KR20220118499A - 신경영양제, 세포자멸 신호전달 단편 억제제(FAS) 또는 FAS 리간드(FASL) 억제제, 종양 괴사 인자-α(TNF-α) 또는 TNF 수용체 억제제, 미토콘드리아 펩티드, 올리고뉴클레오티드, 케모카인 억제제 또는 시스테인-아스파틱 프로테아제 억제제를 포함하는 약물 전달 시스템 - Google Patents

신경영양제, 세포자멸 신호전달 단편 억제제(FAS) 또는 FAS 리간드(FASL) 억제제, 종양 괴사 인자-α(TNF-α) 또는 TNF 수용체 억제제, 미토콘드리아 펩티드, 올리고뉴클레오티드, 케모카인 억제제 또는 시스테인-아스파틱 프로테아제 억제제를 포함하는 약물 전달 시스템 Download PDF

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KR20220118499A
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delivery system
fas
inhibitor
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KR1020227024646A
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Inventor
레트 엠 쉬프만
루카스 샤이블러
Original Assignee
셀라 테라퓨틱스, 엘엘씨
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Abstract

본 개시는 신경영양제, 세포자멸 신호전달 단편 억제제(FAS) 또는 FAS-리간드(FASL) 억제제, 종양 괴사 인자-α(TNF-α) 또는 TNF 수용체(TNFR) 억제제, 미토콘드리아 펩티드, 올리고뉴클레오티드, 케모카인 억제제, 시스테인-아스파틱 프로테아제 억제제의 임의의 조합을 포함하는 이들 화합물, 및 임의로 지속 전달 성분을 포함하는 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 이러한 유형의 약물 전달 시스템은 유전적 또는 연령 관련 맥락막, 망막, 시신경 질환 또는 시신경 변성; 귀 질환; 신경학적 또는 CNS 질환; 또는 관련 병태; 또는 혈관의 폐색 또는 폐쇄 또는 혈액 순환과 관련된 병태, 예컨대 뇌졸중, 심근 또는 신장 경색증과 같은 의학적 병태의 치료에 사용될 수 있다. 약제, 약제의 제조 방법, 키트, 및 다른 관련 제품 또는 방법도 기재된다.

Description

신경영양제, 세포자멸 신호전달 단편 억제제(FAS) 또는 FAS 리간드(FASL) 억제제, 종양 괴사 인자-α(TNF-α) 또는 TNF 수용체 억제제, 미토콘드리아 펩티드, 올리고뉴클레오티드, 케모카인 억제제 또는 시스테인-아스파틱 프로테아제 억제제를 포함하는 약물 전달 시스템
서열 목록
본 출원에는 ASCII 형식으로 전자적으로 제출되고 그 전체가 본원에 참조로 포함된 서열 목록이 포함되어 있다. 2020년 12월 16일에 생성된 상기 ASCII 사본의 명칭은 C4019_10002WO02_SL.txt이며, 크기는 5,793바이트이다.
개요
본 개시는 신경영양제, 세포자멸 신호전달 단편 억제제(FAS) 또는 FAS-리간드(FASL) 억제제, 종양 괴사 인자-α(TNF-α) 또는 TNF 수용체(TNFR) 억제제, 미토콘드리아 펩티드, 올리고뉴클레오티드, 케모카인 억제제, 시스테인-아스파틱 프로테아제 또는 시스테인-아스파틱 프로테아제 억제제의 임의의 조합을 포함하는 이들 화합물, 및 임의로 지속 전달 성분을 포함하는 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 이러한 유형의 약물 전달 시스템은 의학적 병태, 예컨대 유전적 또는 연령 관련 맥락막, 망막, 시신경 질환 또는 시신경 변성; 귀 질환; 신경학적 또는 CNS 질환; 또는 관련 병태; 또는 혈관의 폐색 또는 폐쇄 또는 혈액 순환과 관련된 병태, 예컨대 뇌졸중, 심근 또는 신장 경색증의 치료에 사용될 수 있다.
일부 실시양태는 제1 원료 의약품(API) 및 지속 전달 성분을 포함하는 약물 전달 시스템을 포함하며, 여기서 제1 API는 신경영양제, FAS/FASL 억제제, TNF-α/TNFR 억제제, 미토콘드리아 펩티드, 케모카인 억제제, 시스테인-아스파틱 프로테아제 또는 시스테인-아스파틱 프로테아제 억제제, 또는 이들의 조합이다.
일부 실시양태는 의학적 병태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 본원에 기재된 약물 전달 시스템을 투여하는 것을 포함하는 의학적 병태의 치료 방법을 포함하며, 여기서 의학적 병태는 하기를 포함한다: 1) 유전적 또는 연령 관련 맥락막, 망막 또는 시신경 질환 또는 변성; 2) 귀 질환; 또는 3) 신경학적 또는 CNS 질환.
일부 실시양태는 1) 유전적 또는 연령 관련 맥락막, 망막 또는 시신경 질환 또는 변성; 2) 귀 질환; 또는 3) 신경학적 또는 CNS 질환의 치료를 위한 약물 전달 시스템의 제조에서의, 신경영양제, 세포자멸 신호전달 단편 억제제(FAS) 또는 FAS-리간드(FASL) 억제제, 종양 괴사 인자-α(TNF-α) 또는 TNF 수용체(TNFR) 억제제, 미토콘드리아 펩티드, 올리고뉴클레오티드, 케모카인 억제제, 시스테인-아스파틱 프로테아제 또는 시스테인-아스파틱 프로테아제 억제제, 또는 이들의 조합의 용도를 포함하며, 여기서 약물 전달 시스템은 지속 전달 성분을 더 포함한다.
일부 실시양태는 1) 유전적 또는 연령 관련 맥락막, 망막 또는 시신경 질환 또는 변성; 2) 귀 질환; 또는 3) 신경학적 또는 CNS 질환의 치료를 위한, 본원에 기재된 약물 전달 시스템, 및 약물 전달 시스템의 사용을 위한 설명서를 갖는 라벨을 포함하는 키트를 포함한다.
상세한 설명
대상 약물 전달 시스템과 관련하여, 신경영양제는 CNTF 화합물 또는 다른 신경영양제를 포함할 수 있고, CNTF 화합물은 CNTF, CNTF의 단백질 유도체, 또는 CNTF 펩티드를 포함하는 섬모 신경영양 인자(CNTF)와 유사한 구조 또는 활성을 갖는 임의의 화합물을 포함한다. 예는 CNTF, CNTF 서열의 일부를 포함하는 펩티드, 예컨대 서열 DGGL(서열 번호 18)을 포함하는 신경영양성 펩티드, 예컨대 펩티드 6(P6; Ac-VGDGGLFEKKL-NH2(서열 번호 1)) 및 펩티드 21(P21; Ac-DGGLAG-NH2(서열 번호: 2)), 재조합 CNTF(rhCNTF), 또는 C- 및/또는 N-말단에 아다만틸기를 갖는 신경영양성 펩티드를 포함하는, 미국 특허 번호 8,592,374에서 확인된 신경영양성 펩티드(신경영양성 펩티드와 관련된 이의 개시내용에 대해 본원에 참조로 포함됨), 또는 CNTF와 유사한 생물학적 활성을 갖는 임의의 다른 펩티드를 포함한다. 다른 신경 영양제는 신경 성장 인자(NGF), 뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF), 신경교 세포 유래 신경 영양 인자(GDNF) 등을 포함한다.
임의의 적절량의 CNTF 화합물, NGF, BDNF, GDNF 등과 같은 신경영양제가 약물 전달 시스템에 사용될 수 있다. 예컨대, 약물 전달 시스템은 약 0.01-1 ㎍, 약 1-2 ㎍, 약 2-3 ㎍, 약 3-4 ㎍, 약 4-5 ㎍, 약 5-6 ㎍, 약 6-7 ㎍, 약 7-8 ㎍, 약 8-9 ㎍, 약 9-10 ㎍, 약 0.01-3 ㎍, 약 3-6 ㎍, 약 6-10 ㎍, 약 0.01-10 ㎍, 약 10-20 ㎍, 약 20-30 ㎍, 약 30-40 ㎍, 약 40-50 ㎍, 약 50-60 ㎍, 약 60-70 ㎍, 약 70-80 ㎍, 약 80-90 ㎍, 약 90-100 ㎍, 약 0.01-30 ㎍, 약 30-60 ㎍, 약 60-100 ㎍, 약 0.01-100 ㎍, 약 0.1-100 ㎍, 약 100-200 ㎍, 약 200-300 ㎍, 약 300-400 ㎍, 약 400-500 ㎍, 약 500-600 ㎍, 약 600-700 ㎍, 약 700-800 ㎍, 약 800-900 ㎍, 약 900-1,000 ㎍, 약 0.01-300 ㎍, 약 300-600 ㎍, 약 600-1,000 ㎍, 약 0.01-1 mg, 약 1-2 mg, 약 2-3 mg, 약 3-4 mg, 약 4-5 mg, 약 5-6 mg, 약 6-7 mg, 약 7-8 mg, 약 8-9 mg, 약 9-10 mg, 약 0.01-3 mg, 약 3-6 mg, 약 6-10 mg 또는 약 0.01-10 mg의 이들 화합물 중 1종을 함유할 수 있다. 이러한 양은 또한 약물이 공유 결합 형태로 존재하는 상황에, 예컨대 다른 약물 또는 지속 전달 성분에 적용될 수 있다.
약물 전달 시스템에서 CNTF 화합물, NGF, BDNF, GDNF 등과 같은 신경영양제에 대한 상기 주어진 양의 사용은, 약 1-4주, 약 1-3개월, 약 3-6개월, 약 6-9개월, 약 9-12개월, 약 12-18개월, 약 18-24개월, 약 2-5년, 약 5-10년 또는 그 이상 동안, 신경영양제의 치료 수준을 제공하는 약물 전달 시스템을 제공할 수 있다.
유용한 FAS 또는 FASL 억제제는 바이시클롤, FLIP; MET12(HHIYLGAVNYIY(서열 번호 3), HHIYLGATNYIY(서열 번호 4), 또는 H60HIYLGATNYIY71(서열 번호 4)), 또는 이의 더 짧은 단편, 예컨대 서열 YLGA(서열 번호 5)를 갖는 사량체, 또는 하기 표 1에 나타낸 서열을 갖는 화합물, 예컨대 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10 또는 화합물 11을 포함하는, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80% 또는 적어도 약 90%의 MET12에 대한 서열 상동성을 갖는 단편, MET4-8(YLGA(서열 번호 5)), YLGAV(서열 번호 7), IYLGA(서열 번호 6), HIYLGA(서열 번호 8), IYLGAV(서열 번호 9), YLGAVN(서열 번호 19), IYLGAVN(서열 번호 11), HIYLGAV(서열 번호 10), 또는 HIYLGAVN(서열 번호 20), MET8(HIYLGAVN), MET4(YLGA(서열 번호 5)), ONL1204(예컨대 서열 HHIYLGATNYIY(서열 번호 4)를 포함하거나 또는 이로 이루어지는 펩티드); 다른 MET12 유도체, 예컨대 서열 H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4)를 갖는 화합물, FAS 세포자멸 억제 분자[FAIM]; NOL3[핵단백질 3(CARD 도메인을 갖는 세포자멸 억제인자[ARC]) 등]; 인간 유인 수용체 1(DcR1); 인간 유인 수용체 2(DcR2); 또는 인간 유인 수용체 3(DcR3)을 포함한다.
Figure pct00001
Figure pct00002
임의의 적절량의 FAS 또는 FASL 억제제, 예컨대 바이시클롤, FLIP, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10 또는 화합물 11, ONL1204, H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4), FAIM, NOL3, DcR1, DcR2, DcR3 등이 약물 전달 시스템에 사용될 수 있다. 예컨대, 약물 전달 시스템은 약 0.01-1 ㎍, 약 1-2 ㎍, 약 2-3 ㎍, 약 3-4 ㎍, 약 4-5 ㎍, 약 5-6 ㎍, 약 6-7 ㎍, 약 7-8 ㎍, 약 8-9 ㎍, 약 9-10 ㎍, 약 0.01-3 ㎍, 약 3-6 ㎍, 약 6-10 ㎍, 약 0.01-10 ㎍, 약 10-20 ㎍, 약 20-30 ㎍, 약 30-40 ㎍, 약 40-50 ㎍, 약 50-60 ㎍, 약 60-70 ㎍, 약 70-80 ㎍, 약 80-90 ㎍, 약 90-100 ㎍, 약 0.01-30 ㎍, 약 30-60 ㎍, 약 60-100 ㎍, 약 0.01-100 ㎍, 약 0.1-100 ㎍, 약 100-200 ㎍, 약 200-300 ㎍, 약 300-400 ㎍, 약 400-500 ㎍, 약 500-600 ㎍, 약 600-700 ㎍, 약 700-800 ㎍, 약 800-900 ㎍, 약 900-1,000 ㎍, 약 0.01-300 ㎍, 약 300-600 ㎍, 약 600-1,000 ㎍, 약 0.01-1 mg, 약 1-2 mg, 약 2-3 mg, 약 3-4 mg, 약 4-5 mg, 약 5-6 mg, 약 6-7 mg, 약 7-8 mg, 약 8-9 mg, 약 9-10 mg, 약 0.01-3 mg, 약 3-6 mg, 약 6-10 mg 또는 약 0.01-10 mg의 이들 화합물 중 1종을 함유할 수 있다. 이러한 양은 또한 약물이 공유 결합 형태로 존재하는 상황에, 예컨대 다른 약물 또는 지속 전달 성분에 적용될 수 있다.
약물 전달 시스템에서 바이사이클, FLIP, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10 또는 화합물 11, ONL1204, H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4), FAIM, NOL3, DcR1, DcR2, DcR3 등과 같은 FAS 또는 FASL 억제제에 대한 상기 주어진 양의 사용은, 약 1-4주, 약 1-3개월, 약 3-6개월, 약 6-9개월, 약 9-12개월, 약 12-18개월, 약 18-24개월, 약 2-5년, 약 5-10년 또는 그 이상 동안, FAS 또는 FASL 억제제의 치료 수준을 제공하는 약물 전달 시스템을 제공할 수 있다.
유용한 TNF-α 또는 TNFR 억제제는 에타너셉트, 인플릭시맙, 골리무맙, 세르톨리주맙, 아달리무맙, TNFR1-선택적 길항 돌연변이 TNF(R1antTNF), DMS5540, TNF 수용체-원 사일런서(TROS), ATROSAB를 포함한다.
임의의 적절량의 에타너셉트, 인플릭시맙, 골리무맙, 세르톨리주맙, 아달리무맙, R1antTNF, DMS5540, TROS, ATROSAB 등과 같은 TNF-α 또는 TNFR 억제제가 약물 전달 시스템에 사용될 수 있다. 예컨대, 약물 전달 시스템은 약 0.01-1 ㎍, 약 1-2 ㎍, 약 2-3 ㎍, 약 3-4 ㎍, 약 4-5 ㎍, 약 5-6 ㎍, 약 6-7 ㎍, 약 7-8 ㎍, 약 8-9 ㎍, 약 9-10 ㎍, 약 0.01-3 ㎍, 약 3-6 ㎍, 약 6-10 ㎍, 약 0.01-10 ㎍, 약 10-20 ㎍, 약 20-30 ㎍, 약 30-40 ㎍, 약 40-50 ㎍, 약 50-60 ㎍, 약 60-70 ㎍, 약 70-80 ㎍, 약 80-90 ㎍, 약 90-100 ㎍, 약 0.01-30 ㎍, 약 30-60 ㎍, 약 60-100 ㎍, 약 0.01-100 ㎍, 약 0.1-100 ㎍, 약 100-200 ㎍, 약 200-300 ㎍, 약 300-400 ㎍, 약 400-500 ㎍, 약 500-600 ㎍, 약 600-700 ㎍, 약 700-800 ㎍, 약 800-900 ㎍, 약 900-1,000 ㎍, 약 0.01-300 ㎍, 약 300-600 ㎍, 약 600-1,000 ㎍, 약 0.01-1 mg, 약 1-2 mg, 약 2-3 mg, 약 3-4 mg, 약 4-5 mg, 약 5-6 mg, 약 6-7 mg, 약 7-8 mg, 약 8-9 mg, 약 9-10 mg, 약 0.01-3 mg, 약 3-6 mg, 약 6-10 mg 또는 약 0.01-10 mg의 이들 화합물 중 1종을 함유할 수 있다. 이러한 양은 또한 약물이 공유 결합 형태로 존재하는 상황에, 예컨대 다른 약물 또는 지속 전달 성분에 적용될 수 있다.
약물 전달 시스템에서 에타너셉트, 인플릭시맙, 골리무맙, 세르톨리주맙, 아달리무맙, R1antTNF, DMS5540, TROS, ATROSAB 등과 같은 TNF-α 또는 TNFR 억제제에 대한 상기 주어진 양의 사용은, 약 1-4주, 약 1-3개월, 약 3-6개월, 약 6-9개월, 약 9-12개월, 약 12-18개월, 약 18-24개월, 약 2-5년, 약 5-10년 또는 그 이상 동안, TNF-α 또는 TNFR 억제제의 치료 수준을 제공하는 약물 전달 시스템을 제공할 수 있다.
유용한 미토콘드리아 펩티드는 휴마닌, 휴마닌 유사체(예컨대 s14G-휴마닌, MTP101, 엘라미프레티드(elamipretide) 등)를 포함한다.
