KR20220136215A - 우유 알레르기의 신규 항원 - Google Patents

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KR20220136215A
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카요코 마츠나가
아키코 야가미
야스토 콘도
유지 아오키
에리카 하세가와
토모미 사카이
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호유 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 우유에 대한 알레르기의 신규 항원, 우유에 대한 알레르기의 진단 방법 및 진단 키트, 당해 항원을 포함하는 조성물, 당해 항원이 제거된 우유 또는 우유 가공품, 그리고 대상물에 있어서의 우유 항원의 유무를 판정하기 위한 테스터 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한, 항원의 에피토프를 포함하는 폴리펩티드, 당해 폴리펩티드를 포함하는 알레르기의 진단 키트, 진단용 조성물, 및 진단 방법, 당해 폴리펩티드를 포함하는 조성물, 그리고, 당해 폴리펩티드를 포함하는 항원이 제거 혹은 저감된 원료 또는 가공품에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 대상물에 있어서의 항원의 유무를 판정하기 위한 테스터 조성물에 관한 것이다.

Description

우유 알레르기의 신규 항원{NOVEL MILK ALLERGY ANTIGEN}
본 발명은, 우유 알레르기의 신규 항원에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 우유 알레르기의 진단 키트, 진단용 조성물, 및 진단 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 당해 항원을 포함하는 조성물, 및 당해 항원이 제거 또는 저감된 원료 또는 가공품에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 대상물에 있어서의 우유 항원의 유무를 판정하기 위한 테스터 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 에피토프를 포함하는 폴리펩티드의 항원에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 당해 폴리펩티드를 포함하는 알레르기의 진단 키트, 진단용 조성물, 및 진단 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 대상의 알레르기를 진단하기 위한 지표를 제공하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 당해 폴리펩티드를 포함하는 조성물, 및 당해 폴리펩티드가 제거 혹은 저감된 원료 또는 가공품에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 당해 폴리펩티드가 제거 혹은 저감된 원료 또는 가공품의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 게다가 또한, 대상물에 있어서의 당해 폴리펩티드를 포함하는 항원의 유무를 판정하기 위한 테스터 조성물에 관한 것이다.
알레르기 환자의 혈청 및 조직 중에서는, 특정 항원(이하, 알레르겐이라고도 한다)에 특이적인 IgE 항체가 산생(産生)된다. 이 IgE 항체와 특정 항원의 상호 작용에 의해 발생한 생리학적 결과에 따라 알레르기 반응이 야기된다. 항원이란, 광의적으로는 알레르기 증상을 일으키는 식품·식재료 등을 나타내며, 협의적으로는 특이적인 IgE 항체가 결합하는 식품·식재료 등에 포함되는 단백질(이하, 알레르겐 컴포넌트라고도 한다)을 말한다.
종래의 알레르기 검사약에 있어서는, 단지 알레르겐 후보의 식품·식재료 등을 갈아 으깨어 항원 시약을 제조하고 있는 경우가 많다(특허문헌 1). 이 때문에, 종래의 항원 시약 중에 포함되는 다수의 알레르겐 컴포넌트 중에서, IgE 항체와의 결합에 대해 양성 반응이 판정 가능한 역치(
Figure pat00001
)를 초과하는 함유량이었던 경우에만, 알레르기 검사에 있어서의 양성 반응을 검출하는 것이 가능하여, 진단 효율은 충분히 높다고는 할 수 없는 상태였다.
알레르겐 후보의 식품·식재료에 있어서, 몇 가지 알레르겐 컴포넌트가 시사되어, 검사 키트로서 상품화도 되고 있다. 알레르기 검사의 신뢰도를 높이기 위해서는, 알레르겐 컴포넌트를 망라적으로 특정할 필요가 있는 바, 상기 알레르겐 컴포넌트의 측정에 의한 환자 검출률은 아직 불충분하다. 우유의 신규 알레르겐을 동정(同定)하는 것은, 진단약의 정밀도를 높일 뿐만 아니라, 저알레르겐 식품, 저알레르겐 식재료나 치료약의 타겟으로서도 매우 중요하다.
한편, 단백질의 분리·정제에 관해서는, 최근, 소량의 샘플에서 다양한 단백질을 분리 정제하는 방법으로서, 1차원째에 등전점 전기 영동을 실시하고, 2차원째에 SDS-PAGE(도데실황산나트륨-폴리아크릴아미드겔 전기 영동)를 실시하는 2차원 전기 영동법이 이용되고 있다. 출원인들은 지금까지, 분리능이 높은 2차원 전기 영동법을 개발해 왔다(특허문헌 2∼5).
알레르겐 특이적 IgE 항체는 알레르겐 컴포넌트 중의 특정 아미노산 서열인 에피토프를 인식하여 결합한다. 그러나, 알레르겐 컴포넌트에 관해서 에피토프까지 해석되어 있는 예는 약간 수 있지만(비특허문헌 1), 매우 적은 것이 현 실정이다. 또한, 에피토프를 포함하는 폴리펩티드를 이용한 알레르기 진단 키트도 현시점에서는 시장에 존재하지 않는다.
일본국 특허공개 2002-286716 일본국 특허공개 2011-33544 일본국 특허공개 2011-33546 일본국 특허공개 2011-33547 일본국 특허공개 2011-33548
Matsuo, H., et al., J. Biol. Chem., (2004), Vol.279, No.13, pp.12135-12140
본 발명은, 단백질인 알레르기의 신규 항원을 제공한다. 본 발명은 또한, 당해 항원을 포함하는 알레르기 진단 방법 및 진단 키트를 제공한다. 본 발명은 또한, 당해 항원을 포함하는 조성물, 및 당해 항원이 제거 또는 저감된 원료 또는 가공품을 제공한다. 본 발명은 또한, 대상물에 있어서의 항원의 유무를 판정하기 위한 테스터 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 에피토프를 포함하는 폴리펩티드의 항원을 제공한다. 본 발명은 또한, 당해 폴리펩티드를 포함하는 알레르기 진단 키트, 진단용 조성물, 및 진단 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 대상의 알레르기를 진단하기 위한 지표를제공하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 당해 폴리펩티드를 포함하는 조성물, 및 당해 폴리펩티드를 포함하는 항원이 제거 혹은 저감된 원료 또는 가공품을 제공한다. 본 발명은 또한, 당해 항원이 제거 혹은 저감된 원료 또는 가공품의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 게다가 또한, 대상물에 있어서의 당해 폴리펩티드를 포함하는 항원의 유무를 판정하기 위한 테스터 조성물을 제공한다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해서 우유에 대한 알레르기의 원인 항원 특정에 관하여 예의 연구를 실시하였다. 그 결과, 우유 알레르기를 갖는 환자의 혈청 중의 IgE 항체가 특이적으로 결합하는 단백질의 신규 항원을 특정하는 것에 성공하였다.
또한, 에피토프는 비교적 짧은 아미노산 서열을 갖는 것이기 때문에, 상이한 알레르겐 컴포넌트에도 동일한 아미노산 서열이 존재하면, 당해 IgE 항체는, 복수의 알레르겐 컴포넌트에 결합 가능하다. 상이한 알레르겐 컴포넌트에 공통되는 에피토프가 존재한 결과, 양자에 알레르기 환자의 IgE 항체가 결합하기 때문에, 그 항원은 교차성을 갖는다. 따라서, 본 발명에 의해 특정된 에피토프는, 교차성을 포함한 알레르기의 진단이나 치료, 및 당해 에피토프를 포함하는 복수의 알레르겐 컴포넌트의 검출 등을 가능하게 하는 것이다.
본 명세서에 있어서, "항원"은, 특별히 명시하지 않는 한, 단백질인 협의의 항원과 단백질에서 유래하는 "에피토프"의 쌍방을 포함하는 의미로 사용한다. 명시되어 있는 경우, "항원"은, 단백질 또는 단백질에서 유래하는 에피토프 중 어느 하나의 의미로 사용한다.
상기 지견에 기초하여, 본 발명은 완성되었다. 비한정적으로, 본 발명은 이하의 양태를 포함한다.
[양태 1]
이하의 (E1)-(E25)의 폴리펩티드 중 적어도 1개를 포함하는, 알레르기 진단 키트:
(E1) 서열 번호 27-58, 및 1115의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E2) 서열 번호 59-97의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E3) 서열 번호 98-144의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E4) 서열 번호 145-195의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E5) 서열 번호 196-254, 및 1116-1118의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E6) 서열 번호 255-288의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E7) 서열 번호 289-333, 및 1119-1120의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E8) 서열 번호 334-352의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E9) 서열 번호 353-376, 및 1121-1122의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E10) 서열 번호 377-384의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E11) 서열 번호 385-411의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E12) 서열 번호 412-450의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E13) 서열 번호 451-500, 및 1123-1124의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E14) 서열 번호 501-604, 및 1125-1127의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E15) 서열 번호 605-632, 및 1128의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E16) 서열 번호 633-673의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E17) 서열 번호 674-693의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E18) 서열 번호 694-757, 및 1129의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E19) 서열 번호 758-791의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E20) 서열 번호 792-868, 및 1130의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E21) 서열 번호 869-927의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E22) 서열 번호 928-996의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E23) 서열 번호 997-1037의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E24) 서열 번호 1038-1075의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드; 혹은
(E25) 서열 번호 1076-1114, 및 1131의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드.
[양태 2]
알레르기의 진단용 조성물로서, 양태 1에 있어서 (E1)∼(E25)로서 특정되는 폴리펩티드 중 적어도 1개를 포함하는, 상기 진단용 조성물.
[양태 3]
대상의 알레르기를 진단하기 위한 지표를 제공하는 방법으로서, 이하의 공정:
(i) 대상으로부터 얻어진 시료를 항원에 접촉시킨다, 여기서 당해 시료는 IgE 항체가 포함되는 용액이다;
(ii) 대상으로부터 얻어진 시료 중의 IgE 항체와 당해 항원의 결합을 검출한다;
(iii) 대상의 IgE 항체와 당해 항원의 결합이 검출된 경우, 대상이 알레르기인 것의 지표가 제공된다;
를 포함하며, 여기서 당해 항원은, 양태 1에 있어서 (E1)∼(E25)로서 특정되는 폴리펩티드 중 적어도 1개인, 상기 방법.
[양태 4]
양태 1에 있어서 (E1)∼(E25)로서 특정되는 폴리펩티드 중 적어도 1개이며, 그리고, 알레르기의 원인이 되는, 상기 항원.
[양태 5]
양태 4에 기재된 항원 중 적어도 1개를 포함하는 조성물.
[양태 6]
알레르기를 치료하기 위한, 양태 5에 기재된 조성물.
[양태 7]
양태 1에 있어서 (E1)∼(E25)로서 특정되는 폴리펩티드 중 적어도 1개와 결합하는 항체를 포함하는, 대상물에 있어서의 항원의 유무를 판정하기 위한 테스터 조성물.
[양태 8]
양태 1에 있어서 (E1)∼(E25)로서 특정되는 폴리펩티드를 코드하는 핵산의 염기 서열의 일부 및/또는 그 상보쇄(相補鎖)의 일부를 포함하는 프라이머를 적어도 1개 포함하는, 대상물에 있어서의 항원의 유무를 판정하기 위한 테스터 조성물.
[양태 9]
양태 1에 있어서 (E1)∼(E25)로서 특정되는 폴리펩티드를 포함하는, 대상에 있어서의 IgE 항체의 유무를 판정하기 위한 테스터 조성물.
[양태 10]
양태 1에 있어서 (E1)∼(E25)로서 특정되는 폴리펩티드의 원료·가공품 중의 유무를 판정하는 방법으로서, 상기 원료·가공품 중에 양태 1에 있어서 (E1)∼(E25)로서 특정되는 폴리펩티드를 검출하는 것을 포함하는, 상기 방법.
[양태 11]
항원이 제거 또는 저감되어 있는, 원료 또는 가공품으로서, 당해 항원은 양태 1에 있어서 (E1)∼(E25)로서 특정되는 폴리펩티드 중 적어도 1개인, 상기 원료 또는 가공품.
[양태 12]
항원이 제거 혹은 저감되어 있는 원료 또는 가공품의 제조 방법으로서, 당해 원료 또는 가공품의 제조 과정에서 항원이 제거 혹은 저감되어 있는 것을 확인하는 스텝을 가지며, 여기서 당해 항원은 양태 1에 있어서 (E1)∼(E25)로서 특정되는 폴리펩티드 중 적어도 1개인, 상기 제조 방법.
본 발명에 의해, 알레르기(예를 들어, 우유에 대한 알레르기)의 신규 항원을 제공할 수 있다. 본 발명에 있어서 알레르기를 일으키는 신규 알레르겐 컴포넌트가 동정된 점에서, 알레르기의 고감도 진단 방법 및 진단 키트, 당해 항원을 포함하는 조성물, 당해 항원이 제거 또는 저감된 원료 또는 가공품, 및 대상물에 있어서의 항원의 유무를 판정하기 위한 테스터 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명에 의해, 단백질 항원의 에피토프를 포함하는 신규 폴리펩티드의 항원을 제공할 수 있다. 본 발명의 폴리펩티드를 이용함으로써, 알레르기(예를 들어, 우유에 대한 알레르기)의 고감도 진단 키트, 진단용 조성물, 및 진단 방법, 당해 폴리펩티드를 포함하는 조성물, 대상물에 있어서의 당해 폴리펩티드를 포함하는 항원의 유무를 판정하기 위한 테스터 조성물, 그리고 당해 폴리펩티드가 제거 혹은 저감된 원료 또는 가공품, 및 원료 또는 가공품의 제조 방법을 제공할 수 있다.
도 1은, 우유에 포함되는 단백질에 대하여, 2차원 전기 영동에 의한 단백질의 영동 패턴을 나타내는 겔의 사진이다. 사진 좌측의 밴드는 분자량 마커의 밴드이며, 사진 좌측의 수치는 각 분자량 마커의 분자량(KDa)이다. 사진 상부의 수치는, 등전점을 표시한다.
도 2는, 우유에 포함되는 단백질의 2차원 전기 영동 패턴에 대하여, 우유 알레르기 환자의 혈청을 사용한 면역 블롯의 사진이다. 정상인과 비교하여 우유 알레르기 환자의 혈청 중의 IgE 항체가 특이적으로 반응한 스폿 1∼14를, 각각 흰색 테두리로 둘러싸서 나타냈다.
도 3은, 각 에피토프의 아미노산 서열을 갖는 펩티드에 대하여, 우유에 대한 알레르기를 가지고 있는 환자(P1)의 혈청을 사용하여, ELISA에 의해 교차 반응성을 조사한 결과이다.
도 4는, 각 에피토프의 아미노산 서열을 갖는 펩티드에 대하여, 우유에 대한 알레르기를 가지고 있는 환자(P5)의 혈청을 사용하여, ELISA에 의해 교차 반응성을 조사한 결과이다.
도 5는, 각 에피토프의 아미노산 서열을 갖는 펩티드에 대하여, 우유에 대한 알레르기를 가지고 있는 환자(P8)의 혈청을 사용하여, ELISA에 의해 교차 반응성을 조사한 결과이다.
도 6은, 각 에피토프의 아미노산 서열을 갖는 펩티드에 대하여, 우유에 대한 알레르기를 가지고 있는 환자(P20)의 혈청을 사용하여, ELISA에 의해 교차 반응성을 조사한 결과이다.
이하에 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 특별히 정의되지 않는 한, 본 발명에 관련하여 사용되는 과학 용어 및 기술 용어는, 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 것으로 한다.
본 명세서에 있어서 알레르기란, 어느 항원에 감작(感作)되어 있는 생체에, 재차 그 항원이 들어간 경우에 일어나는, 생체에 부적합한 과민 반응을 나타내는 상태를 말한다. 항원과 접촉한 경우, 혹은 당해 항원을 섭취한 경우에, 알레르기 반응을 일으킬 수 있다. 여기서 접촉은 물체에 닿는 것을 말하며, 특히 인체에 대해서는 피부, 점막(눈, 입술 등) 등에 부착되는 것을 말한다. 또한, 섭취는 체내에 받아들이는 것을 말하며, 흡입, 경구 등의 수단으로 받아들이는 것을 말한다. 일반적으로 음식물을 섭취한 경우에 발생하는 알레르기 반응을 특히 식품 알레르기라고 한다. 바람직한 양태에 있어서 알레르기는 식품 알레르기여도 된다. 음식물에 있어서의 알레르기 질환의 대부분에 있어서, 혈액 및 조직에서 항원에 특이적인 IgE 항체가 산생된다. IgE 항체는, 비만 세포 또는 호염기구와 결합한다. 당해 IgE 항체에 특이적인 항원이 재차 알레르기 질환 환자의 체내에 들어가면, 당해 항원은 비만 세포 또는 호염기구와 결합한 IgE 항체와 조합되어, IgE 항체-항원 상호 작용의 생리학적 효과를 발생한다. 이들 생리학적 효과로서, 히스타민, 세로토닌, 헤파린, 호산구 유주(遊走) 인자 또는 각종 류코트리엔 등의 방출을 들 수 있다. 이들 방출 물질은, IgE 항체와 특정 항원의 조합에 의해 일어나는 알레르기 반응을 야기한다. 상세하게는 IgE 항체는, 특정 항원 중의 특정 아미노산 서열인 에피토프를 인식하여 결합하고, 당해 항원에 의한 알레르기 반응은, 상기의 경로를 통해서 나타난다.
본 발명이 대상으로 하는 알레르기는, 사용하는 에피토프를 포함하는 알레르겐(항원)에 대한 알레르기인 한, 특별히 한정되지 않는다. 일 양태로서, 알레르겐은, 생체(특히 인간)가 섭취하는, 유즙, 유제품, 우유 가공품, 축육, 축육 가공품, 곡물, 어패류, 과일, 야채, 너트류(종실류), 식용초, 난(卵), 난 가공품 등, 혹은, 생체(특히 인간)에 기생하는 기생충 등 등이 포함된다.
유즙(밀크)의 유래는 특별히 한정되지 않는다. 일 양태에 있어서, 소, 염소, 양 등 유래의 유즙을 포함한다. 일 양태에 있어서, 우유이다. 비한정적으로, 유즙은 생유, 살균유, 성분 조정유, 저지방유, 무지방유를 포함한다. 유제품은, 주원료인 유즙을 가공한 제품이다. 비한정적으로, 유제품은 크림, 버터, 버터 오일, 치즈, 유청, 농축 유청, 아이스크림류, 농축유, 탈지 농축유, 무당 연유, 무당 탈지 연유, 가당 연유, 가당 탈지 연유, 전분유(全粉乳), 탈지 분유, 크림 파우더 유청 파우더, 단백질 농축 유청 파우더, 버터 밀크 파우더, 가당 분유, 조제 분유, 조제 액상유, 요구르트 등의 발효유, 유산균 음료, 우유 음료를 포함한다. 우유 가공품은, 주원료인 우유를 가공한 유제품, 및, 이것을 원료로서 포함하는 식품을 말한다. 비한정적으로, 우유 가공품은, 우유를 가공한 크림, 버터, 버터 오일, 치즈, 유청, 농축 유청, 아이스크림류, 농축유, 탈지 농축유, 무당 연유, 무당 탈지 연유, 가당 연유, 가당 탈지 연유, 전분유, 탈지 분유, 크림 파우더 유청 파우더, 단백질 농축 유청 파우더, 버터 밀크 파우더, 가당 분유, 조제 분유, 조제 액상유, 요구르트 등의 발효유, 유산균 음료, 우유 음료, 및 이들을 원료로서 포함하는 케이크, 패이스트리, 커스터드 푸딩, 우유 한천, 비스킷류, 쿠키, 스낵류, 초콜릿류, 빵, 화이트 소스, 포타주, 크림 스튜, 그라탕, 카레의 루(roux), 스튜의 루를 포함한다.
축육의 종류는 특별히 한정되지 않는다. 일 양태에 있어서, 조류(닭고기, 오리 고기 등)의 고기, 포유류(돼지고기, 쇠고기, 양고기 등)의 고기를 포함한다. 일 양태에 있어서, 포유류의 고기이다. 일 양태에 있어서 소(Bos taurus)의 고기이다. 축육 가공품은, 주원료인 축육을 가공한 제품, 및, 이것을 원료로서 포함하는 식품을 말한다. 비한정적으로, 축육 가공품은 햄, 소시지, 베이컨, 부용(bouillon), 콘소메, 스테이크, 불고기, 로스트 비프, 타르타르 스테이크, 햄버그 스테이크, 햄버거, 미트볼, 너겟을 포함한다.
곡물이란, 식물로부터 얻어지는 식재료의 총칭의 하나로 전분질을 주체로 하는 종자를 식용으로 하는 것이다. 곡물은, 협의적으로는 벼과 작물의 종자(화곡류)만을 가리키며, 광의적으로는 이것에 콩과 작물의 종자(숙곡류)나 타과 작물의 종자를 포함한다. 광의의 곡물 중, 화곡류의 종자(단자엽 식물인 벼과 작물의 종자)와 비슷한 점에서 곡물로서 이용되는 쌍자엽 식물의 종자를 통합하여 의화곡류 혹은 의사곡류(유사곡류, Pseudocereals)라고 부른다. 의사 곡류에는, 메밀(마디풀과), 아마란서스(비름과), 퀴누아(퀴노아, 명아주과) 등이 포함된다.
본 발명에 있어서, 비한정적으로, 벼과의 곡물은, 보통밀(Triticum aestivum), 보리, 호밀, 메귀리, 큰조아재비, 오리새, 향기풀, 기장, 조, 피, 옥수수, 율무 등을 포함한다. 마디풀과의 곡물은, 예를 들어, 마디풀과 메밀속의 메밀(Fagopyrum esculentum)을 포함한다. 일 양태에 있어서, 항원(알레르겐)은 곡물에서 유래한다. 일 양태에 있어서, 알레르겐은 벼과의 곡물에서 유래한다. 일 양태에 있어서, 알레르겐은 밀에서 유래한다.
비한정적으로, 어패류로는, 십각목(새우목)에 속하는 새우, 게 등이 포함된다. 일반적으로 "갑각류"로서 인식되고 있는 것은, 거의 십각목(새우목)에 포함된다. 비한정적으로, 어패류는 또한, 통오징어목, 문어목에 속하는 오징어, 문어를 포함한다. 어패류는 또한, 고등어과, 대구과에 속하는 생선을 포함한다. 어패류는 게다가 또한, 백합과의 조개류를 포함한다.
비한정적으로, 과일로는, 예를 들어, 개다래나무과, 파인애플과, 옻나무과, 박과, 파초과, 운향과, 장미과에 속하는 과일을 포함한다. 야채로는, 예를 들어, 가지과, 박과, 녹나무과에 속하는 과일을 포함한다. 너트류(종실류)로는, 예를 들어, 옻나무과, 장미과, 가래나무과에 속하는 너트류(종실류), 피넛 등의 콩과에 속하는 너트류를 포함한다. 식용초로는, 예를 들어, 국화과에 속하는 식용초를 포함한다. 곡물로는, 예를 들어, 벼과, 마디풀과에 속하는 곡물을 포함한다.
