JPH06510777A - 診断剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 診断剤 本発明は、磁性物質、特に強磁性物質およびフェリ磁性物質を、診断磁力測定（ ｍａｇｎｅｔｏｍｅｔｅｒｙ）のためのエンハンス剤として使用すること、およ び特に磁力を測定する際の、特に超伝導量子干渉装置磁力計（５ＱＵＩＤ）を好 ましくは磁気共鳴造影装置（ｍａｇｎｅセｉｃ　ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　ｉｍａｇ ｅｒ）と組み合わせて用いて磁力を測定する際のコントラスト剤として使用する ことに関する。

Ｆｏｒｄ　Ｍｏｔｏｒ　Ｃｏｍｐａｎｙの研究員であるＪａｍｅＳｚｉｍｍｅｒ ｍａｎは１９６３年に、非超伝導境界か超伝導ループ中に存在すると、特殊な効 果か生しることを観察した。この効果は磁束に対して著しく敏感であり、Ｚｉｍ ｍｅｒｍａｎ　の研究に基ついて極めて高感度の５ＱＩＪＩＤ磁力計か開発され ており、現在はＢｉｏｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　Ｉｎｃ　 （Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ、　Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａ＋およびＳｉｅｍｅｎｓＡＧ　 （Ｇｅｒｍａｎｙ）等の会社から市場で入手することができる。

一般に、５ＱＵＩＤ磁力計は、超伝導ピックアップコイル系と検出器系ｆｓＱＵ ＩＤｌとからなり、この５ＱＩＪＩＤ自体は、超伝導ワイヤーのループに挿入さ れた１個または２例のンヨセフソン接合を含んでいる。このようなループ内の磁 束は量子化され、ピックアップコイルか経験する磁場の変化は、検出器を流れる 電流の即庫のかつ測定可能な変化を引き起こす。利用しうる５ＱＬＩＩＤ磁力計 には、単チヤンネル装置とマルチチャンネル装置の両方かあり、後者では磁場を 回数の位置で同時に検出することかできる。

５ＱＵＩＤ磁力計では、ＩＱ−１１テスラ　ｆＴｅｓｌａｌ、即ち地球磁界の１ ００便分の１という低い磁場を測定することかでき、従って例えば脳の電気活性 によって誘導される１、（］”’Ｔ　台の磁場のような生体活性によって生ずる 磁場を検出することかできる。従って、神経信号源を数ミリメーターの範囲内で 追跡することかできる。

５ＱＵＩＤおよび生体磁気の研究におけるその用途は、例えばＷｏｌｓｋｙ　ｅ ｔ　ａｌ。

５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ａｍｅｒｉｃａｎ、　Ｆｅｂｒｕａｒｙ　１９８９．６ ０−６９　、Ｐｈ１ｌｏ　ｅｔ　ａｌ、　Ｒｅｖ、　ＳｃｉB 釦ｓｔｒｕｍ、　４８：１５２９−１５３６　＋１．９７７）、Ｃｏｈｅｎ工Ｅ ＥＥ　Ｔｒａｎｓ、　Ｍａｇ、　ＭＡＧ−１１＋２１：６９４−７００　（１９ ７５１、Ｆａｒｒｅｌｌ　ｅｔ：　ａｌ、　Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｐｈｙｓｉｃｓ　 Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ其見：　１−７　（１９８１）、Ｆａｒｒｅｌｌ 　ｅｔ　ａｌ、　ＩＥＥＥ　Ｔｒａｎｓ、　Ｍａｇ、　１６：８１Ｂ−８２３（ １９８０）およびＢｒｉｔｔｅｎｈａｍ　ｅｔ　ａＪ、、　Ｎ、　Ｅｎｇ、　Ｊ 、　Ｍｅｄ、と１７（２７１；　１６７１−１６７５　（１９８２１て論しられ ている。５ＱＵＩＤは、磁場を検出するように設計されていてもよく、またはグ ラノエシト測定器型であってもよく、それぞれの設計のものがある。

実際に、生体磁気分析の開発は５ＱＵＩＤ検出器の開発に密接に結びついている 。なぜならば、Ｂａｒｔ工ｎｇｔｏｎ検出器またはホール探針ガウスメーターの ような従来の磁力計は、磁場の変化に対する感度が数桁低いがらである。

