JP2018533588A - 治療パラダイム - Google Patents

Abstract

関節リウマチ（RA）を患う患者の治療における使用のためのGM-CSFの抗体アンタゴニストであって、前記抗体が以下の治療レジメンによって前記患者に投与される、前記抗体アンタゴニスト：i、抗体が週に1回投与される第1期；及びii、抗体が隔週で投与され、その後、ひとたび前記患者が少なくとも2か月の連続期間で寛解を維持していれば停止される、第2期。【選択図】なし

Description

本発明は、関節リウマチ（RA）、特に早期RAの治療における使用のためのGM-CSFの抗体アンタゴニスト、及びそのような抗体を使用するRA、特に早期RAの治療のための方法を提供する。GM-CSFの抗体アンタゴニスト、特にMOR103、ナミルマブ及びマブリリムマブは、患者が前記抗体を用いる治療を受ける期間を制限しながら、寛解を達成するための特定の治療パラダイムに従ってRA、特に早期RAを患う患者に投与される。

RAは、成人人口の1％にも及ぶ、世界中で2千万人以上に発症する慢性全身性炎症性疾患である（Gabriel et al.; 2001）。RAは主として関節を侵し、滑膜組織の慢性炎症を特徴とし、それは、最終的には軟骨、骨及び靭帯の破壊を引き起こし、関節変形を引き起こし得る。RAは40〜60歳に発症のピークを有し、主に女性に発症する。RAの原因は不明であるが、ある組織適合抗原はより悪い転帰と関連している。

関節リウマチ（RA）の管理は、主に疾患修飾性抗リウマチ薬（disease-modifying antirheumatic drugs）（DMARD）の使用に基づく。これらの薬剤は、該疾患のすべての段階を通じてRA治療の基礎であり、通常、徴候及び症状、身体障害、生活の質の悪化、仕事できないこと並びに関節損傷の進行を減少するか又は無効にし、それ故に疾患過程全体を妨げるその能力を特徴とする。DMARDは2つの主要なクラス、合成化合物（csDMARD）及び生物剤（bDMARD）を形成する。

合成及び生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（それぞれcsDMARD及びbDMARD）を用いるRAの管理のための現在の勧告は、欧州リウマチ学会（EULAR）によって出版されている（Smolen J.S. et al.; 2014）。

DMARDを用いる治療は、RAと診断されたらすぐに開始するべきであり、それには従来の合成疾患修飾性抗リウマチ薬（csDMARD）を用いる治療を開始することが含まれる。メトトレキサートは最も広く使用されているcsDMARDであり、単剤療法及びグルココルチコイドとの併用療法の両方で高度に有効な薬剤であるが、他の薬剤としてはヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、金塩、ミノサイクリン及びレフルノミドが挙げられる。低用量のグルココルチコイドは、最初の治療戦略の一部として、最大6ヶ月までの間、1個以上のcsDMARDとの併用で考慮されるべきであるが、臨床上可能になったらすぐに次第に減らすことが推奨される。NSAIDsは、副作用を避けるために、csDMARDと併用して低用量にて処方することが推奨され得るが、それは症状の軽減を提供するだけである。

患者が6か月以内に改善に至らない場合には、治療を適応するか又は変更することが標準的に実践される。そのような適応又は変更は、通常、csDMARDを別のcsDMARDに置換するか、又はさらなるcsDMARDを組み合わせて追加し、ともに低用量のNSAID又はグルココルチコイドの追加を伴うものになるだろう。考慮され得る治療の別の道筋としては、特に予後的に好ましくない因子、例えば非常に高い疾患活動性又は早期の関節損傷などが存在する場合には、EULARの推奨では生物剤をcsDMARDに加えることが推奨される。

RA治療のための生物剤としては、以下のものを標的とする抗体が挙げられる：腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）を標的とするものとしては、例えばアダリムマブ、エタネルセプト及びインフリキシマブ；B細胞を標的とするものとしては、例えばリツキシマブ（抗CD20）；T細胞を標的とするものとしては、例えばアバタセプト；並びにIL-6Rを標的とするものとしては、例えばトシリズマブ。6か月以内に何の改善もない場合には、EULARの推奨では生物剤を第2の生物剤に交換するか、又は2つの生物剤が失敗した場合には、ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害剤であるトファシチニブを追加することが推奨される。

生物剤の安全性に関して疑問が提起されている。ある生物剤で治療された患者は、非生物剤で治療された患者と比較して、重篤な細菌感染のリスクが増加する。TNF-α経路の阻害は、感染、特に結核症の再活性化のリスクが増加することと関連付けられている（Scheinfeld N. et al.; 2004）。更に、多数の患者が現在の生物剤に反応しないか、又は時間が経つと治療効果が失われる。メトトレキサートとエタネルセプト（抗TNF-α生物剤）の組み合わせを用いる試験では、この組み合わせで治療された患者の半数のみが、DAS28による判定で、臨床上の寛解を首尾よく達成した（Emery P. et al.; 2008）。

csDMARD又はcsMDARDSの組み合わせ（場合によりグルココルチコイド若しくはNSAIDを用いる治療を含む）を用いる治療後に生物剤をcsDMARDに加える現在の「ステップアップ」治療パラダイムは最適化には程遠く、相当数の患者が反応しないか又は不十分な反応を有し、既存の治療は十分な数の患者を寛解に至らしめるのに成功していなかった。したがって、新しくより安全で且つより効果的な治療、特に、持続的寛解を誘導し、その寛解が従来のDMARD単独で維持することができるようにするものが必要である。本発明はこのニーズに取り組む。

