KR20220100884A - 치료에 사용하기 위한 보톨리늄 독소 - Google Patents

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Abstract

ASD(자폐증) 치료를 필요로 하는 환자에서 ASD(자폐증)를 치료하는데 사용하기 위한 보톨리늄 독소가 제공된다. 치료는 피하/피내 주사에 의해 환자에 보톨리늄 독소를 투여하는 단계를 포함한다. 성인에 대한 보톨리늄 독소의 투여는 삼차신경의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위, 환자의 척추에 대해 측면인 경신경의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위, 환자의 척추에 대해 측면인 흉신경의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위, 환자의 척추에 대해 측면인 요신경의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위, 환자의 척추에 대해 측면인 천골신경의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위 주사를 포함한다. 체중이 약 150 lb인 성인에 대한 보톨리늄 독소의 총 투여량은 약 50 단위 이하이고 연령, 체중, 또는 이의 조합에 대해 조정된다.

Description

치료에 사용하기 위한 보톨리늄 독소 {BOTULINUM TOXIN FOR USE IN TREATMENT}
우선권 주장
본 출원은 2019년 10월 18일자로 출원되고, 명칭이 "Treatment of Autism Using Botulinum Toxins"이고, 2020년 7월 28일자로 등록된 현재 미국 특허 제10,722,552 B1호인 미국 가특허 출원 제16/657,933호의 우선권을 주장하며, 그 전체는 참고로 포함된다.
발명의 분야
본 청구된 발명은 일반적으로, 비제한적으로, 안구건조증(DES), ASD(자폐증), 마취제에 대한 내성, 전정성현기증 및 귀울림을 포함한 신경정신계 및/또는 신경 장애를 진단 및 치료(완화 및/또는 예방을 포함함)하기 위한 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
보톨리늄 독소는 시냅토솜 신경-연관 단백질 25("SNAP25") 및/또는 시냅토브레빈(소수포-연관 막 단백질("VAMP")로도 지칭됨)으로 지칭되는 단백질을 절단하고 파괴한다. 보톨리늄 독소 A, C 및 E는 상이한 위치에서 SNAP 25를 절단하지만, 효과는 동일하다 - 단백질은 파괴되고 세포가 새로운 것을 제조할 때까지 기능할 수 없다. 보톨리늄 독소 B, D, F 및 G는 시냅스 소수포의 세포질 표면에 존재하는 VAMP를 절단한다. 이들이 발견되는 신체 내의 2 개의 중요한 위치는 운동 뉴런(근육)의 말단 및 별아교세포, 신경아교 세포, 및 위성 세포의 세포막 내 이다. 이들 3 개의 세포 유형은 감각 뉴런을 둘러싸고 혈액-뇌 장벽의 일부를 형성한다. 운동 신경에서, 이들이 발화되도록 야기하기 위해, 아세틸콜린의 소수포가 운동 뉴런의 내부로부터 세포막을 가로질러 운동 신경과 근섬유 사이의 시냅스로 이동된다. 아세틸콜린은 스냅스 내로 방출되고 근섬유 내의 활성화된 수용체는 이를 수축하도록 야기한다. 감각 신경에서, 신경이 신체적 또는 정신적 손상으로 손상될 때, 3 개의 상술한 구조 세포는 대량의 P물질, 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGRP), 및 글루타메이트를 내부로 생산하고 이는 소수포에 의해 세포막으로 이동되고, 여기서 SNAP25 및/또는 VAMP는 이를 세포막을 통해 이동시키고 이를 뉴런을 둘러싼 뇌척수액 내로 방출한다. 거기에서, 이는 감각 신경 상의 수용체에 결합하고, 신경흥분성 효과를 야기한다. 이는 또한 뇌척수액(CSF)에서 확산되고 다른 감각 신경에 영향을 미쳐, 중추 감작으로 지칭되는 과정인 과잉행동성이 된다.
근육 및 감각 신경에서 SNAP25 및/또는 VAMP를 절단하는 이 메커니즘은 보톨리늄의 알려진 임상 효과만을 야기한다. 이는 세포가 새로운 단백질을 성장시킬 때까지 3-4 개월 동안 근육을 마비시킨다. 이 효과는 과민성 근육(경부 근육긴장이상, 안검경련, 틱, 파킨슨(Parkinson's), 뇌성마비 등), 얼굴의 주름, 다한증, 및 과민성 방광에 대해 수십년 동안 사용되어 왔다.
감각 신경에서, 이는 편두통 및 우울증에 대해 사용되어 왔다. 신경아교 세포, 위성 세포, 및 별아교세포에서 SNAP25 및/또는 VAMP를 차단하는 효과는 이들 세포가 이들의 새로운 단백질을 성장시킬 때까지 5-9 개월 동안 작동할 것이다. 이의 중요한 부분은 보톨리늄 효과가 감각 신경에서 세포를 파괴하지 않고 아세틸콜린(근육) 또는 P물질, CGRP, 또는 글루타메이트의 정상 생산 또는 효과를 중지시키지 않는다는 것이다. 이들 사실은 모든 글루타메이트, CGRP 및 P물질을 제거할 단클론성 항체에 비해 큰 이점을 제공한다. 부작용은 처참할 것이다. 수용체 길항제는 또한 문제를 갖는다. 이들은 부위-특이적이지 않고; 이들은 모든 곳에서 글루타메이트, P물질 및 CGRP를 차단한다. 너무 적은 것뿐 아니라, 너무 많은 글루타메이트, P물질, 및 CGRP는 문제이다. 정상 수준을 갖는 영역에서의 과도한 감소 없이 글루타메이트, P물질, 및 CGRP가 너무 높은 영역에서 정확한 감소를 얻기 위해 경구 또는 I.V. 용량을 조절하는 것은 어렵다.
SNAP 25 및/또는 VAMP의 절단은 소망하는 경우, 적은 용량의 보톨리늄 독소가 특정 근육에 주사되어, 이들의 과잉반응을 진정시키거나 이들을 일시적으로 마비시키게 한다. 또는, 무수초 감각 신경 근처에 피하로 주사되는 경우, 이는 정상 글루타메이트, P물질, 및 CGRP 생산 및 기능에 영향을 주지 않으면서 감각 신경흥분성 화합물의 과잉생산을 경감시키거나 중지시킬 수 있다. 그러나, 보톨리늄 독소는 고도로 치명적이라는 것을 주의한다. 이는 알려진 가장 독성인 독이다. 보톨리늄 독소의 하나의 분자는 SNAP 25 및/또는 VAMP의 하나의 단백질 분자를 파괴한다. 약간은 멀리 간다. 이의 생산, 저장 및 주사는 지식 및 주의를 갖고 이루어져야 한다.
특히, 감각 효과의 메커니즘(글루타메이트, P물질, 및 CGRP의 과잉생산 중지)은 다음과 같다. 인체 내의 거의 모든 신경은 미엘린으로 지칭되는 보호 코팅에 의해 둘러싸여 있다. 이는 신경을 보호하고 신경 전도를 빠르게 한다. 보톨리늄 독소는 미엘린을 침투하는데 어려움을 갖는다. 피부 바로 아래에는 C-섬유로 지칭되는 일부 감각 통증 신경이 있으며, 이는 무수초이다. 연구는 보톨리늄 독소가 이들 축삭돌기를 침투하고 축삭돌기를 따라 CSF 내의 세포체로 확산되고 신경아교 세포, 위성 세포, 및 별아교세포 상의 SNAP25 및/또는 VAMP에 영향을 미칠 수 있다는 것을 나타내었다. 그 후에, 보톨리늄 독소는 SNAP25 및/또는 VAMP를 파괴하고 과량의 P물질, CGRP, 및 글루타메이트의 방출을 예방하고, 이는 정상 글루타메이트, P물질, 및 CGRP 생산, 사용, 또는 수용체에 영향을 미치지 않으면서 신경 손상 반응 메커니즘에 관여한다. 정상 신경 메커니즘이 잘못되는 예는 대상포진 바이러스에 의한 신경의 감염이다. 감염은 신경을 손상시키지만, 이를 사멸시키지는 않거나, 느낌이 없을 것이다(무감각). 이는 글루타메이트, P물질, 및 CGRP의 생산에서의 급증을 야기한다. 이는 잘 알려진 대상포진 통증 및 과민증을 야기한다. 2-3 개월에 걸쳐 감염이 제어되면, 신경이 치유되고, 신경흥분성 화학물질의 과잉생산이 정상으로 돌아간다. 그러나, 때때로, 알려지지 않은 이유로, 과잉생산은 정상으로 돌아가지 않지만, 높게 유지되고 중증 만성 통증 및 과민증이 계속된다. 만성적으로 과잉자극된 뉴런은 이들이 위치한 위치에 따라 많은 문제를 야기할 수 있다. 신경-흥분 화학물질은 척수를 따라 CSF에서 뇌로 이동하고 이의 뉴런에 영향을 미칠 수 있다. 이는 중추 감작으로 지칭된다. 어디서 생산되고 어디로 이동하는지에 따라, 이는, 비제한적으로, 만성 통증, 두통, 현기증, 빛에 대한 민감성, 촉각에 대한 민감성, 추위 민감증, 과민성 방광, 우울증, 불안, 플래시백(flashback), 의식 혼탁, 사지의 혈관수축, 수면장애, 및 어쩌면 사망 및 ASD(자폐증)를 갖는 어린이에서 신경 구성 발달의 기형을 포함한 병태 또는 질환을 야기할 수 있다.
발명의 요약
청구된 발명의 일부 실시양태는 안구건조증 치료를 필요로 하는 환자에서 안구건조증을 치료하는데 사용하기 위한 보톨리늄 독소에 관한 것이다. 치료는 환자에 보톨리늄 독소를 투여하는 단계를 포함한다. 보톨리늄 독소는 피하/피내 주사에 의해 투여될 수 있다. 피하/피내 주사는 환자의 삼차신경의 부근 및/또는 이의 주위에 투여될 수 있다. 삼차신경은 안신경, 상악신경, 하악신경, 안와상신경, 활차상신경, 안와하신경, 누선신경, 비모양체신경, 상치조신경, 협신경, 설신경, 하치조신경, 이신경, 이개측두신경, 소후두신경, 대후두신경 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 피하/피내 주사는 환자의 경신경의 부근 및/또는 이의 주위에 투여될 수 있다. 경신경은 c-2 신경, c-3 신경, c-4 신경, c-5 신경, c-6 신경, c-7 신경, c-8 신경 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 피하/피내 주사는 환자의 삼차신경 및 경신경의 부근 및/또는 이의 주위에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 성인에 대한 투여는 삼차신경의 안신경, 상악신경, 및/또는 하악신경의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성) 및/또는 척추에 대해 약 1 인치 측면인 경신경의 c-2 내지 c-3, c-4 내지 c-6, 및/또는 c-7 내지 c-8의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 주사 위치에 대해, 기재된 수의 단위(즉, 2-4 단위)의 보톨리늄 독소는 단일 시간 또는 기간에 걸쳐(예를 들어, 떨어져서) 다중 시간 동안 주어진다. 약 1 내지 5 세의 유아에 대한 투여는 연령 및 체중에 대해 조정된다. 일부 바람직한 실시양태에서, 보톨리늄 독소는 보톨리늄 독소 A 형, 보톨리늄 독소 B 형, 보톨리늄 독소 C 형, 보톨리늄 독소 D 형, 보톨리늄 독소 E 형, 보톨리늄 독소 F 형, 보톨리늄 독소 G 형, 이의 단편, 이의 하이브리드, 이의 키메라, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보톨리늄 독소는 다른 조절 약물 또는 화학물질과 함께 사용될 수 있다. 추가 실시양태에서, 체중이 약 150 lb인 성인에 대한 보톨리늄 독소의 총 투여량은 약 2 단위 내지 약 150 단위이다. 성인 또는 어린이에 대한 보톨리늄 독소의 투여량은 연령, 체중, 또는 이의 조합에 대해 조정된다.