본 발명에 있어서, 난에는, 상기 어패류의 난에 더하여, 조류의 난이 포함된다. 비한정적으로, 조류의 난으로는, 예를 들어, 메추라기알 및 계란을 포함한다. 난 가공품은, 주원료인 난을 가공한 제품, 및, 이것을 원료로서 포함하는 식품을 말한다. 비한정적으로, 난 가공품은 명란젓, 매콤한 명란젓, 이크라, 이크라 간장 절임, 말린 청어알, 카라스미 등의 어란 가공품, 그리고, 마요네즈, 홀란데이즈 소스, 메추라기알 조림, 삶은 계란, 계란 장조림, 계란말이, 두꺼운 계란말이, 일본식 계란말이, 계란찜, 오믈렛, 오므라이스, 베이크드 에그, 포치드 에그, 키슈, 스카치 에그, 프렌치 토스트, 케이크, 페이스트리, 커스터드 푸딩, 비스킷류, 쿠키, 스낵류, 빵 등의 계란 가공품을 포함한다.
기생충은, 비한정적으로, 예를 들어, 고래회충과의 기생충이다. 고래회충과의 기생충은, 고래회충(Anisakis simplex)을 포함한다.
본 명세서에 있어서 알레르기란, 원료 또는 가공품(예를 들어, 우유 또는 우유 가공품)에 포함되는 단백질 등을 항원으로서 발생하는 알레르기 반응을 갖는 상태를 말한다. 알레르기는, 원료 또는 가공품(예를 들어, 우유 또는 우유 가공품)에 포함되는 항원과 접촉한 경우, 혹은 당해 항원을 섭취한 경우에, 알레르기 반응을 일으킬 수 있다. 일반적으로 음식물을 섭취한 경우에 발생하는 알레르기 반응을 특히 식품 알레르기라고 한다. 우유에 대한 알레르기는 식품 알레르기여도 된다.
본 명세서에 있어서 항원이란, 알레르기 반응을 야기시키는 물질이다. 식재료 등의 원재료 중에 포함되는 단백질인 경우는, 알레르겐 컴포넌트라고도 불린다. 항원은 바람직하게는 단백질이다.
본 명세서에 있어서, 단백질은, 천연 아미노산이 펩티드 결합에 의해 연결된 구조를 갖는 분자이다. 단백질에 포함되는 아미노산의 수는 특별히 한정되지 않는다. 본 명세서에 있어서 "폴리펩티드"의 용어도 또한, 천연 아미노산이 펩티드 결합에 의해 연결된 구조를 갖는 분자를 의미한다. 폴리펩티드에 포함되는 아미노산의 수는 특별히 한정되지 않는다. "폴리펩티드"는, "단백질"을 포함하는 개념이다. 또한, 2∼50개 정도의 아미노산이 펩티드 결합에 의해 연결된 폴리펩티드를, 특히 펩티드라고 부르는 경우가 있다.
아미노산에 관하여 광학 이성체가 있을 수 있는 경우는, 특별히 명시하지 않으면 L체를 나타낸다. 본 명세서에서 사용하는 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드의 아미노산 서열의 표기법은, 표준적 용법 및 당업계에서 관용되고 있는 표기법에 기초하여, 아미노산의 1문자 표기로 나타내며, 좌방향은 아미노 말단 방향이며, 그리고 우방향은 카르복시 말단 방향이다. 또한, 아미노산의 1문자 표기에 있어서 X는, 양단의 아미노산과 결합할 수 있는 아미노기 및 카르복실기를 갖는 물질이면 어느 것이어도 되고, 특히 20종류의 천연 아미노산 중 어느 것이어도 되는 것을 표시한다.
알라닌 스캔법(또는 "알라닌글리신 스캔"법)은, 단백질 중의 잔기를 하나 하나 알라닌(원래의 아미노산이 알라닌인 경우는 글리신)으로 변이시킨 변이체를 제작하고, 단백질의 구조나 기능에 있어서 중요한 잔기를 부위 특이적으로 동정하는 방법이다. 알라닌(원래의 아미노산이 알라닌인 경우는 글리신)으로 변이해도 환자의 IgE 항체와의 결합성이 잔존하는 경우에는, 그 잔기가 IgE 항체와의 결합성에 중요하지 않으며, 다른 아미노산으로 변경해도 결합성은 잔존한다. IgE 항체의 결합성이란, 대상의 에피토프와 IgE 항체가 결합 및 반응이 검출되는 것을 말한다. 본 출원의 서열표에 있어서, X로 표시되는 잔기는, 실시예 4에 나타내는 알라닌글리신 스캔에 의해, 알라닌(원래의 아미노산이 알라닌인 경우는 글리신)으로 치환해도 알레르기 환자의 IgE 항체에 대한 결합성이 잔존하는 부위의 아미노산 잔기이다. 이와 같은 부위에 대해서는, 다른 어느 아미노산으로 치환한 경우도 당해 IgE 항체에 대한 결합성이 잔존할 개연성이 높은 것은, 당업자에게 주지된 사항이다. 즉, 알라닌, 글리신 뿐만 아니라, 알라닌 이외의 임의의 아미노산 잔기로 치환 가능한 잔기이다.
IgE와 항원(에피토프)의 결합·유지가 그 후의 알레르기 반응에 중요하지만, 이 결합·유지는, 에피토프의 전하, 소수(疎水) 결합, 수소 결합, 방향족성 상호 작용이 담당하고 있다. 알라닌, 글리신으로 변경함으로써 이들을 상실해도 결합·유지할 수 있다는 것은, 그 아미노산은 중요하지 않은 것을 의미한다.
항원의 특정
우유에 포함되는 단백질을 하기의 조건으로 2차원 전기 영동에 제공하여, 우유에 대한 알레르기 항원의 특정을 실시하였다.
1차원째의 전기 영동은, 등전점 전기 영동용 겔로서, 겔 길이가 5∼10 cm의 범위 내이며, 겔의 pH 범위가 3∼10이며, 영동 방향에 대한 겔의 pH 구배가, 겔의 전체 길이를 1로 하고, pH 5까지의 겔 길이를 a, pH 5∼7의 겔 길이를 b, pH 7 이상의 겔 길이를 c로 한 경우에 있어서, a가 0.15∼0.3의 범위 내, b가 0.4∼0.7의 범위 내, c가 0.15∼0.3의 범위 내인 겔을 사용하고, 구체적으로는, GE 헬스케어 바이오 사이언스 주식회사(이하, GE사로 생략한다) 제의 IPG겔 Immobiline Drystrip(pH 3-10NL)을 사용하여 등전점 영동을 실시하였다. 전기 영동 기기는, GE사 제의 IPGphor를 사용하였다. 전기 영동 기기의 전류치의 상한을 겔 1개당 75 μA로 설정하고, 전압 프로그램을, (1) 300V 정전압으로 750 Vhr까지 정전압 공정을 실시하고(당해 공정 종료 전의 영동 30분간의 전류 변화폭이 5 μA였다), (2) 300 Vhr 가하여 1000V까지 서서히 전압을 상승시키고, (3) 또한 4500 Vhr 가하여 5000V까지 서서히 전압을 상승시키고, (4) 그 후 5000V 정전압으로 총 Vhr이 12000이 될 때까지, 1차원째의 등전점 전기 영동을 실시하였다.
2차원째의 전기 영동은, 영동 방향 기단부의 겔 농도가 3∼6%로 설정되고, 영동 방향 선단측 부분의 겔 농도가 영동 방향 기단부의 겔 농도보다 높게 설정된 폴리아크릴아미드겔을 사용하고, 구체적으로는 life technologies사 제의 NuPAGE 4-12% Bis-Tris Gels IPG well mini 1 mm를 사용하여 SDS-PAGE를 실시하였다. 전기 영동 기기는, life technologies사 제의 XCell SureLock Mini-Cell을 사용하였다. 영동 완충액으로서 50 mM MOPS, 50 mM Tris 염기, 0.1%(w/v) SDS, 1 mM EDTA를 사용하여, 200V 정전압으로 약 45분간 영동을 실시하였다.
그 결과, 우유의 단백질에 대하여 상기의 조건으로 2차원 전기 영동을 실시했을 때의 겔에 있어서, 이하의 스폿 1∼14의 항원이, 우유에 대한 알레르기 환자의 IgE 항체에 특이적으로 결합하는 것을 밝혀냈다(도 2).
항원(단백질)
각 스폿에 대하여 질량 분석에 의한 서열 동정을 실시하였다. 질량 분석 장치로부터 얻어진 질량 데이터를 Uniprot, NCBI의 단백질 데이터와 대조하여 해석하였다. 그 결과, 스폿 1∼14의 각 스폿이 공지된 서열과 일치하는 것이 판명되었다.
각 스폿의 정보를 이하의 표 1에 정리하였다.
[표 1-1]
Figure pat00002
[표 1-2]
Figure pat00003
[표 1-3]
Figure pat00004
[표 1-4]
Figure pat00005
[표 1-5]
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[표 1-6]
Figure pat00007
[표 1-7]
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[표 1-8]
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[표 1-9]
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[표 1-10]
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[표 1-11]
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[표 1-12]
Figure pat00013
[표 1-13]
Figure pat00014
[표 1-14]
Figure pat00015
스폿 2와 3은 동일한 단백질에서 유래하여, (1)-(13)의 총 14종류의 단백질이 우유 유래의 신규 항원으로서 동정되었다:
(1) 면역 글로불린 M 헤비 체인 시크리토리폼(Immunoglobulin M heavy chain secretory form) (스폿 1);
(2) 베타 1 메탈 바인딩 글로불린(Beta-1 metal-binding globulin) (스폿 2 및 3);
(3) 락토퍼옥시다아제(Lactoperoxidase) (스폿 4);
(4) Ig 헤비 체인 프리커서(Ig heavy chain precursor (B/MT.4A.17.H5.A5)) (스폿 5);
(5) 페리리핀(Perilipin) (스폿 6);
(6) 폴리머릭 면역 글로불린 리셉터(Polymeric immunoglobulin receptor) (스폿 7);
(7) C3-베타-c(C3-beta-c) (스폿 8);
(8) 면역 글로불린 라이트 체인 람다진 클러스터(Immunoglobulin light chain, lambda gene cluster) (스폿 9);
(9) 글리코프로테인 2(Glycoprotein 2) (스폿 10);
(10) 락트아드헤린(Lactadherin) (스폿 11);
(11) 징크-알파 2-글리코프로테인(Zinc-alpha-2-glycoprotein) (스폿 12);
(12) 인트라셀룰러 콜레스테롤 트랜스포터 2(Intracellular cholesterol transporter 2) (스폿 13);
(13) 아폴리포프로테인 A-IV(Apolipoprotein A-IV) (스폿 14).
표 2에 나타내는 바와 같이, (1)-(13)의 단백질은, 각각 공통되는 기능을 갖는 4개의 그룹으로 분류된다:
그룹 1(signal transduction 기능): 단백질 (1), (2), (3), (4), (5);
그룹 2(immune system 기능): 단백질 (1), (4), (6), (7), (8);
그룹 3 (glycoprotein 기능) : 단백질 (9), (10), (11);
그룹 4 (cholesterol binding 기능) : 단백질 (12), (13).
비한정적으로, 본 발명에 있어서 스폿 1의 항원은, 이하 (1-a)∼(1-f) 중 어느 것이어도 된다.
(1-a) 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(1-b) 서열 번호 2에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(1-c) 서열 번호 2로 나타내는 아미노산 서열과 동일성이 70% 이상인 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(1-d) 서열 번호 1에 있어서 1 또는 수개의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 염기 서열에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(1-e) 서열 번호 1로 나타내는 염기 서열과 동일성이 70% 이상인 염기 서열에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질; 또는
(1-f) 서열 번호 1로 나타내는 염기 서열에 대하여 상보적인 염기 서열로 이루어지는 핵산과 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 핵산에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질.
비한정적으로, 본 발명에 있어서 스폿 2 및 3의 항원은, 이하 (2-a)∼(2-f) 중 어느 것이어도 된다.
(2-a) 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(2-b) 서열 번호 4에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(2-c) 서열 번호 4로 나타내는 아미노산 서열과 동일성이 70% 이상인 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(2-d) 서열 번호 3에 있어서 1 또는 수개의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 염기 서열에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(2-e) 서열 번호 3으로 나타내는 염기 서열과 동일성이 70% 이상인 염기 서열에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질; 또는
(2-f) 서열 번호 3으로 나타내는 염기 서열에 대하여 상보적인 염기 서열로 이루어지는 핵산과 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 핵산에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질.
비한정적으로, 본 발명에 있어서 스폿 4의 항원은, 이하 (3-a)∼(3-f) 중 어느 것이어도 된다.
(3-a) 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(3-b) 서열 번호 6에 있어서 1개 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(3-c) 서열 번호 6으로 나타내는 아미노산 서열과 동일성이 70% 이상인 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(3-d) 서열 번호 5에 있어서 1 또는 수개의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 염기 서열에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(3-e) 서열 번호 5로 나타내는 염기 서열과 동일성이 70% 이상인 염기 서열에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질; 또는
(3-f) 서열 번호 5로 나타내는 염기 서열에 대하여 상보적인 염기 서열로 이루어지는 핵산과 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 핵산에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질.
비한정적으로, 본 발명에 있어서 스폿 5의 항원은, 이하 (4-a)∼(4-f) 중 어느 것이어도 된다.
(4-a) 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(4-b) 서열 번호 8에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(4-c) 서열 번호 8로 나타내는 아미노산 서열과 동일성이 70% 이상인 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(4-d) 서열 번호 7에 있어서 1 또는 수개의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 염기 서열에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(4-e) 서열 번호 7로 나타내는 염기 서열과 동일성이 70% 이상인 염기 서열에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질; 또는
(4-f) 서열 번호 7로 나타내는 염기 서열에 대하여 상보적인 염기 서열로 이루어지는 핵산과 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 핵산에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질.
비한정적으로, 본 발명에 있어서 스폿 6의 항원은, 이하 (5-a)∼(5-f) 중 어느 것이어도 된다.
(5-a) 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(5-b) 서열 번호 10에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(5-c) 서열 번호 10으로 나타내는 아미노산 서열과 동일성이 70% 이상인 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(5-d) 서열 번호 9에 있어서 1 또는 수개의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 염기 서열에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(5-e) 서열 번호 9로 나타내는 염기 서열과 동일성이 70% 이상인 염기 서열에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질; 또는
(5-f) 서열 번호 9로 나타내는 염기 서열에 대하여 상보적인 염기 서열로 이루어지는 핵산과 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 핵산에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질.
비한정적으로, 본 발명에 있어서 스폿 7의 항원은, 이하 (6-a)∼(6-f) 중 어느 것이어도 된다.
(6-a) 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(6-b) 서열 번호 12에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(6-c) 서열 번호 12로 나타내는 아미노산 서열과 동일성이 70% 이상인 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(6-d) 서열 번호 11에 있어서 1 또는 수개의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 염기 서열에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(6-e) 서열 번호 11로 나타내는 염기 서열과 동일성이 70% 이상인 염기 서열에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질; 또는
(6-f) 서열 번호 11로 나타내는 염기 서열에 대하여 상보적인 염기 서열로 이루어지는 핵산과 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 핵산에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질.
비한정적으로, 본 발명에 있어서 스폿 8의 항원은, 이하 (7-a)∼(7-f) 중 어느 것이어도 된다.
(7-a) 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(7-b) 서열 번호 14에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(7-c) 서열 번호 14로 나타내는 아미노산 서열과 동일성이 70% 이상인 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(7-d) 서열 번호 13에 있어서 1 또는 수개의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 염기 서열에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(7-e) 서열 번호 13으로 나타내는 염기 서열과 동일성이 70% 이상인 염기 서열에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질; 또는
(7-f) 서열 번호 13으로 나타내는 염기 서열에 대하여 상보적인 염기 서열로 이루어지는 핵산과 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 핵산에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질.
비한정적으로, 본 발명에 있어서 스폿 9의 항원은, 이하 (8-a)∼(8-f) 중 어느 것이어도 된다.
(8-a) 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(8-b) 서열 번호 16에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(8-c) 서열 번호 16으로 나타내는 아미노산 서열과 동일성이 70% 이상인 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(8-d) 서열 번호 15에 있어서 1 또는 수개의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 염기 서열에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(8-e) 서열 번호 15로 나타내는 염기 서열과 동일성이 70% 이상인 염기 서열에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질; 또는
(8-f) 서열 번호 15로 나타내는 염기 서열에 대하여 상보적인 염기 서열로 이루어지는 핵산과 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 핵산에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질.
비한정적으로, 본 발명에 있어서 스폿 10의 항원은, 이하 (9-a)∼(9-f) 중 어느 것이어도 된다.
(9-a) 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(9-b) 서열 번호 18에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(9-c) 서열 번호 18로 나타내는 아미노산 서열과 동일성이 70% 이상인 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(9-d) 서열 번호 17에 있어서 1 또는 수개의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 염기 서열에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(9-e) 서열 번호 17로 나타내는 염기 서열과 동일성이 70% 이상인 염기 서열에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질; 또는
(9-f) 서열 번호 17로 나타내는 염기 서열에 대하여 상보적인 염기 서열로 이루어지는 핵산과 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 핵산에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질.
비한정적으로, 본 발명에 있어서 스폿 11의 항원은, 이하 (10-a)∼(10-f) 중 어느 것이어도 된다.
(10-a) 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(10-b) 서열 번호 20에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(10-c) 서열 번호 20으로 나타내는 아미노산 서열과 동일성이 70% 이상인 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(10-d) 서열 번호 19에 있어서 1 또는 수개의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 염기 서열에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(10-e) 서열 번호 19로 나타내는 염기 서열과 동일성이 70% 이상인 염기 서열에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질; 또는
(10-f) 서열 번호 19로 나타내는 염기 서열에 대하여 상보적인 염기 서열로 이루어지는 핵산과 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 핵산에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질.
비한정적으로, 본 발명에 있어서 스폿 12의 항원은, 이하 (11-a)∼(11-f) 중 어느 것이어도 된다.
(11-a) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(11-b) 서열 번호 22에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(11-c) 서열 번호 22로 나타내는 아미노산 서열과 동일성이 70% 이상인 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(11-d) 서열 번호 21에 있어서 1 또는 수개의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 염기 서열에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(11-e) 서열 번호 21로 나타내는 염기 서열과 동일성이 70% 이상인 염기 서열에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질; 또는
(11-f) 서열 번호 21로 나타내는 염기 서열에 대하여 상보적인 염기 서열로 이루어지는 핵산과 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 핵산에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질.
비한정적으로, 본 발명에 있어서 스폿 13의 항원은, 이하 (12-a)∼(12-f) 중 어느 것이어도 된다.
(12-a) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(12-b) 서열 번호 24에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(12-c) 서열 번호 24로 나타내는 아미노산 서열과 동일성이 70% 이상인 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(12-d) 서열 번호 23에 있어서 1 또는 수개의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 염기 서열에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(12-e) 서열 번호 23으로 나타내는 염기 서열과 동일성이 70% 이상인 염기 서열에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질; 또는
(12-f) 서열 번호 23으로 나타내는 염기 서열에 대하여 상보적인 염기 서열로 이루어지는 핵산과 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 핵산에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질.
비한정적으로, 본 발명에 있어서 스폿 14의 항원은, 이하 (13-a)∼(13-f) 중 어느 것이어도 된다.
(13a) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(13-b) 서열 번호 26에 있어서 1 또는 수개의 아미노산이 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(13-c) 서열 번호 26으로 나타내는 아미노산 서열과 동일성이 70% 이상인 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(13-d) 서열 번호 25에 있어서 1 또는 수개의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 염기 서열에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질;
(13-e) 서열 번호 25로 나타내는 염기 서열과 동일성이 70% 이상인 염기 서열에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질; 또는
(13-f) 서열 번호 25로 나타내는 염기 서열에 대하여 상보적인 염기 서열로 이루어지는 핵산과 스트린젠트한 조건하에서 하이브리다이즈하는 핵산에 의해 코드되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질.
상기 (1)∼(13)의 항원인 단백질 및 후술하는 (E1)-(E25)의 폴리펩티드에는, 인산화나 당쇄(糖鎖) 수식, 아미노아실화, 개환(開環), 탈아미노화 등에 의해, 당해 단백질 또는 폴리펩티드의 아미노산 잔기가 수식을 받고 있는 양태도 또한 포함된다.
바람직하게는, 상기 (1)∼(13)의 항원인 단백질 및 후술하는 (E1)-(E25)의 폴리펩티드는, 알레르기의 항원이다.
본 명세서에 있어서, 아미노산 서열에 대하여 "1 혹은 수개의 아미노산이 결실, 치환, 삽입 혹은 부가되었다" 라는 경우는, 대상이 되는 아미노산 서열에 있어서, 1개 혹은 수개의 아미노산이 결실되어 있거나, 다른 아미노산으로 치환되어 있거나, 다른 아미노산이 삽입되어 있거나, 및/또는 다른 아미노산이 부가되어 있는 아미노산 서열을 말한다. "수개의 아미노산"이란, 비한정적으로, 200개 이내, 100개 이내, 50개 이내, 30개 이내, 20개 이내, 15개 이내, 12개 이내, 10개 이내, 8개 이내, 6개 이내, 4개 이내, 3개 이내의 아미노산을 의미한다. 혹은, 수개의 아미노산이란, 아미노산 서열의 전체 길이에 대해서 30%, 바람직하게는 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 3%, 2% 또는 1%의 아미노산을 의미한다.
상기 중, 치환은, 바람직하게는 보존적 치환이다. 보존적 치환이란, 특정 아미노산 잔기를 유사한 물리 화학적 특징을 갖는 잔기로 치환하는 것인데, 원래의 서열 구조에 관한 특징을 실질적으로 변화시키지 않으면 어떠한 치환이어도 되고, 예를 들어, 치환 아미노산이, 원래의 서열에 존재하는 나선을 파괴하거나, 원래의 서열을 특징짓는 다른 종류의 2차 구조를 파괴하거나 하지 않으면 어떠한 치환이어도 된다. 이하에, 아미노산 잔기의 보존적 치환에 대하여 치환 가능한 잔기별로 분류하여 예시하지만, 치환 가능한 아미노산 잔기는 이하에 기재되어 있는 것에 한정되는 것은 아니다.
A군: 류신, 이소류신, 발린, 알라닌, 메티오닌, 글리신, 시스테인, 프롤린
B군: 아스파르트산, 글루타민산
C군: 아스파라긴, 글루타민
D군: 리신, 아르기닌,
E군: 세린, 트레오닌
F군: 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 히스티딘
비보존적 치환인 경우에는, 상기 종류 중, 어느 1개의 멤버와 다른 종류의 멤버를 교환할 수 있다. 예를 들어, 부주의한 당쇄 수식을 배제하기 위해서 상기 B, D, E군의 아미노산을 그 이외의 군의 아미노산으로 치환해도 된다. 또는, 3차 구조에서 단백질 중에 접히는 것을 방지하기 위해서 시스테인을 결실시키거나, 다른 아미노산으로 치환해도 된다. 혹은, 친수성/소수성의 밸런스가 유지되도록, 또는 합성을 용이하게 하기 위해서 친수도를 올리도록, 아미노산에 관한 소수성/친수성의 지표인 아미노산의 하이드로파시 지수(J. Kyte 및 R. Doolittle, J. Mol. Biol., Vol.157, p.105-132, 1982)를 고려하여, 아미노산을 치환해도 된다.
