KR20220108734A - 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수방법 및 이를 구현한 미세입자 계수장치 - Google Patents
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Abstract
다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수방법 및 이를 구현한 미세입자 계수장치가 개시된다. 본 발명에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수방법 및 이를 구현한 미세입자 계수장치에 의하면, 다수의 샘플을 빠른 시간 내에 관찰할 수 있고, 시료 칩이 커짐에 따라 제조 과정에서 휨이 발생하더라도 이를 보정하여 정확한 미세입자 계수가 가능하게 할 수 있다.
그리고 다수의 채널을 가진 칩에서 발생하는 휨 때문에 각 채널마다 초점거리가 일정하지 않게 되고, 그에 따라 각각의 채널에 대한 초점값을 얻어 이미지를 획득하는데 많은 시간이 소요되는 문제점을 해결할 수 있다.
또한, 채널에 주입되는 샘플의 양이 소량이기 때문에 이미지를 빠르게 획득하여 계수하지 않으면 샘플이 말라버려서 그에 의한 측정오차가 발생하는 것을 방지할 수 있다.
그리고 다수의 채널을 가진 칩에서 발생하는 휨 때문에 각 채널마다 초점거리가 일정하지 않게 되고, 그에 따라 각각의 채널에 대한 초점값을 얻어 이미지를 획득하는데 많은 시간이 소요되는 문제점을 해결할 수 있다.
또한, 채널에 주입되는 샘플의 양이 소량이기 때문에 이미지를 빠르게 획득하여 계수하지 않으면 샘플이 말라버려서 그에 의한 측정오차가 발생하는 것을 방지할 수 있다.
Description
본 발명은 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수방법 및 이를 구현한 미세입자 계수장치에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 다수의 샘플을 빠른 시간 내에 관찰할 수 있고, 시료 칩이 커짐에 따라 제조 과정에서 휨이 발생하더라도 이를 보정하여 정확한 미세입자 계수가 가능한 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수방법 및 이를 구현한 미세입자 계수장치에 관한 것이다.
AIDS, 백혈병 또는 빈혈 등의 질병을 가진 환자들에 대하여 이러한 질병을 진단하고 진행 경과를 모니터링하며 치료 효과를 파악하기 위해서는, 이들 환자들의 혈액 중에서 상기 질병들과 관련된 백혈구 또는 적혈구의 개체수를 계수하고, 그 분포를 파악할 필요가 있다.
특히, 상기 질병들을 진단하기 위한 혈액 검사 뿐만 아니라, 상기 질병을 보유하고 있는 것으로 판명된 환자들에 대하여 모니터링하기 위한 혈액 검사가 더욱 많이 이루어지고 있다.
예전에는 대부분의 병원에서 임상병리사들이 직접 수작업으로 혈액 중의 백혈구 또는 적혈구 세포를 계수하였는데 임상병리사들이 직접 수작업으로 계수하기 때문에, 검사 결과에서 오차가 많이 발생하고, 검사하는데 시간이 많이 소요되었다.
본 출원인은 이러한 문제점을 해결하고자 자동으로 신속하게 세포 등의 미세입자를 계수할 수 있는 미세입자 계수장치를 개발하였으며, 이를 출원하여 한국등록특허 제10-0608498호로 등록받은 바 있다.
최근에는 이러한 미세입자 계수장치의 적용이 사람의 질병에 대한 진단이나 치료에만 국한되는 것이 아니라 젖소에서 추출한 우유 원액의 검사 등 다양하게 적용 분야를 넓혀가고 있으며, 그에 따라 다량, 다종의 샘플을 신속하고 정확하게 검사하여 계수할 수 있는 장치의 필요성이 커지고 있다.
그런데 다수의 샘플을 빠른 시간 내에 관찰하기 위해 제조된 다채널을 갖춘 시료 칩의 경우 그 크기가 커지는 관계로 제조 과정에서 전체적으로 평편하게 이루어지지 않고 휨이 발생한다.
이와 같이 다수의 채널을 가진 칩에서 발생하는 휨 때문에 각 채널마다 높이가 일정하지 않게 되고, 각각의 채널에 대한 포커싱값 즉, 초점값을 얻어 이미지를 획득하는데 많은 시간이 소요되는 문제점이 있다.
그리고 각 채널에 주입된 샘플의 양이 10㎕ 정도로 소량이기 때문에 이미지를 빠르게 획득하여 계수하지 않으면 샘플이 말라버려서 그에 의한 측정오차가 발생하는 문제점이 있다.
따라서 이러한 문제점을 해결함으로써 다수의 샘플을 빠른 시간 내에 관찰할 수 있고, 시료 칩이 커짐에 따라 제조 과정에서 휨이 발생하더라도 이를 보정하여 정확한 미세입자 계수가 가능한 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수방법 및 이를 구현한 미세입자 계수장치의 필요성이 대두되고 있다.
본 발명의 실시예들은 다수의 샘플을 빠른 시간 내에 관찰할 수 있고, 시료 칩이 커짐에 따라 제조 과정에서 휨이 발생하더라도 이를 보정하여 정확한 미세입자 계수가 가능하게 하고자 한다.
또한, 다수의 채널을 가진 칩에서 발생하는 휨 때문에 각 채널마다 초점거리가 일정하지 않게 되고, 그에 따라 각각의 채널에 대한 초점값을 얻어 이미지를 획득하는데 많은 시간이 소요되는 문제점을 해결하고자 한다.
또한, 채널에 주입되는 샘플의 양이 소량이기 때문에 이미지를 빠르게 획득하여 계수하지 않으면 샘플이 말라버려서 그에 의한 측정오차가 발생하는 것을 방지하고자 한다.
본 발명의 일 측면에 의하면, 복수의 채널 및 포커싱 마크를 구비한 시료 칩 상의 각 채널들에 수용된 시료 속의 미세입자를 계수하는 방법에 있어서, 상기 복수의 포커싱 마크 중 특정 포커싱 마크에 대한 초점값과 상기 특정 포커싱 마크에 인접한 채널의 초점값의 차이를 계산하여 휨 보정값을 구하는 단계; 상기 복수의 포커싱 마크들에 대한 각각의 초점값을 측정하는 단계; 상기 각 채널간을 순차적으로 이동하면서 인접한 포커싱 마크의 초점값에 상기 휨 보정값을 대입하여 구해진 초점값을 통해 이미지를 획득하는 단계; 상기 획득한 이미지를 통해 각 채널에 수용된 시료 속의 미세입자를 계수하는 단계;를 포함하는 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수방법이 제공될 수 있다.
상기 포커싱 마크의 개수는 상기 채널 개수보다 적게 이루어질 수 있다.
