KR20220133796A - 구순 구개열의 개선 또는 치료용 자성 세포 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 구순 구개열을 개선 또는 치료하기 위한 자성 세포에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 입술 또는 구강 내 기형 부위의 개선을 위한 자성 세포 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 구순 구개열을 개선 또는 치료하기 위한 자성 세포에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 입술 또는 구강 내 기형 부위의 개선을 위한 자성 세포 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
구순 구개열은 얼굴에 생기는 선천성 기형 중 하나로 정확하게는 입술이 갈라진 구순열과 입천장이 갈라진 구개열로 나뉘나 통상적으로 두 가지가 동반되는 경우가 많고 일반인들이 구분하기도 힘들기에 합쳐서 구순 구개열이라고도 명한다. 우리나라의 경우 약 650 내지 1,000 명 당 한 명 꼴로 나타나며, 얼굴이 만들어지는 임신 4 내지 7 주 사이에 입술(구순) 및 입천장(구개)을 만드는 조직이 적절히 붙지 못하거나 붙었더라도 유지되지 않고 떨어져서 생기는 입술 또는 입천장의 갈림증이다. 단순히 피부나 입천장 점막의 갈림증 만이 아니라 근육, 연골, 뼈에 이르는 총체적인 변형을 야기하며, 입술, 입천장 이외에도 코, 치아, 목젖, 잇몸 및 위턱 등의 성장과 형태에 영향을 미쳐 얼굴 전체가 비정상적으로 될 수 있다.
임신 초기 모든 태아의 입술과 입천장은 갈라져 있지만, 태아가 자라면서 4 내지 6 주가 되면 갈라진 부위가 서로 붙게 되는데, 이 과정이 여러 다양한 원인으로 인해 방해를 받으면 구개가 붙지 못하고 열려 있는 상태로 출생하게 된다. 다른 선천성 기형과 마찬가지로 임신 중의 풍진이나 매독, 내분비 질환이나 감염증 등의 산모 질환, 약물 복용 등이 원인이 될 수 있지만, 직접적인 인과 관계는 밝혀지지 않았으며, 유전적 요인과 환경적 요인이 서로 관련되어 나타나며 영양 불균형, 흡연 등도 구개열에 영향을 미칠 수 있다고 알려져 있으나 구순 구개열의 원인은 아직 명확히 밝혀진 바 없다.
현재 구순 구개열을 치료하기 위한 방법으로는 수술적 방법 외에는 다른 대안이 없으며, 아기가 출생한 직후부터 성장이 완료되는 대략 18 세 시점까지 간단한 시술을 비롯하여 성형 수술 또는 교정 수술 등을 수회 반복적으로 시행해야 하는 문제가 있으며, 수술 시에 상처 등이 남게 되어 미관 상으로도 치료의 한계점이 존재한다. 또한 수술로 인한 상처는 위턱의 성장을 억제하여 추가적인 안면 기형을 초래하며, 선천적 구개열 및 목젖 부위의 상처는 상악의 성장 억제와 발음의 문제를 야기하기도 한다.
이에, 본 발명자들은 상기와 같은 문제를 해결하고자 구순 구개열을 개선 또는 치료하기 위하여 자성 세포를 입술, 잇몸 뼈, 목젖 등과 같은 입술 근육 또는 구강 조직에 이식하여 원하는 방향으로의 자기장 형성을 유도함으로써 침습적인 수술을 최소화시킬 수 있는 기술을 개발하기에 이르렀다.
본 발명의 일 목적은 자성 세포 또는 자성 세포 군집체를 포함하는 구순 구개열의 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 구순 구개열의 개선 또는 치료용 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 자성 세포를 포함하는 입술 또는 구강 조직의 형상 제어 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기와 같은 자성 세포를 주입한 이후의 상황을 예측하는 시뮬레이션부를 포함하는 입술 또는 구강 조직 형상 제어 계획 수립 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기와 같은 자성 세포가 주입된 구순 구개열 동물 모델을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기와 같은 구순 구개열 동물 모델을 이용하여 구순 구개열 치료용 약물 또는 장치를 스크리닝하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기와 같은 구순 구개열 동물 모델을 이용하여 입술 또는 구강 조직의 형상 변형을 시뮬레이션하는 방법에 관한 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
이하, 본원에 기재된 다양한 구체예가 도면을 참조로 기재된다. 하기 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 위해서, 다양한 특이적 상세 사항, 예컨대, 특이적 형태, 조성물 및 공정 등이 기재되어 있다. 그러나, 특정의 구체예는 이들 특이적 상세 사항 중 하나 이상 없이, 또는 다른 공지된 방법 및 형태와 함께 실행될 수 있다. 다른 예에서, 공지된 공정 및 제조 기술은 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않게 하기 위해서, 특정의 상세사항으로 기재되지 않는다. "한 가지 구체예" 또는 "구체예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 참조는 구체예와 결부되어 기재된 특별한 특징, 형태, 조성 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 구체예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 표현된 "한 가지 구체예에서" 또는 "구체예"의 상황은 반드시 본 발명의 동일한 구체예를 나타내지는 않는다. 추가로, 특별한 특징, 형태, 조성, 또는 특성은 하나 이상의 구체예에서 어떠한 적합한 방법으로 조합될 수 있다.
명세서 내에 특별한 정의가 없으면 본 명세서에 사용된 모든 과학적 및 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
1. 구순 구개열의 개선 또는 치료용 자성 세포 또는 자성 세포 군집체
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 구순 구개열의 개선 또는 치료용 자성 세포 또는 자성 세포 군집체에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 자성 세포는 자성 물질을 포함하는 것으로, 바람직하게는 자성 물질이 세포 표면에 결합되거나 세포 내부에 위치하는 형태로써 세포에 포함될 수 있다.
본 발명에서 상기 세포의 종류는 특별히 제한하지 않으며 입술 또는 구강, 바람직하게는 입술, 잇몸, 목젖, 경구개(hard palate : 입천장의 앞부분) 또는 연구개(soft palate : 입천장의 뒷부분) 등에 위치한 세포로, 예를 들면 상피세포(epithelial cell), 뼈세포(osteoblast), 섬유아세포(fibroblast) 또는 근세포(myocyte)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에서 상기 세포 군집체는 상기 자성 세포가 복수 개로 구성되어 형성된 환상(環狀)의 세포 군집체일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 "자성 물질"이란 자기적 성질을 가진 물질을 의미하는 것으로 자기적 성질에 따라 크게 상자성, 초상자성, 반자성, 강자성으로 구분된다. 구체적으로 상자성체는 자기장 안에 놓여진 경우에 자기장 방향으로 약하게 자화되고, 자기장이 제거되면 자화되지 않는 물질이며, 그 예시로써 알루미늄, 주석, 백금, 이리듐 등이 존재한다. 반자성체는 외부 자기장에 의해 반대 방향으로 자화되는 물질이며, 그 예시로서 수소, 물, 납, 구리, 아연 등의 금속과 염류 등이 이에 해당한다. 이와 달리 강자성체는 외부 자기장이 없는 상태에서도 자화되는 물질의 자기적 성질을 가지는 물질을 말하는 것으로, 철, 니켈 및 코발트 등이 이에 해당하며 자기장의 방향으로 강하게 자화되며 자석에 강하게 끌리는 특성을 갖는다. 초상자성체는 비 강자성체의 구조내 강자성체 입자들이 고립된 형태로 존재하는 물질로 초상자성은 낮은 자기장을 인가하여도 강자성을 나타내며 자화가 포화되나, 자기장 인가를 중지하면 자화가 소멸되는 상태가 된다. 자성체의 입경을 나노 크기로 하면 상온에서 초상자성이 나타나게 되는데 현재 이러한 특성을 이용하여 의학, 약학, 바이오, 화학 분야에서 많은 연구가 수행되고 있다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 상자성, 초상자성, 반자성 또는 강자성 물질일 수 있으나, 바람직하게는 초상자성 또는 상자성 물질인 것이 추후 필요에 따라 적절한 자기력을 가하여 목적하는 효과를 내고 생체 외로 배출을 유도할 수 있다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 소수성 자성 물질, 실리카 자성 물질 또는 친수성 자성 물질 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 여기서 상기 친수성 자성 물질은 실리카 코팅된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 철, 코발트, 니켈 및 그 산화물 또는 합금 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질로 제조될 수 있고, 예를 들면 마그헤마이트(γ-Fe2O3), 마그네타이트(Fe3O4), 코발트 페라이트(CoFe2O4), 망간 페라이트(MnFe2O4), 철백금 합금(FePt alloy), 철코발트 합금(FeCo alloy), 코발트니켈 합금 (CoNi alloy) 또는 코발트백금 합금(CoPt alloy)일 수 있고, 영구 자석이 될 수 있는 것이라면 자성 물질의 종류는 이에 특별히 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 자성 물질의 평균 직경은 1 nm 내지 1μm, 바람직하게는 50 내지 700 nm, 보다 바람직하게는 200 내지 500 nm일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 산화철, 페라이트 또는 합금일 수 있고, 이의 구체적인 예시로는 마그헤마이트(γ-Fe2O3), 마그네타이트(Fe3O4), 코발트 페라이트(CoFe2O4), 망간 페라이트(MnFe2O4), 철백금 합금(FePt alloy), 철코발트 합금(FeCo alloy), 코발트니켈 합금 (CoNi alloy) 또는 코발트백금 합금(CoPt alloy)일 수 있고, 영구 자석이 될 수 있는 물질에 해당한다면 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 평균 입경 1 내지 1000 nm의 범위 내일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 자성 입자를 포함할 수 있고, 상기 자성 입자의 형태는 특별히 제한하지 않으나 예를 들면, 구형, 사각형, 침형 등 다양한 형태의 입자 모두 사용 가능하다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 분산력 향상을 위하여 구연산 (citric acid) 또는 올레산 (oleic acid) 등의 저분자 물질, 머캅토숙신산 또는 하이드록시카복실산과 같은 이관능성 카르복실산 및 이의 유도체, 폴리에틸렌글리콜 (polyethylene glycol), 폴리비닐피롤리돈 (polyvinyl pyrrolidone), 폴리에틸렌이민 (polyethyleneimine), 폴리메트아크릴레이트 (polymethacrylate) 또는 폴리비닐알코올 (polyvinyl alcochol) 등의 합성 고분자 물질 또는 다당류 (polysaccharide) 등의 천연 고분자 물질을 도핑할 수 있으며, 바람직하게는 생체 내 사용을 위하여 생체 친화적인 천연 고분자 물질을 도핑하는 것이 좋으나, 생체 친화성을 가진 물질에 해당한다면 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에서 상기 자성 물질은 표면에 코팅층이 형성된 것일 수 있다. 상기 코팅층은 덱스트란, 카르복시메틸 덱스트란, 셀룰로오스, 키틴, 알지네이트, 전분 및 아가로스로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나로 이루어진 것일 수 있으며, 항체와의 결합을 위하여 스테파린, 프로틴 A, 프로틴 G, 프로틴 A/G 또는 이들의 혼입 작용기가 결합된 구조일 수 있다. 프로틴 G는 C군 또는 G군 스트렙토 코커스 박테리아(Streptococci.)로부터 분리된 세포벽 단백질로서, 대부분의 면역글로불린의 Fc부분에 큰 결합력을 가지는 면역글로불린 결합 단백질이며, 프로틴 A는 황색포도상구균(Staphylococcus aureus)로부터 분리된 세포벽 단백질로서, 대부분의 포유류에서 발현되는 면역글로불린과 결합할 수 있다. 상기 프로틴 G 또는 프로틴 A를 이용하여 항체 코팅 시 자성 물질에 배향성을 부여할 수 있다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 그 자체로 사용하거나, 수용액에 분산되어 사용할 수 있으나, 수용액에 분산되어 사용하는 것이 자성 물질의 응집을 줄일 수 있을 뿐 아니라 실험 편의성 측면에서 보다 바람직하다. 이 때 수분산액은 자성 물질 자체의 응집 및 침강을 방지하기 위하여, 분산제를 더 함유하여 보관 및 사용될 수 있으며, 상기 분산제로는 글리세롤, 알콕실레이트, 알칸올아미드, 에스테르, 아민 옥사이드, 알킬 폴리길리코사이드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌아민, 폴리비닐아민, 베타인, 글리시네이트 및 이미다졸린 및 글리세롤로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 분산제를 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 타겟으로 하는 세포에 존재하는 항원을 인식하여 결합할 수 있는 항체를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 "항체"는 항원과 특이적으로 결합하여 항원-항체 반응을 일으키는 물질을 가리킨다. 본 발명의 목적상, 항체는 상기 목적하는 개체의 치료를 위한 특정 세포에 대해 특이적으로 결합하는 항체를 의미한다.
