CN116745598A - 使用多通道样本薄片的微粒计数方法及实现其的微粒计数设备 - Google Patents

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李炯燮
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Abstract

所公开的是使用多通道样本薄片的微粒计数方法和实现该方法的微粒计数设备。根据本发明的使用多通道样本薄片的微粒计数方法和实现该方法的微粒计数设备，可以在短时间内观察多个样本，并且即使在制造处理中随着样本薄片尺寸的增加而发生翘曲，仍可通过校正翘曲来对微粒进行准确计数。此外，能够解决其中由于在具有多个通道的薄片中发生的翘曲而导致的每个通道的焦距不恒定，并且相应地需要花费大量时间来通过获得每个通道的焦点值来获得图像的问题。另外，由于注入到通道中的样本的量很少，能够防止在不能快速获得图像来进行计数的情况下由于样本干燥而可能出现的测量误差的发生。

Description

使用多通道样本薄片的微粒计数方法及实现其的微粒计数 设备
技术领域
本公开内容涉及一种使用多通道样本薄片的微粒计数方法以及实现该方法的微粒计数设备，更具体地，涉及一种薄片能够在短时间内观察多个样本，并且即使在制造处理中由于样本薄片变大而产生翘曲的情况下，仍能够修正该翘曲，从而能够准确地对微粒进行计数的使用多通道样本薄片和微粒计数方法和实现该方法的微粒计数设备。
背景技术
对于患有艾滋病、白血病、贫血等疾病的患者，需要对这些患者的血液中与疾病相关的白细胞或红细胞的数量进行计数，并了解血液细胞的分布，以便诊断这些疾病，监测其进展或发展，并确定治疗的有效性。
特别地，不仅是用于诊断上述疾病的血液检查，而且用于监测被诊断为患有上述疾病的患者的血液检查也变得越来越普遍。
以往，大多数医院的临床病理学家都是手动对血液中的白细胞或红细胞进行计数。由于临床病理学家手动计数血细胞，检测结果出现很多错误，并且检测血液需要花费大量时间。
为了解决这些问题，本申请人开发了一种能够自动且快速地对诸如细胞的微粒进行计数的微粒计数设备，并且已经将该设备申请并注册为第10-0608498号韩国专利。
近来，这种微粒计数设备的应用不限于诊断或治疗人类疾病，而是以各种方式扩展其应用领域，例如检测来自奶牛的原料奶。因此，对能够快速且准确地测试和计数大体积和多物种样本的设备的需求日益增加。
同时，在制造具有多个通道的样本薄片以在短时间内观察多个样本的情况下，样本薄片的尺寸不断增加，并且因此，在制造处理中，样本薄片整体不平坦并且发生翘曲。
如上所述，存在的问题是，由于具有多个通道的薄片中发生翘曲，每个通道的高度不恒定，并且需要花费大量时间来通过为每个通道获得焦点值来获得图像。
另外，存在的问题是，由于注入到每个通道中的样本量小至10μl，因此当不能快速获得图像并用于计数时，样本会变干，从而导致发生测量误差。
因此，需要解决这些问题并实现一种使用多通道样本薄片的微粒计数方法以及实现该方法的微粒计数设备，其中能够在短时间内观察多个样本，并且即使在制造处理中随着样本薄片变大而发生翘曲时，也可以校正翘曲，从而精确地计数微粒。
发明内容
技术问题
本公开内容的示例性实施方式的目的是实现能够在短时间内观察多个样本，并且即使在制造处理中随着样本薄片变大而发生翘曲时，也可以校正翘曲，从而精确地计数微粒。
另外，本公开内容的另一目的在于解决由于在具有多个通道的薄片中发生的翘曲而导致每个通道的焦距不恒定，从而需要花费大量时间来通过获得每个通道的焦点值来获得图像的问题。
此外，本公开内容的又一个目的是防止由于注入到每个通道中的样本量很少，在不能快速获得图像并用于计数时样本变干，从而导致发生测量误差的问题。
技术方案
根据本公开内容的一个方面，提供了一种使用多通道样本薄片的微粒计数方法，该方法对容纳在具有多个通道和多个聚焦标记的样本薄片上的每个通道中的样本中的微粒进行计数，并且该方法包括以下步骤：通过计算多个聚焦标记中的特定聚焦标记的焦点值和与该特定聚焦标记相邻的通道的焦点值之间的差异来获得翘曲校正值；测量多个聚焦标记的各自的焦点值；在每个通道之间依次移动的同时，通过将翘曲校正值应用到相邻的聚焦标记的焦点值而获得的焦点值来获得图像；通过所得到的图像对容纳在每个通道的样本中的微粒进行计数。
聚焦标记的数量可以小于通道的数量。
每个聚焦标记可以通过聚类多个突起形状来形成。
每个聚焦标记可以形成为网格形状。
可以通过使用网格形状的每个聚焦标记的网格图案来获得每单位像素的距离，并且可以通过将该每单位像素的距离应用到图像分辨率来获得面积，并将其应用为相邻通道的图像的面积。
