KR20220106114A - 혈역학 수정을 위한 치료 방법 - Google Patents

혈역학 수정을 위한 치료 방법 Download PDF

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KR20220106114A
KR20220106114A KR1020227013941A KR20227013941A KR20220106114A KR 20220106114 A KR20220106114 A KR 20220106114A KR 1020227013941 A KR1020227013941 A KR 1020227013941A KR 20227013941 A KR20227013941 A KR 20227013941A KR 20220106114 A KR20220106114 A KR 20220106114A
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로엘오프 피터 픽커스
겔트 웬스부르트
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이비아이 안티 셉시스 비.브이.
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Abstract

본 발명은 AQGV 펩티드 또는 그의 기능적 유사체를 임의로 손상된 신장 기능을 갖는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공하며, 여기서 AQGV 펩티드 투여 치료는, 예를 들어 클락슨병(CLS)을 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 간주되는 피험자에서 혈역학적 안정성을 유지 또는 개선하는 것을 포함한다.

Description

혈역학 수정을 위한 치료 방법
피험자가 심각한 외상, 특히 수술과 같은 의학적 중재시술에 의해 유발되는 외상, 예를 들어 개방 심장 수술과 같은 심각한 의학적 중재 시술인 경우, 피험자 또는 환자는 활력 징후를 면밀히 모니터링할 수 있는 중환자실(ICU)에 입원한다. 환자가 회복할 수 있도록 치료를 받고 활력 징후가 허용가능한 범위내에 있을 때 환자는 ICU에서 나와 일반 병동으로 이동할 수 있다. 환자가 일반 병동에서 안정되면, 특히, 충분한 혈역학(hemodynamics)적 안정성을 보였을때 환자는 병원에서 퇴원할 수 있다. 그 후, 환자는, 예를 들어 환자의 상태가 악화되어, 필요시 병원에 재입원할 수 있다. 상기 활력 징후에 대한 모든 개선, 즉 ICU에 있는 환자의 입원 기간, 병원에서의 표준 치료 및/또는 환자 재입원 기간에 영향을 미치는 환자의 건강 및 회복은 환자에게 상당한 이점을 제공한다. 따라서, 환자의 건강 및 (속도) 회복을 개선하는 모든 수단 및 방법에 관심이 있다.
ICU 또는 병원에서 환자는 생리 염 용액(예:0.9% NaCl, 식염수라고도 함) 또는 주입을 위한 다른 적합한 용액과 같은 수용액을 함유하는 염분으로 종종 치료된다. 때때로, 환자에게 그것이 필요하게 되면, 그러한 수용액 약물이 추가될 수 있다. 일반적으로 약물을 포함하는 수용액은 연속(drip) 주입 또는 볼러스 주사(bolus injection)를 통해 정맥내로 투여된다. 수액 치료의 다른 경로는 그러한 수액의 주입 또는 볼러스에 의한 복부내 적용을 포함할 수 있다. 체액 평형(신장 기능)은 ICU에서 환자 결과에 대한 결정 기준 중 하나이다. 예를 들어, 혈량과다(hypervolemia)는 신체에 너무 많은 체액이 있는 상태이며, 또한 과도한 물 또는 체액을 보유하거나 일반적으로 물 또는 체액 과부하로 기술된다. 수액요법(fluid therapy)은 체액 과부하를 초래할 수 있다. 예를 들어 체중증가 및 부종을 포함하는 증상인 체액과부하가 발생할 수 있다.
체액 과부하 및 이로 인한 부적절한 혈류 또는 혈역학적 불안정성, 종종 수액 및/또는 혈관수축(vasopressor) 요법을 투여할 필요성이 인지되는 것은 중환자에서 비교적 빈번하게 발생하며, 종종 정맥 수액 요법을 통한 중환자 치료의 결과다. 그것은 무해한하다는 일반적인 인식에도 불구하고, 중증 환자에서 체액과부하는 증가된 이환율 및 사망률과 독립적으로 연관된다. 사이질 공간으로의 모세관 누출에 의한 혈관외유출은 손상된 인지, 심장의 손상된 수축, 피부 및 근육의 조직 부종 등 다양한 증상으로 여러 장기에 부정적인 영향을 미칠 수 있고, 지연된 상처 치유, 압박 궤양 및 상처 감염을 초래하여 여러 장기 시스템에 부정적인 영향을 미칠 수 있다
폐에서, 체액 과부하는 저혈증(hypoxemia)을 유도하는 증가된 호흡 및 손상된 가스 교환으로 혈관외폐액(extravascular lung water)을 증가시킨다. 체액과부하의 특이한 중증 합병증은 신장 손상이다. 체액 과부하로 인해 최대 60%까지 중환자실 및 최대 30%까지 병원에 머무르게 하는 것으로 알려져 있다. 일반적으로 체액과부하(FO)는 ICU에서의 회복을 지연시켜 병원에 장기간 입원하여 의료자원 사용 및 비용 증가로 이어진다. 최근 미국 연구(Child D etal., Clinicoecon Outcomes Res. 2015;7:1-8)에 따르면, 평균 2만1천 달러 이상의 비FO 코호드 보다 약 1만 5,000 달러 높은 FO 코호트 방문당 총 입원비가 추산되었다. FO 코호트의 ICU 비용은 비FO 코호트 보다 5천 달러 이상 높았다. FO 환자는 16% 더 높은 사망률 및 31% 연장된 입원기간을 보였다. 더 중요한 것은 이것이 거의 60% 더 긴 ICU 입원 및 30일내 재입원과 비FO 코호트 보다 인공호흡기 사용의 유의한 증가를 유발했다(모든 p<0.05). 이뇨제는 임상적으로 진단된 체액과부하를 치료하는데 가장 일반적으로 사용되는 약물이다. 그러나 이뇨제 처방이 퇴원 또는 병원에 있는 시간에 생존과 같은 주요한 결과를 변경한다는 결정적인 증거는 없다.
신장은 부적당한(불충분하거나 과잉) 혈류에 대해 절묘하고 민감한 고도의 혈관 및 캡슐화된 기관이다. 신장은 특히 정맥성 울혈(venous congestion)에 민감하고, 연구 결과는 감소된 정맥 환류(venous return)가 동맥 흐름부족 보다 더 큰 신장 손상을 유발한다는 것을 보여준다. 미세 순환에서 림프 배액(lymphatic drainage)의 용량 초과시, 정맥내 수액 주입은 필연적으로 간질 부종(interstitial edema)을 일으킬 것이다. 신장에서, 간질 부종은 피막하(subcapsular) 및 피막내(intra-capsular) 압력을 증가시켜, 전방 신장 동맥 혈류의 감소, 정맥 환류(venous return) 및 림프 배액(lymphatic drainage)의 감소를 유도하고, 궁극적으로 조직 저산소증(hypoxia) 및 AKI를 일으키는 원인이 된다. AKI에서 부적합한 오줌 배출은 더욱 조직 부종을 악화시켜 악순환을 만들 수 있다.
이런한 급성 신장 손상은 신장 기능의 급속한 소실을 특징으로 한다. 더욱이, 급성 손상은 종종 만성 상태로 진행하고, 궁극적으로 말기 신장 질환을 유도한다. 이러한 환자들은 중증으로 간주되고 투석 또는 신장 대체 요법을 필요로 한다. AKI는 다른 기관 및 시스템에 또한 직접적인 영향을 미쳐 중증 환자에 다기관 기능상실을 유도한다. AKI는 최대 70%의 사망률로 연간 3백만명 이상의 환자에 영향을 미치며 환자의 단기 및 장기 합병증과 직접 관련이 있으며, 이는 40-70%의 사망률과 관련이 있다. AKI를 가진 환자의 사망률은 4명중 1명이다. 현재 AKI의 유일한 치료 선택은 근본 원인을 해결하지 않는 투석 및 지지 요법이며, 추가 손상을 제한하지 않으면 진행을 막지 못한다. 현재, 이를 치료하기 위한 어떤 약물도 허가된 바 없다.
AQGV 펩티드(EA-230이라고도 함)와 그것의 면역조절 효과의 안전성 및 내성을 평가하기 위한 임상 시험 테스트 결과, 펩티드는 안전한 것으로 확인되었으나 예기치 않게 대조군과 비교하여 치료군 환자에서 면역 조절 효과가 관찰되지 않았다. 면역 조절 효과를 관찰하지 못한 반면, 놀랍게도, 본 발명자들은 임상시험에서 얻은 데이터 분석시, 새롭고 매우 유용한 특성이 이전에 관찰되지 않은 AQGV 펩티드로부터 기인할 수 있다는 것을 확인했다. 이러한 특성은 공지되고 관찰된 면역 조절 효과와는 분명히 독립적이다.
놀랍게도, 관찰된 면역 조절 효과가 없는 상태에서, AQGV 펩티드로 치료된 환자의 ICU(중환자실) 입원 기간 및 일반 병원 입원 기간이 현저히 감소한 것으로 나타났다. 연구기간 동안 피험자에서 모니터링 되는 지표를 심층 분석한 결과, AQGV 펩티드의 사용이 치료된 환자의 혈역학을 유리하게 수정하는 것으로 나타났다. 또한 피험자에서 신장 기능과 관련된 지표가 현저히 개선되었거나 기능적 수준으로 유지되었으며, 이러한 환자들을 AQGV 펩티드로 치료시, 면역 조절 효과의 부재시에도 악화되지 않는 것으로 나타났다. 신장 기능 및/또는 혈역학과 관련된 요인들은 일반적으로 환자에 대해 모니터링되며 ICU 또는 병원에서 입원 기간을 결정한다. 따라서 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 등가물의 사용은 피험자에서 모니터링되는 지표를 유리하게 개선하여 ICU 또는 병원에서 입원 기간을 감소시킬 수 있다(예로, 도 10, 15, 16 참조).
따라서, 본 발명은 AQGV 펩티드로 언급된 펩티드 및 그 유사체(기능등가물)의 이용에 관한 것으로 병원 및/또는 중환자실에 입원한 환자의 임상 지표의 개선 및/또는 중환자 치료로부터의 입원 및/또는 중환자 치료 사이의 기간을 단축시킬 수 있다.
한 실시예에서, 본 발명은 혈역학적 안정성(hemodynamic stability)을 유지 또는 개선할 필요가 있는 것으로 간주되는 피험자에 AQGV 펩티드를 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법으로, AQGV 펩티드는 자가포식(autophagy) 억제 아미노산 알라닌(한문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 발린(V), 류신(L), 이소류신(I), 프롤린(P) 및 아르기닌(R)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100%의 아미노산을 포함한다.
바람직한 실시예에서, 상기 AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 발린(V), 류신(L), 및 프롤린(P)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산을 포함한다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 혈역학적 안정성을 유지 또는 개선할 필요가 있는 것으로 간주되는 피험자의 치료방법을 제공하는 것으로, 상기 AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 류신(L), 및 프롤린(P)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산을 포함한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 혈역학적 안정성을 유지 또는 개선할 필요가 있는 것으로 간주되는 피험자의 치료 방법으로, 상기 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 및 발린(V)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산을 포함한다. AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 및 발린(V)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산으로 구성되는 것이 바람직하다. 상기 펩티드는 AQGV가 바람직하다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명은 혈역학적 안정성을 유지 또는 개선할 필요가 있는 것으로 간주되는 피험자의 치료 방법으로, 상기 피험자는 수술과 같은 심각한 외상을 입은 상태이다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 혈역학적 안정성을 유지 또는 개선할 필요가 있는 것으로 간주되는 피험자의 치료 방법으로, 상기 피험자는 항종양제(예로, 화학치료 및/또는 방사선치료제) 또는 면역조절제와 같은 암 치료를 받고 있다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 혈역학적 안정성을 유지 또는 개선할 필요가 있는 것으로 간주되는 피험자의 치료 방법으로, 상기 피험자는 이상 약물 반응(adverse drug reaction)으로 보여지는 것과 같은 모세관 누출 증후군(capillary leakage syndrome)을 앓고 있다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 혈역학적 안정성을 유지 또는 개선할 필요가 있는 것으로 간주되는 피험자의 치료 방법으로, 상기 피험자는 손상된 기관 기능, 특히 손상된 신장 기능을 갖는다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 혈역학적 안정성을 유지 또는 개선할 필요가 있는 것으로 간주되는 피험자의 치료 방법으로, 상기 방법은 혈관수축제(vasopressive agents)의 감소된 사용을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 혈역학적 안정성을 유지 또는 개선할 필요가 있는 것으로 간주되는 피험자의 치료 방법으로, 상기 방법은 감소된 수액 섭취(fluid intake)를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 이상 혈관 투과성(adverse vascular permeability)을 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료 방법으로, 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 발린(V), 류신(L), 이소류신(I), 프롤린(P) 및 아르기닌(R)의 군으로부터 선택된 적어도 50% 아미노산을 포함하는 펩티드를 상기 피험자에 투여하는 것읖 포함한다. 바람직한 실시예에서, 상기 AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 발린(V), 류신(L), 및 프롤린(P)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산을 포함한다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 이상 혈관 투과성을 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 인간 피험자의 치료 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 류신(L), 및 프롤린(P)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 이상 혈관 투과성을 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료 방법으로, 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 및 발린(V)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산을 포함한다. AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 및 발린(V)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산으로 구성되는 것이 바람직하다. 상기 펩티드는 AQGV가 바람직하다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 이상 혈관 투과성을 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료 방법으로, 상기 피험자는 수술과 같은 심각한 외상을 입은 상태로 AQGV 펩티드를 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 이상 혈관 투과성을 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료 방법으로, 상기 피험자는 항종양제(antineoplastic) 또는 면역조절제(immunomodulating agent) 치료와 같은 암 치료를 받고 있다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 이상 혈관 투과성을 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료 방법으로, 상기 피험자는 이상 약물 반응에 의한 것과 같은 모세관 누출 증후군를 앓고 있다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 이상 혈관 투과성을 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료 방법으로, 상기 피험자는 손상된 신장 기능을 갖는다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 이상 혈관 투과성을 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 인간 피험자의 치료 방법으로, 상기 방법은 혈관수축제의 감소된 사용을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 이상 혈관 투과성을 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료 방법으로, 상기 방법은 감소된 수액 섭취를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 이상 체액 저류(adverse fluid retention)를 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료 방법으로, 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 발린(V), 류신(L), 이소류신(I), 프롤린(P) 및 아르기닌(R)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산을 포함하는 AQGV 펩티드를 상기 피험자에 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 상기 AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 발린(V), 류신(L), 및 프롤린(P)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산을 포함한다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 이상 체액 저류를 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 류신(L), 및 프롤린(P)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 이상 체액 저류를 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료 방법으로, 상기 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 및 발린(V)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산을 포함한다. AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 및 발린(V)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산으로 구성되는 것이 바람직하다. 상기 펩티드는 AQGV가 바람직하다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 이상 체액 저류를 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료 방법으로, 상기 피험자는 수술과 같은 심각한 외상을 입은 상태이다. AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 및 발린(V)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산으로 구성되는 것이 바람직하다. 상기 펩티드는 AQGV가 바람직하다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 이상 체액 저류를 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료 방법으로, 상기 피험자는 항종양제 또는 면역조절제와 같은 암 치료를 받고 있다. 상기 AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 및 발린(V)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산으로 구성되는 것이 바람직하다. 상기 펩티드는 AQGV가 바람직하다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 이상 체액 저류를 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료 방법으로, 상기 피험자는 이상 약물 반응에 의한 것과 같은 모세관 누출 증후군을 앓고 있다. 상기 AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 및 발린(V)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산으로 구성되는 것이 바람직하다. 상기 펩티드는 AQGV가 바람직하다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 이상 체액 저류를 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료 방법으로, 상기 피험자는 손상된 신장 기능을 갖는다. 상기 AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 및 발린(V)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산으로 구성되는 것이 바람직하다. 상기 펩티드는 AQGV가 바람직하다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 이상 체액 저류를 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료 방법으로, 상기 방법은 혈관수축제의 감소된 사용을 포함한다. 상기 AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 및 발린(V)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산으로 구성되는 것이 바람직하다. 상기 펩티드는 AQGV 또는 예를 들어, 그것의 다이머 또는 트리머, 테트라머 또는 펜타머가 바람직하다. 또 다른 실시예에서, 이상 체액 저류를 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료 방법으로, 상기 방법은 감소된 수액 섭취를 포함한다. 상기 AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 및 발린(V)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산으로 구성되는 것이 바람직하다. 상기 펩티드는 AQGV가 바람직하다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 혈역학적 안정성을 유지하거나 개선할 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 바람직하게는 말레산(maleic acid), 아세트산(acetic acid), 타르타르산(tartaric acid), 시트르산(citric acid)의 군으로부터 선택되는 유기산의 염이다. 다른 실시예에서, 본 발명은 혈역학적 안정성을 유지하거나 개선할 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 유기산, 예를 들어 말레산, 더 바람직하게는 아세트산, 더 바람직하게는 타르타르산, 가장 바람직하게는 시트르산의 염이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 이상 혈관 투과성을 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 바람직하게는 말레산, 아세트산, 타르타르산, 시트르산의 군으로부터 선택되는 유기산의 염이다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 이상 혈관 투과성을 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 유기산, 예를 들어 말레산, 더 바람직하게는 아세트산, 더 바람직하게는 타르타르산, 가장 바람직하게는 시트르산의 염이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 이상 체액 저류를 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 말레산, 아세트산, 타르타르산, 시트르산의 군으로부터 선택되는 유기산의 염이다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 이상 체액 저류를 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 유기산, 예를 들어 말레산, 더 바람직하게는 아세트산, 더 바람직하게는 타르타르산, 가장 바람직하게는 시트르산의 염이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 혈역학적 안정성을 유지하거나 개선할 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 AQGV 펩티드-아세테이트, AQGV 펩티드 타르트레이트 또는 AQGV 펩티드 시트레이트의 저장용액(stock solution), 바람직하게는 수용액으로 제공되고, 바람직하게는 상기 저장용액은 적어도 0.85mol/L, 더 바람직하게는 적어도 0.9mol/L, 더 바람직하게는 적어도 1mol/L, 더 바람직하게는 적어도 1.2mol/L, 더 바람직하게는 적어도 1.4mol/L, 더 바람직하게는 적어도 1.6mol/L, 가장 바람직하게는 적어도 1.8mol/L의 AQGV 펩티드-아세테이트, AQGV 펩티드 타르트레이트 또는 AQGV 펩티드 시트레이트이다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 혈역학적 안정성을 유지하거나 개선할 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 상기 AQGV 펩티드-타르트레이트 또는 AQGV 펩티드-시트레이트의 저장용액으로 제공되고, 여기서 상기 AQGV 펩티드의 농도는 2mol/L-2.5mol/L이다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 혈역학적 안정성을 유지하거나 개선할 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 저장용액으로 제공되고, 여기서 상기 AQGV 펩티드의 농도는 2.5mol/L-3.mol/L이다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 혈역학적 안정성을 유지하거나 개선할 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 저장용액으로 제공되고, 여기서 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 농도는 3mol/L-3.5mol/L이다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 혈역학적 안정성을 유지하거나 개선할 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 용액으로 제공되고, 여기서 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 농도는 3.5mol/L-4.5mol/L이다. 더욱 바람직한 실시예에서, 본 발명은 혈역학적 안정성을 유지하거나 개선할 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 저장용액으로 제공되고, 여기서 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 농도는 4.5mol/L-5.5mol/L이다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 혈역학적 안정성을 유지하거나 개선할 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 저장용액으로 제공되고, 여기서 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 농도는 5.5mol/L 이상이다. 상기 저장용액은 수용액인 것이 바람직하다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 이상 혈관 투과성을 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 펩티드는 AQGV 펩티드-아세테이트, AQGV 펩티드 타르트레이트 또는 AQGV 펩티드 시트레이트의 저장용액, 바람직하게는 수용액으로 제공되고, 바람직하게는 상기 저장용액은 적어도 0.85mol/L, 더 바람직하게는 적어도 0.9mol/L, 더 바람직하게는 적어도 1mol/L, 더 바람직하게는 적어도 1.2mol/L, 더 바람직하게는 적어도 1.4mol/L, 더 바람직하게는 적어도 1.6mol/L, 가장 바람직하게는 적어도 1.8mol/L의 AQGV 펩티드-아세테이트, AQGV 펩티드 타르트레이트 또는 AQGV 펩티드 시트레이트이다. 바람직한 실시예에서, 본 발명은 이상 혈관 투과성을 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 상기 AQGV 펩티드-타르트레이트 또는 AQGV 펩티드-시트레이트의 저장용액으로 제공되고, 여기서 상기 AQGV 펩티드의 농도는 2mol/L-2.5mol/L이다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 이상 혈관 투과성을 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 인간 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 저장용액으로 제공되고, 여기서 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 농도는 2.5mol/L-3mol/L이다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 이상 혈관 투과성을 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 원액으로 제공되고, 여기서 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 농도는 3mol/L-3.5mol/L이다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 이상 혈관 투과성을 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 저장용액으로 제공되고, 여기서 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 농도는 3.5mol/L-4.5mol/L이다. 더욱 바람직한 실시예에서, 본 발명은 이상 혈관 투과성을 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 저장용액으로 제공되고, 여기서 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 농도는 4.5mol/L-5.5mol/L이다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 이상 혈관 투과성을 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 저장용액으로 제공되고, 여기서 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 농도는 5.5mol/L 이상이다. 상기 저장용액은 수용액인 것이 바람직하다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 이상 체액 저류를 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 펩티드는 AQGV 펩티드-아세테이트, AQGV 펩티드 타르트레이트 또는 AQGV 펩티드 시트레이트의 저장용액, 바람직하게는 수용액으로 제공되고, 바람직하게는 상기 저장용액은 적어도 0.85mol/L, 더 바람직하게는 적어도 0.9mol/L, 더 바람직하게는 적어도 1mol/L, 더 바람직하게는 적어도 1.2mol/L, 더 바람직하게는 적어도 1.4mol/L, 더 바람직하게는 적어도 1.6mol/L, 가장 바람직하게는 적어도 1.8mol/L의 AQGV 펩티드-아세테이트, AQGV 펩티드 타르트레이트 또는 AQGV 펩티드 시트레이트이다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 이상 체액 저류를 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 상기 AQGV 펩티드-타르트레이트 또는 AQGV 펩티드-시트레이트의 저장용액으로 제공되고, 여기서 상기 AQGV 펩티드의 농도는 2mol/L-2.5mol/L이다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 이상 체액 저류를 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 저장용액으로 제공되고, 여기서 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 농도는 2.5mol/L-3mol/L이다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 이상 체액 저류를 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 저장용액으로 제공되고, 여기서 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 농도는 3mol/L-3.5mol/L이다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 이상 체액 저류를 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 저장용액으로 제공되고, 여기서 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 농도는 3.5mol/L-4.5mol/L이다. 더욱 바람직한 실시예에서, 본 발명은 이상 체액 저류를 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 저장용액으로 제공되고, 여기서 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 농도는 4.5mol/L-5.5mol/L이다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 이상 체액 저류를 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 저장용액으로 제공되고, 여기서 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 농도는 5.5mol/L 이상이다. 상기 저장용액은 수용액인 것이 바람직하다.