본 발명에서 상기 항체는 다클론 항체, 단클론 항체 및 재조합 항체를 모두 포함할 수 있다. 상기 항체는 당 업계에 널리 공지된 기술을 이용하여 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 다클론 항체는 상기 단백질의 항원을 동물에 주사하고 동물로부터 채혈하여 항체를 포함하는 혈청을 수득하는 과정을 포함하는 당 업계에 널리 공지된 방법에 의해 생산될 수 있다. 이러한 다클론 항체는 염소, 토끼, 양, 원숭이, 말, 돼지, 소, 개 등의 임의의 동물로부터 제조될 수 있다. 또한, 단클론 항체는 당 업계에 널리 공지된 하이브리도마 방법(hybridoma method; Kohler 및 Milstein (1976) European Journal of Immunology 6:511-519 참조), 또는 파지 항체 라이브러리 기술(Clackson et al, Nature, 352:624-628, 1991; Marks et al, J. Mol. Biol., 222:58, 1-597, 1991 참조)을 이용하여 제조될 수 있다. 상기 방법으로 제조된 항체는 겔 전기영동, 투석, 염 침전, 이온교환 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피 등의 방법을 이용하여 분리, 정제될 수 있다. 또한, 본 발명의 항체는 2 개의 전장의 경쇄 및 2 개의 전장의 중쇄를 갖는 완전한 형태뿐만 아니라, 항체 분자의 기능적인 단편을 포함한다. 항체 분자의 기능적인 단편이란, 적어도 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 의미하며, Fab, F(ab'), F(ab')2 및 Fv 등이 있다.
본 발명에서 상기 세포의 표면에 존재하는 항원은 HLA-All, DRw6, Stro-1, CD29, CD44, CD73, CD90, CD105, CD146 및 ssea4으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 단백질일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 입술 또는 구강 조직을 이루는 세포에 특이적으로 존재하는 항원이라면 제한없이 포함될 수 있다.
본 발명에서 상기 자성 세포 또는 자성 세포 군집체를 목적하는 개체의 입술 또는 구강 조직으로, 바람직하게는 입술, 잇몸, 목젖, 경구개(hard palate : 입천장의 앞부분) 또는 연구개(soft palate : 입천장의 뒷부분) 등에 주입한 뒤 자기력을 인가하여 갈라진 변형 부위의 봉합, 재건 또는 복원을 통해 구순 구개열을 개선 또는 치료할 수 있다.
본 발명에서 상기 자성 세포 또는 자성 세포 군집체를 상기 입술 또는 구강 조직에 주입하는 경우 비제한적인 예시로는 액상 주사 형태 또는 액상을 연성 발포체에 흡수시킨 후 상기 발포체를 주입할 수 있다, 액상 주사 형태로 주입하는 경우 상대적으로 잔류 시간이 짧게 나타날 수 있으나, 발포체 형태로 주입하는 경우 생체 내 장시간 생체에 잔류할 수 있어, 목적하는 잔류 시간에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 상기 열거한 방법 외에도 다양한 방법으로 주입할 수 있다. 도 2 및 도 3은 본 발명의 자성 세포의 체내 주입 방식을 나타낸 것이다.
본 발명에서 상기 자성 세포 또는 자성 세포 군집체의 주입 시 부유액에 자성 세포 또는 자성 세포 군집체를 혼합하여 주입하는 것이 부유액의 점도를 조절하여 자성 세포를 포함한 주사액의 확산 속도 및 주입된 자성 세포의 유지 시간 제어가 가능하며 부유액에 혼합된 자성 세포의 양을 조절함으로써 자력 제어가 가능하여 바람직하다. 여기서, 상기 부유액은 생분해성의 PDMS, 히알루론산, 콜라겐, 키틴, 키토산, 헤파린 또는 이들의 조합일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서는 상기 자기력의 인가 시 자성 세포들의 자력 방향 제어를 통제할 수 있고, 예를 들어 자기력의 방향이 결정되지 않은 상자성 물질을 포함하는 자성 세포에 대하여 특정 자기장을 인가하여 원하는 방향의 자력을 지닌 강자성 상태의 세포로 변환시킬 수 있다. 도 4는 본 발명에서 상자성 물질을 포함하는 자성 세포에 대하여 특정 자기장을 인가하여 원하는 방향의 자력을 지닌 강자성 상태의 세포로 변환시키는 과정을 나타낸 모식도이다. 본 발명에서 강자성 상태의 세포로 전환 시 가해지는 자기력의 크기는 자성 물질이 자화되기 위한 정도의 크기로 특별히 제한하지는 않으나 예를 들면 70 가우스 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이렇게 각각의 세포가 주입된 위치마다 자기장 방향과 강도를 조절하여, 자성 세포 간 인력 또는 척력을 정밀하게 제어할 수 있다.
본 발명에서 상기 자기력의 인가는 자기장을 형성함으로써 수행될 수 있고, 상기 자기장은 예컨대, 전자기 유도에 의한 전자석, 영구 자석 등의 자석 등을 이용하여 수행될 수 있으며, 상기 자석은 하나 이상 포함될 수 있으며, 직렬, 병렬, 원형 등 다양한 배열로 적용될 수 있으나, 통상적으로 자기장을 형성할 수 있는 방법이라면 제한없이 포함될 수 있다.
본 발명에서는 상기 자기력의 인가 시 상기 자성 입자와 상기 자석 간의 척력 또는 인력을 이용하여 입술 또는 구강 조직에서 갈라진 변형 부위를 봉합, 복원 또는 재건할 수 있고, 이를 통해 적어도 구순 구개열의 개선 효과를 얻을 수 있는 등 뼈 또는 피부 조직의 이식을 대체하거나 수술 부위를 최소화할 수 있다. 도 1은 본 발명에 따른 자성 세포의 조직의 형상 제어 원리를 나타낸 것으로 (a)는 자성의 인력에 따른 갈라진 두 부위의 봉합, (b)는 자성의 척력에 따른 갈라진 두 부위의 확장을 나타낸 모식도이다.
본 발명에서 상기 자기력의 인가 시 자기력의 크기, 방향, 자기력을 가하는 시간 등은 목적하는 근육, 조직의 수축 또는 이완 정도에 따라 적절히 조절하여 결정할 수 있고, 특별히 제한하지는 않는다.