임의의 적절량의 미토콘드리아 펩티드, 예컨대 휴마닌, 휴마닌 유사체, s14G-휴마닌, MTP101, 엘라미프레티드 등이 약물 전달 시스템에 사용될 수 있다. 예컨대, 약물 전달 시스템은 약 0.01-1 ㎍, 약 1-2 ㎍, 약 2-3 ㎍, 약 3-4 ㎍, 약 4-5 ㎍, 약 5-6 ㎍, 약 6-7 ㎍, 약 7-8 ㎍, 약 8-9 ㎍, 약 9-10 ㎍, 약 0.01-3 ㎍, 약 3-6 ㎍, 약 6-10 ㎍, 약 0.01-10 ㎍, 약 10-20 ㎍, 약 20-30 ㎍, 약 30-40 ㎍, 약 40-50 ㎍, 약 50-60 ㎍, 약 60-70 ㎍, 약 70-80 ㎍, 약 80-90 ㎍, 약 90-100 ㎍, 약 0.01-30 ㎍, 약 30-60 ㎍, 약 60-100 ㎍, 약 0.01-100 ㎍, 약 0.1-100 ㎍, 약 100-200 ㎍, 약 200-300 ㎍, 약 300-400 ㎍, 약 400-500 ㎍, 약 500-600 ㎍, 약 600-700 ㎍, 약 700-800 ㎍, 약 800-900 ㎍, 약 900-1,000 ㎍, 약 0.0100-300 ㎍, 약 300-600 ㎍, 약 600-1,000 ㎍, 약 0.01-1 mg, 약 1-2 mg, 약 2-3 mg, 약 3-4 mg, 약 4-5 mg, 약 5-6 mg, 약 6-7 mg, 약 7-8 mg, 약 8-9 mg, 약 9-10 mg, 약 0.01-3 mg, 약 3-6 mg, 약 6-10 mg 또는 약 0.01-10 mg의 이들 화합물 중 1종을 함유할 수 있다. 이러한 양은 또한 약물이 공유 결합 형태로 존재하는 상황에, 예컨대 다른 약물 또는 지속 전달 성분에 적용될 수 있다.
약물 전달 시스템에서 휴마닌, 휴마닌 유사체, s14G-휴마닌, MTP101, 엘라미프레티드 등과 같은 미토콘드리아 펩티드에 대한 상기 주어진 양의 사용은, 약 1-4주, 약 1-3개월, 약 3-6개월, 약 6-9개월, 약 9-12개월, 약 12-18개월, 약 18-24개월, 약 2-5년, 약 5-10년 또는 그 이상 동안, 미토콘드리아의 치료 수준을 제공하는 약물 전달 시스템을 제공할 수 있다.
유용한 올리고뉴클레오티드는 DNA, RNA 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 짧은 억제 RNA 또는 "siRNA"이다. siRNA는 RNA 간섭(RNAi) 경로를 유도할 수 있다. siRNA는 길이가 다양할 수 있으며(일반적으로 20-25개 염기쌍), 안티센스 가닥에서 표적 mRNA에 대해 다양한 정도의 상보성을 포함한다. 전부는 아니지만 일부 siRNA는 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥의 5' 또는 3' 말단에 쌍을 이루지 않은 돌출 염기를 갖는다. siRNA는 2개의 개별 가닥의 이중 가닥뿐만 아니라 이중 가닥 영역을 포함하는 헤어핀 구조를 형성할 수 있는 단일 가닥도 포함한다. 일부 실시양태에서, siRNA는 FAS siRNA 센스(5'-GAAAACGAACUGCACCCGGAU-3'(서열 번호 16))와 같은 표적화 FAS(FAS-표적화 siRNA로서); 또는 음성 siRNA 센스(5'-UAGCGACUAAACACAUCAA-3'(서열 번호 17))이다. 일부 실시양태에서, siRNA는 TNF-α를 표적으로 한다.
임의의 적절량의 DNA, RNA, siRNA, FAS-표적화 siRNA, FAS siRNA 센스, 음성 siRNA 센스, TNF-α 표적화 siRNA 등과 같은 올리고뉴클레오티드가 약물 전달 시스템에 사용될 수 있다. 예컨대, 약물 전달 시스템은 약 0.01-1 ㎍, 약 1-2 ㎍, 약 2-3 ㎍, 약 3-4 ㎍, 약 4-5 ㎍, 약 5-6 ㎍, 약 6-7 ㎍, 약 7-8 ㎍, 약 8-9 ㎍, 약 9-10 ㎍, 약 0.01-3 ㎍, 약 3-6 ㎍, 약 6-10 ㎍, 약 0.01-10 ㎍, 약 10-20 ㎍, 약 20-30 ㎍, 약 30-40 ㎍, 약 40-50 ㎍, 약 50-60 ㎍, 약 60-70 ㎍, 약 70-80 ㎍, 약 80-90 ㎍, 약 90-100 ㎍, 약 0.01-30 ㎍, 약 30-60 ㎍, 약 60-100 ㎍, 약 0.01-100 ㎍, 약 0.1-100 ㎍, 약 100-200 ㎍, 약 200-300 ㎍, 약 300-400 ㎍, 약 400-500 ㎍, 약 500-600 ㎍, 약 600-700 ㎍, 약 700-800 ㎍, 약 800-900 ㎍, 약 900-1,000 ㎍, 약 0.01-300 ㎍, 약 300-600 ㎍, 약 600-1,000 ㎍, 약 0.01-1 mg, 약 1-2 mg, 약 2-3 mg, 약 3-4 mg, 약 4-5 mg, 약 5-6 mg, 약 6-7 mg, 약 7-8 mg, 약 8-9 mg, 약 9-10 mg, 약 0.01-3 mg, 약 3-6 mg, 약 6-10 mg 또는 약 0.01-10 mg의 이들 화합물 중 1종을 함유할 수 있다. 이러한 양은 또한 약물이 공유 결합 형태로 존재하는 상황에, 예컨대 다른 약물 또는 지속 전달 성분에 적용될 수 있다.
약물 전달 시스템에서 DNA, RNA, siRNA, FAS-표적화 siRNA, FAS siRNA 센스, 음성 siRNA 센스, TNF-α 표적화 siRNA 등과 같은 올리고뉴클레오티드에 대한 상기 주어진 양의 사용은, 약 1-4주, 약 1-3개월, 약 3-6개월, 약 6-9개월, 약 9-12개월, 약 12-18개월, 약 18-24개월, 약 2-5년, 약 5-10년 또는 그 이상 동안, 올리고뉴클레오티드의 치료 수준을 제공하는 약물 전달 시스템을 제공할 수 있다.
유용한 케모카인 억제제는 NR58.3-14-3을 포함한다.
Figure pct00003
임의의 적절량의 케모카인 억제제, 예컨대 NR58.3-14-3 등이 약물 전달 시스템에 사용될 수 있다. 예컨대, 약물 전달 시스템은 약 0.01-1 ㎍, 약 1-2 ㎍, 약 2-3 ㎍, 약 3-4 ㎍, 약 4-5 ㎍, 약 5-6 ㎍, 약 6-7 ㎍, 약 7-8 ㎍, 약 8-9 ㎍, 약 9-10 ㎍, 약 0.01-3 ㎍, 약 3-6 ㎍, 약 6-10 ㎍, 약 0.01-10 ㎍, 약 10-20 ㎍, 약 20-30 ㎍, 약 30-40 ㎍, 약 40-50 ㎍, 약 50-60 ㎍, 약 60-70 ㎍, 약 70-80 ㎍, 약 80-90 ㎍, 약 90-100 ㎍, 약 0.01-30 ㎍, 약 30-60 ㎍, 약 60-100 ㎍, 약 0.01-100 ㎍, 약 0.1-100 ㎍, 약 100-200 ㎍, 약 200-300 ㎍, 약 300-400 ㎍, 약 400-500 ㎍, 약 500-600 ㎍, 약 600-700 ㎍, 약 700-800 ㎍, 약 800-900 ㎍, 약 900-1,000 ㎍, 약 0.01-300 ㎍, 약 300-600 ㎍, 약 600-1,000 ㎍, 약 0.01-1 mg, 약 1-2 mg, 약 2-3 mg, 약 3-4 mg, 약 4-5 mg, 약 5-6 mg, 약 6-7 mg, 약 7-8 mg, 약 8-9 mg, 약 9-10 mg, 약 0.01-3 mg, 약 3-6 mg, 약 6-10 mg 또는 약 0.01-10 mg의 이들 화합물 중 1종을 함유할 수 있다. 이러한 양은 또한 약물이 공유 결합 형태로 존재하는 상황에, 예컨대 다른 약물 또는 지속 전달 성분에 적용될 수 있다.
약물 전달 시스템에서 NR58.3-14-3 등과 같은 케모카인 억제제에 대한 상기 주어진 양의 사용은, 약 1-4주, 약 1-3개월, 약 3-6개월, 약 6-9개월, 약 9-12개월, 약 12-18개월, 약 18-24개월, 약 2-5년, 약 5-10년 또는 그 이상 동안, 케모카인 억제제의 치료 수준을 제공하는 약물 전달 시스템을 제공할 수 있다.
유용한 시스테인-아스파틱 프로테아제(카스파제) 억제제에는 카스파제 2, 카스파제 3, 카스파제 8, 카스파제 9 등의 억제제가 포함된다.
임의의 적절량의 카스파제 또는 카스파제 억제제, 예컨대 카스파제 2, 카스파제 3, 카스파제 8, 카스파제 9 등의 억제제가 약물 전달 시스템에 사용될 수 있다. 예컨대, 약물 전달 시스템은 약 0.01-1 ㎍, 약 1-2 ㎍, 약 2-3 ㎍, 약 3-4 ㎍, 약 4-5 ㎍, 약 5-6 ㎍, 약 6-7 ㎍, 약 7-8 ㎍, 약 8-9 ㎍, 약 9-10 ㎍, 약 0.01-3 ㎍, 약 3-6 ㎍, 약 6-10 ㎍, 약 0.01-10 ㎍, 약 10-20 ㎍, 약 20-30 ㎍, 약 30-40 ㎍, 약 40-50 ㎍, 약 50-60 ㎍, 약 60-70 ㎍, 약 70-80 ㎍, 약 80-90 ㎍, 약 90-100 ㎍, 약 0.01-30 ㎍, 약 30-60 ㎍, 약 60-100 ㎍, 약 0.01-100 ㎍, 약 0.1-100 ㎍, 약 100-200 ㎍, 약 200-300 ㎍, 약 300-400 ㎍, 약 400-500 ㎍, 약 500-600 ㎍, 약 600-700 ㎍, 약 700-800 ㎍, 약 800-900 ㎍, 약 900-1,000 ㎍, 약 0.01-300 ㎍, 약 300-600 ㎍, 약 600-1,000 ㎍, 약 0.01-1 mg, 약 1-2 mg, 약 2-3 mg, 약 3-4 mg, 약 4-5 mg, 약 5-6 mg, 약 6-7 mg, 약 7-8 mg, 약 8-9 mg, 약 9-10 mg, 약 0.01-3 mg, 약 3-6 mg, 약 6-10 mg 또는 약 0.01-10 mg의 이들 화합물 중 1종을 함유할 수 있다. 이러한 양은 또한 약물이 공유 결합 형태로 존재하는 상황에, 예컨대 다른 약물 또는 지속 전달 성분에 적용될 수 있다.
약물 전달 시스템에서 카스파제 2, 카스파제 3, 카스파제 8, 카스파제 9 등의 억제제와 같은 카스파제 또는 카스파제 억제제에 대한 상기 주어진 양의 사용은, 약 1-4주, 약 1-3개월, 약 3-6개월, 약 6-9개월, 약 9-12개월, 약 12-18개월, 약 18-24개월, 약 2-5년, 약 5-10년 또는 그 이상 동안, 카스파제 억제제의 치료 수준을 제공하는 약물 전달 시스템을 제공할 수 있다.
약물 전달 시스템은 신경영양제, FAS/FASL 억제제, TNF-α/TNFR 억제제, 미토콘드리아 펩티드, 올리고뉴클레오티드, 케모카인 억제제 또는 시스테인-아스파틱 프로테아제 억제제인 2종의 상이한 화합물을 함유할 수 있다. 예컨대, 제1 화합물 및 제2 화합물은 하기 표 2에서 확인되는 것들일 수 있다.
Figure pct00004
표 2에서 확인되는 2종의 각각의 조합에 대하여, 일부 실시양태에서, 제1 화합물 및 제2 화합물은 서로 공유 결합된다. 일부 실시양태에서, 제1 화합물 및 제2 화합물은 연결기를 통해 서로 공유 결합된다.
예컨대, 연결기에 의해 결합되는 일부 조합이 하기 화학식 1, I, 2, A, B, D, E, F, G, H, J, K, M, N, O, P, Q, R, S, T 및 U에 나타나 있다:
Figure pct00005
일부 실시양태에서, 약물 전달 시스템은 (예컨대, 화학식 L-1, L-2, L-3, L-4, L-5, L-6, L-7 또는 L-8로 표시되는 기를 포함하는 연결 기 L에 의해) 공유 연결되거나 또는 공유 연결되지 않은 약물의 염, 유리 산 또는 유리 염기를 포함하는 하기 약물 조합 중 하나를 포함한다: CNTF 및 CNTF의 단백질 유도체; CNTF 및 CNTF 펩티드; CNTF 및 펩티드 21; CNTF 및 펩티드 21; CNTF 및 rhCNTF; CNTF 및 NGF; CNTF 및 BDNF; CNTF 및 GDNF; CNTF 및 바이시클롤; CNTF 및 FLIP; CNTF 및 MET12; CNTF 및 표 1로부터의 화합물 1; CNTF 및 표 1로부터의 화합물 2; CNTF 및 표 1로부터의 화합물 3; CNTF 및 표 1로부터의 화합물 4; CNTF 및 표 1로부터의 화합물 5; CNTF 및 표 1로부터의 화합물 6; CNTF 및 표 1로부터의 화합물 7; CNTF 및 표 1로부터의 화합물 8; CNTF 및 표 1로부터의 화합물 9; CNTF 및 표 1로부터의 화합물 10; CNTF 및 표 1로부터의 화합물 11; CNTF 및 ONL1204; CNTF 및 H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4); CNTF 및 FAIM; CNTF 및 NOL3; CNTF 및 DcR1; CNTF 및 DcR2; CNTF 및 DcR3; CNTF 및 에타너셉트; CNTF 및 인플릭시맙; CNTF 및 골리무맙; CNTF 및 세트롤리주맙; CNTF 및 아달리무맙; CNTF 및 R1antTNF; CNTF 및 DMS5540; CNTF 및 TROS; CNTF 및 ATROSAB; CNTF 및 휴마닌; CNTF 및 휴마닌 유사체; CNTF 및 s14G-휴마닌; CNTF 및 MTP101; CNTF 및 엘라미프레티드; CNTF 및 DNA; CNTF 및 RNA; CNTF 및 siRNA; CNTF 및 FAS 표적화 siRNA; CNTF 및 FAS siRNA 센스; CNTF 및 음성 siRNA 센스; CNTF 및 TNF-α 표적화 siRNA; CNTF 및 NR58.3-14-3; CNTF 및 카스파제 2의 억제제; CNTF 및 카스파제 3의 억제제; CNTF 및 카스파제 8의 억제제; CNTF 및 카스파제 9의 억제제; CNTF의 단백질 유도체 및 CNTF 펩티드; CNTF의 단백질 유도체 및 펩티드 21; CNTF의 단백질 유도체 및 펩티드 21; CNTF의 단백질 유도체 및 rhCNTF; CNTF의 단백질 유도체 및 NGF; CNTF의 단백질 유도체 및 BDNF; CNTF의 단백질 유도체 및 GDNF; CNTF의 단백질 유도체 및 바이시클롤; CNTF의 단백질 유도체 및 FLIP; CNTF의 단백질 유도체 및 MET12; CNTF의 단백질 유도체 및 표 1로부터의 화합물 1; CNTF의 단백질 유도체 및 표 1로부터의 화합물 2; CNTF의 단백질 유도체 및 표 1로부터의 화합물 3; CNTF의 단백질 유도체 및 표 1로부터의 화합물 4; CNTF의 단백질 유도체 및 표 1로부터의 화합물 5; CNTF의 단백질 유도체 및 표 1로부터의 화합물 6; CNTF의 단백질 유도체 및 표 1로부터의 화합물 7; CNTF의 단백질 유도체 및 표 1로부터의 화합물 8; CNTF의 단백질 유도체 및 표 1로부터의 화합물 9; CNTF의 단백질 유도체 및 표 1로부터의 화합물 10; CNTF의 단백질 유도체 및 표 1로부터의 화합물 11; CNTF의 단백질 유도체 및 ONL1204; CNTF의 단백질 유도체 및 H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4); CNTF의 단백질 유도체 및 FAIM; CNTF의 단백질 유도체 및 NOL3; CNTF의 단백질 유도체 및 DcR1; CNTF의 단백질 유도체 및 DcR2; CNTF의 단백질 유도체 및 DcR3; CNTF의 단백질 유도체 및 에타너셉트; CNTF의 단백질 유도체 및 인플릭시맙; CNTF의 단백질 유도체 및 골리무맙; CNTF의 단백질 유도체 및 세트롤리주맙; CNTF의 단백질 유도체 및 아달리무맙; CNTF의 단백질 유도체 및 R1antTNF; CNTF의 단백질 유도체 및 DMS5540; CNTF의 단백질 유도체 및 TROS; CNTF의 단백질 유도체 및 ATROSAB; CNTF의 단백질 유도체 및 휴마닌; CNTF의 단백질 유도체 및 휴마닌 유사체; CNTF의 단백질 유도체 및 s14G-휴마닌; CNTF의 단백질 유도체 및 MTP101; CNTF의 단백질 유도체 및 엘라미프레티드; CNTF의 단백질 유도체 및 DNA; CNTF의 단백질 유도체 및 RNA; CNTF의 단백질 유도체 및 siRNA; CNTF의 단백질 유도체 및 FAS 표적화 siRNA; CNTF의 단백질 유도체 및 FAS siRNA 센스; CNTF의 단백질 유도체 및 음성 siRNA 센스; CNTF의 단백질 유도체 및 TNF-α 표적화 siRNA; CNTF의 단백질 유도체 및 NR58.3-14-3; CNTF의 단백질 유도체 및 카스파제 2의 억제제; CNTF의 단백질 유도체 및 카스파제 3의 억제제; CNTF의 단백질 유도체 및 카스파제 8의 억제제; CNTF의 단백질 유도체 및 카스파제 9의 억제제; CNTF 펩티드 및 펩티드 21; CNTF 펩티드 및 rhCNTF; CNTF 펩티드 및 NGF; CNTF 펩티드 및 BDNF; CNTF 펩티드 및 GDNF; CNTF 펩티드 및 바이시클롤; CNTF 펩티드 및 FLIP; CNTF 펩티드 및 MET12; CNTF 펩티드 및 표 1로부터의 화합물 1; CNTF 펩티드 및 표 1로부터의 화합물 2; CNTF 펩티드 및 표 1로부터의 화합물 3; CNTF 펩티드 및 표 1로부터의 화합물 4; CNTF 펩티드 및 표 1로부터의 화합물 5; CNTF 펩티드 및 표 1로부터의 화합물 6; CNTF 펩티드 및 표 1로부터의 화합물 7; CNTF 펩티드 및 표 1로부터의 화합물 8; CNTF 펩티드 및 표 1로부터의 화합물 9; CNTF 펩티드 및 표 1로부터의 화합물 10; CNTF 펩티드 및 표 1로부터의 화합물 11; CNTF 펩티드 및 ONL1204; CNTF 펩티드 및 H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4); CNTF 펩티드 및 FAIM; CNTF 펩티드 및 NOL3; CNTF 펩티드 및 DcR1; CNTF 펩티드 및 DcR2; CNTF 펩티드 및 DcR3; CNTF 펩티드 및 에타너셉트; CNTF 펩티드 및 인플릭시맙; CNTF 펩티드 및 골리무맙; CNTF 펩티드 및 세트롤리주맙; CNTF 펩티드 및 아달리무맙; CNTF 펩티드 및 R1antTNF; CNTF 펩티드 및 DMS5540; CNTF 펩티드 및 TROS; CNTF 펩티드 및 ATROSAB; CNTF 펩티드 및 휴마닌; CNTF 펩티드 및 휴마닌 유사체; CNTF 펩티드 및 s14G-휴마닌; CNTF 펩티드 및 MTP101; CNTF 펩티드 및 엘라미프레티드; CNTF 펩티드 및 DNA; CNTF 펩티드 및 RNA; CNTF 펩티드 및 siRNA; CNTF 펩티드 및 FAS 표적화 siRNA; CNTF 