JP2007528352A5

JP2007528352A5 - 副鼻腔炎に関連する慢性の顔面痛および頭痛のボツリヌス毒素での治療

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Publication number: JP2007528352A5
Application number: JP2006506302A
Authority: JP
Filing date: 2004-03-08
Publication date: 2011-08-04

Description

本発明は、急性再発性又は慢性の副鼻腔炎（sinusitis）に関連する、頭痛および顔面痛（facial pain）を、ボツリヌス毒素で治療する方法に関する。

ボツリヌス神経毒（ボツリヌス菌の株から分離された毒素であり、高い濃度および量で致死的な毒素である）は、多くの神経筋疾患〔例えば、ジストニー、半側顔面痙攣、歯ぎしり、痙性麻痺（spasticity）、脳性麻痺、斜頚〕、同様に、感覚障害および皮膚障害〔顔面筋疼痛（myofacial pain）、片頭痛、緊張性頭痛、神経障害、過剰発汗（hyperhydrosis）〕の治療に有用な療法として使用されている。ボツリヌス毒素は片頭痛および緊張性頭痛（tension headach）の治療に使用されているが、ボツリヌス毒素は急性反復性又は慢性の副鼻腔炎に関連する頭痛および顔面痛の効果的な療法として認識されていない。

洞関連の頭痛は、片頭痛、筋筋膜性頭痛（myofascial headaches）、並びに歯ぎしり、側頭顎関節症候群(TMJ；temporal mandibular joint syndrome)および側頭下顎筋機能不全(TMD；temporal mandibular muscle dysfunction)、三叉神経痛、歯に関連する顔面痛、上昇した眼内圧（intraocular pressure）に関連する疼痛、または内部眼球（internal ocular）の炎症に関連する頭痛とは明確に異なる。洞性頭痛（Sinus headaches）は、圧力、又は洞腔（sinus cavities）内の刺激プロセス（irritating processes）と関連する、ときおり炎症および粘液分泌の流れの欠陥と関連する。精密診断中の幾つかのポイントにおける、洞または鼻腔内の炎症或いは洞または鼻腔内の浮腫の過度の兆候（excessive signs）が、検査又はＸ線撮影法を介して実証される。本発明者らは、ボツリヌス毒素が副鼻腔炎に関連する頭痛および顔面痛を軽減（relieves）させることを発見した。

本発明は、治療を必要とする被験者における急性反復性又は慢性の副鼻腔炎に関連する頭痛および顔面痛を治療する方法を提供し、該方法は、治療上効果的な量のボツリヌス毒素を含む組成物を、鼻粘膜に又は洞に重なる皮下構造に投与する工程を含み、前記組成物の投与が急性反復性又は慢性の副鼻腔炎に関連する頭痛および顔面痛を減少させる。好適な態様において、前記洞は、篩骨（ethmoid）；上顎（maxillary）；乳様突起（mastoid）；前頭（frontal）；および蝶形骨（sphenoid）からなる群から選択される１以上の洞である。好ましくは、上記の洞に重なる皮下構造（the subcutaneous structures overlying the sinuses）は、額（forehead）；頬（malar）；側頭（temporal）；耳後部（post auricular）；および口唇（lip）からなる群から選択される1以上の領域内に存在する。