多くの細胞種（例えば、繊維芽細胞、マクロファージ、T及びBリンパ球、並びに好中球）とメディエーター（例えば、サイトカイン）がRAに関連付けられてきた。マクロファージの鍵となる役割は、炎症組織において活性化マクロファージによって産生されると広く考えられているTNF-αの阻害による、一部の患者におけるRA治療の成功により、部分的に示唆されてきた（Kinne R. W. et al., 2007）。滑膜組織におけるマクロファージの数が関節浸食の程度に相関すること（Mulherin D. et al., 1996）、及びマクロファージの数の増加が活動性疾患の早期の特徴であること（Tak P. P. et al., 2000）が、観察されてきた。また、炎症組織及び循環からのマクロファージの枯渇が患者に大きな利益をもたらし得ること（Barrer P. et al., 2000；及びKashiwagi, N. et al., 2002）が見出されてきた。コロニー刺激因子（CSF）は、RAなどの炎症性障害のための潜在的介入点として示唆されてきた（例えばHamilton J. A., 2008；及びCornish A. L. et al.; 2009などに概説されている）。1つのそのようなCSFが顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）である。

GM-CSFはRAにおける公知の駆動因子であり、骨髄、末梢血及び滑膜組織におけるマクロファージ及びその前駆細胞の鍵となる制御因子である。GM-CSFは、循環から関節へのマクロファージの動員と輸送の制御に関与し、ひとたび関節内に至ると、GM-CSFは未成熟マクロファージの活性化を制御し、成熟を駆動する。これは図１に図示される。

GM-CSFはマクロファージ系譜細胞の増殖と活性化を誘導し、鍵となる炎症性サイトカイン（TNF-α、IL-6及びIL-1を含む）、ケモカイン並びにマトリックス分解プロテアーゼの産生の強力な増大をもたらす（Fleetwood et al., 2007；Gasson et al., 1991；Hamilton et al., 2004；Hamilton et al., 2013；Hart et al., 1991；Mantovani et al., 2007）。GM-CSFを疾患進行における早期から標的とすることによって、好ましくは症状が始まってから2年以内に、滑膜に入り、増殖し、生存するマクロファージの数が最小化されるだろう。この減少により、炎症性関節損傷とその後の機能的な関節障害が有意に減少し、結果として現行の治療よりも高いレベルの寛解が達成されるだろう。ひとたびそのような損傷が発生すれば、炎症の自己維持サイクルが始まり、これは関与する数多くのメディエーター及び機構により治療するのがより難しい。

後期RAでは、p53腫瘍抑制遺伝子変異及び他の鍵となる制御因子遺伝子が、当初の免疫仲介性の炎症過程とは独立に、慢性滑膜炎を自律性の疾患に変えるのを助け得ることが示唆されている。その上、骨と関節軟骨の蓄積的破壊が炎症を増強する断片の放出をもたらし得る（Tak, P. P., 2001）。したがって、疾患進行における早期に、すなわち、滑膜組織隗の増大、進行性関節破壊及びあらゆるエピジェネティックな変化の前の「治療上の機会の窓」の間にGM-CSFに対するアンタゴニストで患者を治療し、それによって寛解を達成する可能性を増加させることが重要である。好ましくは1つ以上のcsDMARD並びに場合によりグルココルチコイド及び／又はNSAIDsと組み合わせた、GM-CSFに対するアンタゴニストを用いる治療の開始は、1つ以上のcsDMARD並びに場合によりグルココルチコイド及び／又はNSAIDsに続いて後から追加して生物剤治療を行う従来の治療パラダイムに比べて、RA、特に早期RAの患者のためにより有効な治療になるだろう。

本発明は、個々の患者の生涯に渡る生物剤治療への暴露を減らし、それが感染と悪性化の長期的リスク、治療の負担の全体、並びに治療費の減少とともにより良好な安全性プロファイルとなる、生物剤有りの寛解誘導期と、その後の生物剤なしの寛解維持期の治療パラダイムを提供することによって、損益バランスへの対応をより容易にする治療パラダイムを初めて提供する。新しい治療パラダイムは、RA疾患の経過を、長期的な生物剤治療を必要とせずに寛解が維持される害のより少ない形態に転換することが可能である。

