KR20220128379A - 소아 유전성 혈관부종 발작을 치료하기 위한 혈장 칼리크레인 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

소아 유전성 혈관부종 발작을 치료하기 위한 혈장 칼리크레인 억제제 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본원에서는 특정 치료 요법, 예를 들어, 2주마다 약 150 mg 또는 4주마다 약 150 mg으로 활성 혈장 칼리크레인에 결합하는 항체를 사용하여 소아 하위집단에서 유전성 혈관부종 발작을 치료 및 예방하는 방법을 제공한다,

Description

소아 유전성 혈관부종 발작을 치료하기 위한 혈장 칼리크레인 억제제 및 이의 용도
관련 출원
본 출원은 2020년 1월 13일에 출원된 미국 가출원 번호 62/960,333의 35 U.S.C. 119(e)에 따른 이익을 주장하며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
혈장 칼리크레인은 접촉 시스템의 세린 프로테아제 성분이고 다양한 염증성, 심혈관, 감염성 (패혈증) 및 종양 질환에 대한 잠재적 약물 표적이다(Sainz I.M. et al., Thromb Haemost 98, 77-83, 2007). 접촉 시스템은 외부 또는 음으로 하전된 표면 또는 프롤릴카르복시펩티다제에 의해 내피 세포 표면에 노출될 때 인자 XIIa에 의해 활성화된다(Sainz I.M. et al., Thromb Haemost 98, 77-83, 2007). 혈장 칼리크레인의 활성화는 인자 XII의 피드백 활성화를 통해 내인성 응고를 증폭하고 전염증성 노나펩티드 브래디키닌의 생성을 통해 염증을 향상시킨다. 순환계의 주요 키니노게나제로서, 혈장 칼리크레인은 혈관계에서 브래디키닌 생성에 크게 기여한다. 혈장 칼리크레인의 주요 천연 억제제인 C1 억제제 단백질(C1-INH)의 유전적 결핍은 유전성 혈관부종(HAE)을 유발한다. HAE가 있는 환자는 종종 알 수 없는 유발 요인에 의해 유발되는 통증성 부종의 급성 발작으로 고통받는다(Zuraw B.L. et al., N Engl J Med 359, 1027-1036, 2008).
활성 형태의 인간 혈장 칼리크레인 (pKal)에 결합 및 억제할 수 있는 항체, 예를 들어, DX-2930(SHP643으로도 알려진, 라나델루맙)과 동일한 상보성 결정 영역(CDR)을 갖는 항체를 사용하여 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키거나, HAE 발작을 차단하기 위한 요법이 본원에 제공된다.
본 개시내용의 양태는 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나 HAE 발작률을 감소시키는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 제1 치료 기간 동안 DX-2930과 동일한 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 항체를 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하고; 여기서 제1 치료 기간에서, 항체는 2주마다 또는 4주마다 약 150 mg 또는 300 mg의 다중 용량으로 인간 대상체에게 투여되고; 상기 인간 대상체는 HAE를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 또는 HAE의 위험이 있고 2세 내지 12세 미만의 소아 대상체이다. 일부 구현예에서, 인간 대상체는 2세 내지 6세 미만이고 항체는 4주마다 약 150 mg으로 투여된다. 일부 구현예에서, 인간 대상체는 6세 내지 12세 미만이고 항체는 2주마다 약 150 mg으로 투여된다. 일부 구현예에서, 인간 대상체는 2세 내지 6세 미만이고 항체는 4주마다 약 300mg으로 투여된다. 일부 구현예에서, 인간 대상체는 6세 내지 12세 미만이고 항체는 2주마다 약 300mg으로 투여된다.
일부 구현예에서, 항체는 전장 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 일부 예에서, 항체는 서열 번호 3에 의해 제시된 중쇄 가변 영역 및/또는 서열 번호 4에 의해 제시된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 예에서, 항체는 서열 번호 1에 의해 제시된 중쇄 및 서열 번호 2에 의해 제시된 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는 DX-2930(라나델루맙으로도 지칭됨)이다. 일부 구현예에서, 항체는 TAKHZYRO®(라나델루맙-플라이오)이다. 일부 구현예에서, 항체는 피하 투여된다.
본원에 기재된 임의의 방법에서, 상기 항체는 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물로 제제화될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 약학 조성물은 인산나트륨, 시트르산, 히스티딘, 염화나트륨, 및 폴리소르베이트 80을 포함한다 한 예에서, 인산나트륨은 약 30 mM의 농도이고, 시트르산은 약 19 mM의 농도이고, 히스티딘은 약 50 mM의 농도이고, 염화나트륨은 약 90 mM의 농도이고, 폴리소르베이트 80은 약 0.01%이다.
일부 구현예에서, 상기 인간 대상체는 HAE 유형 I 또는 유형 II를 갖는다. 일부 구현예에서, 인간 대상체는 제1 치료 기간 전 12주당 적어도 1회의 HAE 발작의 HAE 발작률을 갖는다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 제1 치료 기간 후 제2 치료 기간 동안 대상체에게 항체를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 구현예의 세부사항은 아래의 설명에서 제시된다. 본 발명의 다른 특징 또는 이점은 다음 도면 및 여러 구현예의 상세한 설명, 및 또한 첨부된 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1은 선별 기간, 관찰 기간, 제1 치료 기간 ("치료 기간 A"), 제2 치료 기간 ("치료 기간 B"), 및 추적 관찰 기간을 포함하는 예시적인 투여 요법을 나타낸다. 제1 및 제2 치료 기간 동안, 2세부터 6세 미만의 환자는 26주 동안 4주마다 라나델루맙 150 mg을 투여하는 반면, 6세 내지 21세 미만의 환자는 26주 동안 2주마다 150 mg을 투여한다.
정의
편의를 위해, 본 발명을 더 설명하기 전에, 명세서, 실시예 및 첨부된 청구범위에 사용된 특정 용어를 여기에서 정의한다. 다른 용어는 명세서에 나와 있는 대로 정의된다.
단수형 "a", "an", 및 "the"는 문맥이 달리 명시하지 않는 한 복수 참조를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약"은 특정 값 +/- 5%를 지칭한다. 예를 들어, 약 150 mg의 항체에는 142.5 mg - 157.5 mg 사이의 항체가 포함된다.
용어 "항체"는 면역글로불린 분자의 가변 영역에 위치한 적어도 하나의 항원 인식 부위를 통해 탄수화물, 폴리뉴클레오티드, 지질, 폴리펩티드 등과 같은 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 면역글로불린 분자를 지칭한다. 항체는 중쇄 면역글로불린 가변 도메인 (VH)을 포함하는 적어도 하나의 중쇄 (H), 경쇄 면역글로불린 가변 도메인 (VL)을 포함하는 적어도 하나의 경쇄, 또는 둘 다를 포함할 수 있다. 예를 들어, 항체는 중쇄 (H) 가변 영역 (VH 또는 HV로 약칭됨) 및 경쇄 (L) 가변 영역 (VL 또는 LV로 약칭됨)을 포함할 수 있다. 다른 예에서, 항체는 2개의 중쇄 (H) 가변 영역 및 2개의 경쇄 (L) 가변 영역을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 온전한 (즉, 전장) 다중클론 또는 단일클론 항체뿐만 아니라, 이의 항원-결합 단편(예를 들어 Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단일 사슬 (scFv), 도메인 항체 (dAb) 단편 (de Wildt et. al., Euro. J. Immunol. (1996) 26(3): 629-639), 이들의 임의의 돌연변이체, 항체 부분을 포함하는 융합 단백질, 인간화 항체, 키메라 항체, 디아바디, 선형 항체, 단일 사슬 항체, 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체) 및 항체의 글리코실화 변이체를 포함하는 요구되는 특이성의 항원 인식 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 구성, 항체의 아미노산 서열 변이체, 및 공유적으로 변형된 항체를 포함한다. 항체는 IgD, IgE, IgG, IgA, 또는 IgM (또는 이들의 하위부류)과 같은 임의의 부류의 항체를 포함하고, 항체는 임의의 특정 부류일 필요는 없다. 중쇄의 불변 도메인의 항체 아미노산 서열에 따라 면역글로불린은 다른 부류로 할당될 수 있다. 면역글로불린에는 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM의 5가지 주요 부류가 있으며, 이들 중 몇 가지는 하위부류 (아이소타입), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2로 더 나눌 수 있다. 상이한 부류의 면역글로불린에 해당하는 중쇄 불변 도메인을 각각 알파, 델타, 입실론, 감마 및 뮤라고 한다. 상이한 부류의 면역글로불린의 서브유닛 구조 및 3차원 배열은 잘 알려져 있다. 항체는 모든 출처에서 유래할 수 있지만 영장류 (인간 및 비인간 영장류) 및 영장류화된 것이 바람직하다.
VH 및/또는 VL 영역은 자연 발생 가변 도메인의 아미노산 서열의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다. 예를 들어, 서열은 1개, 2개 또는 그 이상의 N- 또는 C-말단 아미노산, 내부 아미노산을 생략할 수 있거나, 하나 이상의 삽입 또는 추가의 말단 아미노산을 포함할 수 있거나, 다른 변경을 포함할 수 있다. 한 구현예에서, 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하는 폴리펩티드는 다른 면역글로불린 가변 도메인 서열과 회합하여 항원 결합 부위, 예를 들어 혈장 칼리크레인과 우선적으로 상호 작용하는 구조를 형성할 수 있다.
VH 및 VL 영역은 "프레임워크 영역"("FR")이라고 하는 더 보존된 영역이 산재되어 있는, "상보성 결정 영역"("CDR")이라고 하는 초가변성 영역으로 더 세분화될 수 있다. 프레임워크 영역 및 CDR의 범위는 정의되어 있다(Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242, 및 Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917 참조). 카밧 정의가 본원에서 사용된다. 각각의 VH 및 VL은 일반적으로 다음 순서로 아미노 말단에서 카르복시 말단으로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
VH 또는 VL 영역에 더하여, 항체의 중쇄 또는 경쇄는 중쇄 또는 경쇄 불변 영역의 전부 또는 일부를 추가로 포함할 수 있다. 한 구현예에서, 항체는 2개의 면역글로불린 중쇄 및 2개의 면역글로불린 경쇄의 사량체이고, 여기서 면역글로불린 중쇄 및 경쇄는 예를 들어 이황화 결합에 의해 상호 연결된다. IgG에서, 중쇄 불변 영역은 3개의 면역글로불린 도메인인 CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 CL 도메인을 포함한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 전형적으로 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 효과기 세포) 및 고전적 보체 시스템의 제1 성분 (C1q)을 포함하는 숙주 조직 또는 인자에 대한 항체의 결합을 매개한다. 면역글로불린의 경쇄는 카파 또는 람다 유형일 수 있다. 한 구현예에서, 항체는 글리코실화된다. 항체는 항체-의존성 세포독성 및/또는 보체-매개 세포독성에 대해 기능적일 수 있다.
항체의 하나 이상의 영역은 인간이거나 효과적으로 인간일 수 있다. 예를 들어, 가변 영역 중 하나 이상은 인간이거나 사실상 인간일 수 있다. 예를 들어, CDR 중 하나 이상은 인간, 예를 들어, HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3, LC CDR1, LC CDR2, 및/또는 LC CDR3일 수 있다. 각각의 경쇄 (LC) 및/또는 중쇄 (HC) CDR은 인간일 수 있다. HC CDR3는 인간일 수 있다. 프레임워크 영역 중 하나 이상은 인간, 예를 들어, HC 및/또는 LC의 FR1, FR2, FR3, 및/또는 FR4일 수 있다. 예를 들어, Fc 영역은 인간일 수 있다. 한 구현예에서, 모든 프레임워크 영역은 예를 들어 인간 체세포, 예를 들어 면역글로불린을 생성하는 조혈 세포 또는 비-조혈 세포로부터 유래된 인간이다. 한 구현예에서, 인간 서열은 예를 들어, 생식계열 핵산에 의해 암호화되는 생식계열 서열이다. 한 구현예에서, 선택된 Fab의 프레임워크 (FR) 잔기는 가장 유사한 영장류 생식계열 유전자, 특히 인간 생식계열 유전자에서 상응하는 잔기의 아미노산 유형으로 전환될 수 있다. 불변 영역 중 하나 이상은 인간이거나 사실상 인간일 수 있다. 예를 들어, 면역글로불린 가변 도메인, 불변 영역, 불변 도메인(CH1, CH2, CH3, 및/또는 CL1), 또는 전체 항체의 적어도 70, 75, 80, 85, 90, 92, 95, 98, 또는 100%는 인간이거나 사실상 인간일 수 있다.
항체는 면역글로불린 유전자 또는 이의 단편에 의해 암호화될 수 있다. 예시적인 인간 면역글로불린 유전자는 카파, 람다, 알파(IgA1 및 IgA2), 감마(IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), 델타, 엡실론 및 뮤 불변 영역 유전자뿐만 아니라 많은 면역글로불린 가변 영역 유전자를 포함한다. 전장 면역글로불린 "경쇄"(약 25 KDa 또는 약 214개 아미노산)는 NH2-말단의 가변 영역 유전자(약 110개 아미노산) 및 COOH-말단의 카파 또는 람다 불변 영역 유전자에 의해 암호화된다. 전장 면역글로불린 "중쇄"(약 50 KDa 또는 약 446개 아미노산)는 가변 영역 유전자(약 116개 아미노산) 및 다른 전술한 불변 영역 유전자 중 하나, 예를 들어 감마(약 330개를 암호화)에 의해 유사하게 암호화된다. 인간 HC의 길이는 HC CDR3이 약 3개의 아미노산 잔기에서 35개 이상의 아미노산 잔기까지 다양하기 때문에 상당히 다양하다.
용어 전장 항체의 "항원-결합 단편"은 관심 표적에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 전장 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 용어 전장 항체의 "항원-결합 단편” 내에 포함되고 기능성을 유지하는 결합 단편의 예는 (i) Fab 단편, VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편; (ii) F(ab')2 단편, 힌지 영역에서 이황화 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편(Ward et al., (1989) Nature 341:544-546); 및 (vi) 분리된 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 또한, Fv 단편의 두 도메인, VL 및 VH가 별도의 유전자에 의해 코딩되지만, 재조합 방법을 사용하여 이들을 VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 단일 사슬 Fv (scFv)로 알려진 1가 분자를 형성하는 단일 단백질 사슬로 만들 수 있는 합성 링커에 의해 연결될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,260,203, 4,946,778, 및 4,881,175; Bird et al. (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883 참조. 항체 단편은 당업자에게 공지된 통상적인 기술을 포함하는 임의의 적절한 기술을 사용하여 수득될 수 있다.
용어 "단일특이적 항체"는 특정 표적, 예를 들어, 에피토프에 대한 단일 결합 특이성 및 친화성을 나타내는 항체를 지칭한다. 이 용어는 "단일클론 항체" 또는 "단일클론 항체 조성물"을 포함하고, 이는 본원에 사용된 바와 같이 항체가 생성된 방법에 관계없이 단일 분자 조성의 항체 또는 이의 단편의 제제를 지칭한다. 항체는 결합 특성이 실질적으로 유지되는 한 프레임워크 영역의 하나 이상의 비-생식계열 아미노산을 항체의 상응하는 생식계열 아미노산으로 되돌림으로써 "생식계열화"된다.
억제 상수(Ki)는 억제제 효능의 척도를 제공하고; 효소 활성을 절반으로 줄이는 데 필요한 억제제의 농도이며 효소 또는 기질 농도에 의존하지 않는다. 겉보기 Ki (Ki,app)는 반응 정도(예를 들어, 효소 활성)에 대한 상이한 농도의 억제제(예를 들어, 억제성 결합 단백질)의 억제 효과를 측정하여 상이한 기질 농도에서 수득되고; 억제제 농도의 함수로서 유사 1차 속도 상수의 변화를 모리슨 방정식(방정식 1)에 맞추어 겉보기 Ki 값을 산출한다. Ki는 Ki,app 대 기질 농도의 플롯의 선형 회귀 분석에서 추출된 y 절편에서 얻는다.
Figure pct00001
방정식 1
식 중 v = 측정된 속도; v0 = 억제제 부재 시 속도; Ki,app = 겉보기 억제 상수; I = 총 억제제 농도; 및 E = 총 효소 농도.
본원에 사용된 "결합 친화도"는 겉보기 결합 상수 또는 KA를 지칭한다. KA는 해리 상수(KD)의 역수이다. 결합 항체는 예를 들어 특정 표적 분자, 예를 들어 혈장 칼리크레인에 대해 적어도 105, 106, 107, 108, 109, 1010 및 1011 M-1의 결합 친화도를 가질 수 있다. 제2 표적에 비해 제1 표적에 대한 결합 항체의 더 높은 친화도 결합은 제2 표적 결합에 대한 KA (또는 수치 KD)보다 제1 표적 결합에 대한 더 높은 KA(또는 더 작은 수치 KD)로 표시될 수 있다. 이러한 경우에, 결합 항체는 제2 표적(예를 들어, 제2 형태의 동일한 단백질 또는 이의 유사체; 또는 제2 단백질)에 비해 제1 표적(예를 들어, 제1 형태의 단백질 또는 이의 유사체)에 대한 특이성을 갖는다. 결합 친화도의 차이(예를 들어, 특이성 또는 기타 비교의 경우)는 적어도 1.5, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 70, 80, 90, 100, 500, 1000, 10,000 또는 105배일 수 있다.
