KR20220104172A - 전체 바이러스 양자 기계 터널링 전류 및 전자 센서 - Google Patents
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Abstract
샘플 덩어리 내 선택된 바이러스(102)의 바이러스 검출을 위한 전계 효과 트랜지스터(FET) 바이오센서(100)가 개시된다. FET는 반도체 기판(106), 상기 기판(106) 상의 소스 전극(108) 및 드레인 전극(110)을 포함하며 상기 전극들은 이격되어 채널(114)을 형성한다. 기판(106) 상에 실리고 소스 전극(108)과 드레인 전극(110) 사이에서 채널(114) 내에 위치하는 게이트 전극(112). 절연 층(116)이 게이트 전극(112)의 상부 표면 및 소스 전극(108) 및 드레인 전극(110)의 하부 표면에 결합되고, 개방 채널(114)이 절연 층(116) 위에 있다. 채널 물질(118)은 절연 층(116)에 결합된다. 분자 인식 기(120)가 개방 채널(114) 내에서 배향되어 채널 물질(118) 및 선택된 바이러스(102)와 결합되어 선택된 게이트 전압에서의 드레인-소스 전류의 변화에 기초하여 FET 바이오센서(100)에 의한 선택된 바이러스(102)의 검출을 가능하게 한다.
Description
관련 출원
본 출원은 본 명세서에 참조로서 각각 포함되는 2019년10월25일에 출원된 미국 가특허출원 번호 62/926,376 및 2020년 05월 07일에 출원된 미국 가특허출원 번호 63/021,605의 우선권을 주장한다.
정부 지분
본 발명은 미국 국립 과학 재단에 의해 수여된 계약 번호 1931100 하의 정부 지원으로 만들어졌다. 미 정부는 본 발명에서 일정 권리를 가진다.
세계 인구가 증가하고 이동성이 증가함에 따라 사람과 집단 간에 바이러스를 전파하는 능력도 증가됐다. 또한 인구 증가는 인간과 일반적으로 야생에 사는 다른 종의 동물 간의 상호 작용의 수를 증폭시켰다. 인간과 야생 동물 종 간의 상호 작용이 증가함에 따라 바이러스의 전파도 증가됐다. 대부분의 바이러스는 다른 유형의 종의 경계를 넘지 않는다. 그러나 바이러스의 돌연변이로 인해 바이러스가 종 경계를 넘을 수 있다. 이런 일이 발생하면 바이러스는 종에 새로운 것이고 종의 면역 체계가 새로운 바이러스에 대한 방어 능력을 발달시키지 않았기 때문에 더 치명적일 수 있다.
코로나바이러스(coronavirus)는 포유류와 조류에 질병을 일으키는 RNA 바이러스 군이다. 인간과 조류의 경우 경증에서 치명적인 호흡기관 감염까지르 일으킨다. 더 치명적인 종류의 코로나바이러스는 SARS, MERS 및 COVID-19를 유발할 수 있다. 코로나바이러스와 같은 잠재적으로 치명적인 바이러스의 종간 전파 빈도가 증가하는 것으로 보인다.
두 가지 요인이 새로운 바이러스의 종간 전파의 심각성을 결정할 수 있다. 첫 번째 요소는 R0이라고도 하는 전파 속도이다. R0가 1보다 크면, 값은 감염된 사람이 평균적으로 한 명을 더 감염시킬 것이라고 추론한다. 선택된 바이러스에 대한 R0 값이 1보다 작으면 선택된 바이러스는 일반적으로 개체군에서 사멸된다. 그러나 R0 수준이 1보다 크면 바이러스가 개체군에서 기하급수적으로 퍼질 수 있다. 세계 여행이 사상 최고치를 기록하면서 바이러스는 단 몇 주 또는 몇 달 만에 전 세계로 퍼질 수 있다.
두 번째 요인은 바이러스의 치명율이다. 많은 유형의 독감 바이러스가 매년 수십만 명의 사람들을 사망케 한다. 일부 독감 바이러스의 R0는 2보다 클 수 있으며 이로 인해 수백만 명의 사람들이 감염된다. 그러나 대부분의 독감 유형의 치명율 또는 사망률은 약 0.1%이다. 독감으로 사망하는 사람들은 또한 독감과 결합할 경우 사망에 이를 수 있는 기저 질환이 있는 경우가 많다. 이러한 상태를 비만, 연령, 심장 상태, 암, 당뇨병 등과 같은 동반 질환이라고 한다.
신종 바이러스라고 하는 새로운 바이러스가 개체군을 감염시킬 때 개체군의 면역 체계에 대한 이전 노출 부족으로 치명율이 높아질 수 있다. 신종 코로나바이러스의 R0가 높고 치명율이 높으면 개체군에서의 급격한 확산을 초래하고 빠르게 높은 사망률을 초래할 수 있다. 병원이 가득 차고 인구의 의료 인프라가 압도됨에 따라 사망률이 증가할 수 있다. 수백만 명의 사람들이 비교적 짧은 시간에 사망할 수 있다.
2019년 말쯤 인류에게 유입된 신종 코로나바이러스인 SARS-CoV-2(CV2)로 불리는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2는 예상치 못한 심각한 상태의 환자 규모로 인해 상대적으로 높은 사망률을 보이는 대유행을 일으켰다. 집중 치료가 필요한 많은 사람들을 수용할 수 있는 병원이 준비되어 있지 않아 의료 시스템이 범람했다. 검사를 빠르게 확장할 수 없기 때문에 전 세계적으로 수억 명의 사람들이 감염되었다. 감염자와 입원 환자의 수를 줄이기 위해 많은 도시와 국가가 폐쇄되었다.
감염 수와 그에 따른 사망자 수를 제한하는 한 가지 방법은 신종 바이러스에 감염된 사람을 확인하는 것이다. 그런 다음 이 정보를 사용하여 감염된 사람들과 접촉했을 수 있는 사람을 확인할 수 있다. 그런 다음 이 사람들을 격리할 수 있다. 신속하고 성공적인 격리는 R0 수준을 크게 낮추는 데 사용될 수 있다. R0 수준을 1 미만으로 낮출 수 있으면, 시간이 지남에 따라 개체군에서 바이러스를 근절할 수 있다.
코로나바이러스와 같은 신종 바이러스가 새로운 개체군에 유입되면 일반적으로 바이러스를 검출할 수 있는 방법이 없다. 각각의 새로운 바이러스에 대해 표준 바이러스 검출 수단을 개발해야 한다. 바이러스 검출의 정확성은 개체군의 사람들이 격리하는 데 비용이 많이 들 수 있으므로 매우 중요하다. 위양성 검사가 과도한 격리를 초래할 수 있다. 또한, 위음성 검사는 개체군에 바이러스를 추가로 퍼뜨릴 수 있다.
표준 바이러스 검출 수단은 비용이 많이 들고 시간이 많이 걸리며 느릴 수 있다. 또한 신종 바이러스가 감지되면 새로 개발된 검사를 확장하여 대규모 인구를 테스트하는 데 상당한 시간(몇 주 또는 몇 달)이 소요될 수 있다. 신종 바이러스에 대한 대규모 검사의 개발 및 생산과 관련된 문제로 인해 수십만 명이 사망할 수 있다.
신종 바이러스를 신속하게 개발, 생산, 배포 및 검사할 수 있는 능력 향상이 절실히 필요하다. 이러한 능력은 신종 바이러스 전파가 새로운 집단에 발생했을 때 감염된 개인을 신속하게 검출할 수 있게 해준다. 감염된 개인을 신속하게 검출하고 격리하면 사회적 비용이 상대적으로 적다. 신종 바이러스를 빠르고 저렴하게 검사할 수 있는 능력은 R0가 높고 치명율이 비교적 높은 새로운 바이러스라도 기하급수적인 확산이 박멸을 어렵게 만들기 전에 개체군에서 검출되고 박멸될 수 있음을 보장하는 데 도움이 될 수 있다. 그러한 수단이 없다면 신종 바이러스의 기하급수적인 성장이 국가적으로 수조 달러와 수백만 명의 목숨을 앗아갈 수 있다.
바이러스는 잔류 양전하 또는 음전하를 가질 수 있다. 이 전하는 바이러스가 존재할 때를 식별하기 위해 특수 검출기에 의해 검출될 수 있다. 바이러스가 센서의 민감하고 기능화된 표면과 결합할 때 생성되는 전위가 측정되어 바이러스를 검출할 수도 있다. 이들 센서에서 그 밖의 다른 신호가 또한 모니터링될 수 있는데, 가령, 바이러스를 포함하는 영역의 전자기 속성의 변화를 통해 관련될 수 있다. 이 경우, 파라미터, 가령, 굴절률, 소광 계수 및 유전 함수가 바이러스를 검출하는 데 측정된다. 바이러스의 잔류 전하는 화학적 결합이나 반발을 위해 센서 내부에서 바이러스를 정전기적으로 조작하는 데에도 사용될 수 있다. 특수 검출기는 일반적으로 정확한 측정을 제공하기 위해 첨단 실험실 유형 장비와 조건을 필요로 한다.
전기 센서는 샘플 내 생물학적 물질의 빠르고 정확한 검출을 제공하도록 구성될 수 있다. 적절한 분자 인식 기를 사용하면, 전기 센서를 사용하여 거의 모든 바이러스, 박테리아 및 병원체가 검출될 수 있다. 전기 센서 상의 센서 표면은 분자 인식 기와 결합하도록 기능화될 수 있다. 예를 들어, 센서 표면 상의 금 또는 다른 금속에 쉽게 부착되는 티올 말단 기가 있는 압타머가 사용될 수 있다.
선택된 유형의 바이러스가 분자 인식 기에 부착될 때를 식별하기 위해 전류 대 전압의 변화를 검출할 수 있는 전기 센서가 개시된다. 하나의 실시예에서, 절연 게이트 전계 효과 트랜지스터는 분자 인식 기를 개방 채널에 부착하기 위해 상이한 유형의 채널 물질과 함께 사용될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 양자 터널링 전류는 바이러스가 나노 에어 갭에서 분자 인식 기에 부착될 때를 검출하는 데 사용될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 종이 기반 바이오센서는 인쇄된 전극으로 형성될 수 있다. 종이 기반 바이오센서는 샘플에서 바이러스를 빠르고 정확하게 검출하기 위해 경험이 없는 사용자가 저렴하게 제조하고 사용할 수 있다. 유전자 코드를 사용하여 바이러스 입자를 감지하기 위한 PCR 및 그 밖의 다른 금 표준과 달리 본 명세서에서 설명하는 전기 센서는 RNA, DNA 또는 단백질로 용해 또는 분해하지 않고 전체 바이러스를 검출한다. 전기 센서는 더 빠르지만 PCR 테스트의 정확도가 부족하다. 그러나 전자 센서는 몇 분 안에 결과를 제공하기 때문에 PCR 결과가 나오기까지 걸리는 시간에 여러 번 적용할 수 있다. 같은 사람에게 고속 센서를 자주 사용하면 센서의 유효 정확도가 높아진다. 어떤 이유로 센서가 초기에 바이러스를 감지하지 못하면 5-6번의 시도를 통해 감지 이벤트가 시도 횟수만큼 증가한다.
따라서, 이하의 상세한 설명이 더 잘 이해될 수 있고, 본 기술에 대한 현재의 기여가 더 잘 이해될 수 있도록 본 발명의 보다 중요한 특징이 다소 광범위하게 개략되었다. 본 발명의 다른 특징은 첨부된 도면 및 청구범위와 함께 취해진 본 발명의 다음의 상세한 설명으로부터 더 명확해질 것이며, 또는 본 발명의 실시에 의해 학습될 수 있을 것이다.
도 1a는 FET의 개방 채널에 압타머, 금 나노입자 및 지카 바이러스가 연결된 개방 면 전계 효과 트랜지스터(FET)의 개략도이다.
도 1b는 개방 채널에 채널 물질이 있는 개방 면 FET의 개략도이다.
도 1c는 금 나노입자에 연결된 압타머에 지카 바이러스가 연결된 개략도이다.
도 1d는 압타머 기능화된 AuNP로 채워진 채널의 개략도이다.
도 1e는 건조된 압타머 완충액을 갖는 도 1d의 채널의 개략도이다.
도 1f는 바이러스를 포함하는 액체 샘플이 적용되어 바이러스 현탁액을 형성한 후 도 1e의 채널의 개략도이다.
도 2a는 개방면 FET의 광학 이미지이다.
도 2b는 오목화된 게이트 및 채널을 보여주는 개방면 SEM의 주사 전자 현미경(SEM) 이미지이다.
도 3a는 채널에 압타머가 적용된 개방면 FET에 적용된 선택된 게이트-소스 전압(Vgs)에 대한 드레인-소스 전압(VDS) 대 드레인-소스 전류(IDS)에 대한 전류 대 (vs) 전압 그래프이다.
도 3b는 채널에 적용된 압타머 및 금 나노입자를 갖는 개방면 FET에 대한 선택된 Vgs에 대한 VDS 대 IDS 그래프이다.
도 3c는 채널에 적용된 압타머 및 금 나노입자 및 지카 바이러스를 갖는 개방면 FET에 대한 선택된 Vgs에 대한 VDS 대 IDS 그래프이다.
도 3d는 채널에 적용된 압타머 및 금 나노입자 및 지카 바이러스를 갖는 선택된 Vgs에 대한 VDS 범위에 대한 채널 전도도의 그래프이다.
도 4a는 채널에 위치한 얇은 금 필름에 압타머가 적용된 개방면 FET에 대한 선택된 Vgs에 대한 VDS 대 IDS 그래프이다.
도 4b는 채널에 위치한 얇은 금 필름에 적용된 압타머에 지카(Zika)가 결합된 개방면 FET에 대한 선택된 Vgs에 대한 VDS 대 IDS 그래프이다.
도 4c는 채널에 위치한 얇은 금 필름에 적용된 압타머에 지카(Zika)가 결합된 선택된 Vgs 에 대한 VDS 범위에 걸친 채널 전도도의 그래프이다.
도 5a는 채널에 적용된 제올라이트 내의 압타머를 갖는 개방면 FET에 대한 선택된 Vgs에 대한VDS 대 IDS 그래프이다.
도 5b는 채널에 적용된 제올라이트 내의 압타머 및 지카를 갖는 개방면 FET에 대한 선택된 Vgs에 대한 VDS 대 IDS 그래프이다.
도 5c는 채널 내 제올라이트에 적용된 압타머에 결합된 지카(Zika)를 갖는 선택된 Vgs에 대한 VDS 범위에 대한 채널 전도도의 그래프이다.
도 6은 다양한 게이트 전압 및 채널 유형에 대한 채널 전도도를 나타내는 테이블이다.
도 7은 선택된 양의 지카가 채널에 추가된 개방면 FET에 대한 선택된 Vgs에 대한 VDS 대 IDS 그래프이다.
도 8a는 코비드-19 바이러스 크기의 나노 에어 갭에서 금 표면에 부착된 압타머를 갖는 터널링 전류 센서(TCS)의 개략도이다.
도 8b는 바이오마커 또는 항체용 크기의 나노 에어 갭에서 금 표면에 부착된 압타머를 갖는 터널링 전류 센서의 개략도이다.
도 8c는 반도체 기판 상의 TCS 어레이의 개략도이다.
도 9a는 도 8a의 TCS에서 다양한 나노 에어갭 조건에 대한 양자 터널링 전류 대 전압이다.
도 9b는 도 8a의 TCS에서 다양한 나노 에어 갭 조건에 대한 전압 변화당 전류 변화의 그래프이다.
도 9c는 도 8c의 센서에 대한 전류 대 전압의 그래프이다.
도 9d 및 도 9e는 도 8c의 디바이스의 병렬 커패시턴스 및 저항을 나타내는 그래프이다.
도 9f는 도 8c의 디바이스의 구형파 여기를 갖는 응답 출력 파형의 그래프이다.
도 10a-d는 a) 파울러-노르드하임(Fowler-Nordheim) 터널링, b) 직접 터널링, c) 포획 보조 터널링, 및 d) TE: 열이온 방출, TFE: 열이온 전계 방출, FE: 전계 방출 또는 전계 유도 전하 생성 및 결함 유도 전계 방출을 사용한 하위 임계값 누설 전류 전도의 다른 메커니즘의 상이한 터널링 전도 메커니즘의 에너지 띠 다이어그램의 그래프이다.
도 11은 금 기판 상의 압타머 상의 바이러스 높이를 측정하기 위한 AFM(conduction-atomic force microscope)의 개략도이다.
도 12a는 2 마이크로미터의 이미지 범위 및 약 10 nm의 단차를 갖는 도 11의 금 상에서의 압타머에 대해 수행된 AFM 스캔의 광학 이미지이다.
도 12b는 3.2 마이크로미터의 이미지 범위 및 40 nm의 단차 높이를 갖는, 금 상의 압타머 상의 Zika에 수행된 AFM 스캔의 광학 이미지이이다.
도 13a는 금 기판 상의 단일 층의 압타머를 측정한 c-AFM의 전류(I) 대 전압(V) 그래프이다.
도 13b는 금 기판 상의 두꺼운 압타머 층에 대한 c-AFM 측정의 전류(I) 대 전압(V) 그래프이다.
도 13c는 금 기판 상의 지카 온 압타머에 대한 c-AFM의 순방향 바이어스에 대한 전류(I) 대 전압(V) 그래프이다.