寛解の達成は、RAの徴候と症状（痛み、腫れ、強張り及び疲労）の軽減をもたらし、関節損傷の進行を防ぎ、機能的な能力を回復し、更に、例えば心血管系の合併症、悪性化及び感染症による、長期的な罹患率及び死亡率を下げるために重要である。

一態様では、本発明は、RAを患う患者の治療における使用のためのGM-CSFの抗体アンタゴニストであって、前記抗体が以下の治療レジメンによって前記患者に投与される、前記抗体を提供する。
i、抗体が週に1回投与される第1期；及び
ii、抗体が隔週で投与され、その後、ひとたび前記患者が少なくとも2か月の連続期間で寛解を維持していれば停止される、第2期。

別の態様では、本発明は、RAを患う患者の治療における使用のための医薬の製造におけるGM-CSFの抗体アンタゴニストの使用であって、前記抗体が以下の治療レジメンによって前記患者に投与される、前記使用を提供する。
iii、抗体が週に1回投与される第1期；及び
iv、抗体が隔週で投与され、その後、ひとたび前記患者が少なくとも2か月の連続期間で寛解を維持していれば停止される、第2期。

別の態様では、本発明は、有効量のGM-CSFの抗体アンタゴニストを対象者に投与することを含む、対象者におけるRAの治療のための方法であって、前記抗体が以下の治療レジメンによって前記患者に投与される、前記方法を提供する。
i、抗体が週に1回投与される第1期；及び
ii、抗体が隔週で投与され、その後、ひとたび前記患者が少なくとも2か月の連続期間で寛解を維持していれば停止される、第2期。

一実施形態では、患者はヒトの患者である。

一実施形態では、第2期の後、抗体を用いる治療を停止している少なくとも6か月間、寛解が維持されている。別の実施形態では、第2期の後、該抗体を用いる治療を停止している少なくとも1年間、寛解が維持されている。

一実施形態では第1期は少なくとも4週である。一実施形態では、第1期は4、5、6、7、8、9又は10週である。一実施形態では第1期は5週である。

一実施形態では第1期は5週であり、抗体は第1期の1、8、15、22及び29日目に投与される。

一実施形態では第2期は1〜2年である。

一実施形態では、第2期は、第1期の終了後直ちに開始する（例えば、第1期が5週間であれば、第2期は6週目の1日目に開始する）。さらなる実施形態では第2期は第1期の終了後1週間で開始する（例えば、第1期が5週間であれば、第2期は7週目の1日目に開始する）。

一実施形態では、第1期は5週であり、抗体は第1期の1、8、15、22及び29日目に投与され、第2期は1〜2年であり、第2期は第1期の1日目から数えて6週目の終了後に、43日目（7週目の1日目）の投薬で開始する。

別の実施形態では、抗体は、第1期では、各週の同じ日±1日に投与されなければならない。第2期では、抗体は隔週で週の同じ日±3日に投与されなければならない。

一実施形態では、第2期の抗体治療は、ひとたび患者が2か月〜1年の連続期間で寛解を維持していれば停止される。一実施形態では、第2期の抗体治療は、ひとたび患者が少なくとも2か月、例えば2か月の連続期間で寛解を維持していれば停止される。別の実施形態では、第2期の抗体治療は、ひとたび患者が少なくとも3か月、例えば3か月の連続期間で寛解を維持していれば停止される。別の実施形態では、第2期の抗体治療は、ひとたび患者が少なくとも4か月、例えば4か月の連続期間で寛解を維持していれば停止される。別の実施形態では、第2期の抗体治療は、ひとたび患者が少なくとも5か月、例えば5か月の連続期間で寛解を維持していれば停止される。別の実施形態では、第2期の抗体治療は、ひとたび患者が少なくとも6か月、例えば6か月の連続期間で寛解を維持していれば停止される。別の実施形態では、第2期の抗体治療は、ひとたび患者が少なくとも1年、例えば1年の連続期間で寛解を維持していれば停止される。別の実施形態では、第2期の抗体治療は、ひとたび患者が少なくとも13か月、例えば13か月の連続期間で寛解を維持していれば停止される。別の実施形態では、第2期の抗体治療は、ひとたび患者が少なくとも14か月、例えば14か月の連続期間で寛解を維持していれば停止される。別の実施形態では、第2期の抗体治療は、ひとたび患者が少なくとも15か月、例えば15か月の連続期間で寛解を維持していれば停止される。別の実施形態では、第2期の抗体治療は、ひとたび患者が少なくとも16か月、例えば16か月の連続期間で寛解を維持していれば停止される。別の実施形態では、第2期の抗体治療は、ひとたび患者が少なくとも17か月、例えば17か月の連続期間で寛解を維持していれば停止される。別の実施形態では、第2期の抗体治療は、ひとたび患者が少なくとも18か月、例えば18か月の連続期間で寛解を維持していれば停止される。別の実施形態では、第2期の抗体治療は、ひとたび患者が少なくとも19か月、例えば19か月の連続期間で寛解を維持していれば停止される。別の実施形態では、第2期の抗体治療は、ひとたび患者が少なくとも20か月、例えば20か月の連続期間で寛解を維持していれば停止される。別の実施形態では、第2期の抗体治療は、ひとたび患者が少なくとも21か月、例えば21か月の連続期間で寛解を維持していれば停止される。別の実施形態では、第2期の抗体治療は、ひとたび患者が少なくとも22か月、例えば22か月の連続期間で寛解を維持していれば停止される。別の実施形態では、第2期の抗体治療は、ひとたび患者が少なくとも23か月、例えば23か月の連続期間で寛解を維持していれば停止される。別の実施形態では、第2期の抗体治療は、ひとたび患者が少なくとも2年、例えば2年の連続期間で寛解を維持していれば停止される。

