KR20220104705A

KR20220104705A - 테트라베나진 경피 전달 장치

Info

Publication number: KR20220104705A
Application number: KR1020227016815A
Authority: KR
Inventors: 크루날 라발; 수레쉬 보사디아; 호크 에스. 탄; 칼파나 파텔
Original assignee: 신케이 테라퓨틱스 엘엘씨
Priority date: 2019-10-22
Filing date: 2020-10-21
Publication date: 2022-07-26
Also published as: IL292405A; TW202128164A; JP2023500606A; BR112022007651A2; CA3158407A1; WO2021081022A1; EP4048268A4; AU2020370073A1; CN114828851A; MX2022004827A; EP4048268A1; US20220362165A1

Abstract

운동과다 장애의 치료를 위한 테트라베나진 및/또는 중수소화 테트라베나진의 전달, 예를 들어, 연속적인 또는 실질적으로 연속적인 전달, 예컨대, 경피 전달과 관련된 조성물, 전달 장치 및 방법이 본 명세서에 제공된다. 예를 들어, 운동과다 장애의 치료를 위한 테트라베나진, 중수소화 테트라베나진 또는 이들의 조합을 포함하는 경피 전달 장치, 테트라베나진 및/또는 중수소화 테트라베나진을 포함하는 약제학적 조성물, 이를 제조하는 방법 및 이를 사용하는 방법이 또한 제공된다.

Description

테트라베나진 경피 전달 장치

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 2019년 10월 22일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/924,325호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 내용은 그 전문이 참조에 의해 원용된다.

기술 분야

다양한 실시형태에서, 본 발명은 일반적으로 테트라베나진(tetrabenazine) 및/또는 중수소화 테트라베나진(deuterated tetrabenazine)의 전달, 예를 들어, 연속적인 또는 실질적으로 연속적인 전달, 예컨대, 경피 전달에 관한 것이다. 다양한 실시형태에서, 본 발명은 또한 약제학적 조성물 및 전달 장치, 예컨대, 테트라베나진 및/또는 중수소화 테트라베나진을 포함하는 경피 전달 장치, 테트라베나진 및/또는 중수소화 테트라베나진을 포함하는 약제학적 조성물, 이를 제조하는 방법 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.

테트라베나진은 소포성 모노아민 수송체 2(vesicular monoamine transporter 2: VMAT2) 저해제이다. 테트라베나진은 미국 식품의약국(FDA)에 의해 헌팅턴병과 관련된 무도병(chorea)의 치료에 권고되는 경구용 Xenazine® 정제로 승인되었다. Xenazine® 정제의 활성 성분은 (3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-9,10-다이메톡시-3-(2-메틸프로필)-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-온(이하 "R,R-테트라베나진 또는 R,R-TBZ") 및 (3S,11bS)-1,3,4,6,7,11b-헥사하이드로-9,10-다이메톡시-3-(2-메틸프로필)-2H-벤조[a]퀴놀리진-2-온(이하 "S,S-테트라베나진 또는 S,S-TBZ")의 라세미 혼합물이다.

2017년에, FDA는 헌팅턴병과 관련된 무도병의 치료에 권고되는 경구용 Austedo™ 정제로서 중수소화 테트라베나진인 듀테트라베나진을 승인하였다. Austedo™ 정제의 활성 성분은 2개의 O-연결된 메틸기 상의 6개의 수소 원자가 중수소 원자로 치환된(즉, ―OCH₃모이어티가 아닌 ―OCD₃), 선택적으로 중수소로 치환된, 안정적이고, 비-방사성 동위원소 형태의 테트라베나진이다. Austedo™ 정제의 활성 성분도 또한 라세미 혼합물이다.

다양한 실시형태에서, 본 발명은, 예를 들어, 연속적 또는 실질적으로 연속적인 방식으로 초회 통과 대사(first-pass metabolism)를 우회하여 테트라베나진 및/또는 중수소화 테트라베나진을 대상체에게 전달하는 것과 관련된 바와 같은 약제학적 조성물, 약물 전달 장치, 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다. 이론에 얽매이지 않고, 본 명세서에 기재된 바와 같은 테트라베나진 및/또는 중수소화 테트라베나진의 전달, 예컨대, 본 명세서에 기재된 경피 전달은 초회 통과 대사를 피하고, 최고 대 최저 비(peak to trough ratio)가 낮은 약동학적 프로파일을 제공하며, 1회 적용으로 여러 날 치료가 가능하고, 흡수에 미치는 음식물의 영향을 방지하며, 필요한 경우 패치를 제거하여 요법을 중단하고, 환자 순응도에 용이함 등과 같이 전통적인 경구 전달에 비해 많은 이점을 제공할 수 있다. 또한, 테트라베나진 또는 듀테트라베나진의 동일한 용량의 경구 투여와 비교하여, 본 명세서의 전달, 예컨대, 본 명세서에 기재된 바와 같은 경피 전달은 테트라베나진 또는 중수소화 테트라베나진 및/또는 이의 대사산물의 혈장 수준의 개인간 변동을 감소시킬 수 있고/있거나, 예를 들어, 치료적 효능을 감소시키지 않으면서 테트라베나진 또는 중수소화 테트라베나진 및/또는 이의 대사산물의 C_max를 감소(예를 들어, 10%, 40%, 60% 이상)시킬 수 있다. 더욱이, 전달, 예컨대, 본 명세서의 경피 전달은 느린 대사자(poor metabolizer: PM), 중간 대사자(intermediate metabolizer: IM) 또는 빠른 대사자(extensive metabolizer: EM)로 CYP2D6 발현에 기초하여 유전자형이 분석된 대상체에게 유사하게 투여될 수 있다. 또한, Xenazine^®및 Austedo™ 치료와 달리, 본 명세서의 R,R-TBZ 경피 전달 시스템(R,R-TBZ transdermal delivery system: TDDS)은 (더 높은 용량에서도) 투여 전에 유전자형이 분석될 필요가 없는 대상체에게 투여될 수 있다. 본 명세서에서 상술된 바와 같이, 대사자 효과의 대부분은 표적외 결합에 기인하며, 이는 본 명세서의 R,R-TBZ TDDS를 투여하는 것으로부터 예상되지 않을 것이다. 이러한 이점은 궁극적으로 테트라베나진 및/또는 중수소화 테트라베나진(예를 들어, 듀테트라베나진)의 투여 양생법을 단순화할 수 있으며, 예를 들어, 유전자형 분석을 수행할 필요성을 최소화하거나 또는 제거할 수 있고/있거나 감소된 용량-관련 부작용을 줄일 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간 대상체)에서 운동과다 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 방법은 R,R-테트라베나진을 포함하는 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 투여는 초회 통과 대사를 우회하고, 대상체 약 0.1 ㎎/일 내지 약 20 ㎎/일의 R,R-테트라베나진을 대상체에게 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 전달하는 것과 같이 전달한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경피로, 정맥내로, 피하로, 근육내로 또는 데포를 통해 투여된다. 일부 특정 실시형태에서, 투여는 초회 통과 대사를 우회하고, 약 0.1 ㎎/일 내지 약 20 ㎎/일의 R,R-테트라베나진을 대상체에게 경피로 전달한다. 일부 실시형태에서, 투여는 약 0.1 ㎎/일 내지 약 20 ㎎/일의 R,R-테트라베나진을 대상체에게 경피로 전달하기 위해 대상체의 피부에 약제학적 조성물을 적용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물의 유일한 활성 성분은 테트라베나진의 실질적으로 순수한 R,R-이성질체이다. 일부 실시형태에서, 투여는 본 명세서에 기재된 바와 같이 임의의 적용 가능한 약동학적(PK) 프로파일, 예를 들어, R,R-테트라베나진, R,R,R-다이하이드로테트라베나진(HTBZ) 및 S,R,R-HTBZ에 대해 본 명세서에 기재된 혈장 농도 프로파일과 관련된 PK 프로파일을 제공할 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 대상체의 혈장에서 임의의 검출 가능한 양의 테트라베나진 또는 S,S,S-HTBZ와 R,S,S-HTBZ를 포함하는 이의 대사 산물의 S,S-이성질체를 제공하지 않는다. 방법에 적합한 약제학적 조성물, 약물 전달 장치, 투여 양생법 및 대상체는 본 명세서에 기재된 임의의 것들을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 임의의 경피 전달 장치에 포함될 수 있는 본 명세서에 기재된 임의의 접착제 조성물일 수 있다. 약제학적 조성물은 임의의 빈도로 필요한 만큼 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물의 각 투여는 약 8시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 36시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 120시간, 약 144시간, 약 168시간, 약 192시간 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위 동안 약 0.1 ㎎/일 내지 약 20 ㎎/일의 R,R-테트라베나진을 대상체에게, 예를 들어, 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 전달할 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 대상체의 급식 상태에 관계없이 수행될 수 있다. 본 명세서에 기재된 용량 및/또는 혈장 노출의 범위는 성인 환자 및 소아와 청소년 환자에게 적합할 수 있다. 그러나, 당업자에게 이해되는 바와 같이, 특정 대상체에 대한 목적하는 용량 및/또는 혈장 노출은 대상체의 연령 및 체중을 고려하여 조정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 소아 및 청소년 환자(예를 들어, 6세 내지 18세)이다. 일부 실시형태에서, 투여는 대상체의 유전자형과 관계없이 수행될 수 있고, 예를 들어, 대상체는 빠른 대사자일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 헌팅턴병, 윌슨병, 투렛 증후군, 하지 불안 증후군, 지연성 운동이상증, 틱, 운동이상성 뇌성마비/뇌성마비, 다른 긴장이상증 및 이상운동 장애 및 이들의 조합일 수 있다.

본 개시내용의 일부 실시형태는 또한 운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 이는 R,R-테트라베나진을 포함하는 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 투여는 목적하는 PK 프로파일을 제공한다. 일부 실시형태에서, PK 프로파일은 투여가 R,R-테트라베나진, R,R,R-HTBZ 및 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 제공하되, R,R-테트라베나진의 최대 혈장 농도 대 R,R,R-HTBZ와 S,R,R-HTBZ의 조합된 최대 혈장 농도의 비는 약 1:1 내지 약 1:5의 범위(예를 들어, 약 1:1, 약 1:1.2, 약 1:1.5, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 1:1 내지 약 1:3, 약 1:2 내지 약 1:4 등)인 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, PK 프로파일은 투여가 R,R-테트라베나진, R,R,R-HTBZ 및 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 제공하는 것을 특징으로 하되, R,R-테트라베나진의 정상 상태 혈장 농도 대 R,R,R-HTBZ와 S,R,R-HTBZ의 조합된 정상 상태 혈장 농도의 비는 약 1:1 내지 약 1:5의 범위(예를 들어, 약 1:1, 약 1:1.2, 약 1:1.5, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 1:1 내지 약 1:3, 약 1:2 내지 약 1:4 등)이다. 일부 실시형태에서, 투여는 대상체의 혈장에서 검출 가능한 S,S-테트라베나진, R,S,S-HTBZ 또는 S,S,S-HTBZ를 제공하지 않는다. 일부 실시형태에서, PK 프로파일은 R,R-테트라베나진의 혈장 농도가 제1 기간 동안 상승하여 제1 기간 동안 제1 시점에서 약 150 pg/㎖ 내지 약 3500 pg/㎖의 최대 농도에 도달하는 것을 특징으로 하되, 제1 기간은 0시간(약제학적 조성물의 투여 시간)에서 그 후 약 24시간이다. 일부 실시형태에서, PK 프로파일은 R,R-테트라베나진의 평균 최종 반감기(average terminal half-life)가 약 8.5시간±40% CV인 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, PK 프로파일은 제1 기간 후, R,R-테트라베나진의 혈장 농도가 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간 이상과 같은 지속된 기간 동안 실질적으로 일정하게 유지되는 것을 추가로 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, PK 프로파일은 투여가 적어도 6시간 또는 적어도 12시간, 바람직하게는, 적어도 24시간의 지속된 기간 동안 150 pg/㎖ 이상(예를 들어, 약 150 pg/㎖ 내지 약 3500 pg/㎖)의 실질적으로 일정한 정상 상태 혈장 농도의 R,R-테트라베나진을 제공하는 것을 특징으로 한다. 다른 신규한 PK 프로파일이 본 명세서에 기재되어 있다. 방법에 적합한 약제학적 조성물, 약물 전달 장치, 투여 양생법 및 대상체는 본 명세서에 기재된 임의의 것들을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여는 초회 통과 대사를 우회하고, 예를 들어, 실질적으로 일정한 속도로 R,R-테트라베나진을 대상체에게 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 전달하는 것과 같이 전달한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경피적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 임의의 접착제 조성물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 대상체의 급식 상태에 관계없이 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 소아 및 청소년 환자(예를 들어, 6세 내지 18세)이다. 일부 실시형태에서, 투여는 대상체의 유전자형에 관계없이 수행될 수 있고, 예를 들어, 대상체는 빠른 대사자일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 헌팅턴병, 윌슨병, 투렛 증후군, 하지 불안 증후군, 지연성 운동이상증, 틱, 운동이상성 뇌성마비/뇌성마비, 다른 긴장이상증 및 이상운동 장애 및 이들의 조합일 수 있다.

본 개시내용의 일부 실시형태는, 예를 들어, 운동과다 장애를 치료하기 위한 중수소화 테트라베나진(예를 들어, R,R-듀테트라베나진)의 전달, 예컨대, 연속적인 또는 실질적으로 연속적인 전달에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 방법은 중수소화 R,R-테트라베나진(예를 들어, R,R-듀테트라베나진)을 포함하는 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 투여는 초회 통과 대사를 우회하고, 약 0.1 ㎎/일 내지 약 20 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진을 대상체에게 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 전달하는 것과 같이 전달한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경피로, 정맥내로, 피하로, 근육내로 또는 데포를 통해 투여된다. 일부 특정 실시형태에서, 투여는 초회 통과 대사를 우회하고, 약 0.1 ㎎/일 내지 약 20 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진을 대상체에게 경피로 전달한다. 일부 실시형태에서, 투여는 약 0.1 ㎎/일 내지 약 20 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진을 대상체에게 경피로 전달하기 위해 대상체의 피부에 약제학적 조성물을 적용하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물의 유일한 활성 성분은 실질적으로 순수한 R,R-듀테트라베나진과 같은 중수소화 테트라베나진의 실질적으로 순수한 R,R-이성질체이다. 일부 실시형태에서, 투여는 대상체의 혈장에서 임의의 검출 가능한 양의 중수소화 테트라베나진 및/또는 이의 대사 산물의 S,S-이성질체를 제공하지 않는다. 일부 실시형태에서, 투여는 본 명세서에 기재된 바와 같이 임의의 적용 가능한 약동학적(PK) 프로파일, 예를 들어, 중수소화 R,R-테트라베나진, 중수소화 R,R,R-HTBZ 및 중수소화 S,R,R-HTBZ에 대해 본 명세서에 기재된 혈장 농도 프로파일과 관련된 PK 프로파일을 제공할 수 있다. 방법에 적합한 약제학적 조성물, 약물 전달 장치, 투여 양생법 및 대상체는 본 명세서에 기재된 임의의 것들을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 임의의 접착제 조성물일 수 있다. 약제학적 조성물은 임의의 빈도로 필요한 만큼 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물의 각 투여는 약 8시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 36시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 120시간, 약 144시간, 약 168시간, 약 192시간 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위 동안 약 0.1 ㎎/일 내지 약 20 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진을 대상체에게, 예를 들어, 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 전달할 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 대상체의 급식 상태에 관계없이 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 소아 및 청소년 환자(예를 들어, 6세 내지 18세)이다. 일부 실시형태에서, 투여는 대상체의 유전자형에 관계없이 수행될 수 있고, 예를 들어, 대상체는 빠른 대사자일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 헌팅턴병, 윌슨병, 투렛 증후군, 하지 불안 증후군, 지연성 운동이상증, 틱, 운동이상성 뇌성마비/뇌성마비, 다른 긴장이상증 및 이상운동 장애 및 이들의 조합일 수 있다. 본 명세서에 기재된 임의의 실시형태에서, 중수소화 테트라베나진은 듀테트라베나진, 예컨대, R,R-듀테트라베나진일 수 있다.

본 개시내용의 일부 실시형태는 또한 운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 이는 중수소화 R,R-테트라베나진을 포함하는 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 투여는 목적하는 PK 프로파일을 제공한다. 일부 실시형태에서, PK 프로파일은 투여가 중수소화 R,R-테트라베나진, 중수소화 R,R,R-HTBZ 및 중수소화 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 제공하는 것을 특징으로 하되, 중수소화 R,R-테트라베나진의 최대 혈장 농도 대 중수소화 R,R,R-HTBZ와 중수소화 S,R,R-HTBZ의 조합된 최대 혈장 농도의 비는 약 1:1 내지 약 1:7.5의 범위이다. 일부 실시형태에서, PK 프로파일은 투여가 중수소화 R,R-테트라베나진, 중수소화 R,R,R-HTBZ 및 중수소화 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 제공하는 것을 특징으로 하되, 중수소화 R,R-테트라베나진의 정상 상태 혈장 농도 대 중수소화 R,R,R-HTBZ와 중수소화 S,R,R-HTBZ의 조합된 정상 상태 혈장 농도의 비는 약 1:1 내지 약 1:7.5의 범위이다. 일부 실시형태에서, 투여는 대상체의 혈장에서 검출 가능한 중수소화 S,S-테트라베나진, 중수소화 R,S,S-HTBZ 또는 중수소화 S,S,S-HTBZ를 제공하지 않는다. 일부 실시형태에서, PK 프로파일은 중수소화 R,R-테트라베나진의 혈장 농도가 제1 기간 동안 상승하여 제1 기간 동안 제1 시점에서 약 150 pg/㎖ 내지 약 3500 pg/㎖의 최대 농도에 도달하는 것을 특징으로 하되, 제1 기간은 0시간(약제학적 조성물의 투여 시간)에서 그 후 약 24시간이다. 일부 실시형태에서, PK 프로파일은 중수소화 R,R-테트라베나진의 평균 최종 반감기가 약 8.5시간±40% CV인 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, PK 프로파일은 제1 기간 후, 중수소화 R,R-테트라베나진의 혈장 농도가 지속된 기간, 예컨대, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간 이상 동안 실질적으로 일정하게 유지되는 것을 추가로 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, PK 프로파일은 투여가 적어도 6시간 또는 적어도 12시간, 바람직하게는, 적어도 24시간의 지속된 기간 동안 150 pg/㎖ 이상(예를 들어, 약 150 pg/㎖ 내지 약 3500 pg/㎖)의 중수소화 R,R-테트라베나진의 실질적으로 일정한 정상 상태 혈장 농도를 제공하는 것을 특징으로 한다. 다른 신규한 PK 프로파일이 본 명세서에 기재되어 있다. 방법에 적합한 약제학적 조성물, 약물 전달 장치, 투여 양생법 및 대상체는 본 명세서에 기재된 임의의 것들을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여는 초회 통과 대사를 우회하고, 중수소화 R,R-테트라베나진을 대상체에, 예를 들어, 실질적으로 일정한 속도로 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 전달하는 것과 같이 전달한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경피적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 임의의 접착제 조성물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 대상체의 급식 상태에 관계없이 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 소아 및 청소년 환자(예를 들어, 6세 내지 18세)이다. 일부 실시형태에서, 투여는 대상체의 유전자형에 관계없이 수행될 수 있고, 예를 들어, 대상체는 빠른 대사자일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 헌팅턴병, 윌슨병, 투렛 증후군, 하지 불안 증후군, 지연성 운동이상증, 틱, 운동이상성 뇌성마비/뇌성마비, 다른 긴장이상증 및 이상운동 장애 및 이들의 조합. 본 명세서에 기재된 임의의 실시형태에서, 중수소화 테트라베나진은 듀테트라베나진, 예컨대, R,R-듀테트라베나진일 수 있다.

본 발명의 일부 특정 실시형태는 테트라베나진 또는 중수소화 테트라베나진을 이를 필요로 하는 대상체에 경피 전달하는 것에 관한 것이다. 경피 약제학적 조성물 및 경피 전달 장치 또한 본 개시내용의 신규한 양태이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 테트라베나진 및/또는 중수소화 테트라베나진(예를 들어, 듀테트라베나진)을 포함하는 경피 전달 장치를 제공한다. 다양한 실시형태에서, 본 발명은 또한 테트라베나진 및/또는 중수소화 테트라베나진(예를 들어, 듀테트라베나진)을 포함하는 약제학적 조성물(예를 들어, 접착제 조성물)을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 테트라베나진 및/또는 중수소화 테트라베나진(예를 들어, 듀테트라베나진)을 포함하는 경피 전달 장치 또는 약제학적 조성물을 제조하거나 또는 사용하는 방법을 추가로 제공한다.

전형적으로, 경피 전달 장치는 지지층(backing layer), 테트라베나진, 중수소화 테트라베나진 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 약물을, 예를 들어, 약물층의 약 2중량% 내지 약 30중량%의 양으로 포함하는 약물층(drug layer) 및 활성 표면적을 규정하는 접착층(adhesive layer)을 포함한다. 경피 전달 장치는 일반적으로 소정의 플럭스(flux) 특성, 예를 들어, 본 명세서에 정의된 임의의 플럭스 특성을 갖도록 설계된다. 전형적으로, 경피 전달 장치는 약 5㎠ 내지 약 300㎠, 예를 들어, 약 10㎠ 내지 약 100㎠ 범위의 활성 표면적을 가질 수 있다.

본 명세서의 경피 전달 장치는 임의의 특정 패치 디자인에 국한되지 않는다. 예를 들어, 본 명세서의 경피 전달 장치는 약물 함유 접착식 패치(drug-in-adhesive patch), 약물 함유 저장형 패치(drug-in-reservoir patch), 미세-바늘 패치 또는 화학적 또는 물리적 강화 모드를 포함할 수 있는 또 다른 패치 디자인일 수 있다. 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 약물 함유 접착식 패치, 예를 들어, 단일 층의 DIA 패치일 수 있다. 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 하나 이상의 약물층, 예를 들어, 둘 이상의 약물 함유 접착층을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 약물 함유 저장형 패치일 수 있으며, 예를 들어, 약물층은 테트라베나진 및/또는 중수소화 테트라베나진을 포함하는 저장소이다.

약물층은 테트라베나진, 중수소화 테트라베나진 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 임의의 실시형태에서, 약물층은 약물 함유 접착층일 수 있다. 본 명세서에 기재된 임의의 실시형태에서, 약물층은 테트라베나진, 예를 들어, 실질적으로 순수한 R,R-테트라베나진을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 테트라베나진(예를 들어, 실질적으로 순수한 R,R-테트라베나진)은 약물층 내의 유일한 활성 성분이다. 본 명세서에 기재된 임의의 실시형태에서, 약물층은 듀테트라베나진, 예를 들어, 실질적으로 순수한 R,R-듀테트라베나진을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 듀테트라베나진(예를 들어, 실질적으로 순수한 R,R-듀테트라베나진)은 약물층 내의 유일한 활성 성분이다. 일부 실시형태에서, 약물층은 테트라베나진, 중수소화 테트라베나진 또는 이들의 조합을 약물층의 약 2중량% 내지 약 30중량%(예를 들어, 약 2중량%, 약 2.5중량%, 약 5중량%, 약 8중량%, 약 10중량%, 약 15중량%, 약 18중량%, 약 20중량%, 약 25중량%, 약 30중량% 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위)의 양으로 포함한다. 일부 특정 실시형태에서, 약물층은 테트라베나진, 중수소화 테트라베나진 또는 이들의 조합을 약물층의 약 2중량%, 약 2.5중량%, 약 5중량%, 약 8중량%, 약 10중량%, 약 15중량% 또는 약 20중량%의 양으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 약물층은 선택적으로, 예를 들어, 피부 투과 촉진제, 습윤제, 가소제, 항산화제, 항-자극제, 겔-형성제, 약물 방출 조절제, 용매, 결정화 저해제 및 추가적인 활성 성분으로부터 선택되는 1종 이상의 기타 성분을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약물층은 약 0.1 g/㎠ 내지 약 0.90 g/㎠(예를 들어, 약 0.1 g/㎠ 내지 약 0.5 g/㎠)의 활성 표면적의 코팅 중량을 가질 수 있다.

일부 실시형태에서, 약물층은 접착제(예를 들어, 감압성 접착제(pressure sensitive adhesive)) 내에 분산된(예를 들어, 균일하게 분산된) 테트라베나진, 중수소화 테트라베나진 또는 이들의 조합을 포함한다. 적합한 감압성 접착제가 본 명세서에 기재된다. 일부 실시형태에서, 감압성 접착제는 폴리아이소뷰틸렌(polyisobutylene: PIB) 접착제, 실리콘 중합체 접착제(예를 들어, Bio-7-4202), 아크릴레이트 공중합체 접착제(예를 들어, DuroTak 87-2287) 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 감압성 접착제는 비-반응성 아크릴레이트 접착제, 예를 들어, 반응성 수소 모이어티를 포함한 작용기가 없는 아크릴레이트 접착제 또는 에폭시, -OH, -COOH 및 이들의 조합으로부터 선택되는 작용기가 없는 아크릴레이트 접착제일 수 있다.

접착층은 전형적으로 경피 전달 장치가 목적하는 기간 동안 사용자의 피부에 부착될 수 있도록 제형화된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 약 8시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 24시간, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 또는 약 7일 이상 동안 사용자의 피부에 지속적으로 부착될 수 있다.

본 발명의 소정의 실시형태는 또한 접착제 조성물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 접착제 내에 테트라베나진, 중수소화 테트라베나진(예를 들어, 듀테트라베나진) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 약물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약물은 접착제(예를 들어, 감압성 접착제) 내에 균일하게 분산된다. 일부 실시형태에서, 감압성 접착제는 비-반응성 아크릴레이트 접착제, 예를 들어, 반응성 수소 모이어티를 포함하는 작용기가 없는 아크릴레이트 접착제 또는 에폭시, -OH, -COOH 및 이들의 조합으로부터 선택되는 작용기가 없는 아크릴레이트 접착제일 수 있다. 일부 실시형태에서, 감압성 접착제는 폴리아이소뷰틸렌(PIB) 접착제, 실리콘 중합체 접착제, 아크릴레이트 공중합체 접착제 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 테트라베나진(예를 들어, 실질적으로 순수한 R,R-테트라베나진)을 접착제 조성물의 약 2중량% 내지 약 30중량%의 양으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 듀테트라베나진(예를 들어, 실질적으로 순수한 R,R-듀테트라베나진)을 접착제 조성물의 약 2중량% 내지 약 30중량%의 양으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 활성 성분은 약 2중량% 내지 약 7중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 투과 촉진제, 예를 들어, 아이소프로필 미리스테이트가 없다. 그러나, 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 투과 촉진제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 항산화제, 예를 들어, 갈레이트 항산화제, 예컨대, 프로필 갈레이트를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 결정화 저해제, 예컨대, 폴리바이닐피롤리돈 중합체, 가교-결합 폴리바이닐피롤리돈 중합체, 폴리바이닐피롤리돈 공중합체, 셀룰로스 기반 중합체, 폴리카복실산 중합체, 폴리메타크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐 아세테이트 및 폴리바이닐카프로락탐계 그라프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG) 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 바람직한 실시형태에서, 접착제 조성물은 뷰틸 메타크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체인 결정화 저해제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐 아세테이트 및 폴리바이닐카프로락탐계 그라프트 공중합체인 결정화 저해제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 약 8시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 24시간, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 또는 약 7일 이상으로부터 선택되는 연장된 기간 동안 사용자의 피부에 지속적으로 부착될 수 있다. 본 명세서에 기재된 접착제 조성물은 경피 전달 장치에 이용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 임의의 본 명세서에 기재된 접착제 조성물, 지지층 및 이형지(release liner)를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 테트라베나진, 중수소화 테트라베나진 또는 이들의 조합을 이를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간 대상체)에게 경피적으로 투여하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 방법은 임의의 경피 전달 장치 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 접착제 조성물)을 대상체, 예를 들어, 대상체의 피부에 적용하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여는 본 명세서에 기재된 임의의 목적하는 1일 용량 및/또는 본 명세서에서 제공된 임의의 PK 프로파일(적용 가능한 경우)을 제공한다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 또한 VMAT-2의 저해를 필요로 하는 대상체에서 VMAT-2를 저해하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 방법은 임의의 경피 전달 장치 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 접착제 조성물)을 대상체, 예를 들어, 대상체의 피부에 적용하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 적용은 본 명세서에 기재된 임의의 목적하는 1일 용량 및/또는 본 명세서에서 제공된 임의의 PK 프로파일(적용 가능한 경우)을 제공한다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 또한 소포성 모노아민 수송체 동형 단백질 2(VMAT2) 매개성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간 대상체)에서 소포성 모노아민 수송체 동형 단백질 2(VMAT2) 매개성 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 방법은 임의의 경피 전달 장치 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 접착제 조성물)을 대상체, 예를 들어, 대상체의 피부에 적용하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 적용은 본 명세서에 기재된 임의의 목적하는 1일 용량 및/또는 본 명세서에서 제공된 임의의 PK 프로파일(적용 가능한 경우)을 제공한다.

일부 특정 실시형태에서, 본 발명은 운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간 대상체)에서 운동과다 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 방법은 치료학적 유효량의 테트라베나진 및/또는 중수소화 테트라베나진을 대상체에게 경피적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 임의의 경피 전달 장치 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 접착제 조성물)을 대상체, 예를 들어, 대상체의 피부에 적용하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 만성 운동과다 장애이다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 헌팅턴병과 관련된 무도병, 윌슨병, 투렛 증후군, 하지 불안 증후군, 지연성 운동이상증 및/또는 틱이다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 헌팅턴병과 관련된 무도병이다. 일부 실시형태에서, 적용은 본 명세서에 기재된 임의의 목적하는 1일 용량 및/또는 본 명세서에서 제공된 임의의 PK 프로파일(적용 가능한 경우)을 제공한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 또한 운동과다 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 확인하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 방법은 R,R-테트라베나진을 대상체에게 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 전달하기 위해 초회 통과 대사를 우회하는 대상체에게 테스트 약제학적 조성물을 투여하는 단계 및 본 명세서에 기재된 임의의 PK 프로파일을 제공하는 약제학적 조성물을 확인하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 운동과다 장애를 치료하기 위한 경피 전달에 적합한 약제학적 조성물을 확인하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 방법은 인간 사체 피부를 사용하여 시험관내에서 테스트 접착제 조성물의 피부 플럭스 특성을 측정하는 단계 및 본 명세서에 기재된 임의의 시험관내 플럭스 특성을 제공하는 접착제 조성물을 확인하는 단계를 포함한다.

도 1은 상이한 농도(10%, 15%, 5% 및 2.5%)의 테트라베나진을 포함하는 Duro-Tak 87-2287 접착제의 모놀리식 매트릭스(monolithic matrice)로부터 인간(검은색) 사체 표피를 통한 테트라베나진의 시험관내 플럭스를 보여주는 그래프를 나타낸다.
도 2는 5:95, 10:90, 25:75를 포함하는 다양한 비의 Duro-Tak 87-2287 접착제와 BIO-7-4202의 혼합물 및 50:50(Duro-Tak 87-2287 대 BIO-7-4202)의 모놀리식 매트릭스로부터 인간 사체 표피를 통한 테트라베나진의 시험관내 플럭스를 보여주는 그래프를 나타낸다. 이 도면의 모든 매트릭스는 10% 테트라베나진을 포함한다.
도 3은 DuroTak 87-900A를 사용하여 제조된 패치 제형으로부터 인간 사체 표피를 통한 테트라베나진의 시험관내 플럭스를 보여주는 그래프를 나타낸다.
도 4a는 평균 혈장 농도 대 시간 플롯을 보여주는 그래프를 나타낸다. 조합된 테트라베나진(R,R 및 S,S-이성질체가 조합됨) 농도가 이 그래프에 사용되었다. 도 4b는 R,R,R-HTBZ 대 시간 플롯의 평균 혈장 농도를 보여주는 그래프를 나타낸다. 도 4c는 S,R,R-HTBZ 대 시간 플롯의 평균 혈장 농도를 보여주는 그래프를 나타낸다. 도 4d는 총 테트라베나진(테트라베나진, R,R,R-HTBZ 및 S,R,R-HTBZ를 포함) 대 시간 플롯의 평균 혈장 농도를 보여주는 그래프를 나타낸다.

Xenazine® 및 Austedo™에 대한 FDA 승인된 라벨은 각각 우울증 및 자살 충동의 잠재적 위험에 대한 블랙박스 경고문을 포함한다. 두 제품의 경우, 실제 투여량을 모니터링하고 적정해야 한다. 예를 들어, Xenazine® 라벨은 1일 50㎎ 이상의 용량이 필요한 환자의 경우, 환자가 느린 대사자(PM)인지 또는 빠른 대사자(EM)인지를 결정하기 위해 환자는 약물 대사 효소 CYP2D6의 유전자형 분석을 해야 한다고 표시하고 있다. 느린 대사자의 경우, 최대 1일 용량은 단지 50㎎일 수 있고, 최대 단일 용량은 25㎎일 수 있다. 반면에 빠른 대사자 또는 중간 대사자의 경우, 최대 1일 용량은 100㎎이고, 최대 단일 용량은 37.5㎎이다. 유사하게는, Austedo™ 라벨에도 느린 대사자의 경우, 최대 1일 용량은 단지 36㎎일 수 있고, 2회 단일 용량은 18㎎일 수 있다고 명시되어 있다.

최근의 발전에도 불구하고, 테트라베나진/듀테트라베나진 약물은 잠재적인 용량-관련 부작용을 줄이기 위해 용량 적정을 포함하여 복잡한 상태로 남아 있다. 따라서, 신규한 테트라베나진 제형 및 투여 옵션이 필요하다.

다양한 실시형태에서, 본 발명은, 예를 들어, 연속적인 또는 실질적으로 연속적인 방식으로 초회 통과 대사를 우회하여 테트라베나진 및/또는 중수소화 테트라베나진을 대상체에게 전달하는 것과 관련된 바와 같은 약제학적 조성물, 약물 전달 장치, 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 일부 실시형태는 테트라베나진 및/또는 중수소화 테트라베나진의 경피 전달에 관한 것이다. 본 개시내용의 일부 실시형태는 테트라베나진 및/또는 중수소화 테트라베나진을 정맥내로, 피하로, 근육내로 또는 데포를 통해, 예를 들어, 실질적으로 일정한 속도로 전달, 예컨대, 연속적으로 전달하는 것에 관한 것이다.

테트라베나진의 연속적인 전달

본 개시내용의 일부 실시형태는 테트라베나진의 연속적인 또는 실질적으로 연속적인 전달, 경피 전달로부터 얻어지는 고유한 약동학적(PK) 프로파일을 기반으로 하며, 이는 초회 통과 대사를 우회한다. 본 명세서에서 상술된 바와 같이, 8㎎/96시간 용량의 R,R-테트라베나진의 경피 전달은 훨씬 더 높은 농도의 R,R-테트라베나진을 제공하고, SS 이성질체로의 상호-전환(inter-conversion)이 없으며 건강한 남성 대상체에서 1일부터 4일까지의 공복 상태하에 투여된 TBZ 정제의 1일 3회 용량(총 용량 150㎎)과 비교하여 더 낮은 용량으로 활성 HTBZ 이성질체로의 대사 정도가 더 적다. 이러한 데이터는 먼저 경피 전달과 같은 연속적인 또는 실질적인 연속적인 전달 방법이 본 명세서의 운동과다 장애를 치료하기 위한 R,R-테트라베나진 및 이의 다이하이드로-대사 산물인 R,R,R-HTBZ 및 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 제공할 수 있음을 보여준다. 테트라베나진의 R,R-이성질체로서, R,R,R-HTBZ 및 S,R,R-HTBZ는 도파민 D1 또는 D2 수용체에 대해서와 같이 표적외 결합이 낮은 것으로 여겨지며, 테트라베나진의 R,R-이성질체를 주요 활성 성분으로 사용하면 또한 Xenazine®의 활성 성분인 테트라베나진의 라세미 혼합물을 사용하는 것과 비교하여 부작용이 적을 것이다. 또한, PK 데이터는 본 명세서의 연속적인 전달 방법이 테트라베나진의 용량 당량 경구 전달과 비교하여 감소된 C_max및 감소된 최고 대 최저 비로 R,R-테트라베나진 및 이의 활성 다이하이드로-대사 산물의 상대적으로 안정적인 혈장 농도를 제공할 수 있고, 따라서 운동과다 장애가 있는 대상체를 치료하는데 유리할 수 있음을 보여준다.

본 명세서에서 예시된 PK 데이터는 경피 전달 장치의 사용을 통해 생성되지만, 본 개시내용은 경피 전달에 제한되지 않는다. 오히려, 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 대해, 본 발명자들은 본 명세서에 기재된 PK 프로파일을 생성하는 임의의 테트라베나진 제형 또는 전달 장치를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 구체적으로 상정한다. 본 명세서에 기재된 PK 프로파일은 본 개시내용의 하나의 신규한 양태이다. 일부 실시형태에서, PK 프로파일은 본 명세서의 경피 전달 장치를 적용함으로써 달성될 수 있다. 일부 실시형태에서, PK 프로파일은 초회 통과 대사를 우회하는 임의의 연속적인 또는 실질적으로 연속적인 전달 수단, 예를 들어, 경피 전달, 연속적인 정맥내 전달, 피하 전달, 근육내 전달 또는 데포를 통해 달성될 수 있다. 이러한 전달 방법은 각각이 테트라베나진을 목적하는 속도로, 예를 들어, 약 0.1 ㎎/일 내지 약 20 ㎎/일의 R,R-테트라베나진의 속도로 전신 전달하도록 조정될 수 있는 공통적인 특징을 공유한다. 일부 실시형태에서, 테트라베나진의 전달은 약물 전달 기간, 예를 들어, 패치-부착(patch-on) 기간 동안 실질적으로 일정한 속도로 이루어질 수 있고, 대상체에 대한 테트라베나진의 전달은 0차 동역학과 유사하다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 목적하는 전달 속도는 약 12 ㎎/일의 R,R-테트라베나진일 수 있고, 목적하는 약물 전달 기간이 24시간이면, 각 시간에 치료받는 대상체에게 전달되는 R,R-테트라베나진의 양은 약 0.5 ㎎/시간일 수 있다. 예를 들어, "실질적으로 연속적인 전달"의 맥락에서 사용되는 "실질적으로 연속적인"은 미리 선택된 약물 전달의 기간 동안 실질적으로 중단되지 않는 방식으로 약물(예를 들어, 테트라베나진)을 전달하는 것을 지칭함을 의미한다. 또한, "실질적으로 연속적인" 약물 전달은 또한 미리 선택된 약물 전달의 기간 동안 실질적으로 중단되지 않는 실질적으로 일정한, 미리 선택된 속도 또는 속도 범위(예를 들어, 단위 시간당 약물의 양 또는 단위 시간에 대한 약물 제형의 부피)로 약물을 전달하는 것을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 약물 전달 기간은, 예를 들어, 약 8시간 내지 약 192시간, 예컨대, 약 8시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 36시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 120시간, 약 144시간, 약 168시간, 약 192시간 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위로 다양할 수 있다. 명백하게, 연속적인 전달 또는 실질적으로 연속적인 전달이라는 표현은 활성 성분/약물이 치료 전반 동안 연속적으로 대상체에게 전달될 것을 필요로 하지 않으며; 이 표현은 단지 약물 전달의 기간 동안, 약물이 볼루스 전달과 반대로 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 전달될 것을 필요로 한다. 예를 들어, 약제학적 조성물이 1일 1회 투여되는 경우, 2회의 투여 사이에 치료될 대상체에게 약물이 전달되지 않는 기간이 존재하는 것이 허용된다.