生体磁気の研究、更に詳しくは磁化率のインビボ測定の研究における５ＱＵＩＤ の感度は、研究者が主として３つの分野、即ち身体組織内の電気活性を付随する 磁場変化の検出によって検出すること、肝臓の鉄過負荷または鉄欠乏を検出する ために肝臓内鉄濃度をインビボ測定すること、および肺内の強磁性粒子汚染を検 出することについて集中的に研究を行なったような感屡てあった。

最初の２つの場合において、５ＱＵＩＤで検出される磁場は、正常神経活性また は刺激神経活性から発生するが、または肝臓内の（常磁性）鉄の正常存在から発 生する。３番目の場合において、粒子汚染は、例えば磁鉄鉱のような磁性粒子に よるものであり、その磁気効果は、磁場中に被験者を置くことでまず最大限度に される。得られた磁化は、それが消滅するまで数カ月間にゎたり５ＱＵＩＤで検 出することができる。

５ＱＵＩＤ技術は、身体の電気活性を監視することを可能にする極めて高い感度 を有するので、電気活性像よりはむしろ、身体内部の物理的構造の像、特に２次 元像または３次元像を生成させるために５ＱＵＩＤを用いることは、はとんと重 要視されて来なかった。

二のような位置決定が有効であるためには、異なる身体組織、器官および管の間 で磁化率の差を生しさせることができる必要があり、本発明者らは、電気活性を 引き起こすことによって、あるいは非反磁性物質の自然の集合に頼ることによっ てこの位置決定を行なうよりはむしろ、診断磁力測定、特に磁力測定造影におい て、強磁性物質またはフェリ磁性物質を含有するエンハンス剤を投与することを 提案する。５ＱＵＩＤは、このようなエンハンス剤が身体内に分布している場合 、局部的磁化率の変化を検出するのに充分な感度を有しており、こうして、例え ば診断に使用するために、コントラストが増加した磁力測定信号または磁力測定 像を生成さぜることができる。

従って、一つの観点からみて、本発明によれば、生理的に許容される、特に遊離 または７トリノクス骨格の、粒状のフェリ磁性物質または強磁性物質を、ヒトま たはヒト以外の動物、好ましくは哺乳動物の身体を磁力測定造影するために胃腸 管内、生殖管内、尿路内、閉鎖体腔内（例えば滑液内または脈管内）、または筋 肉組織内に投与される診断剤の製造に使用することか提供される。

もう一つのＩ！屯からみて、本発明によれば、生理的に許容される粒状の強磁性 物質またはフェリ磁性物質を、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の胃腸青白、生 殖管内、尿路内、閉鎖体腔内（例えば滑液内または脈管内）、または筋肉組織内 に投与し、そして該物質が分布する該身体の少なくとも一部の磁力測定像を生成 させること、特に、必須ではないか好ましくは５ＱＵＩＤを基礎とする造影装置 、特にマルチチャンネル５ＱＵＩＤ造影装置を用いて、２次元または３次元構造 の像を生成させることを含む、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の磁力測定像の 生成方法か提供される。

更に他の観点からみて、本発明によれば、生理的に許容される粒状の強磁性物質 またはフェリ磁性物質を、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の胃腸管内、生殖管 内、尿路内、閉鎖体腔内（例えば滑液内または脈管内）、または筋肉組織内に投 与し、そして該物質が分布する該身体の少なくとも一部の磁化率を、磁力計を用 いて連続的にまたは繰り返し監視し、これによって血流変化または血流異常の磁 力測定像を生成させるか、あるいは身体部位内のこれらの物質の位置および集合 を監視し、例えば組織−または器官−標的物質か標的部位、例えば腫瘍、網内系 等に到達して蓄積するのを監視し、そしてその磁力測定像を生成させることを含 む、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の磁化率の変化を検出する方法が提供され る。

他の観点からみて、本発明によれば、生理的に許容される粒状の強磁性物質また はフェリ磁性物質、特に遊離またはマトリックス骨格の強磁性粒子またはフェリ 磁性粒子を、本発明の検出方法に用いられる診断用組成物の製造に使用すること か提供される。

本発明の像生成方法および検出方法は、任意の磁力測定技術を用いて実施するこ とかできるか、磁力計を基礎とするマルチチャンネルＳＱＵよりを使用するのに 特に適している。