펩티드 및 FAS siRNA 센스; CNTF 펩티드 및 음성 siRNA 센스; CNTF 펩티드 및 TNF-α 표적화 siRNA; CNTF 펩티드 및 NR58.3-14-3; CNTF 펩티드 및 카스파제 2의 억제제; CNTF 펩티드 및 카스파제 3의 억제제; CNTF 펩티드 및 카스파제 8의 억제제; CNTF 펩티드 및 카스파제 9의 억제제; 펩티드 21 및 rhCNTF; 펩티드 21 및 NGF; 펩티드 21 및 BDNF; 펩티드 21 및 GDNF; 펩티드 21 및 바이시클롤; 펩티드 21 및 FLIP; 펩티드 21 및 MET12; 펩티드 21 및 표 1로부터의 화합물 1; 펩티드 21 및 표 1로부터의 화합물 2; 펩티드 21 및 표 1로부터의 화합물 3; 펩티드 21 및 표 1로부터의 화합물 4; 펩티드 21 및 표 1로부터의 화합물 5; 펩티드 21 및 표 1로부터의 화합물 6; 펩티드 21 및 표 1로부터의 화합물 7; 펩티드 21 및 표 1로부터의 화합물 8; 펩티드 21 및 표 1로부터의 화합물 9; 펩티드 21 및 표 1로부터의 화합물 10; 펩티드 21 및 표 1로부터의 화합물 11; 펩티드 21 및 ONL1204; 펩티드 21 및 H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4); 펩티드 21 및 FAIM; 펩티드 21 및 NOL3; 펩티드 21 및 DcR1; 펩티드 21 및 DcR2; 펩티드 21 및 DcR3; 펩티드 21 및 에타너셉트; 펩티드 21 및 인플릭시맙; 펩티드 21 및 골리무맙; 펩티드 21 및 세트롤리주맙; 펩티드 21 및 아달리무맙; 펩티드 21 및 R1antTNF; 펩티드 21 및 DMS5540; 펩티드 21 및 TROS; 펩티드 21 및 ATROSAB; 펩티드 21 및 휴마닌; 펩티드 21 및 휴마닌 유사체; 펩티드 21 및 s14G-휴마닌; 펩티드 21 및 MTP101; 펩티드 21 및 엘라미프레티드; 펩티드 21 및 DNA; 펩티드 21 및 RNA; 펩티드 21 및 siRNA; 펩티드 21 및 FAS 표적화 siRNA; 펩티드 21 및 FAS siRNA 센스; 펩티드 21 및 음성 siRNA 센스; 펩티드 21 및 TNF-α 표적화 siRNA; 펩티드 21 및 NR58.3-14-3; 펩티드 21 및 카스파제 2의 억제제; 펩티드 21 및 카스파제 3의 억제제; 펩티드 21 및 카스파제 8의 억제제; 펩티드 21 및 카스파제 9의 억제제; rhCNTF 및 NGF; rhCNTF 및 BDNF; rhCNTF 및 GDNF; rhCNTF 및 바이시클롤; rhCNTF 및 FLIP; rhCNTF 및 MET12; rhCNTF 및 표 1로부터의 화합물 1; rhCNTF 및 표 1로부터의 화합물 2; rhCNTF 및 표 1로부터의 화합물 3; rhCNTF 및 표 1로부터의 화합물 4; rhCNTF 및 표 1로부터의 화합물 5; rhCNTF 및 표 1로부터의 화합물 6; rhCNTF 및 표 1로부터의 화합물 7; rhCNTF 및 표 1로부터의 화합물 8; rhCNTF 및 표 1로부터의 화합물 9; rhCNTF 및 표 1로부터의 화합물 10; rhCNTF 및 표 1로부터의 화합물 11; rhCNTF 및 ONL1204; rhCNTF 및 H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4); rhCNTF 및 FAIM; rhCNTF 및 NOL3; rhCNTF 및 DcR1; rhCNTF 및 DcR2; rhCNTF 및 DcR3; rhCNTF 및 에타너셉트; rhCNTF 및 인플릭시맙; rhCNTF 및 골리무맙; rhCNTF 및 세트롤리주맙; rhCNTF 및 아달리무맙; rhCNTF 및 R1antTNF; rhCNTF 및 DMS5540; rhCNTF 및 TROS; rhCNTF 및 ATROSAB; rhCNTF 및 휴마닌; rhCNTF 및 휴마닌 유사체; rhCNTF 및 s14G-휴마닌; rhCNTF 및 MTP101; rhCNTF 및 엘라미프레티드; rhCNTF 및 DNA; rhCNTF 및 RNA; rhCNTF 및 siRNA; rhCNTF 및 FAS 표적화 siRNA; rhCNTF 및 FAS siRNA 센스; rhCNTF 및 음성 siRNA 센스; rhCNTF 및 TNF-α 표적화 siRNA; rhCNTF 및 NR58.3-14-3; rhCNTF 및 카스파제 2의 억제제; rhCNTF 및 카스파제 3의 억제제; rhCNTF 및 카스파제 8의 억제제; rhCNTF 및 카스파제 9의 억제제; NGF 및 BDNF; NGF 및 GDNF; NGF 및 바이시클롤; NGF 및 FLIP; NGF 및 MET12; NGF 및 표 1로부터의 화합물 1; NGF 및 표 1로부터의 화합물 2; NGF 및 표 1로부터의 화합물 3; NGF 및 표 1로부터의 화합물 4; NGF 및 표 1로부터의 화합물 5; NGF 및 표 1로부터의 화합물 6; NGF 및 표 1로부터의 화합물 7; NGF 및 표 1로부터의 화합물 8; NGF 및 표 1로부터의 화합물 9; NGF 및 표 1로부터의 화합물 10; NGF 및 표 1로부터의 화합물 11; NGF 및 ONL1204; NGF 및 H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4); NGF 및 FAIM; NGF 및 NOL3; NGF 및 DcR1; NGF 및 DcR2; NGF 및 DcR3; NGF 및 에타너셉트; NGF 및 인플릭시맙; NGF 및 골리무맙; 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BDNF 및 RNA; BDNF 및 siRNA; BDNF 및 FAS 표적화 siRNA; BDNF 및 FAS siRNA 센스; BDNF 및 음성 siRNA 센스; BDNF 및 TNF-α 표적화 siRNA; BDNF 및 NR58.3-14-3; BDNF 및 카스파제 2의 억제제; BDNF 및 카스파제 3의 억제제; BDNF 및 카스파제 8의 억제제; BDNF 및 카스파제 9의 억제제; GDNF 및 바이시클롤; GDNF 및 FLIP; GDNF 및 MET12; GDNF 및 표 1로부터의 화합물 1; GDNF 및 표 1로부터의 화합물 2; GDNF 및 표 1로부터의 화합물 3; GDNF 및 표 1로부터의 화합물 4; GDNF 및 표 1로부터의 화합물 5; GDNF 및 표 1로부터의 화합물 6; GDNF 및 표 1로부터의 화합물 7; GDNF 및 표 1로부터의 화합물 8; GDNF 및 표 1로부터의 화합물 9; GDNF 및 표 1로부터의 화합물 10; GDNF 및 표 1로부터의 화합물 11; GDNF 및 ONL1204; GDNF 및 H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4); GDNF 및 FAIM; GDNF 및 NOL3; GDNF 및 DcR1; GDNF 및 DcR2; GDNF 및 DcR3; GDNF 및 에타너셉트; GDNF 및 인플릭시맙; GDNF 및 골리무맙; GDNF 및 세트롤리주맙; GDNF 및 아달리무맙; GDNF 및 R1antTNF; GDNF 및 DMS5540; GDNF 및 TROS; GDNF 및 ATROSAB; GDNF 및 휴마닌; GDNF 및 휴마닌 유사체; GDNF 및 s14G-휴마닌; GDNF 및 MTP101; GDNF 및 엘라미프레티드; GDNF 및 DNA; GDNF 및 RNA; GDNF 및 siRNA; GDNF 및 FAS 표적화 siRNA; GDNF 및 FAS siRNA 센스; GDNF 및 음성 siRNA 센스; GDNF 및 TNF-α 표적화 siRNA; GDNF 및 NR58.3-14-3; GDNF 및 카스파제 2의 억제제; GDNF 및 카스파제 3의 억제제; GDNF 및 카스파제 8의 억제제; GDNF 및 카스파제 9의 억제제; 바이시클롤 및 FLIP; 바이시클롤 및 MET12; 바이시클롤 및 표 1로부터의 화합물 1; 바이시클롤 및 표 1로부터의 화합물 2; 바이시클롤 및 표 1로부터의 화합물 3; 바이시클롤 및 표 1로부터의 화합물 4; 바이시클롤 및 표 1로부터의 화합물 5; 바이시클롤 및 표 1로부터의 화합물 6; 바이시클롤 및 표 1로부터의 화합물 7; 바이시클롤 및 표 1로부터의 화합물 8; 바이시클롤 및 표 1로부터의 화합물 9; 바이시클롤 및 표 1로부터의 화합물 10; 바이시클롤 및 표 1로부터의 화합물 11; 바이시클롤 및 ONL1204; 바이시클롤 및 H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4); 바이시클롤 및 FAIM; 바이시클롤 및 NOL3; 바이시클롤 및 DcR1; 바이시클롤 및 DcR2; 바이시클롤 및 DcR3; 바이시클롤 및 에타너셉트; 바이시클롤 및 인플릭시맙; 바이시클롤 및 골리무맙; 바이시클롤 및 세트롤리주맙; 바이시클롤 및 아달리무맙; 바이시클롤 및 R1antTNF; 바이시클롤 및 DMS5540; 바이시클롤 및 TROS; 바이시클롤 및 ATROSAB; 바이시클롤 및 휴마닌; 바이시클롤 및 휴마닌 유사체; 바이시클롤 및 s14G-휴마닌; 바이시클롤 및 MTP101; 바이시클롤 및 엘라미프레티드; 바이시클롤 및 DNA; 바이시클롤 및 RNA; 바이시클롤 및 siRNA; 바이시클롤 및 FAS 표적화 siRNA; 바이시클롤 및 FAS siRNA 센스; 바이시클롤 및 음성 siRNA 센스; 바이시클롤 및 TNF-α 표적화 siRNA; 바이시클롤 및 NR58.3-14-3; 바이시클롤 및 카스파제 2의 억제제; 바이시클롤 및 카스파제 3의 억제제; 바이시클롤 및 카스파제 8의 억제제; 바이시클롤 및 카스파제 9의 억제제; FLIP 및 MET12; FLIP 및 표 1로부터의 화합물 1; FLIP 및 표 1로부터의 화합물 2; FLIP 및 표 1로부터의 화합물 3; FLIP 및 표 1로부터의 화합물 4; FLIP 및 표 1로부터의 화합물 5; FLIP 및 표 1로부터의 화합물 6; FLIP 및 표 1로부터의 화합물 7; FLIP 및 표 1로부터의 화합물 8; FLIP 및 표 1로부터의 화합물 9; FLIP 및 표 1로부터의 화합물 10; FLIP 및 표 1로부터의 화합물 11; FLIP 및 ONL1204; FLIP 및 H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4); FLIP 및 FAIM; FLIP 및 NOL3; FLIP 및 DcR1; FLIP 및 DcR2; FLIP 및 DcR3; FLIP 및 에타너셉트; FLIP 및 인플릭시맙; FLIP 및 골리무맙; FLIP 및 세트롤리주맙; FLIP 및 아달리무맙; FLIP 및 R1antTNF; FLIP 및 DMS5540; FLIP 및 TROS; FLIP 및 ATROSAB; FLIP 및 휴마닌; FLIP 및 휴마닌 유사체; FLIP 및 s14G-휴마닌; FLIP 및 MTP101; FLIP 및 엘라미프레티드; FLIP 및 DNA; FLIP 및 RNA; FLIP 및 siRNA; FLIP 및 FAS 표적화 siRNA; FLIP 및 FAS siRNA 센스; FLIP 및 음성 siRNA 센스; FLIP 및 TNF-α 표적화 siRNA; FLIP 및 NR58.3-14-3; FLIP 및 카스파제 2의 억제제; FLIP 및 카스파제 3의 억제제; FLIP 및 카스파제 8의 억제제; FLIP 및 카스파제 9의 억제제; MET12 및 표 1로부터의 화합물 1; MET12 및 표 1로부터의 화합물 2; MET12 및 표 1로부터의 화합물 3; MET12 및 표 1로부터의 화합물 4; MET12 및 표 1로부터의 화합물 5; MET12 및 표 1로부터의 화합물 6; MET12 및 표 1로부터의 화합물 7; MET12 및 표 1로부터의 화합물 8; MET12 및 표 1로부터의 화합물 9; MET12 및 표 1로부터의 화합물 10; MET12 및 표 1로부터의 화합물 11; MET12 및 ONL1204; MET12 및 H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4); MET12 및 FAIM; MET12 및 NOL3; MET12 및 DcR1; MET12 및 DcR2; MET12 및 DcR3; MET12 및 에타너셉트; MET12 및 인플릭시맙; MET12 및 골리무맙; MET12 및 세트롤리주맙; MET12 및 아달리무맙; MET12 및 R1antTNF; MET12 및 DMS5540; MET12 및 TROS; MET12 및 ATROSAB; MET12 및 휴마닌; MET12 및 휴마닌 유사체; MET12 및 s14G-휴마닌; MET12 및 MTP101; MET12 및 엘라미프레티드; MET12 및 DNA; MET12 및 RNA; MET12 및 siRNA; MET12 및 FAS 표적화 siRNA; MET12 및 FAS siRNA 센스; MET12 및 음성 siRNA 센스; MET12 및 TNF-α 표적화 siRNA; MET12 및 NR58.3-14-3; MET12 및 카스파제 2의 억제제; MET12 및 카스파제 3의 억제제; MET12 및 카스파제 8의 억제제; MET12 및 카스파제 9의 억제제; 표 1로부터의 화합물 1 및 표 1로부터의 화합물 2; 표 1로부터의 화합물 1 및 표 1로부터의 화합물 3; 표 1로부터의 화합물 1 및 표 1로부터의 화합물 4; 표 1로부터의 화합물 1 및 표 1로부터의 화합물 5; 표 1로부터의 화합물 1 및 표 1로부터의 화합물 6; 표 1로부터의 화합물 1 및 표 1로부터의 화합물 7; 표 1로부터의 화합물 1 및 표 1로부터의 화합물 8; 표 1로부터의 화합물 1 및 표 1로부터의 화합물 9; 표 1로부터의 화합물 1 및 표 1로부터의 화합물 10; 표 1로부터의 화합물 1 및 표 1로부터의 화합물 11; 표 1로부터의 화합물 1 및 ONL1204; 표 1로부터의 화합물 1 및 H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4); 표 1로부터의 화합물 1 및 FAIM; 표 1로부터의 화합물 1 및 NOL3; 표 1로부터의 화합물 1 및 DcR1; 표 1로부터의 화합물 1 및 DcR2; 표 1로부터의 화합물 1 및 DcR3; 표 1로부터의 화합물 1 및 에타너셉트; 표 1로부터의 화합물 1 및 인플릭시맙; 표 1로부터의 화합물 1 및 골리무맙; 표 1로부터의 화합물 1 및 세트롤리주맙; 표 1로부터의 화합물 1 및 아달리무맙; 표 1로부터의 화합물 1 및 R1antTNF; 표 1로부터의 화합물 1 및 DMS5540; 표 1로부터의 화합물 1 및 TROS; 표 1로부터의 화합물 1 및 ATROSAB; 표 1로부터의 화합물 1 및 휴마닌; 표 1로부터의 화합물 1 및 휴마닌 유사체; 표 1로부터의 화합물 1 및 s14G-휴마닌; 표 1로부터의 화합물 1 및 MTP101; 표 1로부터의 화합물 1 및 엘라미프레티드; 표 1로부터의 화합물 1 및 DNA; 표 1로부터의 화합물 1 및 RNA; 표 1로부터의 화합물 1 및 siRNA; 표 1로부터의 화합물 1 및 FAS 표적화 siRNA; 표 1로부터의 화합물 1 및 FAS siRNA 센스; 표 1로부터의 화합물 1 및 음성 siRNA 센스; 표 1로부터의 화합물 1 및 TNF-α 표적화 siRNA; 표 1로부터의 화합물 1 및 NR58.3-14-3; 표 1로부터의 화합물 1 및 카스파제 2의 억제제; 표 1로부터의 화합물 1 및 카스파제 3의 억제제; 표 1로부터의 화합물 1 및 카스파제 8의 억제제; 표 1로부터의 화합물 1 및 카스파제 9의 억제제; 표 1로부터의 화합물 2 및 표 1로부터의 화합물 3; 표 1로부터의 화합물 2 및 표 1로부터의 화합물 4; 표 1로부터의 화합물 2 및 표 1로부터의 화합물 5; 표 1로부터의 화합물 2 및 표 1로부터의 화합물 6; 표 1로부터의 화합물 2 및 표 1로부터의 화합물 7; 표 1로부터의 화합물 2 및 표 1로부터의 화합물 8; 표 1로부터의 화합물 2 및 표 1로부터의 화합물 9; 표 1로부터의 화합물 2 및 표 1로부터의 화합물 10; 표 1로부터의 화합물 2 및 표 1로부터의 화합물 11; 표 1로부터의 화합물 2 및 ONL1204; 표 1로부터의 화합물 2 및 H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4); 표 1로부터의 화합물 2 및 FAIM; 표 1로부터의 화합물 2 및 NOL3; 표 1로부터의 화합물 2 및 DcR1; 표 1로부터의 화합물 2 및 DcR2; 표 1로부터의 화합물 2 및 DcR3; 표 1로부터의 화합물 2 및 에타너셉트; 표 1로부터의 화합물 2 및 인플릭시맙; 표 1로부터의 화합물 2 및 골리무맙; 표 1로부터의 화합물 2 및 세트롤리주맙; 표 1로부터의 화합물 2 및 아달리무맙; 표 1로부터의 화합물 2 및 R1antTNF; 표 1로부터의 화합물 2 및 DMS5540; 표 1로부터의 화합물 2 및 TROS; 표 1로부터의 화합물 2 및 ATROSAB; 표 1로부터의 화합물 2 및 휴마닌; 표 1로부터의 화합물 2 및 휴마닌 유사체; 표 1로부터의 화합물 2 및 s14G-휴마닌; 표 1로부터의 화합물 2 및 MTP101; 표 1로부터의 화합물 2 및 엘라미프레티드; 표 1로부터의 화합물 2 및 DNA; 표 1로부터의 화합물 2 및 RNA; 표 1로부터의 화합물 2 및 siRNA; 표 1로부터의 화합물 2 및 FAS 표적화 siRNA; 표 1로부터의 화합물 2 및 FAS siRNA 센스; 표 1로부터의 화합물 2 및 음성 siRNA 센스; 표 1로부터의 화합물 2 및 TNF-α 표적화 siRNA; 표 1로부터의 화합물 2 및 NR58.3-14-3; 표 1로부터의 화합물 2 및 카스파제 2의 억제제; 표 1로부터의 화합물 2 및 카스파제 3의 억제제; 표 1로부터의 화합물 2 및 카스파제 8의 억제제; 표 1로부터의 화합물 2 및 카스파제 9의 억제제; 표 1로부터의 화합물 3 및 표 1로부터의 화합물 4; 표 1로부터의 화합물 3 및 표 1로부터의 화합물 5; 표 1로부터의 화합물 3 및 표 1로부터의 