청구된 발명의 일부 실시양태는 ASD(자폐증) 치료를 필요로 하는 환자에서 ASD(자폐증)를 치료하는데 사용하기 위한 보톨리늄 독소에 관한 것이다. 치료는 환자에 보톨리늄 독소를 투여하는 단계를 포함한다. 보톨리늄 독소는 피하/피내 주사에 의해 투여될 수 있다. 피하/피내 주사는 환자의 삼차신경의 부근 및/또는 이의 주위에 투여될 수 있다. 삼차신경은 안신경, 상악신경, 하악신경, 안와상신경, 활차상신경, 안와하신경, 누선신경, 비모양체신경, 상치조신경, 협신경, 설신경, 하치조신경, 이신경, 이개측두신경, 소후두신경, 대후두신경 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 피하/피내 주사는 환자의 경신경의 부근 및/또는 이의 주위에 투여될 수 있다. 경신경은 c-2 신경, c-3 신경, c-4 신경, c-5 신경, c-6 신경, c-7 신경, c-8 신경 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 피하/피내 주사는 환자의 삼차신경, 흉신경, 요신경, 및 천골신경의 부근 및/또는 이의 주위에 투여될 수 있다. 일부 다른 실시양태에서, 환자의 삼차신경, 경신경, 흉신경, 요신경, 및 천골신경. 바람직하게는, 성인에 대한 투여는 삼차신경의 안신경, 상악신경, 및/또는 하악신경의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성), 척추에 대해 약 1 인치 측면인 경신경의 c-2 내지 c-3, c-4 내지 c-6, 및/또는 c-7 내지 c-8의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성), 척추에 대해 약 1 인치 측면인 흉신경의 t-2 내지 t-3, t-5 내지 t-6, t-7 내지 t-9, 및/또는 t-10 내지 t-12의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성), 척추에 대해 약 1 인치 측면인 요신경의 l-1 내지 l-2, l-2 내지 l-3, 및/또는 l-4 내지 l-5의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성), 및/또는 척추에 대해 약 1 인치 측면인 천골신경의 s-1 내지 s-2, s-3 내지 s-4, 및/또는 s-4 내지 s-5의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성)의 피하/피내 주사에 의한 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 주사 위치에 대해, 기재된 수의 단위(즉, 2-4 단위)의 보톨리늄 독소는 단일 시간 또는 기간에 걸쳐(예를 들어, 떨어져서) 다중 시간 동안 주어진다. 약 1 내지 5 세의 유아에 대한 투여는 연령 및 체중에 대해 조정된다. 일부 바람직한 실시양태에서, 보톨리늄 독소는 보톨리늄 독소 A 형, 보톨리늄 독소 B 형, 보톨리늄 독소 C 형, 보톨리늄 독소 D 형, 보톨리늄 독소 E 형, 보톨리늄 독소 F 형, 보톨리늄 독소 G 형, 이의 단편, 이의 하이브리드, 이의 키메라, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 체중이 약 150 lb인 성인에 대한 보톨리늄 독소의 총 투여량은 약 2 단위 내지 약 150 단위이다. 성인 또는 어린이에 대한 보톨리늄 독소의 투여량은 연령, 체중, 또는 이의 조합에 대해 조정된다. 영아 또는 유아 - 약 1 내지 5 세에서, 이는 발달 중인 뇌에 대한 손상을 예방하거나 최소화하기 위해 사용되고; 더 나이든 어린이 및 성인 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 환자에서, 이는 이들의 증상을 감소시키거나 제거하기 위해 사용될 것이다.
청구된 발명의 일부 실시양태는 마취제에 대한 내성 치료를 필요로 하는 환자에서 마취제에 대한 내성을 치료하는데 사용하기 위한 보톨리늄 독소에 관한 것이다. 치료는 환자에 보톨리늄 독소를 투여하는 단계를 포함한다. 보톨리늄 독소는 피하/피내 주사에 의해 투여될 수 있다. 피하/피내 주사는 환자의 삼차신경의 부근 및/또는 이의 주위에 투여될 수 있다. 삼차신경은 안신경, 상악신경, 하악신경, 안와상신경, 활차상신경, 안와하신경, 누선신경, 비모양체신경, 상치조신경, 협신경, 설신경, 하치조신경, 이신경, 이개측두신경, 소후두신경, 대후두신경 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 피하/피내 주사는 환자의 경신경의 부근 및/또는 이의 주위에 투여될 수 있다. 경신경은 c-2 신경, c-3 신경, c-4 신경, c-5 신경, c-6 신경, c-7 신경, c-8 신경 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 피하/피내 주사는 환자의 삼차신경, 흉신경, 요신경, 및 천골신경의 부근 및/또는 이의 주위에 투여될 수 있다. 일부 다른 실시양태에서, 환자의 삼차신경, 경신경, 흉신경, 요신경, 및 천골신경. 바람직하게는, 성인에 대한 투여는 삼차신경의 안신경, 상악신경, 및/또는 하악신경의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성), 척추에 대해 약 1 인치 측면인 경신경의 c-2 내지 c-3, c-4 내지 c-6, 및/또는 c-7 내지 c-8의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성), 척추에 대해 약 1 인치 측면인 흉신경의 t-2 내지 t-3, t-5 내지 t-6, t-7 내지 t-9, 및/또는 t-10 내지 t-12의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성), 척추에 대해 약 1 인치 측면인 요신경의 l-1 내지 l-2, l-2 내지 l-3, 및/또는 l-4 내지 l-5의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성), 및/또는 척추에 대해 약 1 인치 측면인 천골신경의 s-1 내지 s-2, s-3 내지 s-4, 및/또는 s-4 내지 s-5의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성)의 피하/피내 주사에 의한 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 주사 위치에 대해, 기재된 수의 단위(즉, 2-4 단위)의 보톨리늄 독소는 단일 시간 또는 기간에 걸쳐(예를 들어, 떨어져서) 다중 시간 동안 주어진다. 0-5 세에 대한 투여량은 연령 및 체중에 대해 조정되어야 할 것이다. 일부 바람직한 실시양태에서, 보톨리늄 독소는 보톨리늄 독소 A 형, 보톨리늄 독소 B 형, 보톨리늄 독소 C 형, 보톨리늄 독소 D 형, 보톨리늄 독소 E 형, 보톨리늄 독소 F 형 및 보톨리늄 독소 G 형, 이의 단편, 이의 하이브리드, 이의 키메라, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 체중이 약 150 lb인 성인에 대한 보톨리늄 독소의 총 투여량은 약 2 단위 내지 약 150 단위이다. 성인 또는 어린이에 대한 보톨리늄 독소의 투여량은 연령, 체중, 또는 이의 조합에 대해 조정된다.
청구된 발명의 일부 실시양태는 전정성현기증 치료를 필요로 하는 환자에서 전정성현기증을 치료하는데 사용하기 위한 보톨리늄 독소에 관한 것이다. 치료는 환자에 보톨리늄 독소를 투여하는 단계를 포함한다. 보톨리늄 독소는 피하/피내 주사에 의해 투여될 수 있다. 피하/피내 주사는 환자의 삼차신경의 부근 및/또는 이의 주위에 투여될 수 있다. 삼차신경은 안신경, 상악신경, 하악신경, 안와상신경, 활차상신경, 안와하신경, 누선신경, 비모양체신경, 상치조신경, 협신경, 설신경, 하치조신경, 이신경, 이개측두신경, 소후두신경, 대후두신경 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 피하/피내 주사는 환자의 경신경의 부근 및/또는 이의 주위에 투여될 수 있다. 경신경은 c-2 신경, c-3 신경, c-4 신경, c-5 신경, c-6 신경, c-7 신경, c-8 신경 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 피하/피내 주사는 환자의 삼차신경 및 경신경의 부근 및/또는 이의 주위에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 성인에 대한 투여는 삼차신경의 안신경, 상악신경, 및/또는 하악신경의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성) 및/또는 척추에 대해 약 1 인치 측면인 경신경의 c-2 내지 c-3, c-4 내지 c-6, 및/또는 c-7 내지 c-8의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 주사 위치에 대해, 기재된 수의 단위(즉, 2-4 단위)의 보톨리늄 독소는 단일 시간 또는 기간에 걸쳐(예를 들어, 시간이 떨어져서, 예컨대 운동 기능의 방해 또는 근육 마비 야기를 회피하기 위해) 다중 시간 동안 주어진다. 약 1 내지 5 세의 유아에 대한 투여는 연령 및 체중에 대해 조정된다. 일부 바람직한 실시양태에서, 보톨리늄 독소는 보톨리늄 독소 A 형, 보톨리늄 독소 B 형, 보톨리늄 독소 C 형, 보톨리늄 독소 D 형, 보톨리늄 독소 E 형, 보톨리늄 독소 F 형 및 보톨리늄 독소 G 형, 이의 단편, 이의 하이브리드, 이의 키메라, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 체중이 약 150 lb인 성인에 대한 보톨리늄 독소의 총 투여량은 약 2 단위 내지 약 150 단위이다. 성인 또는 어린이에 대한 보톨리늄 독소의 투여량은 연령, 체중, 또는 이의 조합에 대해 조정된다.
청구된 발명의 일부 실시양태는 귀울림 치료를 필요로 하는 환자에서 귀울림을 치료하는데 사용하기 위한 보톨리늄 독소에 관한 것이다. 치료는 환자에 보톨리늄 독소를 투여하는 단계를 포함한다. 보톨리늄 독소는 피하/피내 주사에 의해 투여될 수 있다. 피하/피내 주사는 환자의 삼차신경의 부근 및/또는 이의 주위에 투여될 수 있다. 삼차신경은 안신경, 상악신경, 하악신경, 안와상신경, 활차상신경, 안와하신경, 누선신경, 비모양체신경, 상치조신경, 협신경, 설신경, 하치조신경, 이신경, 이개측두신경, 소후두신경, 대후두신경 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 피하/피내 주사는 환자의 경신경의 부근 및/또는 이의 주위에 투여될 수 있다. 경신경은 c-2 신경, c-3 신경, c-4 신경, c-5 신경, c-6 신경, c-7 신경, c-8 신경 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 피하/피내 주사는 환자의 삼차신경 및 경신경의 부근 및/또는 이의 주위에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 성인에 대한 투여는 삼차신경의 안신경, 상악신경, 및/또는 하악신경의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성) 및/또는 척추에 대해 약 1 인치 측면인 경신경의 c-2 내지 c-3, c-4 내지 c-6, 및/또는 c-7 내지 c-8의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 주사 위치에 대해, 기재된 수의 단위(즉, 2-4 단위)의 보톨리늄 독소는 단일 시간 또는 기간에 걸쳐(예를 들어, 떨어져서) 다중 시간 동안 주어진다. 약 1 내지 5 세의 유아에 대한 투여는 연령 및 체중에 대해 조정된다. 일부 바람직한 실시양태에서, 보톨리늄 독소는 보톨리늄 독소 A 형, 보톨리늄 독소 B 형, 보톨리늄 독소 C 형, 보톨리늄 독소 D 형, 보톨리늄 독소 E 형, 보톨리늄 독소 F 형 및 보톨리늄 독소 G 형, 이의 단편, 이의 하이브리드, 이의 키메라, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 체중이 약 150 lb인 성인에 대한 보톨리늄 독소의 총 투여량은 약 2 단위 내지 약 150 단위이다. 성인 또는 어린이에 대한 보톨리늄 독소의 투여량은 연령, 체중, 또는 이의 조합에 대해 조정된다.