상기 포커싱 마크는 다수의 돌기 형상이 군집하여 이루어질 수 있다.
상기 포커싱 마크는 그리드(grid) 형태로 이루어질 수 있다.
상기 그리드 형태의 포커싱 마크의 격자무늬를 이용하여 단위픽셀당 거리를 구하고 이를 이미지 해상도에 대입하여 면적을 구해 인접한 채널 이미지의 면적으로 적용할 수 있다.
상기 휨 보정값을 구하는 단계는, 상기 특정 포커싱 마크에 대한 초점값은 자동초점조절을 통해 구하고, 상기 특정 포커싱 마크에 인접한 채널의 초점값은 수동초점조절 또는 자동초점조절을 통해 구하도록 구성될 수 있다.
상기 복수의 포커싱 마크들에 대한 각각의 초점값을 측정하는 단계는, 자동초점조절을 통해 초점값을 구하도록 구성될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 의하면, 미세입자를 포함하는 시료를 수용하는 복수의 채널을 구비하는 시료 칩; 상기 시료 칩이 안착되는 스테이지; 상기 스테이지에 안착된 시료 칩 상의 채널로 광을 조사하는 광원부; 상기 광이 통과한 채널에 수용된 시료의 상을 확대하기 위한 대물렌즈부; 상기 대물렌즈부에 의해 확대된 상에 관한 이미지를 획득하는 이미지 센서부; 상기 획득한 이미지를 통해 각 채널에 수용된 시료 속의 미세입자를 계수하는 미세입자 계수부; 및, 상기 스테이지를 이동시키는 스테이지 이동부;를 포함하며, 상기 시료 칩은 상기 각 채널의 휨 높이편차를 보정하는 포커싱 정보를 구하기 위한 복수의 포커싱 마크를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치가 제공될 수 있다.
상기 각 채널의 휨 높이편차를 보정은, 상기 복수의 포커싱 마크 중 특정 포커싱 마크에 대한 초점값과 상기 특정 포커싱 마크에 인접한 채널의 초점값의 차이를 계산하여 구해진 휨 보정값을 각 포커싱 마크의 초점값에 대입하여 이루어질 수 있다.
상기 포커싱 마크의 개수는 상기 채널 개수보다 적게 이루어질 수 있다.
상기 포커싱 마크는 다수의 돌기 형상이 군집하여 이루어질 수 있다.
상기 포커싱 마크는 그리드(grid) 형태로 이루어질 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 의하면, 복수의 채널 및 포커싱 마크를 구비한 시료 칩 상의 각 채널들에 수용된 시료 속의 미세입자를 계수하는 방법에 있어서, 상기 복수의 포커싱 마크들에 대한 각각의 초점값을 측정하는 단계; 상기 복수의 포커싱 마크 중 특정 포커싱 마크에 대한 초점값과 상기 특정 포커싱 마크에 인접한 채널의 초점값의 차이를 계산하여 휨 보정값을 구하는 단계; 상기 각 채널간을 순차적으로 이동하면서 인접한 포커싱 마크의 초점값에 상기 휨 보정값을 대입하여 구해진 초점값을 통해 이미지를 획득하는 단계; 상기 획득한 이미지를 통해 각 채널에 수용된 시료 속의 미세입자를 계수하는 단계;를 포함하는 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수방법이 제공될 수 있다.
상기 복수의 포커싱 마크의 초점값은, 전체 포커싱 마크 중 일부 포커싱 마크의 초점값을 측정하고 이를 이용하여 상기 시료 칩 전체의 휨 정도를 토폴로지 맵핑(topology mapping)하여 나머지 포커싱 마크의 초점값을 구하도록 구성될 수 있다.
상기 그리드(grid) 형태의 포커싱 마크는 양각으로 이루어질 수 있다.
상기 휨 보정값을 구하는 단계, 포커싱 마크들에 대한 초점값을 측정하는 단계 및 이미지를 획득하는 단계는 상기 시료 칩을 분할하여 형성되는 그룹별로 반복하여 이루어질 수 있다.
동일한 휨 보정값을 적용하는 그룹들이 미리 지정될 수 있다.
본 발명의 실시예들은 다수의 샘플을 빠른 시간 내에 관찰할 수 있고, 시료 칩이 커짐에 따라 제조 과정에서 휨이 발생하더라도 이를 보정하여 정확한 미세입자 계수가 가능하게 할 수 있다.
또한, 다수의 채널을 가진 칩에서 발생하는 휨 때문에 각 채널마다 초점거리가 일정하지 않게 되고, 그에 따라 각각의 채널에 대한 초점값을 얻어 이미지를 획득하는데 많은 시간이 소요되는 문제점을 해결할 수 있다.
또한, 채널에 주입되는 샘플의 양이 소량이기 때문에 이미지를 빠르게 획득하여 계수하지 않으면 샘플이 말라버려서 그에 의한 측정오차가 발생하는 것을 방지할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 시료 칩을 도시한 평면도
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 시료 칩의 포커싱 마크가 구비되는 예를 도시한 평면구성도
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 시료 칩에서 특정 포커싱 마크의 초점값과 그에 인접한 채널의 초점값의 차이를 통해 휨 보정값을 구하는 예를 나타낸 이미지
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 시료 칩의 F01 채널 관찰 시 인접한 포커싱 마크의 초점값에 휨 보정값을 대입한 초점값으로 촬영한 이미지와 자동초점조절을 통해 촬영한 이미지를 비교하여 나타낸 비교이미지
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 시료 칩의 F08 채널 관찰 시 인접한 포커싱 마크의 초점값에 휨 보정값을 대입한 초점값으로 촬영한 이미지와 자동초점조절을 통해 촬영한 이미지를 비교하여 나타낸 비교이미지
도 6은 200㎛ 간격으로 이루어진 격자 무늬의 그리드 칩의 일정 영역을 이미지로 습득한 후 픽셀 단위의 평균거리를 구하여 픽셀당 ㎛값을 계산하고 전체 이미지 해상도에 대입하여 면적을 구하는 예를 도시한 구성이미지
도 7은 도 6에서 설명한 면적 구하는 방법을 적용하여 A01 채널 근처의 포커싱 마크를 이용하여 이미지 해상도에 따른 면적을 구한 예를 도시한 이미지
도 8은 도 6에서 설명한 면적 구하는 방법을 적용하여 F01 채널 근처의 포커싱 마크를 이용하여 이미지 해상도에 따른 면적을 구한 예를 도시한 이미지
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 시료 칩의 포커싱 마크가 그리드로 이루어지는 예를 도시한 평면구성도
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 다채널 시료 칩의 채널이미지를 획득하는 순서 예시를 도시한 평면구성도
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치를 일측에서 바라본 부분확대사시도
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치를 일측에서 바라본 사시도
도 13은 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치를 다른 측면에서 바라본 사시도
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 Z축 이동부와 Z축 구동부를 도시한 부분확대사시도
도 15는 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 상부 구성을 도시한 부분확대사시도
도 16은 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 광학계를 도시한 부분확대사시도
도 17은 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 하부 구성을 도시한 부분확대사시도
도 18은 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 시료 칩에서 일부 포커싱 마크의 좌표값 및 초점값을 이용하여 토폴로지 맵핑하는 원리를 도시한 개념도
도 19는 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 시료 칩에서 각 채널 위치에 대응되는 포커싱 마크의 초점값을 토폴로지 맵핑을 통해 구한 예시를 나타낸 표
도 20은 본 발명의 다른 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 시료 칩을 도시한 평면도