B. 副鼻腔炎。
副鼻腔炎は、篩骨、上顎、前頭、または蝶形骨の洞が関与している、任意の炎症性の病理と規定される。次の事項が一般に認められている；その事項とは、急性副鼻腔炎（acute sinusitis）と共に発生する疼痛の原因には、炎症細胞を伴う洞粘液の浸潤、同様に洞内の圧力の増加が関与することである。一般的に認識されていない事項（そして、それは本明細書中で開示される）は次の事項である；その事項とは、副鼻腔炎が、洞構造に重なる、皮膚の及び皮下の組織における三叉神経の感作（sensitization）を生じさせ得ることである。感覚神経の感作が副鼻腔炎の反復性の発作から発生した場合、前記患者は慢性の顔面痛症候群または頭痛を経験する可能性がある。感覚神経がアップレギュレートされる又は感作される機構は、いまだ明らかではない。神経感作（Nerve sensitization）は、求心性の第一順序感覚神経系（the afferent first- order-sensory nervous system）における変化によって誘発される；このことは閾値が疼痛(痛覚過敏)の知覚にまで下げられ、中心性の第二順序の又は高次のニューロン変化（higher-neuronal alterations）が発生可能であり、これにより誇張された応答および感覚刺激の中断を生じさせる（中心的感作；central sensitization）ように行われる。このプロセスは、侵害受容器の膜上のNMDAレセプターの発現および／または応答性の増加、および神経細胞内でのタンパク質の転写および翻訳における可能な変化と実験的に関連している。三叉神経節は求心性の感覚ニューロンの非常に大きなコレクションを代表し、これは頭部の皮膚領域のみならず、骨性の洞構造並びに鼻および洞の腔における粘膜の内部へも投射を送る(図2を参照)。求心性感覚神経分布の樹枝状分岐パターンは広範であるが、求心性感覚神経分布の任意の領域内の反応性は、神経節内の感覚神経細胞体の遺伝的な細胞性のタンパク質発現を変化させる能力を有している。細胞生理学を変化させるプロセスは、神経の可塑性を又は感作を様々に生じさせる。変化は、神経細胞レセプター（例えば、AMPAおよびNMDAレセプター）の発現、炎症のエフェクターの調節、血管神経制御からの細胞応答の変化の形で生じえるものであり
、一酸化窒素、サブスタンスＰ、ヒスタミン、CRGP、プロスタグランジン、他の既知の細胞のオータコイド、及びまだ定義されていないオータコイドおよびニューロペプチドを介して生じえる。ヒト神経細胞の感作の機構はいまだよく理解されていない；また、炎症性メディエータ、神経原性（neurogenic）の炎症性オータコイド、および侵害受容器および感覚ニューロンの転写上の及び表現型の変化を誘発すること（神経感作に関する唯一の機構として）は、治療的なボツリヌス毒素の本徴候に対する反応を惹起するために必要ではない。末梢における感作は、炎症性物質への十分な又は長期の暴露後に発生すると考えられており、これによって生理の変化、ある種の生化学的なレセプターの可能なコンホメーション変化、応答性、および侵害受容器および感覚神経の脱分極に関する閾値の低下を生じる。

慢性副鼻腔炎に関連する頭痛および顔面痛は、洞疾患の急性もしくは亜急性の発作または反復性の急性洞性頭痛の発作の後に、数ヶ月から数年の長引く可能性がある。しばしば、放射線学的なイメージング試験（例えば、コンピュータ断層撮影法および磁気共鳴映像法）が、何らかの炎症の持続的な徴候（例えば、粘膜の肥厚または流体の蓄積）を示すことに失敗した場合、患者は継続的な疼痛を訴える。しばしば絶望の末に、外科医は、内視鏡または直接的アプローチ(Culdwell luc, 外部的な篩骨洞開放術)による減圧手術を施術するが、慢性痛に関して結果は良好ではない。上記の観察によって、副鼻腔炎に起因する慢性の顔面痛および頭痛に関連する、非常に一般的な臨床的現象が説明される。積極的な洞の所見が存在しないにもかかわらず、疼痛が持続する理由は末梢性の感覚神経の上方制御（upregulation）または感作（sensitization）のためである。ボツリヌス毒素を皮下領域に注射して、感覚神経を下方制御することによる、洞関連頭痛の直接的な治療は、治癒力がある。

洞関連頭痛の治療に関する会議は、粘膜クリアランスの増加および洞腔からの排液を増加させる鬱血除去剤（decongestants）、細菌性感染を治療するための抗生物質、抗炎症性医薬(例えば、コルチコステロイド)、および外科的除圧を含めている。従来の鎮痛薬（例えば、アスピリンおよびアセトアミノフェン）を使用してもよい。本発明の発明者等は、次の予想外の発見をした；その発見とは、ボツリヌス毒素を、洞腔に投射しているニューロンに対応（corresponding）する感覚分枝を含んでいる表面デルマトームに対して投与することによって、副鼻腔炎に関連する顔面および頭痛が効率的に治療されることである。

副鼻腔炎関連の頭痛および疼痛は、一次頭痛（例えば、片頭痛および緊張性頭痛）とは区別される（洞疾患の実証可能な証拠が存在するので）。洞内に連合性の病理（associative pathology）が存在することから、洞関連性の頭部の疼痛は、二次頭痛症候群の例であり、I.H.S.および世界保健機構診断体系下のユニークな分類に当てはまる。I. H. S.診断体系の基では、洞性頭痛は、11.5.1(急性の洞性頭痛)として分類される。この体系下での診断の実際的な判定基準は、以下の通りである：