결합 친화도는 평형 투석, 평형 결합, 겔 여과, ELISA, 표면 플라즈몬 공명, 또는 분광법(예를 들어, 형광 분석 사용)을 포함하는 다양한 방법에 의해 결정될 수 있다. 결합 친화도를 평가하기 위한 예시적인 조건은 HBS-P 완충액(10 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCl, 0.005% (v/v) 계면활성제 P20)에 있다. 이러한 기술은 결합 단백질(또는 표적) 농도의 함수로서 결합 및 자유 결합 단백질의 농도를 측정하는 데 사용할 수 있다. 결합된 결합 단백질의 농도([결합])는 자유 결합 단백질의 농도([자유]) 및 표적의 결합 단백질에 대한 결합 부위의 농도와 관련이 있고 여기서 (N)은 다음 방정식에 의해 표적 분자당 결합 부위의 수이다:
[결합] = N · [자유]/((1/KA) + [자유]).
항상 KA를 정확히 결정할 필요는 없지만, 예를 들어 ELISA 또는 FACS 분석과 같은 방법을 사용하여 결정된 친화도의 정량적 측정을 얻는 것이 때때로 KA에 비례하므로, 더 높은 친화도가 예를 들어, 2배 더 높은지 여부를 결정하는 것과 같은 비교를 위해 친화도의 정성적 측정을 얻거나, 기능 분석, 예를 들어 시험관 내 또는 생체내 분석에서의 활성에 의해 친화도의 추론을 얻기 위해 사용될 수 있다.
용어 "결합 항체"(또는 본원에서 상호 교환 가능하게 사용되는 "결합 단백질")는 표적 분자와 상호작용할 수 있는 항체를 지칭한다. 용어 "표적 분자"는 "리간드"와 상호 교환적으로 사용된다. "혈장 칼리크레인 결합 항체"는 혈장 칼리크레인과 상호작용(예를 들어, 결합)할 수 있는 항체를 지칭하고, 특히 혈장 칼리크레인과 우선적으로 또는 특이적으로 상호작용하고/하거나 억제하는 항체를 포함한다. 항체가 없는 동일한 조건에서 혈장 칼리크레인의 활성과 비교하여 항체가 혈장 칼리크레인의 활성을 감소시키는 경우 항체는 혈장 칼리크레인을 억제한다.
"보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체되는 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 당업계에 정의되어 있다. 이러한 패밀리는 염기성 측쇄가 있는 아미노산(예를 들어 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어 아스파르트산, 글루탐산), 전하를 띠지 않는 극성 측쇄(예를 들어 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄(예를 들어 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지형 측쇄(예를 들어 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄(예를 들어 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 포함한다.
결합 단백질의 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 아미노산 잔기가. 본원에 기술된 결합 단백질에 비해 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 치환(예를 들어, 비필수 아미노산의 보존적 치환 또는 치환들), 삽입 또는 결실)를 포함하는 것이 가능하다. 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 본원에 기재된 결합 단백질에 비해 돌연변이(예를 들어, 치환(예를 들어, 비필수 아미노산의 보존적 치환 또는 치환들), 삽입 또는 결실)(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 또는 4개, 및/또는 15, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 또는 2개 미만의 돌연변이), 예를 들어 단백질 기능에 실질적인 영향을 미치지 않는 돌연변이를 가질 수 있다. 돌연변이는 프레임워크 영역, CDR 및/또는 불변 영역에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 프레임워크 영역에 존재한다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 CDR에 존재한다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 불변 영역에 존재한다. 특정 치환이 허용되는지 여부, 즉 결합 활성과 같은 생물학적 특성에 부정적인 영향을 미치지 않을 것인지 여부는 예를 들어 돌연변이가 보존적인지 평가하거나 Bowie, et al. Science (1990) 247:1306-1310의 방법에 의해 예측될 수 있다.
"사실상 인간" 면역글로불린 가변 영역은 면역글로불린 가변 영역이 정상 인간에서 면역원성 반응을 유도하지 않도록 충분한 수의 인간 프레임워크 아미노산 위치를 포함하는 면역글로불린 가변 영역이다. "사실상 인간" 항체는 항체가 정상 인간에서 면역원성 반응을 유도하지 않도록 충분한 수의 인간 아미노산 위치를 포함하는 항체이다.
"에피토프"는 결합 단백질(예를 들어, Fab 또는 전장 항체와 같은 항체)에 의해 결합되는 표적 화합물 상의 부위를 지칭한다. 표적 화합물이 단백질인 경우, 부위는 전체가 아미노산 성분으로 구성되거나, 전체가 단백질의 아미노산(예를 들어, 글리코실 모이어티)의 화학적 변형으로 구성되거나, 이들의 조합으로 구성될 수 있다. 중첩 에피토프는 하나 이상의 공통 아미노산 잔기, 글리코실 기, 인산염 기, 황산염 기 또는 기타 분자 특징을 포함한다.
"인간화" 면역글로불린 가변 영역은 면역글로불린 가변 영역이 정상 인간에서 면역원성 반응을 유도하지 않도록 충분한 수의 인간 프레임워크 아미노산 위치를 포함하도록 변형된 면역글로불린 가변 영역이다. "인간화" 면역글로불린의 설명은 예를 들어, U.S. 6,407,213 및 U.S. 5,693,762를 포함한다.
"단리된" 항체는 단리된 항체를 얻을 수 있는 천연 샘플의 적어도 하나의 성분의 적어도 90%로부터 제거된 항체를 지칭한다. 항체는 종 또는 관심 종의 집단이 중량 기준으로 적어도 5, 10, 25, 50, 75, 80, 90, 92, 95, 98, 또는 99% 순수하면 "적어도" 어느 정도의 순도를 가질 수 있다.
본원에 기재된 방법은 항체의 다중 용량을 이를 필요로 하는 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 용어 "환자", "대상체" 또는 "숙주"는 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 대상체는 HAE에 대한 선행 치료, 예를 들어 본원에 기재된 항체를 포함하는 치료를 받은 대상체일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 소아 대상체(예를 들어, 유아, 어린이 또는 청소년 대상체)이다. 일부 구현예에서, 인간 대상체는 12세 미만인 소아 대상체이다. 일부 구현예에서, 인간 대상체는 2세 내지 12세인 소아 대상체이다. 일부 구현예에서, 인간 대상체는 2세 내지 12세 미만인 소아 대상체이다. 일부 구현예에서, 인간 대상체는 2세 내지 6세인 소아 대상체이다. 일부 구현예에서, 인간 대상체는 2세 내지 6세 미만인 소아 대상체이다. 일부 구현예에서, 인간 대상체는 6세 내지 12세인 소아 대상체이다. 일부 구현예에서, 인간 대상체는 6세 내지 12세 미만인 소아 대상체이다.
용어 "프리칼리크레인" 및 "프리플라즈마 칼리크레인"은 본원에서 상호 교환적으로 사용되고 프리칼리크레인으로도 알려진 활성 혈장 칼리크레인의 자이모겐 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 동일한"(또는 "실질적으로 상동성")은 제1 및 제2 아미노산 또는 핵산 서열이 유사한 활성, 예를 들어 결합 활성, 결합 선호도 또는 생물학적 활성을 갖도록(또는 이를 갖는 단백질을 암호화하도록) 제2 아미노산 또는 핵산 서열에 대해 충분한 수의 동일하거나 등가물(예를 들어, 유사한 측쇄를 갖는, 예를 들어, 보존된 아미노산 치환) 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드를 갖는 제1 아미노산 또는 핵산 서열을 지칭하기 위해 사용된다. 항체의 경우, 2차 항체는 동일한 특이성을 가지며 동일한 항원에 대해 친화도의 적어도 50%, 적어도 25%, 또는 적어도 10%를 갖는다.
통계적 유의성은 공지된 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다. 예시적인 통계 시험은 다음을 포함한다: 스튜던트 T-검정, 만 휘트니 U 비모수 검정, 및 윌콕슨 비모수 통계 검정. 일부 통계적으로 유의한 관계는 0.05 또는 0.02 미만의 P 값을 갖는다. 특정 결합 단백질은 예를 들어 통계적으로 유의한(예를 들어, P 값 < 0.05 또는 0.02) 특이성 또는 결합에서 차이를 나타낼 수 있다. 용어 "유도하다," "억제하다," "강화하다," "상승하다," "증가하다," "감소하다" 등은 예를 들어, 두 상태 사이의 구별 가능한 질적 또는 양적 차이를 나타내는 것은 두 상태 간의 차이, 예를 들어 통계적으로 유의한 차이를 나타낼 수 있다.
"치료학적 유효 투여량"은 바람직하게는 측정 가능한 매개변수, 예를 들어 혈장 칼리크레인 활성을 치료되지 않은 대상체에 비해 통계적으로 유의한 정도로 또는 적어도 약 20%, 보다 바람직하게는 적어도 약 40%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 60%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 80% 조절한다. 측정 가능한 매개변수, 예를 들어 질환 관련 매개 변수를 조절하는 화합물의 능력은 인간 장애 및 병태에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다. 대안적으로, 조성물의 이러한 특성은 시험관 내 매개변수를 조절하는 화합물의 능력을 조사함으로써 평가될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은 질환, 질환의 증상 또는 질환에 대한 소인을 치료, 치유, 완화, 경감, 변경, 교정, 개량, 개선 또는 영향을 미칠 목적으로 HAE, HAE의 증상, HAE를 갖는 것으로 의심되는 대상체, 또는 HAE에 대한 소인 또는 위험이 있는 대상체에게 하나 이상의 활성제를 포함하는 조성물의 적용 또는 투여를 지칭한다. "예방 치료"라고도 하는 "예방적 치료"는 인간이 노출되었거나 노출될 수 있는 질환으로부터 인간을 보호하거나 그 위험을 줄이는 것을 목표로 하는 치료를 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 치료 방법은 HAE의 발생 및/또는 재발을 예방하는 것을 목표로 한다.
용어 대상체에서 질환을 "예방하는"은 대상체를 약학적 치료, 예를 들어 약물의 투여에 적용하여, 질환의 적어도 하나의 증상이 예방되도록, 즉, 원치 않는 병태(예를 들어, 숙주 동물의 질환 또는 기타 원치 않는 상태)의 임상적 발현 전에 투여되도록 하여 원치 않는 상태가 발생하지 않도록 숙주를 보호하는 것을 지칭한다. 질환을 "예방하는"은 또한 "예방" 또는 "예방적 치료"라고도 할 수 있다.
"예방적 유효량"은 원하는 예방적 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 및 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 전형적으로, 예방적 용량은 질환의 전 또는 초기 단계에 있는 대상체에서 사용되기 때문에, 예방적 유효량은 치료적 유효량보다 적을 것이다.
혈장 칼리크레인 (pKal)에 대한 항체 결합
본원에 기술된 방법에 사용하기 위한 혈장 칼리크레인 결합 항체(항-pKal 항체)는 전장(예를 들어, IgG(IgG1, IgG2, IgG3, IgG4를 포함), IgM, IgA(IgA1, IgA2), IgD, 및 IgE를 포함)일 수 있거나 항원-결합 단편(예를 들어, Fab, F(ab')2 또는 scFv 단편만을 포함할 수 있다. 결합 항체는 2개의 중쇄 면역글로불린 및 2개의 경쇄 면역글로불린을 포함할 수 있거나 단일 사슬일 수 있다. 혈장 칼리크레인 결합 항체는 인간화, CDR 이식, 키메라, 탈면역화 또는 시험관 내 생성 항체와 같은 재조합 단백질일 수 있고, 임의로 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 불변 영역을 포함할 수 있다. 한 구현예에서, 혈장 칼리크레인 결합 항체는 단일클론 항체이다.
한 양태에서, 본 개시내용은 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 칼리크레인)에 결합하고 적어도 하나의 면역글로불린 가변 영역을 포함하는 항체(예를 들어, 단리된 항체)를 특징으로 한다. 예를 들어, 항체는 중쇄 (HC) 면역글로불린 가변 도메인 서열 및/또는 경쇄(LC) 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함한다. 한 구현예에서, 항체는 혈장 칼리크레인, 예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 칼리크레인에 결합하고 이를 억제한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 항체는 DX-2930(SHP643 또는 라나델루맙으로도 지칭됨)과 동일한 CDR 서열, 예를 들어, 서열 번호 5-7로서 제시된 중쇄 CDR 서열 및 서열 번호 8-10으로 제시된 경쇄 CDR 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 항체는 DX-2930과 동일한 CDR 서열 및 본원에 기재된 LC 가변 도메인과 적어도 85, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100% 동일한 LC 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함한다(예를 들어, 전체 또는 프레임워크 영역에서). 일부 구현예에서, 항체는 DX-2930과 동일한 CDR 서열 및 본원에 기재된 HC 가변 도메인과 적어도 85, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100% 동일한 HC 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함한다(예를 들어, 전체 또는 프레임워크 영역에서). 일부 구현예에서, 항체는 DX-2930과 동일한 CDR 서열 및 본원에 기재된 LC 서열과 적어도 85, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100% 동일한 LC 서열을 포함한다(예를 들어, 전체 또는 프레임워크 영역에서). 일부 구현예에서, 항체는 DX-2930과 동일한 CDR 서열 및 본원에 기재된 HC 서열과 적어도 85, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100% 동일한 HC 서열을 포함한다(예를 들어 전체 또는 프레임워크 영역에서).
혈장 칼리크레인 결합 단백질은 단리된 항체일 수 있다(예를 들어, 다른 단백질이 적어도 70, 80, 90, 95, 또는 99% 없음). 일부 구현예에서, 혈장 칼리크레인 결합 항체, 또는 그의 조성물은 혈장 칼리크레인 결합 항체와 비교하여 불활성이거나 부분적으로 활성인(예를 들어, 5000 nM 이상의 Ki, app으로 혈장 칼리크레인에 결합) 항체 절단 단편(예를 들어, DX-2930)으로부터 단리된다. 예를 들어, 혈장 칼리크레인 결합 항체는 이러한 항체 절단 단편이 적어도 70% 없고; 다른 구현예에서, 결합 항체는 불활성이거나 부분적으로 활성인 항체 절단 단편이 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 심지어 100% 없다.
혈장 칼리크레인 결합 항체는 추가로 혈장 칼리크레인, 예를 들어 인간 혈장 칼리크레인을 억제할 수 있다.
일부 구현예에서, 혈장 칼리크레인 결합 항체는 프리칼리크레인(예를 들어, 인간 프리칼리크레인 및/또는 뮤린 프리칼리크레인)에 결합하지 않지만, 혈장 칼리크레인의 활성 형태(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 칼리크레인)에 결합한다.
특정 구현예에서, 항체는 혈장 칼리크레인 또는 이의 단편의 촉매 도메인의 활성 부위 또는 그 근처에서 결합하거나, 혈장 칼리크레인의 활성 부위와 중첩되는 에피토프에 결합한다.
항체는 혈장 칼리크레인, 예를 들어 인간 혈장 칼리크레인에 적어도 105, 106, 107, 108, 109, 1010 및 1011 M-1의 결합 친화도로 결합할 수 있다. 한 구현예에서, 항체는 1×10-3, 5×10-4 s-1, 또는 1×10-4 s-1보다 느린 Koff로 인간 혈장 칼리크레인에 결합한다. 한 구현예에서, 항체는 1×102, 1×103, 또는 5×103 M-1s-1보다 더 빠른 Kon으로 인간 혈장 칼리크레인에 결합한다. 한 구현예에서, 항체는 혈장 칼리크레인에 결합하지만, 조직 칼리크레인 및/또는 혈장 프리칼리크레인에는 결합하지 않는다(예를 들어, 항체는 혈장 칼리크레인에 결합하는 것보다 조직 칼리크레인 및/또는 혈장 프리칼리크레인에 덜 효과적으로 결합한다(예를 들어, 음성 대조군과 비교하여 예를 들어, 5-, 10-, 50-, 100-, 또는 1000배 더 적거나 전혀 없음).
한 구현예에서, 항체는 예를 들어, 10-5, 10-6, 10-7, 10-8, 10-9, 및 10-10 M 미만의 Ki로 인간 혈장 칼리크레인 활성을 억제한다. 항체는 예를 들어, 100 nM, 10 nM, 1, 0.5, 또는 0.2 nM 미만의 IC50를 가질 수 있다. 예를 들어, 항체는 혈장 칼리크레인 활성뿐만 아니라 인자 XIIa(예를 들어, 인자 XII로부터) 및/또는 브래디키닌(예를 들어, 고분자량 키니노겐(HMWK)으로부터)의 생성을 조절할 수 있다. 항체는 혈장 칼리크레인 활성, 및/또는 인자 XIIa(예를 들어, 인자 XII로부터) 및/또는 브래디키닌(예를 들어, 고분자량 키니노겐(HMWK)으로부터)의 생성을 억제할 수 있다. 인간 혈장 칼리크레인에 대한 항체의 친화도는 100 nm 미만, 10 nm 미만, 5 nm 미만, 1 nm 미만, 0.5 nM 미만의 KD를 특징으로 할 수 있다. 한 구현예에서, 항체는 혈장 칼리크레인을 억제하지만, 조직 칼리크레인(예를 들어, 항체는 혈장 칼리크레인을 억제하는 것보다 덜 효과적으로 조직 칼리크레인을 억제한다(예를 들어, 5-, 10-, 50-, 100- 또는 1000배 적거나 전혀, 예를 들어, 음성 대조군과 비교하여).
일부 구현예에서, 항체는 1000, 500, 100, 5, 1, 0.5 또는 0.2 nM 미만의 겉보기 억제 상수(Ki,app)를 갖는다.
혈장 칼리크레인 결합 항체는 단일 폴리펩티드(예를 들어, scFv), 또는 상이한 폴리펩티드(예를 들어, IgG 또는 Fab)에 포함된 이들의 HC 및 LC 가변 도메인 서열을 가질 수 있다.