在获得翘曲校正值时，可以通过自动聚焦控制来获得特定的焦点值，并且可以通过手动聚焦控制或自动聚焦控制来获得与特定聚焦标记相邻的通道的焦点值。
在测量多个聚焦标记的各自的焦点值时，可以通过自动聚焦控制来获得焦点值。
根据本公开内容的另一方面，提供了一种使用多通道样本薄片的微粒计数设备，该设备包括：设置有多个通道的样本薄片，每个通道容纳有微粒的样本；载物台，用于搁置有所述样本薄片；光源单元，其被配置为向搁置在载物台上的样本薄片上的每个通道发射光；物镜单元，其用于放大容纳在光所通过的每个通道中的样本的图像的；图像传感器单元，其被配置为获得由物镜单元放大的图像；微粒计数单元，其被配置为通过所获得的图像对容纳在每个通道中的样本中的微粒进行计数；以及载物台移动单元，其用于移动载物台，其中所述样本薄片可以进一步包括多个聚焦标记，所述聚焦标记用于获得用于校正每个通道的翘曲高度偏差的聚焦信息。
每个通道的翘曲高度偏差的校正可以通过将翘曲校正值应用到每个聚焦标记的焦点值来执行，该翘曲校正值是通过计算多个聚焦标记中的特定聚焦标记的焦点值和与该特定聚焦标记相邻的通道的焦点值之间的差异而获得的。
聚焦标记的数量可以小于通道的数量。
每个聚焦标记可以通过聚类多个突起形状来形成。
每个聚焦标记可以形成为网格形状。
根据本公开内容的又一个方面，提供了一种使用多通道样本薄片的微粒计数方法，该方法对容纳在具有多个通道和多个聚焦标记的样本薄片上的每个通道中的样本中的微粒进行计数，该方法包括以下布置：测量多个聚焦标记的各自的焦点值；通过计算多个聚焦标记中的特定聚焦标记的焦点值和与该特定聚焦标记相邻的通道的焦点值之间的差异来获得翘曲校正值；在每个通道之间依次移动的同时，通过将翘曲校正值应用到相邻的聚焦标记的焦点值而获得的焦点值来获得图像；通过所获得的图像对容纳在每个通道中的样本中的微粒进行计数。
在多个聚焦标记的各自的焦点值中，可以测量所有聚焦标记中的一些聚焦标记的焦点值，并利用其可以对整个样本薄片的翘曲程度进行拓扑映射，从而获得剩余聚焦标记的焦点值。
网格形状的每个聚焦标记可以通过压纹形成。
可以对通过分割样本薄片形成的每个群组重复执行获得翘曲校正值、测量多个聚焦标记的各自的焦点值、以及获得图像的步骤。
可以预先指定应用相同的翘曲校正值的群组。
有利效果
本公开内容的示例性实施方式所具有的效果是，允许能够在短时间观察多个样本，并且即使在制造处理中随着样本薄片变大而发生翘曲时，也可以校正翘曲以便准确地计数微粒。
此外，本公开内容所具有的另一个效果是，能够解决由于具有多个通道的薄片中发生的翘曲而导致每个通道的焦距不恒定，从而需要花费大量时间来通过获得每个通道的焦点值来获得图像的问题。
此外，本公开内容所具有的又一个效果是，能够防止由于注入到每个通道中的样本量更少，因此当不能快速获得图像以用于计数时样本变干，从而导致发生测量误差的问题。
附图说明
图1是示出根据本公开内容的示例性实施方式的使用多通道样本薄片的微粒计数设备的样本薄片的平面图。
图2是示出根据本公开内容的示例性实施方式的其中在使用多通道样本薄片的微粒计数设备的样本薄片上设置有聚焦标记的示例的平面配置图。
图3是示出根据本公开内容的示例性实施方式的其中在使用多通道样本薄片的微粒计数设备的样本薄片中通过特定聚焦标记的焦点值和与特定聚焦标记相邻的通道的焦点值之间的差异来获得翘曲校正值的示例的图像的视图。
图4是根据本公开内容的示例性实施方式的当观察使用多通道样本薄片的微粒计数设备的样本薄片的F01通道时，通过将通过自动聚焦控制所拍摄的图像与利用通过将翘曲校正值应用到相邻的聚焦标记的焦点值而获得的焦点值所拍摄的图像进行比较而示出的比较图像的视图。
图5是根据本公开内容的示例性实施方式的当观察使用多通道样本薄片的微粒计数设备的样本薄片的F08通道时，通过将通过自动聚焦控制所拍摄的图像与利用通过将翘曲校正值应用到相邻的聚焦标记的焦点值而获得的焦点值所拍摄的图像进行比较而示出的比较图像的视图。
图6是示出获得具有间隔为200μm的网格图案的网格薄片的预定区域的图像、通过获得以像素为单位的平均距离来计算每像素μm的值、然后将每像素的μm的值应用至总图像分辨率以获得面积的示例的配置图像。
图7是示出通过应用图6所描述的面积获得方法、通过利用与A01通道相邻的聚焦标记而根据图像分辨率获得面积的示例的图像。
图8是示出通过应用图6所描述的面积获得方法、通过利用与F01通道相邻的聚焦标记而根据图像分辨率获得面积的示例的图像。
图9是示出根据本公开内容的示例性实施方式的使用多通道样本薄片的微粒计数设备的样本薄片的每个聚焦标记形成为网格的示例的平面配置图。