本発明により用いられ、また本明細書中で便宜上、磁力測定用診断剤と呼ばれる フェリ磁性物質または強磁性物質は、５ＱＵＩＤ磁力計の感度を考慮して、用量 および用いられる投与形懸と投与経路において生体許容性である任意の物質であ ってよい。被験者に診断剤を投与した後、磁力計の場所（一般に均一な磁場の領 域または磁気的にｉｓ蔽された部１１）に移す前に、被験者を予備磁化すること は勿論必要でない。しかしながら、コントラスト剤は投与する前に予備磁化する ことかでき、凝塊を防ぐために磁性物質を前処理することか好都合の場合もあり 、こうして、与えられた物質濃度で最大磁場を得ることかできる。

本発明の検出方法および像生成方法は、外部磁場を負荷して、または負荷せずに （即ち地球磁場に加えて、またはその代わりに）実施することができる。負荷さ れる磁場は、不定（例えばパルス）または不変であってよい。この磁場は実際に 、比較的に局在化させることができ、また１０−’Ｔはどに低くてよいか、好ま しい懸様においては、磁気共鳴造影装置の一次コイルから発生される一般に１０ ’　Ｔまての一次磁場であってよい。

例えばＪａｃｏｂｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ、により米国特許第４８６３７１６号明細 書に、ＭＨＩコントシトト剤としての使用かすでに提案されている強磁性コント ラスト剤を特に挙げることかできる。

この文献には、常磁性粒子の処方に関する多くの示唆が含まれており、特にこれ らの粒子は遊離状で（即ち被覆しないで、かつ他の物質と結合しないで）、また は被覆して（例えばデキストランまたは脂質で被覆して）、あるいはマトリック ス粒子（例えばポリサッカライト）に担持させるかまたはその中に埋め込んで、 あるいは器官または組織を標的とする分子、例えば天然生体分子、合成生体分子 またはこれらの誘導体、例えば抗体または抗体フラグメント、夕、・バク質まｔ こはタンパク質フラグメント、ホｌレモン、レクチン、リンホカイン、成長因子 、フェリチン、あるいは神経接着分子と結合して（例えば国際特許公開第９２１ ０４９１６号明細書参照）投与できることが示唆されている。

被覆か、ポリサッカライド（例えばデキストラン）、自然界に存在するり／バク 質または脂質のような生物的に比較的不活性な物質である場合には、粒子に全体 的電荷、好ましくは陰電荷を与える被覆か好ましい。

５ＱＬＪＩＤは、極めて少ない数またはｔ：った１個の磁性結晶負荷マトリック ス粒子３′５えイ）検出てきる感度を有するため、標的分子、例えば抗体に結合 したフェリ磁性粒子または強磁性粒子を用いる腫瘍または他の病気の造影、ある いはその位置決定は、実際的な利益上重要である。

このようなＩＩ！瘍または病気の造影または位置決定のためには、磁性結晶負荷 マトリックス粒子（そのマド・リソクスが標的分子に結合している）、または被 覆された、例えばフラン被覆された磁性結晶（その被覆が標的分子に結合してい る）を、好都合に用いることかできる。

非経口的に投与しうる粒子状磁力測定診断（ＭＤ）剤は、このような粒子を血流 から除去する際の網内系（ＲＥＳ）の作用のために、肝臓、牌臓およびリンパ腺 の造影の際にも特に重要である。リンパ腺の造影には、デキストラン被覆または ポリエチレングリコール被覆、あるいはＲＥＳ　の取り込みを減少させる他の剤 か特に好ましいことかある。ＭＤ剤は、他にも閉鎖された体腔内、例えば膝のよ うな関節に、上記のようにして投与することもできる。しかし、ＮＩ　Ｄ　剤お よび特に粒子状剤は、外部放出管を有する身体管系および体腔、例えば胃腸管、 膀胱および子宮の磁力測定診断または磁力測定造影においても有利に用いること ができ、この場合、ＭＤ剤は経口的に、経直腸的にまたはカテーテルを通して、 関心のある体腔内に投与することができる。

磁力測定による軸索造影、リンパ系造影または滑液造影には、上記のような被覆 または標識された超常磁性物質および常磁性物質を用いることができ、常磁性物 質、超常磁性物質、強磁性物質およびフェリ磁性物質を、磁力測定軸索造影また は磁力測定リンパ節造影用のコントラスト剤の製造に使用することは、本発明の もう一つの観点を構成する。適切な超常磁性物質および常磁性物質は、国際特許 公開第９１／１５２４３号明細書に記載されている。