한 구현예에서, HC 및 LC 가변 도메인 서열은 동일한 폴리펩티드 사슬의 구성성분이다. 다른 예에서, HC 및 LC 가변 도메인 서열은 상이한 폴리펩티드 사슬의 구성성분이다. 예를 들어, 항체는 IgG, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4이다. 항체는 가용성 Fab일 수 있다. 다른 구현에서 항체는 Fab2', scFv, 미니바디, scFv::Fc 융합, Fab::HSA 융합, HSA::Fab 융합, Fab::HSA::Fab 융합, 또는 본원의 결합 단백질 중 하나의 항원 결합 부위를 포함하는 다른 분자를 포함한다. 이들 Fab의 VH 및 VL 영역은 IgG, Fab, Fab2, Fab2', scFv, PEG화 Fab, PEG화 scFv, PEG화 Fab2, VH::CH1::HSA+LC, HSA::VH::CH1+LC, LC::HSA + VH::CH1, HSA::LC + VH::CH1, 또는 다른 적절한 구성으로 제공될 수 있다.
한 구현예에서, 항체는 인간 또는 인간화 항체이거나 인간에서 비-면역원성이다. 예를 들어, 항체는 하나 이상의 인간 항체 프레임워크 영역, 예를 들어, 모든 인간 프레임워크 영역, 또는 인간 프레임워크 영역과 적어도 85, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 또는 99% 동일한 프레임워크 영역을 포함한다. 한 구현예에서, 항체는 인간 Fc 도메인, 또는 인간 Fc 도메인과 적어도 95, 96, 97, 98, 또는 99% 동일한 Fc 도메인을 포함한다.
한 구현예에서, 항체는 영장류 또는 영장류화된 항체이거나 인간에서 비면역원성이다. 예를 들어, 항체는 하나 이상의 영장류 항체 프레임워크 영역, 예를 들어, 모든 영장류 프레임워크 영역, 또는 영장류 프레임워크 영역과 적어도 85, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 또는 99% 동일한 프레임워크 영역을 포함한다. 한 구현예에서, 항체는 영장류 Fc 도메인, 또는 영장류 Fc 도메인과 적어도 95, 96, 97, 98, 또는 99% 동일한 Fc 도메인을 포함한다. "영장류"는 인간(호모 사피엔스(Homo sapiens)), 침팬지(팬 트로글로다이테스(Pan troglodytes) 및 팬 파니스쿠스(Pan paniscus)(보노보)), 고릴라(고릴라 고릴라(Gorilla gorilla)), 긴팔원숭이, 원숭이, 여우원숭이, 아이아이 원숭이(다우벤토니아 마다가스카르엔시스(Daubentonia madagascariensis)), 및 안경원숭이를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 혈장 칼리크레인에 대한 영장류 항체의 친화도는 1000, 500, 100, 10, 5, 1, 또는 0.5 nM, 예를 들어, 10 nM 미만, 1 nM 미만, 또는 0.5 nM 미만의 KD를 특징으로 한다.
특정 구현예에서, 항체는 마우스 또는 토끼로부터의 서열을 포함하지 않는다(예를 들어, 뮤린 또는 토끼 항체가 아님).
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 항체는 본원에 기재된 바와 같은 DX-2930 또는 그의 기능적 변이체일 수 있다.
한 예에서, DX-2930의 기능적 변이체는 DX-2930과 동일한 상보적 결정 영역(CDR)을 포함한다. 다른 예에서, DX-2930의 기능적 변이체는 DX-2930의 VH 및 VL에 있는 것과 비교하여 VH 또는 VL의 FR에 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 보존적 치환)를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 돌연변이는 일상적인 기술에 의해 결정될 수 있는 하나 이상의 CDR과 상호작용할 것으로 예측되는 잔기에서 발생하지 않는다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 기능적 변이체는 DX-2930의 CDR 영역 중 하나 이상 내에 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 1, 2, 또는 3)를 함유한다. 바람직하게는, 이러한 기능적 변이체는 모체와 항원-결합을 담당하는 동일한 영역/잔기를 보유한다. 또 다른 구현예에서, DX-2930의 기능적 변이체는 DX-2930의 VH의 것에 DX-2930의 VL의 것에 적어도 85%(예를 들어, 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 VH 사슬 및/또는 적어도 85%(예를 들어, 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 VL 사슬을 포함할 수 있다. 이러한 변이체는 활성 형태의 혈장 칼리크레인에 결합할 수 있으며 바람직하게는 프리칼리크레인에는 결합하지 않는다.
두 아미노산 서열의 "퍼센트 동일성"은 Karlin and Altschul Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-77, 1993에서와 같이 수정된 Karlin and Altschul Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-68, 1990의 알고리즘을 사용하여 결정된다. 이러한 알고리즘은 Altschul, et al. J. Mol. Biol. 215:403-10, 1990의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램 (버전 2.0)에 통합된다. BLAST 단백질 검색은 XBLAST 프로그램, 점수=50, 단어길이=3으로 수행되어 관심있는 단백질 분자와 상동성인 아미노산 서열을 얻을 수 있다. 두 서열 사이에 갭이 존재하는 경우, Gapped BLAST가 Altschul et al., Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402, 1997에 기술된 바와 같이 사용될 수 있다. BLAST 및 Gapped BLAST 프로그램을 사용할 때, 각 프로그램(예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 기본 매개변수를 사용할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물에 사용된 항체는 DX-2930 항체 ("라나델루맙"으로도 지칭됨)일 수 있다. DX-2930에 대한 중쇄 및 경쇄 전체 및 가변 서열이 아래에 제공되며 신호 서열은 이탤릭체로 표시된다. CDR은 굵게 표시되고 밑줄이 그어진다.
DX-2930 중쇄 아미노산 서열 (451개 아미노산, 49439.02 Da)
MGWSCILFLVATATGAHSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS HYIMM WVRQAPGKGLEWVS GIYSSGGITVYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAY RRIGVPRRDEFDI WGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (서열 번호 1)
DX-2930 경쇄 아미노산 서열 (213개 아미노산, 23419.08 Da)
MGWSCILFLVATATGAHSDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITC RASQSISSWLA WYQQKPGKAPKLLIY KASTLES GVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYC QQYNTYWT FGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호 2)
DX-2930 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS HYIMM WVRQAPGKGLEWVS GIYSSGGITVYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAY RRIGVPRRDEFDI WGQGTMVTVSS (서열 번호 3)
DX-2930 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITC RASQSISSWLA WYQQKPGKAPKLLIY KASTLES GVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYC QQYNTYWT FGQGTKVEIK (서열 번호 4)
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항체 제조
본원에 기재된 바와 같은 항체(예를 들어, DX-2930)는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Harlow and Lane, (1988) Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York and Greenfield, (2013) Antibodies: A Laboratory Manual, Second edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press를 참조한다.
관심 항체, 예를 들어, DX-2930을 암호화하는 서열은 숙주 세포에서 벡터로 유지될 수 있고 이후 숙주 세포는 확장되어 향후 사용을 위해 동결될 수 있다. 대안적으로, 폴리뉴클레오티드 서열은 항체를 "인간화"하거나 항체의 친화도 (친화도 성숙화) 또는 기타 특성을 개선하기 위한 유전자 조작에 사용될 수 있다. 예를 들어, 불변 영역은 항체가 인간에 대한 임상 시험 및 치료에 사용되는 경우 면역 반응을 피하기 위해 인간 불변 영역과 더 유사하도록 조작될 수 있다. 표적 항원에 대한 더 큰 친화도 및 PKal의 활성 억제에 있어서 더 큰 효능을 얻기 위해 항체 서열을 유전적으로 조작하는 것이 바람직할 수 있다. 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 변화가 항체에 만들어질 수 있고 여전히 표적 항원에 대한 이의 결합 특이성을 유지할 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
다른 구현예에서, 완전한 인간 항체는 특정 인간 면역글로불린 단백질을 발현하도록 조작된 상업적으로 입수 가능한 마우스를 사용하여 얻을 수 있다. 보다 바람직한(예를 들어, 완전한 인간 항체) 또는 보다 강력한 면역 반응을 생성하도록 설계된 형질전환 동물은 또한 인간화 또는 인간 항체의 생성을 위해 사용될 수 있다. 이러한 기술의 예는 Amgen, Inc. (Fremont, Calif.)의 Xenomouse® 및 Medarex, Inc. (Princeton, N.J.)의 HuMAb-Mouse® 및 TC MouseTM이다. 또 다른 대안에서, 항체는 파지 디스플레이 또는 효모 기술에 의해 재조합적으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,565,332; 5,580,717; 5,733,743; 및 6,265,150; 및 Winter et al., (1994) Annu. Rev. Immunol. 12:433-455 참조. 대안적으로, 파지 디스플레이 기술 (McCafferty et al., (1990) Nature 348:552-553)은 면역화되지 않은 공여자로부터의 면역글로불린 가변 (V) 도메인 유전자 레퍼토리로부터 시험관 내에서 인간 항체 및 항체 단편을 생성하는 데 사용될 수 있다.
온전한 항체(전장 항체)의 항원-결합 단편은 일상적인 방법을 통해 제조할 수 있다. 예를 들어, F(ab')2 단편은 항체 분자의 펩신 소화에 의해 생성될 수 있고, Fab 단편은 F(ab')2 단편의 이황화 가교를 환원시켜 생성될 수 있다.
인간화 항체, 키메라 항체, 단일 사슬 항체 및 이중특이성 항체와 같은 유전자 조작된 항체는 예를 들어, 통상적인 재조합 기술을 통해 생산될 수 있다. 한 예에서, 표적 항원에 특이적인 단일클론 항체를 코딩하는 DNA는 쉽게 단리되거나 합성될 수 있다. DNA는 하나 이상의 발현 벡터에 배치될 수 있으며, 그런 다음 대장균 세포, 원숭이 COS 세포, 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포, 또는 면역글로불린 단백질을 생산하지 않는 골수종 세포와 같은 숙주 세포로 형질감염되어 재조합 숙주 세포에서 단일 클론 항체의 합성을 얻는다. 예를 들어, PCT 공개 번호 WO 87/04462 참조. 그런 다음 DNA는 예를 들어, 상동 뮤린 서열 대신에 인간 중쇄 및 경쇄 불변 도메인에 대한 코딩 서열을 대체함으로써, Morrison et al., (1984) Proc. Nat. Acad. Sci. 81:6851, 또는 비-면역글로불린 폴리펩티드에 대한 암호화 서열의 전부 또는 일부를 면역글로불린 암호화 서열에 공유 결합함으로써 변형될 수 있다. 이러한 방식으로, 표적 항원의 결합 특이성을 갖는 "키메라" 또는 "하이브리드" 항체와 같은 유전자 조작된 항체가 제조될 수 있다.
"키메라 항체"의 생산을 위해 개발된 기술은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Morrison et al. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81, 6851; Neuberger et al. (1984) Nature 312, 604; 및 Takeda et al. (1984) Nature 314:452 참조.
인간화 항체를 작제하는 방법은 또한 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86:10029-10033 (1989) 참조. 한 예에서, 모 비-인간 항체의 VH 및 VL의 가변 영역은 당업계에 공지된 방법에 따라 3차원 분자 모델링 분석에 적용된다. 다음으로, 동일한 분자 모델링 분석을 사용하여 올바른 CDR 구조의 형성에 중요할 것으로 예측되는 프레임워크 아미노산 잔기를 식별한다. 동시에, 모 비-인간 항체의 아미노산 서열과 상동성인 아미노산 서열을 갖는 인간 VH 및 VL 사슬은 검색 쿼리로서 모 VH 및 VL 서열을 사용하여 임의의 항체 유전자 데이터베이스로부터 식별된다. 그런 다음 인간 VH 및 VL 수용체 유전자가 선택된다.
선택된 인간 수용체 유전자 내의 CDR 영역은 모 비인간 항체 또는 그의 기능적 변이체로부터의 CDR 영역으로 대체될 수 있다. 필요한 경우, CDR 영역과의 상호작용에서 중요할 것으로 예측되는 모 사슬의 프레임워크 영역 내의 잔기 (상기 설명 참조)는 인간 수용체 유전자의 상응하는 잔기를 대체하기 위해 사용될 수 있다.
단일 사슬 항체는 중쇄 가변 영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열과 경쇄 가변 영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 연결하여 재조합 기술을 통해 제조할 수 있다. 바람직하게는, 가요성 링커가 2개의 가변 영역 사이에 통합된다. 대안적으로, 단일 사슬 항체의 생산에 대해 기술된 기술 (미국 특허 번호 4,946,778 및 4,704,692)을 적용하여 파지 또는 효모 scFv 라이브러리를 생산할 수 있고 PKal에 특이적인 scFv 클론을 일상적인 절차에 따라 라이브러리로부터 확인할 수 있다. 양성 클론은 PKal 활성을 억제하는 클론을 식별하기 위해 추가 선별을 받을 수 있다.
일부 항체, 예를 들어, Fabs 박테리아 세포, 예를 들어, 대장균 세포에서 생산될 수 있다(예를 들어, Nadkarni, A. et al., 2007 Protein Expr Purif 52(1):219-29 참조). 예를 들어, Fab가 디스플레이 개체와 박테리오파지 단백질(또는 이의 단편) 사이에 억제 가능한 정지 코돈을 포함하는 파지 디스플레이 벡터의 서열에 의해 암호화되는 경우, 벡터 핵산은 정지 코돈을 억제할 수 없는 박테리아 세포로 이동될 수 있다. 이 경우, Fab는 유전자 III 단백질에 융합되지 않고 주변 세포질 및/또는 배지로 분비된다.
항체는 진핵 세포에서도 생산될 수 있다. 한 구현예에서, 항체(예를 들어, scFv의 것)는 피치아(예를 들어, Powers et al., 2001, J. Immunol. Methods. 251:123-35; Schoonooghe S. et al., 2009 BMC Biotechnol. 9:70; Abdel-Salam, HA. et al., 2001 Appl Microbiol Biotechnol 56(1-2):157-64; Takahashi K. et al., 2000 Biosci Biotechnol Biochem 64(10):2138-44; Edqvist, J. et al., 1991 J Biotechnol 20(3):291-300 참조), 한슬라, 또는 사카로미세스와 같은 효모 세포에서 발현된다. 당업자는 예를 들어, 산소 조건(예를 들어, Baumann K., et al. 2010 BMC Syst. Biol. 4:141 참조), 삼투압 농도(예를 들어, Dragosits, M. et al., 2010 BMC Genomics 11:207 참조), 온도(예를 들어, Dragosits, M. et al., 2009 J Proteome Res. 8(3):1380-92 참조), 발효 조건(예를 들어, Ning, D. et al. 2005 J. Biochem. and Mol. Biol. 38(3): 294-299 참조), 효모 균주(예를 들어, Kozyr, AV et al. 2004 Mol Biol (Mosk) 38(6):1067-75; Horwitz, AH. et al., 1988 Proc Natl Acad Sci USA 85(22):8678-82; Bowdish, K. et al. 1991 J Biol Chem 266(18):11901-8 참조), 항체 생산 향상을 위한 단백질의 과발현(예를 들어, Gasser, B. et al., 2006 Biotechnol. Bioeng. 94(2):353-61 참조), 배양물의 산도 수준(예를 들어, Kobayashi H., et al., 1997 FEMS Microbiol Lett 152(2):235-42 참조), 기질 및/또는 이온의 농도(예를 들어, Ko JH. et al., 2996 Appl Biochem Biotechnol 60(1):41-8 참조)를 최적화함으로써 효모에서 항체 생산을 최적화할 수 있다. 또한, 효모 시스템을 사용하여 반감기가 연장된 항체를 생성할 수 있다(예를 들어, Smith, BJ. et al. 2001 Bioconjug Chem 12(5):750-756 참조).
한 바람직한 구현예에서, 항체는 포유동물 세포에서 생산된다. 클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 발현하기 위한 바람직한 포유동물 숙주 세포는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO 세포) (Urlaub and Chasin, 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220에 기술된 dhfr- CHO 세포를 포함, 예를 들어, Kaufman and Sharp, 1982, Mol. Biol. 159:601 621에 기재된 바와 같이 DHFR 선택 마커와 함께 사용됨), 림프구 세포주, 예를 들어, NS0 골수종 세포 및 SP2 세포, COS 세포, HEK293T 세포 (J. Immunol. Methods (2004) 289(1-2):65-80), 및 형질전환 동물, 예를 들어, 형질전환 포유 동물로부터의 세포를 포함한다. 예를 들어, 세포는 유방 상피 세포이다.
일부 구현예에서, 혈장 칼리크레인 결합 항체는 식물 또는 무세포 기반 시스템에서 생산된다(예를 들어, Galeffi, P., et al., 2006 J Transl Med 4:39 참조).
다양한 면역글로불린 도메인을 암호화하는 핵산 서열에 더하여, 재조합 발현 벡터는 숙주 세포에서 벡터의 복제를 조절하는 서열(예를 들어, 복제 기점) 및 선택 가능한 마커 유전자와 같은 추가 서열을 보유할 수 있다. 선택 가능한 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포의 선별을 용이하게 한다(예를 들어, 미국 특허 번호 4,399,216, 4,634,665 및 5,179,017 참조). 예를 들어, 일반적으로 선택 가능한 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포에서 G418, 하이그로마이신 또는 메토트렉세이트와 같은 약물에 대한 내성을 부여한다. 바람직한 선택 가능한 마커 유전자는 디히드로폴레이트 환원효소 (DHFR) 유전자 (메토트렉세이트 선택/증폭을 갖는 dhfr - 숙주 세포에서 사용) 및 neo 유전자 (G418 선택용)를 포함한다.