또 다른 실시예에 서, 본 발명은 클락슨 병(CLS)를 앓고 있거나 앓고 있는것으로 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 AQGV 펩티드-아세테이트, AQGV 펩티드 타르트레이트 또는 AQGV 펩티드 시트레이트의 저장용액, 바람직하게는 수용액으로 제공되고, 바람직하게는 상기 원액은 적어도 0.85mol/L, 더 바람직하게는 적어도 0.9mol/L, 더 바람직하게는 적어도 1mol/L, 더 바람직하게는 적어도 1.2mol/L, 더 바람직하게는 적어도 1.4mol/L, 더 바람직하게는 적어도 1.6mol/L, 가장 바람직하게는 적어도 1.8mol/L의 AQGV 펩티드-아세테이트, AQGV 펩티드 타르트레이트 또는 AQGV 펩티드 시트레이트이다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 클락슨 병(CLS)를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 상기 AQGV 펩티드-타르트레이트 또는 AQGV 펩티드-시트레이트의 저장용액으로 제공되고, 여기서 상기 AQGV 펩티드의 농도는 2mol/L-2.5mol/L이다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 클락슨 병(CLS)를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 저장용액으로 제공되고, 여기서 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 농도는 2.5mol/L-3mol/L이다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 클락슨 병(CLS)를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 저장용액으로 제공되고, 여기서 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 농도는 3mol/L-3.5mol/L이다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 클락슨 병(CLS)를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 저장용액으로 제공되고, 여기서 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 농도는 3.5mol/L-4.5mol/L이다. 더욱 바람직한 실시예에서, 본 발명은 클락슨 병(CLS)를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 저장용액으로 제공되고, 여기서 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 농도는 4.5mol/L-5.5mol/L이다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 클락슨 병(CLS)를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 저장용액으로 제공되고, 여기서 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 농도는 5.5mol/L 이상이다. 상기 저장용액은 수용액인 것이 바람직하다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 혈역학적 안정성을 유지하거나 개선할 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 AQGV 펩티드를 제공하는 것으로, 상기 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 발린(V), 류신(L), 이소류신(I), 프롤린(P) 및 아르기닌(R)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산을 포함하고, 상기 AQGV 펩티드는 더 바람직하게는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 발린(V), 류신(L), 및 프롤린(P)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산을 포함하고, 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 류신(L), 및 프롤린(P)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산을 포함하거나 상기 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 및 발린(V)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산을 포함한다. 가장 바람직하게는 상기 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 및 발린(V)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산으로 구성된다. 혈역학적 안정성을 유지하거나 개선할 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 펩티드는 AQGV 인 것이 바람직하다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 이상 혈관 투과성을 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 AQGV 펩티드를 제공하는 것으로, 상기 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 발린(V), 류신(L), 이소류신(I), 프롤린(P) 및 아르기닌(R)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산을 포함하고, 상기 AQGV 펩티드는 더 바람직하게는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 발린(V), 류신(L), 및 프롤린(P)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산을 포함하고, 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 류신(L), 및 프롤린(P)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산을 포함하거나 상기 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 및 발린(V)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산을 포함한다. 가장 바람직하게는, 상기 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 및 발린(V)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산으로 구성된다. 혈역학적 안정성을 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 펩티드는 AQGV 인 것이 바람직하다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 이상 체액 저류를 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 AQGV 펩티드를 제공하는 것으로, 상기 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 발린(V), 류신(L), 이소류신(I), 프롤린(P) 및 아르기닌(R)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산을 포함하고, 상기 AQGV 펩티드는 더 바람직하게는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 발린(V), 류신(L), 및 프롤린(P)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산을 포함하고, 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 류신(L), 및 프롤린(P)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산을 포함하거나, 상기 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 및 발린(V)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산을 포함한다. 가장 바람직하게는 상기 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 및 발린(V)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산으로 구성된다. 이상 체액 저류 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 펩티드는 AQGV 인 것이 바람직하다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 이상 체액 저류를 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 AQGV 펩티드를 제공하는 것으로, 상기 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 발린(V), 류신(L), 이소류신(I), 프롤린(P) 및 아르기닌(R)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산을 포함하고, 상기 AQGV 펩티드는 바람직하게는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 발린(V), 류신(L), 및 프롤린(P)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산을 포함하고, 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 류신(L), 및 프롤린(P)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산을 포함하거나, 상기 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 및 발린(V)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산을 포함한다. 가장 바람직하게는 상기 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 및 발린(V)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산으로 구성된다. 이상 체액 저류를 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 펩티드는 AQGV 인 것이 바람직하다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 AQGV 펩티드를 수술과 같은 심한 외상을 겪고 있는 피험자에게 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 AQGV 펩티드를 항종양제 또는 면역조절제 치료와 같은 암 치료를 받고 있는 피험자에게 제공한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 AQGV를 이상 약물 반응으로 보여지는 것과 같은 모세관 누출 증후군을 앓고 있는 것으로 간주되는 피험자에게 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 AQGV 펩티드를 손상된 신장 기능을 갖는 피험자에게 제공한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 AQGV 펩티드를 제공하는 것이 혈관수축제의 사용을 감소시킨다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 AQGV 펩티드를 제공하는 것이 수액 섭취를 감소시킨다. 또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 AQGV 펩티드를 제공하는 것으로, 상기 펩티드는 바람직하게는 말레산, 아세트산, 타르타르산 및 시트르산으로부터 선택되는 유기산의 염이다. 또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 AQGV 펩티드를 제공하는 것으로, 상기 AQGV 펩티드는 유기산, 예를 들어 말레산, 더 바람직하게는 아세트산, 더 바람직하게는 타르타르산, 가장 바람직하게는 시트르산의 염이다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 상기 펩티드가 AQGV 펩티드-아세테이트, AQGV 펩티드 타르트레이트 또는 AQGV 펩티드 시트레이트인 AQGV 펩티드 저장용액, 바람직하게는 수용액으로 제공되는 방법으로, 바람직하게는 상기 저장용액이 적어도 0.85mol/L, 더 바람직하게는 적어도 0.9mol/L, 더 바람직하게는 적어도 1mol/L, 더 바람직하게는 적어도 1.2mol/L, 더 바람직하게는 적어도 1.4mol/L, 더 바람직하게는 적어도 1.6mol/L, 가장 바람직하게는 적어도 1.8mol/L의 AQGV 펩티드-아세테이트, AQGV 펩티드 타르트레이트 또는 AQGV 펩티드 시트레이트이다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 상기 AQGV 펩티드-타르트레이트 또는 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 저장용액을 2mol/L-2.5mol/L의 농도로 제공한다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 상기 펩티드-시트레이트의 저장용액을 2.5mol/L-3mol/L의 농도로 제공한다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 상기 펩티드-시트레이트의 저장용액을 3mol/L-3.5mol/L의 농도로 제공한다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 상기 펩티드-시트레이트의 저장용액을 3.5mol/L-4.5mol/L의 농도로 제공한다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 상기 펩티드-시트레이트의 저장용액을 4.5mol/L-5.5mol/L의 농도로 제공한다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 상기 펩티드-시트레이트의 저장용액을 5.5mol/L 이상의 농도로 제공한다. 상기 저장용액은 수용액인 것이 바람직하다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 AQGV 펩티드를 포함하는 약학 제제를 제공한다. 또 따른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 약학 제제와 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 제공한다. 상기 제제는 AQGV-펩티드의 저장용액인 것이 바람직하다. 바람직하게는, AQGV 펩티드-아세테이트, AQGV 펩티드 타르트레이트 또는 AQGV 펩티드 시트레이트의 저장용액으로, 바람직하게는 수용액이며, 바람직하게는 상기 저장용액이 적어도 0.85mol/L, 더 바람직하게는 적어도 0.9mol/L, 더 바람직하게는 적어도 1mol/L, 더 바람직하게는 적어도 1.2mol/L, 더 바람직하게는 적어도 1.4mol/L, 더 바람직하게는 적어도 1.6mol/L, 가장 바람직하게는 적어도 1.8mol/L의 AQGV 펩티드-아세테이트, AQGV 펩티드 타르트레이트 또는 AQGV 펩티드 시트레이트이다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 상기 AQGV 펩티드-타르트레이트 또는 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 저장용액 농도가 2mol/L-2.5mol/L인 약학 제제를 제공한다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 상기 펩티드-시트레이트의 저장용액 농도가 2.5mol/L-3mol/L인 약학 제제를 제공한다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 혈역학적 안정성을 유지하거나 개선할 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료용 방법으로, 상기 AQGV 펩티드는 상기 펩티드-시트레이트의 농도가 3mol/L-3.5mol/L인 저장용액으로 제공된다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 농도가 3.5mol/L-4.5mol/L의 저장용액을 포함하는 약학 제제를 제공한다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 상기 펩티드-시트레이트의 농도가 4.5mol/L-5.5mol/L인 저장용액을 포함하는 약학 제제를 제공한다. 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 농도가 5.5mol/L 이상인 저장용액을 포함하는 약학 제제를 제공한다. 상기 저장용액은 수용액인 것이 바람직하다.
또 다른 실시예에서, AQGV 펩티드, 및 그 유사체의 용도는 인간 피험자, 특히 손상된 신장 기능을 갖게 된 피험자에서 혈역학 수정용 의학적 치료에 사용하기 위한 것이다. 또 다른 실시예에서, 혈역학을 수정하기 위한 피험자에서의 사용은 피험자, 특히 손상된 신장 기능을 갖는 피험자에서 바람직하지 않은 체액 저류(즉, 바람직하지 않은 체액 과부하)의 감소 및/또는 혈관 수축제/수축촉진의 사용 감소를 포함한다. 또 다른 실시예에서, AQGV 펩티드 및 그 유사체의 용도는 피험자, 특히, 결과적으로 손상된 신장 손상을 갖는 모세관 누출을 보이는 피험자에 사용된다. 한 실시예에서, AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체는 피험자에서 혈역학을 수정하는 치료 용도로 사용된다. 혈역학은 혈류의 역학, 즉 인체를 통한 혈류를 제어하는 물리적 인자를 포함한다. 피험자의 혈역학은 예를 들어 혈압 및/또는 체액 균형을 측정함으로써 관찰될 수 있다. 혈압이 낮거나 체액 균형이 어긋나 있을 때, 혈관 수축제/수축촉진제 및/또는 체액이 정맥내로 투여될 수 있다. 추축촉진제와 혈관수축제는 생물학적으로나 임상적으로 중요한 혈관활성 약물(vasoactive medications)로서 서로 다른 약리학적 그룹에서 유래하고 신체의 가장 기본적인 수용체 및 신호 전달 시스템에 작용한다. 20개 이상의 이러한 약제가 임상에서 일반적으로 사용되지만, 생리학 및 약리학 교과서 외에는 약리학에 대한 리뷰가 거의 없다. 중환자에게 널리 사용됨에도 불구하고, 병리학적으로 이러한 약물의 임상 효과에 대한 이해는 부족하다. 혈관수축제와 수축촉진제의 이상반응은 작용 기전에 따라 다르다. 베타 자극이 있는 약물의 경우 부정맥(arrhythmias)은 줄이고 싶은 가장 흔한 부작용 중 하나이다. 본 발명자들은 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체를 사용함으로써, 예를 들어, 환자의 혈압수축제 사용 감소 및/또는 체액 균형 개선과 같이 외상 후 피험자의 혈역학을 유의하게 개선하였다. AQGV 펩티드 또는 그 기능성 유사체(여기서 한정된)의 사용은 기술된 바와 같이, 환자에서 혈역학 안정성을 개선한다. 피험자가 외상 및/또는 출혈을 겪을때, 피험자의 혈역학을 수정하거나 최적화하는 것은 수술 후 또는 손상 후 중요하다. 따라서, AQGV 펩티드 또는 그 유사체는 혈역학적 치료에 유리하게 사용될 수 있다. 혈역학 요법, 즉 환자의 혈역학 최적화는 수술 전후 혈역학 요법 및/또는 목표 지향 혈역학 요법이 포함된다. 이러한 요법에는 환자의 체액 관리 및/또는 혈관수축제의 사용과 같은 치료 중재(therapeutic interventions)가 포함될 수 있다.
AQGV 기능적 유사체는 본 명세서에 기재된 바와 같은 AQGV 펩티드와 유사한 효과 또는 기능을 발휘하는 펩티드로서, 양은 필수적이지 않고, 종류로 정의된다. 이들은 생성된 혼합물의 반감기를 조절하기 위해 임의의 원하는 비율로 다른 유사체 및/또는 AQGV 펩티드와 조합하여 단일 종 펩티드로서 본 발명에 따라 사용될 수 있다. AQGV 기능적 유사체는 서열 동일성을 가질 수 있으며, 즉 AQGV 펩티드의 적어도 일부 또는 전체를 포함한다. 바람직하게는, 이러한 AQGV 기능적 유사체는 AQGV 펩티드의 구조적 유사체이다. 바람직한 구조적 유사체는 LQGV 펩티드일 수 있다. AQGV 펩티드의 구조적 유사체는 아미노산 알라닌(한 글자 코드: A), 글루타민(Q), 글리신(G), 발린(V), 류신(L) 및 프롤린(P)의 군에서 선택된 아미노산을 포함하는 펩티드로부터 선택될 수 있다. A, Q, G, V 및 L이 바람직하다. A, Q, G 및 V는 서로에 대한 어떤 순서와 비율이어도 가장 바람직하고, 4-30개 아미노산, 바람직하게는 4-12개 아미노산 길이가 바람직하다. 바람직한 실시예에서, 본 발명은 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 글자 코드: A), 글루타민(Q), 글리신(G), 발린(V), 류신(L), 프롤린(P), 및 아르기닌(R)의 군에서 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 적어도 100% 아미노산을 포함하는 AQGV 구조적 유사체를 제공한다. 아미노산 간의 비율은 다양하나, 상기 펩티드는 적어도 3개의 다른 아미노산을 포함하고, Q가 존재해야만 한다. 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드의 구조적 유사체는 4-30개의 아미노산 길이이고, 더 바람직하게는 4-12개의 아미노산이다. 바람직하게는 그러한 구조적 유사체는 선형 펩티드이다. AQGV의 적절한 구조적 유사체는 4보다 작은 길이, 예로 3의 길이를 가질 수 있으나, 그러한 펩티드 길이는 반감기가 더 짧아 더 많은 투여량이 요구되기 때문에, 바람직하지 않다. 더 긴 구조적 유사체, 예로 30개보다 긴 잔기는 더 긴 펩티드의 잠재적인 면역원성 때문에 바람직하지 않다. 본 발명에 따른 구조적 AQGV 유사체는 AQLP, PLQA, LQGV, LAGV, PQVG, PQVA, VGQL, LQPL, LQVG, LQGA, AQGA, QPLA, PQVP, VGQA, QVGQ, VGQG의 군으로부터 선택된 테트라펩티드를 포함하는 펩티드로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
혈관수축제는 낮은 혈압을 상승시킬 수 있는 약의 종류이다. 일부 혈관수축제는 혈관수축기(vasoconstrictors) 역할을 하며, 다른 혈관수축제는 아드레노수용체(adrenoreceptor)를 카테콜아민-글루코코르티코이드(catecholamines-glucocorticoids)에 민감하게 하고, 또 다른 혈관수축제는 심장 출력(cardiac output)을 증가시킬 수 있다. 어떤 혈관수축제가 사용되든, 본 발명은 혈관수축제의 사용을 감소시킨다. 혈관수축제 사용의 감소는 사용되는 혈관수축제 양의 감소, 즉, 혈관수축제 사용 기간 및/또는 투여량의 감소를 포함한다. 혈관수축제의 예는 에피네프린(epinephrine), 노르아드레날린(noradrenaline), 페닐에프린(phenylephrine), 도부타민(dobutamine), 도파민(dopamine), 및 바소프레신(vasopressin)이다. 환자의 체액 관리는 경구, 장내 및/또는 정맥내 수액의 주입 및 배출(예, 오줌)을 관찰하고, 관찰된 체액저류(즉, 수액 주입이 체액 배출을 초과한 과부하 상태)의 수액 주입을 관리하는 것을 포함한다. 놀랍게도, AQGV 펩티드 또는 그 유사체의 용도는 체액과부하라고도 하는 체액저류를 감소시킬 수 있다. 따라서, AQGV 펩티드 또는 그의 기능적 유사체는 환자의 혈역학을 개선시키는 공지된 발명에 추가로 사용될 수 있고, 이에 의하면, AQGV 펩티드 또는 그 유사체를 사용하지 않는 것과 비교하여 혈역학적으로 더 빠른 개선을 나타낸다.
