KR20220120065A - 항암제로서의 벤젠 유도체의 용도 - Google Patents

항암제로서의 벤젠 유도체의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항암제로서의 벤젠유도체의 용도를 개시한다.
본 발명에 따르는 항암제로서의 벤젠유도체의 용도는 면역억제 용도를 위한 약제 제조를 위한 화학식 1의 화합물의 용도로서,
<화학식 1>
Figure pat00027

(상기 R은 가지형 알킬기, 분지형 알킬기 또는 일부 알켄으로 치환된 알킬기이며, X는 아마이드기 또는 에스테르기이고, Y는 할로겐, 메톡시기, 에톡시기, 하이드록시기 또는 니트로기임),
이에 의할 때, YC 발현을 억제할 수 있으므로 항암제제로서 유용하게 활용되며, MYC이 발현되는 암으로서, 폐암, 대장암, 뇌종양, 난소암, 췌장암, 림프종 등의 치료에 사용될 수 있는 유효한 효과가 있다.

Description

항암제로서의 벤젠 유도체의 용도{USE OF BENZENE DERIVATIVES AS ANTICANCER AGENTS}
본 발명은 항암제로서의 벤젠 유도체의 용도에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 MYC 발현을 억제할 수 있으므로 항암제제로서 유용하게 활용되며, MYC이 발현되는 암으로서, 폐암, 대장암, 뇌종양, 난소암, 췌장암, 림프종 등의 치료에 사용될 수 있는 항암제로서의 벤젠 유도체의 용도에 관한 것이다.
MYC는 여러 리간드-막수용체 복합체의 하류 유전자들의 신호 경로 교차점에 놓여 있어서 즉각적으로 반응하여 세포의 증식과 생장을 조절한다.
원래는 배아세포와 같은 줄기세포가 분열할 때, 그 과정이 보다 신속하게 진행될 수 있도록 하는 조력자 역할을 하며, 더 이상 성장하거나 분열할 필요할 없는 일반세포에서는 거의 발현되지 않은 상태로 잠들어 있고, Myc의 유전자는 8q24에 위치하는데 여러 암종에서 amplification과 translocation과 같은 유전자 이상으로 과발현이 발견되며, 정상적인 줄기세포에서는 p53이 Myc의 기능을 적절히 제어하고 있으나, 암세포에서는 통제 수준을 넘어선 과발현이나 p53의 기능 상실로 인해 종양유전자인 Myc이 높은 활성을 유지하는 것으로 알려져 있고, 암세포에서 과발현된 Myc의 기능을 억제할 경우 암세포의 성장을 억제하고 사멸에 이르게 할 뿐만 아니라 기존 항암제 내성이 감소하며 시너지 효과를 나타낸다는 여러 실험 결과들이 발표되고 있으며, 이러한 이유에서 Myc의 과발현이나 활성을 제어하는 것이 새로운 항암제 목적으로 사용할 수 있다.
대한민국 공개특허 제10-2008-0013886호 (2008. 02. 13. 공개)
따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 MYC 발현을 억제할 수 있으므로 항암제제로서 유용하게 활용되며, MYC이 발현되는 암으로서, 폐암, 대장암, 뇌종양, 난소암, 췌장암, 림프종 등의 치료에 사용될 수 있는 항암제로서의 벤젠 유도체의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 상술한 기술적 과제를 해결하기 위하여, 항암제 용도를 위한 약제 제조를 위한 화학식 1의 화합물의 용도를 제공한다.
<화학식 1>
Figure pat00001
(상기 R은 가지형 알킬기, 분지형 알킬기 또는 일부 알켄으로 치환된 알킬기이며, X는 아마이드기 또는 에스테르기이고, Y는 할로겐, 메톡시기, 에톡시기, 하이드록시기 또는 니트로기임)
본 발명의 다른 실시예에 의하면, 상기 화학식 1에서의 X, Y는 오로쏘 위치에 치환된 것일 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 의하면, 상기 화학식 1에서의 R에서 탄소수는 6 개 내지 14개인 것일 수 있다.
본 발명에 따르는 항암제로서의 벤젠유도체의 용도에 의하면, MYC 발현을 억제할 수 있으므로 항암제제로서 유용하게 활용되며, MYC이 발현되는 암으로서, 폐암, 대장암, 뇌종양, 난소암, 췌장암, 림프종 등의 치료에 사용될 수 있는 유효한 효과가 있다.
도 1은 본 발명에 따르는 실시예 2에 대한 유전자 발현량 측정실험의 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하며, 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
또한, 본 발명은 특정한 부분을 상세히 기술하나, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다.
따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도는 항암제 용도를 위한 약제 제조를 위한 특징이 있다.
<화학식 1>
Figure pat00002
(상기 R은 가지형 알킬기, 분지형 알킬기 또는 일부 알켄으로 치환된 알킬기이며, X는 아마이드기 또는 에스테르기이고, Y는 할로겐, 메톡시기, 에톡시기, 하이드록시기 또는 니트로기임)
본 발명의 다른 실시예에 의하면, 상기 화학식 1에서의 X, Y는 오로쏘 위치에 치환된 것일 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 의하면, 상기 화학식 1에서의 R에서 탄소수는 6 개 내지 14개인 것일 수 있다.
상기 R은 가지형 알킬기, 분지형 알킬기 또는 일부 알켄으로 치환된 알킬기인데, 여기서 가지형 알킬기는 탄소수 6 개 내지 14개의 탄소로서, CH3(CH2)n-으로 나타내면 n=6 내지 14로 표기할 수 있고, 분지형 알킬기는 아래 구조식 1과 같이 주가지(탄소수 6개)의 중간에 분기된 가지(탄소수 2개)를 갖는 경우에 R의 탄소수는 주가지 탄소수 6 개 내지 14개인 범위 내에서 분기된 가지를 가지는 특징이 있으며,
<구조식 1>