항체, 또는 이의 항원-결합 부분의 재조합 발현을 위한 예시적인 시스템에서, 항체 중쇄 및 항체 경쇄 둘 다를 암호화하는 재조합 발현 벡터는 인산칼슘 매개 형질감염에 의해 dhfr - CHO 세포 내로 도입된다. 재조합 발현 벡터 내에서, 항체 중쇄 및 경쇄 유전자는 각각 인핸서/프로모터 조절 요소(예를 들어, SV40, CMV, 아데노바이러스 등으로부터 유래됨, 예를 들어 CMV 인핸서/AdMLP 프로모터 조절 요소 또는 SV40 인핸서/AdMLP 프로모터 조절 요소)에 작동 가능하게 연결되어 유전자의 높은 수준의 전사를 유도한다. 재조합 발현 벡터는 또한 메토트렉세이트 선택/증폭을 사용하여 벡터로 형질감염된 CHO 세포의 선택을 허용하는 DHFR 유전자를 운반한다. 선택된 형질전환체 숙주 세포는 항체 중쇄 및 경쇄의 발현을 허용하도록 배양되고 온전한 항체는 배양 배지로부터 회수된다. 표준 분자 생물학 기술은 재조합 발현 벡터를 준비하고, 숙주 세포를 형질감염시키고, 형질전환체를 선택하고, 숙주 세포를 배양하고, 배양 배지로부터 항체를 회수하는 데 사용된다. 예를 들어, 일부 항체는 단백질 A 또는 단백질 G 결합 매트릭스를 사용한 친화성 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다.
Fc 도메인을 포함하는 항체의 경우, 항체 생산 시스템은 Fc 영역이 글리코실화된 항체를 생산할 수 있다. 예를 들어, IgG 분자의 Fc 도메인은 CH2 도메인의 아스파라긴 297에서 글리코실화된다. 이 아스파라긴은 바이안테나리형 올리고당으로 변형되는 부위이다. 이 글리코실화가 Fcγ 수용체 및 보체 C1q에 의해 매개되는 효과기 기능에 필요하다는 것이 입증되었다(Burton and Woof, 1992, Adv. Immunol. 51:1-84; Jefferis et al., 1998, Immunol. Rev. 163:59-76). 한 구현예에서, Fc 도메인은 아스파라긴 297에 상응하는 잔기를 적절하게 글리코실화하는 포유동물 발현 시스템에서 생산된다. Fc 도메인은 또한 다른 진핵생물 번역후 변형을 포함할 수 있다.
항체는 또한 형질전환 동물에 의해 생산될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,849,992는 형질전환 포유동물의 유선에서 항체를 발현시키는 방법을 기술하고 있다. 우유 특이적 프로모터 및 관심 항체를 암호화하는 핵산 및 분비를 위한 신호 서열을 포함하는 이식유전자가 구축된다. 그러한 형질전환 포유동물의 암컷에 의해 생산된 우유는 그 안에서 분비되는 관심 항체를 포함한다. 항체는 우유에서 정제하거나 일부 응용 분야에서는 직접 사용할 수 있다.
약학 조성물
본원에 기재된 항체(예를 들어, DX-2930)는 조성물, 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 조성물 또는 약학 조성물에 존재할 수 있다. 본원에 기재된 항체(예를 들어, DX-2930)는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 150 mg의 DX-2930 항체가 임의로 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 조성물 또는 약학 조성물과 함께 조성물에 존재한다. 일부 구현예에서, 300 mg의 DX-2930 항체가 임의로 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 조성물 또는 약학 조성물과 함께 조성물에 존재한다.
약학적으로 허용 가능한 담체는 생리학적으로 양립 가능한 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 바람직하게는, 담체는 피하, 정맥내, 근육내, 비경구, 척수 또는 표피 투여(예를 들어, 주사 또는 주입에 의해)에 적합하지만, 흡입 및 비강내 투여에 적합한 담체도 고려된다.
본원에 기재된 약학 조성물에서 약학적으로 허용 가능한 담체는 완충제, 아미노산 및 등장성 개질제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 임의의 적합한 완충제 또는 완충제의 조합은 조성물의 적절한 pH를 유지하거나 유지하는 것을 돕기 위해 본원에 기재된 약학 조성물에 사용될 수 있다. 완충제의 비제한적인 예는 인산나트륨, 인산칼륨, 시트르산, 숙신산나트륨, 히스티딘, 트리스 및 아세트산나트륨을 포함한다. 일부 구현예에서, 완충제는 약 5-100 mM, 5-50 mM, 10-50 mM, 15-50 mM, 또는 약 15-40 mM의 농도일 수 있다. 예를 들어 하나 이상의 완충제는 약 15 mM, 16 mM, 17 mM, 18 mM, 19 mM, 20 mM, 21 mM, 22 mM, 23 mM, 24 mM, 25 mM, 26 mM, 27 mM, 28 mM, 29 mM, 30 mM, 31 mM, 32 mM, 33 mM, 35 mM, 36 mM, 37 mM, 38 mM, 39 mM, 또는 약 40 mM의 농도일 수 있다. 일부 예에서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 인산나트륨 및 시트르산을 포함하며, 이는 각각 약 30 mM 및 약 19 mM의 농도일 수 있다.
일부 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 투여 전 보관 동안 항체의 응집을 감소시키고/시키거나 항체의 안정성을 증가시킬 수 있는 하나 이상의 아미노산을 포함한다. 본원에 기재된 약학 조성물을 제조하는데 사용하기 위한 예시적인 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 글리신, 히스티딘, 라이신, 프롤린 또는 세린을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 예에서, 약학 조성물 중 아미노산의 농도는 약 5-100 mM, 10-90 mM, 20-80 mM, 30-70 mM, 40-60 mM, 또는 약 45-55 Mm일 수 있다. 일부 예에서, 아미노산(예를 들어, 히스티딘)의 농도는 약 40 mM, 41 mM, 42 mM, 43 mM, 44 mM, 45 mM, 46 mM, 47 mM, 48 mM, 49 mM, 50 mM, 51 mM, 52 mM, 53 mM, 54 mM, 55 mM, 56 mM, 57 mM, 58 mM, 59 mM, 또는 약 60 mM일 수 있다. 한 예에서, 약학 조성물은 약 50 mM 농도의 히스티딘을 함유한다.
임의의 적합한 등장성 개질제가 본원에 기재된 약학 조성물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 등장성 개질제는 염 또는 아미노산이다. 적합한 염의 예는 염화나트륨, 숙신산나트륨, 황산나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 황산마그네슘 및 염화칼슘을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 약학 조성물 중 등장성 개질제는 약 10-150 mM, 50-150 mM, 50-100 mM, 75-100 mM, 또는 약 85-95 mM의 농도일 수 있다. 일부 구현예에서, 등장성 개질제는 약 80 mM, 81 mM, 82 mM, 83 mM, 84 mM, 85 mM, 86 mM, 87 mM, 88 mM, 89 mM, 90 mM, 91 mM, 92 mM, 93 mM, 94 mM, 95 mM, 96 mM, 97 mM, 98 mM, 99 mM, 또는 약 100 mM의 농도일 수 있다. 한 예에서, 등장성 개질제는 약 90 mM의 농도일 수 있는 염화나트륨일 수 있다.
본원에 기재된 약학 조성물 중 약학적으로 허용 가능한 담체는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로, 약학적으로 허용가능한 부형제는 약리학적으로 불활성인 물질이다 부형제의 비제한적인 예는 락토스, 글리세롤, 자일리톨, 소르비톨, 만니톨, 말토스, 이노시톨, 트레할로스, 글루코스, 소 혈청 알부민(BSA), 덱스트란, 폴리비닐 아세테이트(PVA), 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 폴리에틸렌이민(PEI), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 히드록시에틸셀룰로오스(HEC), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 디메틸술폭시드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트(Tween-20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(Tween-80), 소듐 도데실 설페이트(SDS), 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 공중합체, 포타슘 포스페이트, 소듐 아세테이트, 암모늄 설페이트, 마그네슘 설페이트, 소듐 설페이트, 트리메틸아민 N-옥사이드, 베타인, 아연 이온, 구리 이온, 칼슘 이온, 망간 이온, 마그네슘 이온, CHAPS, 수크로스 모노라우레이트 및 2-O-베타-만노글리세레이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 약 0.001%-0.1%, 0.001%-0.05%, 0.005-0.1%, 0.005%-0.05%, 0.008%-0.05%, 0.008%-0.03% 또는 약 0.009%-0.02%의 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 부형제는 약 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 또는 약 0.1%이다. 일부 구현예에서, 부형제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(Tween-80)이다. 한 예에서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 0.01% Tween-80을 함유한다.
일부 예에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 항-pKal 항체(예를 들어, DX-2930), 및 인산나트륨(예를 들어, 인산나트륨 이염기성 이수화물), 시트르산(예를 들어, 시트르산 일수화물), 히스티딘(예를 들어, L-히스티딘), 염화나트륨, 및 폴리소르베이트 80 중 하나 이상을 포함한다. 예를 들어, 약학 조성물은 항체, 인산나트륨, 시트르산, 히스티딘, 염화나트륨, 및 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 항체는 약 30 mM 인산나트륨, 약 19 mM 시트르산, 약 50 mM 히스티딘, 약 90 mM 염화나트륨, 및 약 0.01% 폴리소르베이트 80으로 제형화된다. 조성물 중 항체(예를 들어, DX-2930)의 농도는 약 150 mg/mL일 수 있다. 한 예에서, 조성물은 용액 1 mL당 약 150 mg DX-2930, 약 30 mM 인산나트륨 이염기성 이수화물, 약 19 mM(예를 들어, 19.6 mM) 시트르산 일수화물, 약 50 mM L-히스티딘, 약 90 mM 염화나트륨, 및 약 0.01% 폴리소르베이트 80을 포함하거나 이로 구성된다.
약학적으로 허용 가능한 염은 화합물의 원하는 생물학적 활성을 유지하고 임의의 원치 않는 독성 효과를 부여하지 않는 염이다(예를 들어, Berge, S.M., et al., 1977, J. Pharm. Sci. 66:1-19 참조). 이러한 염의 예는 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인 등과 같은 무독성 무기산뿐만 아니라 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시알칸산, 방향족산, 지방족 및 방향족 술폰산 등과 같은 비독성 유기산으로부터 유도된 것을 포함한다. 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등과 같은 알칼리 토금속뿐만 아니라 N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 프로카인 등과 같은 비독성 유기 아민으로부터 유도된 것을 포함한다.
조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이들은 예를 들어, 액체, 반고체 및 고체 투여 형태, 예를 들어 액체 용액(예를 들어, 주사 및 주입 가능한 용액), 분산액 또는 현탁액, 정제, 환제, 분말, 리포솜 및 좌제를 포함한다. 형태는 의도된 투여 방식 및 치료적 적용에 의존할 수 있다. 많은 조성물은 항체와 함께 인간의 투여에 사용되는 것과 유사한 조성물과 같은 주사 가능한 또는 주입할 수 있는 용액의 형태이다. 예시적인 투여 방식은 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내)이다. 한 구현예에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 다른 구현예에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 근육내 주사에 의해 투여된다. 다른 구현예에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 피하 주사에 의해 투여된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 복강내 주사에 의해 투여된다.
본원에 사용된 구절 "비경구 투여" 및 "비경구 투여되는"은 일반적으로 주사에 의한 장관 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관내, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 항체는 피하 투여된다.
조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 분산액, 리포솜, 또는 높은 약물 농도에 적합한 다른 정렬된 구조로 제형화될 수 있다. 멸균 주사액은 필요에 따라 위에서 열거한 성분 중 하나 또는 조합과 함께 적절한 용매에 필요한 양의 결합 단백질을 혼입한 후 여과 멸균하여 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 위에 열거된 것들로부터 필요한 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 사전 멸균 여과된 용액으로부터 활성 성분과 임의의 추가의 원하는 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조이다. 용액의 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산의 경우 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 주사 가능한 조성물의 연장된 흡수는 조성물에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 포함함으로써 야기될 수 있다.
본원에 기재된 항체(예를 들어, DX-2930)는 정맥내 주사, 피하 주사 또는 주입을 비롯한 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다 주입. 예를 들어, 일부 치료 적용을 위해, 항체는 약 1 내지 100 mg/m2 또는 7 내지 25 mg/m2의 용량에 도달하기 위해 30, 20, 10, 5, 또는 1 mg/분 미만의 속도로 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 투여 경로 및/또는 방식은 원하는 결과에 따라 달라질 것이다. 특정 구현예에서, 활성 화합물은 임플란트 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 제어 방출 제제와 같은 빠른 방출에 대해 화합물을 보호할 담체와 함께 제조될 수 있다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산과 같은 생분해성, 생체적합성 중합체를 사용할 수 있다. 그러한 제형의 제조를 위한 많은 방법이 이용 가능하다. 예를 들어, Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., 1978, Marcel Dekker, Inc., New York을 참조한다.
약학 조성물은 의료 기기와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 한 구현예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 장치, 예를 들어 바늘 없는 피하 주사 장치, 펌프 또는 임플란트와 함께 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 항체(예를 들어, DX-2930)는 생체 내 적절한 분포를 보장하도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 혈액뇌장벽 (BBB)은 친수성이 높은 많은 화합물을 배제한다. 본원에 개시된 치료 화합물이 BBB를 통과하도록 하기 위해(원하는 경우), 이들은 예를 들어 리포솜으로 제형화될 수 있다. 리포솜을 제조하는 방법에 대해서는, 예를 들어, 미국 특허 번호 4,522,811; 5,374,548; 및 5,399,331을 참조한다. 리포솜은 특정 세포 또는 기관으로 선택적으로 수송되어 표적화된 약물 전달을 향상시키는 하나 이상의 모이어티를 포함할 수 있다(예를 들어, V.V. Ranade, 1989, J. Clin. Pharmacol. 29:685 참조).
투여 요법은 최적의 원하는 반응(예를 들어, 치료 반응)을 제공하도록 조정된다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있고, 시간이 지남에 따라 여러 분할 용량이 투여될 수 있거나, 치료 상황의 긴급성에 따라 용량이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 투여의 용이성과 투여량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 투여 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하고; 각 단위는 필요한 약학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 양을 포함한다. 투여 단위 형태에 대한 사양은 개인 민감성의 치료를 위해 (a) 활성 화합물의 고유한 특성 및 달성될 특정 치료 효과, 및 (b) 이러한 활성 화합물을 조제하는 기술 분야에 내재된 한계에 의해 지시되고 이에 직접적으로 의존할 수 있다.
본원에 기재된 항체(예를 들어, DX-2930)의 치료학적 또는 예방학적 유효량에 대한 예시적이고 비제한적인 범위는 약 150 mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 항체(예를 들어, DX-2930)의 치료학적 또는 예방학적 유효량은 약 300 mg이다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 항체의 치료학적 또는 예방학적 유효량은 성인 대상체보다 소아 대상체에 대해 더 낮을 수 있다. 일부 구현예에서, 소아 대상체에게 투여되는 유효량은 고정 용량 또는 체중 기반 용량이다. 일부 구현예에서, 약 150 mg 미만의 유효량이 소아 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항체의 치료학적 또는 예방학적 유효량은 제1 치료 기간 동안 2주마다 또는 4주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 제2 치료 기간 동안 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간의 항체의 치료학적 또는 예방학적 유효량은 제2 치료 기간의 항체의 치료적 또는 예방적 유효량과 동일하다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간의 항체의 치료학적 또는 예방학적 유효량은 150 mg이고 제2 치료 기간의 항체의 치료적 또는 예방적 유효량은 150 mg이다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간의 항체의 치료학적 또는 예방학적 유효량은 300 mg이고 제2 치료 기간의 항체의 치료적 또는 예방적 유효량은 300 mg이다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간의 항체의 치료학적 또는 예방학적 유효량은 150 mg이고 제2 치료 기간의 항체의 치료적 또는 예방적 유효량은 300 mg이다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간의 항체의 치료학적 또는 예방학적 유효량은 300 mg이고 제2 치료 기간의 항체의 치료적 또는 예방적 유효량은 150 mg이다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간의 항체의 치료학적 또는 예방학적 유효량은 제2 치료 기간의 항체의 치료적 또는 예방적 유효량과 상이하다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간의 항체의 치료적 또는 예방적 유효량은 제2 치료 기간의 항체의 치료적 또는 예방적 유효량과 동일하다.
키트
본원에 기재된 항체(예를 들어, DX-2930)는 예를 들어 키트의 구성요소로서 키트에 제공될 수 있다. 예를 들어, 키트는 (a) DX-2930 항체, 예를 들어, 항체를 포함하는 조성물(예를 들어, 약학 조성물), 및, 선택적으로 (b) 정보 자료를 포함한다. 정보 자료는 본원에 기재된 방법 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항체(예를 들어 DX-2930)의 용도, 예를 들어 본원에 기재된 방법과 관련된 설명, 교육, 마케팅 또는 기타 자료일 수 있다. 일부 구현예에서, 키트는 DX-2930의 1회 이상의 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 1회 이상의 용량은 150 mg이다. 일부 구현예에서, 1회 이상의 용량은 300 mg이다.
키트의 정보 자료는 형식에 제한이 없다. 한 구현예에서, 정보 자료는 화합물의 생산에 관한 정보, 화합물의 분자량, 농도, 만료 날짜, 배치 또는 생산 장소 정보 등에 관한 정보를 포함할 수 있다. 한 구현예에서, 정보 자료는 장애 및 병태, 예를 들어 혈장 칼리크레인 관련 질환 또는 병태를 치료, 예방 또는 진단하기 위해 항체를 사용하는 것에 관한 것이다.