화합물 6; 표 1로부터의 화합물 3 및 표 1로부터의 화합물 7; 표 1로부터의 화합물 3 및 표 1로부터의 화합물 8; 표 1로부터의 화합물 3 및 표 1로부터의 화합물 9; 표 1로부터의 화합물 3 및 표 1로부터의 화합물 10; 표 1로부터의 화합물 3 및 표 1로부터의 화합물 11; 표 1로부터의 화합물 3 및 ONL1204; 표 1로부터의 화합물 3 및 H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4); 표 1로부터의 화합물 3 및 FAIM; 표 1로부터의 화합물 3 및 NOL3; 표 1로부터의 화합물 3 및 DcR1; 표 1로부터의 화합물 3 및 DcR2; 표 1로부터의 화합물 3 및 DcR3; 표 1로부터의 화합물 3 및 에타너셉트; 표 1로부터의 화합물 3 및 인플릭시맙; 표 1로부터의 화합물 3 및 골리무맙; 표 1로부터의 화합물 3 및 세트롤리주맙; 표 1로부터의 화합물 3 및 아달리무맙; 표 1로부터의 화합물 3 및 R1antTNF; 표 1로부터의 화합물 3 및 DMS5540; 표 1로부터의 화합물 3 및 TROS; 표 1로부터의 화합물 3 및 ATROSAB; 표 1로부터의 화합물 3 및 휴마닌; 표 1로부터의 화합물 3 및 휴마닌 유사체; 표 1로부터의 화합물 3 및 s14G-휴마닌; 표 1로부터의 화합물 3 및 MTP101; 표 1로부터의 화합물 3 및 엘라미프레티드; 표 1로부터의 화합물 3 및 DNA; 표 1로부터의 화합물 3 및 RNA; 표 1로부터의 화합물 3 및 siRNA; 표 1로부터의 화합물 3 및 FAS 표적화 siRNA; 표 1로부터의 화합물 3 및 FAS siRNA 센스; 표 1로부터의 화합물 3 및 음성 siRNA 센스; 표 1로부터의 화합물 3 및 TNF-α 표적화 siRNA; 표 1로부터의 화합물 3 및 NR58.3-14-3; 표 1로부터의 화합물 3 및 카스파제 2의 억제제; 표 1로부터의 화합물 3 및 카스파제 3의 억제제; 표 1로부터의 화합물 3 및 카스파제 8의 억제제; 표 1로부터의 화합물 3 및 카스파제 9의 억제제; 표 1로부터의 화합물 4 및 표 1로부터의 화합물 5; 표 1로부터의 화합물 4 및 표 1로부터의 화합물 6; 표 1로부터의 화합물 4 및 표 1로부터의 화합물 7; 표 1로부터의 화합물 4 및 표 1로부터의 화합물 8; 표 1로부터의 화합물 4 및 표 1로부터의 화합물 9; 표 1로부터의 화합물 4 및 표 1로부터의 화합물 10; 표 1로부터의 화합물 4 및 표 1로부터의 화합물 11; 표 1로부터의 화합물 4 및 ONL1204; 표 1로부터의 화합물 4 및 H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4); 표 1로부터의 화합물 4 및 FAIM; 표 1로부터의 화합물 4 및 NOL3; 표 1로부터의 화합물 4 및 DcR1; 표 1로부터의 화합물 4 및 DcR2; 표 1로부터의 화합물 4 및 DcR3; 표 1로부터의 화합물 4 및 에타너셉트; 표 1로부터의 화합물 4 및 인플릭시맙; 표 1로부터의 화합물 4 및 골리무맙; 표 1로부터의 화합물 4 및 세트롤리주맙; 표 1로부터의 화합물 4 및 아달리무맙; 표 1로부터의 화합물 4 및 R1antTNF; 표 1로부터의 화합물 4 및 DMS5540; 표 1로부터의 화합물 4 및 TROS; 표 1로부터의 화합물 4 및 ATROSAB; 표 1로부터의 화합물 4 및 휴마닌; 표 1로부터의 화합물 4 및 휴마닌 유사체; 표 1로부터의 화합물 4 및 s14G-휴마닌; 표 1로부터의 화합물 4 및 MTP101; 표 1로부터의 화합물 4 및 엘라미프레티드; 표 1로부터의 화합물 4 및 DNA; 표 1로부터의 화합물 4 및 RNA; 표 1로부터의 화합물 4 및 siRNA; 표 1로부터의 화합물 4 및 FAS 표적화 siRNA; 표 1로부터의 화합물 4 및 FAS siRNA 센스; 표 1로부터의 화합물 4 및 음성 siRNA 센스; 표 1로부터의 화합물 4 및 TNF-α 표적화 siRNA; 표 1로부터의 화합물 4 및 NR58.3-14-3; 표 1로부터의 화합물 4 및 카스파제 2의 억제제; 표 1로부터의 화합물 4 및 카스파제 3의 억제제; 표 1로부터의 화합물 4 및 카스파제 8의 억제제; 표 1로부터의 화합물 4 및 카스파제 9의 억제제; 표 1로부터의 화합물 5 및 표 1로부터의 화합물 6; 표 1로부터의 화합물 5 및 표 1로부터의 화합물 7; 표 1로부터의 화합물 5 및 표 1로부터의 화합물 8; 표 1로부터의 화합물 5 및 표 1로부터의 화합물 9; 표 1로부터의 화합물 5 및 표 1로부터의 화합물 10; 표 1로부터의 화합물 5 및 표 1로부터의 화합물 11; 표 1로부터의 화합물 5 및 ONL1204; 표 1로부터의 화합물 5 및 H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4); 표 1로부터의 화합물 5 및 FAIM; 표 1로부터의 화합물 5 및 NOL3; 표 1로부터의 화합물 5 및 DcR1; 표 1로부터의 화합물 5 및 DcR2; 표 1로부터의 화합물 5 및 DcR3; 표 1로부터의 화합물 5 및 에타너셉트; 표 1로부터의 화합물 5 및 인플릭시맙; 표 1로부터의 화합물 5 및 골리무맙; 표 1로부터의 화합물 5 및 세트롤리주맙; 표 1로부터의 화합물 5 및 아달리무맙; 표 1로부터의 화합물 5 및 R1antTNF; 표 1로부터의 화합물 5 및 DMS5540; 표 1로부터의 화합물 5 및 TROS; 표 1로부터의 화합물 5 및 ATROSAB; 표 1로부터의 화합물 5 및 휴마닌; 표 1로부터의 화합물 5 및 휴마닌 유사체; 표 1로부터의 화합물 5 및 s14G-휴마닌; 표 1로부터의 화합물 5 및 MTP101; 표 1로부터의 화합물 5 및 엘라미프레티드; 표 1로부터의 화합물 5 및 DNA; 표 1로부터의 화합물 5 및 RNA; 표 1로부터의 화합물 5 및 siRNA; 표 1로부터의 화합물 5 및 FAS 표적화 siRNA; 표 1로부터의 화합물 5 및 FAS siRNA 센스; 표 1로부터의 화합물 5 및 음성 siRNA 센스; 표 1로부터의 화합물 5 및 TNF-α 표적화 siRNA; 표 1로부터의 화합물 5 및 NR58.3-14-3; 표 1로부터의 화합물 5 및 카스파제 2의 억제제; 표 1로부터의 화합물 5 및 카스파제 3의 억제제; 표 1로부터의 화합물 5 및 카스파제 8의 억제제; 표 1로부터의 화합물 5 및 카스파제 9의 억제제; 표 1로부터의 화합물 6 및 표 1로부터의 화합물 7; 표 1로부터의 화합물 6 및 표 1로부터의 화합물 8; 표 1로부터의 화합물 6 및 표 1로부터의 화합물 9; 표 1로부터의 화합물 6 및 표 1로부터의 화합물 10; 표 1로부터의 화합물 6 및 표 1로부터의 화합물 11; 표 1로부터의 화합물 6 및 ONL1204; 표 1로부터의 화합물 6 및 H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4); 표 1로부터의 화합물 6 및 FAIM; 표 1로부터의 화합물 6 및 NOL3; 표 1로부터의 화합물 6 및 DcR1; 표 1로부터의 화합물 6 및 DcR2; 표 1로부터의 화합물 6 및 DcR3; 표 1로부터의 화합물 6 및 에타너셉트; 표 1로부터의 화합물 6 및 인플릭시맙; 표 1로부터의 화합물 6 및 골리무맙; 표 1로부터의 화합물 6 및 세트롤리주맙; 표 1로부터의 화합물 6 및 아달리무맙; 표 1로부터의 화합물 6 및 R1antTNF; 표 1로부터의 화합물 6 및 DMS5540; 표 1로부터의 화합물 6 및 TROS; 표 1로부터의 화합물 6 및 ATROSAB; 표 1로부터의 화합물 6 및 휴마닌; 표 1로부터의 화합물 6 및 휴마닌 유사체; 표 1로부터의 화합물 6 및 s14G-휴마닌; 표 1로부터의 화합물 6 및 MTP101; 표 1로부터의 화합물 6 및 엘라미프레티드; 표 1로부터의 화합물 6 및 DNA; 표 1로부터의 화합물 6 및 RNA; 표 1로부터의 화합물 6 및 siRNA; 표 1로부터의 화합물 6 및 FAS 표적화 siRNA; 표 1로부터의 화합물 6 및 FAS siRNA 센스; 표 1로부터의 화합물 6 및 음성 siRNA 센스; 표 1로부터의 화합물 6 및 TNF-α 표적화 siRNA; 표 1로부터의 화합물 6 및 NR58.3-14-3; 표 1로부터의 화합물 6 및 카스파제 2의 억제제; 표 1로부터의 화합물 6 및 카스파제 3의 억제제; 표 1로부터의 화합물 6 및 카스파제 8의 억제제; 표 1로부터의 화합물 6 및 카스파제 9의 억제제; 표 1로부터의 화합물 7 및 표 1로부터의 화합물 8; 표 1로부터의 화합물 7 및 표 1로부터의 화합물 9; 표 1로부터의 화합물 7 및 표 1로부터의 화합물 10; 표 1로부터의 화합물 7 및 표 1로부터의 화합물 11; 표 1로부터의 화합물 7 및 ONL1204; 표 1로부터의 화합물 7 및 H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4); 표 1로부터의 화합물 7 및 FAIM; 표 1로부터의 화합물 7 및 NOL3; 표 1로부터의 화합물 7 및 DcR1; 표 1로부터의 화합물 7 및 DcR2; 표 1로부터의 화합물 7 및 DcR3; 표 1로부터의 화합물 7 및 에타너셉트; 표 1로부터의 화합물 7 및 인플릭시맙; 표 1로부터의 화합물 7 및 골리무맙; 표 1로부터의 화합물 7 및 세트롤리주맙; 표 1로부터의 화합물 7 및 아달리무맙; 표 1로부터의 화합물 7 및 R1antTNF; 표 1로부터의 화합물 7 및 DMS5540; 표 1로부터의 화합물 7 및 TROS; 표 1로부터의 화합물 7 및 ATROSAB; 표 1로부터의 화합물 7 및 휴마닌; 표 1로부터의 화합물 7 및 휴마닌 유사체; 표 1로부터의 화합물 7 및 s14G-휴마닌; 표 1로부터의 화합물 7 및 MTP101; 표 1로부터의 화합물 7 및 엘라미프레티드; 표 1로부터의 화합물 7 및 DNA; 표 1로부터의 화합물 7 및 RNA; 표 1로부터의 화합물 7 및 siRNA; 표 1로부터의 화합물 7 및 FAS 표적화 siRNA; 표 1로부터의 화합물 7 및 FAS siRNA 센스; 표 1로부터의 화합물 7 및 음성 siRNA 센스; 표 1로부터의 화합물 7 및 TNF-α 표적화 siRNA; 표 1로부터의 화합물 7 및 NR58.3-14-3; 표 1로부터의 화합물 7 및 카스파제 2의 억제제; 표 1로부터의 화합물 7 및 카스파제 3의 억제제; 표 1로부터의 화합물 7 및 카스파제 8의 억제제; 표 1로부터의 화합물 7 및 카스파제 9의 억제제; 표 1로부터의 화합물 8 및 표 1로부터의 화합물 9; 표 1로부터의 화합물 8 및 표 1로부터의 화합물 10; 표 1로부터의 화합물 8 및 표 1로부터의 화합물 11; 표 1로부터의 화합물 8 및 ONL1204; 표 1로부터의 화합물 8 및 H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4); 표 1로부터의 화합물 8 및 FAIM; 표 1로부터의 화합물 8 및 NOL3; 표 1로부터의 화합물 8 및 DcR1; 표 1로부터의 화합물 8 및 DcR2; 표 1로부터의 화합물 8 및 DcR3; 표 1로부터의 화합물 8 및 에타너셉트; 표 1로부터의 화합물 8 및 인플릭시맙; 표 1로부터의 화합물 8 및 골리무맙; 표 1로부터의 화합물 8 및 세트롤리주맙; 표 1로부터의 화합물 8 및 아달리무맙; 표 1로부터의 화합물 8 및 R1antTNF; 표 1로부터의 화합물 8 및 DMS5540; 표 1로부터의 화합물 8 및 TROS; 표 1로부터의 화합물 8 및 ATROSAB; 표 1로부터의 화합물 8 및 휴마닌; 표 1로부터의 화합물 8 및 휴마닌 유사체; 표 1로부터의 화합물 8 및 s14G-휴마닌; 표 1로부터의 화합물 8 및 MTP101; 표 1로부터의 화합물 8 및 엘라미프레티드; 표 1로부터의 화합물 8 및 DNA; 표 1로부터의 화합물 8 및 RNA; 표 1로부터의 화합물 8 및 siRNA; 표 1로부터의 화합물 8 및 FAS 표적화 siRNA; 표 1로부터의 화합물 8 및 FAS siRNA 센스; 표 1로부터의 화합물 8 및 음성 siRNA 센스; 표 1로부터의 화합물 8 및 TNF-α 표적화 siRNA; 표 1로부터의 화합물 8 및 NR58.3-14-3; 표 1로부터의 화합물 8 및 카스파제 2의 억제제; 표 1로부터의 화합물 8 및 카스파제 3의 억제제; 표 1로부터의 화합물 8 및 카스파제 8의 억제제; 표 1로부터의 화합물 8 및 카스파제 9의 억제제; 표 1로부터의 화합물 9 및 표 1로부터의 화합물 10; 표 1로부터의 화합물 9 및 표 1로부터의 화합물 11; 표 1로부터의 화합물 9 및 ONL1204; 표 1로부터의 화합물 9 및 H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4); 표 1로부터의 화합물 9 및 FAIM; 표 1로부터의 화합물 9 및 NOL3; 표 1로부터의 화합물 9 및 DcR1; 표 1로부터의 화합물 9 및 DcR2; 표 1로부터의 화합물 9 및 DcR3; 표 1로부터의 화합물 9 및 에타너셉트; 표 1로부터의 화합물 9 및 인플릭시맙; 표 1로부터의 화합물 9 및 골리무맙; 표 1로부터의 화합물 9 및 세트롤리주맙; 표 1로부터의 화합물 9 및 아달리무맙; 표 1로부터의 화합물 9 및 R1antTNF; 표 1로부터의 화합물 9 및 DMS5540; 표 1로부터의 화합물 9 및 TROS; 표 1로부터의 화합물 9 및 ATROSAB; 표 1로부터의 화합물 9 및 휴마닌; 표 1로부터의 화합물 9 및 휴마닌 유사체; 표 1로부터의 화합물 9 및 s14G-휴마닌; 표 1로부터의 화합물 9 및 MTP101; 표 1로부터의 화합물 9 및 엘라미프레티드; 표 1로부터의 화합물 9 및 DNA; 표 1로부터의 화합물 9 및 RNA; 표 1로부터의 화합물 9 및 siRNA; 표 1로부터의 화합물 9 및 FAS 표적화 siRNA; 표 1로부터의 화합물 9 및 FAS siRNA 센스; 표 1로부터의 화합물 9 및 음성 siRNA 센스; 표 1로부터의 화합물 9 및 TNF-α 표적화 siRNA; 표 1로부터의 화합물 9 및 NR58.3-14-3; 표 1로부터의 화합물 9 및 카스파제 2의 억제제; 표 1로부터의 화합물 9 및 카스파제 3의 억제제; 표 1로부터의 화합물 9 및 카스파제 8의 억제제; 표 1로부터의 화합물 9 및 카스파제 9의 억제제; 표 1로부터의 화합물 10 및 표 1로부터의 화합물 11; 표 1로부터의 화합물 10 및 ONL1204; 표 1로부터의 화합물 10 및 H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4); 표 1로부터의 화합물 10 및 FAIM; 표 1로부터의 화합물 10 및 NOL3; 표 1로부터의 화합물 10 및 DcR1; 표 1로부터의 화합물 10 및 DcR2; 표 1로부터의 화합물 10 및 DcR3; 표 1로부터의 화합물 10 및 에타너셉트; 표 1로부터의 화합물 10 및 인플릭시맙; 표 1로부터의 화합물 10 및 골리무맙; 표 1로부터의 화합물 10 및 세트롤리주맙; 표 1로부터의 화합물 10 및 아달리무맙; 표 1로부터의 화합물 10 및 R1antTNF; 표 1로부터의 화합물 10 및 DMS5540; 표 1로부터의 화합물 10 및 TROS; 표 1로부터의 화합물 10 및 ATROSAB; 표 1로부터의 화합물 10 및 휴마닌; 표 1로부터의 화합물 10 및 휴마닌 유사체; 표 1로부터의 화합물 10 및 s14G-휴마닌; 표 1로부터의 화합물 10 및 MTP101; 표 1로부터의 화합물 10 및 엘라미프레티드; 표 1로부터의 화합물 10 및 DNA; 표 1로부터의 화합물 10 및 RNA; 표 1로부터의 화합물 10 및 siRNA; 표 1로부터의 화합물 10 및 FAS 표적화 siRNA; 표 1로부터의 화합물 10 및 FAS siRNA 센스; 표 1로부터의 화합물 10 및 음성 siRNA 센스; 표 1로부터의 화합물 10 및 TNF-α 표적화 siRNA; 표 1로부터의 화합물 10 및 NR58.3-14-3; 표 1로부터의 화합물 10 및 카스파제 2의 억제제; 표 1로부터의 화합물 10 및 카스파제 3의 억제제; 표 1로부터의 화합물 10 및 카스파제 8의 억제제; 표 1로부터의 화합물 10 및 카스파제 9의 억제제; 표 1로부터의 화합물 11 및 ONL1204; 표 1로부터의 화합물 11 및 H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4); 표 1로부터의 화합물 11 및 FAIM; 표 1로부터의 화합물 11 및 NOL3; 표 1로부터의 화합물 11 및 DcR1; 표 1로부터의 화합물 11 및 DcR2; 표 1로부터의 화합물 11 및 DcR3; 표 1로부터의 화합물 11 및 에타너셉트; 표 1로부터의 화합물 11 및 인플릭시맙; 표 1로부터의 화합물 11 및 골리무맙; 표 1로부터의 화합물 11 및 세트롤리주맙; 표 1로부터의 화합물 11 및 아달리무맙; 표 1로부터의 화합물 11 및 R1antTNF; 표 1로부터의 화합물 11 및 DMS5540; 표 1로부터의 화합물 11 및 TROS; 표 1로부터의 화합물 11 및 ATROSAB; 표 1로부터의 화합물 11 및 휴마닌; 표 1로부터의 화합물 11 및 휴마닌 유사체; 표 1로부터의 화합물 11 및 s14G-휴마닌; 표 1로부터의 화합물 11 및 MTP101; 표 1로부터의 화합물 11 및 엘라미프레티드; 표 1로부터의 화합물 11 및 DNA; 표 1로부터의 화합물 11 및 RNA; 표 1로부터의 화합물 11 및 siRNA; 표 1로부터의 화합물 11 및 FAS 표적화 siRNA; 표 1로부터의 화합물 11 및 FAS siRNA 센스; 표 1로부터의 화합물 11 및 음성 siRNA 센스; 표 1로부터의 화합물 11 및 TNF-α 표적화 siRNA; 표 1로부터의 