전형적으로, R,R-테트라베나진은 본 명세서에 기재된 운동과다 장애를 치료하는데 치료적으로 유효한 용량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 전달된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 방법은 본 명세서의 운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 약 0.1 ㎎/일 내지 약 20 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 예컨대, 약 0.1 ㎎/일, 약 0.5 ㎎/일, 약 1 ㎎/일, 약 2 ㎎/일, 약 3 ㎎/일, 약 4 ㎎/일, 약 5 ㎎/일, 약 6 ㎎/일, 약 7 ㎎/일, 약 8 ㎎/일, 약 10 ㎎/일, 약 12 ㎎/일, 약 14 ㎎/일, 약 16 ㎎/일, 약 18 ㎎/일 또는 약 20 ㎎/일의 R,R-테트라베나진 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 4 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 1 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 1 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 1 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 1 ㎎/일 내지 약 4 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 2 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 2 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 2 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 2 ㎎/일 내지 약 4 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 4 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 4 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 4 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 6 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 R,R-테트라베나진 또는 약 6 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진을 전달한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 방법은 약 0.5 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진 또는 약 2 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 R,R-테트라베나진을 전달한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 R,R-테트라베나진은 R,R-테트라베나진 염기, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 전형적으로, 본 명세서에 기재된 접착제 조성물과 같은 경피 조성물의 경우, R,R-테트라베나진은 주로 이의 유리 염기 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 실시형태에서, R,R-테트라베나진을 포함하는 접착제 조성물 또는 약물 함유 접착제 조성물은 R,R-테트라베나진 유리 염기를 접착제, 항산화제, 결정화 저해제 등과 같은 다른 성분과 인용된 양으로 혼합하여 제조될 수 있다. 본 명세서에서 대상체에 대한 R,R-테트라베나진의 전달은 대상체에게 전달된 R,R-테트라베나진의 양, 예를 들어, 대상체의 피부에 투과된 양으로 이해되어야 하며, 이는 R,R-테트라베나진 염기의 등가량으로 표현되는 임의의 형태일 수 있다. 테트라베나진, 중수소화 테트라베나진, 중수소화 R,R-테트라베나진, 듀테트라베나진, R,R-듀테트라베나진과 같은 다른 용어, 이러한 것을 대상체에게 전달하는 것도 유사하게 이해되어야 한다.

일부 실시형태에서, R,R-테트라베나진은 실질적으로 일정한 속도로 본 명세서에 기재된 용량을 대상체에게 전달하도록 구성될 수 있는 약제학적 조성물 또는 전달 장치, 예를 들어, 연속적인 전달 장치에 포함될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R,R-테트라베나진의 1일 용량은 약 0.5 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일일 수 있고, 연속적인 전달 장치는 1일 1회 이를 필요로 하는 대상체에게 적용될 수 있고, 이는 R,R-테트라베나진을 미리 선택된 시간, 예를 들어, 12시간 또는 24시간 동안 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 대상체에게 전달하며, 미리 선택된 시간 동안 R,R-테트라베나진의 전달 속도는 실질적으로 동일할 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법에 대해, R,R-테트라베나진을 포함하는 약제학적 조성물 또는 전달 장치는 특별히 제한되지 않으며, 목적하는 속도로 목적하는 용량의 R,R-테트라베나진을 전달하는데 적합한 임의의 것일 수 있다.

많은 예시적인 실시형태가 운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로 기술되지만, 본 개시내용은 이러한 치료 방법에 제한되지 않는다. 본 명세서에 기재된 R,R-테트라베나진 및/또는 중수소화 R,R-테트라베나진의 임의의 전달 방법이 또한 VMAT-2의 저해를 필요로 하는 대상체에서 VMAT-2를 저해하는 방법, 운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간 대상체)에서 운동과다 장애를 치료하는 방법 및/또는 소포성 모노아민 수송체 동형 단백질 2(VMAT2) 매개성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간 대상체)에서 소포성 모노아민 수송체 동형 단백질 2(VMAT2) 매개성 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 R,R-테트라베나진을 포함하는 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 투여는 초회 통과 대사를 우회하고, 약 0.1 ㎎/일 내지 약 20 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 예를 들어, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 4 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 1 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 1 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 1 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 1 ㎎/일 내지 약 4 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 2 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 2 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 2 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 2 ㎎/일 내지 약 4 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 4 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 4 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 4 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 6 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 R,R-테트라베나진 또는 약 6 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진을 대상체에게 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 전달한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 방법은 약 0.5 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진 또는 약 2 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 R,R-테트라베나진을 전달한다. 본 명세서에서 약물 전달의 기간은, 예를 들어, 약 8시간 내지 약 72시간 또는 72시간 초과로 다양할 수 있다. 약제학적 조성물은 임의의 빈도로 필요한 만큼 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 각 투여는 R,R-테트라베나진을 약 8시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 36시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 120시간, 약 144시간, 약 168시간, 약 192시간 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위 동안 대상체에게 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 전달한다. 일부 실시형태에서, 연속적인 또는 실질적으로 연속적인 전달 기간 동안, R,R-테트라베나진은 실질적으로 일정한 속도로, 예를 들어, 약물 전달 기간 동안 전체 평균 속도의 80% 내지 125% 이내와 같이 실질적으로 동일한 각 시간에 대한 평균 전달 속도로 대상체에게 전달될 수 이 있다. 일부 실시형태에서, 연속적인 또는 실질적으로 연속적인 전달 기간 동안, R,R-테트라베나진은 상이한 속도, 예를 들어, 상이한 각 시간에 대한 평균 전달 속도로 대상체에게 전달될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 평균 전달 속도는 처음에는 높을 수 있지만, 연속적인 또는 실질적으로 연속적인 전달 과정에서 감소한다. 전형적으로, 매 시간 R,R-테트라베나진의 정확한 전달 속도는 중요하지 않으며, 본 개시내용을 검토한 후 당업자는 목적하는 1일 용량, 예컨대, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진 또는 약 2 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 R,R-테트라베나진을 대상체에게 전달하기 위해 투여 양생법을 선택하고 설계하는 방법을 알 것이다. 일부 실시형태에서, 대상체에 대한 목적하는 1일 용량의 전달은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 약동학적 프로파일을 제공한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 R,R-테트라베나진을 포함하는 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 경피 투여는 약 0.1 ㎎/일 내지 약 20 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 예를 들어, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 4 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 1 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 1 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 1 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 1 ㎎/일 내지 약 4 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 2 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 2 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 2 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 2 ㎎/일 내지 약 4 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 4 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 4 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 4 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 6 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 R,R-테트라베나진 또는 약 6 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진을 대상체에게 전달한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 방법은 약 0.5 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진 또는 약 2 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 R,R-테트라베나진을 전달한다. 일부 실시형태에서, 투여는 대상체의 피부에 약제학적 조성물을 적용하는 것을 포함한다. 피부의 정확한 위치는 중요하지 않지만, 전형적으로 약제학적 조성물은 피부의 온전한 부위, 예를 들어, 대상체의 바깥쪽 팔에 적용된다. 경피 패치의 맥락에서 약물 전달의 기간은 또한 패치-부착 시간으로도 지칭될 수 있으며, 예를 들어, 약 8시간 내지 약 72시간 또는 72시간 초과로 다양할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 R,R-테트라베나진을 약 8시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 36시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 120시간, 약 144시간, 약 168시간, 약 192시간 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위 동안 대상체에게 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 전달하도록 대상체의 피부에 적용된다. 본 명세서의 방법을 위해 대상체에 대한 약제학적 조성물의 적용 빈도는, 예컨대, 1일 1회, 1일 초과에 1회 또는 주 1회 등으로 다양할 수 있다. 일부 실시형태에서, 각 적용을 위해, 약제학적 조성물은 약 8시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 36시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 120시간, 약 144시간, 약 168시간, 약 192시간 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위 동안 대상체의 피부에 부착되도록 대상체의 피부에 적용될 수 있으며, 이는 패치-부착 기간 동안 R,R-테트라베나진을 대상체에게 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 전달할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 투여 빈도에 따라 경피 패치의 적용 사이에 지연 시간이 없다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 1일 1회 대상체에게 적용되며, 경피 전달 장치의 각 적용은 전형적으로 실질적으로 동일한 또 다른 경피 전달 장치로 교체되기 전에 약 24시간 동안 지속될 수 있다(대상체의 피부에 부착됨). 그러나, 일부 실시형태에서, 두 적용 간에 중복 또는 지연이 있을 수도 있다.

전형적으로, 경피 전달을 위해, 약제학적 조성물은 접착제(바람직하게는 감압성 접착제)에 분산된 활성 성분을 포함하는 접착제 조성물을, 예를 들어, 경피 전달 장치(예를 들어, 본 명세서에 기재됨)에 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 적용 후 최대 24시간, 적용 후 최대 48시간, 적용 후 최대 96시간 또는 적용 후 최대 1주 동안 실질적으로 일정한 속도로 약 0.1 ㎎/일 내지 약 20 ㎎/일의 R,R-테트라베나진(예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 예시된 범위)을 전달하기 위해 대상체에게 적용된다. 적합한 접착제 조성물은 본 명세서에 기재된 임의의 것, 예를 들어, 테트라베나진 또는 실시예 부문(예를 들어, 실시예 4A)에 나타낸 임의의 특정 조성물에 적용 가능한 예시적인 실시형태 1 내지 18에 기재된 임의의 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제 내에 분산된 활성 성분을 포함한다. 활성 성분은 약 1중량% 내지 약 20중량%, 예컨대, 약 1중량%, 약 2중량%, 약 3중량%, 약 4중량%, 약 5중량%, 약 6중량%, 약 7중량%, 약 10중량%, 약 15중량% 또는 약 20중량% 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 1중량% 내지 약 15중량%, 약 2중량% 내지 약 15중량%, 약 2중량% 내지 약 10중량%, 약 2중량% 내지 약 7중량%, 약 3중량% 내지 약 15중량%, 약 3중량% 내지 약 10중량%, 약 3중량% 내지 약 7중량%, 약 5중량% 내지 약 15중량%, 약 5중량% 내지 약 10중량%, 약 5중량% 내지 약 7중량%, 약 7중량% 내지 약 15중량%, 약 7중량% 내지 약 10중량%, 약 10중량% 내지 약 20중량%, 약 10중량% 내지 약 15중량% 등의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 유일한 활성 성분으로서 테트라베나진의 실질적으로 순수한 R,R-이성질체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 테트라베나진의 실질적으로 순수한 R,R-이성질체는 유리 염기 형태이다. 적합한 접착제는 본 명세서에 기재된 임의의 것, 예컨대, 본 명세서에 기재된 임의의 감압성 접착제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 접착제는 Duro-Tak 87-900A와 같은 본 명세서에 기재된 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제 또는 예시적인 실시형태 2 내지 7에 기재된 것일 수 있다. 접착제는 전형적으로 약 50중량% 내지 약 97중량%, 예컨대, 약 50중량%, 약 60중량%, 약 70중량%, 약 80중량%, 약 90중량%, 약 95% 또는 약 97중량% 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 50중량% 내지 약 95중량%, 약 50중량% 내지 약 90중량%, 약 50중량% 내지 약 80중량%, 약 50중량% 내지 약 70중량%, 약 50중량% 내지 약 60중량%, 약 60중량% 내지 약 97중량%, 약 60중량% 내지 약 95중량%, 약 60중량% 내지 약 90중량%, 약 60중량% 내지 약 80중량%, 약 60중량% 내지 약 70중량%, 약 70중량% 내지 약 97중량%, 약 70중량% 내지 약 95중량%, 약 70중량% 내지 약 90중량%, 약 70중량% 내지 약 80중량%, 약 80중량% 내지 약 97중량%, 약 80중량% 내지 약 95중량%, 약 80중량% 내지 약 90중량% 등의 양으로 존재한다. 일부 특정 실시형태에서, 활성 성분은 약 2중량% 내지 약 7중량%의 양으로 존재하고, 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제는 약 50중량% 내지 약 97중량%의 양으로 존재한다. 접착제 조성물은 또한 선택적으로 항산화제, 결정화 저해제, 가소제 및/또는 투과 촉진제와 같은 기타 성분을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 항산화제, 예컨대, 갈레이트 항산화제, 예를 들어, 프로필 갈레이트를 포함한다. 항산화제의 양은 전형적으로 약 0중량% 내지 약 1중량%, 예컨대, 약 0.001중량%, 약 0.01중량%, 약 0.1중량%, 약 0.5중량%, 약 1중량% 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 0.001중량% 내지 약 0.5중량%, 약 0.01중량% 내지 약 0.5중량% 등의 양으로 포함된다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 결정화 저해제, 예를 들어, 주위 온도에서 2주 동안 선반 보관한 후 약물 결정(접착제 조성물의 활성 성분, 예컨대, R,R-테트라베나진의 결정)의 형성을 방지하기 위한 수단을 포함한다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 폴리바이닐피롤리돈 중합체(예를 들어, Kollidon K30 또는 K90F(바스프(BASF)에서 제조), Plasdone K20/32 또는 Plasdone K90(애쉬랜드 케미칼(Asland Chemical)에서 제조)), 가교-결합 폴리바이닐피롤리돈 중합체(예를 들어, Kollidon CL), 폴리바이닐피롤리돈 공중합체(예를 들어, Plasdone S-630 코포비돈(애쉬랜드)), 셀룰로스 기반 중합체(예를 들어, 하이드록실프로필 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스), 폴리카복실산 중합체(예를 들어, Carbopol(루브리졸(Lubrizol)에서 제조)), 폴리메타크릴레이트(예를 들어, Plastoid B, Eudragit E100, Eudragit L100-55(에보닉(Evonik)에서 제조)), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐 아세테이트 및 폴리바이닐카프로락탐계 그라프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG)(예를 들어, Soluplus(바스프) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 결정화 저해제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 폴리메타크릴레이트(예를 들어, Plastoid B(뷰틸 메타크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체), Eudragit E100, Eudragit L100-55(에보닉에서 제조)), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐 아세테이트 및 폴리바이닐카프로락탐계 그라프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG)(예를 들어, Soluplus(바스프) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 결정화 저해제를 포함한다. 결정화 저해제는 전형적으로 약 0중량% 내지 약 40중량%, 예컨대, 약 5중량%, 약 10중량%, 약 15중량%, 약 20중량%, 약 30중량%, 약 40중량% 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 10중량% 내지 약 40중량%, 약 10중량% 내지 약 30중량%, 약 10중량% 내지 약 20중량%, 15중량% 내지 약 40중량%, 약 15중량% 내지 약 30중량%, 약 15중량% 내지 약 20중량%, 20중량% 내지 약 40중량%, 약 20중량% 내지 약 30중량% 등의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 피부 투과 촉진제, 예컨대, 아이소프로필 미리스테이트를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 피부 투과 촉진제가 없을 수 있고, 예를 들어, 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 또한 아이소프로필 미리스테이트가 없을 수 있다. 적합한 약물 로딩, 활성 표면적, 두께, 접착제 특성 등은 임의의 조합으로 본 명세서에 기재된 임의의 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 R,R-테트라베나진을 포함하는 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 투여는 정맥내 주사(속방형 볼루스 주사만을 포함하지 않음), 피하 주사 또는 근육내 주사와 같은 주사 또는 주입을 통해 이루어지며, 이는 대상체에게 약 0.1 ㎎/일 내지 약 20 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 예를 들어, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 4 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 1 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 1 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 1 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 1 ㎎/일 내지 약 4 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 2 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 2 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 2 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 2 ㎎/일 내지 약 4 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 4 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 4 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 4 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 6 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 R,R-테트라베나진 또는 약 6 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진을 전달한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 방법은 약 0.5 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진 또는 약 2 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 R,R-테트라베나진을 전달한다. 일부 실시형태에서, 투여는 대상체에 대한 약제학적 조성물의 연속적인 또는 실질적으로 연속적인 정맥내 주사 또는 주입을 포함한다. 약물 전달의 기간은, 예를 들어, 약 8시간 내지 약 72시간 또는 72시간 초과로 다양할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 8시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 36시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 120시간, 약 144시간, 약 168시간, 약 192시간 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위 동안 대상체에게 R,R-테트라베나진을 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 전달하기 위해 대상체에게 정맥내로 주사 또는 주입된다. 이러한 정맥내 주사 또는 주입의 속도는, 예를 들어, 펌프에 의해 제어될 수 있으며, 약물 전달 기간, 예컨대, 주입 기간 동안 실질적으로 일정한 속도로 R,R-테트라베나진을 대상체에게 전달하도록 조정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 대상체에 대한 약제학적 조성물의 피하 또는 근육내 주사를 포함한다. 전형적으로, 피하 또는 근육내 주사를 위해, 약제학적 조성물은 미리 선택된 기간, 예를 들어, 약 8시간 내지 약 72시간 또는 72시간 초과 동안 전신 흡수를 위해 대상체에게 R,R-테트라베나진을 방출하도록 제형화된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 피하 또는 근육내 약제학적 조성물은 약 8시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 36시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 120시간, 약 144시간, 약 168시간, 약 192시간 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위 동안 전신 흡수를 위해 대상체에게 R,R-테트라베나진을 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 방출하기 위해 임플란트와 같은 약물 전달 장치에 제형화되거나 또는 포함된다. 적합한 임플란트는 약제학적 작용제의 피하 또는 근육내 전달을 위한 당업계에 공지된 임의의 것, 예컨대, 생분해성 및 비-생분해성 임플란트 또는 활성 임플란트를 포함하는 수동 중합체 임플란트, 예컨대, 삼투압 구배 및 전기기계적 드라이브를 포함한다. 피하 전달을 위한 임플란트의 제형화의 비제한적인 예는 미국 특허 제8,921,387호(뷰프레노르핀(buprenorphine)), 제6,835,194호(펜타닐(fentanyl)) 등에 기술되어 있는 것을 포함한다. 또한, 문헌[Stewart S. A., et al. "Implantable polymeric drug delivery devices, classification, manufacture, materials, and clinical applications", Polymers, 10:1379 (2018)] 참조. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 미리 선택된 기간, 예를 들어, 약 8시간 내지 약 72시간 또는 72시간 초과 동안 전신 흡수를 위해 대상체에게 R,R-테트라베나진을 방출하도록 구성될 수 있는 마이크로스피어와 같은 장시간 작용하는 주사용 제형으로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 장시간 작용하는 주사용 제형은 본 명세서에 기재된 바와 같이 목적하는 1일 용량을 전달하기 위해 미리 선택된 기간 동안 실질적으로 일정한 속도로 전신 흡수를 위해 대상체에게 R,R-테트라베나진을 방출하도록 구성될 수 있다.

본 명세서의 치료 방법에 언급된 운동과다 장애는 테트라베나진 또는 듀테트라베나진에 의해 치료 가능한 것으로 알려진 임의의 것, 예를 들어, 미국 FDA를 비롯한 임의의 규제 기관에 의해 승인된 임의의 적응증 또는 임상 조사하에 있는 것을 포함한다. 비제한적인 예는 헌팅턴병, 윌슨병, 투렛 증후군, 하지 불안 증후군, 지연성 운동이상증, 틱, 운동이상성 뇌성마비/뇌성마비, 다른 긴장이상증 및 이상운동 장애 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 헌팅턴병, 예컨대, 헌팅턴병과 관련된 무도병일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 윌슨병일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 투렛 증후군일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 하지 불안 증후군일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 지연성 운동이상증일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 틱일 수 있다.

일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 운동이상성 뇌성마비일 수 있다. 뇌성마비("CP")는 신체 움직임 및 근육 협응에 영구적으로 영향을 미치는 신경 장애 그룹을 지칭한다. CP는 움직임을 제어하고 자세와 균형을 유지하는 뇌의 능력을 방해하는 발달 중인 뇌 내부의 손상 또는 이상으로 인해 발생한다. CP의 징후는 일반적으로 생후 초기에 나타나지만, 특정 진단은 2세 이상까지 지연될 수 있다. 현재, 뇌성마비(DCP)의 운동이상증에 이용 가능한 승인된 치료법은 없다. 이용 가능한 치료 옵션은 DCP의 일부 징후를 다룬다. 테바(Teva)는 현재 듀테트라베나진을 사용하여 임상 3상을 수행하고 있다. 테바에 따르면, 연구 집단은 영아기(2세 이하)부터 비진행성 CP 증상이 있었던 지배적인 무도증 형태 운동 장애를 동반한 DCP가 있는 소아 및 청소년 환자(6세 내지 18세)를 포함할 것이다. 발명자들은 본 명세서의 방법 및 조성물이 운동이상성 뇌성마비에 대한 대안적 및/또는 우수한 치료 옵션을 제공할 수 있다고 여긴다.

일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 긴장이상증 또는 이상운동 장애이다. 예를 들어, 문헌[Thengnatt M.A. and Jankovic J. neurotherapeutics, 11(1):139-152 (2014)]에서 긴장이상증의 치료에 대한 검토를 참조한다.

본 명세서의 치료 방법은 임의의 특정 유형의 대상체에 제한되지 않는다. 예를 들어, 본 명세서의 방법은 대상체의 급식 상태에 관계없이 대상체에게 투여될 수 있다. 다시 말해서, 대상체의 급식 및 단식 상태는 본 명세서의 방법에 중요하지 않다. 일부 실시형태에서, 대상체는 소아 및 청소년 환자(예를 들어, 6세 내지 18세)이다. 또한, 일부 실시형태에서, 방법은 임의의 특정 유전자형이 분석된 대상체에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 동일한 용량 또는 실질적으로 동일한 용량의 R,R-테트라베나진이 PM, IM 또는 EM으로 특징지어지는 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 EM으로 특징지어진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 PM으로 특징지어진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IM으로 특징지어진다. 일부 실시형태에서, 방법은 Xenazine® 및 Austedo™ 정제로 치료할 때 필요한 용량 적정 및/또는 유전자형 분석이 필요하지 않다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 임의의 방법은 본 명세서의 임의의 질환 또는 장애가 있는 소아 및 청소년 환자(예를 들어, 6세 내지 18세)를 치료하기 위해 적합화될 수 있다. 본 명세서에서 논의된 바와 같이, 본 명세서에 기재된 용량 및/또는 혈장 노출의 범위는 성인 환자 및 소아와 청소년 환자에 적합할 수 있다. 그러나, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 소아 및 청소년 환자에 대한 목적하는 용량 및/또는 혈장 노출은 전형적으로 대상체의 연령 및 체중을 고려하여 더 낮은 투여량 또는 노출로 조정될 수 있다. 이론에 얽매이지 않고, 본 명세서서 R,R-테트라베나진의 편리하고 및 제어된 전달은 일부 실시형태에서 현재 이용 가능한 치료에 비해 우수한 안전성 및 치료 옵션을 제공할 수 있다.

본 명세서의 치료 방법에 대한 투여 양생법은 R,R-테트라베나진의 목적하는 용량이 목적하는 기간 동안 목적하는 속도로 대상체에게 전달되는 한 특별히 제한되지 않으며, 이는 본 명세서에 기재된 임의의 것을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1일 1회 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1일 초과에 1회, 예컨대, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 주 1회 또는 1주 초과에 1회 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 각 투여는 약 8시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 36시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 120시간, 약 144시간, 약 168시간, 약 192시간 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위 동안 대상체에게 R,R-테트라베나진의 연속적인 또는 실질적으로 연속적인 전달을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 투여 양생법에 따라 대상체에게 계속 전달되도록 하는 2회의 연이은 투여 사이에 지연 시간이 없거나 또는 실질적으로 없을 수 있다. 일부 실시형태에서, 2회의 연이은 투여 사이에 중복 또는 지연 시간이 있을 수도 있다.

테트라베나진의 연속적인 전달의 약동학

본 개시내용의 일부 실시형태는 또한 운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 이는 치료학적 유효량의 R,R-테트라베나진을 대상체에게 전달하는 단계를 포함하되, 전달은 대상체의 혈장에서 소정의 신규한 약동학적 프로파일을 제공한다.

본 명세서에서 논의된 바와 같이, Xenazine® 및 Austedo™과 같이 현재 승인된 테트라베나진 또는 듀테트라베나진 제품은 복잡한 용량 적정이 필요하고, 더 높은 용량에서 치료되는 대상체의 유전자형 분석이 필요하다. 또한, 이러한 제품의 경구 투여는 또한 테트라베나진 또는 듀테트라베나진 또는 이의 대사산물의 혈장 수준에서 상당한 개인간 변동과 함께 높은 최고 대 최저 비를 초래한다. 전형적으로, 본 명세서에서도 나타낸 바와 같이, 강력한 VMAT-2 저해제인 R,R-테트라베나진 자체는 경구 투여 후 순환계에 임의의 유의한 양으로 존재하지 않는다. 일부 양태에서, 본 발명자들은 먼저 본 명세서의 테트라베나진의 연속적인 또는 실질적으로 연속적인 전달을 사용함으로써, 초회 통과 우회 경로에 의해 투여된 R,R-테트라베나진의 평균 최종 반감기가 약 8.5시간±40% CV일 수 있음을 보여주었다. 이에 비해, 전형적인 경구 투여를 사용하면, R,R-테트라베나진은 전형적으로 전신적으로 이용 가능하지 않다.

다양한 실시형태에서, 본 명세서에서 신규한 약동학적 프로파일을 달성하는 본 명세서에 기재된 테트라베나진의 연속적인 또는 실질적으로 연속적인 전달은, 예를 들어, 운동과다 장애의 치료를 위해 테트라베나진을 전달하는데 유리하게 사용될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 R,R-테트라베나진을 포함하는 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 투여는 목적하는 약동학적 프로파일(PK 프로파일)을 제공한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 목적하는 PK 프로파일은 투여가 R,R-테트라베나진, R,R,R-다이하이드로테트라베나진(HTBZ) 및 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 제공하는 것을 특징으로 하되, R,R-테트라베나진의 최대 혈장 농도 대 R,R,R-HTBZ와 S,R,R-HTBZ의 조합된 최대 혈장 농도의 비는 약 1:1 내지 약 1:5(예를 들어, 약 1:1, 약 1:1.2, 약 1:1.5, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 1:1 내지 약 1:3, 약 1:2 내지 약 1:4 등)의 범위이고, 즉, R,R-테트라베나진의 C_max/(R,R,R-HTBZ의 C_max + S,R,R-HTBZ의 C_max)는 약 1:1 내지 약 1:5의 범위이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 일부 실시형태에서, 용어 "최대 혈장 농도"는 약제학적 조성물의 단일 용량 투여, 예를 들어, 1일, 2일, 3일 이상의 전달을 위한 본 명세서의 단일 경피 패치의 적용 후에 얻어진 최대 혈장 농도를 지칭할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 일부 실시형태에서, 용어 "최대 혈장 농도"는 또한 약제학적 조성물의 다중 용량 투여 후에 얻어진 최대 혈장 농도, 바람직하게는, 정상 상태에 도달한 후에 얻어진 최대 혈장 농도를 지칭할 수 있다. 그러나, 본 명세서의 비는 각각의 화합물 사이에서 동일한 유형(예를 들어, 단일 투여, 정상 상태 등)의 농도의 비교를 기반으로 해야 하며, 비는 (1) 단일 용량 투여 C_max 및/또는 (2) 다중 용량 투여 C_max(바람직하게는, 정상 상태 C_max)에 기초하여 계산될 때 본 명세서에 인용된 각각의 범위 내에 있다고 말할 수 있음을 이해하여야 한다. 일부 실시형태에서, 목적하는 PK 프로파일은 투여가 약 1:1 대 약 1:5의 범위의 R,R-테트라베나진의 정상 상태 혈장 농도 대 R,R,R-HTBZ와 S,R,R-HTBZ의 조합된 정상 상태 혈장 농도의 비, 즉, 약 1:1 내지 약 1:5의 범위의 R,R-테트라베나진의 C_ss/(R,R,R-HTBZ의 C_ss + S,R,R-HTBZ의 C_ss)를 제공하는 것을 특징으로 한다. 본 명세서의 연속적인 또는 실질적으로 연속적인 전달에서, 정상 상태는 전형적으로 목적하는 기간 동안 도달하고 유지될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 정상 상태는 약 32시간 내지 48시간 이상 동안 본 명세서의 단일 경피 패치의 적용을 통해 도달될 수 있으며, 이 정상 상태는 동일한 패치로, 또는 경피 패치를 R,R-테트라베나진을 실질적으로 동일한 속도로 전달할 수 있는 새로운 패치로의 임의의 빈도의 교체를 통해 유지될 수 있다. 일부 실시형태에서, 정상 상태는 본 명세서의 경피 패치의 1회 적용을 통해 도달될 수 없지만, 경피 패치의 순차적인 다회 적용을 통해 도달될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 정상 상태에서, 경피 전달 패치로부터 얻어진 약물 농도는 실질적으로 일정할 수 있고, 다시 말해서, 정상 상태에서의 PK 곡선은 일정 기간 동안 실질적으로 평평하거나 또는 안정 상태를 유지할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, R,R-TBZ의 정상 상태는 R,R-TBZ의 전체 섭취가 제거와 함께 상당히 동적 평형에 있는 상황을 지칭한다. R,R,R-HTBZ의 정상 상태는 R,R,R-HTBZ의 전체 생성이 제거와 함께 상당히 동적 평형 상태에 있는 상황을 지칭한다. S,R,R-HTBZ의 정상 상태는 S,R,R-HTBZ의 전체 생성이 제거와 함께 상당히 동적 평형 상태에 있는 상황을 지칭한다. 명확히 하자면, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, R,R-테트라베나진, R,R,R-다이하이드로테트라베나진(HTBZ) 및/또는 S,R,R-HTBZ의 정상 상태 농도의 비는 (1) R,R-테트라베나진, R,R,R-다이하이드로테트라베나진(HTBZ) 및 S,R,R-HTBZ의 세 가지 화합물이 정상 상태에 있을 때, 임의의 시점에서 각각의 화합물의 농도에 기초하여 계산될 때 그리고/또는 (2) R,R-테트라베나진, R,R,R-다이하이드로테트라베나진(HTBZ) 및 S,R,R-HTBZ의 세 가지 화합물이 정상 상태에 있을 때, 연속적인 기간 동안 각각의 화합물의 평균 농도에 기초하여 계산될 때 본 명세서에 인용된 범위 내에 있다고 말할 수 있다. 본 명세서에서 다른 화합물의 정상 상태 농도의 비는 유사하게 이해되어야 한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, R,R-테트라베나진, R,R,R-다이하이드로테트라베나진(HTBZ) 및 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도는 세 가지 화합물 각각이 그 자체로 치료적으로 유효한 혈장 농도일 필요가 없다. 조합된 세 가지 화합물이, 예를 들어, 각각의 정상 상태 농도에서 치료적으로 유효하면 충분하다. 일부 실시형태에서, R,R,R-HTBZ 대 S,R,R-HTBZ의 최대 혈장 농도 또는 정상 상태 혈장 농도의 비는 약 1:5 내지 약 1:30(예를 들어, 약 1:5, 약 1:7, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 1:10 내지 약 1:20, 약 1:5 내지 약 1:15 등)의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, R,R-테트라베나진:R,R,R-HTBZ:S,R,R-HTBZ의 최대 혈장 농도의 비는 약 17 내지 40:3 내지 10:50 내지 80의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, R,R-테트라베나진:R,R,R-HTBZ:S,R,R-HTBZ의 정상 상태 혈장 농도의 비는 약 17 내지 40:3 내지 10:50 내지 80의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 SRR-HTBZ의 AUC_0-∞ 대 R,R-테트라베나진의 AUC_0-∞의 비가 약 1 내지 약 15, 예컨대, 약 1.5 내지 약 11이고/이거나 RRR-HTBZ의 AUC_0-∞ 대 R,R-테트라베나진의 AUC_0-∞의 비가 약 0.1 내지 약 0.75, 예컨대, 약 0.15 내지 약 0.5인 것을 특징으로 하는 약동학적 프로파일을 제공할 수 있다. 일부 실시형태에서, 목적하는 PK 프로파일은 또한 투여가 적어도 6시간 또는 적어도 12시간, 바람직하게는, 적어도 24시간, 예를 들어, 적어도 24시간, 적어도 48시간, 적어도 72시간, 적어도 96시간, 적어도 120시간, 적어도 144시간, 적어도 168시간, 적어도 192시간 이상 동안 R,R-테트라베나진, R,R,R-다이하이드로테트라베나진(HTBZ) 및 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 목적하는 PK 프로파일은 또한 투여가 적어도 6시간 또는 적어도 12시간, 바람직하게는, 적어도 24시간, 예를 들어, 적어도 24시간, 적어도 48시간, 적어도 72시간, 적어도 96시간, 적어도 120시간, 적어도 144시간, 적어도 168시간, 적어도 192시간 이상의 지속된 기간 동안 150 pg/㎖ 이상(예를 들어, 약 150 pg/㎖ 내지 약 3000 pg/㎖)의 R,R-테트라베나진의 실질적으로 일정한 정상 상태 혈장 농도를 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 대상체의 혈장에서 검출 가능한 S,S-테트라베나진, R,S,S-HTBZ 또는 S,S,S-HTBZ를 제공하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 또한 운동과다 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 확인하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 방법은 R,R-테트라베나진을 대상체에게 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 전달하기 위해 초회 통과 대사를 우회하는 대상체에게 테스트 약제학적 조성물을 투여하는 단계 및 임의의 조합으로 본 단락에 기재된 임의의 PK 프로파일을 제공하는 약제학적 조성물을 확인하는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1회 투여될 때 4일 동안 약 2 ㎎/일의 R,R-테트라베나진의 용량을 제공하도록 제형화된다. 일부 실시형태에서, 방법은 다음을 특징으로 하는 대상체의 약동학적 프로파일을 제공하기 위해 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:

a) 약 10시간 내지 약 24시간, 예를 들어, 약 20시간의 R,R-테트라베나진의 평균 T_max;

b) R,R-테트라베나진의 평균 T_max보다 늦은 R,R,R-HTBZ의 평균 T_max 및 S,R,R-HTBZ의 평균 T_max;

c) 약 300 pg/㎖ 내지 약 700 pg/㎖의 R,R-테트라베나진의 평균 C_max;

d) 약 60 pg/㎖ 내지 약 200 pg/㎖의 R,R,R-HTBZ의 평균 C_max;

e) 약 1000 pg/㎖ 내지 약 3000 pg/㎖의 S,R,R-HTBZ의 평균 C_max;

f) 약 20 ng*h/㎖ 내지 약 50 ng*h/㎖의 R,R-테트라베나진의 평균 AUC_0-96;

g) 약 4 ng*h/㎖ 내지 약 12 ng*h/㎖의 R,R,R-HTBZ의 평균 AUC_0-96; 및/또는

h) 약 70 ng*h/㎖ 내지 약 200 ng*h/㎖의 S,R,R-HTBZ의 평균 AUC_0-96.