또 다른 실시예에서, AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체는 손상된 신장 기능을 갖는 피험자의 치료에 사용된다. 추가 실시예에서, 손상된 신장기능은 급성 신장 손상(acute kidney injury, AKI)이다. 한 실시예에서, AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체는 신장 기능의 개선을 위해 피험자의 치료에 사용되도록 제공된다. 신장 기능은 사구체 여과율(glomerular filtration rate(GFR)), 예로 혈장으로부터 이오헥솔(iohexol)의 제거율을 측정하여 평가될 수 있다. 신장 기능은 또한 크레아티닌(creatinine)의 혈장 농도를 측정하고, 그로부터 추정된 GFR(eGFR)을 성별, 연령 및 인종과 같은 환자 특성을 고려하여 계산, 평가되는데, 이는 MDRD(Modification of Diet in Renal Disease) 공식 또는 방정식이라고도 한다. 신장 기능은 RIFLE 기준(도 3 참조)을 적용하여 GFR 측정(또는 MDRD에 기반한 추정)을 기반으로 평가할 수 있다. 위험(risk), 손상(injury), 기능상실(failure), 소실(loss) 또는 ESKD 단계의 RIFLE 점수는 신장 손상 및/또는 신장 기능 손상을 나타낼 수 있다. 사람의 신장 기능 평가는 표준 임상 기준이다(예: GFR, 크레아티닌 제거율 및/또는 eGFR/MDRD 측정). AQGV 펩티드를 투여받지 않은 경우와 비교하여, 신장 기능에서 개선은 RIFLE 기준에서 평가된 신장기능 단계가 보다 덜 심각한 단계로 진행되는 것을 포함할 수 있다(예로, 손상에서 손상 위험이 있거나 AKI가 없는 상태로 진행 중인 환자). 신장 기능에서 개선은 또한 GFR 또는 eGFR 수치에서 개선을 포함한다. 평가와는 별도로, AQGV 펩티드 또는 그 유사체는 신장 손상을 갖는, 신장 기능 및/또는 면역조절 효능이 없는 피험자에서 신장 기능의 손상을 개선할 수 있다. AQGV 펩티드의 사용은 신장 기능을 개선하는 것으로 허용되었으나, 또한, 신장 기능의 감소 및/또는 손상을 막을 수 있다(예, 도 6, 7 및 8). 따라서, AKI가 방지될 수 있다. 바람직하게는, 손상된 신장 기능을 갖는 피험자의 예방을 위해, 상기 AQGV 펩티드는 적어도 시간당 50mg/kg 환자체중(mg/kg/h)의 속도로 투여된다. 바람직하게는 상기 투여 속도는 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80 또는 가장 바람직하게는 적어도 90mg/kg/hr이다. 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드는 적어도 1시간, 더 바람직하게는 적어도 1.5시간, 가장 바람직하게는 적어도 2시간 동안 투여된다. 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드는 적어도 70mg/kg/h의 속도로, 적어도 1시간, 더 바람직하게는 적어도 1.5시간, 가장 바람직하게는 적어도 2시간 동안 투여되며, 상기 투여는 3시간 이상으로 더 길어질 수도 있다. 실제 투여 시간은 의사에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 한 실시예에서, 상기 AQGV 펩티드 또는 그 유사체의 사용은 환자의 신장 기능을 유지한다. 또 다른 실시예에서, 상기 AQGV 펩티드 또는 그 유사체의 사용은 환자의 신장 기능 감소 및/또는 손상을 방지한다. 예를 들어, AKI가 없거나 신장 손상(AKI 등)이 발생할 위험이 있는 것으로 분류될 수 있는 환자는 AQGV 펩티드로 치료를 받는 경우에, 더 위중한 단계에서 신장 기능의 부재로 진행되는 대신, 상태를 유지할 수 있다. 따라서, 신장 손상이 발생할 위험이 있는 환자(예로, 유도된 외상)에게 AQGV 펩티드 또는 그 유사체를 투여한 결과 그들의 신장 기능 상태를 유지할 수 있게 한다.
또 다른 실시예에서, AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체는 손상된 신장 기능을 갖는 피험자의 치료에 사용되고, 그 사용은 피험자에서 혈역학을 수정하는 것을 포함한다. 신장 기능의 치료와 혈역학적 안정성의 치료가 결합될 수 있기 때문에, 본 발명에 따른 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체의 사용은 신장 기능을 보호 및/또는 신장 기능을 향상, 그리고 혈역학을 수정하는데 유익하게 사용될 수 있다. 그러한 결합된 용도는, 예를 들어 개선 및/또는 유지된 신장 기능 그리고 혈관수축제 사용의 감소 및/또는 개선된 체액 관리를 유도한다(예를 들어, 표1, 3, 4 및 도 14, 18, 19, 및 20 참조). 바람직하게는, 손상된 신장 기능을 갖는 피험자의 치료에서, 상기 AQGV 펩티드는 적어도 시간당 50mg/kg 환자체중(mg/kg/h)의 속도로 투여된다. 바람직하게는 상기 투여 속도는 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80 또는 가장 바람직하게는 적어도 90mg/kg/hr이다. 바람직하게는, 상기 AQGV 펩티드는 적어도 1시간, 더 바람직하게는 적어도 1.5시간, 가장 바람직하게는 적어도 2시간 동안 투여된다. 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드는 적어도 70mg/kg/h의 속도로, 적어도 1시간, 더 바람직하게는 적어도 1.5시간, 가장 바람직하게는 적어도 2시간 동안 투여되며, 예컨대, 적어도 2.5시간, 더 바람직하게는 적어도 3.5시간, 더 바람직하게는 적어도 4.5시간 투여된다.
추가 실시예에서, 본 발명은 혈관수축제의 감소된 사용을 제공한다. 혈관수축제의 감소된 사용은 사용된 혈관 수축제 양의 감소를 포함할 수 있다. 혈관수축제의 사용은 혈관수축제의 사용 기간을 감소시킴으로써 감소될 수 있다. 혈관수축제의 사용은 혈관수축제의 양을 감소시키는 것으로 감소될 수 있다(예로, 투여량당 양을 감소 및/또는 투여 간 시간 간격을 증가). 혈관수축제의 사용은 혈관수축제의 양과 사용기간을 감소시킴으로써 감소될 수 있다. 혈관수축제의 사용을 감소시킴으로써, 피험자는 AQGV 또는 그 유사체를 제공받지 않은 피험자와 비교하여 더 빠르고 쉽게 회복한다. 바람직하게는, 혈관수축제의 사용 양 및/또는 기간을 감소시키는 용도에서, 상기 AQGV 펩티드는 적어도 시간당 50mg/kg 환자체중(mg/kg/h)의 속도로 투여된다. 바람직하게는 상기 투여 속도는 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80 또는 가장 바람직하게는 적어도 90mg/kg/hr이다. 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드는 적어도 1시간, 더 바람직하게는 적어도 1.5시간, 가장 바람직하게는 적어도 2시간 동안 투여된다. 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드는 적어도 70mg/kg/h의 속도로, 적어도 1시간, 더 바람직하게는 적어도 1.5시간, 가장 바람직하게는 적어도 2시간 동안 투여되며, 예컨대, 적어도 2.5시간 또는 그 이상 투여된다. 또 다른 실시예에서, AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체의 사용은 피험자에서 이상 체액 저류를 감소시킨다. 모세관 누출, 체액 저류 또는 체액과부하는 피험자에서 발생할 수 있고, 그러한 징후는 예를 들어 체중 증가 및 부종(edema)을 포함한다. 예컨대, 부기(swelling) 또는 부종으로 알려진 체액 저류, 또는 모세관 누출은 몸의 체액 축적이다. 혈류에서 체액이 누출되면 혈량과 혈압이 떨어질 수 있다. 이것은 신장, 뇌 및 간의 조직의 정상 기능에 필요한 산소와 영양소를 부족하게 할 수 있다. 그러한 부기는 종종 종속 사지(발, 발목 및 손 등)에 영향을 미칠 수 있고, 부기는 또한 기관 공동(cavity) 또는 복부 또는 두뇌와 같은 몸의 다른 부분에 영향을 미칠 수 있다. 부기의 원인은 약물, 심장질환, 간질환 또는 신장 부전과 관련이 있을 수 있다. 방사선 요법 또는 일부 화학요법 약물과 같은 암 치료는 몸에 체액 저류를 야기할 수 있다. 암 부기의 형태는 발, 발목, 손 및 얼굴에서 가장 두드러진다. 모세혈관의 체액이 피부 층으로 "누출"하여 부기가 생기는 혈관 반응이다. 이것은 두드러기 단독보다 훨씬 덜 자주 발생한다. 체액 저류는 일반적으로 혀, 입술 또는 눈꺼풀에 부기를 유발한다. 기도의 팽윤은 호흡을 어렵게 하고, 기도를 닫고, 최악의 경우에 죽을 수 있다. 뇌의 부종은 종종 신경 외상 후 혈액 뇌 장벽의 기능 장애 및 부종 형성과 관련되거나 이에 따른다. 이러한 외상성 뇌 손상(TBI)은 선진국에서 사망과 장기 장애의 주요 원인이며, 특히, 젊은이와 노인들에게 영향을 미친다. 지주막하(subarachnoid) 또는 뇌내 출혈(intracerebral hemorrhage) 및 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke)과 같은 다른 유형의 뇌 손상뿐만 아니라 TBI와 관련된 주요 임상 문제 중 하나는 뇌부종의 형성이고, 제어되지 않으면 죽음에 이를 수 있다.
또 다른 우려는 모세관 누출 증후군(CLS, 또한 전신 모세관 누출 증후군(SCLS), 또는 클락슨 병(CLS)라고도 함)으로, 혈관에서 이웃 체강과 근육으로 혈장이 대량 누출되는 반복적인 발적(flares)을 특징으로 한다. 이는 치료되지 않을 경우, 혈압의 급격한 하락으로 장기 부전과 죽음으로 이어질 수 있다. 모세관 누출 증후군(CLS)은 높은 사망률과 관련된 심각한 혈관 누출을 가진 희귀 질환이다. 이 질환은 암 환자에서 발생할 수 있고, 효과적인 치료 전략은 아직 확립되지 않았다. CLS는 특발성이거나 자가면역질환(autoimmune diseases), 악성 혈액학 질환(malignant hematological diseases), 뱀에 물림(snakebites), 및 화학요법 및 치료 성장 인자 같은 처치에 2차적으로 발병할 수 있다. 최근에 CLS에 부작용이 있는 약물이 실제로 일반적으로 사용된다는 것이 점점 더 명확해지고 있다. 항암제 및 치료의 부작용으로 CLS에 대한 여러 보고가 있고, 항암제의 종류에 따른 CLS의 발병률이 체계적으로 평가되었다(PMID:30691103). 가장 많은 연구는 인터루킨-2(IL-2)치료시 CLS 발병이고, 두번째로 가장 많은 연구는 항-분화 클러스터제에 대한 연구이다. 또한, IL-2+imatinib, 메실레이트(mesylate) 및 리툭시맙(rituximab) 같은 단일클론 항체(mAb)를 포함하는 항암제 및 항암 면역요법 같은 항종양제 또는 면역조절제의 사용은 항암치료의 이상 반응으로 CLS의 발병을 증가시킨다. 유사하게, 클락슨 병(CLS)은 약물 시험(실험 또는 조사)에 상당히 일반적인 이상 반응으로서, 임상 시험에서 흔한 이상 약물 반응(ADR)으로 보고된다. 바람직하게는, 체액 저류를 갖는 피험자의 치료에서 본 발명에서 정의된 상기 AQGV 펩티드는 적어도 시간당 50mg/kg 환자체중(mg/kg/h)의 속도로 투여된다. 바람직하게는 상기 투여 속도는 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80 또는 가장 바람직하게는 적어도 90mg/kg/hr이다. 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드는 적어도 1시간, 더 바람직하게는 적어도 1.5시간, 가장 바람직하게는 적어도 2시간 동안 투여된다. 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드는 적어도 70mg/kg/h의 속도로, 적어도 1시간, 더 바람직하게는 적어도 1.5시간, 가장 바람직하게는 적어도 2시간 동안 투여되며, 예컨대, 적어도 2.5시간, 더 바람직하게는 적어도 3.5시간, 더 바람직하게는 적어도 4.5시간 동안 투여된다. 따라서, 한 실시예에서, 상기 AQGV 펩티드 또는 그 유사체의 사용은 환자에서 체액 저류를 억제한다. 바람직한 실시예에서, AQGV 펩티드 또는 그 유사체의 사용은 항종양제 또는 면역조절제 같은 항암치료를 받는 환자에서 클락슨 병(CLS) 같은 체액 저류를 억제한다. 또 다른 실시예에서, 상기 AQGV 펩티드 또는 그 유사체의 사용은 환자에서 체액 저류를 억제한다. 피험자의 체액저류 억제에서, 상기 AQGV 펩티드는 적어도 시간당 50mg/kg 환자체중(mg/kg/h)의 속도로 투여된다. 바람직하게는 상기 투여 속도는 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80 또는 가장 바람직하게는 적어도 90mg/kg/hr이다. 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드는 적어도 1시간, 더 바람직하게는 적어도 1.5시간, 가장 바람직하게는 적어도 2시간 동안 투여된다. 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드는 적어도 70mg/kg/h의 속도로, 적어도 1시간, 더 바람직하게는 적어도 1.5시간, 가장 바람직하게는 적어도 2시간 또는 적어도 2.5시간 이상 투여된다. 바람직한 실시예에서, 상기 AQGV 펩티드 또는 그 유사체의 사용은 모세관 누출을 일으키는 항종양제 또는 면역조절제 치료와 같은 항암치료를 받는 환자에서 클락슨 병(CLS) 같은 체액 저류를 억제한다. 또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 AQGV 펩티드 또는 그 유사체의 사용은 모세관 누출을 일으키는 항종양제 또는 면역조절제 같은 (실험적) 치료후 이상 약물 반응을 갖는 환자에서 클락슨 병(CLS) 같은 체액 저류를 억제한다.
체액 저류는 감소된 신장 기능 및/또는 손상된 혈역학의 결과이다. 따라서, AQGV 펩티드의 사용은 피험자에서 신장 기능 및/또는 혈역학에 영향을 미칠 수 있고, AQGV 펩티드의 사용은 역시 체액 저류에 영향을 미칠 수 있다. 체액 저류는 누출 모세혈관의 결과일 수 있다. 따라서, AQGV 펩티드 및/또는 그 유사체의 사용은 모세혈관의 누출에 영향을 미쳐, 혈액에서 말단 조직 및/또는 기관으로 혈장의 누출을 감소시킨다. 가장 바람직하게는 부종이 AQGV 펩티드 사용에 의해 감소 및/또는 방지될 수 있다. 이는 환자에게 유해한 영향을 나타내므로 이상 체액저류라고 할 수 있다. 체액 저류의 원인이 무엇이든지, AQGV 펩티드 및/또는 그 유사체의 사용은 피험자에서 체액 저류를 개선할 수 있고, 체중 증가 및 부종과 같은 체액 저류와 관련된 징후를 완화시켜 이뇨제(diuretics)의 사용을 감소시킬 수 있다. 바람직하게는 체액 저류 개선을 위한 AQGV 펩티드의 사용에서, 상기 AQGV 펩티드는 적어도 시간당 50mg/kg 환자체중(mg/kg/h)의 속도로 투여된다. 바람직하게는 상기 투여 속도는 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80 또는 가장 바람직하게는 적어도 90mg/kg/hr이다. 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드는 적어도 1시간, 더 바람직하게는 적어도 1.5시간, 가장 바람직하게는 적어도 2시간 동안 투여된다. 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드는 적어도 70mg/kg/h의 속도로, 적어도 1시간, 더 바람직하게는 적어도 1.5시간, 가장 바람직하게는 적어도 2시간, 예컨대, 적어도 2.5시간, 더 바람직하게는 적어도 3.5시간, 더 바람직하게는 적어도 4.5 시간 투여된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 본 발명의 상기 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체의 사용은 신장 손상 및/또는 혈역학 치료를 요구하는 환자에게 제한되지 않는다. 본 발명에 따른 AQGV 펩티드 및/또는 그 기능적 유사체의 사용은 혈역학적 치료가 필요할 것으로 예상되는 신장 손상 및/또는 예상되는 피험자의 치료를 포함한다. 이러한 환자는 집중 치료실에 입원할 환자 또는 입원할 것으로 예상되는 환자를 포함한다. 따라서, AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체의 사용은 예를 들어, 수술과 같은 유도된 외상에 대한 사용을 포함한다. 예에서, 유도된 외상은 인체에 대한 모든 물리적 상해를 포함하며 일반적으로 피험자의 혈액 손실 및/또는 조직 손상을 포함할 수 있다. 유발된 외상은 예로 수술을 포함한다. 따라서, 바람직한 실시예에서, 유도된 외상은 수술이다. 수술과 같은 유도된 외상에 대한 AQGV 펩티드의 사용은 수술 전, 수술 중 및/또는 수술 후일 수 있다. AQGV 펩티드 또는 그 유사체의 사용은 수술 동안인 것이 바람직할 수 있다. 특히, 수술은 보다 바람직하게는 심폐 우회(cardiopulmonary bypass)를 요구할 수 있다. 유익하게도, 실시예 섹션에 도시된 바와 같이, AQGV 펩티드의 사용은 특히 긴 시간의 심폐 우회를 갖는 환자, AQGV 펩티드 주입의 긴 시간, 즉 2.5시간보다 긴 환자에서 GFR을 개선시켰다. 따라서, 추가 실시예에서, AQGV 펩티드 또는 그 유사체의 사용은 2.5시간 초과의 심폐 우회이고, 여기서 AQGV 펩티드 또는 그 (기능적) 유사체는 심폐 우회 동안 투여된다. 바람직하게는, 상기 AQGV 펩티드는 적어도 시간당 50mg/kg 환자체중(mg/kg/h)의 속도로 투여된다. 바람직하게는 상기 투여 속도는 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80 또는 가장 바람직하게는 적어도 90mg/kg/hr이다. 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드는 적어도 1시간, 더 바람직하게는 적어도 1.5시간, 가장 바람직하게는 적어도 2시간 동안 투여된다. 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드는 적어도 70mg/kg/h의 속도로, 적어도 1시간, 더 바람직하게는 적어도 1.5시간, 가장 바람직하게는 적어도 2시간, 적어도 2.5시간, 더 바람직하게는 적어도 3.5시간, 더 바람직하게는 적어도 4.5시간 투여된다. 일반적으로, 본 발명에 따른 AQGV 펩티드(또는 그 조합)의 투여는 중재시술 과정 전체 및 그 이후에도 얼마간 지속될 수 있다. 그러나 치료 받는 피험자의 체액 균형의 조절이 본 발명에 따른 조성물 또는 제형의 투여를 필요로 하는지 여부를 중재시술(intervention) 동안 결정하고 중재시술 동안 투여를 시작하는 것이 가능하다. 또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체를 심부전(heart failure)을 갖는 피험자에 사용한다. 바람직하게는, 심부전을 갖는 피험자에 사용함에 있어서, 상기 AQGV 펩티드는 적어도 시간당 50mg/kg 환자체중(mg/kg/h)의 속도로 투여된다. 바람직하게는 상기 투여 속도는 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80 또는 가장 바람직하게는 적어도 90mg/kg/hr이다. 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드는 적어도 1시간, 더 바람직하게는 적어도 1.5시간, 가장 바람직하게는 적어도 2시간 동안 투여된다. 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드는 적어도 70mg/kg/h의 속도로, 적어도 1시간, 더 바람직하게는 적어도 1.5시간, 가장 바람직하게는 적어도 2시간, 예컨대 적어도 2.5시간, 더 바람직하게는 적어도 3.5시간, 더 바람직하게는 적어도 4.5시간 투여된다.