다른 양태로서, 원래의 아미노산보다도 입체 장해가 적은 아미노산으로의 치환, 예를 들어 F군에서 A, B, C, D, E군으로의 치환; 전하를 갖는 아미노산에서 전하를 갖지 않는 아미노산으로의 치환, 예를 들어 B군에서 C군으로의 치환을 해도 된다. 그렇게 함으로써, IgE 항체와의 결합성이 향상되는 경우가 있다.
본 명세서에 있어서, 2개의 아미노산 서열의 동일성 %는, 시각적 검사 및 수 학적 계산에 의해 결정할 수 있다. 또한, 컴퓨터 프로그램을 이용하여 동일성 %를 결정할 수도 있다. 그와 같은 컴퓨터 프로그램으로는, 예를 들어, BLAST 및 ClustalW 등을 들 수 있다. 특히, BLAST 프로그램에 의한 동일성 검색의 각종 조건(파라미터)은, Altschul 등(Nucl. Acids. Res., 25, p.3389-3402, 1997)에 기재된 것으로, NCBI나 DNA Data Bank of Japan(DDBJ)의 웹 사이트에서 공적으로 입수할 수 있다(BLAST 매뉴얼, Altschul 등 NCB/NLM/NIH Bethesda, MD 20894; Altschul 등). 또한, 유전 정보 처리 소프트웨어 GENETYX Ver.7(제네틱스), DNASIS Pro(히타치 소프트), Vector NTI(Infomax) 등의 프로그램을 이용하여 결정할 수도 있다.
본 명세서에 있어서, 염기 서열에 대하여 "1 혹은 수개의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 혹은 부가되었다"라는 경우는, 대상이 되는 염기 서열에 있어서, 1개 혹은 수개의 뉴클레오티드가 결실되어 있거나, 다른 뉴클레오티드로 치환되어 있거나, 다른 뉴클레오티드가 삽입되어 있거나, 및/또는 다른 뉴클레오티드가 부가되어 있는 염기 서열을 말한다. "수개의 뉴클레오티드"란, 비한정적으로 600개 이내, 300개 이내, 150개 이내, 100개 이내, 50개 이내, 30개 이내, 20개 이내, 15개 이내, 12개 이내, 10개 이내, 8개 이내, 6개 이내, 4개 이내, 3개 이내의 뉴클레오 티드산을 의미한다. 혹은, 수개의 뉴클레오티드란, 염기 서열의 전체 길이에 대해서 30%, 바람직하게는 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 3%, 2% 또는 1%의 뉴클레오티드를 의미한다. 상기 뉴클레오티드의 결실, 치환, 삽입 혹은 부가에 의해, 아미노산을 코드하는 서열에 프레임 시프트를 발생하지 않는 것이 바람직하다.
본 명세서에 있어서, 2개의 염기 서열의 동일성 %는, 시각적 검사 및 수학적 계산에 의해 결정할 수 있다. 또한, 컴퓨터 프로그램을 이용하여 동일성 %를 결정할 수도 있다. 그와 같은 서열 비교 컴퓨터 프로그램으로는, 예를 들어, 미국 국립 의학 라이브러리의 웹 사이트: https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi에서 이용할 수 있는 BLASTN 프로그램(Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 403-10): 버전 2.2.7, 또는 WU-BLAST2.0 알고리즘 등을 들 수 있다. WU-BLAST2.0에 대한 표준적인 디폴트 파라미터의 설정은, 이하의 인터넷 사이트: http://blast.wustl.edu에 기재되어 있는 것을 이용할 수 있다.
본 명세서에 있어서의 "스트린젠트한 조건하"란, 중간 정도 또는 고도로 스트린젠트한 조건에 있어서 하이브리다이즈하는 것을 의미한다. 구체적으로는, 중간정도로 스트린젠트한 조건으로는, 예를 들어, DNA의 길이에 기초하여, 일반 기술을 갖는 당업자에 의해서, 용이하게 결정하는 것이 가능하다. 기본적인 조건은 Sambrook 등, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 제3판, 제6-7장, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001에 나타내고 있다. 바람직하게는, 중간 정도로 스트린젠트한 조건은, 하이브리다이제이션 조건으로서, 1×SSC∼6×SSC, 42℃∼55℃의 조건, 보다 바람직하게는 1×SSC∼3×SSC, 45℃∼50℃의 조건, 가장 바람직하게는 2×SSC, 50℃의 조건을 들 수 있다. 하이브리다이제이션 용액 중에, 예를 들어, 약 50%의 포름아미드를 포함하는 경우에는, 상기 온도보다도 5 내지 15℃ 낮은 온도를 채용한다. 세정 조건으로는 0.5×SSC∼6×SSC, 40℃∼60℃를 들 수 있다. 하이브리다이제이션 및 세정 시에는, 일반적으로 0.05%∼0.2%, 바람직하게는 약 0.1% SDS를 첨가해도 된다. 고도로 스트린젠트한 조건도 또한, 예를 들어 DNA의 길이에 기초하여, 당업자에 의해서, 용이하게 결정하는 것이 가능하다. 일반적으로, 고도로 스트린젠트(하이스트린젠트)한 조건으로는, 중간 정도로 스트린젠트한 조건보다도 높은 온도 및/또는 낮은 염 농도에서의 하이브리다이제이션 및/또는 세정을 포함한다. 예를 들어, 하이브리다이제이션 조건으로서, 0.1×SSC∼2×SSC, 55℃∼65℃의 조건, 보다 바람직하게는, 0.1×SSC∼1×SSC, 60℃∼65℃의 조건, 가장 바람직하게는 0.2×SSC, 63℃의 조건을 들 수 있다. 세정 조건으로서, 0.2×SSC∼2×SSC, 50℃∼68℃, 보다 바람직하게는, 0.2×SSC, 60∼65℃를 들 수 있다.
비한정적으로, 상기 (1)-(13)의 (b)-(f)의 항목에 상당하는 변이체에 있어서, 후술하는 에피토프(변이체)의 아미노산 서열을 포함하는 것이 바람직하다. 포함되는 에피토프의 아미노산 서열은 1개에 한정되지 않으며, 바람직하게는 각 단백질에서 각각 유래하는 에피토프의 서열을 모두 포함한다. 예를 들어, 단백질(1)에서 유래하는 에피토프는 (E1) 및 (E2)이다. (1-b)-(1-f)는, 바람직하게는, (E1) 또는 (E2) 에피토프의 아미노산 서열(변이체를 포함한다)을 1개 이상 포함한다.
항원은, 우유로부터 당업자에게 주지된 단백질 정제 방법을 조합하여 분리 ·정제함으로써 얻어도 된다. 또는, 항원은, 당업자에게 주지된 유전자 재조합 기술에 의해 항원을 재조합 단백질로서 발현시키고, 그리고 당업자에게 주지된 단백질 정제 방법에 의해 분리·정제함으로써 얻어도 된다.
단백질의 정제 방법으로는, 예를 들어, 염석, 용매 침전법 등의 용해도를 이용하는 방법, 투석, 한외 여과, 겔 여과, SDS-PAGE 등 분자량의 차를 이용하는 방법, 이온 교환 크로마토그래피나 하이드록실 아파타이트 크로마토그래피 등의 하전을 이용하는 방법, 어피니티 크로마토그래피 등의 특이적 친화성을 이용하는 방법, 역상 고속 액체 크로마토그래피 등의 소수성의 차를 이용하는 방법, 등전점 전기 영동 등의 등전점의 차를 이용하는 방법 등을 들 수 있다.
유전자 재조합 기술에 의한 단백질의 조제는, 항원을 코드하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 조제하고, 당해 발현 벡터를 적절한 숙주 세포 중에 유전자 도입 또는 형질 전환에 의해 도입하고, 당해 숙주 세포를 재조합 단백질의 발현에 적합한 조건하에서 배양하고, 그리고 당해 숙주 세포 중에서 발현된 재조합 단백질을 회수함으로써 실시한다.
"벡터"는, 그것에 연결시킨 핵산을 숙주 세포 내에 도입하기 위해서 사용하는 것이 가능한 핵산이며, "발현 벡터"는 벡터에 의해 도입된 핵산이 코드하는 단백질의 발현을 유도하는 것이 가능한 벡터이다. 벡터에는, 플라스미드 벡터, 바이러스 벡터 등이 포함된다. 당업자는, 사용하는 숙주 세포의 종류에 따라, 재조합 단백질의 발현에 적절한 발현 벡터를 선택할 수 있다.
"숙주 세포"는, 벡터에 의해 유전자 도입 또는 형질 전환을 받는 세포이다. 숙주 세포는, 사용하는 벡터에 따라 당업자가 적절하게 선택할 수 있다. 숙주 세포는, 예를 들어, 대장균(E. coli) 등의 원핵 생물 유래인 것이 가능하다. 대장균과 같은 원핵 세포를 숙주로서 사용하는 경우, 본 발명의 항원은, 원핵 세포 내에서의 재조합 단백질의 발현을 용이하게 하기 위해서 N말단 메티오닌 잔기를 포함하도록 해도 된다. 이 N말단 메티오닌은, 발현 후에 재조합 단백질로부터 떼어낼 수도 있다. 혹은, 효모 등의 단세포 진핵 생물, 식물 세포, 동물 세포(예를 들어, 인간 세포, 원숭이 세포, 햄스터 세포, 래트 세포, 마우스 세포 또는 곤충 세포) 등의 진핵 생물 유래의 세포나 누에 나방인 것이 가능하다.
발현 벡터의 숙주 세포로의 유전자 도입 또는 형질 전환은, 당업자에게 공지된 수법에 의해 적절히 실시할 수 있다. 또한, 당업자는, 숙주 세포의 종류에 따라 재조합 단백질의 발현에 적합한 조건을 적절히 선택하여, 숙주 세포를 배양함으로써 재조합 단백질을 발현시킬 수 있다. 그리고, 재조합 단백질을 발현한 숙주 세포를 호모게나이즈하여, 얻어진 호모게네이트로부터 상술한 단백질의 정제 방법을 적절히 조합하여 실시함으로써, 재조합 단백질로서 발현된 항원을 분리·정제할 수 있다. 상기 발현 벡터 혹은 합성한 2중쇄 DNA, 또는 그들로부터 전사한 mRNA를 무세포 단백질 합성계에 도입하여 발현하고, 발현된 단백질을 분리·정제함으로써도 항원을 조제할 수 있다.
본 발명의 항원은, 알레르기 환자의 IgE 항체에 특이적으로 결합한다.
진단 키트·진단 방법 (1)
본 발명은, 대상의 알레르기를 진단하기 위한 지표를 제공하는 방법으로서, 이하의 공정:
(i) 대상으로부터 얻어진 시료를 항원에 접촉시킨다, 여기서 당해 시료는 IgE 항체가 포함되는 용액이다 ;
(ii) 대상으로부터 얻어진 시료 중의 IgE 항체와 당해 항원의 결합을 검출한다 ;
(ⅲ) 대상의 IgE 항체와 당해 항원의 결합이 검출된 경우, 대상이 알레르기인 것의 지표가 제공된다;
를 포함하며, 여기서 당해 항원은 상기 (1)∼(13)의 항원으로서 특정되는 단백질 중 적어도 1개인, 상기 방법을 제공한다.
"알레르기"는, 비한정적으로, 일 양태에 있어서, 젖에 대한 알레르기, 바람직하게는 우유에 대한 알레르기이다.
본 명세서에 있어서 "진단"이란, 일반적으로 의사에 의한 (확정적인) 진단 이외에, 가능성을 포함한 단순한 "검출"도 포함한다. 본 명세서에 있어서 "진단" "검출"은, 일 양태에 있어서, in vivo, in vitro 또는 ex vivo의 "진단" "검출"이다. 바람직하게는, in vitro의 "진단" "검출"이다.
대상으로부터 얻어진 시료란, 대상으로부터 채취된 IgE 항체가 포함되는 용액이다. 그와 같은 용액에는, 예를 들어, 혈액, 타액, 가래, 콧물, 소변, 땀, 눈물이 포함된다. 대상으로부터 얻어진 시료는, 항원에 접촉시키기 전에, 시료 중의 IgE 항체 농도를 높이기 위한 전처리가 실시되어 있어도 된다. 시료의 전처리로서는, 예를 들어 혈액으로부터 혈청, 혈장을 얻는 것이 포함되어도 된다. 게다가 또한, 항원과의 결합 부분인 Fab 부분을 정제해도 된다. 특히 바람직한 양태에 있어서, 상기 공정 (i)은, 대상으로부터 얻어진 혈청 중의 IgE 항체와 항원을 접촉시킴으로써 실시된다.
IgE 항체는, IgE 항체 그 자체여도 되고, IgE 항체가 결합된 비만 세포 등이어도 된다.
대상으로부터 얻어진 시료와 항원의 접촉 및 그 결합의 검출은, 이미 알려진 방법에 의해 실시하는 것이 가능하다. 그와 같은 방법으로는, 예를 들어, ELISA(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay), 샌드위치 면역 측정법, 면역 블롯법, 면역 침강법, 면역 크로마토법에 의한 검출을 이용할 수 있다. 이들은 모두, 항원에 대상의 IgE 항체를 접촉시켜 결합시키고, 항원에 특이적으로 결합한 IgE 항체에 대해서 효소 표식한 2차 항체를 작용시키고, 효소의 기질(통상적으로는, 발색 혹은 발광 시약)을 첨가하여 효소 반응의 생성물을 검출함으로써, 항원과 대상의 IgE 항체의 결합을 검출하는 수법이다. 혹은, 형광 표식된 2차 항체를 검출하는 방법이다. 혹은, 표면 플라스몬 공명(SPR) 등의, 항원과 IgE 항체의 결합을 평가 가능한 측정 방법에 의한 검출을 이용할 수도 있다. 복수종의 항원 특이적 IgE 항체가 혼합되어 있어도 된다.
항원은, 단리된 항원이 담체 상 또는 담체 내부에 고정되어 있는 상태여도 된다. 이 경우는 상기 공정 (i) 및 (ii)에 있어서 ELISA, 샌드위치 면역 측정법, 면역 크로마토법, 표면 플라스몬 공명 등을 이용할 수 있고, 또한, 상기 공정 (i)에서는, 대상으로부터 얻어진 시료를, 항원을 고정한 면에 접촉시킴으로써 실시한다. 단리된 항원은, 대상(원료, 가공품 등)으로부터 당업자에게 주지된 단백질 정제 방법을 조합하여 분리·정제함으로써, 또는 유전자 재조합 기술에 의해 조제함으로써 얻어도 된다. 또한, 항체가 첩부(貼付)된 것이어도 된다.
항원은 담체에 고정되어 있지 않은 상태여도 된다. 이 경우는, 상기 공정 (i) 및 (ii)에 있어서, 플로 사이토메트리 등을 이용할 수 있고, 레이저 광에 의해 항체가 결합된 항원의 존재를 확인할 수 있다. 예를 들어, 호염기구 활성화 시험(BAT) 등을 들 수 있다. 또한, 항원을 시료 중의 혈구에 더욱 접촉시킴으로써, 히스타민을 유리(遊離)할지의 여부를 조사하는 히스타민 유리 시험(HRT)도 들 수 있다.
또한, 항원은 2차원 전기 영동에 의해 분리된 상태에서 전사하여 면역 블롯법에 의한 검출을 실시해도 된다. 2차원 전기 영동은, 1차원째에 등전점 전기 영동, 2차원째에 SDS-PAGE를 실시함으로써, 단백질 시료를 분리하는 수법이다. 이 경우, 2차원 전기 영동의 조건은, 본 발명의 항원을 분리할 수 있는 조건이면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 상기 "항원의 특정" 항목에 있어서 기재된 2차원 전기 영동의 조건을 이용할 수 있다. 혹은, 상술한 특허문헌 1∼4의 기재를 참고로 하여 전기 영동의 조건을 정할 수도 있고, 예를 들어, 이하:
(A) 1차원째의 등전점 전기 영동 겔로서, 겔 길이가 5∼10 cm의 범위 내이며, 겔의 pH 범위가 3∼10이며, 영동 방향에 대한 겔의 pH 구배가, pH 5까지의 겔 길이를 a, pH 5∼7의 겔 길이를 b, pH 7 이상의 겔 길이를 c로 한 경우에 있어서, "a<b" 및 "b>c"의 관계를 만족시킨다;
(B) (A)의 경우로서, 겔의 전체 길이를 1로 한 경우, a가 0.15∼0.3의 범위 내, b가 0.4∼0.7의 범위 내, c가 0.15∼0.3의 범위 내이다;
(C) 1차원째의 등전점 전기 영동에 있어서, 검체를 포함하는 겔 1개당 100V∼600V의 범위 내 값의 정전압의 인가에 의한 정전압 공정을 실시하고, 영동 30분당 영동 변화폭이 5 μA의 범위 내가 된 후에 상기 정전압으로부터 전압을 상승시키는 전압 상승 공정을 시작한다;
(D) (C)의 경우에, 전압 상승 공정의 최종 전압을 3000V∼6000V의 범위 내로 한다;
(E) 1차원째의 등전점 전기 영동 겔의 길이 방향의 겔 길이가 5∼10 cm이며, 2차원째 전기 영동 겔의 영동 방향 기단부의 겔 농도를 3∼6%로 한다; 및
(F) (E)의 경우에, 2차원째 전기 영동 겔의 영동 방향 선단측 부분의 겔 농도가, 영동 방향 기단부의 겔 농도보다도 높게 설정한다;
로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개를 만족시키는 조건으로 2차원 전기 영동을 실시할 수 있다.
상기 (1)∼(13)의 항원은, 알레르기 환자(예를 들어, 우유에 대한 알레르기 환자)의 IgE 항체와 특이적으로 결합하는 항원이다. 따라서, 대상의 IgE 항체와 당해 항원의 결합이 검출된 경우, 대상이 알레르기를 갖는 것의 지표가 제공된다.
본 발명은 또한, 상기 (1)∼(13)의 항원 중 적어도 1개를 포함하는 알레르기 진단 키트를 제공한다. 본 발명의 진단 키트는, 상기 알레르기를 진단하기 위한 지표를 제공하는 방법, 또는 하기의 진단 방법에 사용해도 된다. 본 발명의 진단 키트는, 상기 (1)∼(13)의 항원 중 적어도 1개를 포함하는 것 외에, 효소 표식된 항 IgE 항체 및 당해 효소의 기질이 되는 발색 기질 또는 발광 기질을 포함하고 있어도 된다. 또한, 형광 표식된 항 IgE 항체를 사용해도 된다. 본 발명의 진단 키트에 있어서, 항원은 담체 상 또는 담체 내부에 고정된 상태로 제공되어도 된다. 본 발명의 진단 키트는 또한, 진단을 위한 절차에 대한 설명서나 당해 설명을 포함하는 패키지와 함께 제공되어도 된다.
다른 양태에 있어서, 상기 진단 키트는, 알레르기에 대한 동반 진단약을 포함한다. 동반 진단약이란, 의약품의 효과가 기대되는 환자의 특정 또는 의약품의 위중한 부작용 리스크를 갖는 환자의 특정, 혹은 의약품을 사용한 치료의 최적화를 위해 당해 의약품의 반응성을 검토하기 위해 사용하는 것이다. 여기서 치료의 최적화란, 예를 들어, 용법 용량의 결정이나 투여 중지의 판단, 어느 알레르겐 컴포넌트를 사용하여 면역 관용할지의 확인 등이 포함된다.
본 발명은 또한, 상기 (1)∼(13)의 항원 중 적어도 1개를 포함하는 알레르기의 진단용 조성물을 제공한다. 본 발명의 진단용 조성물은, 하기의 진단 방법에 사용할 수 있다. 본 발명의 진단용 조성물은, 필요에 따라 본 발명의 항원과 함께 일반적으로 사용되고, 약학적으로 허용되는 담체나 첨가제를 포함하고 있어도 된다.
일 양태에 있어서, 본 발명은, 대상의 알레르기를 진단하는 방법으로서, 이하의 공정:
(i) 대상으로부터 얻어진 시료를 항원에 접촉시킨다;
(ⅱ) 대상으로부터 얻어진 시료 중의 IgE 항체와 당해 항원의 결합을 검출한다;
(ⅲ) 대상의 IgE 항체와 당해 항원의 결합이 검출된 경우, 대상이 알레르기라고 판단한다;
는 것을 포함하며, 여기서 당해 항원은 상기 (1)∼(13)의 항원으로서 특정되는 단백질 중 적어도 1개인, 상기 방법을 제공한다. 여기에 있어서 (i) 및 (ii)의 각 공정은, 알레르기를 진단하기 위한 지표를 제공하는 방법의 각 공정에 대하여 설명한 바와 같이 실시된다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은, 대상의 알레르기를 진단하는 방법으로서, 상기 (1)∼(13)의 항원 중 적어도 1개를 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 방법을 제공한다. 당해 방법은, 피부에 항원을 적용하는 것을 특징으로 하는 피부 테스트의 형식으로 실시해도 된다. 피부 테스트로는, 피부 상에 진단용 조성물을 적용한 후에, 출혈하지 않을 정도로 미소한 상처를 냄으로써 피부에 항원을 침투시켜 피부 반응을 관찰하는 프릭 테스트, 진단용 조성물을 적용한 후에 피부를 조금 긁어서 반응을 관찰하는 스크래치 테스트, 크림이나 연고 등의 형태의 진단용 조성물을 피부에 적용하여 반응을 관찰하는 패치 테스트, 항원을 피내(皮內)에 투여하여 반응을 관찰하는 피내 테스트 등의 형태가 포함된다. 항원을 적용한 부분의 피부에 부음 등의 피부 반응이 발생한 경우, 그 대상은 알레르기를 갖는다고 진단한다. 여기서, 피부에 적용하는 항원의 양은, 예를 들어, 1회당 100 ㎍ 이하의 용량이어도 된다.
알레르기의 진단에 있어서는, 항원의 특정을 목적으로 한 부하 시험이 종종 실시되고 있다. 상기 (1)∼(13)의 항원 중 적어도 1개는, 알레르기인 것을 진단하기 위한 부하 시험의 유효 성분으로서 사용할 수 있다. 여기서, 부하 시험에 사용하는 항원 단백질로는, 발현 정제한 단백질이어도 되고, 예를 들어, 벼에 삼나무 꽃가루 항원의 유전자를 형질 전환하고, 그 항원 단백질을 쌀 내에 발현시킨 화분미(花粉米)와 같이, 원료·가공품에 있어서 발현시킨 것이어도 된다.
일 양태에 있어서, 상기 진단용 조성물, 진단 키트는, 프릭 테스트, 스크래치 테스트, 패치 테스트, 피내 테스트 등을 위해서 사용하는 것이 가능하다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 알레르기 진단에 사용하기 위한 상기 (1)∼(13)의 항원 중 적어도 1개를 제공한다. 여기서, 상기 (1)∼(13)의 항원 중 적어도 1개를, 이미 알려진 항원과 혼합하여 제공하는 것도 포함한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 알레르기 진단용 조성물의 제조에 있어서의 상기 (1)∼(13)의 항원 중 적어도 1개의 사용을 제공한다.
