KR20220113964A

KR20220113964A - 베타-락토글로불린 및 약물 물질의 공동 무정형 형태들

Info

Publication number: KR20220113964A
Application number: KR1020227021018A
Authority: KR
Inventors: 콜비니안 뢰브만; 동레이 렁; 올레 위보리
Original assignee: 제리온 파마 에이피에스
Priority date: 2019-12-05
Filing date: 2020-12-04
Publication date: 2022-08-17
Also published as: US20230009276A1; EP4400098A2; EP4069197A1; JP2023509307A; WO2021110983A1; CA3160194A1; EP4069197B1; CN114929201A; AU2020398386A1

Abstract

본 발명은 약물 물질 및 단백질, 보다 구체적으로 베타-락토글로불린의 공동 무정형 형태들에 관한 것으로, 베타-락토글로불린의 순도는 공동 무정형 형태에 포함된 단백질의 총 양의 적어도 92% (w/w)이다. 또한 본 발명은 공동 무정형 형태를 포함하는 약학 조성물과 같은, 조성물에 관한 것이다.

Description

베타-락토글로불린 및 약물 물질의 공동 무정형 형태들

본 발명은 약물 물질(drug substance) 및 단백질, 보다 구체적으로 베타-락토글로불린(beta-lactoglobulin)의 공동 무정형 형태들(co-amorphous forms)에 관한 것이다. 또한 본 발명은 공동 무정형 형태를 포함하는 조성물들, 예를 들어, 약학, 화장품, 수의학, 식품 또는 식이 조성물들에 관한 것이다.

경구 전달은 경구 제형들이 생산하기에 저렴하고 환자에게 편리하기 때문에, 약물 투여의 바람직한 방법이다. 그러나, 수용성이 낮은 결정질(crystalline) 약물 물질들의 경구 제형은 약학 산업의 주요 과제이며, 이러한 물질들이 낮은 용해도(solubility)와 낮은 용해 속도(dissolution rates)를 나타내어, 낮은 생체이용률 및 낮은 치료 성능을 나타내기 때문이다.　

이러한 문제들을 해결하기 위해 이전에 무정형 제형들이 사용되었다. 약물의 결정형을 무정형 형태(amorphous counterpart)로 전환함으로써, 약물 물질의 용해도 및 용해 속도가 증가하여, 생체이용률 및 치료 효능이 향상된다(Hancock et al., Pharm. Res. 17 (2000) pp. 397-404). 그러나, 무정형 약물 형태들은 물리적으로 불안정하고 저장하는 동안 난용성 결정 형태로 다시 재결정화되는 경향이 있다(Laitinen et al., Int. J. Pharm. 453 (2013) pp. 65-79). 따라서, 무정형 약물 형태들을 안정화하는 방법들은 약학 산업에서 보증된다. 특히, 공동 무정형 제형들의 안정성 및/또는 용해도 특성들을 추가로 향상시킬 수 있는 새로운 부형제들이 당업계에 필요하다.

Albreht et al. (J. Agric. Food Chem., 2012, 60, 10834-10843) 는 베타-락토글로불린을 사용하여 시코닌들(shikonins)의 용해도를 증가시키는 것을 개시한다. 이 실험들에서 사용된 베타-락토글로불린의 순도는 90%였다. 또한, Albreht et al. 는 베타-락토글로불린과 함께 시코닌들의 공동 무정형 형태들을 언급하지 않았다.

WO 2018/113890 은 약물 물질들 및 다양한 단백질들의 공동 무정형 형태들을 개시한다. 이러한 단백질들 중 하나는 베타-락토글로불린이다. 그러나, 베타-락토글로불린의 순도는 명시되어 있지 않으며, 실시예들에서 사용된 베타-락토글로불린은 표준 순도 약 90%(from Sigma-Aldrich, Germany)의 소(bovine)의 우유에서 추출한 것이다. 또한, 고유의 용해 시험 및 무정형 물리적 안정성을 사용한 용해 향상과 관련하여, 최고 성능의 단백질들은 단백질 혼합물, 특히 약 50 ~ 70%의 베타-락토글로불린을 포함하는 분리 단백질(protein isolate)(WPI)인 것으로 밝혀졌다.

WO 2018/113890에서, 고유의 용해는 자주 사용되는 용해 평가 기술로 사용되었으며, 용해 평가 기술은 용해 매질(medium)에서 입자 크기 영향들 또는 분산 효과들의 기여를 최소화한다. 특정 이론에 얽매이지 않고, 고유의 용해는 잠재적인 성능에 대한 일반적인 통찰력을 제공하지만, 반드시 제형 또는 화합물의 진정한 용해 거동을 반영하지 않을 수도 있다. 종종, 고유의 용해 실험에서 용해된 양이 너무 작아서, 용해 매질(싱크(sink) 조건들)에서 약물의 포화 농도보다 훨씬 아래로 유지된다. 따라서, 제형의 과포화 가능성 또는 침전 억제 가능성에 대한 정보를 제공하지 않는다. 이러한 특성들은 제형이 과포화되도록 하는 분말 용해를 사용하여 평가될 수 있다(non-sink 조건들).

이제 놀랍게도 순도가 더 높은 베타-락토글로불린이 표준 순도를 갖는 WPI 및 베타-락토글로불린 둘 다보다 분말 용해 및 물리적 안정성과 관련하여 더 나은 성능을 나타낸다는 것이 발견되었다.

표준 순도보다 높은 순도를 갖는 베타-락토글로불린은 WO　2018/115520에 따라 제조될 수 있다.

한 측면에서, 본 발명은 약물 물질 및 베타-락토글로불린의 공동 무정형 형태에 관한 것으로, 여기서 베타-락토글로불린의 순도는 공동 무정형 형태에 포함된 단백질의 총 양의 적어도 92% (w/w)이다.

