WO2020166557A1 - 妊娠高血圧腎症の治療方法 - Google Patents

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WO2020166557A1
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hypertensive nephropathy
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patient
treating
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嘉秀 中村
高史 村山
謙一 高木
竜太郎 島崎
祐一 遠藤
洋紀 神田
佳代子 本山
加藤　雅也
隼一郎 折原
朋子 田中
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協和キリン株式会社
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    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the present invention relates to a method for treating pregnant hypertensive nephropathy by administering antithrombin, or a composition for treating pregnant hypertensive nephropathy containing antithrombin.
  • Antithrombin is also called antithrombin III.
  • Human antithrombin which is a naturally occurring human antithrombin, is a glycoprotein consisting of 432 amino acids and having a molecular weight of about 59000 to 65000, and has three disulfide bonds (Cys8-Cys128, Cys21-Cys95 and Cys247-Cys430) in the molecule. ) (Non-patent document 1).
  • Human antithrombin is one of the major coagulation inhibitory factors in blood, and forms a complex with thrombin as well as factor X, factor XII, factor IX or factor XI, etc. Inactivate.
  • plasma-derived human antithrombin a preparation containing human plasma-derived human antithrombin (hereinafter referred to as plasma-derived human antithrombin) is used in Japan as Neuart (registered trademark), Anthrobin (registered trademark) P or blood donation nonthrone (registered trademark).
  • Neuart registered trademark
  • Anthrobin registered trademark
  • nonthrone registered trademark
  • DIC Diffuse Intravascular Coagulation Syndrome
  • Thrombogenic Tendency Due to Congenital Antithrombin III Deficiency a preparation containing human plasma-derived human antithrombin
  • portal vein thrombosis accompanied by a decrease in antithrombin III is also approved as an indication.
  • Another known recombinant human antithrombin is a recombinant human antithrombin in which fucose is not bound to N-acetylglucosamine on the reducing terminal side of the N-glycoside-linked complex sugar chain added to human antithrombin.
  • Patent Document 1 and Patent Document 2 Another known recombinant human antithrombin is a recombinant human antithrombin in which fucose is not bound to N-acetylglucosamine on the reducing terminal side of the N-glycoside-linked complex sugar chain added to human antithrombin.
  • PE Pregnant hypertensive nephropathy
  • HDP is one of the types of pregnancy hypertension syndrome (hereinafter referred to as HDP).
  • HDP is defined as a case where hypertension is observed during pregnancy, and the types of HDP include gestational hypertension, weighted gestational hypertensive nephropathy, and pregnancy associated with hypertension, and are classified into 4 types in total. (Non-patent document 2 and non-patent document 3).
  • PE is diagnosed when hypertension and maternal organ damage or uterine placental dysfunction are observed. PE has a relatively poor prognosis for mothers and infants, and has a higher perinatal mortality rate, fetal growth failure rate, birth rate for infants with a birth weight of less than 2500 g, and neonatal intensive care unit admission rate for offspring compared with normal pregnant women. Both are reported to be high (Non-Patent Document 4 and Non-Patent Document 5).
  • Non-Patent Document 6 Non-Patent Document 6
  • PE two-stage disorder theory
  • Onset (Second stage) (Non-patent document 8 and non-patent document 9).
  • Non-Patent Document 10 Non-Patent Document 10
  • antithrombin decreased and thrombin-antithrombin complex increased, so that thrombin formation tended to occur, and fibrinolysis was suppressed to a relatively high level, and the condition was potentially disseminated. It is believed to have an intravascular coagulation syndrome.
  • Non-Patent Document 11 The fundamental treatment for PE is to end the pregnancy. However, it has been reported that the earlier the childbirth, the higher the mortality rate of the newborn (Non-Patent Document 11). It is also reported that the earlier the number of gestational weeks at birth, the higher the rate of complications such as cerebral palsy (Non-Patent Document 12).
  • PE in PE, it is common to perform rest, diet therapy, drug administration to the mother, etc. with the aim of continuing pregnancy as long as possible until the fetus matures.
  • Drug treatments include antihypertensive drugs, steroids, magnesium preparations, etc.
  • Antihypertensive agents are mainly administered for severe hypertension.
  • excessive hypotension while improving maternal symptoms, adversely affects the fetus and placenta function and worsens the fetal condition (Non-Patent Document 13).
  • Deterioration of the fetal condition necessitates early termination of pregnancy and leads to an increase in perinatal mortality.
  • Non-patent document 14 and non-patent document 15 are examples of the gestosis index (hereinafter referred to as GI) performed from July 1993 to August 1995 (corresponding to PE by the current diagnostic criteria).
  • GI gestosis index
  • the human plasma-derived antithrombin significantly prolonged the gestational age as compared with placebo.
  • Non-Patent Document 16 a study was also conducted in patients with early-onset preeclampsia to which recombinant antithrombin or placebo was administered. As a result of the study, it has been reported that administration of recombinant antithrombin to patients with early-onset preeclampsia was not associated with extension of pregnancy duration.
  • Non-Patent Document 14 and Non-Patent Document 15 plasma-derived human antithrombin significantly prolongs the gestational age of patients in patients equivalent to PE according to the current diagnostic criteria, compared with placebo. It has been reported that However, it is not known in which segment among human PE patients human antithrombin is effective.
  • the present invention aims to provide a novel method for treating PE, which comprises administering antithrombin, or a novel composition for treating PE, which comprises antithrombin.
  • a method for treating gestational hypertensive nephropathy which comprises administering antithrombin to a gestational hypertensive nephropathy patient having an antithrombin activity in blood of 100% or less.
  • the method for treating pregnant hypertensive nephropathy according to 1 above which comprises selecting a patient with pregnant hypertensive nephropathy having an antithrombin activity in blood of 100% or less as an administration target of antithrombin.
  • a method for treating pregnant hypertensive nephropathy which comprises administering antithrombin to a pregnant hypertensive nephropathy patient having a systolic blood pressure of 160 mmHg or more or a diastolic blood pressure of 110 mmHg or more. 4.
  • the method for treating pregnant hypertensive nephropathy according to 3 above which comprises selecting a pregnant hypertensive nephropathy patient having a systolic blood pressure of 160 mmHg or more or a diastolic blood pressure of 110 mmHg or more as an antithrombin administration subject. 5.
  • Treatment of pregnant hypertensive nephropathy which comprises administering antithrombin to a pregnant hypertensive nephropathy patient having antithrombin activity in blood of 100% or less and systolic blood pressure of 160 mmHg or more or diastolic blood pressure of 110 mmHg or more Method. 6. Including the selection of a pregnant hypertensive nephropathy patient having an antithrombin activity in blood of 100% or less and a systolic blood pressure of 160 mmHg or more or a diastolic blood pressure of 110 mmHg or more as a subject to be administered with antithrombin. Pregnant hypertensive nephropathy treatment method. 7. 7. 7.
  • the antithrombin is human antithrombin.
  • the human antithrombin is recombinant human antithrombin or plasma-derived human antithrombin. 10.
  • a composition for treating preeclampsia which comprises antithrombin and is administered to a patient with preeclampsia having a blood antithrombin activity of 100% or less.
  • the composition for treating pregnant hypertensive nephropathy according to 11 above which comprises selecting a patient with pregnant hypertensive nephropathy having an antithrombin activity in blood of 100% or less as an administration target of antithrombin.
  • composition for treating preeclampsia which comprises selecting a patient with preeclampsia having a systolic blood pressure of 160 mmHg or more or a diastolic blood pressure of 110 mmHg or more as a subject to be administered with antithrombin.
  • Pregnant hypertensive nephropathy comprising antithrombin, which is administered to a patient with preeclampsia having a blood antithrombin activity of 100% or less and a systolic blood pressure of 160 mmHg or more or a diastolic blood pressure of 110 mmHg or more.