조성물·치료 방법 (1)
본 발명은, 상기 (1)∼(13)의 항원 중 적어도 1개를 포함하는 조성물을 제공한다.
일 양태에 있어서, 본 발명의 조성물은 의약 조성물이다. 일 양태에 있어서, 본 발명의 조성물은 의약부 외 조성물, 의약용이 아닌 조성물(예를 들어, 화장용 조성물, 식품 조성물)이다.
일 양태에 있어서, 상기 조성물은 알레르기(예를 들어, 우유에 대한 알레르기)를 치료하기 위해 사용된다. 본 명세서에 있어서, "알레르기 치료"란, 체내에 받아들여도 발증하지 않는 항원의 한계량을 늘리는 것이며, 최종적으로는 통상적인 항원의 섭취량으로는 발증하지 않는 상태(관해)를 목표로 하는 것이다.
본 발명은 또한, 알레르기 치료를 필요로 하는 환자에 대해서, 상기 (1)∼(13)의 항원 중 적어도 1개를 투여하는 것을 포함하는, 알레르기를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 알레르기 치료에 사용하기 위한 상기 (1)∼(13)의 항원 중 적어도 1개를 제공한다. 또 다른 양태에 있어서 본 발명은, 알레르기 치료약의 제조를 위한 상기 (1)∼(13)의 항원 중 적어도 1개의 사용을 제공한다.
알레르기 치료에 있어서는, 환자에게 항원을 투여함으로써 면역 관용으로 유도하는 것을 목표로 한, 감감작(減感作) 요법이 종종 실시되고 있다. 상기 (1)∼(13)의 항원 중 적어도 1개는, 알레르기에 대한 감감작 요법을 위한 유효 성분으로서 사용할 수 있다. 여기서, 감감작 요법에 사용하는 항원 단백질로는, 발현 정제한 단백질이어도 되고, 예를 들어, 벼에 삼나무 꽃가루 항원의 유전자를 형질 전환하고, 그 항원 단백질을 쌀 내에 발현시킨 화분미와 같이, 원료·가공품에 있어서 발현시킨 것이어도 된다.
본 발명의 조성물은, 통상적인 투여 경로에 따라 투여할 수 있다. 통상적인 투여 경로에는, 예를 들어, 경구, 설하, 경피, 피내, 피하, 혈액내, 비강내, 근육내, 복강내, 직장내의 투여가 포함된다.
본 발명의 조성물은, 필요에 따라 본 발명의 항원과 함께, 일반적으로 사용되고 약학적으로 허용되는 아쥬반트, 부형제, 또는 각종 첨가제(예를 들어 안정제, 용해 보조제, 유탁화제, 완충제, 보존제, 착색제 등)를 상법(常法)에 따라 첨가한 조성물로서 사용할 수 있다. 조성물의 제형은, 투여 경로에 따라 당업자가 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 정제, 캡슐제, 트로치, 설하정, 주사제, 비강내 분무제, 습포제, 액제, 크림제, 로션제, 좌제 등의 형태여도 된다. 본 발명의 조성물의 투여량, 투여 횟수 및/또는 투여 기간은, 투여 경로, 증상, 연령이나 체중 등 환자의 특성 등에 따라 의사가 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 성인의 경우, 1회당 100 ㎍ 이하의 용량으로 투여해도 된다. 투여 간격은, 예를 들어, 매일, 매주 1회, 월에 2회, 또는 3개월에 1회 정도여도 된다. 투여 기간은 예를 들어, 수 주간에서 수 년이어도 된다. 투여 기간 내에 있어서, 투여량을 단계적으로 증가시키는 투여 방법이어도 된다.
테스터 조성물 (1)
본 발명은, 상기 (1)∼(13)의 항원 중 적어도 1개에 대한 항체를 포함하는 테스터 조성물을 제공한다.
당해 항체는, 상법에 따라 제작할 수 있다. 예를 들어, 토끼 등의 포유 동물을 상기 (1)∼(13)의 항원으로 면역함으로써 제작해도 된다. 당해 항체는 Ig 항체, 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체, 또는 그들의 항원 결합 프래그먼트(예를 들어, Fab, F(ab')2, Fab')여도 된다.
또한, 상기 테스터 조성물에 있어서, 당해 항체는 담체 상 또는 담체 내부에 고정 또는 결합된 형태로 제공되어 있어도 된다. 담체는, 항체와 항원의 결합의 검출에 이용 가능한 담체이면 특별히 한정되지 않는다. 당업자에게 공지된 임의의 담체를 이용할 수 있다.
항원 함유의 유무를 조사하는 방법으로는, 예를 들어, 이하의 방법을 들 수 있다.
·제작한 Ig 항체를 포함하는 테스터 조성물을 원료·가공품 등으로부터 얻어진 시료에 접촉시켜, 예를 들어 ELISA 등을 사용하여 당해 Ig 항체와 시료 중의 항원의 결합을 검출하고, 당해 Ig 항체와 항원의 결합이 검출된 경우에, 대상 원료·가공품 등에 당해 항원이 포함된다고 판단하는 방법.
·여과지 등에 원료·가공품을 스며들게 하여, 거기에 포함되는 항원을 검출하도록, 항체 용액을 반응시키는 방법.
본 발명의 다른 양태에 있어서, 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23 또는 25로 나타내는 염기 서열 중 적어도 1개의 일부와 상보적인 염기 서열을 갖는 프라이머를 포함하는 것을 특징으로 하는, 대상물에 있어서의 알레르기 항원의 유무를 판정하기 위한 테스터 조성물을 포함한다. 비한정적으로, 상기 프라이머는 예를 들어, 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 또는 25로 나타내는 염기 서열 중 적어도 1개의 서열 일부의 3' 말단 부분 또는 중앙 부분의 서열의, 바람직하게는 12 잔기, 15 염기, 20 염기, 25 염기와 상보적인 염기 서열을 갖는다. 특히 mRNA를 대상으로 하는 경우에는, 폴리A테일의 상보 프라이머를 갖는다. 바람직한 양태에 있어서, 상기 프라이머를 포함하는 테스터 조성물은, 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23 또는 25로 나타내는 염기 서열 중 적어도 1개의 서열의 5'말단 부분의 염기 서열, 바람직하게는 12 염기, 15 염기, 20 염기, 25 염기로 이루어지는 염기 서열을 포함하는 프라이머를 더 포함해도 된다.
예를 들어, 우유로부터 얻어진 DNA 또는 mRNA를 주형으로 하여, 상기 상보적인 프라이머를 사용하여, RT-PCR(Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction)을 포함하는 PCR(Polymerase Chain Reaction)로 cDNA를 증폭하고, 증폭된 cDNA의 서열을 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23 또는 25와 비교함으로써, 항원의 유무를 판단한다. PCR로 증폭하는 방법은, RACE(Rapid Amplification of cDNA End)법 등을 예시할 수 있다. 이 때, 증폭된 cDNA와 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 또는 25의 비교에 있어서, 동일한 아미노산을 코드하는 점변이가 존재하는 경우, 또는, 증폭된 cDNA의 염기 서열에 있어서, 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23 또는 25의 염기 서열에 대한 염기의 삽입, 결실, 치환 혹은 부가가 존재해도, 당해 cDNA를 코드하는 아미노산 서열이 서열 번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 또는 26의 아미노산 서열에 대하여 동일성이 70% 이상, 바람직하게는 80, 90, 95, 98, 99% 이상이 되는 경우에는, 항원이 존재한다고 판단한다.
일 양태에 있어서, 상기 테스터 조성물은, 예를 들어, 식재료(우유) 또는 식품 제조 라인 중 등의 대상물 중의 항원 함유의 유무를 조사하기 위해 사용된다. 상기 테스터 조성물은, 제조업자에 의한 제조 라인 및 출하 전 제품의 품질 검사용으로서 사용해도 되며, 섭취자 자신에 의한 대상 원료·가공품의 항원 함유의 유무의 체크용으로서 사용해도 된다. 또한 질량 분석 장치에 의한 해당 단백질의 피크의 증감에 의한 항원 함유의 체크용으로서 사용해도 된다.
항원 유무의 판정 방법 (1)
본 발명은, 상기 (1)∼(13)의 항원 중 적어도 1개에 대한 항체를, 원료·가공품(액체를 포함한다)을 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 (1)∼(13)의 항원의 대상 물질 중의 유무를 판정하는 방법을 포함한다.
원료는 식재료여도 되며, 화장품 원료, 의약품 원료 등이어도 된다. 가공품은 식용 가공품이어도 되며, 화장품, 의약품 등이어도 된다.
당해 항체, 항체의 제작 방법, 항체와 원료·가공품을 접촉시키는 방법, 항체와 항원의 결합 등에 대해서는, "테스터 조성물 (1)"에서 상술한 바와 같다.
항원 제거 식품 등 (1)
본 발명은, 상기 (1)∼(13)의 항원 중 적어도 1개가 제거 또는 저감되어 있는 것을 특징으로 하는 원료 또는 가공품을 제공한다. 일 양태에 있어서, "원료 또는 가공품"은 "우유 또는 우유 가공품"이며, "쇠고기 또는 쇠고기 가공품"이어도 된다.
원료 또는 가공품에 있어서, 본 발명의 항원을 제거 또는 저감하는 방법은 한정되지 않는다. 항원의 제거 또는 저감은, 본 발명의 항원이 제거 또는 저감되는 한, 어떠한 방법에 의해 실시되어도 된다.
예를 들어, 본 발명의 항원이 제거 또는 저감된 원료(예를 들어, 우유 또는 쇠고기)는, 유전자 개변 기술을 이용하여, 본 발명의 항원의 발현이 개변된 소로부터 얻어도 된다.
유전자 개변 기술은, 당업자에게 공지된 수법 중 어느 하나를 이용할 수 있다. 예를 들어, Oishi, et al. (Scientific Reports, Vol.6, Article number: 23980, 2016, doi:10. 1038/srep23980)은, 게놈 편집 기술인 CRISPER/Cas9를 닭의 시원(始原) 생식 세포에 적용하여, 오보뮤코이드 유전자 결실 개체를 얻는 것을 기재하고 있다. 동일한 수법을 이용하여, 본 발명의 항원의 발현이 개변된 소를 얻고, 그 소로부터 본 발명의 항원이 제거 또는 저감된 쇠고기 또는 우유를 얻어도 된다.
또한, 항원을 발현하지 않거나 또는 발현량이 적은 소와의 인공 수정 등에 의한 교배에 의해, 본 발명의 항원의 발현이 제거 또는 저감된 소를 얻고, 그 소로부터 본 발명의 항원이 제거 또는 저감된 쇠고기 또는 우유를 얻어도 된다. 소의 인공 교배는, 상법에 따라 실시할 수 있다.
본 발명의 항원이 제거 또는 저감된 가공품은, 본 발명의 항원이 제거 또는 저감된 원료를 재료로 한 가공품이어도 된다. 통상적인 원료를 재료로 하는 경우는, 가공품의 조제 전 또는 조제 후에 본 발명의 항원을 제거 또는 저감시키는 처리를 실시한다. 통상적인 원료를 재료로 한 가공품에 있어서 본 발명의 항원을 제거 또는 저감시키는 방법으로서, 고압 처리 및 중성염 용액에 의한 용출이나, 고온 스팀 등의 원료·가공품 중의 단백질 성분을 제거하는 방법이나, 열처리 및 산처리에 의한 가수 분해·변성·아미노산 변화(측쇄의 화학 수식·탈리 등)하는 방법을 들 수 있다.
항원이 제거 또는 저감되어 있는 원료 또는 가공품의 제조 방법 (1)
본 발명은, 항원이 제거 또는 저감되어 있는 원료 또는 가공품의 제조 방법으로서, 당해 원료 또는 가공품의 제조 과정에서 항원이 제거 또는 저감되어 있는 것을 확인하는 스텝을 가지며, 여기서 당해 항원은 상기 (1)∼(13)의 항원 중 적어도 1개인, 상기 제조 방법을 제공한다.
항원이 제거 또는 저감되어 있는 원료 또는 가공품의 제조 과정에서 항원이 제거 또는 저감되어 있는 것을 확인하는 스텝은, 상기 "테스터 조성물 (1)"의 항목에 있어서 기재된 방법에 의해 항원의 함유의 유무를 확인함으로써 실시해도 된다.
또한, 항원이 제거 또는 저감되어 있는 우유 혹은 우유 가공품, 또는 쇠고기 혹은 쇠고기 가공품의 제조는, 상기 "항원 제거 식품 등 (1)"의 항목에 있어서 기재된 방법에 의해 실시해도 된다.
에피토프
실시예 1-3에 나타내는 바와 같이 특정한 항원에 대해서, 실시예 4에 나타내는 바와 같이, 에피토프 및 그 에피토프 내에서 알레르기 환자의 IgE 항체와의 결합성에 중요한 아미노산을 특정하였다.
결과를 표 2에 정리하였다. 표 2 중, P1∼P25는, 알레르기 환자 25예의 각각에 대하여 부여한 환자 번호이다.
[표 2-1]
Figure pat00016
[표 2-2]
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[표 2-3]
Figure pat00018
[표 2-4]
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[표 2-5]
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[표 2-6]
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[표 2-7]
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[표 2-8]
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[표 2-9]
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[표 2-10]
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[표 2-11]
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[표 2-12]
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[표 2-13]
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[표 2-14]
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[표 2-15]
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[표 2-16]
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[표 2-17]
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[표 2-18]
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[표 2-19]
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[표 2-20]
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[표 2-21]
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[표 2-22]
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[표 2-23]
Figure pat00038
[표 2-24]
Figure pat00039
[표 2-25]
Figure pat00040
[표 2-26]
Figure pat00041
표 2-1∼표 2-25는, 실시예 4에 있어서 IgE 항체와 결합하는 에피토프로서 동정된 구체적인 서열, 및 실시예 5에 있어서 에피토프 교차 반응을 확인한 서열을 나타낸다. 표 2-26은, 환자 25명이 알레르기를 갖는 식재료의 일례이며, 실시예 5에 있어서의 에피토프 교차 반응의 해석 증례를 정리한 표이다.
본 발명은, 알레르기 환자의 IgE 항체에 특이적으로 결합하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드로서 표 2에 기재된 서열 번호 27-1131의 각 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 각 아미노산 서열로 이루어지는, (E1)∼(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 제공한다. (E1)∼(E25)는, 각각 표 2의 "단백명"에 기재된 단백질에서 유래하는 IgE 항체와 결합하는 아미노산 서열이다(이하, "에피토프"라고 호칭하는 경우가 있다).
(1) 면역 글로불린 M 헤비 체인 시크리토리 폼(Immunoglobulin M heavy chain secretory form) 단백질 유래: (E1), (E2);
(2) 베타 1 메탈 바인딩 글로불린(Beta-1 metal-binding globulin) 단백질 유래: (E3), (E4), (E5), (E6), (E7), (E8);
(3) 락토퍼옥시다아제(Lactoperoxidase) 단백질 유래: (E9), (E10);
(4) Ig 헤비 체인 프리커서(Ig heavy chain precursor(B/MT.4A.17.H5.A5)) 단백질 유래: (E14), (E15);
(5) 페리리핀(Perilipin) 단백질 유래: (E16), (E17);
(6) 폴리머릭 면역 글로불린 리셉터(Polymeric immunoglobulin receptor) 단백질 유래: (E11), (E12);
(7) C3-베타-c(C3-beta-c) 단백질 유래: (E13);
(8) 면역 글로불린 라이트 체인 람다진 클러스터(Immunoglobulin light chain, lambda gene cluster) 단백질 유래: (E23);
(9) 글리코프로테인 2(Glycoprotein 2) 단백질 유래: (E20), (E21);
(10) 락트아드헤린(Lactadherin) 단백질 유래: (E22);
(11) 징크-알파 2-글리코프로테인(Zinc-alpha-2-glycoprotein) 단백질 유래: (E18), (E19);
(12) 인트라셀룰러 콜레스테롤 트랜스포터 2(Intracellular cholesterol transporter 2) 단백질 유래: (E24);
(13) 아폴리포프로테인 A-IV(Apolipoprotein A-IV) 단백질 유래 : (E25).
비한정적으로, 본 발명의 에피토프 항원은, 바람직하게는 이하의 폴리펩티드 중 적어도 1개를 포함한다.
(E1) 서열 번호 27-58, 및 1115의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E2) 서열 번호 59-97의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E3) 서열 번호 98-144의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E4) 서열 번호 145-195의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E5) 서열 번호 196-254, 및 1116-1118의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E6) 서열 번호 255-288의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E7) 서열 번호 289-333, 및 1119-1120의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E8) 서열 번호 334-352의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E9) 서열 번호 353-376, 및 1121-1122의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E10) 서열 번호 377-384의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E11) 서열 번호 385-411의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E12) 서열 번호 412-450의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E13) 서열 번호 451-500, 및 1123-1124의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E14) 서열 번호 501-604, 및 1125-1127의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E15) 서열 번호 605-632, 및 1128의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E16) 서열 번호 633-673의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E17) 서열 번호 674-693의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E18) 서열 번호 694-757, 및 1129의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E19) 서열 번호 758-791의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E20) 서열 번호 792-868, 및 1130의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E21) 서열 번호 869-927의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E22) 서열 번호 928-996의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E23) 서열 번호 997-1037의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E24) 서열 번호 1038-1075의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
(E25) 서열 번호 1076-1114, 및 1131의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드.
바람직한 양태로서 상술한 (E1)∼(E25)의 폴리펩티드는, 표 2에 기재된 바와 같이, 본 명세서의 실시예에 있어서 IgE 항체와 결합하는 에피토프로서 동정된 구체적인 서열이다. 본 발명의 에피토프 항원으로는, 상술한 바람직한 양태의 (E1)∼(E25)의 폴리펩티드 이외에도, 하기에 설명하는 변이체 등도 포함할 수 있다. 이하, 본 발명의 에피토프 항원에 포함될 수 있는 양태(변이체)에 대하여 설명한다.
표 2의 "15 잔기 서열"에 기재된, 서열 번호 27, 59, 98, 145, 196, 255, 289, 334, 353, 377, 385, 412, 451, 501, 605, 633, 674, 694, 758, 792, 869, 928, 997, 1038, 1076의 25종류의 각 서열은, 오버래핑에 기초하는 에피토프 매핑에 의해, (E1)-(E25)의 각 에피토프에 있어서 IgE 항체와 결합하는 에피토프로서 동정된 공통 15 아미노산 잔기 서열이다. 본 발명은 일 양태에 있어서, 이들 아미노산 서열을 포함하거나, 혹은 이들의 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드이다. 본 발명의 폴리펩티드 중에 포함되는 에피토프 서열은, 이 공통 에피토프 15 아미노산 잔기 전체, 또는 그 일부일 수 있다. 에피토프 서열은, 4 아미노산 잔기 이상, 5 아미노산 잔기 이상, 6 아미노산 잔기 이상, 7 아미노산 잔기 이상, 8 아미노산 잔기 이상, 9 아미노산 잔기 이상, 10 아미노산 잔기 이상, 11 아미노산 잔기 이상, 12 아미노산 잔기 이상, 13 아미노산 잔기 이상, 14 아미노산 잔기 이상이다.
본 명세서의 실시예에 있어서, 예를 들어, 4 아미노산 잔기로 이루어지는 폴리펩티드(예를 들어, 서열 번호 34, 67, 116, 195, 229, 275 등)가 다수, IgE 항체와 결합하는 에피토프로서 동정되었다. 또한, 5 아미노산 잔기, 그 이상의 경우도 다수, IgE 항체와 결합성이 확인되었다. 따라서, 적어도 4 아미노산 잔기 존재하면 에피토프 서열로서 유용하다.
본 발명의 폴리펩티드의 변이체의 일 양태로서는, 상기 (E1)∼(E25)에 구체적으로 기재한 아미노산 서열의 4개 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 예를 들어, (E1)의 변이체로서, "서열 번호 27-58, 및 1115의 아미노산 서열 중 적어도 1개의 아미노산 서열 중의 4개 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 폴리펩티드"를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 서열 번호 27-58, 및 1115의 아미노산 서열 중 적어도 1개의 아미노산 서열 중의, 4 아미노산 잔기 이상, 5 아미노산 잔기 이상, 6 아미노산 잔기 이상, 7 아미노산 잔기 이상, 8 아미노산 잔기 이상, 9 아미노산 잔기 이상, 10 아미노산 잔기 이상, 11 아미노산 잔기 이상, 12 아미노산 잔기 이상, 13 아미노산 잔기 이상, 14 아미노산 잔기 이상을 포함한다. (E2)∼(E25)도 동일하다.
표 2에 있어서, "바람직한" 서열은, "15 잔기 서열" 중 에피토프로서 기능할 수 있는 보다 짧은 부분 서열이다. "보다 바람직한" 서열이란, IgE 항체와의 결합성을 향상시키기 위해, 상기 짧은 부분 단편보다도 바람직한 서열이다. "키" 서열은, "15 잔기 서열" 중, 특히 중요하다고 생각되는 서열을 나타낸다. "키" 서열 중, "X"로 나타낸 아미노산 서열은 알라닌글리신 스캔에 의해 임의의 알라닌(원래의 아미노산 잔기가 알라닌인 경우에는 글리신)으로 변경해도 IgE 항체에 대한 결합성이 잔존하는 것이 확인된 아미노산 잔기이다. 따라서, X는, 임의의 아미노산 잔기이며, 바람직하게는 알라닌(또는 글리신)이다. 또한, "키"의 서열에 있어서 "X"로 나타낸 서열이 포함되지 않는 것은, 알라닌글리신 스캔으로 IgE 항체에 대한 결합성이 잔존하는 것이 확인된 아미노산 잔기가 발견되지 않은 경우이다.
표 2에 기재된 각 에피토프에 관해서, X로 나타내고 있는 아미노산 잔기는, 변화시켜도 IgE 항체에 대한 결합성이 잔존하는 것이 확인된 아미노산 잔기이다. 본 발명은 바람직하게는, 각 "바람직한" 서열에 대응하는 "키" 서열에 있어서 X로 나타내고 있는 아미노산 잔기 중 1개 내지 복수의 아미노산 잔기가 임의의 아미노산 잔기로 치환되어 있어도 된다. 예를 들어, 일 양태에 있어서, 바람직한 서열인 서열 번호 27에 있어서 대응하는 키 서열은 서열 번호 28, 34 등 복수 존재한다. 이하, (E1)의 그 밖의 "바람직한" 서열, "키" 서열, (E2)-(E25)에 있어서 동일하다.
치환되어 있어도 되는 아미노산 잔기의 수는 한정되지 않고, 바람직하게는, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 1개 이하이다. 이하, (E2)-(E25)에 있어서 동일하다.
