KR20220100693A - Cd276 항원을 표적으로 하는 항체, 및 이의 다른 조절제, 및 이의 용도 - Google Patents
Cd276 항원을 표적으로 하는 항체, 및 이의 다른 조절제, 및 이의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20220100693A KR20220100693A KR1020227020547A KR20227020547A KR20220100693A KR 20220100693 A KR20220100693 A KR 20220100693A KR 1020227020547 A KR1020227020547 A KR 1020227020547A KR 20227020547 A KR20227020547 A KR 20227020547A KR 20220100693 A KR20220100693 A KR 20220100693A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- abp
- antibody
- seq
- ser
- sequence
- Prior art date
Links
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 title claims abstract description 177
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 title claims abstract description 33
- 230000008685 targeting Effects 0.000 title abstract description 8
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 claims abstract description 340
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 claims abstract description 340
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 claims abstract description 169
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 86
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 84
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 84
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 75
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 185
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 152
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 152
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 152
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 149
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 99
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 96
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 85
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 83
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 57
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 57
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 57
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 claims description 53
- 101000737793 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related antigen 1 Proteins 0.000 claims description 53
- 102100035361 Cerebellar degeneration-related protein 2 Human genes 0.000 claims description 50
- 101000737796 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related protein 2 Proteins 0.000 claims description 50
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 claims description 46
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 42
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 42
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 40
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 37
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 32
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 27
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 25
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 24
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims description 17
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims description 17
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims description 13
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 9
- 229940127130 immunocytokine Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 claims description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 claims 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 14
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 abstract description 9
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 74
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 72
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 68
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 64
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 64
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 description 49
- 102100030758 Sex hormone-binding globulin Human genes 0.000 description 49
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 49
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 35
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 34
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 33
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 32
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 32
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 32
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 31
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 102000048770 human CD276 Human genes 0.000 description 25
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 19
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 19
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 17
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 230000006870 function Effects 0.000 description 17
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 16
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 16
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 14
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 13
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 13
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 13
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 12
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 11
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 11
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 11
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 10
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 8
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 8
- FRPVPGRXUKFEQE-YDHLFZDLSA-N Phe-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O FRPVPGRXUKFEQE-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 8
- UNBFGVQVQGXXCK-KKUMJFAQSA-N Phe-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UNBFGVQVQGXXCK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 8
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 8
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 8
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 8
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 8
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- WDIYWDJLXOCGRW-ACZMJKKPSA-N Ala-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WDIYWDJLXOCGRW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 7
- BLGHHPHXVJWCNK-GUBZILKMSA-N Ala-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BLGHHPHXVJWCNK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- XOQYDFCQPWAMSA-KKHAAJSZSA-N Asn-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XOQYDFCQPWAMSA-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 7
- NAAAPCLFJPURAM-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O NAAAPCLFJPURAM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 7
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- CQAHWYDHKUWYIX-YUMQZZPRSA-N Glu-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O CQAHWYDHKUWYIX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 7
- UXJHNZODTMHWRD-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UXJHNZODTMHWRD-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 7
- PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N Gly-Asp-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 7
- LYZYGGWCBLBDMC-QWHCGFSZSA-N Gly-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)CN)C(=O)O LYZYGGWCBLBDMC-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 7
- YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N Gly-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 7
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N L-leucyl-L-phenylalanine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N 0.000 description 7
- IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N Leu-Arg-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 7
- VPKIQULSKFVCSM-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O VPKIQULSKFVCSM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VDIARPPNADFEAV-WEDXCCLWSA-N Leu-Thr-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O VDIARPPNADFEAV-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 7
- FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N Leu-Val-Arg Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AAKRWBIIGKPOKQ-ONGXEEELSA-N Leu-Val-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O AAKRWBIIGKPOKQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 7
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MTHRMUXESFIAMS-DCAQKATOSA-N Pro-Asn-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O MTHRMUXESFIAMS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- BJCXXMGGPHRSHV-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BJCXXMGGPHRSHV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 7
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 7
- LMMDEZPNUTZJAY-GCJQMDKQSA-N Thr-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LMMDEZPNUTZJAY-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 7
- MMTOHPRBJKEZHT-BWBBJGPYSA-N Thr-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MMTOHPRBJKEZHT-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 7
- SLUWOCTZVGMURC-BFHQHQDPSA-N Thr-Gly-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SLUWOCTZVGMURC-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 7
- VTVVYQOXJCZVEB-WDCWCFNPSA-N Thr-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VTVVYQOXJCZVEB-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 7
- 229940127174 UCHT1 Drugs 0.000 description 7
- WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N Val-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 7
- 108010045023 alanyl-prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 7
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 7
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 7
- XEXJJJRVTFGWIC-FXQIFTODSA-N Ala-Asn-Arg Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N XEXJJJRVTFGWIC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N Gln-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 6
- IAYPZSHNZQHQNO-KKUMJFAQSA-N His-Ser-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N IAYPZSHNZQHQNO-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- MJOZZTKJZQFKDK-GUBZILKMSA-N Leu-Ala-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O MJOZZTKJZQFKDK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 6
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 6
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 6
- 230000006051 NK cell activation Effects 0.000 description 6
- PZZJMBYSYAKYPK-UWJYBYFXSA-N Ser-Ala-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O PZZJMBYSYAKYPK-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 6
- BSNZTJXVDOINSR-JXUBOQSCSA-N Thr-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BSNZTJXVDOINSR-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 6
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N Val-Leu-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N 0.000 description 6
- 108010045350 alanyl-tyrosyl-alanine Proteins 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 6
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 6
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 6
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 6
- 229940126546 immune checkpoint molecule Drugs 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N Arg-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(O)=O IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 5
- HAFCJCDJGIOYPW-WDSKDSINSA-N Asp-Gly-Gln Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HAFCJCDJGIOYPW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N Asp-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- QDSKNVXKLPQNOJ-GVXVVHGQSA-N Leu-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QDSKNVXKLPQNOJ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 5
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 5
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 5
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 5
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 5
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 5
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 5
- PXKLCFFSVLKOJM-ACZMJKKPSA-N Ala-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PXKLCFFSVLKOJM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- OKEWAFFWMHBGPT-XPUUQOCRSA-N Ala-His-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CN=CN1 OKEWAFFWMHBGPT-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 4
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- UWIQWPWWZUHBAO-ZLIFDBKOSA-N Ala-Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 UWIQWPWWZUHBAO-ZLIFDBKOSA-N 0.000 description 4
- REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N Ala-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- VHQOCWWKXIOAQI-WDSKDSINSA-N Asp-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VHQOCWWKXIOAQI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- DINOVZWPTMGSRF-QXEWZRGKSA-N Asp-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DINOVZWPTMGSRF-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 4
- WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 4
- ATPDEYTYWVMINF-ZLUOBGJFSA-N Cys-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ATPDEYTYWVMINF-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- QYKBTDOAMKORGL-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Asp Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N QYKBTDOAMKORGL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N Gln-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 4
- WRNAXCVRSBBKGS-BQBZGAKWSA-N Glu-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WRNAXCVRSBBKGS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 4
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- 101710182312 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 4
- 102100026119 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor IB Human genes 0.000 description 4
- JGFWUKYIQAEYAH-DCAQKATOSA-N His-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JGFWUKYIQAEYAH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- CGAMSLMBYJHMDY-ONGXEEELSA-N His-Val-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N CGAMSLMBYJHMDY-ONGXEEELSA-N 0.000 description 4
- YBKKLDBBPFIXBQ-MBLNEYKQSA-N Ile-Thr-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)O)N YBKKLDBBPFIXBQ-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 4
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 4
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 4
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 4
- HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N Leu-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N 0.000 description 4
- KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 4
- HVJVUYQWFYMGJS-GVXVVHGQSA-N Leu-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HVJVUYQWFYMGJS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 4
- TVEOVCYCYGKVPP-HSCHXYMDSA-N Leu-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N TVEOVCYCYGKVPP-HSCHXYMDSA-N 0.000 description 4
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 4
- BMHIFARYXOJDLD-WPRPVWTQSA-N Met-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BMHIFARYXOJDLD-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 4
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- LXUJDHOKVUYHRC-KKUMJFAQSA-N Phe-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N LXUJDHOKVUYHRC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- BIYWZVCPZIFGPY-QWRGUYRKSA-N Phe-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BIYWZVCPZIFGPY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- QSWKNJAPHQDAAS-MELADBBJSA-N Phe-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O QSWKNJAPHQDAAS-MELADBBJSA-N 0.000 description 4
- UMIHVJQSXFWWMW-JBACZVJFSA-N Phe-Trp-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N UMIHVJQSXFWWMW-JBACZVJFSA-N 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- KPDRZQUWJKTMBP-DCAQKATOSA-N Pro-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KPDRZQUWJKTMBP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- YMAWDPHQVABADW-CIUDSAMLSA-N Ser-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O YMAWDPHQVABADW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 4
- FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 4
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 4
- LOHBIDZYHQQTDM-IXOXFDKPSA-N Thr-Cys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LOHBIDZYHQQTDM-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 4
- RYQUMYBMOJYYDK-NHCYSSNCSA-N Val-Pro-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N RYQUMYBMOJYYDK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- PGQUDQYHWICSAB-NAKRPEOUSA-N Val-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N PGQUDQYHWICSAB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010069926 arginyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 4
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 4
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 108010054813 diprotin B Proteins 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- LXBIFEVIBLOUGU-JGWLITMVSA-N duvoglustat Chemical compound OC[C@H]1NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LXBIFEVIBLOUGU-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 4
- 108010082286 glycyl-seryl-alanine Proteins 0.000 description 4
- 108010074027 glycyl-seryl-phenylalanine Proteins 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 4
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 4
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 4
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- IAOXXKYIZHCAQJ-ACZMJKKPSA-N (2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O IAOXXKYIZHCAQJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- CVGNCMIULZNYES-WHFBIAKZSA-N Ala-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O CVGNCMIULZNYES-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N Ala-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 3
