KR20220134874A - 자성 세포의 적정 주입량을 결정하기 위한 정보 제공 방법 - Google Patents
자성 세포의 적정 주입량을 결정하기 위한 정보 제공 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 구순 구개열을 개선 또는 치료하기 위한 자성 세포의 적정 주입량을 계산하는 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 입술 또는 구강 내 기형 부위에 자성 세포를 적정량 주입함으로써 원하는 변형률 달성이 가능하다.
Description
본 발명은 다양한 질환을 치료하기 위하여 인체 기관 또는 조직에 적용이 가능한 자성 세포의 적정 주입량을 결정하기 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다.
구순 구개열은 얼굴에 생기는 선천성 기형 중 하나로 정확하게는 입술이 갈라진 구순열과 입천장이 갈라진 구개열로 나뉘나 통상적으로 두 가지가 동반되는 경우가 많고 일반인들이 구분하기도 힘들기에 합쳐서 구순 구개열이라고도 명한다. 우리나라의 경우 약 650 내지 1,000 명 당 한 명 꼴로 나타나며, 얼굴이 만들어지는 임신 4 내지 7 주 사이에 입술(구순) 및 입천장(구개)을 만드는 조직이 적절히 붙지 못하거나 붙었더라도 유지되지 않고 떨어져서 생기는 입술 또는 입천장의 갈림증이다. 단순히 피부나 입천장 점막의 갈림증 만이 아니라 근육, 연골, 뼈에 이르는 총체적인 변형을 야기하며, 입술, 입천장 이외에도 코, 치아, 잇몸 및 위턱 등의 성장과 형태에 영향을 미쳐 얼굴 전체가 비정상적으로 될 수 있다.
임신 초기 모든 태아의 입술과 입천장은 갈라져 있지만, 태아가 자라면서 4 내지 6 주가 되면 갈라진 부위가 서로 붙게 되는데, 이 과정이 여러 다양한 원인으로 인해 방해를 받으면 구개가 붙지 못하고 열려 있는 상태로 출생하게 된다. 다른 선천성 기형과 마찬가지로 임신 중의 풍진이나 매독, 내분비 질환이나 감염증 등의 산모 질환, 약물 복용 등이 원인이 될 수 있지만, 직접적인 인과 관계는 밝혀지지 않았으며, 유전적 요인과 환경적 요인이 서로 관련되어 나타나며 영양 불균형, 흡연 등도 구개열에 영향을 미칠 수 있다고 알려져 있으나 구순 구개열의 원인은 아직 명확히 밝혀진 바 없다.
현재 구순 구개열을 치료하기 위한 방법으로는 수술적 방법 외에는 다른 대안이 없으며, 아기가 출생한 직후부터 성장이 완료되는 대략 18 세 시점까지 간단한 시술을 비롯하여 성형 수술 또는 교정 수술 등을 수회 반복적으로 시행해야 하는 문제가 있으며, 수술 시에 상처 등이 남게 되어 미관 상으로도 치료의 한계점이 존재한다.
이에, 본 발명자들은 상기와 같은 문제를 해결하고자 구순 구개열을 개선 또는 치료하기 위하여 자성 세포를 입술, 잇몸 뼈, 목젖 등과 같은 입술 또는 구강 조직에 이식하여 원하는 방향으로의 자기장 형성을 유도함으로써 침습적인 수술을 최소화시킬 수 있는 기술을 개발하였으며, 자성 세포를 이식하여 원하는 조직에서의 희망 변형률을 달성하기 위해 자성 세포의 주입 적정량을 계산하는 방법을 개발하기에 이르렀다.
본 발명의 목적은 다양한 질환을 치료하기 위하여 체내로 주입되는 자성 세포의 적정 주입량을 결정하기 위한 정보 제공 방법을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
이하, 본원에 기재된 다양한 구체예가 도면을 참조로 기재된다. 하기 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 위해서, 다양한 특이적 상세 사항, 예컨대, 특이적 형태, 조성물 및 공정 등이 기재되어 있다. 그러나, 특정의 구체예는 이들 특이적 상세 사항 중 하나 이상 없이, 또는 다른 공지된 방법 및 형태와 함께 실행될 수 있다. 다른 예에서, 공지된 공정 및 제조 기술은 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않게 하기 위해서, 특정의 상세사항으로 기재되지 않는다. "한 가지 구체예" 또는 "구체예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 참조는 구체예와 결부되어 기재된 특별한 특징, 형태, 조성 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 구체예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 표현된 "한 가지 구체예에서" 또는 "구체예"의 상황은 반드시 본 발명의 동일한 구체예를 나타내지는 않는다. 추가로, 특별한 특징, 형태, 조성, 또는 특성은 하나 이상의 구체예에서 어떠한 적합한 방법으로 조합될 수 있다.