본 발명에서 상기 구순 구개열은 구순열 및 구개열 중 적어도 하나일 수 있으며, 비제한적인 예시로 불완전 구순열, 편측성 완전 구순열 또는 양측성 완전 구순열, 불완전 구개열, 편측성 완전 구개열, 양측성 완전 구개열, 편측성 완전 구순 구개열, 또는 양측성 완전 구순 구개열일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구현 예에 따르면, 구순 구개열의 개선 또는 치료용 자성 세포 또는 자성 세포 군집체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제조 방법은 자성 물질을 준비하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 상자성, 초상자성, 반자성 또는 강자성 물질일 수 있으나, 바람직하게는 상자성 물질인 것이 추후 필요에 따라 적절한 자기력을 가하여 목적하는 효과를 내고 생체 외로 배출을 유도할 수 있다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 소수성 자성 물질, 실리카 자성 물질 또는 친수성 자성 물질일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 여기서 상기 친수성 자성 물질은 실리카 코팅된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 철, 코발트, 니켈 및 그 산화물 또는 합금 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질로 제조될 수 있고, 예를 들면 마그헤마이트(γ-Fe2O3), 마그네타이트(Fe3O4), 코발트 페라이트(CoFe2O4), 망간 페라이트(MnFe2O4), 철백금 합금(FePt alloy), 철코발트 합금(FeCo alloy), 코발트니켈 합금 (CoNi alloy) 또는 코발트백금 합금(CoPt alloy)일 수 있고, 영구 자석이 될 수 있는 것이라면 자성 물질의 종류는 이에 특별히 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 자성 물질의 평균 직경은 1 nm 내지 1μm, 바람직하게는 50 내지 700 nm, 보다 바람직하게는 200 내지 500 nm일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 자성 입자를 포함할 수 있고, 상기 자성 입자의 형태는 특별히 제한하지 않으나 예를 들면, 구형, 사각형, 침형 등 다양한 형태의 입자 모두 사용 가능하다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 분산력 향상을 위하여 구연산 (citric acid) 또는 올레산 (oleic acid) 등의 저분자 물질, 머캅토숙신산 또는 하이드록시카복실산과 같은 이관능성 카르복실산 및 이의 유도체, 폴리에틸렌글리콜 (polyethylene glycol), 폴리비닐피롤리돈 (polyvinyl pyrrolidone), 폴리에틸렌이민 (polyethyleneimine), 폴리메트아크릴레이트 (polymethacrylate) 또는 폴리비닐알코올 (polyvinyl alcochol) 등의 합성 고분자 물질 또는 다당류 (polysaccharide) 등의 천연 고분자 물질을 도핑할 수 있으며, 바람직하게는 생체 내 사용을 위하여 생체 친화적인 천연 고분자 물질을 도핑하는 것이 좋으나, 생체 친화성을 가진 물질에 해당한다면 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에서 상기 자성 물질은 표면에 코팅층이 형성된 것일 수 있다. 상기 코팅층은 덱스트란, 카르복시메틸 덱스트란, 셀룰로오스, 키틴, 알지네이트, 전분 및 아가로스로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나로 이루어진 것일 수 있으며, 항체와의 결합을 위하여 스테파린, 프로틴 A, 프로틴 G, 프로틴 A/G 또는 이들의 혼입 작용기가 결합된 구조일 수 있다. 프로틴 G는 C군 또는 G군 스트렙토 코커스 박테리아(Streptococci.)로부터 분리된 세포벽 단백질로서, 대부분의 면역글로불린의 Fc부분에 큰 결합력을 가지는 면역글로불린 결합 단백질이며, 프로틴 A는 황색포도상구균(Staphylococcus aureus)로부터 분리된 세포벽 단백질로서, 대부분의 포유류에서 발현되는 면역글로불린과 결합할 수 있다. 상기 프로틴 G 또는 프로틴 A를 이용하여 항체 코팅 시 자성 물질에 배향성을 부여할 수 있다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 그 자체로 사용하거나, 수용액에 분산되어 사용할 수 있으나, 수용액에 분산되어 사용하는 것이 자성 물질의 응집을 줄일 수 있을 뿐 아니라 실험 편의성 측면에서 보다 바람직하다. 이 때 수분산액은 자성 물질 자체의 응집 및 침강을 방지하기 위하여, 분산제를 더 함유하여 보관 및 사용될 수 있으며, 상기 분산제로는 글리세롤, 알콕실레이트, 알칸올아미드, 에스테르, 아민 옥사이드, 알킬 폴리길리코사이드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌아민, 폴리비닐아민, 베타인, 글리시네이트 및 이미다졸린 및 글리세롤로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 분산제를 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제조 방법은 준비된 자성 물질에 항체를 코팅하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 타겟으로 하는 세포에 존재하는 항체를 인식하여 결합할 수 있는 항체를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 항원은 HLA-All, DRw6, Stro-1, CD29, CD44, CD73, CD90, CD105, CD146 및 ssea4으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 단백질일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 입술 또는 구강 조직을 이루는 세포에 특이적으로 존재하는 항원이라면 제한없이 포함될 수 있다.
본 발명의 제조 방법은 상기 항체가 코팅된 자성 물질이 도입될 세포를 준비하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 세포의 종류는 특별히 제한하지 않으며 입술 또는 구강 조직, 바람직하게는 입술, 잇몸, 목젖, 경구개(hard palate : 입천장의 앞부분) 또는 연구개(soft palate : 입천장의 뒷부분) 등에 위치한 세포로, 예를 들면 상피세포(epithelial cell), 뼈세포(osteoblast), 섬유아세포(fibroblast) 또는 근세포(myocyte)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 세포를 준비하는 단계 시 목적하는 개체의 생물학적 시료로부터 채취된 세포를 유도만능줄기세포로 역분화시키는 단계; 및 상기 유도만능줄기세포를 입술 또는 구강 조직을 이루는 세포로 분화시키는 단계;를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 목적하는 개체는 구순 구개열이 발생한 개체로, 구순열 및 구개열 중 적어도 하나가 발생한 개체일 수 있고, 비제한적인 예시로 불완전 구순열, 편측성 완전 구순열 또는 양측성 완전 구순열, 불완전 구개열, 편측성 완전 구개열, 양측성 완전 구개열, 편측성 완전 구순 구개열, 또는 양측성 완전 구순 구개열이 발생한 개체일 수 있다. 또한, 상기 개체는 바람직하게는 인간, 래트, 마우스, 모르모트, 햄스터, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 양 및 염소로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 보다 바람직하게는 인간일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 생물학적 시료는 개체로부터 얻어지거나 개체로부터 유래된 임의의 물질, 생물학적 체액, 조직 또는 세포를 의미하는 것으로, 전혈(whole blood), 백혈구(leukocytes), 말초혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cells), 백혈구 연층(buffy coat), 혈장(plasma), 혈청(serum), 객담(sputum), 눈물(tears), 점액(mucus), 세비액(nasal washes), 비강 흡인물(nasal aspirate), 호흡(breath), 소변(urine), 정액(semen), 침(saliva), 복강 세척액(peritoneal washings), 복수(ascites), 낭종액(cystic fluid), 뇌척수막 액(meningeal fluid), 양수(amniotic fluid), 선액(glandular fluid), 췌장액(pancreatic fluid), 림프액(lymph fluid), 흉수(pleural fluid), 유두 흡인물(nipple aspirate), 기관지 흡인물(bronchial aspirate), 활액(synovial fluid), 관절 흡인물(joint aspirate), 기관 분비물(organ secretions), 세포(cell), 세포 추출물(cell extract) 및 뇌척수액(cerebrospinal fluid) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제조 방법은 상기와 같이 준비된 세포에 자성 물질을 처리하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 처리하는 단계 시 몰드 상에서 세포의 일부가 노출되도록 고정시키며 수행할 수 있다.
본 발명에서 상기 몰드는 실리콘 재질의 통상적인 몰드일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 처리하는 단계 시 상기 몰드에 자기력을 인가한 상태에서 상기 세포의 표면에 상기 자성 물질을 처리하며 수행할 수 있다.
본 발명에서 상기 자기력의 인가는 자기장을 형성함으로써 수행될 수 있고, 상기 자기장은 예컨대, 전자기 유도에 의한 전자석, 영구 자석 등의 자석 등을 이용하여 수행될 수 있으며, 상기 자석은 하나 이상 포함될 수 있으며, 직렬, 병렬, 원형 등 다양한 배열로 적용될 수 있으나, 통상적으로 자기장을 형성할 수 있는 방법이라면 제한없이 포함될 수 있다.
본 발명에서 상기 자기력은 자성 물질의 배열을 위한 정도의 세기이면 족하고, 비제한적 예시로 5 내지 10 가우스일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 처리하는 단계 시 자성 물질에 존재하는 항체와 상기 세포의 표면에 존재하는 항원 사이의 항원-항체 반응을 이용한 면역 표지법 또는 직접 도입법 등을 통해 자성 물질이 세포 외부 표면에 부착된 형태의 자성 세포 또는 자성 세포 군집체가 제조될 수 있다.
본 발명에서 상기 구순 구개열은 구순열 및 구개열 중 적어도 하나일 수 있으며, 비제한적인 예시로 불완전 구순열, 편측성 완전 구순열 또는 양측성 완전 구순열, 불완전 구개열, 편측성 완전 구개열, 양측성 완전 구개열, 편측성 완전 구순 구개열, 또는 양측성 완전 구순 구개열일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
2. 구순 구개열 치료를 위한 자성 세포의 적정 주입량을 결정하는 방법
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 체내 조직 또는 기관에의 자성 세포의 적정 주입량을 결정하기 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 방법은 다양한 질환 중에서도 특히 구순 구개열의 개선 또는 치료를 위해 체내 조직 또는 기관에 주입되는 자성 세포의 적정 주입량을 결정하기 위한 것일 수 있다.
본 발명에서 상기 자성 세포는 자성 물질을 포함하는 것으로, 바람직하게는 자성 물질이 세포 표면에 결합되거나 세포 내부에 위치하는 형태로써 세포에 포함될 수 있다.