- CBCCCLMNOBLBSC-XVYDVKMFSA-N Ala-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CBCCCLMNOBLBSC-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 3
- SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 3
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- ICRHGPYYXMWHIE-LPEHRKFASA-N Arg-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O ICRHGPYYXMWHIE-LPEHRKFASA-N 0.000 description 3
- RAQMSGVCGSJKCL-FOHZUACHSA-N Asn-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O RAQMSGVCGSJKCL-FOHZUACHSA-N 0.000 description 3
- BZWRLDPIWKOVKB-ZPFDUUQYSA-N Asn-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BZWRLDPIWKOVKB-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 3
- VHQSGALUSWIYOD-QXEWZRGKSA-N Asn-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VHQSGALUSWIYOD-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 3
- VIRHEUMYXXLCBF-WDSKDSINSA-N Asp-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VIRHEUMYXXLCBF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- QJHOOKBAHRJPPX-QWRGUYRKSA-N Asp-Phe-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QJHOOKBAHRJPPX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 3
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 3
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- YYLBXQJGWOQZOU-IHRRRGAJSA-N Cys-Phe-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CS)N YYLBXQJGWOQZOU-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- HJXSYJVCMUOUNY-SRVKXCTJSA-N Cys-Ser-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)N HJXSYJVCMUOUNY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 3
- 108010090461 DFG peptide Proteins 0.000 description 3
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- -1 FR3 Proteins 0.000 description 3
- WQWMZOIPXWSZNE-WDSKDSINSA-N Gln-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O WQWMZOIPXWSZNE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- VYOILACOFPPNQH-UMNHJUIQSA-N Gln-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N VYOILACOFPPNQH-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 3
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- VAIWPXWHWAPYDF-FXQIFTODSA-N Glu-Asp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VAIWPXWHWAPYDF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 3
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- XTQFHTHIAKKCTM-YFKPBYRVSA-N Gly-Glu-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O XTQFHTHIAKKCTM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 3
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 3
- CUEQQFOGARVNHU-VGDYDELISA-N His-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CUEQQFOGARVNHU-VGDYDELISA-N 0.000 description 3
- ANTFEOSJMAUGIB-KNZXXDILSA-N Ile-Thr-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N ANTFEOSJMAUGIB-KNZXXDILSA-N 0.000 description 3
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 3
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 3
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 3
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 3
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XIRYQRLFHWWWTC-QEJZJMRPSA-N Leu-Ala-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XIRYQRLFHWWWTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 3
- DUBAVOVZNZKEQQ-AVGNSLFASA-N Leu-Arg-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CCCN=C(N)N DUBAVOVZNZKEQQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- KVMULWOHPPMHHE-DCAQKATOSA-N Leu-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KVMULWOHPPMHHE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- FBNPMTNBFFAMMH-AVGNSLFASA-N Leu-Val-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 3
- VSRXPEHZMHSFKU-IUCAKERBSA-N Lys-Gln-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VSRXPEHZMHSFKU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- LMKSBGIUPVRHEH-FXQIFTODSA-N Met-Ala-Asn Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O LMKSBGIUPVRHEH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 3
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- MRYUJHGPZQNOAD-IHRRRGAJSA-N Pro-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MRYUJHGPZQNOAD-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZUGXSSFMTXKHJS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZUGXSSFMTXKHJS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- YIUWWXVTYLANCJ-NAKRPEOUSA-N Ser-Ile-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O YIUWWXVTYLANCJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- LRZLZIUXQBIWTB-KATARQTJSA-N Ser-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LRZLZIUXQBIWTB-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- FBLNYDYPCLFTSP-IXOXFDKPSA-N Ser-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FBLNYDYPCLFTSP-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 3
- VEVYMLNYMULSMS-AVGNSLFASA-N Ser-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VEVYMLNYMULSMS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- SHOMROOOQBDGRL-JHEQGTHGSA-N Thr-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O SHOMROOOQBDGRL-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 3
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 3
- AMXMBCAXAZUCFA-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AMXMBCAXAZUCFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- DOBIBIXIHJKVJF-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Gln Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O DOBIBIXIHJKVJF-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 3
- XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 3
- CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 3
- MDDYTWOFHZFABW-SZMVWBNQSA-N Trp-Gln-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 MDDYTWOFHZFABW-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 3
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 3
- RWTFCAMQLFNPTK-UMPQAUOISA-N Trp-Val-Thr Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)=CNC2=C1 RWTFCAMQLFNPTK-UMPQAUOISA-N 0.000 description 3
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- KWKJGBHDYJOVCR-SRVKXCTJSA-N Tyr-Ser-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O KWKJGBHDYJOVCR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- UBTBGUDNDFZLGP-SRVKXCTJSA-N Val-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N UBTBGUDNDFZLGP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- DBMMKEHYWIZTPN-JYJNAYRXSA-N Val-Cys-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N DBMMKEHYWIZTPN-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 3
- URIRWLJVWHYLET-ONGXEEELSA-N Val-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)C(C)C URIRWLJVWHYLET-ONGXEEELSA-N 0.000 description 3
- JMCOXFSCTGKLLB-FKBYEOEOSA-N Val-Phe-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JMCOXFSCTGKLLB-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 3
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 3
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 3
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 3
- 108010066988 asparaginyl-alanyl-glycyl-alanine Proteins 0.000 description 3
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 3
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 3
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 108010076756 leucyl-alanyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 3
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 3
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 3
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 3
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 3
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N Ala-Ser-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 244000303258 Annona diversifolia Species 0.000 description 2
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 2
- DXQIQUIQYAGRCC-CIUDSAMLSA-N Arg-Asp-Gln Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)CN=C(N)N DXQIQUIQYAGRCC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- BNYNOWJESJJIOI-XUXIUFHCSA-N Arg-Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N BNYNOWJESJJIOI-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- BECXEHHOZNFFFX-IHRRRGAJSA-N Arg-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BECXEHHOZNFFFX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N Asp-Thr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N Deoxymannojirimycin Natural products OCC1NCC(O)C(O)C1O LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 2
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 2
- XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N Gln-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- MWERYIXRDZDXOA-QEWYBTABSA-N Gln-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MWERYIXRDZDXOA-QEWYBTABSA-N 0.000 description 2
- XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- YJSCHRBERYWPQL-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N YJSCHRBERYWPQL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- AFODTOLGSZQDSL-PEFMBERDSA-N Glu-Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N AFODTOLGSZQDSL-PEFMBERDSA-N 0.000 description 2
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- ZWABFSSWTSAMQN-KBIXCLLPSA-N Glu-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZWABFSSWTSAMQN-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N Glu-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- SUIAHERNFYRBDZ-GVXVVHGQSA-N Glu-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SUIAHERNFYRBDZ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- DLISPGXMKZTWQG-IFFSRLJSSA-N Glu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DLISPGXMKZTWQG-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- FKYQEVBRZSFAMJ-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FKYQEVBRZSFAMJ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 2
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N Gly-Thr-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 2
- WTUSRDZLLWGYAT-KCTSRDHCSA-N Gly-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)CN WTUSRDZLLWGYAT-KCTSRDHCSA-N 0.000 description 2
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- STGQSBKUYSPPIG-CIUDSAMLSA-N His-Ser-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 STGQSBKUYSPPIG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 2
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 2
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 2
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 2
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 2
- FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DBSLVQBXKVKDKJ-BJDJZHNGSA-N Leu-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DBSLVQBXKVKDKJ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- WUHBLPVELFTPQK-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WUHBLPVELFTPQK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 101710122625 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II Proteins 0.000 description 2
- 101710177649 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III Proteins 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- NNCDAORZCMPZPX-GUBZILKMSA-N Lys-Gln-Ser Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N NNCDAORZCMPZPX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- KYNNSEJZFVCDIV-ZPFDUUQYSA-N Lys-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KYNNSEJZFVCDIV-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N Lys-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- VOOINLQYUZOREH-SRVKXCTJSA-N Met-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCSC)N VOOINLQYUZOREH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 2
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- NOFBJKKOPKJDCO-KKXDTOCCSA-N Phe-Ala-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O NOFBJKKOPKJDCO-KKXDTOCCSA-N 0.000 description 2
- AAERWTUHZKLDLC-IHRRRGAJSA-N Phe-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O AAERWTUHZKLDLC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N Pro-Leu-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 2
- SQBLRDDJTUJDMV-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SQBLRDDJTUJDMV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- GVMUJUPXFQFBBZ-GUBZILKMSA-N Ser-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GVMUJUPXFQFBBZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SGZVZUCRAVSPKQ-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N SGZVZUCRAVSPKQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- ZBKDBZUTTXINIX-RWRJDSDZSA-N Thr-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZBKDBZUTTXINIX-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 2
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 2
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 2
- NJGMALCNYAMYCB-JRQIVUDYSA-N Thr-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJGMALCNYAMYCB-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 2
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 2
- UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N Trp-Val-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- DKKHULUSOSWGHS-UWJYBYFXSA-N Tyr-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N DKKHULUSOSWGHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010064997 VPY tripeptide Proteins 0.000 description 2
- QHSSPPHOHJSTML-HOCLYGCPSA-N Val-Trp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)NCC(=O)O)N QHSSPPHOHJSTML-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 2
- 241001416177 Vicugna pacos Species 0.000 description 2
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 2
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 2
- 101150023212 fut8 gene Proteins 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010079413 glycyl-prolyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010047748 hemorphin 4 Proteins 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010044348 lysyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010009689 mannosyl-oligosaccharide 1,2-alpha-mannosidase Proteins 0.000 description 2
- 108010083819 mannosyl-oligosaccharide 1,3 - 1,6-alpha-mannosidase Proteins 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 2
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 108010017949 tyrosyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 2
- DDSDPQHQLNAGLJ-YEBWQKSTSA-N (2z)-6-(2-chlorophenyl)-2-[(4-methylpiperazin-4-ium-1-yl)methylidene]-8-nitro-4h-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-one;methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1\C=C/1C(=O)N2C3=CC=C([N+]([O-])=O)C=C3C(C=3C(=CC=CC=3)Cl)=NCC2=N\1 DDSDPQHQLNAGLJ-YEBWQKSTSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N Ala-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- DVWVZSJAYIJZFI-FXQIFTODSA-N Ala-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DVWVZSJAYIJZFI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KVWLTGNCJYDJET-LSJOCFKGSA-N Ala-Arg-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KVWLTGNCJYDJET-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- UCIYCBSJBQGDGM-LPEHRKFASA-N Ala-Arg-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N UCIYCBSJBQGDGM-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- LSLIRHLIUDVNBN-CIUDSAMLSA-N Ala-Asp-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LSLIRHLIUDVNBN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- PAIHPOGPJVUFJY-WDSKDSINSA-N Ala-Glu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O PAIHPOGPJVUFJY-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- GGNHBHYDMUDXQB-KBIXCLLPSA-N Ala-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N GGNHBHYDMUDXQB-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N Ala-Gly-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FVNAUOZKIPAYNA-BPNCWPANSA-N Ala-Met-Tyr Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FVNAUOZKIPAYNA-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- AAWLEICNDUHIJM-MBLNEYKQSA-N Ala-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O AAWLEICNDUHIJM-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N Ala-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 101800002638 Alpha-amanitin Proteins 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- 102000008102 Ankyrins Human genes 0.000 description 1
- 108010049777 Ankyrins Proteins 0.000 description 1
- NTAZNGWBXRVEDJ-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NTAZNGWBXRVEDJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KMSHNDWHPWXPEC-BQBZGAKWSA-N Arg-Asp-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KMSHNDWHPWXPEC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ZZZWQALDSQQBEW-STQMWFEESA-N Arg-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZZZWQALDSQQBEW-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- UZGFHWIJWPUPOH-IHRRRGAJSA-N Arg-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N UZGFHWIJWPUPOH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KMFPQTITXUKJOV-DCAQKATOSA-N Arg-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KMFPQTITXUKJOV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ASQKVGRCKOFKIU-KZVJFYERSA-N Arg-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ASQKVGRCKOFKIU-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- POZKLUIXMHIULG-FDARSICLSA-N Arg-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N POZKLUIXMHIULG-FDARSICLSA-N 0.000 description 1