명세서 내에 특별한 정의가 없으면 본 명세서에 사용된 모든 과학적 및 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 체내 조직 또는 기관에의 자성 세포의 적정 주입량을 결정하기 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 방법은 다양한 질환 중에서도 특히 구순 구개열의 개선 또는 치료를 위해 체내 조직 또는 기관에 주입되는 자성 세포의 적정 주입량을 결정하기 위한 것일 수 있다.
본 발명에서 상기 자성 세포는 자성 물질을 포함하는 것으로, 바람직하게는 자성 물질이 세포 표면에 결합되거나 세포 내부에 위치하는 형태로써 세포에 포함될 수 있다.
본 발명에서 상기 세포의 종류는 특별히 제한하지 않으며 입술 또는 구강, 바람직하게는 입술, 잇몸, 목젖, 경구개(hard palate : 입천장의 앞부분) 또는 연구개(soft palate : 입천장의 뒷부분) 등에 위치한 세포로, 예를 들면 상피세포(epithelial cell), 뼈세포(osteoblast), 섬유아세포(fibroblast) 또는 근세포(myocyte)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 "자성 물질"이란 자기적 성질을 가진 물질을 의미하는 것으로 자기적 성질에 따라 크게 상자성, 초상자성, 반자성, 강자성으로 구분된다. 구체적으로 상자성체는 자기장 안에 놓여진 경우에 자기장 방향으로 약하게 자화되고, 자기장이 제거되면 자화되지 않는 물질이며, 그 예시로써 알루미늄, 주석, 백금, 이리듐 등이 존재한다. 반자성체는 외부 자기장에 의해 반대 방향으로 자화되는 물질이며, 그 예시로서 수소, 물, 납, 구리, 아연 등의 금속과 염류 등이 이에 해당한다. 이와 달리 강자성체는 외부 자기장이 없는 상태에서도 자화되는 물질의 자기적 성질을 가지는 물질을 말하는 것으로, 철, 니켈 및 코발트 등이 이에 해당하며 자기장의 방향으로 강하게 자화되며 자석에 강하게 끌리는 특성을 갖는다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 상자성, 초상자성, 반자성 또는 강자성 물질일 수 있으나, 바람직하게는 상자성 물질인 것이 추후 필요에 따라 적절한 자기력을 가하여 목적하는 효과를 내고 생체 외로 배출을 유도할 수 있다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 소수성 자성 물질, 실리카 자성 물질 또는 친수성 자성 물질 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 여기서 상기 친수성 자성 물질은 실리카 코팅된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 철, 코발트, 니켈 및 그 산화물 또는 합금 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질로 제조될 수 있고, 예를 들면 마그헤마이트(γ-Fe2O3), 마그네타이트(Fe3O4), 코발트 페라이트(CoFe2O4), 망간 페라이트(MnFe2O4), 철백금 합금(FePt alloy), 철코발트 합금(FeCo alloy), 코발트니켈 합금 (CoNi alloy) 또는 코발트백금 합금(CoPt alloy)일 수 있고, 영구 자석이 될 수 있는 것이라면 자성 물질의 종류는 이에 특별히 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 자성 물질의 평균 직경은 1 nm 내지 1μm, 바람직하게는 50 내지 700 nm, 보다 바람직하게는 200 내지 500 nm일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 자성 입자를 포함할 수 있고, 상기 자성 입자의 형태는 특별히 제한하지 않으나 예를 들면, 구형, 사각형, 침형 등 다양한 형태의 입자 모두 사용 가능하다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 분산력 향상을 위하여 구연산 (citric acid) 또는 올레산 (oleic acid) 등의 저분자 물질, 머캅토숙신산 또는 하이드록시카복실산과 같은 