추가 측면에서, 본 발명은 약물 물질과 함께 공동 무정형 형태를 제조하기 위해 순도가 적어도 92% (w/w)인 베타-락토글로불린의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 이것은 본 발명에 따른 공동 무정형 형태 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

도 1
0.1M HCl 및 FaSSIF-V2에서 50% (WPI, ALA, BLG98 및 cGMP) 및 60% (WPI, ALA 및 BLG98) 약물 로딩에서 결정질 화합물 A 및 공동 무정형 제형들의 분말 용해.
도 2
0.1M HCl 및 FaSSIF-V2에서 50% (WPI, ALA, BLG98 및 cGMP), 60% (WPI, ALA, BLG98 및 cGMP) 및 70% (ALA 및 BLG98) 약물 로딩에서 결정질 화합물 B 및 공동 무정형 제형들의 분말 용해.
도 3
0.1M HCl 및 FaSSIF-V2에서 50% (각각 BLG98 및 BLG90) 화합물 B 약물 로딩에서 공동 무정형 제형들의 분말 용해.
도 4
0.1M HCl 및 FaSSIF-V2에서 50% (각각 WPI, BLG98 및 BLG90) 인도메타신(indomethacin) 약물 로딩에서 공동 무정형 제형들의 분말 용해.
도 5
단백질 WPI, ALA, BLG98, cGMP를 결합하여 50%, 60% 및 70% (w/w) 약물 로딩에서 신선하게(freshly) 밀링된 순수 약물 화합물 A 및 공동 무정형 제형들의 XRPD 회절도(diffractograms).
도 6
단백질들 WPI, ALA, BLG98, cGMP를 결합하여 50% 및 60% (w/w) 약물 로딩에서 신선하게 밀링된 순수 화합물 B 및 공동 무정형 제형들의 XRPD 회절도. 70% (w/w) 약물 로딩에서, 공동 무정형은 ALA 및 BLG98로만 제조되었다.
도 7
약물 화합물 A의 저장된 샘플들의 XRPD 회절도. 표시된 회절도는 샘플들이 무정형으로 남아 있는지(5주 할로(halo)) 또는 안정성 연구 동안 처음 발생했을 때 결정질 피크들의 출현(appearance)(주(week) 번호로 표시됨)을 나타낸다.
도 8
약물 화합물 B의 저장된 샘플들의 XRPD 회절도. 순수한 무정형 약물은 저장 1주일 후에 이미 결정도(crystallinity)를 나타낸 반면, 50%, 60% 및 70% (w/w) 약물 로딩에서 조사된 모든 공동 무정형 제형들은 무정형 할로(amorphous halo)를 나타낸다.
도 9
각각 50% 약물 로딩에서 WPI, BLG90 및 BLG98과 공동 무정형 제형의 약물 인도메타신의 저장된 샘플들(40°C/75%RH)의 XRPD 회절도. 표시된 회절도는 샘플들이 무정형으로 남아 있는지(1개월 할로) 또는 BLG90의 경우 안정성 연구 동안 1주일 후에 결정질 피크들이 나타나는지를 나타낸다.
도 10
각각 50% 약물 로딩에서 WPI, BLG90 및 BLG98과 공동 무정형 제형의 약물 인도메타신의 저장된 샘플들(대기 조건(ambient conditions))의 XRPD 회절도. 표시된 회절도는 샘플들이 무정형으로 남아 있는지(1개월 할로) 또는 BLG90의 경우 안정성 연구 동안 1주일 후에 결정질 피크들이 나타나는지를 나타낸다.
도 11
BLG98 및 BLG90을 결합하여 50% 약물 로딩에서 다양하고 신선하게 밀링된 공동 무정형 제형들의 XRPD 회절도.
도 12
0.1M HCl 및 FaSSIF-V2에서 BLG98 및 BLG90을 결합하여 50% 약물 로딩에서 결정질 화합물들 APA, BDQ, RIF, RIT 및 VNX 및 각각의 공동 무정형 제형들의 분말 용해.
도 13
BLG98 및 BLG90을 결합하여 30% 약물 로딩에서 화합물 IND를 포함하는 신선하게 밀링되고 저장된 공동 무정형 제형들의 XRPD 회절도.
도 14
0.1M HCl 및 FaSSIF-V2에서 BLG98 및 BLG90을 결합하여 30% 약물 로딩에서 화합물 IND의 공동 무정형 제형들의 분말 용해. 공동 무정형 제형들은 볼 밀링으로 얻어졌다.
도 15
BLG98 및 BLG90을 결합하여 50% RIF 약물 로딩에서 신선하게 분무 건조된 공동 무정형 제형들의 XRPD 회절도.
도 16
0.1M HCl 및 FaSSIF-V2에서 BLG98 및 BLG90을 결합하여 50% RIF 약물 로딩에서 공동 무정형 제형의 분말 용해. 공동 무정형 제형들은 분무 건조에 의해 얻어졌다.

정의들

본 발명의 맥락에서, 용어 "공동 무정형(co-amorphous)"은 성분들이 분자 수준에서 밀접하게 혼합되는 균질한(homogeneous) 무정형 시스템을 형성하는 둘 이상의 성분들의 결합을 지칭한다. "공동 무정형" 샘플들은 분무 건조, 용매 증발, 동결 건조, 초임계 유체로부터 침전, 용융 담금질(melt quenching), 핫멜트 압출, 전기방사, 2D 프린팅, 3D 프린팅과 같은, 용융 및 용매 기반 접근 방식들에 의해, 또는 볼 밀링과 저온 밀링(cryo-milling)과 같은 운동 무질서화 공정에 의해 제조될 수 있다. 시차 주사 열량계 (DSC)와 함께 X선 분말 회절(X-ray powder diffraction)(XRPD)을 사용하여 준비 후, 예를 들어, 브래그 피크들(Bragg peaks)의 부재와 당일 유리 전이 온도의 출현을 측정함으로써, 샘플이 "공동 무정형"인지 여부를 식별할 수 있다.

본 발명의 맥락에서, 본 발명에 따른 공동 무정형 형태에 포함된 베타-락토글로불린과 관련된 용어 "순도"는 공동 무정형 형태에 포함된 단백질의 총 양의 백분율(w/w)로 정의된다. 공동 무정형 형태가 약학 조성물에 포함될 때, 약학적 제형에 부형제로서 포함될 수 있는 젤라틴과 같은, 추가 단백질은 공동 무정형 형태에 포함된 베타-락토글로불린의 순도의 계산에 포함되지 않는다. 또한, 추가 단백질이 약학적 조성물에 부형제로서 포함되는 경우, 상기 추가 단백질은 공동 무정형 형태의 유리 전이 온도에 더하여, 추가적인, 제2유리 전이 온도(무정형인 경우) 또는 융점(결정질인 경우)을 발생시킬 수 있다.

본 발명의 맥락에서, 용어 "약물 물질"은 활성 약학 성분(active pharmacetical ingredient), 기능 식품(nutraceutical) 또는 동물 의약품(veterinary medicinal product)을 의미한다. 일 실시예에서, 용어 "약물 물질"은 활성 약학 성분을 지칭한다. 본 발명의 맥락에서 약물 물질을 언급할 때, 이는 하나 이상의 약물 물질들을 지칭할 수 있다.