A. 鼻道（nasal passage）における化膿性の又は粘液性の鼻汁（吸引による又は自発性の何れか）。
B. １以上の次の試験における病的な所見：
1. 放射線学的な試験。
2. CT/MRI。
3. 透視（Transillumination）。
C. 頭痛および副鼻腔炎の同時性の発症。
D. 頭痛の位置、即ち：
1. 急性の前頭の副鼻腔炎、直接的に洞に対する、または頭頂への、または眼の後ろの頭痛。
2. 急性の上顎副鼻腔炎において、頭痛は、洞性域（antral area）に局在し、上方の歯および額へと広がるであろう。
3. 篩骨の副鼻腔炎において、頭痛は、目の間および後ろに位置し、側頭領域へと広がる。
4. 急性の蝶形骨副鼻腔炎において、頭痛は、後頭域（occipital area）、頭頂、前頭領域、または眼の後ろに局在する。
E. 頭痛は急性副鼻腔炎の治療後に消失する。

I.H.S.判定基準下の慢性副鼻腔炎は、急性副鼻腔炎の複数の再発であると考えられる。また、洞関連の頭部および頸部の疼痛に関する世界保健機構のコードおよび診断は、G44.845(呼吸器系の疾患に関連する頭痛)JO1(急性副鼻腔炎頭痛)およびJ32(慢性副鼻腔炎)である。

D. ボツリヌス毒素
本発明の方法による、再発性の又は慢性の副鼻腔炎に関連する頭痛および顔面痛の治療は、ボツリヌス毒素を生物学的に活性な用量（0.25〜50,000マウスLD₅₀ユニットの範囲）で投与することにより実施し得る。当業者はボツリヌス毒素の投薬（dosing）を、患者特異的な因子を含む幾つかの要素に基づいて評価するが、適切な投薬（組成物およびボツリヌス毒素イムノタイプに依存して）を、局所的な除神経バイオアッセイ（a regional denervation bioassay）を用いることにより決定し得る。好ましくは、ボツリヌス毒素を含む組成物は、任意のデルマトームに沿った複数の部位へと投与される、これは副鼻腔での感覚性神経支配に対応し且つそれを共有する(図1および2を参照されたい)。図1は、三叉神経のデルマトームを示している。V1は、前頭および篩骨の洞の投射された感覚域に対応する。V2は、上顎の、蝶形骨の、および乳様突起の洞に対応する。V3は、上顎の洞に対応する。図2は、三叉神経の、洞並びに顔の皮膚及び軟部組織構造の双方への投射を示している。三叉神経の眼の区分（opthalmic division）は、前頭および篩骨の洞へと投射される。上顎区分および下顎区分の小領域は、上顎の洞へと投射される。また、蝶形骨および乳様突起（mastoid）の洞は、部分的に三叉神経からの感覚神経支配を受ける。

実施例1
RRは、43歳の男性であり、彼は副鼻腔炎の反復性の発作を患っている。放射線学的な研究により、副鼻腔炎が明らかとなった。鬱血除去剤およびコルチコステロイド型抗炎症性医薬での治療では、持続性の薬効を得られなかった。除圧および洞排液法に関するCuldwell-Lucアプローチによる減圧手術は、症候の軽減に失敗した。頭痛が進行して、無能力となった（incapacitating）。この患者は、片頭痛または緊張型(筋収縮)頭痛の既病歴はなかった。疼痛は、側頭領域を放射状に含む、顔面中央部で経験された。ボツリヌス毒素（複数のポイントに30ゲージ針で注射された）は、疼痛の実質的な改善および減少をもたらし、これによって前記患者は日常の活動に復帰することができた。

実施例3
JIは40歳で再発性の副鼻腔炎に関連する頭痛を有している。MRIにより、洞粘膜の浮腫の証拠が確認され、鼻の検査により、過剰な粘液および化膿性の分泌が示された。この患者は、片頭痛または緊張型(筋収縮)頭痛の既病歴はなかった。従来の疼痛医薬(うっ血除去剤、抗生物質、および抗炎症性の鼻スプレー)は、疼痛を軽減するのに効果的ではなかった。ボツリヌス毒素の複数回注射を上顎、前頭、および篩骨の洞を覆う柔組織へ投与することにより、少なくとも疼痛の50%減少が得られた。

実施例4
WRは38歳の裁判所書記官であり、上顎副鼻腔炎に関連する重篤な前頭部の頭痛を有し、放射線診断を実施した。外部的（External）な洞手術が実施され、頭痛の軽減はなかった。疼痛の多くが左の上顎洞領域に局在しており、これは触診に敏感（tender）であった。筋緊張性頭痛または片頭痛の既往歴は、確認されていない。