  • Therapeutic composition 16.
  • the method according to 15 above which comprises selecting a pregnant hypertensive nephropathy patient having an antithrombin activity in blood of 100% or less and a systolic blood pressure of 160 mmHg or more or a diastolic blood pressure of 110 mmHg or more as an antithrombin administration subject
  • a composition for treating pregnant hypertensive nephropathy 17.
  • human antithrombin is recombinant human antithrombin or plasma-derived human antithrombin.
  • the PE treatment method and PE treatment composition of the present invention extend the duration of pregnancy in a patient.
  • the extension of the pregnancy duration of PE patients leads to the growth of the fetus and can be expected to reduce complications such as neonatal death and cerebral palsy.
  • a method for treating pregnant hypertensive nephropathy or a composition for treating pregnant hypertensive nephropathy can be provided.
  • FIG. 1 is a Kaplan-Meier plot of the pregnancy continuation rate and the pregnancy duration (days) of human plasma-derived antithrombin administration and placebo administration in a patient group having a PreAT activity of 70% or less.
  • the vertical axis represents the pregnancy continuation rate, and the horizontal axis represents the pregnancy continuation period (days).
  • pAT represents human plasma-derived antithrombin.
  • FIG. 2 is a diagram that is a Kaplan-Meier plot of the pregnancy continuation rate and the pregnancy duration (days) of human plasma-derived antithrombin administration and placebo administration in a patient group having a PreAT activity of more than 70%.
  • the vertical axis represents the pregnancy continuation rate, and the horizontal axis represents the pregnancy continuation period (days).
  • FIG. 3 is a Kaplan-Meier plot of the pregnancy continuation rate and pregnancy duration (days) of human plasma-derived antithrombin administration and placebo administration in a patient group having a PreAT activity of 80% or less.
  • the vertical axis represents the pregnancy continuation rate, and the horizontal axis represents the pregnancy continuation period (days).
  • pAT represents human plasma-derived antithrombin.
  • FIG. 4 is a diagram showing Kaplan-Meier plots of the pregnancy continuation rate and the pregnancy duration (days) of human plasma-derived antithrombin administration and placebo administration in a patient group having a PreAT activity of more than 80%.
  • FIG. 5 is a Kaplan-Meier plot of the pregnancy continuation rate and the pregnancy duration (days) of human plasma-derived antithrombin administration and placebo administration in a patient group having a PreAT activity of 90% or less.
  • the vertical axis represents the pregnancy continuation rate, and the horizontal axis represents the pregnancy continuation period (days).
  • pAT represents human plasma-derived antithrombin.
  • FIG. 6 is a Kaplan-Meier plot of the pregnancy continuation rate and the pregnancy duration (days) of human plasma-derived antithrombin administration and placebo administration in a patient group having a PreAT activity of more than 90%.
  • the vertical axis represents the pregnancy continuation rate, and the horizontal axis represents the pregnancy continuation period (days).
  • pAT represents human plasma-derived antithrombin.
  • FIG. 7 is a Kaplan-Meier plot of the pregnancy continuation rate and the pregnancy duration (days) of human plasma-derived antithrombin administration and placebo administration in a patient group having a PreAT activity of 100% or less.
  • the vertical axis represents the pregnancy continuation rate, and the horizontal axis represents the pregnancy continuation period (days).
  • FIG. 8 is a Kaplan-Meier plot of the pregnancy continuation rate and the pregnancy duration (days) of human plasma-derived antithrombin administration and placebo administration in a patient group with PreAT activity exceeding 100%.
  • the vertical axis represents the pregnancy continuation rate, and the horizontal axis represents the pregnancy continuation period (days).
  • pAT represents human plasma-derived antithrombin.
  • FIG. 9 shows severe cases where the diastolic blood pressure (hereinafter referred to as SBP) of the patient before drug administration is 160 mmHg or more, or the diastolic blood pressure (hereinafter referred to as DBP) of the patient before drug administration is 110 mmHg or more.
  • SBP diastolic blood pressure
  • DBP diastolic blood pressure
  • FIG. 10 Pregnancy continuation rate and pregnancy duration of human plasma-derived antithrombin administration and placebo administration in a non-serious patient group in which SBP of patients before drug administration is less than 160 mmHg or DBP of patients before drug administration is less than 110 mmHg It is the figure which carried out the Kaplan-Meier plot of (day).
  • the vertical axis represents the pregnancy continuation rate, and the horizontal axis represents the pregnancy continuation period (days).
  • pAT represents human plasma-derived antithrombin.
  • FIG. 11 shows human plasma-derived antithrombin administration and placebo administration in a critically ill patient group having a PreAT activity of 100% or less and a pre-drug SBP of 160 mmHg or more or a pre-drug DBP of 110 mmHg or more. It is the figure which carried out the Kaplan-Meier plot of the pregnancy continuation rate and pregnancy continuation period (day) of administration.
  • the vertical axis represents the pregnancy continuation rate, and the horizontal axis represents the pregnancy continuation period (days).
  • pAT represents human plasma-derived antithrombin.
  • PE Pregnant hypertensive nephropathy
  • HDP pregnancy hypertension syndrome
  • PE is the first hypertension that occurs after 20 weeks of gestation and is accompanied by proteinuria. If it returns to normal by the 12th week of labor, or if there is no proteinuria, hepatic dysfunction and renal dysfunction , When there is neuropathy, blood coagulation disorder or uterine placental dysfunction.
  • “Hypertension” means a systolic blood pressure of 140 mmHg or higher, or a diastolic blood pressure of 90 mmHg or higher.
  • Proteinuria is the case where 300 mg/day or more of proteinuria is detected in the 24-hour urine by the Esbach method or the like, or the occasional urine has a protein/creatine (P/C) ratio of 0.3 mg/mg/CRE or more. Say the case.
  • PE is defined as severe when it has a systolic blood pressure of 160 mmHg or more or a diastolic blood pressure of 110 mmHg or more, or maternal organ damage or uterine placental dysfunction.
  • PE is an early onset type that develops after 20 weeks and less than 34 weeks of pregnancy, and a late onset type that develops after 34 weeks of pregnancy.
  • the therapeutic effect on PE can be evaluated, for example, by the duration of pregnancy of the patient.
  • Antithrombin is also called antithrombin III.
  • the antithrombin is preferably human antithrombin (hereinafter referred to as human antithrombin), but is not particularly limited thereto.
  • antithrombin is a physiological serine protease inhibitor that is produced in the liver and acts as a coagulation inhibitor in the blood to control the coagulation reaction. Inhibits thrombin (activated factor II), activated factor X (factor Xa), factor IX (factor IXa), coagulation factors such as kallikrein and fibrinolytic plasmin, and is inactive Turn into.
  • the thrombin generated by activation of the coagulation system is immediately inactivated by forming a complex with antithrombin.
  • antithrombin enhances antithrombin activity by binding to heparin.
  • human antithrombin examples include gene recombinant human antithrombin and human plasma-derived human antithrombin (hereinafter referred to as plasma-derived human antithrombin).
  • the gene recombinant human antithrombin examples include antithrombin gamma, and the gene recombinant human antithrombin described in International Publication No. 2005/035563 and International Publication No. 2008/120801.
  • Examples of plasma-derived human antithrombin include dry concentrated human antithrombin III, and more specifically, anthrobin P (registered trademark), blood donation nonthrone (registered trademark), or Neuart (registered trademark).
  • specific examples of plasma-derived human antithrombin include Thrombate III, Kedrion, Atenativ, and the like.