다른 실시예에서, 본 발명에 따른 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체의 사용은 신장 손상을 갖고, 또는 혈역학 요법을 요구하는 환자에게 제한되지 않는다. 본 발명은 체액 과부하로 위험하거나 고통받는 것으로 간주되는 피험자의 치료에 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체의 사용을 포함하고, 상기 사용은 피험자의 혈역학 수정을 포함한다. 본 발명에 따른 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체의 사용은 체액 과부하를 가질 위험이 있거나 혈역학적 치료가 필요할 것으로 예상되는 환자의 치료를 포함한다. 이러한 환자들은 중환자실(intensive care)에 입원해야 하거나 입원할 것으로 예상되는 환자가 포함된다. 따라서, AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체의 사용은 예들에서 나타낸 바와 같이, 수액 요법으로 인해 유도된 체액 과부하의 예방을 위한 용도를 포함한다. 바람직하게는 유도된 체액 과부하의 예방을 위한 용도에서, 상기 AQGV 펩티드는 적어도 시간당 50mg/kg 환자체중(mg/kg/h)의 속도로 투여된다. 바람직하게는 상기 투여 속도는 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80 또는 가장 바람직하게는 적어도 90mg/kg/hr이다. 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드는 적어도 1시간, 더 바람직하게는 적어도 1.5시간, 가장 바람직하게는 적어도 2시간 동안 투여된다. 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드는 적어도 70mg/kg/h의 속도로, 적어도 1시간, 더 바람직하게는 적어도 1.5시간, 가장 바람직하게는 적어도 2시간, 또는, 적어도 2.5시간, 더 바람직하게는 적어도 3.5시간, 더 바람직하게는 적어도 4.5시간 투여된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체의 사용은 신장 손상 갖고, 또는 혈역학 요법을 요구하는 환자에 제한되지 않는다. 본 발명은 혈관수축/수축촉진성 치료가 필요한 것으로 간주되는 피험자의 치료에 사용하기 위한 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체의 용도를 포함하며, 상기 용도는 상기 피험자에서 혈역학을 수정하는 것을 포함한다. 본 발명에 따른 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체의 사용은 혈관수축제 또는 수축성 약물 치료로 인해 위험에 처하고 있거나 혈역학적 치료가 필요할 것으로 예상되는 환자의 치료를 포함한다. 이러한 환자들은 중환자실에 입원해야 하거나 입원할 것으로 예상되는 환자가 포함된다. 따라서, AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체의 사용은 예에 나타낸 바와 같이, 도파민(dopamine), 도부타민(dobutamine), 아드레날린(adrenaline), 노르아드레날린(noradrenaline), 페닐에프린(phenylephrine), 바소프레신(vasopressin) 및 밀리논(milrinone)의 군으로부터 선택된 약물 치료 같은 혈관수축제 또는 수축촉진제의 치료로부터 위험에 처한 것으로 간주되는 환자의 치료를 포함한다. 바람직하게는 혈관수축제 또는 수축촉진제의 치료로 위험한 상태로 간주되는 환자의 치료 용도에서, 상기 AQGV 펩티드는 적어도 시간당 50mg/kg 환자체중(mg/kg/h)의 속도로 투여된다. 바람직하게는 상기 투여 속도는 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80 또는 가장 바람직하게는 적어도 90mg/kg/hr이다. 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드는 적어도 1시간, 더 바람직하게는 적어도 1.5시간, 가장 바람직하게는 적어도 2시간 동안 투여된다. 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드는 적어도 70mg/kg/h의 속도로, 적어도 1시간, 더 바람직하게는 적어도 1.5시간, 가장 바람직하게는 적어도 2시간, 또는, 적어도 2.5시간, 더 바람직하게는 적어도 3.5시간, 더 바람직하게는 적어도 4.5시간 투여된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체의 사용은 신장 손상을 갖고, 또는 혈역학 요법을 요구하는 환자에게 제한되지 않는다. 본 발명은 ICU 입원 기간의 개선을 위해 환자의 치료에 사용되고, 또한, ICU에서 입원 기간을 단축시키는 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체의 용도를 포함하며, 상기 용도는 피험자에서 혈역학을 수정하는 것을 포함한다. 본 발명에 따른 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체의 용도는 혈관수축제 또는 수축성 약물 치료로 위험한 상태 및/또는 수액 요법에 의한 혈역학적 치료를 요구하는 피험자의 치료를 포함한다. 이러한 환자들은 중환자실에 입원했거나 입원할 예정이거나 입원할 것으로 예상되는 환자 및 ICU에서의 체류 기간 단축이 바람직한 환자가 포함된다. 따라서, 상기 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체의 사용은 예에 제시된 바와 같이 혈관수축제 또는 수축성 약물 및/또는 수액 요법에 의한 치료로 인해 위험한 상태인 환자의 치료를 위한 용도를 포함한다. 바람직하게는, 특히 ICU에 들어갈 때 위험한 상태인 환자의 ICU에서의 체류 기간을 단축하기 위해 사용하는 경우, 상기 AQGV 펩티드는 적어도 시간당 50mg/kg 환자체중(mg/kg/h)의 속도로 투여된다. 바람직하게는 상기 투여 속도는 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80 또는 가장 바람직하게는 적어도 90mg/kg/hr이다. 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드는 적어도 1시간, 더 바람직하게는 적어도 1.5시간, 가장 바람직하게는 적어도 2시간 동안 투여된다. 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드는 적어도 70mg/kg/h의 속도로, 적어도 1시간, 더 바람직하게는 적어도 1.5시간, 가장 바람직하게는 적어도 2시간, 또는, 적어도 2.5시간, 더 바람직하게는 적어도 3.5시간, 더 바람직하게는 적어도 4.5시간 투여된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체의 사용은 신장 손상을 갖고 및/또는 혈역학 요법을 요구하는 환자에 제한되지 않는다. 본 발명은 피험자의 병원 입원 기간을 개선(즉, 감소)하기 위해 피험자 치료에 사용하기 위한 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체의 용도를 포함하며, 이 용도는 피험자의 혈역학을 수정하는 것을 포함한다. 본 발명에 따른 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체의 사용은 혈관수축제 또는 수축성 약물로 치료할 위험이 있거나 및/또는 이를 필요로 할 것으로 예상되는 환자의 치료 및/또는 수액 요법에 의해 혈역학적 치료가 요구되는 것을 포함한다. 이러한 환자들은 중환자실 또는 일반 병원에 입원했거나 입원할 예정이거나 입원할 것으로 예상되는 환자로서 병원에서의 체류 기간 단축이 요구되는 환자를 포함한다. 따라서, AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체의 사용은 예에 제시된 바와 같이 혈관수축제 또는 수축성 약물 및/또는 수액 요법에 의한 치료로 인해 위험한 상태인 환자의 치료를 위한 용도를 포함한다. 바람직하게는, 특히 ICU에 들어갈 때 위험한 상태인 환자의 ICU에서 체류 기간을 단축하기 위해 사용된다. 상기 AQGV 펩티드는 적어도 시간당 50mg/kg 환자체중(mg/kg/h)의 속도로 투여된다. 바람직하게는 상기 투여 속도는 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80 또는 가장 바람직하게는 적어도 90mg/kg/hr이다. 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드는 적어도 1시간, 더 바람직하게는 적어도 1.5시간, 가장 바람직하게는 적어도 2시간 동안 투여된다. 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드는 적어도 70mg/kg/h의 속도로, 적어도 1시간, 더 바람직하게는 적어도 1.5시간, 가장 바람직하게는 적어도 2시간, 또는, 적어도 2.5시간, 더 바람직하게는 적어도 3.5시간, 더 바람직하게는 적어도 4.5시간 투여된다.
본 발명은 또한, 혈역학적 안정성을 유지 또는 개선이 요구되는 피험자의 치료용 AQGV 펩티드를 제공하는 것으로 상기 AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 발린(V), 류신(L), 이소류신(I), 프롤린(P) 및 아르기닌(R)의 군으로부터 선택된 적어도 50% 아미노산을 포함한다. 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드는 가장 높은 자가포식 억제 특징을 갖는 것으로 알려진 자가포식 억제 아미노산 알라닌(A), 글루타민(Q), 및 류신(L)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 60%, 가장 바람직하게는 적어도 70% 아미노산을 포함한다. 더 바람직한 실시예에서, 상기 AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 글리신(G), 발린(V), 이소류신(I), 프롤린(P) 및 아르기닌(R)의 군으로부터 선택된 많아야 30%, 더 바람직하게는 많아야 20%, 가장 바람직하게는 많아야 10% 아미노산을 포함하고, 원한다면, 이를 포함하는 것은 AQGV 펩티드에 대한 단백질 분해 감수성을 주어 바람직하다. 한 실시예에서, 상기 AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 및 발린(V) 의 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 용해도 특성의 개선을 위해 상기 AQGV 펩티드는 AQGV 펩티드-아세테이트, 더 바람직하게는 AQGV 펩티드-타르트레이트, 가장 바람직하게는 AQGV 펩티드-시트레이트의 군으로부터 선택된 염이다. AQGV 펩티드는 4-30개의 아미노산의 길이로 다양한 것이 바람직하다.
본 발명은 또한, 이상 혈관 투과성을 감소시키는 것이 필요한 것으로 간주되는 피험자의 치료용 AQGV 펩티드를 제공하는 것으로 상기 AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 발린(V), 류신(L), 이소류신(I), 프롤린(P) 및 아르기닌(R)의 군으로부터 선택된 적어도 50% 아미노산을 포함한다. 바람직한 실시예에서, 상기 AQGV 펩티드는 가장 높은 자가포식 억제 특징을 갖는 것으로 알려진 자가포식 억제 아미노산 알라닌(A), 글루타민(Q), 및 류신(L)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 60%, 가장 바람직하게는 적어도 70% 아미노산을 포함한다. 더 바람직한 실시예에서, 상기 AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 글리신(G), 발린(V), 이소류신(I), 프롤린(P) 및 아르기닌(R)의 군으로부터 선택된 많아야 30%, 더 바람직하게는 많아야 20%, 가장 바람직하게는 많아야 10% 아미노산을 포함하고, 원한다면, 이를 포함하는 것은 AQGV 펩티드에 대한 단백질 분해 감수성을 주어 바람직하다. 한 실시예에서, 상기 AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 및 발린(V)의 군으로부터 선택된 아미노산으로 구성되는 것이 바람직하다. 용해도 특성의 개선을 위해, 상기 AQGV 펩티드는 AQGV 펩티드-아세테이트, 더 바람직하게는 AQGV 펩티드-타르트레이트, 가장 바람직하게는 AQGV 펩티드-시트레이트의 군으로부터 선택된 염이다. AQGV 펩티드는 4-30개의 아미노산의 길이로 다양한 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 이상 체액을 감소시키는 것이 필요한 것으로 간주되는 피험자의 치료용 AQGV 펩티드를 제공하는 것으로 상기 AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 발린(V), 류신(L), 이소류신(I), 프롤린(P) 및 아르기닌(R)의 군으로부터 선택된 적어도 50% 아미노산을 포함한다. 바람직한 실시예에서, 상기 AQGV 펩티드는 가장 높은 자가포식 억제 특징을 갖는 것으로 알려진 자가포식 억제 아미노산 알라닌(A), 글루타민(Q), 및 류신(L)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 60%, 가장 바람직하게는 적어도 70% 아미노산을 포함한다. 더 바람직한 실시예에서, 상기 AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 글리신(G), 발린(V), 이소류신(I), 프롤린(P) 및 아르기닌(R)의 군으로부터 선택된 많아야 30%, 더 바람직하게는 많아야 20%, 가장 바람직하게는 많아야 10% 아미노산을 포함하고, 원한다면, 이를 포함하는 것은 AQGV 펩티드에 대한 단백질 분해 감수성을 주어 바람직하다. 한 실시예에서, 상기 AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 및 발린(V) 의 군으로부터 선택된 아미노산으로 구성되는 것이 바람직하다. 용해도 특성을 개선하기 위해, 상기 AQGV 펩티드는 AQGV 펩티드-아세테이트, 더 바람직하게는 AQGV 펩티드-타르트레이트, 가장 바람직하게는 AQGV 펩티드-시트레이트의 군으로부터 선택된 염이다. AQGV 펩티드는 4-30개의 아미노산의 길이로 다양한 것이 바람직하다.
본 발명은 또한, 클락슨 병(CLS)를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 간주되는 피험자의 치료용 AQGV 펩티드를 제공하는 것으로, 상기 AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 발린(V), 류신(L), 이소류신(I), 프롤린(P) 및 아르기닌(R)의 군으로부터 선택된 적어도 50% 아미노산을 포함한다. 바람직한 실시예에서, 상기 AQGV 펩티드는 가장 높은 자가포식 억제 특징을 갖는 것으로 알려진 자가포식 억제 아미노산 알라닌(A), 글루타민(Q), 및 류신(L)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 60%, 가장 바람직하게는 적어도 70% 아미노산을 포함한다. 더 바람직한 실시예에서, 상기 AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 글리신(G), 발린(V), 이소류신(I), 프롤린(P) 및 아르기닌(R)의 군으로부터 선택된 많아야 30%, 더 바람직하게는 많아야 20%, 가장 바람직하게는 많아야 10% 아미노산을 포함하고, 원한다면, 이를 포함하는 것은 AQGV 펩티드에 단백질 분해 감수성을 부여함으로 바람직하다. 한 실시예에서, 상기 AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 및 발린(V)의 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 용해도 특성을 개선하기 위해 상기 AQGV 펩티드는 AQGV 펩티드-아세테이트, 더 바람직하게는 AQGV 펩티드-타르트레이트, 가장 바람직하게는 AQGV 펩티드-시트레이트의 군으로부터 선택된 염이다. AQGV 펩티드는 4-30개의 아미노산의 길이로 다양한 것이 바람직하다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 약학 제제를 제공하는 것으로, 적어도 2개의 다른 AQGV 펩티드는 각각 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 발린(V), 류신(L), 이소류신(I), 프롤린(P) 및 아르기닌(R)의 군으로부터 선택된 적어도 50% 아미노산을 포함한다. 바람직한 실시예에서, 상기 AQGV 펩티드는 가장 높은 자가포식 억제 특징을 갖는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(A), 글루타민(Q), 및 류신(L)의 군으로부터 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 60%, 가장 바람직하게는 적어도 70% 아미노산을 포함한다. 더 바람직한 실시예에서, 상기 AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 글리신(G), 발린(V), 이소류신(I), 프롤린(P) 및 아르기닌(R)의 군으로부터 선택된 많아야 30%, 더 바람직하게는 많아야 20%, 가장 바람직하게는 많아야 10% 아미노산을 포함하고, 원한다면, 이를 포함하는 것은 AQGV 펩티드에 대한 단백질 분해 감수성을 부여하여 바람직하다. 한 실시예에서, 상기 AQGV 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 및 발린(V) 의 군으로부터 선택된 아미노산으로 이루어지는 것이 바람직하다. 용해도 특성을 개선하기 위해, 상기 AQGV 펩티드는 AQGV 펩티드-아세테이트, 더 바람직하게는 AQGV 펩티드-타르트레이트, 가장 바람직하게는 AQGV 펩티드-시트레이트의 군으로부터 선택된 염이다. AQGV 펩티드는 4-30개의 아미노산의 길이로 다양한 것이 바람직하다. 또한, 상기 약학 제제는 상기 AQGV 펩티드 또는 AQGV 펩티드들을 적어도 0.85mol/L 포함하는 것이 바람직하다. 또 다른 실시예에서, 상기 약학 제제는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 이러한 제제의 예는 본 발명에 제공된 바와 같은 AQGV 펩티드의 저장용액이다. 본 발명은 또한 클락슨 병(CLS)를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 간주되는 피험자에 대해, 본 발명에 따른 제제 또는 용액의 용도를 제공하는 것으로, 이는 혈역학적 안정성을 유지하거나 개선할 필요가 있는 피험자의 치료법, 이상 혈관 투과성을 감소시킬 필요가 있는 피험자의 치료법, 이상 체액 저류를 감소시킬 필요가 있는 피험자의 치료법을 포함한다.
바람직하게는 본 발명 및 상술된 바와 같이 상기 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체의 용도는 혈류로 펩티드의 투여를 포함한다. 혈류로의 투여는 예를 들어 정맥 투여(intravenous administration) 또는 동맥내 투여(intra-arterial administration)를 포함한다. AQGV 펩티드 또는 그 유사체의 일정한 공급은 예를 들어 주입(in fusion)을 통하는 것이 바람직하고, 상기 AQGV 펩티드 또는 그 유사체는 생리학적으로 허용가능한 용액에 포함된다. 적당한 생리학적 허용가능 용액은 주사 및/또는 주입을 위한 생리학적 염 용액(예, 0.9% NaCl) 또는 그외 다른 적당한 용액을 포함할 수 있다. 그러한 생리적 용액은 피험자에 더 유익한 다른 화합물(예, 포도당 등)을 포함할 수 있고, 또한, 다른 약학 화합물(예, 혈관 수축제, 보통 감소된 속도로)을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 AQGV 펩티드는 적어도 시간당 50mg/kg 환자체중(mg/kg/h)의 속도로 투여된다. 바람직하게는 상기 투여 속도는 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80 또는 가장 바람직하게는 적어도 90mg/kg/hr이다. 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드는 적어도 1시간, 더 바람직하게는 적어도 1.5시간, 가장 바람직하게는 적어도 2시간 동안 투여된다. 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드는 적어도 70mg/kg/h의 속도로, 적어도 1시간, 더 바람직하게는 적어도 1.5시간, 가장 바람직하게는 적어도 2시간, 예컨대, 적어도 2.5시간, 더 바람직하게는 적어도 3.5시간, 더 바람직하게는 적어도 4.5시간 투여된다. 바람직하게는 상기 투여는 수술중이다. 더 바람직하게는 상기 투여는 수술 전 기간 동안이다.
실시예 부분에 나타낸 바와 같이, 상Ⅱ 임상시험에서 EA-230에 대한 피험자의 생체내 측정된 평균 동맥 최대 농도(평균 Cmax)는 12500-57500ng/ml 범위에서 30500ng/ml이었다. 측정된 평균 정맥 Cmax는 19600-113000ng/ml 범위에서 68400ng/ml이었다. 따라서, EA-230(또는 AQGV)의 투여에 사용되는 수단 및 방법 중 어느 것이든, 바람직하게는 10,000-60,000ng/ml 범위의 동맥 Cmax 및/또는 15000-120000ng/ml 범위의 정맥 Cmax를 얻을 수 있는 수단 및 방법까지가 고려될 수 있다. 따라서, 투여 경로는 반드시 정맥내 투여로 제한되지 않을 수 있고, 유사한 정맥 및/또는 동맥 Cmax 농도를 유도하는 다른 투여 경로를 포함할 수 있다.
또 다른 실시예에서, AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체는 상술된 본 발명에 따른 용도를 위해 제공되고, 상기 피험자는 중환자실에 입원하고, 상기 AQGV 펩티드의 사용이 피험자의 지표를 개선하는데, 피험자의 지표는 중환자실에서 체류를 판단하는데 이용된다. 상술된 바와 같이, 피험자가 중환자실에 있는 것을 판단하는 지표들은 신장 기능 및 혈역학과 관련된 지표들을 포함한다. 어떤 경우든 AQGV 펩티드 또는 그 유사체의 사용은 이러한 지표를 개선하여 중환자실에서 체류기간을 감소시킨다. AQGV 펩티드 또는 그 유사체의 사용은 중환자실에 머무르는 기간을 감소시킬 뿐만 아니라, AQGV 펩티드 또는 그 유사체의 사용 효과 또한 병원에서 체류 시간 및 재입원을 감소시킨다.
어떤 경우든, 상기 AQGV 펩티드 또는 그 유사체의 사용은 피험자의 신장기능 및/또는 혈역학에 큰 영향을 미치는데, 예를 들어 유발된 외상으로 고통받는 경우, 예를 들어, 심장 수술을 받고, 심폐 우회 펌프(cardiopulmonary bypass pump)를 사용 중인 경우 피험자에게 유리하게 작용한다. 따라서, 한 실시예에서, 상기 AQGV 펩티드 또는 그 유사체의 사용은 심장 수술에서 사용되는 것이다. 또 다른 실시예에서, 상기 AQGV 펩티드 또는 그 유사체의 사용은 심폐 우회 펌프를 사용 중인 환자에서 사용되는 것이다.
이론과 별도로, 상기 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체의 효과는 혈관수축(vasoconstriction)에 영향을 줄 수 있다. 혈관 수축은 혈관의 근육 벽의 수축으로 인해 혈관이 좁아지는 것을 포함한다. 따라서, 한 실시예에서, 본 발명에 따른 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체의 사용은 혈관수축을 유도하는 것을 포함한다. 특히, AQGV 또는 그 유사체의 사용은 말초 혈관 수축(peripheral constriction) 및/또는 신장의 수출세동맥(efferent arteriole)에서 혈관 수축을 유도할 수 있다. 말초 혈관 수축은 혈역학을 개선할 수 있는 반면, 신장 수출세동맥의 혈관 수축은 신장 기능을 개선할 수 있다.
도 1. 인클루전(inclusion)부터 추적 종료까지 EASI 연구(JMIR Res. Protol. 2019 Feb 6;8(2):e11441. doi: 10.2196/11441)의 절차가 포함된 타임라인 개요. EASI 연구는 전향적, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구로서 판막 수술여부와 상관없이 펌프 내 관상동맥우회술(CABG)을 받은 180명의 정규 환자가 등록되었고, 환자들은 1:1 비율로 무작위 배정되어 EA-230, 90mg/kg/hour 또는 위약을 투여받았으며, 이는 수술 시작부터 심폐 위회기(CBP) 사용이 끝날 때까지 주입되었다. 89명의 환자는 위약을 투여받았고 91명의 환자는 EA 230을 투여받았으며 i.v. 2-4시간 연속 i.v.를 통해 주입한다.
도 2. 수술 후 중환자실(ICU)에서 처음 24시간 동안의 혈관수축제(vasopressor)의 필요성을 나타낸다. 전체 그룹(상단의 그림) 및 치료 기간과 관련된다. 연구 약물 주입이 환자가 심폐 우회에 있는 동안 계속되어, 치료 기간은 가변적이었다(아래 그림). ICU 입원 후 처음 24시간 동안의 혈관수축제 사용을 결정하고, 복합 수축성 점수(composite inotropic score)로 나타냈다(도파민 용량 × 1㎍/kg/분) + (도부타민 용량 × 1㎍/kg/분) + (아드레날린 용량 × 100μg/kg/min) + (노르아드레날린 투여량 × 100μg/kg/min) + (페닐에프린 투여량 × 100μg/kg/min) + (바소프레신(mUnits/kg/min)*10000) + (밀리논 x10mcg/ kg/min) (Pediatric critical care medicine : a journal of the Society of Critical Care Medicine and the World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies. 2010 Mar; 11(2):234-8. PMID: 19794327. doi: 10.1097/PCC.0b013e3181b806fc.) 데이터는 반복 측정 two-way ANOVA 분석을 위해 로그 변환되었다.