Figure pat00003
일부 알켄으로 치환된 알킬기는 아래 구조식 2와 같이 주가지(탄소수 8개)에 분기된 가지(탄소수 1개)를 가지고, 이중결합을 가지고 있는 특징이 있다.
<구조식 2>
Figure pat00004
여기서 상기 가지형 알킬기, 분지형 알킬기 또는 일부 알켄으로 치환된 알킬기에 포함된 탄소수는 앞서 분기된 가지와 주가지에서 언급한 것처럼 탄소수는 주가지 탄소수 6 내지 14개가 바람직한데, 만일 6개 미만이면 면역억제 효과가 발휘되기 어렵고, 14개를 초과하면 체내에서 흡수되기 어려운 문제가 있을 수 있다.
상기 X는 아마이드기 또는 에스테르기로 각각 아래 구조식 3, 4인 기능기로 나타낼 수 있다.
<구조식 3>
Figure pat00005
<구조식 4>
Figure pat00006
상기 Y는 할로겐, 메톡시기, 하이드록시기 또는 니트로기인데, 할로겐은 플로로(F-), 클로로(Cl-), 브로모(Br-), 요오드(I-)이고, 메톡시(Methoxy, MeO-), 하이드록시(Hydroxy, OH-), 니트로(Nitro, NO2-)이다.
여기서, 상기 Y는 X에 인접한 위치(오르쏘, ortho)에 특정할 때 항암제의 효과를 한층 더 발휘될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제는 상기 화합물을 유효량으로 생체내에서 이용가능하게 하는, 경구적 또는 비경구 경로를 비롯한 어떠한 형태 또는 방법으로 투여할 수 있는데, 예를 들어 경구로, 피하로, 근육 내로, 정맥 내로, 경피적으로, 비강내로, 직장내로 등으로 투여할 수 있고, 바람직하게는 경구적 투여가 사용될 수 있다.
제형을 제조하는 당업계의 숙련자는 선택된 화합물의 특성, 치료해야 할 질병의 상태, 질병의 단계 및 다른 관련 환경에 따라 적당한 형태 및 투여 방식을 쉽게 선택할 수 있다.
상기 화합물은 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합된 약제 조성물의 형태로 투여할 수 있고, 상기 담체 또는 부형제의 비율 및 성질은 선택된 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 및 표준 제약학적 관례에 의해 결정할 수 있다.
상기 약제 조성물은 제약 기술 분야에 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있으며, 담체 또는 부형제는 고형, 반-고형, 또는 액체형 물질일 수 있고, 이는 유효 성분에 대한 부형약 또는 매질로서 기능하며, 적당한 담체 또는 부형제는 본 기술 분야에 주지되어 있어 이를 활용할 수 있다.
또한 상기 약제는 경구적 또는 비경구적 사용에 맞출 수 있고, 환자에게 정제, 캡슐제, 좌약, 용액제, 현탁액제 등의 형태로 투여될 수 있으며, 예를 들어 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께, 경구로 투여할 수 있고, 젤라틴 캡슐 중에 담거나 정제로 압축시킬 수도 있다.
경구 치료 투여를 위해, 상기 화합물은 부형제와 함께, 정제, 트로키, 캡슐제, 엘릭시르제, 현탁액제, 시럽, 웨이퍼, 츄잉검 등의 형태로 사용할 수 있다.
한편, 본 발명의 화학식 1의 화합물이 약제 내에 존재하는 양은 적정 투여량이 얻어지는 정도이면 족하다 할 것이다.
아울러, 본 발명의 약제에는 정제, 환약, 캡슐제, 트로키 등은 보조약을 더 포함할 수 있는데, 예를 들어 미정질 셀룰로오스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제, 전분 또는 락토오스와 같은 부형제, 알긴산, 프리모겔(Primogel, 상표명), 옥수수 전분 등과 같은 붕해제, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스(Sterotex, 상표명)와 같은 윤활제, 콜로이드질 이산화 규소와 같은 활택제 및 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제를 첨가할 수도 있거나 박하, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미료와 같은 향미제를 첨가할 수도 있고, 단위 제형이 캡슐일 경우, 상기 유형의 물질 이외에도, 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방오일과 같은 액상 담체를 함유할 수도 있다.
또 다른 단위 제형은, 예를 들면 코팅과 같이 단위 제형의 물리적인 형태를 개질하는 상이한 각종 물질을 함유할 수 있어서, 정제 또는 환약은 설탕, 셸락 또는 다른 장용피제로 코팅할 수 있고 시럽의 경우에는 본 발명의 화합물에 추가하여 감미제로서의 설탕 및 특정 보존제, 염료 및 착색제 및 향미료를 함유할 수 있음은 물론이다.
아울러, 비경구적 치료 투여를 위하여 화학식 1의 화합물은 용액 또는 현탁액으로 준비할 수 있는데, 당업계의 전문가에 의하여 본 발명의 화합물의 양은 적당한 투여량이 얻어지는 정도로 사용될 수 있다.
또 한편, 상술한 용액 및 현탁액은 주사용수, 염수, 고정오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매와 같은 무균 희석제, 벤질 알콜, 메틸 파라벤과 같은 항균제, 아스코르브산, 중아황산 나트륨과 같은 항산화제, 에틸렌 디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제, 아세테이트, 시트레이트, 포스페이트와 같은 완충액, 염화나트륨 또는 데스트로스와 같은 장성(tonicity) 조절제를 포함할 수 있고, 비경구 제제는 앰플, 1회용 주사, 유리나 플라스틱제 다회 투여 바이알 내에 밀봉할 수 있음은 물론이다.
실시예 1
아래 화학식 2에 의한 화합물을 DMSO와 혼합하여 10uM, 20uM, 30uM, 40uM의 웰(well)을 준비하였다.
<화학식 2>
