肺泡灌洗液(BALF)中的红细胞、嗜中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞减少,并防止了血管渗透性变化(Pineiro-Hermida,2017)。
8.IGF-1R在M2巨噬细胞极化中也显示出重要作用。与M0/M1巨噬细胞相比,IGF-1在M2巨噬细胞中高度表达(Spadaro,2017)。IGF-1R也被证明影响巨噬细胞激活过程,因为在髓系谱系细胞中敲除IGF-1R基因的小鼠表现出诱导M2极化过程的能力降低,与M2表型相关的转录物减少,以及对IFNγ(通常在M1巨噬细胞中观察到的表型)的反应性增加(Barret,2015;Spadaro,2017)。
替妥木单抗:
替妥木单抗是全人单克隆抗体(mAb),其是被开发用于治疗甲状腺眼病(TED)的胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)抑制剂。
在体外,IGF-1R拮抗剂已显示出通过多种信号转导途径(Akt、MAPK、ERK等)阻断信号传导的能力,降低细胞因子的表达并减少疾病相关GAG的分泌(Pritchard,2003;Tsui,2008;Smith和Hoa,2004;Chen,2014)。TED和dcSSc具有共同的疾病特征,包括成纤维细胞激活、炎性细胞因子水平升高、免疫细胞浸润到疾病组织中以及细胞外基质组分的过度合成(Bahn,2010;Boschi,2005;Smith,2010)。通过阻断成纤维细胞、肌成纤维细胞、纤维细胞和免疫系统细胞中的信号传导和下调IGF-1R,替妥木单抗具有特异性解决dcSSc的关键潜在病理生理学的潜力,从而降低疾病的严重性和进展。
目标:
本研究的目标包括:
·评估替妥木单抗的安全性、耐受性和对胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、炎性和纤维化生物标志物的影响,替妥木单抗是一种IGF-1受体(IGF-1R)的全人单克隆抗体(mAb)抑制剂,在治疗患有弥漫性皮肤系统性硬化症(dcSSc)对象中,每3周(q3W)施用一次,持续24周。
·评估替妥木单抗与安慰剂在患dcSSc的对象中在直到24周经历治疗紧急不良事件(TEAE)的对象比例方面的安全性。
·评估替妥木单抗与安慰剂对美国风湿病学会系统性硬化症综合反应指数(ACR-CRISS)的变化中从基线直至第24周的反应率的影响。
·评估替妥木单抗与安慰剂对ACR-CRISS组成部分的影响,包括从基线直至第24周的改良Rodnan皮肤评分(mRSS)、预测的用力肺活量(FVC)%、患者整体评估(PTGA)、医生整体评估(MDGA)和健康评估问卷-残疾指数(HAQ-DI)。
·使用ACR-CRISS组成部分评估替妥木单抗与安慰剂对从基线直至第24周的疾病突然复发的变化的影响。
·评估在第24周时5个核心CRISS项目中的3个中提高≥20%(预测的FVC%≥5%)的对象比例。
·评估与IGF-1途径、皮肤(病变)活检中的炎症和纤维化相关的转录组学从基线随时间直至第24周的变化。
·评估血清中与IGF-1途径相关的分泌蛋白从基线随时间直至第24周的变化。
·评估IGF-1R和纤维化和炎症标志物的皮肤(病变)活检中蛋白质表达从基线随时间直至第24周的变化。
·评估外周血单核细胞(PBMC)上IGF-1R蛋白表达从基线随时间直至第24周的变化。
·评估替妥木单抗对从基线至第24周的红细胞沉降率(ESR)的平均变化的影响。
·评估替妥木单抗对高敏C反应蛋白(hsCRP)从基线至第24周的平均变化的影响。
·评估替妥木单抗对皮肤(病变)活检组织学随时间直至第24周的变化的影响。
·评估替妥木单抗对生活质量(QOL)测量中从基线至第24周以及从第24周至第48周的变化的影响(系统性硬化症手指溃疡[HDISS-]的手部残疾和UCLA硬皮病临床试验联合会胃肠道[UCLA SCTC GIT 2.0])。
任选地,也将评估替妥木单抗的药代动力学(PK)和免疫原性。根据TEAE、特别关注的不良事件(AESI)(高血糖、听力损伤、输注反应、炎性肠病的新发或加重)、伴随用药、生命体征、临床安全性实验室评估和炎症性实验室评估,评估替妥木单抗的安全性和耐受性。
研究设计:
这是一项随机化、双盲、安慰剂对照、重复剂量、多中心研究。对象将在基线(第1天)访视前4周内进行研究筛选。约25名符合研究合格标准的对象将在第1天以3:2的比例随机接受8次替妥木单抗输注(第一次输注为10mg/kg,其余7次输注为20mg/kg)或安慰剂q3W。在24周双盲治疗期间,研究药物将在第1天(基线)和第3、6、9、12、15、18和21周输注,并在第24周(治疗结束)进行全面访视。所有研究药物给药将在门诊或输注中心在临床工作人员或护士的监督下进行。在任何计划输注时,可根据耐受性降低输注速率或可以中断或保持给药(详情见第9.4.6.3.2节)。在每个给药日,在研究药物输注前完成计划评估(不良事件[AE]和伴随用药监测除外,其将在整个临床访视期间进行监测)。在前两次输注后,第二天将通过电话/电子邮件联系对象。对于任何经历输注相关事件的对象,还可以进行额外的电话/电子邮件联系和门诊访视。
在治疗期(第24周)结束时,对象将进入24周的随访期,在此期间,将不施用研究药物,并计划在第28、36和48周进行门诊访视。在第32周和第42周,会有电话或电子邮件询问对象的情况,并询问有生育潜力的妇女是否错过了月经周期,如果需要,将进行血清妊娠测试。
在治疗期结束前过早中断治疗的对象将返回门诊,接受计划的第24周评估;还将鼓励这些对象继续进入24周的随访期。研究设计的概述如下图所示,研究活动详情见第2.1节“评估时间表”。