Claims

副鼻腔炎による頭痛および顔面痛の治療のため鼻粘膜に又は被験者の洞に重なる皮下構造に投与するためのボツリヌス毒素を含んでいる薬学的組成物。
請求項1に記載の組成物であって、前記洞は、篩骨；上顎；乳様突起；前頭；および蝶形骨からなる群から選択される一以上の洞である組成物。
請求項1に記載の組成物であって、前記洞に重なる皮下構造は、額；頬；側頭；耳後部；および口唇からなる群から選択される一以上の領域内に存在する組成物。
請求項2に記載の組成物であって、前記洞に重なる皮下構造は、額；頬；側頭；耳後部；および口唇からなる群から選択される一以上の領域内に存在する組成物。
請求項1に記載の組成物であって、前記ボツリヌス毒素が、イムノタイプA、B、C、D、E、F、またはGのうちの任意の形態である組成物。
請求項2に記載の組成物であって、前記ボツリヌス毒素が、イムノタイプA、B、C、D、E、F、またはGのうちの任意の形態である組成物。
請求項3に記載の組成物であって、前記ボツリヌス毒素が、イムノタイプA、B、C、D、E、F、またはGのうちの任意の形態である組成物。
請求項4に記載の組成物であって、前記ボツリヌス毒素が、イムノタイプA、B、C、D、E、F、またはGのうちの任意の形態である組成物。
請求項1に記載の組成物であって、前記組成物が、注射により投与される組成物。
請求項2に記載の組成物であって、前記組成物が、注射により投与される組成物。
請求項3に記載の組成物であって、前記組成物が、注射により投与される組成物。
請求項4に記載の組成物であって、前記組成物が、注射により投与される組成物。
請求項9に記載の組成物であって、少なくとも二つの注射部位が存在する組成物。
請求項10に記載の組成物であって、少なくとも二つの注射部位が存在する組成物。
請求項11に記載の組成物であって、少なくとも二つの注射部位が存在する組成物。
請求項12に記載の組成物であって、少なくとも二つの注射部位が存在する組成物。
請求項1に記載の組成物であって、前記組成物が、前記洞を神経支配している三叉神経の投射路に投与される組成物。
請求項2に記載の組成物であって、前記組成物が、前記洞を神経支配している三叉神経の投射路に投与される組成物。
請求項3に記載の組成物であって、前記組成物が、前記洞を神経支配している三叉神経の投射路に投与される組成物。
請求項4に記載の組成物であって、前記組成物が、前記洞を神経支配している三叉神経の投射路に投与される組成物。
請求項9に記載の組成物であって、前記組成物が、前記洞を神経支配している三叉神経の投射路に投与される組成物。
請求項10に記載の組成物であって、前記組成物が、前記洞を神経支配している三叉神経の投射路に投与される組成物。
請求項11に記載の組成物であって、前記組成物が、前記洞を神経支配している三叉神経の投射路に投与される組成物。
請求項12に記載の組成物であって、前記組成物が、前記洞を神経支配している三叉神経の投射路に投与される組成物。
請求項13に記載の組成物であって、前記組成物が、前記洞を神経支配している三叉神経の投射路に投与される組成物。
請求項14に記載の組成物であって、前記組成物が、前記洞を神経支配している三叉神経の投射路に投与される組成物。
請求項15に記載の組成物であって、前記組成物が、前記洞を神経支配している三叉神経の投射路に投与される組成物。
請求項16に記載の組成物であって、前記組成物が、前記洞を神経支配している三叉神経の投射路に投与される組成物。
請求項1に記載の組成物であって、前記組成物が、鼻粘膜に投与される組成物。
請求項1に記載の組成物であって、前記組成物が、0.5および50,000 マウスLD₅₀ユニットのボツリヌス毒素の間の用量で投与される組成物。
請求項1に記載の組成物であって、頭痛または顔面痛の発症前に、前記被験者は洞の分泌過多および化膿性鼻汁の症状または病歴を呈する組成物。
急性反復性又は慢性の副鼻腔炎による頭痛および顔面痛を治療する医薬を製造するための、ボツリヌス毒素の使用。
請求項32に記載の使用であって、前記ボツリヌス毒素が、イムノタイプA、B、C、D、E、F、またはGのうちの任意の形態である使用。
請求項32に記載の使用であって、前記ボツリヌス毒素が、550および550,000μg アルブミン／100 LD₅₀ユニットボツリヌス毒素の間の量のアルブミンを含む組成物の形態で存在する使用。