도 13d는 금 기판 상의 압타머 상의 지카에 대한 c-AFM의 역 바이어스에 대한 전류(I) 대 전압(V) 그래프이다.
도 14a는 전류가 금 기판 상의 압타머 및 지카를 통해 흐를 때 트랩 에너지 레벨을 갖는 순방향 바이어스를 나타내는 밴드 다이어그램이다.
도 14b는 전류가 금 기판 상의 압타머 및 지카를 통해 흐를 때 트랩 에너지 레벨을 갖는 역 바이어스를 나타내는 밴드 다이어그램이다.
도 15a는 수직 나노갭 디바이스인 TCS의 개략도이다.
도 15b는 수직 나노갭 디바이스의 광학 이미지이다.
도 15c는 도 15b의 팁-샘플 영역의 광학 이미지이다.
도 16a는 디바이스의 텅스텐 팁 상의 텅스텐 산화물과 관련된 대략 3.3 eV 밴드-갭 에너지를 갖는 수직 나노갭 디바이스의 전류(I) 대 전압(V) 그래프이다.
도 16b는 금 기판 상의 텅스텐-압타머의 대략 1eV 밴드갭 에너지를 갖는 수직 나노갭 디바이스의 전류(I) 대 전압(V) 그래프이다.
도 16c는 금 기판 상의 텅스텐-압타머/지카에 대해 대략 -0.2 eV에서 역방향 바이어스 방향으로 감소된 턴온 전압을 갖는 수직 나노갭 디바이스의 전류(I) 대 전압(V) 그래프이다.
도 17a-b는 a) 순방향 및 b) 역방향에서 금 기판 상의 압타머 상의 지카의 밴드 다이어그램이다.
도 18a는 미세 제작된 측방 나노갭 디바이스의 개략도이다.
도 18b는 측방 나노갭 디바이스의 실리콘 기판 상의 실리콘 니트라이드 브리지 상의 금 배선부의 광학 이미지이다.
도 18c는 측방 나노갭 디바이스의 금 배선부에서의 나노갭 형성을 보여주는 확대된 부분이다.
도 19는 측방 나노갭 디바이스의 금 배선부에서 나노갭 형성에 대한 전류(I) 대 전압(V) 그래프이다.
도 20a-c는 a) 베어 금 기판, b) 금 기판 상의 압타머; 및 c) 측방 나노갭 디바이스의 금 기판 상의 지카 및 압타머에 대한 전류(I) 대 전압(V) 그래프이다.
도 21a-c는 a) 베어 금 기판, b) 금 기판 상의 압타머; 및 c) 측방 나노갭 디바이스의 금 기판 상의 지카 및 압타머에 대한 dI/dV 그래프이다.
도 22a는 완충제로 프라이밍된 종이 기판 상에 이온 및 입자의 불균일한 분포를 제공하는 전극 및 액체를 갖는 종이 기반 바이오센서의 위상 경계 전위 모델의 개략도이다.
도 22b는 도 22a의 종이 기반 바이오센서의 종이 기판의 공간 전하 영역을 나타내는 도면이다.
도 22c-e는 c) d) 전기장을 초래하는 공간 전하 및 e) 도22a의 종이 기반 바이오센서의 중앙에 있는 지카의 경계에서의 전위를 보여주는 그래프를 도시한다.
도 23a는 예시적인 인쇄된 종이 기반 바이오센서의 개략도이다.
도 23b는 인쇄 종이 기반 바이오센서를 테스트하기 위한 실험 장치의 개략도이다.
도 23c는 압타머의 구조이다.
도 24는 종이의 한 면이 탈이온수에 침지되고 다른 면에 희석된 완충액이 있는 종이 기반 바이오센서에 대한 개방 회로 전압(VOC) 대 완충액 농도이다.
도 25a는 바이러스의 순 음전하를 입증하기 위해 Zika에 미리 침지된 종이 기반 바이오센서의 VOC 대 시간 그래프이다.
도 25b는 지카가 포지티브 면에 적용될 때 완충액이 확산됨에 따라 적용된 영역에서 고정된 상태를 유지함을 입증하기 위해 건조 종이 디바이스에 대한 t = 0.5분 및 t = 3.1분에서 지카에 미리 침지된 종이 기반 바이오센서의 VOC 대 시간 그래프이다.
도 26은 2개의 샘플(P1 및 P2)에 주기적으로 지카를 추가함에 따른 개방 전압(VOCVOC)의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 27a는 10 마이크로미터 규모의 압타머 코팅된 종이 상의 지카의 AFM 이미지이다.
도 27b는 압타머-코팅된 금 표면 상의 지카를 입증하기 위해 대략 40 nm의 지카 단차 높이를 나타내는 금 기판 상의 지카의 AFM 이미지이다.
도 27c는 직경이 대략 150 마이크로미터인 단일 마이크로 비드를 갖는 AFM 팁의 광학 이미지이다.
도 27d는 압타머로 코팅된 도 27c의 AFM 팁을 이용한 마찰력 대 인발력을 나타내는 그래프이다.
도 28은 완충재/종이, 압타머/종이, 지카/종이, 및 지카/압타머/종이의 라만 스펙트럼이며, 스펙트럼은 건조 종이 라만 스펙트럼으로 정규화된다.
도 29a는 t = 1.3분에 Zika가 첨가된 인쇄된 센서의 VOC 대 시간 그래프이다.
도 29b는 도 29a에서 지카를 추가할 때 발생하는 3개의 디바이스(D1, D2 및 D3)에 대한 델타 VOC를 나타내는 델타 VOC 그래프이다.
도 29c는 3개의 상이한 압타머-프라이밍된 디바이스에 지카를 추가하는 델타 VOC 응답을 보여주는 3개의 추가 디바이스(D4, D5 및 D6)에 대한 그래프이다.
도 30a는 직렬로 연결된 6개의 센서에 대해 약 300밀리볼트의 전압 레벨을 나타내는 멀티미터로 측정된 종이 센서의 출력을 나타내는 광학 이미지이다.
도 30b는 지카가 인쇄된 종이 기반 바이오센서에 추가되었을 때 문자 "A"를 나타내는 액정 다이오드(LCD) 디스플레이 판독값에 연결된 센서 출력의 광학 이미지이다.
도 31은 하나의 예에 따른 전극 갭 내에 배향된 압타머 및 인터디지털 변환기를 사용하는 임피던스 기반 센서의 평면도이다.
도 32는 베어 표면, 압타머가 있는 표면, 및 압타머 및 COVID-19가 부착된 표면의 임피던스 응답에 비교되는 도 31의 디바이스의 임피던스 스펙트럼 응답이다.
이들 도면은 본 발명의 다양한 측면을 예시하기 위해 제공되며, 청구범위에 의해 달리 제한되지 않는 한 치수, 재료, 구성, 배열 또는 비율의 면에서 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
도 1b는 개방 채널에 채널 물질이 있는 개방 면 FET의 개략도이다.
도 1c는 금 나노입자에 연결된 압타머에 지카 바이러스가 연결된 개략도이다.
도 1d는 압타머 기능화된 AuNP로 채워진 채널의 개략도이다.
도 1e는 건조된 압타머 완충액을 갖는 도 1d의 채널의 개략도이다.
도 1f는 바이러스를 포함하는 액체 샘플이 적용되어 바이러스 현탁액을 형성한 후 도 1e의 채널의 개략도이다.
도 2a는 개방면 FET의 광학 이미지이다.
도 2b는 오목화된 게이트 및 채널을 보여주는 개방면 SEM의 주사 전자 현미경(SEM) 이미지이다.
도 3a는 채널에 압타머가 적용된 개방면 FET에 적용된 선택된 게이트-소스 전압(Vgs)에 대한 드레인-소스 전압(VDS) 대 드레인-소스 전류(IDS)에 대한 전류 대 (vs) 전압 그래프이다.
도 3b는 채널에 적용된 압타머 및 금 나노입자를 갖는 개방면 FET에 대한 선택된 Vgs에 대한 VDS 대 IDS 그래프이다.
도 3c는 채널에 적용된 압타머 및 금 나노입자 및 지카 바이러스를 갖는 개방면 FET에 대한 선택된 Vgs에 대한 VDS 대 IDS 그래프이다.
도 3d는 채널에 적용된 압타머 및 금 나노입자 및 지카 바이러스를 갖는 선택된 Vgs에 대한 VDS 범위에 대한 채널 전도도의 그래프이다.
도 4a는 채널에 위치한 얇은 금 필름에 압타머가 적용된 개방면 FET에 대한 선택된 Vgs에 대한 VDS 대 IDS 그래프이다.
도 4b는 채널에 위치한 얇은 금 필름에 적용된 압타머에 지카(Zika)가 결합된 개방면 FET에 대한 선택된 Vgs에 대한 VDS 대 IDS 그래프이다.
도 4c는 채널에 위치한 얇은 금 필름에 적용된 압타머에 지카(Zika)가 결합된 선택된 Vgs 에 대한 VDS 범위에 걸친 채널 전도도의 그래프이다.
도 5a는 채널에 적용된 제올라이트 내의 압타머를 갖는 개방면 FET에 대한 선택된 Vgs에 대한VDS 대 IDS 그래프이다.
도 5b는 채널에 적용된 제올라이트 내의 압타머 및 지카를 갖는 개방면 FET에 대한 선택된 Vgs에 대한 VDS 대 IDS 그래프이다.
도 5c는 채널 내 제올라이트에 적용된 압타머에 결합된 지카(Zika)를 갖는 선택된 Vgs에 대한 VDS 범위에 대한 채널 전도도의 그래프이다.
도 6은 다양한 게이트 전압 및 채널 유형에 대한 채널 전도도를 나타내는 테이블이다.
도 7은 선택된 양의 지카가 채널에 추가된 개방면 FET에 대한 선택된 Vgs에 대한 VDS 대 IDS 그래프이다.
도 8a는 코비드-19 바이러스 크기의 나노 에어 갭에서 금 표면에 부착된 압타머를 갖는 터널링 전류 센서(TCS)의 개략도이다.
도 8b는 바이오마커 또는 항체용 크기의 나노 에어 갭에서 금 표면에 부착된 압타머를 갖는 터널링 전류 센서의 개략도이다.
도 8c는 반도체 기판 상의 TCS 어레이의 개략도이다.
도 9a는 도 8a의 TCS에서 다양한 나노 에어갭 조건에 대한 양자 터널링 전류 대 전압이다.
도 9b는 도 8a의 TCS에서 다양한 나노 에어 갭 조건에 대한 전압 변화당 전류 변화의 그래프이다.
도 9c는 도 8c의 센서에 대한 전류 대 전압의 그래프이다.
도 9d 및 도 9e는 도 8c의 디바이스의 병렬 커패시턴스 및 저항을 나타내는 그래프이다.
도 9f는 도 8c의 디바이스의 구형파 여기를 갖는 응답 출력 파형의 그래프이다.
도 10a-d는 a) 파울러-노르드하임(Fowler-Nordheim) 터널링, b) 직접 터널링, c) 포획 보조 터널링, 및 d) TE: 열이온 방출, TFE: 열이온 전계 방출, FE: 전계 방출 또는 전계 유도 전하 생성 및 결함 유도 전계 방출을 사용한 하위 임계값 누설 전류 전도의 다른 메커니즘의 상이한 터널링 전도 메커니즘의 에너지 띠 다이어그램의 그래프이다.
도 11은 금 기판 상의 압타머 상의 바이러스 높이를 측정하기 위한 AFM(conduction-atomic force microscope)의 개략도이다.
도 12a는 2 마이크로미터의 이미지 범위 및 약 10 nm의 단차를 갖는 도 11의 금 상에서의 압타머에 대해 수행된 AFM 스캔의 광학 이미지이다.
도 12b는 3.2 마이크로미터의 이미지 범위 및 40 nm의 단차 높이를 갖는, 금 상의 압타머 상의 Zika에 수행된 AFM 스캔의 광학 이미지이이다.
도 13a는 금 기판 상의 단일 층의 압타머를 측정한 c-AFM의 전류(I) 대 전압(V) 그래프이다.
도 13b는 금 기판 상의 두꺼운 압타머 층에 대한 c-AFM 측정의 전류(I) 대 전압(V) 그래프이다.
도 13c는 금 기판 상의 지카 온 압타머에 대한 c-AFM의 순방향 바이어스에 대한 전류(I) 대 전압(V) 그래프이다.
도 13d는 금 기판 상의 압타머 상의 지카에 대한 c-AFM의 역 바이어스에 대한 전류(I) 대 전압(V) 그래프이다.
도 14a는 전류가 금 기판 상의 압타머 및 지카를 통해 흐를 때 트랩 에너지 레벨을 갖는 순방향 바이어스를 나타내는 밴드 다이어그램이다.
도 14b는 전류가 금 기판 상의 압타머 및 지카를 통해 흐를 때 트랩 에너지 레벨을 갖는 역 바이어스를 나타내는 밴드 다이어그램이다.
도 15a는 수직 나노갭 디바이스인 TCS의 개략도이다.
도 15b는 수직 나노갭 디바이스의 광학 이미지이다.
도 15c는 도 15b의 팁-샘플 영역의 광학 이미지이다.
도 16a는 디바이스의 텅스텐 팁 상의 텅스텐 산화물과 관련된 대략 3.3 eV 밴드-갭 에너지를 갖는 수직 나노갭 디바이스의 전류(I) 대 전압(V) 그래프이다.
도 16b는 금 기판 상의 텅스텐-압타머의 대략 1eV 밴드갭 에너지를 갖는 수직 나노갭 디바이스의 전류(I) 대 전압(V) 그래프이다.
도 16c는 금 기판 상의 텅스텐-압타머/지카에 대해 대략 -0.2 eV에서 역방향 바이어스 방향으로 감소된 턴온 전압을 갖는 수직 나노갭 디바이스의 전류(I) 대 전압(V) 그래프이다.
도 17a-b는 a) 순방향 및 b) 역방향에서 금 기판 상의 압타머 상의 지카의 밴드 다이어그램이다.
도 18a는 미세 제작된 측방 나노갭 디바이스의 개략도이다.
도 18b는 측방 나노갭 디바이스의 실리콘 기판 상의 실리콘 니트라이드 브리지 상의 금 배선부의 광학 이미지이다.
도 18c는 측방 나노갭 디바이스의 금 배선부에서의 나노갭 형성을 보여주는 확대된 부분이다.
도 19는 측방 나노갭 디바이스의 금 배선부에서 나노갭 형성에 대한 전류(I) 대 전압(V) 그래프이다.
도 20a-c는 a) 베어 금 기판, b) 금 기판 상의 압타머; 및 c) 측방 나노갭 디바이스의 금 기판 상의 지카 및 압타머에 대한 전류(I) 대 전압(V) 그래프이다.
도 21a-c는 a) 베어 금 기판, b) 금 기판 상의 압타머; 및 c) 측방 나노갭 디바이스의 금 기판 상의 지카 및 압타머에 대한 dI/dV 그래프이다.
도 22a는 완충제로 프라이밍된 종이 기판 상에 이온 및 입자의 불균일한 분포를 제공하는 전극 및 액체를 갖는 종이 기반 바이오센서의 위상 경계 전위 모델의 개략도이다.
도 22b는 도 22a의 종이 기반 바이오센서의 종이 기판의 공간 전하 영역을 나타내는 도면이다.
도 22c-e는 c) d) 전기장을 초래하는 공간 전하 및 e) 도22a의 종이 기반 바이오센서의 중앙에 있는 지카의 경계에서의 전위를 보여주는 그래프를 도시한다.
도 23a는 예시적인 인쇄된 종이 기반 바이오센서의 개략도이다.
도 23b는 인쇄 종이 기반 바이오센서를 테스트하기 위한 실험 장치의 개략도이다.
도 23c는 압타머의 구조이다.
도 24는 종이의 한 면이 탈이온수에 침지되고 다른 면에 희석된 완충액이 있는 종이 기반 바이오센서에 대한 개방 회로 전압(VOC) 대 완충액 농도이다.
도 25a는 바이러스의 순 음전하를 입증하기 위해 Zika에 미리 침지된 종이 기반 바이오센서의 VOC 대 시간 그래프이다.
도 25b는 지카가 포지티브 면에 적용될 때 완충액이 확산됨에 따라 적용된 영역에서 고정된 상태를 유지함을 입증하기 위해 건조 종이 디바이스에 대한 t = 0.5분 및 t = 3.1분에서 지카에 미리 침지된 종이 기반 바이오센서의 VOC 대 시간 그래프이다.
도 26은 2개의 샘플(P1 및 P2)에 주기적으로 지카를 추가함에 따른 개방 전압(VOCVOC)의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 27a는 10 마이크로미터 규모의 압타머 코팅된 종이 상의 지카의 AFM 이미지이다.
도 27b는 압타머-코팅된 금 표면 상의 지카를 입증하기 위해 대략 40 nm의 지카 단차 높이를 나타내는 금 기판 상의 지카의 AFM 이미지이다.
도 27c는 직경이 대략 150 마이크로미터인 단일 마이크로 비드를 갖는 AFM 팁의 광학 이미지이다.
도 27d는 압타머로 코팅된 도 27c의 AFM 팁을 이용한 마찰력 대 인발력을 나타내는 그래프이다.
도 28은 완충재/종이, 압타머/종이, 지카/종이, 및 지카/압타머/종이의 라만 스펙트럼이며, 스펙트럼은 건조 종이 라만 스펙트럼으로 정규화된다.