도 21은 도 20의 시료 칩의 하판에 적용된 포커싱 마크를 나타낸 배치도 및 실제 촬영 이미지
도 22는 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 시료 칩을 그룹으로 분할한 경우를 도시한 평면도
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 시료 칩의 포커싱 마크가 구비되는 예를 도시한 평면구성도
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 시료 칩에서 특정 포커싱 마크의 초점값과 그에 인접한 채널의 초점값의 차이를 통해 휨 보정값을 구하는 예를 나타낸 이미지
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 시료 칩의 F01 채널 관찰 시 인접한 포커싱 마크의 초점값에 휨 보정값을 대입한 초점값으로 촬영한 이미지와 자동초점조절을 통해 촬영한 이미지를 비교하여 나타낸 비교이미지
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 시료 칩의 F08 채널 관찰 시 인접한 포커싱 마크의 초점값에 휨 보정값을 대입한 초점값으로 촬영한 이미지와 자동초점조절을 통해 촬영한 이미지를 비교하여 나타낸 비교이미지
도 6은 200㎛ 간격으로 이루어진 격자 무늬의 그리드 칩의 일정 영역을 이미지로 습득한 후 픽셀 단위의 평균거리를 구하여 픽셀당 ㎛값을 계산하고 전체 이미지 해상도에 대입하여 면적을 구하는 예를 도시한 구성이미지
도 7은 도 6에서 설명한 면적 구하는 방법을 적용하여 A01 채널 근처의 포커싱 마크를 이용하여 이미지 해상도에 따른 면적을 구한 예를 도시한 이미지
도 8은 도 6에서 설명한 면적 구하는 방법을 적용하여 F01 채널 근처의 포커싱 마크를 이용하여 이미지 해상도에 따른 면적을 구한 예를 도시한 이미지
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 시료 칩의 포커싱 마크가 그리드로 이루어지는 예를 도시한 평면구성도
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 다채널 시료 칩의 채널이미지를 획득하는 순서 예시를 도시한 평면구성도
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치를 일측에서 바라본 부분확대사시도
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치를 일측에서 바라본 사시도
도 13은 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치를 다른 측면에서 바라본 사시도
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 Z축 이동부와 Z축 구동부를 도시한 부분확대사시도
도 15는 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 상부 구성을 도시한 부분확대사시도
도 16은 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 광학계를 도시한 부분확대사시도
도 17은 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 하부 구성을 도시한 부분확대사시도
도 18은 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 시료 칩에서 일부 포커싱 마크의 좌표값 및 초점값을 이용하여 토폴로지 맵핑하는 원리를 도시한 개념도
도 19는 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 시료 칩에서 각 채널 위치에 대응되는 포커싱 마크의 초점값을 토폴로지 맵핑을 통해 구한 예시를 나타낸 표
도 20은 본 발명의 다른 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 시료 칩을 도시한 평면도
도 21은 도 20의 시료 칩의 하판에 적용된 포커싱 마크를 나타낸 배치도 및 실제 촬영 이미지
도 22는 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 시료 칩을 그룹으로 분할한 경우를 도시한 평면도
이하, 첨부한 도면들을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예들을 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예들에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 실시예들은 개시된 내용이 철저하고 완전해질 수 있도록, 그리고 당업자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 제공되는 것이다. 명세서 전체에 걸쳐서 동일한 참조번호들은 동일한 구성요소들을 나타낸다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 시료 칩을 도시한 평면도이고, 도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 시료 칩의 포커싱 마크가 구비되는 예를 도시한 평면구성도이며, 도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 시료 칩에서 특정 포커싱 마크의 초점값과 그에 인접한 채널의 초점값의 차이를 통해 휨 보정값을 구하는 예를 나타낸 이미지이다. 도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 시료 칩의 F01 채널 관찰 시 인접한 포커싱 마크의 초점값에 휨 보정값을 대입한 초점값으로 촬영한 이미지와 자동초점조절을 통해 촬영한 이미지를 비교하여 나타낸 비교이미지이고, 도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 시료 칩의 F08 채널 관찰 시 인접한 포커싱 마크의 초점값에 휨 보정값을 대입한 초점값으로 촬영한 이미지와 자동초점조절을 통해 촬영한 이미지를 비교하여 나타낸 비교이미지이며, 도 6은 200㎛ 간격으로 이루어진 격자 무늬의 그리드 칩의 일정 영역을 이미지로 습득한 후 픽셀 단위의 평균거리를 구하여 픽셀당 ㎛값을 계산하고 전체 이미지 해상도에 대입하여 면적을 구하는 예를 도시한 구성이미지이다. 도 7은 도 6에서 설명한 면적 구하는 방법을 적용하여 A01 채널 근처의 포커싱 마크를 이용하여 이미지 해상도에 따른 면적을 구한 예를 도시한 이미지이고, 도 8은 도 6에서 설명한 면적 구하는 방법을 적용하여 F01 채널 근처의 포커싱 마크를 이용하여 이미지 해상도에 따른 면적을 구한 예를 도시한 이미지이며, 도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 시료 칩의 포커싱 마크가 그리드로 이루어지는 예를 도시한 평면구성도이다. 도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 다채널 시료 칩의 채널이미지를 획득하는 순서 예시를 도시한 평면구성도이다.
도 1 내지 도 10을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수방법은 크게 복수의 채널(110) 및 포커싱 마크(120)를 구비한 시료 칩(100) 상의 각 채널(110)들에 수용된 시료 속의 미세입자를 계수하는 방법에 있어서, 상기 복수의 포커싱 마크(120) 중 특정 포커싱 마크(120)에 대한 초점값과 상기 특정 포커싱 마크(120)에 인접한 채널(110)의 초점값의 차이를 계산하여 휨 보정값을 구하는 단계; 상기 복수의 포커싱 마크(120)들에 대한 각각의 초점값을 측정하는 단계; 상기 각 채널(110)간을 순차적으로 이동하면서 인접한 포커싱 마크(120)의 초점값에 상기 휨 보정값을 대입하여 구해진 초점값을 통해 이미지를 획득하는 단계; 상기 획득한 이미지를 통해 각 채널(110)에 수용된 시료 속의 미세입자를 계수하는 단계;를 포함하여 이루어질 수 있다.