한 구현예에서, 정보 자료는 본원에 기재된 바와 같은 항체(예를 들어, DX-2930)를 본원에 기재된 방법을 수행하기에 적합한 방식으로, 예를 들어 적합한 용량, 투여 형태, 투여 방식 또는 투여 일정(예를 들어, 본원에 기재된 투여량, 투여 형태, 투여 일정 또는 투여 방식)으로 투여하기 위한 설명을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 정보 자료는 적합한 대상체, 예를 들어, 인간, 예를 들어, 혈장 칼리크레인 관련 질환 또는 병태를 갖거나 가질 위험이 있는 인간에게 본원에 기재된 항체(예를 들어, DX-2930)를 투여하기 위한 설명을 포함할 수 있다. 예를 들어, 자료는 본원에 기재된 항체(예를 들어, DX-2930)를 예를 들어, 본원에 기재된 투여 일정에 따라 본원에 기재된 장애 또는 병태, 예를 들어, 혈장 칼리크레인 관련 질환을 갖는 환자에게 투여하기 위한 설명을 포함할 수 있다. 키트의 정보 자료는 그 형식에 제한이 없다. 많은 경우에 정보 자료, 예를 들어 설명은 인쇄물로 제공되지만 컴퓨터 판독 가능 자료와 같은 다른 형식으로도 제공될 수 있다.
본원에 기재된 항체(예를 들어, DX-2930)는 임의의 형태, 예를 들어, 액체, 건조 또는 동결건조 형태로 제공될 수 있다. 항체는 실질적으로 순수하고/거나 멸균된 것이 바람직하다. 항체가 액체 용액으로 제공되는 경우, 액체 용액은 바람직하게는 수용액이고, 멸균 수용액이 바람직하다. 항체가 건조된 형태로 제공되는 경우, 재구성은 일반적으로 적합한 용매를 첨가하여 수행된다. 용매, 예를 들어 멸균수 또는 완충액은 임의로 키트에 제공될 수 있다.
키트는 본원에 기재된 항체(예를 들어, DX-2930)를 함유하는 조성물을 위한 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 키트는 조성물 및 정보 자료를 위한 별도의 용기, 분할기 또는 구획을 함유한다. 예를 들어, 조성물은 병, 바이알 또는 주사기에 포함될 수 있고 정보 자료는 용기와 관련하여 함유될 수 있다. 다른 구현예에서, 키트의 개별 요소는 분할되지 않은 단일 용기 내에 포함된다. 예를 들어, 조성물은 라벨 형태로 정보 자료에 부착된 병, 바이알 또는 주사기에 포함된다. 일부 구현예에서, 키트는 복수(예를 들어, 팩)의 개별 용기를 포함하고, 각각은 본원에 기재된 항체(예를 들어, DX-2930)의 하나 이상의 단위 투여 형태(예를 들어, 본원에 기재된 투여 형태)를 함유한다. 예를 들어, 키트는 복수의 주사기, 앰플, 호일 패킷 또는 블리스터 팩을 포함하며, 각각은 본원에 기재된 항체(예를 들어, DX-2930)의 단일 단위 용량을 함유한다. 키트의 용기는 기밀성, 방수성(예를 들어, 수분 또는 증발 변화에 대한 불투과성) 및/또는 차광성일 수 있다.
키트는 선택적으로 조성물의 투여에 적합한 장치, 예를 들어 주사기, 또는 임의의 이러한 전달 장치를 포함한다. 한 구현예에서, 장치는 계량된 용량의 항체를 분배하는 이식 가능한 장치이다. 본 개시내용은 또한 예를 들어, 본원에 기재된 구성성분을 조합함으로써 키트를 제공하는 방법을 특징으로 한다.
치료
일부 양태에서, 본 개시내용은 HAE를 치료하는데 있어서 본원에 기재된 항체(예를 들어, DX-2930)의 용도를 제공한다.
(i) 유전성 혈관부종
유전성 혈관부종(HAE)은 "퀸케 부종," C1 에스테라제 억제제 결핍증, C1 억제제 결핍증, 및 유전성 혈관신경성 부종(HANE)으로도 알려져 있다. HAE는 예를 들어, 사지, 얼굴, 생식기, 위장관 및 기도에 영향을 미칠 수 있는 심각한 피하 또는 점막하 부종(혈관부종)의 예측할 수 없고 반복적인 발작을 특징으로 한다(Zuraw, 2008). HAE의 증상은 예를 들어, 팔, 다리, 입술, 눈, 혀 및/또는 목의 부기; 인후(후두) 종창, 갑작스러운 쉰 목소리 및/또는 질식으로 인한 사망을 유발할 수 있는 기도 막힘을 포함한다(Bork et al., 2012; Bork et al., 2000). 모든 HAE 환자의 약 50%가 일생 동안 후두 발작을 경험할 것이며, 어떤 환자가 후두 발작의 위험이 있는지 예측할 방법이 없다(Bork et al., 2003; Bork et al., 2006). HAE 증상은 또한 명백한 원인 없이 반복되는 복부 경련; 및/또는 장의 부기를 포함하고, 이는 심할 수 있으며 복부 경련, 구토, 탈수, 설사, 통증, 쇼크 및/또는 복부 응급 상황과 유사한 장 증상을 유발할 수 있으며, 이는 불필요한 수술로 이어질 수 있다(Zuraw, 2008). 붓기는 최대 5일 이상 지속될 수 있다. 이 HAE가 있는 개인의 약 3분의 1은 발작 중에 변연홍반이라고 하는 가려움이 없는 발진이 발생한다. 대부분의 환자는 일년에 여러 번 발작을 받는다.
HAE는 희귀 장애이고, 정확한 유병률은 알려져 있지 않지만, 현재 추정치는 10,000명당 1명 내지 150,000명당 1명 범위이고, 많은 저자들은 50,000명당 1명이 가장 가까운 추정치일 가능성이 높다는 데 동의한다(Bygum, 2009; Goring et al., 1998; Lei et al., 2011; Nordenfelt et al., 2014; Roche et al., 2005).
혈장 칼리크레인은 HAE 발작의 발병기전에서 중요한 역할을 한다(Davis, 2006; Kaplan and Joseph, 2010). 정상적인 생리학에서, C1-INH는 혈장 칼리크레인 뿐만 아니라 다양한 다른 프로테아제, 예를 들어 C1r, C1s, 인자 XIa, 및 인자 XIIa의 활성을 조절한다. 혈장 칼리크레인은 고분자량 키니노겐 (HMWK)에서 브래디키닌의 방출을 조절한다. HAE에서 C1-INH의 결핍으로 인해, 제어되지 않은 혈장 칼리크레인 활성이 발생하고 브래디키닌이 과도하게 생성된다. 브래디키닌은 국소 부종, 염증 및 통증의 특징적인 HAE 증상에 대한 책임이 있는 것으로 생각되는 혈관 확장제이다(Craig et al., 2012; Zuraw et al., 2013).
기도의 부종은 생명을 위협할 수 있으며 일부 환자에서는 사망에 이를 수 있다. 사망률은 15-33%로 추정된다. HAE는 연간 약 15,000-30,000건의 응급실 방문을 유발한다.
외상 또는 스트레스, 예를 들어, 치과 치료, 병(예를 들어, 감기 및 독감과 같은 바이러스성 질병), 월경, 및 수술은 혈관부종의 발작을 유발할 수 있다. HAE의 급성 발작을 예방하기 위해, 환자는 이전에 발작을 일으킨 특정 자극을 피하려고 시도할 수 있다. 그러나 대부분의 경우 알려진 트리거 없이 발작이 발생한다. 일반적으로 HAE 증상은 아동기에 처음 나타나고 사춘기 동안 악화된다. 평균적으로 치료를 받지 않은 개인은 매 1 내지 2주마다 발작을 받고 대부분의 에피소드는 약 3 내지 4일 동안 지속된다(ghr.nlm.nih.gov/condition/hereditary-angioedema). 발작의 빈도와 기간은 유전성 혈관부종이 있는 인간, 심지어 같은 가족 간에도 크게 다르다.
유형 I, II 및 III으로 알려진 3가지 유형의 HAE가 있으며, 이들 모두는 본원에 기술된 방법으로 치료할 수 있다. HAE는 50,000명 중 1명에게 영향을 미치는 것으로 추정되며, 유형 I은 사례의 약 85%를, 유형 II는 사례의 약 15%를 차지하고, 유형 III는 매우 드물다. 유형 III은 가장 새로 설명된 형태이며 원래 여성에게만 발생하는 것으로 생각되었지만 영향을 받은 남성이 있는 가족이 확인되었다.
HAE는 상염색체 우성 패턴으로 유전되어 영향을 받은 인간이 영향을 받은 부모 중 한 인간에게서 돌연변이를 유전받을 수 있다. 유전자의 새로운 돌연변이도 발생할 수 있으므로 가족 중에 장애의 병력이 없는 인간에게도 HAE가 발생할 수 있다. 사례의 20-25%가 새로운 자발적 돌연변이로 인해 발생하는 것으로 추정된다.
SERPING1 유전자의 돌연변이가 유전성 혈관부종 유형 I 및 유형II를 야기한다. SERPING1 유전자는 염증 조절에 중요한 C1 억제제 단백질을 만들기 위한 지침을 제공한다. C1 억제제는 염증을 촉진하는 특정 단백질의 활동을 차단한다. 유전성 혈관부종 유형 I을 유발하는 돌연변이는 혈액 내 C1 억제제 수준을 감소시킨다. 대조적으로, 유형 II를 유발하는 돌연변이는 비정상적으로 기능하는 C1 억제제를 생성한다. 환자의 약 85%는 기능적으로 정상인 C1-INH 단백질의 매우 낮은 생산을 특징으로 하는 유형 I HAE를 갖는 반면, 나머지 약 15%의 환자는 유형 II HAE를 갖고 기능적으로 손상된 C1-INH의 정상 또는 상승된 수준을 생성한다(Zuraw, 2008). 적절한 수준의 기능성 C1 억제제가 없으면, 고분자량 키니노겐 (HMWK)에서 과도한 양의 브래디키닌이 생성되고, 내피세포 표면의 B2 수용체 (B2-R)에 브래디키닌이 결합하여 혈관 누출이 증가한다(Zuraw, 2008). 브래디키닌은 혈관벽을 통해 체액이 신체 조직으로 누출되는 것을 증가시켜 염증을 촉진한다. 신체 조직에 체액이 과도하게 축적되면 유전성 혈관부종 유형 I 및 유형 II가 있는 개인에서 볼 수 있는 부종이 발생한다.
F12 유전자의 돌연변이는 유전성 혈관부종 유형 III의 일부 사례와 관련된다. F12 유전자는 응고 인자 XII를 만들기 위한 지침을 제공한다. 혈액 응고(응집)에서 중요한 역할을 하는 것 외에도, 인자 XII는 염증의 중요한 자극제이며 브래디키닌 생성에 관여한다. F12 유전자의 특정 돌연변이로 인해 활성이 증가된 인자 XII가 생성된다. 결과적으로 더 많은 브래디키닌이 생성되고 혈관벽이 더 새어나가 부종이 발생한다. 유전성 혈관부종 유형 III의 다른 경우의 원인은 아직 알려지지 않았다. 하나 이상의 아직 확인되지 않은 유전자의 돌연변이가 이러한 경우 장애의 원인이 될 수 있다.
HAE는 알레르기 또는 기타 의학적 상태로 인한 다른 형태의 혈관부종과 유사하게 나타날 수 있지만 원인과 치료가 크게 다르다. 유전성 혈관부종이 알레르기로 오진되면 에피네프린이 생명을 위협하는 반응에 사용될 수 있지만, 일반적으로 HAE에서 효과가 없는 항히스타민제, 스테로이드 및/또는 에피네프린으로 치료한다. 오진은 또한 복부 팽창이 있는 환자에게 불필요한 탐색 수술을 초래했으며 일부 HAE 환자에서는 복통이 심인성으로 잘못 진단되었다.
성인과 마찬가지로 HAE가 있는 어린이는 반복적이고 쇠약해지는 발작으로 고통받을 수 있다. 증상은 어린 시절에 매우 일찍 나타날 수 있으며, 상기도 혈관부종이 3세의 어린 HAE 환자에서 보고되었다(Bork et al., 2003). 49명의 소아 HAE 환자에 대한 한 사례 연구에서, 23명은 18세까지 적어도 한 번의 기도 혈관 부종 에피소드를 겪었다(Farkas, 2010). 이 질환이 일반적으로 사춘기 이후에 악화되기 때문에, HAE가 있는 어린이, 특히 청소년에게는 중요한 미충족 의료 요구가 존재한다(Bennett and Craig, 2015; Zuraw, 2008).
C1 억제제뿐만 아니라 HAE에 대한 다른 요법은 Kaplan, A.P., J Allergy Clin Immunol, 2010, 126(5):918-925에 기재되어 있다.
HAE 발작의 급성 치료는 부종의 진행을 가능한 한 빨리 중단시키기 위해 제공된다. 정맥으로 투여되는 공여자 혈액의 C1 억제제 농축액은 하나의 급성 치료제이다; 그러나 이 치료법은 많은 국가에서 사용할 수 없다 C1 억제제 농축액을 사용할 수 없는 응급 상황에서는 C1 억제제도 포함되어 있는, 신선한 냉동 혈장 (FFP)을 대안으로 사용할 수 있다.
인간 혈액에서 추출한 정제된 C1 억제제는 1979년부터 유럽에서 사용되었다. 여러 C1 억제제 치료제가 미국에서 사용 가능하고 두 가지 C1 억제제 제품이 캐나다에서 사용 가능하다. 저온 살균된 베리너트 P(CSL Behring)는 2009년 급성 발작에 대해 FDA의 승인을 받았다. 나노여과된 신라이즈(ViroPharma)가 2008년에 예방용으로 FDA 승인을 받았다. 루신(Pharming)은 개발 중인 재조합 C1 억제제로 인간의 혈액 매개 병원체로 인한 감염성 질환 전파의 위험이 없다.
급성 HAE 발작의 치료에는 통증 완화를 위한 약물 및/또는 IV 수액이 포함될 수도 있다.
다른 치료 양식은 C1 억제제의 합성을 자극하거나 C1 억제제 소비를 줄일 수 있다. 다나졸과 같은 안드로겐 약물은 C1 억제제의 생성을 자극하여 발작의 빈도와 심각성을 줄일 수 있다.
헬리코박터 파일로리는 복부 발작을 유발할 수 있다. H. 파일로리를 치료하기 위한 항생제는 복부 발작을 감소시킨다.
최신 치료법은 접촉 캐스케이드를 발작한다. 에칼란타이드(KALBITOR®, DX-88, Dyax)는 혈장 칼리크레인을 억제하고 미국에서 승인되었다. 이카티반트(FIRAZYR®, Shire)는 브래디키닌 B2 수용체를 억제하고 유럽과 미국에서 승인되었다.
HAE의 진단은 예를 들어, 가족력 및/또는 혈액 검사에 의존할 수 있다. HAE 유형 I, II, 및 III와 관련된 실험실 발견은 예를 들어, Kaplan, A.P., J Allergy Clin Immunol, 2010, 126(5):918-925에 기술되어 있다. 유형 I HAE에서, C1 억제제의 수준이 감소하고, C4의 수준도 감소하지만 C1q 수준은 정상이다. 유형 II HAE에서, C1 억제제의 정상이거나 증가한다; 그러나, C1 억제제 기능은 비정상이다. C4 수준은 감소하고 C1q 수준은 정상이다. 유형 III에서, C1 억제제, C4, 및 C1q의 수준은 모두 정상일 수 있다.
HAE의 증상은 예를 들어, 설문지, 예를 들어, 환자, 임상의 또는 가족 구성원이 작성한 설문지를 사용하여 평가할 수 있다. 이러한 설문지는 당업계에 공지되어 있으며 예를 들어, 시각적 아날로그 척도를 포함한다. 예를 들어, McMillan, C.V. et al. Patient. 2012;5(2):113-26 참조. 일부 구현예에서, 대상체는 HAE 유형 I 또는 HAE 유형 II를 갖는다. HAE 유형 I 또는 HAE 유형 II는 HAE와 일치하는 임상 병력(예를 들어, 피하 또는 점막, 비소양성 부종 에피소드) 또는 진단 테스트(예를 들어, C1-INH 기능 테스트 및 C4 수준 평가)과 같은 당업계에 알려진 임의의 방법을 사용하여 진단될 수 있다.
(ii) 항-PKal 항체로 HAE 치료
본 개시내용은 예를 들어, 본원에 기재된 투여 일정에 따라 HAE를 가진, 또는 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 본원에 기재된 항체(예를 들어, 본원에 기재된 항체의 치료학적 유효량)를 투여함으로써 유전성 혈관부종(HAE)을 치료하는(예를 들어, 하나 이상의 증상을 개선, 안정화 또는 제거하는) 방법을 제공한다. 추가로 예를 들어, 본원에 기재된 투여 일정에 따라, 또는 제2 요법, 예를 들어, 본원에 기재된 예를 들어, 하나의 다른 제제와 조합하여 본원에 기재된 항체(예를 들어, 본원에 기재된 항체의 치료학적 유효량)를 투여함으로써 HAE를 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 예를 들어, 본원에 기재된 투여 일정에 따라 HAE 발병 위험이 있는 대상체(예를 들어, 가족 구성원 또는 그에 대한 유전적 소인을 갖는 대상체)에게 본원에 기재된 항체(예를 들어, 본원에 기재된 항체의 예방학적 유효량)를 투여함으로써 HAE 또는 그의 증상을 예방하는 방법을 제공한다. 일부 예에서, 대상체는 치료 시점에 HAE 증상이 없는 인간 환자일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 HAE 유형 I 또는 HAE 유형 II를 갖는 인간 환자이다. 일부 구현예에서, 대상체는 치료 전 해에 적어도 2회(예를 들어, 2, 3, 4, 5회 이상) HAE 발작을 경험한 인간 환자이다.