표 2의 그래프 No의 오른쪽의 "합성 서열" 및/또는 "서열 번호"의 난에 기재된 각 서열은, 실시예 5에 있어서 에피토프 교차 반응을 확인한 서열이다. "에피토프 교차 반응성을 확인하였다"란, 각 알레르기 환자의 혈청의 IgE 항체가, 비알레르기 피험자의 혈청 중의 IgE 항체보다도 더 높은 결합성을 나타낸(구체적으로는, 도 3-6에 있어서 "1"보다 크다) 것을 의미한다. 따라서, 일 양태에 있어서, 본 발명의 폴리펩티드는, 이들 아미노산 서열을 포함하거나, 또는, 이들 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드를 포함한다. 일 양태에 있어서, 본 발명의 폴리펩티드에 대하여, 각 알레르기 환자의 혈청의 IgE 항체는, 비알레르기 피험자의 혈청 중의 IgE 항체보다도, 1.05배 이상, 1.10배 이상, 1.15배 이상, 1.20배 이상, 1.25배 이상 높은 결합성을 나타낸다.
본 명세서에 있어서, "(E1)∼(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드"는, 바람직한 양태로서 상술한 (E1)∼(E25)의 폴리펩티드의 각 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 각 아미노산 서열로 이루어지는 폴리펩티드, 그리고, 상술한 바와 같이 아미노산 잔기가 치환되어 있는 양태(변이체) 중 어느 것을 포함한다. "서열 번호∼∼의 각 아미노산 서열을 포함한다"란, 서열 번호∼∼의 각 아미노산 서열(이들의 상기 치환된 양태도 포함한다)과 IgE 항체의 결합(즉, 이들의 에피토프로서의 기능)에 영향을 주지 않는 범위에 있어서, 그 밖의 임의의 아미노산 서열을 포함해도 되는 것을 의미한다. "(E1)∼(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드"는, 2 이상의 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드가 스페이서를 개재하거나 혹은 개재하지 않고 연결된 폴리펩티드여도 된다. 스페이서의 종류는 특별히 한정되지 않고, 복수의 펩티드를 연결하는 데 당업자가 통상적으로 사용하는 것을 이용할 수 있다. 스페이서는 예를 들어, Acp(6)-OH 등의 탄화수소쇄, 아미노산쇄 등의 폴리펩티드여도 된다.
폴리펩티드 중의, 구체적으로 특정된 아미노산 서열 이외의 아미노산 잔기는, IgE 항체와의 결합(즉, 이들 에피토프로서의 기능)에 영향을 주지 않는 범위에 있어서 임의로 선택 가능하다. 비한정적으로, 바람직하게는, 각각 대응하는 기가 되는 에피토프의 서열, 기가 되는 단백질의 서열에서 적절히 선택되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 서열 번호 34는 "HNKE"만 특정하고 있지만, 그 밖의 아미노산 잔기가 부가되는 경우에는, 적절히 기가 되는 서열 번호 27에서 선택되는 것이 바람직하다. 그리고, (E1)로서 표 2-1에 기재되어 있는 서열에 대해서는, 기가 되는 단백질(1) (스폿(1)에 상당)에서 유래하는 서열의 아미노산 잔기가 부가되어 있는 것이 바람직하다.
상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드는, 펩티드의 고상(固相) 합성 등 화학 합성의 수법에 의해 조제해도 된다. 또는, 에피토프를 포함하는 폴리펩티드는, 당업자에게 주지된 유전자 재조합 기술에 의해 재조합 폴리펩티드로서 발현시키고, 그리고 당업자에게 주지된 단백질 생성 방법에 의해 분리·생성함으로써 얻어도 된다. 폴리펩티드는, 2종 이상을 조합하여 연결해도 되고, 1종의 에피토프를 반복하여 연결시킨 것이어도 된다. 그 경우 일반적으로, Ig 항체와의 결합성이 향상된다.
상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 길이는 특별히 한정되지 않는다. 바람직한 양태에 있어서, 상기 (E1) - (E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 길이는, 500 아미노산 이하, 300 아미노산 이하, 200 아미노산 이하, 100 아미노산 이하, 50 아미노산 이하, 30 아미노산 이하, 20 아미노산 이하, 15 아미노산 이하, 10 아미노산 이하, 또는 5 아미노산 이하여도 된다. 폴리펩티드가 1종 이상의 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 1회 또는 2회 이상 반복하여 연결시킨 것인 경우, 바람직한 양태에 있어서 당해 아미노산 서열 부분의 길이는, 1000 아미노산 이하, 750 아미노산 이하, 500 아미노산 이하, 250 아미노산 이하, 100 아미노산 이하, 75 아미노산 이하, 50 아미노산 이하, 30 아미노산 이하, 15 아미노산 이하, 10 아미노산 이하, 또는 5 아미노산 이하여도 된다. 상기 폴리펩티드의 길이로서 바람직한 양태에 기재된 아미노산 잔기의 수는, 스페이서 전후의 (스페이서를 포함하지 않는) 서열 길이의 합계이다.
본 발명의 항원은, 알레르기 환자의 IgE 항체에 특이적으로 결합한다.
진단 키트·진단 방법 (2)
본 발명은, 대상의 알레르기를 진단하기 위한 지표를 제공하는 방법으로서, 이하의 공정:
(i) 대상으로부터 얻어진 시료를 항원에 접촉시킨다, 여기서 당해 시료는 IgE 항체가 포함되는 용액이다;
(ii) 대상으로부터 얻어진 시료 중의 IgE 항체와 당해 항원의 결합을 검출한다;
(ⅲ) 대상의 IgE 항체와 당해 항원의 결합이 검출된 경우, 대상이 알레르기인 것의 지표가 제공된다;
를 포함하며, 여기서 당해 항원은 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 중 적어도 1개인 폴리펩티드, 또는 2 이상의 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드가 스페이서를 개재하거나 혹은 개재하지 않고 연결된 폴리펩티드인, 상기 방법을 제공한다.
상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 중 적어도 1개인 폴리펩티드, 또는 2 이상의 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드가 스페이서를 개재하거나 혹은 개재하지 않고 연결된 폴리펩티드를, 본 명세서에 있어서 "상기 (E1)-(E25)를 포함하는 항원" 이라고 기재하는 경우가 있다. 스페이서의 종류는 특별히 한정되지 않고, 복수의 펩티드를 연결하는 데 당업자가 통상적으로 사용하는 것을 이용할 수 있다. 스페이서는 예를 들어, Acp(6)-OH 등의 탄화수소쇄, 아미노산쇄 등의 폴리펩티드여도 된다.
상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드가 스페이서를 개재하거나 혹은 개재하지 않고 연결되는 경우, 연결되는 폴리펩티드의 수는 특별히 한정되지 않는다. 일 양태에 있어서, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 8개 이상, 10개 이상, 15개 이상이다. 일 양태에 있어서, 30개 이하, 20개 이하, 15개 이하, 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 3개 이하, 2개 이하이다.
상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 중, 동일한 것이 반복되는 것이거나, 다른 것이 복수 연결된 것이어도 된다. 이와 같이 복수의 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드가 연결된 경우여도, 본 발명의 폴리펩티드로서, 본 발명의 방법, 키트, 조성물에 적용할 수 있다.
대상으로부터 얻어진 시료는, 상기 "진단 키트·진단 방법 (1)"의 항목에 있어서 기재된 바와 같다.
대상으로부터 얻어진 시료와 당해 폴리펩티드의 접촉 및 그 결합의 검출은, 상기 "진단 키트·진단 방법 (1)"의 항목에 있어서 기재된 이미 알려진 방법, 예를 들어, ELISA(Enzyme-Linked Immunosorvent Assay), 샌드위치 면역 측정법, 면역 블롯, 면역 침강법, 면역 크로마토법 등에 의해 실시하는 것이 가능하다.
상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드는, 담체 상 또는 담체 내부에 고정되어 있는 상태여도 된다. 이 경우는 상기 공정 (i) 및 (ii)에 있어서 ELISA, 샌드위치 면역 측정법, 면역 크로마토법, 표면 플라스몬 공명 등을 이용할 수 있으며, 상기 공정 (i)은, 대상으로부터 얻어진 시료를, 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 고정한 면에 접촉시킴으로써 실시한다. 또한, 대상의 IgE 항체가 담체 상 또는 담체 내부에 고정되어 있는 상태인 것을 이용하여, 상기 수법에 의해 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드와의 결합을 검출해도 된다. 담체에의 결합을 위해 혹은 담체와 스페이스를 형성하기 위해, 또는 폴리펩티드에 항체가 접촉하기 쉽게 하기 위해, 폴리펩티드의 N말단 또는 C말단에는 스페이서나 비오틴 등의 태그를 붙여도 된다. 비오틴과의 결합의 경우, 담체에는 아비신을 갖는 것이 바람직하다.
상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드는 담체 상 또는 담체 내부에 고정되어 있지 않은 상태여도 된다. 이 경우는, 상기 공정 (i) 및 (ii)에 있어서, 플로 사이토메트리 등을 이용할 수 있고, 레이저 광에 의해 IgE 항체가 결합된 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 존재를 확인할 수 있다. 이 방법은 예를 들어, 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 접촉에 의해 호염기구가 활성화되었을 때에 나타나는 표면 항원 CD203c를 검출하는 방법인, 호염기구 활성화 시험(BAT)을 들 수 있다. 또한, 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 시료 중의 혈구에 더욱 접촉시킴으로써, 히스타민을 유리할지의 여부를 조사하는 히스타민 유리 시험(HRT)도 들 수 있다.
상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드는, 알레르기 환자의 IgE 항체와 특이적으로 결합하는 항원이다. 따라서, 대상의 IgE 항체와 당해 항원의 결합이 검출된 경우, 교차성까지 포함하여, 대상이 알레르기인 것의 지표가 제공된다. 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 합성에 있어서는, 예를 들어 대장균을 사용한 합성을 용이하게 하기 위해, 에피토프의 전후에 서열을 부가하고, 서열 길이를 길게 하는 경우가 있다. 그와 같은 경우도, 대상의 IgE 항체와 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열의 결합이 검출되면, 교차성까지 포함하여, 대상이 알레르기인 것의 지표가 제공된다. 따라서, 에피토프인 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열의 전후에 어떠한 것이 부가되어 있어도 된다.
본 발명은 또한, 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 중 적어도 1개를 포함하는 알레르기의 진단 키트를 제공한다. 본 발명의 진단 키트는, 상기 알레르기를 진단하기 위한 지표를 제공하는 방법, 또는 하기의 진단 방법에 사용해도 된다. 본 발명의 진단 키트는, 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 중 적어도 1개를 포함하는 것 외에, 효소 표식된 항 IgE 항체 및 당해 효소의 기질이 되는 발색 기질 또는 발광 기질을 포함하고 있어도 된다. 또한, 형광 표식된 항 IgE 항체를 사용해도 된다. 본 발명의 진단 키트에 있어서, 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드는 담체 상 또는 담체 내부에 고정화된 상태로 제공되어도 된다. 본 발명의 진단 키트는 또한, 진단을 위한 순서에 대한 설명서나 당해 설명을 포함하는 패키지와 함께 제공되어도 된다.
다른 양태에 있어서, 상기 진단 키트는, 알레르기에 대한 동반 진단약을 포함한다. 동반 진단약이란, 의약품의 효과가 기대되는 환자의 특정 또는 의약품의 위중한 부작용 리스크를 갖는 환자의 특정, 혹은 의약품을 사용한 치료의 최적화를 위해 당해 의약품의 반응성을 검토하기 위해 사용하는 것이다. 여기서 치료의 최적화란, 예를 들어, 용법 용량의 결정이나 투여 중지의 판단, 어느 알레르겐 컴포넌트를 사용하여 면역 관용할지의 확인 등이 포함된다.
본 발명은 또한, 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 중 적어도 1개를 포함하는 알레르기의 진단용 조성물을 제공한다. 본 발명의 진단용 조성물은, 하기의 진단 방법에 사용할 수 있다. 본 발명의 진단용 조성물은, 필요에 따라 본 발명의 폴리펩티드와 함께 일반적으로 사용되고, 약학적으로 허용되는 담체나 첨가제를 포함하고 있어도 된다.
일 양태에 있어서, 본 발명은, 대상의 알레르기를 진단하는 방법으로서, 이하의 공정:
(i) 대상으로부터 얻어진 시료를 항원에 접촉시킨다;
(ii) 대상으로부터 얻어진 시료 중의 IgE 항체와 당해 항원의 결합을 검출한다;
(ⅲ) 대상의 IgE 항체와 당해 항원의 결합이 검출된 경우, 대상이 알레르기라고 판단한다;
는 것을 포함하며, 여기서 당해 항원은 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드로서 특정되는 폴리펩티드 중 적어도 1개인, 상기 방법을 제공한다. 여기에 있어서 (i) 및 (ii)의 각 공정은, 알레르기를 진단하기 위한 지표를 제공하는 방법의 각 공정에 대하여 설명한 바와 같이 실시된다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은, 대상의 알레르기를 진단하는 방법으로서, 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 중 적어도 1개를 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 방법을 제공한다. 당해 방법은, 피부에 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 적용하는 것을 특징으로 하는 피부 테스트의 형식으로 실시해도 된다. 피부 테스트에는, 피부 상에 진단용 조성물을 적용한 후에, 출혈하지 않을 정도로 미소한 상처를 냄으로써 피부에 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 침투시켜 피부 반응을 관찰하는 프릭 테스트, 진단용 조성물을 적용한 후에 피부를 조금 긁어서 반응을 관찰하는 스크래치 테스트, 크림이나 연고 등의 형태의 진단용 조성물을 피부에 적용하여 반응을 관찰하는 패치 테스트, 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 피내(皮內)에 투여하여 반응을 관찰하는 피내 테스트 등의 형태가 포함된다. 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 적용한 부분의 피부에 부음 등의 피부 반응이 발생한 경우, 그 대상은 알레르기를 갖는다고 진단한다. 여기서, 피부에 적용하는 상기 폴리펩티드의 양은, 예를 들어, 1회당 100 ㎍ 이하의 용량이어도 된다.
알레르기 진단에 있어서는, 항원의 특정과 항원 섭취와 증상 정도의 검증을 목적으로 한 경구 부하 시험이 종종 실시되고 있다. 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 중 적어도 1개는, 알레르기인 것을 진단하기 위한 경구 부하 시험의 유효 성분으로서 사용할 수 있다. 여기서, 경구 부하 시험에 사용하는 폴리펩티드로는, 발현 정제한 폴리펩티드여도 되고, 예를 들어, 벼에 삼나무 꽃가루 항원의 유전자를 형질 전환하고, 그 폴리펩티드를 쌀 내에 발현시킨 화분미와 같이, 원료·가공품에 있어서 발현시킨 것이어도 된다.
일 양태에 있어서, 상기 진단용 조성물, 진단 키트는 프릭 테스트, 스크래치 테스트, 패치 테스트, 피내 테스트 등을 위해서 사용하는 것이 가능하다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 알레르기 진단에 사용하기 위한 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 중 적어도 1개를 제공한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 알레르기 진단약의 제조에 있어서의 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 중 적어도 1개의 사용을 제공한다.
본 항목에 있어서, 진단 대상이 되는 알레르기는, 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드에 대한 알레르기여도 된다. 즉, 알레르기 검출 및 진단 지표의 제공을 포함하는 알레르기 진단은, 단일의 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드에 대한 알레르기 뿐만 아니라, 교차성을 포함한 알레르기를 진단하는 것일 수 있다.
조성물·치료 방법 (2)
본 발명은, 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 중 적어도 1개를 포함하는 조성물을 제공한다.
일 양태에 있어서, 본 발명의 조성물은 의약 조성물이다. 일 양태에 있어서, 본 발명의 조성물은 의약부 외 조성물, 의약용이 아닌 조성물(예를 들어, 화장용 조성물, 식품 조성물)이다.
일 양태에 있어서, 상기 조성물은, 알레르기를 치료하기 위해 사용된다. 알레르기 치료란, 체내에 받아들여도 발증하지 않는 폴리펩티드의 한계량을 늘리는 것이며, 최종적으로는 통상적인 폴리펩티드의 섭취량으로는 발증하지 않는 상태(관해)를 목표로 하는 것이다.
본 발명은 또한, 알레르기의 치료를 필요로 하는 환자에 대해서, 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 중 적어도 1개를 투여하는 것을 포함하는, 알레르기를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 알레르기 치료에 사용하기 위한 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 중 적어도 1개를 제공한다. 또 다른 양태에 있어서 본 발명은, 알레르기 치료약의 제조를 위한 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 중 적어도 1개의 사용을 제공한다.
알레르기 치료에 있어서는, 환자에게 항원을 투여함으로써 면역 관용으로 유도하는 것을 목표로 한, 감감작 요법이 종종 실시되고 있다. 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 중 적어도 1개는, 알레르기에 대한 감감작 요법을 위한 유효 성분으로 사용할 수 있다. 여기서, 감감작 요법에 사용하는 항원으로는, 발현 정제한 폴리펩티드여도 되고, 예를 들어 화분미와 같이, 원료·가공품에 있어서 발현시킨 것이어도 된다.
본 발명의 조성물의 투여 경로, 투여량, 투여 횟수 및/또는 투여 기간, 조성물에 포함되는 다른 성분, 그리고 제형에 대해서는, 상기 "조성물·치료 방법 (1)"의 항목에 있어서 기재된 것으로 할 수 있다. 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 사용하는 경우의 용량은, 예를 들어, 성인의 경우, 1회당 100 ㎍ 이하의 용량이어도 된다.
본 항목에 있어서, 치료 대상이 되는 알레르기는, 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드에 대한 알레르기여도 된다. 즉, 알레르기 치료는, 단일의 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드에 대한 알레르기 뿐만 아니라, 교차성을 포함한 알레르기를 치료하는 것일 수 있다.
테스터 조성물 (2)
본 발명은, 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 중 적어도 1개에 대한 항체를 포함하는 테스터 조성물을 제공한다.
당해 항체는, 상법에 따라 제작할 수 있다. 예를 들어, 토끼 등의 포유 동물을, 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드로 면역함으로써 제작해도 된다. 당해 항체는, Ig 항체, 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체 또는 그들의 항원 결합 프래그먼트(예를 들어, Fab, F(ab')2, Fab')여도 된다.
또한, 상기 테스터 조성물에 있어서, 당해 항체는 담체 상 또는 담체 내부에 고정 또는 결합한 형태로 제공되어 있어도 된다. 담체는, 항체와 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 결합의 검출에 이용 가능한 담체이면 특별히 한정되지 않는다. 당업자에게 공지된 임의의 담체를 이용할 수 있다. 또한, 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드에 대한 항체가, 상기 "에피토프"의 항목에 기재된 에피토프 또는 중요한 아미노산이 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드에 대한 항체인 것이 바람직하다. 그에 따라, 교차성을 포함하여 검출할 수 있는 테스터 조성물로 할 수 있다.
상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 함유의 유무를 조사하는 방법으로는, 예를 들어, 이하의 방법을 들 수 있다.
·제작한 항체를 포함하는 테스터 조성물을 원료·가공품 등으로부터 얻어진 시료에 접촉시켜서, 예를 들어 ELISA 등을 사용하여 당해 항체와 시료 중의 상기 (E1)-(E25)를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드와의 결합을 검출하고, 당해 항체와 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드와의 결합이 검출된 경우에, 대상 원료·가공품 등에 당해 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드가 포함된다고 판단하는 방법. ("폴리펩티드 함유의 유무를 조사하는 방법"에는, 당해 항체와 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드와의 결합이 저하된 경우에, 폴리펩티드가 제거 또는 저감되어 있다고 판단하는 것을 포함한다.)
·여과지 등에 원료·가공품 등을 스며들게 하고, 거기에 포함되는 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 검출하도록, 항체 용액을 반응시키는 방법.
본 발명의 다른 양태에 있어서, 에피토프 또는 중요한 아미노산이 동일한 아 미노산 서열을 갖는 폴리펩티드에 대응하는 프라이머를 포함하는 것을 특징으로 하는, 대상물에 있어서의 알레르기의 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유무를 판정하기 위한 테스터 조성물을 포함한다. 비한정적으로, 상기 프라이머는 예를 들어, 상기 (E1)-(E25)에서 특정한 아미노산 서열을 코드하는 핵산의 염기 서열의 일부 또는 그 상보쇄를 포함하도록 설계된 것이어도 된다. 혹은, 상기 프라이머는, 상기 (E1)-(E25)에서 특정한 아미노산 서열인 에피토프 및 중요한 아미노산이 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 단백질을 코드하는 핵산에 있어서, 당해 에피토프 또는 중요한 아미노산이 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코드하는 부분의 상류측 영역의 염기 서열 또는 그 에피토프 또는 중요한 아미노산이 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코드하는 부분의 하류측 영역의 상보쇄의 염기 서열이 되도록 설계된 것이어도 된다. 그와 같은 프라이머로서, 예를 들어 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23 및 25로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 염기 서열의 일부인 프라이머 및/또는 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23 및 25로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 염기 서열과 상보적인 서열의 일부인 프라이머를 들 수 있다. 여기서, 항원의 전체 길이 서열에 있어서의 에피토프의 위치는, 실시예의 결과에 기초하여 표 2에 있어서 특정한 바와 같다. 또한, 특히 mRNA를 대상으로 하는 경우에는, 폴리A테일의 상보 프라이머를 가지고 있어도 된다.
예를 들어, 시료로부터 얻어진 DNA 또는 mRNA를 주형으로 하여, 상기 프라이머를 사용하여, RT-PCR을 포함하는 PCR(Polymerase Chain Reaction)로 DNA를 증폭하고, 증폭된 DNA의 서열에 있어서, 상기 (E1)-(E25)에서 특정한 아미노산 서열을 코드하는 핵산을 포함할지의 여부를 판정함으로써, 상기 (E1)-(E25)를 포함하는 항원의 유무를 판단한다. mRNA를 대상에게 PCR로 증폭하는 방법은, RACE법 등을 예시할 수 있다. 증폭된 DNA에서 가능한 3가지의 오픈 리딩 프레임이 코드하는 아미노산 서열의 하나가, 상기 (E1)-(E25)에서 특정한 아미노산 서열을 포함하는 경우, 항원을 갖는다고 판단한다. DNA가 증폭되지 않는 경우는, 항원을 가지지 않는다고 판단한다.
일 양태에 있어서, 상기 테스터 조성물은, 원료 또는 가공품 제조 라인 중 등의 대상물 중의 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 함유의 유무를 조사하기 위해서 사용된다. 원료는 식재료여도 되고, 화장품 원료, 의약품 원료 등이어도 된다. 가공품은 식용 가공품이어도 되고, 화장품, 의약품 등이어도 된다. 상기 테스터 조성물은, 원료로서 포함되는 생물종의 탐색용으로 사용해도 되며, 제조업자에 의한 제조 라인 및 출하 전 제품의 품질 검사용으로서 사용해도 되며, 섭취자 또는 사용자 자신에 의한 대상 원료·가공품의 항원 함유의 유무의 체크용으로서 사용해도 된다. 또한 질량 분석 장치에 의한 해당 폴리펩티드의 피크의 증감에 의한 폴리펩티드 함유의 체크용으로서 사용해도 된다.
폴리펩티드 유무의 판정 방법 (2)
본 발명은, 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 원료·가공품 중의 유무를 판정하는 방법을 포함한다. 당해 방법은, 원료·가공품 중에 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 아미노산 서열의 전체 또는 부분을 갖는 폴리펩티드를 검출하는 것을 포함한다.