- VLIJAPRTSXSGFY-STQMWFEESA-N Arg-Tyr-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VLIJAPRTSXSGFY-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- SWLOHUMCUDRTCL-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ala-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SWLOHUMCUDRTCL-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PPMTUXJSQDNUDE-CIUDSAMLSA-N Asn-Glu-Arg Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PPMTUXJSQDNUDE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JZDZLBJVYWIIQU-AVGNSLFASA-N Asn-Glu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JZDZLBJVYWIIQU-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NLRJGXZWTKXRHP-DCAQKATOSA-N Asn-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NLRJGXZWTKXRHP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JTXVXGXTRXMOFJ-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JTXVXGXTRXMOFJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BYLSYQASFJJBCL-DCAQKATOSA-N Asn-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BYLSYQASFJJBCL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HPASIOLTWSNMFB-OLHMAJIHSA-N Asn-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HPASIOLTWSNMFB-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KSZHWTRZPOTIGY-AVGNSLFASA-N Asn-Tyr-Gln Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O KSZHWTRZPOTIGY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CGYKCTPUGXFPMG-IHPCNDPISA-N Asn-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O CGYKCTPUGXFPMG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- XDGBFDYXZCMYEX-NUMRIWBASA-N Asp-Glu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O XDGBFDYXZCMYEX-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- OMMIEVATLAGRCK-BYPYZUCNSA-N Asp-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O OMMIEVATLAGRCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- CYCKJEFVFNRWEZ-UGYAYLCHSA-N Asp-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CYCKJEFVFNRWEZ-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QNMKWNONJGKJJC-NHCYSSNCSA-N Asp-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QNMKWNONJGKJJC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- WOPJVEMFXYHZEE-SRVKXCTJSA-N Asp-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WOPJVEMFXYHZEE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- KCOPOPKJRHVGPE-AQZXSJQPSA-N Asp-Thr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O KCOPOPKJRHVGPE-AQZXSJQPSA-N 0.000 description 1
- LTARLVHGOGBRHN-AAEUAGOBSA-N Asp-Trp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)NCC(O)=O LTARLVHGOGBRHN-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- QPDUWAUSSWGJSB-NGZCFLSTSA-N Asp-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QPDUWAUSSWGJSB-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 101000840545 Bacillus thuringiensis L-isoleucine-4-hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102100024775 Beta-1,4-mannosyl-glycoprotein 4-beta-N-acetylglucosaminyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 101710150190 Beta-secretase 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 101100334509 Bos taurus FCGR3A gene Proteins 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100454807 Caenorhabditis elegans lgg-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100454808 Caenorhabditis elegans lgg-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100217502 Caenorhabditis elegans lgg-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000288950 Callithrix jacchus Species 0.000 description 1
- 208000001843 Carotid Body Tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000037211 Carotid body tumour Diseases 0.000 description 1
- 231100000023 Cell-mediated cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010057250 Cell-mediated cytotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 102000036364 Cullin Ring E3 Ligases Human genes 0.000 description 1
- HKALUUKHYNEDRS-GUBZILKMSA-N Cys-Leu-Gln Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HKALUUKHYNEDRS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NIXHTNJAGGFBAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ser Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N NIXHTNJAGGFBAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CMYVIUWVYHOLRD-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CMYVIUWVYHOLRD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SPJRFUJMDJGDRO-UBHSHLNASA-N Cys-Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 SPJRFUJMDJGDRO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- 102000015833 Cystatin Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 108700022150 Designed Ankyrin Repeat Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000008743 Desmoplastic Small Round Cell Tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010064581 Desmoplastic small round cell tumour Diseases 0.000 description 1
- 101100012887 Drosophila melanogaster btl gene Proteins 0.000 description 1
- 101100012878 Drosophila melanogaster htl gene Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000003364 Extraskeletal myxoid chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 241000724791 Filamentous phage Species 0.000 description 1
- 108010019236 Fucosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000006471 Fucosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 101710121810 Galectin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102100031351 Galectin-9 Human genes 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- CITDWMLWXNUQKD-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Asn Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CITDWMLWXNUQKD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GPISLLFQNHELLK-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N GPISLLFQNHELLK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- YXQCLIVLWCKCRS-RYUDHWBXSA-N Gln-Gly-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O YXQCLIVLWCKCRS-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- DQPOBSRQNWOBNA-GUBZILKMSA-N Gln-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DQPOBSRQNWOBNA-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GFLNKSQHOBOMNM-AVGNSLFASA-N Gln-His-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N GFLNKSQHOBOMNM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N Gln-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N Gln-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MFHVAWMMKZBSRQ-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Cys Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N MFHVAWMMKZBSRQ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N Gln-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- KVQOVQVGVKDZNW-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KVQOVQVGVKDZNW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- LTUVYLVIZHJCOQ-KKUMJFAQSA-N Glu-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LTUVYLVIZHJCOQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N Glu-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N Glu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- PXHABOCPJVTGEK-BQBZGAKWSA-N Glu-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O PXHABOCPJVTGEK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- QIQABBIDHGQXGA-ZPFDUUQYSA-N Glu-Ile-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O QIQABBIDHGQXGA-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- IRXNJYPKBVERCW-DCAQKATOSA-N Glu-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IRXNJYPKBVERCW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SJJHXJDSNQJMMW-SRVKXCTJSA-N Glu-Lys-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O SJJHXJDSNQJMMW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OCJRHJZKGGSPRW-IUCAKERBSA-N Glu-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O OCJRHJZKGGSPRW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- RGJKYNUINKGPJN-RWRJDSDZSA-N Glu-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RGJKYNUINKGPJN-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- CQGBSALYGOXQPE-HTUGSXCWSA-N Glu-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O CQGBSALYGOXQPE-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- KXRORHJIRAOQPG-SOUVJXGZSA-N Glu-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O KXRORHJIRAOQPG-SOUVJXGZSA-N 0.000 description 1
- BKMOHWJHXQLFEX-IRIUXVKKSA-N Glu-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O BKMOHWJHXQLFEX-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- BRFJMRSRMOMIMU-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BRFJMRSRMOMIMU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N Gly-Arg-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N Gly-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)CNC(=O)C[NH3+] XMPXVJIDADUOQB-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DGKBSGNCMCLDSL-BYULHYEWSA-N Gly-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN DGKBSGNCMCLDSL-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- YABRDIBSPZONIY-BQBZGAKWSA-N Gly-Ser-Met Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O YABRDIBSPZONIY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- IMRNSEPSPFQNHF-STQMWFEESA-N Gly-Ser-Trp Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)C(=O)O IMRNSEPSPFQNHF-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940121672 Glycosylation inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108700023372 Glycosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000051366 Glycosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108020005004 Guide RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WEGGKZQIJMQCGR-RECQUVTISA-N Hemorphin-4 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WEGGKZQIJMQCGR-RECQUVTISA-N 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 1
- KZTLOHBDLMIFSH-XVYDVKMFSA-N His-Ala-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KZTLOHBDLMIFSH-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- VYUXYMRNGALHEA-DLOVCJGASA-N His-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VYUXYMRNGALHEA-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- KHUFDBQXGLEIHC-BZSNNMDCSA-N His-Leu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 KHUFDBQXGLEIHC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- LNDVNHOSZQPJGI-AVGNSLFASA-N His-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CN=CN1 LNDVNHOSZQPJGI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CWSZWFILCNSNEX-CIUDSAMLSA-N His-Ser-Asn Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CWSZWFILCNSNEX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KECFCPNPPYCGBL-PMVMPFDFSA-N His-Trp-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CC4=CN=CN4)N KECFCPNPPYCGBL-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- FOCSWPCHUDVNLP-PMVMPFDFSA-N His-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC4=CN=CN4)N FOCSWPCHUDVNLP-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- DLTCGJZBNFOWFL-LKTVYLICSA-N His-Tyr-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N DLTCGJZBNFOWFL-LKTVYLICSA-N 0.000 description 1
- PZUZIHRPOVVHOT-KBPBESRZSA-N His-Tyr-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CN=CN1 PZUZIHRPOVVHOT-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- XGBVLRJLHUVCNK-DCAQKATOSA-N His-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XGBVLRJLHUVCNK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001037256 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 1
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 description 1
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- NPAYJTAXWXJKLO-NAKRPEOUSA-N Ile-Met-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N NPAYJTAXWXJKLO-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- ZGKVPOSSTGHJAF-HJPIBITLSA-N Ile-Tyr-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N ZGKVPOSSTGHJAF-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- NXRNRBOKDBIVKQ-CXTHYWKRSA-N Ile-Tyr-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N NXRNRBOKDBIVKQ-CXTHYWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 102000002698 KIR Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- YINZYTTZHLPWBO-UHFFFAOYSA-N Kifunensine Natural products COC1C(O)C(O)C(O)C2NC(=O)C(=O)N12 YINZYTTZHLPWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YSKSXVKQLLBVEX-SZMVWBNQSA-N Leu-Gln-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 YSKSXVKQLLBVEX-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N Leu-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N Leu-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N Leu-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- JLWZLIQRYCTYBD-IHRRRGAJSA-N Leu-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JLWZLIQRYCTYBD-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGKHAFUAPZCCDU-BZSNNMDCSA-N Leu-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JGKHAFUAPZCCDU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- RDFIVFHPOSOXMW-ACRUOGEOSA-N Leu-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RDFIVFHPOSOXMW-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 description 1
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ZQCVMVCVPFYXHZ-SRVKXCTJSA-N Lys-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZQCVMVCVPFYXHZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LLSUNJYOSCOOEB-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LLSUNJYOSCOOEB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- QOJDBRUCOXQSSK-AJNGGQMLSA-N Lys-Ile-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O QOJDBRUCOXQSSK-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JOSAKOKSPXROGQ-BJDJZHNGSA-N Lys-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JOSAKOKSPXROGQ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- CUHGAUZONORRIC-HJGDQZAQSA-N Lys-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O CUHGAUZONORRIC-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- RPWTZTBIFGENIA-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RPWTZTBIFGENIA-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N Lys-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- RMKJOQSYLQQRFN-KKUMJFAQSA-N Lys-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RMKJOQSYLQQRFN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 241001436793 Meru Species 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JPCHYAUKOUGOIB-HJGDQZAQSA-N Met-Glu-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JPCHYAUKOUGOIB-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- YIGCDRZMZNDENK-UNQGMJICSA-N Met-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O YIGCDRZMZNDENK-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- GHQFLTYXGUETFD-UFYCRDLUSA-N Met-Tyr-Tyr Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N GHQFLTYXGUETFD-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- 206010068116 Metastatic uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010028561 Myeloid metaplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000033833 Myelomonocytic Chronic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182474 N-glycoside Natural products 0.000 description 1
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 description 1
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 240000008881 Oenanthe javanica Species 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 206010033963 Parathyroid tumour Diseases 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 1
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- AYPMIIKUMNADSU-IHRRRGAJSA-N Phe-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AYPMIIKUMNADSU-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- FSPGBMWPNMRWDB-AVGNSLFASA-N Phe-Cys-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N FSPGBMWPNMRWDB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FGXIJNMDRCZVDE-KKUMJFAQSA-N Phe-Cys-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N FGXIJNMDRCZVDE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JJHVFCUWLSKADD-ONGXEEELSA-N Phe-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JJHVFCUWLSKADD-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JKJSIYKSGIDHPM-WBAXXEDZSA-N Phe-Phe-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccccc1)C(O)=O JKJSIYKSGIDHPM-WBAXXEDZSA-N 0.000 description 1
- MMJJFXWMCMJMQA-STQMWFEESA-N Phe-Pro-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 MMJJFXWMCMJMQA-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RAGOJJCBGXARPO-XVSYOHENSA-N Phe-Thr-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RAGOJJCBGXARPO-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- XNQMZHLAYFWSGJ-HTUGSXCWSA-N Phe-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XNQMZHLAYFWSGJ-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- BSKMOCNNLNDIMU-CDMKHQONSA-N Phe-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O BSKMOCNNLNDIMU-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010057846 Primitive neuroectodermal tumour Diseases 0.000 description 1
- VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OYEUSRAZOGIDBY-JYJNAYRXSA-N Pro-Arg-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OYEUSRAZOGIDBY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- WWAQEUOYCYMGHB-FXQIFTODSA-N Pro-Asn-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 WWAQEUOYCYMGHB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JARJPEMLQAWNBR-GUBZILKMSA-N Pro-Asp-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JARJPEMLQAWNBR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UUHXBJHVTVGSKM-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UUHXBJHVTVGSKM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ULIWFCCJIOEHMU-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 ULIWFCCJIOEHMU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- QGLFRQCECIWXFA-RCWTZXSCSA-N Pro-Met-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)O QGLFRQCECIWXFA-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- AJNGQVUFQUVRQT-JYJNAYRXSA-N Pro-Pro-Tyr Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=C(O)C=C1 AJNGQVUFQUVRQT-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N Pro-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- AWJGUZSYVIVZGP-YUMQZZPRSA-N Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 AWJGUZSYVIVZGP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008938 Rhabdoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010073334 Rhabdoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 102000000395 SH3 domains Human genes 0.000 description 1