청구된 발명의 일부 실시양태는 불안 및/또는 우울증 치료를 필요로 하는 환자에서 불안 및/또는 우울증을 치료하는데 사용하기 위한 보톨리늄 독소에 관한 것이다. 치료는 환자의 증상 및 혈액 글루타메이트 수준에 의해 불안 및/또는 우울증을 진단하는 단계; 환자에 보톨리늄 독소를 투여하는 단계를 포함한다. 증상은 수면, 식욕, 에너지 수준, 집중, 일일 행동 또는 자존감, 자살의 생각, 및 이의 조합에서의 변화로 이루어진 군으로부터 선택된다. 심리학적 평가 및 의학적 시험을 사용하여, 불안 및/또는 우울증의 진단이 환자의 신체적 손상으로 인한 것인지 또는 심리적 상태로 인한 것인지를 결정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 진단은 정신분석을 추가로 포함한다. 치료는 환자가 정신적 손상 또는 트라우마를 겪었던 경우, 정신 요법을 환자에 제공하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 다른 실시양태에서, 진단은 의학적 검사를 추가로 포함한다. 치료는 환자가 의학적 손상으로 고통받은 경우, 의학적 치료를 환자에 제공하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 모든 증상이 보톨리늄 독소를 투여한 후, 경감되지 않는 경우, 항우울제가 환자에 투여될 수 있다. 치료는 환자에 보톨리늄 독소를 투여하는 단계를 포함한다. 보톨리늄 독소는 피하/피내 주사에 의해 투여될 수 있다. 피하/피내 주사는 환자의 삼차신경의 부근 및/또는 이의 주위에 투여될 수 있다. 삼차신경은 안신경, 상악신경, 하악신경, 안와상신경, 활차상신경, 안와하신경, 누선신경, 비모양체신경, 상치조신경, 협신경, 설신경, 하치조신경, 이신경, 이개측두신경, 소후두신경, 대후두신경 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 피하/피내 주사는 환자의 경신경의 부근 및/또는 이의 주위에 투여될 수 있다. 경신경은 c-2 신경, c-3 신경, c-4 신경, c-5 신경, c-6 신경, c-7 신경, c-8 신경 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 피하/피내 주사는 환자의 삼차신경, 흉신경, 요신경, 및 천골신경의 부근 및/또는 이의 주위에 투여될 수 있다. 일부 다른 실시양태에서, 환자의 삼차신경, 경신경, 흉신경, 요신경, 및 천골신경. 바람직하게는, 성인에 대한 투여는 삼차신경의 안신경, 상악신경, 및/또는 하악신경의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성), 척추에 대해 약 1 인치 측면인 경신경의 c-2 내지 c-3, c-4 내지 c-6, 및/또는 c-7 내지 c-8의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성), 척추에 대해 약 1 인치 측면인 흉신경의 t-2 내지 t-3, t-5 내지 t-6, t-7 내지 t-9, 및/또는 t-10 내지 t-12의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성), 척추에 대해 약 1 인치 측면인 요신경의 l-1 내지 l-2, l-2 내지 l-3, 및/또는 l-4 내지 l-5의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성), 및/또는 척추에 대해 약 1 인치 측면인 천골신경의 s-1 내지 s-2, s-3 내지 s-4, 및/또는 s-4 내지 s-5의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성)의 피하/피내 주사에 의한 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 각각의 주사 위치에 대해, 기재된 수의 단위(즉, 2-4 단위)의 보톨리늄 독소는 단일 시간 또는 기간에 걸쳐 다중 시간 동안 주어진다. 약 1 내지 5 세의 유아에 대한 투여는 연령 및 체중에 대해 조정된다. 일부 바람직한 실시양태에서, 보톨리늄 독소는 보톨리늄 독소 A 형, 보톨리늄 독소 B 형, 보톨리늄 독소 C 형, 보톨리늄 독소 D 형, 보톨리늄 독소 E 형, 보톨리늄 독소 F 형, 보톨리늄 독소 G 형, 이의 단편, 이의 하이브리드, 이의 키메라, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 체중이 약 150 lb인 성인에 대한 보톨리늄 독소의 총 투여량은 약 2 단위 내지 약 150 단위이다. 성인 또는 어린이에 대한 보톨리늄 독소의 투여량은 연령, 체중, 또는 이의 조합에 대해 조정된다.
바람직한 실시양태의 상세한 설명
또한 이와 관련하여, 본 발명의 적어도 바람직한 실시양태를 더욱 상세히 설명하기 전에, 본 발명은 다음 명세서에 기재된 구성의 상세내용 및 구성요소의 정렬에 대해 이의 출원서에 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 본원에 기재된 것 이상의 실시양태가 고려되며, 실시양태는 복수의 상이한 방식으로 실시되고 수행될 수 있다는 것이 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 또한, 본원에 사용된 전문용어는 기재의 목적을 위한 것이며 제한 요인으로서 여겨지지 않아야 한다는 것을 이해해야 한다.
달리 정의되지 않는 경우, 본원에 사용된 용어는 통상의 기술자가 이러한 용어를 본원의 이러한 용어의 맥락적 사용을 기초로 하여 의미하는 것으로 이해할 것이라는 것을 지칭한다. 이러한 용어의 맥락적 사용을 기초로 한 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같은 본원에 사용된 용어의 의미가 이러한 용어의 임의의 특별한 사전적 정의로부터 임의의 방식으로 상이한 정도에 대해, 이는 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같은 용어의 의미가 우선할 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 대략적으로 또는 근접한 것을 의미하고 본원에 기재된 수치 또는 범위의 맥락에서 원용되거나 청구된 수치 또는 범위의 ± 10%를 의미한다.
용어 "치료하는 것"은 부수적 증상의 하나 이상의 장애 또는 병태를 부분적으로 또는 완전히 지연, 완화, 경감 또는 감소시키는 것 및/또는 하나 이상의 원인의 장애 또는 병태를 경감, 완화 또는 차단하는 것을 포함한다. 청구된 발명 하의 치료는 예방적 치료, 예방 치료, 치료의 관해 또는 치료의 개선일 수 있다.
용어 "치료적 유효량" 또는 "치료적 유효 용량"은 장애 또는 질환을 치료하기 위해 개체에 투여되었을 때, 장애 또는 질환에 대한 이러한 치료에 영향을 미치기에 충분한 조성물, 화학물, 요법, 또는 치료의 과정의 양을 지칭한다. "치료적 유효량"은 조성물, 화합물, 요법, 치료의 과정, 장애 또는 치료 및 이의 중증도 및 치료될 개체의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
용어 "단위"는 복강내로 주사가 주어진 18-20 gm 암컷 Swiss-Webster 마우스의 그룹 중 50%를 사멸시키기 위해 필요한 보톨리늄 독소의 양을 지칭한다.
용어 "신경의 부근"은 신경과 연관된 피부분절 상의 임의의 곳을 지칭한다.
본 청구된 발명의 원리에 따르면, 다양한 병태 또는 질환을 치료하기 위한 보톨리늄 독소의 용도가 제공된다. 피하로 주어졌을 때, 저용량이지만 여전히 치료적으로 효과적인 보톨리늄 독소는 신경의 무수초 C-섬유의 축삭돌기를 침투하고 신경절에 따른 확산에 의해 이동할 수 있으며, 여기서 이는 신경흥분성 물질, 예컨대 글루타메이트, P물질, 및 CGRP의 과잉생산을 차단할 수 있다.
성인에 대해, 보톨리늄 독소의 투여는 피하 또는 피내 주사, 삼차신경의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위, 환자의 척추에 대해 측면인 경신경의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위, 환자의 척추에 대해 측면인 흉신경의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위, 환자의 척추에 대해 측면인 요신경의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위, 및/또는 환자의 척추에 대해 측면인 천골신경의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위 주사에 의한 것을 포함한다. 각각의 피하 주사는 바람직하게는 주사 영역에서 근육에서의 현저하거나 무시가능한 것 이상의 마비 또는 운동 기능 방해를 야기하지 않고 신경에 대해 기재된 치료 용도를 제공하는 투여량 수준이고, 이는 저용량 치료(Low Dose Treatment)로 지칭된다. 저용량 치료는 예를 들어, 근육을 마비시킬 목적으로 주사되는 것 없이 피하 주사를 사용하여 치료를 제공할만큼 충분히 낮으며, 이는 보톨리늄 독소에 대한 치료 접근법일 수 있다. 높은 투여량이 또한 본 발명의 실시양태의 일부 사례에서 고려된다. 체중이 약 150 lb인 성인에 대한 보톨리늄 독소의 총 투여량은 약 2 단위 내지 약 150 단위이다. 성인 또는 어린이에 대한 보톨리늄 독소의 투여량은 연령, 체중, 또는 이의 조합에 대해 조정된다. 보톨리늄 독소는 보톨리늄 독소 A 형, 보톨리늄 독소 B 형, 보톨리늄 독소 C 형, 보톨리늄 독소 D 형, 보톨리늄 독소 E 형, 보톨리늄 독소 F 형, 보톨리늄 독소 G 형, 이의 단편, 이의 하이브리드, 이의 키메라, 또는 이의 조합을 포함한다. 보톨리늄 독소의 각각의 유형은 병태 또는 질환의 치료에서 상이한 효능을 나타낼 수 있는 한편, 요구되는 1 단위의 보톨리늄 독소는 복강내로 주사가 주어진 18-20 gm 암컷 Swiss-Webster 마우스의 그룹 중 50%를 사멸시키기 위해 필요한 보톨리늄 독소의 양을 지칭한다.
안구건조증의 치료
건성각결막염(KCS)으로도 알려진 안구건조증(DES)은 눈이 충분한 눈물을 생산하지 않거나, 눈물이 너무 빨리 증발되거나, 눈이 정확한 유형의 눈물 또는 눈물막을 생산하지 않을 때 형성되는 병태이다. 눈물막은 우리가 눈을 깜빡거릴 때 눈 상에 확산되는 것이고, 3 개 층 - 내부, 점액-유사층, 중간 수층, 및 외부 유성층으로 구성된다. 내부, 점액층은 각막에 영양분을 공급하고 눈물이 눈 표면에 붙도록 돕는다. 많은 점액이 결막 상피에서 특화된 술잔세포에 의해 분비된다. 중간 수층 또는 수성층은 감염 예방 및 입자 세척을 돕는다. 대부분의 수성 유체는 눈물샘으로부터 분비된다. 대부분 마이봄선으로부터 분비된 외부 유성층 또는 지질층은 막을 밀봉하여 천연 눈물의 증발을 감소시킨다. DES는 안구 표면에 대한 손상 및 불편을 야기할 수 있고 염증 및 선 기능장애가 특징이다. 이 병태의 원인은 크게 다르고 환경적 병태, 염증 질환, 호르몬 불균형, 전신 장애(예컨대, 당뇨병, 루푸스, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome) 등), 눈 수술, 및 의약 과민증을 포함한다. 본 출원은 구체적 해법에 대한 가능성을 갖는 이들 원인 중 일부에 초점을 맞춘다.
LASIK 눈 수술을 받았던 환자 중 95%가 수술후 DES를 겪는다. 수술 1 개월 후, 60%의 환자가 여전히 DES로 고통받는다. 대부분의 환자는 6-12 개월 후 개선되지만, 30%는 만성 안구건조증으로 안과의사에게 지시된다. 백내장 눈 수술을 받았던 환자 중 9%는 만성 안구건조증이 발생하고, 60%는 이를 처음으로 갖는다.
이들 유형의 수술에서 눈의 각막에서의 절개는 장모양체신경의 극심한 분지를 야기하고, 이는 삼차신경의 안과부의 분지이다. 이들 신경은 각막의 감각 신경지배를 공급한다. 얼굴신경의 분지인 대추체신경은 눈물샘의 신경지배를 공급한다. 이 영역에서 얼굴신경과 삼차신경 사이에 많은 문합(상호접속)이 있다. 연구는 비수술적으로 유도된 DES가 신경병적 병태, 예컨대 편두통 및 섬유근육통을 갖는 사람에서 더 많이 일반적이라는 것을 나타내었다.
이전에 언급된 바와 같이, 감각 신경이 손상되었을 때, 이 경우에 수술 절개에 의해 이들은 과량의 글루타메이트, P물질, 및 칼시토닌 유전자-관련 펩티드(CGRP)를 생산한다. 각막 감각 신경에 대한 절단 및 손상은 이들 물질의 과잉생산을 자극하고, 이는 각막에서 과민증을 야기한다. 이 자극은 상술한 대상포진의 예에서와 같이 눈물 생산을 억제하여 통증 및 과민증을 야기함으로써 눈물샘에 영향을 미친다. 장모양체신경은 생산된 글루타메이트, P물질, 및 CGRP에 의해 과민증화되고, 이는 통증을 야기한다. 건조는 상이한 눈물층을 생산하는 샘에 대한 글루타메이트, P물질, 및 CGRP 영향으로 인해 추가 과민을 야기한다. 글루타메이트, P물질, 및 CGRP의 과량 생산은 눈이 치유됨에 따라 결국 느려지고 정상화된다. 그러나, 일부 사람들에서, 이 과잉생산은 시간이 지나도 정상으로 되돌아오지 않고, 신경흥분성 화학물질의 일관된 만성 과잉생산, 및 만성 안구건조증 결과를 야기한다.
만성 신경병적 병태, 예컨대 편두통, 섬유근육통, 및 안면 대상포진후 통증 증후군을 갖는 사람들에서, 과량의 글루타메이트, P물질, 및 CGRP는 중추 감작으로 지칭되는 과정에 의해 다른 감각 신경으로부터 확산된 이들 화학물질의 만성 과잉생산으로부터의 것일 수 있다. 이 감작은 눈물샘, 술잔세포, 및 마이봄선을 자극하는 장모양체신경 및 얼굴신경에 영향을 미친다. 다른 신경으로부터의 과량의 신경흥분성은 수술 손상이 그러한 바와 동일한 방식으로 각막 및 눈물샘에 영향을 미치고, 연관된 신경의 만성 과잉자극의 상태를 야기한다.