일 양태에 있어서, 본 발명의 방법은, 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 중 적어도 1개에 대한 항체를, 원료·가공품(액체를 포함한다)과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 대상 물질 중의 유무를 판정하는, 공정을 포함한다.
당해 항체, 원료·가공품의 정의 항체의 제작 방법, 항체와 원료·가공품을 접촉시키는 방법, 항체와 항원의 결합 등에 대해서는, "테스터 조성물 (2)"에서 상술한 바와 같다.
혹은, 상기 항원의 유무를 판정하는 방법은, 항원에 포함되는 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 에피토프의 부분을 검출하는 양태도 포함한다. "에피토프의 부분"이란, 바람직하게는, 4 아미노산 잔기 이상, 6 아미노산 잔기 이상, 8 아미노산 잔기 이상이다. 에피토프 부분의 검출은, 폴리펩티드의 일부분의 특정 아미노산 서열을 검출하기 위한 공지된 방법으로 실시하는 것이 가능하다. 예를 들어, 대상 원료·가공품 등(예를 들어, 식재료)의 단백질을 항원 제거 처리를 위한 소화 효소로 절단하여, HPLC 등으로 분리하고, 임의의 에피토프펩티드의 피크가, 항원 제거 처리에 의해 저하되었는지의 여부를 측정하는 방법 등, 등을 고려할 수 있다. 혹은, 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 부분을 인식하는 항체를 사용하여, 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 항원의 대상 물질 중의 유무를 판정해도 된다.
항원 제거 원료 등 (2)
본 발명은, 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 중 적어도 1개가 제거 또는 저감되어 있는 것을 특징으로 하는 원료 또는 가공품을 제공한다.
원료 또는 가공품에 있어서 본 발명의 항원을 제거 또는 저감시키는 방법은 한정되지 않는다. 항원의 제거 또는 저감은, 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드가 제거 또는 저감되는 한, 어떠한 방법에 의해서 실시되어도 되고, 예를 들어 상기 "항원 제거 식품 등 (1)"의 항목에 기재된 수법을 이용해도 된다.
상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 중 적어도 1개가 제거 또는 저감되어 있다는 것은, 아미노산 서열 전체가 제거 또는 저감되어 있음으로써 달성되어도 되고, 혹은 항원 단백질로부터, 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열 부분이 절단 또는 제거됨으로써 달성되어도 된다. "제거된다"에는, 상기 (E1)-(E25)에서 특정하는 서열 부분의 전부 또는 일부의 결실 및 개변을 포함한다.
예를 들어, 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드가 제거 또는 저감된 원료는, 유전자 개변 기술을 이용하여, 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 발현이 되지 않게 된 원료를 조제해도 된다. 유전자 개변 녹아웃 기술은, 당업자에게 공지된 수법 중 어느 하나를 이용할 수 있다.
상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드가 제거 또는 저감된 가공품은, 단백질 소화물을 원료로서 사용한 분말 우유와 같이, 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드가 제거 또는 저감된 원료를 사용한 가공품이어도 된다. 통상적인 원료를 사용하는 경우는, 가공품의 조제 전, 조제 중 또는 조제 후에 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 제거 또는 저감시키는 처리를 실시한다. "가공품의 조제"란, 예를 들어 식품 원료(예: 우유 또는 쇠고기)로부터 식품 가공품을 조제하는 것을 의미한다. 예를 들어, "우유 가공품의 조제"란, 주원료인 우유를 가공한 유제품, 및 이것을 원료로서 포함하는 식품을 조제하는 것을 의미하며, 비한정적으로, 우유를 가공한 크림, 버터, 버터 오일, 치즈, 유청, 농축 유청, 아이스크림류, 농축유, 탈지 농축유, 무당 연유, 무당 탈지 연유, 가당 연유, 가당 탈지 연유, 전분유, 탈지 분유, 크림 파우더 유청 파우더, 단백질 농축 유청 파우더, 버터 밀크 파우더, 가당 분유, 조제 분유, 조제 액상유, 요구르트 등의 발효유, 유산균 음료, 우유 음료 등의 유제품을 조제하는 것, 및 이들 유제품을 원료로서 포함하는 케이크, 패이스트리, 커스터드 푸딩, 우유 한천, 비스킷류, 쿠키, 스낵류, 초콜릿류, 빵, 화이트 소스, 포타주, 크림 스튜, 그라탕, 카레의 루, 스튜의 루를 조제하는 것을 의미한다. 또한, "쇠고기 가공품의 조제"란, 주원료인 쇠고기를 가공한 제품, 및, 이것을 원료로서 포함하는 식품을 조제하는 것을 의미하며, 비한정적으로, 축육 가공품은, 햄, 소시지, 베이컨, 부용, 콘소메, 스테이크, 불고기, 로스트 비프, 타르타르 스테이크, 햄버그 스테이크, 햄버거, 미트볼, 너겟 등을 조제하는 것을 의미한다.
통상적인 원료를 사용한 가공품에 있어서 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 제거 또는 저감시키는 방법으로서, 상기 "항원 제거 식품 등 (1)"의 항목에 기재된 수법을 이용해도 된다. 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 절단하는 방법으로는, 특정 소화 효소로 절단하는 처리를 하는 방법을 들 수 있다.
항원이 제거 또는 저감되어 있는 원료 또는 가공품의 제조 방법 (2)
본 발명은, (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 중 적어도 1개가 제거 또는 저감되어 있는 원료 또는 가공품의 제조 방법으로서, 당해 가공품의 제조 과정에서 항원이 제거 또는 저감되어 있는 것을 확인하는 스텝을 갖는, 상기 제조 방법을 제공한다.
당해 제조 방법에 있어서, (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드가 제거 또는 저감되어 있다는 것은, 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 중 적어도 1개가 제거 또는 저감되어 있거나, 상기 항원으로부터, 상기 (E1)-(E25)에서 특정하는 서열 부분이 절단 또는 제거되어 있는 것을 의미한다.
원료 또는 가공품의 제조 과정에서 폴리펩티드가 제거 또는 저감되어 있는 것을 확인하는 수법은, 특별히 한정되지 않고, 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 중 적어도 1개를 검출 가능한 어떠한 수법을 이용해도 된다. 예를 들어, 당해 원료 또는 가공품의 제조 과정에서 발생하는 재료를 포함하는 시료와, 상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 중 적어도 1개에 대한 항체와의 결합성에 의해, 당해 원료 또는 가공품 중의 당해 폴리펩티드의 존재 유무를 확인해도 된다. 그와 같은 방법의 상세는, 상기 "진단 키트·진단 방법 (2)"의 항목에 있어서 기재된 바와 같다. 즉, 상기 제조 방법에 있어서는, 상기 "진단 키트·진단 방법 (2)"의 항목에 있어서의 "대상의 IgE 항체"를 "상기 (E1)-(E25)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 중 적어도 1개에 대한 항체"와 치환하고, 상기 "진단 키트·진단 방법 (2)"의 항목에 있어서의 "항원" "폴리펩티드"를 "가공품의 제조 과정에서 발생하는 재료를 포함하는 시료"와 치환하고, 상기 "진단 키트·진단 방법 (2)"의 항목에 있어서 기재된 수법을 가공품의 제조 과정에서 항원이 제거 또는 저감되어 있는 것을 확인하기 위해서 사용할 수 있다. 또한, 상기 "테스터 조성물 (2)"의 항목에서 기재된 테스터 조성물을 사용할 수도 있다.
본 발명은 또한, 알레르기를 진단하는 방법에 있어서의 키트의 사용, 알레르기를 진단하기 위한, 및/또는, 진단을 위한 지표를 제공하기 위한 키트의 사용, 알레르기를 진단하는 방법에 사용하기 위한 조성물, 알레르기를 진단하기 위한, 및/또는, 진단을 위한 지표를 제공하기 위한 조성물의 사용, 알레르기를 진단하기 위한, 및/또는, 진단을 위한 지표를 제공하기 위한 방법, 대상(인간 등의 생체)으로부터 얻어진 시료 중에 있어서의 IgE 항체의 유무를 검출하기 위한 방법에의 항원(단백질 항원 또는 에피토프 항원)의 사용, 알레르기 치료에 있어서 사용하기 위한 항원(단백질 항원 또는 에피토프 항원), 대상(인간 등의 생체)으로부터 얻어진 시료 중에 있어서의 IgE 항체와 항원(단백질 항원 또는 에피토프 항원)간의 결합을 검출하기 위한, 항원(단백질 항원 또는 에피토프 항원)을 포함하는 키트 또는 조성물, 대상(인간 등의 생체)으로부터 얻어진 시료 중에 있어서의 IgE 항체와 항원(단백질 항원 또는 에피토프 항원)간의 결합을 검출하기 위한, 항원(단백질 항원 또는 에피토프 항원)을 포함하는 키트 또는 조성물의 사용에 관한 것이다. "항원" 등의 각 용어에 대해서는 상술한 바와 같다.
실시예
이하에 본 발명의 실시예를 설명한다. 본 발명의 기술적 범위는, 이들 실시예에 의해 한정되지 않는다.
실시예 1: 단백질 패턴의 확인
하기의 2차원 전기 영동 방법을 사용하여, 우유(Bos taurus 유래 유즙)에 포함되는 단백질을 조사하였다.
단백질의 추출
우유에 포함되는 단백질의 추출 및 정제는 다음과 같이 실시하였다. 우유에, 우레아 버퍼를 첨가하여 단백질을 추출하였다. 우레아 버퍼의 조성은 이하와 같다.
30mM Tris
2M 티오우레아
7M 우레아
4%(w/v) CHAPS:
3-[(3-콜라미도프로필)디메틸암모니오]프로판술포네이트
적량의 희염산
증류수를 첨가하여 전체를 100 mL로 조정하였다. pH는 8.5였다. 그 후, 2D-CleanUP 키트(GE사 제)를 사용하여 2회의 침전 조작을 실시하였다. 제1 회째의 침전 조작은, 회수한 상기 단백질 추출액에 TCA(트리클로로아세트산)를 첨가하여 침전을 실시하고, 당해 조작에서 발생한 침전(TCA 침전)을 회수하였다. 제2 회째의 침전 조작은, 회수한 상기 TCA 침전에 아세톤을 첨가하여 침전을 실시하고, 당해 조작으로 얻어진 침전(검체)을 회수하였다.
검체 용액의 조제
얻어진 검체의 일부(단백질 중량으로서 100 ㎍)를, 1차원째 등전점 전기 영동용 겔의 팽윤용 완충액인 DeStreak Rehydration Solution(GE사 제) 150 ㎕에 용해하여, 1차원째 등전점 전기 영동용의 검체 용액(팽윤용 검체 용액)으로 하였다. DeStreak Rehydration Solution의 조성은 이하와 같다.
7M 티오우레아
2M 우레아
4%(w/v) CHAPS
0.5%(v/v) IPG 버퍼; GE사 제
적량의 BPB(브로모페놀블루)
1차원째 등전점 전기 영동용 겔에의 검체의 침투
1차원째 등전점 전기 영동용 겔(GE사 제: IPG겔 Immobiline Drystrip(pH 3-10NL))을 상기한 1차원째 등전점 전기 영동용의 검체 용액(팽창용 검체 용액) 140 ㎕에 침지하여, 하룻밤 실온에서 침투시켰다.
본 실시예에 있어서는, 전기 영동 기기로서 GE사 제의 IPGphor를 사용하였다.
영동 트레이에 실리콘 오일을 채웠다. 검체를 침투시킨 겔의 양단에 물로 적신 여과지를 설치하고, 겔을 실리콘 오일에 덮이도록, 영동 트레이에 세트하고, 겔과의 사이에 당해 여과지를 끼운 상태로 전극을 세트하였다.
등전점 전기 영동 기기의 전류치의 상한을 겔 1개당 75 μA로 설정하고, 전압 프로그램을, (1) 300V 정전압으로 750 Vhr까지 정전압 공정을 실시하고(당해 공정 종료 전의 영동 30분간의 전류 변화폭이 5 μA였다), (2) 300 Vhr 가하여 1000V까지 서서히 전압을 상승시키고, (3) 다시 4500Vhr 가하여 5000V까지 서서히 전압을 상승시키고, (4) 그 후 5000V 정전압으로 총 Vhr이 12000이 될 때까지, 1차원째의 등전점 전기 영동을 실시하였다.
등전점 전기 영동 겔의 SDS 평형화
상기 1차원째의 등전점 전기 영동을 실시한 후, 등전점 전기 영동 기기로부터 겔을 떼어내고, 환원제를 포함하는 평형화 완충액에 당해 겔을 침지하여, 15분·실온에서 진탕하였다. 상기 환원제를 포함하는 평형화 완충액의 조성은 이하와 같다.
100mM Tris-HCl(pH 8.0)
6M 우레아
30%(v/v) 글리세롤
2%(w/v) SDS
1%(w/v) DTT
다음으로, 상기 환원제를 포함하는 평형화 완충액을 제거하고, 겔을 알킬화제를 포함하는 평형화 완충액에 침지하여, 15분·실온에서 진탕하고, SDS 평형화한 겔을 얻었다. 상기 알킬화제를 포함하는 평형화 완충액의 조성은 이하와 같다.
100mM Tris-HCl(pH 8.0)
6M 우레아
30%(v/v) 글리세롤
2%(w/v) SDS
2.5%(w/v) 요오드아세트아미드
2차원째의 SDS-PAGE
본 실시예에 있어서는, 전기 영동 기기로서 life technologies사 제의 XCell SureLock Mini-Cell을 사용하였다. 2차원째 영동용 겔은 life technologies사 제 NuPAGE 4-12% Bis-Tris Gels를 사용하였다. 또한, 이하의 조성의 영동용 완충액을 조제하여 사용하였다.
50mM MOPS
50mM Tris 염기
0.1%(w/v) SDS
1mM EDTA
또한, 본 실시예에 있어서는 영동용 완충액에 0.5%(w/v)의 아가로오스S(닛폰진사 제)와 적량의 BPB(브로모페놀블루)를 용해시킨 접착용 아가로오스 용액을 사용하였다.
SDS-PAGE의 웰 중을 충분히 상기 영동용 완충액으로 세정한 후, 당해 세정에 사용한 완충액을 제거하였다. 다음으로, 웰 중에 충분히 용해시킨 접착용 아가로오스 용액을 첨가하였다. 다음으로, SDS 평형화한 겔을 아가로오스 중에 침지시켜, 핀셋으로 SDS 평형화한 겔과 2차원째 영동용 겔을 밀착시켰다. 당해 양 겔이 밀착된 상태로 아가로오스가 충분히 굳어진 것을 확인하고, 200V 정전압으로 약 45분간 영동을 실시하였다.
겔의 형광 염색
SYPRO Ruby(life technologies사 제)를 사용하여 겔의 형광 염색을 실시하였다.
우선, 사용하는 밀폐 용기를 사전에 98%(v/v)의 에탄올로 충분히 세정하였다. SDS-PAGE 기기로부터 영동 후의 2차원째 영동용 겔을 떼어내어, 세정한 밀폐 용기에 두고, 50%(v/v) 메탄올 및 7%(v/v) 아세트산 함유 수용액에 30분간 침지하는 처리를 2회 실시하였다. 그 후, 당해 수용액을 물로 치환하여, 10분간 침지하였다. 다음으로, 2차원째 영동용 겔을 40 ml의 SYPRO Ruby에 침지하여, 실온에서 하룻밤 진탕하였다. 다음으로, SYPRO Ruby를 제거하고, 2차원째 영동용 겔을 물로 세정한 후, 10%(v/v) 메탄올 및 7%(v/v) 아세트산 함유 수용액으로 30분간 진탕하였다. 당해 수용액을 물로 치환하고, 30분 이상 더 진탕하였다.
해석
상기 일련의 처리를 실시한 2차원째 영동용 겔을 Typhoon9500(GE사 제)을 사용한 형광 이미지의 스캔에 제공하였다. 우유에 포함되는 단백질에 대해서, 2차원 전기 영동의 결과를 도 1에 나타낸다. 각 도면의 겔의 사진 좌측에는, 분자량 마커의 밴드가 보이고, 밴드의 위치가 특정 분자량(KDa)을 나타낸다.
실시예 2: 면역 블롯에서의 항원 확인
면역 블롯에서의 항원 확인은, 실시예 1에 기재된 순서를 "2차원째의 SDS-PAGE"까지 실시한 후, 이하의 "멤브레인으로의 전사" "면역 블롯" "해석"의 조작을 행함으로써 실시하였다.
멤브레인으로의 전사
멤브레인으로의 전사는, 이하의 전사 장치 및 전사용 완충액을 사용하여 실시하였다.
전사 장치: XCell SureLock Mini-Cell 및 XCell II 블롯 모듈(life technologies사 제)
전사용 완충액: NuPAGE 트랜스퍼 버퍼(×20) (life technologies사 제)를 milliQ수(水)로 20배 희석하여 사용하였다.
구체적으로는 이하의 순서에 따라서 2차원 전기 영동 겔 중의 단백질을 멤브레인(PVDF막)으로 전사하였다.
(1) PVDF막을, 100% 메탄올에 침지하고, 다음으로 milliQ수에 침지하고, 그 후, 전사용 완충액으로 옮겨, PVDF막의 친수화 처리를 실시하였다.
(2) 스펀지, 여과지, 2차원째의 SDS-PAGE가 종료된 겔, 친수화 처리 완료 PVDF막, 여과지, 스펀지의 순으로 세트하고, 전사 장치 중, 30V 정전압으로 1시간 통전하였다.
면역 블롯
멤브레인의 면역 블롯을, 1차 항체로서 우유에 대한 알레르기를 갖는 환자의 혈청 또는 비우유 알레르기 피험자의 혈청을 사용하여 실시하였다.
멤브레인의 면역 블롯은, 이하의 순서에 따라 실시하였다.
(1) 전사한 멤브레인을 Pierce(등록상표) Fast Blocking Buffer(Thermo사 제) (이하, "Fast Block"으로 기재) 중, 실온에서 1시간 진탕하였다.
(2) 1차 항체로서, 10% 혈청/Fast Block 용액 중, 실온에서 1시간 정치(靜置)하였다.
(3) PBST 용액(비이온성 계면 활성제 Tween(등록상표) 20을 0.1% 포함하는 PBS 버퍼)으로 세정하였다(5분×3회).
(4) 2차 항체로서 항인간 IgE-HRP(서양 고추냉이 퍼옥시다아제)를 Fast Block 용액으로 5000배로 희석한 용액 중, 실온에서 1시간 진탕하였다.
(5) PBST 용액으로 세정하였다(5분×3회).
(6) Pierce Western Blotting Substrate Plus(Thermo사 제)에서, 5분간 정치하였다.
해석
상기 일련의 처리를 실시한 멤브레인을 Typhoon9500(GE사 제)을 사용한 형광 이미지의 스캔에 제공하였다.
우유 알레르기 환자의 혈청을 사용한 면역 블롯을, 대조인 비우유 알레르기 피험자의 혈청을 사용한 면역 블롯과 비교하였다. 우유에 포함되는 단백질에 대하여 우유 알레르기 환자의 혈청을 사용한 면역 블롯에 있어서, 비우유 알레르기 피험자의 혈청을 사용한 경우와는 상이하고, 또한 공지된 우유 알레르겐 단백질과는 상이한 14의 스폿이 검출되었다(도 2). 실시예 3의 아미노산 서열의 해석의 결과, 스폿 2 및 3은 동일한 단백질에서 유래하는 것이 판명되었다. 각 스폿의 등전점에 대해서는, 표 1에 기재하였다.
실시예 3: 질량 분석 및 항원의 동정
상기 각 스폿을 발생시키는 항원에 대해서, 질량 분석에 의한 아미노산 서열의 동정을 실시하였다.
구체적으로는, 이하의 순서로 단백질의 추출 및 질량 분석을 실시하였다.
(1) 우유에 대해서, 실시예 1 및 2의 순서에 따라 단백질 추출, 2차원 전기 영동 및 멤브레인 전사를 실시하고, 0.008% Direct blue/40% 에탄올·10% 아세트산으로 진탕에 의해 염색하였다.
(2) 그 후, 40% 에탄올·10% 아세트산으로 5분간 처리를 3회 실시하여 탈색하고, 물로 5분간 세정 후, 풍건(風乾)하였다.
(3) 목적으로 하는 스폿을 깨끗한 커터날로 잘라내어, 원심 튜브에 넣었다. 50 ㎕의 메탄올로 멤브레인 친수 처리 후, 100 ㎕의 물로 2회 세정 후 원심 제거하고, 20 ㎕의 20 mM NH4HCO3·50% 아세토니트릴을 첨가하였다.
(4) 1 pmol/㎕ 리실엔드펩티다아제(WAKO) 1 ㎕를 첨가하고, 37℃에서 60분간 정치한 후, 용액을 새로운 원심 튜브에 회수하였다. 20 ㎕의 20 mM NH4HCO3·70% 아세토니트릴을 멤브레인에 첨가하여, 실온에서 10분간 담그고, 다시 회수하였다. 0.1% 포름산, 4% 아세토니트릴 10 ㎕로 용해하여, 튜브로 옮겼다.
(5) 회수한 용액을 감압 건조시킨 후, A액(0.1% 포름산, 4% 아세토니트릴 용액) 15 ㎕로 용해하고, 질량 분석(ESI-TOF6600, AB Sciex사 제)을 실시하였다.
(6) 질량 분석계로부터 얻어진 질량 데이터에 기초하는 단백질의 동정은, Uniprot, NCBI를 서치함으로써 실시하였다.
결과
각 스폿의 아미노산 서열을 검출하였다. 또한, 각 스폿에 대하여, 질량 분석계로부터 얻어진 질량 데이터를 Uniprot, NCBI로 해석한 결과, 각 스폿은 표 1에 나타내는 단백질인 것이 동정되었다.
스폿 2 및 3은 동일한 단백질에서 유래한다. 실시예 2의 면역 블롯에서 이들 스폿이 별개의 스폿으로서 인식된 것은, 아미노산 서열이 동일해도 당쇄 수식이나 인산기의 수식 등의 번역 후 수식에 의해 등전점 및/또는 분자량이 변화된 것에 의한다. 번역 후 수식의 차이에 따라서도 IgE 항체와의 결합이 확인되고 있어, 번역 후 수식의 영향이 없는 것을 나타내는 것이다.
실시예 4: 에피토프의 동정
우유 알레르겐 컴포넌트의 에피토프
우유의 알레르겐 컴포넌트의 에피토프에 대해서, 이하의 순서에 따라 에피토프의 동정을 실시하였다.
(A) 우유 에피토프 매핑 (1)
우유 알레르기 컴포넌트로서 특정한 아미노산 서열에 대응하는 오버랩 펩티드(길이: 15 아미노산)의 라이브러리에 의해서, 에피토프 매핑을 실시하였다. 구체적으로는, 서열 번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 및 26의 아미노산 서열에 기초하여 오버랩 펩티드의 라이브러리를 조제하였다.
합성하는 각 펩티드는, 10 아미노산씩 시프트시켰다. 즉 각 펩티드는, 전 펩티드 및 후 펩티드와, 각각 5 아미노산의 중복을 갖는다.