화합물 11 및 NR58.3-14-3; 표 1로부터의 화합물 11 및 카스파제 2의 억제제; 표 1로부터의 화합물 11 및 카스파제 3의 억제제; 표 1로부터의 화합물 11 및 카스파제 8의 억제제; 표 1로부터의 화합물 11 및 카스파제 9의 억제제; ONL1204 및 H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4); ONL1204 및 FAIM; ONL1204 및 NOL3; ONL1204 및 DcR1; ONL1204 및 DcR2; ONL1204 및 DcR3; ONL1204 및 에타너셉트; ONL1204 및 인플릭시맙; ONL1204 및 골리무맙; ONL1204 및 세트롤리주맙; ONL1204 및 아달리무맙; ONL1204 및 R1antTNF; ONL1204 및 DMS5540; ONL1204 및 TROS; ONL1204 및 ATROSAB; ONL1204 및 휴마닌; ONL1204 및 휴마닌 유사체; ONL1204 및 s14G-휴마닌; ONL1204 및 MTP101; ONL1204 및 엘라미프레티드; ONL1204 및 DNA; ONL1204 및 RNA; ONL1204 및 siRNA; ONL1204 및 FAS 표적화 siRNA; ONL1204 및 FAS siRNA 센스; ONL1204 및 음성 siRNA 센스; ONL1204 및 TNF-α 표적화 siRNA; ONL1204 및 NR58.3-14-3; ONL1204 및 카스파제 2의 억제제; ONL1204 및 카스파제 3의 억제제; ONL1204 및 카스파제 8의 억제제; ONL1204 및 카스파제 9의 억제제; H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4) 및 FAIM; H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4) 및 NOL3; H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4) 및 DcR1; H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4) 및 DcR2; H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4) 및 DcR3; H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4) 및 에타너셉트; H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4) 및 인플릭시맙; H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4) 및 골리무맙; H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4) 및 세트롤리주맙; H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4) 및 아달리무맙; H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4) 및 R1antTNF; H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4) 및 DMS5540; H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4) 및 TROS; H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4) 및 ATROSAB; H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4) 및 휴마닌; H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4) 및 휴마닌 유사체; H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4) 및 s14G-휴마닌; H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4) 및 MTP101; H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4) 및 엘라미프레티드; H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4) 및 DNA; H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4) 및 RNA; H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4) 및 siRNA; H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4) 및 FAS 표적화 siRNA; H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4) 및 FAS siRNA 센스; H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4) 및 음성 siRNA 센스; H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4) 및 TNF-α 표적화 siRNA; H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4) 및 NR58.3-14-3; H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4) 및 카스파제 2의 억제제; H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4) 및 카스파제 3의 억제제; H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4) 및 카스파제 8의 억제제; H60HIYLGATNYIY71-NH2(서열 번호 4) 및 카스파제 9의 억제제; FAIM 및 NOL3; FAIM 및 DcR1; FAIM 및 DcR2; FAIM 및 DcR3; FAIM 및 에타너셉트; FAIM 및 인플릭시맙; FAIM 및 골리무맙; FAIM 및 세트롤리주맙; FAIM 및 아달리무맙; FAIM 및 R1antTNF; FAIM 및 DMS5540; FAIM 및 TROS; FAIM 및 ATROSAB; FAIM 및 휴마닌; FAIM 및 휴마닌 유사체; FAIM 및 s14G-휴마닌; FAIM 및 MTP101; FAIM 및 엘라미프레티드; FAIM 및 DNA; FAIM 및 RNA; FAIM 및 siRNA; FAIM 및 FAS 표적화 siRNA; FAIM 및 FAS siRNA 센스; FAIM 및 음성 siRNA 센스; FAIM 및 TNF-α 표적화 siRNA; FAIM 및 NR58.3-14-3; FAIM 및 카스파제 2의 억제제; FAIM 및 카스파제 3의 억제제; FAIM 및 카스파제 8의 억제제; FAIM 및 카스파제 9의 억제제; NOL3 및 DcR1; NOL3 및 DcR2; NOL3 및 DcR3; NOL3 및 에타너셉트; NOL3 및 인플릭시맙; NOL3 및 골리무맙; NOL3 및 세트롤리주맙; NOL3 및 아달리무맙; 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세트롤리주맙 및 TROS; 세트롤리주맙 및 ATROSAB; 세트롤리주맙 및 휴마닌; 세트롤리주맙 및 휴마닌 유사체; 세트롤리주맙 및 s14G-휴마닌; 세트롤리주맙 및 MTP101; 세트롤리주맙 및 엘라미프레티드; 세트롤리주맙 및 DNA; 세트롤리주맙 및 RNA; 세트롤리주맙 및 siRNA; 세트롤리주맙 및 FAS 표적화 siRNA; 세트롤리주맙 및 FAS siRNA 센스; 세트롤리주맙 및 음성 siRNA 센스; 세트롤리주맙 및 TNF-α 표적화 siRNA; 세트롤리주맙 및 NR58.3-14-3; 세트롤리주맙 및 카스파제 2의 억제제; 세트롤리주맙 및 카스파제 3의 억제제; 세트롤리주맙 및 카스파제 8의 억제제; 세트롤리주맙 및 카스파제 9의 억제제; 아달리무맙 및 R1antTNF; 아달리무맙 및 DMS5540; 아달리무맙 및 TROS; 아달리무맙 및 ATROSAB; 아달리무맙 및 휴마닌; 아달리무맙 및 휴마닌 유사체; 아달리무맙 및 s14G-휴마닌; 아달리무맙 및 MTP101; 아달리무맙 및 엘라미프레티드; 아달리무맙 및 DNA; 아달리무맙 및 RNA; 아달리무맙 및 siRNA; 아달리무맙 및 FAS 표적화 siRNA; 아달리무맙 및 FAS siRNA 센스; 아달리무맙 및 음성 siRNA 센스; 아달리무맙 및 TNF-α 표적화 siRNA; 아달리무맙 및 NR58.3-14-3; 아달리무맙 및 카스파제 2의 억제제; 아달리무맙 및 카스파제 3의 억제제; 아달리무맙 및 카스파제 8의 억제제; 아달리무맙 및 카스파제 9의 억제제; R1antTNF 및 DMS5540; R1antTNF 및 TROS; R1antTNF 및 ATROSAB; R1antTNF 및 휴마닌; R1antTNF 및 휴마닌 유사체; R1antTNF 및 s14G-휴마닌; R1antTNF 및 MTP101; R1antTNF 및 엘라미프레티드; R1antTNF 및 DNA; R1antTNF 및 RNA; R1antTNF 및 siRNA; R1antTNF 및 FAS 표적화 siRNA; R1antTNF 및 FAS siRNA 센스; R1antTNF 및 음성 siRNA 센스; R1antTNF 및 TNF-α 표적화 siRNA; R1antTNF 및 NR58.3-14-3; R1antTNF 및 카스파제 2의 억제제; R1antTNF 및 카스파제 3의 억제제; R1antTNF 및 카스파제 8의 억제제; R1antTNF 및 카스파제 9의 억제제; DMS5540 및 TROS; DMS5540 및 ATROSAB; DMS5540 및 휴마닌; DMS5540 및 휴마닌 유사체; DMS5540 및 s14G-휴마닌; DMS5540 및 MTP101; DMS5540 및 엘라미프레티드; DMS5540 및 DNA; DMS5540 및 RNA; DMS5540 및 siRNA; DMS5540 및 FAS 표적화 siRNA; DMS5540 및 FAS siRNA 센스; DMS5540 및 음성 siRNA 센스; DMS5540 및 TNF-α 표적화 siRNA; DMS5540 및 NR58.3-14-3; DMS5540 및 카스파제 2의 억제제; DMS5540 및 카스파제 3의 억제제; DMS5540 및 카스파제 8의 억제제; DMS5540 및 카스파제 9의 억제제; TROS 및 ATROSAB; TROS 및 휴마닌; TROS 및 휴마닌 유사체; TROS 및 s14G-휴마닌; TROS 및 MTP101; TROS 및 엘라미프레티드; TROS 및 DNA; TROS 및 RNA; TROS 및 siRNA; TROS 및 FAS 표적화 siRNA; TROS 및 FAS siRNA 센스; TROS 및 음성 siRNA 센스; TROS 및 TNF-α 표적화 siRNA; TROS 및 NR58.3-14-3; TROS 및 카스파제 2의 억제제; TROS 및 카스파제 3의 억제제; TROS 및 카스파제 8의 억제제; TROS 및 카스파제 9의 억제제; ATROSAB 및 휴마닌; ATROSAB 및 휴마닌 유사체; ATROSAB 및 s14G-휴마닌; ATROSAB 및 MTP101; ATROSAB 및 엘라미프레티드; ATROSAB 및 DNA; ATROSAB 및 RNA; ATROSAB 및 siRNA; ATROSAB 및 FAS 표적화 siRNA; ATROSAB 및 FAS siRNA 센스; ATROSAB 및 음성 siRNA 센스; ATROSAB 및 TNF-α 표적화 siRNA; ATROSAB 및 NR58.3-14-3; ATROSAB 및 카스파제 2의 억제제; ATROSAB 및 카스파제 3의 억제제; ATROSAB 및 카스파제 8의 억제제; ATROSAB 및 카스파제 9의 억제제; 휴마닌 및 휴마닌 유사체; 휴마닌 및 s14G-휴마닌; 휴마닌 및 MTP101; 휴마닌 및 엘라미프레티드; 휴마닌 및 DNA; 휴마닌 및 RNA; 휴마닌 및 siRNA; 휴마닌 및 FAS 표적화 siRNA; 휴마닌 및 FAS siRNA 센스; 휴마닌 및 음성 siRNA 센스; 휴마닌 및 TNF-α 표적화 siRNA; 휴마닌 및 NR58.3-14-3; 휴마닌 및 카스파제 2의 억제제; 휴마닌 및 카스파제 3의 억제제; 휴마닌 및 카스파제 8의 억제제; 휴마닌 및 카스파제 9의 억제제; 휴마닌 유사체 및 s14G-휴마닌; 휴마닌 유사체 및 MTP101; 휴마닌 유사체 및 엘라미프레티드; 휴마닌 유사체 및 DNA; 휴마닌 유사체 및 RNA; 휴마닌 유사체 및 siRNA; 휴마닌 유사체 및 FAS 표적화 siRNA; 휴마닌 유사체 및 FAS siRNA 센스; 휴마닌 유사체 및 음성 siRNA 센스; 휴마닌 유사체 및 TNF-α 표적화 siRNA; 휴마닌 유사체 및 NR58.3-14-3; 휴마닌 유사체 및 카스파제 2의 억제제; 휴마닌 유사체 및 카스파제 3의 억제제; 휴마닌 유사체 및 카스파제 8의 억제제; 휴마닌 유사체 및 카스파제 9의 억제제; s14G-휴마닌 및 MTP101; s14G-휴마닌 및 엘라미프레티드; s14G-휴마닌 및 DNA; s14G-휴마닌 및 RNA; s14G-휴마닌 및 siRNA; s14G-휴마닌 및 FAS 표적화 siRNA; s14G-휴마닌 및 FAS siRNA 센스; s14G-휴마닌 및 음성 siRNA 센스; s14G-휴마닌 및 TNF-α 표적화 siRNA; s14G-휴마닌 및 NR58.3-14-3; s14G-휴마닌 및 카스파제 2의 억제제; s14G-휴마닌 및 카스파제 3의 억제제; s14G-휴마닌 및 카스파제 8의 억제제; s14G-휴마닌 및 카스파제 9의 억제제; MTP101 및 엘라미프레티드; MTP101 및 DNA; MTP101 및 RNA; MTP101 및 siRNA; MTP101 및 FAS 표적화 siRNA; MTP101 및 FAS siRNA 센스; MTP101 및 음성 siRNA 센스; MTP101 및 TNF-α 표적화 siRNA; MTP101 및 NR58.3-14-3; MTP101 및 카스파제 2의 억제제; MTP101 및 카스파제 3의 억제제; MTP101 및 카스파제 8의 억제제; MTP101 및 카스파제 9의 억제제; 엘라미프레티드 및 DNA; 엘라미프레티드 및 RNA; 엘라미프레티드 및 siRNA; 엘라미프레티드 및 FAS 표적화 siRNA; 엘라미프레티드 및 FAS siRNA 센스; 엘라미프레티드 및 음성 siRNA 센스; 엘라미프레티드 및 TNF-α 표적화 siRNA; 엘라미프레티드 및 NR58.3-14-3; 엘라미프레티드 및 카스파제 2의 억제제; 엘라미프레티드 및 카스파제 3의 억제제; 엘라미프레티드 및 카스파제 8의 억제제; 엘라미프레티드 및 카스파제 9의 억제제; DNA 및 RNA; DNA 및 siRNA; DNA 및 FAS 표적화 siRNA; DNA 및 FAS siRNA 센스; DNA 및 음성 siRNA 센스; DNA 및 TNF-α 표적화 siRNA; DNA 및 NR58.3-14-3; DNA 및 카스파제 2의 억제제; DNA 및 카스파제 3의 억제제; DNA 및 카스파제 8의 억제제; DNA 및 카스파제 9의 억제제; RNA 및 siRNA; RNA 및 FAS 표적화 siRNA; RNA 및 FAS siRNA 센스; RNA 및 음성 siRNA 센스; RNA 및 TNF-α 표적화 siRNA; RNA 및 NR58.3-14-3; RNA 및 카스파제 2의 억제제; RNA 및 카스파제 3의 억제제; RNA 및 카스파제 8의 억제제; RNA 및 카스파제 9의 억제제; siRNA 및 FAS 표적화 siRNA; siRNA 및 FAS siRNA 센스; siRNA 및 음성 siRNA 센스; siRNA 및 TNF-α 표적화 siRNA; siRNA 및 NR58.3-14-3; siRNA 및 카스파제 2의 억제제; siRNA 및 카스파제 3의 억제제; siRNA 및 카스파제 8의 억제제; siRNA 및 카스파제 9의 억제제; FAS 표적화 siRNA 및 FAS siRNA 센스; FAS 표적화 siRNA 및 음성 siRNA 센스; FAS 표적화 siRNA 및 TNF-α 표적화 siRNA; FAS 표적화 siRNA 및 NR58.3-14-3; FAS 표적화 siRNA 및 카스파제 2의 억제제; FAS 표적화 siRNA 및 카스파제 3의 억제제; FAS 표적화 siRNA 및 카스파제 8의 억제제; FAS 표적화 siRNA 및 카스파제 9의 억제제; FAS siRNA 센스 및 음성 siRNA 센스; FAS siRNA 센스 및 TNF-α 표적화 siRNA; FAS siRNA 센스 및 NR58.3-14-3; FAS siRNA 센스 및 카스파제 2의 억제제; FAS siRNA 센스 및 카스파제 3의 억제제; FAS siRNA 센스 및 카스파제 8의 억제제; FAS siRNA 센스 및 카스파제 9의 억제제; 음성 siRNA 센스 및 TNF-α 표적화 siRNA; 음성 siRNA 센스 및 NR58.3-14-3; 음성 siRNA 센스 및 카스파제 2의 억제제; 음성 siRNA 센스 및 카스파제 3의 억제제; 음성 siRNA 센스 및 카스파제 8의 억제제; 음성 siRNA 센스 및 카스파제 9의 억제제; TNF-α 표적화 siRNA 및 NR58.3-14-3; TNF-α 표적화 siRNA 및 카스파제 2의 억제제; TNF-α 표적화 siRNA 및 카스파제 3의 억제제; TNF-α 표적화 siRNA 및 카스파제 8의 억제제; TNF-α 표적화 siRNA 및 카스파제 9의 억제제; NR58.3-14-3 및 카스파제 2의 억제제; NR58.3-14-3 및 카스파제 3의 억제제; NR58.3-14-3 및 카스파제 8의 억제제; NR58.3-14-3 및 카스파제 9의 억제제; 카스파제 2의 억제제 및 카스파제 3의 억제제; 카스파제 2의 억제제 및 카스파제 8의 억제제; 카스파제 2의 억제제 및 카스파제 9의 억제제; 카스파제 3의 억제제 및 카스파제 8의 억제제; 카스파제 3의 억제제 및 카스파제 9의 억제제; 카스파제 8의 억제제 및 카스파제 9의 억제제; 또는 MET12(서열 번호 3) 및 펩티드 6(서열 번호 1).