상기 시료 칩(100)은 도 1에서 보는 것처럼 복수의 채널(110)이 구비되어 다채널로 구성될 수 있다. 본 실시예에서 채널(110)의 개수는 48개로 이루어져 있지만 이에 한정되는 것은 아니며 필요에 따라 다양한 개수로 변형 실시될 수 있다.
상기 시료 칩(100)은 상판과 하판이 접합되어 구성될 수 있는데 상기 채널(110)은 이러한 상판과 하판 사이에 일정 높이의 공간을 형성하도록 이루어질 수 있다. 상기 채널(110)의 높이는 바람직하게는 10 내지 100㎛로 형성시켜, 시료에 포함된 미세입자들이 부유하지 않고, 정지된 상태에서 관찰될 수 있도록 한다.
상기 채널(110) 일측에는 시료를 투입하는 시료 투입구(112)가 구비되고, 타측에는 채널(110) 내부의 공기와 과량의 시료를 배출할 수 있도록 시료 배출구(114)가 구비될 수 있다.
한편, 상기 시료 칩(100)은 상기 각 채널(110)의 휨 높이편차를 보정하는 포커싱 정보를 구하기 위한 복수의 포커싱 마크(120)를 구비할 수 있다. 도 2에서 보는 바와 같이, 상기 포커싱 마크(120)는 각 채널(110)의 근접한 위치에 다수가 구비될 수 있다.
상기 포커싱 마크(120)는 도 3의 상부 이미지처럼 다수의 돌기 형상이 군집하여 전체적으로 볼때 원형의 형상으로 이루어질 수 있다. 아니면, 도 3의 중간 이미지처럼 상기 포커싱 마크(120)가 그리드(grid) 형태로 이루어지는 것도 가능하다. 이외에도 상기 포커싱 마크(120) 다양한 형태로 변형 실시 가능하다.
본 실시예에서 상기 포커싱 마크(120)는 상판과 하판 중 하판에 위치한다. 상기 포커싱 마크(120)는 상기 시료 칩(100)의 휨 정도를 확인하기 위한 용도로서 상기 포커싱 마크(120)를 통해 사전에 각 채널(110)의 휨 높이편차를 보정하는 포커싱 정보를 미리 프로파일링하여 시료 칩(100)의 높이편차에 관한 토폴로지(topology)를 작성할 수 있다. 즉, 시료 칩(100) 전체의 휨 정보를 미리 프로파일링하여 저장하는 것이다.
구체적으로, 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수방법은 먼저, 상기 복수의 포커싱 마크(120) 중 특정 포커싱 마크(120)에 대한 초점값과 상기 특정 포커싱 마크(120)에 인접한 채널(110)의 초점값의 차이를 계산하여 휨 보정값을 구한다.
도 3에서 예를 든 것처럼, 특정 포커싱 마크(120)의 초점값은 175㎛가 나왔고(포커싱 마크가 돌기 형상인 경우와 그리드 형태인 경우를 모두 가정하여 촬영함), 이와 근접한 채널(110)의 초점값은 240㎛이 나왔기 때문에 휨 보정값은 그 차이인 65㎛로 구해질 수 있다. 이러한 휨 보정값을 결정하기 위한 특정 포커싱 마크(120)와 그에 인접한 채널(110)은 미리 그 기준위치가 지정될 수 있다.
상기 휨 보정값을 구하는 단계에서 상기 특정 포커싱 마크(120)에 대한 초점값은 자동초점조절을 통해 구하고, 상기 특정 포커싱 마크(120)에 인접한 채널(110)의 초점값은 수동초점조절 또는 자동초점조절을 통해 구해질 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
그 다음엔 상기 복수의 포커싱 마크(120)들에 대한 각각의 초점값을 측정한다. 이때, 상기 복수의 포커싱 마크(120)들에 대한 각각의 초점값 측정은 자동초점조절을 통해 이루어질 수 있다.
상기 포커싱 마크(120)의 개수는 상기 채널(110) 개수보다 적게 구비되므로, 포커싱 마크(120)들에 대한 초점값 측정을 오토포커싱으로 진행한다 해도 각 채널(110) 모두를 오토포커싱으로 진행하는 경우보다 시간이 단축될 수 있다. 도 2에서 보는 것처럼, 상기 포커싱 마크(120)는 42개가 구비되어 48개의 채널(110) 개수보다 적은 것을 확인할 수 있다. 또한, 도 9의 다른 실시예에서 보는 것처럼, 상기 포커싱 마크는 36개가 구비되어 역시 48개의 채널(110) 개수보다 적은 것을 확인할 수 있다.
결국 상기 포커싱 마크(120)의 초점값은 근접해 있는 채널(110)의 초점값을 대변한다고 가정하는 것으로서, 포커싱 마크(120)의 개수, 위치 등은 필요에 따라 변형 실시할 수 있다.
이와 같이 구성함으로써, 다수의 채널(110)에 대하여 빠른 시간 내에 이미지 획득 및 미세입자 계수가 가능하므로 High-throughput의 미세입자 계수방식을 구현할 수 있는 것이다.
본 실시예에서는 상기 휨 보정값을 구한 후 상기 각 포커싱 마크(120)의 초점값을 측정하지만 단계의 순서를 바꾸어 진행하는 것도 가능하다. 즉, 상기 각 포커싱 마크(120)의 초점값을 구한 후 상기 휨 보정값을 구하는 순서로 진행할 수 있다.
그후에는 상기 각 채널(110)간을 순차적으로 이동하면서 각 채널(110) 별로 이미지를 획득한다. 채널(110)별 이동 순서는 예를 들어 도 10에 도시된 것처럼 이루어질 수 있는데 이에 한정되는 것은 아니며 각 인접한 채널(110)로 효율적으로 이동할 수 있는 순서라면 얼마든지 변형 실시 가능하다.
이때, 각 채널(110)에서 초점거리 조절은 전 단계에서 미리 획득한 인접한 포커싱 마크(120)의 초점값에 상기 휨 보정값을 대입하여 구해진 초점값을 적용함으로써 빠르게 이미지 획득이 가능하다.