도 29a는 t = 1.3분에 Zika가 첨가된 인쇄된 센서의 VOC 대 시간 그래프이다.
도 29b는 도 29a에서 지카를 추가할 때 발생하는 3개의 디바이스(D1, D2 및 D3)에 대한 델타 VOC를 나타내는 델타 VOC 그래프이다.
도 29c는 3개의 상이한 압타머-프라이밍된 디바이스에 지카를 추가하는 델타 VOC 응답을 보여주는 3개의 추가 디바이스(D4, D5 및 D6)에 대한 그래프이다.
도 30a는 직렬로 연결된 6개의 센서에 대해 약 300밀리볼트의 전압 레벨을 나타내는 멀티미터로 측정된 종이 센서의 출력을 나타내는 광학 이미지이다.
도 30b는 지카가 인쇄된 종이 기반 바이오센서에 추가되었을 때 문자 "A"를 나타내는 액정 다이오드(LCD) 디스플레이 판독값에 연결된 센서 출력의 광학 이미지이다.
도 31은 하나의 예에 따른 전극 갭 내에 배향된 압타머 및 인터디지털 변환기를 사용하는 임피던스 기반 센서의 평면도이다.
도 32는 베어 표면, 압타머가 있는 표면, 및 압타머 및 COVID-19가 부착된 표면의 임피던스 응답에 비교되는 도 31의 디바이스의 임피던스 스펙트럼 응답이다.
이들 도면은 본 발명의 다양한 측면을 예시하기 위해 제공되며, 청구범위에 의해 달리 제한되지 않는 한 치수, 재료, 구성, 배열 또는 비율의 면에서 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
이들 예시적인 실시예는 당업자가 본 발명을 실시할 수 있도록 충분히 상세하게 설명되어 있지만, 다른 실시예가 실현될 수 있고 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 본 발명에 대한 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 실시예에 대한 하기의 보다 상세한 설명은 청구된 바와 같이 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라 단지 예시의 목적으로 제시되며 본 발명의 특징 및 특성을 설명하기 위한 것이고 본 발명의 최상의 작동 모드를 설명하고 당업자가 본 발명을 충분히 실시할 수 있도록 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해서만 정의되어야 한다.
정의
본 발명을 설명하고 청구함에 있어 다음과 같은 용어가 사용될 것이다.
단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "입자(a particle)"이라 함은 그러한 물질 중 하나 이상을 지칭하고 "대상으로 하는(subjecting)"이라 함은 하나 이상의 이러한 단계를 지칭한다.
본 명세서에 사용될 때, 용어 "약"은 주어진 용어, 메트릭 또는 값과 연관된 유연성 및 부정확성을 제공하는 데 사용된다. 특정 변수에 대한 유연성의 정도는 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 그러나, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약"은 일반적으로 2% 미만, 가장 흔히 1% 미만, 일부 경우에는 0.01% 미만의 유연성을 의미한다.
식별된 속성 또는 상황과 관련하여 여기에서 사용된 "실질적으로"는 식별된 속성 또는 상황을 측정 가능하게 손상시키지 않을 정도로 충분히 작은 편차의 정도를 나타낸다. 허용 가능한 편차의 정확한 정도는 경우에 따라 특정 상황에 따라 달라질 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, "인접한(adjacent)"은 2개의 구조 또는 요소의 근접성을 의미한다. 특히 "인접한" 것으로 식별되는 요소들은 접하거나 연결될 수 있다. 이러한 요소들은 또한 반드시 서로 접촉하지 않고도 서로 가깝거나 가까울 수 있다. 정확한 근접 정도는 특정 상황에 따라 달라질 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 복수의 항목, 구조적 요소, 구성 요소 및/또는 재료는 편의상 공통 목록으로 제시될 수 있다. 그러나 이러한 목록은 목록의 각 구성원이 개별적으로 고유한 구성원으로 식별되는 것처럼 해석되어야 한다. 따라서 그러한 목록의 어떤 개별 구성원도 반대의 표시 없이 공통 그룹에서의 표시에만 기초하여 동일한 목록의 다른 구성원과 사실상 동등한 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "~ 중 적어도 하나"는 "~ 중 하나 이상"과 동의어로 의도된다. 예를 들어, "A, B 및 C 중 적어도 하나"는 A만, B만, C만, 각각의 조합을 명시적으로 포함한다.
농도, 양 및 그 밖의 다른 수치 데이터는 본 명세서에서 범위 형식으로 표시될 수 있다. 이러한 범위 형식은 단지 편의와 간결함을 위해 사용되며 범위의 한계로 명시적으로 언급된 숫자 값뿐만 아니라 각각 숫자 값과 하위 범위가 명시적으로 언급된 것처럼 해당 범위 내에 포함되도록 모든 개별 숫자 값 또는 하위 범위를 포함하도록 유연하게 해석되어야 함을 이해해야 한다. 예를 들어, 약 1 내지 약 4.5의 수치 범위는 1에서 약 4.5까지의 명시적으로 언급된 한계뿐만 아니라 2, 3, 4와 같은 개별 숫자 및 1 내지 3, 2 내지 4 등과 같은 하위 범위를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. "약 4.5 미만"과 같이 하나의 숫자 값만 인용하는 범위에도 동일한 원칙이 적용되며, 이는 위에 언급된 모든 값 및 범위를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 또한, 그러한 해석은 기술되는 범위나 특성에 관계없이 적용되어야 한다.
임의의 방법 또는 프로세스 청구항에 언급된 모든 단계는 임의의 순서로 실행할 수 있으며 청구항에 제시된 순서로 제한되지 않는다. 기능식 청구항(Means-plus-function 또는 step-plus-function) 한정어구는 특정 청구항 한정어구에 대해 다음 조건이 모두 해당 제한에 존재하는 경우에만 사용된다: a) "~하기 위한 수단" 또는 "~하기 위한 단계"가 명시적으로 언급된 경우, 및 b) 해당 기능이 명시적으로 언급된 경우. 추가 수단 기능을 지원하는 구조, 재료 또는 행위는 여기의 설명에 명시적으로 인용되어 있다. 따라서, 본 발명의 범위는 여기에 제공된 설명 및 예가 아니라 첨부된 청구범위 및 법적 균등물에 의해서만 결정되어야 한다.
전자 바이오센서
본 발명의 하나의 실시예는 개인의 감염을 정확하게 진단하고 평가하는 데 사용될 수 있는 사용하기 쉬운 현장 진료, 자가 관리형 전기 바이러스 센서(VS)이다. 또한 ,개인의 감염 단계도 평가될 수 있다. 전기 센서는 특정 바이러스의 스파이크 단백질 또는 기타 병원체와 결합하는 분자 인식 기로 기능화될 수 있다. TCS는 단일 바이러스 검출 한계(LOD)와 95%의 높은 민감도를 가지고 있다.
바이러스성 생체분자는 현재 또는 이전에 바이러스에 감염되었음을 나타내어 바이러스의 존재와 직간접적으로 관련된 모든 화학 물질일 수 있다. 바이러스성 생체분자의 비제한적인 예는 전체 바이러스, 항체, 항원, 바이러스 단백질, 바이러스 RNA, 바이러스 DNA, 바이러스 바이오마커 등을 포함할 수 있다. 다음 원칙은 박테리아 등과 같은 다른 병원체에도 적용될 수 있다.
분자 인식 기는 표적 바이러스 또는 기타 병원체와 선택적으로 결합하는 임의의 화합물 또는 기일 수 있다. 분자 인식 기의 비제한적인 예는 압타머, 항원, 항체 등을 포함할 수 있다. 분자 인식 기는 일반적으로 표면 결합 기 및 바이러스 결합 기를 포함할 수 있다. 금속 표면은 임의의 적절한 기능화 기술을 사용하여 압타머, 항원, 항체 또는 그 밖의 다른 분자 인식 기와 결합할 수 있다. 추가로, 금속 표면은 분자 인식 기의 대응하는 말단과 결합하는 활성 기에 의한 기능화를 통해 선택적으로 먼저 제조되거나 활성화될 수 있다. 예를 들어, 티올 기는 금속 표면에 부착될 수 있다. 그러나 많은 경우에 분자 인식 기는 금속 표면에 직접 결합하는 표면 결합 기를 포함할 수 있다. 표면 결합 기의 비제한적 예는 유기황 티올, 가령, 알킬 티올, 디알킬 디설파이드 등을 포함할 수 있다. 금속, 가령, 금, 표면이 또한 기술, 비제한적 예를 들면, 티올 기를 통한 올리고뉴클레오티드 기능화, 단일 가닥 올리고뉴클레오티드를 사용한 표면 포화, 선택적으로 티올 또는 아지드 결합 기를 포함하는 페길화(PEGylation), 광자 고정, 아지드 기능화 등을 통해 기능화될 수 있다. 알려진 합성 기능화 기술에 대한 자세한 내용은 NNOVACOAT Gold coatings; Polo E.et al.(2013) Tips for the Functionalization of Nanoparticles with Antibodies.In: Guisan J.(eds) Immobilization of Enzymes and Cells.Methods in Molecular Biology (Methods and Protocols), vol 1051.Humana Press, Totowa, NJ.pp.149-163; Tiwari et al.Nanomaterials 2011, 1(1), 31-63, Functionalized Gold Nanoparticles and Their Biomedical Applications을 참조할 수 있으며, 이들 각각은 참조로서 본 명세서에 포함된다. 예를 들어, 티올은 압타머, 항원 또는 항체의 한쪽 또는 양쪽 말단에서 기능화될 수 있다.
특정 예에서, 압타머는 금 전극과 결합하도록 구성된 티올 말단 기를 포함할 수 있다. 티올 말단 기는 거의 모든 물질과 결합한다. 티올 말단 기는 매우 공격적이며 경우에 따라 일부 금속 표면의 부식을 유발할 수 있다. 이들 경우, 더 낮은 결합 에너지를 갖는 그 밖의 다른 기능 말단 기가 사용될 수 있는데, 비제한적 예를 들면, 금속-탄소(가령, 카르벤, 아세틸리드, 비닐리덴 등), 금속-질소(가령, 니트렌 등), 아자이드 등이 있을 수 있다.
분자 인식 기의 층의 형성이 액상 증착을 이용해 수행될 수 있다. 분자 인식 기(가령, 압타머) 용액은 표면과 결합하기 위해 표면에 적용될 수 있다. 그런 다음 기능화된 기는 노출된 표면과 반응하여 분자 인식 기을 표면에 결합시킬 수 있다. 잔류 미반응 물질은 세척 또는 증발로 제거될 수 있다.
압타머(aptamer)라는 용어는 라틴어로 '들어 맞다'를 의미하는 'aptus'와 부분을 의미하는 'meros'의 합성어이다. 압타머는 특정 표적, 가령, 단백질, 펩타이드, 탄수화물, 소분자, 독소, 심지어 살아있는 세포와 선택적으로 결합할 수 있는 짧은 단일 가닥 DNA 또는 RNA(ssDNA 또는 ssRNA) 분자이다. 압타머는 나선과 단일 가닥 루프를 형성하는 경향으로 인해 다양한 모양을 취할 수 있다. 이들은 매우 다목적이며 높은 선택성과 특이도로 표적을 결합시킨다.
압타머는 특정 표적, 가령, CV2 바이러스, MERS 바이러스 또는 다른 원하는 표적에 부착하도록 형성될 수 있다. 적절한 압타머는 SELEX(systemic evolution of ligands by exponential enrichment), RAPTAMER, 변형된 SELEX, SELCOS, MAWS, JAWS 등과 같은 임의의 기술을 이용해 형성될 수 있으나 이에 한정되지는 않는다. 그런 다음 압타머가 제조되어 바이러스 센서에 부착될 수 있다. 바이러스 센서를 사용하여 개인의 샘플이 검사될 수 있다. 샘플은 개인으로부터 직접 취해진 유체, 가령, 타액, 혈액, 땀, 대변 샘플 등일 수 있으며 센서에 직접 침착되거나 용액에 배치된 다음 센서에 침착될 수 있다. 또한, 임의의 가능한 바이러스를 농축시키기 위해 샘플이 처리될 수 있다. 예를 들어, PCR(polymerase chain reaction)이 사용되어 비강 면봉으로부터의 샘플을 농축할 수 있다.
분자 인식 기로 기능화된 전자 바이러스 센서는 해석이 쉽고 사용이 간편하며 의료진의 노출 위험을 최소화할 수 있는 빠르고 정확한 결과를 제공할 수 있다. 바이러스 센서는 도시, 주 및 국가에서 센서를 비축할 수 있도록 비교적 저렴하고 대량으로 제조할 수 있다. 이는 새로운 바이러스가 집단에 처음 도입될 때 신속한 검사 및 검출을 가능하게 한다. 감염자는 바이러스가 널리 퍼지기 전에 격리될 수 있으므로 질병, 사망 및 사회에 막대한 비용을 제한한다.
전계 효과 트랜지스터 검출기
하나의 예에서, 개방 채널 절연 게이트 전계 효과 트랜지스터(FET) 디바이스 구조물(100)은 도 1a에 도시된 바와 같이 분자 인식 기(104)을 사용하여 바이러스(102)를 검출하는 데 사용될 수 있다. 이 예에서, FET 바이오센서(100)는 샘플 덩어리 내에서 선택된 바이러스의 바이러스 검출을 위해 구성될 수 있다. FET는 도 1a에 도시된 바와 같이 반도체 기판(106)을 포함할 수 있다. 소스 전극(108)은 반도체 기판, 가령, 실리콘, 갈륨 비소, 게르마늄, 붕소, 인듐, 탄소 나노튜브 등 상에 실릴 수 있다. 도 1a의 예에서, 반도체는 실리콘이다. 드레인 전극(110)이 또한 반도체 기판 상에 실릴 수 있다. 게이트 전극(112)은 반도체 기판 상에 실릴 수 있고 소스 전극과 드레인 전극 사이에 위치될 수 있고, 이때, 게이트 전극은 소스 전극과 드레인 전극 아래에서 오목화되어 개방 채널(114)을 형성할 수 있다. 하나의 예에서, 소스 전극은, 게이트 전극 및 드레인 전극은 은, 금, 구리, 백금, 알루미늄, 아연, 코발트, 니켈, 텅스텐 또는 루테늄을 포함하는 하나 이상의 전도체로 구성될 수 있다. 소스, 드레인 및 게이트 전극은 대략 50nm와 250nm 사이의 두께를 가질 수 있다.
게이트 전극(112)의 상면과 소스 전극(108)과 드레인 전극(110)의 하면 상에 절연층(116)이 증착되어 게이트 전극과 소스 전극 사이, 게이트 전극과 드레인 전극 사이에 절연층이 위치하도록 한다. 절연층은 개방 채널의 바닥을 형성할 수 있다. 절연층은 게이트 유전체로서 사용될 수 있는 절연 물질, 가령, 실리콘 디옥사이드, 하프늄 디옥사이드, 니트라이드 옥사이드, 티타늄 옥사이드, 또는 이들의 복합물로 형성될 수 있다. 하나의 예에서, 절연 층은 대략 5 nm 내지 20 nm의 두께를 가질 수 있다. 소스 전극과 드레인 전극 사이의 거리는 약 500 nm 내지 2000 nm의 채널 폭을 생성할 수 있다.
채널 물질(118)은 도 1b에 도시된 바와 같이 절연 층에 결합되어 샘플 덩어리이 개방 채널 내에서 배향될 수 있도록 한다. 채널 물질은 채널 내에 형성된 제올라이트 층일 수 있다. 대안으로, 채널 물질은 얇은 금 필름으로 형성될 수 있다. 하나의 예에서, 얇은 금 필름은 채널 내 절연 층 상에 증착된 대략 20 내지 40 나노미터의 두께를 가질 수 있다.
분자 인식 기(120), 가령, 압타머가 도 1a 및 1b의 FET 내 채널 물질에 기능적으로 부착될 수 있다. 분자 인식 기는 제올라이트 물질에 부착될 수 있다. 대안으로, 얇은 금 필름은 분자 인식 기을 부착하도록 기능화될 수 있다.
또 다른 예에서, 채널 물질은 금 나노입자일 수 있다. 이 예에서 금 나노 입자의 직경은 약 50 nm이다. 그러나, 분자 인식 기에 부착된 바이러스나 분자의 크기에 따라 직경이 선택될 수 있다. 이 예에서 지카(Zika) 바이러스는 직경이 약 40nm인 분자 인식 기에 부착된다. 금 나노 입자는 약 25 nm 내지 75 nm의 직경을 가질 수 있고, 금 나노 입자의 적어도 일부가 분자 인식 기의 적어도 일부에 부착된다. 부착될 수 있는 바이러스의 또 다른 예는 SARS-COV-1 바이러스, SARS-COV-2 바이러스, 또는 다른 코로나바이러스 또는 다른 유형의 바이러스이다.
도 1a에 도시된 바와 같이, 압타머는 개방 채널 내에서 배향될 수 있고, 압타머는 선택된 바이러스와 결합하도록 구성된다. 채널 물질 상의 개방 채널 내에 압타머와 바이러스를 침착함으로써, 드레인 전극과 소스 전극 사이의 전류(IDS) 또는 소스 전극에 비해 게이트 전극에 인가되는 선택된 전압(VGS)에서의 채널 전도도의 변화를 초래할 수 있다. 전류 또는 전압의 변화는 선택된 전압에서의 IDS 변화 또는 선택된 전압에서의 채널 전도도의 변화에 기초하여 FET 바이오센서에 의한 선택된 바이러스의 검출을 가능하게 하기 위해 사용될 수 있다.