图10是示出根据本公开内容的示例性实施方式的用于获得使用多通道样本薄片的微粒计数设备的多通道样本薄片的通道图像的序列的示例的平面配置图。
图11是根据本公开内容的示例性实施方式的从一侧观察使用多通道样本薄片的微粒计数设备的局部放大透视图。
图12是根据本公开内容的示例性实施方式的从一侧观察使用多通道样本薄片的微粒计数设备的透视图。
图13是根据本公开内容的示例性实施方式的从另一侧观察使用多通道样本薄片的微粒计数设备的透视图。
图14是示出根据本公开内容的示例性实施方式的使用多通道样本薄片的微粒计数设备的Z轴移动单元和Z轴驱动单元的局部放大透视图。
图15是示出根据本公开内容的示例性实施方式的使用多通道样本薄片的微粒计数设备的上部配置的局部放大透视图。
图16是示出根据本公开内容的示例性实施方式的使用多通道样本薄片的微粒计数设备的光学系统的局部放大透视图。
图17是示出根据本公开内容的示例性实施方式的使用多通道样本薄片的微粒计数设备的下部配置的局部放大透视图。
图18是示出根据本公开内容的示例性实施方式的通过利用使用多通道样本薄片的微粒计数设备的样本薄片中的一些聚焦标记的坐标值和焦点值进行拓扑映射的原理的概念图。
图19是示出根据本公开内容的示例性实施方式的在使用多通道样本薄片的微粒计数设备的样本薄片中通过拓扑映射获得与每个通道的位置相对应的聚焦标记的焦点值的示例的表格。
图20是示出根据本公开内容的另一示例性实施方式的使用多通道样本薄片的微粒计数设备的样本薄片的平面图。
图21是示出应用到图20的样本薄片的下板的聚焦标记的布局图及其实际拍摄图像。
图22是示出根据本公开内容的示例性实施方式的将使用多通道样本薄片的微粒子计数设备的样本薄片分割成组的情况的平面图。
具体实施方式
下面，将参照附图详细描述本公开内容的优选示例性实施方式。然而，本公开内容不限于本文描述的示例性实施方式并且可以体现为其他形式。相反，提供本文中介绍的示例性实施方式使得所公开的主题可以是透彻和完整的，并且可以将本公开内容的精神充分地传达给本领域技术人员。整个说明书中相同的附图标记表示相同的部件。
图1是示出根据本公开内容的示例性实施方式的使用多通道样本薄片的微粒计数设备的样本薄片的平面图。图2是示出根据本公开内容的示例性实施方式的其中在使用多通道样本薄片的微粒计数设备的样本薄片上设置有聚焦标记的示例的平面配置图。图3是示出根据本公开内容的示例性实施方式的其中在使用多通道样本薄片的微粒计数设备的样本薄片中通过特定聚焦标记的焦点值和与特定聚焦标记相邻的通道的焦点值之间的差异来获得翘曲校正值的示例的图像的视图。图4是根据本公开内容的示例性实施方式的当观察使用多通道样本薄片的微粒计数设备的样本薄片的F01通道时，通过将通过自动聚焦控制所拍摄的图像与利用通过将翘曲校正值应用到相邻的聚焦标记的焦点值而获得的焦点值所拍摄的图像进行比较而示出的比较图像的视图。图5是根据本公开内容的示例性实施方式的当观察使用多通道样本薄片的微粒计数设备的样本薄片的F08通道时，通过将通过自动聚焦控制所拍摄的图像与利用通过将翘曲校正值应用到相邻的聚焦标记的焦点值而获得的焦点值所拍摄的图像进行比较而示出的比较图像的视图。图6是示出获得具有间隔为200μm的网格图案的网格薄片的预定区域的图像、通过获得以像素为单位的平均距离来计算每像素μm的值、然后将每像素的μm的值应用至总图像分辨率以获得面积的示例的配置图像。图7是示出通过应用图6所描述的面积获得方法、通过利用与A01通道相邻的聚焦标记而根据图像分辨率获得面积的示例的图像。图8是示出通过应用图6所描述的面积获得方法、通过利用与F01通道相邻的聚焦标记而根据图像分辨率获得面积的示例的图像。图9是示出根据本公开内容的示例性实施方式的使用多通道样本薄片的微粒计数设备的样本薄片的每个聚焦标记形成为网格的示例的平面配置图。图10是示出根据本公开内容的示例性实施方式的用于获得使用多通道样本薄片的微粒计数设备的多通道样本薄片的通道图像的序列的示例的平面配置图。
参照图1至图10，在对设置有多个通道(110)和多个聚焦标记(120)的样本薄片(100)上的每个通道(110)中所容纳的样本中的微粒进行计数的方法中，根据本公开内容的示例性实施方式的使用多通道样本薄片的微粒计数方法可很大程度上被配置为包括：通过计算多个聚焦标记(120)中的特定聚焦标记(120)的焦点值和与特定聚焦标记(120)相邻的每个通道(110)的焦点值之间的差值来获得翘曲校正值；分别测量多个聚焦标记(120)各自的焦点值；在每个通道(110)之间依次移动的同时，通过将翘曲校正值应用到相邻的聚焦标记(120)的焦点值而获得的焦点值来获得图像；通过所获得的图像对容纳在每个通道(110)中的样本中的微粒进行计数。