공동 무정형 형태들

한 측면에서, 본 발명은 약물 물질 및 베타-락토글로불린의 공동 무정형 형태에 관한 것으로, 베타-락토글로불린의 순도는 공동 무정형 형태에 포함된 단백질의 총 양의 적어도 92%(w/w)이다. 특정 이론에 얽매이지 않고, 베타-락토글로불린의 순도는 약물 물질의 더 높은 용해도 및/또는 안정성에 긍정적으로 기여하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 공동 무정형 형태에서 베타-락토글로불린의 순도는 공동 무정형 형태에 포함된 단백질의 총 양의 적어도 94%(w/w)이다. 본 발명의 또 다른 실시예에서, 본 발명의 공동 무정형 형태에서 베타-락토글로불린의 순도는 공동 무정형 형태에 포함된 단백질의 총 양의 적어도 95%(w/w)이다. 본 발명의 또 다른 실시예에서, 본 발명의 공동 무정형 형태에서 베타-락토글로불린의 순도는 공동 무정형 형태에 포함된 단백질의 총 양의 적어도 96%(w/w)이다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 공동 무정형 형태에서 베타-락토글로불린의 순도는 공동 무정형 형태에 포함된 단백질의 총 양의 적어도 97%(w/w)이다. 본 발명의 추가 실시예에서, 본 발명의 공동 무정형 형태에서 베타-락토글로불린의 순도는 공동 무정형 형태에 포함된 단백질의 총 양의 적어도 98% (w/w)이다.

본 발명의 공동 무정형 형태는 1 내지 99% (w/w)의 약물 물질, 예를 들어 5 내지 95% (w/w)의 약물 물질을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, the 공동 무정형 형태는 10 내지 90% (w/w)의 약물 물질 및 10 내지 90% (w/w)의 베타-락토글로불린을 포함한다. 추가 실시예에서, 공동 무정형 형태는 20 내지 90% (w/w)의 약물 물질 및 10 내지 80% (w/w)의 베타-락토글로불린을 포함한다. 또 다른 추가 실시예에서, 공동 무정형 형태는 30 내지 85% (w/w)의 약물 물질 및 15 내지 70% (w/w)의 베타-락토글로불린을 포함한다. 또 다른 실시예에서 공동 무정형 형태는 50 내지 85% (w/w)의 약물 물질 및 15 내지 50% (w/w)의 베타-락토글로불린을 포함한다. 추가 실시예에서, 공동 무정형 형태는 55 내지 75% (w/w)의 약물 물질 및 25 내지 45% (w/w)의 베타-락토글로불린을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 공동 무정형 형태는 30% (w/w)의 약물 물질 및 70% (w/w)의 베타-락토글로불린을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 공동 무정형 형태는 50% (w/w)의 약물 물질 및 50% (w/w)의 베타-락토글로불린을 포함한다. 또 다른 추가 실시예에서, 공동 무정형 형태는 60% (w/w)의 약물 물질 및 40% (w/w) 의 베타-락토글로불린을 포함한다. 또 다른 추가 실시예에서, 공동 무정형 형태는 70% (w/w)의 약물 물질 및 30% (w/w)의 베타-락토글로불린을 포함한다.

더 낮은 약물 로딩들은 특히 매우 낮은 용해도를 갖는 약물 분자들에 대해, 낮은 용해도를 갖는 약물 분자들의 특히 우수한 용해를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 일 실시예에서, 공동 무정형 형태는 5 내지 35% (w/w)의 약물 물질 및 65 내지 95% (w/w)의 베타-락토글로불린을 포함한다. 추가 실시예에서, 공동 무정형 형태는 10 내지 30% (w/w)의 약물 물질 및 70 내지 90% (w/w) 의 베타-락토글로불린을 포함한다. 또 다른 추가 실시예에서, 공동 무정형 형태는 12 내지 25% (w/w)의 약물 물질 및 75 내지 88% (w/w)의 베타-락토글로불린을 포함한다. 또 다른 추가 실시예에서, 공동 무정형 형태는 15 내지 20% (w/w)의 약물 물질 및 80 내지 85% (w/w)의 베타-락토글로불린을 포함한다.

공동 무정형 형태들은 본 발명의 실시예들에 따라 또는 WO 2018/113890에 개시된 일반적인 방법들에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 한 측면에서 본 발명은 본 발명의 공동 무정형 형태의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 약물 물질 및 베타-락토글로불린을 함께 분무 건조, 용매 증발, 동결 건조, 초임계 유체로부터 침전, 용융 담금질, 핫멜트 압출, 전기방사, 2D 프린팅, 3D 프린팅, 및 볼 밀링과 저온 밀링과 같은, 임의의 밀링 공정하는 것으로부터 선택된다.

약물 물질들

대부분의 새로운 약학적 활성 분자들은 매우 소수성이어서 물에 용해되기 어렵다. 이러한 분자들의 예들은 생물약제학 분류 시스템(Biopharmaceutics Classification System (BCS))의 클래스 II 및 IV로 분류된 분자들이다. 따라서, 이들 약학적 활성 분자들은 일반적으로 최종 제형에서 이들의 생체이용률을 개선하기 위해 가용화(solubilization)가 필요하다. 따라서, 일 실시예에서, 본 발명은 약물 물질 및 베타-락토글로불린의 공동 무정형 형태에 관한 것이며, 베타-락토글로불린의 순도는 공동 무정형 형태에 포함된 단백질의 총 양의 적어도 92% (w/w)이고, 약물 물질은 BCS의 클래스 II 또는 IV로 분류된다. 추가 실시예에서, 결정질의 약물 물질은 25℃의 0.1 mg/ml 미만의 물에 대한 용해도를 갖는다. 또 다른 실시예에서, 결정질의 약물 물질은 25℃의 0.02 mg/ml 미만의 물에 대한 용해도를 갖는다.