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 1, I, 2, D, E 또는 F에 관하여, Neu―H는 신경영양제, 예컨대 상기 언급된 신경영양제이다.
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 1, A, G, H, J 또는 K에 관하여, FAS―H는 FAS/FASL 억제제, 예컨대 상기 언급된 FAS/FASL 억제제이다.
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 I, B, G, M, N 또는 O에 관하여, TNF―H는 TNF-α/TNFR 억제제, 예컨대 상기 언급된 TNF-α/TNFR 억제제이다.
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 2, H, M, P, Q 또는 R에 관하여, Mit―H는 미토콘드리아 펩티드, 예컨대 상기 언급된 미토콘드리아 펩티드이다.
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 A, B, D, P, S 또는 T에 관하여, Nuc―H는 올리고뉴클레오티드, 예컨대 상기 언급된 올리고뉴클레오티드이다.
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 E, J, N, Q, S 또는 U에 관하여, CK―H는 케모카인 억제제, 예컨대 상기 언급된 케모카인 억제제이다.
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 F, K, O, R, T 또는 U에 관하여, CAS―H는 시스테인-아스파틱 프로테아제, 예컨대 상기 언급된 시스테인-아스파틱 프로테아제이다.
임의의 관련 구조 표시, 즉, L을 포함하는 구조, 예컨대 1, I, 2, 3, 4, 5, 6, 7, A, B, C, C1, D, E, F, G, H, J, K, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, II, IID, 3D, 4D, 5D, 6D 또는 7D(화학식 C, II, IID, 3-7 및 3D-7D는 하기에 도시됨)에 관하여, L은 경험식 CaHbOcNd 또는 CaHbOc로 표시되는 연결기이다.
임의의 L과 관련하여, a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20이다. 일부 실시양태에서, a는 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 1-10 또는 10-20이다.
임의의 L과 관련하여, b는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 또는 43이다. 일부 실시양태에서, b는 1-10, 10-20, 20-30, 30-40, 40-43, 1-15, 15-30 또는 30-43이다.
임의의 L과 관련하여, c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 일부 실시양태에서, c는 0-2, 2-4, 4-6, 6-8, 8-10, 0-3, 3-6 또는 6-10이다.
임의의 L과 관련하여, d는 0, 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, d는 0이다. 일부 실시양태에서, d는 1이다. 일부 실시양태에서, d는 2이다.
일부 실시양태에서, L은 하기 화학식 L-1, L-2, L-3, L-4, L-5, L-6, L-7 또는 L-8로 표시될 수 있다:
Figure pct00006
Figure pct00007
화학식 L-1, L-2, L-3, L-4, L-5, L-6, L-7 또는 L-8과 같은 임의의 관련 구조 표시와 관련하여, L1은 경험식 CeHfOgNh 또는 CeHfOg로 표시될 수 있다.
임의의 L1과 관련하여, e는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이다. 일부 실시양태에서, e는 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 1-10 또는 10-18이다.
임의의 L1과 관련하여, f는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37 또는 38이다. 일부 실시양태에서, f는 1-10, 10-20, 20-30, 30-38, 1-15, 15-30 또는 30-38이다.
임의의 L1과 관련하여, g는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다. 일부 실시양태에서, g는 0-2, 2-4, 4-6, 6-8, 0-3, 3-6 또는 6-8이다.
임의의 L1과 관련하여, h는 0, 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, h는 0이다. 일부 실시양태에서, h는 1이다. 일부 실시양태에서, h는 2이다.
화학식 L-1, L-2, L-3, L-4, L-5, L-6, L-7 또는 L-8과 같은 임의의 관련 구조 표시와 관련하여, 일부 실시양태에서 L1은 하기일 수 있다:
Figure pct00008
Figure pct00009
화학식 L1-1, L1-2, L1-3, L1-4, L1-5, L1-6, L1-7 또는 L1-8과 같은 임의의 관련 구조 표시와 관련하여, i는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 실시양태에서, i는 2이다.
화학식 L1-1, L1-2, L1-3, L1-4, L1-5, L1-6, L1-7 또는 L1-8과 같은 임의의 관련 구조 표시와 관련하여, j는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
화학식 L1-1, L1-2, L1-3, L1-4, L1-5, L1-6, L1-7 또는 L1-8과 같은 임의의 관련 구조 표시와 관련하여, k는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 L1-1, L1-2, L1-3, L1-4, L1-5, L1-6, L1-7 또는 L1-8과 관련하여, NH 또는 NH2 부분의 임의의 H 원자는 페닐, C1-12 알킬, C1-6 알킬, C3-12 시클로알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 알킬, C2-12 알케닐, C2-6 알케닐, C3-12 시클로알케닐, C3-6 시클로알케닐, C2-3 알케닐, C2-12 알키닐, C2-6 알키닐, C8-12 시클로알키닐, C2-3 알키닐 등을 포함하는 C1-12 히드로카르빌, C1-6 히드로카르빌 또는 C1-3 히드로카르빌기와 같은 치환기로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서, H-L-H, HO-L-H, HO-L-OH, H2N-L-H, 또는 H2N-L-NH2, 또는 HO-L-NH2는 하기 중 하나 이상이다:
Figure pct00010
Figure pct00011
O-AEEAC, O-dPEG12, LaL1 또는 LaL2를 기반으로 하는 링커를 포함하는 화합물은 포유동물 신체 또는 인체에서 불안정할 수 있다.
일부 공유 연결된 조합은 하기 구조식으로 표시된다:
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
상기 구조식 C-1 내지 C-123에 대해, x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고; y는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 결합은 MET12, MET4-8, P6, P21 또는 BC의 어느 말단 또는 임의의 위치에서 발생할 수 있다. 예컨대, "P6-MET12"는 P6-MET12 및 MET12-P6 모두를 나타낸다. P6, MET12, GGG, N-AEEAc, N-dPEG12 등은 표시된 결합을 수용하도록 변형된 구조를 갖는 해당 화합물을 나타낸다. 예컨대,
P6은 Ac-VGDGGLFEKKL-NH2(서열 번호 1)이다.
MET12는
Figure pct00018
이다.
P6-MET12(각각 서열 번호 1 및 3으로 개시되는 P6 및 MET12)에 대한 하나의 가능한 구조는 하기와 같다:
Figure pct00019
.
지속 전달 성분은, 지속된 기간 동안, 예컨대 약물이 대사되거나 신체 밖으로 배출되는 데 걸리는 시간을 넘어서 길게, 약물이 체내에 남아 있도록 하는 약물 전달 시스템의 일부이다. 전형적으로, 지속 전달 성분은 약물을 캡슐화하거나 그렇지 않으면 임플란트에 포획함으로써 작용하는 고체 임플란트와 같은 임플란트이다. 임플란트가 생분해성 또는 생체부식성인 경우, 임플란트가 생분해되거나 생체부식되면서 약물이 방출될 수 있다. 임플란트는 또한 일정 기간 동안 약물이 임플란트 밖으로 확산될 수 있도록 다공성일 수 있다. 생분해성 또는 생체부식성 임플란트는 다공성 또는 비다공성일 수 있다. 전형적으로, 비생분해성 또는 비생체부식성 임플란트는 다공성이며, 약물은 확산에 의해 방출된다. 그러나, 삼투 펌프와 같은 다른 메커니즘이 작동할 수 있다.
약물은 지속 전달 성분에 물리적으로 포획될 수 있고/있거나 지속 전달 성분의 일부인 분자에 공유 결합될 수 있다.
다공성 또는 비다공성 생분해성 임플란트를 위한 생분해성 물질의 전형적인 예는 일반적으로 실리카계 물질, 또는 유기 생분해성 물질, 예컨대 폴리(D,L-락트산)(PLA) 및 폴리(D,L-락틱-코-글리콜산)(PLGA), 폴리에스테르아미드(PEA, DSM Chemical) 및 폴리카프로락톤(PCL)을 포함하는 중합체; 폴리비닐 알콜(PVA), PEG 아민, PEG-N-히드록시숙신아미드 에스테르(예컨대 Ocular Therapeutix) 등과 같은 히드로겔; 콜라겐계 물질(예컨대 Euclid Systems); 또는 이들의 조합을 포함한다.
다수의 적절한 실리카계 지속 전달 성분이 존재한다.
실리카계 지속 전달 성분의 한 유형은 캡슐화된 약물을 포함하는 실리카 입자를 실리카 졸과 혼합하여 얻을 수 있는 실리카 히드로겔 복합체를 포함하며, 여기서 얻어진 히드로겔 복합체는 전단-박화물(shear-thinning)이다. 이러한 유형의 전달 시스템은 다양한 유형의 캡슐화된 치료제 및 생물학적 활성제로 버스트를 현저히 감소시키는 주입 가능한 전체 실리카계 마이크로입자-실리카 히드로겔 제어 방출 시스템이다. 이러한 유형의 실리카계 지속 전달 성분 및 이들이 제조되는 방법에 대한 상세한 설명은, Jokinen 등에게 2018년 4월 24일에 허여된 미국 특허 번호 9,949,922에서 찾을 수 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
실리카계 지속 전달 성분의 다른 유형은 유동 실리카 조성물, 및 재분산이 수행되는 졸-겔 이동을 포함하는 유동 실리카 조성물의 제조 방법에 의해 얻을 수 있는 약물을 포함하는 겔을 포함한다. 재분산은 졸-겔 이동의 겔점에 도달한 후, 졸-겔 이동에 의해 형성된 겔에 액체를 첨가하는 것, 및 겔점에 도달한 후 충분히 짧은 시간 내에 첨가하여 결과적으로 겔과 액체를 혼합한 후, 유동학적으로 균질한 유동 실리카 조성물(그 자체로 주입 가능하고 얇은 22G 바늘을 통한 30초 미만의 짧은 교반에 의해 그 상태를 유지함)이 되는 것을 포함한다. 이러한 유동 및 주입 가능한 지속 전달 실리카 조성물은 캡슐화된 치료제의 안정성을 증가시키고 활성을 보존할 수 있다. 이러한 유형의 실리카계 지속 전달 성분 및 이의 제조 방법에 대한 상세한 설명은, Jokinen 등에 의한, 2014년 2월 27일에 공개된 미국 특허 출원 번호 20140057996에서 찾을 수 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
실리카계 지속 전달 성분의 다른 유형은 생체부식성 다공성 규소계 담체 물질을 포함하는 조성물을 포함하고 임의로 결정화 억제제를 추가로 포함하며, 여기서 담체 물질은 약물 및 적어도 하나의 비정질 당을 운반한다. 이러한 전달 시스템은 생체 분자를 실리카 담체 물질의 기공에 로딩하여 생체 분자를 안정화시키는 것을 포함한다. 그러나, 이러한 시스템은 소분자 치료 화합물에도 사용될 수 있다. 이러한 유형의 실리카계 지속 전달 성분 및 이의 제조 방법에 대한 상세한 설명은, Barnett 등에게 2017년 3월 28일에 허여된 미국 특허 번호 9,603,801에서 찾을 수 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
실리카계 지속 전달 성분의 다른 유형은 제어된 방식으로 약물을 전달하기 위한 임플란트와 같은 생체부식성 장치를 포함한다. 상기 장치는 약물이 함침되거나 로딩된 다공성 규소계 담체 물질을 포함한다. 이러한 특정 규소 담체 물질은 담체 물질의 기공에 배치된 하나 이상의 대분자 치료제를 포함한다. 담체 물질의 기공 내로의 큰 치료 분자의 로딩은 대분자를 안정화시키는 것으로 여겨진다. 다수의 실시양태에서, 대분자는 단백질이고, 기공은 약 15 nm 내지 약 40 nm의 평균 크기를 가지며, 단백질은 약 100,000 amu 내지 약 200,000 amu의 분자량을 갖는다. 이러한 유형의 실리카계 지속 전달 성분 및 이의 제조 방법에 대한 상세한 설명은, Ashton 등에게 2017년 11월 7일자로 허여된 미국 특허 번호 9,808,421, Ashton 등에게 2016년 5월 10일에 허여된 미국 특허 번호 9,333,173, 및 Ashton 등에 의한, 2014년 9월 28일에 공개된 미국 특허 공개 번호 20140271764에서 찾을 수 있으며, 이들 모두는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
지속 전달 성분은 임의의 적절한 질량, 예컨대 약 10 ㎍-100 mg, 약 10-20 ㎍, 약 20-30 ㎍, 약 30-40 ㎍, 약 40-50 ㎍, 약 50-60 ㎍, 약 60-70 ㎍, 약 70-80 ㎍, 약 80-90 ㎍, 약 90-100 ㎍, 약 100-200 ㎍, 약 200-300 ㎍, 약 300-400 ㎍, 약 400-500 ㎍, 약 500-600 ㎍, 약 600-700 ㎍, 약 700-800 ㎍, 약 800-900 ㎍, 약 900-1,000 ㎍, 약 1-2 mg, 약 2-3 mg, 약 3-4 mg, 약 4-5 mg, 약 5-6 mg, 약 6-7 mg, 약 7-8 mg, 약 8-9 mg, 약 9-10 mg, 약 10-20 mg, 약 20-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-200 mg, 약 200-300 mg, 약 300-400 mg, 약 400-500 mg, 약 500-600 mg, 약 600-700 mg, 약 700-800 mg, 약 800-900 mg, 약 900-1,000 mg, 약 1-2 g, 약 2-3 g, 약 3-4 g, 약 4-5 g, 약 5-6 g, 약 6-7 g, 약 7-8 g, 약 8-9 g, 약 9-10 g, 약 10-20 g, 약 20-30 g, 약 30-40 g, 약 40-50 g, 약 50-60 g, 약 60-70 g, 약 70-80 g, 약 80-90 g, 약 90-100 g, 약 100-200 g, 약 200-300 g, 약 300-400 g, 약 400-500 g, 약 500-600 g, 약 600-700 g, 약 700-800 g, 약 800-900 g, 약 900-1,000 g, 약 10-100 ㎍, 약 100-1,000 ㎍, 약 1-10 mg, 약 10-100 mg, 약 100-1,000 mg, 약 1-10 g, 약 10-100 g 또는 약 100-1,000 g을 가질 수 있다. 약 1 g 이하 또는 100 mg 이하인 상기 범위는 눈 위에 또는 눈으로 전달되는 약물 전달 시스템에 해당할 수 있다.