一実施形態では、中央値の抗体血漿濃度は第1期の間3μg/mLよりも高く維持される。

一実施形態では、中央値の抗体血漿濃度は第2期の間3μg/mLよりも高く維持される。

一実施形態では、第1期の間に達する最大血漿濃度は、少なくとも7μg/mLである。

一実施形態では、第2期の間に達する最大血漿濃度は、少なくとも5μg/mLである。

言い換えると、各期では、期間中のある時に最大血漿濃度に達する。これは図２に示され、180mgの固定ローディング用量を5回、皮下に1、8、15、22及び29日目に毎週投与し、続いて180mgの維持用固定用量を皮下に43、57及び71（10週目）日目に隔週で投与する投薬レジメンによる、MOR103の予測薬理動態血漿（PK）プロファイルである。

一実施形態ではRAは早期RAである。

一実施形態では患者は治療開始前にcsDMARD未経験である。

一実施形態では、患者は第2期の後に継続される抗体治療と併用してcsDMARD治療を受ける。一実施形態では、csDMARDは週に1回、前記患者に投与される。一実施形態では、csDMARDはメトトレキサートである。

RA発症におけるGM-CSFの役割を図示し、GM-CSFが特に早期の疾患において主な標的である理由をまとめる。 180mgの固定ローディング用量を5回、皮下に1、8、15、22及び29日目に毎週投与し、続いて180mgの維持用固定用量を皮下に43、57及び71（10週目）日目に隔週で投与する投薬レジメンによる、MOR103の予測薬理動態血漿（PK）プロファイルを図示する。 5回の毎週の投薬に続く隔週の投薬でシミュレーションされた、MOR103血清濃度-時間プロファイルを図示する。

定義
「抗体」という用語は最も広い意味において使用され、具体的にはモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2つの完全な抗体から形成される多特異性抗体（例えば2重特異性抗体）、及び望ましい生物学的活性を示す限りでの抗体断片をカバーする。そのような抗体はキメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体であってもよい。一実施形態では、抗体はキメラである。別の実施形態では抗体はヒト化されている。さらなる実施形態では抗体はヒトのものである。

本明細書における「抗体断片」は、抗原に結合する能力を保持している完全な抗体の一部を含む。抗体断片の例は、Fab、Fab’、F(ab’)2、及びFv断片；ダイアボディ（diabodies）；線状抗体（linear antibodies）；一本鎖抗体分子；並びに抗体断片で形成される多特異性抗体を含む。

「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書において用いられる場合、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指す、すなわち、その集団を構成している個々の抗体は、モノクローナル抗体の作製の間に生じ得る変異の可能性を除いて、同一である、及び／又は、同一のエピトープに結合するが、このような変異は通常微量に存在している。通常、異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、それぞれのモノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基を標的とする。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、それらが他の免疫グロブリンによる混入がない点において有利である。本明細書におけるモノクローナル抗体は、具体的には、その中の重鎖及び／又は軽鎖の一部が、特定の種に由来する抗体、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一、あるいは相同であり、一方、鎖の残りの部分が、別の種に由来する抗体、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一、あるいは相同である「キメラ」抗体（免疫グロブリン）を含み、同様に、それらが望ましい生物学的活性を示す限りは、このような抗体の断片を含む。

非ヒト（例えばマウス）抗体の「ヒト化」型は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含むキメラ抗体である。ほとんどの場合、ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）であり、その中でレシピエントの超可変領域由来の残基が、望ましい特異性、親和性及び能力を有する、マウス、ラット、ウサギ、又は非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域由来の残基に置き換えられる。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（FR）残基が、対応する非ヒト残基に置き換えられる。更に、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見られない残基を含み得る。これらの改変は、抗体の性能を更に改良するために行われる。通常、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、一般的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、その中で、すべての又は実質的にすべての超可変領域は、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、上述のようなFR置換を除いて、すべての又は実質的にすべてのFRはヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体はまた、任意選択で、免疫グロブリン定常領域、通常ヒト免疫グロブリンのそれの少なくとも一部を含む。