組織、器官および病気に対する可溶性診断剤および粒子状診断剤の特異性を得る ための多くの異なる方法がすでに知られている。

この剤は、特定の親水性／′疎水性比を有する脂肪酸および他の物質に結合させ ることによって、静脈内注射後に効果的に肝細胞内に蓄積される。肝細胞もまた 、その表面に存在する独特のレクチンおよび糖成分を有している。

後者は、特定のオリゴ塘、糖タンパク質およびレクチンを肝臓の肝細胞区画中に 蓄積さゼる。肝臓の内皮細胞と同様にクツバー細胞（Ｋｕｐｆｆｅｒ　ｃｅｌｌ ｓ）もまた、その表面に独特の受容体く例えばレクチン）を有しているので、他 の型のリガント（例えば糖タンパク質）をこれらの区画中に蓄積させる。肝臓の 内皮細胞は、ピアルロン酸のような特定の分子に対する受容体を有しているので 、他の型の標的ビヒクルをも、この区画において利用できるようにする。

ＭＤ剤は、はとんと全ての巨大分子構造に対して特異的なモノクローナル抗体に 結合させることができる。異なる器官は、その表面に器官特異的構造を含有する 細胞を有している。従って、器官特異的構造と反応するモノクローナル抗体（あ るいはその誘導体またはフラグメント）を用いて、器官特異的ビヒクルを製造す ることができる。

更に、ホルモン、成長因子およびリンホカインは、しばしば器官特異的受容体を 有している。従って、この撃の「天然」ヒトタンパク質またはその擬似物質もま た、標的ビヒクルとして用いることができる。

本発明に好適に使用できる、抗体に結合した粒子の製造は、Ｒｅｎｓｈａｗ　ｅ 七これらの型の標的ビヒクルは正常器官中で蓄積を引き起こし、そしてこれらが 病気のために変形し、かつ不均質になると、このようなビヒクルに結合したＭＤ 剤は重要な診断情報を提供する。しかしながら、病気を直接に可視化するために は、病気特異的構造に対して親和性を有する標的ビヒクルを用いるべきである。

即ち、病理的に変わった細胞（例えば腫瘍細胞）は独特の表面マーカーを有して おり、このような構造と反応する多数のモノクローナル抗体が開発されている。

従ってＭＤ剤に結合した病理特異的モノクローナル抗体は、例えば可視化するこ とにより、病気の情報を得るのに用いることかできる。

血栓は多数の特異的構造、例えばフィブリンを含有している。従って、フィブリ ン特異的抗体に結合したＭＤ剤は、静脈内注射後に血塊中に蓄積し、血栓の位置 決定に用いることができる。

血塊に対して親和性を有するＭａｂｓ　（モノクローナル抗体）を開発すること かてきるのと同様に、天然に存在するタンノくり質しＰＡおよび抗凝血性り／バ ク質であるヒルノン（ｈｙｒｕｄｉｎ）はフィブリンに対して親和性を有してい る。従って、ｊＰＡまたはヒルノンに結合したＭＤ剤は、血栓中に蓄積するので 、血栓の検出に有用である。

細胞か壊死すると、ミオノン、ヒストンおよびアクチンのような細胞内構造は、 正常には細胞外空間に閉し込められている巨大分子に露らされる。従って前記の 両構造に対するＭａｂｓは、ＭＤ剤に結合させて梗塞／壊死を可視化するのに用 いることかできる。

磁性粒子を含有するコントラスト媒体を非経口的に、特に血管内に投与する場合 には、この粒子を国際特許公開第８９／１１８７３号明細書に記載されたキレー ト化剤と一緒に処方することによって、粒子の代謝物の生物分解および究極の分 泌を増大させることができる。

フェリ磁性粒子または強磁性粒子それ自体は、ドメインおよびサブドメインの大 きさの結晶においてフェリ磁性または強磁性を示す任意の物質であってよいか、 非放射性であることが好ましい（粒子をその放射性崩壊放出によっても検出しよ うとしない場合）。粒子は好都合には、磁性の金属または合金、例えば純粋な鉄 であるが、更に好ましくは磁性酸化鉄、例えば磁鉄鉱またはフェライト、例えば コバルト、ニッケルまたはマンガンのフェライトである。