在图1中:*表示研究药物的输注;AE=不良事件;M=月;q3W=每3周;W=周;1)对象将以3:2(15例替妥木单抗和10例安慰剂)的比例随机接受:a)替妥木单抗(第1天为10mg/kg,其余7次输注为20mg/kg q3W);或b)安慰剂(所有8次输注为安慰剂q3W);2)第3至21周(含)的访视窗口为±3天;3)第24至48周(含)的访视窗口为±7天;4)在第一次(第1天)和第二次(第3周)输注后的第二天,将通过电话/电子邮件联系所有对象,以进行安全性和耐受性评估;在对象出现输注相关不良事件的任何门诊访视后的第二天,将进行额外的电话/电子邮件联系;5)如果对象在完成24周治疗期之前过早中断治疗,他/她将返回门诊并接受第24周评估。鼓励对象继续进入24周的随访期;6)在第32周和第42周,将通过电话或电子邮件联系所有对象,询问对象的情况,并询问有生育潜力的妇女她们的月经周期;7)如果对象在完成24周的随访期之前过早中断,他/她将返回门诊并接受48周评估。
对象群体:
大约20-25名年龄在18岁至80岁(含)之间、患有弥漫性皮肤系统性硬化症(dcSSc)的男性和非妊娠女性对象将被纳入研究。
入选标准:
符合条件的对象必须满足/提供以下所有标准:
1.书面知情同意书。
2.筛选时年龄在18至80岁(含)之间的男性或女性对象。
3.对象必须符合2013年美国风湿病学会(ACR)/欧洲抗风湿病联盟(EULAR)硬皮病/SSc分类标准,总分≥9。
4.分类为肘部、膝盖、面部和颈部附近皮肤受累的对象(LeRoy和Medsger的dcSSc子集,2001年)。
5.根据研究者通过病史和/或医疗记录获得的数据,由现场研究者确定的按域记录有活动性疾病的对象。
a.在筛查访视前的最后6个月内,一个或多个身体部位(包括任何新的受累)硬皮病性皮肤受累的恶化,
b.和/或在筛选时存在肌腱摩擦声,
c.和/或在筛查访视前的最后6个月内,硬皮病性皮肤受累没有改善(定义为改善>3个单位)。
6.在登记时,自首次出现除雷诺氏现象外的dcSSc临床表现起,不得超过60个月。
7.对象的适合重复活检的前臂必须具有源自dcSSc的皮肤增厚。
8.在筛选时对象必须有≥10且≤45的mRSS单位。
9.对象将允许服用(霉酚酸酯)至多3克/天,或(霉酚酸)至多2.14克/天和小剂量强的松(≤10mg/天或同等剂量的糖皮质激素)。服用CellCept或Myfortic的对象已经服用了≥20周,并且第1天访视前该剂量必须已经稳定了≥16周。在第1天访视前,强的松必须在稳定剂量≥4周。10.糖尿病患者必须有≤8.0%的糖化血红蛋白(HbA1c),筛选前60天内没有新的糖尿病药物(口服或胰岛素)且当前处方糖尿病药物的剂量未变化超过10%。
11.有生育潜力的妇女(包括在筛选前绝经<2年、筛选前非治疗性闭经<12个月或未手术不育[无卵巢和/或子宫])在筛选时必须进行阴性血清妊娠试验,在所有方案规定的时间点进行阴性尿妊娠试验(即,在每次给药之前和对象参与随访期间);与未切除输精管的男性伴侣发生性行为的对象必须同意在试验期间使用两种可靠的避孕方式,其中一种被推荐为激素避孕,如口服避孕药。激素避孕必须在基线检查前开始至少一个完整周期,并在最后一剂研究药物后持续180天。如果持续正确使用会是高效的避孕方法(每年失败率<1%)包括植入物、注射剂、联合口服避孕药、一些宫内节育器、性禁欲或输精管切除伴侣。
12.男性对象必须是手术不育的,或者如果与有生育潜力的女性伴侣有性行为,则必须同意从筛选开始直到最后一剂研究药物后180天内使用屏障避孕方法。
13.在研究持续期间,对象愿意并能够遵守规定的治疗方案和评估。
排除标准:
如果对象符合以下任何标准,则无资格参与研究:
1.对象被诊断患有局限性皮肤SSc或无皮肤硬化性硬皮病。
2.对象被诊断患有除纤维肌痛、硬皮病相关肌病和干燥综合征以外的其他自身免疫性疾病。
3.对象在筛选访视的6个月内不得患有硬皮病肾危象(SRC)。SRC被定义为突发性高血压和急性肾损伤。
4.预测用力肺活量(FVC)<50%,预测一氧化碳扩散容量(DLCO)<40%;右心导管插入术引起的肺动脉高压(PAH),需要使用经批准的超过一种口服PAH治疗或亲本治疗。允许间歇性使用PDE-5抑制剂治疗勃起功能障碍和/或雷诺现象/指溃疡。
5.在筛选前4周内,针对dcSSc以外的病况使用皮质类固醇(允许对皮肤病况使用局部类固醇和吸入类固醇)。
7.在筛选后4周内使用任何其他非类固醇免疫抑制剂、细胞毒性或抗纤维化药物(抗疟疾药物除外)。这包括环磷酰胺、硫唑嘌呤(Imuran)、甲氨蝶呤或其他免疫抑制或细胞毒性药物,但霉酚酸酯或霉酚酸[Myfortic]除外。
8.在筛选前4周内使用经批准用于类风湿关节炎、银屑病关节炎和其他风湿性疾病的生物制剂或小分子。
9.在筛选前或在试验过程中预期使用前,在90天或5个半衰期内(以较长者为准)针对任何病况使用试验药物。
10.过去5年的恶性病况(成功治疗的皮肤基底/鳞状细胞癌或原位宫颈癌除外)。
11.妊娠或哺乳期妇女。
12.研究者认为或对象报告的吸毒或酗酒,或过去两年内的吸毒或酗酒史。
13.活检证实或临床怀疑的炎性肠病(例如,伴或不伴血液或直肠出血的腹泻且伴有腹痛或痉挛/绞痛、急迫、里急后重或尿失禁超过4周但没有经确认的替代诊断;或肠炎/结肠炎的内镜或放射学证据但没有经确认的替代诊断)。
14.对替妥木单抗任何组分的已知超敏反应或先前对mAb的超敏反应。
15.先前参与本研究或之前参与过替妥木单抗临床试验。
16.未治疗的人免疫缺陷病毒,或丙型肝炎或乙型肝炎感染为阳性病毒载量。
17.既往器官移植(包括同种异体和自体骨髓移植)。