소스와 드레인 사이의 채널은 도 1d에 도시된 바와 같이 AuNP 또는 임의의 금속 기판과 결합하는 티올 말단을 갖는 압타머로 채워질 수 있다. 압타머는 도 1e에 도시된 바와 같이 채널에서 건조될 수 있는 완충제에 적용될 수 있다. 하나의 예에서, 압타머 완충액은 대략 0.5 마이크로몰(uM) 내지 5 uM 농도를 가질 수 있다. 그런 다음 바이러스가 건조된 압타머 완충제에 현탁액으로 첨가될 수 있다. 또 다른 예에서, 압타머의 적어도 일부는 건조 현탁액, 하이드로겔, 또는 기능화된 나노입자의 건조 네트워크 중 하나 이상에서 개방 채널 내에 현탁될 수 있다.
압타머의 다른 쪽 말단은 도 1f 및 1c에 도시된 바와 같이 지카 바이러스의 캡시드 단백질과 같은 바이러스와 결합하도록 기능화될 수 있다. 지카 바이러스는 도 1a에 도시된 바와 같이 브리지를 형성할 수 있으며, 이때 금 나노입자(AuNP)가 압타머와 결합할 때 압타머 접합체와 결합된다. 지카 캡시드 단백질과의 결합은 압타머의 전개 및 지카와 압타머 사이의 후속 전하 재분배와 관련이 있다.
도 2a는 압타머를 사용하여 바이러스를 검출하는 데 사용될 수 있는 예시적인 개방 채널 절연 게이트 FET의 광학 이미지를 도시한다. 도 2a의 예는 게이트 유전체로서 증착된 하프늄 이산화물(HfO2)의 10nm 원자층을 갖는 리세스된 게이트를 예시한다. 이 예에서, 소스, 드레인 및 게이트 전극은 약 100 nm 두께의 스퍼터링된 백금으로 구성된다. 채널 길이(소스와 드레인 사이의 거리)는 약 1 마이크로미터(μm)이다. 도 2b의 주사전자현미경(SEM) 이미지에 도시된 바와 같이 매립된 게이트가 있는 개방면 채널에 의해, 상이한 채널 물질의 침착을 가능하게 하여, 주변 환경에 노출된 채널 물질 상의 전계 효과를 조사할 수 있다. 노출된 채널 영역이 있는 디바이스 지오메트리에 의해 병원체, 가스 및 화학 물질이 직접 감지될 수 있다.
도 1a-1e 및 2a-2b에 도시된 절연 게이트 FET 내 채널이 선택된 바이러스와 결합하는 압타마로 기능화될 수 있고 FET 검출기로 선택성을 제공할 수 있다. 압타머 외에도, 사용될 수 있는 다른 채널 물질은 금 나노 입자(AuNP), 스퍼터링된 Au 필름 및 제올라이트 분자체이 있을 수 있다. 제올라이트 분자체는 FET 채널 영역 내에 압타머를 고정화하고, 바이러스가 압타머와 결합하도록 포획될 매체를 제공하고, 채널 전도도를 측정 가능한 값으로 증가시키는 데 사용할 수 있다. 이 예에서 지카(Zika) 바이러스가 전류 대 전압(I-V) 곡선을 결정하는 데 사용되었다. 지카와 이의 압타머는 모두 전기적으로 절연되어 있으며, 지카와 압타머를 포함하기 위해 전기적으로 적합한 구조 재료가 사용된다.
하나의 예에서, 도 2a 및 4b에 예시된 FET에 대해 실험이 수행되어, 3개의 채널 물질 각각에 대해 I-V 곡선을 획득했다. 실험에 사용된 압타머는 32개 염기 길이의 단일 가닥 사슬이었으며 한쪽 말단은 티올기로 기능화되고 다른 쪽 말단은 지카의 SF9 외피 단백질과 결합하는 단백질로 기능화됐다. 지카 바이러스의 원액은 TCID50/ml 리터의 농도를 가졌다. SEM 이미지에서 추정한 바와 같이 1 마이크로리터 μl의 원액 지카에 존재하는 지카 바이러스의 수는 약 1.7x108이었다.
이전에 논의된 바와 같이, 사용될 수 있는 첫 번째 유형의 채널 물질은 직경이 약 50nm인 AuNP이다. AuNP를 1μM 압타머와 1:1 부피비로 혼합하여 콜로이드 용액을 형성하였다. 콜로이드성 용액을 5분 동안 60℃로 가열하였다.
FET 디바이스를 위한 두 번째 유형의 채널 물질은 제올라이트이다. 하나의 예에서, FET 디바이스는 제올라이트로 사전 증착될 수 있다. 제올라이트는 아세톤에 혼합되고 초음파 처리되어 콜로이드 용액을 형성할 수 있다. 완전히 혼합된 콜로이드 용액은 피펫을 사용하여 채널에 침착, 가령, 점적(drop-cast)될 수 있다. 그 후, 제올라이트로 덮인 채널에 압타머 및 지카 바이러스가 침착될 수 있다.
FET 디바이스를 위한 세 번째 유형의 채널 물질은 스퍼터링된 얇은 금 필름을 사용하는 것이다. 하나의 예에서, 얇은 금 필름은 3.1 kΩ의 시작 채널 저항을 가질 수 있다. 그런 다음 압타머와 지카 바이러스가 얇은 금 필름 위에 있는 채널에 추가될 수 있다.
각각의 실험에서 1μl(1μM)에 포함된 압타머의 수는 6x1011이었고, 1μl에 포함된 AuNP의 수는 4.5x107이었다. AuNP당 압타머의 수는 1.3x104이었고, 지카 농도는 1.7x108 Zika/ μl이었다.
실험 결과
도 3a-c는 압타머만(도 3a), 압타머 및 AuNP(도 3b) 및 지카, 압타머, 및 AuNP(도 3c)를 포함하는 상이한 채널 물질에 대해 개방 채널 FET의 드레인과 소스(IDS-VDS) 사이에 인가된 전압에 대한 전류 대 전압 곡선을 보여준다. IDS-VDS 스윕의 시작 전압은 VDS = -2.5 V 내지 +2.5 V이었다. 스윕 방향은 화살표로 표시된다.
도 3d는 3볼트, 0볼트 및 -3볼트(V)의 선택된 게이트-소스 전압(Vgs)에서 드레인-소스 전압(VDS)의 변화에 대해 센티미터당 지멘스(S/cm)로 측정된 채널 전도도의 변화를 보여준다. 도 3a의 압타머만 있는 채널에서 VDS = 2V 및 Vgs = -3V에서 15 S/cm의 비교적 낮은 전도도가 AuNP를 압타머에 추가할 때 440 S/cm로 증가했다. 게이트 전계 효과도 증가했다. AuNP는 지카의 SF9 외피 단백질에 부착되는 기능적 말단을 갖는 압타머의 티올 말단에 부착된다. AuNP는 잔류 양전하를 가지며 게이트 전압이 음일 때 게이트 영역으로 끌어 당겨진다. 그러나 양의 게이트 전압의 경우, NP는 Vgs = 0V에 대해 게이트 영역으로부터 멀어진다. Vg=0V에서, 채널 내 유일한 외부 전기장은 드레인에서 소스까지이므로 양의 전기장일 때 양으로 대전된 AuNP를 소스 영역으로 밀어낸다.
도 3d의 채널 전도도가 지카, AuNP 및 압타머 채널에 대해 획득되었다. 압타머, AuNP/압타머, 지카/AuNP/압타머 채널이 있는 다른 디바이스에 대한 채널 전도도가 도 6의 표에 나타나 있다. 지카가 채널에 추가되면, 지카는 압타머-AuNP를 연결하는 압타머와 결합하고 VDS = 2V 및 Vgs = -3V에서 채널 전도도를 440 S/cm에서 3.7 S/cm로 상당히 감소시켰다. 게이트 전계 효과는 압타머/AuNP 채널이 2 μS (VDS=2V)의 더 낮은 트랜스컨덕턴스를 갖는 지카, 압타머, AuNP 채널(또한 p형)에 비해 300마이크로초(μS)(VDS = 2V)의 비교적 큰 트랜스컨덕턴스를 갖는 P형임을 명확히 보여준다.
지카는 약간 음전하를 띠고 있으며 n형 채널 물질로 작용한다. 양전하를 띤 AuNP가 음전하를 띤 지카에 의해 보상되는 것으로 보인다. 지카는 또한 AuNP의 압타머와 결합하여 전하 호핑 사이트의 밀도를 감소시키고 채널 전도도를 감소시킨다.
다음 실험에서 AuNP는 압타머와 지카를 침착하기 전에 채널에 스퍼터링된 얇은 금(~30nm) 층(세 번째 채널 유형)으로 교체되었다. 도 4a-b는 압타머를 침착한 다음 지카를 증착한 후 약 3킬로 옴/센티미터(kΩ-cm)의 저항을 갖는 얇은 금 층을 가진 FET I-V를 보여준다. 도 4a는 압타머만 있는 경우의FET IDS - VDS 곡선을 보여준다. 도 4b는 압타머 상의 지카 바이러스가 있는 경우의 FET IDS - VDS 곡선을 보여준다. 도 4c는 상이한 게이트 전압(Vgs = -3V, 0V 및 +3V)을 갖는 금 상의 얇은 층 상의 지카/압타머의 채널 전도도를 나타낸다.
티올 말단 기가 있는 압타머는 채널의 얇은 금 층과 결합하고 대부분의 경우 채널 금을 일부 제거함으로써(lift off) 드레인-소스 저항을 증가시킨다. 이 경우 채널은 p-형인 압타머/AuNP와 반대인 n-형이었다. 그 후, 채널의 얇은 금 층 상의 압타머에 지카 바이러스가 첨가되었다. 지카는 도 4a 및 4b을 비교함으로써 알 수 있는 바와 같이 채널 전도도를 약 10배 증가시켰다. 전도도는 VDS = 2V에서 압타머/Au 채널(0.02 S/cm)에서 지카/압타머/Au(0.2 S/cm)로 증가했다. 또한 VDS = 2V에서 FET 트랜스컨덕턴스가 7.3x10-3μS에서 4.5x10-2μS로 증가했다. 채널 전도도의 변화가 상이한 게이트 전압에 대해 도 4c에 나타나 있다.
다음으로, 스퍼터링된 금 채널 층은 압타머 및 지카 바이러스를 수용하고 이들을 FET 채널 영역에 위치시킬 수 있는 구조에 미세 기공이 있는 제올라이트로 대체되었다. 도 5a-b는 제올라이트 채널 물질에 대한 상이한 게이트 전압에 대한 IDS-VDS를 보여준다. 도 5a는 제올라이트 내 압타머에 대한 FET IDS - VDS 곡선을 보여준다. 도 5b는 압타머 제올라이트에서 지카에 대한 FET IDS - VDS를 나타낸다. 도 5c는 상이한 게이트 전압(Vgs = -3V, 0V 및 +3V)에 대한 지카/압타머/제올라이트의 채널 전도도를 보여준다.
이 경우 채널 전도도는 압타머와 지카를 첨가한 후 0.1 S/cm에서 28.6 S/cm로 증가했다. 또한 디바이스 트랜스컨덕턴스가 2.4x10-2μS에서 9μS로 증가했다. 도 6은 상이한 채널 물질에 대한 전도도를 나열하는 표이다. 제올라이트 채널 디바이스 내 채널은 FET에 스퍼터링된 금의 얇은 층과 유사한 n형 물질로서 작용했다. 게이트 전계 효과는 양의 VDS에 대해서만 눈에 띄게 나타났다. 지카/제올라이트/압타머 채널은 도 3c에서 볼 수 있는 바와 같이 비교적 큰 게이트 전계 효과를 나타냈다. 그러나, 도 6의 표에서 나타난 바와 같이, AuNP 기반 채널에서 가장 큰 게이트 전계 효과가 관찰되었다.
FET 바이오센서 감도(SFB)는 
에 비례인, 
로서 정의되고, Vout은 센서 출력 전압이고 Vout는 지카 농도이다. 도 7은 1.5V의 VDS에서 지카 농도의 함수로서 3가지 다른 게이트 전압에서 지카/압타머/AuNP 소자의 IDS를 보여준다. 이 실험에 사용된 디바이스의 가장 큰 감도는 지카 0에서 지카 1μl로 가는 Vgs=0V에서 얻은 반면 -3V의 게이트 전압은 지카 1μl에서 지카 2μl로 가는 가장 큰 감도를 생성했다. 센서 감도는 지카 농도의 함수로 변하기 때문에, 이 데이터는 또한 게이트 전압을 사용하여 센서 동적 범위를 증가시킬 수 있는 방법을 보여준다.
실험에서, FET IDS - VDS 곡선은 세 가지 다른 채널 유형의 AuNP, 얇은 금 필름 및 제올라이트에 대해 측정되었다. 그런 다음 게이트 전계 효과를 사용하여 채널 전도도 유형을 결정하고 FET 센서의 감도를 향상했다. 게이트 전계 효과는 압타머/AuNP 채널이 2 μS (VDS=2V)의 더 낮은 트랜스컨덕턴스를 갖는 지카/압타머/AuNP 채널(또한 p형)에 비해 300 μS(VDS = 2V)의 비교적 큰 트랜스컨덕턴스를 갖는 P형임을 명확히 보여준다. 지카/압타머/AuNP 채널에서 많은 양의 전하 트래핑(~1015 cm2)이 있었다. 압타머/Au 및 압타머/제올라이트 채널은 모두 n-형이었고 지카가 추가되었을 때 전도도가 증가했다. AuNP와 제올라이트 바이오센싱 FET의 조합이 사용되어 보완적인 바이오 FET 센서를 설계할 수 있다. FET 바이오센서의 게이트 전압이 사용되어 이의 감도가 증가될 수 있음이 나타났다.
활성 채널로 병원체/바이러스가 있는 FET 센서의 장점은 감도와 선택성을 향상시키는 게이트 필드 효과의 능력이다.
터널링 전류 센서
하나의 예시적인 실시예에서, 전기 바이러스 센서는 하나 이상의 양자-기계적 터널링 전류 센서(TCS: quantum-mechanical tunneling current sensor)를 포함할 수 있다. TCS는 압타머와 결합하도록 기능화될 수 있다. 개인으로부터의 샘플이 TCS에 도입될 수 있다. 바이러스가 샘플 내에 있으면, 압타머와 결합하고 TCS는 결합이 거의 실시간으로 발생했음을 식별할 수 있다. 이를 통해 새로운 바이러스가 개체군에 퍼지기 전에 감염된 개인을 신속하게 검출하고 격리할 수 있다.
일반적으로, 수직 나노 갭 터널링 전류 바이오센서는 반도체 기판 상에 배향된 제1 전극을 포함할 수 있다. 제1 전극은 파라미터 분석기에 연결되도록 구성될 수 있다. 제1 전극은 또한 선택된 바이러스와 결합하도록 구성된 표면에 부착된 분자 인식 기을 포함하는 전도성 샘플 표면을 가진다. 더 구체적으로, 분자 인식 기과 관련하여 전체에 걸쳐 설명된 동일한 원리가 이 센서 변형에 적용될 수 있다. 샘플 표면은 샘플이 바이오센서의 외부로부터 표면 상으로 도입될 수 있도록 제1 전극 위에 위치된 개방 영역을 가질 수 있다. 제2 전극은 또한 제1 전극과 제2 전극 사이에 나노-갭을 형성하기 위해 개방 영역으로 돌출된 전극의 일부와 함께 제1 전극으로부터 이격된다. 나노-갭은 제1 전극과 제2 전극 사이에 전압 차가 제공될 때 제1 전극과 제2 전극 사이의 터널링 전류를 가능하게 하기 위해 터널링 갭 거리에 걸쳐 있다. 유전체 층은 또한 제1 전극과 제2 전극을 분리하는데 사용될 수 있다. 파라미터 분석기는 전압 범위에 걸쳐 나노-갭을 통한 터널링 전류의 변화를 감지하도록 구성될 수 있으며 터널링 전류의 변화는 선택된 바이러스가 분자 인식 기에 결합된 시기를 식별하는 데 사용된다. 일반적으로, 터널 갭 거리는 또한 전도성 샘플 표면의 평면에 직교한다(가령 도 8a 참조).
반도체 기판은 임의의 적절한 반도체 물질, 비제한적 예를 들면, 실리콘, 갈륨 비소, 게르마늄 등을 포함할 수 있다. 선택적 패시베이션 층(passivation layer)이 반도체 기판과 제1 전극 사이에 배향될 수 있다. 패시베이션 층의 비제한적인 예는 Si3N4, 옥사이드 또는 니트라이드를 포함할 수 있다. 특히, 이 경우 유전체 층이 패시베이션 층으로도 작용할 수 있다. 예를 들어 반도체, 전극 및 유전체 재료에 따른 격자 불일치 및 박리를 줄이기 위해 추가적인 선택적 중간 층이 또한 사용될 수 있다.