DES를 진단하기 위해, 혈액 글루타메이트 수준은 정기적 의사 방문으로 확인될 수 있다. 신체적 증상이 또한 확인될 수 있다. 이들은, 비제한적으로, a) 당신 눈에서의 따끔거림, 작열감 또는 가려움 감각, b) 당신 눈에서의 또는 그 주위에서의 끈끈한 점액, c) 약간의 민감성, d) 눈 충혈, e) 당신 눈에 무언가 있는 감각, f) 콘택트 렌즈 착용의 어려움, g) 야간 운전의 어려움, h) 눈물 젖은 눈, 및 i) 흐려진 시야 또는 눈 피로를 포함한다.
환자가 눈 수술, 예컨대 LASIK 수술 또는 백내장 수술 후 DES를 겪는 것으로 진단되는 경우, 이들에게는 관련 증상을 예방하거나 완화시키기 위해 보톨리늄 독소가 피하로 또는 보톨리늄 독소가 무수초 감각 C 섬유에 도달하기 위한 임의의 다른 주사(예를 들어, 피내 주사 등)에 의해 주어지고/지거나 P물질, CGRP, 및 글루타메이트의 혈액 수준을 평가하기 위해 혈액 검사가 주어질 수 있다. 보톨리늄 독소 주사는 환자의 삼차신경 및/또는 경신경의 부근 및/또는 이의 주위에 주어질 수 있다. 삼차신경은, 비제한적으로, 안신경, 상악신경, 하악신경, 안와상신경, 활차상신경, 안와하신경, 누선신경, 비모양체신경, 상치조신경, 협신경, 설신경, 하치조신경, 이신경, 이개측두신경, 소후두신경, 대후두신경 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 경신경은, 비제한적으로, c-2 신경, c-3 신경, c-4 신경, c-5 신경, c-6 신경, c-7 신경, c-8 신경 및 이의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 삼차신경의 안신경, 상악신경, 및/또는 하악신경의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성) 및/또는 척추에 대해 약 1 인치 측면인 경신경의 c-2 내지 c-3, c-4 내지 c-6, 및/또는 c-7 내지 c-8의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성)가 투여될 수 있다. 양측성 주사는 안구건조증이 하나의 눈에 있을 경우에도 필요하며, 이는 삼차신경 및 경신경에서 좌우로 실질적인 크로스오버가 있기 때문이다. 이들은 성인 투여량이다. 0-5 세에 대한 투여량은 연령 및 체중에 대해 조정되어야 할 것이다.
보톨리늄 독소는 P물질, CGRP, 및 글루타메이트의 수준을 낮추기 위해 주어지며, 이는 보통 약 3 일 후에 작동하기 시작한다. 보통 보톨리늄 독소에 대해 이의 최고 효과에 도달하기 위해 약 1 내지 2 주가 걸린다. 보톨리늄 독소가 사라지고 혈액 검사가 P물질, 글루타메이트, 또는 CGRP에서의 증가를 나타내고, 증상이 재발되기 시작할 때, 더 많은 보톨리늄 독소가 주어져, 이 효과를 방지할 수 있다. 수준/증상이 정상화에 실패하면, 소망하는 경우, 글루타메이트 길항제 중 하나의 적은 용량이 투여되어, 부작용 생산 없이 글루타메이트 수준을 낮추도록 도울 수 있다.
일반적으로, 치료적 유효 투여량 또는 양은 이들의 체중에 따라 1-150 단위일 수 있다. 체중이 약 150 lb인 성인에 대한 투여량은 약 50-150 단위이다. 뇌 형성이 중단된 약 5 세 초과의 어린이에 대해, 투여량은 이들의 체중에 대해 조정될 수 있다. 예를 들어, 영아 또는 유아(약 1 내지 5 세)에 대해, 투여량은 약 1-30 단위일 수 있다.
자폐증의 치료
자폐증은 사회적 상호작용, 대화에 대한 어려움, 및 제한되고 반복적인 행동이 특징인 발달 장애이다. 부모는 보통 이들의 어린이 삶의 첫번째 2-3 세 동안 징후를 알아챈다. 이들 징후는 보통 점진적으로 발생하나, 자폐증을 갖는 일부 어린이는 악화 전에 정상 속도에서 이들의 예상된 발달 상태에 도달한다. 원인은 알려지지 않았지만, 이는 유전적 및 환경적 요인의 조합과 연관된 것으로 보인다. 임신 동안의 위험 요인은 특정 감염, 예컨대 홍역 및 발프로산, 알코올, 코카인, 살충제, 및 대기 오염원을 포함한 독소를 포함한다. 논란은 다른 제안된 환경적 원인, 예를 들어 백신 가설을 포괄하며, 이는 틀렸음이 입증되었다. 자폐증은 신경 세포 및 이들의 시냅스가 어떻게 연결되고 조직되는지를 변경함으로써 뇌에서의 정보 처리에 영향을 미친다. 메커니즘은 완전히 이해되지 않았다. DSM-5, 자폐증, 및 아스퍼거 증후군(Asperger syndrome) 및 달리 나타나지 않은 전반적 발달 장애(PDD-NOS)를 포함한 덜 중증인 형태의 병태는 자폐 스펙트럼 장애(ASD)의 진단에 결합되었다.
이전에 언급된 바와 같이, ASD(자폐증)의 정확한 원인은 알려지지 않았다. 대략 90%의 경우에서 유전적 이상이 발견되지 않았다. 나머지 10%에서, 유전적 돌연변이가 발견되었으며, 이들 중 거의 전부는 글루타메이트 수용체 또는 글루타메이트가 대사되는 방식과 관련된다. 자폐증에 대한 동물 모델은 없으며; 이는 오직 인간 병태이다. 이에 대한 이유는 그것이 신경 능력에서, 인간 뇌에서만 발견되는 뇌의 발달 부분의 형성 결여 또는 이에 대한 손상이기 때문이다. 대략 1.5 내지 5 세에서, 이들 주위 및 이들 사이에 이들 특별한 구조 및 복합 신경 네트워크가 조직되고 성장한다. 뉴런은 복잡한 메시-유사 패턴으로 연결된다. 특히 빈약하고, 가늘어지는 뉴런(VEN)은 공감, 죄책감, 어색함 등과 연관되고, 인간 및 유인원만 보유하는 고도로 기능하는 구조이다. VEN은 대뇌섬 피질, 뇌들보, 전두엽 피질, 전대상 피질에 위치하고, 피질 내의 신경 기둥(최소 기둥)은 병렬 처리를 지원한다. 많은 수의 시냅스는 신경 구조 및 뇌의 양측 사이에 상호접속되어 있다(뇌들보). 이 발달, 조직, 및 상호접속은 복잡한 사회적 인식, 언어, 추상적 사고, 계획, 연습하고 가르치는 능력, 추리, 및 사기를 허용한다. 인간 뇌의 진보된 재-조직은 우리에게 이들 능력, 및 인간으로서 우리를 정의하는 더 많은 것을 제공하였다. 그러나, 이는 대가를 치르게 되었다. 신경-퇴행성 질환, 예컨대 조현병, 자폐증, 및 알츠하이머병(Alzheimer's). 이들 질환은 진보된 뇌 기능만큼 인간에게 고유하다. 무엇이 이들 문제를 구체적으로 야기하는지는 현재 알려지지 않았다.
모든 뉴런은 근본적으로 동일한 메커니즘에 의해 작동한다. 이들이 특정 임계까지 자극될 때, 이들은 발화되고 축삭돌기를 따라 세포체에 전기-화학 신호를 송신한다. 신체는 이를 단백질, 화학물질, 및 물질 - 이들은 리간드로 지칭됨 - 로 조절한다.
선두적 이론 중 하나는 이들 피해 어린이의 발달 중인 뇌 및 뇌척수액(CSF) 내에 과량의 농도의 신경흥분성 물질 글루타메이트가 있다는 것이다. 연구는 자폐증 어린이의 뇌, CSF, 및 혈액에서 달라지는 수준의 상승에서 이를 나타내었다. 높은 수준의 글루타메이트와 더 중증인 자폐증 증후군 사이에 상관관계가 있다. 이는 1.5 내지 5 세 사이에 높은 수준의 구조가 성장 및 상호접속되고 있는 동안 신경흥분성 독성으로 지칭되는 병태를 야기하는 것으로 여겨진다. 이는 뉴런의 발달, 상호접속을 손상시킬 수 있다. 높은 수준의 글루타메이트, 이에 대한 정상을 초과하는 수준 정도의 유전적 민감성의 개시 연령, 및 영향을 받는 뇌의 영역은 자폐증에서 나타난 광범위한 증상에 대해 설명할 수 있다.
적은 자극으로 신경을 발화시키는 물질은 "흥분성"으로 지칭된다. 신경을 발화시키기 위해 많은 자극을 필요로 하게 하는 물질은 "억제성"으로 지칭된다. 신경흥분성 물질의 예는 니코틴, 코카인, 메탐페타민, 에피네프린, 및 글루타메이트이다. 신경억제성 물질의 예는 세로토닌, 감마-아미노부티르산(GABA), 마취제, 및 다른 의약, 예컨대 Lyrica(신경통에 대한 것) 및 Valium(불안완화제/진정제)이다. 신경의 너무 많은 억제는 졸음 및 죽음을 야기할 수 있다. 반대로, 너무 많은 흥분성 화합물은 신경이 생성된 통증, 잠의 결여, 광 민감성, 세포 사멸, 발작 등(증상은 특정 신경의 기능에 의존함)의 가능성과 함께 너무 많이 빠르게 발화시키도록 야기할 수 있다.
의사들은 이의 생산을 차단하거나 글루타메이트 수용체를 무력화함으로써 자폐증 어린이의 뇌에서 이들 높은 수준의 글루타메이트가 제거되도록 시도하여 왔다. 이는 성공적이지 않았으며, 이는 글루타메이트가 뇌에서 가장 일반적인 신경전달물질이고(약 60%), 의약의 부작용이 너무 중증이기 때문이다. 문제는 과량의 글루타메이트의 기원이다. 추가 문제는 뉴런 내부에서의 정상 글루타메이트 수준 및 이의 정상 기능에 영향을 미치지 않으면서 어떻게 이를 제거하는가이다. 자폐증 어린이의 혈액, CSF, 및 뇌에서 과량의 글루타메이트는 뇌의 높은 기능성 구조가 형성될 때, 1.5 내지 5 세의 편두통, 섬유근육통, 또는 관련 신경병적 병태를 갖고 태어나거나 이들이 발달 중인 어린이로부터 올 것으로 예상된다. 편두통, 섬유근육통, 및 신경병적 병태를 갖는 성인에서, 뇌, 혈액, 및 CSF에서의 글루타메이트 수준은 상승된다. ASD(자폐증)를 갖는 유아에 대해 관찰될 수 있는 신체적 증상은 섬유근육통, 편두통, 및 신경병적 병태의 것과 동일하다 - 광 민감성, 동공 확대, 시끄러운 소음에 대한 민감성, 수면장애, 과잉행동, 촉각에 대한 민감성, 우울증, 및 불안.
편두통 및 섬유근육통에서, 글루타메이트의 과잉생산의 공급원은 뉴런을 둘러싼 신경구조 세포인 것으로 여겨진다. 이들은 신경아교 세포, 위성 세포, 및 별아교세포이다. 메커니즘은 P물질, CGRP(칼시토닌 유전자-관련 펩티드), 및 글루타메이트가 이들 세포의 리보솜에 의해 세포내에서 생산되고, 소수포에서 패키징되고, 세포막에 수송되는 것이다. 여기서, SNAP25 및/또는 VAMP로 지칭되는 특화된 단백질은 이를 세포막을 가로질러 수송하고 이는 CSF 내로 방출된다. 그 다음에, 이들은 신경에 대한 리간드로서 작용하고 이들을 적은 자극으로 발화되게 한다(신경흥분성). SNAP25 및/또는 VAMP가 인체에서 기능성인 것으로 알려진 유일한 다른 장소는 근육 세포 내의 신경근 접합부이며, 여기서 이는 신경근 접합부 내로 아세틸콜린을 갖는 소수포를 방출하고 근육이 수축되도록 야기한다. 세포 내의 정상 글루타메이트, P물질, 및 CGRP 생산에서, 이는 뉴런에서 내부적으로 사용되고 SNAP25 및/또는 VAMP에 의해 CS 공간 내로 방출되지 않는다.