- 108050008861 SH3 domains Proteins 0.000 description 1
- 101001037255 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 241000288961 Saguinus imperator Species 0.000 description 1
- 241000288960 Saguinus oedipus Species 0.000 description 1
- 241000282695 Saimiri Species 0.000 description 1
- 241000282696 Saimiri sciureus Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- SSJMZMUVNKEENT-IMJSIDKUSA-N Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CO SSJMZMUVNKEENT-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HQTKVSCNCDLXSX-BQBZGAKWSA-N Ser-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O HQTKVSCNCDLXSX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- MMAPOBOTRUVNKJ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O MMAPOBOTRUVNKJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- DSSOYPJWSWFOLK-CIUDSAMLSA-N Ser-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DSSOYPJWSWFOLK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- FYUIFUJFNCLUIX-XVYDVKMFSA-N Ser-His-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FYUIFUJFNCLUIX-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Lys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SBMNPABNWKXNBJ-BQBZGAKWSA-N Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO SBMNPABNWKXNBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- QJKPECIAWNNKIT-KKUMJFAQSA-N Ser-Lys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QJKPECIAWNNKIT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ZGFRMNZZTOVBOU-CIUDSAMLSA-N Ser-Met-Gln Chemical compound N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)O ZGFRMNZZTOVBOU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IFLVBVIYADZIQO-DCAQKATOSA-N Ser-Met-Lys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N IFLVBVIYADZIQO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JURQXQBJKUHGJS-UHFFFAOYSA-N Ser-Ser-Ser-Ser Chemical compound OCC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(O)=O JURQXQBJKUHGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGRNFUXVTYRAS-UBHSHLNASA-N Ser-Ser-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O DKGRNFUXVTYRAS-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- PURRNJBBXDDWLX-ZDLURKLDSA-N Ser-Thr-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PURRNJBBXDDWLX-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- RTXKJFWHEBTABY-IHPCNDPISA-N Ser-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N RTXKJFWHEBTABY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- PIQRHJQWEPWFJG-UWJYBYFXSA-N Ser-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PIQRHJQWEPWFJG-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- YXGCIEUDOHILKR-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CO)N YXGCIEUDOHILKR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- OQSQCUWQOIHECT-YJRXYDGGSA-N Ser-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OQSQCUWQOIHECT-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- OSFZCEQJLWCIBG-BZSNNMDCSA-N Ser-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OSFZCEQJLWCIBG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 241000205098 Sulfolobus acidocaldarius Species 0.000 description 1
- 101000844753 Sulfolobus acidocaldarius (strain ATCC 33909 / DSM 639 / JCM 8929 / NBRC 15157 / NCIMB 11770) DNA-binding protein 7d Proteins 0.000 description 1
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 1
- 101100215487 Sus scrofa ADRA2A gene Proteins 0.000 description 1
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000006043 T cell recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 1
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 1
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 description 1
- 101150056647 TNFRSF4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150114197 TOP gene Proteins 0.000 description 1
- DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N Thr-Ala-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- UKBSDLHIKIXJKH-HJGDQZAQSA-N Thr-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UKBSDLHIKIXJKH-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N Thr-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N Thr-Gly-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- IMULJHHGAUZZFE-MBLNEYKQSA-N Thr-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IMULJHHGAUZZFE-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- PAXANSWUSVPFNK-IUKAMOBKSA-N Thr-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N PAXANSWUSVPFNK-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N Thr-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- IMDMLDSVUSMAEJ-HJGDQZAQSA-N Thr-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IMDMLDSVUSMAEJ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- HOVLHEKTGVIKAP-WDCWCFNPSA-N Thr-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HOVLHEKTGVIKAP-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- KKPOGALELPLJTL-MEYUZBJRSA-N Thr-Lys-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KKPOGALELPLJTL-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- LHNNQVXITHUCAB-QTKMDUPCSA-N Thr-Met-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N)O LHNNQVXITHUCAB-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- WRUWXBBEFUTJOU-XGEHTFHBSA-N Thr-Met-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O WRUWXBBEFUTJOU-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- KPNSNVTUVKSBFL-ZJDVBMNYSA-N Thr-Met-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KPNSNVTUVKSBFL-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N Thr-Ser-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N Thr-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NDZYTIMDOZMECO-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 1
- YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N Thr-Thr-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- XVHAUVJXBFGUPC-RPTUDFQQSA-N Thr-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O XVHAUVJXBFGUPC-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 1
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- AVYVKJMBNLPWRX-WFBYXXMGSA-N Trp-Ala-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 AVYVKJMBNLPWRX-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 1
- UPOGHWJJZAZNSW-XIRDDKMYSA-N Trp-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UPOGHWJJZAZNSW-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- BYSKNUASOAGJSS-NQCBNZPSSA-N Trp-Ile-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N BYSKNUASOAGJSS-NQCBNZPSSA-N 0.000 description 1
- WNZRNOGHEONFMS-PXDAIIFMSA-N Trp-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O WNZRNOGHEONFMS-PXDAIIFMSA-N 0.000 description 1
- RCMHSGRBJCMFLR-BPUTZDHNSA-N Trp-Met-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 RCMHSGRBJCMFLR-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- BGWSLEYVITZIQP-DCPHZVHLSA-N Trp-Phe-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@@H](N)Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O BGWSLEYVITZIQP-DCPHZVHLSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N Tunicamycin II Natural products O1C(CC(O)C2C(C(O)C(O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)C(O)C(O)C(NC(=O)C=CCCCCCCCCC(C)C)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1NC(C)=O YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JONPRIHUYSPIMA-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JONPRIHUYSPIMA-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- IELISNUVHBKYBX-XDTLVQLUSA-N Tyr-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 IELISNUVHBKYBX-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- NOXKHHXSHQFSGJ-FQPOAREZSA-N Tyr-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NOXKHHXSHQFSGJ-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- UABYBEBXFFNCIR-YDHLFZDLSA-N Tyr-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UABYBEBXFFNCIR-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- XBWKCYFGRXKWGO-SRVKXCTJSA-N Tyr-Cys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XBWKCYFGRXKWGO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IYHNBRUWVBIVJR-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 IYHNBRUWVBIVJR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- FJKXUIJOMUWCDD-FHWLQOOXSA-N Tyr-Gln-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N)O FJKXUIJOMUWCDD-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- QAYSODICXVZUIA-WLTAIBSBSA-N Tyr-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QAYSODICXVZUIA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- RIFVTNDKUMSSMN-ULQDDVLXSA-N Tyr-His-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O RIFVTNDKUMSSMN-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N Tyr-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N 0.000 description 1
- SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N Tyr-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N Tyr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- XYBNMHRFAUKPAW-IHRRRGAJSA-N Tyr-Ser-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N XYBNMHRFAUKPAW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MDXLPNRXCFOBTL-BZSNNMDCSA-N Tyr-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MDXLPNRXCFOBTL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- LDKDSFQSEUOCOO-RPTUDFQQSA-N Tyr-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LDKDSFQSEUOCOO-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 1
- ZYVAAYAOTVJBSS-GMVOTWDCSA-N Tyr-Trp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZYVAAYAOTVJBSS-GMVOTWDCSA-N 0.000 description 1
- MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N Tyr-Tyr-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N 0.000 description 1
- KSGKJSFPWSMJHK-JNPHEJMOSA-N Tyr-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KSGKJSFPWSMJHK-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- UUYCNAXCCDNULB-QXEWZRGKSA-N Val-Arg-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UUYCNAXCCDNULB-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- PVPAOIGJYHVWBT-KKHAAJSZSA-N Val-Asn-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O PVPAOIGJYHVWBT-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N Val-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XGJLNBNZNMVJRS-NRPADANISA-N Val-Glu-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XGJLNBNZNMVJRS-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- HQYVQDRYODWONX-DCAQKATOSA-N Val-His-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N HQYVQDRYODWONX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RWOGENDAOGMHLX-DCAQKATOSA-N Val-Lys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C(C)C)N RWOGENDAOGMHLX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N Val-Lys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- NHXZRXLFOBFMDM-AVGNSLFASA-N Val-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)C(C)C NHXZRXLFOBFMDM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HWNYVQMOLCYHEA-IHRRRGAJSA-N Val-Ser-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N HWNYVQMOLCYHEA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- JXWGBRRVTRAZQA-ULQDDVLXSA-N Val-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N JXWGBRRVTRAZQA-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 108091008108 affimer Proteins 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 1
- CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N alpha-amanitin Chemical compound O=C1N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](O)CO)C(=O)N[C@@H](C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@H]1C[S@@](=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N 0.000 description 1
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000037429 base substitution Effects 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012080 benign lipomatous neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010087667 beta-1,4-mannosyl-glycoprotein beta-1,4-N-acetylglucosaminyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000003969 blast cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000001011 carotid body Anatomy 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005890 cell-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000005889 cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108700010039 chimeric receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 201000010240 chromophobe renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 235000021310 complex sugar Nutrition 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 210000001771 cumulus cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108050004038 cystatin Proteins 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 201000010073 fibrogenesis imperfecta ossium Diseases 0.000 description 1
- 201000010103 fibrous dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 150000008267 fucoses Chemical class 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 208000003884 gestational trophoblastic disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010078326 glycyl-glycyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000011293 immunotherapeutic strategy Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229940050282 inebilizumab-cdon Drugs 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 201000002529 islet cell tumor Diseases 0.000 description 1
- RCRODHONKLSMIF-UHFFFAOYSA-N isosuberenol Natural products O1C(=O)C=CC2=C1C=C(OC)C(CC(O)C(C)=C)=C2 RCRODHONKLSMIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- OIURYJWYVIAOCW-VFUOTHLCSA-N kifunensine Chemical compound OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]2NC(=O)C(=O)N12 OIURYJWYVIAOCW-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 201000005252 lipomatous cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 1
- 208000030883 malignant astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 208000000516 mast-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 1
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 208000023833 nerve sheath neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940043515 other immunoglobulins in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000022102 pancreatic neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical compound NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010035116 pityriasis rubra pilaris Diseases 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000018883 protein targeting Effects 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical compound C1=CN=NC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 102220251505 rs1555201779 Human genes 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 201000011096 spinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014618 spinal cord cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940066453 tecentriq Drugs 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010029384 tryptophyl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 208000025443 tumor of adipose tissue Diseases 0.000 description 1
- 208000017997 tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N tunicamycin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC=CC(=O)NC1C(O)C(O)C(CC(O)C2OC(C(O)C2O)N3C=CC(=O)NC3=O)OC1OC4OC(CO)C(O)C(O)C4NC(=O)C MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/5443—IL-15
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
- C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/72—Increased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
본 발명은 B7-H3으로도 알려진 CD276 항원을 표적으로 하는 항체 또는 다른 항원 결합 단백질에 관한 것이다. 본 발명은 CD276 항원 내의 새로운 위치에 결합하고 CD276 양성 암의 치료에서 치료제로서 특히 사용되는 개선된 항체 세트를 제공한다. 또한 본 발명은 본 발명의 신규 항-CD276 항체에 기초하여 개발된 항체 접합체 및 이중특이적 항체를 제공한다. 또한, 본 발명은 CD276 양성 암의 치료에서 항체 및 다른 조절제(modulator)의 치료학적 용도를 개시한다. 마지막으로, 본 발명의 분자를 코딩하는 핵산 작제물, 이를 발현하는 재조합 세포, 및 특정 용도 및 방법이 제공된다.
Description
본 발명은 B7-H3으로도 알려진 CD276 항원을 표적으로 하는 항체 또는 다른 항원 결합 단백질에 관한 것이다. 본 발명은 CD276 항원 내의 새로운 위치에 결합하고 CD276 양성 암의 치료에서 치료제로서 특히 사용되는 개선된 항체 세트를 제공한다. 또한 본 발명은 본 발명의 신규 항-CD276 항체에 기초하여 개발된 항체 접합체 및 이중특이적 항체를 제공한다. 또한, 본 발명은 CD276 양성 암의 치료에서 항체 및 다른 조절제(modulator)의 치료학적 용도를 개시한다. 마지막으로, 본 발명의 분자를 코딩하는 핵산 작제물, 이를 발현하는 재조합 세포, 및 특정 용도 및 방법이 제공된다.
각각 B 세포-림프종 및 Her2/neu-양성 유방암의 치료에 사용되는 리툭시맙(Rituximab) 및 허셉틴(Herceptin)과 같은 인간화된 모노클로날 항체(mAb)는 이러한 질병 개체에 대한 치료 선택사항을 상당히 개선하였다. 이러한 mAb의 치료 활성의 핵심은 이펙터 세포를 포함하는 Fc-수용체(FcR)를 자극하는 능력이며, 이는 표적 세포의 세포용해(lysis)를 초래한다("항체 의존성 세포 세포독성", ADCC: antibody dependent cellular cytotoxicity). 효능을 증가시키기 위해, 유망한 전략은, 예컨대 SDIE 수정1, CH2 도메인의 글리코실화 패턴[1]을 사용하여, 아미노산 서열을 조절함으로써 FcR-매개된 ADCC를 자극하는 주어진 항종양 mAb의 능력을 강화하려는 노력을 포함한다. NK- 및 가능한 다른 이펙터 세포의 모집을 개선하기 위한 또 다른 접근법은 IL2 또는 IL-15와 같은 사이토카인에 대한 항체의 융합이다. 이러한 면역사이토카인은 어린이의 신경모세포종(neuroblastoma)에 대해 유망한 활성을 보여주었고[2] 현재 악성 흑색종을 앓고 있는 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 평가되고 있다. 우리는 최근에 표적 세포 제한된 활성(MIC 단백질)을 부여하는 변형된 IL-15 모이어티를 포함하는 새로운 부류의 면역사이토카인을 기술하였다[3].
항종양 항체의 최적화를 위한 가장 유망한 접근법은 - NK 세포에 비해 - 훨씬 더 높은 효과기 잠재력을 가진 T 세포의 항체-매개된 자극인 것으로 보인다[4]. 실제로, 암세포에 대한 T-세포 모집을 허용하는 항체 기반 전략은 다음과 같은 놀라운 성공을 달성하였다: (i) CTLA4 또는 PD-1/PD-L1과 같은 T-세포에 대한 억제 "체크포인트" 분자를 차단하는 모노클로날 항체(mAb)는 종양 부담이 높은 환자에서도 장기간 관해를 유도한다. 그러나, 지속적인 반응은 소수의 환자의 서브세트에서만 달성되며, T-세포의 표적-외 활성화로 인한 부작용이 상당하다[5]. (ii) B-세포 관련된 CD19-분자 및 CD3 관련 신호전달 도메인에 대한 항체 부분을 함유하는 키메라 수용체로 형질감염된 T-세포(CAR T-세포)는 B-세포 유도된 악성종양을 앓고 있는 환자에서 다수의 악성 세포를 근절하고[6,7] (iii) 소위 이중특이적 T-세포 인게이저(BiTE: bispecific T-cell engager) 형식에서 CD19xCD3-특이성을 갖는 이중특이적 항체(bsAb)인 블리나투모맙(Blinatumomab)은 2014년 B 세포 기원의 급성 림프성 백혈병에서 획기적인 지정을 받았다[8-10].
그러나, 초기 임상 연구에서 고형 종양에 대한 이중특이적 항체뿐만 아니라 CAR T 세포의 활성은 덜 현저한 것으로 나타났으며[11-12], 아마도 고형 종양 부위에 대한 T 세포의 제한된 접근 때문일 가능성이 크다. 이펙터 세포의 충분한 유입이 고형 종양에 대한 대부분의 면역치료 전략의 중요한 전제 조건이라는 것은 많은 수의 종양 특이적 T-세포가 종양 부위에 전염증성(proinflammatory) 환경이 생성되지 않는 한 충분한 항종양 활성을 발휘하지 못한다는 것을 입증하는 보고서에 의해 시사된다[13,14]. 따라서, 최적의 표적 항원은 종양 세포뿐만 아니라 종양 혈관에서도 발현되어 손상된 혈관 내피를 가로질러 면역 세포의 충분한 유입 및 후속 종양 세포 파괴를 허용할 것이다.