수직 나노-갭 터널링 전류 바이오센서는 특히 SARS-CoV-2 또는 지카의 검출에 적합할 수 있다. 그 밖의 다른 전도성 물질, 가령, 구리, 백금, 팔라듐, 은 등이 사용될 수 있지만 금이 제1 및 제2 전극을 형성하는데 특히 유용할 수 있다. 유전체 층은 임의의 적절한 전기 절연층일 수 있다. 적절한 유전체 층 물질의 비제한적인 예는 실리콘 디옥사이드, 하이-k 게이트 유전체, 및 로우-k 게이트 유전체를 포함할 수 있다. 수직 나노-갭 터널링 전류 바이오센서는 제2 전극의 상부 표면에 코팅된 소수성 층을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 소수성 레지스트는 사용 중 또는 샘플 표면에 분자 인식 기가 증착되는 동안 액체 샘플 물질을 막기 위해 상단 표면을 따라 코팅될 수 있다. 그럼에도, 터널링 갭 거리는 선택된 바이러스에 기초하여 선택된 갭 크기를 갖도록 형성될 수 있다.
수직 갭 TCS(100)의 하나의 구체적인 예가 도 8a에 도시되어 있다. TCS는 TCS가 감지하도록 조정된 원하는 바이러스 및/또는 분자의 크기와 일치하도록 조정된 터널링 갭에 의해 분리된 전극으로 구성된다. 각각의 TCS는 선택된 바이러스, 가령, CV2, 바이오마커, 항체 또는 기타 원하는 분자와 결합하기 위해 상이한 분자 인식 기로 기능화된다.
TCS는 하나 이상의 TCS를 전달하도록 구성된 실리콘 층으로 구성된다. 하나의 예에서, 수십, 수백, 또는 수천 개의 TCS 어레이가 도 8c의 예에 예시된 바와 같이 실리콘 층 상에 에칭될 수 있다. 어레이의 각각의 센서는 상부 전극과 하부 전극 사이에 터널링 갭이 형성될 수 있다. 어레이 내의 각각의 센서의 터널링 갭이 감지하고자 하는 바이러스, 바이오마커, 항체 또는 분자의 종류에 따라 원하는 갭 크기를 갖도록 형성될 수 있다. 예를 들어, 바이러스, 가령, CV2에 대한 터널링 갭이 바이러스의 크기를 기준으로 대략 140나노미터(nm)의 갭 크기를 가질 수 있다. 이 예에서 CV2의 직경은 약 125nm이다. 또는, 지카 바이러스의 직경은 약 40nm이다. 대략 70nm의 터널링 갭은 지카 바이러스를 검출하기에 충분할 수 있다. 바이오마커 또는 항체에 대한 터널링 갭은 대략 1-5 nm의 갭 크기를 가질 수 있다.
하나의 예에서, TCS(100)는 저압 화학 기상 증착(LPCVD) 기술을 사용하여 4" 실리콘 상에 100 nm Si3N4 층을 증착함으로써 형성될 수 있다. 다음 단계는 와이어 바인딩을 위한 바닥 전극과 패드를 형성하기 위해 첫 번째 금/크롬(AU/CR) 층(두께 100nm)의 스퍼터 증착 및 패터닝(첫 번째 마스크 사용)이다. 다음 단계는 스퍼터링 또는 원자층 증착 기술(항체 및 바이오마커 센서의 좁은 간격용)을 사용하여 스페이서 SiO2 층을 증착한 다음 가스를 형성할 때 섭씨 400도(C)에서 어닐링하는 것이다. 스페이서 층 두께는 CV2 바이러스에 대해 140nm이고, 도 8b에 도시된 바이오마커 및/또는 항체 검출에 대해 2-5nm일 것이다. 다음으로, 두 번째 Au/Cr 층(100nm 두께)이 스퍼터링되고 두 번째 마스크를 사용하여 패터닝되어 상부 전극과 연결 패드를 생성할 수 있다. 포토레지스트 및 패터닝된 Au/Cr 층은 그 다음 에어 갭을 형성하기 위해 스페이서 SiO2 층을 건식 에칭하기 위한 마스크로 사용될 수 있다. 마지막 제조 단계는 포토레지스트(소수성)의 상단 절연 층을 증착하고 세 번째 마스크로 패터닝하여 전체 칩을 덮고 소자(친수성)의 활성 부분과 와이어 본딩 패드만 노출시키는 것이다.
소수성 센서 어레이 표면은 TCS의 활성 친수성 채널(건식 에칭된 SiO2 및 산소 플라스마로 처리됨)에 상주하도록 타액과 같은 바이러스 샘플을 안내하는 소수성일 수 있다. 압타머는 티올 말단 기에 부착될 수 있다. 금 전극은 산소 플라스마로 처리되어 압타머의 티올 말단 기와의 결합 에너지를 증가시킬 수 있다. TCS 어레이는 우수한 LOD/감도를 가질 수 있다. 기계 학습 소프트웨어는 바이오 센서에서 일반적으로 관찰되는 장치 장치 변형 및 센서 드리프트를 해결하기 위해 개발할 수 있다.
TCS의 전극들 사이에 전압이 인가될 수 있고 복소 임피던스 Z가 측정되어 압타머와 분자(즉, 바이러스) 샘플이 어레이 내 하나 이상의 TCS 내 에어 갭에 적용되기 전과 후에 모두 TCS의 전류 및 전압 특성을 결정할 수 있다. 도 9a는 미세 가공된 TCS의 양자 터널링 전류 대 전압 특성을 나타낸다. 도 9b는 압타머 및 압타머/바이러스가 있거나 없는 터널링 갭 전류 센서(TCS: tunneling gap current sensor)의 차동 전류 대 전압을 예시한다. 터널링 갭 디바이스의 전류 및 차동 전류 대 전압 특성은 금-압타머-CV2-압타머-금 디바이스의 유효 밴드 다이어그램(HOMO-LUMO: highest occupied molecular orbital and lowest unoccupied molecular orbital)에 의해 고유하게 결정된다. I/V 및 차동 전류 대 전압 곡선을 사용하여 분자 또는 바이러스가 TCS의 압타머에 부착된 경우를 식별할 수 있다. 이에 대해서는 다음 섹션에서 더 자세히 설명된다.
TCS 이론적 고려 사항
터널 접합 센서의 전류 대 전압 특성은 임계값 이하 전압에서 누설 전류 영역을 가지며 이에 뒤 따라, 순방향(VT+) 및 역방향(VT-) 바이어스 방향 모두에서 접합 전압(V)이 임계 전압을 초과할 때 지수 증가 전류(I) 영역을 가진다. 전류는 도 10a-d에 개략적으로 도시된 전자 터널링 메커니즘에 따라 다른 전압 의존성을 나타낼 수 있다. 이들 메커니즘은 도 10a에 도시된 바와 같이 파울러-노르드하임 터널링을 포함한다(
., 여기서 d는 장벽 두께, B 는 높이, m*은 장벽에 있는 전자의 유효 질량, q는 전자 전하, 는 수정된 플랑크 상수, V 는 인가 전압임), 포획 보조 터널링 전류(도 10c)(
), 여기서, 는 포획 농도이고 
및 
는 포획 포착 및 방출 시간 상수임), 및 직접 터널링(도 10b)(
), 을 포함한다. 또 다른 전도 메커니즘이 또한 도 10d에 개략적으로 도시되어 있다.
임계값 이하의 "누설" 전류 영역에서, 도 10d에 도시된 바와 같이, 장벽 물질의 열 생성/재결합, 결함 에너지 레벨을 통한 터널링(포획 보조 터널링), 전계 유도 전하 생성 및 열이온 전계 방출을 비롯한 다양한 메커니즘이 전류에 기여할 수 있다. 일반적으로 전류 밀도는 =로 표시되며, 여기서 는 전자의 드리프트 속도이고, 는 전도에 사용할 수 있는 전자 밀도(접합 전기장에 약간 의존)이며, q는 전하이다. n는 상태의 총 수 D(E)와 Fermi-Dirac 분포에 의해 주어진 상태의 점유 확률의 곱으로 주어진다.
따라서 전류는 다음 형식으로 다시 쓸 수 있다,
여기서 은 전류가 흐르는 방향의 단면적이다. 차동 전도도는 다음과 같이 얻어진다
이는 상태 밀도와의 관계를 명확하게 보여준다.
센서 표면 준비
세 가지 다른 유형의 양자 역학 센서에 대해 실험이 수행됐다. 제1 센서는 전도성 원자력 현미경(c-AFM) 센서이다. 수직 나노-갭 디바이스로 지칭되는 수직 TCS 및 수평 나노-갭 디바이스로 지칭되는 수평 TCS가 또한 구성되었다. C-AFM 센서와 수직 TCS 모두에 대해, 바이러스 압타머는 금 기판에 증착된 다음 지카와 같은 바이러스를 압타머 층에 증착할 수 있다. 앞서 논의한 바와 같이, 압타머는 바이러스 상의 선택된 단백질, 가령, 지카 SF9 캡시드 단백질에 부착되도록 특별히 설계될 수 있다. 이 실험에서는 티올 말단 기가 있는 압타머와 아민 말단 기가 있는 압타머가 획득되었다. 티올화된 압타머(thiolated aptamer)는 금 코팅된 샘플에 직접 침착되었다.
아민 말단기가 있는 압타머를 침착하기 위해 다음 단계가 사용됐다. 디바이스를 섭씨 60도(C)에서 5분 동안 16-메르캅토데칸산으로 처리한 후 에탄올로 세척했다. 이 단계는 16-메르캅토데칸산의 티올 말단이 금 코팅된 표면에 머무르도록 한다. 그 후 센서를 EDC(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드)와 NHS(N-히드록시수시니미드)의 1:1 용액으로 60℃에서 2분간 처리하고 다시 에탄올로 세척하여 잔여분이 제거되었다. 이 단계는 압타머의 아미드 기와 금 표면에 존재하는 16-메르캅토데칸산의 카르복실산 기에 직접 접합하는 데 사용된다. 카르보디이미드 화합물(EDC 및 NHS)은 카르복실기와의 가교를 제공한다. 마지막으로, BasePair Biotechnologies Inc.에서 선택된 2 μl의 아민 압타머를 90℃에서 2분 동안 10 μM 농도로 첨가하고 탈이온(DI) 수조에 부드럽게 담그고 질소 기류로 부드럽게 불어 건조시켰다. 전류 대 전압(I-V)은 HP 4156A 반도체 전류-전압 파라미터 분석기를 사용하여 측정되었다. 그런 다음 지카의 원액 용액 2μl를 60℃에서 2분 동안 센서에 첨가한 후 위와 유사한 방식으로 탈이온수로 세척했다.
주사 터널링 현미경
도 11은 압타머 단독 기판과 금 기판 위 지카/압타머의 I-V 곡선을 측정하는 데 사용되는 c-AFM 시스템의 예를 보여준다. c-AFM 기술은 샘플 표면 사이의 국부적 변화(~10 nm 길이 스케일)에 감응한다.
도 12a는 금으로 코팅된 샘플의 압타머에 대한 c-AFM 스캔을 보여준다. 샘플은 c-AFM 스캔 전에 과잉 압타머를 제거하기 위해 탈이온수로 세척되었다. 압타머는 금 표면에 부착하는 황(티올) 작용성 말단기를 가졌다. 지카 표적화 특이성을 높이기 위해 두 가지 다른 압타머를 혼합했다. 베어 골드 표면(bare gold surface)에서 압타머 상단까지의 단차 높이는 약 9-13 nm였다. 그 단차 높이는 믹스에서 두 가지 다른 압타머의 예상 값과 일치했다. 도 12b는 지카/압타머 표면층을 갖는 샘플의 c-AFM 스캔을 보여준다. 압타머 표면에서 지카 상단까지의 단차 높이는 약 35~42nm였다. 지카 바이러스는 리보핵산(RNA) 바이러스이다. 지카 바이러스는 뎅기열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스 및 일본 뇌염 바이러스와 유사한 플라비바이러스과(Flaviviridae)의 구성원이다. 지카는 지질 외피가 있는 단일 캡시드 단백질과 2개의 막 관련 단백질(M 및 E)이 있는 40nm 구이다.
그런 다음 c-AFM I-V 곡선이 압타머의 단일층(도 13a) 및 다중층(도 13b)이 있는 샘플, 및 압타머 상의 지카 층(13c, 13d)이 있는 샘플을 이용해 측정되었다. 단층 압타머(3-10 nm)는 매우 전도성이 있으며 도 13a에 도시된 양의 전압(~0.005V) 변위된 I-V 곡선에서 볼 수 있는 바와 같이 약간 음의 잔류 전하를 운반한다. 다중 층의 압타머(~4-5개 층)를 갖는 샘플은 도 13b에 도시된 하위 임계값 특성을 나타내었다. 지카/압타머 샘플의 I-V 곡선이 순방향 바이어스 방향으로 도 13c에 나타났고 역방향 바이어스 방향으로 도 13d에 나타났다. 역 바이어스 방향에서, c-AFM 날카로운 팁이 음으로 바이어스되고 샘플에 전자를 쉽게 주입하여 더 큰 전류와 거의 0에 가까운 회전 전압(에너지 갭 없음)을 생성할 수 있다. 지카/압타머 샘플의 I-V 곡선이 도 14a-b에 개략적으로 도시된 밴드 다이어그램을 이용하여 정성적으로 설명될 수 있다.
이전에 논의된 바와 같이, 포획 보조 터널링에서 I-V 곡선은 전자가 샘플을 통해 터널링할 수 있는 사용 가능한 상태의 밀도에 의해 직접 결정된다. 순방향 바이어스에 대한 사용 가능한 상태가 도 14a에 도시되어 있으며 0.88-0.9 전자 볼트(eV)에 있지만 전자의 일부는 재결합하여 0.006 eV의 트랩 에너지 준위로 에너지를 잃는다. ~ 0.006 eV의 이 포획 에너지 레벨은 전압이 활성화될 때 전자 소스로 작용한다. 역 바이어스 시나리오에서, 도 14b에 도시된 바와 같이, 이용 가능한 상태는 0.1-0.32 eV이지만, 0.04 eV에서 전압이 활성화되는 트랩 에너지 상태이므로 I-V 곡선에서 볼 수 있는 바와 같이 전류 강하가 존재한다(도 13d). 순방향 바이어스에서 사용 가능한 상태는 역방향 바이어스 조건보다 더 높은 에너지 레벨에 있는데, 이는 앞서 언급했듯이 역방향 바이어스에서 전자는 AFM 팁을 사용하여 지카/압타머에 주입되기 때문이다. 여기에 표시된 I-V 곡선은 압타머와 지카/압타머를 가장 잘 구별하는 것으로 선택된다. 그러나 다른 모든 경우에 지카가 존재했을 때 I-V 곡선의 변화는 베어 샘플 및 압타머 단독 샘플과 비교하여 유의미하다.
수직 가변 나노갭 디바이스
TCS 디바이스는 수직 나노갭 디바이스로 구성될 수도 있다. 수직 나노 갭 터널링 전류 바이오센서는 지지 기판 상에 배향된 전도성 샘플 표면을 포함할 수 있다. 전도성 샘플 표면은 표적 바이러스와 선택적으로 결합하도록 구성된 표면에 부착된 분자 인식 기를 포함할 수 있다. 전도성 프로브 팁은 전도성 샘플 표면 위에 배향되고 이로부터 이격되어 나노 갭을 형성할 수 있다. 나노 갭의 크기는 나노미터 규모로 조절될 수 있고 표적 바이러스와의 결합에 기초한 임계 전압의 변화에 따라 변화하는 전도성 샘플을 통한 터널링 전류를 허용한다. 파라미터 분석기는 또한 전도성 프로브 팁과 전도성 샘플 표면에 전기적으로 연결하여 다양한 전류와 임계 전압을 감지할 수 있다.
폴리카보네이트 구조 물질을 사용하여 제조된 수직 디바이스로서의 TCS의 하나의 실시예가 도 15a에 개략적으로 도시되어 있다. 수직 디바이스는 베이스 위에 위치한 레버, 마이크로미터, 텅스텐 프로브 팁을 고정하는 메커니즘 및 프로브 팁 아래의 홀더에 전도성 샘플을 고정하기 위한 베이스의 영역으로 구성된다. 수직 디바이스의 예의 광학 이미지가 도 15b의 광학 이미지에 도시되어 있다. 전도성 샘플의 예에 대한 근접 광학 이미지가 도 15c에 도시되어 있다. 팁과 샘플 사이의 거리는 마이크로미터를 사용하여 조정될 수 있다. 이 예에서, 1:10 레버 비율로 조정할 수 있으므로 마이크로미터가 1μm 이동하면 팁-샘플 거리가 0.1μm 변경된다.
수직 디바이스는 I-V 측정을 위해 SMA(Subminiature Version A) 커넥터를 통해 반도체 파라미터 분석기에 연결되었다. 한 실험에서 텅스텐 팁은 샘플에 닿을 때까지 높이가 조정됐다. 작은 바이어스(0.1-1V)에서 전류를 모니터링하면서 팁과 샘플 사이에 나노 에어 갭을 열도록 마이크로미터가 조정됐다. 나노 갭이 형성되자마자, 전류는 대략 마이크로 암페어(μA)에서 10-9-10-8 암페어(즉, 나노 암페어(nA))로 떨어졌다. 도 16a-c는 상이한 샘플에 대한 I-V를 보여준다. 턴온 전압은 프로브 팁의 물질과 샘플에 따라 달라진다.