本明細書における「ヒト抗体」は、ヒトB細胞から得られる抗体のアミノ酸配列構造に対応するアミノ酸配列構造を含むものであり、ヒト抗体の抗原結合性断片を含む。このような抗体は、下記を含むがそれらに限定されない、様々な技術によって同定又は生成され得る。すなわち、免疫付与した際に、内因性の免疫グロブリンの非存在下でヒト抗体を産生することができるトランスジェニック動物（例えばマウス）による産生；ヒト抗体を発現するファージディスプレイライブラリーからの選択；in vitro活性化B細胞による産生；及びヒト抗体産生ハイブリドーマからの単離である。

「GM-CSFの」抗体「アンタゴニスト」は、GM-CSF（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）の活性又は機能を阻害する抗体である。この用語は、GM-CSFに特異的に結合する抗体、及びGM-CSF受容体に特異的に結合する抗体を含む。

「GM-CSFに特異的な」抗体又は「抗GM-CSF抗体」という用語は、GM-CSFに結合し、GM-CSFの活性又は機能を阻害する抗体を指す。

「GM-CSF受容体に特異的な」抗体という用語は、GM-CSF受容体、例えば、GM-CSF受容体のα鎖に結合し、GM-CSFの活性又は機能を阻害する抗体を指す。好ましくは抗体の結合親和性は10'mol/I以下（例えば10"'mol/I）のKd値であり、好ましくは10"'mol/I以下（例えば10"'mol/I）のKd値である。結合親和性は標準的な結合アッセイ、例えば表面プラズモン共鳴技術（BIACORE）で決定される。

「csDMARD未経験」である患者とは、csDMARDを一度も投与されたことがないものである。

「DAS28」とは、28関節の疾患活動性スコアであり、疾患の進行を測定するために使用される。DAS28に含まれる関節は、（両側で）近位指節間関節（10関節）、中手指節関節（10関節）、手首（2関節）、肘（2関節）、肩（2関節）及び膝（2関節）である。これらの関節を見るとき、接触時の圧痛関節数（TEN28）と膨張関節数（SW28）の両方を数える。加えて、赤血球沈降速度（ESR）及び／又はC反応性タンパク質（CRP）値を測定する。また、発症している人は、前の7日間の疾患活動性の主観的評価（SA）を0〜100のスケールで行い、ここで0は「活動性なし」であり、100は「可能な限り最も高い活動性」である。これらの変数を用いて、DAS28は以下のように計算される：
DAS28 (CRP)=0.56x√(TEN28)+0.28x√(SW28)+0.014xSA+0.36xln(CRP+1)+0.96；
DAS28 (ESR)=0.56x√(TEN28)+0.28x√(SW28)+0.014xSA+0.70xln(ESR)。

本明細書において使用される用語「早期の関節リウマチ」又は「早期RA」は症状開始及び／又は診断から2年以内の疾患期間である。

「EULAR反応基準」とは、改善又は反応を決定するための、2つの異なる時点での1人の患者に由来するDAS28の比較である。EULAR反応基準は以下のように定義される。

「ローディング期」とは、初めのより高い用量の抗体が、抗体が治療レベルに達することを保証するために治療コースの始まりに与えられる時である。

「生物剤有りの寛解誘導期」という用語は、寛解をもたらすために患者が固定用量のGM-CSFの抗体アンタゴニストを投与される期間である。

「生物剤なしの寛解維持期」とは、患者はGM-CSFの抗体アンタゴニスト又はいかなる他の抗体も投与されていないが、寛解が持続している期間である。

本明細書中で使用される「寛解」という用語は、2.6よりも低い疾患活動性スコア（DAS28）、（（ESR）若しくは（CRP））である。

本明細書中で使用される「持続的寛解」という用語は、2.6よりも低いDAS28スコアが、ベースライン時に、連続した測定において少なくとも2か月一貫して存在し、その後毎月存在していることである（Martire M. V. et al.; 2015）。

GM-CSFの抗体アンタゴニスト
本発明の方法及び組成物において使用されるGM-CSFの抗体アンタゴニストは、GM-CSFの活性又は機能を阻害する任意の抗体を含む。ある実施形態では、本発明において使用される抗体はモノクローナル抗体である。他の実施形態では、本発明において使用される抗体は、キメラ、ヒト化又はヒト抗体である。好ましい実施形態では、本発明において使用される抗体はヒト抗体である。

好適な抗体は、例えばMOR103、ナミルマブ及びマブリリムマブを含む。

MOR103は完全ヒト抗GM-CSF抗体である（Mol. Immunol. (2008) 46, 135-44；WO2006/122797、WO2014/044768）。この抗体の他の同義語はMOR4357及びMOR04357である。MOR103は、RAの第IIb相臨床試験中である。

ナミルマブは別の完全ヒト抗GM-CSF抗体である（WHO Drug Information, Vol. 24, No. 4, 2010, pages 382-383；WO 2006/111353 A1）。ナミルマブはタケダ／アムジェンによって開発されているところであり、現在RA及び乾癬の治療で第II相にある。