이관능성 카르복실산 및 이의 유도체, 폴리에틸렌글리콜 (polyethylene glycol), 폴리비닐피롤리돈 (polyvinyl pyrrolidone), 폴리에틸렌이민 (polyethyleneimine), 폴리메트아크릴레이트 (polymethacrylate) 또는 폴리비닐알코올 (polyvinyl alcochol) 등의 합성 고분자 물질 또는 다당류 (polysaccharide) 등의 천연 고분자 물질이 도핑된 것일 수 있으며, 바람직하게는 생체 내 사용을 위하여 생체 친화적인 천연 고분자 물질이 도핑된 것일 수 있으나, 생체 친화성을 가진 물질에 해당한다면 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에서 상기 자성 물질은 표면에 코팅층이 형성된 것일 수 있다. 상기 코팅층은 덱스트란, 카르복시메틸 덱스트란, 셀룰로오스, 키틴, 알지네이트, 전분 및 아가로스로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나로 이루어진 것일 수 있으며, 항체와의 결합을 위하여 스테파린, 프로틴 A, 프로틴 G, 프로틴 A/G 또는 이들의 혼입 작용기가 결합된 구조일 수 있다. 프로틴 G는 C군 또는 G군 스트렙토 코커스 박테리아(Streptococci.)로부터 분리된 세포벽 단백질로서, 대부분의 면역글로불린의 Fc부분에 큰 결합력을 가지는 면역글로불린 결합 단백질이며, 프로틴 A는 황색포도상구균(Staphylococcus aureus)로부터 분리된 세포벽 단백질로서, 대부분의 포유류에서 발현되는 면역글로불린과 결합할 수 있다. 상기 프로틴 G 또는 프로틴 A를 이용하여 항체 코팅 시 자성 물질에 배향성을 부여할 수 있다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 그 자체로 세포 내 포함될 수 있으나, 수용액에 분산된 형태로 세포 내에 포함되었을 수 있다. 수용액에 분산된 형태로 세포 내에 포함시킨 것이 자성 물질의 응집을 줄일 수 있을 뿐 아니라 실험 편의성 측면에서 보다 바람직하다. 이 때 수분산액은 자성 물질 자체의 응집 및 침강을 방지하기 위하여, 분산제를 더 함유하여 보관 및 사용될 수 있으며, 상기 분산제로는 글리세롤, 알콕실레이트, 알칸올아미드, 에스테르, 아민 옥사이드, 알킬 폴리길리코사이드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌아민, 폴리비닐아민, 베타인, 글리시네이트 및 이미다졸린 및 글리세롤로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 분산제를 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 자성 물질은 타겟으로 하는 세포에 존재하는 항원을 인식하여 결합할 수 있는 항체를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 자성 세포는 목적하는 개체의 입술 또는 구강 조직으로, 바람직하게는 입술, 잇몸, 목젖, 경구개(hard palate : 입천장의 앞부분) 또는 연구개(soft palate : 입천장의 뒷부분) 등에 주입한 뒤 자기력을 인가하여 입술 또는 구강 조직 등에서 갈라진 변형 부위의 봉합, 재건 또는 복원을 통해 구순 구개열을 개선 또는 치료할 수 있고, 이로써 뼈 또는 피부 조직의 이식을 대체하거나 수술 부위를 최소화할 수 있다. 도 1은 본 발명에 따른 자성 세포의 조직의 형상 제어 원리를 나타낸 것으로 (a)는 자성의 인력에 따른 갈라진 두 부위의 봉합, (b)는 자성의 척력에 따른 갈라진 두 부위의 확장을 나타낸 모식도이다.
본 발명의 방법은, 상기와 같이 다양한 질환, 특히 구순 구개열의 개선 또는 치료를 위하여 목적하는 개체의 목적하는 조직 또는 기관에 주입되는 자성 세포의 최적의 주입량을 결정하기 위하여 이용될 수 있다.
본 발명의 방법은, 우선 목적하는 개체의 목적하는 조직 또는 기관에 대하여 영률(Young's Modulus)을 측정하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 목적하는 개체는 구순 구개열이 발생하였거나 발생 가능성이 높은 개체일 수 있다.