도 16a는 베어 금 샘플의 수직 TCS I-V 곡선을 보여준다. 대략 +/- 3V의 임계 전압은 텅스텐 팁의 산화 텅스텐 에너지 밴드 갭(수분 함량에 따라 ~2.6-3.3eV)과 관련이 있다. 도 16b는 금 샘플에 지카 압타머가 있는 샘플의 I-V 곡선을 보여준다. 이 경우, 텅스텐 프로브 팁의 텅스텐 산화물로 인해 일반적으로 존재하는 넓은 밴드 갭이 없는 것으로 보인다. 문턱 전압은 베어 샘플의 경우보다 훨씬 작고 VT+ (~ 1 V)와 VT- (~ 0.2 V) 사이의 비대칭이 이전보다 훨씬 크다.
지카/압타머 샘플의 I-V 곡선이 도 16c에 나타나 있다. 이 경우 VT-는 매우 작은 반면 VT+는 텅스텐 산화물 에너지 밴드 갭에 대응한다. 도 1 및 도 2에 개략적으로 도시된 바와 같이 순방향 바이어스 방향의 상태 밀도는 3.6-3.7 eV에서, 역방향으로 1.36-1.57 eV에 위치하는 것으로 보이며 도 17a-b는 순방향(도 17a) 및 역방향(도 17b)으로 금 샘플 상의 압타머 상의 지카의 밴드 다이어그램을 예시한다.
측방 나노갭 디바이스
수직 디바이스는 샘플이 장치 내부에 배치되도록 구성되고 마이크로미터가 나노 에어 갭을 형성하도록 조정되도록 구성된다. 샘플은 매우 섬세할 수 있다. 또한 프로브 팁은 매우 섬세할 수 있다. 팁이 다른 표면에 닿으면 쉽게 손상될 수 있다. 따라서 디바이스에 샘플을 배치하고 팁 높이를 조정해야 하는 필요성은 현장 전개 가능한 TCS에 대해 문제가 될 수 있다.
사용자가 샘플을 이동하고 프로브 높이를 조정할 필요가 없는 측방 나노갭 디바이스 구조가 도 18a에 개략적으로 표시된다. 또한, 측방 나노갭 디바이스는 미세하게 제작될 수도 있다.
하나의 예에서, 측방 나노-갭 양자 터널링 전류 바이오센서가 반도체 기판 상에 형성될 수 있다. 이전에 논의된 바와 같이, 반도체 기판은 실리콘, 갈륨 비소, 게르마늄, 붕소, 인듐, 탄소 나노튜브, 또는 다른 원하는 반도체와 같은 선택된 반도체로 구성될 수 있다. 저응력 브리지 물질이 반도체 기판에 증착될 수 있다. 저응력 브리지 물질은 반도체의 원자 격자와 브리지 물질 사이의 불일치를 최소화하도록 선택될 수 있다. 저응력 브리지 물질은 일반적으로 0-50 MPa 잔류 응력을 가질 수 있다. 이들 기준은 물질, 두께, 인접 접착 및 지지층의 선택을 고려하여 달성할 수 있다. 적절한 브리지 물질의 비제한적인 예는 실리콘 디옥사이드, 폴리실리콘, 알루미늄 니트라이드 등을 포함할 수 있다. 하나의 예에서, 브리지 물질은 실리콘 니트라이드로 형성될 수 있다.
접착층은 저응력 브리지 물질 상에 증착될 수 있다. 접착층은 크롬, 티타늄, 니켈, 및 이들의 조합 중 하나 이상으로 형성될 수 있다. 선택적으로, 접착층은 압타머 또는 다른 분자 인식 기와 결합하도록 기능화될 수 있다. 제1 전극은 접착 층 상에 증착될 수 있고 파라미터 분석기에 연결되도록 구성될 수 있다. 제2 전극은 접착 층 상에 증착되고 파라미터 분석기에 연결되도록 구성된다. 전극은 은, 금, 구리, 백금, 알루미늄, 아연, 코발트, 니켈, 텅스텐 또는 루테늄, 또는 이들의 조합을 포함하는 하나 이상의 전도체를 사용하여 형성된 것을 사용하여 형성될 수 있다.
나노-갭은 제1 전극과 제2 전극 사이에 위치될 수 있고, 제1 전극과 제2 전극 사이에 전압 차가 제공될 때나노-갭은 제1 전극과 제2 전극 사이의 터널링 전류를 가능하게 하기에 충분한 갭 폭을 갖는 제1 전극과 제2 전극 사이의 에어 갭을 형성한다 . 분자 인식 기가 에어갭에 위치할 수 있다. 앞서 논의한 바와 같이 분자 인식 기는 선택된 바이러스에 결합하도록 구성된다. 파라미터 분석기는 전압 범위에서 에어갭을 통해 양자 터널링 전류의 변화를 감지하도록 구성될 수 있다. 터널링 전류의 변화는 선택된 바이러스가 분자 인식 기에 결합된 시점을 식별하는 데 사용할 수 있다.
하나의 예에서, 접착 층은 분자 인식기와 결합하도록 기능화될 수 있다. 대안으로, 금과 같은 별도의 재료가 접착층에 증착될 수 있다. 도 8a에 도시된 바와 같이, 접착층이 Si3N4 상에 증착될 수 있다. 그러면 금이 접착 층 상에 증착될 수 있다. 금과 같은 별도의 물질은 분자 인식 기과 결합하도록 기능화될 수 있다.
또 다른 예에서, 실리콘 니트라이드 브리지는 도 18b의 광학 이미지에 도시된 바와 같이 실리콘 기판 상에 형성될 수 있다. 이 예에서 실리콘 니트라이드 브리지는 너비가 5μm이고 길이가 500μm이다. 브리지는 XeF2를 사용하여 출시되었다. 금 인터커넥트는 실리콘 기판 상에 100nm 두께의 PECVD(plasma enhanced chemical vapor)로 증착된 실리콘-풍부(저응력) Si3N4 브리지 상에 광학 포토리소그래피를 이용해 증착 및 형성된 20nm 크롬 접착 층과 함께 1μm 너비, 100nm 두께의 금 인터커넥트로서 브리지에 증착될 수 있다.
현대적인 제조 기술로도 수 나노미터 너비의 에어 갭을 형성하는 것은 어려울 수 있다. 도 18b는 복잡한 제조 공정 없이 형성될 수 있는 나노 에어 갭을 생성하기 위한 예를 제공한다. 이 예에서, 실리콘 니트라이드 브리지 상에 증착된 금에 좁은 영역이 형성된다. 좁은 영역은 금 입자의 전자 이주를 향상시킬 수 있다. 그 다음, 전류는 금 인터커넥트 라인을 통해 반복적으로 통과되어 도 18b에 도시된 감소된 선폭을 갖는 영역에서 금 원자의 전자-이동을 야기한다. 도 19는 나노갭의 형성과 관련된 측정의 I-V 곡선을 나타낸다. 금 배선부 라인을 따른 전압은 제1 전압에서 제2 전압으로 여러 번 램프될 수 있다. 이 반복적인 램핑은 전류를 선택된 전류 레벨로 감소시키는 에어 갭이 형성될 때까지 수행될 수 있다. 예를 들어, 전압은 0V에서 40V와 같은 비교적 높은 전압으로 여러 번 램프될 수 있다. 전압이 증가할 때마다 금 원자는 좁은 간격을 가로질러 선택된 방향으로 이동한다. 이 예에서, 전압은 40볼트로 다섯 번 램핑했다. 전압이 6회 램핑되었을 때, 도 1은 도 19는 6번째 실행에서 전류가 10.5V에서 급격히 떨어지는 것을 보여준다. 전류의 상당한 강하는 금 배선부 라인에 틈이 생겼다는 것을 나타낸다. 나노-갭은 도 18c의 광학 이미지에 도시되어 있다. 화살표는 나노 갭을 나타낸다. 도 18c의 스케일 바는 약 500nm이다. 에어 갭의 너비는 선택한 바이러스의 크기에 따라 선택될 수 있다.
금 배선부 층에서의 전자이주(electromigration)는 도 18c에 도시된 에어 갭을 여는 원인이 될 수 있다. 갭 형성은 또한 전압이 금 배선부 라인을 따라 증가할 때 열팽창으로 인해 구부러지는 실리콘 니트라이드 브리지에 의해 촉진된다. 또한 니트라이드 층은 가열된 금 영역을 열적으로 분리하여 온도를 높이고 금에서 0.8eV의 활성화 에너지를 갖는 전자 이주 프로세스를 가속화한다. 갭이 열리기까지의 시간은 온도에 따라 기하급수적으로 달라진다. 전도성 층에 전압 스윕을 사용하면 복잡한 제조 공정 없이 나노 갭을 생성할 수 있다.
갭 형성 후의 터널 접합의 I-V 특성이 도 20a에 나타난다. 압타머 및 지카/압타머 복합체를 통한 디바이스 I-V 곡선이 각각 20b 및 20c에 도시되어 있다.
차동 전도도(dI/dV) 플롯은 도 20a-c의 I-V 곡선을 사용하여 구성되고 도 21a-c에 나타나 있다. 베어 샘플 dI/dV에는 터널 접합의 양쪽 전극이 금색이므로 예상되는 TCS의 제로 에너지 밴드 갭을 나타내는 임계 전압이 없다. 압타머와 지카/압타머 샘플 모두 + 1 V 및 + 0.5 V에서 각각 0이 아닌 dI/dV를 보였다.
터널링 전류 센서는 실온에서 단일 원자 검출에 근접하는 매우 작은 검출 가능한 최소 신호를 가지며 단일 바이러스를 안정적으로 쉽게 검출할 수 있다.
그러나 측방 나노 갭 디바이스와 같은 TCS가 지카 바이러스 또는 코로나19 바이러스와 같은 바이러스를 안정적으로 식별할 수 있도록 하는 것은 상당히 어렵다. TCS 출력 특성은 도 16a에 도시된 바와 같이 2개의 문턱 전압(VT+ 및 VT-)과 2개의 하위 문턱 전류(IL+ 및 IL-)로 구성된다. 문턱 전압은 절연/반도체 바이러스의 유효 에너지 밴드 갭 또는 갭의 산화물 층과 관련이 있다. 누설 전류는 에너지 갭 내부의 결함 에너지 상태와 관련이 있다. 나노 갭 크기 변화, TCS 금속 전극의 불안정성, 바이러스 표면 단백질의 변형 및 결함, 잔류 DNA/RNA 및 바이러스의 다른 거대분자는 TCS 출력을 크게 변경할 수 있다.
TCS의 특이성은 도 8a의 예시 TCS에 도시된 바와 같이 갭에 위치하는 압타머의 특이성에서 온다. 압타머는 병원체, 또는 이 예시에서, 바이러스, 가령, Zika 또는 Covid-19 또는 또 다른 코로나바이러스를 분자적으로 표적으로 삼는다. 분석물이 포함된 용액의 pH, 바이러스 표면 단백질의 상태 및 작동 온도, 압타머-기질 결합 강도 및 압타머-바이러스 결합 강도는 모두 선택성 및 감도를 포함한 센서 성능에 영향을 미친다. 센서 특이성을 증가시키는 한 가지 전략은 바이러스의 서로 다른 표면 단백질에 결합하는 다양한 압타머를 사용하는 것이다.
하나의 예에서, 복수의 측방향 나노-갭 터널링 전류 바이오센서가 각각 실리콘 기판에 접합될 수 있고, 각각의 바이오센서는 파라미터 분석기에 결합되도록 구성된 제1 전극 및 제2 전극을 포함한다. 파라미터 분석기는 복수의 측면 나노-갭 양자 터널링 전류 바이오센서 각각에 대한 터널링 전류의 변화를 검출하도록 구성될 수 있다. 복수의 측면 나노-갭 터널링 전류 바이오센서 중 2개 이상의 양자 터널링 전류의 변화는 선택된 바이러스가 분자 인식 기에 결합되는 시기를 식별하는 데 사용될 수 있다.
하나의 실시예에서, 상기의 파라미터들에 대한 거의 지수적 종속성 때문에 TCS의 출력과 관련된 불확실성은 도 18a-c에 예시된 측방 나노-갭 디바이스 또는 도 8a에 예시된 TCS 디바이스와 같은 복수의 TCS 디바이스의 출력을 사용함으로써 보상될 수 있다. 주어진 감지 작업에 대해 복수의 TCS 디바이스로부터 "패턴"이 획득될 수 있다. 그런 다음 기계 학습 알고리즘을 사용하여 원하는 코로나바이러스와 같은 바이러스의 신뢰할 수 있고 레이블 없는 탐지를 위해 TCS 센서의 출력을 "분류"할 수 있다. 이 기술은 분자 라벨 없이 단일 바이러스를 감지할 수 있다. 또한 신뢰할 수 있고 현장에서 배포할 수 있는 바이러스 센서를 제작하는 데 채택할 수 있다.
도 8a-b는 표준 클린룸 미세 제작 기술을 사용하여 쉽게 제작할 수 있는 두 개의 양자 기계적 터널링 전류 센서를 보여준다. 생체 분자/바이러스 크기에 의해 결정되는 상하 간격 거리는 스퍼터링된 산화물 층의 두께를 이용하여 정밀하게 제작된다. 두께 제어는 약 3.5옹스트롬 분해능의 단일 원자층일 수 있다. 측방 치수는 포토리소그래피 기술로 1 μm 미만으로 정의될 수 있다. 이들 디바이스에서 크롬 위의 금을 상단 및 하단 전극에 사용할 수 있다. 도 9c는 비감염 타액과 감염 타액에 대한 센서 출력을 보여준다. 도 9c는 도 8c의 어레이에 도시된 센서들 중 하나의 전류 대 전압 특성을 도시한다. 센서는 100 nm 수직 갭과 1 μm 너비의 상단 전극을 가지고 있다. 양자역학적 터널링 전류는 약 2V 이상, 약 -2V 이하의 전압에서 전류의 현저한 변화로 압타머와 바이러스를 명확하게 검출하고 있다. 도 9d 및 9e는 주파수의 함수로서 동일한 장치의 병렬 커패시턴스와 저항을 보여준다. 낮은 주파수에서 더 큰 정전 용량은 바이러스가 있는 샘플에서 관찰된다. 바이러스와 관련된 더 큰 커패시턴스는 또한 도 9f에 도시된 바와 같이 구형파 여기에 응답하여 뚜렷한 센서 출력 파형(0-3.3V, 5kHz, 50-50사이클)을 초래한다. 이 센서는 정확도가 100%에 가깝다.
TCS 디바이스는 현장에서 바이러스를 빠르고 정확하게 탐지하는 데 사용할 수 있다. 사람들을 신속하게 테스트하고 거의 즉각적인 결과를 얻을 수 있는 능력은 바이러스 발생을 크게 줄일 수 있다. 이는 발병을 막는 데에도 사용할 수 있다. TCS 디바이스는 TCS를 제조하고 테스트를 수행하는 데 사용할 수 있는 고도로 숙련된 작업자와 함께 첨단 제조가 존재하는 세계의 선진국에서 유용할 수 있다.
양자역학적 터널링 전류 센서의 중요한 특징은 압타머의 3가지 다른 메커니즘, 갭 크기(바이러스의 크기와 일치하도록 설계됨) 및 다른 바이러스와 관련된 고유한 I-V 서명을 통해 분자 인식을 제공한다는 것이다. 결과적으로 이러한 센서는 빠르고 구형파 여기를 사용하여 쉽게 측정할 수 있다.
종이 기반 바이오센서
또 다른 실시예에서, 저비용 센서는 세계의 저개발 부분에서 더 유용할 것이다. 팬데믹이 발생하면 제1세계 국가들은 더욱 고립될 수 있다. 세계 국가에 대한 대출 및 기술 지원은 빠르게 고갈될 수 있다. 따라서 제3세계 국가에서 제조하여 사용할 수 있는 바이러스 감지 센서는 매우 유용할 수 있다. 저개발국은 의료 역량이 제한된 경우가 많기 때문에 신종 바이러스에 감염된 사람을 발견하고 격리하는 것이 더욱 중요할 수 있다. 아픈 사람을 빠르고 저렴하게 감지하고 접촉했을 수 있는 사람을 추적 및 테스트하는 능력은 전염성이 높은 신종 코로나바이러스 발병에서 수백만 명의 생명을 구할 수 있다.
종이로 제작된 센서는 응답 시간이 짧고 저렴하며 유연하다. 또한, 생분해성이며 자원이 제한된 지역에서 대량 배치에 적합하며 비숙련 작업자도 쉽게 사용할 수 있다. 종이는 또한 고정화 및 포획을 위한 훌륭한 매체이며 경우에 따라 생체 분자와 결합한다. 셀룰로오스 섬유로 구성된 큰 연결 구멍이 있는 종이의 다공성 구조는 짧은 응답 시간을 초래하는 모세관력을 통해 종이가 액체를 운반할 수 있도록 한다. 종이의 다공성 구조는 또한 모든 나노 및 마이크로 입자가 종이 구조에 고정된 상태를 유지하도록 한다. 종이는 선택적 감지를 위해 핵산을 고정하는 데 사용되는 니트로셀룰로오스 종이와 같은 특정 재료로 기능화할 수 있다. 종이 기반 전위차계 센서는 많은 이온과 단백질을 감지하는 것으로 보고되었다. 전위차계 종이 기반 센서는 분석물을 변환하기 위해 측정되는 개방 회로 전압(Voc)을 생성하는 이온 분포의 기울기를 활용한다.