  • the antithrombin activity is obtained by adding heparin and thrombin to the target human antithrombin to form a complex, and then adding a substrate to the chromogenic compound released from the substrate by the remaining thrombin depending on the concentration of human antithrombin. It refers to the specific activity of human antithrombin quantified by measuring the absorbance.
  • Antithrombin activity is one of the blood coagulation/fibrinolysis tests in humans, and its standard value is 80 to about 120%, or 80 to 130%.
  • the antithrombin activity value is Trinichrome (registered trademark) ATXa (manufactured by Kyowa Medex Co., Ltd.), L-system ATIII, Verichrome antithrombin III Auto B, L-system ATIII (above, manufactured by Sysmex), Test Team (registered trademark) -Neo ATIII, Test Team (registered trademark) ATIII-2 kit, Test Team (registered trademark) S ATIII (above, manufactured by Sekisui Medical), Evatest ATIII (manufactured by Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.), ATIII liquid, STA reagent series (above) , Roche Diagnostics), N-assay TIA ATIII, N-assay L ATIII Nitto Bo (Nitto Bo Medical), Chromolate ATIII (C) II (manufactured by LSI Rulece), etc.
  • the antithrombin activity value includes, for example, the antithrombin activity value in blood.
  • the antithrombin activity in blood is 100% or less means that, for example, the antithrombin activity in blood is preferably 100 to 90%, 100 to 80%, 100 to 70%, 100 to 60%, It may be 100 to 50%, 100 to 40%, 100 to 30%, 100 to 20%, 100 to 10%, or 100 to 0%.
  • the antithrombin activity in blood is 100% or less means that the antithrombin activity in blood is 100% or less, 90% or less, 80% or less, 70% or less, 60% or less, 50% or less, for example. % Or less, 40% or less, 30% or less, 20% or less, 10% or less.
  • the therapeutic effect of the therapeutic method and therapeutic composition of the present invention is, for example, antithrombin or a therapeutic composition containing antithrombin, which has a longer pregnancy duration than a placebo-treated patient. It can be confirmed by things.
  • the daily dose of the antithrombin or the therapeutic composition containing antithrombin according to the present invention may be, for example, 72 IU/kg for antithrombin gamma and 3000 IU for anthrobin P.
  • the antithrombin or the therapeutic composition containing antithrombin according to the present invention may be administered once or multiple times a day. In addition, administration once or multiple times per day may be continued for multiple days. When it is administered over a plurality of days, it may be administered every day or every few days, but it is preferably administered every day.
  • the antithrombin is a recombinant human antithrombin
  • 72 IU/kg may be administered once daily once daily for 7 days.
  • the antithrombin activity in the blood of the patient is 100% or less, and/or the systolic blood pressure.
  • the value of 160 mmHg or more or the diastolic blood pressure of 110 mmHg or more may be the value before administration at any administration time, but is preferably the value before the first administration.
  • Examples of the administration method of antithrombin or a therapeutic composition containing antithrombin in the present invention include intravenous injection (also referred to as intravenous administration or intravenous injection) or intravenous drip (also referred to as drip intravenous injection or drip). ..
  • the therapeutic composition containing antithrombin in the present invention for use as a pharmaceutical, is usually mixed with one or more pharmacologically acceptable carriers, additives, pH adjusting agents, etc. It is preferably provided as a composition prepared by any method well known in the art of science.
  • a therapeutic composition containing antithrombin as a composition suitable for intravenous injection or intravenous drip infusion, a carrier, an additive, a pH adjusting agent, or the like composed of amino acids, sugars, salts or buffers, or a mixture thereof is used. It can be prepared as a solution-form injection. ..
  • the therapeutic composition containing antithrombin can be prepared as a powdery injection obtained by freeze-drying antithrombin or the therapeutic composition containing antithrombin according to a conventional method.
  • the powder containing the antithrombin or the therapeutic composition containing antithrombin is dissolved in a solution such as water for injection or physiological saline before use. ..
  • the therapeutic composition containing antithrombin preferably includes a composition containing sodium citrate, sodium citrate hydrate, glycine, sodium L-glutamate, D-mannitol or sodium chloride in addition to antithrombin. , More preferably a composition containing glycine and sodium citrate hydrate, or a composition containing glycine, sodium citrate hydrate and sodium chloride, even more preferably glycine, sodium citrate hydrate, sodium chloride, hydrochloric acid , And a composition containing sodium hydroxide. These compositions may also contain suitable surfactants. Examples of the surfactant include polysorbate 20 and polysorbate 80.
  • the rate of administering antithrombin, or a therapeutic composition containing antithrombin to a patient by intravenous injection or intravenous drip infusion according to the present invention is not particularly limited, and examples thereof include slow administration. ..
  • Example 1 The data obtained in the following clinical studies conducted from July 1993 to August 1995 were analyzed in the following examples.
  • Target Patients with pure severe toxemia of pregnancy with a total score of 6 or more according to Gestosis Index (corresponding to PE by the current diagnostic criteria)
  • Test method (1) Study design: Placebo-based, multicenter, double-blind, randomized, parallel-group comparative study using the telephone minimization method (2) Study drug: Plasma-derived human antithrombin formulation (3 ) Target drug: Placebo (albumin) preparation (4) Dosage and administration method: Plasma-derived human antithrombin preparation is 6 vials (3000 U) once a day, placebo preparation is 6 vials (582 mg) intravenously once a day. Administration (5) Test period: 7 consecutive days of administration, 7 days of subsequent observation period for a total of 14 days
  • Example 2 The data of the pregnancy duration of each patient obtained in the clinical study described in Example 1 was used as a subgroup with the blood antithrombin (Pre AT) activity of the patients before drug administration (Day 0, before the first administration) as an index. Analyzed.
  • Pre AT blood antithrombin
  • Pre-AT activity of 70% or less, 70% or more, 80% or less, 80% or more, 90% or less, 90%, 100% or less, or 100% or more of human antithrombin administration and placebo administration The results of Kaplan-Meier plots of the pregnancy continuation rate and the pregnancy continuation period (days) are shown in FIGS. 1 to 8, respectively.
  • Table 1 shows the number N (people) of each patient group, the average value (Mean) of the pregnancy duration calculated by the Kaplan-Meier method, and its standard deviation (SE).
  • Example 3 The data of the pregnancy duration of each patient obtained in the test described in Example 1 is used as the systolic blood pressure (SBP) or pre-drug administration of the patient before the drug administration (Day 0, before the first administration). The subpopulation analysis was carried out using the diastolic blood pressure (DBP) of these patients as an index.
  • SBP systolic blood pressure
  • DBP diastolic blood pressure
  • Table 2 shows the number N (people) of each patient group, the mean value (Mean) of the pregnancy duration calculated by the Kaplan-Meier method, and its standard deviation (SE).
  • antithrombin administration showed no extension of pregnancy duration compared to placebo in the non-serious patients group with SBP of less than 160 mmHg before administration of drug and DBP of less than 110 mmHg of patient before administration of drug. It was
  • Example 4 The pregnancy duration data of each patient obtained in the clinical trial described in Example 1 was used to determine the blood antithrombin activity of the patient before drug administration, and the SBP of the patient before drug administration or the patient before drug administration. Subgroup analysis was performed using DBP as an index. In all cases, “before drug administration” means Day 0, that is, before initial administration.
  • the blood antithrombin activity (PreAT) of the patient before administration of human antithrombin or albumin is 100% or less, and the SBP of the patient before administration of human antithrombin or albumin is 160 mmHg or more or human antithrombin or
  • FIG. 11 shows the results of Kaplan-Meier plotting the pregnancy continuation rate and the pregnancy duration (days) of human antithrombin administration and placebo administration in a severe patient group in which the DBP of the patient before administration of albumin is 110 mmHg or more.
  • Table 3 shows the number N (persons) of each patient group, the average value (Mean) of the pregnancy duration calculated by the Kaplan-Meier method, and its standard deviation (SE).