18.在筛选时,丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶大于正常上限(ULN)2.5倍或eGFR<30ml/min/1.73m2。
19.血小板<120x109/L。
20.血红蛋白低于10g/dL。
21.研究者认为可能妨碍纳入研究的任何其他病况。
给药方案/施用途径:
所有研究药物给药将在门诊在临床工作人员的监督下进行。在双盲治疗期的第1天,对象将以3:1或3:2的比例随机分组以接受以下任一种输注:替妥木单抗20mg/kg(第1天为10mg/kg,其余7次输注为20mg/kg q3W)或安慰剂(所有8次输注均为q3W)。
可以降低输注速率,并且可以基于耐受性中断或保持给药。第一次和第二次输注将在大约90分钟(但不少于80分钟)内施用。如果没有明显的输注相关事件,则后续输注将在大约60分钟(但不少于50分钟)内施用。
剂型和强度配方:
在单剂量20mL玻璃小瓶中提供冻干粉末形式的替妥木单抗500mg。用10mL的无菌注射用水重构每个小瓶的替妥木单抗。所得溶液具有近似浓度50(例如,47.6)mg/mL的替妥木单抗。在施用之前,在0.9%(w/v)氯化钠(NaCl)溶液中进一步稀释重组的替妥木单抗溶液。
最高1800mg的剂量将以100mL的总输注体积施用,以250mL的总输注体积施用超过1800mg的剂量。为了保持输注袋中的恒定体积,首先使用无菌注射器和针头从输注袋中取出与要放入输注袋中的替妥木单抗体积相等的体积。基于对象剂量和体重取出适当体积的重组药物产品溶液,并在输注袋中用生理盐水(0.9%NaCl)稀释替妥木单抗重组药物产品溶液。
安慰剂由生理盐水(0.9%NaCl)溶液组成,并在100mL或250mL输注袋中(视情况而定)按基于重量的给药体积施用。
治疗持续时间:
治疗期的计划持续时间为24周(6个月)。在第24周,所有对象都将进入24周的随访期。
评价标准:
将使用ACR-CRISS(dcSSc的疗效量度)对对象进行评估。ACR-CRISS是一个两步过程,为对象分配范围为0.0(无改善)至1.0(显著改善)的改善概率。将在第3、6、9、12、15、18、21、24、36和48周对第1步进行评估,届时研究者将评估对象是否因SSc而出现新的或恶化的心肺和/或肾脏受累。第2步涉及根据5项指标(包括mRSS、预测FVC%、HAQ-DI、PTGA和MDGA的变化[Khanna,2016])计算改善概率。mRSS、HAQ-DI、PTGA和MDGA将在第1天以及第12、24、36和48周完成;mRSS也将在第6周完成。预测的FVC%将在筛选和第12、24和48周完成。QOL评估(HDISS-DU和UCLA SCTC GIT 2.0)将在第1天和第24、36和48周完成。
用于替妥木单抗PK评估的血样将在第1天以及第3、12和18周输注前和输注后采集;将在第24周和第36周采集单个样品。
将在第1天和第3、12和18周输注前收集血液样品,包括用于分析IGF-1途径生物标志物的PBMC;将在第24周收集额外的单个样品。
将在第1天和第3、12和18周输注前收集用于免疫原性测试的血样;将在第24、36和48周采集单个样品。
将从前臂总共取5个3-mm活检物,以分析转录组学以及皮肤中IGF-1R的蛋白表达以及纤维化和炎症的标志物。在第1天输注前和第24周访视时获得两个3-mm活检物。在第3周输注前取得一个3-mm活检物。
安全性将通过AE和伴随用药监测、体格检查、生命体征、临床安全性实验室评估(全血计数和化学[包括HbA1c]、临床炎症实验室评估(hsCRP和ESR)、妊娠测试(如适用)、筛查心电图和任选的免疫原性测试进行评估。
统计分析:
可以对以下端点进行统计分析:
1.在患有dcSSc的对象中,在直到24周经历TEAE(由美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准[NCI-CTCAE]5.0定义)的对象比例。
2.第24周的应答率(定义为至少0.6的ACR-CRISS[预测概率])。
3.第24周的ACR-CRISS。
4.第24周mRSS相对于基线的变化。
5.第24周预测FVC%相对于基线的变化。
6.第24周PTGA相对于基线的变化。
7.第24周MDGA相对于基线的变化。
8.第24周HAQ-DI相对于基线的变化。
9.在第24周时5个核心CRISS项目中的3个中提高了≥20%(预测FVC%≥5%)的对象比例。
10.IGF-1途径的生物标志物和任选的炎症和纤维化生物标志物相对于基线的变化。
11.与IGF-1R途径、炎症和纤维化相关的转录组学相对于基线的变化。
12.皮肤活检物和PBMC中IGF-1R蛋白表达相对于基线的变化。
13.HDISS-DU中从基线至第24周以及从第24周至第48周的变化。
14.UCLA SCTC GIT 2.0各量表以及总GIT评分从基线至第24周以及从第24周至第48周的变化。
15.替妥木单抗的PK。
16.ADA的发生率和滴度水平。
17.TEAE和AESI的发生率(高血糖、听力受损、输注反应、炎性肠病的新发或加重)。
18.伴随用药
19.生命体征:每次计划访视时相对于基线的变化。
20.临床安全性实验室检查:在每次计划访视时相对于基线的变化。
疗效和安全性参数的统计分析
(1)的分析将使用安全性分析集进行,该分析集由接受至少一剂研究药物(全剂量或部分剂量)的所有对象组成。将按治疗组总结经历TEAE的对象人数和百分比。
疗效分析将使用意向治疗(ITT)分析集进行,该分析集由随机接受治疗的所有对象组成,选择的终点也由限制性更强的分析集总结,其包括接受最低治疗量且有可用数据的对象。ACR-CRISS的观察和相对于基线的变化的描述性总结将通过治疗组和访视进行总结。