펩티드 어레이의 조제를 위해, Intavis CelluSpots(상표) 기술을 사용하였다. 즉 다음의 순서, (1) 아미노 수식 셀룰로오스 디스크 상에 자동화 합성 장치(Intavis MultiPep RS)를 사용하여 목적으로 하는 펩티드를 합성하고, (2) 상기 아미노 수식 셀룰로오스 디스크를 용해시켜 셀룰로오스 결합 펩티드 용액을 얻고, (3) 코팅을 실시한 슬라이드 유리 상에 상기 셀룰로오스 결합 펩티드를 스폿함으로써, 펩티드 어레이를 조제하였다. 각 순서의 상세는 이하와 같다.
(1) 펩티드의 합성
384웰 합성 플레이트 중의 아미노 수식 셀룰로오스 디스크 상에서, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc) 화학 반응을 이용하여, 펩티드 합성을 단계적으로 실시하였다. 즉, Fmoc기가 아미노기에 결합한 아미노산을 디메틸포름아미드(DMF) 중의 N,N'-디이소프로필카르보디이미드(DIC) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)의 용액으로 활성화하고, 상기 셀룰로오스 디스크에 적하하여 셀룰로오스 디스크 상의 아미노기에 상기 Fmoc기 결합 아미노산을 결합시키고(커플링), 미반응 아미노기를 무수 아세트산에 의해 캡핑하여 DMF에 의해 세정하고, 다시 피페리딘으로 처리하여 DMF에 의해 세정하고, 셀룰로오스 디스크 상의 아미노기에 결합한 아미노산의 아미노기에서 Fmoc기를 제거하였다. 상기 셀룰로오스 디스크 상의 아미노기에 결합한 아미노산에 대해서, 상기 커플링, 캡핑, 및 Fmoc기의 제거를 반복하여 실시함으로써, 아미노 말단을 신장시켜 펩티드 합성을 실시하였다.
(2) 아미노 수식 셀룰로오스 디스크의 용해
상기 "(1) 펩티드의 합성"에서 얻어진 목적으로 하는 펩티드가 결합된 셀룰로오스 디스크를 96웰 플레이트로 옮기고, 아미노산의 측쇄의 탈보호를 위해, 트리플루오로아세트산(TFA), 디클로로메탄, 트리이소프로필실란(TIPS), 및 물의 측쇄 탈보호 혼합액으로 처리하였다. 그 후, 탈보호된 셀룰로오스 결합 펩티드를, TFA, 퍼플루오로메탄술폰산(TFMSA), TIPS, 및 물의 혼합액으로 용해하고, 테트라부틸메틸에테르(TBME)로 침전시켜, 디메틸술폭시드(DMSO) 중에 재현탁하고, NaCl, 시트르산Na, 및 물의 혼합액과 혼합하여, 슬라이드 스폿용 펩티드 용액을 얻었다.
(3) 셀룰로오스 결합 펩티드 용액의 스폿
상기 "(2) 아미노 수식 셀룰로오스 디스크의 용해"에서 얻어진 슬라이드 스폿용 펩티드 용액을, Intavis 슬라이드 스포팅 로봇을 사용하여, Intavis CelluSpots(상표) 슬라이드 상에 스폿하고, 이것을 건조시켜 펩티드 어레이를 조제하였다.
상기 펩티드 어레이를 사용하여, 항원 항체 반응에 의해 우유 알레르기 환자의 혈청 중의 IgE 항체가 결합하는지의 여부를 각 펩티드 단편에 대하여 측정하였다. 측정은 이하의 순서에 따라서 실시하였다.
(1) 펩티드를, Pierce Protein-Free(PBS)Blocking Buffer(Thermo사 제) 중에서, 실온에서 1시간 진탕하였다.
(2) 2% 혈청/Pierce Protein-Free(PBS)Blocking Buffer(Thermo사 제) 중에서, 4℃에서 하룻밤 진탕하였다.
(3) PBST(비이온 계면 활성제 Tween(등록상표) 20을 3% 함유하는 PBS 버퍼)로 5분 세정하였다(×3회).
(4) 항인간 IgE 항체-HRP(1:20,000, Pierce Protein-Free(PBS)Blocking Buffer(Thermo사 제)를 첨가하여, 실온에서 1시간 진탕하였다.
(5) PBST로 5분 세정하였다(×3회).
(6) Pierce ECL Plus Western Blotting Substrate(Thermo사 제)를 첨가하여, 실온에서 5분간 진탕하였다.
(7) Amersham Imager 600을 사용하여, 상기 (1)∼(6)의 처리를 실시한 펩티드의 화학 발광을 측정하였다.
상기 (7)에 있어서 측정하여 얻어진 화상에 대해서, ImageQuant TL(GE 헬스케어사)을 사용하여 화학 발광량을 수치화하였다. 6명의 비우유 알레르기 피험자의 혈청을 사용한 결과에서 얻어진 화상으로부터 각각 수치화된 값 중에서 2번째로 높은 값을 N2nd값으로 하고, 25명의 환자의 혈청을 사용한 결과에서 얻어진 화상으로부터 수치화된 값에서 각각 펩티드의 N2nd값의 차를 취한 값에 있어서 800,000 이상의 값을 갖는 펩티드를 환자 특이적으로 IgE 항체와 결합된 펩티드라고 판단하였다.
그 결과, 이미 알려진 에피토프를 포함하지 않는, 스폿 1-스폿 14(스폿 2 및 3은 동일한 단백질에서 유래한다)에서 유래하는 펩티드(서열 번호 27, 59, 98, 145, 196, 255, 289, 334, 353, 377, 385, 412, 451, 501, 605, 633, 674, 694, 758, 792, 869, 928, 997, 1038, 1076)에, 환자 특이적으로 IgE 항체가 결합된 것이 확인되었다.
(B) 우유 에피토프 매핑 (2): 오버래핑
상기 (A)에 의하여 환자 특이적으로 혈청 중 IgE 항체가 결합된 펩티드의 서열 (서열 번호 27, 59, 98, 145, 196, 255, 289, 334, 353, 377, 385, 412, 451, 501, 605, 633, 674, 694, 758, 792, 869, 928, 997, 1038, 1076)을 기초로, 당해 펩티드의 서열 및 당해 펩티드의 서열을 포함하는 알레르기 컴포넌트의 아미노산 서열에 있어서의 당해 펩티드의 전후의 서열을 부가한 서열에 있어서, 오버랩 펩티드 단편(길이: 10 아미노산)의 라이브러리를 제작하여, 에피토프 매핑을 실시하였다.
합성하는 각 펩티드는, 1 아미노산씩 시프트시켰다. 즉 각 펩티드는, 전 펩티드 및 후 펩티드와, 각각 9 아미노산의 중복을 갖는다.
라이브러리는 상기 (A)와 동일한 순서로 조제하고, 상기와 동일한 수법으로 환자의 혈청 중의 IgE 항체가 결합하는지의 여부를 각 펩티드 단편에 대하여 평가하였다. 환자의 혈청을 사용한 결과에서 얻어진 화상으로부터 수치화된 값에 있어서 오버래핑의 기초로 한 펩티드로부터 얻어진 값과 비교하여, 1 아미노산씩 시프트시킨 펩티드에 의해 환자의 IgE 항체에 대한 결합성이 상실 혹은 현저하게 감소된 펩티드는, IgE 항체의 결합성이 없는 펩티드라고 판단하였다.
상기 (A)와 동일하게, 측정하여 얻어진 화상에 대해서 화학 발광량을 수치화하였다. 환자의 혈청을 사용한 결과로부터 얻어진 화상으로부터 수치화된 값에 있어서, 오버래핑의 기초로 한 서열(서열 번호 27, 59, 98, 145, 196, 255, 289, 334, 353, 377, 385, 412, 451, 501, 605, 633, 674, 694, 758, 792, 869, 928, 997, 1038, 1076)에 의해 얻어진 값을 100%로 했을 때, 30% 미만은 IgE 항체와의 결합성 없음, 30% 이상 50% 미만은 IgE 항체와의 결합성은 뒤떨어지지만, IgE 항체와의 결합성은 있음, 50% 이상 70% 미만은 IgE 항체와의 결합성은 다소 뒤떨어지지만, IgE 항체와의 결합성 있음, 70% 이상은 IgE 항체와의 결합성에 차가 없거나 또는 IgE 항체와의 결합성이 좋다고 하여, IgE 항체와의 결합성이 잔존한 펩티드라고 판단하였다.
이 해석에 의해, 오버래핑의 기초로 한 서열에 있어서, 환자의 IgE 항체와의 결합에 중요한 영역을 발견하였다.
(C) 우유 에피토프 매핑 (3): 알라닌글리신 스캔
상기 (A)에서 동정한 아미노산 서열에 대해서, 알라닌글리신 스캔으로 불리는 수법(비특허문헌 1)에 의해, 아미노 말단측으로부터 1 아미노산씩 알라닌(원래의 아미노산이 알라닌인 경우는 글리신)으로 치환한 펩티드 단편의 라이브러리를, 상기와 동일한 수법으로 조제하고, 상기와 동일한 수법으로 환자의 혈청 중의 IgE 항체가 결합하는지의 여부를 각 펩티드 단편에 대하여 평가하였다. 알라닌글리신 치환에 의해 환자의 IgE 항체에 대한 결합성이 상실 혹은 현저하게 감소된 위치의 아미노산은, 본래의 항원성의 발현을 위해서 중요한 아미노산, 또는 본래의 항원성의 발현에 영향을 주는 아미노산이라고 판단하고, 환자의 IgE 항체에 대한 결합성이 상실 혹은 현저하게 감소되지 않은 아미노산은, 본래의 항원성의 발현을 위해서는 중요하지 않고, 치환이 가능한 아미노산이라고 판단하였다.
상기 (A)와 동일하게, 측정하여 얻어진 화상에 대해서, 화학 발광량을 수치화하였다. 25명의 환자의 혈청을 사용한 결과에서 얻어진 화상으로부터 수치화된 값에 있어서, 알라닌글리신 스캔의 기초로 한 서열(서열 번호 27, 59, 98, 145, 196, 255, 289, 334, 353, 377, 385, 412, 451, 501, 605, 633, 674, 694, 758, 792, 869, 928, 997, 1038, 1076)에 의해 얻어진 값을 100%로 했을 때, 30% 미만은 IgE 항체와의 결합성 없음, 30% 이상 50% 미만은 IgE 항체와의 결합성은 뒤떨어지지만, IgE 항체와의 결합성은 있음, 50% 이상 70% 미만은 IgE 항체와의 결합성은 다소 뒤떨어지지만, IgE 항체와의 결합성 있음, 70% 이상은 IgE 항체와의 결합성에 차가 없거나 또는 IgE 항체와의 결합성이 좋다고 하여, IgE 항체와의 결합성이 잔존한 펩티드라고 판단하였다.
(A)∼(C)의 결과를 해석한 바, 알라닌글리신 스캔의 기초로 한 서열에 있어서의 환자의 IgE 항체와의 결합에 중요한 영역에 있어서, 본래의 항원성의 발현을 위해 중요한 공통 서열을 발견하였다. 25종류 모든 에피토프에 대해서 서열을 특정하여, 결과를 표 2에 정리하였다.
실시예 5: 에피토프의 교차성 확인
상기 표 2의, 우유의 각 단백질에 대하여 발견된 각 에피토프 서열 중에 있어서의 IgE 항체와의 결합 유지에 중요한 아미노산 이외의 아미노산을, 임의의 아미노산(X)로 한 키 서열에 대해서, 표 2-26 에 기재된, 각 환자가 동시에 갖는 알레르겐 식재료에 대하여 동 서열을 갖는 단백질을 BLAST로 검색한 결과, 일례로서 표 2의 "교차 확인 식품"의 열에 기재된 각 식품의 서열에 포함되는 아미노산 서열이 히트되었다.
표 2의 "합성 서열"의 열에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 펩티드에 대해서, 표 2의 "교차 확인 식품"의 열에 기재된 각 식품에 대하여 알레르기를 갖는 환자의 IgE 항체와의 결합성을 ELISA에 의해 확인되었다. 펩티드는, Fmoc법에 의해 N말단측에서 비오틴화되도록 합성하였다.
ELISA는, 구체적으로는 이하의 순서에 따라 실시하였다.
(1) 비오틴화 펩티드의 농도가 10 ㎍/mL가 되도록 PBST(0.1% Tween(등록상표) 20)로 조제하였다.
(2) 각 펩티드 용액을 스트렙트아비딘 피복한 384웰 플레이트의 각 웰에 20 ㎕ 첨가하여, 실온에서 1시간 진탕하였다. 용액을 회수 후, PBS로 5회 세정하였다.
(3) 80 ㎕의 Pierce Protein-Free(PBS)Blocking Buffer(Thermo사 제)를 첨가하여, 실온에서 1시간 진탕하였다. 용액을 제거 후, PBST로 3회 세정하였다.
(4) 40 ㎕의 2% 혈청/Canget SignalSolution I(TOYOBO사 제)을 첨가하여, 실온에서 1시간 진탕하였다. 용액을 제거 후, PBST로 5회 세정하였다.
(5) 40 ㎕의 2차 항체 희석액(1:10000, Canget SignalSolution II(TOYOBO사 제))을 첨가하여, 실온에서 1시간 진탕하였다. 용액을 제거 후, PBST로 3회 세정하였다.
(6) 40 ㎕의 1-Step Ultra TMB-ELISA(Thermo사 제)를 첨가하여, 실온에서 15분간 진탕하였다.
(7) 40 ㎕의 2M H2SO4를 첨가하였다. 450 nm의 흡광도를 측정하였다.
이들 아미노산 서열을 갖는 펩티드를, 실시예 4의 (A)와 동일한 순서로 조제하여, 알레르기 환자의 혈청 및 비알레르기 피험자의 혈청 중의 IgE 항체가 결합하는지의 여부를 측정하였다. 비알레르기 피험자의 혈청은 2명분을 측정하여 그 평균치로 나눈 값을 사용하였다.
결과를 도 3 ∼도 6에 나타낸다. P1, P5, P8, P20은 환자 번호를 표시한다. 각 도면의 막대 그래프는, 알레르기 환자의 흡광도/비알레르기 환자(정상인)의 흡광도를 나타낸다. 각 그래프에 기재된 식재료명은, 사용한 각 합성 서열의 기초가 되는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 식재료명이다. 식재료명의 기재가 없는 것은 "소"이다.
도 3∼도 6으로부터 명백한 바와 같이, 도면에 기재된 아미노산 서열을 갖는 모든 폴리펩티드에 있어서, 비알레르기 피험자의 혈청 중의 IgE 항체보다도 각 알레르기 환자의 IgE 항체에 대하여 보다 높은 결합성("1"보다 크다)이 나타나고, 이들 폴리펩티드의 교차성이 확인되었다. 이것은, 이들 에피토프가 우유 이외의 항원과의 교차성을 검출하는 데 이용할 수 있는 것을 나타내고 있다. 또한, "X" 부분이 임의의 아미노산 잔기를 취할 수 있는 것을 뒷받침한다.
SEQUENCE LISTING <110> FUJITA ACADEMY HOYU CO., LTD. <120> Antigens that causes milk allergy <130> FA1621-21339 <150> JP2021-061611 <151> 2021-03-31 <160> 1131 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 1743 <212> DNA <213> Bos taurus <400> 1 tcccaggtgc agctgcggga gtcgggcccc agcctggtga agccctcaca gaccctctcc 60 ctcacctgca cggtctctgg attctcatta agcgattatc gtgtaggctg ggtccgccag 120 gctccaggaa aggcgctgga gtggctcggt gtaatgtata atgacggaac cactgcgtat 180 aggccagccc tgctatcccg gctccgaatc accagggaca actccaagaa ccaagtcgcc 240 ctgtcactaa gcagcgtaac aactgaggac acggccacat actactgtac aagaataatt 300 cctgtgtgta cttggcctta tggtgactat ggctgttatg acatcttggg ccaaggactc 360 ctggtcaccg tctcctcaga aggtgaatca cacccgagag tcttccccct ggtgtcctgc 420 gtgagctccc catccgatga gagcacggtg gccctgggct gcctggcccg ggacttcgtg 480 cccaattcag tcagcttctc ctggaagttc aacaacagca cagtcagcag cgagagattc 540 tggaccttcc ccgaagtcct gagggacggc ttgtggtcgg cctcctctca ggtggtcctg 600 ccctcctcaa gcgcctttca agggccggat gactacctgg tgtgcgaagt ccagcacccc 660 aagggaggaa agaccgtcgg caccgtgagg gtggtcgcta caaaggcgga agtgctgtcc 720 ccagtcgtga gtgtctttgt cccgcctcgc aacagcctct ctggtgacgg caatagcaag 780 tccagcctca tctgccaggc cacggacttc agccccaaac agatctcctt gtcctggttt 840 cgtgatggaa agcggatagt gtctggcatt tctgaaggcc aggtggagac tgtgcagtcc 900 tcacccgtaa ctttcagggc ctacagcatg ctgaccatca cggagagaga ctggctcagc 960 cagaacgtgt acacctgcca ggtagaacac aacaaggaaa ccttccagaa gaacgtgtcc 1020 tcctcatgtg atgttgcacc accatctccc atcggggtct tcaccatccc cccatccttc 1080 gccgacatct tcctcacgaa gtcagccaag ctgtcctgtc tggtcacaaa cctggcctcc 1140 tatgatggcc tgaacatcag ctggtcccgt cagaacggca aggccctgga gacccacacg 1200 tattttgagc gacacctcaa cgacaccttc agcgcccggg gtgaggcctc ggtctgctcg 1260 gaggactggg agtccggaga ggagttcacg tgcacagtgg cccactcgga cctgcccttc 1320 ccagaaaaga acaccgtctc caagcccaaa gatgtcgcca tgaaaccgcc gtccgtgtac 1380 ctgctgcctc caacgcggga acagctgagc ctgcgggagt cggcctccgt cacctgcctg 1440 gtgaagggct tcgcgcccgc ggacgtgttc gtgcagtggc tgcagagggg ggagcccgtg 1500 accaagagca agtacgtgac cagcagcccg gcgcccgagc cccaggaccc cagcgtgtac 1560 tttgtgcaca gcatcctgac ggtggccgag gaggactgga gcaaagggga gacctacacc 1620 tgcgtcgtgg gccacgaggc cctgccccac atggtcaccg agcggaccgt ggacaagtcc 1680 accggtaaac ccaccctgta caacgtgtcc ctggtcctgt ctgacacagc cagcacctgc 1740 tac 1743 <210> 2 <211> 581 <212> PRT <213> Bos taurus <400> 2 Ser Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser 1 5 10 15 Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp 20 25 30 Tyr Arg Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp 35 40 45 Leu Gly Val Met Tyr Asn Asp Gly Thr Thr Ala Tyr Arg Pro Ala Leu 50 55 60 Leu Ser Arg Leu Arg Ile Thr Arg Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ala 65 70 75 80 Leu Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Ile Ile Pro Val Cys Thr Trp Pro Tyr Gly Asp Tyr Gly Cys 100 105 110 Tyr Asp Ile Leu Gly Gln Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly 115 120 125 Glu Ser His Pro Arg Val Phe Pro Leu Val Ser Cys Val Ser 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1560 tactatggct atacaggggc tttcaggtgt ctggtggaga agggagacgt ggcctttgtg 1620 aaggaccaga ctgtcataca gaacactgac ggaaataata atgaagcatg ggcaaaaaat 1680 ctgaagaagg aaaattttga agtactatgc aaagatggca ccaggaaacc tgtgacagat 1740 gctgagaact gccacctggc ccgaggcccg aatcatgctg tggtctcacg gaaagataag 1800 gcaacttgtg tggagaaaat attaaacaaa cagcaggatg attttggaaa atctgtaacc 1860 gactgcacga gcaatttttg tttattccaa tcaaattcca aggaccttct gttcagggat 1920 gacactaaat gtttggcttc aattgcgaaa aaaacatatg actcctactt aggggatgac 1980 tacgtcagag ctatgaccaa cctgagacaa tgctcaacct caaaactcct ggaagcatgc 2040 actttccaca aacct 2055 <210> 4 <211> 685 <212> PRT <213> Bos taurus <400> 4 Asp Pro Glu Arg Thr Val Arg Trp Cys Thr Ile Ser Thr His Glu Ala 1 5 10 15 Asn Lys Cys Ala Ser Phe Arg Glu Asn Val Leu Arg Ile Leu Glu Ser 20 25 30 Gly Pro Phe Val Ser Cys Val Lys Lys Thr Ser His Met Asp Cys Ile 35 40 45 Lys Ala Ile Ser Asn Asn Glu Ala Asp Ala Val Thr Leu Asp Gly Gly 50 55 60 Leu Val Tyr Glu Ala Gly Leu Lys Pro Asn Asn Leu Lys Pro Val 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cagcaccacc accatctctg atgctgtgag taaggtcaag 60 atccaggtca acaaggcctt cctggattcc cggaccaggc tgaagacgac cttgagctct 120 gaggcaccca ccacccaaca gctctcagag tacttcaagc acgcaaaggg ccggacccgc 180 acggccattc gcaacgggca ggtgtgggag gagtccttaa agaggctgag gcgggacaca 240 accctgacca acgtcacaga ccctagcctg gacttgactg cactctcctg ggaggtgggc 300 tgcggtgccc cggttcctct ggtgaaatgt gatgaaaaca gcccttaccg caccatcacg 360 ggagactgta ataacaggag gagccccgca ctgggcgccg ccaacagggc gctggcgcgc 420 tggctgccgg cggagtacga ggacgggctc gccctgccct tcggctggac gcagaggaag 480 acgcgcaacg gcttccgcgt cccgctggcc cgggaggtat ccaacaaaat tgtaggctac 540 ctggacgaag agggtgttct ggaccaaaac aggtccctgc tcttcatgca gtggggtcag 600 attgtggacc acgacctgga cttcgccccg gaaacggaac tggggagcaa cgagcactct 660 aaaacccagt gtgaggagta ctgtatccag ggagacaact gcttccccat catgttcccg 720 aaaaatgatc ccaagttgaa gactcaaggg aaatgcatgc ctttcttccg agccgggttt 780 gtctgcccca ctccacctta ccagtcgttg gcccgagaac agatcaatgc tgtgacctcc 840 ttcctggacg ccagcttagt gtacggctct gagcccagtc tggccagccg tctccggaac 900 ctcagcagcc cgctgggcct catggctgtc aaccaagaag cctgggacca cgggctggcc 960 tacctgccct ttaacaacaa gaagccgagc ccctgtgagt tcatcaacac caccgcccgc 1020 gtgccctgtt tcctggcggg agattttcga gcctcagagc agattctgct ggccactgcc 1080 cacaccctcc ttctccggga gcacaaccgg ctggccagag aactaaagaa actcaaccct 1140 cactggaatg gagagaagct ctaccaggaa gcccggaaaa tcctgggagc cttcatacag 1200 atcatcacct ttagggacta cctacccatt gtgctaggta gtgagatgca gaagtggatc 1260 ccgccctacc aaggctataa taactctgtg gatccccgaa tttccaatgt cttcaccttt 1320 gccttccgct ttggccacat ggaggttccc tccactgtgt cccgcctgga tgagaattac 1380 cagccatggg gtccggaagc agagctcccc ctacacaccc tcttcttcaa cacctggagg 1440 ataatcaaag acggtggaat tgaccctctg gtgcggggtc tgctggccaa gaagtccaaa 1500 ctgatgaatc aggataaaat ggtgacgagt gagctgcgca acaagctttt ccagcccact 1560 cacaagatcc acggctttga cctggctgct atcaacttac agcgttgccg agaccatggg 1620 atgcctgggt acaactcctg gaggggcttc tgtggcctct cacagcccaa gacactgaag 1680 gggctgcaga ctgtgctgaa gaacaagata ctggctaaga agttaatgga tctctataag 1740 acccccgaca acattgacat ctggattgga ggcaacgctg agcccatggt agaaaggggc 1800 cgggtggggc cactcctggc ctgcctccta gggaggcaat tccagcagat acgtgatggg 1860 gacaggttct ggtgggagaa ccctggggtc ttcactgaga agcagcggga ctctctacag 1920 aaagtgtcct tctcacgcct catctgtgac aacacccaca tcacgaaggt cccgctgcat 1980 gccttccagg ccaacaacta cccacatgac tttgtggatt gctcaaccgt tgataagctg 2040 gatctctcac cctgggcctc cagggagaat 2070 <210> 6 <211> 690 <212> PRT <213> Bos taurus <400> 6 Asp Thr Ile Ala Gln Ala Ala Ser Thr Thr Thr Ile Ser Asp Ala Val 1 5 10 15 Ser Lys Val Lys Ile Gln Val Asn Lys Ala Phe Leu Asp Ser Arg Thr 20 25 30 Arg Leu Lys Thr Thr Leu Ser Ser Glu Ala Pro Thr Thr Gln Gln Leu 35 40 45 Ser Glu Tyr Phe Lys His Ala Lys Gly Arg Thr Arg Thr Ala Ile Arg 50 55 60 Asn Gly Gln Val Trp Glu Glu Ser Leu Lys Arg Leu Arg Arg Asp Thr 65 70 75 80 Thr Leu Thr Asn Val Thr Asp Pro Ser Leu Asp Leu Thr Ala Leu Ser 85 90 95 Trp Glu Val Gly Cys Gly Ala Pro Val Pro Leu Val Lys Cys Asp Glu 100 105 110 Asn Ser 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ggtataacca gtggtggaac cacatactat 180 aatccagccc tgaaatcccg gctcagcatc accaaggaga actccaagag ccaagtctct 240 ctgtcagtga gcagcgtgac acctgaggac acagccacat actactgtgc aagaagtact 300 tatggtgagg ttggtgatgg tgccatcgcc gatgcctggg gccaaggact cctggtcacc 360 gtctcctcag cctccaccac agccccgaaa gtctaccctc tgagttcttg ctgcggggac 420 aagtccagct ccaccgtgac cctgggctgc ctggtctcca gctacatgcc cgagccggtg 480 accgtgacct ggaactcggg tgccctgaag agcggcgtgc acaccttccc ggctgtcctt 540 cagtcctccg ggctgtactc tctcagcagc atggtgaccg tgcccggcag cacctcagga 600 cagaccttca cctgcaacgt agcccacccg gccagcagca ccaaggtgga caaggctgtt 660 gatcccacat gcaaaccatc accctgtgac tgttgcccac cccctgagct ccccggagga 720 ccctctgtct tcatcttccc accgaaaccc aaggacaccc tcacaatctc gggaacgccc 780 gaggtcacgt gtgtggtggt ggacgtgggc cacgatgacc ccgaggtgaa gttctcctgg 840 ttcgtggacg acgtggaggt aaacacagcc acgacgaagc cgagagagga gcagttcaac 900 agcacctacc gcgtggtcag cgccctgcgc atccagcacc aggactggac tggaggaaag 960 gagttcaagt gcaaggtcca caacgaaggc ctcccggccc ccatcgtgag gaccatctcc 1020 aggaccaaag ggccggcccg ggagccgcag gtgtatgtcc tggccccacc ccaggaagag 1080 ctcagcaaaa gcacggtcag cctcacctgc atggtcacca gcttctaccc agactacatc 1140 gccgtggagt ggcagagaaa cgggcagcct gagtcggagg acaagtacgg cacgaccccg 1200 ccccagctgg acgccgacag ctcctacttc ctgtacagca agctcagggt ggacaggaac 1260 agctggcagg aaggagacac ctacacgtgt gtggtgatgc acgaggccct gcacaatcac 1320 tacacgcaga agtccacctc taagtctgcg ggtaaa 1356 <210> 8 <211> 452 <212> PRT <213> Bos taurus <400> 8 Ser Gln Val Gln Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser 1 5 10 15 Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser 20 25 30 Tyr Ala Leu Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp 35 40 45 Val Gly Gly Ile Thr Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ala Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Glu Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser 65 70 75 80 Leu Ser Val Ser Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Thr Tyr Gly Glu Val Gly Asp Gly Ala Ile Ala Asp Ala 100 105 110 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gaggagaagc tgcctattct gaatcagcca 300 acaaaccagg ttgtggccaa tgccaaaggg gctatgactg gggcaaaaga tgctgtgacg 360 actactgtga ccggggccaa ggattctgtg gccagcacaa tcacgggggt ggtggacagg 420 accaagggag ctgtgactgg tagtgtggag aagaccaagt ccgtggtcag tggcagcatt 480 aacacagtcc tacgaagtcg ggtgatgcag ctgatgagca gtggagtaga aaatgcactc 540 accaaatcag agctgctggt agaccagtac ctccctctta ccaaggatga actagaaaaa 600 gaagccaaaa aagtggaagg attcgatatg gttcagaagc cgagttacta tgttagactg 660 ggatctctgt ccaccaagct gcgctcacgg gcctaccagc aggccctttg tagggttgaa 720 gaagctaagc gaaaaggcca ggagaccatt tctcagctcc attccgcctt caacctgagt 780 gaacttgcca ggaagaatgt gcataatgcc aaccagaaaa ttcaggatgc tcaggataag 840 ctctatctgt cctggctgga gtggaagaga agcatcggct acgatgatac agatgaatcc 900 cactgtgctg agcacattga gtcacgtact cttgctattg cccggaacct gactcagcag 960 ctccagacca tgtgccacac cctcctgtcc aacatccagg ggttaccaca gaacattcaa 1020 gatcgggcca accacttggg ggtgatggct ggtgacatct actctgtgtt tcgcaatgct 1080 gcctccttta aagaagtgtc tgatggcctc ctcgcttcca 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ccatgccctt cgacctcatg gtgtacgtga caaaccccga cggctccccc 1080 gctcgccaca tcccggtggt gacccagggc agcaatgtgc agtccttgac ccaggatgat 1140 ggcgtggcca agctaagcat caacacacag aacaaacggg atcccctgac catcaccgta 1200 cgcacaaaaa aggacaatat ccccgagggg cgacaggcca ccaggaccat gcaggcccta 1260 ccctacaaca cccaggggaa ctccaataac tacctgcacc tctctgtgcc ccgcgtggag 1320 ctcaagcctg gggagactct caacgtcaac ttccacctgc gcacggaccc cggcgagcaa 1380 gccaagatcc gctactacac ctacatgatc atgaacaagg ggaagctgtt gaaggtggga 1440 cgccagtacc gagagcccgg ccaggaccta gtggtgttgc ccttgaccat cacgtcagac 1500 ttcatccctt ccttccgcct ggtggcctat tacacactga ttaatgccaa aggccagagg 1560 gaggtggtgg ccgactccgt gtgggtggat gtcaaggact cgtgtatggg cacgctggtg 1620 gtgaaaaatg gtgggaagga agagaaacac catcgacccg ggcaacagat aaccctgaag 1680 atcgaggctg accagggggc ccgagtgggg ctcgtggccg tggacaaggg cgtgtttgtg 1740 ctgaataaga agaacaaatt gacccagaga aagatctggg acgtggtgga gaaagcggac 1800 attggctgca ccccaggcag tggaagaaac tatgctggcg tcttcacgga tgcaggactc 1860 actctcaaga 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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (9)..(9) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (12)..(15) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 101 Xaa Gly Asp Asn Thr Arg Lys Ser Xaa Asp Asn Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 <210> 102 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 102 Lys Ser Val Asp Asn Tyr Gln Glu Cys Tyr 1 5 10 <210> 103 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <220> <221> misc_feature <222> (7)..(9) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 103 Lys Ser Val Asp Asn Tyr Xaa Xaa Xaa Tyr 1 5 10 <210> 104 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <220> <221> misc_feature <222> (3)..