CD276은 면역글로불린 계열에 속한다. B7-H3 또는 B7RP-2라고도 하는 CD276은 면역학적 자극 신호 캐스케이드에 관여하는 77 kDa 글리코실화된 클래스 1 막관통 단백질이다. 이는 B7 분자 패밀리의 일부이며 N-말단 신호 펩티드, 세포외 V- 및 C-Ig-유사 도메인, 막관통 섹션 및 45개 아미노산 길이의 C-말단으로 이루어져 있다. B7 패밀리 및 이들의 수용체인 CD28 패밀리는 T-세포에 대한 항원의 결합을 담당한다. 이는 양성 공동-자극과 음성 공동-억제를 통해 발생한다. B7-H3은 문헌[Chapoval, A.I., et al., (Nat Immunol, 2001. 2(3): p. 269-74)]에 2001년에 T-세포 반응과 IFN-γ 생성의 공동-자극에 관여하는 분자로서 처음 기술되었다. 이러한 맥락에서 B7-H3은 IL-4 및 IFN-γ와 같은 이펙터 사이토카인의 생성을 동시에 자극하는 T-세포 자극의 억제제로서 작용한다(문헌[Prasad, D.V., et al., J Immunol, 2004. 173(4): p. 2500-6]). 또한, 종양 성장 속도를 감소시키는 것으로 입증된 1차 CD8 세포독성 T-세포(CTL: cytotoxic T-cell)의 자극에 관여한다. V- 및 C-Ig-유사 도메인의 수가 상이한 인간 및 뮤린 형태의 두 가지 이소형이 알려져 있다. 인간 단백질(4 Ig B7H3)은 4개의 직렬 Ig-유사 도메인으로 이루어져 있는 반면 뮤린 단백질은 2개의 도메인(2 Ig B7H3)으로만 이루어져 있다. 다른 B7 패밀리 구성원과 달리, CD276(B7-H3) RNA는 거의 모든 인간 조직에 존재한다. 그러나, 단백질 번역은 마이크로RNA를 통해 엄격하게 조절되어 전립선암, 비소세포폐암, 위암, 신경모세포종 및 난소암과 같은 많은 인간 암에서 과발현을 초래한다[25]. 전립선암에 대한 연구는 CD276 발현과 종양 전파, 종양 재발 및 전체 생존의 상관관계를 보여주었다. CD276은 종양 및 혈관 세포에 이러한 이중 발현을 나타내는 매우 소수의 표적 항원 중 하나이며 자체 면역조직화학 연구에서 발현이 정상 조직에 비해 악성에 대해 다소 특이적임을 확인하였다. 이중 발현 외에도 CD276은 T 세포 기능에 대한 억제 효과가 있는 면역 체크포인트 분자로 특징지어졌다. CD276에 대한 추가 정보는 UniProt 데이터베이스, 수탁 번호 Q5ZPR3으로 2019년 11월 버전에서 유도될 수 있다. 4개의 인간 이소형의 아미노산 서열은 본원에서 SEQ ID NO: 41 내지 44로 제공된다.
국제공개 WO 2008/116219호는 4G 도메인에서 항원에 결합하고 항체 의존적 세포 세포독성(ADCC)을 유도하는 모노클로날 항-CD276 항체 8H9를 개시한다.
요약하면, 종양 덩어리의 효율적인 표적화를 허용하는 추가 치료 선택사항이 필요하며, 이는 종양 혈관계에 존재하는 이러한 종양 관련 항원을 표적화함으로써 달성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 암성 장애의 치료에 사용될 수 있는 항체를 식별하고자 한다.
일반적으로, 간략한 설명을 통해, 본 발명의 주요 양태는 다음과 같이 설명될 수 있다:
제1 양태에서, 본 발명은 B7-H3 단백질, 또는 이의 변이체에 특이적으로 결합하는 단리된 항원 결합 단백질(ABP: antigen binding protein)에 관한 것이며, 여기서 상기 단리된 ABP는 B7-H3을 발현하는 세포에 대해 항체 의존적 세포-매개 세포독성을 유도할 수 있다.
제2 양태에서, 본 발명은 B7-H3 항원, 또는 이의 변이체에 결합할 수 있는 제1 항원 결합 도메인, 및 인간 분화 클러스터 3(CD3: cluster of differentiation 3) 항원에 결합할 수 있는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 항원 결합 단백질(ABP)에 관한 것이다.
제3 양태에서, 본 발명은 ABP를, 또는 항원 결합 단편 또는 단량체, 예컨대 제1 양태 중 임의의 하나의 ABP의 중쇄 또는 경쇄를 코딩하는 서열, 또는 제2 양태에 따른 이중특이적 ABP를 코딩하는 서열을 포함하는 단리된 핵산에 관한 것이다.
제4 양태에서, 본 발명은 제3 양태의 핵산 및 세포에서 코딩된 ABP 또는 이중특이적 ABP, 또는 상기 ABP 또는 이중특이적 ABP의 성분(예컨대 항체 중쇄 및 경쇄)의 발현을 허용하는 하나 이상의 추가 서열 특징을 포함하는 핵산 작제물(NAC: nucleic acid construct)에 관한 것이다.
제5 양태에서, 본 발명은 제3 또는 제4 양태에 따른 핵산 또는 NAC를 포함하는 재조합 숙주 세포에 관한 것이다.
제6 양태에서, 본 발명은 (i) 제1 또는 제2 양태의 ABP 또는 이중특이적 ABP, 또는 (ii) 제3 또는 제4 양태의 핵산 또는 NAC, 또는 (iii) 제5 양태에 따른 재조합 숙주 세포, 및 약학적으로 허용되는 담체, 안정화제 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
제7 양태에서, 본 발명은 약제에서 사용하기 위한 성분에 관한 것으로서, 여기서 상기 성분은 (i) 제1 또는 제2 양태의 ABP 또는 이중특이적 ABP, 또는 (ii) 제3 또는 제4 양태의 핵산 또는 NAC, 또는 (iii) 제5 양태에 따른 재조합 숙주 세포, 및 (iv) 제6 양태에 따른 약학 조성물로 이루어진 목록으로부터 선택된다.
제8 양태에서, 본 발명은 인간 B7-H3을 발현하는 인간 세포에 대한 세포-매개된 면역 반응을 향상시키는 방법에 관한 것으로서, 이는 면역 세포, 예컨대 T-세포 또는 자연 살해(NK: natural killer) 세포의 존재 하에 상기 세포를 (i) 제1 또는 제2 양태의 ABP 또는 이중특이적 ABP, 또는 (ii) 제3 또는 제4 양태의 핵산 또는 NAC, 또는 (iii) 제5 양태에 따른 재조합 숙주 세포, 및 (iv) 제6 양태에 따른 약학 조성물과 접촉시켜 상기 인간 세포에 대한 세포-매개된 면역 반응, 바람직하게는 세포독성을 향상시키는 단계를 포함한다.
제9 양태에서, 본 발명은 대상체에서 증식성 장애의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것으로서, 이는 제7 양태에서 언급된 치료 유효량의 성분을 대상체에 투여하는 단계를 포함하며; 여기서 상기 증식성 장애는 증식성 장애와 관련된 세포에서 B7-H3의 발현을 특징으로 한다.
이하, 본 발명의 구성요소가 기술될 것이다. 이러한 구성요소는 특정 실시형태와 함께 열거되지만, 이는 추가 실시형태를 생성하기 위해 임의의 방식으로 그리고 임의의 수로 조합될 수 있음을 이해해야 한다. 다양하게 기술된 실시예 및 바람직한 실시형태는 본 발명을 명시적으로 기술된 실시형태로만 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이러한 기술은 2개 이상의 명시적으로 기술된 실시형태를 조합하거나 하나 이상의 명시적으로 기술된 실시형태를 임의의 수의 개시된 및/또는 바람직한 구성요소와 조합하는 실시형태를 뒷받침하고 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 출원에서 기술된 모든 구성요소의 임의의 순열 및 조합은 문맥이 달리 지시하지 않는 한 본 출원의 기술에 의해 개시되는 것으로 간주되어야 한다.
본 발명은 일부 양태 및 실시형태에서 본원에 개시된 항-CD276 항체의 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드 및 단백질을 제공한다. 폴리펩티드 및 단백질은 유리하게는 CD276(B7-H3으로도 공지됨)을 특이적으로 인식하고 이에 높은 친화도로 결합한다. 폴리펩티드 및 단백질은 유리하게는 가용성 CD276을 특이적으로 인식하고 이에 결합하며 또한 세포 표면 상에 발현된 CD276을 특이적으로 인식하고 이에 결합한다. CD276은 소아 고형 종양 및 성인 암종을 비롯하여 다양한 인간 종양에서 발현 또는 과발현된다. CD276을 발현 또는 과발현하는 암의 예는 비제한적으로 신경모세포종, 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 횡문근육종, 및 전립선, 난소, 결장직장, 및 폐암을 포함한다. CD276은 또한 종양 혈관계(vasculature)에서 발현되며 종양 내피 마커이다. 특정 이론 또는 기작에 얽매이지 않고, CD276을 특이적으로 인식하고 이에 결합함으로써, 본 발명의 폴리펩티드 및 단백질은, 유리하게는, CD276-발현 암 세포 및/또는 종양 혈관계를 표적화할 수 있는 것으로 여겨진다. 본 발명의 실시형태에서, 본 발명의 폴리펩티드 및 단백질은 CD276에 대한 항원-특이적 반응을 유도할 수 있다. 따라서, 특정 이론 또는 기작에 얽매이지 않고, CD276을 특이적으로 인식하고 이에 결합함으로써, 본 발명의 단백질 및 폴리펩티드는 다음 중 하나 이상을 제공할 수 있는 것으로 여겨진다: CD276-발현 암 세포 및/또는 종양 혈관계 검출, CD276-발현 암 세포 및/또는 종양 혈관계 표적화 및 파괴, 암 세포 및/또는 종양 혈관계 감소 또는 제거, 종양 부위 및/또는 종양 혈관계로 면역 세포 및/또는 이펙터 분자의 침윤 촉진, 및 항암 및/또는 항-종양 혈관계 반응 향상/확장.
제1 양태에서, 본 발명은 B7-H3 단백질, 또는 이의 변이체에 특이적으로 결합하는 단리된 항원 결합 단백질(ABP)에 관한 것으로서, 여기서 상기 단리된 ABP는 B7-H3을 발현하는 세포에 대해 항체 의존적 세포-매개 세포독성(ADCC)을 유도할 수 있다.
CD276을 표적화하는 항원 결합 단백질
본원에서 사용된 바와 같은 "항원 결합 단백질"("ABP")은 본원에서 표적 항원에 의해 표시(display)되거나 이에 존재하는 하나 이상의 에피토프와 같은 표적 항원에 특이적으로 결합하는 단백질을 의미한다. 본 발명의 ABP의 항원은 CD276 또는 오솔로그(orthologue)(또는 파라로그(paralogue)) 또는 이의 다른 변이체이며; ABP는, 선택적으로 상기 CD276 또는 변이체의 하나 이상의 도메인에 결합할 수 있다(예컨대 에피토프는 상기 CD276 또는 변이체의 하나 이상의 세포외 도메인에 의해 표시되거나 이에 존재할 수 있음). 전형적으로, 항원 결합 단백질은 항체(또는 이의 단편)이지만, 항원 결합 단백질의 다른 형태가 또한 본 발명에 의해 고려된다. 예컨대, ABP는 예컨대 조합 단백질 디자인(문헌[Gebauer & Skerra, 2009; Curr Opin Chem Biol, 13:245])의 방법을 사용하여 결합 기능을 갖춘 것과 같은 작고 강력한 비-면역글로불린 "스캐폴드"로부터 유도된 또 다른 (비-항체) 수용체 단백질일 수 있다. 이러한 비-항체 ABP의 특정 예는 다음을 포함한다: 단백질 A의 Z 도메인에 기반한 어피바디(Affibody) 분자(문헌[Nygren, 2008; FEBS J 275:2668]); 감마-B 결정질 및/또는 유비퀴틴에 기반한 어필린(Affilin)(문헌[Ebersbach et al, 2007; J Mo Biol, 372:172]); 시스타틴에 기반한 어피머(Affimer)(문헌[Johnson et al, 2012; Anal Chem 84:6553]); 술폴로부스 아키도칼다리우스(Sulfolobus acidocaldarius) 유래 Sac7d에 기반한 어피틴(Affitin)(문헌[Krehenbrink et al, 2008; J Mol Biol 383:1058]); 삼중 나선 이중 나선(coiled coil)에 기반한 알파바디(Alphabody)(문헌[Desmet et al, 2014; Nature Comms 5:5237]); 리포칼린에 기반한 안티칼린(Anticalin)(문헌[Skerra, 2008; FEBS J 275:2677]); 다양한 막 수용체의 A 도메인에 기반한 어비머(Avimer)(문헌[Silverman et al, 2005; Nat Biotechnol 23:1556]); 안키린 반복 모티프에 기반한 DARPin(문헌[Strumpp et al, 2008; Drug Discov Today, 13:695]); Fyn의 SH3 도메인에 기반한 피노머(Fynomer)(문헌[Grabulovski et al, 2007; J Biol Chem 282:3196]); 다양한 프로테아제 억제제의 쿠니츠(Kunitz) 도메인에 기반한 쿠니츠 도메인 펩티드(문헌[Nixon et al, Curr opin Drug Discov Devel, 9:261]) 및 피브로넥틴의 10번째 유형 III 도메인에 기반한 센티린(Centyrin) 및 모노바디(Monobody)(문헌[Diem et al., 2014; Protein Eng Des Sel 27:419 doi: 10.1093/protein/gzu016]; 문헌[Koide & Koide, 2007; Methods Mol Biol 352:95]). 인간 CD276에 특이적으로 결합하는 본 발명의 ABP의 맥락에서, 바람직하게는 이소형 1.