ACR-CRISS分析是基于各种疗效评估的预测改善概率(见第9.6.3.2节),将用于疗效评估。预测概率为至少0.6的对象将被视为改善。在第24周,根据ACR-CRISS值得到改善的对象比例将围绕两组之间的比例差异(替妥木单抗减去安慰剂)提供精确的95%置信区间。此外,治疗组还将在每次计划评估访视时提供预测概率的描述性统计数据(n、平均值、标准偏差、中值、最大值和最小值)。还将提供观察到的ACR-CRISS各个组成部分的描述性总结以及相对于基线的变化。
使用ACR-CRISS数据,将按治疗组总结具有突然复发的对象的数量和百分比。突然复发被定义为以下之一。
1.皮肤疾病恶化,定义为mRSS增加>3个单位,以及对象报告的新症状,如瘙痒、红肿、触诱发痛或新的皮肤受累区域。
2.HAQ-DI恶化>=0.500单位,或患者整体评估(PTGA)恶化>=3[0-10量表]。
3.肺功能恶化,定义为FVC下降>=10%[绝对变化]和呼吸困难症状加重
4.新的器官受累,如ACR-CRISS步骤1:新的PAH、伴有左室射血分数(LVEF)<45%的左心衰、恶化的间质性肺病(ILD)或新的硬皮病肾危象(SRC)。
将按治疗组总结具有突然复发的对象的数量和百分比。
治疗组将在每次计划访视时总结IGF-1R途径、炎症和纤维化生物标志物的观察和相对于基线的变化的描述性总结。
治疗组将在每次计划访视时总结与IGF-1R抑制相关的转录组学的观察和相对于基线的变化的描述性总结。
将使用意向治疗分析集来分析生活质量数据。
HDISS-DU和UCLA SCTC GIT 2.0及其组成部分的观察和相对于基线的变化的描述性总结将按治疗组和访视进行总结。
将使用安全分析集进行安全分析。
每个治疗组中报告至少一次TEAE、3级或更高TEAE、严重TEAE、与研究药物相关的TEAE、AESI和导致治疗中断的TEAE的对象人数和百分比将按治疗组进行总结。TEAE还将按系统器官类别和首选术语进行总结。
使用每个治疗组的对象的计数和百分比,按解剖治疗化学(ATC)4级术语和首选术语(PT)总结伴随药物治疗。
将按治疗组和访视为每个生命体征参数提供观察和相对于基线的变化的描述性总结。将按治疗组总结通过NCI-CTCAE分级和访视的生命体征移位表。
安全性实验室评估(血液学、凝血和化学[包括HbA1c])和相对于基线的变化(如适用)将按访视和治疗组使用描述性统计学进行总结。实验室值将根据其正常范围分为低、正常和高。将按治疗组总结从基线到每次访视,使用低、正常和高分类的移位表。此外,将按治疗组总结通过NCI-CTCAE分级和访视的血糖移位表。将单独提供高血糖的总结。
改良Rodnan皮肤评分
通过改良Rodnan总皮肤评分(mRSS或mRTSS)衡量皮肤硬度。该方法使用身体17个区域的皮肤触诊,每个区域提供0至3的评分。0是指无增厚,1为轻度增厚,2为中度增厚,且3为严重皮肤增厚。硬皮病患者的典型mRSS评分介于16至27之间。
结果。
预计替妥木单抗在治疗弥漫性皮肤系统性硬化症(dcSSc)和包括其他形式的硬皮病以及特发性肺纤维化和间质性肺病在内的相关疾病方面具有疗效。这包括上述临床研究中明确排除的那些硬皮病形式,如局限性皮肤SSc和无皮肤硬化的硬皮病。预计替妥木单抗对硬皮病和dcSSc的各种症状和量度具有疗效,包括:改进的ACR-CRISS量度,如改进的改良Rodnan皮肤评分(mRSS)、改进的用力肺活量(FVC)%预测、改进的患者整体评估(PTGA)、改进的医生整体评估(MDGA)和改进的健康评估问卷-残疾指数(HAQ-DI);降低的疾病发病率和/或突然复发的严重程度(例如,使用ACR-CRISS的组成部分);导致与IGF-1途径相关的改变的转录组,例如与非疾病表型更接近或相关;皮肤活检物中减少的炎症和/或纤维化(损伤);导致与IGF-1途径相关的改变的分泌蛋白,例如与非疾病表型更接近或相关;血清中减少的炎症和/或纤维化;外周血单核细胞(PBMC)上IGF-1R蛋白表达的改变;降低的红细胞沉降率(ESR);和降低的高敏C反应蛋白(hsCRP)。
由于dcSSc和许多ILD(包括IPF)之间的纤维化原因有许多相似之处,替妥木单抗可能用于治疗包括IPF在内的ILD。可以修改上述协议以测试包括IPF在内的ILD。测试终点将被修改,并可能包括FVC、6MWT、DLCO和圣乔治呼吸问卷(SGRQ)。
其他实施方案
提供以上详细描述以帮助本领域技术人员实施本公开。然而,本文描述和要求保护的发明不受本文公开的特定实施方案的限制,因为这些实施方案旨在作为本公开几个方面的说明。任何等同的实施方案都意图在本公开的范围内。实际上,除了本文中示出和描述的那些之外,根据前面的描述,本公开的各种修改对于本领域技术人员来说将变得显而易见,其不脱离本公开发现的精神或范围。这样的修改也旨在落入所附权利要求的范围内。
Claims (101)
1.一种治疗硬皮病的方法,包括向有需要的对象施用治疗有效量的胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)抑制剂。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述硬皮病是局限性硬皮病。
3.根据权利要求2所述的方法,其中所述局限性硬皮病是硬斑硬皮病或线状硬皮病。
4.根据权利要求1所述的方法,其中所述硬皮病是系统性硬皮病。
5.根据权利要求4所述的方法,其中所述系统性硬皮病选自局限性皮肤系统性硬皮病、系统性硬化无皮肤硬化性硬皮病和弥漫性皮肤系统性硬化症。