  • Example 5 Regarding the results of the subpopulation analysis obtained in Examples 2 to 4, the number N (person) of each patient group in 1) to 4) below, and the pregnancy continuation of the human antithrombin administration and the placebo administration calculated by the Kaplan-Meier method Table 4 shows the mean value (Mean) of the period and its standard deviation (SE).
  • antithrombin in a serious patient group in which the blood antithrombin activity of the patient before drug administration is 100% or less and the SBP of the patient before drug administration is 160 mmHg or more or the DBP of the patient before drug administration is 110 mmHg or more
  • the administration showed the longest extension of gestational duration compared to placebo.

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Abstract

本発明は、アンチトロンビンを投与することを特徴とする、妊娠高血圧腎症の治療方法、またはアンチトロンビンを含む、新規な妊娠高血圧腎症の治療用組成物を提供することを目的とする。本発明は、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下の妊娠高血圧腎症患者にアンチトロンビンを投与することを特徴とする妊娠高血圧腎症の治療方法、及びアンチトロンビンを含み、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下の妊娠高血圧腎症患者に投与することを特徴とする、妊娠高血圧腎症の治療用組成物等に関する。

Description

妊娠高血圧腎症の治療方法
　本発明は、アンチトロンビンを投与する妊娠高血圧腎症の治療方法、またはアンチトロンビンを含む妊娠高血圧腎症の治療用組成物に関する。
　アンチトロンビンは、アンチトロンビンＩＩＩとも称される。天然に存在するヒトのアンチトロンビンであるヒトアンチトロンビンは、４３２アミノ酸よりなる分子量約５９０００～６５０００の糖蛋白質であり、分子内に３個のジスルフィド結合（Ｃｙｓ８－Ｃｙｓ１２８、Ｃｙｓ２１－Ｃｙｓ９５及びＣｙｓ２４７－Ｃｙｓ４３０）を有している（非特許文献１）。
　ヒトアンチトロンビンは血液中の主要な凝固阻害因子のひとつであり、トロンビンのほか、第Ｘ因子、第ＸＩＩ因子、第ＩＸ因子または第ＸＩ因子等と複合体を形成することで、これら凝固因子群を不活性化する。
　日本国内では、ヒト血漿由来のヒトアンチトロンビン（以下、血漿由来ヒトアンチトロンビンと記載する）を含む製剤が、日本においてはノイアート（登録商標）、アンスロビン（登録商標）Ｐまたは献血ノンスロン（登録商標）の販売名で、「アンチトロンビンＩＩＩ低下を伴う汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）」及び「先天性アンチトロンビンＩＩＩ欠乏に基づく血栓形成傾向」を適応症として承認され、使用されている。また、献血ノンスロン（登録商標）については、アンチトロンビンＩＩＩ低下を伴う門脈血栓症も適応症として承認されている。
　また、遺伝子組換えヒトアンチトロンビンである、アンチトロンビン　ガンマを含む製剤が、日本においてはアコアラン（登録商標）として、「先天性アンチトロンビン欠乏に基づく血栓形成傾向」及び「アンチトロンビン低下を伴う播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）」を適応として承認され、使用されている。
　他に、遺伝子組換えヒトアンチトロンビンとして、ヒトアンチトロンビンに付加されているＮ－グリコシド結合複合型糖鎖の還元末端側Ｎ－アセチルグルコサミンにフコースが結合していない遺伝子組換えヒトアンチトロンビンが知られている（特許文献１及び特許文献２）。
　妊娠高血圧腎症（以下、ＰＥと記載する）は、妊娠高血圧症候群（以下、ＨＤＰと記載する）の病型の１つである。ＨＤＰは、妊娠時に高血圧を認めた場合と定義されており、ＨＤＰの病型はＰＥの他に、妊娠高血圧、加重型妊娠高血圧腎症、高血圧合併妊娠があり、計４つの病型に分類される（非特許文献２及び非特許文献３）。
　ＰＥは、高血圧と母体の臓器障害、または子宮胎盤機能不全を認める場合に診断される。ＰＥは母児予後が比較的不良で、通常の妊婦に比べ、周産期死亡率、胎児発育不全の発現率、出生時体重２５００ｇ未満児の出産率、出生児の新生児集中治療室入院率がいずれも高いことが報告されている（非特許文献４及び非特許文献５）
　ＨＤＰの病因・病態形成のメカニズムは明らかになっていないものの、様々な報告がなされている（非特許文献６）。近年ではＰＥにおいて”ｔｗｏ－ｓｔａｇｅ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ　ｔｈｅｏｒｙ”が支持されている。
　通常、着床後１０～１２週になると母体血管から絨毛間腔に灌流が始まり、胎児胎盤循環の酸素分圧が上昇する。しかし、ＰＥの場合は胎盤の螺旋動脈のリモデリング不全のため、胎児胎盤循環での酸素分圧の上昇が起こらず、低酸素状態が続く。胎盤の低酸素症や虚血は絨毛細胞でのｓｏｌｕｂｌｅ　ｆｍｓ－ｌｉｋｅ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ－１（以下、ｓＦｌｔ－１と記載する）及びｓｏｌｕｂｌｅ　ｅｎｄｏｇｌｉｎ（以下、ｓＥｎｇと記載する）の産生を刺激し、胎盤増殖因子（以下、ＰｌＧＦと記載する）の産生を抑制することで、妊娠初期から胎盤の低酸素状態の悪循環が引き起こされている（Ｆｉｒｓｔ　ｓｔａｇｅ）（非特許文献７）。
　これらの因子は胎盤通過性があり、胎盤循環系での低酸素状態の悪循環を形成すると同時に母体循環系にも移行することで、母体の血管内皮細胞の機能を障害して高血圧や蛋白尿の発症に至る（Ｓｅｃｏｎｄ　ｓｔａｇｅ）（非特許文献８及び非特許文献９）。
　更に、ｓＥｎｇやｓＦｌｔ－１の増加によって生じた血管内皮障害はトロンビンの産生を亢進させるが、トロンビンはｓＦｌｔ－１を増加させる（非特許文献１０）ことから、更なる血管内皮障害を引き起こし、高血圧及び蛋白尿を悪化させている可能性がある。加えて、トロンビン産生の結果、アンチトロンビンの減少、トロンビン・アンチトロンビン複合体の増加が認められるため、血栓形成傾向を示し、線溶抑制が相対的に高度となり、その状態は潜在的な播種性血管内凝固症候群であると考えられている。
　ＰＥに対する根本的な治療は、妊娠を終結させることである。しかし、早期の分娩であるほど新生児の死亡率が高いことが報告されている（非特許文献１１）。また、出生時の妊娠週数が早期であるほど、脳性麻痺などの合併症の割合が高くなることも報告されている（非特許文献１２）。
　そのため、ＰＥでは胎児が成熟するまで可能な限り妊娠を継続させることを目的に、安静、食事療法、母体への薬剤投与等を行うことが一般的である。
　薬物療法には降圧薬、ステロイド、マグネシウム製剤等がある。重症の高血圧に対しては、主に降圧剤が投与される。しかし、過度な降圧は母体の症状は改善されるが、胎児や胎盤機能に悪影響を及ぼし、胎児状態を悪化させる（非特許文献１３）。胎児状態の悪化は、早期の妊娠終結を余儀なくし、周産期死亡率の上昇にも繋がる。
　ＰＥを対象としたアンチトロンビンの臨床試験の結果が複数報告されている。
　一つは、１９９３年７月から１９９５年８月までの間に行われた、Ｇｅｓｔｏｓｉｓ　Ｉｎｄｅｘ（以下ＧＩと記載）による総得点が６点以上の妊娠中毒症患者（現在の診断基準ではＰＥに該当する）を対象に、血漿由来ヒトアンチトロンビンまたはプラセボとしてアルブミンを投与した第ＩＩＩ相臨床試験である。当該試験の結果、当該ヒト血漿由来アンチトロンビンは、プラセボと比較して、在胎週数を有意に延長させたことが報告されている。（非特許文献１４及び非特許文献１５）。
　他に、早発型妊娠高血圧腎症患者を対象に、組換えアンチトロンビンまたはプラセボを投与した試験も行われた。当該試験の結果、早発型妊娠高血圧腎症患者への組換えアンチトロンビンの投与は、妊娠継続期間の延長と関連がなかったことが報告されている（非特許文献１６）。