용어 "에피토프"는 항원 결합 단백질, 예컨대 항체에 의해 결합될 수 있는 임의의 결정인자를 포함한다. 에피토프는 해당 항원을 표적화하는 항원 결합 단백질에 의해 결합되는 항원의 영역이며, 항원이 단백질인 경우, (예컨대 상기 단백질의 항원 결합 단백질을 통해) 항원 결합 단백질에 결합하는 특이적 아미노산을 포함한다. 에피토프 결정인자는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴 또는 설포닐기와 같은 분자의 화학적으로 활성인 표면기를 포함할 수 있으며, 특이적 3차원 구조적 특성, 및/또는 특이적 전하 특성을 가질 수 있다. 일반적으로, 특정 표적 항원에 특이적인 항원 결합 단백질은 단백질 및/또는 거대분자의 복합 혼합물에서 표적 항원 상의 에피토프를 우선적으로 인식할 것이다.
본 발명에 따른 항체, 또는 이의 변이체에 의해 표적화될 수 있는 바람직한 에피토프는 인간 CD276에서 하기 아미노산 위치 중 임의의 하나를 포함하는 에피토프이다. 하기 위치는 본 발명의 ABP와 인간 CD276 단백질 사이의 단백질-단백질 상호작용에 관여하는 아미노산이다. 따라서 에피토프는 본원에 제공된 인간 CD276 아미노산 서열의 적어도 8개, 바람직하게는 20개 이하의 연속적인 아미노산을 갖는 영역이며, 하기 위치를 포함한다:
본 발명에 따른 인간 276의 IgC 도메인에 있는 에피토프는 Q179를 포함하는 에피토프이다. A115, G43 및/또는 F120 중 임의의 1개, 임의의 2개 또는 모두의 인간 CD276의 IgV 도메인에 있는 에피토프. 추가 에피토프는 R127 또는 G130을 포함한다.
항원 결합 단백질은 그것이 제2 항원에 결합하는 것보다 더 우선적으로(예를 들어, 더 강하게 또는 더 광범위하게) 하나의 항원(예컨대 CD276; 예를 들어 인간 CD276, 이의 오솔로그 및 기타 변이체)에 결합할 때 "특이적"이다. ABP와 관련하여 본원에서 사용된 용어 "특이적으로 결합한다(specifically binds)"(또는 "특이적으로 결합한다(binds specifically)" 등)는 다른 면역글로불린(Ig) 수퍼패밀리 유전자 중 하나 이상에 결합하는 것과 비교하여 이러한 CD276에 우선적으로 결합하는 것과 같이, 상기 ABP가 원하는 항원(예컨대 CD276, 특히 CD276의 IgC 도메인)에 우선적으로 결합함을 의미한다. 따라서, 바람직하게는, 하나의 항원(예컨대 CD276)에 대한 ABP의 결합 친화도는 다른 표적(예컨대 비관련된 단백질 예컨대 마우스 또는 인간 Fc 도메인, 또는 스트렙타비딘)에 대한 이의 친화도와 비교하여, 적어도 2배, 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 200배, 적어도 500배, 적어도 1000배, 적어도 2000배, 적어도 5000배, 적어도 10000배, 적어도 105배 또는 심지어는 적어도 106배, 가장 바람직하게는 적어도 2배이다.
본원에서 사용된 바와 같은 "IgV 도메인"(또는 "Ig-유사 V 도메인") 및 "IgC 도메인"(또는 "Ig-유사 C 도메인")은 Ig 수퍼패밀리 구성원 도메인을 광범위하게 지칭한다. 이들 도메인은 Ig-유사 접힘이라고 하는 뚜렷한 접힘 패턴을 가지고 있는 구조 단위에 해당한다. Ig-유사 접힘은 2개의 역평행 베타 가닥으로 구성된 샌드위치로 구성되며, 전부는 아닌 대부분의 도메인에서 2개의 시트 사이에 보존된 이황화 결합이 있다. Ig의 IgC 도메인, TCR 및 MHC 분자는 동일한 유형의 서열 패턴을 공유하며 Ig 수퍼패밀리 내에서 C1 세트 도메인이라고 지칭된다. 다른 IgC 도메인은 IgC2 세트 도메인에 속한다. IgV 도메인도 또한 서열 패턴을 공유하며 V 세트 도메인이라고 지칭된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "오솔로그"는 동일한 조상 유전자로부터 유래하지만 종분화 사건으로 인해 또 다른 유기체에 존재하는 변이체를 의미한다. CD276의 오솔로그는 전형적으로 인간 CD276과 동일한 기능(또는 유사한 기능을 갖음)을 유지하는 것으로 예상된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "파라로그"는 복제 사건에 의해 동일한 조상 유전자부터 유래하는 동일한 유기체의 변이체를 의미한다. CD276의 파라로그는 전형적으로 면역글로불린 수퍼패밀리 단백질, 특히 CD276의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%, 80%, 85% 또는 90% 서열 동일성을 갖는 것으로 예상된다(임의의 이러한 파라로그가 인간에 존재하는 경우).
단백질과 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 용어 "변이체"는 기준 단백질과 비교하여 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 포함하지만, 기준 단백질과 상당한 아미노산 서열 동일성, 예컨대 적어도 70% 또는 75% 아미노산 서열 동일성, 바람직하게는 적어도 80% 아미노산 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 90% 아미노산 서열 동일성, 가장 바람직하게는 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 아미노산 서열 동일성을 공유하는 이러한 단백질의 임의의 천연 또는 비-천연 버전을 의미한다. 바람직하게는, 단백질의 변이체는 기준 단백질과 동일하거나, 본질적으로 동일하거나 유사한 적어도 하나의 기능/활성을 보유 및/또는 유지한다. CD276의 변이체는 인간 CD276의 오솔로그 및 천연 변이체를 포함할 수 있다. CD276의 변이체는 또한 하나 이상의 아미노산 잔기가 아미노산 서열에 삽입되거나 결실된 인간 CD276, 예컨대 집단 내에 자연적으로 발견되는 CD276의 변이체 또는 아미노산 변화를 변이체의 하나 이상의 도메인(예컨대 세포외 도메인)으로 특이적으로 조작하기 위한 것과 같이 유전자 조작에 의해 제조된 것들에 해당할 수 있다. CD276의 변이체는 CD276의 융합 단백질(예를 들어, Fc 면역글로불린 도메인 또는 태그와 같은 이종(heterologous) 폴리펩티드 사슬에 융합된 인간 CD276), 및/또는 이펙터기 또는 표지기과 같은 다른 화학적 모이어티에 접합된 CD276을 포함한다. CD276의 변이체는 특정 실시형태에서 CD276의 단편, 예를 들어 하나 또는 다른 것(또는 임의의 다른 것) 없이 CD276의 하나 이상의 IgC 또는 IgV 도메인(또는 이의 영역 또는 (서브)도메인)으로 이루어진 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
"동일성(identity)"이라는 용어는 서열을 정렬하고 비교함으로써 결정되는 2개 이상의 폴리펩티드 분자 또는 2개 이상의 핵산 분자의 서열 사이의 관계를 의미한다. "퍼센트 동일성"은 비교되는 분자의 아미노산 또는 뉴클레오티드 사이의 동일한 잔기의 퍼센트를 의미하며 비교되는 가장 작은 분자의 크기를 기준으로 계산된다. 이러한 계산을 위해, 정렬의 갭(존재하는 경우)은 특정 수학적 모델 또는 컴퓨터 프로그램(즉, "알고리즘")에 의해 처리되는 것이 바람직하다. 정렬된 핵산 또는 폴리펩티드의 동일성을 계산하기 위해 사용될 수 있는 방법은 문헌[Computational Molecular Biology, (Lesk, A. M., ed.), 1988, New York: Oxford University Press]; 문헌[Biocomputing Informatics and Genome Projects, (Smith, D. W., ed.), 1993, New York: Academic Press]; 문헌[Computer Analysis of Sequence Data, Part I, (Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds.), 1994, New Jersey: Humana Press]; 문헌[von Heinje, G., 1987, Sequence Analysis in Molecular Biology, New York: Academic Press]; 문헌[Sequence Analysis Primer, (Gribskov, M. and Devereux, J., eds.), 1991, New York: M. Stockton Press]; 및 문헌[Carillo et al., 1988, SIAM J. Applied Math. 48:1073]에 기술된 것들을 포함한다.
퍼센트 동일성을 계산할 때, 비교되는 서열은 전형적으로 서열 간에 가장 큰 일치를 제공하는 방식으로 정렬된다. 퍼센트 동일성을 결정하는 데 사용될 수 있는 컴퓨터 프로그램의 한 예는 GAP(문헌[Devereux et al., 1984, Nucl. Acid Res. 12:387]; Genetics Computer Group, University of Wisconsin, 미국 위스콘신, 매디슨 소재)를 포함하는 GCG 프로그램 패키지이다. 컴퓨터 알고리즘 GAP는 퍼센트 서열 동일성이 결정될 2개의 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오타드를 정렬하는 데 사용된다. 서열은 각각의 아미노산 또는 뉴클레오티드(알고리즘에 의해 결정된 "일치된 범위")의 최적 일치를 위해 정렬된다. 갭 개방 패널티(평균 대각선의 3배로 계산되며, 여기서 "평균 대각선"은 사용 중인 비교 매트릭스의 대각선의 평균임; "대각선"은 특정 비교 매트릭스에 의해 각각의 완벽한 아미노산 일치에 할당된 점수 또는 숫자임) 및 갭 확장 패널티(일반적으로 갭 개방 패널티의 1/10) 및 PAM 250 또는 BLOSUM 62와 같은 비교 매트릭스가 알고리즘과 함께 사용된다.
표준 비교 매트릭스(PAM 250 비교 매트릭스에 대해 문헌[Dayhoff et al., 1978, Atlas of Protein Sequence and Structure 5:345-352] 참조; BLOSUM 62 비교 매트릭스에 대해 문헌[Henikoff et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:10915-10919] 참조)가 또한 알고리즘에 의해 사용될 수 있다.
GAP 프로그램을 사용하여 폴리펩티드 또는 뉴클레오티드 서열에 대한 퍼센트 동일성을 결정하는데 이용될 수 있는 파라미터의 예는 다음과 같다: (i) 알고리즘(Algorithm): 문헌[Needleman et al., 1970, J. Mol. Biol. 48:443-453]; (ii) 비교 매트릭스(Comparison matrix): 문헌[Henikoff et al., 1992, 상기]의 BLOSUM 62, (iii) 갭 패널티: 12(단, 말단 갭에 대한 패널티 없음); (iv) 갭 길이 패널티: 4; (v) 유사도 임계값: 0.
단백질 또는 핵산간의 그리고 인간 CD276, 파라로그, 오솔로그 또는 이들의 변이체와의(간의) 유사성을 결정하는 바람직한 방법은 상기 Uniprot(예컨대, http://www.uniprot.org/uniprot/ Q5ZPR3)에 의해 지원되는 Blast 검색에 의해 제공되는 것; 특히 아미노산 동일성에 대해 다음의 파라미터를 사용하는 것이다: 프로그램: blastp; 매트릭스: blosum62; 임계값: 10; 필터링: 거짓; 갭: 진실; 보고된 최대 히트 수: 250.