본 발명의 개념은 일반적인 특성, 즉, 개선된 무정형 물리적 안정성 및/또는 용해도가 유리한 모든 유형의 약물 물질들에 적용될 수 있는 것으로 고려된다. 이러한 약물 물질은 생물약제학 분류 시스템에 따라 난용성(poorly or not soluble), 또는 불용성(poorly or not permeable, 및/또는 서서히 용해되는 것으로 분류될 수 있다. 이러한 약물 물질은 다음 목록에서 선택될 수 있다: 아비라테론 에세테이트(abiraterone acetate), 아세클로페낙(aceclofenac), 아세트아미노펜(acetaminophen), 아세타졸아마이드(acetazolamide), 아세틸살리실산(acetylsalicylic acid), 아클리디니움 브롬화물(aclidinium bromide), 아사이클로비르(acyclovir), 아파멜라노타이드 아세테이트(afamelanotide acetate), 알벤다졸(albendazole), 살부타몰 황산염(albuterol sulfate), 알리스키렌 푸마르산염(aliskiren fumarate), 알로푸리놀(allopurinol), 알프로스타딜(alprostadil), 염산아만타딘(amantadine hydrochloride), 아미노레불린산 염산물(aminolevulinic acid hydrochloride), 아미오다론 염산염(amiodarone hydrochloride), 아목시실린(amoxicillin), 암프레나비르(amprenavir), 아나그렐리드 염산염(anagrelide hydrochloride), 아니둘라펀진(anidulafungin), 아팔루타마이드(apalutamide), 아픽사반(apixaban), 아프레밀라스트(apremilast), 아프레피탄트(aprepitant), 아리피프라졸(apriprazole), 아토바스타틴(atorvastatin), 아젤라인산(azelaic acid), 아지트로마이신(azithromycin), 베니디핀 염산염(benidipine), 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일부 약물 물질들은 알칼리성 작용기들을 포함하여, 산과 염을 생성한다. 다른 약물 물질은 산성 작용기들을 포함하여, 염기와 염을 생성한다. 전형적으로, 하나 이상의 산성 작용기들을 포함하는 약물 물질들은 위산에서 양성자화(protonation) 되기 쉽지 않기 때문에 위산에서 낮은 용해도를 유지할 것이다. 반면, 하나 이상의 알칼리성 그룹들을 포함하는 약물 물질들은 양성자화로 인해 위산에서 그들의 용해도를 증가시킬 것이다. 본 발명의 공동 무정형 형태들로 얻어지는 이점들은 산성 및 알칼리성 그룹들의 존재 또는 부재에 의해 제한되지 않는 것으로 밝혀졌으며, 따라서 본 발명은 모든 유형의 약물 물질들에 유용한 것으로 생각된다.

베타-락토글로불린

베타-락토글로불린은 반추동물들과 다른 많은 포유동물들의 우유에 있는 주요 유청(whey) 단백질이다. 유청은 우유의 카제인(casein)이 침전되고 제거된 후(지즈 생산 중) 남은 액체 상청액을 말한다. 그러나, 베타-락토글로불린은 우유에서 직접 분리될 수도 있다. 소의 베타-락토글로불린은 약 18.4 kDa의 분자량을 갖는 162개 아미노산들의 단백질이다. 생리학적 조건들에서, 단백질은 주로 이합체(dimeric)(개방형)인 반면, pH 3 미만에서는 단량체 상태(폐쇄 형태)로 해리된다. pH는 또한 pH에 따라 다른 격자들을 형성할 수 있는 소의 베타-락토글로불린의 결정화(crystallization)에 중요하다. 베타-락토글로불린의 여러 유전적 변이가 확인되었으며, 주요 소의 변이는 A 및 B이다. 본 발명의 일 실시예에서, 베타-락토글로불린은 천연 및/또는 글리코실화된(glycosylated) 형태로 소, 양 또는 염소와 같은, 포유동물 종들에서 얻어진 베타-락토글로불린이며, 유전적 변이들을 포함한다. 천연 발생 형태들 및 이의 변이체들, 또는 베타-락토글로불린의 재결합 형태들의 단백질에서 아미노산들의 부가, 결실, 치환을 포함하는 변형들은 또한 본 발명에 유용한 것은, 본 발명의 일부로서 고려된다. 추가 실시예에서, 베타-락토글로불린은 소의 베타-락토글로불린이다.

약학 조성물들

본 발명의 공동 무정형 형태들은 약학 조성물에 포함될 수 있다. 따라서, 본 발명의 한 측면에서, 이는 본 발명에 따른 공동 무정형 형태 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 공동 무정형 형태들은 바람직하게, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 제형화된다. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 각각의 투여 방법에 적합한 불활성 담체 또는 부형제이며, 통상적인 약학적 제제(정제, 과립제, 캡슐제, 분말, 용액, 현탁액, 에멀젼, 주사제(injection), 주입(infusion) 등)로 제형화될 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제로서, 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 바인더, 윤활유, 붕괴제(disintegrant) 등을 언급할 수 있다. 주사용(injection) 현탁액 또는 수액(infusion) 현탁액으로 사용하는 경우에는, 주사용 증류수, 생리식염수, 포도당 수용액을 사용함으로써 제형화될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물의 투여 방법은 특별히 제한되지 않으며, 통상적인 경우 또는 비경구 투여 방법(정맥내, 근육내, 피하, 경피, 비강, 점막경유의(transmucosal), 경장(enteral) 등)을 적용할 수 있다. 일 실시예에서, 약학 조성물은 경구 또는 비강 투여에 적합한 형태, 예를 들어, 고체 제형, 분말, 정제, 캡슐, 과립, 봉지, 재구성할 수 있는 분말들, 분말들, 건조 분말 흡입기(inhalers) 및 씹을 수 있는 형태이다.

본 발명에 따른 화합물과 관련하여 상기 논의된 임의의 특징 및/또는 측면은 본 명세서에 기재된 방법들과 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.

하기 도면들 및 실시예들은 본 발명을 설명하기 위해 하기에 제공된다. 그것들은 예시를 위한 것이며, 어떤 식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

실시예들

재료들

약물 화합물 A 및 약물 화합물 B는 소분자 활성 화합물들이다. 화합물 A (녹는점 (T_m) = 284 ℃, logP = 1.8, pKa = 6.3 (acid) 및 9.8)는 25 ℃의 0.02 mg/ml에서 물에 대한 용해도를 가지며, 25 ℃의 pH 1에서 용해도가 0.02 mg/ml이다. 화합물 B (T_m = 259 ℃, logP = 2, 중성)는 물 pH 1 (25 ℃)에서 0.01 mg/ml 및 0.3 mg/ml의 25 ℃에서 용해도를 갖는다. 인도메타신 (IND, T_m = 162 ℃, logP = 4.3, pKa = 4.5 (acid))은 Hawkins, Inc. (Minneapolis, MN, USA)에서 구입했다. 분리 유청 단백질 (Whey protein isolate (WPI)), 단백질 분획에서 순도가 98%를 초과하는 베타-락토글로불린 (BLG98), 알파-락트알부민(alpha-lactalbumin (ALA)) 및 카제인 글리코메크로(glycomacro) 단백질 (cGMP)은 Arla 식품 성분들에서 얻었다. 단백질 분획에서 약 90%의 순도를 갖는 베타-락토글로불린 (BLG90)은 Sigma-Aldrich에서 얻었다.

아팔루타마이드 (APA), 베다퀼린 푸마르산염 (BDQ), 니모디핀 (NMD), 리팍시민 (RIF), 리토나비르 (RIT), 및 베네토클락스 (VNX)는 산성, 염기성 및 중성 분자들을 포함하는 다양한 물리화학적 특성들뿐만 아니라 염 형태의 이온성 화합물을 가진 소분자 활성 화합물들이다.