本発明に有用な磁性粒子は、好ましくは１０μｍまで、特に好ましくは１μｍま での総合平均粒径を有する。しかしながら、一般に個々の磁性結晶の粒径は、好 ましくは１μｍまで、特に好ましくは４００　ｎｍまでである。

全身脈管系または筋肉組織に投与するためには、総合粒径は好ましくは８００　 ｎｍまで、特に好ましくは５００　ｎｍまでである。胃腸（ＧＩ）管、あるいは 生殖管または泌尿器管に投与するためには、総合粒径は、好ましくはミリメータ ーの大きさ、例えば１００　ｎｍ−５μｍまで、特に好ましくは２００　ｎｍ− ３μｍまでである。磁性結晶は、言うまでもなく少なくともシングルドメインの 大きさである。これは一般に１００　ｎｒｎ台である。

本発明の像生成方法に用いられるＭＤ剤の用量は、用いられるＭＤ剤、用いられ る磁力計および関心のある組織または器官の正確な性質に応して変化する。しか し用量は、できるだけ低く保つことが好ましいが、検出可能な磁化率の変化がな お得られるようにする。

一般に、本発明により用いられるＭＤ剤は、磁化率として現わして、少なくとも １０−’　ｅｍｕ／ｇ　、好ましくは少なくとも５　Ｘ　１０−’　ｅｍｕ／ｇ 　、特に少なくとも１０−”　ｅｍｕ／ｑの濃度を生しさせるのに充分な量で投 与される。

従って他の観点からみて、本発明によれば、少なくとも１種の製薬用担体または 賦形剤と一緒に、生理的に許容されるフェリ磁性物質または強磁性物質を含有す る水性形態の磁化率ＭＤ媒体であって、該媒体の磁化率が、（標準温圧（ＳＴＰ Ｉにおいて）】〇−目〜１０″＠ｅｍｕ／９、好ましくは１０−口〜２　Ｘ　１ ０−’　ｅｍｕ／ｇ　、更に好ましくは　１０−”　〜５　ｘ　１０−’　ｅｍ ｕ／ｇ　、特に１０−１〜１０−’　ｅｍｕ／ｇの範囲にある、磁化率ＭＤ媒体 が提供される。

別様に表現すると、大部分の磁性物質にとって、新規なＭＤ媒体は、磁性金属を 少なくとも　１０”Ｍの濃度、一般に少なくとも　１０−１６Ｍ、好ましくは少 なくとも１０”　Ｍ、更に好ましくは少なくとも０．０５　ｍＭ、特に少なくと もＱ、２　ｍＭ、特に少なくとも０．３ｍＭ　、とりわけ少なくとも１．０ｍＭ の範囲、例えば０．０００２〜２Ｍ、好ましくは０．０００３〜１．５Ｍの範囲 の濃度で含有することか有利である。

本発明のＭＤ媒体は、コントラスト剤が高度に特異的な標的物質である場合には 、特に低濃度のコントラスト剤を含有することができる。即ち、小さい腫瘍に対 して特異的な剤の場合には、１０”　Ｍ／ｋｇ台の最低用量で充分であり、肝臓 特異的剤の場合には、最低用量は１０”　Ｍ／ｋｑ台であってよく、身体内に広 く分布する剤の場合には、１０−１°Ｍ／ｋｇの最低用量が適切でありうる。こ れらの剤は一般に０．１　ｍｌ−１０００ｍｌの容積で投与される。

ｋｌＤｌ主剤の上限は、一般にＭＨＩフントシトト剤のそれと同様であり、毒性 上の拘束によって規定される。

大部分のＭＤ剤にとっての適切な用量は、一般に常磁性金属０．０２μ８〜３ｍ Ｍ／ｋｑ体重、好ましくはｌ　８Ｍ　〜１．５　ｍＭ／ｋｇ　、更に好ましくは ０．０１−０．５ｍＭ／ｋｇ、特に０．１−０．４　ｍＭ／ｋｇの範囲にある。

あまり感度のよくない非ＳＱＵより磁力計を本発明により用いる場合には、必要 なｈｌＤｌ製剤は、５ＱＵＩＤ磁力計を用いるのに必要な濃度よりも高いことは 勿論である。

任意の個々のＭＤ剤の最適用量を、インビボまたはインビトロのいずれかの簡嘔 な実験によって決定することは、この技術分野の平均的専門家によく知られてい る範囲にある。