如图1所示，样本薄片(100)设置有多个通道(110)并且可配置有多个通道。在本示例性实施方式中，通道(110)的数量为48，但不限于此，并且可以根据需要修改为各种数量来实施。
样本薄片(100)可以通过粘合上板和下板来配置，并且每个通道(110)可以被配置为在上板和下板之间形成具有预定高度的空间。每个通道(110)的高度优选设置为10至100μm，以便允许在没有浮动的静止状态下观察微粒。
可在每个通道(110)的一侧设置样本入口(112)，通过样本入口(112)引入样本，并且可以在另一侧设置样本出口(114)，以从每个通道(110)的内部排出空气和过量的样本。
同时，样本薄片(100)可以设置有多个聚焦标记(120)，以用于获得用于校正每个通道(110)的翘曲高度偏差的聚焦信息。如图2所示，多个聚焦标记(120)可以设置在邻近各个通道(110)的位置处。
如图3的上部图像所示，通过聚集多个突起形状，当作为整体观察时，每个聚焦标记(120)可具有圆形形状。或者，如图3的中部图像所示，每个聚焦标记(120)可以形成为网格形状。另外，每个聚焦标记(120)可以修改为各种形状。
在本示例性实施方式中，每个聚焦标记(120)位于上板和下板中的下板上。每个聚焦标记(120)用于检查样本薄片(100)的翘曲程度。通过每个聚焦标记(120)预先描绘出用于校正每个通道(110)的翘曲高度偏差的聚焦信息，并且因此可以创建与通道(110)的高度偏差相关的拓扑。即，预先描绘并储存整个样本薄片(100)的翘曲信息。
具体地，在根据本公开内容的示例性实施方式的使用多通道样本薄片的微粒计数方法中，首先，通过计算多个聚焦标记(120)的特定聚焦标记(120)的焦点值和与特定聚焦标记(120)相邻的通道(110)的焦点值之间的差异来获得翘曲校正值。
如图3中的示例，特定聚焦标记(120)的焦点值被指示为175μm(假设聚焦标记为突起形状的情况和聚焦标记为栅格形状的情况两者来进行拍摄)，并且与特定聚焦标记(120)相邻的通道(110)的焦点值被指示为240μm，因此可以获得翘曲校正值为65μm，该得翘曲校正值是两个焦点值之间的差异。可以预先指定用于确定这种翘曲校正值的特定聚焦标记(120)和与特定聚焦标记(120)相邻的通道(110)的参考位置。
在获得翘曲校正值时，可以通过自动聚焦控制来获得特定聚焦标记的焦点值，可以通过手动聚焦控制或自动聚焦控制来获得与特定聚焦标记相邻的通道的焦点值，但本公开内容不限于此。
接下来，测量多个聚焦标记(120)中的每一者的焦点值。在这种情况下，可以通过自动聚焦控制来执行测量多个聚焦标记(120)中的每一者的焦点值。
由于聚焦标记(120)的数量被设置为小于通道(110)的数量，因此即使当利用自动聚焦进行聚焦标记(120)的焦点值测量时，相较于对所有通道(110)进行自动聚焦的情况，焦点值测量所需的时间可以被缩短。如图2所示，可以确认提供了42个聚焦标记(120)，这少于48个通道(110)的数量。如图9所示，还可以确认提供了36个聚焦标记的数量，这少于48个通道(110)的数量。
归根结底，假设聚焦标记(120)的焦点值代表相邻通道(110)的焦点值，并且聚焦标记(120)的数量、位置和类似者可以根据需要进行修改来实施。
通过如上所描述的配置，能够在短时间内对多个通道(110)执行图像获得和微粒计数，因此可以实施该吞吐量的微粒计数方法。
在本示例性实施方式中，获得翘曲校正值，然后测量每个聚焦标记(120)的焦点值，但是也可以通过改变这些步骤的顺序来进行。也就是说，这些步骤可以按照在获得每个聚焦标记(120)的焦点值之后获得翘曲校正值的顺序进行。
此后，在每个通道(110)之间顺序移动的同时获得每个通道(110)的图像。例如，可以如图10所示的那样执行每个通道(110)的移动顺序，但不限于此，并且可以进行修改来实施，只要是可以实现朝向每个相邻通道(110)的有效移动的顺序即可。
在这种情况下，在每个通道(110)中的聚焦调整中，通过将翘曲校正值应用至在先前步骤中预先获得的相邻聚焦标记(120)的焦点值来获得焦点值，由此可以快速获得图像。
在获得图1所示的F01和F08通道(110)的图像中，图4和图5示出了利用通过将图3中所获得的翘曲校正值应用至各自的相邻聚焦标记(120)所获得的焦点值来拍摄各个图像的示例性情况。即，在图4和图5中间的各个图像是应用了翘曲校正值的图像，并且图4和图5中的最右侧的各个图像是通过对相同的各个通道(110)进行自动聚焦而获得的图像。