문헌에 보고된 많은 유형의 바이러스 센서 및 탐지 방법이 있다. 여기에는 항체 검출 분석을 사용한 혈청 분석과 기존의 중합효소 연쇄 반응(PCR)과 같은 분자 기반 기술을 사용한 바이러스 RNA 검출이 포함된다. 실시간 역전사 중합효소연쇄반응(RT-PCR) 지카 바이러스도 보고됐다. 이러한 기술에는 바이러스 항체 또는 DNA/RNA 추출을 사용한 후 형광 프로브를 사용한 표지된 검출이 포함된다. 그들은 높은 감도와 특이성을 제공하지만 전문 장비와 고가의 절차가 필요하고 시간이 많이 걸린다. 종이 기반 센서는 빠르고 저렴하며 자원이 제한된 지역에서 사용될 수 있다. 센서 자체에서 발생하는 전력으로 센서 출력을 측정하기 위해 간단한 LCD를 사용할 수 있음을 보여준다. 여기에 보고된 종이 센서는 압타머를 COVID-19, 병원체 및 박테리아와 같은 다른 바이러스에 대한 압타머(또는 기타 분자 인식 기)로 교체하여 수정할 수 있다.
하나의 실시예에 따르면, 전위차 종이 센서는 분자 인식 기으로 기능화된 표준 프린터 종이를 사용하여 전체 바이러스를 확실하게 검출할 수 있다는 것이 발견되었습니다. 선택된 센서에서 지카와 같은 바이러스가 종이의 한 면에 추가되었을 때 관련 전기화학적 전위차와 함께 농도 구배가 발생했다. 종이 센서에 대한 전기적 컨택트는 그래핀, 전도성 접착제, 에폭시 또는 은 페인트로 만들 수 있다. 은색 페인트 접점으로 인쇄할 수 있고 종이 기반 바이러스 감지 센서가 전자 판독을 위해 LCD에 연결될 수 있음을 보여주는 개념 증명 장치가 개발되었다(도 23a).
종이 센서의 이론적 배경
종이 장치에서 서로 다른 전하 종의 전하 분포 및 이온 수송 및 결과적인 개방 회로 전압은 두 개의 서로 다른 이온 종(배경의 압타머 및 양극 측에 추가된 지카)에 의해 형성된 위상 경계 모델을 사용하여 설명할 수 있다. 총 전기화학적 전위차(Voc)(도 22a)는 압타머-전극(Voc1) 사이, 지카-62 압타머-압타머(Voc2) 사이 및 압타머-전극(Voc3) 사이 지카-전극 사이의 의 상 경계 전위의 합이다: Voc=Voc1+ Voc2 +Voc3. 도 22a는 전극과 종이 사이의 위상 경계와 중앙의 액체 접합 전위의 개략도를 보여준다. 압타머-전극(Voc1)과 지카/압타머-전극(Voc3) 사이의 위상 경계 전위는 네른스트(Nernst) 방정식으로부터 획득된다:
여기서 0은 표준 전위, R은 기체 상수, T는 온도, F는 패러데이 72도 상수(쿨롱/몰), Z1 =1은 압타머의 원자가, Z3=1은 지카의 원자가이다 . 지카는 표면 단백질, DNA, RNA 등을 포함하는 복잡한 확장 병원체이며 수학식 1에 표시된 하나 이상의 전하 이동에 해당하는 많은 산화/환원 전위를 가지고 있다. 그러나, 종이 센서의 작은 전압 및 화학적으로 "마일드"한 조건 하에서, 수학식 1에서 지시된 단일 원자가가 합리적이라고 가정할 수 있다.
디바이스(도 22a)의 중간에 있는 (지카-압타머)와 압타머 사이의 액체 접합 전위는 다음과 같이 쓸 수 있다:
여기서, Z는 특정 샘플 종의 원자가(이 경우 Z는 압타머 및 지카는 1임), 는 이온/샘플 종의 활성을 나타내고 는 전이 수이고 i번째 이온/샘플 종의 분율 전도도를 의미한다. 
로 정의되는 전이 수, 여기서 u는 i번째 이온의 이동도이고 Mj는 몰 농도이며 j는 모든 이온에 대한 범위이다. 양극/음극과 종이 사이에 그리고 중간에 지카 영역의 경계에 형성되는 3개의 공간 전하 영역이 있음을 주목합니다(도 22a).
선택된 실험에서 종이는 완충 용액과 압타머로 프라이밍되었다. 양극지 및 음극지 네른스트(Nernst) 전위(도 22a의 Voc1 및 Voc3)는 거의 동일하며 이들 전극과 프라이밍된 종이 사이의 전기화학적 전위차에 의해 결정되는 것으로 가정한다. 따라서, Voc1=Voc3이고 캐소드와 애노드 사이의 총 Voc는 Voc2와 거의 동일하다(도 22a). 지카 경계의 공간 전하 영역(도 22a 및 22b)은 이 접합의 한 쪽에 있는 지카-압타머-완충액과 다른 면에 있는 압타머-버퍼에 의해 유도되는 전하로 구성된다(도 22b). 압타머와 지카 바이러스는 종이의 기공에 고정된다. 실험에 따르면 압타머와 지카는 음의 잔류 전하를 띄고 있었다. 이들 각각의 분석물은 전하 중성이지만 함께 추가될 때 서로 다른 분극성으로 인해 서로 다른 잔류 전하를 나타낸다. 지카+압타머의 경우 결합으로 인한 추가 전하 재분배가 있다. 결합 프로세스는 즉시 일어나지 않으며 상온에서 시간의 함수로 진행된다. 우리의 실험에서 지카-압타머 복합체는 지카 단독보다 더 높은 Voc 변화를 제공했다. 지카를 감지하기 위한 센서의 선택성은 주로 압타머와의 우선적인 결합 때문이다. 애노드 영역에 지카를 첨가하면, Voc가 음이 되어 공간 전하 영역이 도 22c, 22d 및 22e에 개략적으로 도시된 전하, 전기장 및 전위 분포를 가짐을 시사한다.
물질 및 방법
실험에 사용된 장치(도 23a-c)는 유리 슬라이드에 장착된 두 개의 클립과 전극이 있는 샘플 홀더로 구성되었다. 디바이스는 데이터 수집 시스템(National Instruments-USB 6341 Data Acquisition(DAQ) 및 맞춤형 LabVIEW 프로그램이 있는 컴퓨터(도 23b))에 연결되었다. 종이 장치의 개방 회로 전압(Voc)이, 완충제, 압타머, 및 지카가 도 23a에 도시된 센서에 첨가되는 시간의 함수로 측정되었다. 접지 구리 외장부 내부에 유리 슬라이드가 위치되어 신호-노이즈 비를 차폐 및 개선할 수 있다. 디바이스에서 사용되는 종이 스트립(0.2-0.3 cm x 1cm)이 표준 인쇄기 종이로부터 수동으로 절단되었고 은 페인트(Ted-Pella)와 접촉되었다. 그런 다음 이들 종이 디바이스가 적절한 분석물, 가령, 탈이온수(DI)수/완충제/압타머 및 완충제/지카 용액으로 코팅되었다.
1x 농도의 인산염 완충액(PBS)이 완충액으로 1밀리몰(mM) 염화마그네슘과 함께 사용될 수 있다. 지카 압타머는 BasePair Biotechnologies Inc.에 따라 제조업체에서 제공한 재현탁 완충액에서 건조된 압타머를 혼합하여 재구성되었다. 그런 다음, 압타머 용액을 압타머 폴딩 완충액을 사용하여 100μM의 작업 농도로 희석한 다음 90℃ - 95℃로 5분 동안 가열했다. 그 다음, 생성된 압타머 용액을 130 완충액을 사용하여 1μM 용액으로 희석하였다. 1μM 압타머는 2μl 부피에 대략 1.2x1012개의 압타머를 가지고 있다(1리터의 1M 농도에 존재하는 아보가드로(Avogadro) 수에서 계산됨). 실험에 사용된 압타머는 티올 말단 기를 가지고 있으며 지카 SF9 외피 단백질과 결합하도록 폴딩된 32개의 뉴클레오티드-체인으로 구성되어 있다. 도 23c는 압타머 구조의 개략도를 나타낸다. 지카는 Zeptometrix에서 얻어졌고 160μl 완충액에 40μl의 TCID_50 지카 원액 희석됐다. 2μl 부피의 지카 바이러스 수는 ~7x107로 위와 동일한 방식으로 추정되었다.
결과 및 논의
양극에 완충액이 도입된 탈이온수를 포함하는 센서의 개방 전압(Voc)은 도 24에 도시되어 있다. Voc는 버퍼를 양극 영역에 첨가한 직후에 측정한 경우이다. Voc은 버퍼가 종이에서 확산되고 농도 구배가 감소함에 따라 시간의 함수로 감소한다.
지카 바이러스는 센서에 추가되자마자 Voc를 감소시키는 작은 잔류 음전하를 가지고 있다(도 25a). 도 25a-b는 지카가 추가되었을 때 센서의 응답을 보여준다. 도 25a의 초기 상승은 지카 바이러스를 전달하기 위해 센서에 접근하는 피펫 팁 때문이다. 도 25b는 처음과 나중에 3.1분에 지카가 추가된 또 다른 실행을 보여준다.두 경우 모두 센서 출력이 정상 상태 값에 도달했다. 이는 지카 첨가에 의해 도입된 농도 구배가 시간의 함수에 따라 변하지 않았음을 나타내며, 지카가 종이에 고정된 것으로 보인다.
두 번째 경우(도 25b)에서 종이는 압타머로 프라이밍되지 않았고 Voc의 변화는 지카의 잔류 전하와 용액의 일부로 지카를 동반하는 완충 이온 때문이었다. 또한 우리가 사용하는 프린터 용지 자체에 지카 + 완충제가 있는 상태에서 이온화되는 불순물이 있을 수 있다. 지카는 지름 40nm의 구형으로 종이의 기공에 얽힐 것으로 예상된다. 지카가 이동성인 경우, 결과적 Voc는 지카가 확산되고 농도 구배를 감소함에 따라 시간의 함수로 감소한다. 여기에 표시되지 않은 버퍼 용액만 사용한 별도의 실험에서 양극에 버퍼를 처음 도입한 후 센서 응답이 감소하여 버퍼 이온이 종이에서 확산되어 초기 농도 구배를 감소시킬 수 있음을 나타낸다.
도 26은 압타머와 버퍼로 프라이밍된 종이 장치를 사용하여 지카 농도의 함수로서 Voc 변화 ΔVoc(t) ~ Voc(t=0) - Voc를 보여준다. 모든 상주하는 압타머가 지카와 결합하면 장치 전하 함량 및 기울기의 유일한 변화는 음의 잔류 전하를 갖는 추가 지카 단독에 의해 도입된다. 지카의 연속적인 첨가(농도를 증가시키는 데 사용됨)는 Voc의 더 큰 변화를 도입한 후 모든 상주 압타머가 포화되고(도 25b) ΔVoc가 마지막에 더 작아지면 더 작은 변화를 도입했다. 이들 디바이스의 평균 "포인트" 감도는 2 μl 지카에 대해 ~ 18mV의 ΔVoc에서 계산된 0.26nV/지카였다. 감도는 장치 P1에서 4μl 지카에 대해 거의 동일했지만 장치 P2에서는 그렇지 않았다(도 26). 종이-기반 센서의 출력 응답은 2mV의 rms 노이즈 전압을 가졌고 최소 감지 전압은 2mV로 MDS가 2.4x107 지카였다.
종이 기반 장치에서 압타머와 지카의 존재를 확인하기 위해 두 가지 추가 실험을 수행했다. 첫 번째 일련의 실험은 도 27a에 도시된 바와 같이 종이 기반 디바이스의 지카 코팅된 영역을 이미지화하기 위해 원자력 현미경(AFM)을 사용하였다. 큰 지카 복합체를 볼 수 있지만 개별 지카 바이러스는 분해될 수 없다. 이 종이는 2μm rms를 초과하는 매우 큰 표면 거칠기 때문에 높은 공간 해상도 스캔을 수행할 수 없다. 그런 다음 AFM 스캔은 압타머에 대해 수행되었고 지카는 금으로 코팅된 유리 샘플에 증착되었다. 도 27b에서 볼 수 있는 바와 같이 금에서 개별 지카 바이러스를 분해할 수 있다.
다음으로, 압타머-기능화된 비드(도 27c)를 갖는 AFM 프로브를 사용한 AFM 연구가 수행되었다. 이들 연구는 압타머-기능화된 AFM 프로브(도 27c)가 도 27d에 도시된 바와 같이 압타머가 있는 지카 종이 또는 지카 단독보다 압타머로 코팅된 종이로 더 큰 마찰력을 측정하였음을 보여주었다. 지카/압타머/종이의 마찰력은 압타머/종이 상의 지카와의 압타머-특정 결합 때문에 더 높았다.
두 번째 실험 세트는 다양한 분석 물질로 코팅된 종이 기반 장치에서 라만(Raman) 분광기를 사용했다. 도 28에 도시된 라만 스펙트럼은 압타머, 지카 및 지카/압타머로 코팅된 종이의 다른 영역에서 가져온 것이다. 이 실험에는 Examiner 785 라만(Raman) 유닛이 있는 DeltaNu 분광기가 사용되었다. 이 샘플을 프라이밍하는 데 사용된 압타머의 양은 1μM 농도로 10μl이었고 지카 농도는 1.7x108/μl이었고 각 적용에 사용된 양은 1μl였다. 완충액은 1 mM MgCl2가 포함된 1 μl의 1x PBS였다. 지카 바이러스로 인한 라만 피크는 약 1590 cm-1이었다.
그런 다음 도 23a 및 도 29a-c 삽입도에 나타난 바와 같이 종이에 인쇄된 패턴을 사용하고 도 1에 도시된 바와 같이 은 페인트 컨택트를 추가하였다. 인쇄된 디바이스의 목적은 장치에 지카 용액(또는 지카를 포함할 수 있는 액체)의 위치를 명확하게 표시하는 것이다. 도 29a는 종이 기반 디바이스(D1-D3)에 대한 Voc-time 응답을 보여준다. 이들 디바이스의 ΔVoc 는 도 29b에 도시되어 있다. DI수로 종이를 헹군 후에도 압타머가 종이에 잔류함을 확인하였다. 도 29c는 3개의 다른 압타머 프라이밍 센서(D4-D6)에 지카를 추가한 응답을 보여준다. 도 29c의 Voc 레벨이 도 29b의 압타머 프라이밍 디바이스와 유사하고 일치한다.
종이 매트릭스의 서로 다른 구성 요소 간의 실제 상호 작용은 매우 복잡하며 센서 응답은 종이의 이력, 온도, 센서의 기류 및 기타 환경 요인에 따라 다르다. 여기에 표시된 결과는 실행 간에 ~ 2mV의 표준 편차를 보였다. 전기 접점의 균일성은 3D 프린팅을 사용하여 해결할 수 있는 문제가 될 수 있다. 또 다른 매우 중요한 오류 원인은 종이 센서가 각 단계에서 도입된 분석 물질로 포화되지 않았는지 확인하는 것이다. 종이가 포화되었을 때 지카를 추가하면 종이 센서 위에 얇은 액체 층이 생겼고 지카가 종이에 통합되지 않아 신뢰할 수 없는 센서 출력이 발생했다. 센서는 또한 적절한 접지로 해결할 수 있는 우리와 근처의 다른 물체에 의해 생성된 가상 환경 전기장에 매우 민감했다.
전자 판독
종이 기반 센서에서 바이러스를 검출할 가능성은 디지털 전압계를 사용하여 개방 회로 전압을 측정하는 대신 액정 다이오드(LCD)를 통해 직접 전자 판독하는 형태로 탐구되었다. LCD는 종이 센서 전압이 충분한 수의 지카 바이러스가 존재하여 발생하는 임계 값에 도달하면 "A"와 같은 문자를 표시하도록 구성되었다. 이러한 응용 프로그램의 타당성을 입증하기 위해 디지털 시계의 LCD 화면을 사용하고 단일 디스플레이 세그먼트의 턴온 전압을 ~100mV로 실험적으로 얻었다. 이전 결과에서 우리는 지카의 추가가 Δ Voc ~ 50 mV를 초래한다는 것을 관찰했다. 직렬로 연결된 6개의 종이 센서는 LCD를 포함한 많은 판독 장치에 전력을 공급하기에 충분한 ~300mV(도 30a)를 생성하는 데 사용되었다. 외부 LCD 부하는 내부 센서 저항이 중요해지도록 0.1mA 이상의 전류를 소비하지 않았다. 도 30b에 도시된 바와 같이, LCD는 지카를 추가시 "A"를 표시하였다. LCD는 훨씬 더 낮은 전압/전력을 필요로 하는 전자 잉크 디스플레이로 대체될 수 있으므로 많은 장치를 직렬로 사용할 필요가 없다.