ＮＩＤ剤は従来の医薬用または獣医用助剤、例えば安定剤、抗酸化剤、浸透圧調 節制、緩衝剤、ｐ＋（調節剤なとと共に処方することかでき、また腸内投与また は非経口投与に適する形態、例えば経口、直腸内または血管内用の投与形態にあ ってよい。ＭＤ剤は特に好ましくは、直接に経口摂食、注射または注入するのに 適する形態、あるいは生理的に許容される担体媒質、例えば注射用水中に分散さ せた後またはそれで希釈した後に経口摂食、注射または注入するのに適する形態 にあってよい。従ってコントラスト剤は、従来の投与形態、例えば散剤、溶液、 呼濁液、分散液等に製剤化することができるが、生理的に許容される担体媒質中 の溶液、懸濁液および分散液が一般に好ましそれ故にＭＤ剤は、当業者によく知 られた手段で、生理的に許容される担体または賦形剤を用いる投与のために製剤 化することができる。例えばＭＤ剤は、所望により生理的に許容される賦形剤を 添加して、水性媒質中に懸濁または溶解させ、得られた溶液または懸濁液を、次 いで滅菌することができる。好適な添加物としては、例えば生理的生体適合性の 緩衝剤、キレート化剤〔例えばＤＴＰＡまたはＤＴＰＡ−ビスアミド（例えば６ −カルボキシメチル−３，９−ヒス（メチルカルバモイルメチルｌ−３，６，９ −トリアザウンデカンジ酸）〕、またはカルシウムキレート錯体（例えばカルシ ウムＤＴＰＡ錯体またはカルシウムＤＴＰＡ−ビスアミド錯体の塩の形、例えば ＮａＣａＤＴＰＡ−ビスアミド）か挙げられ、あるいは所望によりカルシウム塩 またはすトリウム塩（例えば塩化カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、グル コン酸カルシウムまたは乳酸カルシウムなと）を添加することができる（例えば １〜５０モルζ）。

非経口的に投与しうる形態、例えば静脈用溶液は滅菌されているべきであり、か つ生理的に許容さねない剤を含有してはならないことは勿論であり、そして投与 の際の刺激または他の不利な作用を最小限にするために、高すぎたり低すぎる浸 透圧を有してはならず、即ちＭＤ媒体は等優性であるが、あるいは僅かに低張性 または高張性であることが好ましい。好適なビヒクルとしては、経口溶液に普通 に用いられる水性ビヒクル、例えば塩化ナトリウム注射液　（Ｓｏｄｉｕｍ　Ｃ ｈｌｏｒｉｄｅ　Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）　、リンゲル注射液ＴＲｉｎｇｅｒ　’ 　５Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｌ　、デキストロース注射液（Ｄｅｘｓｔｒｏｓｅ　Ｉ ｎｊｅｃｔｉｏｎｌ　、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液（Ｄｅｘｓ ｔｒｏｓｅ　ａｎｄ　Ｓｏｄｉｕｍ　ＣｈｌｏｒｉｄｅＩｎｊｅｃｔｉｏｎｌ　 、乳酸塩添加リンゲル注射液ｆＬａｃｔａｔｅｄ　Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ工ｎｊｅｃ ｔｉｏｎｌ、並びにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　 ５ｃｉｅｎｃｅ、　１５ｔｈ　ｅｄ、、　Ｅａｓｔｏｎ：　ＭａｃｋＰｕｂｌｉ ｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、、　ｐｐ　１４０５−１４４２および１４６１−１４８７　 （１９７５）　、およびＴｈｅＮａｔｉｏｎａｌ　Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ　ＸＩＶ 、１４ｔｈ　ｅｄ、、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ＋　ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａ ｃｅｕｊｉｃａｌ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　＋１９７５１に記載されているよ うな他の溶液が挙げられる。これらの溶液は、非経口溶液に普通に用いられる保 存剤、抗微生物剤、緩衝剤および抗酸化剤、あるいはＭＤ剤と適合し、かつ生成 物の製造、貯蔵または使用を妨害しない賦形剤および他の添加物を含有すること ができる。