본 발명에서 상기 세포의 종류는 특별히 제한하지 않으며 입술 또는 구강, 바람직하게는 입술, 잇몸, 목젖, 경구개(hard palate : 입천장의 앞부분) 또는 연구개(soft palate : 입천장의 뒷부분) 등에 위치한 세포로, 예를 들면 상피세포(epithelial cell), 뼈세포(osteoblast), 섬유아세포(fibroblast) 또는 근세포(myocyte)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 상자성, 초상자성, 반자성 또는 강자성 물질일 수 있으나, 바람직하게는 상자성 물질인 것이 추후 필요에 따라 적절한 자기력을 가하여 목적하는 효과를 내고 생체 외로 배출을 유도할 수 있다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 소수성 자성 물질, 실리카 자성 물질 또는 친수성 자성 물질 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 여기서 상기 친수성 자성 물질은 실리카 코팅된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 철, 코발트, 니켈 및 그 산화물 또는 합금 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질로 제조될 수 있고, 예를 들면 마그헤마이트(γ-Fe2O3), 마그네타이트(Fe3O4), 코발트 페라이트(CoFe2O4), 망간 페라이트(MnFe2O4), 철백금 합금(FePt alloy), 철코발트 합금(FeCo alloy), 코발트니켈 합금 (CoNi alloy) 또는 코발트백금 합금(CoPt alloy)일 수 있고, 영구 자석이 될 수 있는 것이라면 자성 물질의 종류는 이에 특별히 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 자성 물질의 평균 직경은 1 nm 내지 1μm, 바람직하게는 50 내지 700 nm, 보다 바람직하게는 200 내지 500 nm일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 자성 입자를 포함할 수 있고, 상기 자성 입자의 형태는 특별히 제한하지 않으나 예를 들면, 구형, 사각형, 침형 등 다양한 형태의 입자 모두 사용 가능하다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 분산력 향상을 위하여 구연산 (citric acid) 또는 올레산 (oleic acid) 등의 저분자 물질, 머캅토숙신산 또는 하이드록시카복실산과 같은 이관능성 카르복실산 및 이의 유도체, 폴리에틸렌글리콜 (polyethylene glycol), 폴리비닐피롤리돈 (polyvinyl pyrrolidone), 폴리에틸렌이민 (polyethyleneimine), 폴리메트아크릴레이트 (polymethacrylate) 또는 폴리비닐알코올 (polyvinyl alcochol) 등의 합성 고분자 물질 또는 다당류 (polysaccharide) 등의 천연 고분자 물질이 도핑된 것일 수 있으며, 바람직하게는 생체 내 사용을 위하여 생체 친화적인 천연 고분자 물질이 도핑된 것일 수 있으나, 생체 친화성을 가진 물질에 해당한다면 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에서 상기 자성 물질은 표면에 코팅층이 형성된 것일 수 있다. 상기 코팅층은 덱스트란, 카르복시메틸 덱스트란, 셀룰로오스, 키틴, 알지네이트, 전분 및 아가로스로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나로 이루어진 것일 수 있으며, 항체와의 결합을 위하여 스테파린, 프로틴 A, 프로틴 G, 프로틴 A/G 또는 이들의 혼입 작용기가 결합된 구조일 수 있다. 프로틴 G는 C군 또는 G군 스트렙토 코커스 박테리아(Streptococci.)로부터 분리된 세포벽 단백질로서, 대부분의 면역글로불린의 Fc부분에 큰 결합력을 가지는 면역글로불린 결합 단백질이며, 프로틴 A는 황색포도상구균(Staphylococcus aureus)로부터 분리된 세포벽 단백질로서, 대부분의 포유류에서 발현되는 면역글로불린과 결합할 수 있다. 상기 프로틴 G 또는 프로틴 A를 이용하여 항체 코팅 시 자성 물질에 배향성을 부여할 수 있다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 그 자체로 세포 내 포함될 수 있으나, 수용액에 분산된 형태로 세포 내에 포함되었을 수 있다. 수용액에 분산된 형태로 세포 내에 포함시킨 것이 자성 물질의 응집을 줄일 수 있을 뿐 아니라 실험 편의성 측면에서 보다 바람직하다. 이 때 수분산액은 자성 물질 자체의 응집 및 침강을 방지하기 위하여, 분산제를 더 함유하여 보관 및 사용될 수 있으며, 상기 분산제로는 글리세롤, 알콕실레이트, 알칸올아미드, 에스테르, 아민 옥사이드, 알킬 폴리길리코사이드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌아민, 폴리비닐아민, 베타인, 글리시네이트 및 이미다졸린 및 글리세롤로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 분산제를 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 타겟으로 하는 세포에 존재하는 항원을 인식하여 결합할 수 있는 항체를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 자성 세포는 목적하는 개체의 입술 또는 구강 조직으로, 바람직하게는 입술, 잇몸, 목젖, 경구개(hard palate : 입천장의 앞부분) 또는 연구개(soft palate : 입천장의 뒷부분) 등에 주입한 뒤 자기력을 인가하여 입술 또는 구강 조직 등에서 갈라진 변형 부위의 봉합, 재건 또는 복원을 통해 구순 구개열을 개선 또는 치료할 수 있고, 이로써 뼈 또는 피부 조직의 이식을 대체하거나 수술 부위를 최소화할 수 있다. 도 1은 본 발명에 따른 자성 세포의 조직의 형상 제어 원리를 나타낸 것으로 (a)는 자성의 인력에 따른 갈라진 두 부위의 봉합, (b)는 자성의 척력에 따른 갈라진 두 부위의 확장을 나타낸 모식도이다.
본 발명의 방법은, 상기와 같이 다양한 질환, 특히 구순 구개열의 개선 또는 치료를 위하여 목적하는 개체의 목적하는 조직 또는 기관에 주입되는 자성 세포의 최적의 주입량을 결정하기 위하여 이용될 수 있다.
본 발명의 방법은, 우선 목적하는 개체의 목적하는 조직 또는 기관에 대하여 영률(Young's Modulus)을 측정하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 목적하는 개체는 구순 구개열이 발생하였거나 발생 가능성이 높은 개체일 수 있다.
본 발명에서 상기 "구순 구개열"은 구순열 및 구개열 중 적어도 하나일 수 있고, 비제한적인 예시로 불완전 구순열, 편측성 완전 구순열 또는 양측성 완전 구순열, 불완전 구개열, 편측성 완전 구개열, 양측성 완전 구개열, 편측성 완전 구순 구개열, 또는 양측성 완전 구순 구개열일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 "조직(tissue)"은 생물학에서 장기 내에 존재하는 같은 종류의 세포 덩어리를 말하며, 예를 들면, 상피 조직, 결합 조직, 근육 조직 또는 신경 조직일 수 있는데, 본 발명의 목적 상 상피 조직 또는 근육 조직일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 "기관(organ)"은 다세포생물의 몸을 구성하는 단위로, 여러 가지 조직이 모여 통합된 구조를 형성하고, 특정 기능을 하는 구조를 말한다. 인체의 기관의 예시로는 위, 간, 폐, 심장, 림프절, 치아, 입술, 잇몸, 목젖, 경구개, 연구개, 안구, 갑상선, 난소, 피부 또는 뇌 등이 있을 수 있고, 본 발명의 목적 상 입술, 잇몸, 목젖, 경구개, 연구개 또는 피부일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 "영률(Young's Modulus)"이란 조직의 특성과 탄력성을 기계적 변수로 개별화하여 kPa 단위로 조직의 탄성 측정에 이용되는 개념을 말하는 것으로, 인체 내 조직으로 뺨, 광대뼈, 이마, 아래 입술 근육의 영률을 측정하는 방법이 종래에 알려진 바 있다(Ann Biomed Eng. 2014 Nov;42(11):2369-78.). 본 발명에서 상기 영률의 단위는 표준화된 단위 변환에 의해 변형되어 사용될 수 있다.
본 발명에서 상기 영률은 탄력 측정 기기를 이용하여 측정되는 것일 수 있으며, 예를 들면, 큐로미터 (Cutometer, Courage Khazaka electronic GmbH 사) 또는 더마랩 (DermaLab, Cortex technology 사) 등을 이용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며 당해 기술분야에서 사용되는 영률 측정 장치라면 제한없이 사용될 수 있다. 도 7은 본 발명에 따른 신체 조직의 영률을 측정하기 위해 사용 가능한 기기의 일 예시를 나타낸 것이다.
본 발명의 방법은 측정된 영률을 이용하여 하기 식 1에 의해 자성 물질의 적정 주입량을 결정하는 단계를 포함할 수 있다:
[식 1]
자성 물질의 주입량 = {영률(N/m2) X 희망 변형률}/자성 물질 간 자력(N/m2)
본 발명의 상기 식 1에서, "희망 변형률"은 상기 목적하는 조직 또는 기관에서 자성 세포의 주입에 따를 조직 또는 기관에서의 희망되는 수축, 이완 또는 변형의 정도를 의미하는 것으로, 보다 상세하게는 기존의 개체에서 형태학적 변화(수축, 이완 또는 변형)를 원하는 조직 또는 기관에서의 특정 부위의 길이 대비 희망하는 변화 후 길이(change in length divided by original length)의 비율로 0 초과, 1 이하의 유리수일 수 있다.
본 발명의 상기 식 1에서, "자성 물질 간 자력"은 자성 물질 당 자기 선속량(magnetic flux density)의 제곱(N/m2)일 수 있고, 바람직하게는 하기 식 2로 계산될 수 있다:
[식 2]
자성 물질 간 자력(N/m2) = (자기 선속량)2(N/m2) X (자성 물질의 면적(m2))
본 발명의 상기 식 2에서, "자기 선속량"은 자성 물질의 자력(AM2/kg)과 밀도(g/cm3)의 곱에 의해 계산될 수 있으며, 단위로는 A/m 또는 가우스(G)로 나타낼 수 있고, 바람직하게는 A/m의 단위로 계산한 뒤에 가우스(G)의 단위를 갖도록 변환시킨 값일 수 있다. 또한, 상기 (자기 선속량)2의 단위로는 G2 또는 N/m2로 나타낼 수 있고, 바람직하게는 G2의 단위로 계산한 뒤에 N/m2의 단위를 갖도록 변환시킨 값일 수 있다.
본 발명의 방법은 계산된 자성 물질의 주입량을 이용하여 하기 식 3에 의해 자성 세포의 적정 주입량을 결정하는 단계를 포함할 수 있다:
[식 3]
자성 세포의 주입량 = (자성 물질의 주입량)/(세포 내 자성 물질의 주입 수)
본 발명의 상기 식 3에서, "세포 내 자성 물질의 주입 수"는 목적하는 세포 내 자성 물질의 주입 개수로, 세포 당 자성 물질의 주입 수의 평균 값 또는 중앙 값일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기와 같이 주입량이 결정된 자성 세포는 다양한 질환, 특히는 구순 구개열의 개선 또는 치료를 위해 목적하는 개체의 목적하는 조직 또는 기관에 주입될 수 있다.