在图4的情况下，在将翘曲校正值应用于聚焦标记(120)的焦点值的情况下，焦点值是325μm，并且当通过自动聚焦拍摄时，焦点值是315μm，由此可以确认这两个焦点值仅存在非常微小的差异，并且两个图像都显示出相似的清晰度，以至于在计数微粒时没有差异。类似地，在图5中也是如此，可以确认焦点值之间的差异仅为大约10μm并且清晰度没有差异。
如此，根据本公开内容的微粒计数方法可以获得与通过自动聚焦控制获得所有通道(110)的图像的情况几乎相似的清晰度的图像，从而执行焦距的快速应用，由此可以快速获得图像。
此后，通过获得的图像对容纳在每个通道中的样本中的微粒进行计数。此外，最终，可以通过计算所计数的微粒的数量和观察到的样本的体积来获得微粒的浓度。
可以按照以下方法计算在应用网格形状的聚焦标记(120)的情况下获得的图像的体积。
首先，如图6所示，在网格形状的聚焦标记(120)中，作为示例，每个网格图案可以以200μm的间隔形成。获得这种聚焦标记(120)的预定区域作为图像，并且从所获得的图像计算一个网格的以像素为单位的距离，然后，通过使用该距离，获得每个像素的以μm为单位的距离。
在图6中，由于108个像素对应于200μm，因此可以确认每单位像素的距离是1.85μm/像素。通过将此距离应用至图像分辨率(1280×1024)，可以获得总面积。
即，宽度是1280×1.85＝2,368μm，并且长度是1024×1.85＝1,894μm。另外，当通过这种方式获得面积时，该面积为2,368μm×1,894μm＝4.484mm2，并且当将该面积乘以设计通道(110)的高度时，可以获得相对于所观察的通道(110)的图像的体积。当然，这种面积和体积计算以及微粒计数是在系统上自动执行的。
由于样本薄片(100)的上述翘曲，即使当图像具有相同的分辨率时，面积也可能变化，这是因为每单位像素的距离随着焦距的变化而变化。同时，当如上所述地通过网格形状的聚焦标记(120)校正面积值并且将校正后的面积值应用于相邻通道(110)时，可以最大程度地减少体积计算中的误差。
图7和图8是示出当针对网格状聚焦标记(120)获得各个焦点值时获得校正面积的示例的视图。举例而言，在图7中，可以确认，获得了1.8466μm/像素作为通过与A01通道(110)相邻的聚焦标记(120)获得每单位像素的距离的结果。作为将该每单位像素的距离应用到图像分辨率(即，1280×1024)的结果，得到面积为4.4695mm2。通过将该面积值应用到与相应聚焦标记(120)相邻的A01通道(110)和类似者来执行体积和浓度的计算。
此外，图8示出了通过与F01通道(110)相邻的聚焦标记(120)进行相同校正后获得的面积值，可以确认每单位像素的距离为1.8472μm/像素，面积值为4.4722mm2。类似地，通过将该面积值应用到与相应聚焦标记(120)相邻的F01通道(110)和类似者来执行体积和浓度的计算。
如上所述，在使用网格形状的聚焦标记(120)的情况下，其优点是能够快速拍摄应用了焦点值的图像并且还能够校正面积误差。
因此，通过上述计数方法，通过快速图像获得、微粒计数和精确体积计算，能够对多通道样本薄片(100)进行浓度计算。下面，将详细描述实施上述微粒计数方法的微粒计数设备。
图11是根据本公开内容的示例性实施方式的从一侧观察使用多通道样本薄片的微粒计数设备的局部放大透视图。图12是根据本公开内容的示例性实施方式的从一侧观察使用多通道样本薄片的微粒计数设备的透视图。图13是根据本公开内容的示例性实施方式的从另一侧观察使用多通道样本薄片的微粒计数设备的透视图。图14是示出根据本公开内容的示例性实施方式的使用多通道样本薄片的微粒计数设备的Z轴移动单元和Z轴驱动单元的局部放大透视图。图15是示出根据本公开内容的示例性实施方式的使用多通道样本薄片的微粒计数设备的上部配置的局部放大透视图。图16是示出根据本公开内容的示例性实施方式的使用多通道样本薄片的微粒计数设备的光学系统的局部放大透视图。图17是示出根据本公开内容的示例性实施方式的使用多通道样本薄片的微粒计数设备的下部配置的局部放大透视图。
参照图1至图17，根据本公开内容的示例性实施方式的使用多通道样本薄片的微粒计数设备(200)可很大程度上被配置为包括：设置有多个通道(110)的样本薄片(100)，每个通道(110)容纳含有微粒的样本；设置有搁置在其上的样本薄片(100)的载物台(210)；被配置为向搁置在载物台上的样本薄片(100)上的每个通道发射光的光源单元(220)；用于放大容纳在光所通过的各通道中的样本的图像的物镜单元(260)；被配置为用于获得由物镜单元(260)放大的图像的图像传感器单元(270)；被配置为通过所获得的图像对容纳在每个通道中的样本中的微粒进行计数的微粒计数单元；以及用于移动载物台的载物台移动单元，