도 3A 및 B. 급성 신장 손상(AKI)의 여러 단계 발병률에 대한 EA-230의 효과는 RIFLE 기준에 따라 결정되었다(RIFLE: risk, injury, failure, loss of kidney function, and end-stage kidney disease classification, Clin. Kidney J. 2013 Feb; 6(1): 8-14). EA-230 그룹에서는 AKI가 없는 환자의 비율이 증가한 반면, RIFLE 기준의 손상 범주에 속한 환자의 비율은 감소했다. 3A에서 결과는 전체 RIFLE 점수에 대해 제공되고, 3B에서는 결과가 크레아티닌 및 GFR 데이터에 대해서만 그룹화되어 제공된다.
도 4. 사구체 여과율(GFR)에 대한 EA-230의 효과는 MDRD에 의해 결정된다(Am. J. Kidney Dis. 2002 Feb;39(2 Suppl 1):S1-266). EA-230을 사용한 치료는 수술 전(-1일) GFR과 비교할 때 수술 후(+1일) GFR을 유의하게 개선했지만 위약 치료는 그렇지 않았다(왼쪽). 오른쪽은 EA-230 치료를 중단한 1일차 이후에 MDRD 효과가 수렴됨을 보여준다.
도 5. 신장 기능의 바이오마커로서 혈장 크레아티닌 농도에 대한 EA-230의 효과. EA-230을 사용한 치료는 -1일(수술 전)과 비교할 때 수술(+1일) 후 크레아티닌 수치를 유의하게 개선하였으나, 위약 치료는 그렇지 않았다.
도 6. 수술 전 신장 기능과 관련된 혈장 크레아티닌에 대한 EA-230 효과. 기준선 신장 기능이 60ml/min/1.73m2 미만인 경우 EA-230은 크레아티닌 수치를 유의하게(p=0.012) 개선했으며, 신장 기능이 60ml/min/1.73m2 이상인 경우 그룹 간에 통계적으로 유의한 차이가 발견되지 않았다. RM 2-way ANOVA.
도 7. 수술 전 신장 기능과 관련된 GFR(MDRD)에 대한 EA-230의 효과. 기준선 신장 기능이 60ml/min/1.73m2 미만인 경우, EA-230 치료는 수술 전 추정 GFR(-1일)과 비교할 때 수술 후 추정 GFR(+1일)을 유의하게(p=0.021) 개선했으나 위약 치료는 그렇지 않았다. 신장 기능이 60ml/min/1.73m2 이상인 경우 그룹 간에 통계적으로 유의한 차이가 발견되지 않았다. RM 2-way ANOVA.
도 8. 심장-폐 우회(CPB) 기간 및 이에 따른 연구 약물 주입 기간과 관련된 MDRD에 대한 EA-230의 효과. EA-230을 사용한 치료는 수술 전( -1일) GFR과 비교할 때 심폐 우회술 기간이 긴(따라서 더 긴 연구 약물 주입)(> 중앙값 길이) 환자 그룹에서 수술 후(+1일) GFR을 유의하게 개선했고, 위약은 그렇지 않았다. CPB 기간(즉, 연구 약물 주입 기간)이 짧을 때(< 중앙값 길이), 그룹 간에 차이가 없었다. RM 2-way ANOVA.
도 9. EA-230의 면역 조절 효과 없음. EA-230은 내약성이 좋고 우수한 안전성 프로파일을 보여준다. 그러나 EA-230을 사용한 치료는 1차 목표인 혈장 IL-6의 유의한 변화를 유도하지 않았다. 여기에서 IL-6 시험 결과는 심폐 바이패스 기간이 짧거나 긴 전체 환자 세트로 표시된다.
도 10. 입원 기간에 대한 EA-230의 효과. EASI 연구에서는 환자의 중환자실 재원기간과 입원기간(입원치료)에 미치는 영향을 조사. EA-230으로 치료한 결과 중환자실과 병원에서의 체류 기간(LOS)이 크게 단축되었다. ICU와 병원의 체류 기간(LOS)는 EA-230 그룹에서 감소했다: ICU 입원 24시간 후, EA-230 그룹의 환자의 12%가 ICU에 있었던 반면 대조군에서는 22%(p=0.02) 및 in- 입원 기간은 EA-230 그룹과 위약 그룹에서 각각 195[171-265]시간과 234[192-295]시간이었다(p=0.002). EA-230으로 치료받은 환자들은 수술 후 90일까지 병원 재입원 횟수가 크게(p=0.09) 감소한 것으로 나타났다.
도 11. 치료 그룹(위약 또는 AQGV)당 RIFLE 점수로 평가된 입원 기간과 신장 손상 단계 사이의 상관관계. 일반적으로 문헌에 따르면 더 심각한 신장 손상은 위약 그룹에서 관찰된 바와 같이 장기 체류와 관련이 있다. 위약 그룹의 경우 이 연관성이 관찰되었지만 AQGV 그룹에서는 그러한 연관성이 없었으며 이는 AKI가 더 빨리 해결되고 있음을 시사한다. 결론적으로, AQGV를 투여한 환자군에서 AKI로 고통받는 환자의 수가 감소하였고, AKI가 발병한 환자는 위약군에서 관찰된 바와 다르게, 입원 기간이 연장되지 않았다. 입원 기간은 AKI가 없는 환자 또는 AKI의 위험이 있는 환자가 유사했다.
도 12. 전체적으로 EA-230의 투여는 1차 목표 혈장 IL-6의 유의미한 변화를 유도하지 않았다. 여기에서 IL-6 시험 결과는 심폐 우회 기간이 짧거나 긴 전체 환자 세트로 표시된다.
도 13. EA-230의 투여는 전반적으로 혈장 IL-8, IL-10, IL-1RA, IL-17, MIP-1a, MIP-1b, MCP-1 ICAM, VCAM 및 테스트된 다른 사이토카인의 유의미한 변화를 유도하지 않았다. 면역 조절 효과는 관찰되지 않았다. EA-230의 투여는 iohexol의 제거에 영향을 미치지 않았다.
도 14. EA-230을 투여한 환자의 중환자실(ICU) 첫 24시간 동안 수술 후 혈관수축제를 사용하고(왼쪽), 수액 요법을 사용하여 순 체액 균형(net fluid balance)을 조정함으로써 혈역학적 불안정성을 치료할 필요성이 상당히 개선되었다. 이와 함께 수술 중 투여된 EA-230은 수술 후 혈역학적 회복을 유의하게 개선하여 혈역학적 안정성을 유의하게 개선하였다(필요한 수액 요법 및 혈압 약물의 복합 측정 감소, 2-way ANOVA; p=0.006).
도 15. 수술 중 EA-230으로 CABG 환자를 치료한 결과 중환자실(ICU) 입원 기간이 매우 유의하게 거의 40% 단축되었다. 평균적으로 위약 치료를 받은 CABG 환자는 ICU에서 40시간이 필요했지만 EA-230 치료를 받은 환자는 이미 25시간 후에 퇴원할 수 있었다. 그 결과, 다른 사람을 위해 귀중한 ICU 공간을 확보하게 되었다.
도 16. EA-230으로 치료받은 환자는 병원 입원 기간의 20% 이상을 통계적으로 매우 유의하게 감소시켰다. 평균적으로 위약 치료 환자가 CABG 수술에서 회복하기 위해 거의 12일의 지속적인 치료가 필요한 반면, EA-230 치료를 받은 환자는 회복되어 2.5일 더 빨리 퇴원했다. 결론적으로, EA-230을 사용한 치료는 정규 CABG 수술을 받는 환자의 수술 후 재원 기간을 매우 유의하게 감소시켰다. 더욱이, 이러한 유익한 체류 기간 단축은 재입원 위험을 증가시키지 않았다. 게다가, EA 230은 90일 재입원에 대한 위험을 상당히 낮추었다(EA-230의 경우 4, 위약의 경우 10, p=0.09).
도 17. 사구체 여과율(GFR)로 측정한 신장 기능에 대한 EA-230의 장기간 치료(long = 중앙값보다 긴)의 유익한 효과는 중앙값 치료보다 짧게 치료된 환자와 비교했다. 연구 결과는 정규 수술 중 EA-230 환자의 장기간 치료로 인해 수술 후 신장 기능이 통계적으로 매우 유의한 개선을 나타내었다.
도 18. EA-230의 장기 치료(long = 중앙값보다 긴)가 중앙값 치료보다 짧게 치료된 환자와 비교하여 수술 후 혈역학적 안정성(vasopressor/inotropic 수액 요법의 필요성으로 측정됨)에 대한 유익한 효과를 보인다. 수술 중 EA-230을 장기간 사용하면 혈역학적 안정성이 크게 향상된다(POD = 수술 후 일).
도 19. 효능 결과의 개요-염증, 신장, 심혈관 및 일반. (a) 염증성. 왼쪽 패널: 수술 전 시점(기준선)부터 수술 후 다음날 아침(POM)까지 시간 경과에 따른 인터루킨(IL)-6의 혈장 농도(p=0.99). 파란색 상자는 연구 약물이 투여된 기간을 나타낸다. 오른쪽 패널: IL-6의 혈장 농도-시간 효과 곡선(AUEC) 아래 영역. 데이터는 중앙값 및 사분위수 범위로 표시된다. 반복 측정 이원 분산 분석(ANOVA, 상호 작용 항, 왼쪽 패널) 또는 Mann-Whitney U 테스트(오른쪽 패널)를 사용하여 계산된 P-값. (b) 신장. 왼쪽 패널: 수술 전날(기준선)부터 다음 POM까지 GFRiohexol 및 eGFRMRDRD로 표시되는 신장 기능. 데이터는 평균 및 평균의 표준 오차로 표시된다. 반복 측정을 사용하여 계산된 P-값 양방향 분산 분석(ANOVA, 상호 작용 항). 오른쪽 패널: RIFLE 기준에 따른 급성 신장 손상(AKI) 분류; 환자는 "AKI 없음"(EA-230 그룹에서 n=50, 위약 그룹에서 n=42), "위험"(EA-230 그룹에서 n=34, 위약 그룹에서 n=31)으로 분류되었다. 또는 "손상"(EA-230 그룹에서 n=6, 위약 그룹에서 n=16), "실패", "기능 상실" 또는 "신장 질환의 말기" 단계로 분류된 환자는 없었다. 데이터는 환자의 백분율로 표시. Pearson의 카이제곱 검정을 사용하여 계산된 P-값이다. (c) 심혈관. 왼쪽 패널: 중환자실(ICU) 입원 후 처음 24시간 동안의 순 체액 균형(p=0.97). 오른쪽 패널: 수술 후 누적 순 체액 균형(POD) 1(EA-230 그룹에서 n=90 및 위약 그룹에서 n=89), POD 2(EA-230 그룹에서 n=90 및 n =89 위약 그룹) 및 POD 3(EA-230 그룹에서 n=86 및 위약에서 n=85). POD 4-7은 사용 가능한 데이터가 거의 없기 때문에 표시되지 않았다. 데이터는 평균 및 평균의 표준 오차로 표시. 반복 측정 이원 분산 분석(ANOVA, 상호 작용 항, 왼쪽 패널) 또는 스튜던트 t-검정(오른쪽 패널)을 사용하여 계산된 P-값. (d) 일반. 왼쪽 패널: ICU에서의 체류 기간(p=0.02). 오른쪽 패널 입원 기간(p=0.001). 로그 순위 테스트를 사용하여 계산된 P-값. CPB: 심폐 우회; (e)GFR: (추정) 사구체 여과율; MDRD: 신장 질환에서 식이 요법의 수정; pg: 피코그램; ml: 밀리리터; h: 시간; min: 분; m: 미터.
도 20. 짧은(n=90) 및 긴(n=89) 수술 기간(중앙값을 사용하여 분할) 하위 그룹을 사용한 사후 분석. (a) 치료군들에서 측정된 인터루킨(IL)-6 혈장 농도의 혈장 농도-시간 효과 곡선(AUEC) 아래 면적(짧은: EA--230 대 위약: p=0.88 및 긴: EA--230 대 위약: p=0.41). 데이터는 중앙값 및 사분위수 범위(IQR)로 표시된다. (b) 일당 순 체액 균형(짧은: 첫 번째 중환자실(ICU) 일, 수술 후 일(POD) 1, POD 2 및 POD 3에 대해 각각 p=0.54, p=0.33, p=0.75 및 p=0.84 Long: p=0.09, p=0.008, p=0.09 및 p=0.89, 첫 ICU 일, 각각 POD 1, POD 2 및 POD 3). 데이터는 평균 및 평균의 표준 오차(SEM)로 표시. (c): ICU 입원의 처음 24시간 동안 투여된 혈관활성 및 수축촉진제(짧은: p=0.28, 긴: p=0.048). 데이터는 중앙값 및 IQR로 표시. (d 및 e): GFRiohexol(d) 및 eGFRmdrd(e)로 표시된 신장 기능(짧은: GFRiohexol: p=0.47 및 eGFRmdrd: p=0.27, 긴: GFRiohexol: p=0.02 및 eGFRmdrd: p<0.0001). 데이터는 평균 및 SEM으로 표시. ann-Whitney U 또는 스튜던트 t-검정을 사용하여 계산된 P-값. *: p<0.05; #: p<0.1; h: 시간.
도 21. 신장 기능 지표. 파란색 영역은 연구 약물 투여 기간을 나타낸다. (a) 기준선(수술 전날)부터 수술 후 7일(POD)까지의 크레아티닌(p=0.022) 및 해당 eGFRMDRD(p=0.663)의 혈장 농도. 기준선 및 POD 1은 이 연구를 위해 수집된 샘플이고, POD 2-7의 측정값은 전자 환자 기록에서 추출한 추가 샘플이며 모든 환자에서 매일 사용할 수 없었다. n=60, 48, 68, 21, 21, 17의 경우 POD 2, 3, 4, 5, 6, 7. (c) 내인성 크레아티닌 제거율(GFRECC)로 묘사되는 신장 기능(p=0.74). 지표에 대한 샘플 수집은 수술 시작부터 수술 후 첫 날 아침까지 수행. (d) 소변 크레아티닌(p=0.029) 및 (e) 요소(p=0.004) 농도. (f) 프로엔케팔린 혈장 농도(p=0.53). (a), (b) 및 (c)의 데이터는 평균 ± 평균의 표준 오차로 표시. (d), (e) 및 (f)의 데이터는 사분위수 범위의 중앙값으로 표시. (a), (b), (d), (e) 및 (f)의 P-값은 반복 측정 이원 분산 분석(ANOVA, 상호 작용 항)을 사용하여 계산. 스튜던트 t-검정을 사용하여 계산된 (c)의 P-값. CPB: 심폐 우회; POD: 수술 후 날; h: 시간; (e)GFR: (추정) 신질환(renal disease) 공식에서 식이(diet) 수정으로 유도된 사구체 여과율.
도 22. 수술 전 시점(기준선)에서 수술 후 다음날 아침(POM)까지 시간 경과에 따른 밀리몰(mmol)당 요 신 손상(urinary renal injury) 마커 크레아티닌(Cr) (a) 인터루킨(IL)-18(p=0.78), (b) 신장 손상 분자(KIM)1(p=0.21), (c) 호중구 제라틴나제 관련 리포칼린(NGAL)(p=0.92), (d) 간형 지방산-결합 단백질(L-FABP)(p=0.23), (e) n-아세틸-베타-d-글루코사미니다제(NAG)(p=0.14). 파란색 상자는 연구 약물이 투여된 기간을 나타냄. 데이터는 사분위수 범위의 중앙값으로 표시. 반복 측정을 사용하여 계산된 P-값 양방향 분산 분석(ANOVA, 상호 작용 항). ng: 나노그램; CPB: 심폐 우회; μg: 마이크로그램; h: 시간
도 23. 용해도 실험 개요.
도 24. 도 22에 도시된 결과에 기초하여 응집된 펩티드-염이 스크리닝된 중성-펩티드 염의 분해 경향이 있는 농도를 결정(응집점). 음이온의 변화는 AQGV의 용해도 특성에 큰 영향을 미친다는 결론을 내릴 수 있다. AQGV-시트르산(AQGV-시트레이트) 및 -타르타르산(AQGV-타르트레이트) 염의 경우 더 높은 용해도(0.9% NaCl에서의 용해도) 및 더 높은 응집점이 관찰된 반면, 말레산 및 KHSO4 염은 AQGV-Ac와 비교하여 더 낮은 용해도를 나타내었다. 아데노신-모노포스페이트 또는 아데노신을 사용하면 용해도가 제공되지 않았다. 시트르산은 특별한 경우처럼 보인다. 고농축 용액은 결정화되거나 응집되지 않지만 고점도 용액을 형성하는 경향이 있다.
펩티드 합성
AQGV 펩티드는 예컨대, 고전적 고체상 합성, 또는 종래 공지된 다른 방법을 사용하여 합성된다. 펩티드의 순도는 고성능 액체 크로마토그래피 및/또는 고속 원자 충격 질량 분석법에 의해 확인된다. 전통적으로 펩티드는 2-50개의 아미노산으로 구성된 분자로 정의되는 반면 단백질은 50개 이상의 아미노산으로 구성된다. 또한, 펩티드는 2차, 3차 및 4차 구조로 알려진 복잡한 형태를 채택할 수 있는 단백질보다 구조가 덜 잘 정의되는 경향이 있다. 펩티드와 단백질 사이에 기능적 구별이 이루어질 수도 있다. 사실, 본 명세서 뿐만 아니라 대부분의 연구자들은 펩티드라는 용어를 사용하여 펩티드 또는 최대 50개 아미노산의 비교적 짧은 아미노산 사슬을 언급하며, 폴리펩티드라는 용어는 단백질 또는 50 보다 큰 체인 또는 이상의 아미노산을 기술하는 데 사용한다.
펩티드 투여
임상 시험 프로토콜(Groenendael et al., JMIR Res Protoc 2019 Feb; 8(2): e11441.)에 표시된, 연구 약물 EA-230 제형은 800-1000 mOsm/kg의 삼투압 농도로 최종 농도 300 mg/mL로 주사용수에 용해되어, 1500mg/바이알을 포함하는 멸균 5mL 유리 바이알에 포장 및 제공된다. 위약 제형은 동일한 삼투압 농도를 갖도록 29mg/mL를 함유하는 동일한 멸균 5mL 유리 바이알에 주사용수로 희석한 염화나트륨으로 구성된다. EA-230 및 위약은 무균 조건에서 1000mL 생리 식염수에 적절한 양의 EA-230 또는 위약을 추가하여 <400mOsm/kg의 삼투질 농도로 연속 정맥 주입을 위해 준비한다.
더 높은 농도의 활성물질을 갖는 저장용액의 필요
상술된 임상 시험에 사용된 EA-230 제형(원액)이 있는 바이알에는 1.5g의 EA-230이 포함되어 있으며, 각 바이알은 5ml(300mg/ml)를 포함한다[(300g/L = 0.8mol/L) AQGV 373g/mol]. 상기 시험에서, 활성 물질 주입이 시간당 90mg/kg에서 1.5시간 이상, 바람직하게는 2.5시간 이상, 바람직하게는 3.5시간 이상, 더욱 바람직하게는 4.5시간 이상 지속될 때 최상의 치료 기준이 확립되었다. 결과적으로, 체중에 따라 종종 효과적인 치료를 지속하기 위해 12-17개 이상의 바이알이 필요했다. 이는 필요한 치료를 위해 수술실이나 ICU에서 (너무) 많은 노동을 요하는 투여 요건이었다. 너무 작은 양의 EA-230 제형 스톡으로 처리하는 이러한 단점은 사용 가능한 것보다 더 많고 더 나은 농축된 스톡 용액을 제공해야 할 필요성을 야기한다.