본 발명에서 상기와 같이 자성 세포를 개체의 조직 또는 기관 내로 주입되는 형태는 특별히 제한하지 않으나, 비제한적인 예시로는 액상 주사 형태 또는 액상이 흡수된 연성 발포체 형태일 수 있다. 액상 주사 형태로 주입하는 경우 상대적으로 잔류 시간이 짧게 나타날 수 있으나, 발포체 형태로 주입하는 경우 생체 내 장시간 생체에 잔류할 수 있어, 목적하는 잔류 시간에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 상기 열거한 방법 외에도 다양한 방법으로 주입할 수 있다. 도 2 및 도 3은 본 발명의 자성 세포의 체내 주입 방식을 나타낸 것이다.
또한, 본 발명에서 상기와 같이 자성 세포를 개체의 조직 또는 기관 내로 주입할 시에 부유액에 상기와 같이 결정된 주입량의 자성 세포를 혼합하여 주입하는 것이 부유액의 점도를 조절하여 자성 세포를 포함한 주사액의 확산 속도 및 주입된 자성 세포의 유지 시간 제어가 가능하며 부유액에 혼합된 자성 세포의 양을 조절함으로써 자력 제어가 가능하여 바람직하다. 여기서, 상기 부유액은 생분해성의 PDMS, 히알루론산, 콜라겐, 키틴, 키토산, 헤파린 또는 이들의 조합일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서는 상기 자성 세포에 대하여 자기력을 인가함으로써 자성 세포들의 자력 방향 제어를 통제할 수 있다. 예를 들어 자기력의 방향이 결정되지 않은 상자성 물질을 포함하는 자성 세포에 대하여 특정 자기장을 인가하여 원하는 방향의 자력을 지닌 강자성 상태의 세포로 변환시킬 수 있다. 도 4는 본 발명에서 상자성 물질을 포함하는 자성 세포에 대하여 특정 자기장을 인가하여 원하는 방향의 자력을 지닌 강자성 상태의 세포로 변환시키는 과정을 나타낸 모식도이다. 본 발명에서 강자성 상태의 세포로 전환 시 가해지는 자기력의 크기는 자성 물질이 자화되기 위한 정도의 크기로 특별히 제한하지는 않으나 예를 들면 70 가우스 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이렇게 각각의 세포가 주입된 위치마다 자기장 방향과 강도를 조절하여, 자성 세포 간 인력 또는 척력을 정밀하게 제어할 수 있다.
본 발명에서 상기 자기력의 인가는 자기장을 형성함으로써 수행될 수 있고, 상기 자기장은 예컨대, 전자기 유도에 의한 전자석, 영구 자석 등의 자석 등을 이용하여 수행될 수 있으며, 상기 자석은 하나 이상 포함될 수 있으며, 직렬, 병렬, 원형 등 다양한 배열로 적용될 수 있으나, 통상적으로 자기장을 형성할 수 있는 방법이라면 제한없이 포함될 수 있다.
본 발명에서 상기 자기력의 인가 시 자기력의 크기, 방향, 자기력을 가하는 시간 등은 목적하는 근육, 조직의 수축 또는 이완 정도에 따라 적절히 조절하여 결정할 수 있고, 특별히 제한하지는 않는다.
본 발명에서 상기 자성 세포의 적정 주입량은 상기와 같이 자기력을 인가한 상태에서 상기 세포의 표면에 자성 물질을 처리하여 목적하는 변형률을 달성할 수 있다.
본 발명에서 상기 변형률은 개선 또는 변형되기를 원하는 목적하는 개체의 조직에서의 희망 변형률일 수 있고, 그의 단위는 기존의 길이 대비 변화된 길이(change in lenth divided by original length)의 비율 퍼센티지(%)로 계산되는 것일 수 있다.
본 발명에서 상기 구순 구개열은 구순열 및 구개열 중 적어도 하나일 수 있으며, 비제한적인 예시로 불완전 구순열, 편측성 완전 구순열 또는 양측성 완전 구순열, 불완전 구개열, 편측성 완전 구개열, 양측성 완전 구개열, 편측성 완전 구순 구개열, 또는 양측성 완전 구순 구개열일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
3. 구순 구개열의 개선 또는 치료용 조성물
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 본 발명에서 제공하는 자성 세포 또는 이의 군집체를 유효 성분으로 포함하는 구순 구개열의 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 구순 구개열은 구순열 및 구개열 중 적어도 하나일 수 있으며, 비제한적인 예시로 불완전 구순열, 편측성 완전 구순열 또는 양측성 완전 구순열, 불완전 구개열, 편측성 완전 구개열, 양측성 완전 구개열, 편측성 완전 구순 구개열, 또는 양측성 완전 구순 구개열일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 조성물은 자성 비드 부착률이 90 내지 100 %임을 고려하여 자성 세포 또는 이의 군집체를 포함할 수 있고, 구체적으로 구순 구개열의 치료를 위해 변형이 필요한 조직에서의 목표하는 변형치를 달성하기 위해 상기 방법으로 계산된 적정 자성 세포의 수를 포함할 수 있다. 비 제한적인 예시로 목적하는 개체의 기도 근육의 10 %의 변형률을 달성하기 위하여는 7 x 105 내지 9 x 105 개의 자성 세포를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 약학적 조성물 또는 식품 조성물의 형태로 제공될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사 용액의 형태로 제형화되어 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등이 사용될 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등이 혼합되어 사용될 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등이 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서 (Elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형화할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항 응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다.
본 발명의 상기 "비경구"란, 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 상기 약학 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여 시간, 투여 경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1 일 0.0001 내지 50 mg/kg 또는 0.001 내지 50 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형화될 수 있다.
본 발명의 상기 식품 조성물은 본 발명에서 목적으로 하는 적응증의 개선 또는 치료를 위해 다양하게 이용되는 것으로서, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 과자, 떡, 빵 등의 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 독성 및 부작용이 거의 없는 기존의 식품용 섭취물로부터 개량되어 구성된 것이므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물이 식품 조성물에 포함될 때 그 양은 전체 중량의 0.1 내지 100 %의 비율로 첨가할 수 있다. 여기서, 상기 식품 조성물이 음료 형태로 제조되는 경우 지시된 비율로 상기 식품 조성물을 함유하는 것 외에 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 즉, 천연 탄수화물로서 포도당 등의 모노사카라이드, 과당 등의 디사카라이드, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜 등을 포함할 수 있다. 상기 향미제로서는 천연 향미제 (타우마틴), 스테비아 추출물 (예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등) 등을 들 수 있다. 그 외 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 통상적으로 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 100 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
4. 입술 또는 구강 조직의 형상 제어 장치
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 본 발명에서 제공하는 상기 자성 세포 또는 자성 세포 군집체를 포함하는 입술 또는 구강 조직의 형상 제어 장치에 관한 것이다.
본 발명의 상기 장치는 상기 자성 세포가 생체 내에 주입되어 입술 또는 구강 조직에 척력 또는 인력을 작용시켜 상기 입술 또는 구강 조직에 존재하는 변형, 특히 갈라진 변형 부위의 봉합, 복원 또는 재건이 가능한 특징이 있다.
본 발명에서 상기 입술 또는 구강 조직은 입술, 잇몸, 목젖, 경구개(hard palate : 입천장의 앞부분) 또는 연구개(soft palate : 입천장의 뒷부분) 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 장치는 자기장 인가 장치, 빛 간섭 단층 촬영(optical coherence tomography, OCT) 장치 또는 근적외선 조사 장치로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 추가로 포함하는 장치일 수 있다.
본 발명에서 상기 자기장 인가 장치는 자성 세포를 보다 정확한 병변 부위로의 이동을 가능하게 할 뿐만 아니라, 교류 자기장으로 인한 온열 치료 효과를 제공할 수 있는 장치일 수 있다. 상기에서 자기장 인가에 따른 온열 효과는 인체에 무해한 자기장을 사용하여 치료가 수행되므로 온열 치료 시 화상 염려 또는 정상 조직의 파괴가 최소화될 수 있다는 장점이 있다.
본 발명에서 상기 빛 간섭 단층 촬영(optical coherence tomography, OCT) 장치는 자기장 인가 장치를 통한 자기장 인가 후, 입술 또는 구강 조직에 위치하는 자성 세포의 이미지 정보를 실시간으로 관측하여 입술 또는 구강 조직의 형상 제어를 위한 피드백 정보를 제공할 수 있다.
본 발명에서 상기 장치는 생체에 주입된 자성 세포가 자기장 인가 장치를 통해 강자성이 부여되어 입술 또는 구강 조직에 부착됨에 따라, 자성 세포가 부착된 조직 정보 및 이후 입술 또는 구강 조직의 형상 변화를 빛 간섭 단층 촬영 장치를 통하여 3 차원 이미지로부터 확인할 수 있다. 이때 빛의 파장은 700 내지 1500 nm의 범위 일 수 있으며, 보다 바람직하게는 900 내지 1300 nm의 범위일 수 있다.
본 발명에서 상기 빛 간섭 단층 촬영 장치는 근적외선 조사 장치와 연결될 수 있으며, 근적외선을 입술 또는 구강 조직에 조사하여 조직으로부터 반사되어 돌아오는 빛으로부터 영상 정보를 분석할 수 있다.
본 발명에서 상기 근적외선 조사 장치는 구순 구개열에 있어 국소적 광열 치료 효과를 유도함으로써, 교류 자기장 인가에 따른 온열 치료 효과에 추가로 상승된 시너지 치료 효과를 제공할 수 있으며, 입술 또는 구강 구조의 형상 제어를 보다 용이하게 수행하도록 하는 점에서 바람직할 수 있다.
본 발명의 상기 장치는 입술 또는 구강 조직에 주입된 본 발명에 따른 자성 세포의 입술 또는 구강 조직의 변형 부위의 봉합, 복원 또는 재건의 성패를 비침습적인 방법을 통해 실시간으로 확인할 수 있으며, 이에 따라 입술 또는 구강 조직 형상 제어를 위한 피드백이 용이하게 이루어질 수 있다.