도 4와 도 5는 도 1에 표시된 F01, F08 채널(110)의 이미지를 획득함에 있어서, 각 인접한 포커싱 마크(120)의 초점값에 도 3에서 구한 휨 보정값을 대입한 초점값으로 이미지를 획득한 경우를 예시로 나타낸 것이다. 즉, 휨 보정값을 적용한 경우가 중간에 있는 이미지이고, 맨 우측에 있는 이미지는 동일한 채널(110)에 대하여 오토포커싱을 통해 획득한 이미지이다.
도 4의 경우 포커싱 마크(120)의 초점값에 휨 보정값을 대입한 경우의 초점값이 325㎛이고, 오토포커싱을 통해서 촬영한 초점값이 315㎛로서 두 초점값이 아주 미세한 차이만 있으며, 두 이미지 모두 미세입자를 계수함에 있어서 차이가 없을 정도로 유사한 선명도를 보이는 것을 확인할 수 있다. 마찬가지로 도 5에서도 초점값의 차이는 10㎛ 내외에 불과하며 선명도에 있어서도 차이가 없는 것을 확인할 수 있다.
이와 같이 본 발명에 의한 미세입자 계수방법은 각 채널(110) 모두를 자동초점조절을 통해 구하는 경우와 거의 유사한 선명도의 이미지를 획득할 수 있으면서도 초점거리 적용을 신속하게 해냄으로써 신속한 이미지 획득이 가능하다.
그후에는 상기 획득한 이미지를 통해 각 채널에 수용된 시료 속의 미세입자를 계수한다. 그리고 궁극적으로 계수된 미세입자의 개수와 관찰된 시료의 부피 계산을 통해 미세입자의 농도까지 구할 수 있는 것이다.
그리드 형태의 포커싱 마크(120)를 적용한 경우 획득한 이미지에 대한 부피는 다음과 같은 방식으로 계산할 수 있다.
먼저 도 6에 도시된 바와 같이, 그리드 형태의 포커싱 마크(120)에서 각 격자무늬는 예를 들어 200㎛ 간격으로 이루어질 수 있다. 이러한 포커싱 마크(120) 의 일정 영역을 이미지로 획득하고 획득된 이미지에서 하나의 격자의 픽셀 단위의 거리를 계산한 후 이를 이용하여 1픽셀당 몇 ㎛인지를 구한다.
도 6에서는 108픽셀이 200㎛이므로 단위 픽셀당 거리는 1.85㎛/pixel인 것을 확인할 수 있다. 이를 이미지의 해상도(Resolution)인 1280 × 1024에 대입하여 전체 면적을 구할 수 있다.
즉, 가로는 1280 × 1.85 = 2368㎛이고, 세로는 1024 × 1.85 = 1894㎛이다. 그리고 이를 통해 면적을 구하면 2368㎛ × 1894㎛ = 4.484mm2 이고, 여기에 설계 채널(110) 높이를 곱하면 관찰된 채널(110) 이미지의 부피를 구할 수 있는 것이다. 물론 이러한 면적 및 부피 계산과 미세입자 계수는 시스템상에서 자동으로 이루어진다.
전술한 시료 칩(100)의 휨으로 인해 동일한 해상도의 이미지라도 초점거리가 달라짐에 따라 단위픽셀당 거리가 달라지기 때문에 면적이 달라질 수 있다. 그런데 위와 같이 그리드 형태의 포커싱 마크(120)를 통해 면적값을 보정하고 이를 인접한 채널(110)에 적용하면 부피계산에 있어 오차를 최소화할 수 있는 것이다.
도 7과 도 8은 그리드 형태의 포커싱 마크(120)에 대해서 각각의 초점값을 구할 때, 보정된 면적까지 구하는 예를 도시한 것이다. 예를 들어 도 7에서는 A01 채널(110)에 인접한 포커싱 마크(120)를 통하여 단위픽셀당 거리를 구한 결과 1.8466㎛/pixel가 나왔고 이를 해상도(1280 × 1024)에 대입한 결과 면적이 4.4695mm2가 나온 것을 확인할 수 있다. 이 면적값을 해당 포커싱 마크(120)에 인접한 A01 채널(110) 등에 적용하여 부피 및 농도 계산을 수행한다.
또한 도 8은 F01 채널(110)에 인접한 포커싱 마크(120)를 통하여 동일하게 보정된 면적값을 구한 것으로서 단위픽셀당 거리는 1.8472㎛/pixel, 면적값은 4.4722mm2가 나온 것을 확인할 수 있다. 역시 이 면적값은 해당 포커싱 마크(120)에 인접한 F01 채널(110) 등에 적용하여 부피 및 농도 계산을 수행한다.
이와 같이 그리드 형태의 포커싱 마크(120)를 이용하는 경우 빠르게 초점값을 적용한 이미지 촬영이 가능할 뿐만 아니라 면적 오차까지 보정할 수 있는 장점이 있다.
결론적으로, 전술한 계수방법을 통해 다채널 시료 칩(100)에 대한 빠른 이미지 획득, 미세입자 계수 및 정확한 부피 계산을 통한 농도 계산이 가능하다. 이하에서는 전술한 미세입자 계수방법을 구현한 미세입자 계수장치에 대하여 상세히 설명하도록 한다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치를 일측에서 바라본 부분확대사시도이고, 도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치를 일측에서 바라본 사시도이며, 도 13은 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치를 다른 측면에서 바라본 사시도이다. 도 14는 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 Z축 이동부와 Z축 구동부를 도시한 부분확대사시도이고, 도 15는 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 상부 구성을 도시한 부분확대사시도이며, 도 16은 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 광학계를 도시한 부분확대사시도이다. 도 17은 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 하부 구성을 도시한 부분확대사시도이다.
도 1 내지 도 17을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치(200)는 크게 미세입자를 포함하는 시료를 수용하는 복수의 채널(110)을 구비하는 시료 칩(100); 상기 시료 칩(100)이 안착되는 스테이지(210); 상기 스테이지(210)에 안착된 시료 칩(100) 상의 채널로 광을 조사하는 광원부(220); 상기 광이 통과한 채널에 수용된 시료의 상을 확대하기 위한 대물렌즈부(260); 상기 대물렌즈부(260)에 의해 확대된 상에 관한 이미지를 획득하는 이미지 센서부(270); 상기 획득한 이미지를 통해 각 채널(110)에 수용된 시료 속의 미세입자를 계수하는 미세입자 계수부; 및, 상기 스테이지를 이동시키는 스테이지 이동부;를 포함하여 이루어질 수 있다.
상기 미세입자 계수장치(200)에는 전술한 구조의 다채널 시료 칩(100)이 적용된다. 전술한 바와 같이, 상기 각 채널(110)의 휨 높이편차 보정은, 상기 복수의 포커싱 마크(120) 중 특정 포커싱 마크(120)에 대한 초점값과 상기 특정 포커싱 마크(120)에 인접한 채널(110)의 초점값의 차이를 계산하여 구해진 휨 보정값을 각 포커싱 마크(120)의 초점값에 대입하여 이루어지는 점은 이전과 동일하다.