지속 전달 성분은 임플란트의 임의의 적절한 퍼센트, 예컨대 약 1-99 중량%, 약 1-10 중량%, 약 10-20 중량%, 약 20-30 중량%, 약 30-40 중량%, 약 40-50 중량%, 약 50-60 중량%, 약 60-70 중량%, 약 70-80 중량%, 약 80-90 중량%, 약 90-99 중량%, 약 1-30 중량%, 약 30-65 중량%, 약 65-99 중량%, 약 1-50 중량% 또는 약 50-99 중량%일 수 있다.
약물 전달 시스템은 임의의 적절한 크기, 예컨대 약 10 ㎍-100 mg, 약 10-20 ㎍, 약 20-30 ㎍, 약 30-40 ㎍, 약 40-50 ㎍, 약 50-60 ㎍, 약 60-70 ㎍, 약 70-80 ㎍, 약 80-90 ㎍, 약 90-100 ㎍, 약 100-200 ㎍, 약 200-300 ㎍, 약 300-400 ㎍, 약 400-500 ㎍, 약 500-600 ㎍, 약 600-700 ㎍, 약 700-800 ㎍, 약 800-900 ㎍, 약 900-1,000 ㎍, 약 1-2 mg, 약 2-3 mg, 약 3-4 mg, 약 4-5 mg, 약 5-6 mg, 약 6-7 mg, 약 7-8 mg, 약 8-9 mg, 약 9-10 mg, 약 10-20 mg, 약 20-30 mg, 약 30-40 mg, 약 40-50 mg, 약 50-60 mg, 약 60-70 mg, 약 70-80 mg, 약 80-90 mg, 약 90-100 mg, 약 100-200 mg, 약 200-300 mg, 약 300-400 mg, 약 400-500 mg, 약 500-600 mg, 약 600-700 mg, 약 700-800 mg, 약 800-900 mg, 약 900-1,000 mg, 약 1-2 g, 약 2-3 g, 약 3-4 g, 약 4-5 g, 약 5-6 g, 약 6-7 g, 약 7-8 g, 약 8-9 g, 약 9-10 g, 약 10-20 g, 약 20-30 g, 약 30-40 g, 약 40-50 g, 약 50-60 g, 약 60-70 g, 약 70-80 g, 약 80-90 g, 약 90-100 g, 약 100-200 g, 약 200-300 g, 약 300-400 g, 약 400-500 g, 약 500-600 g, 약 600-700 g, 약 700-800 g, 약 800-900 g, 약 900-1,000 g, 약 10-100 ㎍, 약 100-1,000 ㎍, 약 1-10 mg, 약 10-100 mg, 약 100-1,000 mg, 약 1-10 g, 약 10-100 g 또는 약 100-1,000 g의 것일 수 있다. 약 1 g 이하 또는 100 mg 이하인 상기 범위는 눈 위에 또는 눈으로 전달되는 약물 전달 시스템에 해당할 수 있다.
임플란트를 위한 비생분해성 또는 비생체부식성 재료의 전형적인 예는 반투과성 막(예컨대 Psivida)으로서의 실리콘 또는 PVA를 포함한다.
다른 가능한 지속 전달 성분은 캡슐화된 세포 기술과 같은 세포 기반 접근 방식 및 저장용기 유형 접근 방식(forsight4, Replenish)을 기반으로 할 수 있다.
신경영양제, FAS/FASL 억제제, TNF-α/TNFR 억제제 및/또는 미토콘드리아 펩티드는 지속 전달 성분에 공유 결합될 수 있거나, 또는 공유 결합되지 않을 수 있다.
일부 실시양태에서, 신경영양제는 지속 전달 성분에 공유 부착된다. 일부 실시양태에서, 신경영양제는 지속 전달 성분에 공유 부착되지 않는다.
일부 실시양태에서, FAS/FASL 억제제는 지속 전달 성분에 공유 부착된다. 일부 실시양태에서, FAS/FASL 억제제는 지속 전달 성분에 공유 부착되지 않는다.
일부 실시양태에서, TNF-α/TNFR 억제제는 지속 전달 성분에 공유 부착된다. 일부 실시양태에서, TNF-α/TNFR 억제제는 지속 전달 성분에 공유 부착되지 않는다.
일부 실시양태에서, 미토콘드리아 펩티드는 지속 전달 성분에 공유 부착된다. 일부 실시양태에서, 미토콘드리아 펩티드는 지속 전달 성분에 공유 부착되지 않는다.
일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 지속 전달 성분에 공유 부착된다. 일부 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 지속 전달 성분에 공유 부착되지 않는다.
예컨대, 신경영양제는 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 사용하여 지속 전달 성분에 공유 부착될 수 있다:
Figure pct00020
여기서 Neu―H는 신경영양제, 예컨대 상기 언급된 신경영양제이다.
올리고뉴클레오티드는 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 사용하여 지속 전달 성분에 공유 부착될 수 있다:
Figure pct00021
여기서 Nuc―H는 올리고뉴클레오티드, 예컨대 상기 언급된 올리고뉴클레오티드이다.
FAS/FASL 억제제는 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 사용하여 지속 전달 성분에 공유 부착될 수 있다:
Figure pct00022
여기서 FAS―H는 FAS/FASL 억제제, 예컨대 상기 언급된 FAS/FASL 억제제이다.
TNF-α/TNFR 억제제는 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 사용하여 지속 전달 성분에 공유 부착될 수 있다:
Figure pct00023
여기서 TNF―H는 TNF-α/TNFR 억제제, 예컨대 상기 언급된 TNF-α/TNFR 억제제이다.
미토콘드리아 펩티드는 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 사용하여 지속 전달 성분에 공유 부착될 수 있다:
Figure pct00024
여기서 Mit―H는 미토콘드리아 펩티드, 예컨대 상기 언급된 미토콘드리아 펩티드이다.
케모카인 억제제는 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 사용하여 지속 전달 성분에 공유 부착될 수 있다:
Figure pct00025
여기서 CK―H는 케모카인 억제제, 예컨대 상기 언급된 케모카인 억제제이다.
시스테인-아스파틱 프로테아제는 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 사용하여 지속 전달 성분에 공유 부착될 수 있다:
Figure pct00026
여기서 CAS―H는 시스테인-아스파틱 프로테아제, 예컨대 상기 언급된 시스테인-아스파틱 프로테아제이다.
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 C, 3, 4, II, 5, 6 또는 7에 관하여, R1은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬, 예컨대 CH3, C2 알킬, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 또는 C6 알킬이다.
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 C, 3, 4, II, 5, 6 또는 7에 관하여, R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬, 예컨대 CH3, C2 알킬, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 또는 C6 알킬이다.
임의의 관련 구조 표시, 예컨대 화학식 C, 3, 4, II, 5, 6 또는 7, 또는 하기 화합물에 관하여, R3은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬, 예컨대 CH3, C2 알킬, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 또는 C6 알킬이다.
화학식 3의 화합물의 예는 하기와 같다: VGDGGLFEKKL-PEG-Si(OH)3(서열 번호 1로서 개시된 "VGDGGLFEKKL") 또는 VGDGGLFEKKL-PEG-SiOR1OR2OR3(서열 번호 1로서 개시된 "VGDGGLFEKKL")[여기서 PEG는 폴리에틸렌 글리콜 쇄(예컨대 -(OCH2CH2)n-, 식 중 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 등)임]. 체내에서, 에스테르 결합은 가수분해되어 VGDGGLFEKKL(서열 번호 1)을 방출할 수 있다.
화학식 C 또는 3-5의 SiOR1OR2OR3 기는 실리카계 약물 전달 시스템의 실리카에 공유 결합되어, 예컨대 하기 화학식 C1, 3D, 4D 또는 5D로 표시되는 화합물을 형성할 수 있고, 여기서 D는 화학식 C, 3, 4, 5, 6 또는 7의 SiOR1OR2OR3의 Si를 포함하는 지속 전달 성분이다.
Figure pct00027
Figure pct00028
약물 전달 시스템은 임의로 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 메타중아황산칼륨, 프로필 갈레이트, 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 비타민 E, 3,4-디히드록시벤조산, 시스테인 등을 더 함유할 수 있다.
일부 치료의 경우, 약물 전달 시스템은 약물 전달 시스템의 성능을 개선하기 위해 약 -7℃ 내지 약 17℃, 약 -7℃ 내지 약 0℃, 약 0℃ 내지 약 5℃, 약 5℃ 내지 약 10℃, 약 10℃ 내지 약 17℃ 등과 같은 감소된 온도에서 주입될 수 있다. 예컨대, 이것은 약물의 보다 지속적인 전달, 약물의 보다 일관된 수준, 약물의 개선된 효능 등을 제공할 수 있다.
신경영양제, FAS/FASL 억제제, TNF-α/TNFR 억제제, 미토콘드리아 펩티드; 올리고뉴클레오티드, 케모카인 억제제 또는 시스테인-아스파틱 프로테아제; 및 임의의 지속 전달 성분(본원에서 "대상 약물 전달 시스템"으로 지칭됨)을 함유하는 약물 전달 시스템은 인간과 같은 포유동물에게, 신체의 임의의 부분에의 주입 또는 외과적 이식, 경구 투여, 눈 또는 피부에의 국소 적용과 같은 임의의 적절한 방법에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상 약물 전달 시스템은 전방(anterior chamber), 후방(posterior chamber), 결막하 공간 또는 테논하 공간을 포함하는 눈에 주입되거나 아니면 이식된다. 일부 실시양태에서, 대상 약물 전달 시스템은 피하, 정맥내, 동맥내 및/또는 심장, 뇌와 같은 조직에 또는 달팽이관, 관상 동맥 또는 대뇌 동맥과 같은 혈관 구조 내부 또는 주변에, 또는 뇌척수액(CSF)에 또는 지주막하 공간 또는 유리체와 같은 CSF와 연통하는 저장소로 직접 주입될 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상 약물 전달 시스템은 심장 내로 직접 주입되거나, 동맥내(관상 동맥), 정맥내, 심실로 주입 또는 이식되거나, 또는 카테터를 통해 심근 경색 영역으로 전달될 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상 약물 전달 시스템은 뇌에 직접 주입되거나, 동맥내(전형적으로 경동맥, 대뇌 또는 척추 I 동맥)에 주입 또는 이식되거나, 또는 카테터를 통해 경색(뇌졸중) 영역으로 전달될 수 있다.
대상 약물 전달 시스템을 전달하는 데 사용되는 카테터는 기계적 색전 절제술/혈전 절제술 또는 스텐트 배치를 수행하는 데 사용되는 장치와 조합될 수 있다.
대상 약물 전달 시스템은 예컨대, 색전 절제술/혈전 절제술 또는 스텐트 배치 후 볼루스로서, 또는 0.1분 내지 30일, 0.1-10분, 10-20분, 20-40분, 40-60분, 1-2시간, 2-3시간, 3-4시간, 4-5시간, 5-6시간, 6-8시간, 8-10시간, 10-12시간, 12-18시간, 18- 24시간, 1-2일, 2-3일, 3-4일, 4-5일, 5-6일, 6-7일, 1-2주, 2-3주 또는 약 3-4주의 기간 동안 관심 부위에 지속적으로 주입할 수 있다.
대상 약물 전달 시스템은 약물이 체내에 남아 있는 시간을 연장할 수 있다. 예컨대, 약물 전달 시스템은 약 2주 이상, 약 4주 이상, 약 6주 이상, 약 8주 이상, 약 3개월 이상, 약 4개월 이상, 약 5개월 이상, 약 6개월 이상, 약 7개월 이상, 약 8개월 이상, 약 9개월 이상, 약 10개월 이상, 약 11개월 이상, 약 1년 이상, 약 1.5년 이상, 약 2년 이상, 약 3년 이상, 약 4년 이상, 약 1-6개월, 약 6-12개월, 약 12-18개월, 약 18-24개월, 약 24- 36개월, 최대 약 2년, 최대 약 3년, 최대 약 4년, 최대 약 5년 또는 최대 약 10년 동안 약물의 치료 수준을 제공할 수 있다. 약물 전달 시스템은 상기 범위 중 임의의 시간에 주입, 이식 또는 변경될 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상 약물 전달 시스템은 연령 관련 황반 변성, 망막 동맥 폐색, 망막 정맥 폐색, 망막 박리, 중심 장액, 맥락망막병증, 당뇨병성 망막병증, 황반 모세혈관확장증, 가족성 삼출성 유리체망막병증, 미숙아 망막병증, 유리체 황반 견인, 황반 구멍/주름, 안구 외상, 병리학적 근시, 포도막염(뱀모양 맥락막염, 교감성 안염, 산탄 맥락막 망막병증, 급성 다발성 판모양 색소 상피병증(AMPPE), 베체트병, 사르코이드증, 보그트 고야나기 하라다병(VKH)), 눈 피부 백색증, 색소성 망막염(RP), 맥락막혈증, 레버 선천성 흑청색증(LCA), 어셔 증후군, 스타르가르트병, 청소년 엑스염색체관련 연소망막층간분리, 레버의 유전성 시신경병증, 베스트병, 색맹, 추간체 이영양증, 망막 위축(Gyrate Atrophy), 청소년 황반 변성, 컨스세이어(Kearne-Sayre) 증후군 등, 또는 이들의 조합과 같은 맥락막 또는 망막에 영향을 미치는 병태 또는 질병을 치료하기 위해 인간과 같은 포유동물에게 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상 조성물은 녹내장(원발성 개방각 녹내장(POAG), 급성 원발성 폐쇄각 녹내장(APACG), 만성 폐쇄각 녹내장, 색소성 녹내장, 거짓비늘 녹내장, 정상 안압 녹내장, 소아 녹내장 및 속발성 녹내장), 허혈성 시신경병증, 시신경염/시신경척수염, 레버 유전성 시신경병, 시신경 위축증, 시신경 부종, 두개내압 상승(가성 뇌종양) 등 또는 이들의 조합과 같은 시신경에 영향을 미치는 병태 또는 질병을 치료하기 위해 인간과 같은 포유동물에게 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상 약물 전달 시스템은 메니에르병, 귀독성, 면역 매개 청력 상실, 유전적/선천적(어셔, 알포트, 바덴부르크 포함) 청력 상실과 관련되거나 이와 연관되거나 이에 의해 야기되는 청력 상실, 소음, 노인성 난청, 외상성 청력 상실과 관련되거나 이와 연관되거나 이에 의해 야기되는 청력 상실, 혈관 압박과 관련되거나 이와 연관되거나 이에 의해 야기되는 청력 상실, 감염과 관련되거나 이와 연관되거나 이에 의해 야기되는 청력 상실을 포함하는 감각 신경성 청력 상실, 또는 이들의 조합과 같은 귀 질환을 치료하기 위해 인간과 같은 포유동물에게 투여되거나 이식될 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상 약물 전달 시스템은 알츠하이머병/치매, 무산소증, 뇌졸중, 프리드라이히 운동실조증, 모세혈관확장증, 아스퍼거 증후군(자폐증), 두개내압 상승(가성 뇌종양), 외상성 뇌손상, 뇌진탕, 당뇨병성 신경병증, 근긴장이상, 본태성 떨림, 간질, 라일리 데이 증후군, 강글리오증, 거대 세포 동맥염, 길랭-바레 증후군, 헌팅턴병, 레프섬병, 컨스세이어 증후군 및 레버 시신경병증, 근위축성 측삭 경화증, 다계통 위축, 중증 근무력증, AIDS의 신경학적 합병증, 시신경 척수염(데빅병), 자가면역 뇌척수염/척수염, 올리브다리뇌소뇌위축(Olivopontocerebellar Atrophy), 파킨슨병, 말초 신경병증, 폼페병, 흔들린 아기 증후군, 테이삭스병, 발렌부르크 증후군, 맥관염 등을 포함하는 기타 미토콘드리아 근병증, 또는 이들의 조합과 같은 중추신경계(CNS) 질환을 치료하기 위해 인간과 같은 포유동물에게 투여되거나 이식될 수 있다.
실시예 1: 아미드 연결을 특징으로 하는 펩티드 6-L-MET12의 고체상 합성:
당업계에 공지된 방법을 사용하여, 펩티드 6을 NH2 말단에서 수지에 연결시키고, BOC기 및 t-Bu 에스테르기로 보호하며, 카르복실산 말단에서 NH2-말단-PEG에 연결시켜 수지-L-K(Boc)-K(Boc)-E(tBu)-F-L-G-G-D(tBu)-G-V-CO2(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-NH2(서열 번호 21)를 제공하였다. 출발 물질의 성질 및 반응 순서는 효율 및 선택성을 향상시키기 위해 변경될 수 있으며, 모든 반응은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 수행하였다. MET12를 유사하게 보호하였다. 보호된 펩티드 6 화합물의 유리 아민과 보호된 MET12의 유리산은 당업계에 공지된 임의의 적절한 펩티드 커플링 방법에 의해 커플링될 수 있다. 커플링 반응 후, 펩티드 6-L-MET12 유도체를 방출하기 위해, 보호된 아미드를 TFA 또는 당업계에 공지된 다른 산-촉매 방법을 사용하여 완전히 탈보호할 수 있다. 전체 절차의 효율을 최적화하기 위해, 당업계에 공지된 바와 같이 필요에 따라 상이한 직교 보호기 전략이 사용될 수 있다.