방법들

볼 밀링(Ball milling)

단백질-기반 공동 무정형 형태들은 30 Hz에서 60분 동안 4℃ 저온실에서 진동 볼 밀링(MixerMill MM400, Retsch GmbH & Co., Haan, Germany)을 사용하여 제조되었다.　이를 위해, 단백질들과 약물(30%, 50%, 60% 또는 70% 약물 로딩) 사이의 각각의 중량비에서 500 mg 물질들의 총 질량을 25 ml 밀링 용기에 칭량하였고, 밀링은 2개의 12mm 스테인레스 스틸 볼들로 수행하였다.

분무 건조

단백질-기반 공동 무정형 형태들은 3개의 유체 노즐 (B

chi Labortechnik AG, Flawil, Switzerland), 불활성 루프(loop) B-295 (B

chi Labortechnik AG) 및 제습기 (B

chi Labortechnik AG)가 장착된 B

chi B-290 분무 건조기 (B

chi Labortechnik AG, Falwil, Switzerland)를 사용하여 제조되었다. 화합물 RIF는 내부 공급 용액으로서 20 mg/ml 농도의 에탄올 (absolute, ≥ 99.8%) 에 용해되었고, BLG98 또는 BLG90은 20 mg/ml 농도로 물에 용해되었고 외부 공급 용액으로 사용되었다. 내부 공급 용액과 외부 공급 용액은 1.8 ml/min 의 일정한 공급 속도로 분무 건조기에 따로따로 펌핑되었다. 분무 건조 공정은 다음 공정 설정 하에 수행되었다: 입구 온도 100 ℃, 건조 공기 유량 ca. 35 m³/h 및 무화(atomization) 공기 유량 473 l/h. 출구 온도는 65-70 ℃로 기록되었다.

고체 상태 형태(solid state form) 측정을 위한 X선 분말 회절(XRPD)

Cu Kα 방사선 (λ = 1.54187 Å)이 있는 X'Pert PANanalytical PRO X선 회절계(diffractometer) (PANanalytical, Almelo, The Netherlands)를 사용하여 완전 무정형 제형 또는 결정성이 있는 제형의 존재를 측정하였다.　샘플들은 0.067° 2θ/s 스캔 속도와 0.026° 2θ 단계 크기로, 5° 내지 30° 2θ의 반사율 모드에서 스캔되었다.　가속 전압과 전류는 각각 45 kV 및 40 mA이다.

0.1M HCl, FaSSGF 및 FaSSIF에서 분말 용해 테스트

샘플들의 분말 용해는 용해 매질로서, 0.1M HCl 또는 공복 상태 모의 장액(fasted state simulated intestinal fluid) V2 (FaSSIF V2, Biorelevant)에서 상온에서 결정되었다. 20 mg 약물에 해당하는 샘플들을 20 ml 용해 매질을 포함하는 100 ml 삼각 플라스크에 첨가하였다. 자기(magnetic) 교반 막대를 용해 매질이 담긴 삼각 플라스크에 첨가하고 200 rpm으로 교반하였다. 미리 결정된 시점 (5, 10, 20, 40, 60, 90, 120 분)에서, 2 ml 용해 매질을 용해 용기에서 꺼내고, 즉시 2 ml의 신선한 용해 매질로 교체하였다. 그런 다음 용해 샘플들을 0.45 μm 필터로 여과하고, 아세토니트릴로 희석한 후, 다시 0.45 μm 필터로 여과하였다. 마지막으로, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 IND, 화합물 NMD, 화합물 RIF, 화합물 RIT 및 화합물 VNX (BLG90 포함)의 경우 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하고; 또는 화합물 APA, 화합물 BDQ 및 화합물 VNX (BLG98 포함)의 경우 UV 분광법을 사용하여, 샘플들의 약물 함량에 대해 분석하였다. HPLC 분석을 위해, Agilent 1290 Diode Array Detector 가 장착된 Agilent 1260 infinity HPLC 시스템 (Agilent, Santa Clara, USA)이 사용되었다.　컬럼은 Agilent 5 TC-C18 (2) 250*4.6 mm, 5 μm이고, 주입 부피는20 μl이다. 유속은 모든 화합물에 대해 1 ml/min이었다. 5 TC-C18 (2) (Agilent, 4.6 Х 150 mm, 5 μm) 컬럼은 화합물 A, 화합물 B, 화합물 RIF 및 화합물 RIT의 정량을 위해 사용되었다. Eclipse XDB-C18 (Agilent, 4.6 Х 150 mm, 5 μm) 컬럼은 화합물 VNX (BLG90 포함)의 정량을 위해 사용되었다.

화합물 A의 경우, 이동 상(mobile phase)은 3 : 7의 부피비에서 물과 아세트로니트릴 중 15 mM 인산이수소암모늄(ammonium dihydrogen phosphate)으로 구성되었으며, 반면 화합물 B의 경우, 이동 상은 4 : 6의 부피비에서 물과 아세트로니트릴 중 0.05% TFA로 구성되었다. UV 검출 파장들은 화합물 A, 화합물 B에 대해 각각 225 nm 및 248 nm였다. 머무른 시간들(retention times)은 화합물 A, 화합물 B에 대해 각각 약 3.9 분 및 4.3 분이었다. 인도메타신의 경우, 이동 상은 15 : 85의 부피비에서 물과 메탄올 중 1.25% 인산으로 구성되었다. UV 검출 파장은 240 nm이고, 머무른 시간은 약 5.5 분이었다.

화합물 RIF의 경우, 이동 상은 20 부피의 3.16 g/l 포름산암모늄(pH 7.2 ± 0.05) 및 80 부피의 아세토니트릴과 메탄올의 같은 부피의 혼합물이었다. UV 검출 파장은 276 nm이고, 머무른 시간은 약 5.6 분이었다. 화합물 RIT의 경우, 이동 상은 45 : 55 부피비에서 물과 아세토니트릴 중 2 g/l KH₂PO₄의 혼합물이었다. 이동 상은 H₃PO₄를 사용하여 pH of 4.0 ± 0.05 로 조정되었다. UV 검출 파장은 215 nm이고, 머무른 시간은 약 11.7 분이었다. 화합물 VNX (BLG90 포함)의 경우, 이동 상은 10 부피의 25 mM 포름산암모늄 (pH 6.5) 및 90 부피의 아세토니트릴이었다. UV 검출 파장은 250 nm이고, 머무른 시간은 약 5.3 분이었다.

화합물 APA, BDQ, 및 VNX (BLG98 포함)의 경우, 320 nm에서 Evolution 300 UV 분광광도계(Thermo Scientific, Cambridge, UK)를 사용하여 샘플들을 분석하였다.