상기 시료 칩(100)은 그 형상과 대응되도록 구현된 스테이지(210)에 안착될 수 있다. 상기 스테이지(210)는 상기 시료 칩(100)이 안착된 후 시료 칩(100)을 덮을 수 있는 스테이지 커버(212)를 구비할 수 있다. 상기 스테이지 커버(212)는 상기 채널(110) 및 포커싱 마크(120)가 보일 수 있도록 중공이 형성된 형태로 이루어질 수 있다.
상기 스테이지(210) 상부에는 광원부(220)가 구비될 수 있다. 상기 광원부(220)는 광원 지지부(222)에 의해 지지된 상태로 스테이지(210) 상부에 위치하며, 상기 스테이지(210)에 안착된 시료 칩(100) 상의 채널로 광을 조사하는 역할을 수행할 수 있다.
상기 광원부(220)로는 계수하려는 입자의 특성에 따라 LED, 레이저, 할로겐 램프, 제논 램프, 머큐리 램프 등 다양한 광원이 선택되어 적용될 수 있다. 예를 들어, 적혈구를 계수하는 경우에는 자외선-가시광선을 발하는 램프 또는 LED를 광원부(220)로서 사용하는 것이 바람직하다. 세포핵이 포함되어 있는 백혈구 또는 체세포를 계수하려는 경우에는 레이저를 광원부(220)로서 사용하는 것이 바람직하다.
도시되지는 않았지만, 상기 광원부(220)로부터 발한 빛의 양과 초점거리를 조절하여 시료 칩(100) 상으로 조사시키는 입사광 조절렌즈를 상기 광원부(220)의 전면에 더 포함하는 것도 가능하다.
한편, 상기 스테이지(210) 하부에는 대물렌즈부(260)가 구비될 수 있다. 상기 대물렌즈부(260)는 상기 광이 통과한 채널에 수용된 시료의 상을 확대하는 역할을 수행할 수 있다. 상기 대물렌즈부(260)는 임의의 배율의 렌즈를 필요에 따라 선택하여 사용할 수 있다. 상기 시료 칩(100) 상의 채널(110)에서 입자의 분포를 전체적으로 파악하기 위해서는 저배율로 관찰하는 것이 바람직하며, 본 실시예에서는 4배의 대물렌즈가 적용되었다.
상기 대물렌즈부(260) 하측에는 이미지 센서부(270)가 구비된다. 상기 대물렌즈부(260)에 의해 확대된 상을 이미지 센서부(270)를 통해 이미지로서 획득할 수 있다. 상기 이미지 센서부(270)는 CCD(Charge Coupled Device) 또는 CMOS(Complementary Metal Oxide Semiconductor) 등 다양한 방식의 이미지 센서가 적용될 수 있다.
상기 광원부(220), 대물렌즈부(260) 및 이미지 센서부(270)는 Z축 상에 일렬로 배열되어 광학계를 이룬다.
상기 미세입자 계수부(미도시)는 상기 이미지 센서부(270)에서 획득한 이미지를 통해 각 채널(110)에 수용된 시료 속의 미세입자를 계수한다. 상기 미세입자 계수부는 소프트웨어로서 구현될 수 있는데 미세입자 계수장치(200)와 무선 또는 유선으로 연결된 PC나 서버 또는 이동단말기 등에 프로그램이나 앱으로서 설치되거나 미세입자 계수장치(200) 내의 마이콤에 온칩(on-chip) 방식으로 내장되는 것도 가능하다.
한편, 상기 스테이지(210)를 이동시키는 스테이지 이동부가 구비될 수 있다. 상기 스테이지 이동부는 상기 스테이지(210)를 3축 방향으로 정밀하게 이동시키는 것이 가능하도록 구현된다.
먼저, 상기 스테이지 이동부는 X축 이동부(232)와 X축 구동부(230)를 포함한다. 상기 X축 구동부(230)는 모터와 인코더를 구비하여 상기 스테이지(210)와 연결된 X축 이동부(232)가 스테이지(210)를 X축 방향으로 정밀하게 조절하여 이동시킬 수 있는 구동력을 제공한다.
마찬가지로 상기 스테이지 이동부는 Y축 이동부(242)와 Y축 구동부(240)를 포함한다. 상기 Y축 구동부(240)는 모터와 인코더를 구비하여 상기 스테이지(210)와 연결된 Y축 이동부(242)가 스테이지(210)를 Y축 방향으로 정밀하게 조절하여 이동시킬 수 있는 구동력을 제공한다.
상기 X축 이동부(232)와 Y축 이동부(242)를 통해 상기 스테이지(210)가 X-Y 평면에서 이동가능하며, 그에 따라 시료 칩(100) 상의 각 채널(110)과 포커싱 마크(120)가 전술한 광학계에 대응되도록 이동할 수 있다. 또한 이를 통해 각 채널(110)간을 순차적으로 이동하거나 각 포커싱 마크(120)로 순차적으로 이동하는 것도 가능하다.
그리고 상기 스테이지 이동부는 Z축 이동부(252)와 Z축 구동부(250)를 포함한다. 상기 Z축 구동부(250)는 역시 모터와 인코더를 구비하여 상기 스테이지(210)와 연결된 Z축 이동부(252)가 스테이지(210)를 Z축 방향으로 정밀하게 조절하여 이동시킬 수 있는 구동력을 제공한다. 상기 Z축 이동부(252)가 스테이지를 Z축 방향으로 이동시킴으로써 초점거리 조절이 가능하다.
상기 미세입자 계수장치(200) 하부에는 전원 인가부(282)와 통신부(284) 및 모터 제어부(286)가 구비될 수 있다. 상기 전원 인가부(282)는 전체 장치에 전원을 공급하는 역할을 수행하고, 그리고 상기 통신부(284)는 무선 또는 유선 방식을 통해 외부의 PC, 서버 또는 이동단말기와 데이터나 제어명령을 송수신하는 역할을 수행하며, 상기 모터 제어부(286)는 상기 스테이지 이동부에 설치된 모터를 제어하는 역할을 수행한다.