具有上述结构的多通道样本薄片(100)应用于微粒计数设备(200)。如上所述，每个通道(110)的翘曲高度偏差的校正与上文描述的相同，其中通过将翘曲校正值应用到每个聚焦标记(120)的焦点值来执行校正，该翘曲校正值是通过计算多个聚焦标记(120)中的特定聚焦标记(120)的焦点值和与特定聚焦标记(120)相邻的通道(110)的焦点值之间的差异而获得的。
样本薄片(100)可以搁置在被实施为对应于样本薄片(100)的形状的载物台(210)上。载物台(210)可以包括载物台盖(212)，载物台盖(212)能够在样本薄片(100)被搁置在载物台(210)上之后覆盖样本薄片(100)。载物台盖(212)可被配置为在其中形成有中空部，使得可通过这些中空部看到每个通道(110)和每个聚焦标记(120)。
光源单元(220)可以设置在载物台(210)上方。光源单元(220)以由光源支撑单元(222)支撑的状态定位在载物台(210)上方，并且用于向搁置在载物台(210)上的样本薄片上的每个通道发射光。
可以根据要计数的颗粒的特性来选择诸如LED、激光、卤素灯、氙灯和汞灯之类的各种光源并将其应用至光源单元(220)。例如，在对红细胞进行计数的情况下，优选使用发出紫外线-可见光的灯或LED作为光源单元(220)。在对白细胞或含有细胞核的体细胞进行计数的情况下，优选使用激光作为光源单元(220)。
尽管未示出，但是在光源单元(220)的前面可以进一步包括入射光控制透镜，以调节从光源单元(220)发射的光的量和焦距，并将光发射到样本薄片(100)上。
同时，物镜单元(260)可设置在载物台(210)下方。物镜单元(260)可用于放大容纳在光所通过的每个通道中的样本的图像。物镜单元(260)可以根据需要选择并使用具有任意放大倍率的透镜。为了确定样本薄片(100)上的每个通道(110)中的颗粒的总体分布，优选以低放大倍数进行观察。在本示例性实施方式中，应用4x物镜。
图像传感器单元(270)设置在物镜单元(260)下方。通过图像传感器单元(270)可以获得由物镜单元(260)放大的图像，以作为图像。例如电荷耦合器件(CCD)、互补金属氧化物半导体(CMOS)或类似者的各种类型的图像传感器可以应用至图像传感器单元(270)。
光源单元(220)、物镜单元(260)和图像传感器单元(270)在Z轴上布置成一排，以形成光学系统。
微粒计数单元(未示出)通过由图像传感器单元(270)获得的图像对容纳在每个通道(110)中的样本中的微粒进行计数。微粒计数单元可以被实施为软件，该软件被安装为无线或有线地连接到微粒计数设备(200)的与PC、服务器或移动终端中的程序或应用程序，或者该软件也可以以片上方式嵌入到微粒计数设备(200)中的微型计算机中。
同时，可以设置用于移动载物台(210)的载物台移动单元。载物台移动单元被实现为能够在三轴方向上精确地移动载物台(210)。
首先，载物台移动单元包括X轴移动单元(232)和X轴驱动单元(230)。X轴驱动单元(230)设置有电机和编码器，以为连接到载物台(210)的X轴移动单元提供驱动力，从而沿X轴方向精确地控制并移动载物台(210)。
类似地，载物台移动单元包括Y轴移动单元(242)和Y轴驱动单元(240)。Y轴驱动单元(240)设置有电机和编码器，以为连接到载物台(210)的Y轴移动单元提供驱动力，从而沿Y轴方向精确地控制并移动载物台(210)。
载物台(210)通过X轴移动单元(232)和Y轴移动单元(242)在XY平面内是可移动的，并且因此，样本薄片(100)上的每个通道(110)和每个聚焦标记(120)是可移动的，以对应至上述光学系统。另外，通过这种方式，操作能够在每个通道(110)之间依次移动或者依次地移动到每个聚焦标记(120)。
另外，载物台移动单元包括Z轴移动单元(252)和Z轴驱动单元(250)。Z轴驱动单元(250)也设置有电机和编码器，以为连接到载物台(210)的载物台移动单元(252)提供驱动力，从而沿Z轴方向精确地控制并移动载物台(210)。可通过沿Z轴方向移动载物台的Z轴移动单元(252)来调节焦距。
电源单元(282)、通信单元(284)和电机控制器(286)可以设置在微粒计数设备(200)的下部。电源单元(282)用于向整个设备供电、通信单元(284)用于通过无线或有线方法向外部PC、服务器或移动终端发送数据或控制命令以及从外部PC、服务器或移动终端接收数据或控制命令，并且电机控制器(286)用于控制安装在载物台移动单元中的电机。