특히, 뇌에서 과량의 글루타메이트, P물질, 및 CGRP는 높은 구조 발달을 지연시키거나, 손상시키거나 이의 기형을 야기한다. 피하 보톨리늄 독소 주사 또는 보톨리늄 독소가 무수초 감각 C 섬유에 도달하게 하는 임의의 다른 주사(예를 들어, 피내 주사 등)는 편두통, 섬유근육통, 및 다른 신경병적 병태를 갖는 성인 환자에서 글루타메이트 수준을 정상으로 낮추는 것으로 나타났다.
출생 시에 시작하여, 어린이는 일상적 검사에서 이들의 혈액 내의 P물질, CGRP, 및 글루타메이트의 높은 수준에 대해 시험될 수 있다. 그것이 정상에 비해 높고 이들이 신체적 증상을 나타내고 발달 단계를 충족하지 않으면, 이들은 보톨리늄 독소를 이용해 피하로 또는 보톨리늄 독소가 무수초 감각 C 섬유에 도달하게 하는 임의의 다른 주사(예를 들어, 피내 주사 등)에 의해 처치되어, 뇌에서 과량의 글루타메이트를 감소시키고 정상 발달 환경을 회복할 수 있다. 주사된 보톨리늄 독소는 글루타메이트, P물질, CGRP, 및 섬유근육통, 편두통, 및 다른 신경병적 병태에서 생산되는 신경흥분성 효과의 과잉생산을 경김시키거나 중지시킬 것이다.
ASD(자폐증)를 진단하기 위해, 혈액 글루타메이트 수준은 영아부터 시작하여 정기적 의사 방문에서 확인될 수 있다. 의사들은 또한 뇌 발달 단계가 충족되는 것을 확인해야 한다. 신체적 증상은 편두통, 섬유근육통, 우울증, ASD(자폐증), 및 다른 신경병적 장애: a) 광 민감성(동공 확대), b) 시끄러운 소음에 대한 민감성, c) 과잉행동, d) 촉각에 대한 민감성(조이는 옷, 포옹 등), e) 위 문제, 예컨대 원인불명 IBS에서 실질적으로 동일하다.
환자가 자폐증을 겪는 것으로 진단되는 경우, 이들에게는 관련 증상을 예방하거나 완화시키기 위해 보톨리늄 독소가 피하로 또는 보톨리늄 독소가 무수초 감각 C 섬유에 도달하기 위한 임의의 다른 주사(예를 들어, 피내 주사 등)에 의해 주어지고/지거나 P물질, CGRP, 및 글루타메이트의 혈액 수준을 평가하기 위해 혈액 검사가 주어질 수 있다. 그 다음에, 주기적 발달 단계 및 신경병적 증상뿐 아니라, 글루타메이트 수준이 모니터링된다. 글루타메이트 수준을 모니터링하는 것은 영아에 대해 특히 중요하며, 이는 이들의 연령 때문에 이들을 발달 단계 및 신경병적 증상에 대해 평가하는 것이 어렵기 때문이다. 따라서, 치료는 의사들이 보톨리늄 독소가 재-투여될 필요가 있을 때를 알게 할 것이다. 보톨리늄 독소 주사는 환자의 삼차신경, 경신경, 흉신경, 요신경, 및/또는 천골신경의 부근 및/또는 이의 이의 주위에 주어질 수 있다. 각각 및 모든 상기 신경에 대한 보톨리늄 독소 주사는 또한 본 청구된 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 삼차신경은, 비제한적으로, 안신경, 상악신경, 하악신경, 안와상신경, 활차상신경, 안와하신경, 누선신경, 비모양체신경, 상치조신경, 협신경, 설신경, 하치조신경, 이신경, 이개측두신경, 소후두신경, 대후두신경 또는 이의 조합을 포함한다. 경신경은, 비제한적으로, c-2 신경, c-3 신경, c-4 신경, c-5 신경, c-6 신경, c-7 신경, c-8 신경 및 이의 조합을 포함한다. 예를 들어, 삼차신경의 안신경, 상악신경, 및/또는 하악신경의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성), 척추에 대해 약 1 인치 측면인 경신경의 c-2 내지 c-3, c-4 내지 c-6, 및/또는 c-7 내지 c-8의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성), 척추에 대해 약 1 인치 측면인 흉신경의 t-2 내지 t-3, t-5 내지 t-6, t-7 내지 t-9, 및/또는 t-10 내지 t-12의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성), 척추에 대해 약 1 인치 측면인 요신경의 l-1 내지 l-2, l-2 내지 l-3, 및/또는 l-4 내지 l-5의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성), 및/또는 척추에 대해 약 1 인치 측면인 천골신경의 s-1 내지 s-2, s-3 내지 s-4, 및/또는 s-4 내지 s-5의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성)가 투여될 수 있다. 일 실시양태에서, 피하 양측성의 삼차신경 상의 경부 영역에서 목의 각각의 측면을 따라 각각 분포된 2 단위의 3 회 주사, 안과, 상악, 하악부에 2 단위의 1 회 주사. 이들은 성인 투여량이다. 0-5 세에 대한 투여량은 연령 및 체중에 대해 조정되어야 할 것이다.
보톨리늄 독소는 P물질, CGRP, 및 글루타메이트의 수준을 낮추기 위해 주어지며, 이는 보통 모든 척추 주사에 대해 척수로부터 약 ½ 내지 1 인치에 주어졌을 때, 약 3 일 후에 작동을 시작한다. 많은 독창적 연구는 이를 전박 또는 종아리에 제공하였으며, 이는 작동을 시작하기 위해 약 2 주가 걸렸다. 등쪽뿌리신경절 근처에 주어질 때; 이는 보통 3 내지 5 일 및 이의 최고 효과에 도달하기 위해 1 내지 2 주가 걸렸다. 즉, 이는 축삭돌기를 따라 세포체에 확산되기에 짧은 거리이기 때문이다. 혈액 글루타메이트 수준은 수준이 정상으로 하락하는지를 확인하기 위해 모니터링될 수 있으며, 신체적 증상이 또한 이들이 정상화되는지 확인하기 위해 모니터링 될 수 있다(발달 단계 기록). 보톨리늄 독소가 사라지고 혈액 검사가 P물질, 글루타메이트, 또는 CGRP에서의 증가를 나타내고/내거나 증상이 재발되기 시작할 때, 더 많은 보톨리늄 독소가 주어져, 이 효과를 방지할 수 있다. 수준/증상이 정상화에 실패하면, 소망하는 경우, 글루타메이트 길항제 중 하나의 적은 용량이 투여되어, 부작용 생산 없이 글루타메이트 수준을 낮추도록 도울 수 있다.
일반적으로, 치료적 유효 투여량 또는 양은 이들의 체중에 따라 1-150 단위일 수 있다. 체중이 약 150 lb인 성인에 대한 투여량은 약 50-150 단위이다. 뇌 형성이 중단된 약 5 세 초과의 어린이에 대해, 투여량은 이들의 체중에 대해 조정될 수 있다. 예를 들어, 유아(약 1 내지 5 세)에 대해, 투여량은 약 1-30 단위일 수 있다. 이는 추정이지만, 30 단위가 이들의 중증 근육 떨림을 제어하기 위해 뇌성마비 영아 및 어린이에서 1990년대부터 안전하게 사용되어 왔던 최대 투여량이다.
마취제에 대한 내성의 치료
내성의 원인의 하나의 이론은 마취제가 아편양제제 수용체에 대해 작용하여, 감각 통증에서의 감소를 야기함으로써 뉴런의 발화를 억제한다는 것이다. 마취제는 상이한 기능성 신경이 억제될 때 다른 증상, 예컨대 졸음, 변비, 무기력증, 행복감, 얕은 호흡, 기억상실증 등을 생산한다. 뉴런 발화의 시스템-광범위 저하 및 억제에 반응하여, 감각 신경은 신경흥분성 물질(P물질, CGRP, 및 글루타메이트)을 생산하여, 마취제의 발화 억제 및 신경계의 저하를 균형 잡는다. 흥분성 생산이 증가되고 신체가 더욱 정상적인 신경 상황으로 되돌아간 후에, 마취제는 더 이상 효과적이지 않아, 환자는 더욱 마취제를 복용하여, 동일한 효과를 얻어야 한다. 결과적으로, 흥분성 화학물질 생산은 증가되고 악순환이 야기되고, 환자는 이들이 정신적 통증, 신체적 통증을 경감시키거나, 이들이 추구하는 행복감을 유지하기 위해 의존하는 더욱 많은 마취제를 복용한다.
만성적인 마취제 사용은 상기 내성 메커니즘으로 인해 적은 의약으로 이전에 얻어진 동일한 소망하는 효과를 얻기 위해 마취제의 증가된 사용을 야기한다. 이는 정상 신경 기능의 상태로 되돌리도록 시도하기 위한 신체의 싸움에서 신경흥분성 화학물질의 방대한 과잉생산을 야기한다. 사람은 약물이 떨어지고 이를 얻을 수 없거나, 이의 복용을 그만두고자 결정할 때, 신체의 뉴런의 발화의 극심한 뉴런 억제(저하)가 갑자기 사라진다. 마취제 사용 내성 효과에 의해 야기된 신경흥분성 물질의 계속된 방대한 과잉생산은 교차적인 발한 및 오한, 설사, 구역질, 콧물, 떨림, 빈맥, 제어불가능한 하품, 유루증, 재채기, 동공 확대, 초조함, 우울증, 편두통, 불안, 및 통증을 포함한 금단 증상을 야기한다.
환자가 연장된 기간 동안 마취제를 복용해야 할 경우, 이들에게는 내성을 예방하기 위한 보톨리늄 독소 및 P물질, CGRP, 및 글루타메이트의 기본 혈액 수준을 평가하기 위한 혈액 검사가 주어질 수 있다. 이는 의사가 내성이 발달하는 경우를 말해주기 위해 글루타메이트 수준 증가뿐 아니라, 임상 증상에 대해 시험하게 해야 한다. 만성 통증을 치료하기 위한 새로운 방식은 다음과 같다. 마취제가 처음 투어될 때, 기준선 글루타메이트 수준이 수집된다. 정상 용량의 마취제뿐 아니라, 보톨리늄 독소가 모든 감각 신경 영역 내로 주어져, 통증을 제어한다. 그 다음에, 내성의 주기적 증상뿐 아니라, 글루타메이트 수준이 모니터링된다. 이는 보톨리늄 독소가 재-투여될 필요가 있을 때를 의사가 알게 할 것이다. 글루타메이트 시험은 또한 환자가 내성 증상에 대한 진실을 말하거나 행복감을 위해 또는 판매를 위해 많은 약물을 얻기 위해 거짓말을 할 때를 의사가 알게 할 것이다. 피하 보톨리늄 독소 주사 또는 보톨리늄 독소가 무수초 감각 C 섬유에 도달하게 하는 임의의 다른 주사(예를 들어, 피내 주사 등)는 환자의 삼차신경, 경신경, 흉신경, 요신경, 및/또는 천골신경의 부근 및/또는 이의 주위에 주어질 수 있다. 각각 및 모든 상기 신경에 대한 보톨리늄 독소 주사는 또한 본 청구된 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 삼차신경은, 비제한적으로, 안신경, 상악신경, 하악신경, 안와상신경, 활차상신경, 안와하신경, 누선신경, 비모양체신경, 상치조신경, 협신경, 설신경, 하치조신경, 이신경, 이개측두신경, 소후두신경, 대후두신경 또는 이의 조합을 포함한다. 경신경은, 비제한적으로, c-2 신경, c-3 신경, c-4 신경, c-5 신경, c-6 신경, c-7 신경, c-8 신경 및 이의 조합을 포함한다. 예를 들어, 삼차신경의 안신경, 상악신경, 및/또는 하악신경의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성), 척추에 대해 약 1 인치 측면인 경신경의 c-2 내지 c-3, c-4 내지 c-6, 및/또는 c-7 내지 c-8의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성), 척추에 대해 약 1 인치 측면인 흉신경의 t-2 내지 t-3, t-5 내지 t-6, t-7 내지 t-9, 및/또는 t-10 내지 t-12의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성), 척추에 대해 약 1 인치 측면인 요신경의 l-1 내지 l-2, l-2 내지 l-3, 및/또는 l-4 내지 l-5의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성), 및/또는 척추에 대해 약 1 인치 측면인 천골신경의 s-1 내지 s-2, s-3 내지 s-4, 및/또는 s-4 내지 s-5의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성)가 투여될 수 있다. 이들은 성인 투여량이다. 0-5 세에 대한 투여량은 연령 및 체중에 대해 조정되어야 할 것이다.