실시예 2: 에스테르 연결을 특징으로 하는 P6-L-CNTF의 고체상 합성:
당업계에 공지된 방법을 사용하여, 펩티드 6을 NH2 말단에서 수지에 연결시키고, 유리 아민기 상에서 CBz기로 보호하고 유리산기 상에서 벤질기로 보호하고, 카르복실산 말단에서 폴리에틸렌 글리콜에 커플링시켜 수지-L-K(Cbz)-K(Cbz)-E(Bn)-F-L-G-G-D(Bn)-G-V-CO2(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-OH(서열 번호 22)를 제공하였다. 출발 물질의 성질 및 반응 순서는 선택성을 향상시키기 위해 변경될 수 있으며, 모든 반응은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 수행하였다. MET12를 유사하게 보호하였다. 보호된 펩티드 6 화합물의 유리 알콜 말단과 보호된 MET12의 유리산은 당업계에 공지된 임의의 적절한 에스테르 커플링 방법에 의해 커플링될 수 있다. 커플링 반응 후, 6-L-MET12 유도체를 방출하기 위해, 보호된 에스테르를 수소화 방법 또는 당업계에 공지된 다른 탈벤질화 방법을 사용하여 완전히 탈보호할 수 있다. 전체 절차의 효율을 최적화하기 위해, 당업계에 공지된 바와 같이 필요에 따라 상이한 직교 보호기 전략이 사용될 수 있다.
하기 실시양태가 본 발명자들에 의해 구체적으로 고려된다:
실시양태 1. 신경영양제, FAS/FASL 억제제, TNF-α/TNFR 억제제, 미토콘드리아 펩티드, 케모카인 억제제 또는 시스테인-아스파틱 프로테아제; 및 임의의 지속 전달 성분을 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 신경영양제를 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 3. 실시양태 1에 있어서, FAS/FASL 억제제를 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 4. 실시양태 1에 있어서, TNF-α/TNFR 억제제를 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 5. 실시양태 1에 있어서, 미토콘드리아 펩티드를 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 6. 실시양태 1에 있어서, 신경영양제 및 FAS/FASL 억제제 둘다를 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 7. 실시양태 6에 있어서, 신경영양제 및 FAS/FASL 억제제는 서로 공유 결합되는 약물 전달 시스템.
실시양태 8. 실시양태 7에 있어서, 신경영양제 및 FAS/FASL 억제제는 연결기를 통해 서로 공유 결합되는 약물 전달 시스템.
실시양태 9. 실시양태 1에 있어서, 신경영양제 및 TNF-α/TNFR 억제제 둘다를 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 10. 실시양태 9에 있어서, 신경영양제 및 TNF-α/TNFR 억제제는 서로 공유 결합되는 약물 전달 시스템.
실시양태 11. 실시양태 10에 있어서, 신경영양제 및 TNF-α/TNFR 억제제는 연결기를 통해 서로 공유 결합되는 약물 전달 시스템.
실시양태 12. 실시양태 1에 있어서, 신경영양제 및 미토콘드리아 펩티드 둘다를 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 13. 실시양태 12에 있어서, 신경영양제 및 미토콘드리아 펩티드는 서로 공유 결합되는 약물 전달 시스템.
실시양태 14. 실시양태 13에 있어서, 신경영양제 및 미토콘드리아 펩티드는 연결기를 통해 서로 공유 결합되는 약물 전달 시스템.
실시양태 15. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14에 있어서, 신경영양제는 CNTF 펩티드를 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 16. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15에 있어서, 신경영양제는 펩티드 6을 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 17. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16에 있어서, 신경영양제는 펩티드 21을 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 18. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 또는 17에 있어서, 신경영양제는 재조합 CNTF를 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 19. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18에 있어서, 신경영양제는 BDNF를 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 20. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 또는 19에 있어서, 신경영양제는 GDNF를 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 21. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20에 있어서, FAS/FASL 억제제는 FLIP를 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 22. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 21에 있어서, FAS/FASL 억제제는 MET12를 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 23. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 또는 22에 있어서, FAS/FASL 억제제는 ONL1204를 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 24. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 또는 23에 있어서, FAS/FASL 억제제는 FAS 세포자멸 억제 분자를 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 25. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24에 있어서, FAS/FASL 억제제는 핵소체 단백질 3을 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 26. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25에 있어서, FAS/FASL 억제제는 DcR1을 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 27. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 또는 26에 있어서, FAS/FASL 억제제는 DcR2를 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 28. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 또는 27에 있어서, FAS/FASL 억제제는 DcR3을 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 29. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 또는 28에 있어서, TNF-α/TNFR 억제제는 에타너셉트를 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 30. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 또는 29에 있어서, TNF-α/TNFR 억제제는 인플릭시맙을 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 31. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30에 있어서, TNF-α/TNFR 억제제는 골리무맙을 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 32. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31에 있어서, TNF-α/TNFR 억제제는 세트롤리주맙을 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 33. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 또는 32에 있어서, TNF-α/TNFR 억제제는 아달리무맙을 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 34. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 또는 33에 있어서, TNF-α/TNFR 억제제는 R1antTNF를 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 35. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 또는 34에 있어서, TNF-α/TNFR 억제제는 DMS5540을 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 36. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 또는 35에 있어서, TNF-α/TNFR 억제제는 TROS를 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 37. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 또는 36에 있어서, TNF-α/TNFR 억제제는 ATROSAB를 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 38. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 또는 37에 있어서, 미토콘드리아 펩티드는 휴마닌을 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 39. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 또는 38에 있어서, 미토콘드리아 펩티드는 휴마닌 유사체를 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 40. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 또는 39에 있어서, 미토콘드리아 펩티드는 s14G-휴마닌을 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 41. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40에 있어서, 미토콘드리아 펩티드는 MTP101을 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 42. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 또는 41에 있어서, 지속 전달 성분은 실리카를 베이스로 하는 약물 전달 시스템.
실시양태 43. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 또는 42에 있어서, 지속 전달 성분은 다공성인 약물 전달 시스템.
실시양태 44. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 또는 42에 있어서, 지속 전달 성분은 비다공성인 약물 전달 시스템.
실시양태 45. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 또는 44에 있어서, 신경영양제는 지속 전달 성분에 공유 부착되는 약물 전달 시스템.
실시양태 46. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 또는 45에 있어서, FAS/FASL 억제제는 지속 전달 성분에 공유 부착되는 약물 전달 시스템.
실시양태 47. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 또는 46에 있어서, TNF-α/TNFR 억제제는 지속 전달 성분에 공유 부착되는 약물 전달 시스템.
실시양태 48. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 또는 47에 있어서, 미토콘드리아 펩티드는 지속 전달 성분에 공유 부착되는 약물 전달 시스템.
실시양태 49. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 47, 또는 48에 있어서, 신경영양제는 지속 전달 성분에 공유 부착되지 않는 약물 전달 시스템.
실시양태 50. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 또는 49에 있어서, FAS/FASL 억제제는 지속 전달 성분에 공유 부착되지 않는 약물 전달 시스템.
실시양태 51. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 48, 49, 또는 50에 있어서, TNF-α/TNFR 억제제는 지속 전달 성분에 공유 부착되지 않는 약물 전달 시스템.
실시양태 52. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 또는 52에 있어서, 미토콘드리아 펩티드는 지속 전달 성분에 공유 부착되지 않는 약물 전달 시스템.
실시양태 53. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 또는 52에 있어서, 지속 전달 성분은 Jokinen 등에게 2018년 4월 24일에 허여된 미국 특허 번호 9,949,922에 기재된 유형의 것인 약물 전달 시스템
실시양태 54. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 또는 52에 있어서, 지속 전달 성분은 Jokinen 등에 의한, 2014년 2월 27일에 공개된 미국 출원 공개 번호 20140057996에 기재된 유형의 것인 약물 전달 시스템.
실시양태 55. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 또는 52에 있어서, 지속 전달 성분은 Barnett 등에게 2017년 3월 28일에 허여된 미국 특허 번호 9,603,801에 기재된 유형의 것인 약물 전달 시스템.
실시양태 56. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 또는 52에 있어서, 지속 전달 성분은 Ashton 등에게 2017년 11월 7일에 허여된 미국 특허 번호 9,808,421에 기재된 유형의 것인 약물 전달 시스템.
실시양태 57. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 또는 52에 있어서, 지속 전달 성분은 Ashton 등에게 2016년 5월 10일에 허여된 미국 특허 번호 9,333,173에 기재된 유형의 것인 약물 전달 시스템.
실시양태 58. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 또는 52에 있어서, 지속 전달 성분은 Ashton 등에 의한, 2014년 9월 28일에 공개된 미국 공개 번호 20140271764에 기재된 유형의 것인 약물 전달 시스템.
실시양태 59. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 또는 58에 있어서, 올리고뉴클레오티드를 더 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 60. 올리고뉴클레오티드 및 지속 전달 성분을 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 61. 실시양태 59 또는 60에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 소 간섭 RNA(siRNA)를 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 62. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 또는 59에 있어서, 신경영양제는 신경 성장 인자(NGF)를 포함하는 약물 전달 시스템.
실시양태 63. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 또는 62의 약물 전달 시스템을 의학적 병태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 의학적 병태의 치료 방법으로서, 의학적 병태는 하기를 포함하는 방법: 1) 유전적 또는 연령 관련 맥락막, 망막, 또는 시신경 질환 또는 변성; 2) 귀 질환; 또는 3) 신경학적 또는 CNS 질환.
실시양태 64. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 또는 63에 있어서, FAS 억제제는 바이시클롤을 포함하는 약물 전달 시스템 또는 방법.
실시양태 65. 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 또는 63에 있어서, 케모카인 억제제는 NR58.3-14-3을 포함하는 약물 전달 시스템 또는 방법.
SEQUENCE LISTING <110> CELLA THERAPEUTICS, LLC <120> DRUG DELIVERY SYSTEMS COMPRISING A NEUROTROPHIC AGENT, AN APOPTOSIS SIGNALING FRAGMENT INHIBITOR (FAS) OR FAS LIGAND (FASL) INHIBITOR, A TUMOR NECROSIS FACTOR-ALPHA (TNF-ALPHA) OR TNF RECEPTOR INHIBITOR, A MITOCHONDRIAL PEPTIDE, AN OLIGONUCLEOTIDE, A CHEMOKINE INHIBITOR, OR A CYSTEINE-ASPARTIC PROTEASE <130> C4019.10002WO02 <140> <141> <150> 16/719,703 <151> 2019-12-18 <160> 22 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1 Val Gly Asp Gly Gly Leu Phe Glu Lys Lys Leu 1 5 10 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2 Asp Gly Gly Leu Gly 1 5 <210> 3 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 3 His His Ile Tyr Leu Gly Ala Val Asn Tyr Ile Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 4 His His Ile Tyr Leu Gly Ala Thr Asn Tyr Ile Tyr 1 5 10 <210> 5 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 5 Tyr Leu Gly Ala 1 <210> 6 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 6 Ile Tyr Leu Gly Ala 1 5 <210> 7 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 7 Tyr Leu Gly Ala Val 1 5 <210> 8 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8 His Ile Tyr Leu Gly Ala 1 5 <210> 9 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 9 Ile Tyr Leu Gly Ala Val 1 5 <210> 10 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 10 His Ile Tyr Leu Gly Ala Val 1 5 <210> 11 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 11 Ile Tyr Leu Gly Ala Val Asn 1 5 <210> 12 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 12 His His Ile Tyr Leu Gly Ala 1 5 <210> 13 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 13 Tyr Leu Gly Ala Val Asn Tyr 1 5 <210> 14 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 14 His His Ile Tyr Leu Gly Ala Val 1 5 <210> 15 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 15 Tyr Leu Gly Ala Val Asn Tyr Ile 1 5 <210> 16 <211> 20 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 16 gaaacgaacu gcacccggau 20 <210> 17 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 17 uagcgacuaa acacaucaa 19 <210> 18 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 18 Asp Gly Gly Leu 1 <210> 19 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 19 Tyr Leu Gly Ala Val Asn 1 5 <210> 20 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 20 His Ile Tyr Leu Gly Ala Val Asn 1 5 <210> 21 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term resin <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(3) <223> Lys(Boc) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Glu(tBu) <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Asp(tBu) <220> <223> C-term CO2(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-NH2 <400> 21 Leu Lys Lys Glu Phe Leu Gly Gly Asp Gly Val 1 5 10 <210> 22 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> N-term resin <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(3) <223> Lys(Cbz) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Glu(Bn) <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Asp(Bn) <220> <223> C-term CO2(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-OH <400> 22 Leu Lys Lys Glu Phe Leu Gly Gly Asp Gly Val 1 5 10

Claims (43)

1) CNTF 화합물, TNF-α/TNFR 억제제, 또는 이들의 조합; 및 2) FAS 또는 FASL 억제제를 포함하는 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서, CNTF 화합물은 아미노산 서열 DGGL(서열 번호 18)를 포함하는 펩티드 또는 이의 염인 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서, CNTF 화합물은 펩티드 6인 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서, CNTF 화합물은 펩티드 21인 약물 전달 시스템.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, FAS 또는 FASL 억제제는 바이시클롤인 약물 전달 시스템.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, FAS 또는 FASL 억제제는 아미노산 서열 YLGA(서열 번호 5)를 포함하는 펩티드 또는 이의 염인 약물 전달 시스템.
제6항에 있어서, FAS 또는 FASL 억제제는 MET4인 약물 전달 시스템.
제6항에 있어서, FAS 또는 FASL 억제제는 MET5인 약물 전달 시스템.
제6항에 있어서, FAS 또는 FASL 억제제는 MET6인 약물 전달 시스템.
제6항에 있어서, FAS 또는 FASL 억제제는 MET7인 약물 전달 시스템.
제6항에 있어서, FAS 또는 FASL 억제제는 MET8인 약물 전달 시스템.
제6항에 있어서, FAS 또는 FASL 억제제는 MET12인 약물 전달 시스템.
제6항에 있어서, FAS 또는 FASL 억제제는 MET4-8인 약물 전달 시스템.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 1) CNTF 화합물, TNF-α/TNFR 억제제, 또는 이들의 조합; 및 2) FAS 또는 FASL 억제제는 서로 공유 결합되지 않는 약물 전달 시스템.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, CNTF 화합물, TNF-α/TNFR 억제제, 또는 이들의 조합은 FAS 또는 FASL 억제제에 공유 결합되는 약물 전달 시스템.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, CNTF 화합물, TNF-α/TNFR 억제제, 또는 이들의 조합은 지속 전달 성분에 공유 결합되는 약물 전달 시스템.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, FAS 또는 FASL 억제제는 지속 전달 성분에 공유 결합되는 약물 전달 시스템.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100 ㎍ 내지 약 1 mg의 CNTF 화합물, TNF-α/TNFR 억제제, 또는 이들의 조합을 갖는 약물 전달 시스템.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100 ㎍ 내지 약 1 mg의 FAS 또는 FASL 억제제를 갖는 약물 전달 시스템.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 임플란트의 중량이 약 300 ㎍ 내지 약 10 mg인 약물 전달 시스템.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 약물 전달 시스템을 의학적 병태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 의학적 병태의 치료 방법으로서, 의학적 병태는 하기를 포함하는 방법: 1) 유전적 또는 연령 관련 맥락막, 망막 또는 시신경 질환 또는 변성; 2) 귀 질환; 또는 3) 신경학적 또는 CNS 질환.
1) 유전적 또는 연령 관련 맥락막, 망막 또는 시신경 질환 또는 변성; 2) 귀 질환; 또는 3) 신경학적 또는 CNS 질환의 치료를 위한 약물 전달 시스템의 제조에서의, 1) CNTF 화합물, TNF-α/TNFR 억제제, 또는 이들의 조합; 및 2) FAS 또는 FASL 억제제의 용도로서, 약물 전달 시스템은 지속 전달 성분을 더 포함하는 용도.
1) 유전적 또는 연령 관련 맥락막, 망막 또는 시신경 질환 또는 변성; 2) 귀 질환; 또는 3) 신경학적 또는 CNS 질환의 치료를 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 약물 전달 시스템, 및 약물 전달 시스템의 사용을 위한 설명서를 갖는 라벨을 포함하는 키트.
제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 전달 시스템은 포유동물의 눈에 주입되는 방법, 용도 또는 키트.
제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 전달 시스템은 동맥내로 또는 정맥내로 주입되는 방법, 용도 또는 키트.
제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 전달 시스템은 심실로 주입되는 방법, 용도 또는 키트.
제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 전달 시스템은 중추 신경계로 주입되는 방법, 용도 또는 키트.
제27항에 있어서, 약물 전달 시스템은 지주막하 공간으로 또는 뇌 척수액으로 주입되는 방법, 용도 또는 키트.
제21항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물은 인간인 방법, 용도 또는 키트.
제1항에 있어서, 1) CNTF 화합물, TNF-α/TNFR 억제제, 또는 이들의 조합; 및 2) FAS 또는 FASL 억제제는 서로 공유 결합되지 않는 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서, CNTF 화합물, TNF-α/TNFR 억제제, 또는 이들의 조합은 FAS 또는 FASL 억제제에 공유 결합되는 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서, CNTF 화합물, TNF-α/TNFR 억제제, 또는 이들의 조합은 지속 전달 성분에 공유 결합되는 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서, FAS 또는 FASL 억제제는 지속 전달 성분에 공유 결합되는 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서, 약 100 ㎍ 내지 약 1 mg의 CNTF 화합물, TNF-α/TNFR 억제제, 또는 이들의 조합을 갖는 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서, 약 100 ㎍ 내지 약 1 mg의 FAS 또는 FASL 억제제를 갖는 약물 전달 시스템.
제1항에 있어서, 임플란트의 중량이 약 300 ㎍ 내지 약 10 mg인 약물 전달 시스템.
제1항의 약물 전달 시스템을 의학적 병태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 의학적 병태의 치료 방법으로서, 의학적 병태는 하기를 포함하는 방법: 1) 유전적 또는 연령 관련 맥락막, 망막 또는 시신경 질환 또는 변성; 2) 귀 질환; 또는 3) 신경학적 또는 CNS 질환.
제37항에 있어서, 약물 전달 시스템은 포유동물의 눈에 주입되는 방법.
제37항에 있어서, 약물 전달 시스템은 동맥내로 또는 정맥내로 주입되는 방법.
제37항에 있어서, 약물 전달 시스템은 심실로 주입되는 방법.
제37항에 있어서, 약물 전달 시스템은 중추 신경계로 주입되는 방법.
제37항에 있어서, 약물 전달 시스템은 지주막하 공간으로 또는 뇌 척수액으로 주입되는 방법.
제37항에 있어서, 포유동물은 인간인 방법.
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