일부 실시형태에서, 대상체의 약동학적 프로파일은 a) 내지 h) 중 어느 하나를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 대상체의 약동학적 프로파일은 a) 및 b)를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 대상체의 약동학적 프로파일은 c), d) 및 e)를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 대상체의 약동학적 프로파일은 f), g) 및 h)를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 대상체의 약동학적 프로파일은 1) a) 및/또는 b); 2) c), d) 및/또는 e); 및 3) f), g) 및/또는 h)를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 대상체의 약동학적 프로파일은 a) 내지 h) 모두를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 대상체의 약동학적 프로파일은 투여가 R,R-테트라베나진, R,R,R-다이하이드로테트라베나진(HTBZ) 및 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 제공하는 것을 추가로 특징으로 하되, R,R-테트라베나진의 최대 혈장 농도 대 R,R,R-HTBZ와 S,R,R-HTBZ의 조합된 최대 혈장 농도의 비는 약 1:1 내지 약 1:5(예를 들어, 약 1:1, 약 1:1.2, 약 1:1.5, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 1:1 내지 약 1:3, 약 1:2 내지 약 1:4 등)의 범위이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 약동학적 프로파일은 투여가 R,R-테트라베나진, R,R,R-다이하이드로테트라베나진(HTBZ) 및 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 제공하는 것을 추가로 특징으로 하되, R,R-테트라베나진의 정상 상태 혈장 농도 대 R,R,R-HTBZ와 S,R,R-HTBZ의 조합된 정상 상태 혈장 농도의 비는 약 1:1 내지 약 1:5(예를 들어, 약 1:1, 약 1:1.2, 약 1:1.5, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 1:1 내지 약 1:3, 약 1:2 내지 약 1:4 등)의 범위이다. 일부 실시형태에서, R,R,R-HTBZ 대 S,R,R-HTBZ의 최대 혈장 농도 또는 정상 상태 혈장 농도의 비는 약 1:5 내지 약 1:30(예를 들어, 약 1:5, 약 1:7, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 1:10 내지 약 1:20, 약 1:5 내지 약 1:15 등)의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, R,R-테트라베나진:R,R,R-HTBZ:S,R,R-HTBZ의 최대 혈장 농도의 비는 약 17 내지 40:3 내지 10:50 내지 80의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, R,R-테트라베나진:R,R,R-HTBZ:S,R,R-HTBZ의 정상 상태 혈장 농도의 비는 약 17 내지 40:3 내지 10:50 내지 80의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 SRR-HTBZ의 AUC_0-∞ 대 R,R-테트라베나진 AUC_0-∞의 비가 약 1 내지 약 15, 예컨대, 약 1.5 내지 약 11이고/이거나 RRR-HTBZ의 AUC_0-∞ 대 R,R-테트라베나진의 AUC_0-∞의 비가 약 0.1 내지 약 0.75, 예컨대, 약 0.15 내지 약 0.5인 것을 특징으로 하는 약동학적 프로파일을 제공할 수 있다. 일부 실시형태에서, 목적하는 PK 프로파일은 또한 적어도 6시간 또는 적어도 12시간, 바람직하게는, 적어도 24시간, 예를 들어, 적어도 24시간, 적어도 48시간, 적어도 72시간, 적어도 96시간, 적어도 120시간, 적어도 144시간, 적어도 168시간, 적어도 192시간 이상 동안 R,R-테트라베나진, R,R,R-다이하이드로테트라베나진(HTBZ) 및 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 목적하는 PK 프로파일은 또한 투여가 적어도 6시간 또는 적어도 12시간, 바람직하게는, 적어도 24시간, 예를 들어, 적어도 24시간, 적어도 48시간, 적어도 72시간, 적어도 96시간, 적어도 120시간, 적어도 144시간, 적어도 168시간, 적어도 192시간 이상의 지속된 기간 동안 150 pg/㎖ 이상(예를 들어, 약 150 pg/㎖ 내지 약 3000 pg/㎖)의 R,R-테트라베나진의 실질적으로 일정한 정상 상태 혈장 농도를 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 대상체의 혈장에서 검출 가능한 S,S-테트라베나진, R,S,S-HTBZ 또는 S,S,S-HTBZ를 제공하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 또한 운동과다 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 확인하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 방법은 초회 통과 대사를 우회하는 대상체에게 테스트 약제학적 조성물을 투여하는 단계, 4일 동안 약 2 ㎎/일의 용량을 제공하도록 투여될 때 임의의 조합으로 본 단락에 기재된 임의의 PK 프로파일을 제공하는 약제학적 조성물을 확인하는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1회 투여될 때 적어도 1일, 예를 들어, 2일, 3일, 4일 또는 1주 동안 약 4 ㎎/일 내지 6 ㎎/일의 R,R-테트라베나진의 용량을 제공하도록 제형화된다. 일부 실시형태에서, 방법은 다음을 특징으로 하는 대상체의 약동학적 프로파일을 제공하기 위해 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:

c) 약 600 pg/㎖ 내지 약 2100 pg/㎖의 R,R-테트라베나진의 평균 C_max;

d) 약 120 pg/㎖ 내지 약 600 pg/㎖의 R,R,R-HTBZ의 평균 C_max;

e) 약 2000 pg/㎖ 내지 약 9000 pg/㎖의 S,R,R-HTBZ의 평균 C_max;

f) 약 40 ng*h/㎖ 내지 약 150 ng*h/㎖의 R,R-테트라베나진의 평균 AUC_0-96;

g) 약 8 ng*h/㎖ 내지 약 36 ng*h/㎖의 R,R,R-HTBZ의 평균 AUC_0-96; 및/또는

h) 약 140 ng*h/㎖ 내지 약 600 ng*h/㎖의 S,R,R-HTBZ의 평균 AUC_0-96.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물의 각각의 투여는 1일 동안 약 4㎎ 내지 6㎎/일의 R,R-테트라베나진의 용량을 제공한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물의 각각의 투여는 2일 동안 약 4㎎ 내지 6㎎/일의 R,R-테트라베나진의 용량을 제공한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물의 각각의 투여는 3일 동안 약 4㎎ 내지 6㎎/일의 R,R-테트라베나진의 용량을 제공한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물의 각각의 투여는 4일 동안 약 4㎎ 내지 6㎎/일의 R,R-테트라베나진의 용량을 제공한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물의 각각의 투여는 1주 동안 약 4㎎ 내지 6㎎/일의 R,R-테트라베나진의 용량을 제공한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 경피 전달 패치에 포함된 본 명세서에 기재된 접착제 조성물이고, 약제학적 조성물은 1일, 2일, 3일, 4일, 1주 또는 그 사이의 임의의 범위와 같은 R,R-테트라베나진 전달의 목적하는 기간 동안 대상체의 피부에 부착되도록 투여될 수 있다. 본 명세서에서 연속적인 전달을 위한 다른 약제학적 조성물은 R,R-테트라베나진 전달의 목적하는 기간을 달성하기 위해 이러한 조성물에 대해 일반적인 관행에 따라 투여될 수 있으며, 예를 들어, 데포 또는 임플란트는 일단 대상체에게 투여(예를 들어, 주사)되면 목적하는 기간 동안 약 4㎎ 내지 6㎎/일의 R,R-테트라베나진을 방출하도록 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체의 약동학적 프로파일은 a) 내지 h) 중 어느 하나를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 대상체의 약동학적 프로파일은 a) 및 b)를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 대상체의 약동학적 프로파일은 c), d) 및 e)를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 대상체의 약동학적 프로파일은 f), g) 및 h)를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 대상체의 약동학적 프로파일은 1) a) 및/또는 b); 2) c), d) 및/또는 e); 및 3) f), g) 및/또는 h)를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 대상체의 약동학적 프로파일은 a) 내지 h) 모두를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 대상체의 약동학적 프로파일은 투여가 R,R-테트라베나진, R,R,R-다이하이드로테트라베나진(HTBZ) 및 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 제공하는 것을 추가로 특징으로 하되, R,R-테트라베나진의 최대 혈장 농도 대 R,R,R-HTBZ와 S,R,R-HTBZ의 조합된 최대 혈장 농도의 비는 약 1:1 내지 약 1:5(예를 들어, 약 1:1, 약 1:1.2, 약 1:1.5, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 1:1 내지 약 1:3, 약 1:2 내지 약 1:4 등)의 범위이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 약동학적 프로파일은 투여가 R,R-테트라베나진, R,R,R-다이하이드로테트라베나진(HTBZ) 및 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 제공하는 것을 추가로 특징으로 하되, R,R-테트라베나진의 정상 상태 혈장 농도 대 R,R,R-HTBZ와 S,R,R-HTBZ의 조합된 정상 상태 혈장 농도의 비는 약 1:1 내지 약 1:5(예를 들어, 약 1:1, 약 1:1.2, 약 1:1.5, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 1:1 내지 약 1:3, 약 1:2 내지 약 1:4 등)의 범위이다. 일부 실시형태에서, R,R,R-HTBZ 대 S,R,R-HTBZ의 최대 혈장 농도 또는 정상 상태 혈장 농도의 비는 약 1:5 내지 약 1:30(예를 들어, 약 1:5, 약 1:7, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 1:10 내지 약 1:20, 약 1:5 내지 약 1:15 등)의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, R,R-테트라베나진:R,R,R-HTBZ:S,R,R-HTBZ의 최대 혈장 농도의 비는 약 17 내지 40:3 내지 10:50 내지 80의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, R,R-테트라베나진:R,R,R-HTBZ:S,R,R-HTBZ의 정상 상태 혈장 농도의 비는 약 17 내지 40:3 내지 10:50 내지 80의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 SRR-HTBZ의 AUC_0-∞ 대 R,R-테트라베나진의 AUC_0-∞의 비가 약 1 내지 약 15, 예컨대, 약 1.5 내지 약 11이고/이거나 RRR-HTBZ의 AUC_0-∞ 대 R,R-테트라베나진의 AUC_0-∞의 비가 약 0.1 내지 약 0.75, 예컨대, 약 0.15 내지 약 0.5인 것을 특징으로 하는 약동학적 프로파일을 제공할 수 있다. 일부 실시형태에서, 목적하는 PK 프로파일은 또한 투여가 적어도 6시간 또는 적어도 12시간, 바람직하게는, 적어도 24시간, 예를 들어, 적어도 24시간, 적어도 48시간, 적어도 72시간, 적어도 96시간, 적어도 120시간, 적어도 144시간, 적어도 168시간, 적어도 192시간 이상 동안 R,R-테트라베나진, R,R,R-다이하이드로테트라베나진(HTBZ) 및 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 목적하는 PK 프로파일은 또한 투여가 적어도 6시간 또는 적어도 12시간, 바람직하게는, 적어도 24시간, 예를 들어, 적어도 24시간, 적어도 48시간, 적어도 72시간, 적어도 96시간, 적어도 120시간, 적어도 144시간, 적어도 168시간, 적어도 192시간 이상의 지속된 기간 동안 150 pg/㎖ 이상(예를 들어, 약 150 pg/㎖ 내지 약 3000 pg/㎖)의 R,R-테트라베나진의 실질적으로 일정한 정상 상태 혈장 농도를 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 대상체의 혈장에서 검출 가능한 S,S-테트라베나진, R,S,S-HTBZ 또는 S,S,S-HTBZ를 제공하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 또한 운동과다 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 확인하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 방법은 초회 통과 대사를 우회하는 대상체에게 테스트 약제학적 조성물을 투여하는 단계, 적어도 1일, 예를 들어, 2일, 3일, 4일 또는 1주 동안 약 4㎎ 내지 6㎎/일의 용량을 제공하도록 투여될 때 임의의 조합으로 본 단락에 기재된 임의의 PK 프로파일을 제공하는 약제학적 조성물을 확인하는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1회 투여될 때 적어도 1일, 예를 들어, 2일, 3일, 4일 또는 1주 동안 약 1㎎ 내지 10㎎/일의 R,R-테트라베나진의 용량을 제공하도록 제형화된다. 일부 실시형태에서, 방법은 다음을 특징으로 하는 대상체의 약동학적 프로파일을 제공하기 위해 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:

c) 약 150 pg/㎖ 내지 약 3500 pg/㎖의 R,R-테트라베나진의 평균 C_max;

d) 약 30 pg/㎖ 내지 약 1000 pg/㎖의 R,R,R-HTBZ의 평균 C_max;

e) 약 500 pg/㎖ 내지 약 15 ng/㎖의 S,R,R-HTBZ의 평균 C_max;

f) 약 10 ng*h/㎖ 내지 약 250 ng*h/㎖의 R,R-테트라베나진의 평균 AUC_0-96;

g) 약 2 ng*h/㎖ 내지 약 60 ng*h/㎖의 R,R,R-HTBZ의 평균 AUC_0-96; 및/또는

h) 약 35 ng*h/㎖ 내지 약 1000 ng*h/㎖ S,R,R-HTBZ의 평균 AUC_0-96.

일부 실시형태에서, 약제학적 조성물의 각각의 투여는 1일 동안 약 1㎎ 내지 10㎎/일의 R,R-테트라베나진의 용량을 제공한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물의 각각의 투여는 2일 동안 약 1㎎ 내지 10㎎/일의 R,R-테트라베나진의 용량을 제공한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물의 각각의 투여는 3일 동안 약 1㎎ 내지 10㎎/일의 R,R-테트라베나진의 용량을 제공한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물의 각각의 투여는 4일 동안 약 1㎎ 내지 10㎎/일의 R,R-테트라베나진의 용량을 제공한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물의 각각의 투여는 1주 동안 약 1㎎ 내지 10㎎/일의 R,R-테트라베나진의 용량을 제공한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 예를 들어, 본 명세서에 기재된 경피 전달 패치에 포함된 본 명세서에 기재된 접착제 조성물이고, 약제학적 조성물은 1일, 2일, 3일, 4일, 1주 또는 그 사이의 임의의 범위와 같은 R,R-테트라베나진 전달의 목적하는 기간 동안 대상체의 피부에 부착되도록 투여될 수 있다. 본 명세서에서 연속적인 전달을 위한 다른 약제학적 조성물은 R,R-테트라베나진 전달의 목적하는 기간을 달성하기 위해 이러한 조성물에 대해 일반적인 관례에 따라 투여될 수 있고, 예를 들어, 데포 또는 임플란트는 일단 대상체에게 투여(예를 들어, 주사)되면 목적하는 기간 동안 약 1㎎ 내지 10㎎/일의 R,R-테트라베나진을 방출하도록 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체의 약동학적 프로파일은 a) 내지 h) 중 어느 하나를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 대상체의 약동학적 프로파일은 a) 및 b)를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 대상체의 약동학적 프로파일은 c), d) 및 e)를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 대상체의 약동학적 프로파일은 f), g) 및 h)를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 대상체의 약동학적 프로파일은 1) a) 및/또는 b); 2) c), d) 및/또는 e); 및 3) f), g) 및/또는 h)를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 대상체의 약동학적 프로파일은 a) 내지 h) 모두를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 대상체의 약동학적 프로파일은 투여가 R,R-테트라베나진, R,R,R-다이하이드로테트라베나진(HTBZ) 및 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 제공하는 것을 추가로 특징으로 하되, R,R-테트라베나진의 최대 혈장 농도 대 R,R,R-HTBZ와 S,R,R-HTBZ의 조합된 최대 혈장 농도의 비는 약 1:1 내지 약 1:5(예를 들어, 약 1:1, 약 1:1.2, 약 1:1.5, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 1:1 내지 약 1:3, 약 1:2 내지 약 1:4 등)의 범위이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 약동학적 프로파일은 투여가 R,R-테트라베나진, R,R,R-다이하이드로테트라베나진(HTBZ) 및 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 제공하는 것을 추가로 특징으로 하되, R,R-테트라베나진의 정상 상태 혈장 농도 대 R,R,R-HTBZ와 S,R,R-HTBZ의 조합된 정상 상태 혈장 농도의 비는 약 1:1 내지 약 1:5(예를 들어, 약 1:1, 약 1:1.2, 약 1:1.5, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 1:1 내지 약 1:3, 약 1:2 내지 약 1:4 등)의 범위이다. 일부 실시형태에서, R,R,R-HTBZ 대 S,R,R-HTBZ의 최대 혈장 농도 또는 정상 상태 혈장 농도의 비는 약 1:5 내지 약 1:30(예를 들어, 약 1:5, 약 1:7, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 1:10 내지 약 1:20, 약 1:5 내지 약 1:15 등)의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, R,R-테트라베나진:R,R,R-HTBZ:S,R,R-HTBZ의 최대 혈장 농도의 비는 약 17 내지 40:3 내지 10:50 내지 80의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, R,R-테트라베나진:R,R,R-HTBZ:S,R,R-HTBZ의 정상 상태 혈장 농도의 비는 약 17 내지 40:3 내지 10:50 내지 80의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 SRR-HTBZ의 AUC_0-∞ 대 R,R-테트라베나진의 AUC_0-∞의 비가 약 1 내지 약 15, 예컨대, 약 1.5 내지 약 11이고/이거나 RRR-HTBZ의 AUC_0-∞ 대 R,R-테트라베나진의 AUC_0-∞의 비가 약 0.1 내지 약 0.75, 예컨대, 약 0.15 내지 약 0.5인 것을 특징으로 하는 약동학적 프로파일을 제공할 수 있다. 일부 실시형태에서, 목적하는 PK 프로파일은 또한 투여가 적어도 6시간 또는 적어도 12시간, 바람직하게는, 적어도 24시간, 예를 들어, 적어도 24시간, 적어도 48시간, 적어도 72시간, 적어도 96시간, 적어도 120시간, 적어도 144시간, 적어도 168시간, 적어도 192시간 이상 동안 R,R-테트라베나진, R,R,R-다이하이드로테트라베나진(HTBZ) 및 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 목적하는 PK 프로파일은 또한 적어도 6시간 또는 적어도 12시간, 바람직하게는, 적어도 24시간, 예를 들어, 적어도 24시간, 적어도 48시간, 적어도 72시간, 적어도 96시간, 적어도 120시간, 적어도 144시간, 적어도 168시간, 적어도 192시간 이상의 지속된 기간 동안 150 pg/㎖ 이상(예를 들어, 약 150 pg/㎖ 내지 약 3000 pg/㎖)의 R,R-테트라베나진의 실질적으로 일정한 정상 상태 혈장 농도를 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 대상체의 혈장에서 검출 가능한 S,S-테트라베나진, R,S,S-HTBZ 또는 S,S,S-HTBZ를 제공하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 또한 운동과다 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 확인하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 방법은 초회 통과 대사를 우회하는 대상체에게 테스트 약제학적 조성물을 투여하는 단계, 적어도 1일, 예를 들어, 2일, 3일, 4일 또는 1주 동안 약 1㎎ 내지 10㎎/일의 용량을 제공하도록 투여될 때 임의의 조합으로 본 단락에 기재된 임의의 PK 프로파일을 제공하는 약제학적 조성물을 확인하는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 R,R-테트라베나진을 포함하는 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 투여는 (1) R,R-테트라베나진의 혈장 농도가 제1 기간 동안 상승하여 제1 기간 동안 제1 시점에서 약 150 pg/㎖ 내지 약 3500 pg/㎖의 최대 농도에 도달하고, 선택적으로 (2) 제1 기간 후, R,R-테트라베나진의 혈장 농도가 지속된 기간, 예컨대, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간 이상 동안 실질적으로 일정하게 유지될 수 있는 것을 특징으로 하는 PK 프로파일을 제공한다. 일부 실시형태에서, 제1 기간은 혈장 농도가 안정 및/또는 하락하기 시작할 때까지 PK 곡선의 초기 상승 부분을 지칭하는 반면, 지속된 기간은 PK 곡선의 실질적으로 평평한 부분을 지칭하며, 예를 들어, 경피 전달에서 관찰된 본 출원의 도면을 참조한다. 일부 실시형태에서, 지속된 기간은 치료가 목적하는 만큼 지속될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제1 기간은 0시간(약제학적 조성물의 투여 시간)에서 그 후 약 24시간, 예컨대, 0시간 내지 20시간 또는 0시간 내지 18시간이다. 일부 실시형태에서, 제1 기간은 또한 0시간 내지 36시간 또는 0시간 내지 48시간과 같이 0시간 내지 24시간보다 길 수 있다. 일부 실시형태에서, 제1 기간은 0시간(약제학적 조성물의 투여 시간)에서 R,R-테트라베나진의 T_max까지이다. 전형적으로, 지속된 기간 동안 관찰된 R,R-테트라베나진의 혈장 농도는 제1 기간 동안 관찰된 최대 농도의 약 40% 내지 약 250% 범위이고, R,R-테트라베나진의 혈장 농도는 지속된 기간의 임의의 4시간, 8시간 및/또는 12시간 간격 동안, 예를 들어, 2-배만큼 크게 변하지 않으며, 예를 들어, 시간 t₁에서의 농도는 시간 t₁+ 12시간에서의 농도의 약 50% 내지 약 200% 이내이되, 다만 t₁및 t₁+ 12시간 둘 다 지속된 기간 내에 있다. 일부 실시형태에서, 지속된 기간 동안, R,R-테트라베나진의 최저 혈장 농도는 제1 기간의 최대 농도의 적어도 약 40%, 예컨대, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%이고; 그리고/또는 R,R-테트라베나진의 최대 혈장 농도는 제1 기간의 최대 농도의 약 250% 이하, 예컨대, 약 200% 이하, 약 150% 이하, 약 120% 이하이다. 일부 실시형태에서, 제1 시점 후 24시간에서의 R,R-테트라베나진의 혈장 농도는 제1 시점에서의 것의 약 50% 내지 약 200%, 예를 들어, 약 75% 내지 약 150%이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 약동학적 프로파일은 투여가 지속된 기간 동안 R,R-테트라베나진, R,R,R-다이하이드로테트라베나진(HTBZ) 및 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 제공하는 것을 추가로 특징으로 하되, 지속된 기간 동안, R,R-테트라베나진의 혈장 농도 대 R,R,R-HTBZ와 S,R,R-HTBZ의 조합된 혈장 농도의 비는 주어진 시점에서 약 1:1 내지 약 1:5(예를 들어, 약 1:1, 약 1:1.2, 약 1:1.5, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 1:1 내지 약 1:3, 약 1:2 내지 약 1:4 등)의 범위이다. 일부 실시형태에서, 지속된 기간 동안, R,R,R-HTBZ 대 S,R,R-HTBZ의 혈장 농도의 비는 주어진 시점에서 약 1:5 내지 약 1:30(예를 들어, 약 1:5, 약 1:7, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 1:10 내지 약 1:20, 약 1:5 내지 약 1:15 등)의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 지속된 기간 동안, R,R-테트라베나진:R,R,R-HTBZ:S,R,R-HTBZ의 의 혈장 농도의 비는 주어진 시점에서 약 17 내지 40:3 내지 10:50 내지 80의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 지속된 기간 동안, R,R-테트라베나진:R,R,R-HTBZ:S,R,R-HTBZ의 최대 혈장 농도의 비는 약 17 내지 40:3 내지 10:50 내지 80의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 SRR-HTBZ의 AUC_0-∞ 대 R,R-테트라베나진의 AUC_0-∞의 비가 약 1 내지 약 15, 예컨대, 약 1.5 내지 약 11이고/이거나 RRR-HTBZ의 AUC_0-∞ 대 R,R-테트라베나진의 AUC_0-∞의 비가 약 0.1 내지 약 0.75, 예컨대, 약 0.15 내지 약 0.5인 것을 특징으로 하는 약동학적 프로파일을 제공할 수 있다. 일부 실시형태에서, PK 프로파일은 R,R-테트라베나진의 평균 최종 반감기가 약 8.5시간±40% CV인 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 투여는 대상체의 혈장에서 검출 가능한 S,S-테트라베나진, R,S,S-HTBZ 또는 S,S,S-HTBZ를 제공하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 또한 운동과다 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 확인하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 방법은 초회 통과 대사를 우회하는 대상체에게 테스트 약제학적 조성물을 투여하는 단계, 임의의 조합으로 본 단락에 기재된 임의의 PK 프로파일을 제공하는 약제학적 조성물을 확인하는 단계를 포함한다.

본 명세서의 PK 프로파일을 달성하기 위해 약제학적 조성물을 투여하는 경로는 위의 본 명세서에 기재된 바와 같은 약동학적 프로파일을 제공하는 한 특별히 제한되지 않는다. 전형적으로, 투여는 초회 통과 대사를 우회한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경피적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 정맥내 주사(속방형 볼루스 주사만을 포함하지 않음), 피하 주사 또는 근육내 주사와 같은 주사 또는 주입을 통해 투여된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 데포 제형이다.

투여는 전형적으로 본 명세서의 PK 프로파일을 달성하기 위해 대상체에게 R,R-테트라베나진을 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 전달한다. 일부 실시형태에서, 투여는, 예를 들어, 약 8시간 내지 약 72시간 또는 72시간 초과의 기간 동안 대상체에게 R,R-테트라베나진을 전달한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 투여는 약 8시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 36시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 120시간, 약 144시간, 약 168시간, 약 192시간 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위 동안 대상체에게 R,R-테트라베나진을 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 전달한다. 일부 실시형태에서, 연속적인 또는 실질적으로 연속적인 전달 기간 동안, R,R-테트라베나진은 대상체에게 실질적으로 일정한 속도로, 예를 들어, 전체 평균 속도의 80% 내지 125% 이내와 같이 실질적으로 동일한 각 시간에 대한 평균 전달 속도로 전달될 수 있다. 일부 실시형태에서, 연속적인 또는 실질적으로 연속적인 전달 기간 동안, R,R-테트라베나진은 대상체에게 상이한 속도로, 예를 들어, 상이한 각 시간에 대한 평균 전달 속도로 전달될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 평균 전달 속도는 처음에는 높을 수 있지만, 연속적인 또는 실질적으로 연속적인 전달 과정에서 감소한다. 전형적으로, 매시간 R,R-테트라베나진의 정확한 전달 속도는 중요하지 않으며, 본 개시내용을 검토한 후 당업자는 본 명세서에 기재된 바와 같은 약동학적 프로파일을 제공하는, 목적하는 1일 용량을 대상체에게 전달하기 위한 투여 양생법을 선택하고 설계하는 방법을 알 것이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R,R-테트라베나진은 본 명세서에 기재된 바와 같은 약동학적 프로파일을 제공하기 위해 약 0.1 ㎎/일 내지 약 20 ㎎/일, 예컨대, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진 또는 약 2 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 R,R-테트라베나진의 1일 용량으로 대상체에게 전달될 수 있다.

본 명세서의 치료 방법에 언급된 운동과다 장애는 본 명세서에 기재된 임의의 것들을 포함한다. 비제한적인 예는 헌팅턴병, 윌슨병, 투렛 증후군, 하지 불안 증후군, 지연성 운동이상증, 틱, 운동이상성 뇌성마비/뇌성마비, 다른 긴장이상증 및 이상운동 장애 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 헌팅턴병, 예컨대, 헌팅턴병과 관련된 무도병일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 윌슨병일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 투렛 증후군일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 하지 불안 증후군일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 지연성 운동이상증일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 틱일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 운동이상성 뇌성마비일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 긴장이상증 또는 이상운동 장애이다.

본 명세서의 치료 방법은 임의의 특정 유형의 대상체에 제한되지 않는다. 예를 들어, 본 명세서의 방법은 대상체의 급식 상태에 관계없이 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 소아 및 청소년 환자(예를 들어, 6세 내지 18세)이다. 또한, 일부 실시형태에서, 방법은 임의의 특정 유전자형이 분석된 대상체에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, R,R-테트라베나진의 동일한 용량 또는 실질적으로 동일한 용량이 PM, IM 또는 EM으로 특징지어지는 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 EM으로 특징지어진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 PM으로 특징지어진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IM으로 특징지어진다. 일부 실시형태에서, 방법은 Xenazine® 및 Austedo™ 정제로 치료할 때 필요한 용량 적정 및/또는 유전자형 분석이 필요하지 않다.

본 명세서의 치료 방법에 대한 투여 양생법은 R,R-테트라베나진의 목적하는 용량이 목적하는 기간 동안 목적하는 속도로 대상체에게 전달되는 한 특별히 제한되지 않으며, 이는 본 명세서에 기재된 임의의 것을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 본 명세서의 PK 프로파일을 달성하기에 적합한 투여 양생법으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1일 1회 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1일 초과에 1회, 예컨대, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 주 1회 또는 1주 초과에 1회 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 각 투여는 약 8시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 36시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 120시간, 약 144시간, 약 168시간, 약 192시간 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위 동안 대상체에게 R,R-테트라베나진의 연속적인 또는 실질적으로 연속적인 전달을 제공한다. 본 명세서에서 논의된 바와 같이, 2회의 연이은 투여 사이에 지연 시간, 중복 또는 약간의 지연 시간은 있을 수 없다.

본 명세서의 방법의 투여의 다양한 경로에 적합한 약제학적 조성물이 또한 기재된다. 전형적으로, 경피 전달의 경우, 약제학적 조성물은, 예를 들어, 접착제(바람직하게는 감압성 접착제)에 분산된 활성 성분을 포함하는 경피 전달 장치에 접착제 조성물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 적용 후 최대 24시간, 적용 후 최대 48시간, 적용 후 최대 96시간 또는 적용 후 최대 1주 동안 실질적으로 일정한 속도로 약 0.1 ㎎/일 내지 약 20 ㎎/일의 R,R-테트라베나진(예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 예시된 범위)을 전달하기 위해 대상체에게 적용된다. 적합한 접착제 조성물은 본 명세서에 기재된 임의의 것, 예를 들어, 테트라베나진 또는 실시예 부문(예를 들어, 실시예 4A)에 나타낸 임의의 특정 조성물에 적용 가능한 실시형태 1 내지 18에 기재된 임의의 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제 내에 분산된 활성 성분을 포함한다. 활성 성분은 약 1중량% 내지 약 20중량%, 예컨대, 약 1중량%, 약 2중량%, 약 3중량%, 약 4중량%, 약 5중량%, 약 6중량%, 약 7중량%, 약 10중량%, 약 15중량%, 약 20중량% 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 1중량% 내지 약 15중량%, 약 2중량% 내지 약 15중량%, 약 2중량% 내지 약 10중량%, 약 2중량% 내지 약 7중량%, 약 3중량% 내지 약 15중량%, 약 3중량% 내지 약 10중량%, 약 3중량% 내지 약 7중량%, 약 5중량% 내지 약 15중량%, 약 5중량% 내지 약 10중량%, 약 5중량% 내지 약 7중량%, 약 7중량% 내지 약 15중량%, 약 7중량% 내지 약 10중량%, 약 10중량% 내지 약 20중량%, 약 10중량% 내지 약 15중량% 등의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 유일한 활성 성분으로서 테트라베나진의 실질적으로 순수한 R,R-이성질체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 테트라베나진의 실질적으로 순수한 R,R-이성질체는 유리 염기 형태이다. 적합한 접착제는 본 명세서에 기재된 임의의 것, 예컨대, 본 명세서에 기재된 임의의 감압성 접착제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 접착제는 Duro-Tak 87-900A와 같이 본 명세서에 기재되거나 또는 예시적인 실시형태 2 내지 7에 기재된 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제일 수 있다. 접착제는 전형적으로 약 50중량% 내지 약 97중량%, 예컨대, 약 50중량%, 약 60중량%, 약 70중량%, 약 80중량%, 약 90중량%, 약 95중량%, 약 97중량% 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 50중량% 내지 약 95중량%, 약 50중량% 내지 약 90중량%, 약 50중량% 내지 약 80중량%, 약 50중량% 내지 약 70중량%, 약 50중량% 내지 약 60중량%, 약 60중량% 내지 약 97중량%, 약 60중량% 내지 약 95중량%, 약 60중량% 내지 약 90중량%, 약 60중량% 내지 약 80중량%, 약 60중량% 내지 약 70중량%, 약 70중량% 내지 약 97중량%, 약 70중량% 내지 약 95중량%, 약 70중량% 내지 약 90중량%, 약 70중량% 내지 약 80중량%, 약 80중량% 내지 약 97중량%, 약 80중량% 내지 약 95중량%, 약 80중량% 내지 약 90중량% 등의 양으로 존재한다. 일부 특정 실시형태에서, 활성 성분은 약 2중량% 내지 약 7중량%의 양으로 존재하고, 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제는 약 50중량% 내지 약 97중량%의 양으로 존재한다. 접착제 조성물은 또한 선택적으로 다른 성분, 예컨대, 항산화제, 결정화 저해제, 가소제 및/또는 투과 촉진제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 항산화제, 예컨대, 갈레이트 항산화제, 예를 들어, 프로필 갈레이트를 포함한다. 항산화제의 양은 전형적으로 약 0중량% 내지 약 1중량%, 예컨대, 약 0.001중량%, 약 0.01중량%, 약 0.1중량%, 약 0.5중량%, 약 1중량% 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 0.001중량% 내지 약 0.5중량%, 약 0.01중량% 내지 약 0.5중량% 등의 양으로 포함된다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 결정화 저해제, 예를 들어, 주위 온도에서 2주 동안 선반 보관 후 약물 결정(접착제 조성물의 활성 성분, 예컨대, R,R-테트라베나진의 결정)을 방지하기 위한 수단을 포함한다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 폴리바이닐피롤리돈 중합체(예를 들어, Kollidon K30 또는 K90F(바스프에서 제조), Plasdone K20/32 또는 Plasdone K90(애쉬랜드 케미칼에서 제조)), 가교-결합 폴리바이닐피롤리돈 중합체(예를 들어, Kollidon CL), 폴리바이닐피롤리돈 공중합체(예를 들어, Plasdone S-630코포비돈(애쉬랜드)), 셀룰로스 기반 중합체(예를 들어, 하이드록실프로필 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스), 폴리카복실산 중합체(예를 들어, Carbopol(루브리졸에서 제조)), 폴리메타크릴레이트(예를 들어, Plastoid B, Eudragit E100, Eudragit L100-55(에보닉에서 제조)), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐 아세테이트 및 폴리바이닐카프로락탐계 그라프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG)(예를 들어, Soluplus(바스프) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 결정화 저해제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 폴리메타크릴레이트(예를 들어, Plastoid B(뷰틸 메타크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체), Eudragit E100, Eudragit L100-55(에보닉에서 제조)), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐 아세테이트 및 폴리바이닐카프로락탐계 그라프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG)(예를 들어, Soluplus(바스프) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 결정화 저해제를 포함한다. 결정화 저해제는 전형적으로 약 0중량% 내지 약 40중량%, 예컨대, 약 5중량%, 약 10중량%, 약 15중량%, 약 20중량%, 약 30중량%, 약 40중량% 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 10중량% 내지 약 40중량%, 약 10중량% 내지 약 30중량%, 약 10중량% 내지 약 20중량%, 15중량% 내지 약 40중량%, 약 15중량% 내지 약 30중량%, 약 15중량% 내지 약 20중량%, 20중량% 내지 약 40중량%, 약 20중량% 내지 약 30중량% 등의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 피부 투과 촉진제, 예컨대, 아이소프로필 미리스테이트를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 피부 투과 촉진제가 없을 수 있고, 예를 들어, 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 또한 아이소프로필 미리스테이트가 없을 수 있다. 적합한 약물 로딩, 활성 표면적, 두께, 접착제 특성 등은 임의의 조합으로 본 명세서에 기재된 임의의 것을 포함한다. 다른 전달 경로에 적합한 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 것들을 포함한다.

운동과다 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 스크리닝하는 방법

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 또한 운동과다 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 확인하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 방법은 테스트 약제학적 조성물을 초회 통과 대사를 우회하는 대상체에게 투여하여 R,R-테트라베나진을 대상체에게 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 전달하는 단계 및 위의 본 명세서에 기재된 임의의 PK 프로파일을 제공하는 약제학적 조성물을 확인하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 확인은 R,R-테트라베나진, R,R,R-다이하이드로테트라베나진(HTBZ) 및 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 제공하는 약제학적 조성물을 확인하는 것을 포함하되, R,R-테트라베나진의 최대 혈장 농도 대 R,R,R-HTBZ와 S,R,R-HTBZ의 조합된 최대 혈장 농도의 비는 약 1:1 내지 약 1:5의 범위이거나; 또는 R,R-테트라베나진의 정상 상태 혈장 농도 대 R,R,R-HTBZ와 S,R,R-HTBZ의 조합된 정상 상태 혈장 농도의 비는 약 1:1 내지 약 1:5의 범위이다. 일부 실시형태에서, 최대 R,R,R-HTBZ 대 S,R,R-HTBZ의 혈장 농도의 비는 약 1:5 내지 약 1:30(예를 들어, 약 1:10 내지 약 1:20)의 범위이다. 일부 실시형태에서, 확인은 적용 가능한 경우 본 명세서에 기재된 임의의 PK 프로파일을 제공하는 약제학적 조성물을 확인하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 방법은 인간 사체 피부를 사용하여 시험관내에서 테스트 접착제 조성물의 피부 플럭스 특성을 측정하는 단계 및 본 명세서에 기재된 임의의 시험관내 플럭스 특성을 제공하는 접착제 조성물을 확인하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 테스트 접착제 조성물은 약 2중량% 내지 약 10중량%(예를 들어, 약 2중량% 내지 약 7중량%)의 경피 전달 장치(예를 들어, 본 명세서에 기재된 비-반응성 아크릴레이트 접착제가 포함된 접착제 조성물을 포함)인 R,R-테트라베나진을 포함한다.

본 명세서에서 확인된 접착제 조성물과 같은 약제학적 조성물은 또한 본 개시내용의 신규한 조성물이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 또한 운동과다 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 확인된 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

중수소화 테트라베나진의 연속적인 전달

본 개시내용의 일부 실시형태는 중수소화 테트라베나진의 연속적인 또는 실질적으로 연속적인 전달에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 임의의 실시형태에서, 듀테트라베나진과 같은 중수소화 테트라베나진은 각각의 조성물, 장치 또는 방법에 대한 테트라베나진을 부분적으로 또는 전부 대체할 수 있다. 당업자는 이러한 대체된 조성물, 장치 또는 방법의 시험관내 및/또는 생체내 매개변수가 상이할 수 있으며, 특히 중수소화가 테트라베나진의 대사 프로파일을 변경할 수 있기 때문에 약동학과 관련된 매개변수를 이해할 수 있을 것이다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 중수소화 R,R-테트라베나진을 포함하는 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 투여는 초회 통과 대사를 우회하고, 대상체에게 약 0.1 ㎎/일 내지 약 20 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 예를 들어, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 4 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 1 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 1 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 1 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 1 ㎎/일 내지 약 4 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 2 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 2 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 2 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 2 ㎎/일 내지 약 4 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 4 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 4 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 4 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 6 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진 또는 약 6 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진을 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 전달한다. 일부 바람직한 실시형태에서, 방법은 약 0.5 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진 또는 약 2 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진을 전달한다. 본 명세서에서 약물 전달의 기간은, 예를 들어, 약 8시간 내지 약 72시간 또는 72시간 초과로 다양할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 투여는 약 8시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 36시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 120시간, 약 144시간, 약 168시간, 약 192시간 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위 동안 대상체에게 중수소화 R,R-테트라베나진의 연속적인 또는 실질적으로 연속적인 전달을 제공한다. 일부 실시형태에서, 연속적인 또는 실질적으로 연속적인 전달 기간 동안, 중수소화 R,R-테트라베나진은 실질적으로 일정한 속도로, 예를 들어, 전체 평균 속도의 80% 내지 125% 이내와 같이 실질적으로 동일한 각 시간에 대한 평균 전달 속도로 대상체에게 전달될 수 있다. 일부 실시형태에서, 연속적인 또는 실질적으로 연속적인 전달 기간 동안, 중수소화 R,R-테트라베나진은 상이한 속도로, 예를 들어, 상이한 각 시간에 대한 평균 전달 속도로 대상체에게 전달될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 평균 전달 속도는 처음에는 높을 수 있지만, 연속적인 또는 실질적으로 연속적인 전달 과정에서 감소한다. 전형적으로, 매시간 중수소화 R,R-테트라베나진의 정확한 전달 속도는 중요하지 않으며, 본 개시내용을 검토한 후 당업자는 약 0.5 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진 또는 약 2 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진과 같은 목적하는 1일 용량을 대상체에게 전달하기 위한 투여 양생법을 선택하고 설계하는 방법을 알 것이다. 일부 실시형태에서, 대상체에 대한 목적하는 1일 용량의 전달은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 약동학적 프로파일을 제공한다는 것을 알고 있을 것이다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 중수소화 R,R-테트라베나진을 포함하는 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 투여는 목적하는 약동학적 프로파일(PK 프로파일)을 제공한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 목적하는 PK 프로파일은 투여가 중수소화 R,R-테트라베나진, 중수소화 R,R,R-다이하이드로테트라베나진(HTBZ) 및 중수소화 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 제공하는 것을 특징으로 하되, 중수소화 R,R-테트라베나진의 최대 혈장 농도 대 중수소화 R,R,R-HTBZ와 중수소화 S,R,R-HTBZ의 조합된 최대 혈장 농도의 비는 약 1:1 내지 약 1:7.5(예를 들어, 약 1:1, 약 1:1.2, 약 1:1.5, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:7.5 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 1:1 내지 약 1:3, 약 1:2 내지 약 1:4 등)의 범위이고, 즉, 중수소화 R,R-테트라베나진의 C_max/(중수소화 R,R,R-HTBZ의 C_max + 중수소화 S,R,R-HTBZ의 C_max)는 약 1:1 내지 약 7.5의 범위이거나; 또는 중수소화 R,R-테트라베나진의 정상 상태 혈장 농도 대 중수소화 R,R,R-HTBZ와 중수소화 S,R,R-HTBZ의 조합된 최대 혈장 농도의 비는 약 1:1 내지 약 1:7.5의 범위이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 중수소화 R,R-테트라베나진, 중수소화 R,R,R-다이하이드로테트라베나진(HTBZ) 및 중수소화 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도는 세 가지 화합물 각각이 그 자체로 치료적으로 유효한 혈장 농도일 필요는 없다. 조합된 세 가지 화합물이, 예를 들어, 각각의 정상 상태 농도에서 치료적으로 유효하면 충분하다. 일부 실시형태에서, 중수소화 R,R,R-HTBZ 대 중수소화 S,R,R-HTBZ의 최대 혈장 농도 또는 정상 상태 혈장 농도의 비는 약 1:5 내지 약 1:30(예를 들어, 약 1:5, 약 1:7, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 1:10 내지 약 1:20, 약 1:5 내지 약 1:15 등)의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 중수소화 R,R-테트라베나진:중수소화 R,R,R-HTBZ:중수소화 S,R,R-HTBZ의 최대 혈장 농도 또는 정상 상태 혈장 농도의 비는 약 14 내지 40:3 내지 11:50 내지 85의 범위일 수 있다.