6.根据权利要求5所述的方法,其中所述系统性硬皮病是弥漫性皮肤系统性硬化症。
7.一种治疗间质性肺病(ILD)的方法,包括向有需要的对象施用治疗有效量的胰岛素样生长因子-1受体(IGF 1R)抑制剂。
8.根据权利要求7所述的方法,其中所述ILD是特发性肺纤维化。
9.一种减少患有硬皮病或间质性肺病(ILD)的对象中的纤维化和/或胶原产生和/或积累的方法,包括向所述对象施用治疗有效量的胰岛素样生长因子-1受体(IGF 1R)抑制剂。
10.根据权利要求9所述的方法,其中所述对象患有硬皮病。
11.根据权利要求10所述的方法,其中所述硬皮病是系统性硬皮病。
12.根据权利要求11所述的方法,其中所述系统性硬皮病选自局限性皮肤系统性硬皮病、系统性硬化无皮肤硬化性硬皮病和弥漫性皮肤系统性硬化症。
13.根据权利要求12所述的方法,其中所述系统性硬皮病是弥漫性皮肤系统性硬化症。
14.根据权利要求9所述的方法,其中通过皮肤弹性来衡量减少纤维化和胶原产生和/或积累。
15.根据权利要求14所述的方法,其中减少纤维化和胶原产生和/或积累以所述对象的改良Rodnan总皮肤评分(mRSS或mRTSS)的降低来衡量。
16.根据权利要求9中任一项所述的方法,其中减少纤维化和胶原产生和/或积累以所述对象的美国风湿病学会系统性硬化症的综合反应指数(ACR-CRISS)评分的增加来衡量。
17.根据权利要求9所述的方法,其中所述对象患有ILD。
18.根据权利要求17所述的方法,其中所述ILD是特发性肺纤维化。
19.根据权利要求9-13、17和18中任一项所述的方法,其中减少纤维化和胶原产生和/或积累以所述对象肺功能的改善来衡量。
20.根据权利要求19中任一项所述的方法,其中减少纤维化和胶原产生和/或积累以所述对象在6分钟步行测试(6MWT)下行走距离的增加来衡量。
21.根据权利要求19所述的方法,其中用力肺活量(FVC)提高≥5%。
22.根据权利要求19所述的方法,其中氧扩散容量(DLCO)提高。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法,其中所述施用通过皮内注射、皮下注射、静脉注射(包括静脉输注)或通过吸入进行。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是抗体或其抗原结合片段。
25.根据权利要求24所述的方法,其中以约1mg/kg至约5mg/kg的剂量作为第一剂量施用所述抗体或其抗原结合片段。
26.根据权利要求24所述的方法,其中以约5mg/kg至约10mg/kg的剂量作为第一剂量施用所述抗体或其抗原结合片段。
27.根据权利要求26所述的方法,其中在后续剂量中以约5mg/kg至约20mg/kg的剂量施用所述抗体或其抗原结合片段。
28.根据权利要求27所述的方法,其中以约10mg/kg的剂量作为第一剂量并在后续剂量中以约20mg/kg施用所述抗体或其抗原结合片段。
29.根据权利要求28所述的方法,其中每三周施用所述后续剂量持续至少21周。
30.根据权利要求24所述的方法,其中所述抗体或其抗原结合片段对IGF-1R的结合亲和力(KD)为10-8M或更低。
31.根据权利要求30所述的方法,其中所述抗体或其抗原结合片段对所述IGF-1R的结合亲和力(KD)为10-13至10-9M。
32.根据权利要求24所述的方法,其中所述抗体或其抗原结合片段对IGF-I和IGF-II与IGF-IR结合的IC50值不超过约2nM。
33.根据权利要求32所述的方法,其中所述抗体或其抗原结合片段包含包括CDR1、CDR2和CDR3的重链和包括CDR1、CDR2和CDR3的轻链,其中所述重链CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列以及轻链CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列分别与(i)SEQ ID NO:85-90的氨基酸序列;或分别与(ii)SEQ ID NO:85、93、87、88、94和90的氨基酸序列具有至少90%同一性。
34.根据权利要求33所述的方法,其中所述抗体或其抗原结合片段包含:(i)分别如SEQID NO:85-90中所示的重链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列和轻链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列;或(ii)分别如SEQ ID NO:85、93、87、88、94和90中所示的重链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列和轻链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列。
35.根据权利要求33所述的方法,其中所述抗体或其抗原结合片段包含:(i)与SEQ IDNO:91的氨基酸序列具有至少80%序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:92的氨基酸序列具有至少80%序列同一性的轻链可变区;或(ii)与SEQ ID NO:95的氨基酸序列具有至少80%序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:96的氨基酸序列具有至少80%序列同一性的轻链可变区。