일부 구현예에서, 대상체는 12세 미만의 소아 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 2세 내지 12세 미만인 소아 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 2세 내지 6세 미만인 소아 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 6세 내지 12세 미만인 소아 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 12세 이하인 소아 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 2세 내지 12세인 소아 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 2세 내지 6세인 소아 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 6세 내지 12세인 소아 대상체이다.
일부 구현예에서, 임의의 인간 환자 하위군은 2주마다 약 150 mg으로 항-pKal 항체(예를 들어, DX-2930)가 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 임의의 인간 환자 하위군은 4주마다 약 150 mg으로 항-pKal 항체(예를 들어, DX-2930) 가 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 2 내지 6세이고 4주마다 약 150 mg으로 항체가 투여되는 소아 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 6세 내지 12세이고 2주마다 약 150 mg으로 항체가 투여되는 소아 대상체이다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 2주마다 약 150 mg으로 항-pKal 항체(예를 들어, DX-2930)가 투여되고, 대상체가 적어도 6개월 동안 발작이 없는 경우, 항체의 투여량은 4주마다 약 150 mg까지 감소된다.
일부 구현예에서, 임의의 인간 환자 하위군은 2주마다 약 300 mg으로 항-pKal 항체(예를 들어, DX-2930) 가 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 임의의 인간 환자 하위군은 4주마다 약 300 mg으로 항-pKal 항체(예를 들어, DX-2930)가 투여될 수 있다.
치료는 장애, 장애의 증상 또는 장애에 대한 소인을 경감, 완화, 변경, 교정, 개량, 개선 또는 영향을 미치는 효과적인 양을 투여하는 것을 포함한다. 치료는 또한 발병을 지연시킬 수 있으며, 예를 들어 발병을 예방하거나 질환 또는 병태의 악화를 예방할 수 있다.
DX-2930 항체를 투여하는 방법은 "약학 조성물"에도 설명되어 있다. 사용되는 항체의 적합한 투여량은 대상체의 연령 및 체중 및 사용되는 특정 약물에 따라 달라질 수 있다. 항체는 예를 들어 혈장 칼리크레인과 이의 기질(예를 들어, 인자 XII 또는 HMWK) 사이의 바람직하지 않은 상호작용을 억제, 감소시키기 위한 경쟁 제제로서 사용될 수 있다. 항체의 용량은 특히 질환 부위에서, 환자의 혈장 칼리크레인의 활성의 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 99%, 또는 99.9%를 차단하기에 충분한 양일 수 있다. 일부 구현예에서, 150 mg의 항체가 2주마다 또는 4주마다 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 2주마다 또는 4주마다 150 mg의 항체를 투여하는 것을 포함하는 제1 치료 기간에 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 300 mg의 항체가 2주마다 또는 4주마다 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 2주마다 또는 4주마다 300 mg의 항체를 투여하는 것을 포함하는 제1 치료 기간에 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 26주이다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 52주이다. 일부 구현예에서, 대상체는 제1 치료 기간에 13회 용량을 투여받는다. 일부 구현예에서, 대상체는 제1 치료 기간에 14회 용량을 투여받는다. 일부 구현예에서, 대상체는 제1 치료 기간에 26회 용량을 투여받는다. 일부 구현예에서, 대상체는 제1 치료 기간에 27회 용량을 투여받는다. 일부 구현예에서, 항체는 제1 치료 기간 후 제2 치료 기간에 대상체에게 투여된다.
한 구현예에서, 항체는 예를 들어, 생체 내에서 혈장 칼리크레인의 활성을 억제(예를 들어, 혈장 칼리크레인의 적어도 하나 활성을 억제, 예를 들어, 인자 XIIa 및/또는 브래디키닌 생성을 감소)하는 데 사용된다. 결합 단백질은 그 자체로 사용될 수 있거나 작용제, 예를 들어 세포독성 약물, 세포독성 효소 또는 방사성 동위원소에 접합될 수 있다.
항체는 천연 보체 의존성 세포독성(CDC) 또는 항체 의존성 세포성 세포독성 (ADCC)을 통해 항원-발현 세포를 제거하기 위해 생체 내에서 직접 사용될 수 있다. 본원에 기재된 항체는 IgG1, -2, 또는 -3으로부터의 Fc 부분 또는 보체에 결합하는 IgM의 상응하는 부분과 같은 보체 결합 효과기 도메인을 포함할 수 있다. 한 구현예에서, 표적 세포의 집단은 본원에 기재된 항체 및 적절한 효과기 세포로 생체외 처리된다. 보체 또는 보체를 함유한 혈청을 첨가하여 치료를 보완할 수 있다. 또한, 본원에 기재된 항체로 코팅된 표적 세포의 식균 작용은 보체 단백질의 결합에 의해 개선될 수 있다. 다른 구현예에서, 보체 결합 효과기 도메인을 포함하는 항체로 코팅된 표적 세포는 보체에 의해 용해된다.
DX-2930 항체를 투여하는 방법은 "약학 조성물"에 설명되어 있다. 사용되는 분자의 적절한 투여량은 대상의 연령 및 체중 및 사용되는 특정 약물에 따라 달라질 것이다. 항체는 예를 들어, 천연 또는 병리학적 제제와 혈장 칼리크레인 사이의 바람직하지 않은 상호작용을 억제하거나 감소시키기 위한 경쟁 제제로서 사용될 수 있다.
본원에 기재된 항체의 치료학적 유효량은 HAE를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 위험이 있는 대상체에게 투여되어, 장애를 치료한다(예를 들어, 장애의 증상 또는 특징의 개량 또는 개선, 감속, 안정화 및/또는 질환 진행의 정지).
본원에 기재된 항체는 치료학적 유효량으로 투여될 수 있다. 항체의 치료학적 유효량은 대상체에게 단일 또는 다중 용량 투여시, 대상체를 치료, 예를 들어, 그러한 치료가 없을 때 예상되는 것 이상의 정도로 대상체에서 장애의 적어도 하나의 증상을 치유, 완화, 경감 또는 개선하는데 효과적인 양이다.
최적의 원하는 반응(예를 들어, 치료 반응)을 제공하기 위해 용량 요법을 조정할 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있고, 시간이 지남에 따라 여러 분할 용량이 투여될 수 있거나 치료 상황의 긴급성에 따라 용량이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 다른 예에서, 볼루스 후 시간 경과에 따라 여러 용량이 투여될 수 있거나 치료 상황의 긴급성에 의해 지시된 바와 같이 용량이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 다른 예에서, 용량은 여러 용량으로 분할될 수 있고 시간 경과에 따라 투여될 수 있다. 투여의 용이성과 투여량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 투여 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 투여량 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하고; 각 단위는 필요한 약학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 양을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 항체는 제1 치료 기간 동안 투여 요법으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 제1 치료 기간에 다중 용량으로 투여된다. 이 기간에, 항체(예를 들어, DX-2930)의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 150mg일 수 있고 매주, 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 8주마다 또는 그 이상 투여된다. 일부 구현예에서, 항체(예를 들어, DX-2930)의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 150 mg일 수 있고 12세 미만인 대상체에게 매주, 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 8주마다 또는 그 이상 투여된다. 일부 구현예에서, 제1 치료 기간에서, 항체(예를 들어, DX-2930)의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 300 mg일 수 있고 매주, 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 8주마다 또는 그 이상 투여된다. 일부 구현예에서, 항체(예를 들어, DX-2930)의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 300 mg일 수 있고 12세 미만인 대상체에게 매주, 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 8주마다 또는 그 이상 투여된다.
일부 구현예에서, 항체(예를 들어, DX-2930)의 치료적 또는 예방적 약 150 mg일 수 있고 2세 내지 6세 미만인 대상체에게 매주, 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 8주마다 또는 그 이상 투여된다. 일부 예에서, 항체(예를 들어, DX-2930)의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 150 mg일 수 있고 2세 내지 6세 미만인 대상체에게 4주마다 투여된다.
일부 구현예에서, 항체(예를 들어, DX-2930)의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 150 mg일 수 있고 6세 내지 12세 미만인 대상체에게 매주, 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 8주마다 또는 그 이상 투여된다. 일부 구현예에서, 항체(예를 들어, DX-2930)의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 150 mg일 수 있고 6세 내지 12세 미만인 대상체에게 2주마다 투여된다.
일부 구현예에서, 항체(예를 들어, DX-2930)의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 150 mg일 수 있고 2주마다 또는 4주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 항체(예를 들어, DX-2930)의 치료적 또는 예방적 유효량은 150 mg일 수 있고 대상체에게 2주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 항체(예를 들어, DX-2930)의 치료적 또는 예방적 유효량은 150 mg일 수 있고 대상체에게 4주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 치료적 또는 예방적 유효량은 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 6회, 적어도 7회, 적어도 8회, 적어도 9회, 적어도 10회, 적어도 11회, 적어도 12회, 적어도 13회, 또는 그 이상 투여된다. 일부 구현예에서, 항체(예를 들어, DX-2930)의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 300 mg일 수 있고 2세 내지 6세 미만인 대상체에게 매주, 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 8주마다 또는 그 이상 투여된다. 일부 예에서, 항체(예를 들어, DX-2930)의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 300 mg일 수 있고 2세 내지 6세 미만인 대상체에게 4주마다 투여된다.
일부 구현예에서, 항체(예를 들어, DX-2930)의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 300 mg일 수 있고 6세 내지 12세 미만인 대상체에게 매주, 2주마다, 3주마다 투여된다. 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 8주마다 또는 그 이상 투여된다. 일부 구현예에서, 항체(예를 들어, DX-2930)의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 300 mg일 수 있고 6세 내지 12세 미만인 대상체에게 2주마다 투여된다.
일부 구현예에서, 항체(예를 들어, DX-2930)의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 300 mg일 수 있고 2주마다 또는 4주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 항체(예를 들어, DX-2930)의 치료적 또는 예방적 유효량은 300 mg일 수 있고 대상체에게 2주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 항체(예를 들어, DX-2930)의 치료적 또는 예방적 유효량은 300 mg일 수 있고 대상체에게 4주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 치료적 또는 예방적 유효량은 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 6회, 적어도 7회, 적어도 8회, 적어도 9회, 적어도 10회, 적어도 11회, 적어도 12회, 적어도 13회, 또는 그 이상 투여된다.
일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 26주이다. 일부 구현예에서, 치료적 또는 예방적 유효량은 150 mg 또는 300 mg이고 대상체에게 2주마다 투여된다(예를 들어, 26주 동안 2주마다, 총 13회 용량의 전달을 초래함). 일부 구현예에서, 치료적 또는 예방적 유효량은 150 mg 또는 300 mg이고 대상체에게 2주마다 투여된다(예를 들어, 26주 및 추적 관찰 동안 2주마다, 총 13회 용량의 전달을 초래함). 일부 구현예에서, 치료적 또는 예방적 유효량은 150 mg 또는 300 mg이고 대상체에게 4주마다 투여된다(예를 들어, 26주 동안 4주마다, 총 7회 용량의 전달을 초래함). 일부 구현예에서, 치료적 또는 예방적 유효량은 150 mg 또는 300 mg이고 대상체에게 2주마다 투여된다(예를 들어, 26주 동안 2주마다, 총 13회 용량의 전달을 초래함). 일부 구현예에서, 치료적 또는 예방적 유효량은 150 mg 또는 300 mg이고 대상체에게 4주마다 투여된다(예를 들어, 26주 동안 4주마다, 총 7회 용량의 전달을 초래함).
한 예에서, 제1 치료 기간은 26주이고 항체는 0일, 28일, 56일, 84일, 112일, 140일 및 168일에 투여된다. 다른 예에서, 제1 치료 기간은 26주이고 항체는 0일, 14일, 28일, 42일, 56일, 70일, 84일, 98일, 112일, 126일, 140일, 154일 및 168일에 투여된다. 나열된 치료 일정이 ± 4일(예를 들어, ± 3일, ± 2일, 또는 ± 1일) 창을 허용한다는 것이 당업자에 의해 이해된다. 예를 들어, 10-18일에 주어진 용량은 위에서 언급한 14일의 용량에 포함될 것이다.
일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 52주이다. 일부 구현예에서, 치료적 또는 예방적 유효량은 150 mg이고 2주마다 대상체에게 투여된다(예를 들어, 52주 동안 2주마다, 총 26회 용량의 전달을 초래함). 일부 구현예에서, 제1 치료 기간은 52주이다. 일부 구현예에서, 치료적 또는 예방적 유효량은 300 mg이고 2주마다 대상체에게 투여된다(예를 들어, 52주 동안 2주마다, 총 26회 용량의 전달을 초래함). 일부 구현예에서, 치료적 또는 예방적 유효량은 150 mg이고 4주마다 대상체에게 투여된다(예를 들어, 52주 동안 4주마다, 총 13회 용량의 전달을 초래함). 일부 구현예에서, 치료적 또는 예방적 유효량은 300 mg이고 4주마다 대상체에게 투여된다(예를 들어, 52주 동안 4주마다, 총 13회 용량의 전달을 초래함.
한 예에서, 제1 치료 기간은 52주이고 항체는 0일, 28일, 56일, 84일, 112일, 140일, 168일, 196일, 224일, 252일, 280일, 308일, 322일, 336일에 투여된다. 다른 예에서, 제1 치료 기간은 52주이고 항체는 0일, 14일, 28일, 42일, 56일, 70일, 84일, 98일, 112일, 126일, 140일, 154일, 168일, 182일, 196일, 210일, 224일, 238일, 252일, 266일, 280일, 294일, 308일, 322일, 336일, 및 350일에 투여된다. 나열된 치료 일정이 ± 3일(예를 들어, ± 3일, ± 2일, 또는 ± 1일) 창을 허용한다는 것이 당업자에 의해 이해된다. 예를 들어, 10-18일에 주어진 용량은 위에서 언급한 14일의 용량에 포함될 것이다.
일부 구현예에서, 치료적 또는 예방적 유효량은 제1 치료 기간 후 제2 치료 기간 동안 투여 요법으로 투여된다. 일부 구현예에서, 치료적 또는 예방적 유효량은 제1 치료 기간 및 제2 치료 기간에서 상이하다. 일부 구현예에서, 제2 치료 기간에 대한 치료적 또는 예방적 유효량은 약 150 mg이다. 이 기간 동안, 항체는 2주마다 투여되는 150mg 또는 4주마다 투여되는 150 mg과 같이 약 150 mg의 다중 용량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 치료 기간 동안의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 300 mg이다. 이 기간 동안, 항체는 2주마다 투여되는 300 mg 또는 4주마다 투여되는 300 mg과 같이 약 300 mg의 다중 용량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체가 적어도 6개월 동안 발작이 없는 경우, 투여 빈도가 감소될 수 있다. 예를 들어, 2주마다 150 mg 또는 300 mg의 항체가 투여되는 대상체는 대상체가 적어도 6개월 동안 발작이 없는 경우 약 4주마다 약 150 mg의 항체가 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 치료 기간에서, 항체의 다중 용량은 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 6회, 적어도 7회, 적어도 8회, 적어도 9회, 적어도 10회, 적어도 11회, 적어도 12회, 적어도 13회 투여된다.
일부 구현예에서, 제2 치료 기간은 52주이다. 일부 구현예에서, 항체는 52주 동안 2주마다 약 150 mg 또는 300 mg의 용량으로 투여된다(예를 들어, 26회 용량의 전달을 초래함). 일부 구현예에서, 항체는 26주 동안 4주마다 약 150 mg 또는 300 mg의 용량으로 투여된다(예를 들어, 13회 용량의 전달을 초래함). 일부 구현예에서, 제2 치료 기간은 26주이다. 일부 구현예에서, 항체는 26주 동안 2주마다 약 150 mg 또는 300 mg의 용량으로 투여된다(예를 들어, 13회 용량의 전달을 초래함). 일부 구현예에서, 항체는 26주 동안 4주마다 약 150 mg 또는 300 mg의 용량으로 투여된다(예를 들어, 7회 용량의 전달을 초래함). 일부 구현예에서, 26주 동안 2주마다 약 150 mg 또는 300 mg의 용량으로 투여된다(예를 들어, 13회 용량의 전달을 초래함). 일부 구현예에서, 제2 치료 기간의 단일 제1 용량은 제1 치료 기간의 마지막 용량 후 약 2주 후에 투여된다.
본원에 기재된 임의의 구현예에서, 항체의 투여 시기는 대략적이며 표시된 날짜 이전 3일 및 이후 3일을 포함할 수 있다(예를 들어, 2주마다 투여는 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일 또는 17일에 투여를 포함한다).