マブリリムマブ（以前はCAM-3001）はGM-CSF受容体のアルファ鎖を標的とするヒトモノクローナル抗体である（WHO Drug Information, Vol. 23, No. 4, 2009 pages 335-336；WO 2007/110631A1）。マブリリムマブは2014年に第IIb相試験を完了し、メドイミューン（アストラゼネカ）によって開発されているところである。

一実施形態では、抗体はGM-CSFに特異的である。他の実施形態では、本発明において使用される抗体は、配列番号１５を含むアミノ酸配列をコードするポリペプチドに特異的な抗体である。

一実施形態では、GM-CSFに特異的な抗体は、任意の方法（例えば、Kabat et al. 1983又はChothia et al. 1987）によって規定されるMOR103の重鎖及び軽鎖CRD'sを含む抗体である。一実施形態ではその配列はKabat法により決定され、
CDRH1：SYWMN 配列番号１６
CDRH2：GIENKYAGGATYYAASVKG 配列番号１７
CDRH3：GFGTDF 配列番号１８
CDRL1：SGDSIGKKYAY 配列番号１９
CDRL2：KKRPS 配列番号２０
CDRL3：SAWGDKGMV 配列番号２１
である。

一実施形態では、GM-CSFに特異的な抗体は、配列GFTFSSYWMN（配列番号１）のHCDR1領域、配列GIENKYAGGATYYAASVKG（配列番号２）のHCDR2領域、配列GFGTDF（配列番号３）のHCDR3領域、配列SGDSIGKKYAY（配列番号４）のLCDR1領域、配列KKRPS（配列番号５）のLCDR2領域、及び配列SAWGDKGM（配列番号６）のLCDR3領域を含む抗体である。別の実施形態では、抗体は、配列番号７記載の重鎖可変領域ペプチド配列、及び配列番号８記載の軽鎖可変領域ペプチド配列を含む。さらなる実施形態では、GM-CSFに特異的な抗体は、配列番号１４及び１５の重鎖及び軽鎖配列を有するMOR103である。

他の実施形態では、本発明において使用される抗体は、配列GFTFSSYWMN（配列番号１）のHCDR1領域、配列GIENKYAGGATYYAASVKG（配列番号２）のHCDR2領域、配列GFGTDF（配列番号３）のHCDR3領域、配列SGDSIGKKYAY（配列番号４）のLCDR1領域、配列KKRPS（配列番号５）のLCDR2領域、及び配列SAWGDKGM（配列番号６）のLCDR3領域を含む抗体と互いに競合する抗体である。他の実施形態では、本発明において使用される抗体は、配列GFTFSSYWMN（配列番号１）のHCDR1領域、配列GIENKYAGGATYYAASVKG（配列番号２）のHCDR2領域、配列GFGTDF（配列番号３）のHCDR3領域、配列SGDSIGKKYAY（配列番号４）のLCDR1領域、配列KKRPS（配列番号５）のLCDR2領域、及び配列SAWGDKGM（配列番号６）のLCDR3領域を含むGM-CSFに特異的な抗体のように同じエピトープに結合する抗体である。

別の実施形態では、GM-CSFに特異的な抗体は、配列番号１１記載の重鎖ペプチド配列、及び配列番号１２記載の軽鎖ペプチド配列を含む抗体である。さらなる実施形態では、GM-CSFに特異的な抗体はナミルマブである。他の実施形態では、本発明において使用される抗体は、配列番号１１記載の重鎖ペプチド配列、及び配列番号１２記載の軽鎖ペプチド配列を含む抗体と互いに競合する抗体である。他の実施形態では、本発明において使用される抗体は、配列番号１１記載の重鎖ペプチド配列、及び配列番号１２記載の軽鎖ペプチド配列を含む抗体と同じエピトープに結合する抗体である。

一実施形態では、抗体はGM-CSF受容体に特異的である。一実施形態では、GM-CSF受容体に特異的な抗体は、配列番号９記載の可変重鎖ペプチド配列、及び配列番号１０記載の可変軽鎖ペプチド配列を含む抗体である。さらなる実施形態では、GM-CSF受容体に特異的な抗体はマブリリムマブである。他の実施形態では、本発明において使用される抗体は、配列番号９記載の重鎖ペプチド配列、及び配列番号１０記載の軽鎖ペプチド配列を含む抗体と互いに競合する抗体である。他の実施形態では、本発明において使用される抗体は、配列番号９記載の重鎖ペプチド配列、及び配列番号１０記載の軽鎖ペプチド配列を含む抗体と同じエピトープに結合する抗体である。