일부 실시형태에서, 투여는 중수소화 SRR-HTBZ의 AUC_0-∞ 대 중수소화 R,R-테트라베나진의 AUC_0-∞의 비가 약 1 내지 약 15, 예컨대, 약 1.5 내지 약 11이고/이거나 중수소화 RRR-HTBZ의 AUC_0-∞ 대 중수소화 R,R-테트라베나진의 AUC_0-∞의 비가 약 0.1 내지 약 0.75, 예컨대, 약 0.15 내지 약 0.5인 것을 특징으로 하는 약동학적 프로파일을 제공할 수 있다. 일부 실시형태에서, 목적하는 PK 프로파일은 또한 투여가 적어도 6시간 또는 적어도 12시간, 바람직하게는, 적어도 24시간, 예를 들어, 적어도 24시간, 적어도 48시간, 적어도 72시간, 적어도 96시간, 적어도 120시간, 적어도 144시간, 적어도 168시간, 적어도 192시간 이상 동안 중수소화 R,R-테트라베나진, 중수소화 R,R,R-다이하이드로테트라베나진(HTBZ) 및 중수소화 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 제공하는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 목적하는 PK 프로파일은 또한 투여가 적어도 6시간 또는 적어도 12시간, 바람직하게는, 적어도 24시간, 예를 들어, 적어도 24시간, 적어도 48시간, 적어도 72시간, 적어도 96시간, 적어도 120시간, 적어도 144시간, 적어도 168시간, 적어도 192시간 이상의 지속된 기간 동안 150 pg/㎖ 이상(예를 들어, 약 150 pg/㎖ 내지 약 3000 pg/㎖)의 중수소화 R,R-테트라베나진의 실질적으로 일정한 정상 상태 혈장 농도를 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 대상체의 혈장에서 검출 가능한 중수소화 S,S-테트라베나진, 중수소화 R,S,S-HTBZ 또는 중수소화 S,S,S-HTBZ를 제공하지 않는다. 일부 실시형태에서, 방법은 중수소화 R,R-테트라베나진을 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 대상체에게 전달하기 위해 테스트 약제학적 조성물을 초회 통과 대사를 우회하는 대상체에게 투여하는 단계, 및 임의의 조합으로 본 단락에 기재된 임의의 PK 프로파일을 제공하는 약제학적 조성물을 확인하는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 중수소화 R,R-테트라베나진을 포함하는 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 투여는 (1) 중수소화 R,R-테트라베나진의 혈장 농도가 제1 기간 동안 상승하여 제1 기간 동안 제1 시점에서 약 150 pg/㎖ 내지 약 3500 pg/㎖의 최대 농도에 도달하고, 선택적으로 (2) 제1 기간 후, 중수소화 R,R-테트라베나진의 혈장 농도가 지속된 기간, 예컨대, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간 이상 동안 실질적으로 일정하게 유지될 수 있는 것을 특징으로 하는 PK 프로파일을 제공한다. 일부 실시형태에서, 제1 기간은 혈장 농도가 안정 및/또는 하락하기 시작할 때까지 PK 곡선의 초기 상승 부분을 지칭하는 반면, 지속된 기간은 PK 곡선의 실질적으로 평평한 부분을 지칭하며, 예를 들어, 경피 전달로부터 관찰된 본 출원의 도면을 참조한다. 일부 실시형태에서, 제1 기간은 0시간(약제학적 조성물의 투여 시간)에서 그 후 약 24시간, 예컨대, 0시간 내지 20시간 또는 0시간 내지 18시간이다. 일부 실시형태에서, 제1 기간은 또한 0시간 내지 36시간 또는 0시간 내지 48시간과 같이 0시간 내지 24시간보다 길 수 있다. 일부 실시형태에서, 제1 기간은 0시간(약제학적 조성물의 투여 시간)에서 중수소화 R,R-테트라베나진의 T_max까지이다. 전형적으로, 지속된 기간 동안 관찰된 중수소화 R,R-테트라베나진의 혈장 농도는 제1 기간 동안 관찰된 최대 농도의 약 40% 내지 약 250% 범위이고, 중수소화 R,R-테트라베나진의 혈장 농도는, 예를 들어, 지속된 기간의 임의의 4시간, 8시간 및/또는 12시간 간격 중 2-배만큼 크게 변하지 않으며, 예를 들어, 시간 t₁에서의 농도는 시간 t₁+ 12시간에서의 농도의 약 50% 내지 약 200% 내에 있되, 다만 t₁및 t₁+ 12시간 둘 다는 지속된 기간 내에 있다. 일부 실시형태에서, 지속된 기간 동안, 중수소화 R,R-테트라베나진의 최저 혈장 농도는 제1 기간의 최대 농도의 적어도 약 40%, 예컨대, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%이고; 그리고/또는 중수소화 R,R-테트라베나진의 최대 혈장 농도는 제1 기간의 최대 농도의 약 250% 이하, 예컨대, 이하, 약 200% 이하, 약 150% 이하, 약 120% 이하이다. 일부 실시형태에서, 제1 시점 후 24시간에서의 중수소화 R,R-테트라베나진의 혈장 농도는 제1 시점에서의 것의 약 50% 내지 약 200%, 예를 들어, 약 75% 내지 약 150%이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 약동학적 프로파일은 투여가 지속된 기간 동안 중수소화 R,R-테트라베나진, 중수소화 R,R,R-다이하이드로테트라베나진(HTBZ) 및 중수소화 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 제공하되, 지속된 기간 동안, 중수소화 R,R-테트라베나진의 혈장 농도 대 중수소화 R,R,R-HTBZ와 중수소화 S,R,R-HTBZ의 조합된 혈장 농도의 비는 주어진 시점에서 약 1:1 내지 약 1:7.5(예를 들어, 약 1:1, 약 1:1.2, 약 1:1.5, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:7.5 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 1:1 내지 약 1:3, 약 1:2 내지 약 1:4 등)의 범위이다. 일부 실시형태에서, 지속된 기간 동안, 중수소화 R,R,R-HTBZ 대 중수소화 S,R,R-HTBZ의 혈장 농도의 비는 주어진 시점에서 약 1:5 내지 약 1:30(예를 들어, 약 1:5, 약 1:7, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 1:10 내지 약 1:20, 약 1:5 내지 약 1:15 등)의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 지속된 기간 동안, 중수소화 R,R-테트라베나진의 혈장 농도:중수소화 R,R,R-HTBZ:중수소화 S,R,R-HTBZ의 비는 주어진 시점에서 약 14 내지 40:3 내지 11:50 내지 85의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 지속된 기간 동안, 중수소화 R,R-테트라베나진:중수소화 R,R,R-HTBZ:중수소화 S,R,R-HTBZ의 최대 혈장 농도의 비는 약 14 내지 40:3 내지 11:50 내지 85의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 중수소화 SRR-HTBZ의 AUC_0-∞ 대 중수소화 R,R-테트라베나진의 AUC_0-∞의 비가 약 1 내지 약 15, 예컨대, 약 1.5 내지 약 11이고/이거나 중수소화 RRR-HTBZ의 AUC_0-∞ 대 중수소화 R,R-테트라베나진의 AUC_0-∞의 비가 약 0.1 내지 약 0.75, 예컨대, 약 0.15 내지 약 0.5인 것을 특징으로 하는 약동학적 프로파일을 제공할 수 있다. 일부 실시형태에서, PK 프로파일은 중수소화 R,R-테트라베나진의 평균 최종 반감기가 약 8.5시간±40% CV인 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 투여는 대상체의 혈장에서 검출 가능한 중수소화 S,S-테트라베나진, 중수소화 R,S,S-HTBZ 또는 중수소화 S,S,S-HTBZ를 제공하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 또한 운동과다 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 확인하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 방법은 초회 통과 대사를 우회하는 대상체에게 테스트 약제학적 조성물을 투여하는 단계, 임의의 조합으로 본 단락에 기재된 임의의 PK 프로파일을 제공하는 약제학적 조성물을 확인하는 단계를 포함한다.

본 명세서의 PK 프로파일을 달성하기 위해 약제학적 조성물을 투여하는 경로는 투여가 위의 본 명세서에 기재된 바와 같은 약동학적 프로파일을 제공하는 한 특별히 제한되지 않는다. 전형적으로, 투여는 초회 통과 대사를 우회한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경피적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 정맥내 주사(볼루스 주사를 포함하지 않음), 피하 주사 또는 근육내 주사와 같은 주사 또는 주입을 통해 투여된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 데포 제형이다.

투여는 전형적으로 본 명세서의 PK 프로파일을 달성하기 위해 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 중수소화 R,R-테트라베나진을 대상체에게 전달한다. 일부 실시형태에서, 투여는, 예를 들어, 약 8시간 내지 약 72시간 또는 72시간 초과의 기간 동안 중수소화 R,R-테트라베나진을 대상체에게 전달한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 투여는 약 8시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 36시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 120시간, 약 144시간, 약 168시간, 약 192시간 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위 동안 대상체에게 중수소화 R,R-테트라베나진의 연속적인 또는 실질적으로 연속적인 전달을 제공한다. 일부 실시형태에서, 연속적인 또는 실질적으로 연속적인 전달 기간 동안, 중수소화 R,R-테트라베나진은 실질적으로 일정한 속도로, 예를 들어, 전체 평균 속도의 80% 내지 125% 이내와 같이 실질적으로 동일한 각 시간에 대한 평균 전달 속도로 대상체에게 전달될 수 있다. 일부 실시형태에서, 연속적인 또는 실질적으로 연속적인 전달 기간 동안, 중수소화 R,R-테트라베나진은 상이한 속도로, 예를 들어, 상이한 각 시간에 대한 평균 전달 속도로 대상체에게 전달될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 평균 전달 속도는 처음에는 높을 수 있지만, 연속적인 또는 실질적으로 연속적인 전달 과정에서 감소한다. 전형적으로, 매시간 중수소화 R,R-테트라베나진의 정확한 전달 속도는 중요하지 않으며, 본 개시내용을 검토한 후 당업자는 목적하는 1일 용량을 대상체에게 전달하기 위한 투여 양생법을 선택하고 설계하는 방법이 본 명세서에 기재된 바와 같은 약동학적 프로파일을 제공한다는 것을 알고 있을 것이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 중수소화 R,R-테트라베나진은 본 명세서에 기재된 바와 같은 약동학적 프로파일을 제공하기 위해 약 0.1 ㎎/일 내지 약 20 ㎎/일, 예컨대, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진 또는 약 2 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진의 1일 용량으로 대상체에게 전달될 수 있다.

본 명세서의 치료 방법에 언급된 운동과다 장애는 본 명세서에 기재된 임의의 것들을 포함한다. 비제한적인 예는 헌팅턴병, 윌슨병, 투렛 증후군, 하지 불안 증후군, 지연성 운동이상증, 틱, 운동이상성 뇌성마비/뇌성마비, 다른 긴장이상증 및 이상운동 장애 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 헌팅턴병, 예컨대, 헌팅턴병과 관련된 무도병일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 윌슨병일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 투렛 증후군일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 하지 불안 증후군일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 지연성 운동이상증일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 틱일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 운동이상성 뇌성마비일 수 있다. 실시형태에서, 운동과다 장애는 긴장이상증 또는 이상운동 장애이다.

본 명세서의 치료 방법은 임의의 특정 유형의 대상체에 제한되지 않는다. 예를 들어, 본 명세서의 방법은 대상체의 급식 상태에 관계없이 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 소아 및 청소년 환자(예를 들어, 6세 내지 18세)이다. 또한, 일부 실시형태에서, 방법은 임의의 특정 유전자형이 분석된 대상체에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 동일한 용량 또는 실질적으로 동일한 용량의 중수소화 R,R-테트라베나진이 PM, IM 또는 EM으로 특징지어지는 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 EM으로 특징지어진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 PM으로 특징지어진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IM으로 특징지어진다. 일부 실시형태에서, 방법은 Xenazine® 및 Austedo™ 정제로 치료될 때 필요한 용량 적정 및/또는 유전자형 분석이 필요하지 않다.

본 명세서의 치료 방법에 대한 투여 양생법은 중수소화 R,R-테트라베나진의 목적하는 용량이 목적하는 기간 동안 목적하는 속도로 대상체에게 전달되는 한 특별히 제한되지 않으며, 이는 본 명세서에 기재된 임의의 것을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 본 명세서의 PK 프로파일을 달성하기에 적합한 투여 양생법으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1일 1회 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1일 초과에 1회, 예컨대, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 주 1회 또는 1주 초과에 1회로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 각 투여는 약 8시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 36시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 120시간, 약 144시간, 약 168시간, 약 192시간 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위 동안 대상체에 대한 중수소화 R,R-테트라베나진의 연속적인 또는 실질적으로 연속적인 전달을 제공한다.

본 명세서의 방법의 다양한 투여 경로에 적합한 약제학적 조성물이 또한 기재된다. 전형적으로, 경피 전달의 경우, 약제학적 조성물은, 예를 들어, 접착제(바람직하게는 감압성 접착제)에 분산된 활성 성분을 포함하는 경피 전달 장치에 접착제 조성물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 약 0.1 ㎎/일 내지 약 20 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진(예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 예시된 범위)을 적용 후 최대 24시간, 적용 후 최대 48시간, 적용 후 최대 96시간 또는 적용 후 최대 1주 동안 실질적으로 일정한 속도로 전달하기 위해 대상체에게 적용된다. 적합한 접착제 조성물은 본 명세서에 기재된 임의의 것, 예를 들어, 중수소화 테트라베나진 또는 테트라베나진이 중수소화 테트라베나진으로 대체된 실시예 부문(예를 들어, 실시예 4A)에 나타낸 임의의 특정 조성물에 적용 가능한 것으로 실시형태 1 내지 18에 기재된 임의의 것을 포함한다. 접착제 유형, 양, 활성 성분의 양, 기타 성분 및 양은 테트라베나진이 중수소화 테트라베나진으로 대체된 것을 제외하고는 본 명세서에 기재된 테트라베나진에 적합한 임의의 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 피부 투과 촉진제, 예컨대, 아이소프로필 미리스테이트를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 피부 투과 촉진제가 없을 수 있고, 예를 들어, 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 또한 아이소프로필 미리스테이트가 없을 수 있다. 다른 전달 경로에 적합한 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 것들을 포함한다. 적용 가능한 임의의 실시형태에서, 중수소화 테트라베나진은 중수소화 테트라베나진의 실질적으로 순수한 R,R-이성질체, 예를 들어, R,R-듀테트라베나진일 수 있다. 일부 실시형태에서, 중수소화 테트라베나진의 실질적으로 순수한 R,R-이성질체는 약제학적 조성물 내의 유일한 활성 성분이다. 일부 실시형태에서, 중수소화 테트라베나진의 실질적으로 순수한 R,R-이성질체는 유리 염기 형태이다.

전형적으로, 본 명세서의 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 R,R-테트라베나진 또는 중수소화 R,R-테트라베나진을 전달하지만, 본 개시내용은 또한 R,R-테트라베나진 및 중수소화 R,R-테트라베나진의 혼합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 전달하는 것도 상정한다.

테트라베나진 또는 중수소화 테트라베나진의 경피 전달

본 명세서에서 논의된 바와 같이, 다양한 실시형태에서, 본 명세서의 방법은 테트라베나진 또는 중수소화 테트라베나진을 이를 필요로 하는 대상체에게 경피적으로 전달한다. 경피 전달에 적합한 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 임의의 것, 예를 들어, 예시적인 실시형태 1 내지 18에 기재된 것 또는 실시예 부문(예를 들어, 실시예 4A)에 나타낸 임의의 특정 조성물을 포함한다. 경피 약제학적 조성물 및 경피 전달 장치도 또한 본 개시내용의 신규한 양태이다.

테트라베나진의 경피 전달 장치

다양한 실시형태에서, 본 발명은 테트라베나진 및/또는 중수소화 테트라베나진(예를 들어, 듀테트라베나진)을 포함하는 약제학적 조성물 또는 경피 전달 장치에 관한 것이다. 약제학적 조성물 및 경피 전달 장치는 테트라베나진 및/또는 중수소화 테트라베나진을 이를 필요로 하는 대상체에게 경피적으로 전달하기 위한 신규한 옵션을 제공한다. 테트라베나진 및/또는 중수소화 테트라베나진은 경피 경로를 통해 투여 가능한 것으로 이전에 제시된 적이 없다. 본 명세서에서 상술된 바와 같이, 본 발명자들은 본 명세서에 개시된 경피 전달 장치 및 약제학적 조성물(예를 들어, 본 명세서의 접착제 조성물)이 치료적으로 유효한 플럭스를 달성하기 위해 대상체에게 적용될 수 있고, 따라서 운동과다 장애와 같은 다양한 질환 또는 장애의 치료에 유용할 수 있음을 보여주었다. 또한, 예를 들어, 그 내용 전체가 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 PCT/US2019/028900을 참조한다.

본 개시내용의 소정의 실시형태는 테트라베나진 또는 중수소화 테트라베나진(예를 들어, 듀테트라베나진)을 포함하는 경피 전달 장치에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 지지층; 테트라베나진, 중수소화 테트라베나진(예를 들어, 듀테트라베나진) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 약물을 포함하는 약물층; 및 활성 표면적을 규정하는 접착층을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약물은 약물층의 약 2중량% 내지 약 30중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 단일 약물층을 포함한다. 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 하나 이상의 약물층을 포함한다. 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 단일 접착층을 포함한다. 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 하나 이상의 접착층을 포함한다.

다양한 패치 디자인이 본 명세서의 경피 전달 장치에 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 약물 함유 접착식(DIA) 패치일 수 있다. 일부 실시형태에서, DIA 패치는 단일 층 패치이되, 약물층 및 접착층은 동일한 층이고, 예를 들어, 약물은 접착제 내에 균일하게 분산된다. 일부 실시형태에서, DIA 패치는 다층 패치이다. 예를 들어, 2개의 약물 함유 접착층이 막에 의해 선택적으로 분리되는 패치 내에 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, 2개의 DIA 층은 상이한 방출 특성을 가질 수 있다. 예를 들어, 한 층은 속방층이고, 다른 층은 제어 방출층이다. 일부 실시형태에서, 2개의 DIA 층은 상이한 방출 특성을 가질 수 있다. 예를 들어, 한 층은 상대적으로 짧은 기간에 상대적으로 빠르게 약물을 방출하는 반면, 다른 층은 보다 지속된 기간 동안 약물을 방출한다.

약물 함유 저장형(DIR) 디자인이 또한 본 명세서에서 경피 전달 장치에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약물층 및 접착층은, 예를 들어, 속도 조절 막에 의해 서로 적층되거나 분리되는 2개의 개별 층일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 약물층은 접착층으로 적층된 약물 매트릭스와 같은 저장층이다.

다른 패치 디자인이 또한 본 명세서의 경피 전달 장치에 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 이온 삼투압 패치와 같은 활성 패치일 수 있다. 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 미세침 기반의 패치와 같은 최소 침습 패치일 수 있다. 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 또한 화학적 또는 물리적 강화 모드를 포함할 수 있는 또 다른 패치 디자인을 가질 수 있다.

전형적으로, 경피 전달 장치(예를 들어, DIA 패치)는 불투과성 지지 필름에 의해 지지되고, 접착 표면은 이형지에 의해 보호된다. 다양한 물질이 본 명세서의 경피 전달 장치를 위한 지지층으로서 사용될 수 있다. 전형적으로, 지지층은 불투과성이다. 예를 들어, 지지층은 폴리에스터(PET) 또는 폴리에틸렌(PE) 필름과 같은 불투과성 중합체 필름으로 구성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 지지층은 폴리에스터, 예컨대, Scotchpak 9723, Scotchpak 9736 또는 Scotchpak 1012, 폴리우레탄 필름, 예컨대, Scotchpak 9701 또는 폴리에틸렌 필름, 예컨대, CoTran 9720을 포함할 수 있다.

이형지는 본 발명에 대해 목적하는 크기로 제조될 수 있다. 이형지는 실리콘 또는 플루오로-중합체 코팅된 폴리에스터 필름으로 구성될 수 있다. 이형지는 보관 동안 경피 전달 장치를 보호하며, 사용 전에 제거된다. 실리콘-코팅 이형지는 밀란 코퍼레이션(Mylan Corporation), 로파렉스 코퍼레이션(Loparex Corporation) 및 3M 드러그 딜리버리 시스템즈(3M's Drug Delivery Systems)에서 제조된 것들을 포함한다. 플루오로-중합체 코팅된 이형지는 3M 드러그 딜리버리 시스템즈 및 로파렉스에서 제조 및 공급되는 것들을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이형지는 3M의 ScotchPak 9744 또는 Scotchpak 1022를 포함한다.

본 명세서의 경피 전달 장치(예를 들어, DIA 패치)는 그 적용에 따라 상이한 크기(패치 크기)를 가질 수 있다. 전형적으로, 패치 크기는 약 5㎠ 내지 약 300㎠(예를 들어, 약 5㎠, 약 10㎠, 약 20㎠, 약 30㎠, 약 40㎠, 약 50㎠, 약 60㎠, 약 80㎠, 약 100㎠, 약 120㎠, 약 150㎠, 약 200㎠또는 명시된 수치 사이의 임의의 범위), 예를 들어, 약 10㎠ 내지 약 100㎠일 수 있다.

본 명세서의 경피 전달 장치(예를 들어, DIA 패치)를 대상체의 피부에 적용할 때, 모든 접착 표면은 이론적으로 피부와 접촉할 수 있다. 따라서, 접착 표면의 면적은, 본 명세서에서 활성 표면적으로도 지칭되는, 장치의 활성 성분이 피부를 투과할 수 있는 피부 접촉 면적을 규정한다. 일부 실시형태에서, 접착 표면은 적용시 피부와 접촉하는 경피 전달 장치의 유일한 표면이고, 활성 표면적은 접착 표면의 면적과 동일하다. 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치의 접착 표면 및 하나 이상의 다른 표면은 적용시 피부와 접촉하고, 전체 피부 접촉 면적은 활성 표면적이다.

활성 표면적은 전달될 약물의 용량을 결정할 수 있다. 전형적으로, 활성 표면적은 약 5㎠ 내지 약 300㎠(예를 들어, 약 5㎠, 약 10㎠, 약 20㎠, 약 30㎠, 약 40㎠, 약 50㎠, 약 60㎠, 약 80㎠, 약 100㎠, 약 120㎠, 약 150㎠, 약 200㎠또는 명시된 수치 사이의 임의의 범위), 예를 들어, 약 10㎠ 내지 약 100㎠일 수 있다.

약물층

전형적으로, 약물층은 테트라베나진, 중수소화 테트라베나진 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약물층은 선택적으로, 예를 들어, 피부 투과 촉진제, 습윤제, 가소제, 항산화제, 항-자극제, 겔-형성제, 약물 방출 조절제, 용매, 결정화 저해제 및 추가적인 활성 성분으로부터 선택되는 1종 이상의 기타 성분을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치가 본 명세서에 기재된 피부 플럭스 특성을 달성하도록 약물층이 조정된다. 본 명세서의 약물층에 사용되는 약제학적 조성물은 또한 본 명세서의 경피 전달 장치 및/또는 피부 플럭스 특성과는 무관한 신규한 제형일 수 있다는 점에 유의하여야 한다. 따라서, 본 개시내용의 일부 실시형태는 또한 이러한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

일부 실시형태에서, 약물층 내의 약물은 테트라베나진일 수 있다. 본 명세서에 기재된 경피 전달 장치 내 테트라베나진은 특정 거울상이성질체로 제한되지 않으며, 라세미형으로서, 실질적으로 순수한 R,R-테트라베나진(예를 들어, S,S-이성질체의 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만 또는 0.1% 미만), 실질적으로 순수한 S,S-테트라베나진(예를 들어, R,R-이성질체의 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만 또는 0.1% 미만) 또는 임의의 비의 R,R-테트라베나진과 S,S-테트라베나진의 혼합물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치 내 테트라베나진은 라세미형이다. 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치 내 테트라베나진은 실질적으로 순수한 R,R-테트라베나진이다. 일부 실시형태에서, 테트라베나진은 유일한 약물층 내의 약물이다. 일부 실시형태에서, 테트라베나진은 경피 전달 장치 내 유일한 약물이다. 일부 실시형태에서, 약물층 및/또는 경피 전달 장치는 또한 다른 활성 성분을 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 약물층 내의 약물은 중수소화 테트라베나진일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 중수소화 테트라베나진은 각각의 치환된 위치가 천연 존재비를 초과하는 중수소 함량을 갖도록, 즉, 치환된 위치가 중수소로 풍부해질 수 있도록 테트라베나진의 하나 이상의 수소 원자를 중수소로 치환하여 생성된 화합물을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 중수소화 테트라베나진은 10% 초과의 초과의 중수소, 50% 초과의 중수소, 90% 초과의 중수소, 95% 초과의 중수소 또는 98% 초과의 중수소로 농축된 중수소를 갖는 적어도 하나의 위치를 갖는다. 중수소화 테트라베나진의 바람직한 예는 듀테트라베나진이며, 이의 라세미형이 Austedo™ 정제 내 활성 성분이다. 본 명세서에 기재된 경피 전달 장치 내 중수소화 테트라베나진은 특정 거울상이성질체로 제한되지 않으며, 라세미형으로서, 실질적으로 순수한 R,R-이성질체, 예를 들어, R,R-듀테트라베나진(하기 참조), (예를 들어, S,S-이성질체의 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만 또는 0.1% 미만), 실질적으로 순수한 S,S-이성질체, 예를 들어, S,S-듀테트라베나진(하기 참조), (예를 들어, R,R-이성질체의 10% 미만, 5% 미만, 1% 미만 또는 0.1% 미만) 또는 임의의 비의 R,R-이성질체와 S,S-이성질체의 혼합물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 라세미형의 듀테트라베나진을 포함한다. 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 실질적으로 순수한 R,R-듀테트라베나진으로서 듀테트라베나진을 포함한다. 일부 실시형태에서, 듀테트라베나진은 유일한 약물층 내의 약물이다. 일부 실시형태에서, 듀테트라베나진은 경피 전달 장치 내 유일한 약물이다. 일부 실시형태에서, 약물층 및/또는 경피 전달 장치는 또한 다른 활성 성분을 포함할 수 있다.

약물은 경피 전달 장치의 약물층 내에 다양한 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약물층은 테트라베나진, 중수소화 테트라베나진 또는 이들의 조합을 약물층의 약 2중량% 내지 약 30중량%(예를 들어, 약 2중량%, 약 2.5중량%, 약 5중량%, 약 8중량%, 약 10중량%, 약 15중량%, 약 18중량%, 약 20중량%, 약 25중량%, 약 30중량% 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위)의 양으로 포함한다. 일부 특정 실시형태에서, 약물층은 테트라베나진, 중수소화 테트라베나진 또는 이들의 조합을 약물층의 약 2중량%, 약 2.5중량%, 약 5중량%, 약 8중량%, 약 10중량%, 약 15중량% 또는 약 20중량%의 양으로 포함한다. 일부 실시형태에서, 테트라베나진, 중수소화 테트라베나진 또는 이들의 조합은 경피 전달 장치의 약물층 내(예를 들어, 약물 함유 접착층 내)에만 존재한다.

약물층의 중량 및 두께는 약물 농도 및 목적하는 투여 기간 등과 같은 상이한 인자에 따라 달라질 수 있다. 약물층은 전형적으로 약 8시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 24시간, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 및 약 7일로부터 선택되는 기간 동안 적용(예를 들어, 테트라베나진 또는 듀테트라베나진을 전달)하기 위해 설계된다. 일부 실시형태에서, 약물층은 약 0.01 g/㎠ 내지 약 5 g/㎠, 예를 들어, 약 0.05 g/㎠ 내지 약 5 g/㎠, 약 0.1 g/㎠ 내지 약 5 g/㎠, 예컨대, 약 0.05 g/㎠ 내지 약 0.90 g/㎠, 약 0.1 g/㎠ 내지 약 0.90 g/㎠(예를 들어, 약 0.1 g/㎠ 내지 약 0.5 g/㎠)의 활성 표면적의 코팅 중량을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 약물층은 약 1.5밀(mil) 내지 약 10밀, 예컨대, 약 1.5밀 내지 약 3.5밀(예를 들어, 약 2밀 내지 약 3.5밀)의 두께를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 약물층은 약 0.1밀 내지 약 100밀, 예컨대, 약 1밀 내지 약 50 밀(예를 들어, 약 1밀 내지 약 10밀 또는 약 1.5밀 내지 약 3.5밀)의 두께를 가질 수 있다.

피부 투과 촉진제는 피부를 통한 테트라베나진 또는 중수소화 테트라베나진의 피부 투과성을 향상시킬 수 있으며, 선택적으로 약물층 내에 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약물층은 투과 촉진제가 없거나 또는 실질적으로 없다. 그러나, 일부 실시형태에서, 다양한 피부 투과 촉진제가 포함될 수 있다. 비제한적인 유용한 피부 투과 촉진제는, 예를 들어, 설폭사이드(예를 들어, 다이메틸설폭사이드, DMSO), 아존(예를 들어, 라우로카프람), 피롤리돈(예를 들어, 2-피롤리돈, 2P), 알코올 및 알칸올(예를 들어, 에탄올 또는 데칸올), 에스터, 글리콜(예를 들어, 프로필렌 글리콜(PG)), 계면활성제(예를 들어, Tween 80), 테르펜 및 이들의 조합을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Williams et al., Adv Drug Deliv Rev. 27;56(5):603-18 (2004)] 참조. 일부 실시형태에서, 투과 촉진제는 설폭사이드, 알코올, 알칸올, 에스터, 글리콜 및 계면활성제로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투과 촉진제는 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 올레산 알코올, 올레일 올레이트, 올레산, 레불린산, 다른 지방산 및 지방산 에스터, 프로필렌 글리콜, 다이프로필렌 글리콜, 에탄올 및 계면활성제, 예컨대, Tween 80으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함한다. 피부 투과 촉진제는 전형적으로 약제학적 조성물의 약 1% 내지 약 25중량%, 예를 들어, 약 2%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25% 또는 약제학적 조성물의 중량을 기준으로 명시된 수치 사이의 임의의 범위의 양으로 포함된다.

습윤제, 가소제, 항산화제, 항-자극제, 겔-형성제, 결정화 저해제, 약물 방출 조절제 등과 같이 경피 전달 장치의 제조에 유용한 기타 적합한 부형제가 약물층(예를 들어, 약물 함유 접착층) 또는 그렇지 않으면 본 명세서의 경피 전달 장치 내에 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, 추가적인 활성 성분(들)이 또한 약물층 또는 그렇지 않으면 본 명세서의 경피 전달 장치 내에 포함될 수 있다. 이들 부형제는 당업자의 지식 내에 있으며, 예를 들어, 그 전체 내용이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, (7^thed. 2012)]에서 찾을 수 있다.

접착층

접착층은 약물층과 동일하거나 또는 별도의 층일 수 있다. 전형적인 DIA 패치에서, 약물은 약물 함유 접착층을 형성하기 위해 접착제 내에 균일하게 분산된다. DIR 패치와 같은 다른 디자인도 또한, 예를 들어, 막에 의해 분리된 약물층과 분리된 접착층을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 접착층(예를 들어, 2개 이상의 약물 함유 접착층)이 경피 전달 장치에 사용될 수 있다.

접착층은 전형적으로 감압성 접착제(PSA)를 포함한다. PSA는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Tan et al., Pharm Sci & Tech Today, 2:60-69 (1999)] 참조. 비제한적인 유용한 PSA는 폴리아이소뷰틸렌(PIB), 실리콘 중합체, 아크릴레이트 공중합체 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 감압성 접착제는 폴리아이소뷰틸렌 접착제, 실리콘 중합체 접착제, 아크릴레이트 공중합체 접착제 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 감압성 접착제는 아크릴레이트 공중합체 접착제를 포함한다. 비제한적인 유용한 아크릴레이트 공중합체는, 예를 들어, 아크릴산 감압성 접착제, 예컨대, 폴리 아크릴레이트 바이닐 아세테이트 공중합체, 예를 들어, 헨켈 어드헤시브즈(Henkel Adhesives)에서 제조된 Duro-Tak 87-2287, Duro-Tak 87-4098, Duro-Tak 87-4287 또는 Duro-Tak 87-2516, Duro-Ta 87-2852 또는 Duro-Tak 87-2194를 포함한다. 일부 실시형태에서, 감압성 접착제는 비-반응성 아크릴레이트 접착제(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 것, 예컨대, Duro-Tak 87-900A), 예를 들어, 반응성 수소 모이어티를 포함하는 작용기가 없는 아크릴레이트 접착제 또는 에폭시, -OH, -COOH 및 이들의 조합으로부터 선택되는 작용기가 없는 아크릴레이트 접착제일 수 있다. PIB는 PSA에서 1차 기본 중합체 및 점착 부여제로 일반적으로 사용되는 탄성 중합체이다. PIB는 아이소뷰틸렌의 동종중합체이며, 말단 불포화만을 갖는 탄소-수소 골격의 규칙적인 구조를 특징으로 한다. 비제한적인 유용한 PIB는 바스프의 상표명 Oppanol로 판매되는 것을 포함한다. 그러나, 일부 실시형태에서, 감압성 접착제는 PIB 기반 접착제를 포함하지 않는다. 실리콘 중합체는 중합체 사슬의 말단에 잔류 실란올 작용기(SiOH)를 포함하는 고분자량 폴리다이메틸실록세인이다. 약제학적 적용에서의 사용을 위한 비제한적인 유용한 실리콘 PSA는 다우 코닝 코퍼레이션(Dow Corning Corporation)으로부터 입수 가능한 것, 예를 들어, BIO-PSA의 상표명, 예를 들어, BIO-7-4202를 포함한다. 일부 실시형태에서, 접착층은 약 1.5밀 내지 약 10밀(예를 들어, 약 1.5밀 내지 약 2밀)의 두께이다.

1종 이상의 접착제가 접착층에 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 접착층은 다양한 비(예를 들어, 아크릴레이트 접착제 대 실리콘 접착제의 비는 약 1:10 내지 약 10:1의 범위임)의 아크릴레이트 공중합체 접착제(예를 들어, Durotak 87-2287)와 실리콘 접착제(예를 들어, BIO-7-4202)의 혼합물을 포함할 수 있다. 실시예 부문에서 자세히 설명한 바와 같이, 접착제 성분의 변화는 경피 전달 장치의 플럭스 특성에 영향을 미칠 수 있다.

접착제 조성물

일부 실시형태에서, 본 발명은 또한 접착제 내에 테트라베나진, 중수소화 테트라베나진(예를 들어, 듀테트라베나진) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 약물을 포함하는 접착제 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 약물은 접착제 내에 균일하게 분산된다. 적합한 약물 및 접착제는 본 명세서에 기재된 임의의 것들을 포함한다.

일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 약 8시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 24시간, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 또는 약 7일 이상으로부터 선택되는 연장된 기간 동안 사용자의 피부에 지속적으로 부착될 수 있다.

일부 실시형태에서, 접착제는 감압성 접착제이다. 일부 실시형태에서, 감압성 접착제는 폴리아이소뷰틸렌(PIB) 접착제, 실리콘 중합체 접착제, 아크릴레이트 공중합체 접착제 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 감압성 접착제는 비-반응성 아크릴레이트 접착제(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 것, 예컨대, Duro-Tak 87-900A), 예를 들어, 반응성 수소 모이어티를 포함하는 작용기가 없는 아크릴레이트 접착제 또는 에폭시, -OH, -COOH 및 이들의 조합으로부터 선택되는 작용기가 없는 아크릴레이트 접착제일 수 있다. 일부 실시형태에서, 감압성 접착제는 폴리아이소뷰틸렌(PIB) 접착제 및/또는 실리콘 중합체 접착제를 포함하지 않는다.

접착제 조성물 내 약물은 바람직하게는 테트라베나진 또는 듀테트라베나진이다. 일부 실시형태에서, 약물은 테트라베나진이다. 일부 실시형태에서, 테트라베나진은 실질적으로 순수한 R,R-테트라베나진이다. 일부 실시형태에서, 약물은 듀테트라베나진이다. 일부 실시형태에서, 듀테트라베나진은 실질적으로 순수한 R,R-듀테트라베나진이다. 일부 실시형태에서, 테트라베나진은 접착제 조성물 내 유일한 활성 성분이다. 일부 실시형태에서, 듀테트라베나진은 접착제 조성물 내 유일한 활성 성분이다. 일부 실시형태에서, 테트라베나진 또는 듀테트라베나진은 접착제 조성물의 약 2중량% 내지 약 30중량%(예를 들어, 약 2중량%, 약 2.5중량%, 약 5중량%, 약 8중량%, 약 10중량%, 약 15중량%, 약 18중량%, 약 20중량%, 약 25중량%, 약 30중량% 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위)의 양으로 존재한다. 일부 특정 실시형태에서, 접착제 조성물은 접착제 조성물의 약 2중량%, 약 2.5중량%, 약 5중량%, 약 8중량%, 약 10중량%, 약 15중량% 또는 약 20중량%의 양으로 테트라베나진 또는 듀테트라베나진을 포함한다. 일부 실시형태에서, 활성 성분은 약 2중량% 내지 약 7중량%의 양으로 존재한다.

일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 투과 촉진제를 추가로 포함한다. 적합한 투과 촉진제는 본 명세서에 기재된 임의의 것들을 포함한다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 투과 촉진제가 없다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 아이소프로필 미리스테이트가 없다.

일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 선택적으로 습윤제, 가소제, 항산화제, 항-자극제, 겔-형성제, 결정화 저해제, 약물 방출 조절제 및 추가적인 활성 성분으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 항산화제, 예를 들어, 갈레이트 항산화제, 예컨대, 프로필 갈레이트를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 결정화 저해제, 예컨대, 폴리바이닐피롤리돈 중합체, 가교-결합 폴리바이닐피롤리돈 중합체, 폴리바이닐피롤리돈 공중합체, 셀룰로스 기반 중합체, 폴리카복실산 중합체, 폴리메타크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐 아세테이트 및 폴리바이닐카프로락탐계 그라프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG) 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 바람직한 실시형태에서, 접착제 조성물은 뷰틸 메타크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체인 결정화 저해제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐 아세테이트 및 폴리바이닐카프로락탐계 그라프트 공중합체인 결정화 저해제를 포함한다.

접착제 조성물은 경피 전달 장치 내에 포함될 수 있다. 전형적으로, 이러한 경피 전달 장치는 또한 지지층, 및 사용 전 접착 표면을 보호하는 이형지를 포함한다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 본 명세서에 기재된 경피 전달 장치 중 어느 하나에 약물층으로서 포함될 수 있다.

피부 플럭스 특성

본 명세서에 기재된 경피 전달 장치 바람직하게는 소정의 목적하는 피부 플럭스 특성을 제공한다. 전형적으로, 경피 전달 장치는 약 0.1 ㎎/일/㎠ 내지 약 5 ㎎/일/㎠(예를 들어, 약 0.1 ㎎/일/㎠, 약 0.2 ㎎/일/㎠, 약 0.5 ㎎/일/㎠, 약 1 ㎎/일/㎠, 약 2 ㎎/일/㎠, 약 5 ㎎/일/㎠또는 명시된 수치 사이의 임의의 범위)의 약물(예를 들어, 테트라베나진 또는 듀테트라베나진)을, 예를 들어, 약 8시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 24시간, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 및 약 7일로부터 선택되는 기간 동안 이를 필요로 하는 대상체에게 전달할 수 있다. 그러나, 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 약 5 ㎎/일/㎠ 초과, 예를 들어, 약 8 ㎎/일/㎠, 약 10 ㎎/일/㎠, 약 15 ㎎/일/㎠, 약 20 ㎎/일/㎠또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위의 약물(예를 들어, 테트라베나진 또는 듀테트라베나진)을 전달할 수 있다. 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 약 0.1 ㎎/일/㎠ 미만, 예컨대, 약 0.01 ㎎/일/㎠, 약 0.02 ㎎/일/㎠, 약 0.05 ㎎/일/㎠, 약 0.1 ㎎/일/㎠또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위의 약물(예를 들어, 테트라베나진 또는 듀테트라베나진)을 전달할 수 있다.