2개의 아미노산 서열을 정렬하기 위한 특정 정렬 방식은 2개의 서열 중 짧은 영역만 일치시킬 수 있으며, 이러한 작은 정렬된 영역은 2개의 전장 서열 사이에 유의한 관계가 없더라도 매우 높은 서열 동일성을 가질 수 있다. 따라서, 선택된 정렬 방법(GAP 프로그램)은 원하는 경우 조정되어 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50개 이상의 표적 폴리펩티드 또는 이의 영역의 인접(contiguous) 아미노산에 걸친 정렬을 생성할 수 있다.
본 발명의 특정 실시형태에서, CD276은 인간 CD276, 바람직하게는 SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 43 및 SEQ ID NO: 44(특히, SEQ ID NO. 41)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 단백질, 또는 이러한 서열과 비교하여 2, 4, 6, 8 또는 10개 이하, 예를 들어 1, 2 또는 3개 이하, 예를 들어 1개 이하의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 단백질이다.
CD276의 변이체의 맥락에서, 본 발명은 CD276의 변이체가 SEQ ID NO: 41의 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 92% 95% 또는 97% 서열 동일성(특히, 적어도 92% 또는 95% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 단백질인 실시형태를 포함한다.
하나 이상의 상보성 결정 영역을 포함하는 본 발명의 ABP
특히 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 바람직하게는 적어도 하나의 상보성 결정 영역(CDR: complementarity determining region), 예컨대 항체 유래(특히 인간 항체 유래)의 것을 포함할 수 있으며, 특정 실시형태에서 ABP는 본원의 표 1에 기술된 CDR 서열과 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 서열 동일성(바람직하게는, 이와 적어도 90% 서열 동일성)을 갖는, 또는 이와 비교하여 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개 이하의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "상보성 결정 영역"(또는 "CDR" 또는 "초가변 영역")은 항체의 경쇄 또는 중쇄의 가변 영역에서 발견되는 초가변 또는 상보성 결정 영역(CDR) 중 하나 이상을 광범위하게 지칭한다. 예컨대: 문헌["IMGT", Lefranc et al, 20003, Dev Comp Immunol 27:55]; 문헌[Honegger & Pluckthun, 2001, J Mol Biol 309:657], 문헌[Abhinandan & Martin, 2008, Mol Immunol 45:3832], 문헌[Kabat, et al. (1987): Sequences of Proteins of Immunological Interest National Institutes of Health, Bethesda, Md]을 참조한다. 이러한 표현은 문헌[Kabat et al (1983) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 미국 보건복지부(US Dept of Health and Human Services)]에 의해 정의된 바와 같은 초가변 영역, 또는 항체의 3차원 구조에서의 초가변 루프(문헌[Chothia and Lesk, 1987; J Mol Biol 196:901])를 포함한다. 각각의 사슬에서의 CDR은 프레임워크 영역에 의해 매우 근접하게 유지되고 다른 사슬 유래의 CDR과 함께 항원-결합 부위의 형성에 기여한다. CDR 내에는 항체-항원 상호작용에서 CDR에 의해 사용되는 중요한 접촉 잔기를 나타내는 선택도 결정 영역(SDR: selectivity determining region)으로서 기술되었던 선택 아미노산이 존재한다(문헌[Kashmiri, 2005; Methods 36:25]).
전술한 바와 같이, 본 발명의 특정 실시형태에서, ABP는 적어도 하나의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함할 수 있다. 특정한 이러한 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 적어도 하나의 상보성 결정 영역 3(CDR3), 예컨대 표 1(예컨대, SEQ ID Nos: 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 및 39로 이루어진 목록으로부터 선택되는 서열)에 제시된 그러한 중쇄 및 경쇄 CDR3 서열로부터 선택되는 서열과 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95%(바람직하게는 적어도 90%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 것, 또는 이와 비교하여 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개 이하의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 것을 포함한다.
본 발명의 ABP는, CDR3 서열뿐만 아니라 대안적으로, 적어도 하나의 CDR1, 및/또는 적어도 하나의 CDR2(예컨대 항체 유래, 특히 인간 항체 유래의 것)를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 그리고 본 발명의 ABP는 적어도 하나의 그러한 CDR3뿐만 아니라, 적어도 하나의 그러한 CDR1 및 적어도 하나의 그러한 CDR2를 포함하며, 보다 바람직하게는 여기서 그러한 CDR 각각은 표 1에 제시된 상응하는 (중쇄 및 경쇄) CDR1, CD2 및 CD3 서열로부터 선택되는 서열과 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95%(바람직하게는 적어도 90%) 서열 동일성을 갖거나, 이와 비교하여 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개 이하의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 아미노산 서열을 갖는다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 항체 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는 이의 에피토프에 결합할 수 있는 임의의 면역글로불린(Ig)으로서 최광의로 이해될 수 있다. 항체는 일종의 ABP이다. 전장 "항체" 또는 "면역글로불린"은 일반적으로 2개의 동일한 경쇄 및 2개의 동일한 중쇄로 구성된, 약 150 kDa의 이종사량체 당단백질이다. 각각의 경쇄는 하나의 공유 이황화 결합에 의해 중쇄에 연결되어 있는 반면, 이황화 결합의 수는 상이한 면역글로불린 이소형의 중쇄 간에 다양하다. 각각의 중쇄 및 경쇄는 또한 규칙적으로 간격을 둔 쇄 내 이황화 다리가 있다. 각각의 중쇄는 아미노 말단 가변 도메인(VH)과 이어서 3개의 카복시 말단 불변 도메인(CH)이 있다. 각각의 경쇄는 가변 N-말단 도메인(VL) 및 단일 C-말단 불변 도메인(CL)이 있다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역(FR)이라고 지칭되는, 보다 보존된 영역에 산재되어 있는, 상보성 결정 영역(CDR)이라고 지칭되는, 초가변성 영역으로 더 세분화될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성되며, 아미노-말단에서 카복시-말단으로 다음의 순서로 배열되어 있다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예컨대, 이펙터 세포) 및 고전적 보체 시스템의 제1 성분(C1q)을 비롯한, 세포 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 항체의 다른 형태는 중쇄 항체를 포함하며, 이는 2개의 중쇄로만 이루어지고 항체에서 통상적으로 발견되는 2개의 경쇄가 결여된 것이다. 중쇄 항체는 낙타과 예컨대 단봉낙타, 낙타, 라마 및 알파카의 hcIgG(IgG-유사) 항체, 및 연골 어류(예컨대 상어)의 IgNAR 항체를 포함한다. 그리고 또 다른 항체 형태는 단일-도메인 항체(sdAb, 개발자인 Ablynx에 의해 나노바디(Nanobody)로 지칭됨)를 포함하며, 이는 단일 단량체 가변 항체 도메인으로 이루어진 항체 단편이다. 단일-도메인 항체는 전형적으로 중쇄 항체에서 생성되지만, 또한 기존 항체로부터 유도될 수 있다.
항체(또는 이의 단편이 단리될 수 있는 항체)는 예컨대 특정 항원에 결합하여 복합체를 형성함으로써 항체와 같이 작용하는 임의의 면역글로불린 또는 임의의 천연, 합성 또는 유전적으로 조작된 단백질의 하이브리드 단편을 비롯하여, 키메라, 인간화된, (완전히) 인간, 또는 이중 또는 다중 항원 또는 에피토프 특이성을 갖는 하이브리드 항체, 항체 단편 및 항체 서브-단편, 예컨대 Fab, Fab' 또는 F(ab')2 단편, 단일 사슬 항체(scFv) 등(하기 기술됨)을 포함할 수 있다.
따라서, 특정 실시형태에서 본 발명의 ABP는 항체 중쇄, 또는 이의 항원 결합 단편, 및/또는 항체 경쇄, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다.
추가 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 항체 중쇄 가변 영역, 또는 이의 항원 결합 단편, 및/또는 항체 경쇄 가변 영역, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있으며, 추가 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 항체 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및/또는 항체 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 실시형태에서, ABP가 항체 중쇄 서열 및/또는 항체 경쇄 서열, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함할 때; 항체 중쇄 서열, 또는 이의 단편은 표 1(예컨대, SEQ ID Nos: 3, 11, 19, 27, 및 35로 이루어진 목록으로부터 선택되는 서열)에 제시된 그러한 중쇄 CDR3 서열과 적어도 80%, 85%, 90%; 또는 95%(바람직하게는 적어도 90%) 서열로부터 선택된 CDR3 서열과 동일성을 갖는 CDR3, 또는 이와 비교하여 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개 이하의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 CDR3을 포함할 수 있고/있거나, 항체 경쇄 서열, 또는 이의 단편은 표 1(예컨대, SEQ ID Nos: 7, 15, 23, 31, 및 39로 이루어진 목록으로부터 선택되는 서열)에 제시된 그러한 경쇄 CDR3 서열로부터 선택된 CDR3 서열과 적어도 80%, 85%, 90%; 또는 95%(바람직하게는 적어도 90%) 서열 동일성을 갖는 CDR3, 또는 이와 비교하여 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개 이하의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 CDR3을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가 실시형태에서, ABP가 항체 중쇄, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 경우, 항체 중쇄 서열, 또는 이의 단편은 SEQ ID NO. 1, 9, 17, 25, 및 33(예컨대 표 1에 개시된 중쇄 CDR1 서열)으로부터 선택된 서열과 적어도 80%, 85%, 90%; 또는 95%(바람직하게는 적어도 90%) 서열 동일성을 갖는 CDR1, 또는 이와 비교하여 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개 이하의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 CDR1 및/또는; SEQ ID NO. 2, 10, 18, 26, 및 34(예컨대 표 1에 개시된 CDR2 서열)로부터 선택되는 서열과 80%, 85%, 90%; 또는 95%(바람직하게는 적어도 90%) 서열 동일성을 갖는 CDR2, 또는 이와 비교하여 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개 이하의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 CDR2를 추가로 포함한다.
본 발명의 추가 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 항체 경쇄, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하고, 여기서 항체 경쇄 서열, 또는 이의 단편은 SEQ ID NO. 5, 13, 21, 29, 및 37(예컨대 표 1에 개시된 경쇄 CDR1 서열)과 적어도 80%, 85%, 90%; 또는 95%(바람직하게는 적어도 90%) 서열 동일성을 갖는 CDR1, 또는 이와 비교하여 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개 이하의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 CDR1 및/또는; SEQ ID NO. 6, 14, 22, 30, 및 38(예컨대 표 1에 개시된 경쇄 CDR2 서열)과 적어도 80%, 85%, 90%; 또는 95%(바람직하게는 적어도 90%) 서열 동일성을 갖는 CDR2, 또는 이와 비교하여 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개 이하의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 CDR2를 추가로 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 SEQ ID NO. 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 및 40(예컨대, 표 1에 개시된 VH 또는 VL 서열)으로부터 선택되는 서열과 적어도 80%, 85%, 90%; 또는 95%(바람직하게는 적어도 90%) 서열 동일성을 갖는 항체 가변 사슬 서열, 또는 이와 비교하여 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하, 바람직하게는 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 항체 가변 사슬 서열을 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 항체의 항원 결합 단편을 포함하며, 여기서 항원 결합 단편은 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다. 특정한 이러한 실시형태에서, CDR1은 표 1에 개시된 것들로부터 선택되고, CDR2는 표 1에 개시된 것들로부터 선택되고 CDR3은 표 1에 개시된 것들로부터 선택되며(예컨대, CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 SEQ ID No. 1, 2, 3, 또는 5, 6, 7, 또는 9, 10, 11, 또는 13, 14, 15, 또는. 17, 18, 19, 또는 21, 22, 23, 또는 25, 26, 27, 또는 29, 30, 31, 또는 33, 34, 35, 또는 37, 38, 39의 아미노산 서열을 갖는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열로부터 선택된다); 각각의 경우 독립적으로, 선택적으로 이러한 서열과 비교하여 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개 이하의, 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는다.
본 발명의 추가의 특정한 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 항체 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및/또는 항체 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함할 수 있으며, 여기서 CDR1은 표 1에 제시된 중쇄 또는 경쇄 CDR1의 아미노산 서열을 가지며(예컨대 SEQ ID No 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 및 37로 이루어진 목록으로부터 선택된 아미노산 서열을 가짐), CDR2는 표 1에 제시된 중쇄 또는 경쇄 CDR2의 아미노산 서열(예컨대 SEQ ID No 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 및 38로 이루어진 목록으로부터 선택된 아미노산 서열을 가짐)을 가지며, CDR3은 표 1에 제시된 중쇄 또는 경쇄 CDR3의 아미노산 서열(예컨대, SEQ ID No 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 및 39로 이루어진 목록으로부터 선택된 아미노산 서열을 가짐)을 가지며; 각각의 경우 독립적으로, 선택적으로 이러한 서열과 비교하여 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개 이하의, 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는다.