医薬組成物／投与経路／用量
本発明の抗体の治療用製剤は、望ましい純度を有する抗体と、任意選択の薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は安定剤とを混合し、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で、貯蔵のために調製される。許容可能な担体、賦形剤又は安定剤は、採用した用量及び濃度でレシピエントに無毒性であり、リン酸、クエン酸、ヒスチジン及び他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリドなどの保存剤；ヘキサメトニウムクロリド；塩化ベンザルコニウム；ベンゼトニウムクロリド；フェノール、ブチル若しくはベンジルアルコール；メチル若しくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；3-ペンタノール；及びm-クレゾール；低分子量の（約10残基よりも少ない）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン若しくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン若しくはリジンなどのアミノ酸；単糖、二糖、及びグルコース、マンノース若しくはデキストリンを含む他の炭水化物；EDTAなどのキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース若しくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；Zn-タンパク質複合体などの金属複合体；並びに／又はTWEEN（商標）（例えばTween-80）、PLURONICS（商標）若しくはポリエチレングリコール（PEG）などの非イオン性界面活性剤を含む。

一実施形態では、本発明は、RAを患う患者の治療における使用のための、GM-CSFの抗体アンタゴニスト及び1種類以上の薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤を含む医薬組成物を提供し、ここで前記医薬組成物は、前記患者に以下の治療レジメンによって投与される。
i、抗体が週に1回投与される第1期；及び
ii、抗体が隔週で投与され、その後、ひとたび前記患者が少なくとも2か月の連続期間で寛解を維持していれば停止される、第2期。

一実施形態では、GM-CSFの抗体アンタゴニスト及び薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤を含む医薬組成物は、ヒスチジン、ソルビトール及びTween-80を含む。

本発明の抗体は、任意の好適な方法によって投与することが可能であり、そのような可能な投与経路には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内及び皮下が挙げられる。好ましくは抗体は、静脈内又は皮下に注射によって投与される。一実施形態では、GM-CSFの抗体アンタゴニストは皮下に投与される。別の実施形態では、GM-CSFの抗体アンタゴニストは静脈内に投与される。

一実施形態では、第1期と第2期の用量は同じである。一実施形態では、第1期と第2期の用量は異なる。一実施形態では、第1期の用量は第2期の用量よりも高い。

一実施形態では、本発明の抗体は、固定用量で皮下に投与される。そのような「固定用量」の治療では、抗体は、ある固定された濃度で、すなわち患者の体重を考慮に入れないで、投与される。

一実施形態では、GM-CSFの抗体アンタゴニストは20mg〜200mgの固定用量で投与される。別の実施形態では、GM-CSFの抗体アンタゴニストは20mg〜180mgの固定用量で投与される。別の実施形態では、GM-CSFの抗体アンタゴニストは20mg〜150mgの固定用量で投与される。別の実施形態では、GM-CSFの抗体アンタゴニストは20mg〜100mgの固定用量で投与される。別の実施形態では、GM-CSFの抗体アンタゴニストは20mg〜50mgの固定用量で投与される。別の実施形態では、GM-CSFの抗体アンタゴニストは100mg〜180mgの固定用量で投与される。別の実施形態では、GM-CSFの抗体アンタゴニストは約135mg、例えば135mgの固定用量で投与される。さらなる実施形態では、GM-CSFの抗体アンタゴニストは約180mg、例えば180mgの固定用量で投与される。別の実施形態では、GM-CSFの抗体アンタゴニストは約180mg、例えば180mgの固定用量で投与される。別の実施形態では、GM-CSFの抗体アンタゴニストは約135mg、例えば135mgの固定用量で投与される。別の実施形態では、GM-CSFの抗体アンタゴニストは約90mg、例えば90mgの固定用量で投与される。別の実施形態では、GM-CSFの抗体アンタゴニストは約45mg、例えば45mgの固定用量で投与される。別の実施形態では、GM-CSFの抗体アンタゴニストは約22.5mg、例えば22.5mgの固定用量で投与される。

一実施形態では、患者は、第1期と第2期の抗体治療と組み合わせて、第2期の後に続けられるcsDMARD治療を受ける。一実施形態では、csDMARDは週に1回前記患者に投与される。患者は1つ又は組み合わせのcsDMARDを受けてもよく、加えてグルココルチコイド又はNSAIDSと組み合わせてもよい。一実施形態では、GM-CSFの抗体アンタゴニストはcsDMARDと組み合わせて投与される。一実施形態では、csDMARDはメトトレキサートである。一実施形態では、メトトレキサートは、カプセル剤、錠剤又は液体として経口投与されてもよい。別の実施形態では、メトトレキサートは皮下に投与される。別の実施形態では、メトトレキサートは7.5〜25mgの固定用量で皮下に投与される。別の実施形態では、メトトレキサートは15〜25mgの固定用量で皮下に投与される。

これは、RAを有する対象者においてGM-CSFシグナリング経路が活性を有することを示すために、機構的な証拠を評価するための無作為化第IIa相多施設二重盲検プラセボ対照平行群試験である。この試験は、メトトレキサートを併用する治療で、成人対象者においてMOR103又は同等のプラセボを用いた24週の治療後にDAS28（CRP）寛解（DAS28 < 2.6）を達成する対象者の割合を評価するものである。

治療の群及び期間
4週までのスクリーニング期間、その後の52週の併用投薬（12週目と24週目で反応が不十分である対象者にはレスキューを行う）、最終投薬後の12週の追跡調査用来院。