일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 약 0.1 ㎎/일/㎠ 내지 약 1 ㎎/일/㎠(예를 들어, 약 0.1 ㎎/일/㎠, 약 0.2 ㎎/일/㎠, 약 0.5 ㎎/일/㎠, 약 1 ㎎/일/㎠ 또는 명시된 수치 사이의 임의의 범위)의 약물(예를 들어, 테트라베나진 또는 듀테트라베나진)을, 예를 들어, 약 24시간, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 및 약 7일로부터 선택되는 기간 동안 이를 필요로 하는 대상체에게 전달할 수 있다. 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 약 0.1 ㎎/일/㎠ 내지 약 5 ㎎/일/㎠(예를 들어, 약 0.1 ㎎/일/㎠, 약 0.2 ㎎/일/㎠, 약 0.5 ㎎/일/㎠, 약 1 ㎎/일/㎠, 약 5 ㎎/일/㎠또는 명시된 수치 사이의 임의의 범위)의 약물(예를 들어, 테트라베나진 또는 듀테트라베나진)을, 예를 들어, 7일을 초과의 기간 동안 전달할 수 있다. 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 약 0.1 ㎎/일/㎠ 내지 약 5 ㎎/일/㎠(예를 들어, 약 0.1 ㎎/일/㎠, 약 0.2 ㎎/일/㎠, 약 0.5 ㎎/일/㎠, 약 1 ㎎/일/㎠ 또는 명시된 수치 사이의 임의의 범위)의 약물(예를 들어, 테트라베나진 또는 듀테트라베나진)을, 예를 들어, 약 24시간 미만, 예컨대, 약 18시간 미만, 12시간 미만, 8시간 미만 또는 4시간 미만의 기간 동안 전달할 수 있다.

일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 테트라베나진을 포함하고, 경피 전달 장치는 인간 사체 피부를 사용하여 시험관내에서 테스트될 때 다음 피부 플럭스 특성 중 하나 이상을 제공한다: a) 활성 표면적을 기준으로 투여 후 6시간에 약 0.1 ㎍/㎠ 내지 약 150 ㎍/㎠(예를 들어, 약 0.1 ㎍/㎠, 약 0.5 ㎍/㎠, 약 1 ㎍/㎠, 약 5 ㎍/㎠, 약 10 ㎍/㎠, 약 15 ㎍/㎠, 약 20 ㎍/㎠, 약 50 ㎍/㎠, 약 75 ㎍/㎠, 약 100 ㎍/㎠, 약 125 ㎍/㎠, 약 150 ㎍/㎠또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위)의 테트라베나진 누적 투과량; b) 활성 표면적을 기준으로 투여 후 12시간에 약 2 ㎍/㎠ 내지 약 400 ㎍/㎠(예를 들어, 약 2 ㎍/㎠, 약 5 ㎍/㎠, 약 10 ㎍/㎠, 약 15 ㎍/㎠, 약 20 ㎍/㎠, 약 50 ㎍/㎠, 약 100 ㎍/㎠, 약 200 ㎍/㎠, 약 300 ㎍/㎠, 약 400 ㎍/㎠또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위)의 테트라베나진 누적 투과량; 및 c) 활성 표면적을 기준으로 투여 후 24시간에 약 5 ㎍/㎠ 내지 약 1000 ㎍/㎠(예를 들어, 약 5 ㎍/㎠, 약 10 ㎍/㎠, 약 15 ㎍/㎠, 약 20 ㎍/㎠, 약 25 ㎍/㎠, 약 50 ㎍/㎠, 약 100 ㎍/㎠, 약 200 ㎍/㎠, 약 300 ㎍/㎠, 약 400 ㎍/㎠, 약 600 ㎍/㎠, 약 800 ㎍/㎠, 약 1000 ㎍/㎠또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위)의 테트라베나진 누적 투과량. 일부 실시형태에서, 테트라베나진은 약물층의 약 2중량% 내지 약 30중량%(예를 들어, 약 2중량% 내지 약 20중량%, 약 2중량% 내지 약 10중량%, 약 2중량% 내지 약 5중량%, 약 5중량% 내지 약 10중량%, 약 10중량% 내지 약 15중량%)의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 테트라베나진은 약물층의 약 2중량%, 약 5중량%, 약 8중량%, 약 10중량%, 약 15중량%, 약 20중량% 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 테트라베나진은 실질적으로 순수한 R,R-테트라베나진이다.

일부 실시형태에서, 테트라베나진은 약물층의 약 2중량% 내지 약 5중량%의 양으로 존재하며, 경피 전달 장치는 인간 사체 피부를 사용하여 시험관내에서 테스트될 때 다음 피부 플럭스 특성 중 하나 이상을 제공한다: a) 활성 표면적을 기준으로 투여 후 6시간에 약 0.1 ㎍/㎠ 내지 약 100 ㎍/㎠(예를 들어, 약 0.1 ㎍/㎠, 약 0.5 ㎍/㎠, 약 1 ㎍/㎠, 약 5 ㎍/㎠, 약 10 ㎍/㎠, 약 15 ㎍/㎠, 약 20 ㎍/㎠, 약 50 ㎍/㎠, 약 75 ㎍/㎠, 약 100 ㎍/㎠또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위)의 테트라베나진 누적 투과량; b) 활성 표면적을 기준으로 투여 후 12시간에 약 2 ㎍/㎠ 내지 약 200 ㎍/㎠(예를 들어, 약 2 ㎍/㎠, 약 5 ㎍/㎠, 약 10 ㎍/㎠, 약 15 ㎍/㎠, 약 20 ㎍/㎠, 약 50 ㎍/㎠, 약 100 ㎍/㎠, 약 200 ㎍/㎠또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위)의 테트라베나진 누적 투과량; 및 c) 활성 표면적을 기준으로 투여 후 24시간에 약 5 ㎍/㎠ 내지 약 600 ㎍/㎠(예를 들어, 약 5 ㎍/㎠, 약 10 ㎍/㎠, 약 15 ㎍/㎠, 약 20 ㎍/㎠, 약 25 ㎍/㎠, 약 50 ㎍/㎠, 약 100 ㎍/㎠, 약 200 ㎍/㎠, 약 300 ㎍/㎠, 약 400 ㎍/㎠, 약 600 ㎍/㎠또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위)의 테트라베나진 누적 투과량.

일부 실시형태에서, 테트라베나진은 약물층의 약 5중량% 내지 약 10중량%의 양으로 존재하며, 경피 전달 장치는 인간 사체 피부를 사용하여 시험관내에서 테스트될 때 다음 피부 플럭스 특성 중 하나 이상을 제공한다: a) 활성 표면적을 기준으로 투여 후 6시간에 약 0.5 ㎍/㎠ 내지 약 150 ㎍/㎠(예를 들어, 약 1 ㎍/㎠, 약 5 ㎍/㎠, 약 10 ㎍/㎠, 약 15 ㎍/㎠, 약 20 ㎍/㎠, 약 50 ㎍/㎠, 약 75 ㎍/㎠, 약 100 ㎍/㎠, 약 150 ㎍/㎠또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위)의 테트라베나진 누적 투과량; b) 활성 표면적을 기준으로 투여 후 12시간에 약 4 ㎍/㎠ 내지 약 400 ㎍/㎠(예를 들어, 약 4 ㎍/㎠, 약 6 ㎍/㎠, 약 10 ㎍/㎠, 약 15 ㎍/㎠, 약 20 ㎍/㎠, 약 50 ㎍/㎠, 약 100 ㎍/㎠, 약 200 ㎍/㎠, 약 400 ㎍/㎠또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위)의 테트라베나진 누적 투과량; 및 c) 활성 표면적을 기준으로 투여 후 24시간에 약 6 ㎍/㎠ 내지 약 1000 ㎍/㎠(예를 들어, 약 6 ㎍/㎠, 약 10 ㎍/㎠, 약 15 ㎍/㎠, 약 20 ㎍/㎠, 약 25 ㎍/㎠, 약 50 ㎍/㎠, 약 100 ㎍/㎠, 약 200 ㎍/㎠, 약 300 ㎍/㎠, 약 400 ㎍/㎠, 약 600 ㎍/㎠, 약 1000 ㎍/㎠또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위)의 테트라베나진 누적 투과량.

일부 실시형태에서, 테트라베나진은 약물층의 약 10중량% 내지 약 15중량%의 양을 포함하며, 경피 전달 장치는 인간 사체 피부를 사용하여 시험관내에서 테스트될 때 다음 피부 플럭스 특성 중 하나 이상을 제공한다: a) 활성 표면적을 기준으로 투여 후 6시간에 약 0.5 ㎍/㎠ 내지 약 150 ㎍/㎠(예를 들어, 약 1 ㎍/㎠, 약 2 ㎍/㎠, 약 5 ㎍/㎠, 약 10 ㎍/㎠, 약 15 ㎍/㎠, 약 20 ㎍/㎠, 약 50 ㎍/㎠, 약 75 ㎍/㎠, 약 100 ㎍/㎠, 약 150 ㎍/㎠또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위)의 테트라베나진 누적 투과량; b) 활성 표면적을 기준으로 투여 후 12시간에 약 4 ㎍/㎠ 내지 약 400 ㎍/㎠(예를 들어, 약 4 ㎍/㎠, 약 6 ㎍/㎠, 약 10 ㎍/㎠, 약 15 ㎍/㎠, 약 20 ㎍/㎠, 약 30 ㎍/㎠, 약 40 ㎍/㎠, 약 50 ㎍/㎠, 약 100 ㎍/㎠, 약 200 ㎍/㎠, 약 400 ㎍/㎠또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위)의 테트라베나진 누적 투과량; 및 c) 활성 표면적을 기준으로 투여 후 24시간에 약 8 ㎍/㎠ 내지 약 1000 ㎍/㎠(예를 들어, 약 8 ㎍/㎠, 약 10 ㎍/㎠, 약 15 ㎍/㎠, 약 20 ㎍/㎠, 약 30 ㎍/㎠, 약 40 ㎍/㎠, 약 50 ㎍/㎠, 약 60 ㎍/㎠, 약 100 ㎍/㎠, 약 200 ㎍/㎠, 약 300 ㎍/㎠, 약 400 ㎍/㎠, 약 600 ㎍/㎠, 약 1000 ㎍/㎠또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위)의 테트라베나진 누적 투과량.

일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 중수소화 테트라베나진(예를 들어, 듀테트라베나진)을 포함하며, 경피 전달 장치는 인간 사체 피부를 사용하여 시험관내에서 테스트될 때 다음 피부 플럭스 특성 중 하나 이상을 제공한다: a) 활성 표면적을 기준으로 투여 후 6시간에 약 0.1 ㎍/㎠ 내지 약 150 ㎍/㎠(예를 들어, 약 0.1 ㎍/㎠, 약 0.5 ㎍/㎠, 약 1 ㎍/㎠, 약 5 ㎍/㎠, 약 10 ㎍/㎠, 약 15 ㎍/㎠, 약 20 ㎍/㎠, 약 50 ㎍/㎠, 약 75 ㎍/㎠, 약 100 ㎍/㎠, 약 125 ㎍/㎠, 약 150 ㎍/㎠또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위)의 중수소화 테트라베나진 누적 투과량; b) 활성 표면적을 기준으로 투여 후 12시간에 약 2 ㎍/㎠ 내지 약 400 ㎍/㎠(예를 들어, 약 2 ㎍/㎠, 약 5 ㎍/㎠, 약 10 ㎍/㎠, 약 15 ㎍/㎠, 약 20 ㎍/㎠, 약 50 ㎍/㎠, 약 100 ㎍/㎠, 약 200 ㎍/㎠, 약 300 ㎍/㎠, 약 400 ㎍/㎠또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위)의 중수소화 테트라베나진 누적 투과량; 및 c) 활성 표면적을 기준으로 투여 후 24시간에 약 5 ㎍/㎠ 내지 약 1000 ㎍/㎠(예를 들어, 약 5 ㎍/㎠, 약 10 ㎍/㎠, 약 15 ㎍/㎠, 약 20 ㎍/㎠, 약 25 ㎍/㎠, 약 50 ㎍/㎠, 약 100 ㎍/㎠, 약 200 ㎍/㎠, 약 300 ㎍/㎠, 약 400 ㎍/㎠, 약 600 ㎍/㎠, 약 800 ㎍/㎠, 약 1000 ㎍/㎠또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위)의 중수소화 테트라베나진 누적 투과량. 일부 실시형태에서, 중수소화 테트라베나진은 약물층의 약 2중량% 내지 약 30중량%(예를 들어, 약 2중량% 내지 약 20중량%, 약 2중량% 내지 약 10중량%, 약 2중량% 내지 약 5중량%, 약 5중량% 내지 약 10중량%, 약 10중량% 내지 약 15중량%)의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 중수소화 테트라베나진은 약물층의 약 2중량%, 약 5중량%, 약 8중량%, 약 10중량%, 약 15중량%, 약 20중량% 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 중수소화 테트라베나진은 실질적으로 순수한 R,R-듀테트라베나진이다.

위의 플럭스 특성을 갖는 경피 전달 장치는 본 개시내용을 고려하여 당업자에 의해 제조될 수 있다. 몇 가지 경피 전달 장치의 제조가 또한 실시예 부문에 예시되어 있다. 약물(테트라베나진, 중수소화 테트라베나진 또는 이들의 조합)의 누적 투과량은, 예를 들어, 약물층의 조성(예를 들어, 약물 농도, 투과 촉진제, 코팅 중량, 유형의 접착제 등)을 변경함으로써 조정될 수 있다.

비-반응성 접착제를 포함하는 조성물

비-반응성 접착제를 사용하는 조성물은 소정의 이점을 제공할 수 있다. 실시예 부문에 예시된 바와 같이, 비-반응성 접착제가 포함된 테트라베나진 제형은 작용기를 갖는 접착제가 포함된 상응하는 제형과 비교하여 더 안정적일 수 있다. 예를 들어, 2-EHA(2-에틸 헥실 아크릴레이트)(단량체 조성물 기준으로 약 45중량%), MA(메틸 아크릴레이트)(단량체 조성물 기준으로 약 35중량%) 및 t-OA(tert 옥틸 아크릴아마이드)(단량체 조성물 기준으로 약 20중량%)의 공중합체로 이해되는 매트릭스 중합체로서 비-반응성 접착제 DuroTak 87-900A이 사용된 경우, 생성된 테트라베나진 접착제 조성물은 40℃에서 4주 동안 선반 보관 후 약물 결정이 관찰되지 않고 약물 분해 없이 안정한 것으로 밝혀졌다. 이와 대조적으로, 보다 일반적인 접착제 매트릭스 중합체인 DuroTak 87-2287(에폭시 및 하이드록실 작용기 포함) 또는 Duro-Tak 87-2677(카복실산 작용기 포함)을 사용하여 형성된 테트라베나진 접착제 조성물의 경우, 생성된 제형은 40℃에서 4주 동안 선반 보관 후 황색을 띄었으며, 이는 산화 및/또는 기타 분해로 인해 활성 성분의 불안정성을 나타내는 것이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제 내에 분산된(예를 들어, 균일하게 분산되거나 또는 용해된) 활성 성분(또는 대안적으로 "약물"로 지칭됨)을 포함하는 접착제 조성물을 제공하되, 활성 성분은 테트라베나진, 중수소화 테트라베나진 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 문맥상 달리 명백하지 않는 한, 본 명세서에 기재된 임의의 실시형태에서, 활성 성분은 주로(예를 들어, 적어도 80중량%, 적어도 90중량% 또는 적어도 95중량%) 유리 염기 형태, 예를 들어, 테트라베나진 염기, 듀테트라베나진 염기 등으로 존재할 수 있다. 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제는 전형적으로 접착제 조성물의 약 50중량% 내지 약 97중량%(예를 들어, 약 50중량%, 약 60중량%, 약 65중량%, 약 70중량%, 약 75중량%, 약 80중량%, 약 85중량%, 약 90중량%, 약 95중량%, 약 97중량% 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위)의 양으로 존재한다.

본 개시내용의 실시형태에 유용한 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제는 헨켈에서, 예를 들어, 상품명 DuroTak 87-900A으로 판매하는 것들을 포함한다. 그 전체 내용이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 미국 특허 제9,056,060호는 또한 본 개시내용의 실시형태에 사용될 수 있는 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제를 기술하고 있다.

일부 실시형태에서, 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제는 반응성 수소 모이어티를 포함하는 작용기를 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제는 에폭시, -OH, -COOH 및 이들의 조합으로부터 선택되는 작용기를 갖지 않는다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제는 반응성 수소 모이어티를 포함하는 작용기가 없거나 또는 에폭시, -OH, -COOH 및 이들의 조합으로부터 선택되는 작용기가 없는 알킬 아크릴레이트의 공중합체이다. 일부 실시형태에서, 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제는 알킬 아크릴레이트를 포함하거나, 이로 필수적으로 구성되거나 또는 구성되는 단량체의 공중합체일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제는 알킬 아크릴레이트로 구성되는 단량체로부터 유도되는 공중합체, 예를 들어, C₂-C₁₈ 알킬 아크릴레이트(바람직하게는 C₄-C₁₀ 분지쇄 또는 직쇄 알킬 아크릴레이트)의 단량체 및 메틸 아크릴레이트의 단량체로부터 유도되는 공중합체, 보다 바람직하게는, 헥실에틸 아크릴레이트(예를 들어, 2-에틸 헥실 아크릴레이트)의 단량체 및 메틸 아크릴레이트의 단량체로부터 유도되는 공중합체일 수 있다. 일부 실시형태에서, 알킬 아크릴레이트의 공중합체는 헥실에틸 아크릴레이트(예를 들어, 2-에틸 헥실 아크릴레이트) 및 메틸 아크릴레이트, 및 선택적으로 반응성 수소 모이어티를 포함하는 작용기, 예컨대, -OH, -COOH 기가 없는 다른 단량체(들)의 공중합체이다. 일부 실시형태에서, 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제는 알킬 아크릴레이트를 포함하는 단량체 및 반응성 수소 모이어티를 포함하는 작용기, 예컨대, -OH, -COOH 기가 없는 다른 단량체로부터 유도된 공중합체일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제는 헥실에틸 아크릴레이트(예를 들어, 2-에틸 헥실 아크릴레이트)의 단량체, 메틸 아크릴레이트의 단량체, 및 반응성 수소 모이어티를 포함하는 작용기, 예컨대, -OH, -COOH 기가 없는 하나 이상의 단량체, 예컨대, 아크릴아마이드 단량체(예를 들어, tert 옥틸 아크릴아마이드, 다이메틸 아크릴아마이드, 아이소프로필 아크릴아마이드 또는 바이닐 아세트아마이드)로부터 유도된 공중합체일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 아마이드 NH 또는 아마이드 NH₂ 기는 반응성 수소 모이어티로 간주되어서는 안된다. 일부 실시형태에서, 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제는 C₂-C₁₈ 알킬 아크릴레이트(바람직하게는 C₄-C₁₀ 분지쇄 또는 직쇄 알킬 아크릴레이트)의 단량체, 메틸 아크릴레이트의 단량체, 및 에폭시, -OH, -COOH 기 및 이들의 조합으로부터 선택되는 작용기가 없는 하나 이상의 아크릴아마이드 단량체(예를 들어, tert 옥틸 아크릴아마이드)로부터 유도되는 공중합체일 수 있다. 단량체의 중량 백분율은 다양할 수 있으며, 예를 들어, 일부 실시형태에서, 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제의 단량체의 백분율은 다음과 같을 수 있다: C₂-C₁₈ 알킬 아크릴레이트(바람직하게는 C₄-C₁₀ 분지쇄 또는 직쇄 알킬 아크릴레이트, 예컨대, 2-에틸헥실 아크릴레이트)의 단량체의 백분율은 약 45중량%일 수 있고, 메틸 아크릴레이트의 단량체의 백분율은 약 35중량%일 수 있으며, 하나 이상의 아크릴아마이드 단량체(예를 들어, tert 옥틸 아크릴아마이드)의 단량체의 백분율 약 20중량%일 수 있다.

비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제는 전형적으로 바이닐 아세테이트를 포함하지 않는다. 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제는 또한 전형적으로 가교제를 포함하지 않는다. 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제는 전형적으로 다양한 점도를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제는 약 1,500cP 내지 약 20,000cP, 보다 바람직하게는, 약 1,500cP 내지 약 10,000cP, 예컨대, 약 1,800cP, 약 5,000cP, 약 10,000cP 또는 인용된 수치 사이의 범위의 점도를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제는 접착제 조성물이 약 8시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 24시간, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 또는 약 7일 이상 동안 사용자의 피부에 지속적으로 부착될 수 있도록 선택될 수 있다.

일부 제형에서, 투과 촉진제의 첨가는 패치 제형 내에서 활성 성분(예를 들어, 테트라베나진)의 현저한 분해를 유발할 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 투과 촉진제가 없거나 또는 실질적으로 없을 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서의 접착제 조성물은 투과 촉진제가 없을 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 접착제 조성물은 지방 알코올, 지방산, 지방 에스터 및 이들의 조합으로부터 선택되는 투과 촉진제가 없을 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 접착제 조성물은 아이소프로필 미리스테이트가 없을 수 있다. 그러나, 일부 경우에 투과 촉진제는, 예를 들어, 활성 성분의 현저한 분해를 유발하지 않는 양으로 접착제 조성물에 첨가될 수 있음이 이해되어야 한다.

항산화제는 전형적으로 본 명세서의 접착제 조성물 내에 포함된다. 예를 들어, 항산화제는 활성 성분의 분해 정도를 줄이기 위해 첨가될 수 있다. 그러나, 예기치 않게도, 일부 항산화제는 테트라베나진을 분해로부터 보호하는데 있어서 다른 항산화제보다 더 잘 작용한다는 것이 밝혀졌다. 예를 들어, 갈레이트 항산화제(예를 들어, 실시예에서의 프로필 갈레이트)를 포함하는 접착제 조성물은 상온에서 안정적(shelf stable)인 것으로 밝혀졌다. 본 명세서의 임의의 실시형태에서, 상온 안정성, 보관 안정성 또는 선반 보관 후 안정성 등은 40℃에서 4주 동안 선반 보관 후 테스트된 장치 또는 조성물의 경우, (1) HPLC 분석이 테스트된 장치 또는 조성물이 TBZ01, TBZ02 및 TBZ04로부터 선택되는 1종 이상의(바람직하게는 모든) 분해물이 없거나 또는 실질적으로 없음(예를 들어, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.05% 미만 또는 HPLC에 의해 검출되지 않음)을 보여주고; 그리고/또는 (2) 약물 결정이 관찰(예를 들어, 시각적으로 관찰됨)되지 않음을 보여주는 것을 의미할 수 있다. 일부 실시형태에서, 분해물 TBZ01, TBZ02 및 TBZ04 모두는 40℃에서 4주 동안 선반 보관 후 HPLC에 의해 검출되지 않거나 또는 본 명세서의 상온에서 안정적인 장치 또는 조성물에서 정량 한계 미만으로 검출된다. TBZ01, TBZ02 및 TBZ04의 HPLC 분석 및 머무름 시간에 대한 예시적인 조건은 실시예 5에 나타나 있다. 그러나, 항산화제가 사용되지 않거나 또는 첨가된 항산화제가 BHT인 경우, 분해물(TBZ01, TBZ02 및 TBZ04 포함)이 형성되었다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 갈레이트 항산화제를 포함할 수 있다. 일부 바람직한 실시형태에서, 접착제 조성물은 프로필 갈레이트를 포함할 수 있다. 일부 바람직한 실시형태에서, 프로필 갈레이트는 접착제 조성물 내의 유일한 항산화제이다. 일부 실시형태에서, 다른 항산화제가 프로필 갈레이트와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 또한 항산화제로서 프로필 갈레이트, 시트르산, 아스코르브산, 바이타민 E 또는 토코페롤 아세테이트 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 존재할 경우, 항산화제, 예컨대, 프로필 갈레이트는 접착제 조성물의 약 0.001중량% 내지 약 0.5중량%(예를 들어, 약 0.01중량%, 약 0.02중량%, 약 0.03중량%, 약 0.04중량%, 약 0.05중량%)의 양으로 존재한다.

활성 성분은 전형적으로 접착제 조성물 내에서 약 2중량% 내지 약 30중량%의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 일부 실시형태에서, 활성 성분은 접착제 조성물 내에 약 2중량% 내지 약 15중량%, 예컨대, 약 2중량% 내지 약 10중량% 또는 약 2중량% 내지 약 7중량%의 양으로 존재할 수 있다. 본 명세서의 접착제 조성물 내 테트라베나진은 특정 거울상이성질체에 제한되지 않으며, 라세미형으로서, 실질적으로 순수한 R,R-테트라베나진(예를 들어, S,S-이성질체의 10중량% 미만, 5중량% 미만, 1중량% 미만 또는 0.1중량% 미만), 실질적으로 순수한 S,S-테트라베나진(예를 들어, R,R-이성질체의 10중량% 미만, 5중량% 미만, 1중량% 미만 또는 0.1중량% 미만) 또는 임의의 비의 R,R-테트라베나진과 S,S-테트라베나진의 혼합물일 수 있다. 유사하게는, 본 명세서에 기재된 접착제 조성물 내 중수소화 테트라베나진은 특정 거울상이성질체에 제한되지 않으며, 라세미형으로서, 실질적으로 순수한 R,R-이성질체, 예를 들어, R,R-듀테트라베나진(예를 들어, S,S-이성질체의 10중량% 미만, 5중량% 미만, 1중량% 미만 또는 0.1중량% 미만), 실질적으로 순수한 S,S-이성질체, 예를 들어, S,S-듀테트라베나진(예를 들어, R,R-이성질체의 10중량% 미만, 5중량% 미만, 1중량% 미만 또는 0.1중량% 미만) 또는 임의의 비의 R,R-이성질체와 S,S-이성질체의 혼합물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 테트라베나진, 예컨대, 테트라베나진의 실질적으로 순수한 R,R-이성질체이다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물 내 유일한 활성 성분은 듀테트라베나진, 예컨대, 듀테트라베나진의 실질적으로 순수한 R,R-이성질체이다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 또한 다른 활성 성분, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 것들을 포함할 수 있다.

전형적으로, 결정화 저해제는 또한 보관시 약물 결정의 형성을 방지하기 위해 접착제 조성물에 포함된다. 이러한 약물 결정은 이러한 접착제 조성물의 피부 투과를 지연시킬 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 주위 온도에서 2주 동안 선반 보관 후 약물 결정의 형성을 방지하는데 효과적인 양으로 결정화 저해제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 폴리바이닐피롤리돈 중합체(예를 들어, Kollidon K30 또는 K90F(바스프에서 제조), Plasdone K20/32 또는 Plasdone K90(애쉬랜드 케미칼에서 제조)), 가교-결합 폴리바이닐피롤리돈 중합체(예를 들어, Kollidon CL), 폴리바이닐피롤리돈 공중합체(예를 들어, Plasdone S-630 코포비돈(애쉬랜드)), 셀룰로스 기반 중합체(예를 들어, 하이드록실프로필 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스), 폴리카복실산 중합체(예를 들어, Carbopol(루브리졸에서 제조)), 폴리메타크릴레이트(예를 들어, Plastoid B, Eudragit E100, Eudragit L100-55(에보닉에서 제조)), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐 아세테이트 및 폴리바이닐카프로락탐계 그라프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG)(예를 들어, Soluplus(바스프) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 결정화 저해제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 결정화 저해제는 Kollidon VA64(바스프)가 아니다.

일부 바람직한 실시형태에서, 접착제 조성물은 폴리메타크릴레이트(예를 들어, Plastoid B(뷰틸 메타크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체), Eudragit E100, Eudragit L100-55(에보닉에서 제조)), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐 아세테이트 및 폴리바이닐카프로락탐계 그라프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG)(예를 들어, Soluplus(바스프) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 결정화 저해제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 특정 실시형태에서, 접착제 조성물은 뷰틸 메타크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 예컨대, 에보닉에서 제조된 상표명 Plastoid B의 중합체를 포함한다. 일부 특정 실시형태에서, 접착제 조성물은 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐 아세테이트 및 폴리바이닐카프로락탐계 그라프트 공중합체, 예컨대, 바스프에서 제조된 상표명 Soluplus의 중합체를 포함한다. 접착제 조성물 내에 존재할 경우, 결정화 저해제는 전형적으로 약 5중량% 내지 약 40중량%, 예컨대, 약 10중량%, 약 20중량%, 약 30중량%, 약 40중량% 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위의 양으로 존재한다.

일부 특정 실시형태에서, 본 발명은 하기 성분을 갖는 접착제 조성물을 제공한다:

표 내의 수치는 "약"이라는 용어가 앞에 있는 것으로 이해하여야 한다. 기타 성분이 선택적으로 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 투과 촉진제가 없다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 아이소프로필 미리스테이트가 없다. 적합한 활성 성분, 접착제(예를 들어, 비-반응성 아크릴레이트 접착제), 항산화제 및 결정화 저해제는 본 명세서에 기재된 것들을 포함한다. 예를 들어, 일부 바람직한 실시형태에서, 활성 성분은 테트라베나진 염기(예를 들어, 실질적으로 순수한 R,R-이성질체)이고, 접착제는 아크릴레이트 중합체, 예컨대, 비-반응성 아크릴레이트 접착제, 바람직하게는, 헥실에틸 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트의 공중합체, 예컨대, Duro-Tak 87-900A이며, 항산화제는 바람직하게는 프로필 갈레이트이고, 결정화 저해제는 바람직하게는 뷰틸 메타크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체 또는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐 아세테이트 및 폴리바이닐카프로락탐계 그라프트 공중합체이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 또한 접착제 조성물(예를 들어, 본 명세서에 기재된)을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 방법은 활성 성분(예를 들어, 테트라베나진 염기), 접착제, 선택적으로 항산화제, 선택적으로 결정화 저해제를 적합한 용매(예를 들어, 에탄올 등) 내에서 혼합하여 습식 접착제 조성물을 형성하는 단계를 포함한다. 적합한 양 및 적합한 활성 성분, 접착제, 항산화제, 결정화 저해제는, 예를 들어, 본 단락 및 이전의 10개의 단락에서 논의된 바와 같이 본 명세서에 기재되어 있으며 바람직한 임의의 것을 포함한다. 기타 선택적 성분 및 이의 양이 또한 본 명세서에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 습식 접착제 조성물을 지지층 상에 주조하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 습식 접착제 조성물을 건조시키는 단계를 더 포함한다. 본 명세서의 방법에 의해 생산된 제품도 또한 신규한 조성물이다.

접착제 조성물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 비-반응성 아크릴레이트 접착제를 갖는 접착제 조성물)은 전형적으로 경피 전달 장치 내에, 예를 들어, 약물층 또는 약물 함유 접착층으로서 포함된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 지지층, 본 명세서에 기재된 임의의 접착제 조성물(예를 들어, 약물층 또는 약물 함유 접착층으로서 본 명세서에 기재된 비-반응성 아크릴레이트 접착제를 갖는 접착제 조성물) 및 이형지를 포함하는 경피 전달 장치를 제공한다. 경피 전달 장치는 원하는 만큼 상이한 크기로 절단될 수 있으며, 이는 전형적으로 약 10㎠ 내지 약 100㎠이다. 다른 패치 디자인이 본 명세서에 설명된다. 바람직하게는, 본 명세서의 경피 전달 장치(및/또는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 비-반응성 아크릴레이트 접착제를 갖는 접착제 조성물)는, 예를 들어, 40℃에서 4주 동안 선반 보관 후 약물 결정이 관찰되지 않고/않거나 HPLC 40℃에서 4주 동안 선반 보관 후 HPLC에 의해 약물 분해가 관찰되지 않은 보관 안정성(또는 대안적으로 상온 안정성으로 지칭됨)을 갖는다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서의 경피 전달 장치(및/또는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 비-반응성 아크릴레이트 접착제를 갖는 접착제 조성물)는 4주 이상, 8주 이상, 12주 이상, 16주 이상, 6개월 이상, 12개월 이상 등 동안 보관 안정성을 가질 수 있다.

전형적으로, 본 명세서의 경피 전달 장치(및/또는 접착제 조성물)는 또한 활성 성분(예를 들어, 테트라베나진 또는 듀테트라베나진)의 목적하는 피부 투과성을 달성하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치(예를 들어, 본 명세서에 기재된 비-반응성 아크릴레이트 접착제를 갖는 접착제 조성물을 포함)는 약 0.01 ㎎/일/㎠ 내지 약 5 ㎎/일/㎠(예를 들어, 약 0.01 ㎎/일/㎠, 약 0.02 ㎎/일/㎠, 약 0.05 ㎎/일/㎠, 약 0.1 ㎎/일/㎠, 약 0.2 ㎎/일/㎠, 약 0.5 ㎎/일/㎠, 약 1 ㎎/일/㎠, 약 2 ㎎/일/㎠, 약 5 ㎎/일/㎠또는 명시된 수치 사이의 임의의 범위)의 활성 성분(예를 들어, 테트라베나진 또는 듀테트라베나진)을, 예를 들어, 약 8시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 24시간, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 및 약 7일로부터 선택되는 기간 동안 이를 필요로 하는 대상체에게 전달할 수 있다. 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치(예를 들어, 본 명세서에 기재된 비-반응성 아크릴레이트 접착제를 갖는 접착제 조성물을 포함)는 약 5 ㎎/일/㎠ 초과, 예를 들어, 약 8 ㎎/일/㎠, 약 10 ㎎/일/㎠, 약 15 ㎎/일/㎠, 약 20 ㎎/일/㎠또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위의 약물(예를 들어, 테트라베나진 또는 듀테트라베나진)을 전달할 수 있다. 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치(예를 들어, 본 명세서에 기재된 비-반응성 아크릴레이트 접착제를 갖는 접착제 조성물을 포함)는 약 0.1 ㎎/일/㎠ 미만, 예컨대, 약 0.01 ㎎/일/㎠, 약 0.02 ㎎/일/㎠, 약 0.05 ㎎/일/㎠, 약 0.1 ㎎/일/㎠또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위의 활성 성분(예를 들어, 테트라베나진 또는 듀테트라베나진)을 전달할 수 있다.

예를 들어, 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치의 접착제 조성물은 약 2% 내지 약 10중량%(예를 들어, 약 2% 내지 약 7%)의 테트라베나진을 포함하고, 경피 전달 장치(예를 들어, 본 명세서에 기재된 비-반응성 아크릴레이트 접착제를 갖는 접착제 조성물을 포함)는 인간 사체 피부를 사용하여 시험관내에서 테스트될 때 다음 피부 플럭스 특성 중 하나 이상을 제공한다: a) 활성 표면적을 기준으로 투여 후 8시간에 약 0.5 ㎍/㎠ 내지 약 50 ㎍/㎠(예를 들어, 약 1 ㎍/㎠, 약 5 ㎍/㎠, 약 10 ㎍/㎠, 약 15 ㎍/㎠, 약 20 ㎍/㎠, 약 50 ㎍/㎠또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위)의 테트라베나진 누적 투과량; b) 활성 표면적을 기준으로 투여 후 24시간에 약 5 ㎍/㎠ 내지 약 500 ㎍/㎠(예를 들어, 약 5 ㎍/㎠, 약 10 ㎍/㎠, 약 15 ㎍/㎠, 약 20 ㎍/㎠, 약 50 ㎍/㎠, 약 100 ㎍/㎠, 약 200 ㎍/㎠, 약 500 ㎍/㎠또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위)의 테트라베나진 누적 투과량; 및 c) 활성 표면적을 기준으로 투여 후 48시간에 약 10 ㎍/㎠ 내지 약 1000 ㎍/㎠(예를 들어, 약 10 ㎍/㎠, 약 20 ㎍/㎠, 약 50 ㎍/㎠, 약 100 ㎍/㎠, 약 200 ㎍/㎠, 약 300 ㎍/㎠, 약 400 ㎍/㎠, 약 600 ㎍/㎠, 약 1000 ㎍/㎠또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위)의 테트라베나진 누적 투과량. 일부 실시형태에서, 시험관내 테스트는 본 출원의 실시예 6에 기재된 방법에 따라 수행된다.

테트라베나진의 투여 방법

다양한 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 경피 전달 장치 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 본 명세서의 접착제 조성물)을 사용하는 방법을 추가로 제공한다. 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치 또는 약제학적 조성물은 VMAT-2를 저해하는 것이 유익한 임의의 적응증에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치 또는 약제학적 조성물은 VMAT-2에 의해 매개된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치 또는 약제학적 조성물은 테트라베나진 또는 중수소화 테트라베나진을 투여하는 것이 유익한 임의의 적응증에 사용될 수 있다. 예를 들어, 헌팅턴병과 관련된 무도병의 적응증 이외에도, 테트라베나진 또는 중수소화 테트라베나진의 사용이 승인되었거나 또는 이와 관련된 기타 적응증은 편무도병, 틱 장애, 지연성 운동이상증 및 투렛 증후군을 포함한다. 그리고 다양한 실시형태에서, 경피 전달 장치 또는 약제학적 조성물은 또한 임의의 이들 적응증에 사용될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 테트라베나진, 중수소화 테트라베나진 또는 이들의 조합을 이를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간 대상체)에게 투여하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 방법은 임의의 경피 전달 장치 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 본 명세서의 접착제 조성물)을 대상체, 예를 들어, 대상체의 피부에 적용하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체(예를 들어, 인간 대상체)는 운동과다 장애(예를 들어, 만성 운동과다 장애)를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 헌팅턴병과 관련된 무도병, 윌슨병, 투렛 증후군, 하지 불안 증후군, 지연성 운동이상증, 틱 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 방법은 테트라베나진(예를 들어, 실질적으로 순수한 R,R-테트라베나진)을 포함하는 경피 전달 장치를 적용하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 듀테트라베나진(예를 들어, 실질적으로 순수한 R,R-듀테트라베나진)을 포함하는 경피 전달 장치를 적용하는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 또한 VMAT-2의 저해를 필요로 하는 대상체에서 VMAT-2를 저해하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 방법은 임의의 경피 전달 장치 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 본 명세서의 접착제 조성물)을 대상체, 예를 들어, 대상체의 피부에 적용하는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 또한 소포성 모노아민 수송체 동형 단백질 2(VMAT2) 매개성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간 대상체)에서 소포성 모노아민 수송체 동형 단백질 2(VMAT2) 매개성 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 방법은 임의의 경피 전달 장치 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 본 명세서의 접착제 조성물)을 대상체, 예를 들어, 대상체의 피부에 적용하는 단계를 포함한다. VMAT2-매개성 질환 또는 장애는 운동과다 장애(예를 들어, 만성 운동과다 장애), 헌팅턴병, 편무도병, 노인성 무도병, 틱 장애, 지연성 운동이상증, 긴장이상증, 투렛 증후군, 우울증, 암, 류마티스 관절염, 정신병, 다발성 경화증, 천식 및/또는 VMAT2 저해제를 투여하여 완화, 개선 또는 예방될 수 있는 임의의 장애를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, VMAT2-매개성 질환 또는 장애는 지연성 운동이상증이다. 일부 실시형태에서, VMAT2-매개성 질환 또는 장애는 헌팅턴병이다. 일부 실시형태에서, VMAT2-매개성 질환 또는 장애는 편무도병이다. 일부 실시형태에서, VMAT2-매개성 질환 또는 장애는 투렛 증후군이다.