응집점(aggregation points)의 결정
많은 약물 유사 분자가 수성 매질에서 자가 응집할 수 있고 응집체가 실험 결과 및 임상 결정을 왜곡하는 물리화학적 특성을 가질 수 있다. 펩티드 약물의 응집은 생물학적 약물 개발의 거의 모든 단계에서 접하게 되는 가장 일반적이고 문제가 되는 과정 중 하나이다. 응집은 여러 가지 다른 형태를 취할 수 있으며 이 용어는 펩티드 분자가 다중 폴리펩티드 사슬로 구성된 더 큰 종으로 결합하는 동안의 여러 다른 과정을 설명하는 데 사용된다. 응집체는 무정형이거나 고도로 구조화된, 예로 아밀로이드 섬유소이며, 흡착으로 인해 용액 또는 표면에 형성될 수 있다. 그들은 폴리펩티드 사슬의 비공유 결합의 결과로, 또는 사슬의 공유 결합으로 발생할 수 있다. 어떤 경우에는 응집이 되돌릴 수 있지만 다른 경우에는 효과적으로 되돌릴 수 없다. 두 경우 모두 해당 펩티드의 물리적 안정성을 감소시켜 활성 손실뿐만 아니라 독성 및 면역원성과 같은 기타 중요한 문제를 야기한다. 염은 형태 및 콜로이드 안정성 모두에 영향을 미치는 생체 분자의 물리적 안정성에 복잡한 영향을 미친다. 그들의 효과는 펩티드의 표면 전하에 따라 자주 달라지며, 물리적 안정성에 대한 염의 전반적인 효과는 염이 물 및 생체 분자와 상호작용하는 다양한 메커니즘의 균형이다. 다양한 염은 펩티드-용매 시스템의 특성을 변경(호프마이스터 효과) 및 정전기 상호작용(Debye-Huckel 효과)을 변경하여 물리적 안정성에 영향을 줄 수 있다. 본 발명자는 수정된 쉐이크 플라스크(shake-flask) 방법을 사용하여 펩티드 AQGV를 억제하는 프로토타입 자가포식에 대한 7가지 다른 염의 용해도를 조사하는 것을 목표로 했다. 처음에 AQGV-Ac 염은 유리 염기로 전환되고 유기 용매로 추출되어 진공에서 농축된다. 이어서, 시트레이트, 말레에이트, 설페이트(KHSO4), 아데노신 모노포스페이트, 아데노신, 아세테이트 및 타르타르산 염이 제조되고 그 후 용해도에 대해 스크리닝되었다.
결과
프리 베이스(free base)로의 전환
중화된 용액(pH=6-7)에서 조직화된 용매로 AQGV-Ac를 추출하는 것은 불가능한 것으로 나타났다. 따라서 물에 녹인 AQGV-Ac 용액을 이온 교환 컬럼(Amberlite, 약 100mL; IR120, H 수지)으로 옮겼다. 컬럼은 반수에 이어 1N 암모니아 용액을 사용하여 세척되었다. 처음 3개의 염기성 분획을 농축하여 4.7g의 유리 염기 AQGV(1H-NMR)를 얻었다.
용해도 측정
처음에는 염의 농축된 DMSO 용액을 얻기 위해 유리 염기와 산의 용액을 혼합한 다음 용해도를 결정하기 위해 이를 물에 희석하려고 시도했으나, 시도된 염(아데노신 및 시트르산)은 DMSO에 전혀 용해되지 않았다. 사실, 혼합물은 약간의 물을 첨가한 후에 투명해졌다. 따라서 용해도 측정은 원래 계획대로 수행할 수 없었다. 맑은 용액이 얻어질 때까지 알려진 양의 염(불용성)의 희석에 필요한 염의 용해도를 측정하기로 결정했다.
시트르산의 경우, 1mmol AQGV 및 1mmol 시트르산을 0.5mL 0.9% NaCl에서 혼합했다. 이것은 명확한 해결책을 제공했다. 총 2.75mmol이 0.5mL 0.9% NaCl에 용해될 때까지, AQGV 및 시트르산 둘 다의 추가 물질(0.5 및 0.25mmol의 양)을 첨가하였다. 혼합물은 투명하게 남아 있지만 매우 걸쭉하거나 점성이 있었다. 나머지 실험은 다르게 수행되었다. 1 또는 0.5mmol 염을 4ml 바이알에 칭량하고 맑은 용액이 얻어질 때까지 소량의 0.9% NaCl을 첨가하여 일주일 이상 맑은 상태를 유지했다. 아데노신 및 아데노신-모노포스페이트 경우 투명한 용액을 얻을 수 없었다.
표 1에 도시된 결과에 기초하여, 응집된 펩티드 염이 중성 및 자가포식 억제 펩티드 염을 분해하는 경향이 있는 농도를 결정하였다(응집점, 표 2 참조). 음이온의 변화는 AQGV의 용해도 특성에 큰 영향을 미친다는 결론을 내릴 수 있었다. AQGV-시트르산(AQGV-시트레이트, > 5.5mol/L) 및 -타르타르산(AQGV-타르트레이트) 염에 대해 더 높은 용해도(0.9% NaCl에서의 용해도) 및 더 높은 응집점이 관찰된 반면, 말레산 및 KHSO4 염은 AQGV-Ac(2mol/L)에 비해 낮은 용해도를 보였다. 아데노신-모노포스페이트 또는 아데노신을 사용하면 용해도가 제공되지 않았다. 시트르산은 특별한 경우인 것 같다. 고농축 용액은 결정화되거나 응집되지 않지만 고점도 용액을 형성하는 경향이 있다.
응집 위험에 주의하면서, 지금까지 임상 시험에 사용하기 위한 AQGV 펩티드 저장용액이 담긴 바이알은 용액에 활성 기질을 0.8mol/L 이하로 함유했다. 본 발명에 기초하여, 유기산의 AQGV-염, 특히 AQGV 펩티드-말레이트, AQGV 펩티드-아세테이트 AQGV 펩티드-타르트레이트 또는 AQGV 펩티드-시트레이트(그러나 아데노신 또는 아데노신 모노포스페이트는 아님)의 저장용액이 0.85 mol/L 이상, 보다 바람직하게는 0.9 mol/L 이상, 보다 바람직하게는 1 mol/L 이상, 더욱 바람직하게는 1.2 mol/L 이상, 더욱 바람직하게는 1.4 mol/L 이상, 더 바람직하게는 1.6 mol/L 이상, 가장 바람직하게는 1.8 mol/L 이상으로 제공되거나 포함되어 준비된다. 보다 바람직한 실시예에서, 본 발명은 상기 AQGV 펩티드의 농도가 2 mol/L 내지 2.5 mol/L 범위인 상기 AQGV 펩티드-타르트레이트 또는 상기 AQGV 펩티드-시트레이트의 저장용액을 제공한다. 보다 바람직한 실시예에서, 본 발명은 상기 펩티드-시트레이트의 농도가 2.5 mol/L 내지 3 mol/L 범위인 상기 AQGV-펩티드-시트레이트의 저장용액을 제공한다. 보다 바람직한 실시예에서, 본 발명은 상기 펩티드-시트레이트의 농도가 3 mol/L 내지 3.5 mol/L 범위인 상기 펩티드-시트레이트의 저장용액을 제공한다. 보다 바람직한 실시예에서, 본 발명은 상기 펩티드-시트레이트의 농도가 3.5 mol/L 내지 4.5 mol/L 범위인 상기 펩티드-시트레이트의 저장용액을 제공한다. 보다 바람직한 실시예에서, 본 발명은 상기 펩티드-시트레이트의 농도가 4.5 mol/L 내지 5.5 mol/L 범위인 상기 펩티드-시트레이트의 저장용액을 제공한다. 보다 바람직한 실시예에서, 본 발명은 상기 펩티드-시트레이트의 농도가 5.5 mol/L 이상인 상기 펩티드-시트레이트의 저장-용액을 제공한다. 상기 원액은 수용액인 것이 바람직하다.
본 명세서에서 단백질 또는 펩티드 조성, 구조 및 기능을 설명함에 있어서, 아미노산이 언급된다. 본 명세서에서 아미노산 잔기는 하기 약어를 사용하여 언급된다. 또한, 명시적으로 달리 표시되지 않는 한, 펩티드 및 단백질의 아미노산 서열은 N-말단에서 C-말단으로, 왼쪽 말단에서 오른쪽 말단으로 식별되며, N-말단은 첫 번째 잔기로 식별된다. Ala: 알라닌 잔기; Asp: 아스파테이트 잔기; Glu: 글루타메이트 잔기; Phe: 페닐알라닌 잔기; Gly: 글리신 잔기; His: 히스티딘 잔기; Ile: 이소류신 잔기; Lys: 라이신 잔기; Leu: 류신 잔기; Met: 메티오닌 잔기; Asn: 아스파라긴 잔기; Pro: 프롤린 잔기; Gln: 글루타민 잔기; Arg: 아르기닌 잔기; Ser: 세린 잔기; Thr: 트레오닌 잔기; Val: 발린 잔기; Trp: 트립토판 잔기; Tyr: 티로신 잔기; Cys: 시스테인 잔기. 아미노산은 또한 통상적인 한 글자 코드 약어로 언급될 수 있다. A=Ala; T=Thr; V=Val; C = Cys; L = Leu; Y=Tyr; I=Ile; N=Asn; P=Pro; Q=Gln; F=Phe; D=Asp; W=Trp; E=Glu; M = Met; K=Lys; G=Gly; R = Arg; S=Ser; 및 H = His.
선택된 아미노산에 의한 자가포식 억제
자가포식은 자가리소좀(autolysosomes)으로 지정된 이중막 소포를 통해 추가 세포 및 세포질 물질을 리소좀으로 전달하는 분해 경로이다. 세포질 구성요소는 자가리소좀으로 격리되고, 이는 후속적으로 리소좀과 융합되어 화물이 분해된다. 세포외 물질은 세포내이입(endocytosis) 또는 식균작용(phagocytosis)에 의해 흡수되며, 이는 이어서 리소좀과 융합되어 다시 화물이 분해된다. 자가포식은 세포 대사 및 에너지 균형을 포함하여 세포 기능의 많은 측면과 관련된 중요한 메커니즘이다. 자가포식의 변화(alteration)는 다양한 인간의 병리학적 과정과 관련이 있다. 자가포식은 세포가 자가리소좀(autolysosomes)을 사용하여 세포 구성 요소를 제거하고 분해하는 자연적인 메커니즘이다.
최근 보고된 연구(Cell. 2019 Jul; 8(7))에 따르면 조직 항상성의 유지에서 자가포식의 역할이 비교적 잘 문서화되어 있지만 조직 복구 및 재생 중 자가포식의 역할은 최근에야 인정되었다. 본 발명은 AQGV 펩티드, 즉, 별개의 아미노산 또는 이의 조합으로 강화된 펩티드를 제공하는 것으로, 한편으로는 단백질 생성(mTOR 키나제 활성)과 다른 한편으로는 단백질분해(자가포식) 사이의 균형을 다른 것 보다 잘 제어하는데, 상기 자가포식 억제 아미노산이 풍부한 펩티드는 상기 아미노산이 풍부하지 않은 다른 펩티드 보다 조직 복구의 기본이 되는 단백질 생성의 더 나은 인핸서로서 확인된다. 라파마이신 복합체 I(mTORC1)의 기작 표적(mechanistic target)은 세포 및 유기체 성장의 중심 조절자이고, 이 경로는 많은 인간 질병의 발병기전과 관련된다. mTORC1은 그 활성화 부위인 리소좀 표면으로 유도하는 아미노산과 같은 영양소의 가용성에 대한 반응으로 세포 및 조직 성장을 촉진한다. 최근 및 이전 데이터에 따르면, 류신(L), 발린(V), 이소류신(I), 알라닌(A), 글루타민(Q), 아르기닌(R), 글리신(G), 프롤린(P), 단독 또는 조합이, 효과가 없거나 반대 효과를 갖는 것으로 보고된 다른 아미노산, 글루타메이트(E), 트레오닌(T), 세린(S), 라이신(K), 트레오닌(T), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 및 메티오닌(M) 보다 mTOR의 잠재적 활성자 또는 자가포식 억제자로서 작용하는 것으로 확인되었다. 따라서, 본 발명에 따른 AQGV 펩티드에 포함되어 상기 제공된 바와 같은, 류신(L), 발린(V), 이소류신(I), 알라닌(A), 글루타민(Q), 아르기닌(R), 글리신(G), 프롤린(P)이 풍부한 펩티드의 단독 또는 조합(바람직하게는)은, 세포에 대한 포장과 표적화로, 인간 세포에서 사용을 위한 가장 바람직한 mTOR의 활성제 또는 자가포식 억제제이다. AQGV 펩티드가 A, Q, G, V, L, P, I 및 R 군으로부터 선택된 아미노산을 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 포함한다. 바람직하게는, 본 명세서에 제공된 AQGV 펩티드는 4-12개 아미노산, 더 바람직하게는 4-8개 아미노산 길이를 갖는다. 바람직하게는, 이러한 AQGV 펩티드는 선형 펩티드이다. 본 발명에 따른 기능성 AQGV 펩티드 유사체는 AQ, LQ, PQ, VQ, GQ의 군으로부터 선택된 디펩티드 서열을 포함하는 펩티드 군으로부터 더 바람직하게 선택될 수 있다. 본 발명에 따른 기능성 AQGV 펩티드는 AQL, LQL, PQL, VQL, GQL, PLQ, LQG, PQV, VGQ, LQP, LQV, AQG, QPL, PQV, VGQ, GQG의 군으로부터 선택된 트리펩티드를 포함하는 펩티드 군으로부터 더 바람직하게 선택될 수 있다. 아미노산 류신(L), 알라닌(A), 글루타민(Q) 및 프롤린(P)은 인간 세포에 대한 가장 두드러진 mTOR 관련 자가포식 억제 효과가 있는 것으로 보고되었다(AJ Meijer et al Amino Acids 2015, 47, 2037-2063 ). 글리신(G; Zhong Z, Wheeler MD, Li X, Froh M, Schemmer P, Yin M, Bunzendaul H, Bradford B, Lemasters JJ. l-Glycine: 새로운 항염증제, 면역 조절제 및 세포 보호제. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 6: 229-240, 2003)은 rapamycin(mTOR) 복합체 1 활성화의 아미노산 자극 포유류 표적을 개선한다. 따라서, 본 발명에 따른 AQGV 펩티드에 포함시키기 위해 본 명세서에 제공된, 단독 또는 조합(바람직하게는)의 류신(L), 알라닌(A), 글루타민(Q), 글리신(G) 및 프롤린(P)은 인간 세포에서 사용하기에 바람직한 mTOR 활성화제 또는 자가포식 억제제이다. AQGV 펩티드가 A, Q, G, V, L 및 P 군에서 선택된 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산을 포함하는 것이 더 바람직하다. 더 바람직한 실시예에서, AQGV 펩티드는 A, Q, G 및 V 군에서 선택된 적어도 75%, 가장 바람직하게는 100% 아미노산을 포함한다.
가장 바람직한 실시예에서, 본 발명에 따른 AQGV 펩티드는 A, Q, G 및 V 군으로부터 선택된 100% 아미노산을 포함하는 테트라펩티드이다. 이러한 바람직한 테트라펩티드의 전형적인 바람직한 예는 AQGV, LQGV, VGQA, VGQL, AQVG, LQVG이다. 가장 일반적으로 바람직한 것은 하기에 제공된 바와 같이 인간 임상 시험에 사용된 AQGV이다. 본 발명은 ICU에서 피험자의 입원 기간을 개선하고, 추가로 피험자의 ICU 입원기간을 단축시키기 위한 피험자 치료용 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체의 용도를 포함한다. 이것이 달성될 수 있는 한 가지 방법은 피험자의 체액 저류를 조절하는 것이다. 본 발명에 따른 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체의 사용은 혈관수축제 또는 수축성 약물 치료로 인해 위험에 처하고/있거나 수액 요법으로 혈역학적 치료가 필요할 것으로 예상되는 환자의 치료를 포함한다. 이러한 환자들은 중환자실에 입원했거나 입원할 예정이거나 입원할 것으로 예상되는 환자 및 ICU에서의 입원 기간 단축이 바람직한 환자가 포함된다. 따라서, AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체의 사용은, 실시예에 제공된 바와 같은, 치료로 인한 위험한 상태이거나 혈관수축제(vasopressor) 또는 수축성(inotropic) 약물 및/또는 수액 요법(fluid therapy)으로 치료가 필요할 것으로 예상되는 환자의 치료를 위한 용도를 포함한다. 바람직하게는, ICU에서 환자의 입원 기간을 단축시키기 위해 사용하는 경우, 위험한 상태로 간주되는 환자에서, AQGV 펩티드는 시간당 환자 체중 kg당 적어도 10mg/kg/hr로 투여된다. 바람직하게는 상기 투여 속도는 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40 또는 가장 바람직하게는 적어도 50mg/kg/hr이다. 바람직하게는 상기 AQGV 펩티드는 적어도 1시간, 더 바람직하게는 적어도 1.5시간, 가장 바람직하게는 적어도 2시간 동안 투여된다. 바람직하게는, 상기 AQGV 펩티드의 투여는 적어도 20mg/kg/hr의 속도로, 적어도 1시간, 더 바람직하게는 적어도 1.5시간, 가장 바람직하게는 적어도 2시간 또는 적어도 2.5시간, 더 바람직하게는 적어도 3.5시간, 더 바람직하게는 적어도 4.5시간 동안 수행된다.
실시예 1: 피험자의 치료용 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체로, 상기 용도는 피험자의 혈역학을 수정하는 것을 포함한다.
실시예 2: 체액 과부하의 위험한 상태이거나 겪고 있는 피험자의 치료용 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체로, 상기 용도는 피험자의 혈역학을 수정하는 것을 포함한다.
실시예 3: 과도한 혈관수축제/수축성 약물 사용으로 위험한 상태이거나 겪고 있는 피험자의 치료용 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체로, 상기 용도는 피험자의 혈역학을 수정하는 것을 포함한다.
실시예 4: 피험자의 치료용 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체로, 상기 피험자가 유도 외상(induced trauma) 상태에 있고, 상기 용도는 피험자의 혈역학을 수정하는 것을 포함한다.
실시예 5: 손상된 신장 기능을 갖는 피험자의 치료용 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체로, 상기 용도는 피험자의 혈역학을 수정하는 것을 포함한다.
실시예 6: 실시예 1 내지 5에 따른 용도의 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체로, 상기 용도는 피험자의 체액 저류를 감소시킨다.
실시예 7: 실시예 1 내지 6에 따른 용도의 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체로, 상기 용도는 혈관수축제 사용의 감소를 포함한다.
실시예 8: 실시예 1 내지 7에 따른 용도의 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체로, 상기 용도는 감소된 수액 주입을 포함한다.
실시예 9: 실시예 7에 따른 용도의 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체로, 상기 혈관수축제 사용의 감소는 혈관수축제 사용 기간의 감소를 포함한다.
실시예 10: 실시예 6 내지 9에 따른 용도의 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체로, 상기 피험자는 유도 외상 상태이다.
실시예 11: 실시예 6 내지 10에 따른 용도의 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체로, 상기 용도는 피험자의 신장기능을 개선한다.
실시예 12: 실시예 11에 따른 용도의 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체로, 상기 개선된 신장 기능은 개선된 GFR 속도를 포함한다.
실시예 13: 실시예 6 내지 12에 따른 용도의 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체로, 상기 피험자는 손상된 신장 기능이 AKI이다.
실시예 14: 실시예 1 내지 13에 따른 용도의 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체로, 상기 용도는 혈액에서 말초 조직 및/또는 기관으로 혈장의 누출을 감소시킨다.
실시예 15: 실시예 1 내지 14에 따른 용도의 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체로, 상기 용도는 심부전을 겪고 있거나 위험한 상태이다.
실시예 16: 실시예 1 내지 15에 따른 용도의 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체로, 상기 용도는 부종(edema)의 위험에 있는 피험자이다.
실시예 17: 실시예 4 내지 16에 따른 용도의 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체로, 상기 피험자는 수술에 의한 유도 외상의 상태이다.
실시예 18: 실시예 17에 따른 용도의 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체로, 상기 수술은 심폐 우회(cardiopulmonary bypass)를 필요로 한다.
실시예 19: 실시예 1 내지 18에 따른 용도의 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체로, 상기 펩티드는 혈류(bloodstream)로 투여된다.
실시예 20: 실시예 19에 따른 용도의 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체로, 상기 펩티드는 적어도 70mg/kg 체중/시간의 속도로 투여된다.
실시예 21: 실시예 19 또는 실시예 20에 따른 용도의 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체로, 상기 펩티드는 적어도 1시간 동안 투여된다.
실시예 22: 실시예 17 내지 21에 따른 용도의 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체로, 상기 투여는 수술 중이다.
실시예 23: 실시예 1 내지 22에 따른 용도의 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체로, 상기 투여는 항암 치료중이다.