国際公開第２００５／０３５５６３号 国際公開第２００８／１２０８０１号
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 80: 1845-1848, 1983 Mark A. Brown et.al. Hypertension. 72: 24-43, 2018 日本妊娠高血圧学会、妊娠高血圧症候群　新定義・分類、２０１９年 Barton et al. Am J Obstet Gynecol. 184(5):979-83, 2001 Xiong et al. J Reprod Med. 52(5):402-6, 2007 Contrib. Nephrol. 25: 108-110, 1981 Seki et al. Acta Obstet Gynecol Scand. 93(10): 959-64, 2014 Ahmad et al. Vasc Cell. 3(1):15, 2011 Walshe et al. PLoS One. 4(4):e5149, 2009 Lockwood et al. Am J Pathol. 170(4):1398-1405, 2007 Tokumasu H et al. Pediatr Int. 58(7): 578-583, 2016 Nakanishi H et al. J Perinatol. 38(7): 917-928, 2018 妊娠高血圧学会、妊娠高血圧症候群の診療指針、株式会社メジカルビュー社、２５１ｐ、２０１５年、 診断と新薬、第３３巻、第１号: ６７－９４、１９９６年 Thromb Haemost. 84: 583-590, 2000 American Journal of Obstetic. S559, LB02 Supplement to MONTH, 2017
　ＰＥの治療では、母体症状だけでなく、胎児の状態も改善胎児発育不全の進行防止、低出生体重児出生の防止を図ることが重要であるが、そのような治療法は未だに確立されていない。
　上述のとおり、非特許文献１４及び非特許文献１５には、現在の診断基準でＰＥに相当する患者において、血漿由来ヒトアンチトロンビンは、プラセボと比較して患者の在胎週数を有意に延長させたことが報告されている。しかし、ＰＥ患者の中でも、どのセグメントでヒトアンチトロンビンが効果を示すかは知られていない。
　本発明は、アンチトロンビンを投与することを特徴とする、新規なＰＥの治療方法、またはアンチトロンビンを含む、新規なＰＥの治療用組成物を提供することを目的とする。
　本発明者らは上記課題について検討した結果、ＰＥの中でも特定のセグメントにおいて、ヒトアンチトロンビンが、プラセボよりも患者の妊娠継続日数を延長させることを見出した。かかる知見に基づき完成させた発明は以下のとおりである。
１．血中のアンチトロンビン活性が１００％以下の妊娠高血圧腎症患者に、アンチトロンビンを投与することを特徴とする、妊娠高血圧腎症の治療方法。
２．アンチトロンビンの投与対象として、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下の妊娠高血圧腎症患者を選択することを含む、前記１に記載の妊娠高血圧腎症の治療方法。
３．収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者に、アンチトロンビンを投与することを特徴とする、妊娠高血圧腎症の治療方法。
４．アンチトロンビンの投与対象として、収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者を選択することを含む、前記３に記載の妊娠高血圧腎症の治療方法。
５．血中のアンチトロンビン活性が１００％以下、且つ収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者に、アンチトロンビンを投与することを特徴とする、妊娠高血圧腎症の治療方法。
６．アンチトロンビンの投与対象として、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下、且つ収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者を選択することを含む、前記５に記載の妊娠高血圧腎症の治療方法。
７．前記妊娠高血圧腎症が早発型妊娠高血圧腎症である、前記１～６のいずれか１に記載の妊娠高血圧腎症の治療方法。
８．前記アンチトロンビンがヒトアンチトロンビンである、前記１～７のいずれか１に記載の妊娠高血圧腎症の治療方法。
９．前記ヒトアンチトロンビンが遺伝子組換えヒトアンチトロンビン、または血漿由来ヒトアンチトロンビンである、前記８に記載の妊娠高血圧腎症の治療方法。
１０．前記遺伝子組換えヒトアンチトロンビンがアンチトロンビン　ガンマである、前記９に記載の妊娠高血圧腎症の治療方法。
１１．アンチトロンビンを含み、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下の妊娠高血圧腎症患者に投与することを特徴とする、妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
１２．アンチトロンビンの投与対象として、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下の妊娠高血圧腎症患者を選択することを含む、前記１１に記載の妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
１３．アンチトロンビンを含み、収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者に投与することを特徴とする、妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
１４．アンチトロンビンの投与対象として、収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者を選択することを含む、前記１３に記載の妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
１５．アンチトロンビンを含み、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下、且つ収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者に投与することを特徴とする、妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
１６．アンチトロンビンの投与対象として、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下、且つ収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者を選択することを含む、前記１５に記載の妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
１７．前記妊娠高血圧腎症が早発型妊娠高血圧腎症である、前記１１～１６のいずれか１に記載の妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
１８．前記アンチトロンビンがヒトアンチトロンビンである、前記１１～１７のいずれか１に記載の妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
１９．前記ヒトアンチトロンビンが遺伝子組換えヒトアンチトロンビンまたは血漿由来ヒトアンチトロンビンである、前記１８に記載の妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
２０．前記遺伝子組換えヒトアンチトロンビンが、アンチトロンビン　ガンマである前記１９に記載の妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
　本発明のＰＥの治療方法、およびＰＥの治療用組成物は、患者の妊娠継続期間を延長させる。ＰＥ患者の妊娠継続期間の延長は胎児の成長につながり、新生児死亡や脳性麻痺などの合併症を減らすことが期待できる。
　本発明によれば、妊娠高血圧腎症の治療方法、または妊娠高血圧腎症の治療用組成物を提供することができる。