ＭＨＩコントシトスト媒体をＭＤ媒体として使用できるので、磁力計での調査か ら導かれた診断情報を補充または確認するために、Ｒｘを用いて被験者を調べる ことが特に有利であることは当然のこととして認識されよう。更に、ＭＲＩまた は他の従来の造影モードからの像は、「本来の（ｎａｔｉｖｅｌ　Ｊ像（この上 に磁力測定情報または磁力測定像を重ねることができる）を提供するために用い ることができる。このことは、磁力測定コントラスト剤の生体分布か極めて特異 的である場合には特に価値が高い。同様に、本発明の磁力測定調査技術は、ＭＨ Ｉコントシトト剤として投与された物質の分布を、特に好ましくは比較的に安価 な非５ＱＩＪＩＤ磁力計を使用して調査するために用いることかできる。

従って、更に他の観点からみて、本発明によれば、磁力検出手段を具備すること を特徴とする磁気共鳴造影装置が提供される。このようにして、本発明によれば 、ヒトまたはヒト以外の動物の被験者内の磁気共鳴造影コントラスト剤の検出に 適する磁力計、および好ましくは該被験者の磁力測定像を生成させるのにも適す る磁力計、即ち磁力計とＭＨＩ造影装置との組み合わせか提供される。このよう な組み合わせ磁力計／ＭＲＩ造影装置は、既製のＭＨＩ装置に、好適な磁力測定 検出手段を組み込んで直接に変更することによって製造することかできる。従っ て、例えばホール探針を、このような探針の配列と（２てＭＨＩ造影装置に取り 付け、例えばこの造影装置の軸に関して探針または探針配列を回転させることに より、このような造影装置内で身体を走査できるようにして、磁力測定像を生成 させることができる。あるいは、固定したホール探針の配列を、ＭＨＩ造影装置 の造影キャビティの回りに配置して、ホール探針を物理的に移動する必要なしに 磁力測定像を生成させるようにすることもできる。いずれの場合にも、ホール探 針の操作および磁力測定像の生成を、そのＭＲＩ造影操作を制御するのと同じコ ンピューターによって好都合に制御することができる。

本発明を以下の実施例により更に説明するが、本発明はこれら実施例により限定 されるものではない。

微結晶性セルロース　２３００　ｇ キサンタンガム　４００　ｇ コーンスターチ　１４００　ｇ アスパルテーム　１５９ これらの物質を乾式混合し、下記の組成を有する粒状化用液体を用いて粒状化す る。

ポリビニルピロリドン　２００　ｑ 鉄微粉末（Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅＨａｉ；ｎ　ｎｏ、　１２３１０１　５　ｇ精製 水　１８００　ｇ この粒状物を乾燥し、篩分けして、０．３〜１．５愼の粒子フラクションを得る 。投与する前に、水１．００　ｍｌ中に粒状物質Ｌｏｇを懸濁すると、完全に水 和された場合に約２５００　ｃｐｓの粘度となる。懸濁してから少なくとも３分 間は、例えば経口摂取により投与し、易い充分に低い粘度（約２００　ｃｐｓよ り低い）のままである。

ヒドロキシエチルセルロース　１０．０　ｇｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル　０ ．８９ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル　０・２ｑサツカリンナトリウム　１． ０９ オレンジエツセンス　０・３９ アプリコツトエツセンス　０．７９ 水　９５２．０　ｇ ヒドロキシエチルセルロースを水中に２時間攪拌して分散させた。サッカリンナ トリウム、マンニトール、エツセンス溶液、ｐ−ヒドキシ安息香酸メチルおよび プロピルを、エタノール中に徐々に加えた。磁性粒子をこの溶液中に激しく攪拌 しながら分散させた。この懸濁液は、鉄を０．０５　ｍｑ／ｑ含有する。

実施例３〜４ ＭＤ剤を含有する０、５亀　寒天ゲルのマルチチャンネルＳＱＵより分析５ＱＵ ＩＤ装置ｔ：　Ｋｒｅｎｉｋｏｎ　（ＳＩＭＥＮＳ　ＡＧ）全てのサンプルは、 実験中に同し周波数（約４Ｈｚｌで移動させた。