실시예 24: 실시예 1 내지 23에 따른 용도의 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체로, 상기 투여는 이상 약물 반응(adverse drug reaction) 중이다.
실시예 25: 실시예 1 내지 24에 따른 용도의 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체로, 상기 피험자는 중환자실(intensive care)에 입원하고, 상기 용도는 중환자실에서 체류 여부를 평가하기 위해 측정된 지표를 개선한다.
실시예 26: 실시예 25에 따른 용도의 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체로, 상기 지표들의 개선은 중환자실에서 입원 기간을 감소시킨다.
실시예 27: 실시예 1 내지 26에 따른 용도의 AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체로, 상기 용도는 혈관 수축을 유도한다.
실시예 28: AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체를 피험자에 투여하는 단계를 포함하는 치료방법으로, 상기 피험자는 혈역학적 안정성을 유지할 필요가 있는 상태이다.
실시예 29: AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체를 피험자에 투여하는 단계를 포함하는 치료방법으로, 상기 피험자는 혈역학적 안정성을 개선한 필요가 있는 상태이다.
실시예 30: AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체를 손상된 신장 기능을 갖는 피험자에 투여하는 단계를 포함하는 치료방법으로, 상기 AQGV 펩티드를 투여하는 치료법은 피험자의 혈역학적 안정을 유지하거나 개선시키는 것을 포함한다.
실시예 31: AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체를 피험자에 투여하는 단계를 포함하는 치료방법으로, 상기 피험자는 이상 약물 반응을 개선시킬 필요가 있는 상태이다.
실시예 32: AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체를 피험자에 투여하는 단계를 포함하는 치료방법으로, 상기 피험자는 클락슨 병(CLS)를 갖거나 의심되는 상태이다.
실시예 33: AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체를 피험자에 투여하는 단계를 포함하는 치료방법으로, 상기 피험자는 모세관 누출을 야기하는 이상 약물 반응을 갖거나 의심되는 상태이다.
실시예 34: AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체를 피험자에 투여하는 단계를 포함하는 치료방법으로, 상기 피험자는 혈역학적 안정성을 유지할 필요가 있는 상태이다.
실시예 35: AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체를 피험자에 투여하는 단계를 포함하는 치료방법으로, 상기 피험자는 혈역학적 안정성을 개선할 필요가 있는 상태이다.
실시예 36: AQGV 펩티드 또는 그 기능적 유사체를 피험자에 투여하는 단계를 포함하는 치료방법으로, 상기 피험자는 손상된 신장 기능을 갖고, AQGV 펩티드 투여 치료법은 피험자에서 혈역학적 안정성을 유지하거나 개선하는 것을 포함한다.
실시예
2상 임상 시험(phase Ⅱ)은 혈역학적 불균형이 자주 발생하여 장기 기능 장애로 이어지는 심장 수술(cardiac surgery, CABG) 환자에서 EA-230(테트라펩티드 AQGV)를 시험하는 것으로 계획되었다. 상기 연구는 2019년에 최종 마무리 되었으며, 결과는 EA-230 치료 후, 유의하게 개선된 신장 기능을 보여주는데, LOS(ICU 및 병원의 입원기간)의 통계적으로 유의한 감소와 병원 재입원 감소로, 상당히 개선되었다. EA-230의 이러한 유용한 효과는 EA-230으로 치료된 개방-심장-수술(open-heart-surgery) 환자의 유의한 더 빠른 회복으로 뚜렷한 경제적 이득을 제공한다. 이 긍정적인 결과는 2상 임상 시험에서 예기치 않게 나타났으며, 중환자실(intensive care) 환자의 혈역학적 안정성에 대한 EA-230의 매우 유익한 효과로, 체액 과부하 감소, 혈관수축제(vasopressor) 사용 감소 및 신장 기능 개선을 보였다. 심장 수술 동안 180명의 환자에게 90mg/kg/hour EA-230 또는 위약(이중 맹검, 위약 대조, 무작위 배정)이 제공되었다. 1차 평가변수는 안정성이었다. 효능은 면역조절(혈장 인터루킨(IL)-6 농도), 신장 기능(iohexol 및 크레아티닌을 사용한 사구체 여과율[GFriohexol, eGFRMRDRD] 및 급성 신장 손상 발생률[AKI, RIFLE 기준]), 심혈관 영향(체액 균형, 혈관 활성제) 및 일반적인 결과(입원 기간)로 평가되었다.
중앙값 [IQR] 연령은 68[62-74]세, 158/180 남성이었다. 안전성 관련 문제는 없었다. EA-230은 IL-6을 조절하지 않았다(곡선 아래 면적 2730 [1968-3760] vs 2680 [2090-3570] pg/ml*시간, EA-230 및 위약 그룹 각각에 대해, p=0.80). 수술 후 GFR이 증가되었다(각각, meanΔ±SEM GFRiohexol 19±2 vs.16±2 ml/min/1.73m2, p=0.13, eGFRMDRD 6±1 vs. 2±1 ml/min/1.73m2, p=0.01). EA-230은 AKI를 예방하는 경향이 있었다(단계 손상: 각각 7% 대 18%, p=0.07). EA-230 그룹의 환자는 위약 치료 환자에 비해 더 적은 수액을 필요로 했으며(각각 217±108 대 605±103 ml, p=0.01), 혈관 활성제의 사용은 두 그룹에서 유사했다(p=0.39). 입원 기간은 EA-230 치료 환자에서 더 짧았다(각각 8일 [7-11] 대 10[8-12]일, p=0.001).
EA-230의 안전성
EASI 연구의 최종 분석은 EA-230 치료의 우수한 안전성 프로파일을 나타내었다. 정규 CABG 수술을 받은 환자는 최대 4시간 동안 90mg/kg/시간 EA-230을 지속적으로 주입할 수 있었다. 약동학 연구에 따르면 주입이 중단되면 EA-230이 순환계에서 빠르게(5-10분 이내) 제거된다. EA-230을 투여받은 환자들은 (심각한) 이상 반응과 주요한 임상 이상 반응을 덜 경험한 것으로 보였다. 결론적으로, 정규 CABG 수술을 받은 환자에서 EA-230의 안전성 프로파일은 위약을 지속적으로 주입받은 환자의 안정성 프로파일과 비교하여 비슷한 수준이었다.
EA-230의 효능
정규 CABG 수술을 받은 환자에서 최대 4시간 동안 90mg/kg/시간 EA-230을 지속적으로 주입하는 것은 EA-230 치료의 예상치 못한 그러나 명확한 임상적 이점을 입증했다. 무엇보다도, EA-230(n=90)의 투여는 수술 후 총 입원기간 중 약 3일의 매우 유의한 감소를 유도하였다. CABG-유도 사이토카인 반응(1차 종료점 IL-6)에는 아무런 영향이 발견되지 않았지만, EA-230을 사용하면 혈압 약물과 수액 치료에 대한 필요성 감소에 따른 혈역학적 안정성이 전반적으로 크게 개선되어, 수술 후 체액 과부하에 대한 예방을 가져왔다. 또한, 신장 기능의 전반적인 개선이 확인되었다. 본 명세서에 자세히 설명된 바와 같이, 수술 중 EA-230의 장기간 투여는 수술 후 환자회복율의 증가된 임상적 이점을 제공한다. 그 결과는 또한, 중앙값 보다 더 짧게 치료된 환자와 비교하여, 신장 기능에 EA-230의 장기간 치료의 우수한 효과(long=중앙보다 더 오래)를 사구체 여과율(GFR)로 측정하였다. 이러한 결과(도 17)는 정규 CABG 수술 중 EA-230의 장기간 치료 환자들이 수술 후에 신장 기능의 유의한 통계학적 개선을 나타내었다. 유사하게, 수술 후 혈역학적 안정성(도 18, 혈관수출제/수축촉진제 및 또는 수액 치료에 대한 필요로 측정된)도 수술 중 EA-230을 장기가 사용하는 것으로 유의하게 개선됨이 확인되었다.
EA-230 효능의 요약
조기 투여로 본 발명자는 혈역학적 안정성 향상과 관련된 혈역학, 신장 기능, ICU 및 병원 입원 기간에 대한 EA-230의 새롭고 매우 유익한 효과를 확인할 수 있었다. 수술 중 EA-230 환자의 치료는 수술 후 혈역학적 치료(수액 요법과 혈압 약물 병용)의 필요성을 유의하게 감소시켰다(p=0.006). 이러한 개선된 혈역학 외에도 EA-230은 신장 기능(사구체 여과율에 대한 영향으로 결정됨) 및 신장 기능 바이오마커 크레아티닌의 혈장 수준을 상당히 개선하였다(p=0.003). 또한 ICU에서의 수술 후 회복 기간을 크게 단축시키고, 병원 입원 기간을 크게 감소시켰다(도 1). 평균적으로 EA-230 치료 환자는 약 8일의 병원 치료가 필요했고 위약 치료 환자는 약 10일이 필요했다. 또한 위약 치료 환자보다 재입원이 필요한 EA-230 치료 환자가 더 적었다.
피험자에 대한 EA-230의 효능
전향적, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구가 수행되었으며, 여기에는 판막 수술(concomitant valve surgery)의 유무와 상관없이, 펌프 내 관상동맥 우회로 이식(coronary artery bypass grafting)을 받는 180명의 정규 환자가 등록되었다. 환자들은 1:1 비율로 무작위 배정되었고, EA-230 90mg/kg/시간 또는 위약을 받았다. 이들은 수술 시작부터 심폐 우회 사용이 끝날 때까지 주입되었다. 이 첫 환자 연구의 주요 초점은 EA-230의 안전성과 내약성이었다. 1차 유효성 평가변수는 수술 후 인터루킨-6 혈장 농도의 변화로 정량화된 EA-230에 의한 염증 반응의 조절이었다. 주요 2차 평가변수는 신장 기능에 대한 EA-230의 효과였다.
디자인 및 설정
본 연구는 단일 센터, 전향적, 이중 맹검, 위약 대조, 무작위, 단일 용량 상 II 연구였다. 이것은 판막 수술의 유무와 상관없이, 펌프 내 관상동맥 우회로 이식(CABG)을 위해 펌프 내 심장 수술을 받는 환자에서 EA-230의 안전성과 면역 조절 효과를 평가하기 위한 적응형 설계(adaptive design)이다. 180명의 적격 환자가 포함되었고 1:1 비율로 활성 또는 위약 치료를 받도록 무작위화되었다. 이것은 EA-230의 면역 조절 효과를 평가하는 것으로, 1차 유효성 목표인 최초의 환자 안전성 및 내약성 연구였다. 핵심 2차 유효성 평가변수는 EA-230이 신장 기능에 미치는 영향이었다. 이 연구는 SPIRIT(Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trial) 지침에 따라 기술되었으며 NCT03145220 번호로 Clinicaltrials.gov에 등록되었다.
무작위화 및 계층화
수술 당일 아침에, 환자들에게 활성 또는 위약 치료를 비맹검 독립적인 연구로 무작위 배정하였다. 연구 직원은 이 과정에서 Good-Clinical-Practice 승인 데이터 관리 소프트웨어(Castor EDC, 네덜란드 암스테르담)를 사용했다. Castor 시스템은 부작용에 대한 알려진 위험 요소가 있는 환자의 활성 치료와 위약 치료 간에 균등한 분포를 보장하기 위해 계층화된 무작위 배정을 적용한다. 3개의 계층이 포함되었다: 1) 수반되는 판막 수술이 있거나 없는 CABG ; 2) 추정 GFR이 ≤30, 31-90 및 >90ml/min/1.73m2인 수술 전 신장 기능; 및 3) <4 또는 ≥4의 EuroSCORE II(Nashef et al., Eur. J. Cardiothora. Surg. 2012 Apr; 41(4):734-44).
눈가림
모든 맹검 연구 절차에 관련된 모든 환자, 주치의 및 의학 연구 팀 직원, 데이터 수집 및/또는 데이터 분석에 대해 이중 맹검 조건이 유지되었다. 다른 연구 절차에 관여하지 않은 비맹검 연구 직원이 연구 약물을 준비했다. 활성(active) 및 위약(placebo) 치료를 위한 주입 시스템 및 용액은 모양과 질감이 동일했다. 연구 완료 후, 맹검 데이터 검토 수행 및 데이터베이스 잠금 후, 후원자가 맹검 해제를 승인했다.
연구 중재
EA-230 90 mg/kg/시간 또는 위약의 정맥내 주입은 자동화된 주입 펌프를 사용하여 첫 번째 외과 절개의 순간에 시작되었다. 주입 속도는 250ml/시간으로 설정하고, CPB가 중단될 때까지 또는 연속 주입 4시간 후 중 먼저 도래하는 시점까지 주입을 계속했다. EA-230 제형은 800 내지 1000 mOsm/kg의 삼투압 농도로 300 mg/ml의 최종 농도로 주사용수에 용해된 1500 mg/바이알을 함유하는 멸균 5 ml 유리 바이알에 포장되었다. 위약 제형은 동일한 삼투압 농도를 갖는 용액에 도달하도록 29 mg/ml를 함유하는 동일한 멸균 5 ml 유리 바이알에 주사용수로 희석된 염화나트륨으로 구성되었다. EA-230 및 위약은 무균 조건에서 1000ml 생리 식염수에 적절한 양의 EA-230 또는 위약을 첨가하여 <400mOsm/Kg의 삼투질 농도로 연속 정맥 주입을 위해 준비되었다. 위약 및 활성 치료 바이알은 HALIX BV(Leiden, the Netherlands)에서 제조하였다.
이상반응(AE)
모든 AE는 유해 사례에 대한 공통 용어 기준 지침 4.030(Common Terminology Criteria for Adverse Events guidelines 4.030)에 따라 중증도("경증, 중등도 또는 중증") 및 연구 약물과의 인지된 관계("확실히, 아마도, 가능하거나 관련 없음/ 관련이 없을 것”)로 판단되었다. SAE 또는 SUSAR는 사망, 생명을 위협하는 질병, 지속적 및/또는 심각한 장애 및/또는 무능력, 및 입원 및/또는 입원 환자의 입원 연장이 포함된다.
윤리적 고려 사항, 데이터 품질 보증 및 환자와 대중 참여
본 연구는 헬싱키 선언(ICH E6(R1), Medical Research Involving Human Subjects Act, Good Clinical Practice 및 European Directive(2001/20/CE) 지침)의 윤리적 원칙에 따라 수행되었으며 연구별 절차가 수행되기 전에 사전 동의를 얻었다. 데이터는 기밀 및 익명으로 처리되었으며, 의약품임상시험관리기준(Good-Clinical-Practice)이 적용되었다. 이 연구에서 환자 데이터의 처리는 네덜란드 개인 데이터 보호법(네덜란드: Wet Bescherming Persoonsgegevens, WBP)을 준수한다. 환자와 대중은 연구 프로토콜의 설계 및/또는 수행에 관여하지 않았다. 연구 결과는 모든 연구 참가자에게 개별적으로 배포되었다. 중재의 부담은 비전문가 회원을 포함하는 독립적인 윤리 위원회 CMO 및 CCMO에 의해 평가되었다.
결과
임상 시험 중에 얻은 데이터를 평가할 때, 측정된 IL-8, IL-10, IL-8, IL-10, IL-10, 1RA, IL-17, MCP-1 및 ICAM와 기타 사이토카인에 대해 EA-230과 위약 그룹 간의 혈장 수준에서 유의한 차이가 관찰되지 않아 면역 조절 또는 항염증 효과가 명백하게 관찰되지 않았다. 이것은 또한 연구의 1차 목표인 IL-6 혈장 농도(도 12 참조) 및 염증성 신장 손상 마커 IL-18, KIM1, NGAL, L-FABP 및 NAG(도 22 참조)에 대하여도 마찬가지였다. 놀랍게도, 체액 저류로 고통받는 환자들이 EA-230 치료군에서 훨씬 적었다(표 1 참조). 다양한 지표들을 추가로 분석한 결과 혈역학적 지표들(예: 혈관수축제 사용 및/또는 체액 균형) 및/또는 신장 지표들이 위약과 비교하여 EA-230의 사용에 의해 유익하게 개선되었다.
EA-230 (N=91) 위약 (N=89) 총합 (N=180)
e n (%) e n (%) e n (%)
AE 217 78 (85.7) 283 81 (91) 500 159 (88.3)
SAE 23 12 (13.2) 19 17 (19.1) 32 29 (16.1)
SUSAR 0 0 (0) 1 1 (1.1) 1 1 (0.6)
가벼운 강도의 부작용 188 76 (83.5) 231 78 (87.6) 419 154 (85.6)
중간 강도의 부작용 23 22 (24.2) 45 27 (30.3) 68 49 (27.2)
중증 강도의 부작용 6 5 (5.5) 7 4 (4.5) 13 9 (5)
혈관 및 림프게 질환
- 전체 6 5 (5.5) 8 8 (9) 14 13 (7.2)
빈혈 5 5 (5.5) 8 8 (9) 13 13 (7.2)
출혈체질 1 1 (1.1) 0 0 (0) 1 1 (0.6)
위장질환
- 전체 27 21 (23.1) 36 23 (25.8) 63 44 (24.4)
구역질 15 15 (16.5) 12 12 (13.5) 27 27 (15)
감염 및 기생충 감염
- 전체 15 13 (14.3) 22 17 (19.1) 37 30 (16.7)
대사 및 영양 질환
-전체 10 10 (11) 22 14 (15.7) 32 24 (13.3)
체액 저류 2 2 (2.2) 9 9 (10.1) 11 11 (6.1)
정신질환
- 전체 9 9 (9.9) 14 13 (14.6) 23 22 (12.2)
섬망 5 5 (5.5) 9 9 (10.1) 14 14 (7.8)
신장 및 방광 질환
- 전체 4 4 (4.4) 12 11 (12.4) 16 15 (8.3)
N = 환자수
n = 질환 경험 환자수
e = 사건수
EASI 연구에서 이상반응(AEs)
치료군 간의 차이에 따라 AE, 심각한 유해 사례(SAE) 및 의심되는 예상치 못한 심각한 유해 반응(SUSAR). 위약 치료군(283) 보다 EA-230 치료군(217)에서 AE가 유의하게 낮았다(카이 스퀘어 P < 0.05). 체액 저류로 고통받는 환자가 위약 치료군(n=11)보다 EA-230 치료군(n=2)에서 유의하게 낮았다. p <0.05.
사분위수
 치료군
 펌프길이에 따른 평균 시간(분)
(+/- SD) 		환자의 평균나이
(+/- SD)
Q1 EA-230 112 +/- 12 68.5 +/- 7.3
Q1 위약 113 +/- 7 70.3 +/- 7.9
Q2 EA-230 137 +/- 5 66.5 +/- 9.5
Q2 위약 136 +/- 6 68.1 +/- 6.9
Q3 EA-230 164 +/- 8 66.3 +/- 8.7
Q3 위약 159 +/- 8 68.3 +/- 11.0
Q4 EA-230 211 +/- 24 65.0 +/- 7.4
Q4 위약 207 +/- 22 64.0 +/- 10.6
Q1-Q4 EA-230 156 +/- 37 66.5 +/- 8.3
Q1-Q4 위약 153 +/- 39 67.7 +/- 9.3
환자의 평균 연령, 펌프 길이 및 이에 따른 치료 기간의 사분위수 Q1, Q2, Q3 및 Q4로 분할된 환자 및 테스트된 모든 환자(Q1-Q4)의 평균 펌프 길이.
EASI-연구에서 혈역학적 안정성
도2는 혈관수축제의 용도를 나타낸다. 일반적으로, 혈관수축제의 사용은 EA-230 투여군에서 감소하였다. 환자는 투여 기간을 근거로 사분위수로 분할되었다. 표 3에서, 2가지 변수의 분포 빈도: 바소프레신 및 순 체액 균형 일수 0-2일(처음 72시간)이 표시된다. 그룹은 급성 신장 손상이 없는 환자(AKI)와 AKI가 있는 환자, 치료를 받지 않은 환자(위약)와 EA-230 치료를 받은 환자(활성)로 나뉜다. EA-230은 AKI에 상관없이 환자 모두에서 순 체액 균형을 감소시켰다. EA-230은 AKI 환자에서 혈관수축제의 필요성을 감소시켰다.