图18是示出根据本公开内容的示例性实施方式的通过利用使用多通道样本薄片的微粒计数设备的样本薄片中的一些聚焦标记的坐标值和焦点值进行拓扑映射的原理的概念图。图19是示出根据本公开内容的示例性实施方式的在使用多通道样本薄片的微粒计数设备的样本薄片中通过拓扑映射获得与每个通道的位置相对应的聚焦标记的焦点值的示例的表格。图20是示出根据本公开内容的另一示例性实施方式的使用多通道样本薄片的微粒计数设备的样本薄片的平面图。图21是示出应用到图20的样本薄片的下板的聚焦标记的布局图及其实际拍摄图像。图22是示出根据本公开内容的示例性实施方式的将使用多通道样本薄片的微粒子计数设备的样本薄片分割成组的情况的平面图。
参考图18至图22，对于多个聚焦标记(120)的焦点值，本公开内容的实施方式可以被配置为使得测量所有聚焦标记(120)中的一些聚焦标记(120)的焦点值，并且通过使用其对整个样本薄片(100)的翘曲程度进行拓扑映射，以获得剩余聚焦标记(120)的焦点值。
例如，如图18所示，在测量并已知A和F各自的焦点值的情况下，可以计算并获得A和F之间的任意点D处的焦点值。另外，同样可以得到B、C、E处各自的焦点值，通过这种方法，利用一些聚焦标记(120)的坐标值对整个样本薄片(100)的翘曲程度执行拓扑映射，从而可以获得剩余聚焦标记(120)的焦点值。
作为具体示例，通过计算聚焦标记(120)的焦点值获得的拓扑图被示出为图19中的表格。首先，获得作为标准的聚焦标记(对应于A01、A08、F01和F08)的焦点值，并获得剩余聚焦标记(120)的焦点值。
示例一：利用A01和F01之间的高度差计算B01至E01。
B01＝A01+((F01-A01)/F(100000)×B(20000))
＝1000+((2000-1000)/100000×20000)
＝1200
示例二：利用A01和A08之间的高度差计算A02至A07。
A02＝A01+((A08-A01)/08(126000)×02(18000))
＝1000+((2000-1000)/126000×18000
＝1143
通过在上述方法中使用一些聚焦标记(120)的坐标和焦点值，可以通过拓扑映射获得剩余聚焦标记(120)的焦点值。
关于上述拓扑映射，在图18和图19中仅示出了线性翘曲方面，但本公开不限于此。例如，由于通过适当地调整聚焦标记的数量和测量聚焦标记的位置来应用各种类型的拓扑映射，因此可以预测和应用各种类型的翘曲方面。
另外，通过这种方式，即使在没有测量所有聚焦标记(120)时，也可以通过应用拓扑映射函数来更快速且准确地拍摄每个通道的图像。
同时，如上所述，每个聚焦标记(120)的图案可以以各种形式进行修改来实施。
如图20和图21所示，可以压印出网格形状的聚焦标记(120)。在通过雕刻形成先前示例性实施方式中呈现的网格图案的情况下，网格图案可能被识别为不透明，导致难以测量焦点值。为了弥补这个问题，可以应用压印网格图案。更优选地，如图21的实际拍摄图像所示1，通过形成压印黑色正方形形状的网格图案可以进一步提高可视性。
同时，如图22所示，获得翘曲校正值、测量多个聚焦标记(120)的各自的焦点值、以及获得图像的步骤可以被配置为针对通过分割样本薄片(100)而形成的每个群组重复执行。
当基于图22按顺序描述上述方法时，方法如下。
(1)通过手动聚焦控制来测量A01通道(110)的焦点值。
(2)通过自动聚焦控制来测量群组1的聚焦标记(120)的焦点值。
(3)通过(1)和(2)的值获得翘曲校正值。
(4)通过应用群组1的翘曲校正值而被校正的焦点值依次获得A01和A02的各自的图像。
(5)获得群组2的每个聚焦标记的焦点值，并且通过应用(3)的翘曲校正值依次获得A03和A04的各自的图像。
(6)获得群组3的每个聚焦标记的焦点值，并且通过应用(3)的翘曲校正值依次获得A05和A06的各自的图像。
在这种情况下，如(4)、(5)和(6)中那样，可以预先指定应用相同翘曲校正值的群组。另外，在样本薄片(100)中测量另一样本的情况下，在测量位置所属的群组中重新测量翘曲校正值，并且通过利用由该翘曲校正值所校正的值来调整聚焦，从而获得图像。在这种情况下，可以预先指定应用相同的翘曲校正值的群组。
根据迄今为止描述的根据本公开内容的示例性实施方式的使用多通道样本薄片的微粒计数方法和实现该方法的微粒计数设备，能够在短时间内观察多个样本，并且即使在制造处理中随着样本薄片变大而发生翘曲时，也可以校正翘曲以精确地计数微粒。
另外，本公开内容可以解决由于具有多个通道的薄片中发生翘曲导致每个通道的焦距不恒定，从而需要花费大量时间来通过为每个通道获得焦点值来获得图像的问题。
另外，本公开内容可以防止由于注入到每个通道中的样本量很少，当不能快速获得图像并用于计数时样本变干，从而导致发生测量误差的问题。