36.根据权利要求33所述的方法,其中所述抗体或其抗原结合片段包含:(i)包括SEQID NO:91的氨基酸序列的重链可变区和包括SEQ ID NO:92的氨基酸序列的轻链可变区;或(ii)包括SEQ ID NO:95的氨基酸序列的重链可变区和包括SEQ ID NO:96的氨基酸序列的轻链可变区。
37.根据权利要求24所述的方法,其中所述抗体为替妥木单抗。
38.根据权利要求24-37中任一项所述的方法,其中所述抗体或其抗原结合片段是人抗体、单克隆抗体、人单克隆抗体、纯化抗体、双特异抗体、单链抗体、多特异性抗体、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv或scFv。
39.根据权利要求24-37中任一项所述的方法,其中在另外包含药学上可接受的稀释剂或赋形剂或载剂的药物组合物中施用所述抗体或其抗原结合片段。
40.根据权利要求39所述的方法,其另外包括作为所述药物组合物的部分或单独地施用用于治疗硬斑或线状硬皮病的一种或多种其他药物活性化合物。
41.根据权利要求39所述的方法,还包括作为所述药物组合物的一部分地或单独地施用选自以下的化合物:皮质类固醇;利妥昔单抗或另一抗CD20抗体;托珠单抗或另一抗IL-6抗体;或甲氨蝶呤。
42.根据权利要求1-41中任一项所述的方法,其中所述治疗在最后施用剂量后至少4周内有效。
43.根据权利要求1-41中任一项所述的方法,其中所述治疗在最后施用剂量后至少6周内有效。
44.根据权利要求1-41中任一项所述的方法,其中所述治疗在最后施用剂量后至少8周内有效。
45.根据权利要求1-41中任一项所述的方法,其中所述治疗在最后施用剂量后至少20周内有效。
46.根据权利要求1-32和38-45中任一项所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂选自加尼妥单抗、芬妥木单抗、MEDI-573、西妥木单抗、达罗托组单抗、罗妥木单抗、AVE1642、BIIB022、珍妥珠单抗、艾司妥单抗、林西替尼、鬼臼苦素、BMS-754807、BMS-536924、BMS-554417、GSK1838705A、GSK1904529A、NVP-AEW541、NVP-ADW742、GTx-134、AG1024、KW-2450、PL-2258、NVP-AEW541、NSM-18、AZD3463、AZD9362、BI885578、BI893923、TT-100、XL-228和A-928605。
47.根据权利要求46所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是抗体或其抗原结合片段。
48.根据权利要求47所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是适合于人类疗法的人单克隆抗体或其抗原结合片段、嵌合人单克隆抗体或其抗原结合片段或人源化单克隆抗体或其抗原结合片段。
49.根据权利要求47所述的方法,其中所述抗体经静脉(IV)或皮下(SC)施用。
50.根据权利要求48所述的方法,其中所述抗体经IV施用。
51.根据权利要求47所述的方法,其中所述抗体选自加尼妥单抗、芬妥木单抗、MEDI-573、西妥木单抗、达罗托组单抗、罗妥木单抗、AVE1642、BIIB022、珍妥珠单抗和艾司妥单抗。
52.根据权利要求51所述的方法,其中所述抗体是加尼妥单抗。
53.根据权利要求52所述的方法,其中所述加尼妥单抗的剂量为:
a.每3周1-60mg/kg或75-4500mg IV;或
b.每2周0.6-40mg/kg或45-3000mg IV;或
c.每周0.3-20mg/kg或22-1500mg IV。
54.根据权利要求51所述的方法,其中所述抗体是芬妥木单抗。
55.根据权利要求54所述的方法,其中所述芬妥木单抗的剂量为:
a.每3周1-60mg/kg或75-4500mg IV;或
b.每2周0.6-40mg/kg或45-3000mg IV;或
c.每周0.3-20mg/kg或22-1500mg IV。
56.根据权利要求51所述的方法,其中所述抗体是西妥木单抗。
57.根据权利要求56所述的方法,其中所述西妥木单抗的剂量为:
a.每3周1-45mg/kg或75-3400mg IV;或
b.每2周0.6-30mg/kg或45-2300mg IV;或
c.每周0.3-15mg/kg或22-1200mg IV。
58.根据权利要求51所述的方法,其中所述抗体是达罗托组单抗。
59.根据权利要求58所述的方法,其中所述达罗托组单抗的剂量为:
a.每3周1-90mg/kg或75-6800mg IV;或
b.每2周0.6-60mg/kg或45-4500mg IV;或
c.每周0.3-30mg/kg或22-2300mg IV。
60.根据权利要求51所述的方法,其中所述抗体是罗妥木单抗。
61.根据权利要求60所述的方法,其中所述罗妥木单抗的剂量为:
a.每3周1-75mg/kg或75-5700mg IV;或
b.每2周0.6-50mg/kg或45-3800mg IV;或
c.每周0.3-25mg/kg或22-1900mg IV。
62.根据权利要求51所述的方法,其中所述抗体是珍妥珠单抗。
63.根据权利要求62所述的方法,其中所述珍妥珠单抗的剂量为:
a.每3周1-112mg/kg或75-8400mg IV;或
b.每2周0.6-75mg/kg或45-5700mg IV;或
c.每周0.3-38mg/kg或22-2900mg IV。
64.根据权利要求51所述的方法,其中所述抗体是艾司妥单抗。
65.根据权利要求64所述的方法,其中所述艾司妥单抗的剂量为:
a.每3周1-112mg/kg或75-8400mg IV;或