보톨리늄 독소는 P물질, CGRP, 및 글루타메이트의 수준을 유지하기 위해 주어지며, 이는 보통 약 3 일 후에 작동을 시작한다. 보통 보톨리늄 독소에 대해 이의 최고 효과에 도달하기 위해 약 1 내지 2 주가 걸린다. 혈액 글루타메이트 수준은 수준이 정상을 유지하는지를 확인하기 위해 모니터링될 수 있으며, 신체적 증상이 또한 이들이 정상으로 유지되는지 확인하기 위해 모니터링 될 수 있다. 보톨리늄 독소가 사라지고 혈액 검사가 P물질, 글루타메이트, CGRP, 또는 내성의 증상에서의 증가를 나타낼 때, 더 많은 보톨리늄 독소가 주어져, 이 효과를 방지할 수 있다. 수준/증상이 정상화에 실패하면, 소망하는 경우, 글루타메이트 길항제 중 하나의 적은 용량이 투여되어, 부작용 생산 없이 글루타메이트 수준을 낮추도록 도울 수 있다.
일반적으로, 치료적 유효 투여량 또는 양은 이들의 체중에 따라 1-150 단위일 수 있다. 체중이 약 150 lb인 성인에 대한 투여량은 약 50-150 단위이다. 뇌 형성이 중단된 약 5 세 초과의 어린이에 대해, 투여량은 이들의 체중에 대해 조정될 수 있다. 예를 들어, 유아(약 1 내지 5 세)에 대해, 투여량은 약 1-30 단위일 수 있다. 이는 추정이지만, 30 단위가 이들의 중증 근육 떨림을 제어하기 위해 뇌성마비 영아 및 어린이에서 1990년대부터 안전하게 사용되어 왔던 최대 투여량이다.
전정성현기증의 치료
현기증은 회전 어지럼증, 방향상실, 또는 운동의 이상 또는 잘못된 감각으로 기재될 수 있는 몇몇 건강 상태의 증상이다. 이는 다른 증상, 예컨대 구역질, 발한, 두통, 또는 보행의 어려움과 연관될 수 있으며, 통상적으로 서있을 때 또는 머리가 움직일 때 악화된다.
메니에르병(Meniere's disease), 미로염, 양성자세현기증(BPPV)을 포함한 현기증의 많은 의심되는 원인, 및 뇌 종양 또는 손상, 뇌졸중, 편두통, 독소 노출, 및 중이에서의 고르지 못한 압력과 같은 다른 덜 가능한 원인이 있다. 이론에 구애됨 없이, 원인 중 하나는 전정신경에 대한 국소 손상 또는 우울증, 편두통, 섬유근육통, 또는 다른 신경병적 병태로부터의 중추 감작 효과로부터의 신경자극 물질 글루타메이트, P물질, 및 칼시토닌 유전자-관련 펩티드(GCRP)의 만성 과잉생산일 수 있다는 것이 제시된다. 이는 손상 및 비손상 뉴런에서의 만성 과민증의 상태(전정성현기증)를 야기한다.
현기증의 몇몇 알려진 원인이 있으며, 이들 중 하나는 편두통과 연관될 수 있다. 편두통의 원인의 광범위하게 수용되는 이론 중 하나는 신경흥분성 물질의 만성적 또는 주기적 과잉생산이다. 글루타메이트, P물질, 및 GCRP의 과잉생산은 신경 구조 세포(신경아교, 위성, 및 별아교세포)에 의해 생산된다. 이들은 전정신경의 과흥분 및 민감성을 야기하여, 이들은 현기증의 증상을 야기하는 최소 자극으로 발화한다. 상기 단락에 기재된 바와 같이, 피하 보톨리늄 독소 주사 또는 보톨리늄 독소가 무수초 감각 C 섬유에 도달하게 하는 임의의 다른 주사(예를 들어, 피내 주사 등)가 사용되어, 연장된 기간 동안 이들 물질의 과잉생산을 효과적으로 진정시킬 수 있다.
문제는 전정신경이 뇌신경이며 표면 감각 노출이 없다는 것이다. 이는 직접 뇌로부터 내이의 뒷면으로 간다. 그러나, 뇌신경, 삼차신경, 및 전정신경 사이에는 문합 연결이 있다. 이는 머리가 좌우로 움직이거나 너무 빠르게 회전하는 것을 예방하는 시각적 추적 메커니즘의 부분이다. 이의 목적은 머리 움직임이 너무 빠르면, 처리하기에 너무 많은 시각적 정보가 있으며 이는 텔레비전 상에 화소를 나누는 것과 유사한 이미지에 이른다는 것이다. 물론, 이 시스템은 필요한 경우 당신의 머리를 빠르게 움직임으로써 자발적으로 중단될 수 있으나, 당신이 빠르게 움직이는 동안 당신의 시야는 예리하거나 명확하지 않다.
시각 추적 시스템의 이 상호접속을 사용하는 것은 보톨리늄 독소가 피하로 또는 보톨리늄 독소가 무수초 감각 C 섬유에 도달하게 하는 임의의 다른 주사(예를 들어, 피내 주사 등)에 의해 뇌신경 및 삼차신경에 주사되고 전정신경 및 신경절에 도달하여, 이의 과민증이 진정되게 할 것이다.
현기증의 정상 원인이 확인되고, 물론 존재하는 경우 치료되지만, 시험이 음성인 경우 및 특히 이들이 다른 편두통, 우울증, 및 섬유근육통, 및 다른 신경병적 병태, 증상, 예컨대 두통, 명반응, 머리, 귀, 또는 경부 또는 목 영역을 포함한 촉각에 대한 민감성, 우울증, 불안, 및/또는 수면장애와 함께 존재하는 경우, 혈액 글루타메이트 검사가 이루어져, 그것이 상승된 경우 볼 수 있다.
환자가 전정성현기증을 겪는 것으로 진단되는 경우, 이들에게는 관련 증상을 예방하거나 완화시키기 위해 보톨리늄 독소가 피하로 또는 보톨리늄 독소가 무수초 감각 C 섬유에 도달하게 하는 임의의 다른 주사(예를 들어, 피내 주사 등)에 의해 주어지고 소망하는 경우, P물질, CGRP, 및 글루타메이트의 혈액 수준을 평가하기 위해 혈액 검사가 주어질 수 있다. 보톨리늄 독소 주사는 삼차신경 및/또는 경신경의 부근 및/또는 이의 주위에 주어질 수 있다. 각각 및 모든 상기 신경에 대한 보톨리늄 독소 주사는 또한 본 청구된 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 삼차신경은, 비제한적으로, 안신경, 상악신경, 하악신경, 안와상신경, 활차상신경, 안와하신경, 누선신경, 비모양체신경, 상치조신경, 협신경, 설신경, 하치조신경, 이신경, 이개측두신경, 소후두신경, 대후두신경 또는 이의 조합을 포함한다. 경신경은, 비제한적으로, c-2 신경, c-3 신경, c-4 신경, c-5 신경, c-6 신경, c-7 신경, c-8 신경 및 이의 조합을 포함한다. 예를 들어, 삼차신경의 안신경, 상악신경, 및/또는 하악신경의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성) 및/또는 척추에 대해 약 1 인치 측면인 경신경의 c-2 내지 c-3, c-4 내지 c-6, 및/또는 c-7 내지 c-8의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성)가 투여될 수 있다. 양측성 주사는 현기증이 하나의 귀에 있을 경우에도 필요하며, 이는 삼차신경 및 경신경에서 좌우로 실질적인 크로스오버가 있기 때문이다. 이들은 성인 투여량이다. 0-5 세에 대한 투여량은 연령 및 체중에 대해 조정되어야 할 것이다.
보톨리늄 독소는 P물질, CGRP, 및 글루타메이트의 수준을 낮추기 위해 주어지며, 이는 보통 약 3 일 후에 작동하기 시작한다. 보통 보톨리늄 독소에 대해 이의 최고 효과에 도달하기 위해 약 1 내지 2 주가 걸린다. 혈액 글루타메이트 수준은 수준이 정상으로 하락하는지를 확인하기 위해 모니터링될 수 있으며, 신체적 증상이 또한 이들이 정상화되는지 확인하기 위해 모니터링될 수 있다. 보톨리늄 독소가 사라지고 혈액 검사가 P물질, 글루타메이트, 또는 CGRP에서의 증가를 나타내고, 증상이 재발되기 시작할 때, 더 많은 보톨리늄 독소가 주어져, 이 효과를 방지할 수 있다. 수준/증상이 정상화에 실패하면, 소망하는 경우, 글루타메이트 길항제 중 하나의 적은 용량이 투여되어, 부작용 생산 없이 글루타메이트 수준을 낮추도록 도울 수 있다.
일반적으로, 치료적 유효 투여량 또는 양은 이들의 체중에 따라 1-150 단위일 수 있다. 체중이 약 150 lb인 성인에 대한 투여량은 약 50-150 단위이다. 뇌 형성이 중단된 약 5 세 초과의 어린이에 대해, 투여량은 이들의 체중에 대해 조정될 수 있다. 예를 들어, 유아(약 1 내지 5 세)에 대해, 투여량은 약 1-30 단위일 수 있다.
귀울림의 치료
귀울림은 외부 소리가 존재하지 않을 때, 소리가 들리는 것으로서 정의된다. 환자는 보통 "귀 내부의 울림"으로서 귀울림을 기재하였으나, 딸깍거리는 소리, 쉿쉿하는 소리, 으르렁거리는 소리, 또는 더욱 드물게는, 불명확한 목소리 또는 음악이 들릴 수 있다. 환자는 이들이 시끄럽거나 부드러운 것, 높거나 낮은 강도로서 듣는 것을 기재할 수 있으며, 이를 일측 또는 양측 귀에서 겪을 수 있다. 귀울림은 보통 점차적으로 야기되지만, 원인에 따라 더욱 갑작스러울 수 있다. 일부 경우에, 귀울림은 우울증 또는 불안을 야기하고 집중을 방해하도록 중증이 될 수 있다.
귀울림은 질환 그 자체보다는 다수의 기저 원인으로부터 야기될 수 있는 증상이다. 귀울림을 촉발시킬 수 있는 병태는 중이염, 소음-유도된 난청, 벨마비(Bell's Palsy), 뇌 종양, c1-c3 영역에서의 목 손상, 뇌 손상, 심장 또는 혈관의 질환, 메니에르병, 감정적 스트레스, 특정 의약, 또는 귀지의 과잉생산이다. 이는 우울증으로 고통받는 환자에서 더욱 일반적이며, 증상의 기원의 진단은 보통 환자의 진술을 기초로 한다.
귀 뉴런이 손상되거나 파괴될 때, 청력이 감소되거나 없어야 한다. 따라서, 귀 뉴런이 손상되거나 파괴된 환자가 일정한 소리 또는 더욱 증가된 볼륨의 소리를 겪는 것은 반직관적인 것으로 보인다. 이론에 구애됨 없이, 귀울림은 P물질, 글루타메이트, 및 CGRP(칼시토닌 유전자-관련 펩티드)의 과잉생산으로부터 유래될 수 있다. 이들은 감각 뉴런에 대한 손상 후 생산된다. 이들 신경흥분성 화학물질은 남아있는 와우 뉴런에서 과민증의 상태를 야기하며, 이는 이들이 자극이 거의 없거나 자극이 없이 발화되도록 야기한다.
보톨리늄 독소가 효과적이기 위해, 이는 미엘린화되지 않은 피하 c-섬유 근처에 주사되어, 이들 내로 스며들고 세포체를 따라 이동하고 이의 효과를 가할 수 있어야 한다. 문제는 와우신경이 뇌의 외부로 직접 나오고 표면 노출 없이 귀로 들어가는 뇌신경이라는 것이다. 어떻게 당신은 보톨리늄 독소를 와우신경절에 도달시키겠는가? 소리의 방향 및 거리를 결정하게 할 수 있는 동물 내의 소리 위치에 대한 시스템이 있다. 극단적 예는 어둠 속에서 비행하고 비행하는 동안 공기 중에서 밤에 곤충을 잡을 수 있는 박쥐, 및 물 밑에서 소리 위치(소나)를 사용하는 고래 및 돌고래이다. 이 시스템은 경신경 c1-c3 및 삼차신경 및 얼굴신경으로부터의 입력을 요구한다. 이들 신경은 목, 얼굴, 및 귀를 움직여, 소리 원점 위치가 국소화될 수 있도록 귀를 위치시킨다. 이 시스템을 작동시키기 위해, 이들은 와우 및 전정신경과 (문합)으로 묶이는 분지를 갖는다. 이들은 보톨리늄 독소가 주사될 수 있는 표면 c-섬유를 가져, 이는 와우신경에 도달할 수 있다. 보톨리늄 독소는 이들 내로 주사되고 와우 신경절로 이동하고 귀울림의 원인 중 하나인 만성 신경 흥분을 감소시킬 수 있다. 이는 피하로 또는 보톨리늄 독소가 무수초 감각 C 섬유에 도달하게 하는 임의의 다른 주사(예를 들어, 피내 주사 등)에 의해 주사되는 보톨리늄 독소로 임상적으로 나타났으며, 여기서 이는 이 원인으로부터의 귀울림을 감소시키거나 제거할 것이다.