尽管上面已经参照本公开内容的示例性实施方式进行了描述，但是本领域技术人员可以在不脱离所附权利要求中指定的本公开内容的精神和范围的情况下对本公开进行各种修改、添加和替换。因此，当修改的实施方式基本上包括本公开内容的权利要求的组成部分时，所有这些实施方式都应当被认为被包括在本公开内容的技术范围内。

Claims (17)

1.一种使用多通道样本薄片的微粒计数方法，所述方法对容纳在具有多个通道和多个聚焦标记的所述样本薄片上的每个通道内的样本中的微粒进行计数，并且所述方法包括以下步骤：
通过计算多个聚焦标记中的特定聚焦标记的焦点值和与所述特定聚焦标记相邻的通道的焦点值之间的差异来获得翘曲校正值；
测量所述多个聚焦标记的各自的焦点值；
在每个通道之间依次移动的同时，通过将所述翘曲校正值应用到相邻的聚焦标记的焦点值而获得的焦点值来获得图像；和
通过所获得的所述图像来对容纳在每个通道中的所述样本中的颗粒进行计数。
2.根据权利要求1所述的方法，其中聚焦标记的数量小于通道的数量。
3.根据权利要求1所述的方法，其中每个聚焦标记是通过聚类多个突起形状而形成的。
4.根据权利要求1所述的方法，其中每个聚焦标记形成为网格形状。
5.根据权利要求4所述的方法，其中通过使用网格形状的每个聚焦标记的网格图案来获得每单位像素的距离，并且
通过将该每单位像素的距离应用于图像分辨率来获得面积，并将其应用为所述相邻通道的所述图像的所述面积。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，在获得所述翘曲校正值的步骤中，通过自动聚焦控制来获得所述特定聚焦标记的所述焦点值，并且
与所述特定聚焦标记相邻的所述通道的所述焦点值是通过手动聚焦控制或自动聚焦控制来获得的。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，在测量所述多个聚焦标记的各自的焦点值的步骤中，所述焦点值是通过自动聚焦控制获得的。
8.一种使用多通道样本薄片的微粒计数方法，所述方法对容纳在具有多个通道和多个聚焦标记的所述样本薄片上的每个通道内的样本中的微粒进行计数，并且所述方法包括以下步骤：
测量所述多个聚焦标记的各自的焦点值；
通过计算所述多个聚焦标记中的特定聚焦标记的焦点值和与所述特定聚焦标记相邻的通道的焦点值之间的差异来获得翘曲校正值；
在每个通道之间顺序移动的同时，通过将所述翘曲校正值应用到相邻的聚焦标记的焦点值而获得的焦点值来获得的图像；和
通过所获得的所述图像来对容纳在每个通道中的所述样本中的颗粒进行计数。
9.一种使用多通道样本薄片的微粒计数设备，所述设备包括：
设置有多个通道的样本薄片，所述多个通道各自容纳含有微粒的样本；
载物台，用于搁置所述样本薄片；
光源单元，所述光源单元被配置为向搁置在所述载物台上的所述样本薄片上的每个通道发射光；
物镜单元，所述物镜单元被配置为放大容纳在所述光通过的每个通道中的所述样本的图像；
图像传感器单元，所述图像传感器单元被配置为获得由所述物镜单元放大的所述图像；
微粒计数单元，所述微粒计数单元被配置为通过所获得的所述图像对容纳在每个通道中的所述样本中的所述微粒进行计数；和
载物台移动单元，所述载物台移动单元被配置为移动所述载物台，
其中所述样本薄片进一步包括：
多个聚焦标记，用于获得用于校正每个通道的翘曲高度偏差的聚焦信息。
10.根据权利要求9所述的设备，其中校正每个通道的所述翘曲高度偏差是通过将翘曲校正值应用至每个聚焦标记来执行的，所述翘曲校正值是通过计算所述多个聚焦标记中的特定聚焦标记的焦点值和与所述特定聚焦标记相邻的通道的焦点值之间的差异来获得的。
11.根据权利要求9所述的设备，其中所述聚焦标记的数量小于所述通道的数量。
12.根据权利要求9所述的设备，其中每个聚焦标记是通过聚类多个突起形状而形成的。
13.根据权利要求9所述的设备，其中每个聚焦标记形成为网格形状。
14.根据权利要求1或8所述的方法，其中，在所述多个聚焦标记的各自的焦点值是，测量所有所述聚焦标记中的一部分聚焦标记的焦点值，并利用其而在对整个样本薄片的翘曲程度执行拓扑映射，从而获得剩余聚焦标记的焦点值。
15.根据权利要求4所述的方法，其中所述网格形状的每个聚焦标记通过压花形成。
16.根据权利要求1或8所述的方法，其中获得所述翘曲校正值的步骤、测量所述多个聚焦标记的各自的焦点值的步骤、及获得所述图像的步骤是对通过分割所述样本薄片而形成的每一群组重复执行而实现。
17.根据权利要求16所述的方法，其中预先指定应用相同翘曲校正值的所述群组。
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