図１は、ＰｒｅＡＴ活性が７０％以下の患者群における、ヒト血漿由来アンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続割合および妊娠継続期間（日）をカプランマイヤープロットした図である。縦軸は妊娠継続割合、横軸は妊娠継続期間（日）を示す。図中、ｐＡＴはヒト血漿由来アンチトロンビンを示す。 図２は、ＰｒｅＡＴ活性が７０％超の患者群における、ヒト血漿由来アンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続割合および妊娠継続期間（日）をカプランマイヤープロットした図である。縦軸は妊娠継続割合、横軸は妊娠継続期間（日）を示す。図中、ｐＡＴはヒト血漿由来アンチトロンビンを示す。 図３は、ＰｒｅＡＴ活性が８０％以下の患者群における、ヒト血漿由来アンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続割合および妊娠継続期間（日）をカプランマイヤープロットした図である。縦軸は妊娠継続割合、横軸は妊娠継続期間（日）を示す。図中、ｐＡＴはヒト血漿由来アンチトロンビンを示す。 図４は、ＰｒｅＡＴ活性が８０％超の患者群における、ヒト血漿由来アンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続割合および妊娠継続期間（日）をカプランマイヤープロットした図である。縦軸は妊娠継続割合、横軸は妊娠継続期間（日）を示す。図中、ｐＡＴはヒト血漿由来アンチトロンビンを示す。 図５は、ＰｒｅＡＴ活性が９０％以下の患者群における、ヒト血漿由来アンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続割合および妊娠継続期間（日）をカプランマイヤープロットした図である。縦軸は妊娠継続割合、横軸は妊娠継続期間（日）を示す。図中、ｐＡＴはヒト血漿由来アンチトロンビンを示す。 図６は、ＰｒｅＡＴ活性が９０％超の患者群における、ヒト血漿由来アンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続割合および妊娠継続期間（日）をカプランマイヤープロットした図である。縦軸は妊娠継続割合、横軸は妊娠継続期間（日）を示す。図中、ｐＡＴはヒト血漿由来アンチトロンビンを示す。 図７は、ＰｒｅＡＴ活性が１００％以下の患者群における、ヒト血漿由来アンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続割合および妊娠継続期間（日）をカプランマイヤープロットした図である。縦軸は妊娠継続割合、横軸は妊娠継続期間（日）を示す。図中、ｐＡＴはヒト血漿由来アンチトロンビンを示す。 図８は、ＰｒｅＡＴ活性が１００％超の患者群における、ヒト血漿由来アンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続割合および妊娠継続期間（日）をカプランマイヤープロットした図である。縦軸は妊娠継続割合、横軸は妊娠継続期間（日）を示す。図中、ｐＡＴはヒト血漿由来アンチトロンビンを示す。 図９は、薬剤投与前の患者の拡張期の血圧（以下、ＳＢＰと記載する）が１６０ｍｍＨｇ以上、または薬剤投与前の患者の拡張期の血圧（以下、ＤＢＰと記載する）が１１０ｍｍＨｇ以上の重症患者群における、ヒト血漿由来アンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続割合および妊娠継続期間（日）をカプランマイヤープロットした図である。縦軸は妊娠継続割合、横軸は妊娠継続期間（日）を示す。図中、ｐＡＴはヒト血漿由来アンチトロンビンを示す。 図１０は、薬剤投与前の患者のＳＢＰが１６０ｍｍＨｇ未満、または薬剤投与前の患者のＤＢＰが１１０ｍｍＨｇ未満の非重症患者群における、ヒト血漿由来アンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続割合および妊娠継続期間（日）をカプランマイヤープロットした図である。縦軸は妊娠継続割合、横軸は妊娠継続期間（日）を示す。図中、ｐＡＴはヒト血漿由来アンチトロンビンを示す。 図１１は、ＰｒｅＡＴ活性が１００％以下であり、かつ薬剤投与前の患者のＳＢＰが１６０ｍｍＨｇ以上または薬剤投与前の患者のＤＢＰが１１０ｍｍＨｇ以上である重症患者群における、ヒト血漿由来アンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続割合および妊娠継続期間（日）をカプランマイヤープロットした図である。縦軸は妊娠継続割合、横軸は妊娠継続期間（日）を示す。図中、ｐＡＴはヒト血漿由来アンチトロンビンを示す。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　妊娠高血圧腎症（以下、ＰＥと記載）は、妊娠時に高血圧が認められる妊娠高血圧症候群（以下、ＨＤＰと記載）の病型の１つである。
　ＰＥとは、妊娠２０週以降に初めて高血圧を発症し、かつ蛋白尿を伴うもので、分娩１２週までに正常に復する場合、または蛋白尿を認めなくても、肝機能障害、腎機能障害、神経障害、血液凝固障害または子宮胎盤機能不全が認められる場合をいう。
　高血圧とは、収縮期血圧１４０ｍｍＨｇ以上、または拡張期血圧が９０ｍｍＨｇ以上の場合をいう。
　蛋白尿とは、２４時間尿でエスバッハ法などによって３００ｍｇ／日以上の蛋白尿が検出された場合、または随時尿でｐｒｏｔｅｉｎ／ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ（Ｐ／Ｃ）比が０．３ｍｇ／ｍｇ・ＣＲＥ以上である場合をいう。
　ＰＥは、収縮期血圧１６０ｍｍＨｇ以上もしくは拡張期血圧１１０ｍｍＨｇ以上、または母体の臓器障害もしくは子宮胎盤機能不全を認める場合は、重症と規定される。
　ＰＥは、妊娠２０週以降３４週未満に発症するものを早発型（ｅａｒｌｙ　ｏｎｓｅｔ　ｔｙｐｅ）、妊娠３４週以降に発症するものを遅発型（ｌａｔｅ　ｏｎｓｅｔ　ｔｙｐｅ）という。
　本発明において、ＰＥにおける治療効果は、例えば、患者の妊娠継続期間等により評価することができる。
　アンチトロンビンとは、アンチトロンビンＩＩＩともいう。本発明において、アンチトロンビンはヒトのアンチトロンビン（以下、ヒトアンチトロンビンと記載）が好ましいが、特にこれに限定されない
　ヒトにおいて、アンチトロンビンは肝臓で産生され、血液中で凝固阻害因子として、凝固反応を制御する生理的セリンプロテアーゼインヒビターである。トロンビン（活性化された第ＩＩ因子）、活性化された第Ｘ因子（第Ｘａ因子）、第ＩＸ因子（第ＩＸａ因子）、カリクレインなどの凝固系因子ならびに線溶系のプラスミンと結合し、不活性化する。凝固系が活性化され生成するトロンビンは、直ちにアンチトロンビンと複合体を形成し不活化される。また、アンチトロンビンはヘパリンが結合することにより抗トロンビン活性を増強する。
　本発明において、ヒトアンチトロンビンとしては、遺伝子組換えヒトアンチトロンビン、またはヒト血漿由来のヒトアンチトロンビン（以下、血漿由来ヒトアンチトロンビンと記載）が挙げられる。遺伝子組換えヒトアンチトロンビンの具体例としては、アンチトロンビン　ガンマ、ならびに国際公開第２００５／０３５５６３号、および国際公開第２００８／１２０８０１号に記載の遺伝子組換えヒトアンチトロンビン等が挙げられる。血漿由来ヒトアンチトロンビンは、例えば乾燥濃縮人アンチトロンビンＩＩＩ、より具体的には、アンスロビンＰ（登録商標）、献血ノンスロン（登録商標）、またはノイアート（登録商標）等が挙げられる。また、血漿由来ヒトアンチトロンビンの具体例としては、他にＴｈｒｏｍｂａｔｅ　ＩＩＩ、Ｋｅｄｒｉｏｎ、Ａｔｅｎａｔｉｖ等も挙げられる。
　アンチトロンビン活性は、目的とするヒトアンチトロンビンにヘパリン及びトロンビンを加えて複合体を形成させた後、基質を添加し、ヒトアンチトロンビンの濃度依存的に残存したトロンビンにより基質から遊離した発色化合物の吸光度を測定することによって定量されたヒトアンチトロンビンの比活性をいう。
　アンチトロンビン活性は、ヒトにおいて血液凝固・線溶検査の一つであり、その基準値は８０～約１２０％、または８０～１３０％である。
　アンチトロンビン活性値は、トリニクロム（登録商標）ＡＴＸａ（協和メデックス社製）、エルシステム・ＡＴＩＩＩ、ベリクローム　アンチトロンビンＩＩＩ　オート　Ｂ、エルシステム・ＡＴＩＩＩ（以上、シスメックス社製）、テストチーム（登録商標）・ネオ　ＡＴＩＩＩ、テストチーム（登録商標）ＡＴＩＩＩ・２キット、テストチーム（登録商標）Ｓ　ＡＴＩＩＩ（以上、積水メディカル社製）、エバテストＡＴＩＩＩ（日水製薬社製）、ＡＴＩＩＩリキッド、ＳＴＡ試薬シリーズ（以上、ロシュ・ダイアグノスティックス社製）、Ｎ－アッセイ　ＴＩＡ　ＡＴＩＩＩ、Ｎ－アッセイ　Ｌ　ＡＴＩＩＩ　ニットーボー（ニットーボーメディカル社製）、クロモレイトＡＴＩＩＩ（Ｃ）ＩＩ（ＬＳＩメディエンス社製）等の血漿または全血等を用いて測定できる市販の血液検査用アンチトロンビンＩＩＩキット（薬食発０３２９第１０号「体外診断用医薬品の一般的名称の改正等について」、平成２３年３月２９日、厚生労働省医薬食品局長）等にて測定することが出来る。
　アンチトロンビン活性値として例えば、血中のアンチトロンビン活性値が挙げられる。
　本発明において、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下であるとは、例えば、血中のアンチトロンビン活性が好ましくは１００～９０％、１００～８０％、１００～７０％、１００～６０％、１００～５０％、１００～４０％、１００～３０％、１００～２０％、１００～１０％、または１００～０％等であることが挙げられる。