일부 특정 실시형태에서, 본 발명은 운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간 대상체)에서 운동과다 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 방법은 임의의 경피 전달 장치 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 본 명세서의 접착제 조성물)을 대상체, 예를 들어, 대상체의 피부에 적용하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 만성 운동과다 장애이다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 헌팅턴병과 관련된 무도병, 윌슨병, 투렛 증후군, 하지 불안 증후군, 지연성 운동이상증 및/또는 틱이다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 헌팅턴병과 관련된 무도병이다. 일부 특정 실시형태에서, 본 발명은 헌팅턴병과 관련된 무도병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 헌팅턴병과 관련된 무도병을 치료하는 방법을 제공하되, 방법은 임의의 경피 전달 장치 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 본 명세서의 접착제 조성물)을 대상체, 예를 들어, 대상체의 피부에 적용하는 단계를 포함한다. 일부 특정 실시형태에서, 본 발명은 지연성 운동이상증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 지연성 운동이상증을 치료하는 방법을 제공하되, 방법은 임의의 경피 전달 장치 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 본 명세서의 접착제 조성물)을 대상체, 예를 들어, 대상체의 피부에 적용하는 단계를 포함한다. 일부 특정 실시형태에서, 본 발명은 투렛 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에서 투렛 증후군을 치료하는 방법을 제공하되, 방법은 임의의 경피 전달 장치 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 본 명세서의 접착제 조성물)을 대상체, 예를 들어, 대상체의 피부에 적용하는 단계를 포함한다. 일부 특정 실시형태에서, 본 발명은 틱의 치료를 필요로 하는 대상체에서 틱을 치료하는 방법을 제공하되, 방법은 임의의 경피 전달 장치 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 본 명세서의 접착제 조성물)을 대상체, 예를 들어, 대상체의 피부에 적용하는 단계를 포함한다. 일부 특정 실시형태에서, 본 발명은 편무도병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 편무도병을 치료하는 방법을 제공하되, 방법은 임의의 경피 전달 장치 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 본 명세서의 접착제 조성물)을 대상체, 예를 들어, 대상체의 피부에 적용하는 단계를 포함한다.

테트라베나진 및/또는 중수소화 테트라베나진(예를 들어, 듀테트라베나진)이 본 명세서의 방법에 사용될 수 있다. 전형적으로, 방법은 유일한 활성 성분으로서 테트라베나진 또는 듀테트라베나진을 포함하는 본 명세서의 경피 전달 장치를 적용하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 실질적으로 순수한 R,R-테트라베나진, 예를 들어, 유일한 활성 성분으로서 실질적으로 순수한 R,R-테트라베나진을 포함하는 본 명세서의 경피 전달 장치를 적용하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 실질적으로 순수한 R,R-듀테트라베나진, 예를 들어, 유일한 활성 성분으로서 실질적으로 순수한 R,R-듀테트라베나진을 포함하는 본 명세서의 경피 전달 장치를 적용하는 단계를 포함한다.

본 명세서에 기재된 임의의 실시형태에서, 방법은 약 0.1 ㎎/일/㎠ 내지 약 5 ㎎/일/㎠(예를 들어, 약 0.1 ㎎/일/㎠, 약 0.2 ㎎/일/㎠, 약 0.5 ㎎/일/㎠, 약 1 ㎎/일/㎠, 약 2 ㎎/일/㎠, 약 5 ㎎/일/㎠또는 명시된 수치 사이의 임의의 범위)의 약물(예를 들어, 테트라베나진 또는 듀테트라베나진)을, 예를 들어, 약 8시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 24시간, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 및 약 7일로부터 선택되는 기간 동안 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 그러나, 일부 실시형태에서, 방법은 약 5 ㎎/일/㎠ 초과, 예를 들어, 약 8 ㎎/일/㎠, 약 10 ㎎/일/㎠, 약 15 ㎎/일/㎠, 약 20 ㎎/일/㎠또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위의 약물(예를 들어, 테트라베나진 또는 듀테트라베나진)을 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 또한 약 0.1 ㎎/일/㎠ 미만, 예컨대, 약 0.01 ㎎/일/㎠, 약 0.02 ㎎/일/㎠, 약 0.05 ㎎/일/㎠, 약 0.1 ㎎/일/㎠또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위의 약물(예를 들어, 테트라베나진 또는 듀테트라베나진)을 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 테트라베나진 또는 듀테트라베나진을 대상체에게 경피적으로 투여하는 단계를 포함하는, 소포성 모노아민 수송체 동형 단백질 2(VMAT2) 매개성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간 대상체)에서 소포성 모노아민 수송체 동형 단백질 2(VMAT2) 매개성 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 적합한 VMAT2 매개성 질환 또는 장애가 본 명세서에 기재되어 있다.

다양한 이점이 본 명세서에 기재된 방법과 관련된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 방법은 테트라베나진 또는 듀테트라베나진의 동일한 경구 투여량과 비교하여 테트라베나진 또는 듀테트라베나진 또는 이의 대사산물의 혈장 수준에서의 개인간 변동을 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 테트라베나진 또는 듀테트라베나진의 동일한 경구 투여량과 비교하여, 예를 들어, 치료적 효능을 감소시키지 않으면서도 테트라베나진 또는 듀테트라베나진 또는 이의 대사산물의 C_max(예를 들어, 10%, 40%, 60% 이상)를 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 방법은 동일한 용량이 CYP2D6 발현에 기초하여 느린 대사자(PM), 중간 대사자(IM) 또는 빠른 대사자(EM)로 유전자형이 분석된 대상체에게 투여될 때, 테트라베나진 또는 듀테트라베나진 또는 이의 대사산물의 유사한 혈장 수준을 제공할 수 있다. 일부 실시형태에서, 동일한 용량 또는 실질적으로 동일한 용량의 테트라베나진 또는 듀테트라베나진이 PM, IM 또는 EM으로 특징지어진 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 방법은 대상체가 CYP2D6 발현에 기초하여 PM, IM 또는 EM으로 특성화되는지 여부에 관계없이 대상체에게 약물(예를 들어, 테트라베나진 또는 듀테트라베나진)을 경피적으로 투여할 수 있다.

테트라베나진 또는 중수소화 테트라베나진의 예시적인 경피 전달

일부 실시형태에서, 테트라베나진 또는 중수소화 테트라베나진은 목적하는 용량 및/또는 본 명세서에 기재된 적합한 PK 프로파일로 치료적 효과를 달성하기 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 본 명세서에 개시된 임의의 경피 전달 장치가 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 다음의 특정 실시형태 SE1 내지 SE8을 제공한다.

SE1: 본 명세서에 기재된 경피 전달 장치를 대상체에게 적용하는 단계를 포함하는 운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법으로서, 바람직하게는, 경피 전달 장치는 약물 함유 접착층을 포함하되, 약물 함유 접착층은 (1) R,R-테트라베나진을 포함하는 활성 성분, (2) 본 명세서의 감압성 접착제, 예를 들어, 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제; (3) 선택적 결정화 저해제; 및 (4) 선택적 항산화제를 포함하고, 경피 전달 장치는 약 0.1 ㎎/일 내지 약 20 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 예를 들어, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 4 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 1 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 1 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 1 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 1 ㎎/일 내지 약 4 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 2 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 2 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 2 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 2 ㎎/일 내지 약 4 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 4 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 4 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 4 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 6 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 R,R-테트라베나진 또는 약 6 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진을 대상체에게 경피적으로 전달하기 위해 적용된다. SE1에 따른 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 약 0.5 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진 또는 약 2 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 R,R-테트라베나진을 대상체에게 경피적으로 전달하기 위해 적용된다. SE1에 따른 일부 실시형태에서, 약물 함유 접착층은 선택적 투과 촉진제 및/또는 가소제를 포함할 수 있다.

SE2: 본 명세서에 기재된 경피 전달 장치를 대상체에게 적용하는 단계를 포함하는 운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법으로서, 바람직하게는, 경피 전달 장치는 약물 함유 접착층을 포함하되, 약물 함유 접착층은 (1) R,R-테트라베나진을 포함하는 활성 성분, (2) 본 명세서의 감압성 접착제, 예를 들어, 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제; (3) 선택적 결정화 저해제; 및 (4) 선택적 항산화제를 포함하고; 경피 전달 장치는 R,R-테트라베나진, R,R,R-다이하이드로테트라베나진(HTBZ) 및 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 제공하며, R,R-테트라베나진의 최대 혈장 농도 대 R,R,R-HTBZ와 S,R,R-HTBZ의 조합된 최대 혈장 농도의 비는 약 1:1 내지 약 1:5(예를 들어, 약 1:1, 약 1:1.2, 약 1:1.5, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 1:1 내지 약 1:3, 약 1:2 내지 약 1:4 등)의 범위이거나 또는 R,R-테트라베나진의 정상 상태 혈장 농도 대 R,R,R-HTBZ와 S,R,R-HTBZ의 조합된 정상 상태 혈장 농도의 비는 약 1:1 내지 약 1:5(예를 들어, 약 1:1, 약 1:1.2, 약 1:1.5, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 1:1 내지 약 1:3, 약 1:2 내지 약 1:4 등)의 범위이다. SE2에 따른 일부 실시형태에서, R,R,R-HTBZ 대 S,R,R-HTBZ의 최대 혈장 농도 또는 정상 상태 혈장 농도의 비는 약 1:5 내지 약 1:30(예를 들어, 약 1:5, 약 1:7, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 1:10 내지 약 1:20, 약 1:5 내지 약 1:15 등)의 범위이다. SE2에 따른 일부 실시형태에서, R,R-테트라베나진:R,R,R-HTBZ:S,R,R-HTBZ의 최대 혈장 농도 또는 정상 상태 혈장 농도의 비는 약 17 내지 40:3 내지 10:50 내지 80이다. SE2에 따른 일부 실시형태에서, 적용은 SRR-HTBZ의 AUC_0-∞ 대 R,R-테트라베나진의 AUC_0-∞의 비가 약 1 내지 약 15, 예를 들어, 약 1.5 내지 약 11이고/이거나 RRR-HTBZ의 AUC_0-∞ 대 R,R-테트라베나진의 AUC_0-∞의 비가 약 0.1 내지 약 0.75, 예를 들어, 약 0.15 내지 약 0.5인 것을 특징으로 하는 약동학적 프로파일을 제공할 수 있다. SE2에 따른 일부 실시형태에서, 투여는 대상체의 혈장에서 검출 가능한 S,S-테트라베나진, R,S,S-HTBZ 또는 S,S,S-HTBZ를 제공하지 않는다. SE2에 따른 일부 실시형태에서, PK 프로파일은 R,R-테트라베나진의 평균 최종 반감기가 약 8.5시간±40% CV인 것을 특징으로 한다. SE2에 따른 일부 실시형태에서, 약물 함유 접착층은 선택적 투과 촉진제 및/또는 가소제를 포함할 수 있다. SE2에 따른 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 SE1에 기재된 임의의 1일 용량을 대상체에게 경피적으로 전달하기 위해 적용된다. SE2에 따른 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 임의의 조합으로 본 명세서에 기재된 임의의 PK 프로파일을 달성하기 위해 적용된다.

SE3: 본 명세서에 기재된 경피 전달 장치를 대상체에게 적용하는 단계를 포함하는 운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법으로서, 바람직하게는, 경피 전달 장치는 약물 함유 접착층을 포함하되, 약물 함유 접착층은 (1) R,R-테트라베나진을 포함하는 활성 성분, (2) 본 명세서의 감압성 접착제, 예를 들어, 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제; (3) 선택적 결정화 저해제; 및 (4) 선택적 항산화제를 포함하고, 경피 전달 장치는 적어도 6시간 또는 적어도 12시간, 바람직하게는, 적어도 24시간, 예를 들어, 적어도 24시간, 적어도 48시간, 적어도 72시간, 적어도 96시간, 적어도 120시간, 적어도 144시간, 적어도 168시간, 적어도 192시간 이상 동안 R,R-테트라베나진, R,R,R-다이하이드로테트라베나진(HTBZ) 및 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 달성하기 위해 대상체에게 적용된다. SE3에 따른 일부 실시형태에서, 약물 함유 접착층은 선택적 투과 촉진제 및/또는 가소제를 포함할 수 있다. SE3에 따른 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 SE1에 기재된 임의의 1일 용량을 대상체에게 경피적으로 전달하기 위해 적용된다. SE3에 따른 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 SE2에 기재된 대상체의 임의의 PK 프로파일을 달성하기 위해 적용된다.

SE4: 본 명세서에 기재된 경피 전달 장치를 대상체에게 적용하는 단계를 포함하는 운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법으로서, 바람직하게는, 경피 전달 장치는 약물 함유 접착층을 포함하되, 약물 함유 접착층은 (1) R,R-테트라베나진을 포함하는 활성 성분, (2) 본 명세서의 감압성 접착제, 예를 들어, 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제; (3) 선택적 결정화 저해제; 및 (4) 선택적 항산화제를 포함하고, 경피 전달 장치는 적어도 6시간 또는 적어도 12시간, 바람직하게는, 적어도 24시간, 예를 들어, 적어도 24시간, 적어도 48시간, 적어도 72시간, 적어도 96시간, 적어도 120시간, 적어도 144시간, 적어도 168시간, 적어도 192시간 이상의 지속된 기간 동안 150 pg/㎖ 이상의 R,R-테트라베나진의 실질적으로 일정한 정상 상태 혈장 농도를 달성하기 위해 대상체에게 적용된다. SE4에 따른 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 지속된 기간 동안 150 pg/㎖ 내지 약 3000 pg/㎖ 이상의 R,R-테트라베나진의 실질적으로 일정한 정상 상태 혈장 농도를 달성하기 위해 대상체에게 적용되되, R,R-테트라베나진의 혈장 농도는, 예를 들어, 지속된 기간의 임의의 4시간, 8시간 및/또는 12시간 간격 동안 2-배를 초과하여 크게 변하지 않는다. SE4에 따른 일부 실시형태에서, 지속된 기간 동안, R,R-테트라베나진의 최저 혈장 농도 대 R,R-테트라베나진의 최대 혈장 농도의 비는 약 0.4 이상, 예컨대, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위이다. SE4에 따른 일부 실시형태에서, 약물 함유 접착층은 선택적 투과 촉진제 및/또는 가소제를 포함할 수 있다. SE4에 따른 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 SE1에 기재된 임의의 1일 용량을 대상체에게 경피적으로 전달하기 위해 적용된다. SE4에 따른 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 SE2에 기재된 대상체의 임의의 PK 프로파일을 달성하기 위해 적용된다.

SE5: 본 명세서에 기재된 경피 전달 장치를 대상체에게 적용하는 단계를 포함하는 운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법으로서, 바람직하게는, 경피 전달 장치는 약물 함유 접착층을 포함하되, 약물 함유 접착층은 (1) 중수소화 R,R-테트라베나진을 포함하는 활성 성분, (2) 본 명세서의 감압성 접착제, 예를 들어, 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제; (3) 선택적 결정화 저해제; 및 (4) 선택적 항산화제를 포함하고, 경피 전달 장치는 약 0.1 ㎎/일 내지 약 20 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 예를 들어, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 4 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 1 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 1 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 1 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 1 ㎎/일 내지 약 4 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 2 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 2 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 2 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 2 ㎎/일 내지 약 4 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 4 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 4 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 4 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 6 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진 또는 약 6 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진을 대상체에게 경피적으로 전달하기 위해 적용된다. SE5에 따른 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 약 0.5 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진 또는 약 2 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진을 대상체에게 경피적으로 전달하기 위해 적용된다. SE5에 따른 일부 실시형태에서, 약물 함유 접착층은 선택적 투과 촉진제 및/또는 가소제를 포함할 수 있다.

SE6. 본 명세서에 기재된 경피 전달 장치를 대상체에게 적용하는 단계를 포함하는 운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법으로서, 바람직하게는, 경피 전달 장치는 약물 함유 접착층을 포함하되, 약물 함유 접착층은 (1) 중수소화 R,R-테트라베나진을 포함하는 활성 성분, (2) 본 명세서의 감압성 접착제, 예를 들어, 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제; (3) 선택적 결정화 저해제; 및 (4) 선택적 항산화제를 포함하고, 경피 전달 장치는 중수소화 R,R-테트라베나진, 중수소화 R,R-테트라베나진의 다이하이드로테트라베나진 대사산물, 중수소화 R,R,R-HTBZ 및 중수소화 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 제공하며, 중수소화 R,R-테트라베나진의 최대 혈장 농도 대 중수소화 R,R,R-HTBZ와 중수소화 S,R,R-HTBZ의 조합된 최대 혈장 농도의 비는 약 1:1 내지 약 1:7.5(예를 들어, 약 1:1, 약 1:1.2, 약 1:1.5, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:7.5 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 1:1 내지 약 1:3, 약 1:2 내지 약 1:4 등)의 범위이거나 또는 중수소화 R,R-테트라베나진의 정상 상태 혈장 농도 대 중수소화 R,R,R-HTBZ와 중수소화 S,R,R-HTBZ의 조합된 최대 혈장 농도의 비는 약 1:1 내지 약 1:7.5의 범위이다. SE6에 따른 일부 실시형태에서, 중수소화 R,R,R-HTBZ 대 중수소화 S,R,R-HTBZ의 최대 혈장 농도의 비는 약 1:5 내지 약 1:30(예를 들어, 약 1:5, 약 1:7, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 1:10 내지 약 1:20, 약 1:5 내지 약 1:15 등)의 범위일 수 있다. SE6에 따른 일부 실시형태에서, 중수소화 R,R-테트라베나진:중수소화 R,R,R-HTBZ:중수소화 S,R,R-HTBZ의 최대 혈장 농도 또는 정상 상태 혈장 농도의 비는 약 14 내지 40:3 내지 11:50 내지 85의 범위일 수 있다. SE6에 따른 일부 실시형태에서, 투여는 중수소화 SRR-HTBZ의 AUC_0-∞ 대 중수소화 R,R-테트라베나진의 AUC_0-∞의 비가 약 1 내지 약 15, 예컨대, 약 1.5 내지 약 11이고/이거나 중수소화 RRR-HTBZ의 AUC_0-∞ 대 중수소화 R,R-테트라베나진의 AUC_0-∞의 비가 약 0.1 내지 약 0.75, 예컨대, 약 0.15 내지 약 0.5인 것을 특징으로 하는 약동학적 프로파일을 제공할 수 있다. SE6에 따른 일부 실시형태에서, 투여는 대상체의 혈장에서 검출 가능한 중수소화 S,S-테트라베나진, 중수소화 R,S,S-HTBZ 또는 중수소화 S,S,S-HTBZ를 제공하지 않는다. SE6에 따른 일부 실시형태에서, PK 프로파일은 중수소화 R,R-테트라베나진의 평균 최종 반감기가 약 8.5시간±40% CV인 것을 특징으로 한다. SE6에 따른 일부 실시형태에서, 약물 함유 접착층은 선택적 투과 촉진제 및/또는 가소제를 포함할 수 있다. SE6에 따른 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 SE5에 기재된 임의의 1일 용량을 대상체에게 경피적으로 전달하기 위해 적용된다. SE6에 따른 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 본 명세서에 기재된 임의의 PK 프로파일을 달성하기 위해 적용된다.

SE7: 본 명세서에 기재된 경피 전달 장치를 대상체에게 적용하는 단계를 포함하는 운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법으로서, 바람직하게는, 경피 전달 장치는 약물 함유 접착층을 포함하되, 약물 함유 접착층은 (1) 중수소화 R,R-테트라베나진을 포함하는 활성 성분, (2) 본 명세서의 감압성 접착제, 예를 들어, 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제; (3) 선택적 결정화 저해제; 및 (4) 선택적 항산화제를 포함하고, 경피 전달 장치는 적어도 6시간 또는 적어도 12시간, 바람직하게는, 적어도 24시간, 예를 들어, 적어도 24시간, 적어도 48시간, 적어도 72시간, 적어도 96시간, 적어도 120시간, 적어도 144시간, 적어도 168시간, 적어도 192시간 이상 동안 중수소화 R,R-테트라베나진, 중수소화 R,R-테트라베나진의 다이하이드로테트라베나진 대사산물, 중수소화 R,R,R-HTBZ 및 중수소화 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 달성하기 위해 대상체에게 적용된다. SE7에 따른 일부 실시형태에서, 약물 함유 접착층은 선택적 투과 촉진제 및/또는 가소제를 포함할 수 있다. SE7에 따른 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 SE5에 기재된 임의의 1일 용량을 대상체에게 경피적으로 전달하기 위해 적용된다. SE7에 따른 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 SE6에 기재된 임의의 PK 프로파일을 달성하기 위해 적용된다.

SE8: 본 명세서에 기재된 경피 전달 장치를 대상체에게 적용하는 단계를 포함하는 운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법으로서, 바람직하게는, 경피 전달 장치는 약물 함유 접착층을 포함하되, 약물 함유 접착층은 (1) 중수소화 R,R-테트라베나진을 포함하는 활성 성분, (2) 본 명세서의 감압성 접착제, 예를 들어, 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제; (3) 선택적 결정화 저해제; 및 (4) 선택적 항산화제를 포함하고, 경피 전달 장치는 적어도 6시간 또는 적어도 12시간, 바람직하게는, 적어도 24시간 예를 들어, 적어도 24시간, 적어도 48시간, 적어도 72시간, 적어도 96시간, 적어도 120시간, 적어도 144시간, 적어도 168시간, 적어도 192시간 이상의 지속된 기간 동안 150 pg/㎖ 이상의 중수소화 R,R-테트라베나진의 실질적으로 일정한 정상 상태 혈장 농도를 달성하기 위해 대상체에게 적용된다. SE8에 따른 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 지속된 기간 동안 150 pg/㎖ 내지 약 3000 pg/㎖ 이상의 중수소화 R,R-테트라베나진의 실질적으로 일정한 정상 상태 혈장 농도를 달성하기 위해 대상체에게 적용되되, 중수소화 R,R-테트라베나진의 혈장 농도는 지속된 기간의 임의의 4시간, 8시간 및/또는 12시간 간격 동안, 예를 들어, 2-배를 초과하여 크게 변하지 않는다. SE8에 따른 일부 실시형태에서, 지속된 기간 동안, 중수소화 R,R-테트라베나진의 최저 혈장 농도 대 중수소화 R,R-테트라베나진의 최대 혈장 농도의 비는 약 0.4 이상, 예컨대, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위이다. SE8에 따른 일부 실시형태에서, 약물 함유 접착층은 선택적 투과 촉진제 및/또는 가소제를 포함할 수 있다. SE8에 따른 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 SE5에 기재된 임의의 1일 용량을 대상체에게 경피적으로 전달하기 위해 적용된다. SE8에 따른 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 SE6에 기재된 대상체의 임의의 PK 프로파일을 달성하기 위해 적용된다.

본 명세서에 기재된 임의의 경피 전달 장치 디자인이 기재된 방법에 사용될 수 있다. 전형적으로, SE1 내지 SE8에 따른 임의의 실시형태의 경우, 경피 전달 장치는 약물 함유 접착층, 지지층 및 사용 전 접착 표면을 보호하는 이형지를 포함하는 DIA 패치일 수 있다. 약물 함유 접착층은 전형적으로 접착제 내에 분산된, 바람직하게는, 균일하게 분산된 활성 성분을 포함한다. 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 약 0.1 ㎎/일 내지 약 20 ㎎/일의 R,R-테트라베나진(예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 예시된 범위)을 적용 후 최대 24시간, 적용 후 최대 48시간, 적용 후 최대 96시간 또는 적용 후 최대 1주 동안 실질적으로 일정한 속도로 전달하기 위해 대상체에게 적용된다. 약물 함유 접착층에 적합한 조성물은 본 명세서에 기재된 임의의 접착제 조성물, 예를 들어, 테트라베나진 또는 중수소화 테트라베나진에 적용 가능한 것으로 실시형태 1 내지 18에 기재된 임의의 것 또는 실시예 부문(예를 들어, 실시예 4A)에 나타낸 임의의 특정 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약물 함유 접착층은 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제 내에 분산된 활성 성분을 포함한다. 활성 성분은 약 1중량% 내지 약 20중량%, 예컨대, 약 1중량%, 약 2중량%, 약 3중량%, 약 4중량%, 약 5중량%, 약 6중량%, 약 7중량%, 약 10중량%, 약 15중량%, 약 20중량% 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 1중량% 내지 약 15중량%, 약 2중량% 내지 약 15중량%, 약 2중량% 내지 약 10중량%, 약 2중량% 내지 약 7중량%, 약 3중량% 내지 약 15중량%, 약 3중량% 내지 약 10중량%, 약 3중량% 내지 약 7중량%, 약 5중량% 내지 약 15중량%, 약 5중량% 내지 약 10중량%, 약 5중량% 내지 약 7중량%, 약 7중량% 내지 약 15중량%, 약 7중량% 내지 약 10중량%, 약 10중량% 내지 약 20중량%, 약 10중량% 내지 약 15중량% 등의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약물 함유 접착층은 유일한 활성 성분으로서 테트라베나진의 실질적으로 순수한 R,R-이성질체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약물 함유 접착층은 유일한 활성 성분으로서 테트라베나진의 실질적으로 순수한 중수소화 R,R-이성질체를 포함한다. 전형적으로, 테트라베나진의 R,R-이성질체 또는 중수소화 테트라베나진의 R,R-이성질체는 유리 염기 형태로 존재한다. 적합한 접착제는 본 명세서에 기재된 임의의 것, 예컨대, 본 명세서에 기재된 임의의 감압성 접착제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 접착제는 본 명세서에 기재된 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제, 예컨대, Duro-Tak 87-900A 또는 예시적인 실시형태 2 내지 7에 기재된 것일 수 있다. 접착제는 전형적으로 약 50중량% 내지 약 97중량%, 예컨대, 약 50중량%, 약 60중량%, 약 70중량%, 약 80중량%, 약 90중량%, 약 95중량%, 약 97중량% 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 50중량% 내지 약 95중량%, 약 50중량% 내지 약 90중량%, 약 50중량% 내지 약 80중량%, 약 50중량% 내지 약 70중량%, 약 50중량% 내지 약 60중량%, 약 60중량% 내지 약 97중량%, 약 60중량% 내지 약 95중량%, 약 60중량% 내지 약 90중량%, 약 60중량% 내지 약 80중량%, 약 60중량% 내지 약 70중량%, 약 70중량% 내지 약 97중량%, 약 70중량% 내지 약 95중량%, 약 70중량% 내지 약 90중량%, 약 70중량% 내지 약 80중량%, 약 80중량% 내지 약 97중량%, 약 80중량% 내지 약 95중량%, 약 80중량% 내지 약 90중량% 등의 양으로 존재한다. 일부 특정 실시형태에서, 활성 성분은 약 2% 내지 약 7중량%의 양이고, 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제는 약 50% 내지 약 97중량%의 양이다. 접착제 조성물은 또한 선택적으로 항산화제, 결정화 저해제, 가소제 및/또는 투과 촉진제와 같은 기타 성분을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약물 함유 접착층은 항산화제, 예컨대, 갈레이트 항산화제, 예를 들어, 프로필 갈레이트를 포함한다. 항산화제의 양은 전형적으로 약 0중량% 내지 약 1중량%, 예컨대, 약 0.001중량%, 약 0.01중량%, 약 0.1중량%, 약 0.5중량%, 약 1중량% 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 0.001중량% 내지 약 0.5중량%, 약 0.01중량% 내지 약 0.5중량% 등의 양으로 포함된다. 일부 실시형태에서, 약물 함유 접착층은 결정화 저해제, 예를 들어, 주위 온도에서 2주 동안 선반 보관 후 약물 결정(약물 함유 접착층의 활성 성분, 예컨대, R,R-테트라베나진의 결정)의 형성을 방지하기 위한 수단을 포함한다. 일부 실시형태에서, 접착제 조성물은 폴리바이닐피롤리돈 중합체(예를 들어, Kollidon K30 또는 K90F(바스프에서 제조), Plasdone K20/32 또는 Plasdone K90(애쉬랜드 케미칼에서 제조)), 가교-결합 폴리바이닐피롤리돈 중합체(예를 들어, Kollidon CL), 폴리바이닐피롤리돈 공중합체(예를 들어, Plasdone S-630코포비돈(애쉬랜드)), 셀룰로스 기반 중합체(예를 들어, 하이드록실프로필 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스), 폴리카복실산 중합체(예를 들어, Carbopol(루브리졸에서 제조)), 폴리메타크릴레이트(예를 들어, Plastoid B, Eudragit E100, Eudragit L100-55(에보닉에서 제조)), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐 아세테이트 및 폴리바이닐카프로락탐계 그라프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG)(예를 들어, Soluplus(바스프) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 결정화 저해제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약물 함유 접착층은 폴리메타크릴레이트(예를 들어, Plastoid B(뷰틸 메타크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체), Eudragit E100, Eudragit L100-55(에보닉에서 제조)), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐 아세테이트 및 폴리바이닐카프로락탐계 그라프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG)(예를 들어, Soluplus(바스프) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 결정화 저해제를 포함한다. 결정화 저해제는 전형적으로 약 0중량% 내지 약 40중량%, 예컨대, 약 5중량%, 약 10중량%, 약 15중량%, 약 20중량%, 약 30중량%, 약 40중량% 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위, 예를 들어, 약 10중량% 내지 약 40중량%, 약 10중량% 내지 약 30중량%, 약 10중량% 내지 약 20중량%, 15중량% 내지 약 40중량%, 약 15중량% 내지 약 30중량%, 약 15중량% 내지 약 20중량%, 20중량% 내지 약 40중량%, 약 20중량% 내지 약 30중량% 등의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 약물 함유 접착층은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 피부 투과 촉진제, 예컨대, 아이소프로필 미리스테이트를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약물 함유 접착층은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 피부 투과 촉진제가 없을 수 있고, 예를 들어, 일부 실시형태에서, 약물 함유 접착층은 또한 아이소프로필 미리스테이트가 없을 수 있다. 약물 함유 접착층의 중량 및 두께는 약물 농도 및 목적하는 용량 및 투여 기간 등과 같은 상이한 인자에 따라 달라질 수 있다. 약물 함유 접착층은 전형적으로 약 8시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 24시간, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 및 약 7일로부터 선택되는 기간 동안 적용(예를 들어, R,R-테트라베나진 또는 중수소화 R,R-테트라베나진을 전달)하기 위해 설계된다. 일부 실시형태에서, 약물 함유 접착층은 약 0.1 g/㎠ 내지 약 5 g/㎠, 예컨대, 약 0.1 g/㎠ 내지 약 0.90 g/㎠(예를 들어, 약 0.1 g/㎠ 내지 약 0.5 g/㎠)의 활성 표면적의 코팅 중량을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 활성 표면적은 5㎠ 내지 약 100㎠(다른 적합한 범위도 본 명세서에 기재됨)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 약물 함유 접착층은 약 1.5밀 내지 약 10밀, 예컨대, 약 1.5밀 내지 약 3.5밀(예를 들어, 약 2밀 내지 약 3.5밀)의 두께를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 또한 본 명세서에 기재된 임의의 시험관내 플럭스 특성을 갖도록 구성될 수 있다.

SE1 내지 SE8 중 어느 하나에 따른 방법에 인용된 운동과다 장애는 본 명세서에 기재된 임의의 것들을 포함한다. 비제한적인 예는 헌팅턴병, 윌슨병, 투렛 증후군, 하지 불안 증후군, 지연성 운동이상증, 틱, 운동이상성 뇌성마비/뇌성마비, 다른 긴장이상증 및 이상운동 장애 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 헌팅턴병, 예컨대, 헌팅턴병과 관련된 무도병일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 윌슨병일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 투렛 증후군일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 하지 불안 증후군일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 지연성 운동이상증일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 틱일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운동과다 장애는 운동이상성 뇌성마비일 수 있다. 실시형태에서, 운동과다 장애는 긴장이상증 또는 이상운동 장애이다.

SE1 내지 SE8 중 어느 하나에 따른 치료 방법은 임의의 특정 유형의 대상체에 제한되지 않는다. 예를 들어, 본 명세서의 방법은 대상체의 급식 상태에 관계없이 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 소아 및 청소년 환자(예를 들어, 6세 내지 18세)이다. 또한, 일부 실시형태에서, 방법은 임의의 특정 유전자형이 분석된 대상체에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 동일한 용량 또는 실질적으로 동일한 용량의 R,R-테트라베나진 또는 중수소화 R,R-테트라베나진이 PM, IM 또는 EM으로 특징지어지는 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 EM으로 특징지어진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 PM으로 특징지어진다. 일부 실시형태에서, 대상체는 IM으로 특징지어진다. 일부 실시형태에서, 방법은 Xenazine® 및 Austedo™ 정제로 치료될 때 필요한 용량 적정 및/또는 유전자형 분석이 필요하지 않다.

SE1 내지 SE8 중 어느 하나에 따른 치료 방법을 위한 투여 양생법은 R,R-테트라베나진 또는 중수소화 R,R-테트라베나진의 의 목적하는 용량이 목적하는 기간 동안 목적하는 속도로 대상체에게 전달되는 한 특별히 제한되지 않으며, 이는 본 명세서에 기재된 임의의 것을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 본 명세서의 PK 프로파일을 달성하기에 적합한 투여 양생법으로 대상체에게 적용된다. 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 1일 1회 대상체에게 적용된다. 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 1일 초과에 1회, 예컨대, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 주 1회 또는 1주 초과에 1회 대상체에게 적용된다. 일부 실시형태에서, 각 적용을 위해, 경피 전달 장치는 약 8시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 36시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 120시간, 약 144시간, 약 168시간, 약 192시간 또는 인용된 수치 사이의 임의의 범위 동안 대상체의 피부에 부착하도록 대상체의 피부에 적용될 수 있으며, 이는 패치-부착 기간 동안 대상체에게 R,R-테트라베나진을 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 전달할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 투여 빈도에 따른 경피 패치의 2회의 연이은 적용 사이에 지연 시간은 없다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 경피 전달 장치는 대상체 1일 1회 대상체에게 적용되며, 경피 전달 장치의 각 적용은 전형적으로 실질적으로 동일한 또 다른 경피 전달 장치로 교체되기 전에 약 24시간 동안 지속(대상체의 피부에 부착)될 수 있다. 그러나, 일부 실시형태에서, 2회의 연이은 적용 사이에 중복 또는 지연이 있을 수 있다.

병용 요법

본 명세서의 방법은 유일한 활성 성분(들)으로 테트라베나진 및/또는 중수소화 테트라베나진을 사용할 수 있다. 다시 말해서, 본 명세서의 방법은 단일요법으로 사용될 수 있다. 그러나, 일부 실시형태에서, 본 명세서의 방법은 또한 하나 이상의 추가적인 요법과 조합하여 사용될 수도 있다. 병용 요법을 위한 경피 전달 방법, 장치 및 약제학적 조성물이 예로서 아래에 예시된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 경피 전달 장치 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 본 명세서의 접착제 조성물)은 또한 VMAT2-매개성 장애의 치료에 유용한 다른 작용제와 조합되거나 이와 병용하여 사용될 수 있다. 이러한 다른 작용제는 본 명세서에 개시된 경피 전달 장치 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 본 명세서의 접착제 조성물)과 동시에 또는 순차적으로 이에 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 다른 작용제는 본 명세서에 개시된 경피 전달 장치 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 본 명세서의 접착제 조성물) 내에 포함된다. 그러나, 일부 실시형태에서, 이러한 다른 작용제는 별도의 조성물로서 또는 그렇지 않으면 본 명세서에 개시된 경피 전달 장치 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 본 명세서의 접착제 조성물)과 독립적으로 투여된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 경피 전달 장치 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 본 명세서의 접착제 조성물)은 클로르프로마진, 레보메프로마진, 프로마진, 아세프로마진, 트라이플루프로마진, 시아메마진, 클로르프로에타진, 딕시라진, 플루페나진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 티오프로파제이트, 트라이플루오페라진, 아세토페나진, 티오프로페라진, 뷰타페라진, 페라진, 페리시아진, 티오리다진, 메소리다진, 피포티아진, 할로페리돌, 트라이플루페리돌, 멜페론, 모페론, 피팜페론, 브롬페리돌, 벤페리돌, 드로페리돌, 플루아니손, 옥시페르틴, 몰린돈, 세르틴돌, 지프라시돈, 플루펜티솔, 클로펜틱솔, 클로르프로틱센, 티오틱센, 주클로펜틱솔, 플루스피릴렌, 피모지드, 펜플루리돌, 록사핀, 클로자핀, 올란자핀, 쿠에티아핀, 테트라베나진, 설피리드, 설토프리드, 티아프리드, 레목시프리드, 아미설프리드, 베랄리프리드, 레보설피리드, 리튬, 프로티펜딜, 리스페리돈, 클로티아핀, 모사프라민, 조테핀, 프리피프라졸 및 팔리페리돈을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 1종 이상의 항정신성 약물과 병용하여 사용될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 경피 전달 장치 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 본 명세서의 접착제 조성물)은 알프라졸람, 아디나졸람, 브로마제팜, 카마제팜, 클로바잠, 클로네이스팜, 클로티아제팜, 클록사졸람, 디아제팜, 에틸 로플라제페이트, 에티졸람, 플루디아제팜, 플루니트라제팜, 할라제팜, 케타졸람, 로라제팜, 메다제팜, 다졸람, 니트라제팜, 노르다제팜, 옥사제팜, 클로라제핀산 칼륨, 피네이스팜, 프라제팜, 토피소팜, 트리아졸람, 테마제팜 및 클로르디아제폭시드를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 벤조디아제핀("소 신경안정제(minor tranquilizer)")과 병용하여 사용될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 경피 전달 장치 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 본 명세서의 접착제 조성물)은 올란자핀 또는 피모지드와 병용하여 사용될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 경피 전달 장치 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 본 명세서의 접착제 조성물)은 항-레트로 바이러스제; CYP3A 저해제; CYP3A 유도제; 프로테이스 저해제; 아드레날린 작용제; 항-콜린제; 비만 세포 안정제; 잔틴; 류코트리엔 길항제; 글루코코르티코이드 치료제; 국소 또는 전신 마취제; 나프록센과 같은 비-스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory agent: NSAID); 아목시실린과 같은 항균제; 아나세트라피브와 같은 콜레스테릴 에스터 전달 단백질(cholesteryl ester transfer protein: CETP) 저해제; 이소코나졸과 같은 항진균제; 드로트레코긴-α와 같은 패혈증 치료제; 하이드로코르티손과 같은 스테로이드제; 케타민과 같은 국소 또는 전신 마취제; 아토목세틴과 같은 노르에피네프린 재흡수 저해제(norepinephrine reuptake inhibitor: NRI); 메틸페니데이트와 같은 도파민 재흡수 저해제(dopamine reuptake inhibitor: DARI); 밀나시프란과 같은 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor: SNRI); 디아제팜과 같은 진정제; 부프로피온과 같은 노르에피네프린-도파민 재흡수 저해제(norepinephrine-dopamine reuptake inhibitor: NDRI); 벤라팍신과 같은 세로토닌-노르에피네프린-도파민-재흡수-저해제(serotonin-norepinephrine-dopamine-reuptake-inhibitor: SNDRI); 셀레길린과 같은 모노아민 산화효소 저해제; 시상하부 인지질; 포스포라미돈과 같은 엔도텔린 전환 효소(endothelin converting enzyme: ECE) 저해제; 트라마돌과 같은 오피오이드; 이페트로반과 같은 트롬복산 수용체 길항제; 칼륨 통로 개방제; 히루딘과 같은 트롬빈 저해제; 시상하부 인지질; PDGF 활성 조절제와 같은 성장 인자 저해제; 혈소판 활성화 인자(platelet activating factor: PAF) 길항제; 항-혈소판제, 예컨대, GPIIb/IIIa 차단제(예를 들어, 아브득시맙, 엡티피바타이드 및 티로피반), P2Y(AC) 길항제(예를 들어, 클로피도그렐, 티클로피딘 및 CS-747) 및 아스피린; 와파린과 같은 항응고제; 에녹사파린과 같은 저분자량 헤파린; VIIa 인자 저해제 및 Xa 인자 저해제; 레닌 저해제; 중성 엔도펩티데이스(neutral endopeptidase: NEP) 저해제; 오마파트릴라트 및 게모파트리라트와 같은 바소펩시데이스 저해제(이중 NEP-ACE 저해제); HMG CoA 환원 효소 저해제, 예컨대, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, NK-104(일명, 이타바스타틴, 니스바스타틴(nisvastatin) 또는 니스바스타틴(nisbastatin)) 및 ZD-4522(로수바스타틴, 또는 아타바스타틴 또는 비자스타틴으로도 알려짐); 스쿠알렌 합성 효소 저해제; 피브레이트; 퀘스트란과 같은 담즙산 격리제; 나이아신; ACAT 저해제와 같은 항-죽상경화제; MTP 저해제; 암로디핀 베실레이트와 같은 칼슘 통로 차단제; 칼륨 통로 활성화제; 알파-무스카린제; 카르베딜롤 및 메토프롤롤과 같은 베타-무스카린제; 항-부정맥제; 이뇨제, 예컨대, 클로로틀라지드, 하이드로키오로디아지드, 플루메티아지드, 하이드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리키오로메티아지드, 폴리티아지드, 벤조틀라지드, 에타크린산, 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세닐데, 무솔리민, 부메타니드, 트리암테렌, 아밀로라이드 및 스피로놀락톤; 혈전 용해제, 예컨대, 조직 플라스미노겐 활성화제(tissue plasminogen activator: tPA), 재조합 tPA, 스트렙토카이네이스, 유로카이네이스, 프로우로카이네이스 및 아니솔화된 플라스미노겐 스트렙토카이네이스 활성화제 복합체(anisoylated plasminogen streptokinase activator complex: APSAC); 항-당뇨병제, 예컨대, 비구아니드(예를 들어, 메트포르민), 글루코시데이스 저해제(예를 들어, 아카보스), 인슐린, 메글리티니드(예를 들어, 레파글리니드), 설포닐우레아(예를 들어, 글리메피리드, 글리부리드 및 글리피지드), 티오졸리딘디온(예를 들어, 트로글리타존, 로지글리타존 및 피오글리타존) 및 PPAR-감마 작용제; 스피로놀락톤 및 에플레레논과 같은 미네랄코르티코이드 수용체 길항제; 성장 호르몬 분비 촉진제; aP2 저해제; PDE III 저해제(예를 들어, 실로스타졸) 및 PDE V 저해제(예를 들어, 실데나필, 타다라필, 바르데나필)와 같은 포스포다이에스터레이스 저해제; 단백질 타이로신 카이네이스 저해제; 항염증제; 항-증식제, 예컨대, 메토트렉세이트, FK506(타크로리무스, 프로그라프), 마이코페놀레이트 모 페틸; 화학요법제; 면역 저해제; 항암제 및 세포독성제(예를 들어, 질소 머스타드, 알킬 설포네이트, 나이트로소 우레아, 에틸렌이민 및 트리아젠과 같은 알킬화제); 항-대사산물, 예컨대, 엽산 길항제, 퓨린 유사체 및 피리딘 유사체; 항생제, 예컨대, 안트라사이클린, 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신 및 플리카마이신; L-아스파라기네이스와 같은 효소; 파르네실-단백질 전이 효소 저해제; 호르몬 제제, 예컨대, 글루코코르티코이드(예를 들어, 코르티손), 에스트로겐/항-에스트로겐, 안드로겐/항-안드로겐, 프로게스틴 및 황체 형성 호르몬 방출 호르몬 길항제 및 옥트레오타이드 아세테이트; 엑티나시딘과 같은 미세소관 파괴제; 미세소관 안정화제, 예컨대, 팍시탁셀, 도세탁셀 및 에포틸론 A-F; 식물 유래 제품, 예컨대, 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신 및 탁센; 및 토포아아이소머레이스 저해제; 프레닐-단백질 전달효소 저해제; 및 사이클로스포린; 프레드니손 및 덱사메타손과 같은 스테로이드제; 아자티프린 및 사이클로포스파미드와 같은 세포 독성 약물; 테니답과 같은 TNF-알파 저해제; 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 예컨대, 에타너셉트, 라파마이신 및 레플루니미드; 및 셀레콕시브 및 로페콕시브와 같은 사이클로옥시게네이스-2(cyclooxygenase-2: COX-2) 저해제; 및 기타 제제, 예컨대, 하이드록시우레아, 프로카르바진, 미토탄, 헥사메틸멜라민, 금 화합물, 백금 배위 착화물, 예컨대, 시스플라틴, 사트라플라틴 및 카보플라틴을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 기타 종류의 화합물과 병용하여 사용될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 경피 전달 장치 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 본 명세서의 접착제 조성물)은 덱스트로메토르판 및/또는 칸나비노이드, 예컨대, 칸나비디올과 병용하여 사용될 수 있다.