본 발명에서 상기 "구순 구개열"은 구순열 및 구개열 중 적어도 하나일 수 있고, 비제한적인 예시로 불완전 구순열, 편측성 완전 구순열 또는 양측성 완전 구순열, 불완전 구개열, 편측성 완전 구개열, 양측성 완전 구개열, 편측성 완전 구순 구개열, 또는 양측성 완전 구순 구개열일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 "조직(tissue)"은 생물학에서 장기 내에 존재하는 같은 종류의 세포 덩어리를 말하며, 예를 들면, 상피 조직, 결합 조직, 근육 조직 또는 신경 조직일 수 있는데, 본 발명의 목적 상 상피 조직 또는 근육 조직일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 "기관(organ)"은 다세포생물의 몸을 구성하는 단위로, 여러 가지 조직이 모여 통합된 구조를 형성하고, 특정 기능을 하는 구조를 말한다. 인체의 기관의 예시로는 위, 간, 폐, 심장, 림프절, 치아, 입술, 잇몸, 목젖, 경구개, 연구개, 안구, 갑상선, 난소, 피부 또는 뇌 등이 있을 수 있고, 본 발명의 목적 상 입술, 잇몸, 목젖, 경구개, 연구개 또는 피부일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 "영률(Young's Modulus)"이란 조직의 특성과 탄력성을 기계적 변수로 개별화하여 kPa 단위로 조직의 탄성 측정에 이용되는 개념을 말하는 것으로, 인체 내 조직으로 뺨, 광대뼈, 이마, 아래 입술 근육의 영률을 측정하는 방법이 종래에 알려진 바 있다(Ann Biomed Eng. 2014 Nov;42(11):2369-78.). 본 발명에서 상기 영률의 단위는 표준화된 단위 변환에 의해 변형되어 사용될 수 있다.
본 발명에서 상기 영률은 탄력 측정 기기를 이용하여 측정되는 것일 수 있으며, 예를 들면, 큐로미터 (Cutometer, Courage Khazaka electronic GmbH 사) 또는 더마랩 (DermaLab, Cortex technology 사) 등을 이용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며 당해 기술분야에서 사용되는 영률 측정 장치라면 제한없이 사용될 수 있다. 도 6은 본 발명에 따른 신체 조직의 영률을 측정하기 위해 사용 가능한 기기의 일 예시를 나타낸 것이다.
본 발명의 방법은 측정된 영률을 이용하여 하기 식 1에 의해 자성 물질의 적정 주입량을 결정하는 단계를 포함할 수 있다:
[식 1]
자성 물질의 주입량 = {영률(N/m2) X 희망 변형률}/자성 물질 간 자력(N/m2)
본 발명의 상기 식 1에서, "희망 변형률"은 상기 목적하는 조직 또는 기관에서 자성 세포의 주입에 따를 조직 또는 기관에서의 희망되는 수축, 이완 또는 변형의 정도를 의미하는 것으로, 보다 상세하게는 기존의 개체에서 형태학적 변화(수축, 이완 또는 변형)를 원하는 조직 또는 기관에서의 특정 부위의 길이 대비 희망하는 변화 후 길이(change in length divided by original length)의 비율로 0 초과, 1 이하의 유리수일 수 있다.
본 발명의 상기 식 1에서, "자성 물질 간 자력"은 자성 물질 당 자기 선속량(magnetic flux density)의 제곱(N/m2)일 수 있고, 바람직하게는 하기 식 2로 계산될 수 있다:
[식 2]
자성 물질 간 자력(N/m2) = (자기 선속량)2(N/m2) X (자성 물질의 면적(m2))
본 발명의 상기 식 2에서, "자기 선속량"은 자성 물질의 자력(AM2/kg)과 밀도(g/cm3)의 곱에 의해 계산될 수 있으며, 단위로는 A/m 또는 가우스(G)로 나타낼 수 있고, 바람직하게는 A/m의 단위로 계산한 뒤에 가우스(G)의 단위를 갖도록 변환시킨 값일 수 있다. 또한, 상기 (자기 선속량)2의 단위로는 G2 또는 N/m2로 나타낼 수 있고, 바람직하게는 G2의 단위로 계산한 뒤에 N/m2의 단위를 갖도록 변환시킨 값일 수 있다.
본 발명의 방법은 계산된 자성 물질의 주입량을 이용하여 하기 식 3에 의해 자성 세포의 적정 주입량을 결정하는 단계를 포함할 수 있다:
[식 3]
자성 세포의 주입량 = (자성 물질의 주입량)/(세포 내 자성 물질의 주입 수)
본 발명의 상기 식 3에서, "세포 내 자성 물질의 주입 수"는 목적하는 세포 내 자성 물질의 주입 개수로, 세포 당 자성 물질의 주입 수의 평균 값 또는 중앙 값일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기와 같이 주입량이 결정된 자성 세포는 다양한 질환, 특히는 구순 구개열의 개선 또는 치료를 위해 목적하는 개체의 목적하는 조직 또는 기관에 주입될 수 있다.