(3) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (6)..(9) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 104 Lys Ser Xaa Asp Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr 1 5 10 <210> 105 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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (13)..(15) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 109 Xaa Gly Asp Asn Xaa Arg Lys Ser Xaa Asp Asn Tyr Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 <210> 110 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (3)..(6) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (9)..(9) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (13)..(15) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 110 Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Ser Xaa Asp Asn Tyr Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 <210> 111 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 111 Lys Ser Val Asp Asn Tyr Gln Glu Cys Tyr 1 5 10 <210> 112 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <220> <221> misc_feature <222> (3)..(3) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (7)..(9) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 112 Lys Ser Xaa Asp Asn Tyr Xaa Xaa Xaa Tyr 1 5 10 <210> 113 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 113 Asp Asn Tyr Gln Glu Cys Tyr Leu Ala 1 5 <210> 114 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 114 Cys Gly Asp Asn Thr Arg Lys Ser Val Asp Asn Tyr Gln Glu Cys 1 5 10 15 <210> 115 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <220> <221> misc_feature <222> (1)..(2) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (4)..(5) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (9)..(9) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (12)..(15) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 115 Xaa Xaa Asp Xaa Xaa Arg Lys Ser Xaa Asp Asn Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 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can be any naturally occurring amino acid <400> 120 Lys Ser Xaa Asp Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr 1 5 10 <210> 121 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 121 Cys Gly Asp Asn Thr Arg Lys Ser Val Asp Asn Tyr Gln Glu Cys 1 5 10 15 <210> 122 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 122 Cys Gly Asp Asn Thr Arg Lys Ser Val Asp Asn Tyr Gln Glu Cys 1 5 10 15 <210> 123 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (8)..(9) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (13)..(15) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 123 Xaa Gly Asp Asn Thr Arg Lys Xaa Xaa Asp Asn Tyr Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 <210> 124 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa can be any naturally occurring 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<221> misc_feature <222> (4)..(5) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (9)..(9) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (13)..(15) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 128 Xaa Xaa Asp Xaa Xaa Arg Lys Ser Xaa Asp Asn Tyr Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 <210> 129 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (3)..(5) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (13)..(15) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 129 Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Arg Lys Ser Val Asp Asn Tyr Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 <210> 130 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <220> <221> misc_feature <222> (1)..(6) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (8)..(9) <223> 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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 136 Xaa Xaa Xaa Arg Lys Ser Val 1 5 <210> 137 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 137 Thr Arg Lys Ser Val Asp Asn Tyr Gln Glu 1 5 10 <210> 138 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 138 Xaa Arg Lys Ser Val Asp Asn Tyr Gln Xaa 1 5 10 <210> 139 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <220> <221> misc_feature <222> (1)..(2) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (9)..(10) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 139 Xaa Xaa Lys Xaa Val Asp Asn Tyr Xaa Xaa 1 5 10 <210> 140 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial 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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 447 Xaa Xaa Xaa Thr Val Thr Lys Glu Asp Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 <210> 448 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 448 Lys Glu Asp Glu Gly Trp Tyr Trp Cys 1 5 <210> 449 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 449 Lys Glu Asp Glu Gly 1 5 <210> 450 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <220> <221> misc_feature <222> (5)..(5) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 450 Lys Glu Asp Glu Xaa 1 5 <210> 451 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 451 Val Lys Asn Gly Gly Lys Glu Glu Lys His His Arg Pro Gly Gln 1 5 10 15 <210> 452 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 452 Val Lys Asn Gly Gly Lys Glu Glu Lys His His Arg Pro Gly Gln 1 5 10 15 <210> 453 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 453 Lys Asn Gly Gly Lys Glu Glu 1 5 <210> 454 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misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (15)..(15) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 661 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Xaa Xaa Val Ala Ser Xaa Ile Xaa 1 5 10 15 <210> 662 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 662 Ala Val Thr Thr Thr Val Thr Gly Ala 1 5 <210> 663 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 663 Lys Asp Ser Val Ala Ser Thr Ile 1 5 <210> 664 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <220> <221> misc_feature <222> (2)..(3) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (7)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 664 Lys Xaa Xaa Val Ala Ser Xaa Ile 1 5 <210> 665 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <220> <221> misc_feature <222> (1)..(4) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (6)..(6) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (12)..(15) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 665 Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Lys Asp Ser Val Ala Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 <210> 666 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <220> <221> misc_feature <222> (1)..(6) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (12)..(15) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 666 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Asp Ser Val Ala Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 <210> 667 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <220> <221> misc_feature <222> (1)..(6) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (10)..(10) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (12)..(15) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 667 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Asp Ser Xaa Ala Xaa Xaa 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<220> <221> misc_feature <222> (15)..(15) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 689 Xaa Gln Lys Ile Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Leu Tyr Leu Ser Xaa 1 5 10 15 <210> 690 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (6)..(11) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (14)..(15) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 690 Xaa Gln Lys Ile Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 <210> 691 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 691 Gln Asp Lys Leu Tyr Leu Ser Trp 1 5 <210> 692 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (8)..(8) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 692 Gln 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can be any naturally occurring amino acid <400> 978 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Met Asp Xaa Asn Ser His 1 5 10 15 <210> 979 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 979 Ser Glu Ser Lys Ile Phe Pro Gly Asn Met 1 5 10 <210> 980 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 980 Ser Lys Ile Phe Pro Gly Asn Met Asp Asn 1 5 10 <210> 981 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <220> <221> misc_feature <222> (1)..(6) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 981 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Met Asp Asn 1 5 10 <210> 982 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 982 Met Asp Asn Asn Ser 1 5 <210> 983 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <220> <221> misc_feature <222> (3)..(3) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 983 Met Asp Xaa Asn Ser 1 5 <210> 984 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (8)..(10) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (12)..(15) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1035 Xaa Xaa Lys Ser Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 <210> 1036 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 1036 Ser Pro Pro Ser 1 <210> 1037 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 1037 Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Thr 1 5 <210> 1038 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 1038 Gly Ile Pro Val Pro Phe Pro Ile Pro Glu Ser Asp Gly Cys Lys 1 5 10 15 <210> 1039 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 1039 Gly Ile Pro Val Pro Phe Pro Ile Pro Glu Ser Asp Gly Cys Lys 1 5 10 15 <210> 1040 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <220> <221> misc_feature <222> (1)..(2) <223> Xaa can be any 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<400> 1056 Glu Ser Asp Gly Xaa Lys 1 5 <210> 1057 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <220> <221> misc_feature <222> (2)..(5) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (12)..(14) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1057 Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Pro Ile Pro Glu Ser Xaa Xaa Xaa Lys 1 5 10 15 <210> 1058 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <220> <221> misc_feature <222> (1)..(5) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (7)..(8) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (12)..(14) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1058 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Pro Glu Ser Xaa Xaa Xaa Lys 1 5 10 15 <210> 1059 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 1059 Ile Pro Val Pro Phe Pro Ile Pro Glu Ser 1 5 10 <210> 1060 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial 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misc_feature <222> (10)..(12) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (14)..(14) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1085 Xaa Xaa Xaa Asp Xaa Glu Xaa Xaa Lys Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Glu 1 5 10 15 <210> 1086 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 1086 Leu Thr Lys Asp Ser Glu Lys Leu Lys Glu Glu Ile Arg Lys Glu 1 5 10 15 <210> 1087 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <220> <221> misc_feature <222> (1)..(5) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (10)..(12) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1087 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Glu Lys Leu Lys Xaa Xaa Xaa Arg Lys Glu 1 5 10 15 <210> 1088 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 1088 Glu Arg Leu Thr Lys Asp Ser Glu 1 5 <210> 1089 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 1089 Leu Thr Lys Asp Ser Glu Lys Leu 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<222> (15)..(15) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1107 Xaa Xaa Xaa Asp Xaa Xaa Lys Leu Lys Glu Xaa Xaa Arg Lys Xaa 1 5 10 15 <210> 1108 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 1108 Glu Lys Leu Lys Glu Glu Ile Arg 1 5 <210> 1109 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 1109 Glu Lys Leu Lys Glu Glu 1 5 <210> 1110 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 1110 Lys Leu Lys Glu Glu 1 5 <210> 1111 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <220> <221> misc_feature <222> (5)..(5) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1111 Lys Leu Lys Glu Xaa 1 5 <210> 1112 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <220> <221> misc_feature <222> (3)..(4) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (6)..(8) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (13)..(14) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1112 Leu Thr Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Lys Glu Glu Ile Xaa Xaa Glu 1 5 10 15 <210> 1113 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 1113 Lys Glu Glu Ile Arg 1 5 <210> 1114 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 1114 Lys Glu Glu Ile 1 <210> 1115 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 1115 Tyr Leu Ser Gln Thr Glu Glu Asn Lys Glu 1 5 10 <210> 1116 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 1116 His Pro Glu Asp Arg Lys 1 5 <210> 1117 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 1117 Lys Pro Glu Asp Arg 1 5 <210> 1118 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 1118 Val Pro Glu Asp Arg 1 5 <210> 1119 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 1119 Lys Arg Arg Gly Glu Ser Cys 1 5 <210> 1120 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 1120 Lys Ala Asp Gly Glu Ser Cys 1 5 <210> 1121 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 1121 Glu Trp Gln Asn Arg Leu Glu Glu Ile Lys Lys Thr Met Phe Glu 1 5 10 15 <210> 1122 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 1122 Glu Lys Thr Phe Glu Cys Gly Glu Cys Gly Lys Thr Phe Trp Glu 1 5 10 15 <210> 1123 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 1123 Thr Gly Gly Lys Glu Glu Lys 1 5 <210> 1124 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 1124 Lys Glu Glu Ser Val Pro Leu Val Gly Gln 1 5 10 <210> 1125 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 1125 Asp Lys Tyr Glu Leu Pro Pro 1 5 <210> 1126 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 1126 Glu Asp Lys Tyr Arg Lys Ile Asn Glu 1 5 <210> 1127 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 1127 Glu Asp Lys Tyr Gly Thr Thr Thr Ser 1 5 <210> 1128 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 1128 Lys Ile Asn Ser Lys 1 5 <210> 1129 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 1129 Trp Glu Lys Glu Met Lys Leu 1 5 <210> 1130 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 1130 Leu Asn Asp Lys Cys Asp Arg Leu Arg Lys 1 5 10 <210> 1131 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> epitope <400> 1131 Lys Leu Lys Glu Arg 1 5

Claims (12)

  1. 이하의 (E1)-(E25)의 폴리펩티드 중 적어도 1개를 포함하는, 알레르기 진단 키트:
    (E1) 서열 번호 27-58, 및 1115의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
    (E2) 서열 번호 59-97의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
    (E3) 서열 번호 98-144의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
    (E4) 서열 번호 145-195의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
    (E5) 서열 번호 196-254, 및 1116-1118의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
    (E6) 서열 번호 255-288의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
    (E7) 서열 번호 289-333, 및 1119-1120의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
    (E8) 서열 번호 334-352의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
    (E9) 서열 번호 353-376, 및 1121-1122의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
    (E10) 서열 번호 377-384의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
    (E11) 서열 번호 385-411의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
    (E12) 서열 번호 412-450의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
    (E13) 서열 번호 451-500, 및 1123-1124의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
    (E14) 서열 번호 501-604, 및 1125-1127의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
    (E15) 서열 번호 605-632, 및 1128의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
    (E16) 서열 번호 633-673의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
    (E17) 서열 번호 674-693의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
    (E18) 서열 번호 694-757, 및 1129의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
    (E19) 서열 번호 758-791의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
    (E20) 서열 번호 792-868, 및 1130의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
    (E21) 서열 번호 869-927의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
    (E22) 서열 번호 928-996의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
    (E23) 서열 번호 997-1037의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드;
    (E24) 서열 번호 1038-1075의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드; 혹은
    (E25) 서열 번호 1076-1114, 및 1131의 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 1개의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드.
  2. 알레르기의 진단용 조성물로서, 제 1 항에 있어서 (E1)∼(E25)로서 특정되는 폴리펩티드 중 적어도 1개를 포함하는, 상기 진단용 조성물.
  3. 대상의 알레르기를 진단하기 위한 지표를 제공하는 방법으로서, 이하의 공정:
    (i) 대상으로부터 얻어진 시료를 항원에 접촉시킨다, 여기서 당해 시료는 IgE 항체가 포함되는 용액이다;
    (ii) 대상으로부터 얻어진 시료 중의 IgE 항체와 당해 항원의 결합을 검출한다;
    (iii) 대상의 IgE 항체와 당해 항원의 결합이 검출된 경우, 대상이 알레르기인 것의 지표가 제공된다;
    를 포함하며, 여기서 당해 항원은, 제 1 항에 있어서 (E1)∼(E25)로서 특정되는 폴리펩티드 중 적어도 1개인, 상기 방법.
  4. 제 1 항에 있어서 (E1)∼(E25)로서 특정되는 폴리펩티드 중 적어도 1개이며, 그리고, 알레르기의 원인이 되는, 상기 항원.
  5. 제 4 항에 기재된 항원 중 적어도 1개를 포함하는 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    알레르기를 치료하기 위한, 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서 (E1)∼(E25)로서 특정되는 폴리펩티드 중 적어도 1개와 결합하는 항체를 포함하는, 대상에 있어서의 항원의 유무를 판정하기 위한 테스터 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서 (E1)∼(E25)로서 특정되는 폴리펩티드를 코드하는 핵산의 염기 서열의 일부 및/또는 그 상보쇄의 일부를 포함하는 프라이머를 적어도 1개 포함하는, 대상물에 있어서의 항원의 유무를 판정하기 위한 테스터 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서 (E1)∼(E25)로서 특정되는 폴리펩티드를 포함하는, 대상에 있어서의 IgE 항체의 유무를 판정하기 위한 테스터 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서 (E1)∼(E25)로서 특정되는 폴리펩티드의 원료·가공품 중의 유무를 판정하는 방법으로서, 상기 원료·가공품 중에 제 1 항에 있어서 (E1)∼(E25)로서 특정되는 폴리펩티드를 검출하는 것을 포함하는, 상기 방법.
  11. 항원이 제거 또는 저감되어 있는, 원료 또는 가공품으로서, 당해 항원은 제 1 항에 있어서 (E1)∼(E25)로서 특정되는 폴리펩티드 중 적어도 1개인, 상기 원료 또는 가공품.
  12. 항원이 제거 혹은 저감되어 있는 원료 또는 가공품의 제조 방법으로서, 당해 원료 또는 가공품의 제조 과정에서 항원이 제거 혹은 저감되어 있는 것을 확인하는 스텝을 가지며, 여기서 당해 항원은 제 1 항에 있어서 (E1)∼(E25)로서 특정되는 폴리펩티드 중 적어도 1개인, 상기 제조 방법.
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