정의

본 발명과 관련된 양을 변경하는 본 명세서에서 사용되는 용어 "약"은, 예를 들어, 일상적인 테스트 및 취급을 통해; 이러한 테스트 및 처리에서의 부주의한 오류를 통해; 본 발명에 사용된 성분/물질의 제조, 공급원 또는 순도의 차이 등을 통해 발생할 수 있는 수치적 양의 변화를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 "약" 특정 값은 특정 값을 포함하며, 예를 들어, 약 10%는 10%를 포함한다. 용어 "약"에 의해 변경되든 아니든 간에 상관없이, 청구범위는 인용된 양의 등가물을 포함한다. 일 실시형태에서, 용어 "약"은 보고된 수치의 20% 이내를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 약물층의 "코팅 중량"은 경피 약물 전달 시스템의 활성 표면적의 단위 면적당 약물층(예를 들어, 약물 함유 접착층 또는 약물 함유 저장층)의 중량을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "누적 약물 투과량(cumulative drug permeated)"은 주어진 기간 동안 제곱 센티미터당 투과된 약물의 총량을 지칭한다. 문맥상 달리 명백하지 않는 한, 주어진 시간(예를 들어, 투여 후 24시간)에서의 "누적 약물 투과량"은 0시간(즉, 투여 시간)에서 주어진 시간까지 제곱 센티미터당 투과된 약물의 총량을 지칭한다. 문맥상 달리 명백하지 않는 한, "누적 약물 투과량"은 본 명세서에 기재된 방법에 따라 측정 및/또는 계산된 산술 평균값을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "평균값"은 명시되지 않은 경우, 해당 분야의 일반적인 관행과 모순되지 않는 한 산술 평균값을 지칭하기도 한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "플럭스"는 단위 시간당 단위 면적당 피부를 투과한 약물의 양을 지칭한다. 문맥상 달리 명백하지 않는 한, "플럭스"는 본 명세서에 기재된 방법에 따라 측정 및/또는 계산된 산술 평균값을 지칭한다. 플럭스의 전형적인 단위는 시간당 평방 센티미터당 밀리그램이다.

본 특허 출원에서 언급된 플럭스 속도는 생체내 또는 시험관내 방법에 의해 측정된 것을 의미할 수 있다. 플럭스를 측정하는 한 가지 방법은 경피 전달 장치 또는 제형을 인간 지원자의 알려진 피부 영역 상에 배치하고, 소정의 시간 제약 내에 약물이 피부를 통해 투과할 수 있는 양을 측정하는 것이다. 일부 실시형태에서, 인간 사체 피부를 사용하는 시험관내 방법에 의해 측정된 것으로 구체적으로 언급되는 경우, 플럭스 속도는 실시예 3 또는 6에 기재된 방법에 따라 측정된다. 시험관내 방법은 인간 지원자를 사용하여 피부를 통한 약물 플럭스를 측정하는 대신 사체로부터 얻어진 인간 표피 막을 사용하지만, 적절하게 설계되고 및 실행된 시험관내 테스트의 결과는 합리적인 신뢰성을 가지고 생체내 테스트의 결과를 추정하거나 또는 예측하는데 사용될 수 있다는 것은 일반적으로 당업자에게 받아들여지고 있다.

용어 "피부 플럭스 특성" 및 "플럭스 특성"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 등은 질환 또는 병태 및/또는 이와 관련된 증상을 제거하거나, 감소시키거나 또는 완화시키는 것을 지칭한다. 배제되지는 않지만, 질환 또는 병태를 치료하는 것은 질환, 병태 또는 이와 관련된 증상이 완전히 제거되는 것을 요구하지는 않는다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은 장애 또는 병태(예를 들어, 헌팅턴병)의 하나 이상의 증상을 개선하거나, 또는 장애 또는 병태의 출현 또는 진행을 예방하거나, 또는 장애 또는 병태의 퇴행 또는 치유를 유발하기에 충분한 치료제(예를 들어, 테트라베나진)의 양을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "대상체"(대안적으로 본 명세서에서 "환자"로 지칭됨)는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었던 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 본 명세서의 경피 전달 장치를 적용 또는 투여하는 것은 이러한 경피 전달 장치가, 예를 들어, 인간 대상체의 피부에 일반적으로 적용 또는 투여되는 방법에 따라 이해되어야 한다.

용어 "만성 운동과다 장애"는 "강박적인(compulsive)", "주기적인(rhythmical)" 또는 "정형화된(stereotyped)"으로 다양하게 지칭되는 무의미하고(non-purposeful) 반복적인 무질서한 운동 행위를 특징으로 하는 장애를 지칭한다. 인간의 경우, 만성 운동과다 장애는 심인성(예를 들어, 틱), 특발성(예를 들어, 투렛 증후군 및 파킨슨병에서의 경우와 같이), 유전성(예를 들어, 헌팅턴병 특유의 무도병에서의 경우와 같이), 감염성(예를 들어, 시덴함 무도병에서의 경우와 같이) 또는 지연성 운동이상증에서의 경우와 같이 약물-유도성일 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, "만성 운동과다 장애"는 모든 심인성, 특발성, 유전성 및 약물-유도성 운동 장애를 지칭하며 이들을 포함한다.

용어 "정형화된"은 약간의 변화만 있는 반복적으로 나타나는 반복적인 행동 또는 덜 일반적으로 복잡한 일련의 움직임으로 나타나는 반복적인 행동을 의미한다.

용어 "VMAT2"는 모노아민(특히 도파민, 노르에피네프린, 세로토닌 및 히스타민과 같은 신경전달물질)을 세포의 사이토졸에서 시냅스 소포로 수송하는 역할을 하는 내재 막 단백질인 소포성 모노아민 수송체 2를 지칭한다.

용어 "VMAT2-매개성 장애"는 비정상적인 VMAT2 활성을 특징으로 하는 장애를 지칭한다. VMAT2-매개성 장애는 VMAT2를 조절함으로써 완전히 또는 부분적으로 매개될 수 있다. 특히, VMAT2-매개성 장애는 VMAT2의 저해가 기저 장애에 대해 일부 효과를 나타내는 장애이며, 예를 들어, VMAT2 저해제의 투여는 치료 중인 환자의 적어도 일부에서 약간의 개선을 가져온다.

예시적인 실시형태 1 내지 30

다음은 본 개시내용의 소정의 예시적인 실시형태(실시형태 1 내지 30)를 보여준다.

실시형태 1. 접착제 조성물로서,

비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제 내에 분산된 활성 성분을 포함하되,

활성 성분은 테트라베나진, 중수소화 테트라베나진 또는 이들의 조합으로부터 선택되고,

비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제는 약 50중량% 내지 약 97중량%의 양으로 존재하는, 접착제 조성물.

실시형태 2. 실시형태 1에 있어서, 상기 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제는 반응성 수소 모이어티를 포함하는 작용기를 갖지 않는, 접착제 조성물.

실시형태 3. 실시형태 1에 있어서, 상기 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제는 에폭시, -OH, -COOH 및 이들의 조합으로부터 선택되는 작용기를 갖지 않는, 접착제 조성물.

실시형태 4. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제는 알킬 아크릴레이트의 공중합체인, 접착제 조성물.

실시형태 5. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제는 C₂-C₁₈ 알킬 아크릴레이트(바람직하게는 C₄-C₁₀ 분지쇄 또는 직쇄 알킬 아크릴레이트) 및 메틸 아크릴레이트, 및 선택적으로 에폭시, -OH, -COOH 및 이들의 조합으로부터 선택되는 작용기가 없는 하나 이상의 아크릴아마이드 단량체(예를 들어, tert 옥틸 아크릴아마이드)의 공중합체인, 접착제 조성물.

실시형태 6. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제는 헥실에틸 아크릴레이트(예를 들어, 2-에틸 헥실 아크릴레이트) 및 메틸 아크릴레이트, 및 선택적으로 에폭시, -OH, -COOH 및 이들의 조합으로부터 선택되는 작용기가 없는 하나 이상의 아크릴아마이드 단량체(예를 들어, tert 옥틸 아크릴아마이드)의 공중합체인, 접착제 조성물.

실시형태 7. 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제는 바이닐 아세테이트가 없거나 또는 실질적으로 없는, 접착제 조성물.

실시형태 8. 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 투과 촉진제가 없는, 접착제 조성물.

실시형태 9. 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 아이소프로필 미리스테이트가 없는, 접착제 조성물.

실시형태 10. 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 지방 알코올, 지방산, 지방 에스터 및 이들의 조합으로부터 선택되는 투과 촉진제가 없는, 접착제 조성물.

실시형태 11. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 활성 성분은 약 2중량% 내지 약 7중량%의 양으로 존재하는, 접착제 조성물.

실시형태 12. 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 갈레이트 항산화제를 더 포함하는, 접착제 조성물.

실시형태 13. 실시형태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 프로필 갈레이트를, 예를 들어, 약 0.001중량% 내지 약 0.5중량%의 양으로 더 포함하는, 접착제 조성물.

실시형태 14. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 주위 온도에서 2주 동안 선반 보관 후 약물 결정의 형성을 방지하는데 효과적인 양의 결정화 저해제를 더 포함하는, 접착제 조성물.

실시형태 15. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 폴리바이닐피롤리돈 중합체(예를 들어, Kollidon K30 또는 K90F(바스프에서 제조), Plasdone K20/32 또는 Plasdone K90(애쉬랜드 케미칼에서 제조)), 가교-결합 폴리바이닐피롤리돈 중합체(예를 들어, Kollidon CL), 폴리바이닐피롤리돈 공중합체(예를 들어, Plasdone S-630코포비돈(애쉬랜드)), 셀룰로스 기반 중합체(예를 들어, 하이드록실프로필 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스), 폴리카복실산 중합체(예를 들어, Carbopol(루브리졸에서 제조)), 폴리메타크릴레이트(예를 들어, Plastoid B, Eudragit E100, Eudragit L100-55(에보닉에서 제조)), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐 아세테이트 및 폴리바이닐카프로락탐계 그라프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG)(예를 들어, Soluplus(바스프) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 결정화 저해제를 더 포함하는, 접착제 조성물.

실시형태 16. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 폴리메타크릴레이트(예를 들어, Plastoid B(뷰틸 메타크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체), Eudragit E100, Eudragit L100-55(에보닉에서 제조)), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐 아세테이트 및 폴리바이닐카프로락탐계 그라프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG)(예를 들어, Soluplus(바스프) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 결정화 저해제를 더 포함하는, 접착제 조성물.

실시형태 17. 실시형태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 유일한 활성 성분은 테트라베나진의 실질적으로 순수한 R,R-이성질체인, 접착제 조성물.

실시형태 18. 실시형태 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 약 8시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 24시간, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 또는 약 7일 이상 동안 사용자의 피부에 지속적으로 부착될 수 있는, 접착제 조성물.

실시형태 19. 다음을 포함하는 경피 전달 장치:

지지층,

실시형태 1 내지 18 중 어느 하나에 따른 접착제 조성물; 및

이형지.

실시형태 20. 실시형태 19에 있어서, 상온에서 안정적인, 경피 전달 장치.

실시형태 21. 실시형태 19 또는 20에 있어서, 예를 들어, 약 8시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 24시간, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 또는 약 7일 이상의 기간 동안 약 0.01 ㎎/일/㎠ 내지 약 5 ㎎/일/㎠의 속도로 대상 사용자에게 활성 성분을 제공하는, 경피 전달 장치.

실시형태 22. 테트라베나진, 중수소화 테트라베나진 또는 이들의 조합을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 방법으로서, 실시형태 1 내지 18 중 어느 하나에 따른 접착제 조성물 또는 실시형태 19 내지 21 중 어느 하나에 따른 경피 전달 장치를 대상체의 피부에 적용하는 단계를 포함하는, 방법.

실시형태 23. 실시형태 22에 있어서, 상기 대상체는 운동과다 장애(예를 들어, 만성 운동과다 장애)를 갖는 것을 특징으로 하는, 방법.

실시형태 24. 실시형태 23에 있어서, 상기 운동과다 장애는 헌팅턴병과 관련된 무도병, 윌슨병, 투렛 증후군, 하지 불안 증후군, 지연성 운동이상증, 틱 및 이들의 조합인, 방법.

실시형태 25. 소포성 모노아민 수송체 동형 단백질 2(VMAT2)의 저해를 필요로 하는 대상체에서 소포성 모노아민 수송체 동형 단백질 2(VMAT2)를 저해하는 방법으로서, 실시형태 1 내지 18 중 어느 하나에 따른 접착제 조성물 또는 실시형태 19 내지 21 중 어느 하나에 따른 경피 전달 장치를 대상체의 피부에 적용하는 단계를 포함하는, 방법.

실시형태 26. 소포성 모노아민 수송체 동형 단백질 2(VMAT2) 매개성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 소포성 모노아민 수송체 동형 단백질 2(VMAT2) 매개성 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 실시형태 1 내지 18 중 어느 하나에 따른 접착제 조성물 또는 실시형태 19 내지 21 중 어느 하나에 따른 경피 전달 장치를 대상체의 피부에 적용하는 단계를 포함하는, 방법.

실시형태 27. 운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법으로서, 실시형태 1 내지 18 중 어느 하나에 따른 접착제 조성물 또는 실시형태 19 내지 21 중 어느 하나에 따른 경피 전달 장치를 대상체의 피부에 적용하는 단계를 포함하는, 방법.

실시형태 28. 실시형태 27에 있어서, 상기 운동과다 장애는 만성 운동과다 장애인, 방법.

실시형태 29. 실시형태 27 또는 28에 있어서, 상기 운동과다 장애는 헌팅턴병과 관련된 무도병, 윌슨병, 투렛 증후군, 하지 불안 증후군, 지연성 운동이상증 및/또는 틱인, 방법.

실시형태 30. 운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 테트라베나진 또는 중수소화 테트라베나진을 대상체에게 경피적으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

실시예

실시예 1. 테트라베나진 경피 패치의 제조

본 실시예는 테트라베나진 약물 함유 접착식 패치를 제조하기 위한 하나의 절차를 보여준다. 테트라베나진 염기는, 예를 들어, 인터넷 "알리바바(Alibaba)" 웹사이트를 통해 중국 항저우 소재의 옥타곤 케미칼(Octagon Chemical Ltd.)로부터 일반적으로 고순도(예를 들어, 99%)로 상업적으로 입수 가능하다.

본 실시예에서, 테트라베나진 염기는 혼합물이 균질해질 때까지 접착제 Durotak 87-2287(헨켈 어드헤시브즈에서 제조)에 완전히 혼합하였다. 그런 다음, 접착제 혼합물을 "드로 다운 나이프(draw down knife)"를 사용하여 이형지에 분배하고, 일반적인 헤어 드라이어를 사용하여 1.5분 동안 강제 건조시킨 다음 지지 필름에 적층하였다.

접착제 혼합물은 테트라베나진을 상이한 농도로 포함할 수 있다. 본 실시예에서는, 네 가지 농도를 사용하였다: 1) 2.5% 테트라베나진을 97.5% Durotak 87-2287과 혼합하여 제조한 2.5% 제형; 2) 5% 테트라베나진을 95% Durotak 87-2287과 혼합하여 제조한 5% 제형; 3) 10% 테트라베나진을 90% Durotak 87-2287과 혼합하여 제조한 10% 제형; 및 4) 15% 테트라베나진을 85% Durotak 87-2287과 혼합하여 제조한 15% 제형. 테트라베나진 및 Durotak에 대한 모든 백분율은 각 제형의 최종 중량을 기준으로 한 중량 백분율을 지칭한다.

실시예 2. 두 가지 접착제를 갖는 테트라베나진 경피 패치

실시예 1과 동일한 절차에 따라, 테트라베나진의 농도를 10중량%로 유지하면서, 상이한 비로 두 가지 상이한 접착제의 혼합물을 갖는 테트라베나진 경피 패치를 또한 제조하였다.

본 실시예에서 사용된 두 가지 접착제는 실리콘 중합체(다우 코닝(Dow Corning Co.)의 BIO-7-4202) 및 아크릴레이트 공중합체(Durotak 87-2287)였다. 다음 네 가지의 상이한 비를 본 실시예에서 사용하였다: 1) 5/95(Durotak 87-2287/BIO-7-4202); 2) 10/90(Durotak 87-2287/BIO-7-4202); 3) 25/75(Durotak 87-2287/BIO-7-4202); 및 4) 50/50(Durotak 87-2287/BIO-7-4202).

실시예 3. 경피 플럭스 테스트

패치로부터의 테트라베나진의 경피 플럭스를 프란츠 확산 셀(Franz Diffusion Cell) 방법에 의해 인간 사체 표피를 사용하여 테스트하였다. 사체 표피는 애리조나주 피닉스 소재의 헬스 사이언스 조직 은행(Health Science Tissue Bank)으로부터 얻었다.

인간 사체 표피를 통한 테트라베나진의 경피 플럭스를 다음의 HPLC 방법을 사용하여 분석하였다.

이동상: 55/45 아세토나이트릴/물 - pH-6.5로 조정된 0.05% 트라이에틸아민

HPLC 칼럼: 페노메넥스(Pheneomenex)의 Kinetex C18, 150×4.6㎜, 5㎛

파장: 230㎚, 유속: 1.2 ㎖/분

실시예 1 및 2의 패치를 테스트하고, 경피 플럭스 결과를 각각 도 1 및 도 2에 나타내었다.

도 1에 도시된 바와 같이, 실시예 1에서 패치에 대해 관찰된 가장 높은 경피 플럭스는 10% 테트라베나진 농도를 갖는 접착제 매트릭스이다.

도 2에 도시된 바와 같이, 실리콘 중합체 대 아크릴레이트 공중합체의 비를 변경해도 플럭스 특성이 현저하게 변하지 않는다. 그러나, 도 1에 나타낸 결과와 비교할 때, 실시예 2에 따라 제조된 패치에 대해 관찰된 플럭스는 실시예 1에서 제조된 10% 테트라베나진 농도를 갖는 패치의 플럭스보다 현저하게 낮다.

따라서, 실리콘 접착제를 아크릴레이트 접착제(예를 들어, Durotak 87-2877)에 추가하면 테트라베나진의 플럭스 속도를 늦출 수 있다.

실시예 4A. 작용기가 없는 접착제 내 테트라베나진의 제조

제조 절차

실시예 4A에서 패치를 제조하기 위해 다음의 절차를 따랐다. 50㎖ 비커에서, 에탄올에 프로필 갈레이트를 손으로 저어 용해시켰다. 별도의 250㎖ 비커에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 기계식 교반기로 저속으로 혼합하였다. TBZ를 첨가한 다음, Plastoid B 분말을 혼합하면서 첨가하였다. Plastoid B가 용해되면, 칭량된 DuroTak 87-900A를 혼합하면서 첨가하였다. 중간 속도로 30분 동안 또는 균질해질 때까지 혼합하였다. 3M의 지지 필름인 Scotchpak 9723 필름 상에 10밀의 코팅 어플리케이터를 사용하여 용액을 주조하였다. 주조물을 10분 동안 자연 건조시키고, 85℃에서 10분 동안 오븐 건조시켰다. 건조된 접착제를 분할된 로파렉스 이형지로 덮었다. 강철 룰 다이(rule die)를 사용하여 덮인 코팅을 60㎠ 패치로 다이 커팅(die cut)하였다.

패치는 피부 밀착성 및 전단 강도가 우수하였으며, 48시간을 초과하여 피부에 편안하게 밀착된다.

패치를 다이 커팅하여 피부 투과 연구를 위해 프란츠 셀 상에 고정하였다. 테스트 결과는 실시예 6에 보고되어 있다.

40℃에서 4주 동안 패치에서 결정이 관찰되지 않았으며, 이는 경피 패치 제형의 우수한 물리적 안정성을 나타낸다. 40℃에서 4주 동안 패치에서 분해가 관찰되지 않았으며, 이는 경피 패치 제형의 우수한 화학적 안정성을 나타낸다.

실시예 4B 및 실시예 4C. 작용기가 없는 접착제 내 테트라베나진의 제조

두 가지 유사한 제형을 실시예 4A에 나타낸 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다. 이들 제형은 다음 표에 나타내었다(건조 조성):

실시예 4B 및 실시예 4C에서 제조된 패치를 또한 피부 투과 연구를 위해 테스트하였다.

실시예 5. 테트라베나진 패치 제형의 안정성 연구

테트라베나진의 다양한 패치 제형을 제조하고, 화학적 및/또는 물리적 안전성에 대해 테스트하였다. 본 발명자들은 작용기를 포함하는 DuroTak 87-2287 또는 Duro-Tak 87-2677 접착제로 제조된 패치 제형이 40℃에서 4주 동안 선반 보관 후 황색을 띄는 것을 발견하였으며, 이는 산화 및/또는 다른 분해로 인한 활성 성분의 불안정성을 나타낸다. DuroTak 87-2287은 -OH 및 에폭시의 하이드록실 작용기를 갖고, DuroTak 87-2677은 -COOH의 산성 작용기를 갖는다. 대조적으로, 임의의 작용기를 갖지 않는 DuroTak 87-900A를 사용하여 제조된 패치 제형은 40℃에서 4주 동안 안정적인 것으로 밝혀졌으며, 실시예 4A를 참조한다.

본 발명자들은 또한 항산화제로서 프로필 갈레이트 없이 제조된 패치 제형이 활성 성분의 분해를 초래한다는 것을 발견하였다. 항산화제를 사용하지 않은 경우, TBZ 01, TBZ 02 및 TBZ 04와 같은 불순물(약물-관련)이 형성되고 HPLC에 의해 검출되었다. TBZ의 산화 및/또는 다른 분해를 방지할 수 있는 항산화제는 프로필 갈레이트, 시트르산, 아스코르브산, 바이타민 E(토코페롤 아세테이트) 등을 포함한다.

테트라베나진 및 관련 화합물을 UV 검출기가 있는 등용매 역상 HPLC를 사용하여 분석하였다.

칼럼: Gemini C18, 4.6×150㎜, 5㎛ 입자 크기 또는 등가물.

칼럼 온도: 45℃

주입 용량: 10㎕

검출 파장: 210㎚

이동상: 이동상 A/이동상 B의 비 = 44:56

이동상 A: H₂O 중 10mM K₂HPO₄

이동상 B: 아세토나이트릴

유속: 1.2 ㎖/분

실행 시간: 12분

머무름 시간: 테트라베나진의 경우 약 5.5분

불순물 1(TBZ01)의 머무름 시간은 약 1.95분이고; 불순물 2(TBZ02)는 약 3.10분이며; 불순물 4(TBZ04)는 약 5.29분이다.

본 발명자들은, 예를 들어, 실시예 4B를 참조하여 결정화 저해제/가용화제로서 Soluplus 또는 Plastoid B를 사용하지 않은 경우, 패치 주위 온도에서 2주 동안 선반 보관 후 패치 상에 결정이 나타나는 것을 추가로 발견하였다. 결정의 형성은 패치 제형의 피부 투과를 지연시킨다.

따라서, 바람직한 조성물은 활성 성분이 실온에서 적어도 12개월 동안 보관되는 동안 접착제 매트릭스에 무정형 형태로 남아 있도록 결정화 저해제를 포함해야 한다. 바람직한 결정화 저해제는 다음을 포함한다:

PVP(폴리바이닐피롤리돈) 중합체: Kollidon K30 또는 K90F(바스프에서 제조), Plasdone K20/32 또는 Plasdone K90(애쉬랜드 케미칼에서 제조).

가교 PVP 중합체: Kollidon CL

PVP 공중합체(코포비돈): Plasdone S-630코포비돈(애쉬랜드)

셀룰로스계 중합체: 하이드록실프로필 메틸 셀룰로스(HPMC/Methocel), 에틸 셀룰로스(다우 케미칼(Dow Chemical)의 Ethocel), 예를 들어, 하이드록실프로필 셀룰로스(HPC, 예를 들어, 애쉬랜드의 Klucel)

폴리카복실산 중합체: Carbopol(루브리졸에서 제조)

폴리메타크릴레이트: Plastoid B, Eudragit E100, Eudragit L100-55(에보닉에서 제조)

Soluplus(바스프): 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐 아세테이트 및 폴리바이닐카프로락탐계 그라프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG)

실시예 6. 피부 투과 연구

실시예 4A 내지 실시예 4C에서 제조된 패치 제형을 다음 프로토콜을 사용하여 피부 투과 연구에 사용하였다:

프란츠 셀 어셈블리 - 로간 인스투르먼츠(Logan Instruments)(6-셀 단위)

각 셀은 12㎖의 부피, 1.5㎝ 직경의 오리피스(orifice)를 갖는다.

수용 매질은 인산 완충액(PBS)(pH 7.4)이었다.

셀 온도는 37℃를 유지하였다.

샘플링 방법: HPLC 검정을 위해 1.5㎖를 취하고, 셀을 비운 후 새로운 매질로 교체하였다.

샘플링 시점: 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 24시간 및 48시간

사체 피부는 뉴욕 파이터 피부 은행(New York Fighters Skin Bank)으로부터 입수하여 사용하였다.

매질에 대한 검정 방법: HPLC.

연구 결과는 아래의 표 및 플롯에 나타내었다. 제시된 값은 ㎠당 투과된 TBZ의 누적량(즉, ㎍/㎠)이다. 또한, 도 3을 참조.

실시예 7. 생체내 약동학적 연구

본 연구의 목적은 공복 상태의 건강한 성인 남성 대상체에서 1일부터 4일까지 공복 상태에서 투여된(150㎎의 총 용량) 참조 제품인 테트라베나진 정제 12.5㎎(루핀(Lupin))의 1일 3회 용량과 비교하여 단일 96시간 적용 기간 동안 적용될 때 테스트 TBZ 패치(8 ㎎/96시간)(실시예 4A의 제형 참조)의 비교 생체이용률을 평가하는 것이었다.

이는 테스트 제품과 참조 제품을 비교하는 공복 상태하의 공개(open-label), 무작위 배정(randomized), 2-처치(two-treatment), 2-기(two-period), 2-치료순서(two-sequence), 교차 임상시험(crossover study)이었다. 연구는 16명의 건강한, 비흡연자, 니코틴을 사용하지 않는, 성인 남성을 대상으로 수행하였다. 연구의 한 기간에, 하나(1)의 TBZ 패치(8 ㎎/96시간)를 대상체의 왼팔의 상완 외측에 적용하고, 적어도 10시간 동안 야간 금식한 후 96시간 동안 그대로 두었다. 다른 연구 기간에는, 1×12.5㎎의 테트라베나진 정제(루핀)를 1일부터 4일까지 8시간마다 37.5㎎의 총 1일 용량 및 4일 동안 12회 투여에 대해 150㎎의 총 용량을 투여하였다. 처치 B(참조)의 경우, 대상체는 0시간 투여(제1일) 전에만 적어도 10시간 야간 금식을 수행하였다. 후속 용량은 적어도 2시간의 금식 후에 투여하였다. 투여 순서는 2-순서 무작위 배정 스케줄에 따랐다. 대상체는 투여(0시간) 전 적어도 10시간부터 1일 후 적어도 120시간, 각 연구 기간에 투여 0시간까지 임상 시설에 갇혀 있었다. 투여(0시간)간 간격은 14일이었다.

혈액 샘플은 각 연구 기간에서 연구 약물을 투여하기 전 및 투여 후 120시간(0시간) 간격으로 수집하였다. 샘플을 연구 제품(처치 A 또는 처치 B) 중 적어도 하나를 투여받은 대상체에 대해 생물분석 실험실에서 분석하였다.

TBZ(RR 및 SS 이성질체) 및 이의 활성 대사 산물(RRR, SSS, SRR 및 RSS)의 혈장 농도를 완전히 검증된 분석 절차에 의해 측정하였다. 분산 분석 방법론을 사용한 통계 분석을 수행하여 이들 6개 분석물의 혈장 농도를 기반으로 참조 제품의 생체이용률에 대한 테스트 제형의 생체이용률을 평가하였다.

연구 데이터는 원본 문서에서 수집하였다.

연구는 테트라베나진 정제 및 이의 대사 산물의 알려진 약동학, 테트라베나진 정제에 대한 FDA의 초안 지침의 권장사항, 및 공복 상태 및 부착 연구하에 생체이용률/생물학적 등가성 연구의 수행에 대해 일반적으로 허용되는 표준을 기반으로 설계하였다.

임의의 잔효(carry-over effect) 가능성을 최소화하기 위해, 본 연구에 대해 적어도 10일의 휴약 기간을 선택하였다.

처치 A

활성 약제학적 성분은 테트라베나진의 RR 입체이성질체이다. 모든 패치(실시예 4A에 나타낸 제형 참조)는 어깨 아래 그리고 팔꿈치 위의 적어도 2인치인 왼팔의 상완 외측에 적용하였다. 대상체의 왼팔의 상완 외측에 패치를 적용하고, 적어도 10시간 야간 금식한 후 96시간 동안 그대로 두었다.

처치 B

활성 약제학적 성분은 테트라베나진의 두 입체이성질체(RR 및 SS)의 라세미형이다. 8시간 1일부터 4일까지 8시간마다 투여하였다. 대상체는 0시간 투여 전에만 적어도 10시간의 야간 금식을 수행하였다. 후속 용량은 적어도 2시간의 금식 후에 투여하였다. 참조 제품의 총 1일 용량은 4일 동안 12회 용량에 대해 150㎎의 총 용량에 대해 3회의 8시간 투여 간격 동안 37.5㎎과 동일하였다.

참조 정제(150㎎)와 비교하여 테스트 패치(8㎎)를 통해 투여된 TBZ의 더 낮은 총 용량은 활성 약제학적 성분으로부터 TBZ의 생물학적으로 활성인 RR 이성질체의 흡수가 국소 투여로 초회 통과 대사를 우회함으로써 TBZ에서 HTBZ로의 감소된 대사의 결과로서 패치로부터 더 광범위할 것이라는 전제를 기반으로 한다. 테트라베나진 정제 내 활성 약제학적 성분은 라세미형(RR, SS)인 반면, 테스트 TBZ 패치 내 활성 약제학적 성분은 RR 이성질체이다.

유해 사례를 수집하고 표로 작성하였다. 공식적인 통계 분석은 수행하지 않았다.

처치 A(테스트)에 대해, 각 연구 기간 동안 각 대상체로부터 26개의 혈액 샘플을 수집하였다: 패치 적용 전 60분 이내(0시간) 사전 투여(pre-dose) 및 투여 후 0.5시간, 1.0시간, 2.0시간, 4.0시간, 6.0시간, 8.0시간, 12.0시간, 16.0시간, 24.0시간, 32.0시간, 40.0시간, 48.0시간, 56.0시간, 64.0시간, 72.0시간, 80.0시간, 88.0시간, 96.0시간(패치 제거 전 5분 이내)시간, 97.0시간, 98.0시간, 100.0시간, 104.0시간, 108.0시간, 114.0시간 및 120.0시간. 모든 시간은 투여 분(패치 적용 시간)에 상대적이다. 처치 B(참조)에 대해, 각 연구 기간 동안 각 대상체로부터 51개의 혈액 샘플을 수집하였다: 투여 전 60분 내(제1일, 0시간) 사전-투여 및 투여 후 0.17시간, 0.33시간, 0.5시간, 0.75시간, 1.0시간, 1.33시간, 1.67시간, 2.0시간, 2.5시간, 3.0시간, 4.0시간, 6.0시간, 8.0^†시간, 8.33시간, 8.67시간, 9.0시간, 9.5시간, 10.0시간, 12.0시간, 16.0^†시간, 16.5시간, 17.0시간, 18.0시간, 20.0시간, 24.0^†시간, 25.0시간, 26.0시간, 28.0시간, 32.0^†시간, 34.0시간, 36.0시간, 40.0^†시간, 44.0시간, 48.0^†시간, 52.0시간, 56.0^†시간, 60.0시간, 64.0^†시간, 68.0시간, 72.0^†시간, 76.0시간, 80.0^†시간, 84.0시간, 88.0^†시간, 92.0시간, 96.0시간, 100.0시간, 104.0시간, 112.0시간 및 120.0시간. 모든 시간은 투여 분(제1일, 0시간)에 상대적이다. ^†필요한 경우, 투여 활동을 수용하기 위해 5분의 허용 편차로 각 투여 직전에 샘플을 수집하였다.

TBZ(RR 및 SS 이성질체) 및 이의 HTBZ 대사 산물(RRR, SSS, SRR 및 RSS)의 혈장 농도를 연구 제품(처치 A 또는 처치 B) 중 적어도 하나를 투여받은 대상체에 대해 완전히 검증된 분석 절차에 의해 측정하였다. 총 TBZ의 농도는 TBZ + RRR + SSS + SRR + RSS의 몰 농도의 합으로 몰 단위로 표시하였다.

6개의 분석물(2개의 TBZ 이성질체[RR 및 SS] 및 4개의 HTBZ 대사 산물[RRR, SSS, SRR 및 RSS]), 조합된 TBZ(RR+SS) 및 총 TBZ 각각에 대해 다음의 PK 매개변수를 평가하였다: AUC_0-t, AUC_0-96, AUC_0-∞, C_max, T_max, K_el및 T_½. 추가적으로, 4개의 HTBZ 대사 산물(RRR, SSS, SRR 및 RSS) 각각에 대한 대사 비(AUC_0-t(met)/AUC_0-t(TBZ))뿐만 아니라 TBZ의 겉보기 청소율(CL/F)을 평가하였다.

6개의 분석물, 조합된 TBZ(RR+SS) 및 총 TBZ 각각에 대해, SAS^®(버전 9.4)의 일반 선형 모델(General Linear Model: GLM) 절차를 사용하여 ln-변환된 C_max, AUC_0-96및 AUC_0-∞에 대해 분산 분석을 수행하였다. 통계 모델에는 치료 순서의 주요 효과, 치료순서 내 대상, 치료 및 기간이 포함되었다.

참조 제품에 대한 테스트 제형의 비교를 위해 AUC_0-96, AUC_0-∞및 C_max에 대한 기하 평균 비(로그 변환 데이터로부터 얻음)에 대한 신뢰 구간(90%)을 α = 0.05의 유의 수준에서 두 가지 단측 가설을 테스트하기 위해 구성하였다. 추가적인 PK 매개변수에 대해 유사한 분석을 수행하였다: 4개의 대사 산물에 대한 대사 비 및 TBZ에 대한 CL/F. 모든 PK 매개변수에 대한 기술 통계를 치료별로 보고하였다.