サンプルなしの５ＱＵＩＤ　信号（１６チヤンネル）を図１に示す。

実施例３ ＭＤ剤：　黒色酸化鉄粒子（Ａｎｓｔｅａｄ　Ｌｔｄ、、　Ｅｎｇｌａｎｄ製） 濃度　０．１　ｍＭ／ｋｇ 検出器からの距離・　５ｃｍ 結果を図２に示す。

実施例４ ＭＤ剤・　黒色酸化鉄粒子（Ａｎｓｔｅａｄ　Ｌｔｄ、、　Ｅｎｇｌａｎｄ製） 濃度　、Ｑ、ＱＱＯｌ　ｍＭ／ｋｇ 検出器からの距離＋１ｃｒｎ 結果を図３に示す。

実施例５〜６ 実施例３〜４に記載したのと同じサンプルを、小さくて強い（約０．３　Ｔ）永 久磁石で磁化した後、マルチチャンネル５ＱＵＩＤ分析すると、非磁化サンプル に比べて増強された磁力測定効果が示された。

（空のプラスチック試験管の潜在的磁化に対して、補正していない。）実施例７ 〜８ 実施例３〜６のサンプルについて磁場検出装置により５ＱＵＩＤ分析する。

増強された効率が観察される。

（実施例５〜６で用いた装置は、磁場グラジェントを検出するものであって、絶 対的な磁場を検出するものではない）。

実施例８〜９ 濃度のコントラスト媒体を製造することができる。

ＦＩＧ、１ ＦＩＧ、　２ ＦＩＧ　３ 閑静臘審１１ｇ牛 フロントページの続き （７２）発明者　ロックレージ、スコツト　エム米国　カリフォルニア州　９５ ０３０　サニーベールロス　ゲートス　クレシ　ロード

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．ヒトまたはヒト以外の動物の身体を磁力測定造影するために、胃腸管内、生 殖管内、尿管内、閉鎖体腔内または筋肉組織内に投与するための、生理的に許容 される、遊離またはマトリックス骨格の、粒状のフェリ磁性物質または強磁性物 質を、診断剤の製造に使用すること。
2. ２．生理的に許容される粒状の強磁性物質またはフェリ磁性物質を、ヒトまたは ヒト以外の動物の身体の胃腸管内、生殖管内、尿管内、閉鎖体腔内または筋肉組 織内に投与し、そして該物質が分布する該身体の少なくとも一部の磁力測定像を 生成させることを含む、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の磁力測定像の生成方 法。
3. ３．上記の身体内の磁場摂動を、ＳＱＵＩＤを基礎とする磁力計を用いて検出し 、そして該身体の２次元像または３次元像を生成させることを含む、請求の範囲 第２項に記載の方法。
4. ４．上記の身体の磁気共鳴像を、参照像（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　ｉｍａｇｅ）と して生成させることを含む、請求の範囲第２項または第３項に記載の方法。
5. ５．生理的に許容される粒状の強磁性物質またはフェリ磁性物質を、ヒトまたは ヒト以外の動物の身体の胃腸管内、生殖管内、尿管内、閉鎖体腔内または筋肉組 織内に投与し、そして該物質が分布する該身体の少なくとも一部の磁化率を、磁 力計を用いて連続的にまたは繰り返し監視し、これによって、血流の変化または 異常の磁力測定像を生成させるか、あるいは身体部位内のこれらの物質の位置ま たは集合を監視し、そしてその磁力測定像を生成させることを含む、ヒトまたは ヒト以外の動物の身体の磁化率の変化を検出する方法。
6. ６．生理的に許容される粒状の強磁性物質またはフェリ磁性物質を、請求の範囲 第５項に記載の検出方法に用いられる診断用組成物の製造に使用すること。
7. ７．脂質で被覆された生理的に許容される強磁性粒子またはフェリ磁性粒子を、 磁力測定用コントラスト剤の製造に使用すること。
8. ８．デキストランで被覆された生理的に許容される常磁性粒子、超常磁性粒子、 強磁性粒子またはフェリ磁性粒子を、リンパ飾造影用コントラスト剤の製造に使 用すること。
9. ９．神経接着性分子で標識された生理的に許容される常磁性粒子、超常磁性粒子 、強磁性粒子またはフェリ磁性粒子を、軸索造影用コントラスト剤の製造に使用 すること。
10. １０．磁力測定用検出手段を具備することを特徴とする、磁気共鳴造影装置。
11. １１．上記の磁力測定用検出手段が磁力測定造影手段を含むことを特徴とする、 請求の範囲第１０項に記載の装置。