Figure pat00007
실시예 2
아래 화학식 3을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같이 실시하였다.
<화학식 3>
Figure pat00008
실시예 3
아래 화학식 4를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같이 실시하였다.
<화학식 4>
Figure pat00009
실시예 4
아래 화학식 5를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같이 실시하였다.
<화학식 5>
Figure pat00010
실시예 5
아래 화학식 6을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같이 실시하였다.
<화학식 6>
Figure pat00011
실시예 6
아래 화학식 7을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같이 실시하였다.
<화학식 7>
Figure pat00012
실시예 7
아래 화학식 8을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같이 실시하였다.
<화학식 8>
Figure pat00013
실시예 8
아래 화학식 9를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같이 실시하였다.
<화학식 9>
Figure pat00014
실시예 9
아래 화학식 10을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같이 실시하였다.
<화학식 10>
Figure pat00015
실시예 10
아래 화학식 11을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같이 실시하였다.
<화학식 11>
Figure pat00016
실시예 11
아래 화학식 12를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같이 실시하였다.
<화학식 12>
Figure pat00017
실시예 12
아래 화학식 13을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같이 실시하였다.
<화학식 13>
Figure pat00018
실시예 13
아래 화학식 14를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같이 실시하였다.
<화학식 15>
Figure pat00019
실시예 14
아래 화학식 15를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같이 실시하였다.
<화학식 15>
Figure pat00020
실시예 15
아래 화학식 16을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같이 실시하였다.
<화학식 16>
Figure pat00021
실시예 16
아래 화학식 17을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같이 실시하였다.
<화학식 17>
Figure pat00022
실시예 17
아래 화학식 18을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같이 실시하였다.
<화학식 18>
Figure pat00023
실시예 18
아래 화학식 19를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같이 실시하였다.
<화학식 19>
Figure pat00024
실시예 19
아래 화학식 20을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같이 실시하였다.
<화학식 20>
Figure pat00025
실험예 1 MYC 발현량 확인 실험
실시예 2에 대한 유전자 발현량 측정실험은 본 발명에 따르는 화합물이 Jurkat T lymphocyte의 총유전자 발현에 어떤 영향을 미치고 있는지 알아보기 위하여 5x106 jurkat cell에 본 발명에 따르는 화합물을 30분간 처리한 세포배양 샘플과 처리하지 않은 세포배양 샘플을 만들고 여기에 Phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA)와 Ionomycin을 각각 25 ng/mL, 1 uM/mL로 가하여 각각의 세포배양샘플을 1시간 또는 4시간 동안 활성화시켰다. 배양액을 원심분리하여 세포침전물만 얻은 후 여기에 Trizol을 가하여 제공사에서 지시한 방법으로 전체 RNA를 추출하였다. RNA sequencing을 통하여 화합물이 MYC 발현을 억제하는지 확인하여 그 결과를 그래프에 나타내었다.

Claims (3)

  1. 항암제 용도를 위한 약제 제조를 위한 화학식 1의 화합물의 용도.
    <화학식 1>
    Figure pat00026

    (상기 R은 가지형 알킬기, 분지형 알킬기 또는 일부 알켄으로 치환된 알킬기이며, X는 아마이드기 또는 에스테르기이고, Y는 할로겐, 메톡시기, 에톡시기, 하이드록시기 또는 니트로기임)
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1에서의 X, Y는 오로쏘 위치에 치환된 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 용도.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1에서의 R에서 탄소수는 6 개 내지 14개인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 용도.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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