본 발명에서 상기와 같이 자성 세포를 개체의 조직 또는 기관 내로 주입되는 형태는 특별히 제한하지 않으나, 비제한적인 예시로는 액상 주사 형태 또는 액상이 흡수된 연성 발포체 형태일 수 있다. 액상 주사 형태로 주입하는 경우 상대적으로 잔류 시간이 짧게 나타날 수 있으나, 발포체 형태로 주입하는 경우 생체 내 장시간 생체에 잔류할 수 있어, 목적하는 잔류 시간에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 상기 열거한 방법 외에도 다양한 방법으로 주입할 수 있다. 도 2 및 도 3은 본 발명의 자성 세포의 체내 주입 방식을 나타낸 것이다.
또한, 본 발명에서 상기와 같이 자성 세포를 개체의 조직 또는 기관 내로 주입할 시에 부유액에 상기와 같이 결정된 주입량의 자성 세포를 혼합하여 주입하는 것이 부유액의 점도를 조절하여 자성 세포를 포함한 주사액의 확산 속도 및 주입된 자성 세포의 유지 시간 제어가 가능하며 부유액에 혼합된 자성 세포의 양을 조절함으로써 자력 제어가 가능하여 바람직하다. 여기서, 상기 부유액은 생분해성의 PDMS, 히알루론산, 콜라겐, 키틴, 키토산, 헤파린 또는 이들의 조합일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서는 상기 자성 세포에 대하여 자기력을 인가함으로써 자성 세포들의 자력 방향 제어를 통제할 수 있다. 예를 들어 자기력의 방향이 결정되지 않은 상자성 물질을 포함하는 자성 세포에 대하여 특정 자기장을 인가하여 원하는 방향의 자력을 지닌 강자성 상태의 세포로 변환시킬 수 있다. 도 4는 본 발명에서 상자성 물질을 포함하는 자성 세포에 대하여 특정 자기장을 인가하여 원하는 방향의 자력을 지닌 강자성 상태의 세포로 변환시키는 과정을 나타낸 모식도이다. 본 발명에서 강자성 상태의 세포로 전환 시 가해지는 자기력의 크기는 자성 물질이 자화되기 위한 정도의 크기로 특별히 제한하지는 않으나 예를 들면 70 가우스 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이렇게 각각의 세포가 주입된 위치마다 자기장 방향과 강도를 조절하여, 자성 세포 간 인력 또는 척력을 정밀하게 제어할 수 있다.
본 발명에서 상기 자기력의 인가는 자기장을 형성함으로써 수행될 수 있고, 상기 자기장은 예컨대, 전자기 유도에 의한 전자석, 영구 자석 등의 자석 등을 이용하여 수행될 수 있으며, 상기 자석은 하나 이상 포함될 수 있으며, 직렬, 병렬, 원형 등 다양한 배열로 적용될 수 있으나, 통상적으로 자기장을 형성할 수 있는 방법이라면 제한없이 포함될 수 있다.
본 발명에서 상기 자기력의 인가 시 자기력의 크기, 방향, 자기력을 가하는 시간 등은 목적하는 근육, 조직의 수축 또는 이완 정도에 따라 적절히 조절하여 결정할 수 있고, 특별히 제한하지는 않는다.
본 발명에서 상기 자성 세포의 적정 주입량은 상기와 같이 자기력을 인가한 상태에서 상기 세포의 표면에 자성 물질을 처리하여 목적하는 변형률을 달성할 수 있다.
본 발명에서 상기 변형률은 개선 또는 변형되기를 원하는 목적하는 개체의 조직에서의 희망 변형률일 수 있고, 그의 단위는 기존의 길이 대비 변화된 길이(change in lenth divided by original length)의 비율 퍼센티지(%)로 계산되는 것일 수 있다.