귀울림을 진단하기 위해, 혈액 글루타메이트 수준 및 신체적 증상이 정기적 의사 방문에서 확인될 수 있다. 신체적 증상은, 비제한적으로, 귀에서의 간헐적 또는 지속적 소음, 예컨대 울림, 으르렁거리는 소리, 윙윙거리는 소리, 쉿쉿하는 소리, 또는 휘파람 소리를 포함할 수 있다.
환자가 귀울림을 겪는 것으로 진단되는 경우, 이들에게는 관련 증상을 예방하거나 완화시키기 위해 보톨리늄 독소가 피하로 또는 보톨리늄 독소가 무수초 감각 C 섬유에 도달하기 위한 임의의 다른 주사(예를 들어, 피내 주사 등)에 의해 주어지고/지거나 P물질, CGRP, 및 글루타메이트의 혈액 수준을 평가하기 위해 혈액 검사가 주어질 수 있다. 보톨리늄 독소 주사는 환자의 삼차신경 및/또는 경신경의 부근 및/또는 이의 주위에 주어질 수 있다. 각각 및 모든 상기 신경에 대한 보톨리늄 독소 주사는 또한 본 청구된 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 삼차신경은, 비제한적으로, 안신경, 상악신경, 하악신경, 안와상신경, 활차상신경, 안와하신경, 누선신경, 비모양체신경, 상치조신경, 협신경, 설신경, 하치조신경, 이신경, 이개측두신경, 소후두신경, 대후두신경 또는 이의 조합을 포함한다. 경신경은, 비제한적으로, c-2 신경, c-3 신경, c-4 신경, c-5 신경, c-6 신경, c-7 신경, c-8 신경 및 이의 조합을 포함한다. 예를 들어, 삼차신경의 안신경, 상악신경, 및/또는 하악신경의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성) 및/또는 척추에 대해 약 1 인치 측면인 경신경의 c-2 내지 c-3, c-4 내지 c-6, 및/또는 c-7 내지 c-8의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성)가 투여될 수 있다. 양측성 주사는 귀울림이 하나의 귀에 있을 경우에도 필요하며, 이는 삼차신경 및 경신경에서 좌우로 실질적인 크로스오버가 있기 때문이다. 이들은 성인 투여량이다. 0-5 세에 대한 투여량은 연령 및 체중에 대해 조정되어야 할 것이다.
보톨리늄 독소는 P물질, CGRP, 및 글루타메이트의 수준을 낮추기 위해 주어지며, 이는 보통 약 3 일 후에 작동하기 시작한다. 보통 보톨리늄 독소에 대해 이의 최고 효과에 도달하기 위해 약 1 내지 2 주가 걸린다. 혈액 글루타메이트 수준은 수준이 정상으로 하락하는지를 확인하기 위해 모니터링될 수 있으며, 신체적 증상이 또한 이들이 정상화되는지 확인하기 위해 모니터링될 수 있다. 보톨리늄 독소가 사라지고 혈액 검사가 P물질, 글루타메이트, 또는 CGRP에서의 증가를 나타내고, 증상이 재발되기 시작할 때, 더 많은 보톨리늄 독소가 주어져, 이 효과를 방지할 수 있다. 수준/증상이 정상화에 실패하면, 소망하는 경우, 글루타메이트 길항제 중 하나의 적은 용량이 투여되어, 부작용 생산 없이 글루타메이트 수준을 낮추도록 도울 수 있다.
일반적으로, 치료적 유효 투여량 또는 양은 이들의 체중에 따라 1-150 단위일 수 있다. 체중이 약 150 lb인 성인에 대한 투여량은 약 50-150 단위이다. 뇌 형성이 중단된 약 5 세 초과의 어린이에 대해, 투여량은 이들의 체중에 대해 조정될 수 있다. 예를 들어, 유아(약 1 내지 5 세)에 대해, 투여량은 약 1-30 단위일 수 있다.
불안 및/또는 우울증의 증상 및 원인의 새로운 임상 치료
피하 보톨리늄 독소 또는 보톨리늄 독소가 무수초 감각 C 섬유에 도달하게 하는 임의의 다른 주사(예를 들어, 피내 주사 등)는 우울증 및/또는 불안의 증상을 중지시키거나 최소화할 수 있다. 임의의 특정 이론에 구애됨 없이, 우울증 및/또는 불안은 증가된 글루타메이트 수준과 연관된 것으로 여겨진다. 글루타메이트 수준은 정신적 손상(트라우마) 또는 의학적 손상에 의해 증가될 수 있다. 보톨리늄 독소는 첫번째로 의사와 같은 적절한 전문가가 환자의 글루타메이트 수준의 증가를 야기하였던 것을 평가하기 위한 정신분석 또는 의학적 시험을 수행할 수 있도록 돕거나 증상을 중지시키기 위해 주어진다. 환자가 정신분석 후 정신적 손상을 가진 것으로 나타나는 경우, 적절한 정신 요법이 제공되어, 환자가 정신적 손상을 다루도록 도울 수 있다. 환자가 의학적 시험 후 의학적 손상을 갖는 것으로 나타나면, 의학적 치료가 제공되어, 글루타메이트 수준 증가를 예방한다. 신체적 증상 또한 확인될 수 있다. 이들은, 비제한적으로, 수면, 식욕, 에너지 수준, 집중, 일일 행동 또는 자존감, 자살의 생각에서의 변화를 포함할 수 있다.
환자가 우울증 및/또는 불안을 갖는 것으로 진단되는 경우, 이들에게는 불안 및/또는 우울증의 증상을 감소시키거나 제거하기 위한 보톨리늄 독소가 주어지고/지거나 P물질, CGRP, 및 글루타메이트의 혈액 수준을 평가하기 위한 혈액 검사가 주어질 수 있다. 보톨리늄 독소 주사는 환자의 삼차신경, 경신경, 흉신경, 요신경, 및/또는 천골신경의 부근 및/또는 이의 주위에 주어질 수 있다. 각각 및 모든 상기 신경에 대한 보톨리늄 독소 주사는 또한 본 청구된 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 삼차신경은, 비제한적으로, 안신경, 상악신경, 하악신경, 안와상신경, 활차상신경, 안와하신경, 누선신경, 비모양체신경, 상치조신경, 협신경, 설신경, 하치조신경, 이신경, 이개측두신경, 소후두신경, 대후두신경 또는 이의 조합을 포함한다. 경신경은, 비제한적으로, c-2 신경, c-3 신경, c-4 신경, c-5 신경, c-6 신경, c-7 신경, c-8 신경 및 이의 조합을 포함한다. 예를 들어, 삼차신경의 안신경, 상악신경, 및/또는 하악신경의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성), 척추에 대해 약 1 인치 측면인 경신경의 c-2 내지 c-3, c-4 내지 c-6, 및/또는 c-7 내지 c-8의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성), 척추에 대해 약 1 인치 측면인 흉신경의 t-2 내지 t-3, t-5 내지 t-6, t-7 내지 t-9, 및/또는 t-10 내지 t-12의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성), 척추에 대해 약 1 인치 측면인 요신경의 l-1 내지 l-2, l-2 내지 l-3, 및/또는 l-4 내지 l-5의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성), 및/또는 척추에 대해 약 1 인치 측면인 천골신경의 s-1 내지 s-2, s-3 내지 s-4, 및/또는 s-4 내지 s-5의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위(양측성)가 투여될 수 있다. 이들은 성인 투여량이다. 0-5 세에 대한 투여량은 연령 및 체중에 대해 조정되어야 할 것이다.
보톨리늄 독소는 P물질, CGRP, 및 글루타메이트의 수준을 낮추기 위해 주어지며, 이는 보통 약 3 일 후에 작동하기 시작한다. 보통 보톨리늄 독소에 대해 이의 최고 효과에 도달하기 위해 약 1 내지 2 주가 걸린다. 혈액 글루타메이트 수준은 수준이 정상으로 하락하는지를 확인하기 위해 모니터링될 수 있으며, 신체적 증상이 또한 이들이 정상화되는지 확인하기 위해 모니터링될 수 있다. 정상 혈액 글루타메이트 수준은 40 내지 60 uM의 범위일 수 있다. 대안적으로, 정상 혈액 글루타메이트 수준은 통상의 기술자가 합리적으로 인지할 수 있는 것이다. 보톨리늄 독소가 사라지고 혈액 검사가 P물질, 글루타메이트, 또는 CGRP에서의 증가를 나타내고, 증상이 재발되기 시작할 때, 더 많은 보톨리늄 독소가 주어져, 이 효과를 방지할 수 있다. 수준/증상이 정상화에 실패하면, 아마도 글루타메이트 길항제 또는 항우울제 중 하나의 적은 용량이 투여되어, 부작용의 생산 없이 글루타메이트 수준을 낮추도록 도울 수 있다. 이들이 치유될 수 없으면, 보톨리늄 독소는 무기한으로 계속되어, 증상을 최소화하거나 제거한다.
일반적으로, 투여량은 이들의 체중에 따라 1-150 단위일 수 있다. 체중이 약 150 lb인 성인에 대한 투여량은 약 50-150 단위이다. 뇌 형성이 중단된 약 5 세 초과의 어린이에 대해, 투여량은 이들의 체중에 대해 조정될 수 있다.
본 청구된 발명에 따라 사용하기 위한 보톨리늄 독소는 진공 압력 하에서 용기 내에 동결건조, 진공 건조된 형태로 또는 안정된 액체로서 저장될 수 있다. 동결건조 전에, 보톨리늄 독소는 약학적 허용 부형제, 안정제 및/또는 담체, 예컨대 알부민과 조합될 수 있다. 동결건조된 물질은 식염수 또는 물로 재구성되어, 환자에게 투여될 보톨리늄 독소를 함유한 용액 또는 조성물을 생성할 수 있다.
바람직하게는, 보톨리늄 신경독소는 이를 상술한 신경 또는 이의 부근 또는 상술한 신경 분지 또는 이의 신경절 핵에 투여함으로써 지엽적으로 투여된다. 이 투여 방법은 보톨리늄 신경독소가 선택된 두개내 표적 조직에 투여되고/되거나 이에 영향을 미치도록 허용한다. 투여의 방법은 상기 기재된 바와 같은 보톨리늄 신경독소를 함유한 용액 또는 조성물의 주사를 포함하고, 보톨리늄 신경독소를 표적 삼차조직에 제어가능하게 방출하는 방출 제어 시스템의 이식을 포함한다. 이러한 방출 제어 시스템은 반복 주사에 대한 필요성을 감소시킨다. 조직 내의 보톨리늄 독소의 생물학적 활성의 확산은 용량의 함수인 것으로 나타나고 차등화될 수 있다. Jankovic J., et al Therapy With Botulinum Toxin, Marcel Dekker, Inc., (1994), page 150. 따라서, 보톨리늄 독소의 확산은 제어되어, 환자의 인지 능력에 영향을 미칠 수 있는 바람직하지 않은 부작용을 잠재적으로 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 보톨리늄 신경독소는 보톨리늄 신경독소가 선택된 신경정신병적 장애에 관련된 것으로 여겨지는 신경계에 우선적으로 영향을 미치고, 다른 신경계에 음성적 역효과를 갖지 않도록 투여될 수 있다.