우리가 여기에서 구성하고 보고한 종이 기반 센서는 포화되지 않고(완충제 또는 물로) 적절하게 접지되어 있는 한 매우 재현 가능다. 0.26nV/지카의 "포인트" 감도와 2.4x107 지카의 최소 감지 신호(MDS)는 구조가 간단하고 작동이 간편하기 때문에 상당히 좋다. 이 센서와 다른 압타머 기반 센서의 선택성은 필요한 경우 더 나은 선택성을 달성하기 위해 수정될 수 있는 각각의 압타머의 선택성에 의해 제한되다. 여기서 논의된 종이 기반 센서의 경우, 바이러스가 상주하는 압타머와 결합하지 않더라도 종이에 고정화되는 바이러스에 의해 선택도가 영향을 받을 수 있다. 이러한 다른 바이러스는 지카-압타머 복합체에 눈에 띄게 영향을 미치지 않는 가볍게 씻어내어 제거할 수 있다. 지카 종이 센서의 실제 적용에는 소변, 땀 또는 타액과 같은 체액의 존재가 포함된다. 이러한 생체 유체는 매우 복잡하며 센서에 대한 적절한 필터링은 종이 센서 작동에 부정적인 영향을 줄 수 있는 구성 요소를 제거하는 데 사용된다.
모든 센서 개발과 마찬가지로 연구 및 개발 노력에는 여러 단계가 있다. 일반적으로 수정된 "깨끗한" 샘플을 사용하여 변환 메커니즘을 개발하는 것으로 시작하여 실제 세계에서 보다 현실적인 샘플로 진행한다. 현재 작업은 종이 기반 전위차 장치를 사용하여 순수한 지카 바이러스를 감지하는 변환 현상을 설명한다. 종이-기반 센서는 a) 종이 기반 센서를 사용하여 전체 바이러스를 감지하고 b) 종이에 상주하는 압타머를 사용하여 지카와 결합한다. 센서의 선택성은 상주 압타머에서 비롯됩니다.
종이는 또한 측정 장치에 연결된 전극 위에 위치한 능동 감지 매체로 사용될 수 있다. 이 방법에서는 종이를 벗겨내고 새 종이로 교체할 수 있다. 종이 자체는 더 큰 입자가 전극과 밀접하게 접촉하는 민감한 층에 도달하는 것을 방지하는 필터로 사용할 수 있다.
선택된 바이러스가 압타머와 결합하면 전압차에 변화가 생겨 선택된 바이러스를 검출할 수 있다. 전압의 변화는 전압계로 감지할 수 있다. 종이 기판은 선택된 유형의 셀룰로오스계 종이로 구성될 수 있다. 종이 기판은 희망 전도도를 제공하도록 분석물을 흡수하도록 구성된다. 하나의 예를 들면, 분석물은 탈이온수일 수 있다. 종이 기반 바이오센서는 종이 기판의 제1 면 상의 제1 전도성 전극 및 상기 종이 기판의 제2 면 상의 제2 전도성 전극을 더 포함할 수 있다. 제1 전도성 전극 및 제2 전도성 전극은 종이 기판 상에 인쇄될 수 있다. 제2 전도성 전극은 제1 전도성 전극과 차이 나는 전압을 갖도록 구성된다. 복수의 압타머가 제1 전도성 전극과 제2 전도성 전극 사이에 종이 기판에 기능적으로 부착될 수 있고, 복수의 압타머는 선택된 바이러스가 압타머 상에 증착될 때 선택된 바이러스와 결합하도록 구성된다.
선태된 바이러스가 압타머와 결합할 때, 전압 차이의 변화가 발생하여 선택된 바이러스가 검출될 수 있다. 전압의 변화가 전압계를 이용해 검출될 수 있다. 대안으로, 액정 디스플레이(LCD) 센서 또는 전자 잉크 센서가 종이 기판에 적용될 수 있다. LCD 센서 또는 전자 잉크 센서는 복수의 압타머와의 선택된 바이러스 결합으로 인해 제1 도전성 전극과 제2 도전성 전극 사이에 소정의 전압 변화가 발생하는 경우 표시할 수 있다.
하나의 예에서, 복수의 압타머를 함유하는 압타머 완충 용액을 사용하여 압타머를 종이 기재에 적용할 수 있다. 압타머 완충액은 제1 전도성 전극과 제2 전도성 전극 사이의 종이 기판 상의 선택된 위치에 증착되도록 구성된다. 선택된 바이러스의 미리 결정된 농도를 포함하는 바이러스 완충 용액은 종이 기판에 적용될 수 있다. 바이러스는 압타머와 결합하도록 구성된다.
임피던스 기반 전기 센서
또 다른 예에서, 바이러스를 검출하는 방법은 센서 표면을 의심되는 바이러스를 함유하는 유체 샘플에 노출시키는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 센서 표면은 바이러스에 결합하기 위해 선택적인 분자 인식 기로 변형된다. 가령, 맞물린 전극을 가로질러, 센서 표면의 임피던스 스펙트럼을 측정할 수 있다. 다른 예와 마찬가지로 바이러스의 존재는 특정 바이러스에 대한 고유한 서명 응답에서 디바이스 응답, 이 경우 측정된 임피던스 스펙트럼을 변경한다. 측정된 임피던스 스펙트럼은 분자 인식 기에 결합된 바이러스의 존재를 나타내는 임피던스 스펙트럼과 비교될 수 있다. 방법은 또한 검출 신호를 출력하는 단계를 포함할 수 있다.
이러한 센서와 관련하여 임피던스 분광법은 바이러스가 결합되어 있을 수 있는 분자 인식 기에 일련의 주파수에서 교류 전압을 적용하는 것을 의미할 수 있다. 임피던스는 각 주파수에서 측정할 수 있으며, 여러 다른 주파수에서 임피던스 값은 임피던스 스펙트럼을 형성할 수 있다. 임피던스 스펙트럼은 바이러스가 분자 인식 기에 결합했는지 여부에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 전술한 다른 예와 유사하게, 측정된 임피던스 스펙트럼과 표적 바이러스가 존재함을 나타내는 임피던스 스펙트럼을 비교함으로써 표적 바이러스의 존재를 검출할 수 있다.
일부 예에서, 센서는 센서 표면에 의해 분리된 전극 쌍을 포함할 수 있다. 센서 표면은 위에서 설명한 압타머와 같은 분자 인식 기으로 수정될 수 있다. 전극은 주파수 범위에 걸쳐 교류 전압을 적용하고 전극 사이의 임피던스를 측정할 수 있는 네트워크 분석기에 연결될 수 있다. 네트워크 분석기는 위에서 설명한 것과 같은 유형의 기기일 수 있다.
도 31은 센서 표면(810)에 의해 분리된 2개의 전극(890)을 포함하는 예시적인 센서(800)의 평면도를 도시한다. 이 예에서, 전극은 인터디지털 변환기의 형상을 가진다. 전극들 사이의 센서 표면은 압타머(820)로 코팅될 수 있다. 일부 예에서, 전극은 또한 압타머(예를 들어, 전극 갭을 가로질러 서로 마주하는 내벽)로 코팅될 수 있다. 바이러스가 압타머에 결합하면 전극 사이의 임피던스 임피던스 스펙트럼이 변할 수 있다. 따라서 표적 바이러스가 압타머에 결합되어 있는 것으로 알려진 경우 측정된 전극의 임피던스 스펙트럼과 센서의 임피던스 스펙트럼을 비교하여 표적 바이러스를 검출할 수 있다.
인터디지털 변환기는 바이러스가 부착할 수 있는 넓은 활성 표면을 제공하고 구조의 커패시턴스와 저항에 기여한다. 이 주름진 전극은 더 큰 활성 표면적을 제공하는 데 특히 잘 작동한다. 전극-전극 거리는 압타머-바이러스-압타머 길이로 설정된다. 일반적으로 압타머-바이러스-압타머 길이의 약 5% 이내의 전극 간격 거리가 유용할 수 있다. 백금과 금은 모두 임피던스 IDT 기반 센서에 특히 적합하다. IDT의 임피던스 분광법은 바이러스의 존재를 식별하는 데 사용될 수 있다. 일반적으로 더 낮은 주파수에서 디바이스 커패시턴스(병렬 및 직렬 모두)의 큰 변화가 관찰된다. IDT 내성(병렬 및 직렬 모두)도 바이러스가 있는 경우 감소한다. 이러한 변화를 포착하는 한 가지 방법은 구형파를 사용하여 바이러스에 대한 IDT의 반응을 측정하는 것이다. IDT의 커패시턴스와 저항에서 발생하는 변화의 조합은 IDT의 매우 독특한 사각 펄스 여기 응답을 생성한다(도 32 참조).
특정 예에서, 임피던스 스펙트럼은 교류 전압 주파수 범위에 걸쳐 S21 S-파라미터의 측정으로 구성될 수 있다. 임피던스 스펙트럼에 포함된 주파수 범위는 일부 예에서 약 2GHz 내지 약 20GHz, 또는 일부 예에서 약 8GHz 내지 약 18GHz일 수 있다.
임피던스 기반 센서의 구체적인 예로, 네트워크 분석기를 사용하여 압타머 및 SARS-CoV-2 바이러스(즉, COVID-19) 추가 전후의 표면 임피던스 스펙트럼을 측정했다. 노출된 표면, 압타머가 부착된 표면, 및 압타머와 바이러스가 있는 표면의 임피던스 스펙트럼은 도 32에 도시되어 있다.
전술한 상세한 설명은 특정 예시적인 실시예를 참조하여 본 발명을 설명한다. 그러나, 첨부된 특허청구범위에 기재된 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 다양한 수정 및 변경이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 상세한 설명 및 첨부 도면은 제한적인 것이 아니라 단지 예시적인 것으로 간주되어야 하며, 그러한 모든 수정 또는 변경이 있는 경우, 여기에 기재되고 설명된 바와 같은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 의도된다.
Claims (24)
- 샘플 덩어리 내 선택된 바이러스의 바이러스 검출을 위한 전계 효과 트랜지스터(FET) 바이오센서로서,
반도체 기판,
반도체 기판 상의 소스 전극,
반도체 기판 상에 있고 소스 전극으로부터 이격된 드레인 전극,
상기 반도체 기판 상에 실리고 상기 소스 전극과 상기 드레인 전극 사이에 위치하는 게이트 전극 - 상기 게이트 전극은 소스 전극과 드레인 전극 아래에서 오목화되어 개방 채널을 형성함 - ,
상기 게이트 전극의 상부 표면 및 상기 소스 전극 및 드레인 전극의 하부 표면에 연결된 절연 층 - 절연 층은 게이트 전극과 소스 전극 사이 그리고 게이트 전극과 드레인 전극 사이에 위치하고, 절연 층은 개방 채널의 바닥을 형성함 - ,
샘플 덩어리가 개방 채널 내로 향할 수 있도록 절연 층에 연결된 채널 물질, 및
상기 개방 채널 내로 향하는 분자 인식 기 - 상기 분자 인식 기는 선택된 바이러스와 결합하여 드레인 전극과 소스 전극 사이의 전류(IDS)) 또는 소스 전극에 비해 게이트 전극에 인가되는 선택된 전압(VGS)에서의 채널 전도도를 변경하여, 선택된 전압에서의 IDS 또는 선택된 전압에서의 채널 전도도의 변경에 기초한 FET 바이오센서에 의한 선택된 바이러스의 검출을 가능하게 하도록 구성됨 - 를 포함하는, FET 바이오센서. - 제1항에 있어서, 절연 층은 실리콘 디옥사이드, 하프늄 디옥사이드, 니트라이드-옥사이드, 티타늄 옥사이드, 또는 이들의 복합물 중 하나 이상으로 구성되는, FET 바이오센서.
- 제1항에 있어서, 소스 전극, 게이트 전극, 및 드레인 전극은 은, 금, 구리, 백금, 알루미늄, 아연, 코발트, 니켈, 텅스텐, 또는 루테늄을 포함하는 하나 이상의 전도체로 구성되는, FET 바이오센서.
- 제1항에 있어서,
소스, 드레인 및 게이트 전극은 약 50 nm 내지 250 nm의 두께를 갖고,
절연 층은 약 5 nm 내지 20 nm의 두께를 갖는, FET 바이오센서.. - 제1항에 있어서, 소스 전극과 드레인 전극 간 거리는 약 500 나노미터(nm) 및 2000 nm의 채널 폭을 생성하는, FET 바이오센서.
- 제1항에 있어서, 채널 물질은
채널 내에 형성되고 분자 인식 기의 적어도 일부분을 갖는 제올라이트 층,
채널 내 절연 층 상에 증착되는 약 20 내지 40 나노미터의 두께를 가지며 얇은 금 필름 상에서 기능화되는 분자 인식 기 중 적어도 일부분을 갖는 얇은 금 필름, 또는
약 25 nm 내지 75 nm의 직경을 갖는 금 나노 입자 - 상기 금 나노 입자는 분자 인식 기의 적어도 일부분에 부착됨 - 중 하나 이상인, FET 바이오센서. - 제1항에 있어서, 샘플 덩어리는
약 0.5 마이크로몰(uM) 내지 5 uM 농도를 갖는 압타머 완충액,
바이러스의 원액, 또는
압타머의 적어도 일부분으로 기능화된 금 나노입자의 용액 중 하나 이상을 포함하는, FET 바이오센서. - 제1항에 있어서, 분자 인식 기는 압타머, 항원, 및 항체 중 적어도 하나인, FET 바이오센서.
- 제1항에 있어서, 선택된 바이러스는
SARS-COV-1 바이러스,
SARS-COV-2 바이러스,
지카 바이러스, 또는
코로나바이러스 중 하나 이상인, FET 바이오센서. - 제1항에 있어서, 분자 인식 기의 적어도 일부분은 건조된 현탁액, 하이드로겔, 또는 기능화된 나노입자의 건조된 망 중 하나 이상으로 개방 채널 내에서 현탁되는, FET 바이오센서.
- 제1항에 있어서, 분자 인식 기의 적어도 일부분은 개방 채널, 드레인 전극 및 소스 전극의 바닥 중 적어도 하나로 기능화되는, FET 바이오센서.
- 제1항에 있어서, 개방 채널은 분자 인식 기, 선택된 바이러스, 및 금 나노입자 중 하나 이상을 포함하는 점적된 물질을 수용하도록 구성되는, FET 바이오센서.
- 수직 나노 갭 터널링 전류 바이오센서로서,
반도체 기판,
반도체 기판 상에 배향되고 파라미터 분석기로 연결되도록 구성된 제1 전극 - 상기 제1 전극은 선택된 바이러스와 결합하도록 구성된 표면에 부착되는 분자 인식 기를 포함하는 전도성 샘플 표면을 갖고 제1 전극 위에 위치하는 개방 영역을 가져서, 샘플이 바이오센서의 외부로부터 표면 상으로 도입될 수 있게 함 - ,
제1 전극으로부터 이격된 제2 전극 - 전극의 일부분이 개방 영역으로부터 돌출되어 제1 전극과 제2 전극 사이의 나노-갭을 형성하고, 나노-갭은 제1 전극과 제2 전극 간 전압 차이가 제공될 때 제1 전극과 제2 전극 간 터널링 전류를 활성화하기 위한 터널링 갭 거리를 가짐 - , 및
제1 전극과 제2 전극을 분리하는 유전체 층을 포함하며,
파라미터 분석기는 전압 범위에 걸쳐 나노-갭을 통한 터널링 전류의 변화를 감지하도록 구성되며 터널링 전류의 변화는 선택된 바이러스가 분자 인식 기에 결합된 대를 식별하는 데 사용되는, 수직 나노 갭 터널링 전류 바이오센서. - 제13항에 있어서, 반도체 기판은 실리콘을 포함하고 패시베이션 층이 반도체 기판과 제1 전극 사이에 배향되는, 수직 나노 갭 터널링 전류 바이오센서.
- 제13항에 있어서, 분자 인식 기는 압타머, 항체, 및 항원 중 적어도 하나를 포함하는, 수직 나노 갭 터널링 전류 바이오센서.
- 제13항에 있어서, 선택된 바이러스는 SARS-CoV-2 또는 지카(ZIKA)인, 수직 나노 갭 터널링 전류 바이오센서.
- 제13항에 있어서, 제1 전극 및 제2 전극은 금으로 형성되는, 수직 나노 갭 터널링 전류 바이오센서.
- 제13항에 있어서, 유전체 층은 실리콘 디옥사이드인, 수직 나노 갭 터널링 전류 바이오센서.
- 제13항에 있어서, 제2 전극의 상부 표면 상에 코팅된 소수성 층을 더 포함하는, 수직 나노 갭 터널링 전류 바이오센서.
- 제13항에 있어서, 터널링 갭 거리는 선택된 바이러스에 기초한 선택된 갭 크기를 갖도록 형성되고 터널 갭 거리는 전도성 샘플 표면의 평면에 직교하는, 수직 나노 갭 터널링 전류 바이오센서.
- 바이러스를 검출하는 방법으로서,
센서 표면을 현탁된 바이러스를 포함하는 유체 샘플에 노출시키는 단계 - 센서 표면은 바이러스에 결합되기 위해 선택된 압타머로 개질됨 - ,
센서 표면의 임피던스 스펙트럼을 측정하는 단계,
압타머에 결합된 바이러스의 존재여부를 나타내는 임피던스 스펙트럼에 측정된 임피던스 스펙트럼을 비교하는 단계, 및
검출 신호를 출력하는 단계를 포함하는, 바이러스를 검출하는 방법. - 제21항에 있어서, 센서 표면의 임피던스는 센서 표면과 접촉하여 전극의 쌍을 통해 측정되는, 바이러스를 검출하는 방법.
- 제22항에 있어서, 전극의 쌍은 인터디지털 트랜스듀서인, 바이러스를 검출하는 방법.
- 제21항에 있어서, 바이러스는 지카(ZIKV) 또는 SARS-CoV-2인, 바이러스를 검출하는 방법.
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