본 발명에서 상기 구순 구개열은 구순열 및 구개열 중 적어도 하나일 수 있으며, 비제한적인 예시로 불완전 구순열, 편측성 완전 구순열 또는 양측성 완전 구순열, 불완전 구개열, 편측성 완전 구개열, 양측성 완전 구개열, 편측성 완전 구순 구개열, 또는 양측성 완전 구순 구개열일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법을 이용하는 경우 구순 구개열의 개선 또는 치료를 필요로 하는 개체의 해당 조직 또는 기관에 자성 물질을 포함하는 자성 세포를 적정한 양으로 주입할 수 있고, 이에 따라 목적하는 수준으로 해당 조직 또는 기관에서의 수축, 이완 또는 변형을 달성할 수 있어 종국적으로는 구순 구개열의 개선 또는 치료 효과를 높일 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 자성 세포의 유동관 형상 제어 원리를 나타낸 것으로 (a)는 자성의 인력에 따른 갈라진 조직의 봉합, (b)는 자성의 척력에 따른 갈라진 부위의 확장을 나타낸 모식도이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 자성 세포의 체내 주입 방식을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 자성 세포의 주입 방식으로서, (a)는 액상 주사 주입법, (b)는 연성 발포체 이식을 통한 주입법을 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 자성 세포의 강자성 부여 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명에 따른 자성 세포의 환자 별 최적 주입을 위한 인공지능 형상 제어 계획 수립 장치를 도식화하여 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명에 따른 신체 조직의 영률을 측정하기 위해 사용 가능한 기기의 일 예시를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 자성 세포의 체내 주입 방식을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 자성 세포의 주입 방식으로서, (a)는 액상 주사 주입법, (b)는 연성 발포체 이식을 통한 주입법을 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 자성 세포의 강자성 부여 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명에 따른 자성 세포의 환자 별 최적 주입을 위한 인공지능 형상 제어 계획 수립 장치를 도식화하여 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명에 따른 신체 조직의 영률을 측정하기 위해 사용 가능한 기기의 일 예시를 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 면역 반응 기반의 면역 표지법에 의한 자성 세포 제조
덱스트란이 표면에 코팅된 자성을 가진 500 nm 크기의 산화철 자성 비드 10 mg을 2 ㎖ 튜브에 넣고, pH 5.5의 인산완충용액을 넣어 혼합하였다. 이후 자석 분리기에 잠시 놓아 자성 비드를 모은 후 상등액을 제거하고, 침전된 자성 비드를 세척하였다. 남아 있는 자성 비드에 탈염 정제된 200 ㎍/㎖의 항-마우스 IgG를 1 ㎖씩 넣으면서 혼합하고, 4 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 이후 항-IgG가 결합된 자성 비드를 자석 분리기로 분리하고, 0.05 M Tris-HCl 용액으로 3회 세척한 후, 0.1 % BSA가 포함된 PBS 완충용액 1 ㎖에 분산시켜 항체가 코팅된 자성 비드를 제조하였다. 실리콘 몰드에 입술 또는 구강 조직을 이루는 상피세포(epithelial cell), 뼈세포(osteoblast), 섬유아세포(fibroblast) 또는 근세포(myocyte)를 절반만 잠기도록 고정시킨 후, 약 40 μWb의 자기장을 걸고 상기 항체가 코팅된 자성 비드를 몰드 표면에 뿌려 입술 또는 구강 조직 내 상피세포, 뼈세포, 섬유아세포 또는 근세포의 항원과 상기 자성 비드에 코팅된 항체가 결합하도록 함으로써 세포 표면에 자성 물질이 부착된 자성 세포를 제조하였다.
실시예 2: 입술 근육 또는 구강 조직 형상 제어 효과
구순 구개열 마우스 모델을 준비하였다. 실시예 1에 따라 제조된 자성 세포를 PDMS 용액에 1Х107 cells/㎖의 농도로 혼합하여 상기 마우스 모델의 입술, 잇몸 뼈, 목젖 부위의 갈라진 변형 부위에 10 ㎖의 양으로 주입하였다. 제어 유닛(CardioFlow 5000 MR, Shelley Medical Imaging Technologies)를 통해 심박 기반의 유량, 혈류 저항값 및 유량 파형을 제어하였고, 자기장 인가 장치를 이용하여 80 가우스 자기장을 가하여, 주입된 자성 세포를 강자성 상태로 전환시키고, 주입된 자성 세포간 인력을 유발하였다. 이에 따라 갈라진 입술 부위와 벌어진 구강 직경이 감소된 결과를 확인하였다.