선행 HAE 치료는 본원에 기재된 것과 동일한 항체(예를 들어, DX-2930)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 선행 HAE 치료는 2주마다 또는 4주마다 DX-2930의 다중 용량을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, DX-2930은 2주마다 150 mg 또는 4주마다 150 mg으로 대상체에게(예를 들어, 피하로) 제공된다. 일부 구현예에서, DX-2930은 2주마다 300 mg 또는 4주마다 300 mg으로 대상체에게(예를 들어, 피하로) 제공된다. 한 예에서, 대상체는 항체의 단일 용량을 투여하기 전에 26주 동안 2주 또는 4주마다 항체를 미리 투여받았다. 일부 구현예에서, 선행 치료의 항체의 다중 용량은 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 6회, 적어도 7회, 적어도 8회, 적어도 9회, 적어도 10회, 적어도 11회, 적어도 12회, 적어도 13회 투여된다. 일부 구현예에서, 항체는 0일, 28일, 56일, 84일, 112일, 140일 및 168일에 이전에 투여되었다. 일부 구현예에서, 약 150 mg의 항체의 단일 용량이 선행 치료의 마지막 투여 후 약 2주에 투여된다. 일부 구현예에서, 약 300 mg의 항체의 단일 용량이 선행 치료의 마지막 투여 후 약 2주에 투여된다. 한 예에서, 제2 치료 기간의 단일 용량은 제1 치료 기간의 182일에 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 임의의 방법에 따른 항체를 투여하기 전에 대상체를 평가하여 HAE 발작의 기준선 비율을 확립할 수 있다. 이러한 평가 기간을 "런-인 기간"이라고 할 수 있다. 일부 구현예에서, HAE 발작의 기준선 비율은 주어진 기간 동안 HAE 발작의 최소 수를 충족하거나 초과해야 한다. 한 예에서, 대상체는 항체의 첫 번째 투여 전 4주의 런-인 기간 동안 적어도 1회의 HAE 발작을 경험한다. 다른 예에서, 대상체는 항체의 첫 번째 투여 전 4주의 도입 기간 동안 매월 1회 내지 2회 미만의 발작을 경험한다. 다른 예에서, 대상체는 항체의 첫 번째 투여 전 4주의 런-인 기간 동안 매월 2회 내지 3회 미만의 발작을 경험한다. 다른 예에서, 대상체는 항체의 첫 번째 투여 전 4주의 런-인 기간 동안 매월 3회 이상의 발작을 경험한다. 다른 예에서, 대상체는 항체의 첫 번째 투여 전 8주의 런-인 기간 동안 적어도 2회의 HAE 발작을 경험한다. 또 다른 예에서, 대상체는 한 달에 평균 1회 이상의 HAE 발작을 경험한다.
일부 구현예에서, 항체(예를 들어, DX-2930)의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 150 mg일 수 있고 항체의 최초 투여 전 기간 동안 12주당 적어도 1회의 HAE 발작의 과거 HAE 발작률을 경험한 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항체(예를 들어, DX-2930)의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 150 mg일 수 있고 항체의 최초 투여 전 기간 동안 12주당 적어도 1회의 HAE 발작을 경험한 대상체에게 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 8주마다 또는 그 이상 투여된다. 일부 구현예에서, 항체(예를 들어, DX-2930)의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 300 mg일 수 있고 항체의 최초 투여 전 기간 동안 12주당 적어도 1회의 HAE 발작의 과거 HAE 발작률을 경험한 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항체(예를 들어, DX-2930)의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 300 mg일 수 있고 항체의 최초 투여 전 기간 동안 12주당 적어도 1회의 HAE 발작을 경험한 대상체에게 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 8주마다 또는 그 이상 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 임의의 방법에 따른 항체를 투여하면 대상체에서 HAE 발작의 평균 비율이 감소된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 임의의 방법에 따른 항체를 투여한 후 HAE 발작의 평균 비율의 감소 백분율은 항체를 받지 않은 대상체(예를 들어, 위약을 투여받은 대상체)에서 HAE 발작의 비율에 비해 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, HAE 발작의 평균 비율의 감소 백분율은 항체를 받지 않은 대상체(예를 들어, 위약을 투여받은 대상체)에서 HAE 발작의 비율에 비해 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%일 수 있다.
본원에 기재된 대상체 중 임의의 대상체는 HAE의 예방적 또는 치료적 치료와 같은 HAE의 선행 치료를 받았을 수 있다. 본 개시내용의 양태는 또한 본원에 기재된 항체(예를 들어, DX-2930)를 HAE에 대한 하나 이상의 선행 치료를 받은 대상체에게 투여하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, HAE의 선행 치료는 본원에 기재된 항체(예를 들어, DX-2930)를 포함하는 치료이다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 2주마다 또는 4주마다 DX-2930의 다중 용량을 투여받았다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 2주마다 150 mg으로 DX-2930을 투여받았다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 4주마다 150 mg으로 DX-2930을 투여받았다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 2주마다 300 mg으로 DX-2930을 투여받았다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 4주마다 300 mg으로 DX-2930을 투여받았다. 일부 구현예에서, 선행 치료의 항체의 다중 용량은 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 6회, 적어도 7회, 적어도 8회, 적어도 9회, 적어도 10회, 적어도 11회, 적어도 12회, 적어도 13회 투여된다.
일부 구현예에서, 대상체는 HAE에 대한 하나 이상의 선행 치료, 당업계에 공지된 HAE에 대한 치료제 중 임의의 것을 포함할 수 있는 장기 예방 치료를 받은 적이 있다. 예시적인 항-HAE제는 C1-억제제(예를 들어, Cinryze®, Berinert®, 또는 Ruconest®), 혈장 칼리크레인 억제제(예를 들어, Kalbitor®), 브래디키닌 수용체 억제제(예를 들어, Firazyr®), 약화된 안드로겐(예를 들어, 다나졸), 및 항섬유소용해제(예를 들어, 트라옥사믹산)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 대상체는 제1 치료 기간 전에 C1-억제제로 치료를 받았다. 일부 예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항-pKal 항체 치료를 받기 전에 테이퍼링 기간을 겪을 수 있다. 테이퍼링 기간은 항-pKal 항체 치료 전, 항-HAE 치료(예를 들어, C1-INH, 경구 안드로겐 및/또는 경구 항섬유소용해제)를 받고 있는 대상체가 본원에 기재된 바와 같이 이전 HAE 치료로부터 항-pKal 항체 치료로 점진적으로 이행할 수 있도록 항-HAE 제제의 투여량, 빈도, 또는 둘 모두 점진적으로 감소시키는 동안의 기간을 지칭한다. 일부 구현예에서, 테이퍼링은 선행 치료의 투여량 및/또는 선행 치료가 투여되는 빈도를 감소시키는 점진적 또는 단계적 방법을 포함한다. 테이퍼링 기간은 2-4주 동안 지속될 수 있으며 개별 특허의 인자에 따라 달라질 수 있다. 일부 예에서, 선행 치료는 항-pKal 항체 치료가 시작되기 전에 종료된다. 다른 예에서, 선행 치료는 대상체에게 항-pKal 항체의 첫 번째 용량을 제공한 후 적합한 시간 프레임(예를 들어, 2주, 3주, 또는 4주) 내에 종료될 수 있다.
대안적으로, HAE 치료를 받고 있는 대상체는 테이퍼링 기간 없이 직접 본원에 기재된 바와 같은 항-pKal 항체 치료로 전환될 수 있다.
일부 구현예에서, 항체(예를 들어, DX-2930)의 치료적 또는 예방적 유효량은 약 150 mg 또는 300 mg일 수 있고 HAE에 대한 하나 이상의 선행 치료를 받은 대상체에게 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 8주마다 또는 그 이상 투여된다.
다른 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 제1 치료, 제1 치료 기간, 및/또는 후속 단일 및 다중 용량 치료(제2 치료 기간) 전에 HAE의 임의의 선행 치료가 없다. 일부 구현예에서, 대상체는 제1 치료 기간 동안 및/또는 제2 치료 기간 동안 본원에 기재된 항체 이외의 어떠한 치료도 받지 않는다. 일부 구현예에서, 대상체는 제1 치료 또는 제1 치료 기간 전, 제1 치료 또는 제1 치료 기간 동안 및/또는 제2 치료 기간 동안, 적어도 2주(예를 들어, 적어도 2주, 3주, 4주, 5주 이상) 동안 HAE의 임의의 선행 치료가 없다. 일부 구현예에서, 대상체는 제1 치료 또는 제1 치료 기간 전 제1 치료 기간 동안, 및/또는 제2 치료 기간 동안 적어도 2주 동안 HAE에 대한 장기간 예방(예를 들어, C1 억제제, 약독화된 안드로겐, 항섬유소용해제)가 없다. 일부 구현예에서, 대상체는 제1 치료 또는 제1 치료 기간 전, 제1 치료 기간 동안, 및/또는 제2 치료 기간 동안 적어도 4주 동안 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제를 포함하는 HAE 치료가 없다. 일부 구현예에서, 대상체는 제1 치료 또는 제1 치료 기간 전, 제1 치료 기간 동안, 및/또는 제2 치료 기간 동안 적어도 4주 동안 에스트로겐-함유 약물이 없다. 일부 구현예에서, 대상체는 제1 치료 또는 제1 치료 기간 전, 제1 치료 기간 동안 및/또는 제2 치료 기간 동안 적어도 2주 동안 안드로겐(예를 들어, 스타노졸롤, 다나졸, 옥산드롤론, 메틸테스토스테론, 테스토스테론)이 없다.
본원에 기재된 임의의 방법은 치료 전후 또는 치료 과정 동안 부작용(예를 들어, 크레아틴 포스파타제 수준의 상승) 및/또는 항체에 의한 pKal의 억제 수준(예를 들어, 항체의 혈청 또는 혈장 농도 또는 pKal 활성 수준)에 대해 환자를 모니터링하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 하나 이상의 부작용이 관찰되면, 항체의 용량 (투여 용량 또는 투여 빈도)을 줄이거나 치료를 종료할 수 있다. 억제 수준이 최소 치료 수준 미만인 경우, 추가 용량의 항체가 환자에게 투여될 수 있다. 또한 환자는 투여된 항체에 대한 항체 생성; C1-억제제의 활성, C4, 및/또는 C1q; 삶의 질; HAE 발작의 발생률, 건강 관련 삶의 질, 불안 및/또는 우울증(예를 들어, 병원 불안 및 우울 척도(HADS)), 작업 생산성(예를 들어, 작업 생산성 및 활동 장애 설문지(WPAI)), 다른 주사제에 비해 항체(예를 들어, DX-2930)의 피하 투여 선호도, 삶의 질(예를 들어, 혈관부종-삶의 질(AE-QOL), EuroQoL 그룹 5차원 보고서)에 대해 평가될 수 있다.
일부 구현예에서, 항체(예를 들어, DX-2930)의 혈장 또는 혈청 농도는 치료의 효능을 평가하기 위한 치료 과정 동안(예를 들어, 초기 투여 후) 측정될 수 있다. 항체의 혈장 또는 혈청 농도가 약 80nM 미만인 경우 후속 투여량이 필요할 수 있으며, 이는 초기 투여량과 같거나 더 높을 수 있다. 항체의 혈장 또는 혈청 농도는 예를 들어, 면역 검정 또는 질량 분석(MS) 검정에 의해 대상체로부터 수득된 혈장 또는 혈청 샘플에서 항체의 단백질 수준을 결정함으로써 측정될 수 있다. 항체의 혈장 또는 혈청 농도는 또한 항체로 치료된 대상체로부터 수득된 혈장 또는 혈청 샘플에서 pKal의 억제 수준을 결정함으로써 측정될 수 있다. 이러한 분석은 본원에 기술된 것과 같은 합성 기질 분석 또는 절단된 키니노겐을 측정하기 위한 웨스턴 블롯 분석을 포함할 수 있다.
대안적으로 또는 추가로, 크레아틴 키나제의 혈장 또는 혈청 수준 및/또는 하나 이상의 응고 매개변수(예를 들어, 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT), 프로트롬빈 시간(PT), 출혈 사건)는 치료 과정 동안 모니터링될 수 있다. 치료 중 크레아틴 키나아제의 혈장 또는 혈청 수치가 상승하는 경우, 항체의 용량 (투약 용량 또는 투여 빈도)을 줄이거나 치료를 종료할 수 있다. 유사하게, 하나 이상의 응고 매개변수가 치료 동안 유의하게 영향을 받는 것으로 밝혀지면, 항체의 투여량이 변경되거나 치료가 종료될 수 있다.
일부 구현예에서, 항체(예를 들어, DX-2930)의 최적 투여량(예를 들어, 최적 예방 투여량 또는 최적 치료 투여량)은 다음과 같이 결정될 수 있다. 항체는 치료가 필요한 대상에게 초기 용량으로 제공된다. 대상체에서 항체의 혈장 농도가 측정된다. 혈장 농도가 80nM 미만인 경우 후속 투여에서 항체 용량을 증량한다. 약 80nM 이상의 항체 혈장 농도를 유지하는 항체의 투여량은 대상에 대한 최적 투여량으로 선택될 수 있다. 대상체의 크레아틴 포스포키나제 수준은 치료 과정 동안 모니터링될 수 있으며 해당 대상체에 대한 최적 투여량은 크레아틴 포스포키나제 수준에 따라 추가로 조정될 수 있고, 예를 들어, 항체의 투여량은 치료 중 크레아틴 포스포키나제의 상승이 관찰되면 감소될 수 있다.
(iii) 조합 요법
본원에 기재된 항체(예를 들어, DX-2930)는 혈장 칼리크레인 활성과 관련된 질환 또는 병태, 예를 들어, 본원에 기술된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 하나 이상의 다른 요법과 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 항체(예를 들어, DX-2930)는 치료적 또는 예방적으로(예를 들어, 치료 전, 치료 중 또는 치료 후) 또 다른 항-혈장 칼리크레인 Fab 또는 IgG(예를 들어, 본원에 기재된 다른 Fab 또는 IgG), 또 다른 혈장 칼리크레인 억제제, 펩티드 억제제, 소분자 억제제, 또는 수술과 함께 사용될 수 있다. 본원에 기재된 혈장 칼리크레인 결합 항체와의 조합 요법에서 사용될 수 있는 혈장 칼리크레인 억제제의 예는 예를 들어, PCT 공개 번호 WO 1995/21601 또는 WO 2003/103475에 기재된 혈장 칼리크레인 억제제를 포함한다.
하나 이상의 혈장 칼리크레인 억제제는 본원에 기재된 항체(예를 들어, DX-2930)와 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 조합은 부작용이 감소되도록 더 낮은 용량의 억제제가 필요할 수 있다.
본원에 기재된 항체(예를 들어, DX-2930)는 HAE를 치료하기 위한 하나 이상의 현행 요법과 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, DX-2930 항체는 에칼란티드, C1 에스테라제 억제제(예를 들어, CINRYZETM), 아프로티닌 (TRASYLOL®), 및/또는 브래디키닌 B2 수용체 억제제(예를 들어, 이카티반트 (FIRAZYR®))와 같은 제2 항-HAE 치료제와 공동 사용될 수 있다.
용어 "조합"은 동일한 환자를 치료하기 위한 둘 이상의 제제 또는 요법의 사용을 지칭하며, 여기서 제제 또는 요법의 사용 또는 작용은 시간적으로 중첩된다. 제제 또는 요법은 동시에(예를 들어, 환자에게 투여되는 단일 제형으로서 또는 동시에 투여되는 2개의 개별 제형으로서) 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 순차 투여는 다른 시간에 제공되는 투여이다. 한 제제와 다른 제제의 투여 사이의 시간은 몇 분, 몇 시간, 며칠 또는 몇 주가 될 수 있다. 본원에 기재된 혈장 칼리크레인 결합 항체의 사용은 또한 다른 요법의 투여량을 감소시키기 위해, 예를 들어, 투여되는 또 다른 작용제와 관련된 부작용을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 조합은 혈장 칼리크레인 결합 항체의 부재 하에 사용되는 것보다 적어도 10, 20, 30, 또는 50% 더 낮은 투여량으로 제2 제제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 항-pKal 항체(예를 들어, DX-2930)의 제1 용량과 동시에 부하 정맥내(IV) 용량 또는 피하(SC) 용량으로서 C1-억제제를 제공받을 수 있다. 그런 다음 대상체는 항-pKal 항체 치료를 계속할 수 있다(C1-억제제의 추가 용량 없이).
조합 요법은 다른 요법의 부작용을 줄이는 제제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 제제는 혈장 칼리크레인 관련 질환 치료의 부작용을 감소시키는 제제일 수 있다.
(iv) 치료 요법을 평가하기 위한 분석
또한 본 개시내용의 범위 내에 본원에 기재된 임의의 치료 방법의 효능을 평가하기 위한 분석 방법이 있다. 일부 구현예에서, HAE와 관련된 하나 이상의 바이오마커(예를 들어, 2-사슬 HMWK)의 혈장 또는 혈청 농도는 치료의 효과를 평가하기 위해 치료 전 및/또는 치료 과정 동안(예를 들어, 초기 투여 후) 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여량의 투여 후 시점에서 수득된 HAE와 관련된 하나 이상의 바이오마커의 혈장 또는 혈청 농도(수준)는 용량의 투여 후 또는 초기 용량 투여 전 이른 시점에서 수득된 샘플의 바이오마커의 농도와 비교된다. 일부 구현예에서, 바이오마커는 2-HMWK이다.
바이오마커의 수준은 예를 들어, 바이오마커를 특이적으로 검출하는 항체를 사용하여 웨스턴 블롯 분석 또는 ELISA와 같은 면역분석에 의해 대상체로부터 수득된 혈장 또는 혈청 샘플에서 바이오마커를 검출함으로써 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체로부터 수득된 혈장 또는 혈청 샘플에서 2-HWMK의 수준은 면역검정에 의해 평가된다. 2-HWMK의 검출을 위한 면역검정에 사용하기 위한 항체는 당업계에 공지되어 있고 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 이러한 항체의 선택은 당업자에게 자명할 것이다.
추가 설명 없이, 당업자는 상기 설명에 기초하여 본 발명을 최대한 활용할 수 있다고 믿어진다. 따라서, 다음의 특정 실시예는 단지 예시적인 것으로 해석되어야 하며 어떠한 방식으로든 개시내용의 나머지 부분을 제한하는 것이 아니다. 본원에 인용된 모든 간행물은 본원에 참조된 목적 또는 주제를 위해 참조로 포함된다.
실시예
실시예: 인간 소아 환자에서 라나델루맙 (DX-2930) 치료의 효능 및 안전성
유전성 혈관부종(HAE)이 있는 12세 미만의 소아 환자를 위한 안전하고 효과적이며 편리한 장기 예방 요법에 대한 충족되지 않은 요구가 있다. 혈장 칼리크레인을 표적으로 하는 완전 인간 단일클론 항체인, 라나델루맙(DX-2930)은 12세 이상 환자의 재발성 HAE 발작의 일상적인 예방에 대해 승인됐다. HAE 유형 I 또는 HAE 유형 II가 있는 2세에서 12세 미만의 소아 환자에서 HAE 발작 예방을 위한 라나델루맙의 안전성, 약동학(PK) 및 약력학(PD)을 조사하기 위한 공개 표지, 다기관 3상 연구가 기술된다.