도 18은 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 시료 칩에서 일부 포커싱 마크의 좌표값 및 초점값을 이용하여 토폴로지 맵핑하는 원리를 도시한 개념도이고, 도 19는 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 시료 칩에서 각 채널 위치에 대응되는 포커싱 마크의 초점값을 토폴로지 맵핑을 통해 구한 예시를 나타낸 표이며, 도 20은 본 발명의 다른 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 시료 칩을 도시한 평면도이다. 도 21은 도 20의 시료 칩의 하판에 적용된 포커싱 마크를 나타낸 배치도 및 실제 촬영 이미지이고, 도 22는 본 발명의 일 실시예에 따른 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치의 시료 칩을 그룹으로 분할한 경우를 도시한 평면도이다.
도 18 내지 도 22를 참조하면, 상기 복수의 포커싱 마크(120)의 초점값은, 전체 포커싱 마크(120) 중 일부 포커싱 마크(120)의 초점값을 측정하고 이를 이용하여 상기 시료 칩(100) 전체의 휨 정도를 토폴로지 맵핑(topology mapping)하여 나머지 포커싱 마크(120)의 초점값을 구하도록 구성될 수 있다.
예를 들어 도 18에서 보는 것처럼, A와 F의 초점값을 측정하여 아는 경우 A와 F 사이의 임의의 지점 D에서의 초점값을 계산하여 구할 수 있다. 그리고 동일한 방식으로 B, C 및 E에서의 초점값도 구할 수 있으며, 이러한 방식을 통해 일부 포커싱 마크(120)의 좌표값을 이용하여 상기 시료 칩(100) 전체의 휨 정도를 토폴로지 맵핑(topology mapping)함으로써 나머지 포커싱 마크(120)의 초점값들을 구할 수 있는 것이다.
그 구체적인 예는 도 19에 포커싱 마크(120)의 초점값을 계산하여 구한 토폴로지 맵을 표로 나타내었다. 먼저, 기준이 되는 포커싱마크 초점값(A01, A08, F01, F08)을 구하여 나머지 포커싱 마크(120)들의 초점값을 구하는 것이다.
예시1 : A01과 F01의 높이차를 이용하여 B01~E01을 계산한다.
B01 = A01 + ((F01 - A01) / F (100000) × B (20000))
= 1000 + ((2000 - 1000) / 100000 × 20000)
= 1200
예시2 : A01과 A08의 높이차를 이용하여 A02~A07을 계산한다.
A02 = A01 + ((A08 - A01) / 08 (126000) × 02 (18000))
= 1000 + ((2000 - 1000) / 126000 × 18000)
= 1143
위와 같은 방식으로 일부 포커싱 마크(120)의 좌표 및 초점값을 이용함으로써 토폴로지 맵핑을 통해 나머지 포커싱 마크(120)들의 초점값을 구할 수 있다.
전술한 토폴로지 맵핑 관련하여 도 18과 도 19에서는 선형적인 휨 양상만을 나타내었지만 이에 한정되지 않는다. 예를 들어 포커싱 마크를 측정하는 위치 및 갯수를 적절히 조절함으로써 다양한 형태의 토폴로지 맵핑이 가능하기 때문에 다양한 휨 양상을 예측하여 적용할 수 있다.
그리고 이를 통해 전체 포커싱 마크(120)를 측정하지 않더라도 토폴로지 맵핑 기능을 적용하여 각 채널의 이미지를 보다 빠르고 정확하게 촬영할 수 있다.
한편, 전술한 바와 같이, 상기 포커싱 마크(120)의 패턴은 다양한 형태로 변형실시될 수 있다.
도 20과 도 21에서 보는 것처럼 상기 그리드(grid) 형태의 포커싱 마크(120)는 양각으로 이루어질 수 있다. 이전 실시예에서 제시한 그리드 패턴이 음각으로 형성되는 경우 불투명하게 인식되어 초점값 측정이 어려울 수 있는데 이를 보완하기 위하여 양각의 그리드 형태로 적용할 수 있는 것이다. 더욱 바람직하게는 도 21의 실제 촬영 이미지에서 보는 것처럼 양각의 검은 사각형 형태로 형성함으로써 시인성을 더욱 향상시킬 수 있다.
한편, 도 22에 도시한 바와 같이, 상기 휨 보정값을 구하는 단계, 포커싱 마크(120)들에 대한 초점값을 측정하는 단계 및 이미지를 획득하는 단계는 상기 시료 칩(100)을 분할하여 형성되는 그룹별로 반복하도록 구성할 수 있다.
전술한 방식을 도 22를 바탕으로 순서대로 설명하면 다음과 같다.
(1) A01 채널(110)의 초점값을 수동초점조절을 통해 측정한다.
(2) 그룹1의 포커싱 마크(120) 초점값을 자동초점조절을 통해 측정한다.
(3) (1)과 (2)의 값을 통해 휨 보정값을 구한다.
(4) 그룹1의 휨 보정값을 적용하여 보정된 초점값을 통해 A01, A02 이미지를 순차적으로 획득한다.
(5) 그룹2의 포커싱 마크 초점값을 구하고 (3)의 휨 보정값을 적용하여 A03, A04 이미지를 순차적으로 획득한다.
(6) 그룹3의 포커싱 마크 초점값을 구하고 (3)의 휨 보정값을 적용하여 A05, A06 이미지를 순차적으로 획득한다.
이때, (4), (5), (6)에서와 같이 동일한 휨 보정값을 적용하는 그룹들이 미리 지정될 수 있다. 그리고 시료 칩(100) 내에서 다른 샘플을 측정하는 경우, 그 측정 위치가 속한 그룹에서 휨 보정값을 새로 측정하여 이를 통해 보정한 값으로 초점조절하여 이미지를 획득하며, 이때에도 동일한 휨 보정값을 적용하는 그룹들이 미리 지정된다.
지금까지 설명한 본 발명의 실시예들에 의한 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수방법 및 이를 구현한 미세입자 계수장치 따르면, 다수의 샘플을 빠른 시간 내에 관찰할 수 있고, 시료 칩이 커짐에 따라 제조 과정에서 휨이 발생하더라도 이를 보정하여 정확한 미세입자 계수가 가능하게 할 수 있다.
그리고 다수의 채널을 가진 칩에서 발생하는 휨 때문에 각 채널마다 초점거리가 일정하지 않게 되고, 그에 따라 각각의 채널에 대한 초점값을 얻어 이미지를 획득하는데 많은 시간이 소요되는 문제점을 해결할 수 있다.
또한, 채널에 주입되는 샘플의 양이 소량이기 때문에 이미지를 빠르게 획득하여 계수하지 않으면 샘플이 말라버려서 그에 의한 측정오차가 발생하는 것을 방지할 수 있다.
상기에서는 본 발명의 일 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술분야의 당업자는 이하에서 서술하는 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경 실시할 수 있을 것이다. 그러므로 변형된 실시가 기본적으로 본 발명의 특허청구범위의 구성요소를 포함한다면 모두 본 발명의 기술적 범주에 포함된다고 보아야 한다.