실시예 3: 자성 세포의 주입량의 결정
1. 신체 조직의 영률(Young's Modulus)의 측정
피부 자체가 기계적인 성질의 측정에 적합하지 않은 구조이며 각 측정 방법마다 표준화가 되지 않은 실정이기 때문에 각 결과들을 비교하는 데에 어려움이 있었고 임상적으로도 이용되지 못하는 문제가 있었다. 최근에는 흡입강을 이용한 측정 기기들이 개발되어 피부 탄력성 측정에 이용되고 있으며, 이전에 비하여 재현성이 높은 것으로 평가받고 있어 본 발명자들은 원하는 조직의 탄성을 측정하는 방식을 이용하여 각 조직 부위 별 영률(Young's Modulus)을 측정하고자 하였다. 종전에 안면 연조직의 생체 역학적 모델링으로 안면 수술 시 시뮬레이션을 위해 얼굴 전체에 걸친 특성과 탄력성을 기계적 변수로 개별화하기 위하여 고안된 흡인 장치에서의 영률을 계산한 방법과 입술 근육의 영률 평균 33.7 ± 7.3 kPa임이 알려진 바 있다(Ann Biomed Eng. 2014 Nov;42(11):2369-78.). 본 발명에서는 이를 참고하여 탄성 측정을 위하여 탄력 측정기기로서 도 6에 나타낸 Courage Khazaka electronic GmbH 사의 Cutometer 또는 Cortex technology 사의 DermaLab를 이용하여 입술의 영률을 측정하였다. 상기 2 개의 제품 모두 측정용 프로브를 피부에 접촉시킨 상태에서 음압을 가하여 피부가 변위되는 높이와 복원에 필요한 시간을 측정하는 방식으로 영률을 측정할 수 있다.
2. 자성 비드의 자기 선속량(magnetic flux density)의 계산
자성 세포의 적정 주입량을 계산하기 위하여, 우선 자성 세포에 포함시킬 자성 비드 간의 힘을 확인하기 위하여 자기 선속량(magnetic flux density)을 계산하였다. 본 발명에서 이용한 Micromod 사의 산화철 자성 비드(제품 번호: 45-00-252)로, 밀도는 46 AM2/kg이고, 자기력은 5.35 g/cm3에 해당하였다. 이에 하기 식 4와 같이 상기 자성 비드의 밀도와 자기력을 곱하여 자기 선속량으로 246100 A/m을 도출하였다. 이 때, 1 G의 값은 0.1 mT, 1 Oe 또는 80 A/m와 같으므로, 상기 자기 선속량을 단위가 3076 G로 변환시킬 수 있었다.
[식 4]
3. 자성 비드 간 자력의 계산
상기에서 얻어진 자기 선속량을 바탕으로 자성 비드 간의 힘, 즉 자성 비드 간의 자력을 계산하였다. 보다 상세하게는 하기 식 5에서와 같이, 얻어진 자성 비드의 자기 선속량(자속 밀도)을 제곱한 뒤 테슬라 단위를 이용하여 변환한 값에 자성 비드 면적을 곱한 결과, 자성 비드 간 자력으로 0.0232 N/m2 를 얻을 수 있었다.
[식 5]
1,182,722,000 [N/m2] X (1.96 X 10-11) [m2] = 0.0232 [N/m2]
(단, 상기 식 5에서 1,182,722,000 N/m2 는 30762 [G2]를 테슬라 단위를 이용하여 변환시킨 값이다.)
4. 자성 비드의 주입량의 결정
상기와 같이 계산된 자성 비드 간 자력을 0.0232 N/m2 로 계산하여 입술 근육을 10 % 변형하고자 하였다. 종래에 개시된 바와 같이 입술 근육의 영률을 33.7 kPa로 가정하였을 때, 영률은 하기 식 6과 같이 stress/strain으로, 변형률 당 자력(N/m2) 크기로 계산될 수 있다. 이에 따라, 하기 식 7에 나타낸 바와 같이 입술 근육 10 %의 변형을 위하여 주입되어야 할 자성 비드의 개수로는 1.6 x 106 개를 도출할 수 있었다.
[식 6]
[식 7]
1.6 x 106 개(자성 비드의 개수) = 33700 [N/m2] / 0.0232 [N/m2]
5. 자성 세포의 주입량의 결정
입술 상피 세포 하나 당 자성 비드가 2 개 부착된다고 가정하면, 하기 식 8에 나타낸 바와 같이 자성 세포의 주입량은 8 x 105 개로 계산되었다.
[식 8]
8 x 105 개(자성 세포의 개수) = 1.6 x 106 개(자성 비드의 개수) / 2
6. 자성 세포를 포함하는 용액의 주입량의 결정
자성 세포를 인체 내 액상의 주사 형태로 주입한다고 할 때, 액상의 주사 용액 내 자성 세포의 농도를 4 x 105 cell/㎖ 라고 가정한다면, 2 ㎖의 주사 용액이 필요하며, 양쪽 입술 피부에 각 1 ㎖ 씩 세포 용액을 주사한다면 원하는 변형률인 10 %의 달성이 가능함을 알 수 있었다.