5種類の用量（22.5mg、45mg、90mg、135mg及び180mg）のMOR103対プラセボが皮下注射で、最初の5週は毎週与えられ、次にその後50週まで隔週で与えられる。MOR103／プラセボは、最初の5回の毎週の投薬には、各週で同じ日±1日に投与されなければならない。これに続いて、MOR103／プラセボはEOWで同じ日±3日に投与されなければならない。

試験デザイン：

図３は、5回の毎週の投与に続く隔週の投与でシミュレーションした、MOR103の血清濃度-時間プロファイルを示す。

対象者の種類と数
メトトレキサートを用いた治療に関わらず活動性で中程度〜重篤である関節リウマチの約210人の対象者が無作為化される。

試験される各用量の絶対効果を測定するためにプラセボ群を含め、それによってDAS28(CRP)減少及び寛解率、並びに用量-反応の揺るぎない決定を可能にする。またプラセボ群を含めることにより、メトトレキサートと組み合わせて与えられた場合のMOR103の安全性プロファイル及び治療指数のより揺るぎない吟味が可能になる。

すべての対象者がメトトレキサートを受け続け、試験デザインに埋め込まれた特定の時点でのレスキューの選択肢がある。その上、研究者は臨床的に必要などんな時でも対象者の試験を中止することができ、不十分な利益を有する対象者は不適切には扱われない。

組み入れ基準

配列表

文献目録

Claims (17)

1. 関節リウマチ（RA）を患う患者の治療における使用のためのGM-CSFの抗体アンタゴニストであって、前記抗体が以下の治療レジメンによって前記患者に投与される、前記抗体アンタゴニスト。
   i、抗体が週に1回投与される第1期；及び
   ii、抗体が隔週で投与され、その後、ひとたび前記患者が少なくとも2か月の連続期間で寛解を維持していれば停止される、第2期。
2. 第2期の後、抗体を用いる治療を停止している少なくとも6か月間、寛解が維持されている、請求項１記載の使用のためのGM-CSFの抗体アンタゴニスト。
3. 第2期の後、抗体を用いる治療を停止している少なくとも1年間、寛解が維持されている、請求項２記載の使用のためのGM-CSFの抗体アンタゴニスト。
4. 第1期が5週である、請求項１〜３のいずれか１項記載の使用のためのGM-CSFの抗体アンタゴニスト。
5. 第2期が1〜2年である、請求項１〜４のいずれか１項記載の使用のためのGM-CSFの抗体アンタゴニスト。
6. RAが早期RAである、請求項１〜５のいずれか１項記載の使用のためのGM-CSFの抗体アンタゴニスト。
7. 患者が治療開始前にcsDMARD未経験である、請求項１〜６のいずれか１項記載の使用のためのGM-CSFの抗体アンタゴニスト。
8. 抗体がGM-CSFに特異的である、請求項１〜７のいずれか１項記載の使用のためのGM-CSFの抗体アンタゴニスト。
9. 前記GM-CSFに特異的な抗体が、配列GFTFSSYWMN（配列番号１）のHCDR1領域、配列GIENKYAGGATYYAASVKG（配列番号２）のHCDR2領域、配列GFGTDF（配列番号３）のHCDR3領域、配列SGDSIGKKYAY（配列番号４）のLCDR1領域、配列KKRPS（配列番号５）のLCDR2領域、及び配列SAWGDKGM（配列番号６）のLCDR3領域を含む抗体である、請求項８記載の使用のためのGM-CSFの抗体アンタゴニスト。
10. 前記GM-CSFに特異的な抗体が、配列番号１１記載の重鎖ペプチド配列、及び配列番号１２記載の軽鎖ペプチド配列を含む抗体である、請求項８記載の使用のためのGM-CSFの抗体アンタゴニスト。
11. 抗体がGM-CSF受容体に特異的である、請求項１〜７のいずれか１項記載の使用のためのGM-CSFの抗体アンタゴニスト。
12. 前記GM-CSF受容体に特異的な抗体が、配列番号９記載の可変重鎖ペプチド配列、及び配列番号１０記載の可変軽鎖ペプチド配列を含む抗体である、請求項１１記載の使用のためのGM-CSFの抗体アンタゴニスト。
13. 前記抗体が20mg〜200mgの固定用量で投与される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の使用のためのGM-CSFの抗体アンタゴニスト。
14. 前記抗体が皮下に投与される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の使用のためのGM-CSFの抗体アンタゴニスト。
15. 患者が、第2期後に継続される該抗体治療と併用してcsDMARD治療を受ける、請求項１〜１４のいずれか１項記載の使用のためのGM-CSFの抗体アンタゴニスト。
16. csDMARDが週に1回前記患者に投与される、請求項１５記載の使用のためのGM-CSFの抗体アンタゴニスト。
17. 前記csDMARDがメトトレキサートである、請求項１５又は１６記載の使用のための抗GM-CSF抗体。