물리적 안정성

화합물 A 및 화합물 B를 포함하는 모든 샘플들은 75% 상대 습도(40°C/75%RH)를 얻기 위해, 포화된 염화나트륨 용액 상에서 40℃의 데시케이터에 저장되었다. 화합물 A, 화합물 B 및 IND [50% (w/w)의 약물 로딩에서 IND]을 포함하는 샘플들을 0일 및 후속적으로 1, 3 및 5주째에 XRPD에 의해, 그것의 고체 상태에 대해 테스트하였다. 인도메타신을 포함한 샘플들을 40℃/75%RH 및 대기 조건에서 보관하였으며, 보관 1주 후 및 1개월 후에 분석하였다. 30% (w/w)의 약물 로딩에서 IND를 포함하는 샘플들을 0일 및 후속적으로 3주 후에 XRPD에 의해 그것의 고체 상태에 대해 테스트하였다.

공동 무정형 형태들의 유리 전이 온도(Tg) 및 균질(homogeneity)을 측정하기 위한 온도 조절 시차주사 열량측정법(Modulate temperature differential scanning calorimetry)(mDSC)

샘플들의 mDSC 온도기록(thermograms)은 50 ml/min의 질소 가스 흐름 하에서 Discovery DSC (TA instruments, New Castle, USA)를 사용하여 수집되었다.　 화합물 A, 화합물 B 및 IND을 포함하는 샘플들을 25℃에서 200℃까지 2℃/min 가열 속도로 분석하였으며, 기본적인 온도 조절 진폭(underlying modulation temperature amplitude) 은 0.2120 ℃이고 기간은 40 초이다. 나머지 샘플들에 대해 동일한 가열 속도, 진폭 및 기간이 적용되었다. 화합물들 APA, BDQ, RIF 및 VNX을 포함하는 샘플들은 25 ℃에서 250 ℃까지 가열되었고, 화합물 RIT를 포함하는 샘플들은 0℃에서 170 ℃까지 가열되었다. 총 4-8mg 샘플 분말을 알루미늄 Tzero 팬에 채우고, 알루미늄 Tzero 뚜껑으로 밀봉했다. 유리 전이 온도(Tg)는 역전 열류(reversing heat flow) 신호의 중간점으로 결정되었다.

실시예 1 -공동 무정형 제형들의 분말 용해(약물들 화합물 A, 화합물 B, 및 인도메타신)

50% (w/w)의 화합물 A 로딩에서, WPI, ALA 및 BLG98을 포함하는 공동 무정형 제형들은 약 90% 화합물 A를 방출하고, 0.1M HCl 및 FaSSIF (도 1)에서 동일하게 수행한다. 그러나, 60% (w/w)의 화합물 A 로딩에서, WPI, ALA 및 BLG98을 포함하는 공동 무정형 제형들은 다르게 수행한다. 용해 매질 0.1M HCl에서, ALA 및 BLG98가 있는 공동 무정형 제형들은 초기에 약 80% 화합물 A를 방출하고 (5 분 내지 60 분), 이어서 ALA를 포함하는 제형은 약물의 침전을 나타내는 반면 BLG98을 포함하는 제형은 그것의 농도 수준으로 남아있고 침전의 징후를 나타내지 않는다. WPI를 포함하는 공동 무정형 제형은 10분 후에 약 75% 화합물 A 방출에서 약간 낮은 농도에 도달하고, 120분에서 약 70% 화합물 A 방출까지 약간이지만 연속적으로 농도가 감소한다. 따라서, BLG98 (전체 실험) 및 ALA (실험의 처음 60 분)보다 전반적으로 열등한 성능을 보인다. 용해 매질 FaSSIF에서, ALA 및 BLG98을 갖는 공동 무정형 형태는 동일하게 수행하여, 약 80%의 화합물 A를 빠르게 방출하며, 이는 그것의 농도 수준으로 유지되고 침전의 징후를 나타내지 않는다. WPI를 포함하는 공동 무정형 제형은 약 75% 화합물 A 방출에서 더 낮은 농도로 서서히 도달하고, ALA 및 BLG98 (전체 실험)보다 전반적으로 열등한 성능을 보인다. 마지막으로, 모든 공동 무정형 제형들(50 및 60% 약물 로딩)은 순수한 결정질 화합물 A보다 더 나은 성능을 보인다.

50% 및 60% (w/w)의 화합물 B 로딩에서, WPI, ALA, BLG98 및 cGMP을 포함하는 공동 무정형 제형들은 실험이 끝날 때까지 유지되는 0.1 M HCl에서 화합물 B의 각각 약 90% 및 80%를 방출한다(도 2). 유사하게, 70% (w/w)의 화합물 B 로딩에서, ALA 및 BLG98을 포함하는 공동 무정형 제형들은 실험이 끝날 때까지 유지되는 0.1 M HCl에서 화합물 B의 약 80%를 방출한다.

FaSSIF에서, WPI, ALA 및 BLG98을 포함하는 50% 및 60% (w/w)의 화합물 B 로딩에서 공동 무정형 제형들은 초기에 약 70% 화합물 B를 방출 (10 분)한 후, 약 40% 약물 방출의 농도 수준으로 화합물 B를 침전시킨다. ALA 및 BLG98을 포함하는 70% (w/w)의 화합물 B 로딩에서 공동 무정형 제형들은 유사한 성능을 나타낸다. 반대로, cGMP를 포함하는 50% 및 60% (w/w)의 화합물 B 로딩에서 공동 무정형 제형은 FaSSIF의 다른 모든 제형들보다 열등한 성능을 나타내며, 총 약 20% 화?d물 B를 방출한다.

마지막으로, 모든 공동 무정형 제형들(50, 60% 및 70% 약물 로딩)은 순수한 결정질 화합물 B보다 더 나은 성능을 보인다.

50% (w/w)의 화합물 B 로딩에서, BLG98 및 BLG90을 포함하는 공동 무정형 제형들은 0.1M HCl에서 각각 약 85 및 80%를 방출한다. FaSSIF V2에서는, 약 45 및 30%를 각각 방출한다(도 3). 이는 더 높은 순도를 갖는 베타-락토글로불린이 산성과 중성 매질 모두에서 화합물 B에 대한 향상된 용해도(solubility)와 용해(dissolution)를 제공함을 입증한다.

50% (w/w)의 인도메타신 로딩에서, BLG98을 포함하는 공동 무정형 제형들은 0.1 M HCl에서, WPI 및 BLG90보다 더 높은 방출을 보여주었고, BLG90 은 WPI 보다 더 나은 성능을 보였다(도 4). FaSSIF에서, 다른 단백질 등급들은 유사한 최종 방출 프로파일들(profiles)을 보였다. 그러나, BLG98은 BLG90보다 빠르게 안정기(plateau)에 도달했다(도 4).