Figure pct00001
EA-230 투여에 의한 체액 균형 및 혈관수축제 사용의 조절
EA-230 대 위약의 효과는 단변수 및 다변수 모델로 시험되었다(표 4 참조). 입력/독립 변수: 치료군(EA-230 또는 위약). 산출/종속 변수는 다음과 같다. 처음 72시간 동안의 체액 균형 종료점, 혈관 수축일 또는 혈관수축 지수(곡선 아래 면적). 위약에 대한 EA-230의 효과는 모델 A에서 두 가지 결합된 변수에 대해 시험되었다: 처음 72시간 동안의 체액 균형 + 혈관 수축일 및 모델 B: 처음 72시간 동안의 체액 균형 + 혈관수축 지수 AUC. 두 다변량 모델의 테스트 결과는 EA-230을 투여받은 환자의 혈역학적 지수의 유의한 개선을 확인하였다. 이것은 모델 A(처음 72시간 동안의 체액 균형 + 혈관수축 일) p = 0.006 및 모델 B(처음 72시간의 체액 균형 + 혈관 수축 지수 AUC) p = 0.008로 관찰되었다. AKI가 나타나지 않은 환자 그룹에서 EA-230의 혈역학적 효과도 유의하게 더 우수하여 혈역학적 개선이 신부전과 무관함을 보여준다.
위약에 비해 활성약의 유의한 개선 치료 효능:
단변량 1. 체액 균형 처음 72시간 단변량 2. 혈관수축일수 다변량 1과 2 조합
RIFLE 단계 전체 0.441 0.807 0.006
급성신장손상 없음 0.017 0.996 0.048
위험 0.807 0.564 0.753
손상 0.051 0.055 0.114
단변량 및 다변량 일반 선형 모델 분석
EA-230에 의한 목표 지향 혈역학 요법.
전체 그룹 및 급성 신장 손상 스플릿의 하위 그룹(RIFLE 기준)의 모델 A에 대한 분석을 나타낸다. AKI 없음(위약 n = 42, EA-230 n = 50), 위험(위약 n = 31, EA-230) n = 34) 및 손상(위약 n = 16, EA-230 n = 6). 해당 p-값이 나열된다.
종합하면, 이러한 결과는 EA-230의 사용이 i.a. 혈관수축제 사용 기간, 투여된 혈관수축제의 양 및/또는 체액 균형에 영향을 주어 피험자의 혈역학을 개선 및/또는 유지할 수 있음을 나타낸다. 특히, EA-230은 사람에서 개방 신장 수술 후 혈역학적 안정성을 개선한다. 투과성은 혈관으로부터 누출되는 체액의 양을 관리한다. 수액 요법의 투여는 일반적으로 누출을 증가시킨다. 상 Ⅱ 임상 환자 관찰을 근거로, EA-230이 투여된 환자에서 이상 체액 저류(체액 과부하에 의한 체액 누출)의 유의한 감소를 확인하였다(p=0.03). 또한, 수축성은 톤(tone)을 관리한다. 그것은 종종 혈압 약물의 관리에 의해 조정되고, 그러나, 어떤 것은 주요한 해로운 부작용을 나타낼 수 있다. 상 Ⅱ 임상 환자 관찰을 근거로, EA-230로 가장 오래 치료된 환자의 절반에서, 요구되는 혈압 약물 사용의 상당한 감소를 확인하였다(>156min; p=0.93). 또한 상 Ⅱ 임상 시험에서, EA-230에 대해 생체 내에서 확인된 평균 최대 농도(평균 Cmax)를 결정했다. 확인된 평균 동맥 Cmax: 30500ng/ml(범위 12500-57500ng/ml). 확인된 평균 정맥 Cmax: 68400ng/ml(범위 19600-113000ng/ml).
EA-230은 신장 기능에 유익한 영향을 나타낸다.
다양한 단계의 급성 신장 손상(AKI) 발병률 조절에 대한 EA-230의 효과는 RIFLE 기준(RIFLE: 위험, 손상, 부전, 신장 기능 상실 및 말기 신장 질환 분류, Clin. Kidney J. 2013년 2월, 6(1): 8-14)에 따라 확인되었다. EA-230 그룹에서 AKI가 없는 환자의 수가 증가한 반면, RIFLE 기준의 손상 범주에 있는 환자의 수는 감소했다(도 3 참조). 또한, EA-230의 사용은 수술 후 GFR을 유의하게 개선하였다(도 4). 신장 기능의 바이오마커인 크레아티닌 제거율은 EA-230으로 치료받은 환자에서 수술 후 상당히 개선되었다(도 5). 수술 전 신장 기능을 고려할 때, 수술 전 신장 기능이 60ml/min 미만인 경우 EA-230을 사용한 경우 크레아티닌 제거율이 유의하게 개선되었다(도 6, 좌측). 수술 전 신장 기능이 60ml/min 이상인 경우에는 차이가 관찰되지 않았다(도 6, 우측). GFR 지표에 기초하여 유사한 관찰이 이루어졌다(도 7). EA 230을 사용한 치료는 수술 전 추정된 GFR과 비교할 때 수술 후 추정된 GFR을 유의하게 개선하였고, 위약 치료는 그렇지 못했다. 신장 기능이 60ml/min/1.73m2 이상인 경우 그룹 간에 차이가 발견되지 않았다. 또한, 환자가 장기간의 심폐 우회술을 한 경우 EA-230 투여는 수술 전 GFR에 비해 수술 후 GFR을 유의하게 개선하였다(도 8; 치료 기간 >156분; p=0.001). 종합하면, 이러한 결과는 EA-230의 사용이 환자의 신장 기능을 개선 및/또는 유지할 수 있음을 나타낸다.
ICU, 병원 및 재입원 기간
본 연구에서는 환자의 중환자실 입원기간 및 일반 병실의 입원기간(입원치료)에 미치는 영향을 조사하였다(도 10 참조). EA-230으로 치료한 결과 중환자실과 일반 병실에서의 입원 기간(LOS)이 크게 단축되었다. ICU와 일반 병실의 LOS는 EA-230 치료군에서 감소했다. 또한, EA-230으로 치료받은 환자들은 수술 후 90일까지 재입원 횟수가 크게(p=0.09) 감소한 것으로 나타났다(표 5 참조).
EASI 연구(CABG 연구)의 재입원 수. 수술 후 기간 동안 임상 질환으로 인해 병원에 재입원해야 하는 환자 수. 재입원은 수술 후 28일, 수술 후 29-90일까지로 총 90일 동안 기록하였다. EA-230 치료군에서 재입원율이 감소하였다.
재입원 수술후 28일 재입원 수술후 90일 재입원 총 재입원 총 환자수
위약 5 5 10 89
EA-230 2 2 4 91
총합 7 7 14 180
또한 AQGV를 투여한 환자군에서 AKI 손상 환자의 수가 감소했으며, AKI 손상인 경우 위약군에서 관찰된 바와 같이 입원 기간이 연장되지 않았다. 입원 기간은 AKI가 없는 환자 또는 AKI의 위험이 있는 환자가 유사했다(도 11 참조).
EA-230 치료는 강력한 회복 효과를 보였다. EA-230 치료 환자는 위약 치료 환자에 비해 혈역학적 치료가 훨씬 덜 필요하고, 수술 후 신장 기능이 훨씬 더 빨리 회복되었으며, 중환자실(ICU)과 일반 병실에서 더 짧은 기간 동안 머물렀다. EA-230의 이러한 새로운 혈역학적 효과는 EA-230의 항염 효과와 무관한 것으로 보인다. 요컨대, EA-230 치료 환자의 혈역학적 안정성, 신장 기능 및 수술 후 회복에서의 상당한 개선은 혈관 투과성 및 혈관 수축성에 대한 EA-230의 새로운 효과와 관련이 있다. 수술 중 투여된 EA-230은 위약 환자에 비해 수술 후 환자 회복에 상당한 개선을 보여주었다. EA-230 치료를 받은 환자는 중환자실(p=0.0232)과 병원(p=0.0015) 에서 더 빨리 퇴원했다. EA-230은 혈역학적 안정성(p=0.006)과 신장 기능(p=0.003)을 개선한다. EA-230은 1차 평가변수인 단기 염증성 사이토카인(IL-6)의 감소에 영향을 주지는 않았으나, 장기 환자 회복을 유의하게 개선하였다. 수술 내내, EA-230은 안정적이고 잘 견디는 것으로 나타났다. 결론적으로, 수술 중 투여되는 EA-230은 수술 후 회복을 유의하게 향상시킨다.
신장 기능의 상당한 개선(사구체 여과율 개선은 혈장 크레아티닌 감소, p=0.003), 회복중 이상 체액 저류로 고통받는 환자의 상당한 감소(EA-230의 경우 2, 위약의 경우 9, p=0.03) 및 수술 후 90일 동안 재입원의 상당한 감소(EA 230의 경우 4, 위약의 경우 10, p=0.09) 등과 함께, 혈역학적 안정성(수액 요법 및 혈압 약물 감소; p=0.006)의 상당한 개선이 확인되었다.
혈관 수축 및/또는 혈관 확장과 관련된 추가 분석 바이오마커
혈역학 및 신장 기능에 대해 관찰된 효과의 관점에서, 혈장 샘플은 추가로 선택된 바이오마커에 대하여 분석된다. 대조군 환자 및 EA-230을 투여받은 환자의 혈장 샘플을 바이오마커 엔도텔린-1, VEGF, 안지오텐신 II 과 cAMP 및 나트륨 이뇨 펩티드에 대하여 분석한다. 이어진 분석은 바이오마커의 농도를 결정하는 데 사용된다.
EA-230 및 AQGV 유사체의 시험관내 효과
시험관내 트랜스웰 분석에서 상기 AQGV 펩티드(EA-230) 및 그 유사체의 효과는 인간 내피 세포에 대해 테스트된다. 즉, 내피 세포는 트랜스웰 배양 접시에서 배양되고 배양 배지는 AQGV 펩티드, 및 이의 유사체, 또는 내피층 투과성, 혈관 수축 및/또는 혈관 확장에 영향을 미치는 것으로 알려진 대조 화합물이 첨가된다. 적합한 인간 내피 세포는 예를 들어 HUVEC(Park et al., Stem Cell Rev. 2(2): 93-102, 2006; Jimenez et al., Cytotechnology 65, 1-14, 2012) 및 HMEC-1(Ades EW, et al. J. Invest Dermatol.99(6): 683-690, 1992.)이다. 내피층의 투과성은 거대분자의 침투를 측정함으로써 결정된다. 또한, 바이오마커의 농도는 배양 배지에서도 측정된다. 실험은 예를 들어 설명한대로 수행된다. Cox et al., Shock, 43(4):322-6; 2015. HUVEC 투과성 테스트에서, 혈관 내벽을 형성할 수 있도록 자리잡은 인간 내피 혈관 세포(HUVEC)는 체(sieve)의 세포 배양(즉, n=5)에서 다양한 테스트 형식으로 성장하고, 사용된 EA-230 펩티드 또는 위약 대조군의 다양한 시험 농도에 따라 누출 결과물을 확인하여, 인간 세포의 투과성에 대한 EA-230-펩티드 효능의 약리학적 지표들을 설정한다.
또한, Bravo 등(J. Pharmacol. Toxicol. Methods 2018 Jan.-Feb.; 89:47-53)은 xCELLigence RTCA MP 시스템을 사용하여 임피던스 기반 수축 분석을 개발했다. 이 기술은 실시간으로 전기 임피던스를 기록하여 세포 접착을 모니터링하기 위해 개별 웰에 인쇄된 금 미세전극 어레이가 있는 특수 96웰 E-플레이트를 사용한다. 임피던스 변화(백분율 대 대조군)는 세포 수축에 대한 판독값으로 사용될 수 있다. 혈관을 수축할 수 있는 인간 대동맥 평활근 세포(HaSMC)는 다양한 시험 형식으로 금 전극의 세포 배양(즉, n=3)으로 성장하여, 사용된 EA-230-펩티드 또는 위약 대조군의 다양한 시험 농도에 따라 엔도텔린-1 유도 평활근 수축의 전기 임피던스 측정을 가능하게 하여, 인간 세포의 수축성에 대한 EA-230 효과의 약리학적 지표들을 설정한다. 또한, 별도로 혈관을 수축할 수 있는 분리된 동맥류(n=3)/대조군(n=3) 환자의 인간 대동맥 평활근 세포(APaSMC)는 다양한 테스트 형식으로 금 전극의 세포 배양으로 자라고, 사용된 EA-230-펩티드 또는 위약 대조군의 다양한 시험 농도에 따라 환자 vs 대조군 세포에서 이오노마이신 유도 평활근 세포 수축의 전기 임피던스 측정을 가능하게 하여 환자 세포에서 효능을 확인 할 수 있었다.

Claims (48)

  1. 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 발린(V), 류신(L), 이소류신(I), 프롤린(P) 및 아르기닌(R)의 군으로부터 선택된 적어도 50% 아미노산을 포함하는 펩티드를 혈역학적 안정성을 유지하거나 개선할 필요가 있다고 간주되는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  2. 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 발린(V), 류신(L), 이소류신(I), 프롤린(P) 및 아르기닌(R)의 군으로부터 선택된 적어도 50% 아미노산을 포함하는 펩티드를 이상 혈관 투과성을 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  3. 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 발린(V), 류신(L), 이소류신(I), 프롤린(P) 및 아르기닌(R)의 군으로부터 선택된 적어도 50% 아미노산을 포함하는 펩티드를 이상 체액 저류를 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  4. 제1항 내지 제3항에 있어서,
    상기 펩티드는 자가포식 억제 아미노산의 상기 군으로부터 선택된 적어도 75% 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  5. 제1항 내지 제4항에 있어서,
    상기 펩티드는 자가포식 억제 아미노산의 상기 군으로부터 선택된 아미노산으로 구성되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  6. 제1항 내지 제5항에 있어서,
    상기 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(A), 글루타민(Q), 및 류신(L)의 군으로부터 선택된 적어도 50% 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  7. 제1항 내지 제6항에 있어서,
    상기 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 글리신(G), 발린(V), 이소류신(I), 프롤린(P) 및 아르기닌(R)의 군으로부터 선택된 많아야 30% 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  8. 각각 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 발린(V), 류신(L), 이소류신(I), 프롤린(P) 및 아르기닌(R)의 군으로부터 선택된 적어도 50% 아미노산을 포함하는 적어도 두개의 다른 펩티드를 상기 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 제1항 내지 제7항에 따른 치료 방법.
  9. 제1항 내지 제8항에 있어서,
    상기 펩티드 또는 펩티드들은 4 내지 30개의 아미노산 길이로 다양한 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항에 있어서,
    상기 피험자는 수술과 같은 심한 외상을 겪고 있는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  11. 제1항 내지 제9항에 있어서,
    상기 피험자는 항종양제 또는 면역조절제 치료와 같은 암 치료를 받고 있는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  12. 제1항 내지 제9항에 있어서,
    상기 피험자는 이상약물반응으로 보여지는 것과 같은 모세관 누출 증후군을 앓고 있는 것으로 간주되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  13. 제1항 내지 제12항에 있어서,
    상기 피험자는 손상된 신장 기능을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항 내지 제13항에 있어서,
    상기 방법은 혈관수축제 사용의 감소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제1항 내지 제14항에 있어서,
    상기 방법은 수액 주입의 감소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제1항 내지 제15항에 있어서,
    상기 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 및 발린(V)의 군으로부터 선택된 적어도 50% 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제1항 내지 제15항에 있어서,
    상기 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 및 발린(V)의 군으로부터 선택된 아미노산으로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제1항 내지 제 17항에 있어서,
    상기 펩티드는 펩티드-유기산의 군으로부터 선택된 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 발린(V), 류신(L), 이소류신(I), 프롤린(P) 및 아르기닌(R)의 군으로부터 선택된 적어도 50% 아미노산을 포함하는 펩티드로, 혈역학적 안정성을 유지하거나 개선할 필요가 있다고 간주되는 피험자에 대한 치료용 펩티드.
  20. 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 발린(V), 류신(L), 이소류신(I), 프롤린(P) 및 아르기닌(R)의 군으로부터 선택된 적어도 50% 아미노산을 포함하는 펩티드로, 이상 혈관 투과성을 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자에 대한 치료용 펩티드.
  21. 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 발린(V), 류신(L), 이소류신(I), 프롤린(P) 및 아르기닌(R)의 군으로부터 선택된 적어도 50% 아미노산을 포함하는 펩티드로, 이상 체액 저류를 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자에 대한 치료용 펩티드.
  22. 제19항 내지 제21항에 있어서,
    상기 피험자는 수술과 같은 심한 외상을 겪고 있는 것을 특징으로 하는 펩티드.
  23. 제19항 내지 제21항에 있어서,
    상기 피험자는 항종양제 또는 면역조절제 치료와 같은 암 치료를 받고 있는 것을 특징으로 하는 펩티드.
  24. 제19항 내지 제21항에 있어서,
    상기 피험자는 이상 약물 반응으로 보여지는 것과 같은 모세관 누출 증후군을 앓고 있는 것으로 간주되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
  25. 제19항 내지 제24항에 있어서,
    상기 피험자는 손상된 신장 기능을 갖는 것을 특징으로 하는 펩티드.
  26. 제19항 내지 제25항에 있어서,
    상기 용도는 혈관수축제 사용의 감소를 포함하는 것을 특징으로 하는 펩티드.
  27. 제19항 내지 제26항에 있어서,
    상기 용도는 수액 주입의 감소를 포함하는 것을 특징으로 하는 펩티드.
  28. 제19항 내지 제27항에 있어서,
    상기 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 및 발린(V)의 군으로부터 선택된 적어도 50% 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 펩티드.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 및 발린(V)의 군으로부터 선택된 아미노산으로 구성되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 펩티드는 펩티드-아세테이트, 펩티드-타르트레이트 또는 펩티드-시트레이트로부터 선택된 염인 것을 특징으로 하는 펩티드.
  31. 제19항 내지 제30항에 따른 펩티드를 포함하는 약학 제제.
  32. 제31항에 있어서,
    상기 펩티드는 자가포식 억제 아미노산의 상기 군으로부터 선택된 적어도 75% 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서,
    상기 펩티드는 자가포식 억제 아미노산의 상기 군으로부터 선택된 100% 아미노산으로 구성되는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  34. 제31항 내지 제33항에 있어서,
    상기 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 알라닌(A), 글루타민(Q) 및 류신(L)의 군으로부터 선택된 적어도 50% 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  35. 제31항 내지 제34항에 있어서,
    상기 펩티드는 자가포식 억제 아미노산 글리신(G), 발린(V), 이소류신(I), 프롤린(P) 및 아르기닌(R)의 군으로부터 선택된 많아야 30% 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  36. 각각 자가포식 억제 아미노산 알라닌(한 문자로 A), 글루타민(Q), 글리신(G), 발린(V), 류신(L), 이소류신(I), 프롤린(P) 및 아르기닌(R)의 군으로부터 선택된 적어도 50% 아미노산을 포함하는 적어도 두개의 다른 펩티드를 포함하는 제31항 내지 제35항에 따른 약학 제제.
  37. 제31항 내지 제36항에 있어서,
    상기 펩티드 또는 펩티드들은 4 내지 30개의 아미노산 길이로 다양한 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  38. 적어도 0.85mol/L의 상기 펩티드 또는 펩티드들을 포함하는 제31항 내지 제37항에 따른 약학 제제.
  39. 제31항 내지 제38항에 따른 약학 제제 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제.
  40. 제31항 내지 제39항에 따른 약학 제제를 포함하는 저장 용액.
  41. 혈역학적 안정성을 유지하거나 개선할 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료 방법에서 사용되는 제31항 내지 제40항에 따른 제제 또는 용액.
  42. 이상 혈관 투과성을 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료 방법에서 사용되는 제31항 내지 제40항에 따른 제제 또는 용액.
  43. 이상 체액 저류를 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료 방법에서 사용되는 제31항 내지 제40항에 따른 제제 또는 용액.
  44. 클락슨 병(CLS)를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 간주되는 피험자의 치료 방법에서 사용되는 제31항 내지 제40항에 따른 제제 또는 용액.
  45. 상기 피험자에게 제31항 내지 제40항에 따른 제제 또는 용액을 투여하는 단계를 포함하는 혈역학적 안정성을 유지하거나 개선할 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료 방법.
  46. 상기 피험자에게 제31항 내지 제40항에 따른 제제 또는 용액을 투여하는 단계를 포함하는 이상 혈관 투과성을 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료 방법.
  47. 상기 피험자에게 제31항 내지 제40항에 따른 제제 또는 용액을 투여하는 단계를 포함하는 이상 체액 저류를 감소시킬 필요가 있다고 간주되는 피험자의 치료 방법.
  48. 상기 피험자에게 제31항 내지 제40항에 따른 제제 또는 용액을 투여하는 단계를 포함하는 클락슨 병(CLS)를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 간주되는 피험자의 치료 방법.
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