　また、本発明において、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下であるとは、例えば血中のアンチトロンビン活性が１００％以下、９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下等であることも挙げられる。
　本発明の治療方法、および治療用組成物の治療効果は、例えばアンチトロンビン、またはアンチトロンビンを含む治療用組成物を投与した患者で、プラセボを投与した患者よりも妊娠継続期間が延長されていることなどで確認することができる。
　本発明におけるアンチトロンビン、またはアンチトロンビンを含む治療用組成物の１日当たりの投与量としては、例えば、アンチトロンビン　ガンマであれば７２ＩＵ／ｋｇ、アンスロビンＰであれば、３０００ＩＵ等が挙げられる。
　本発明におけるアンチトロンビン、またはアンチトロンビンを含む治療用組成物は、１日当たり１回の投与でも、複数回の投与でもよい。また、１日当たり１回、または複数回の投与を複数日に亘って継続してもよい。複数日に亘って投与する場合は、毎日投与してもよいし、数日毎に投与してもよいが、毎日投与することが好ましい。
　例えば、アンチトロンビンが遺伝子組換えヒトアンチトロンビンの場合、１日１回７２ＩＵ／ｋｇを７日間毎日投与することなどが挙げられる。
　また、アンチトロンビン、またはアンチトロンビンを含む治療用組成物を１日当たり複数回、または複数日に亘って投与する場合において、患者の血中のアンチトロンビン活性が１００％以下、および/または収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上とは、どの投与回における投与前の数値でもよいが、初回投与前の数値であることが好ましい。
　本発明におけるアンチトロンビン、またはアンチトロンビンを含む治療用組成物の投与方法としては、静注（経静脈投与または静脈注射とも称する）または点滴静注（点滴静脈注射または点滴とも称する）が挙げられる。　
　本発明におけるアンチトロンビンを含む治療用組成物としては、医薬品として使用するため、通常薬理学的に許容される一つまたはそれ以上の担体、添加剤若しくはｐＨ調整剤等と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られる任意の方法により製造した組成物として提供するのが好ましい。
　アンチトロンビンを含む治療用組成物は、静注または点滴静注に適当な組成物として、アミノ酸、糖、塩若しくは緩衝剤またはそれらの混合物等からなる担体、添加剤あるいはｐＨ調整剤等を用いた溶液状の注射剤として調製することができる。　
　または、アンチトロンビンを含む治療用組成物は、アンチトロンビンまたはアンチトロンビンを含む治療用組成物を常法に従って凍結乾燥することによって得られる粉末状の注射剤として調製することができる。粉末状の注射剤として投与する場合には、予め注射用水または生理食塩水等の溶解液にアンチトロンビンまたはアンチトロンビンを含む治療用組成物を含む粉末を溶解した後に使用する。　
　アンチトロンビンを含む治療用組成物としては、好ましくは、アンチトロンビンの他にクエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム水和物、グリシン、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、Ｄ－マンニトールまたは塩化ナトリウムを含む組成物が挙げられ、より好ましくはグリシン及びクエン酸ナトリウム水和物を含む組成物、またはグリシン、クエン酸ナトリウム水和物及び塩化ナトリウムを含む組成物、さらに好ましくはグリシン、クエン酸ナトリウム水和物、塩化ナトリウム、塩酸、及び水酸化ナトリウムを含む組成物が挙げられる。また、これら組成物は、適切な界面活性剤を含んでいてもよい。界面活性剤としては、ポリソルベート２０、またはポリソルベート８０等が挙げられる。
　本発明における静注または点滴静注にてアンチトロンビン、またはアンチトロンビンを含む治療用組成物を患者に投与する際の速度は、特に制限はないが、例えば、緩徐に投与を行うことが挙げられる。
　以下の実施例により、本発明をより具体的に説明するが、実施例は本発明の単なる例示を示すものにすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
［実施例１］
　１９９３年７月から１９９５年８月までの間に行われた下記臨床試験にて得られたデータを、以降の実施例にて解析した。
対象： Ｇｅｓｔｏｓｉｓ　Ｉｎｄｅｘによる総得点が６点以上の純粋重症妊娠中毒症患者（現在の診断基準でＰＥに相当）
試験方法：
（１）試験デザイン：電話法による最小化法を用いたプラセボを対象とする多施設共同、二重盲検無作為化並行群間比較試験
（２）試験薬：血漿由来ヒトアンチトロンビン製剤
（３）対象薬：プラセボ（アルブミン）製剤
（４）投与量および投与方法：血漿由来ヒトアンチトロンビン製剤は１日１回６バイアル（３０００Ｕ）、プラセボ製剤は１日１回６バイアル（５８２ｍｇ）を静脈内投与
（５）試験期間：連続して投与期７日、後観察期間７日の計１４日間
［実施例２］
　実施例１に記載の臨床試験にて得られた各患者の妊娠継続期間のデータを、薬剤投与前（Ｄａｙ０、初回投与前）の患者の血中アンチトロンビン（Ｐｒｅ　ＡＴ）活性を指標に部分集団解析した。
　Ｐｒｅ　ＡＴ活性が、７０％以下、７０％超、８０％以下、８０％超、９０％以下、９０％超、１００％以下、または１００％超の患者群における、ヒトアンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続割合および妊娠継続期間（日）を、カプランマイヤープロットした結果を、それぞれ図１～図８に示す。
　また、表１に、各患者群の人数Ｎ（人）、カプランマイヤー法で算出した妊娠継続期間の平均値（Ｍｅａｎ）およびその標準偏差（ＳＥ）を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１より、Ｐｒｅ　ＡＴ活性が１００％超の患者群において、アンチトロンビン投与はプラセボ投与に対して妊娠継続期間の延長が認められなかった。一方、Ｐｒｅ　ＡＴ活性が１００％以下の患者群においては、いずれもアンチトロンビン投与はプラセボ投与に対して妊娠継続期間の延長が認められた。
［実施例３］
　実施例１に記載の試験にて得られた各患者の妊娠継続期間のデータを、薬剤投与前（Ｄａｙ０、初回投与前）の患者の収縮期の血圧（ｓｙｓｔｏｌｉｃ　ｂｌｏｏｄ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ：ＳＢＰ）または薬剤投与前の患者の拡張期の血圧（ｄｉａｓｔｏｌｉｃ　ｂｌｏｏｄ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ：ＤＢＰ）を指標に部分集団解析した。
　ヒトアンチトロンビンもしくはアルブミンを投与する前の患者のＳＢＰが１６０ｍｍＨｇ以上、またはヒトアンチトロンビンもしくはアルブミンを投与する前の患者のＤＢＰが１１０ｍｍＨｇ以上の重症患者群における、ヒトアンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続割合と妊娠継続期間（日）をカプランマイヤープロットした。得られた結果を図９に示す。
　ヒトアンチトロンビンまたはアルブミンを投与する前の患者のＳＢＰが１６０ｍｍＨｇ未満、かつヒトアンチトロンビンまたはアルブミンを投与する前の患者のＤＢＰが１１０ｍｍＨｇ未満の非重症患者群における、ヒトアンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続割合と妊娠継続期間（日）をカプランマイヤープロットした。得られた結果を図１０に示す。
　また、各患者群の人数Ｎ（人）、カプランマイヤー法で算出した妊娠継続期間の平均値（Ｍｅａｎ）およびその標準偏差（ＳＥ）を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２より、薬剤投与前の患者のＳＢＰが１６０ｍｍＨｇ未満かつ薬剤投与前の患者のＤＢＰが１１０ｍｍＨｇ未満の非重症患者群において、アンチトロンビン投与はプラセボ投与に対して妊娠継続期間の延長が認められなかった。
　一方で、薬剤投与前の患者のＳＢＰが１６０ｍｍＨｇ以上または薬剤投与前の患者のＤＢＰが１１０ｍｍＨｇ以上の重症患者群において、アンチトロンビン投与はプラセボ投与に対して妊娠継続期間の延長が認められた。
［実施例４］
　実施例１に記載の臨床試験にて得られた各患者の妊娠継続期間のデータを、薬剤投与前の患者の血中アンチトロンビン活性、および薬剤投与前の患者のＳＢＰまたは薬剤投与前の患者のＤＢＰを指標に部分集団解析した。いずれも薬剤投与前とは、Ｄａｙ０つまり初回投与前を指す。