또한, 보톨리늄 신경독소는 표적 조직 환경의 pH를 국소로 감소시키는 용액 또는 조성물과 함께 환자에 투여될 수 있다. 예를 들어, 염산을 함유한 용액이 사용되어, 표적 조직 환경의 pH를 국소로 일시적으로 감소시켜, 세포막을 가로지르는 신경독소의 전위를 용이하게 할 수 있다. 국소 pH에서의 감소는 조성물이 기능적 표적화 모이어티(예를 들어, 신경독소 수용체에 결합하는 독소의 부분), 및/또는 전위 도메인)를 갖지 않을 수 있는 보톨리늄 신경독소의 단편을 함유할 때 바람직할 수 있다. 예로서, 비제한적으로, 독소의 단백분해 도메인을 포함하는 보톨리늄 독소의 단편이 표적 조직의 국소 pH를 감소시키는 약제와 함께 환자에 투여될 수 있다. 임의의 특정 이론에 구애됨 없이, 낮은 pH는 세포막을 가로지르는 단백분해 도메인의 전위를 용이하게 하여, 신경독소 단편이 세포 내에서 이의 독성 효과를 가할 수 있는 것으로 여겨진다. 표적 조직의 pH는 일시적으로만 낮아져, 뉴런 및/또는 신경아교 손상이 감소된다.
보톨리늄 독소는 보톨리늄 독소 A 형, 보톨리늄 독소 B 형, 보톨리늄 독소 C 형, 보톨리늄 독소 D 형, 보톨리늄 독소 E 형, 보톨리늄 독소 F 형, 보톨리늄 독소 G 형, 이의 단편, 이의 하이브리드, 이의 키메라, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보톨리늄 독소의 상이한 메커니즘 및 절단 부위 때문에, 역가, 투여량, 또는 기간은 보톨리늄 독소의 유형에 따라 달라질 수 있다. 보톨리늄 독소는 다른 조절 약물 또는 화학물질과 함께 사용될 수 있다. 추가 실시양태에서, 투여되는 보톨리늄 독소의 치료적 유효량은 약 1 단위 내지 약 150 단위이다.
본 청구된 발명은 이하에서 실시예를 참고하여 상세히 설명될 것이다.
실시예 1
다음 신경병 증상을 겪은 40 세 여성 환자: c-7 내지 t-4의 좌측 상의 만성, 중증 대상포진후 통증, 만성 편두통 두통, 삼차 신경병증, 귀울림, 4 년 전의 Lasik 수술로 인한 만성 안구건조증(DES), 수면장애(3-4 시간 수면한 다음에 깨고 다시 잠들 수 없음), 만성 피로, 불안, 우울증, 및 목, 어깨, 및 윗등에서의 통증 및 근육 경련. 환자는 다음 의약을 복용하고 있었다: 삼차 신경병증용 Tegretol, 대상포진용 Gabapentin, 및 우울증용 Lexapro. 이들 의약은 그녀의 증상을 일부 완화시켰지만, 많이는 아니다. 그 다음에, 그녀에게 보톨리늄 독소 A 형을 투여하였고, 모든 주사는 피하였다: 삼차신경의 눈, 상악, 및 하악 피부분절에서 2-4 단위(양측성); 및 척추에 대해 약 1 인치 측면인 c-2, c-4, c-6, t-2, t-4, 및 t-6에서 4 단위(양측성).
그녀의 증상 전부는 5 일차에 진정되기 시작하였고 14 일차에 사라졌으며, 환자는 모든 그녀의 의약을 벗어날 수 있었다. 안구건조증을 포함한 모든 증상은 약 4 개월 동안 사라진채 유지되었고, 이때 안구건조증을 포함한 이들 전부는 돌아오기 시작하였다. 그녀에게 다시 보톨리늄 독소를 투여하였을 때, 그녀의 안구건조증을 포함한 그녀의 증상 전부는 사라졌다.
실시예 2
중간 내지 중증 ASD(자폐증)를 겪은 25 세 자폐성 여성. 대상체는 2 세에 광범위성 발달 장애로 진단되었다. 그녀는 또한 뇌들보(ACC)의 무발생, 주의력 결핍 장애(ADD) 및 강박 장애(OCD)를 갖는다. 그녀의 젊은 시절 동안, 그녀는 그녀가 집중을 유지하도록 돕기 위해 Ritalin을 처방 받았다. 그녀는 또한 그녀의 불안을 제어하도록 돕기 위해 Zoloft를 복용하였다. 그녀는 22 세 내내 생활 기술 클래스에서 특수 요구 학생으로서 학교를 완료하였다. 수년의 투약 및 높고 낮은 감정적 에피소드 경험 후, 가족은 의약 중단을 결정하였다. 대상체의 대화는 더욱 대화가 아닌 욕구 및 필요를 표현하는 것에 관한 것이었다. 최종일의 처방된 의약을 2018년 12월 27일에 복용하였다.
2019년 7월 17일에, 그녀에게 그녀의 삼차 & 경부 피부분절에 다수 회의 보톨리늄 독소를 투여하였다: 삼차신경의 경부 영역에서 목의 각각의 측면을 따라 분포된 각각에 2 단위의 3 회 주사, 안과 상악, 하악부 피하에 양측성으로 2 단위의 1 회 주사. 이 경우에 주사될 보톨리늄의 최대 총 양은 2 단위*3 회 주사(경부 피부분절)*2(양측성)+2 단위*3 회 주사(각각 삼차신경의 안과부, 상악부 및 하악부)*2(양측성)=24 단위일 것이다. 즉각적 변화는 관찰되지 않았다.
2 주 후, 그녀는 많은 대화를 하고 그녀의 환경에 대해 인식하게 되었다. 그녀는 또한 그녀가 때때로 나타내었던 임의의 감정 기복을 나타내지 않았다. 그녀는 여전히 화장실 시트 커버를 세게 닫는 것, 문을 세게 닫는 것, 및 냉장고 문을 세게 닫는 것과 같은 몇몇 OCD 순간을 나타내었다. 그녀의 어머니는 분명히 진전이 있었다고 보고하였다.
다른 주 이후, 그녀는 더욱 양호하게 자기 시작하였다. 그녀는 또한 그녀의 외부 환경에 대한 적절한 반응으로 더욱 사회적인 행동을 선행적으로 나타내었다. 그녀는 그녀의 상황에 대해 더욱 말로 표현하였고 독립적이고 적절히 행동하였다. 그녀는 또한 지난 사건의 상세내용을 기억하고 대화하였다.
종합적으로, 그녀는 그녀의 환경과 상당히 더욱 조화되었다. 그녀는 그녀의 행동, 감정 및 언어 능력에서 상당한 개선을 나타내었다. 현재, 그녀는 더욱 더 독립적이고 자주적인 방식으로 그녀의 인생을 즐기고 있다. 이 사례 연구에서의 여성 환자는 체중이 약 150 lb였다. 체중이 약 25 lb인 유아에 대한 투여량은 이들의 체중에 대해 조정될 수 있다.
실시예 3
중증 난치성 현기증을 겪은 62 세 여성 환자. 그녀의 현기증 증상은 그녀가 회전 및 구역질이 너무 중증이기 때문에 가능한 머리 움직임이 거의 없이 그녀의 하루 대부분을 누운 채로 보낼 만큼 중증이었다. 차에 타는 것은 그녀에게 극심하게 어려웠다. 그녀에게는 주기적으로 중지하고 토하는 것이 필요하였다. 그녀는 많은 의사에게 방문하고, 많은 전문가에게 시험받고, 많은 의약을 시도하고, 이의 제어를 시도하기 위한 수술을 받았으나, 소용이 없었다. 그녀는 중증 구역질, 현기증, 광 민감성, 및 그녀의 우측 귀/관자놀이 영역 및 그녀의 귀 뒤쪽에 대한 촉각에 대한 중간 과민증을 나타내었다. 그녀의 진단은 전정성현기증 가능성이었다. 따라서, 피하 보톨리늄 독소를 양측으로 삼차신경의 안과, 상악, 및 하악 영역에 2-4 단위; 및 양측으로 c-2 내지 c-3 영역에 2-4 단위, c-4 내지 c-5 영역에 2-4 단위, 및 c-6 내지 c-7에 2-4 단위를 주사하였다.
2 주 이내에, 그녀는 그녀의 현기증 및 구역질 증상의 95%가 사라졌다고 보고하였으며, 그녀는 도움 없이 걷고 증상 없이 차에 탈 수 있었다. 그녀가 그녀의 머리를 앞뒤로 너무 빠르게 움직이는 경우, 일부 경미한 현기증이 여전히 존재하였다. 보톨리늄 독소 A는 보통 3-4 개월 동안 지속된다. 그녀는 다시 되돌아가기를 원치 않았기 때문에, 그녀에게 대략 2.5 개월에 새로운 주사를 투여하였다.
실시예 4
환자는 49 세 남성이다. 그는 만성 중증 요추, 천골, 및 때때로 경부 통증으로 고통받는다. 그는 또한 단백질 S 결핍을 갖고 생성된 응혈에 대해 Eloquis를 복용한다. 단백질 S 결핍은 그의 만성 통증에 기여할 수 있다. 그는 수술 및 스테로이드 주사를 위해 많은 의사를 방문하였고, 그의 통증에 대해 일시적인 도움만이 있었다. 2월에, 그의 정형외과 의사 중 한명은 그에게 6-Vicodin을 이야기하였고, 그는 매일 너무 많이 복용하였으며 그는 이의 복용을 중지할 필요가 있거나 그는 중독되고 있었다. 그래서, 그는 그리하였고 그는 수주 동안 그가 "개략적인 것"으로 기재한 중간 내지 중증 금단 통증을 겪었다. 그는 약 1 개월 동안 멀리하였으나, 결정적 통증이 그에게 너무 많이 영향을 미치고 있었고 매일 3 회 복용하기 시작하였다. 처음에 그는 그가 너무 많은 신체적 활동을 했는지에 따라 각각의 정제로 통증으로부터의 약 5-6 시간 경감을 얻었다. 6-8 주 후, 정제의 효과는 감소하기 시작하였다. 7월에, 이들은 2-3 시간 동안만 효과적이었다. 8월 21일에, 그에게 피하 보툴리누스증 독소를 삼차 영역에 12 단위, 경부 영역에 12 단위, 흉부 영역에 12 단위, 요추 영역에 12 단위, 및 천골 영역에 12 단위의 총 60 단위를 투여하였다. 주사 후 5 일차에, 그는 이들이 더 오래 지속되는 것으로 보인다는 것을 주목하였다. 10 일차에, 이들은 최대 6 시간 지속되고 있었다.
달리 정의되지 않는 경우, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업계의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 따라서, 본 청구된 발명의 실시양태의 범위는 첨부된 청구항 및 이들의 법적 등가물에 의해 결정되어야 한다.

Claims (11)

  1. 보톨리늄 독소를 환자에 투여하여, 마취제에 대한 내성을 치료하는 단계를 포함하고,
    성인에 대한 투여가 삼차신경의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위, 환자 척추에 대해 측면인 경신경의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위, 척추에 대해 측면인 흉신경의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위, 척추에 대해 측면인 요신경의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위, 및 척추에 대해 측면인 천골신경의 부근 및/또는 이의 주위에 대한 2-4 단위를 피하 또는 피내 주사에 의해 주사하는 것을 포함하는,
    장기 마취제 사용이 필요한, 마취제에 대한 내성 치료를 필요로 하는 환자에서 마취제에 대한 내성을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    삼차신경이 안신경, 상악신경, 하악신경, 안와상신경, 활차상신경, 안와하신경, 누선신경, 비모양체신경, 상치조신경, 협신경, 설신경, 하치조신경, 이신경, 이개측두신경, 소후두신경, 대후두신경 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    경신경이 c-2 신경, c-3 신경, c-4 신경, c-5 신경, c-6 신경, c-7 신경, c-8 신경 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    보톨리늄 독소가 보톨리늄 독소 A 형, 보톨리늄 독소 B 형, 보톨리늄 독소 C 형, 보톨리늄 독소 D 형, 보톨리늄 독소 E 형, 보톨리늄 독소 F 형 및 보톨리늄 독소 G 형, 이의 단편, 이의 하이브리드, 이의 키메라 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    피하 또는 피내 주사 각각이 양측성인, 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    환자에서 마취제에 대한 내성이 감소되는 것인, 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    체중이 약 150 lb인 성인에 대한 보톨리늄 독소의 총 투여량이 약 50 내지 약 150 단위인, 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    성인, 약 5 세 초과의 어린이 및 약 1 내지 5 세의 유아에 대한 보톨리늄 독소의 총 투여량이 연령, 체중 또는 이의 조합에 대해 조정되는 것인, 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    흉신경이 t-2 신경, t-3 신경, t-5 신경, t-6 신경, t-7 신경, t-8 신경, t-9 신경, t-10 신경, t-11 신경, t-12 신경 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    요신경이 l-1 신경, l-2 신경, l-3 신경, l-4 신경, l-5 신경 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    천골신경이 s-1 신경, s-2 신경, s-3 신경, s-4 신경, s-5 신경 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
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