b.每2周0.6-75mg/kg或45-5700mg IV;或
c.每周0.3-38mg/kg或22-2900mg IV。
66.根据权利要求51所述的方法,其中所述抗体是AVE1642。
67.根据权利要求66所述的方法,其中所述AVE1642的剂量为:
a.每3周1-60mg/kg或75-4500mg IV;或
b.每2周0.6-40mg/kg或45-3000mg IV;或
c.每周0.3-20mg/kg或22-1500mg IV。
68.根据权利要求51所述的方法,其中所述抗体是BIIB022。
69.根据权利要求68所述的方法,其中所述BIIB022的剂量为:
a.每3周1-75mg/kg或75-5700mg IV;或
b.每2周0.6-50mg/kg或45-3800mg IV;或
c.每周0.3-25mg/kg或22-1900mg IV。
70.根据权利要求47所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂抗体包含至少一个重链和至少一个轻链,其选自:
a.包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链;
b.包括SEQ ID NO:15的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:16的氨基酸序列的轻链;
c.包括SEQ ID NO:23的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:24的氨基酸序列的轻链;
d.包括SEQ ID NO:31的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:32的氨基酸序列的轻链;
e.包括SEQ ID NO:39的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:40的氨基酸序列的轻链;
f.包括SEQ ID NO:47的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:48的氨基酸序列的轻链;
g.包括SEQ ID NO:55的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:56的氨基酸序列的轻链;
h.包括SEQ ID NO:63的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:64的氨基酸序列的轻链;
i.包括SEQ ID NO:65的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:66的氨基酸序列的轻链;和
j.包括SEQ ID NO:73的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:74的氨基酸序列的轻链;
k.包括SEQ ID NO:31的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:81的氨基酸序列的轻链;
l.包括SEQ ID NO:31的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:82的氨基酸序列的轻链;
m.包括SEQ ID NO:31的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:83的氨基酸序列的轻链;
n.包括SEQ ID NO:31的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:84的氨基酸序列的轻链;
o.包括SEQ ID NO:79的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:32的氨基酸序列的轻链;
p.包括SEQ ID NO:79的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:81的氨基酸序列的轻链;
q.包括SEQ ID NO:79的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:82的氨基酸序列的轻链;
r.包括SEQ ID NO:79的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:83的氨基酸序列的轻链;
s.包括SEQ ID NO:79的氨基酸序列的重链和包括SEQ ID NO:84的氨基酸序列的轻链。
71.根据权利要求46所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂为小分子。
72.根据权利要求71所述的方法,其中口服给药所述IGF-1R抑制剂。
73.根据权利要求71所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂选自林西替尼、鬼臼苦素、BMS-754807、BMS-536924、BMS-554417、GSK1838705A、GSK1904529A、NVP-AEW541、NVP-ADW742、GTx-134、AG1024、KW-2450、PL-2258、NVP-AEW541、NSM-18、AZD3463、AZD9362、BI885578、BI893923、TT-100、XL-228和A-928605。