100 : 시료 칩
110 : 채널
112 : 시료 투입구 114 : 시료 배출구
120 : 포커싱 마크 200 : 미세입자 계수장치
210 : 스테이지 212 : 스테이지 커버
220 : 광원부 222 : 광원 지지부
230 : X축 구동부 232 : X축 이동부
240 : Y축 구동부 242 : Y축 이동부
250 : Z축 구동부 252 : Z축 이동부
260 : 대물렌즈부 270 : 이미지 센서부
282 : 전원 인가부 284 : 통신부
286 : 모터 제어부
112 : 시료 투입구 114 : 시료 배출구
120 : 포커싱 마크 200 : 미세입자 계수장치
210 : 스테이지 212 : 스테이지 커버
220 : 광원부 222 : 광원 지지부
230 : X축 구동부 232 : X축 이동부
240 : Y축 구동부 242 : Y축 이동부
250 : Z축 구동부 252 : Z축 이동부
260 : 대물렌즈부 270 : 이미지 센서부
282 : 전원 인가부 284 : 통신부
286 : 모터 제어부
Claims (17)
- 복수의 채널 및 포커싱 마크를 구비한 시료 칩 상의 각 채널들에 수용된 시료 속의 미세입자를 계수하는 방법에 있어서,
상기 복수의 포커싱 마크 중 특정 포커싱 마크에 대한 초점값과 상기 특정 포커싱 마크에 인접한 채널의 초점값의 차이를 계산하여 휨 보정값을 구하는 단계;
상기 복수의 포커싱 마크들에 대한 각각의 초점값을 측정하는 단계;
상기 각 채널간을 순차적으로 이동하면서 인접한 포커싱 마크의 초점값에 상기 휨 보정값을 대입하여 구해진 초점값을 통해 이미지를 획득하는 단계;
상기 획득한 이미지를 통해 각 채널에 수용된 시료 속의 미세입자를 계수하는 단계;를 포함하는 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수방법. - 제1항에 있어서,
상기 포커싱 마크의 개수는 상기 채널 개수보다 적은 것을 특징으로 하는 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수방법. - 제1항에 있어서,
상기 포커싱 마크는 다수의 돌기 형상이 군집하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수방법. - 제1항에 있어서,
상기 포커싱 마크는 그리드(grid) 형태로 이루어지는 것을 특징으로 하는 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수방법. - 제4항에 있어서,
상기 그리드 형태의 포커싱 마크의 격자무늬를 이용하여 단위픽셀당 거리를 구하고 이를 이미지 해상도에 대입하여 면적을 구해 인접한 채널 이미지의 면적으로 적용하는 것을 특징으로 하는 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수방법. - 제1항에 있어서,
상기 휨 보정값을 구하는 단계는,
상기 특정 포커싱 마크에 대한 초점값은 자동초점조절을 통해 구하고, 상기 특정 포커싱 마크에 인접한 채널의 초점값은 수동초점조절 또는 자동초점조절을 통해 구하는 것을 특징으로 하는 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수방법. - 제1항에 있어서,
상기 복수의 포커싱 마크들에 대한 각각의 초점값을 측정하는 단계는,
자동초점조절을 통해 초점값을 구하는 것을 특징으로 하는 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수방법. - 복수의 채널 및 포커싱 마크를 구비한 시료 칩 상의 각 채널들에 수용된 시료 속의 미세입자를 계수하는 방법에 있어서,
상기 복수의 포커싱 마크들에 대한 각각의 초점값을 측정하는 단계;
상기 복수의 포커싱 마크 중 특정 포커싱 마크에 대한 초점값과 상기 특정 포커싱 마크에 인접한 채널의 초점값의 차이를 계산하여 휨 보정값을 구하는 단계;
상기 각 채널간을 순차적으로 이동하면서 인접한 포커싱 마크의 초점값에 상기 휨 보정값을 대입하여 구해진 초점값을 통해 이미지를 획득하는 단계;
상기 획득한 이미지를 통해 각 채널에 수용된 시료 속의 미세입자를 계수하는 단계;를 포함하는 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수방법. - 미세입자를 포함하는 시료를 수용하는 복수의 채널을 구비하는 시료 칩;
상기 시료 칩이 안착되는 스테이지;
상기 스테이지에 안착된 시료 칩 상의 채널로 광을 조사하는 광원부;
상기 광이 통과한 채널에 수용된 시료의 상을 확대하기 위한 대물렌즈부;
상기 대물렌즈부에 의해 확대된 상에 관한 이미지를 획득하는 이미지 센서부;
상기 획득한 이미지를 통해 각 채널에 수용된 시료 속의 미세입자를 계수하는 미세입자 계수부; 및,
상기 스테이지를 이동시키는 스테이지 이동부;를 포함하며,
상기 시료 칩은 상기 각 채널의 휨 높이편차를 보정하는 포커싱 정보를 구하기 위한 복수의 포커싱 마크를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치. - 제9항에 있어서,
상기 각 채널의 휨 높이편차를 보정은,
상기 복수의 포커싱 마크 중 특정 포커싱 마크에 대한 초점값과 상기 특정 포커싱 마크에 인접한 채널의 초점값의 차이를 계산하여 구해진 휨 보정값을 각 포커싱 마크의 초점값에 대입하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치. - 제9항에 있어서,
상기 포커싱 마크의 개수는 상기 채널 개수보다 적은 것을 특징으로 하는 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치. - 제9항에 있어서,
상기 포커싱 마크는 다수의 돌기 형상이 군집하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치. - 제9항에 있어서,
상기 포커싱 마크는 그리드(grid) 형태로 이루어지는 것을 특징으로 하는 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수장치. - 제1항 또는 제8항에 있어서,
상기 복수의 포커싱 마크의 초점값은, 전체 포커싱 마크 중 일부 포커싱 마크의 초점값을 측정하고 이를 이용하여 상기 시료 칩 전체의 휨 정도를 토폴로지 맵핑(topology mapping)하여 나머지 포커싱 마크의 초점값을 구하는 것을 특징으로 하는 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수방법. - 제4항에 있어서,
상기 그리드(grid) 형태의 포커싱 마크는 양각으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수방법. - 제1항 또는 제8항에 있어서,
상기 휨 보정값을 구하는 단계, 포커싱 마크들에 대한 초점값을 측정하는 단계 및 이미지를 획득하는 단계는 상기 시료 칩을 분할하여 형성되는 그룹별로 반복하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수방법. - 제16항에 있어서,
동일한 휨 보정값을 적용하는 그룹들이 미리 지정되는 것을 특징으로 하는 다채널 시료 칩을 이용한 미세입자 계수방법.
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