　ヒトアンチトロンビンもしくはアルブミンを投与する前の患者の血中アンチトロンビン活性（Ｐｒｅ　ＡＴ）が１００％以下であり、かつヒトアンチトロンビンもしくはアルブミンを投与する前の患者のＳＢＰが１６０ｍｍＨｇ以上またはヒトアンチトロンビンもしくはアルブミンを投与する前の患者のＤＢＰが１１０ｍｍＨｇ以上である重症患者群における、ヒトアンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続割合と妊娠継続期間（日）をカプランマイヤープロットした結果を図１１に示す。
　各患者群の人数Ｎ（人）、カプランマイヤー法で算出した妊娠継続期間の平均値（Ｍｅａｎ）およびその標準偏差（ＳＥ）を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表３より、薬剤投与前の患者の血中アンチトロンビン活性が１００％以下であり、かつ薬剤投与前の患者のＳＢＰが１６０ｍｍＨｇ以上または薬剤投与前の患者のＤＢＰが１１０ｍｍＨｇ以上である重症患者群において、アンチトロンビン投与はプラセボ投与に対して妊娠継続期間の延長が認められた。
［実施例５］
　実施例２～４で得られた部分集団解析の結果について、下記１）～４）の各患者群の人数Ｎ（人）、ならびにカプランマイヤー法で算出したヒトアンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続期間の平均値（Ｍｅａｎ）およびその標準偏差（ＳＥ）を表４に示す。
１）全患者（ＧＩ値６以上）、
２）ヒトアンチトロンビンまたはアルブミンを投与する前の患者の血中アンチトロンビン（Ｐｒｅ　ＡＴ）活性が１００％以下の患者群、
３）ヒトアンチトロンビンもしくはアルブミンを投与する前の患者のＳＢＰが１６０ｍｍＨｇ以上、またはヒトアンチトロンビンもしくはアルブミンを投与する前の患者のＤＢＰが１１０ｍｍＨｇ以上の重症患者群、および
４）ヒトアンチトロンビンもしくはアルブミンを投与する前の患者の血中アンチトロンビン活性（Ｐｒｅ　ＡＴ）が１００％以下であり、かつヒトアンチトロンビンもしくはアルブミンを投与する前の患者のＳＢＰが１６０ｍｍＨｇ以上またはヒトアンチトロンビンもしくはアルブミンを投与する前の患者のＤＢＰが１１０ｍｍＨｇ以上である重症患者群
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表４に示すように、いずれの患者群も全患者に比べて、アンチトロンビン投与はプラセボ投与に対して妊娠継続期間の延長が認められた。
　特に、薬剤投与前の患者の血中アンチトロンビン活性が１００％以下であり、かつ薬剤投与前の患者のＳＢＰが１６０ｍｍＨｇ以上または薬剤投与前の患者のＤＢＰが１１０ｍｍＨｇ以上の重症患者群において、アンチトロンビン投与はプラセボ投与に対して最も長い妊娠継続期間の延長が認められた。
　本発明を特定の態様を用いて詳細に説明したが、本発明の意図と範囲を離れることなく様々な変更および変形が可能であることは、当業者にとって明らかである。なお、本出願は、２０１９年２月１１日付けで出願された米国仮出願（ＵＳ６２／８０３，８８８）及び２０１９年３月１９日付けで出願された米国仮出願（ＵＳ６２／８２０，４５９）に基づいており、その全体が引用により援用される。

Claims (20)

  1. 　血中のアンチトロンビン活性が１００％以下の妊娠高血圧腎症患者に、アンチトロンビンを投与することを特徴とする、妊娠高血圧腎症の治療方法。
  2. 　アンチトロンビンの投与対象として、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下の妊娠高血圧腎症患者を選択することを含む、請求項１に記載の妊娠高血圧腎症の治療方法。
  3. 　収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者に、アンチトロンビンを投与することを特徴とする、妊娠高血圧腎症の治療方法。
  4. 　アンチトロンビンの投与対象として、収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者を選択することを含む、請求項３に記載の妊娠高血圧腎症の治療方法。
  5. 　血中のアンチトロンビン活性が１００％以下、且つ収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者に、アンチトロンビンを投与することを特徴とする、妊娠高血圧腎症の治療方法。
  6. 　アンチトロンビンの投与対象として、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下、且つ収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者を選択することを含む、請求項５に記載の妊娠高血圧腎症の治療方法。
  7. 　前記妊娠高血圧腎症が早発型妊娠高血圧腎症である、請求項１～６のいずれか１項に記載の妊娠高血圧腎症の治療方法。
  8. 　前記アンチトロンビンがヒトアンチトロンビンである、請求項１～７のいずれか１項に記載の妊娠高血圧腎症の治療方法。
  9. 　前記ヒトアンチトロンビンが遺伝子組換えヒトアンチトロンビン、または血漿由来ヒトアンチトロンビンである、請求項８に記載の妊娠高血圧腎症の治療方法。
  10. 　前記遺伝子組換えヒトアンチトロンビンがアンチトロンビン　ガンマである、請求項９に記載の妊娠高血圧腎症の治療方法。
  11. 　アンチトロンビンを含み、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下の妊娠高血圧腎症患者に投与することを特徴とする、妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
  12. 　アンチトロンビンの投与対象として、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下の妊娠高血圧腎症患者を選択することを含む、請求項１１に記載の妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
  13. 　アンチトロンビンを含み、収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者に投与することを特徴とする、妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
  14. 　アンチトロンビンの投与対象として、収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者を選択することを含む、請求項１３に記載の妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
  15. 　アンチトロンビンを含み、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下、且つ収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者に投与することを特徴とする、妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
  16. 　アンチトロンビンの投与対象として、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下、且つ収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者を選択することを含む、請求項１５に記載の妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
  17. 　前記妊娠高血圧腎症が早発型妊娠高血圧腎症である、請求項１１～１６のいずれか１項に記載の妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
  18. 　前記アンチトロンビンがヒトアンチトロンビンである、請求項１１～１７のいずれか１項に記載の妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
  19. 　前記ヒトアンチトロンビンが遺伝子組換えヒトアンチトロンビンまたは血漿由来ヒトアンチトロンビンである、請求項１８に記載の妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
  20. 　前記遺伝子組換えヒトアンチトロンビンが、アンチトロンビン　ガンマである請求項１９に記載の妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
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