본 발명의 상기 장치는 목적하는 개체에서 발병된 구순 구개열 치료의 목적으로 사용되는 것일 수 있으며, 바람직하게는 구순열 및 구개열 중 적어도 하나의 치료를 위한 것일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 본 발명의 자성 세포를 주입한 이후의 상황을 예측하는 시뮬레이션부 입술 또는 구강 조직의 형상 제어 계획 수립 장치에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 입술 또는 구강 조직은 입술, 잇몸, 목젖, 경구개(hard palate : 입천장의 앞부분) 또는 연구개(soft palate : 입천장의 뒷부분) 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
도 5는 본 발명의 일 예시에 따른 자성 세포의 환자별 최적 주입을 위한 인공지능 형상 제어 계획 수립 장치를 도식화하여 나타낸 것이고, 도 6은 본 발명의 일 예시에 따른 자성 세포를 이용한 인공지능 형상 제어 계획 수립 장치의 내부 구성을 예시한 블록도를 나타낸 것이다. 이하 도 5 및 도 6을 참조하여 본 발명을 설명하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 장치는 자성 세포를 이용한 인공지능 입술 또는 구강 조직의 형상 제어 계획 수립 시스템(100)을 제공할 수 있다.
본 발명에서 상기 장치는 목적하는 개체의 신상정보, 의료영상정보 및 입술 또는 구강 조직의 형상 정보를 포함하는 데이터베이스부(110); 상기 개체의 생체 정보, 의료영상정보 및 입술 또는 구강 조직의 형상 인자의 입력을 수신하고, 소정의 결과물을 출력하는 인터페이스부(120); 상기 데이터베이스부(110) 및 인터페이스부(120)로부터 수신한 정보를 인공지능 기법으로 분석하여 상기 개체에 대한 자성 세포의 주입 후의 상황을 예측하는 시뮬레이션부(130); 및 상기 시뮬레이션부의 결과에 따라 상기 자성 세포의 주입 방법 및 주입 위치를 결정하고, 주입량을 산출하는 제어 계획 수립부(140);를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에서 상기 목적하는 개체는 구순 구개열(cleft lip and palate)이 발생한 개체로, 구순열 및 구개열 중 적어도 하나가 발생한 개체일 수 있고, 비제한적인 예시로 불완전 구순열, 편측성 완전 구순열 또는 양측성 완전 구순열, 불완전 구개열, 편측성 완전 구개열, 양측성 완전 구개열, 편측성 완전 구순 구개열, 또는 양측성 완전 구순 구개열이 발생한 개체일 수 있다. 또한, 상기 개체는 바람직하게는 인간, 래트, 마우스, 모르모트, 햄스터, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 양 및 염소로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 보다 바람직하게는 인간일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 목적하는 개체의 신상정보는 나이, 성별, 기저질환 보유 여부 등의 정보일 수 있으며, 의료영상정보의 구체적 일 예시로는 CT (computed tomography), MRI (magnetic resonance imaging), PET (positron emission tomography), CR (computed radiography) 등과 같은 의료영상장치를 통해 생체를 촬영하여 획득한 영상 자료일 수 있다. 또한, 환자의 생체 정보는 혈압, 심박동수 등 간단한 생리적 데이터를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 입술 또는 구강 조직 형상 인자는 상기 의료영상정보로부터 확인된 입술 및 구강의 구조 또는 형상에 관한 정보일 수 있고, 이후 입술 또는 구강 조직 형상 제어를 위한 주입 방식, 주입 위치, 및 주입량을 결정하기 위하여 필요한 정보일 수 있다.
본 발명에서 상기 시뮬레이션부(130)는 격자볼츠만법(Lattice Boltzman method: LBM)의 기본 전산유체 해석 수식을 통해 근육 또는 조직의 시뮬레이션을 수행할 수 있다. 실제 생체 환경에 최대한 근접하기 위하여 각 구강 조건을 시뮬레이션에 포함시키고, 자력에 따른 입술 또는 구강의 형상의 변화의 상관 관계에 대한 수식을 포함한다. 이를 통해 자성 세포 주입 후의 상황을 가정한 시뮬레이션 수행으로부터 그 결과는 제어 계획 수립부(140)에서 반영하여 본 발명에 따른 자성 세포 주입에 최적화된 계획수립이 가능하다.
본 발명은 기존 환자들의 임상데이터를 기반으로 하여 인공지능 딥러닝 알고리즘에 따라 환자의 입술 또는 구강 조직의 형상 제어를 예측 가능하도록 하는 특징이 있다.
본 발명의 상기 시뮬레이션부의 결과에 따라 환자 특성에 맞게 빠른 자성 세포의 확산을 위하여 환자의 입술 또는 구강 조직에 주입하는 경우 비제한적인 예시로는 액상 주사 형태 또는 액상을 연성 발포체에 흡수시킨 후 상기 발포체를 주입할 수 있다, 액상 주사 형태로 주입하는 경우 상대적으로 잔류 시간이 짧게 나타날 수 있으나, 발포체 형태로 주입하는 경우 생체 내 장시간 생체에 잔류할 수 있어, 목적하는 잔류 시간에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 상기 열거한 방법 외에도 다양한 방법으로 주입할 수 있다.
5. 구순 구개열 동물 모델 및 이의 용도
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 본 발명에서 제공하는 자성 세포 또는 이의 군집체가 주입된 구순 구개열 동물 모델을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "동물 모델"은 질환 동물 모델을 의미한다. 구체적으로, 동물 모델은 인간의 질병과 유사한 상태의 질병에 걸리거나 선천적으로 그 질병에 걸리도록 만들어낸 동물 모델일 수 있다. 본 명세서에서 동물 모델은 근육 또는 조직 이상 동물 모델, 더 나아가서는 구순 구개열의 동물 모델일 수 있다. 또한, 본 발명의 동물 모델로 이용될 수 있는 동물은 인간을 제외한 포유 동물로, 예를 들면, 래트, 마우스, 모르모트, 햄스터, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 양 및 염소로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 보다 바람직하게는 마우스, 토끼 또는 돼지 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제조 방법은 동물의 목적하는 입술 또는 구강 조직 부위에 상기 자성 세포 또는 자성 세포 군집체를 주입하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 입술 또는 구강 조직은 바람직하게는 입술 또는 구강 조직은 입술, 잇몸, 목젖, 경구개(hard palate : 입천장의 앞부분) 또는 연구개(soft palate : 입천장의 뒷부분) 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 주입 방법의 비제한적인 예시로는 액상 주사 형태 또는 액상을 연성 발포체에 흡수시킨 후 상기 발포체를 주입할 수 있다. 액상 주사 형태로 주입하는 경우 상대적으로 잔류 시간이 짧게 나타날 수 있으나, 발포체 형태로 주입하는 경우 생체 내 장시간 생체에 잔류할 수 있어, 목적하는 잔류 시간에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 상기 열거한 방법 외에도 다양한 방법으로 주입할 수 있다.
본 발명에서 상기 동물 모델에 상기 자성 세포 또는 자성 세포 군집체의 주입 시 부유액에 자성 세포 또는 자성 세포 군집체를 혼합하여 주입하는 것이 부유액의 점도를 조절하여 자성 세포를 포함한 주사액의 확산 속도 및 주입된 자성 세포의 유지 시간 제어가 가능하며 부유액에 혼합된 자성 세포의 양을 조절함으로써 자력 제어가 가능하여 바람직하다. 여기서, 상기 부유액은 생분해성의 PDMS, 히알루론산, 콜라겐, 키틴, 키토산, 헤파린 또는 이들의 조합일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제조 방법은 상기 자성 입자가 주입된 입술 또는 구강 조직 부위에 자기력을 인가하여 상기 입술 또는 구강 조직에서 갈라진 변형 부위의 봉합, 복원 또는 재건을 유도하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 자기력의 인가 시 자기장을 형성함으로써 수행될 수 있고, 상기 자기장은 예컨대, 전자기 유도에 의한 전자석, 영구 자석 등의 자석 등을 이용하여 수행될 수 있으며, 상기 자석은 하나 이상 포함될 수 있으며, 직렬, 병렬, 원형 등 다양한 배열로 적용될 수 있으나, 통상적으로 자기장을 형성할 수 있는 방법이라면 제한없이 포함될 수 있다.
본 발명에서는 상기 자기력의 인가 시 상기 자성 입자와 상기 자석 간의 척력 또는 인력을 이용하여 입술 또는 구강 조직에서 구순 구개열로 인해 갈라진 변형 부위의 봉합, 복원 또는 재건을 유도할 수 있다.
본 발명에서 상기 자기력의 인가 시 자기력의 크기, 방향, 자기력을 가하는 시간 등은 목적하는 입술 근육 또는 구강 조직의 수축 정도에 따라 적절히 조절하여 결정할 수 있고, 특별히 제한하지는 않는다.
본 발명에서 상기 동물 모델은 입술 또는 구강 조직에 갈라진 변형이 존재하는 구순 구개열이 구현된 동물 모델일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 본 발명의 제조 방법에 따라 제조된 구순 구개열 동물 모델에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 구순 구개열은 구순열 및 구개열 중 적어도 하나일 수 있으며, 비제한적인 예시로 불완전 구순열, 편측성 완전 구순열 또는 양측성 완전 구순열, 불완전 구개열, 편측성 완전 구개열, 양측성 완전 구개열, 편측성 완전 구순 구개열, 또는 양측성 완전 구순 구개열일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 본 발명에서 제공하는 동물 모델을 이용하여 구순 구개열의 개선 또는 치료용 약물 또는 장치를 스크리닝하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 "스크리닝"이란, 여러 물질 또는 장치로 이루어진 후보군으로부터 목적으로 하는 어떤 특정한 성질을 갖는 물질을 특정한 조작 또는 평가 방법으로 선별하는 것이다.