상기와 같은 방식으로 자성 비드의 스펙과 세포 농도에 따라 요구되는 적정 세포 수 및 세포 용액의 부피가 달라지며, 이와 관련된 모든 변수들을 고려하여 변형률을 달성할 수 있는 최적의 주입량을 계산할 수 있으므로 자성 세포간 인력을 조절함으로써 궁극적으로 갈라진 입술 부위와 벌어진 구강 직경이 감소된 결과를 얻을 수 있다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (13)
- 구순 구개열의 개선 또는 치료를 위한 자성 물질을 포함하는 자성 세포의 주입량을 결정하기 위한 정보 제공 방법으로,
(a) 목적하는 개체의 목적하는 조직 또는 기관에 대하여 영률(Young's Modulus)을 측정하는 단계;
(b) 상기 자성 물질 간 자력을 측정하는 단계; 및
(c) 측정된 영률 및 자성 물질 간 자력을 이용하여 자성 물질의 주입량을 결정하는 단계;를 포함하는 자성 세포의 적정 주입량을 결정하기 위한 정보 제공 방법. - 제 1항에 있어서,
상기 자성 물질의 주입량은 하기 식 1에 의해 결정되는, 정보 제공 방법:
[식 1]
자성 물질의 주입량 = {영률(N/m2) X 희망 변형률}/자성 물질 간 자력(N/m2)
상기 식 1에서, 희망 변형률은 상기 목적하는 조직 또는 기관에서 변형을 희망하는 부위의 변형 전 길이 대비 변화 후 길이의 비율로, 0 초과, 1 이하의 유리수이다. - 제 1항에 있어서,
상기 자성 물질 간 자력은 하기 식 2에 의해 측정되는, 정보 제공 방법:
[식 2]
자성 물질 간 자력(N/m2) = (자기 선속량)2(N/m2) X (자성 물질의 면적(m2))
상기 식 2에서, 자기 선속량은 자성 물질의 자력(AM2/kg)과 밀도(g/cm3)의 곱이다. - 제 1항에 있어서,
상기 정보 제공 방법은 결정된 자성 물질의 주입량을 이용하여 하기 식 3에 의해 자성 세포의 적정 주입량을 결정하는 단계를 포함하는, 정보 제공 방법:
[식 3]
자성 세포의 주입량 = (자성 물질의 주입량)/(세포 내 자성 물질의 주입 수)
상기 식 3에서, 세포 내 자성 물질의 주입 수는 세포 당 자성 물질의 주입 수의 평균 값 또는 중앙 값이다. - 제 1항에 있어서,
상기 자성 세포는 입술 또는 구강 조직을 이루는 세포인, 정보 제공 방법. - 제 5항에 있어서,
상기 입술 또는 구강 조직은 입술, 잇몸, 목젖, 경구개(hard palate) 또는 연구개(soft palate)인, 정보 제공 방법. - 제 1항에 있어서,
상기 자성 물질은 상자성, 초상자성, 반자성 또는 강자성 물질인, 정보 제공 방법. - 제 1항에 있어서,
상기 자성 물질은 철, 코발트, 니켈, 그 산화물 및 합금으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질로 제조되는 것인, 정보 제공 방법. - 제 8항에 있어서,
상기 자성 물질은 마그헤마이트(γ-Fe2O3), 마그네타이트(Fe3O4), 코발트 페라이트(CoFe2O4), 망간 페라이트(MnFe2O4), 철백금 합금(FePt alloy), 철코발트 합금(FeCo alloy), 코발트니켈 합금 (CoNi alloy) 또는 코발트백금 합금(CoPt alloy)인, 정보 제공 방법. - 제 1항에 있어서,
상기 자성 물질은 평균 직경이 1 nm 내지 1 μm인 자성 입자인, 방법. - 제 1항에 있어서,
상기 조직은 상피 조직 또는 근육 조직인, 정보 제공 방법. - 제 1항에 있어서,
상기 기관은 입술, 잇몸, 목젖, 경구개, 연구개 또는 피부인, 정보 제공 방법. - 제 1항에 있어서,
상기 구순 구개열은 불완전 구순열, 편측성 완전 구순열 또는 양측성 완전 구순열, 불완전 구개열, 편측성 완전 구개열, 양측성 완전 구개열, 편측성 완전 구순 구개열, 또는 양측성 완전 구순 구개열인, 정보 제공 방법.
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