라나델루맙은 pH 6.0의 멸균된 방부제가 없는 주사용 용액이다. 활성 성분, 항체 DX-2930은 다음 공정서 성분을 사용하여 제형화된다: 30 mM 인산나트륨 이염기성 이수화물, 19.6 mM 시트르산 일수화물, 50 mM L-히스티딘, 90 mM 염화나트륨, 0.01% 폴리소르베이트 80. 각 바이알에는 1 mL 용액에 150 mg DX-2930 활성 성분의 공칭 농도를 함유한다("시험 제품"). 시험 제품은 맹검 방식으로 상완에 피하 (SC) 주사에 의해 투여된다.
위약은 시험 제품의 비활성 제형으로 구성된다: 30 mM 인산나트륨 이염기성 이수화물, 19.6 mM 시트르산 일수화물, 50 mM L-히스티딘, 90 mM 염화나트륨, 0.01% 폴리소르베이트 80가 있는 pH 6.0. 위약 용량은 위약 치료군으로 무작위 배정된 대상체 및 150 mg DX-2930 매 4주 치료군으로 무작위 배정된 대상체에 대한 DX-2930의 투여량 사이에 투여된다.
문서화된 HAE 유형 I/II 및 ≥1 발작/12주를 갖는 선별 연령의 2세에서 12세인 환자가 등록된다. 20명 이상의 환자 등록이 계획되어 있으며, 2세에서 6세 미만 및 6세에서 12세 미만의 각 연령 그룹에서 5명 이상의 환자가 있다. 포아송(Poisson) 회귀에 대한 적절한 수의 환자가 있는 하위 그룹에 대한 탐색적 분석이 계획된다. 포함 및 제외 기준은 하기에 제공된다.
포함 기준은 다음과 같다:
·선별 당시 2세 이상 12세 미만(<)의 아동(남성 또는 여성)이어야 한다.
·다음 두 가지에 근거한 HAE(유형 I 또는 II)의 문서화된 진단:
o HAE(두드러기를 동반하지 않는 SC 또는 점막, 비소양성 부종 에피소드)와 일치하는 문서화된 임상 병력,
o 정상 수준의 <40 퍼센트(%)의 C1-INH 기능 수준을 확인하는 후원자 승인 중앙 실험실에서 선별 중에 얻은 진단 시험 결과. 정상 수준의 40-50% 기능적 C1 에스테라제 억제제(C1-INH) 수준인 참가자도 정상 범위보다 낮은 보체4(C4) 수준이 있는 경우 등록할 수 있다. 결과가 임상 병력과 일치하지 않거나 최근 보체1(C1) 억제제 사용으로 인해 조사자가 혼동을 일으킨 것으로 판단되는 경우, 사전 후원자의 승인을 받아 기준선 관찰 기간 동안 참가자를 재검사할 수 있다.
·3개월당 최소 1회의 발작의 과거 기준선 HAE 발작률. 참고: 또한, 12주 기준선 관찰 기간 동안 3개월당 1.0 이상(>=)의 혈관부종 발작을 경험하고 포함 기준에 따라 자격을 유지하는 참가자는 라나델루맙 치료 기간에 들어갈 것이다.
·프로토콜에 정의된 치료, 평가 및 절차 일정을 준수하는 데 동의한다.
·연구의 성격에 대해 알고 있고 연구 관련 절차가 수행되기 전에 아동이 연구에 참여하도록 서면 동의서를 제공할 수 있는 부모(들)/법적 보호자가 있어야 한다(적절한 경우 아동의 동의 하에).
·가임기 여성은 선별부터 최종 연구 방문 후 70일까지의 연구 기간 동안 금욕에 동의하거나 이 프로토콜의 적용 가능한 피임 요건을 준수하는 데 동의해야 한다.
제외 기준은 다음과 같다:
·후천성 혈관부종(AAE), 정상 C1-INH가 있는 HAE, 특발성 혈관부종, 두드러기와 관련된 재발성 혈관부종과 같은 다른 형태의 만성 재발성 혈관부종의 동시 진단.
·선별 전 4주 이내에 시험용 약물을 투여하거나 시험용 장치에 노출.
·임신 중이거나 모유 수유 중.
·관찰 기간 진입 전 2주 이내 안드로겐 치료(예를 들어, 스타노졸롤, 다나졸, 옥산드롤론, 메틸테스토스테론, 및 테스토스테론) 시작.
·선별 전 4주 이내에 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 또는 전신 흡수가 있는 모든 에스트로겐 함유 약물(예를 들어 경구 피임약 또는 호르몬 대체 요법)에 노출.
·치료 기간 A에서 연구 약물의 첫 번째 투여 전 24시간 이내에 구강 온도로 정의된 (>) 섭씨 38도(℃)(100.4 화씨[℉]), 고막 > 38.5℃(101.3℉), 액와 >38℃(100.4℉), 또는 직장/중심 >38.5℃(101.3℉)인 활성 전염병 또는 열이 있음.
·치료 기간 A에서 연구 약물의 첫 번째 용량 이전에 해결되지 않은 모든 HAE 발작이 있음.
·다음 간 기능 검사 이상이 있는 경우: 알라닌 아미노전이효소(ALT) >3x 정상 상한치(ULN), 또는 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) >3x ULN, 또는 총 빌리루빈 >2x ULN(빌리루빈 상승이 길버트 증후군의 결과인 경우는 제외).
·조사자 또는 후원자의 의견으로 그들의 안전 또는 순응도를 손상시키거나, 연구의 성공적인 수행을 방해하거나, 결과의 해석을 방해할 수 있는 모든 상태(모든 외과적 또는 의학적 상태)(예를 들어, 상당한 기존 연구자가 연구 결과의 해석을 혼란스럽게 할 수 있다고 생각하는 질환 또는 기타 주요 동반질환).
·참가자는 연구용 제품 또는 그 구성 요소에 과민증이 있는 것으로 알려져 있음.
도 1에 나타낸 바와 같이, 4- 내지 12주 관찰 기간(HAE 발작이 발생한 경우 12주 미만; "런-인 기간") 후, 환자는 라나델루맙으로 피하 치료를 받게 된다. 사전 동의 시점에 2세에서 6세 미만의 환자는 4주마다 150 mg을 투여받고(q4주), 사전 동의 시점에서 6세에서 12세 미만의 환자는 2주마다 150 mg을 투여받는다(q2주).
중간 분석은 치료 26주 후, 최종 분석은 총 52주간의 치료 및 4주간의 추적 관찰 후 발생한다. 환자가 6개월 동안 발작이 없으면 2주마다 150 mg을 4주마다 150 mg으로 변경할 수 있다. 연구의 1차 종점은 다음을 포함하는 라나델루맙 치료의 안정성 및 약동 (PK) 측정치를 포함한다: 부작용, 활력 징후(예를 들어, 혈압, 심박수, 체온, 및 호흡수), 임상 실험실 테스트(예를 들어, 혈액학, 임상 화학, 응고), 라나델루맙 혈장 농도 및 혈장 내 기타 PK 매개변수 측정. 2차 종점은 치료 기간 동안의 HAE 발작 횟수; 급성 요법 사용을 필요로 하는 HAE 발작의 수; 중등도 또는 중증 HAE 발작의 수; 첫 번째 발작 시간; 임의의 HAE 발작의 특성(예를 들어, 기간, 중증도, 발작 위치, 사용된 구조 약물); 평가 기간 동안 무발작 상태 달성; 혈장 칼리크레인 활성을 포함한 약력학적(PD) 측정(예를 들어, 절단된 고분자량 키니노겐 수준을 통해 측정); 및 시험된 소아 집단에서 라나델루맙의 면역원성(예를 들어, 중화 및 비-중화 항-약물 항체)와 같은 임상 결과 측정값을 포함한다. 추가 탐색 종점은 삶의 질 평가(예를 들어, PedsQL 일반 핵심 척도, PedsQL-PIM, 및 EQ-5D-Y 설문지); 탐색적 약력학적 종점 및 C1-INH, C4, HK1, 및 C1q에 대한 라나델루맙의 효과를 포함한다.
다른 구현예
본 명세서에 개시된 모든 특징은 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 각각의 특징은 동일하거나 동등하거나 유사한 목적을 제공하는 대체 특징으로 대체될 수 있다. 따라서, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 개시된 각 특징은 동등하거나 유사한 특징의 일반적인 시리즈의 예일 뿐이다.
상기 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 용이하게 확인할 수 있고, 그 정신 및 범위를 벗어나지 않고 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적응시키기 위해 다양한 변경 및 수정을 가할 수 있다. 따라서, 다른 구현예도 청구범위 내에 포함된다.
등가물
여러 본 발명의 구현예가 본원에서 설명되고 예시되었지만, 당업자는 기능을 수행하고 및/또는 결과 및/또는 설명된 하나 이상의 이점을 얻기 위한 다양한 다른 수단 및/또는 구조를 쉽게 구상할 것이고, 이러한 변형 및/또는 수정 각각은 본원에 설명된 본 발명의 구현예의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 보다 일반적으로, 당업자는 본원에 설명된 모든 매개변수, 치수, 재료 및 구성이 예시를 의미하고 실제 매개변수, 치수, 재료 및/또는 구성이 본 발명의 교시가 사용되는 특정 응용 또는 응용들에 의존한다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 당업자는 일상적인 실험을 사용하여 본원에 기술된 특정 발명의 구현예에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 따라서, 전술한 구현예는 단지 예로서 제시되고 첨부된 청구범위 및 그에 대한 등가물의 범위 내에서 본 발명의 구현예는 구체적으로 설명되고 청구된 것과 다르게 실시될 수 있음을 이해해야 한다. 본 개시내용의 본 발명의 구현예는 본원에 기재된 각각의 개별 특징, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법에 관한 것이다. 또한, 이러한 특징, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법이 상호 일관성이 없는 경우 두 개 이상의 이러한 특징, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법의 조합은 본 개시내용의 발명 범위에 포함된다.
본원에서 정의되고 사용되는 모든 정의는 사전 정의, 참고로 통합된 문서의 정의 및/또는 정의된 용어의 일반적인 의미를 제어하는 것으로 이해되어야 한다.
명세서 및 특허청구범위에서 사용된 부정관사 "a" 및 "an"은 명백하게 반대로 표시되지 않는 한 "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용된 "및/또는"이라는 문구는 그렇게 결합된 요소의 "어느 하나 또는 둘 모두", 즉 일부 경우에는 결합적으로 존재하고 다른 경우에는 분리되어 존재하는 요소를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "및/또는"으로 나열된 여러 요소는 동일한 방식으로 해석되어야 하고, 즉, 그렇게 결합된 요소 중 "하나 이상"이다. 구체적으로 식별된 이들 요소와 관련이 있든 없든, "및/또는" 절에 의해 구체적으로 식별된 요소 이외의 다른 요소가 선택적으로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적인 예로서, "포함하는"과 같은 개방형 언어와 함께 사용될 때 "A 및/또는 B"에 대한 언급은 한 구현예에서, A만을 (선택적으로 B 이외의 요소를 포함함); 다른 구현예에서, B만을 (선택적으로 A 이외의 요소를 포함함); 또 다른 구현예에서, A 및 B 모두 (선택적으로 다른 요소를 포함함); 등을 언급할 수 있다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용된 "또는"은 위에서 정의된 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록에서 항목을 분리할 때 "또는" 또는 "및/또는"은 포괄적인 것으로 해석되어야 하고, 즉, 적어도 하나, 그러나 또한 하나 이상의 요소 또는 요소 목록 포함, 및 선택적으로 추가 목록에 없는 항목을 포함한다. "중 하나만" 또는 "중 정확히 하나" 또는, 청구 범위에서 사용되는 경우 "~로 구성된"과 같이 명확하게 반대되는 용어만 숫자 또는 목록의 정확히 하나의 요소를 포함하는 것을 나타낸다 일반적으로, 본원에서 사용된 용어 "또는"은 "어느 하나," "중 하나," "중 하나만," 또는 "중 정확히 하나"와 같은 독점성 용어가 앞에 오는 경우 배타적 대안 (즉 "하나 또는 다른 하나, 둘 모두는 아님")을 나타내는 것으로만 해석되어야만 한다. 청구범위에서 사용될 때 "로 본질적으로 구성되는"은 특허법 분야에서 사용되는 일반적인 의미를 갖는다.
명세서 및 청구범위에서 본원에 사용된 바와 같이, 하나 이상의 요소의 목록과 관련하여 문구 "적어도 하나"는 요소 목록의 명세서의 임의의 하나 이상의 요소로부터 선택된 적어도 하나의 요소를 의미하는 것으로 이해되어야 하지만, 요소 목록 내에 구체적으로 나열된 각각의 모든 요소 중 적어도 하나를 반드시 포함해야 하는 것은 아니며 요소 목록의 요소 조합을 제외하지도 않는다. 이 정의는 또한 구체적으로 식별된 요소와 관련이 있든 없든, 문구 "적어도 하나"가 요소 목록 내에서 구체적으로 식별된 요소 이외의 요소가 선택적으로 존재할 수 있음을 허용한다. 따라서, 비제한적인 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나" (또는 동등하게, "A 또는 B 중 적어도 하나," 또는 동등하게 "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는 한 구현예에서, B가 존재하지 않고 하나 이상의 A를 임의로 포함하는 적어도 하나 (선택적으로 B 이외의 요소를 포함함); 다른 구현예에서, A가 존재하지 않고 하나 이상의 B를 임의로 포함하는 적어도 하나 (선택적으로 A 이외의 요소를 포함함); 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 A를 임의로 포함하는 적어도 하나, 및 하나 이상의 B를 임의로 포함하는 적어도 하나 (및 선택적으로 다른 요소들을 포함함); 등을 언급할 수 있다.
또한 명백히 반대로 표시되지 않는 한, 하나 이상의 단계 또는 행위를 포함하는 본원에 청구된 임의의 방법에서, 방법의 단계 또는 행위의 순서는 반드시 방법의 단계 또는 행위가 언급된 순서로 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
청구범위 및 상기 명세서에서 "포함하는", "포함하는", "운반하는", "가지는", "함유하는", "포함하는", "보유하는", "구성된" 등과 같은 모든 전환 문구는 개방형, 즉 포함하지만 이에 제한되지 않는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 전환 문구 "로 구성된" 및 "로 본질적으로 구성된"만이 미국 특허청 특허 심사 절차 매뉴얼 섹션 2111.03에 명시된 바와 같이 각각, 폐쇄형 또는 반 폐쇄형 전환 문구이다.
SEQUENCE LISTING <110> TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED <120> PLASMA KALLIKREIN INHIBITORS AND USES THEREOF FOR TREATING PEDIATRIC HEREDITARY ANGIOEDEMA ATTACK <130> WO/2021/146160 <140> PCT/US2021/013035 <141> 2021-01-12 <150> US 62/960,333 <151> 2020-01-13 <160> 10 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 469 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 1 Met Gly Trp Ser Cys Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly Ala 1 5 10 15 His Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 20 25 30 Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser 35 40 45 His Tyr Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 50 55 60 Trp Val Ser Gly Ile Tyr Ser Ser Gly Gly Ile Thr Val Tyr Ala Asp 65 70 75 80 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 85 90 95 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 100 105 110 Tyr Cys Ala Tyr Arg Arg Ile Gly Val Pro Arg Arg Asp Glu Phe Asp 115 120 125 Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 130 135 140 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 145 150 155 160 Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 165 170 175 Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 180 185 190 Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 195 200 205 Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 210 215 220 Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro 225 230 235 240 Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 245 250 255 Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 260 265 270 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 275 280 285 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 290 295 300 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 305 310 315 320 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 325 330 335 Leu Asn 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Claims (13)

  1. 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나 HAE 발작률을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은
    이를 필요로 하는 인간 대상체에게 제1 치료 기간 동안 DX-2930과 동일한 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 항체를 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 제1 치료 기간에서, 항체는 2주마다 또는 4주마다 약 150 mg으로 인간 대상체에게 다중 용량으로 투여되고; 그리고
    상기 인간 대상체는 HAE를 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, HAE의 위험이 있고 2세 내지 12세 미만의 소아 대상체인 것인, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 인간 대상체가 2세 내지 6세 미만이고 항체가 4주마다 약 150 mg으로 투여되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 인간 대상체가 6세 내지 12세 미만이고 항체가 2주마다 약 150 mg으로 투여되는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 전장 항체 또는 그의 항원-결합 단편인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 서열 번호 3에 의해 제시된 중쇄 가변 영역 및/또는 서열 번호 4에 의해 제시된 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법,
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 서열 번호 1에 의해 제시된 중쇄 및 서열 번호 2에 의해 제시된 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물로 제제화되는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 약학 조성물이 인산나트륨, 시트르산, 히스티딘, 염화나트륨, 및 폴리소르베이트 80을 포함하는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 인산나트륨은 약 30 mM의 농도이고, 시트르산은 약 19 mM의 농도이고, 히스티딘은 약 50 mM의 농도이고, 염화나트륨은 약 90 mM의 농도이고, 폴리소르베이트 80은 약 0.01%인 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 피하 투여되는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체가 HAE 유형 I 또는 유형 II을 갖는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체가 제1 치료 기간 전 12주당 적어도 1회의 HAE 발작의 HAE 발작률을 갖는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 제1 치료 기간 후 제2 치료 기간 동안 대상체에게 항체를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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