결과의 요약: 평균 혈장 농도 대 시간 플롯(선형)은 아래에 TBZ(조합된 RR 및 SS 이성질체)의 경우 도 4a, RRR HTBZ의 경우 도 4b, SRR HTBZ의 도 4c 및 총 TBZ의 경우 도 4d에 나타나 있다. 약동학적 매개변수(변환되지 않음)의 산술적 평균은 처치 A의 경우 표 1A 그리고 처치 B의 경우 표 1B에 제공된다. 모든 이용 가능한 데이터가 제공된다.

기하 평균, 기하 평균의 비 및 ANOVA(ln-변환)를 기반으로 하는 관련 90% 신뢰 구간 및 대상체내 CV(ISCV%) 값이 TBZ(조합된 RR 및 SS 이성질체)의 경우 표 2A, RRR HTBZ의 경우 표 2B, SRR HTBZ의 경우 표 2C 및 총 TBZ의 경우 표 2D에 제공된다.

처치 A에서 패치를 적용한 후, RR 이성질체의 TBZ 농도는 20시간의 T_max중앙값에서 570 pg/㎖의 평균 피크 노출(C_max)로 증가하였고, 96시간에 패치를 제거할 때까지 천천히 감소하였으며, 그 후 농도는 8.5시간의 평균 최종 반감기로 감소하였다. TBZ의 SS 이성질체의 모든 농도는 BLQ였다. 4개의 HTBZ 대사 산물 중 2개(RRR 및 SRR 부분입체이성질체)가 검출되었으며, SRR 이성질체는 피크(C_max) 및 총(AUC_0-t) 혈장 노출에서 대략 20-배 더 높았다.

처치 B에서 96시간 동안 정제를 1일 3회 투여한 후, 모든 대상체에 대한 대부분의 RR 및 SS의 농도는 BLQ였다. 48.050 pg/㎖의 LLOQ를 초과하는 RR 농도의 경우, 평균 C_max는 138 pg/㎖이었고, T_max 중앙값은 제1일에 제1 투여 후 16.5시간 또는 제3 투여 후 0.5시간이었다. 4개의 활성 HTBZ 대사 산물 모두가 검출되었으며, 가장 높은 평균 AUC 및 C_max 값을 기반으로 SSS 이성질체가 우세하고, SRR, RSS 및 RRR이 그 뒤를 이었다. RR, SS 및 RR+SS 분석물에 대한 AUC_0-∞(TBZ) 데이터가 없기 때문에 대사 AUC 비(AUC_0-∞(met)/AUC_0-∞(TBZ))를 계산하지 않았지만, AUC_0-t(met)/AUC_0-t(TBZ) 데이터를 대신 사용하여 추정하였다.

처치 A(패치) 및 처치 B(정제)를 비교하면, HTBZ로의 TBZ 대사의 정도는 RRR 및 SRR에 대해 대략 500-배 더 작은 최소 제곱 기하 평균(least-squares geometric mean: LSGM) AUC_0-t(met)/AUC_0-t(TBZ) 비로 표시되는 바와 같이 처치 A에 대해 더 적다. 마찬가지로, 처치 A에 대한 RRR 및 SRR AUC_0-96 및 C_max값(용량 차이에 대해 보정되지 않음)은 RRR 및 SRR 매개변수에 대한 약 10% 내지 13%의 LSGM A/B 비에 의해 결정된 바와 같이 처치 B에 대한 값보다 8-배 내지 10-배 더 낮다. 처치 A에 대한 RR+SS AUC_0-96및 C_max의 LSGM은 처치 B에 대한 것보다 각각 약 38-배 및 3.4-배 더 높다. 총 TBZ AUC_0-96, AUC_0-∞및 C_max에 대한 LSGM A/B 비는 3% 내지 4%로 낮다.

결론: 단일 96시간 적용을 위해 적용된 TBZ 패치(8㎎/96시간)는 SS 이성질체로의 상호 전환 없이 더 높은 농도의 RR-테트라베나진을 제공하였으며, 건강한 남성 대상체에서 1일부터 4일까지 공복 상태 하에 투여된 TBZ 정제의 1일 3회 용량(150㎎의 총 용량)과 비교하여 더 낮은 용량으로 활성 HTBZ 이성질체에 대한 더 적은 대사 정도를 제공하였다.

자극 반응 때문에 연구 동안 패치(처치 A[테스트])를 제거하지 않았다. 연구 동안 보고된 심각한 유해 사례는 없었고, 유해 사례로 인해 중단된 대상체도 없었다.

요약 및 요약서 부문이 아니라 상세한 설명 부문이 청구범위를 해석하기 위해 사용되도록 의도되었음을 이해하여야 한다. 요약 및 요약서 부문은 발명자(들)에 의해 상정된 바와 같이 본 발명의 모든 예시적인 실시형태가 아닌 하나 이상의 실시형태를 제시할 수 있으며, 따라서 본 발명 및 첨부된 청구범위를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

본 발명은 특정 기능의 구현 및 이의 관계를 예시하는 기능적인 구성 요소의 도움으로 위에서 설명되었다. 이러한 기능적인 구성 요소의 경계는 설명의 편의를 위해 본 명세서에서 임의로 정의하였다. 명시된 기능과 이의 관계가 적절하게 수행되는 한 대체 가능한 경계가 정의될 수 있다.

속으로 기술된 본 발명의 양태와 관련하여, 모든 개별 종은 개별적으로 본 발명의 별개의 양태로서 간주된다. 본 발명의 양태가 특징을 "포함하는" 것으로 기재한 경우, 실시형태는 또한 해당 특징으로 "구성되거나" 또는 "이로 본질적으로 구성되는" 것으로 상정된다.

특정 실시형태에 대한 전술한 설명은 다른 사람들이 해당 기술 분야의 기술 내에서 지식을 적용함으로써 과도한 실험 없이 특정 실시형태와 같은 다양한 적용에 대하여 쉽게 변경 및/또는 적합화할 수 있도록 본 발명의 일반적인 개념을 벗어나지 않으면서 본 발명의 일반적인 본질을 완전히 드러낼 것이다. 따라서, 이러한 적합화 및 변형은 본 명세서에 제시된 교시 및 지침에 기초하여 개시된 실시형태의 등가물의 의미 및 범위 내에 있도록 의도된다. 본 명세서의 어구 또는 용어는 설명을 위한 것으로 제한을 위한 것이 아니므로, 본 명세서의 용어 또는 어구는 교시 및 지침에 비추어 당업자에 의해 해석되어야 함을 이해하여야 한다.

본 발명의 폭과 범위는 임의의 전술한 예시적인 실시형태에 의해 제한되어서는 안되며, 다음 청구범위 및 이의 등가물에 따라서만 정의되어야 한다.

본 명세서에 기재된 모든 다양한 양태, 실시형태 및 옵션은 임의의 및 모든 변형으로 조합될 수 있다.

본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참조로서 원용되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로서 원용된다. 본 문서에서 용어의 의미 또는 정의가 참조로서 원용된 문서에서 동일한 용어의 의미 또는 정의와 충돌하는 경우, 본 문서에서 해당 용어에 할당된 의미 또는 정의가 우선한다.

Claims

운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법으로서, R,R-테트라베나진을 포함하는 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투여는 초회 통과 대사를 우회하고, 예를 들어, 실질적으로 일정한 속도로 약 0.1 ㎎/일 내지 약 20 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 바람직하게는, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진 또는 약 2 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 R,R-테트라베나진을 상기 대상체에게 전달, 예를 들어, 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 전달하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 투여는 약 0.1 ㎎/일 내지 약 20 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 바람직하게는, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진 또는 약 2 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 R,R-테트라베나진을 상기 대상체에게 경피적으로 전달하기 위해 상기 대상체의 피부에 상기 약제학적 조성물을 적용하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은, 예를 들어, 접착제(바람직하게는 감압성 접착제) 내에 분산된 상기 활성 성분을 포함하는 경피 전달 장치 내에 접착제 조성물을 포함하되, 상기 접착제 조성물은 적용 후 최대 24시간, 적용 후 최대 48시간, 적용 후 최대 96시간 또는 적용 후 최대 1주 동안 실질적으로 일정한 속도로 약 0.1 ㎎/일 내지 약 20 ㎎/일의 R,R-테트라베나진을 상기 대상체에게 전달하도록 적용되는, 방법.
제3항에 있어서, 상기 접착제 조성물은 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제 내에 분산된 상기 활성 성분을 포함하고, 바람직하게는, 상기 활성 성분은 약 1중량% 내지 약 20중량%, 예컨대, 약 2중량% 내지 약 7중량%의 양으로 존재하고, 상기 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제는 약 50중량% 내지 약 97중량%의 양으로 존재하는, 방법.
제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 접착제 조성물은 갈레이트 항산화제, 예컨대, 프로필 갈레이트를 추가로 포함하는, 방법.
제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접착제 조성물은 약물 결정 주위 온도에서 2주 동안 선반 보관 후 약물 결정의 형성을 방지하는데 효과적인 양으로 결정화 저해제를 추가로 포함하는, 방법.
제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접착제 조성물은 폴리바이닐피롤리돈 중합체(예를 들어, Kollidon K30 또는 K90F(바스프에서 제조), Plasdone K20/32 또는 Plasdone K90(애쉬랜드 케미칼에서 제조)), 가교-결합 폴리바이닐피롤리돈 중합체(예를 들어, Kollidon CL), 폴리바이닐피롤리돈 공중합체(예를 들어, Plasdone S-630코포비돈(애쉬랜드)), 셀룰로스 기반 중합체(예를 들어, 하이드록실프로필 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스), 폴리카복실산 중합체(예를 들어, Carbopol(루브리졸에서 제조)), 폴리메타크릴레이트(예를 들어, Plastoid B, Eudragit E100, Eudragit L100-55(에보닉에서 제조)), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐 아세테이트 및 폴리바이닐카프로락탐계 그라프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG)(예를 들어, Soluplus(바스프) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 결정화 저해제를 추가로 포함하는, 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 유일한 활성 성분은 테트라베나진의 실질적으로 순수한 R,R-이성질체인, 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 운동과다 장애는 헌팅턴병, 윌슨병, 투렛 증후군, 하지 불안 증후군, 지연성 운동이상증, 틱, 뇌성운동이상성 뇌성마비/뇌성마비, 다른 긴장이상증 및 이상운동 장애 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 대상체의 급식 상태와 관계없이 수행되는, 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 빠른 대사자(extensive metabolizer)인, 방법.
운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법으로서, R,R-테트라베나진을 포함하는 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투여는 R,R-테트라베나진, R,R,R-다이하이드로테트라베나진(HTBZ) 및 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 제공하고, 상기 R,R-테트라베나진의 최대 혈장 농도 대 R,R,R-HTBZ와 S,R,R-HTBZ의 조합된 최대 혈장 농도의 비, R,R-테트라베나진의 C_max/(R,R,R-HTBZ의 C_max + S,R,R-HTBZ의 C_max)는 약 1:1 내지 약 1:5의 범위이거나, 또는 R,R-테트라베나진의 정상 상태 혈장 농도 대 R,R,R-HTBZ와 S,R,R-HTBZ의 조합된 정상 상태 혈장 농도의 비, R,R-테트라베나진의 C_ss/(R,R,R-HTBZ의 C_ss + S,R,R-HTBZ의 C_ss)는 약 1:1 내지 약 1:5의 범위이고, 바람직하게는, R,R,R-HTBZ 대 S,R,R-HTBZ의 최대 혈장 농도 또는 정상 상태 혈장 농도의 비는 약 1:5 내지 약 1:30(예를 들어, 약 1:10 내지 약 1:20)의 범위이며, 예를 들어, R,R-테트라베나진:R,R,R-HTBZ:S,R,R-HTBZ의 최대 혈장 농도(C_max) 또는 정상 상태 혈장 농도(C_ss)의 비는 약 17 내지 40:3 내지 10:50 내지 80이고, 바람직하게는, SRR-HTBZ의 AUC_0-∞ 대 R,R-테트라베나진의 AUC_0-∞의 비는 약 1 내지 약 15, 예컨대, 약 1.5 내지 약 11이고/이거나 RRR-HTBZ의 AUC_0-∞ 대 R,R-테트라베나진의 AUC_0-∞의 비는 약 0.1 내지 약 0.75, 예컨대, 약 0.15 내지 약 0.5이며, 바람직하게는, 상기 투여는 검출 가능한 S,S-테트라베나진, R,S,S-HTBZ 또는 S,S,S-HTBZ를 제공하지 않는, 방법.
제12항에 있어서, 상기 투여는 초회 통과 대사를 우회하고, R,R-테트라베나진을 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로, 예를 들어, 실질적으로 일정한 속도로 상기 대상체에게 전달하는, 방법.
제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경피로, 정맥내로, 피하로, 근육내로 또는 데포를 통해 투여되는, 방법.
제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경피적으로 투여되는, 방법.
제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 1일 1회, 1일 초과에 1회, 예컨대, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 주 1회 또는 1주 초과에 1회 투여되는, 방법.
제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 1회 투여될 때 4일 동안 약 2 ㎎/일의 R,R-테트라베나진의 용량을 제공하도록 제형화되고, 상기 방법은 다음을 특징으로 하는 대상체의 약동학적 프로파일을 제공하기 위해 상기 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
a) 약 10시간 내지 약 24시간, 예를 들어, 약 20시간의 R,R-테트라베나진의 평균 T_max;
b) R,R-테트라베나진의 평균 T_max보다 늦은 R,R,R-HTBZ의 평균 T_max 및 S,R,R-HTBZ의 평균 T_max;
c) 약 300 pg/㎖ 내지 약 700 pg/㎖의 R,R-테트라베나진의 평균 C_max;
d) 약 60 pg/㎖ 내지 약 200 pg/㎖의 R,R,R-HTBZ의 평균 C_max;
e) 약 1000 pg/㎖ 내지 약 3000 pg/㎖의 S,R,R-HTBZ의 평균 C_max;
f) 약 20 ng*h/㎖ 내지 약 50 ng*h/㎖의 R,R-테트라베나진의 평균 AUC_0-96;
g) 약 4 ng*h/㎖ 내지 약 12 ng*h/㎖의 R,R,R-HTBZ의 평균 AUC_0-96; 및/또는
h) 약 70 ng*h/㎖ 내지 약 200 ng*h/㎖의 S,R,R-HTBZ의 평균 AUC_0-96.
제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 1회 투여될 때 적어도 1일, 예를 들어, 2일, 3일, 4일 또는 1주 동안 약 4㎎ 내지 6㎎/일의 R,R-테트라베나진의 용량을 제공하도록 제형화되고, 상기 방법은 다음을 특징으로 하는 대상체의 약동학적 프로파일을 제공하기 위해 상기 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
a) 약 10시간 내지 약 24시간, 예를 들어, 약 20시간의 R,R-테트라베나진의 평균 T_max;
b) R,R-테트라베나진의 평균 T_max보다 늦은 R,R,R-HTBZ의 평균 T_max 및 S,R,R-HTBZ의 평균 T_max;
c) 약 600 pg/㎖ 내지 약 2100 pg/㎖의 R,R-테트라베나진의 평균 C_max;
d) 약 120 pg/㎖ 내지 약 600 pg/㎖의 R,R,R-HTBZ의 평균 C_max;
e) 약 2000 pg/㎖ 내지 약 9000 pg/㎖의 S,R,R-HTBZ의 평균 C_max;
f) 약 40 ng*h/㎖ 내지 약 150 ng*h/㎖의 R,R-테트라베나진의 평균 AUC_0-96;
g) 약 8 ng*h/㎖ 내지 약 36 ng*h/㎖의 R,R,R-HTBZ의 평균 AUC_0-96; 및/또는
h) 약 140 ng*h/㎖ 내지 약 600 ng*h/㎖의 S,R,R-HTBZ의 평균 AUC_0-96.
제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 1회 투여될 때 적어도 1일, 예를 들어, 2일, 3일, 4일 또는 1주 동안 약 1㎎ 내지 10㎎/일의 R,R-테트라베나진의 용량을 제공하기 위해 제형화되고, 상기 방법은 다음을 특징으로 하는 대상체의 약동학적 프로파일을 제공하기 위해 상기 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
a) 약 10시간 내지 약 24시간, 예를 들어, 약 20시간의 R,R-테트라베나진의 평균 T_max;
b) R,R-테트라베나진의 평균 T_max보다 늦은 R,R,R-HTBZ의 평균 T_max 및 S,R,R-HTBZ의 평균 T_max;
c) 약 150 pg/㎖ 내지 약 3500 pg/㎖의 R,R-테트라베나진의 평균 C_max;
d) 약 30 pg/㎖ 내지 약 1000 pg/㎖의 R,R,R-HTBZ의 평균 C_max;
e) 약 500 pg/㎖ 내지 약 15 ng/㎖의 S,R,R-HTBZ의 평균 C_max;
f) 약 10 ng*h/㎖ 내지 약 250 ng*h/㎖의 R,R-테트라베나진의 평균 AUC_0-96;
g) 약 2 ng*h/㎖ 내지 약 60 ng*h/㎖의 R,R,R-HTBZ의 평균 AUC_0-96; 및/또는
h) 약 35 ng*h/㎖ 내지 약 1000 ng*h/㎖의 S,R,R-HTBZ의 평균 AUC_0-96.
제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 (1) 제1 기간 동안, 약 150 pg/㎖ 내지 약 3500 pg/㎖의 R,R-테트라베나진의 최대 혈장 농도가 상기 제1 기간 동안 제1 시점에서 도달하되, 상기 제1 기간은 최초 투여 시간에서 그 이후 약 24시간이고; 그리고 선택적으로 (2) 제1 시점 후, 상기 R,R-테트라베나진의 혈장 농도는 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간 이상의 지속된 기간 동안 실질적으로 일정하게 유지되며, 바람직하게는, 상기 R,R-테트라베나진의 평균 최종 반감기는 약 8.5시간±40% CV인 것을 특징으로 하는 대상체의 약동학적 프로파일을 제공하는, 방법.
제20항에 있어서, 상기 제1 시점 후 24시간에서의 R,R-테트라베나진의 혈장 농도는 상기 제1 시점에서의 것의 약 50% 내지 약 200%, 예를 들어, 약 75% 내지 약 150%인, 방법.
제12항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은, 예를 들어, 접착제(바람직하게는 감압성 접착제) 내에 분산된 상기 활성 성분을 포함하는 경피 전달 장치에 접착제 조성물을 포함하는, 방법.
제22항에 있어서, 상기 접착제 조성물은 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제 내에 분산된 상기 활성 성분을 포함하고, 바람직하게는, 상기 활성 성분은 약 1중량% 내지 약 20중량%, 예컨대, 약 2중량% 내지 약 7중량%의 양으로 존재하고, 상기 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제는 약 50중량% 내지 약 97중량%의 양으로 존재하는, 방법.
제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 접착제 조성물은 갈레이트 항산화제, 예컨대, 프로필 갈레이트를 추가로 포함하는, 방법.
제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접착제 조성물은 주위 온도에서 2주 동안 선반 보관 후 약물 결정의 형성을 방지하는데 효과적인 양으로 결정화 저해제를 추가로 포함하는, 방법.
제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접착제 조성물은 폴리바이닐피롤리돈 중합체(예를 들어, Kollidon K30 또는 K90F(바스프에서 제조), Plasdone K20/32 또는 Plasdone K90(애쉬랜드 케미칼에서 제조)), 가교-결합 폴리바이닐피롤리돈 중합체(예를 들어, Kollidon CL), 폴리바이닐피롤리돈 공중합체(예를 들어, Plasdone S-630코포비돈(애쉬랜드)), 셀룰로스 기반 중합체(예를 들어, 하이드록실프로필 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스), 폴리카복실산 중합체(예를 들어, Carbopol(루브리졸에서 제조)), 폴리메타크릴레이트(예를 들어, Plastoid B, Eudragit E100, Eudragit L100-55(에보닉에서 제조)), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐 아세테이트 및 폴리바이닐카프로락탐계 그라프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG)(예를 들어, Soluplus(바스프) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 결정화 저해제를 추가로 포함하는, 방법.
제12항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 유일한 활성 성분은 테트라베나진의 실질적으로 순수한 R,R-이성질체인, 방법.
제12항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 운동과다 장애는 헌팅턴병, 윌슨병, 투렛 증후군, 하지 불안 증후군, 지연성 운동이상증, 틱, 뇌성운동이상성 뇌성마비/뇌성마비, 다른 긴장이상증 및 이상운동 장애 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
제12항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 상기 대상체의 급식 상태에 관계없이 수행되는, 방법.
제12항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 빠른 대사자인, 방법.
운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법으로서, 경피 전달 장치를 상기 대상체에게 적용하는 단계를 포함하며, 바람직하게는, 상기 경피 전달 장치는 약물 함유 접착층을 포함하되, 상기 약물 함유 접착층은 (1) R,R-테트라베나진을 포함하는 활성 성분, (2) 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제; (3) 선택적 결정화 저해제; 및 (4) 선택적 항산화제를 포함하고, 상기 경피 전달 장치는 R,R-테트라베나진, R,R,R-다이하이드로테트라베나진(HTBZ) 및 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 제공하며, 상기 R,R-테트라베나진의 최대 혈장 농도 대 상기 R,R,R-HTBZ와 S,R,R-HTBZ의 조합된 최대 혈장 농도의 비, R,R-테트라베나진의 C_max/(R,R,R-HTBZ의 C_max + S,R,R-HTBZ의 C_max)는 약 1:1 내지 약 1:5의 범위이거나, 또는 상기 R,R-테트라베나진의 정상 상태 혈장 농도 대 R,R,R-HTBZ와 S,R,R-HTBZ의 조합된 정상 상태 혈장 농도의 비, R,R-테트라베나진의 C_ss/(R,R,R-HTBZ의 C_ss + S,R,R-HTBZ의 C_ss)는 약 1:1 내지 약 1:5의 범위이고, 바람직하게는, 상기 R,R,R-HTBZ 대 S,R,R-HTBZ의 최대 혈장 농도 또는 정상 상태 혈장 농도의 비는 약 1:5 내지 약 1:30(예를 들어, 약 1:10 내지 약 1:20)의 범위이며, 예를 들어, 상기 R,R-테트라베나진:R,R,R-HTBZ:S,R,R-HTBZ의 최대 혈장 농도 또는 정상 상태 혈장 농도의 비는 약 17 내지 40:3 내지 10:50 내지 80이고, 바람직하게는, 상기 SRR-HTBZ의 AUC_0-∞ 대 R,R-테트라베나진의 AUC_0-∞의 비는 약 1 내지 약 15, 예컨대, 약 1.5 내지 약 11이고/이거나 RRR-HTBZ의 AUC_0-∞ 대 R,R-테트라베나진의 AUC_0-∞의 비는 약 0.1 내지 약 0.75, 예컨대, 약 0.15 내지 약 0.5이며, 바람직하게는, 상기 투여는 검출 가능한 S,S-테트라베나진, R,S,S-HTBZ 또는 S,S,S-HTBZ을 제공하지 않는, 방법.
운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법으로서, 경피 전달 장치를 상기 대상체에게 적용하는 단계를 포함하며, 바람직하게는, 상기 경피 전달 장치는 약물 함유 접착층을 포함하되, 상기 약물 함유 접착층은 (1) R,R-테트라베나진을 포함하는 활성 성분, (2) 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제; (3) 선택적 결정화 저해제; 및 (4) 선택적 항산화제를 포함하고, 상기 경피 전달 장치는 약 0.1 ㎎/일 내지 약 20 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 바람직하게는, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 R,R-테트라베나진, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 R,R-테트라베나진 또는 약 2 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 R,R-테트라베나진을 상기 대상체에게 경피적으로 전달하기 위해 적용되는, 방법.
운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법으로서, 경피 전달 장치를 상기 대상체에게 적용하는 단계를 포함하며, 바람직하게는, 상기 경피 전달 장치는 약물 함유 접착층을 포함하되, 상기 약물 함유 접착층은 (1) R,R-테트라베나진을 포함하는 활성 성분, (2) 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제; (3) 선택적 결정화 저해제; 및 (4) 선택적 항산화제를 포함하고, 상기 경피 전달 장치는 적어도 6시간 또는 적어도 12시간, 바람직하게는, 적어도 24시간 동안 R,R-테트라베나진, R,R,R-다이하이드로테트라베나진(HTBZ) 및 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 달성하기 위해 상기 대상체에게 적용되는, 방법.
운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법으로서, 경피 전달 장치를 상기 대상체에게 적용하는 단계를 포함하며, 바람직하게는, 상기 경피 전달 장치는 약물 함유 접착층을 포함하되, 상기 약물 함유 접착층은 (1) R,R-테트라베나진을 포함하는 활성 성분, (2) 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제; (3) 선택적 결정화 저해제; 및 (4) 선택적 항산화제를 포함하고, 상기 경피 전달 장치는 적어도 6시간 또는 적어도 12시간, 바람직하게는, 적어도 24시간의 지속된 기간 동안 150 pg/㎖ 이상의 R,R-테트라베나진의 실질적으로 일정한 정상 상태 혈장 농도를 달성하기 위해 상기 대상체에게 적용되는, 방법.
운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법으로서, 경피 전달 장치를 상기 대상체에게 적용하는 단계를 포함하며, 바람직하게는, 상기 경피 전달 장치는 약물 함유 접착층을 포함하되, 상기 약물 함유 접착층은 (1) 중수소화 R,R-테트라베나진을 포함하는 활성 성분, (2) 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제; (3) 선택적 결정화 저해제; 및 (4) 선택적 항산화제를 포함하고, 상기 경피 전달 장치는 중수소화 R,R-테트라베나진, 중수소화 R,R-테트라베나진의 다이하이드로테트라베나진 대사산물, 중수소화 R,R,R-HTBZ 및 중수소화 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 제공하며, 상기 중수소화 R,R-테트라베나진의 최대 혈장 농도 대 중수소화 R,R,R-HTBZ와 중수소화 S,R,R-HTBZ의 조합된 최대 혈장 농도의 비는 약 1:1 내지 약 1:7.5의 범위이거나, 또는 상기 중수소화 R,R-테트라베나진의 정상 상태 혈장 농도 대 중수소화 R,R,R-HTBZ와 중수소화 S,R,R-HTBZ의 조합된 정상 상태 혈장 농도의 비는 약 1:1 내지 약 1:7.5의 비이고, 바람직하게는, 상기 중수소화 R,R,R-HTBZ 대 중수소화 S,R,R-HTBZ의 최대 혈장 농도 또는 정상 상태 혈장 농도의 비는 약 1:5 내지 약 1:30(예를 들어, 약 1:10 내지 약 1:20)의 범위이며, 바람직하게는, 상기 투여는 검출 가능한 중수소화 S,S-테트라베나진, 중수소화 R,S,S-HTBZ 또는 중수소화 S,S,S-HTBZ를 제공하지 않는, 방법.
운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법으로서, 경피 전달 장치를 상기 대상체에게 적용하는 단계를 포함하며, 바람직하게는, 경피 전달 장치는 약물 함유 접착층을 포함하되, 상기 약물 함유 접착층은 (1) 중수소화 R,R-테트라베나진을 포함하는 활성 성분, (2) 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제; (3) 선택적 결정화 저해제; 및 (4) 선택적 항산화제를 포함하고, 상기 경피 전달 장치는 약 0.1 ㎎/일 내지 약 20 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 바람직하게는, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 10 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 8 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진 또는 약 2 ㎎/일 내지 약 6 ㎎/일의 중수소화 R,R-테트라베나진을 상기 대상체에게 경피적으로 전달하기 위해 적용되는, 방법.
운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법으로서, 경피 전달 장치를 상기 대상체에게 적용하는 단계를 포함하며, 바람직하게는, 상기 경피 전달 장치는 약물 함유 접착층을 포함하되, 상기 약물 함유 접착층은 (1) 중수소화 R,R-테트라베나진을 포함하는 활성 성분, (2) 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제; (3) 선택적 결정화 저해제; 및 (4) 선택적 항산화제를 포함하고, 상기 경피 전달 장치는 적어도 6시간 또는 적어도 12시간, 바람직하게는, 적어도 24시간 동안 중수소화 R,R-테트라베나진, 중수소화 R,R-테트라베나진의 다이하이드로테트라베나진 대사산물, 중수소화 R,R,R-HTBZ 및 중수소화 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 달성하기 위해 상기 대상체에게 적용되는, 방법.
운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법으로서, 경피 전달 장치를 상기 대상체에게 적용하는 단계를 포함하며, 바람직하게는, 경피 전달 장치는 약물 함유 접착층을 포함하되, 상기 약물 함유 접착층은 (1) 중수소화 R,R-테트라베나진을 포함하는 활성 성분, (2) 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제; (3) 선택적 결정화 저해제; 및 (4) 선택적 항산화제를 포함하고, 상기 경피 전달 장치는 적어도 6시간 또는 적어도 12시간, 바람직하게는, 적어도 24시간의 지속된 기간 동안 150 pg/㎖ 이상의 중수소화 R,R-테트라베나진의 실질적으로 일정한 정상 상태 혈장 농도를 달성하기 위해 상기 대상체에게 적용되는, 방법.
제31항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경피 전달 장치는 1일 1회, 1일 초과에 1회, 예컨대, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 주 1회 또는 1주 초과에 1회 적용되는, 방법.
제31항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경피 전달 장치는 약물 함유 접착층을 포함하고, 상기 약물 함유 접착층은 상기 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제 내에 분산된 상기 활성 성분을 포함하며, 바람직하게는, 상기 활성 성분은 약 1중량% 내지 약 20중량%, 예컨대, 약 2중량% 내지 약 7중량%의 양으로 존재하고, 상기 비-반응성 아크릴레이트 감압성 접착제는 약 50중량% 내지 약 97중량%의 양으로 존재하는, 방법.
제31항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경피 전달 장치는 약물 함유 접착층을 포함하고, 상기 약물 함유 접착층은 갈레이트 항산화제, 예컨대, 프로필 갈레이트를 추가로 포함하는, 방법.
제31항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경피 전달 장치는 약물 함유 접착층을 포함하고, 상기 약물 함유 접착층은 주위 온도에서 2주 동안 선반 보관 후 약물 결정의 형성을 방지하는데 효과적인 양으로 결정화 저해제를 추가로 포함하는, 방법.
제31항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경피 전달 장치는 약물 함유 접착층을 포함하고, 상기 약물 함유 접착층은 폴리바이닐피롤리돈 중합체(예를 들어, Kollidon K30 또는 K90F(바스프에서 제조), Plasdone K20/32 또는 Plasdone K90(애쉬랜드 케미칼에서 제조)), 가교-결합 폴리바이닐피롤리돈 중합체(예를 들어, Kollidon CL), 폴리바이닐피롤리돈 공중합체(예를 들어, Plasdone S-630코포비돈(애쉬랜드)), 셀룰로스 기반 중합체(예를 들어, 하이드록실프로필 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스), 폴리카복실산 중합체(예를 들어, Carbopol(루브리졸에서 제조)), 폴리메타크릴레이트(예를 들어, Plastoid B, Eudragit E100, Eudragit L100-55(에보닉에서 제조)), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐 아세테이트 및 폴리바이닐카프로락탐계 그라프트 공중합체(PVAc-PVCap-PEG)(예를 들어, Soluplus(바스프) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 결정화 저해제를 추가로 포함하는, 방법.
제31항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 상기 경피 전달 장치, 예를 들어, 약물 함유 접착층 내 유일한 활성 성분은 적용 가능한 경우 테트라베나진의 실질적으로 순수한 R,R-이성질체 또는 실질적으로 순수한 중수소화 테트라베나진의 R,R-이성질체인, 방법.
제31항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 운동과다 장애는 헌팅턴병, 윌슨병, 투렛 증후군, 하지 불안 증후군, 지연성 운동이상증, 틱, 뇌성운동이상성 뇌성마비/뇌성마비, 다른 긴장이상증 및 이상운동 장애 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
제31항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 상기 대상체의 급식 상태에 관계없이 수행되는, 방법.
제31항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 빠른 대사자인, 방법.
운동과다 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 확인하는 방법으로서, R,R-테트라베나진을 상기 대상체에게 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로 전달하기 위해 테스트 약제학적 조성물을 초회 통과 대사를 우회하는 대상체에게 투여하는 단계 및 R,R-테트라베나진, R,R,R-다이하이드로테트라베나진(HTBZ) 및 S,R,R-HTBZ의 치료적으로 유효한 혈장 농도를 제공하는 약제학적 조성물을 확인하는 단계를 포함하되, 상기 R,R-테트라베나진의 최대 혈장 농도 대 R,R,R-HTBZ와 S,R,R-HTBZ의 조합된 최대 혈장 농도의 비는 약 1:1 내지 약 1:5의 범위이거나, 또는 상기 R,R-테트라베나진의 정상 상태 혈장 농도 대 R,R,R-HTBZ와 S,R,R-HTBZ의 조합된 정상 상태 혈장 농도의 비는 약 1:1 내지 약 1:5의 범위이고, 바람직하게는, 상기 R,R,R-HTBZ 대 S,R,R-HTBZ의 최대 혈장 농도 또는 정상 상태 혈장 농도의 비는 약 1:5 내지 약 1:30(예를 들어, 약 1:10 내지 약 1:20)의 범위이며, 바람직하게는, 상기 확인된 약제학적 조성물을 투여하는 것은 검출 가능한 S,S-테트라베나진, R,S,S-HTBZ 또는 S,S,S-HTBZ를 제공하지 않는, 방법.
운동과다 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 확인하는 방법으로서, 테스트 약제학적 조성물을 초회 통과 대사를 우회하는 대상체에게 투여하는 단계 및 4일 동안 약 2 ㎎/일의 용량을 제공하도록 투여될 때 다음을 특징으로 하는 대상체의 약동학적 프로파일을 제공하는 약제학적 조성물을 확인하는 단계를 포함하는, 방법:
a) 약 10시간 내지 약 24시간, 예를 들어, 약 20시간의 R,R-테트라베나진의 평균 T_max;
b) R,R-테트라베나진의 평균 T_max보다 늦은 R,R,R-HTBZ의 평균 T_max 및 S,R,R-HTBZ의 평균 T_max;
c) 약 300 pg/㎖ 내지 약 700 pg/㎖의 R,R-테트라베나진의 평균 C_max;
d) 약 60 pg/㎖ 내지 약 200 pg/㎖의 R,R,R-HTBZ의 평균 C_max;
e) 약 1000 pg/㎖ 내지 약 3000 pg/㎖의 S,R,R-HTBZ의 평균 C_max;
f) 약 20 ng*h/㎖ 내지 약 50 ng*h/㎖의 R,R-테트라베나진의 평균 AUC_0-96;
g) 약 4 ng*h/㎖ 내지 약 12 ng*h/㎖의 R,R,R-HTBZ의 평균 AUC_0-96; 및/또는
h) 약 70 ng*h/㎖ 내지 약 200 ng*h/㎖의 S,R,R-HTBZ의 평균 AUC_0-96.
운동과다 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 확인하는 방법으로서, 테스트 약제학적 조성물을 초회 통과 대사를 우회하는 대상체에게 투여하는 단계 및 적어도 1일, 예를 들어, 2일, 3일, 4일 또는 1주 동안 약 4㎎ 내지 6㎎/일의 용량을 제공하도록 투여될 때 다음을 특징으로 하는 대상체의 약동학적 프로파일을 제공하는 약제학적 조성물을 확인하는 단계를 포함하는, 방법:
a) 약 10시간 내지 약 24시간, 예를 들어, 약 20시간의 R,R-테트라베나진의 평균 T_max;
b) R,R-테트라베나진의 평균 T_max보다 늦은 R,R,R-HTBZ의 평균 T_max 및 S,R,R-HTBZ의 평균 T_max;
c) 약 600 pg/㎖ 내지 약 2100 pg/㎖의 R,R-테트라베나진의 평균 C_max;
d) 약 120 pg/㎖ 내지 약 600 pg/㎖의 R,R,R-HTBZ의 평균 C_max;
e) 약 2000 pg/㎖ 내지 약 9000 pg/㎖의 S,R,R-HTBZ의 평균 C_max;
f) 약 40 ng*h/㎖ 내지 약 150 ng*h/㎖의 R,R-테트라베나진의 평균 AUC_0-96;
g) 약 8 ng*h/㎖ 내지 약 36 ng*h/㎖의 R,R,R-HTBZ의 평균 AUC_0-96; 및/또는
h) 약 140 ng*h/㎖ 내지 약 600 ng*h/㎖의 S,R,R-HTBZ의 평균 AUC_0-96.
운동과다 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 확인하는 방법으로서, 테스트 약제학적 조성물을 초회 통과 대사를 우회하는 대상체에게 투여하는 단계 및 적어도 1일, 예를 들어, 2일, 3일, 4일 또는 1주 동안 약 1㎎ 내지 10㎎/일의 용량을 제공하도록 투여될 때 다음을 특징으로 하는 대상체의 약동학적 프로파일을 제공하는 약제학적 조성물을 확인하는 단계를 포함하는, 방법:
a) 약 10시간 내지 약 24시간, 예를 들어, 약 20시간의 R,R-테트라베나진의 평균 T_max;
b) R,R-테트라베나진의 평균 T_max보다 늦은 R,R,R-HTBZ의 평균 T_max 및 S,R,R-HTBZ의 평균 T_max;
c) 약 150 pg/㎖ 내지 약 3500 pg/㎖의 R,R-테트라베나진의 평균 C_max;
d) 약 30 pg/㎖ 내지 약 1000 pg/㎖의 R,R,R-HTBZ의 평균 C_max;
e) 약 500 pg/㎖ 내지 약 15 ng/㎖의 S,R,R-HTBZ의 평균 C_max;
f) 약 10 ng*h/㎖ 내지 약 250 ng*h/㎖의 R,R-테트라베나진의 평균 AUC_0-96;
g) 약 2 ng*h/㎖ 내지 약 60 ng*h/㎖의 R,R,R-HTBZ의 평균 AUC_0-96; 및/또는
h) 약 35 ng*h/㎖ 내지 약 1000 ng*h/㎖의 S,R,R-HTBZ의 평균 AUC_0-96.
운동과다 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 확인하는 방법으로서, 테스트 약제학적 조성물을 초회 통과 대사를 우회하는 대상체에게 투여하는 단계, 및 (1) 제1 기간 동안, 약 150 pg/㎖ 내지 약 3500 pg/㎖의 R,R-테트라베나진의 최대 혈장 농도가 상기 제1 기간 동안 제1 시점에서 도달하되, 상기 제1 기간은 최초 투여 시간에서 그 이후 약 24시간이고; 및 선택적으로 (2) 상기 제1 시점 후, R,R-테트라베나진의 혈장 농도는 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간 이상의 지속된 기간 동안 실질적으로 일정하게 유지되는 것을 특징으로 하는 대상체의 약동학적 프로파일을 제공하는 약제학적 조성물을 확인하는 단계를 포함하며, 바람직하게는, 상기 R,R-테트라베나진의 평균 최종 반감기는 약 8.5시간±40% CV인, 방법.
제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 확인된 약제학적 조성물.
운동과다 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 운동과다 장애를 치료하는 방법으로서, 제53항의 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제54항에 있어서, 상기 운동과다 장애는 헌팅턴병, 윌슨병, 투렛 증후군, 하지 불안 증후군, 지연성 운동이상증, 틱, 뇌성운동이상성 뇌성마비/뇌성마비, 다른 긴장이상증 및 이상운동 장애 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.