본 발명의 스크리닝 방법은 우선, 본 발명에서 제공하는 동물 모델에 구순 구개열의 개선 또는 치료용 후보 약물을 처리하거나 구순 구개열의 개선 또는 치료용 후보 장치를 적용하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 후보 약물은 천연 화합물, 합성 화합물, RNA, DNA, 폴리펩티드, 효소, 단백질, 리간드, 항체, 항원, 박테리아 또는 진균의 대사 산물 및 생활성 분자로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 스크리닝 방법은 상기 후보 약물을 처리하거나 후보 장치를 적용한 동물 모델의 입술 또는 구강 조직을 관찰하거나 상기 동물 모델을 사육하면서 예후를 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 이때 상기 후보 약물의 처리 또는 후보 장치의 적용 후 입술 또는 구강 조직의 갈라진 변형 부위의 적어도 일부가 봉합, 복원 또는 재건된 경우, 또는 상기 후보 약물 또는 후보 장치에 의하여 구순 구개열이 개선 또는 치료된 경우에 상기 후보 약물 또는 장치를 구순 구개열의 개선 또는 치료용 약물 또는 장치로 결정할 수 있다.
본 발명에서 상기 구순 구개열의 관찰은 컴퓨터 단층촬영(Computed Tomography:CT), 선택적 컴퓨터 단층촬영(Selective Computed Tomography), 자기공명영상법(magnetic resonance imaging:MRI), 초음파(US)와 같은 비침습적 이미징법 또는 디지털 감산 혈관 조영술(DSA)과 같은 침습적 이미징법에 의해 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 구순 구개열은 구순열 및 구개열 중 적어도 하나일 수 있으며, 비제한적인 예시로 불완전 구순열, 편측성 완전 구순열 또는 양측성 완전 구순열, 불완전 구개열, 편측성 완전 구개열, 양측성 완전 구개열, 편측성 완전 구순 구개열, 또는 양측성 완전 구순 구개열일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 본 발명에서 제공하는 동물 모델을 이용하여 입술 또는 구강 조직의 형상 변형을 시뮬레이션하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 시뮬레이션 방법은, 본 발명에서 제공하는 동물 모델의 입술 근육 또는 구강 조직에 자기력을 인가하여 입술 또는 구강 조직에 갈라진 변형을 유도하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 입술 또는 구강 조직은, 바람직하게는 입술, 잇몸, 목젖, 경구개(hard palate : 입천장의 앞부분) 또는 연구개(soft palate : 입천장의 뒷부분) 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 자기력의 인가 시 자기장을 형성함으로써 수행될 수 있고, 상기 자기장은 예컨대, 전자기 유도에 의한 전자석, 영구 자석 등의 자석 등을 이용하여 수행될 수 있으며, 상기 자석은 하나 이상 포함될 수 있으며, 직렬, 병렬, 원형 등 다양한 배열로 적용될 수 있으나, 통상적으로 자기장을 형성할 수 있는 방법이라면 제한없이 포함될 수 있다.
본 발명에서는 상기 자기력의 인가 시 상기 입술 또는 구강 조직, 바람직하게는 입술, 잇몸, 목젖, 경구개(hard palate : 입천장의 앞부분) 또는 연구개(soft palate : 입천장의 뒷부분) 등에 위치하는 자성 세포와 외부 자석 사이, 또는 자성 세포 간의 인력 또는 척력에 의해 입술 또는 구강 조직에 갈라진 변형을 유도할 수 있다.
본 발명에서 상기 자기력의 인가 시 자기력의 크기, 방향, 자기력을 가하는 시간 등은 목적하는 입술 또는 구강 조직의 변형 정도에 따라 적절히 조절하여 결정할 수 있고, 특별히 제한하지는 않는다.
본 발명의 시뮬레이션 방법은 상기와 같이 자기력이 인가된 동물 모델의 입술 또는 구강 조직을 관찰하는 단계를 포함할 수 있다. 여기서 상기 근육 또는 조직의 관찰은 컴퓨터 단층촬영(Computed Tomography:CT), 선택적 컴퓨터 단층촬영(Selective Computed Tomography), 자기공명영상법(magnetic resonance imaging:MRI), 초음파(US)와 같은 비침습적 이미징법 또는 디지털 감산 혈관 조영술(DSA)과 같은 침습적 이미징법에 의해 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 시뮬레이션 방법은 동물 모델의 입술 또는 구강 조직에 비정상적인 수축 또는 이완을 유도함에 따라 입술 또는 구강 조직에 갈라진 변형 등의 기형이 유도되는 과정을 시뮬레이션함으로써 구순 구개열 질환 등의 해석에 필요한 유용한 정보를 제공할 수 있고, 이에 따라 환자의 질병 여부를 판별할 수 있거나 질병 치료 약물 또는 장치를 개발할 수 있다.
본 발명은 자성 물질이 포함된 자성 세포에 자기력을 인가하여 유도되는 물리적 작용을 이용함으로써 비침습적으로 구순 구개열을 효과적으로 개선 또는 치료할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 자성 세포의 입술 또는 구강 조직의 형상 제어 원리를 나타낸 것으로 (a)는 자성의 인력에 따른 갈라진 조직의 봉합, (b)는 자성의 척력에 따른 갈라진 부위의 확장을 나타낸 모식도이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 자성 세포의 체내 주입 방식을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 자성 세포의 주입 방식으로서, (a)는 액상 주사 주입법, (b)는 연성 발포체 이식을 통한 주입법을 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 자성 세포의 강자성 부여 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명에 따른 자성 세포의 환자별 최적 주입을 위한 인공지능 입술 또는 구강 조직의 형상 제어 계획 수립 장치를 도식화하여 나타낸 것이다.
도 6은 자성 세포를 이용한 인공지능 입술 또는 구강 조직의 형상 제어 계획 수립 장치의 내부 구성을 예시한 블록도를 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명에 따른 신체 조직의 영률을 측정하기 위해 사용 가능한 기기의 일 예시를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 자성 세포의 체내 주입 방식을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 자성 세포의 주입 방식으로서, (a)는 액상 주사 주입법, (b)는 연성 발포체 이식을 통한 주입법을 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 자성 세포의 강자성 부여 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명에 따른 자성 세포의 환자별 최적 주입을 위한 인공지능 입술 또는 구강 조직의 형상 제어 계획 수립 장치를 도식화하여 나타낸 것이다.
도 6은 자성 세포를 이용한 인공지능 입술 또는 구강 조직의 형상 제어 계획 수립 장치의 내부 구성을 예시한 블록도를 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명에 따른 신체 조직의 영률을 측정하기 위해 사용 가능한 기기의 일 예시를 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 면역 반응 기반의 면역 표지법에 의한 자성 세포 제조
덱스트란이 표면에 코팅된 자성을 가진 500 nm 크기의 산화철 자성 비드 10 mg을 2 ㎖ 튜브에 넣고, pH 5.5의 인산완충용액을 넣어 혼합하였다. 이후 자석 분리기에 잠시 놓아 자성 비드를 모은 후 상등액을 제거하고, 침전된 자성 비드를 세척하였다. 남아 있는 자성 비드에 탈염 정제된 200 ㎍/㎖의 항-마우스 IgG를 1 ㎖씩 넣으면서 혼합하고, 4 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 이후 항-IgG가 결합된 자성 비드를 자석 분리기로 분리하고, 0.05 M Tris-HCl 용액으로 3 회 세척한 후, 0.1 % BSA가 포함된 PBS 완충용액 1 ㎖에 분산시켜 항체가 코팅된 자성 비드를 제조하였다. 실리콘 몰드에 입술 또는 구강 조직을 이루는 상피세포(epithelial cell), 뼈세포(osteoblast), 섬유아세포(fibroblast) 또는 근세포(myocyte)를 절반만 잠기도록 고정시킨 후, 약 40 μWb의 자기장을 걸고 상기 항체가 코팅된 자성 비드를 몰드 표면에 뿌려 입술 또는 구강 조직 내 상피세포, 뼈세포, 섬유아세포 또는 근세포의 항원과 상기 자성 비드에 코팅된 항체가 결합하도록 함으로써 세포 표면에 자성 물질이 부착된 자성 세포를 제조하였다.
실시예 2: 자성 세포의 주입량 결정
1. 신체 조직의 영률(Young's Modulus)의 측정
피부 자체가 기계적인 성질의 측정에 적합하지 않은 구조이며 각 측정 방법마다 표준화가 되지 않은 실정이기 때문에 각 결과들을 비교하는 데에 어려움이 있었고 임상적으로도 이용되지 못하는 문제가 있었다. 최근에는 흡입강을 이용한 측정 기기들이 개발되어 피부 탄력성 측정에 이용되고 있으며, 이전에 비하여 재현성이 높은 것으로 평가받고 있어 본 발명자들은 원하는 조직의 탄성을 측정하는 방식을 이용하여 각 조직 부위 별 영률(Young's Modulus)을 측정하고자 하였다. 종전에 안면 연조직의 생체 역학적 모델링으로 안면 수술 시 시뮬레이션을 위해 얼굴 전체에 걸친 특성과 탄력성을 기계적 변수로 개별화하기 위하여 고안된 흡인 장치에서의 영률을 계산한 방법과 입술 근육의 영률 평균 33.7 ± 7.3 kPa임이 알려진 바 있다(Ann Biomed Eng. 2014 Nov;42(11):2369-78.). 본 발명에서는 이를 참고하여 탄성 측정을 위하여 탄력 측정기기로서 도 7에 나타낸 Courage Khazaka electronic GmbH 사의 Cutometer 또는 Cortex technology 사의 DermaLab를 이용하여 입술의 영률을 측정하였다. 상기 2 개의 제품 모두 측정용 프로브를 피부에 접촉시킨 상태에서 음압을 가하여 피부가 변위되는 높이와 복원에 필요한 시간을 측정하는 방식으로 영률을 측정할 수 있다.
2. 자성 비드의 자기 선속량(magnetic flux density)의 계산
자성 세포의 적정 주입량을 계산하기 위하여, 우선 자성 세포에 포함시킬 자성 비드 간의 힘을 확인하기 위하여 자기 선속량(magnetic flux density)을 계산하였다. 본 발명에서 이용한 Micromod 사의 산화철 자성 비드(제품 번호: 45-00-252)로, 밀도는 46 AM2/kg이고, 자기력은 5.35 g/cm3에 해당하였다. 이에 하기 식 4와 같이 상기 자성 비드의 밀도와 자기력을 곱하여 자기 선속량으로 246100 A/m을 도출하였다. 이 때, 1 G의 값은 0.1 mT, 1 Oe 또는 80 A/m와 같으므로, 상기 자기 선속량을 단위가 3076 G로 변환시킬 수 있었다.