74.根据权利要求73所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是林西替尼。
75.根据权利要求74所述的方法,其中所述林西替尼的剂量为:
a.口服10-750mg,每日一次,连续给药,或10-1500mg/日,每日一次,间歇给药(每14天中的最多7天);或
b.口服6-500mg,每日两次,连续给药,或6-1000mg,每日两次,间歇给药(每14天中的最多7天);或
c.口服3-250mg,每日三次,连续给药,或3-500mg,每日三次,间歇给药(每14天中的最多7天)。
76.根据权利要求73所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是鬼臼苦素。
77.根据权利要求76所述的方法,其中所述鬼臼苦素的剂量为:
a.每日口服一次,每次20-2000mg;或
b.每日口服两次,每次13-1400mg;
c.每日口服三次,每次6-700mg。
78.根据权利要求73所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是BMS-754807。
79.根据权利要求78所述的方法,其中所述BMS-754807的剂量为:
a.每日口服一次,每次5-600mg;或
b.每日口服两次,每次3-400mg;或
c.每日口服三次,每次1-200mg。
80.根据权利要求73所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是BMS-536924。
81.根据权利要求73所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是BMS-554417。
82.根据权利要求73所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是GSK1838705A。
83.根据权利要求73所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是GSK1904529A。
84.根据权利要求73所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是NVP-AEW541。
85.根据权利要求73所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是NVP-ADW742。
86.根据权利要求73所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是GTx-134。
87.根据权利要求73所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是AG1024。
88.根据权利要求73所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是PL-2258。
89.根据权利要求73所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是NVP-AEW541。
90.根据权利要求73所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是NSM-18。
91.根据权利要求73所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是AZD3463。
92.根据权利要求73所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是AZD9362。
93.根据权利要求73所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是BI885578。
94.根据权利要求73所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是BI893923。
95.根据权利要求73所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是TT-100。
96.根据权利要求73所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是XL-228。
97.根据权利要求73所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是A-928605。
98.根据权利要求80-97中任一项所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂的剂量为:
a.每日口服一次,每次1-2000mg;或
b.每日口服两次,每次0.6-1400mg;或
c.每日口服三次,每次0.3-700mg。
99.根据权利要求73所述的方法,其中所述IGF-1R抑制剂是KW-2450。
100.根据权利要求99所述的方法,其中所述KW-2450的剂量为:
a.每日口服一次,每次1-100mg;或
b.每日口服两次,每次0.6-70mg;或
c.每日口服三次,每次0.3-30mg。
101.根据权利要求24-39和47-70中任一项所述的方法,其中所述抗胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)抗体或其抗原结合片段包括Fc区中的修饰以延长半衰期。
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