전반적으로, 용해 연구 결과를 고려할 때, 순수한 결정질 약물들은 모든 공동 무정형 제형보다 열등한 성능을 보인다. 공동 무정형 제형들에서, cGMP는 WPI, ALA 및 BLG98보다 열등한 성능을 보인다. 화합물 A에 대한 결과만을 고려하면, BLG98 은 60% (w/w)의 약물 로딩에서 ALA 및 WPI와 비교하여 월등하고, 50% (w/w)의 약물 로딩에서 동일한 것으로 보인다. 화합물 B의 경우, 용해 거동과 관련하여 WPI, ALA 및 BLG98에 대해 유사한 결과가 얻어졌다. 화합물 B 및 인도메타신의 경우, BLG98은 BLG90 보다 분명히 우수하였으며, 인도메타신의 경우에도 WPI와 관련하여 우수하였다. 따라서, 베타-락토글로불린의 더 높은 순도는 선행 기술 형태의 90% 순도와 비교하여 개선된 특성들을 제공한다.

실시예 2 - 약물들 화합물 A, 화합물 B, 및 인도메타신을 포함하는 공동 무정형 샘플들의 물리적 안정성

XRPD는 샘플들의 고체 상태를 분석하는데 사용되었다. 무정형 물질은 XRPD에서 무정형 할로 구조의 출현으로 표시되며, 즉, 회절도에서 브래그(Bragg) 피크들이 없는 반면, 결정도의 존재는 회절도에서 결정질 피크들의 존재에 의해 식별될 수 있다. 도 5 및 6은 각각의 경우에 무정형 할로의 모양을 보여주며, 이는 순수한 약물들 화합물 A와 화합물 B에 대해, 또는 모든 약물-단백질 혼합물에 대해, 비정질화(amorphization)의 성공을 입증한다. 물리적 안정성은 개방형 바이알에서 40℃ 및 75%RH의 습한 조건에서 수행되었다.

보관 시, 순수한 무정형 약물들인 화합물 A 및 화합물 B는 불안정하고, 저장 1주 이내에 이미 결정질 피크의 출현을 보여준다는 사실을 알 수 있다(도 7 및 8). 약물 로딩 50% 및 60% (w/w)에서 화합물 A의 경우, ALA 및 BLG98을 포함하는 공동 무정형 제형들은 전체 기간(5 주) 동안 무정형으로 유지되는 반면, WPI 또는 cGMP을 포함하는 공동 무정형 제형들은 1 주 (화합물 A-cGMP 60%), 3 주 (화합물 A-cGMP 50%, 화합물 A-WPI 50%) 또는 5 주 (화합물 A-WPI 60%) 보관 후에 결정질 피크를 나타낸다 (도 7). 약물 로딩 70% (w/w)에서 화합물 A의 경우, WPI, ALA 및 cGMP을 포함하는 공동 무정형 제형들은 1주 후에 결정질 피크를 나타내는 반면, BLG98은 1주 후에는 무정형으로 유지되지만, 3주 후에는 결정질 피크를 보인다. 약물 로딩50%, 60% 및 70%(w/w)에서 화합물 B의 경우, 조사된 모든 공동 무정형 제형들은 전체 기간(5주) 동안 무정형으로 유지된다(도 8).

가속 조건(40°C/75%RH) 및 대기 조건에서 50% 약물 로딩에서, 각각 WPI, BLG90 및 BLG98과 함께 공동 무정형 제형에 저장된 인도메타신은 BLG98이 BLG90에 비해 개선된 안정성을 가짐을 입증했다 (도 9 및 10). 1개월 후, BLG98은 여전히 무정형 할로를 갖는 반면, BLG90은 1주 후에 결정질 피크를 나타낸다. WPI는 또한 BLG90보다 더 긴 무정형 형태를 유지한다.

전반적으로, 안정성 연구 결과를 고려할 때, 순수 약물들은 무정형 안정제가 필요하며, 비교적 BLG98 이 가장 우수한 성능을 보였다.

실시예 3 - 공동 무정형 제형들의 열 분석

표 1은 순수한 약물들인 화합물 A 및 화합물 B의 Tg가 공동 무정형 제형들 중 어느 것 보다 더 낮다는 것을 보여준다. 공동 무정형 제형들의 임의의 mDSC 온도기록에서 단일 Tg의 출현은, 모든 제형들이 모든 단백질들, WPI, ALA, BLG98 및 cGMP와 결합된 균질한 단일 상 무정형 시스템을 초래했음을 시사한다. 또한 모든 단백질들, WPI, ALA, BLG98 및 cGMP는 각각의 약물 로딩에 대해 유사한 값들을 갖는 Tg들을 생성하는 것을 알 수 있다. 5주 보관 후 무정형으로 남아 있는 샘플들의 경우, Tg는 재분석되었으며, Tg가 신선하게 제조된 Tg와 매우 유사하게 유지되는 것을 볼 수 있으며, 이는 저장이 이러한 공동 무정형 제형들의 균질(homogeneity)을 변화하지 않았음을 나타낸다.

표 1: 무정형 약물들 화합물 A 및 화합물 B 뿐만 아니라 신선하게 제조되고 저장된 공동 무정형 제형들의 Tg에 대한 mDSC 데이터.

실시예 4 - 볼 밀링으로 얻은 BLG98 또는 BLG90와 결합하여 50% 약물 로딩에서 공동 무정형 제형들의 제조, 회절(diffractometric) 분석, 열 분석 및 분말 용해 (약물들 APA, BDQ, RIF, RIT 및 VNX)

50% (w/w)의 약물 로딩에서 신선하게 제조된 공동 무정형 제형들은 단일 유리 전이 온도(표 2)뿐만 아니라 무정형 할로(도 11)의 출현을 보였으며, 모든 제형들이 BLG98 또는 BLG90와 결합하여 단일 상 무정형 시스템을 생성했음을 시사한다.

표 2: 순수한 무정형 약물들 및 신선하게 제조된 공동 무정형 제형들의 Tg에 대한 mDSC 데이터.

BLG98 또는 BLG90와 함께 화합물들 APA, BDQ, RIF, RIT 및 VNX을 포함하는 공동 무정형 제형들은, 모두 50% (w/w)의 약물 로딩에서, 각각의 순수한 결정질 화합물들과 비교하여 두 용해 매질에서 용해 속도와 용해도의 실질적인 증가를 나타내었다(도 12). 또한, BLG98로 제조된 공동 무정형 제형은 일반적으로 BLG90으로 제조된 각각의 공동 무정형 제형에 비해 더 빠른 용해 (dissolution)와 더 높은 용해도(solubility)를 나타냄을 알 수 있다.

전반적으로, BLG98은 BLG90으로 제조된 각각의 결정질 약물들 및 공동 무정형 제형과 비교하여, 50% (w/w)의 약물 로딩에서 다양한 물리화학적 특성들을 갖는 다양한 화합물들에 대해 개선된 용해와 용해도를 제공한다.