[식 4]
3. 자성 비드 간 자력의 계산
상기에서 얻어진 자기 선속량을 바탕으로 자성 비드 간의 힘, 즉 자성 비드 간의 자력을 계산하였다. 보다 상세하게는 하기 식 5에서와 같이, 얻어진 자성 비드의 자기 선속량(자속 밀도)을 제곱한 뒤 테슬라 단위를 이용하여 변환한 값에 자성 비드 면적을 곱한 결과, 자성 비드 간 자력으로 0.0232 N/m2 를 얻을 수 있었다.
[식 5]
1,182,722,000 [N/m2] X (1.96 X 10-11) [m2] = 0.0232 [N/m2]
(단, 상기 식 5에서 1,182,722,000 N/m2 는 30762 [G2]를 테슬라 단위를 이용하여 변환시킨 값이다.)
4. 자성 비드의 주입량의 결정
상기와 같이 계산된 자성 비드 간 자력을 0.0232 N/m2 로 계산하여 입술 근육을 10 % 변형하고자 하였다. 종래에 개시된 바와 같이 입술 근육의 영률을 33.7 kPa로 가정하였을 때, 영률은 하기 식 6과 같이 stress/strain으로, 변형률 당 자력(N/m2) 크기로 계산될 수 있다. 이에 따라, 하기 식 7에 나타낸 바와 같이 입술 근육 10 %의 변형을 위하여 주입되어야 할 자성 비드의 개수로는 1.6 x 106 개를 도출할 수 있었다.
[식 6]
[식 7]
1.6 x 106 개(자성 비드의 개수) = 33700 [N/m2] / 0.0232 [N/m2]
5. 자성 세포의 주입량의 결정
입술 상피 세포 하나 당 자성 비드가 2 개 부착된다고 가정하면, 하기 식 8에 나타낸 바와 같이 자성 세포의 주입량은 8 x 105 개로 계산되었다.
[식 8]
8 x 105 개(자성 세포의 개수) = 1.6 x 106 개(자성 비드의 개수) / 2
6. 자성 세포를 포함하는 용액의 주입량의 결정
자성 세포를 인체 내 액상의 주사 형태로 주입한다고 할 때, 액상의 주사 용액 내 자성 세포의 농도를 4 x 105 cell/㎖ 라고 가정한다면, 2 ㎖의 주사 용액이 필요하며, 양쪽 입술 근육에 각 1 ㎖ 씩 세포 용액을 주사한다면 원하는 변형률인 10 %의 달성이 가능함을 알 수 있었다.
상기와 같은 방식으로 자성 비드의 스펙과 세포 농도에 따라 요구되는 적정 세포 수 및 세포 용액의 부피가 달라지며, 이와 관련된 모든 변수들을 고려하여 변형률을 달성할 수 있는 최적의 주입량을 계산할 수 있으므로 자성 세포간 인력을 조절함으로써 궁극적으로 갈라진 입술 부위와 벌어진 구강 직경이 감소된 결과를 얻을 수 있다.
실시예 3: 입술 근육 또는 구강 조직 형상 제어 효과
구순 구개열 마우스 모델을 준비하였다. 실시예 1에 따라 제조된 자성 세포를 PDMS 용액에 4 x 105 cells/㎖의 농도로 혼합하여 실시예 2에 따라 적정 주입량을 계산하여 상기 마우스 모델의 입술, 잇몸 뼈, 목젖 부위의 갈라진 변형 부위에 2 ㎖의 양을 1 ㎖ 씩 나누어 갈라진 변형 부위 말단에 각각 주입하였다. 제어 유닛(CardioFlow 5000 MR, Shelley Medical Imaging Technologies)를 통해 심박 기반의 유량, 혈류 저항값 및 유량 파형을 제어하였고, 자기장 인가 장치를 이용하여 80 가우스 자기장을 가하여, 주입된 자성 세포를 강자성 상태로 전환시키고, 주입된 자성 세포간 인력을 유발하였다. 이에 따라 갈라진 입술 부위와 벌어진 구강 직경이 감소된 결과를 확인하였다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
100: 자성 세포를 이용한 인공지능 입술 또는 구강 조직의 형상 제어 계획 수립 시스템
110: 데이터베이스부
120: 인터페이스부
130: 시뮬레이션부
140: 제어 계획 수립부
110: 데이터베이스부
120: 인터페이스부
130: 시뮬레이션부
140: 제어 계획 수립부
Claims (25)
- 자성 물질을 포함하는 자성 세포 또는 자성 세포 군집체를 유효 성분으로 포함하는 구순 구개열의 개선 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 자성 물질은 상자성, 초상자성, 반자성 또는 강자성 물질인, 약학적 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 자성 물질은 철, 코발트, 니켈, 그 산화물 및 합금으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질로 제조되는 것인, 약학적 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 자성 물질은 평균 직경이 1 nm 내지 1 μm인 자성 입자인, 약학적 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 자성 물질은 상기 세포에 존재하는 항원에 결합할 수 있는 항체를 더 포함하는 것인, 약학적 조성물. - 제 5항에 있어서,
상기 항원은 HLA-All, DRw6, Stro-1, CD29, CD44, CD73, CD90, CD105, CD146 및 ssea4으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 약학적 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 자성 세포는 입술 또는 구강 조직을 이루는 세포인, 약학적 조성물. - 제 7항에 있어서,
상기 입술 근육 또는 구강 조직은 입술, 잇몸, 목젖, 경구개(hard palate) 또는 연구개(soft palate)인, 약학적 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 자성 세포는 자기력을 인가한 상태에서 상기 세포의 표면에 상기 자성 물질을 처리하며 얻어진 것인, 약학적 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 액상 주사용 형태 또는 발포체 형태인, 약학적 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 조성물 내 자성 세포는 7 x 105 내지 9 x 105 개가 포함되는 것인, 약학적 조성물. - 자성 물질을 포함하는 자성 세포 또는 자성 세포 군집체; 및 자기장 인가 장치를 포함하는 입술 또는 구강 조직의 형상 제어 장치.
- 제 12항에 있어서,
빛 간섭 단층 촬영(optical coherence tomography, OCT) 장치를 더 포함하여, 자기장 인가 장치를 통한 자기장 인가 후, 상기 입술 또는 구강 조직에 결합된 자성 세포 또는 자성 세포 군집체의 이미지 정보를 실시간 관측하여 입술 또는 구강 조직의 형상 제어를 위한 피드백 정보를 제공하는, 입술 또는 구강 조직의 형상 제어 장치. - 제 12항에 있어서,
근적외선 조사 장치를 더 포함하는, 입술 또는 구강 조직의 형상 제어 장치. - 구순 구개열을 가진 기존 환자들의 신상정보, 의료영상정보 및 입술 또는 구강 조직의 형상 정보를 포함하는 데이터베이스부;
구순 구개열 환자의 생체 정보, 의료영상정보 및 근육 또는 조직 형상 인자의 입력을 수신하고, 소정의 결과물을 출력하는 인터페이스부;
상기 데이터베이스부 및 인터페이스부로부터 수신한 정보를 인공지능 기법으로 분석하여 상기 환자에 대한 자성 물질을 포함하는 자성 세포 또는 자성 세포 군집체의 주입 후의 상황을 예측하는 시뮬레이션부; 및
상기 시뮬레이션부의 결과에 따라 상기 자성 세포 또는 자성 세포 군집체의 주입 방법 및 주입 위치를 결정하고 주입량을 산출하는 제어 계획 수립부;를 포함하는 자성 세포를 이용한 인공지능 입술 또는 구강 조직의 형상 제어 계획 수립 장치. - 인간을 제외한 동물의 목적하는 입술 또는 구강 조직 부위에 자성 물질을 포함하는 자성 세포 또는 자성 세포 군집체를 주입하는 단계를 포함하는 구순 구개열 동물 모델의 제조 방법.
- 제 16항에 있어서,
상기 자성 물질은 상자성, 초상자성, 반자성 또는 강자성 물질인, 제조 방법. - 제 16항에 있어서,
상기 자성 물질은 철, 코발트, 니켈, 그 산화물 및 합금으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질로 제조되는 것인, 제조 방법. - 제 16항에 있어서,
상기 자성 물질은 평균 직경이 1 nm 내지 1 μm인 자성 입자인, 제조 방법. - 제 16항에 있어서,
상기 자성 물질은 상기 세포에 존재하는 항원에 결합할 수 있는 항체를 더 포함하는 것인, 제조 방법. - 제 16항에 있어서,
상기 입술 근육 또는 구강 조직은 입술, 잇몸, 목젖, 경구개(hard palate) 또는 연구개(soft palate) 인, 제조 방법. - 제 16항에 있어서,
상기 자성 세포 또는 자성 세포 군집체가 주입된 입술 또는 구강 조직 부위에 자기력을 인가하여 상기 입술 또는 구강 조직에 갈라진 변형을 유도하는 단계를 더 포함하는, 제조 방법. - 제 16항 내지 제 22항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된 구순 구개열 동물 모델.
- 제 23항의 동물 모델을 이용하여 구순 구개열의 개선 또는 치료용 약물 또는 장치를 스크리닝하는 방법.
- 제 23항의 동물 모델을 이용하여 입술 또는 구강 조직의 형상 변형을 시뮬레이션하는 방법.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| KR1020210038051 | 2021-03-24 | ||
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020220035910A KR20220133796A (ko) | 2021-03-24 | 2022-03-23 | 구순 구개열의 개선 또는 치료용 자성 세포 및 이의 제조 방법 |
Country Status (1)
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| KR (1) | KR20220133796A (ko) |
-
2022
- 2022-03-23 KR KR1020220035910A patent/KR20220133796A/ko not_active Application Discontinuation
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