실시예 5 - 볼 밀링으로 얻은 BLG98과 결합하여 30% 약물 로딩에서 공동 무정형 제형들의 제조, 물리적 안정성, 열 분석 및 분말 용해(약물 IND)

더 낮은 약물 로딩이 약물 방출을 잠재적으로 개선할 수 있는지 여부를 테스트하기 위해, 30% (w/w)의 약물 로딩에서 BLG98 또는 BLG90과 함께 화합물 IND를 포함하는 공동 무정형 제형들은 볼 밀링에 의해 제조되었다. 도 13에 도시된 바와 같이, 30% (w/w)의 약물 로딩에서 신선하게 제조된 공동 무정형 제형들은 T_{g(IND-BLG98-30%)}　=　141.0℃ and T_{g(IND-BLG90-30%)}　=　144.1℃에서 단일 유리 전이 온도뿐만 아니라 무정형 할로의 출현을 보였으며, 두 제형들이 BLG98 및 BLG90와 결합하여 단일 상 무정형 시스템을 생성했음을 시사한다. 30% (w/w)의 화합물 IND 로딩에서, BLG98 또는 BLG90을 포함하는 공동 무정형 제형은, 0.1M HCl 및 FaSSIF 둘 다에서 약 800 μg/ml 약물 방출에 도달하였다(도 14). 용해 매질0.1M HCl과 관련하여, BLG98을 포함하는 50% (w/w)의 화합물 IND 약물 로딩에서 공동 무정형 제형의 약물 방출에 비해, 용해가 더 빠르고 훨씬 더 높은 농도가 얻어졌다(약 25 μg/ml, 도 4 참조). 용해 매질 FaSSIF와 관련하여, BLG98을 포함하는 50% (w/w)의 화합물 IND 약물 로딩에서 공동 무정형 제형에 대해 유사한 농도가 얻어졌다(Fig 4). 따라서, 결과는 50% (w/w) 미만의 약물 로딩이 BLG를 갖는 공동 무정형 제형들로부터 약물의 용해 성능과 용해도를 증가시킬 수 있음을 시사한다.

실시예 6 - 분무 건조에 의해 얻어진 공동 무정형 제형의 분말 용해 및 물리적 안정성 (약물 RIF)

도 15에 도시된 바와 같이, 50% (w/w)의 약물 로딩에서 RIF를 포함하는, 신선하게 제조된 분무 건조된 공동 무정형 제형은 T_{g(RIF-BLG98-50%)}　=　198.4℃ 및 T_{g(RIF-BLG90-50%)}　=　199.2℃에서 단일 유리 전이 온도뿐만 아니라 무정형 할로의 출현을 나타냈으며, 이는 얻어진 분무 건조된 제형들이 BLG98 및 BLG90을 결합하여 단일 상 무정형 시스템을 생성함을 시사한다. 용해 거동과 관련하여(도 16), 두 개의 분무 건조된 공동 무정형 제형들은 처음 20분에서 유사한 약물 방출을 보였으나, 20분 후에 BLG98과 함께 RIF를 포함하는 공동 무정형 제형은 용해된 RIF의 농도에서 안정하게 유지된 반면, BLG90과 함께 RIF를 포함하는 공동 무정형 제형은 침전을 나타내었고, 이에 따라 약물을 과포화된 상태로 유지할 수 없었다. 또한, 볼 밀링된 공동 무정형 제형들로부터 얻어진 용해와 비교하여, 분무 건조된 물질들로부터 더 높은 약물 방출이 얻어졌다(도 12).

Claims

약물 물질과 베타-락토글로불린의 공동 무정형 형태로서, 상기 베타-락토글로불린의 순도는 공동 무정형 형태에 포함된 단백질의 총 양의 적어도 92% (w/w)인 공동 무정형 형태.
제1항에 있어서,
상기 약물 물질은 0.1 mg/ml 미만의25℃의 물에 대한 용해도를 갖는 공동 무정형 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 베타-락토글로불린의 순도는 공동 무정형 형태에 포함된 단백질의 총 양의 적어도 94% (w/w)인 공동 무정형 형태.
제3항에 있어서,
상기 베타-락토글로불린의 순도는 공동 무정형 형태에 포함된 단백질의 총 양의 적어도 96% (w/w)인 공동 무정형 형태.
제4항에 있어서,
상기 베타-락토글로불린의 순도는 공동 무정형 형태에 포함된 단백질의 총 양의 적어도 97% (w/w)인 공동 무정형 형태.
제5항에 있어서,
상기 베타-락토글로불린의 순도는 공동 무정형 형태에 포함된 단백질의 총 양의 적어도 98% (w/w)인 공동 무정형 형태.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 베타-락토글로불린은 소(bovine)의 베타-락토글로불린인 공동 무정형 형태.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 공동 무정형 형태는 5 내지 85% (w/w)의 약물 물질 및 15 내지 95% (w/w)의 베타-락토글로불린을 포함하는 공동 무정형 형태.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 공동 무정형 형태는 5 내지 35% (w/w)의 약물 물질 및 65 내지 95% (w/w)의 베타-락토글로불린을 포함하는 공동 무정형 형태.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약물 물질은 0.02 mg/ml 미만의 25℃의 물에 대한 용해도를 갖는 공동 무정형 형태.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 공동 무정형 형태 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
약물 물질을 갖는 공동 무정형 형태를 제조하기 위해 순도가 적어도 92% (w/w)인 베타-락토글로불린의 용도.
제13항에 있어서,
상기 베타-락토글로불린의 순도는 적어도 94%이고, 예를 들어 적어도 95%, 96%, 97%, 또는 98% (w/w)인 용도.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 공동 무정형 형태의 제조 방법에 있어서,
상기 방법은 약물 물질 및 베타-락토글로불린을 함께 분무 건조, 용매 증발, 동결 건조, 초임계 유체로부터 침전, 용융 담금질, 핫멜트 압출, 전기방사, 2D 프린팅, 3D 프린팅, 및 볼 밀링과 저온 밀링과 같은, 임의의 밀링 공정하는 것으로부터 선택되는 방법.
제14항에 있어서,
상기 방법은 분무 건조인 방법.
제15항에 있어서,
상기 분무 건조는 2개의 유체 노즐을 사용하여 수행되고, 약물 물질과 베타-락토글로불린이 모두 같은 용매 또는 용매 혼합물에 함께 용해된 후, 분무 건조 공정이 수행되며; 또는 3개의 유체 노즐을 사용하여, 약물 물질과 베타-락토글로불린은 별도의 용매 또는 용매 혼합물들에 용해되며, 분무 시, 3개의 유체 노즐을 통한 분무 건조 과정에서 용매들을 혼합하는 방법.