바람직한 이러한 실시형태에서, ABP는 적어도 1개의, 바람직하게는 2개의, 항체 중쇄 서열, 및 적어도 1개의, 바람직하게는 2개의, 항체 경쇄 서열로 구성된 항체, 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있으며, 여기서 적어도 1개의, 바람직하게는 둘 모두의 항체 중쇄 서열 및 적어도 1개의, 바람직하게는 둘 모두의 항체 경쇄 서열은 표 A에 제시된 중쇄 CDR과의 임의의 조합으로부터 선택되고/되거나 표 A에 제시된 경쇄 CDR의 임의의 조합으로부터 선택된 조합으로 CDR1 내지 CDR3 서열을 포함하며; 각각의 경우에 독립적으로, 선택적으로 이러한 서열과 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개 이하의, 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는다. 하기 표 A의 첫 번째 줄의 중쇄 및 경쇄 서열의 조합에 제시된 그러한 항체가 특히 바람직하다.
[표 A]
중쇄 CDR의 바람직한 조합 및 경쇄 CDR의 바람직한 조합
바람직한 실시 양태에서, 본 발명은 CD276 단백질, 또는 이의 변이체에 특이적으로 결합하는 단리된 항원 결합 단백질(ABP)에 관한 것으로서, 여기서 상기 단리된 ABP는 CD276 단백질을 발현하는 세포에서 항체 의존적 세포-매개 세포독성(ADCC)을 유도할 수 있으며; ABP는 다음과 같은 적어도 하나의 항원 결합 도메인이다:
(A) SEQ ID NO: 1에 제시된 항체 중쇄 CDR1 서열, SEQ ID NO: 2에 제시된 항체 중쇄 CDR2 서열, 및 SEQ ID NO: 3에 제시된 항체 중쇄 CDR3 서열; 및 SEQ ID NO: 5에 제시된 항체 경쇄 CDR1 서열, SEQ ID NO: 6에 제시된 항체 경쇄 CDR2 서열, 및 SEQ ID NO: 7에 제시된 항체 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 것으로서; 각각의 경우 독립적으로, 선택적으로 이러한 서열과 비교하여 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개 이하의, 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 것[이러한 ABP는 내부 지정 7C4를 갖는 본원에 개시된 항체이거나 이로부터 유도됨]; 또는
(B) SEQ ID NO: 9로 제시된 항체 중쇄 CDR1 서열, SEQ ID NO: 10으로 제시된 항체 중쇄 CDR2 서열, 및 SEQ ID NO: 11로 제시된 항체 중쇄 CDR3 서열; 및 SEQ ID NO: 13으로 제시된 항체 경쇄 CDR1 서열, SEQ ID NO: 14로 제시된 항체 경쇄 CDR2 서열, 및 SEQ ID NO: 15로 제시된 항체 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 것으로서; 각각의 경우 독립적으로, 선택적으로 이러한 서열과 비교하여 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개 이하의, 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 것[이러한 ABP는 내부 지정 11A7을 갖는 본원에 개시된 항체이거나 이로부터 유도됨]; 또는
(C) SEQ ID NO: 17에 제시된 항체 중쇄 CDR1 서열, SEQ ID NO: 18에 제시된 항체 중쇄 CDR2 서열, 및 SEQ ID NO: 19에 제시된 항체 중쇄 CDR3 서열; 및 SEQ ID NO: 21에 제시된 항체 경쇄 CDR1 서열, SEQ ID NO: 22에 제시된 항체 경쇄 CDR2 서열, 및 SEQ ID NO: 23에 제시된 항체 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 것으로서; 각각의 경우 독립적으로, 선택적으로 이러한 서열과 비교하여 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개 이하의, 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 것[이러한 ABP는 내부 지정 8D9를 갖는 본원에 개시된 항체이거나 이로부터 유도됨]; 또는
(D) SEQ ID NO: 25에 제시된 항체 중쇄 CDR1 서열, SEQ ID NO: 26에 제시된 항체 중쇄 CDR2 서열, 및 SEQ ID NO: 27에 제시된 항체 중쇄 CDR3 서열; 및 SEQ ID NO: 29에 제시된 항체 경쇄 CDR1 서열, SEQ ID NO: 30에 제시된 항체 경쇄 CDR2 서열, 및 SEQ ID NO: 31에 제시된 항체 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 것으로서; 각각의 경우 독립적으로, 선택적으로 이러한 서열과 비교하여 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개 이하의, 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 것[이러한 ABP는 내부 지정 10A7을 갖는 본원에 개시된 항체이거나 이로부터 유도됨]; 또는
(E) SEQ ID NO: 33에 제시된 항체 중쇄 CDR1 서열, SEQ ID NO: 34에 제시된 항체 중쇄 CDR2 서열, 및 SEQ ID NO: 35에 제시된 항체 중쇄 CDR3 서열; 및 SEQ ID NO: 36에 제시된 항체 경쇄 CDR1 서열, SEQ ID NO: 37에 제시된 항체 경쇄 CDR2 서열, 및 SEQ ID NO: 38에 제시된 항체 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 것으로서; 각각의 경우 독립적으로, 선택적으로 이러한 서열과 비교하여 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개 이하의, 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 것[이러한 ABP는 내부 지정 8H8을 갖는 본원에 개시된 항체이거나 이로부터 유도됨].
본 발명의 다른 바람직한 실시형태에서, ABP는 적어도 1개의, 바람직하게는 2개의, 항체 중쇄 서열, 및 적어도 1개의, 바람직하게는 2개의, 항체 경쇄 서열로 구성된 항체, 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있으며, 여기서 상기 항체 중쇄 서열 및 항체 경쇄 서열 각각은 이러한 서열과 비교하여 각각의 경우 독립적으로, 선택적으로 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4개 이하, 바람직하게는 3, 2 또는 1개 이하의, 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 표 B에 제시된 중쇄 및 경쇄 가변 도메인과 조합하여 가변 영역 서열을 포함한다. 하기 표 B의 첫 번째 줄의 중쇄 및 경쇄 서열의 조합으로 제시된 그러한 항체가 특히 바람직하다.
[표 B]
중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 바람직한 조합
본 발명의 모든 ABP의 바람직한 실시형태에서, ABP는 단리되고/되거나 실질적으로 순수하다.
ABP(이의 예는 항체일 수 있음)와 같은 단백질 맥락에서 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "단리된"은 치료, 진단, 예방, 연구 또는 다른 용도를 방해하는 단백질 또는 폴리펩티드 또는 기타 오염물질로부터 정제된 단백질을 지칭한다. 본 발명에 따른 단리된 ABP는 재조합, 합성 또는 변형된(비-천연) ABP일 수 있다. 핵산 또는 세포의 맥락에서 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "단리된"은 치료, 진단, 예방, 연구 또는 다른 용도를 방해하는 DNA, RNA, 단백질 또는 폴리펩티드 또는 기타 오염물질(예컨대 다른 세포)로부터 정제된 핵산 또는 세포를 지칭하거나, 재조합, 합성 또는 변형된(비-천연) 핵산을 지칭한다. 바람직하게는 단리된 ABP 또는 핵산 또는 세포는 실질적으로 순수하다. 이러한 맥락에서, "재조합" 단백질 또는 핵산은 재조합 기술을 사용하여 제조된 것이다. 재조합 핵산 및 단백질을 생산하는 방법 및 기술이 당업계에 잘 공지되어 있다.
ABP(이의 예는 항체일 수 있음)와 같은 단백질 맥락에서 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "단리된"은 치료, 진단, 예방, 연구 또는 다른 용도를 방해하는 단백질 또는 폴리펩티드 또는 기타 오염물질로부터 정제된 단백질을 지칭한다. 본 발명에 따른 단리된 ABP는 재조합, 합성 또는 변형된(비-천연) ABP일 수 있다. 핵산 또는 세포의 맥락에서 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "단리된"은 치료, 진단, 예방, 연구 또는 다른 용도를 방해하는 DNA, RNA, 단백질 또는 폴리펩티드 또는 기타 오염물질(예컨대 다른 세포)로부터 정제된 핵산 또는 세포를 지칭하거나, 재조합, 합성 또는 변형된(비-천연) 핵산을 지칭한다. 바람직하게는 단리된 ABP 또는 핵산 또는 세포는 실질적으로 순수하다. 이러한 맥락에서, "재조합" 단백질 또는 핵산은 재조합 기술을 사용하여 제조된 것이다. 재조합 핵산 및 단백질을 생산하는 방법 및 기술이 당업계에 잘 공지되어 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 (예컨대 이의 하나 이상의 도메인에 의해 표시되는 하나 이상의 에피토프를 통해) 20nM 미만, 예컨대 약 10 nM, 5 nM 또는 2 nM 미만(특히, 약 1 nM 미만)인 KD로 CD276 또는 파라로그, 오솔로그 또는 이의 다른 변이체(예컨대 본원에 기술된 임의의 CD276 또는 변이체)에 결합할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 상기 CD276 또는 변이체에(예컨대 이의 에피토프에) 100 pM 미만인 KD로 결합할 것이다. 보다 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 상기 CD276 또는 변이체에 약 (+/- 5) 10 pM인 KD로 결합할 것이다. 상기 CD276 또는 변이체를 발현하는 인간 세포주에 대한 본 발명의 항체와 같은, 본 발명의 ABP의 결합은 일부 실시형태에서 약 10 μg/mL, 5 μg/mL, 2 μg/mL, 1 μg/mL, 0.5 μg/mL 또는 0.2 μg/mL 미만의 EC50에서, 바람직하게는 2 μg/mL 미만의 EC50으로 발생할 수 있다. 상기 CD276 또는 변이체의 오솔로그를 발현하는 시노몰구스 세포주에 대한 본 발명의 항체와 같은, 본 발명의 ABP의 결합은 일부 실시형태에서 약 10 μg/mL, 5 μg/mL, 2 μg/mL, 1 μg/mL, 0.5 μg/mL, 0.2 μg/mL, 0.1 μg/ml 미만, 50 ng/ml 미만, 또는 25 ng/ml 미만의 EC50에서, 바람직하게는 10 ng/mL 미만, 보다 바람직하게는 5 ng/ml 미만, 가장 바람직하게는 약 4 ng/ml의 EC50으로 발생한다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 (i) CD276에, 또는 CD276의 변이체에 20nM 미만, 예컨대 약 10 nM, 5 nM 또는 2 nM 미만(특히, 약 1 nM 미만), 100 pM 미만, 또는 약 10 pM 미만인 KD로 결합할 수 있고/있거나; (ii) CD276 또는 CD276의 변이체를 발현하는 인간 세포주에 10 ng/mL 미만의 EC50으로 결합할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "KD"는 Kd 대 Ka의 비율(즉, Kd/Ka)로부터 얻어지고 몰 농도(M)로 표현되는 해리 상수를 지칭하도록 의도된다. 항체에 대한 KD 값은 플라스몬 공명(BIAcore®), ELISA 및 KINEXA와 같은 당업계에 잘 확립된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 항체의 KD를 결정하기 위한 바람직한 방법은 표면 플라즈몬 공명을 사용하는 것이고, 바람직하게는 BIAcore® 시스템과 같은 바이오센서 시스템을 사용하거나 ELISA를 사용하는 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, "Ka"(또는 "K-assoc")는 특정 항체-항원 상호작용의 회합률을 광범위하게 지칭하는 반면, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Kd"(또는 "K-diss")는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도를 지칭한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 폴리클로날 항체(혼합물)이거나, 항원 결합 단편은 폴리클로날 항체(혼합물)의 단편이다.
본 발명의 모든 ABP의 대안적인, 그리고 바람직한 실시형태에서, ABP는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이고, 항체는 모노클로날 항체이거나, 항원 결합 단편은 모노클로날 항체의 단편이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "모노클로날 항체" 또는 "mAb"는 아미노산 서열에 기초하여 실질적으로 동일한 항체의 집단으로부터 수득된 항체를 지칭한다. 모노클로날 항체는 전형적으로 매우 특이적이다. 또한, 항원의 상이한 결정인자(예컨대 에피토프)에 대해 지시된 상이한 항체를 전형적으로 포함하는 통상적인 (폴리클로날) 항체 제제와 대조적으로, 각각의 mAb는 전형적으로 항원 상의 단일 결정인자에 대해 지시된다. 이들의 특이성 외에도, mAb는 다른 면역글로불린에 의해 오염되지 않은 세포 배양(하이브리도마, 재조합 세포 등)에 의해 합성될 수 있다는 점에서 유리하다. 본원의 mAb는 예를 들어 키메라, 인간화된 또는 인간 항체 또는 항체 단편을 포함한다.
본 발명에 따른 모노클로날 항체는 당업자에게 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 마우스, 랫트 또는 토끼는 보조제(adjuvant)와 함께 관심 항원으로 면역화될 수 있다. 혈청 항체 역가를 평가하기 위해 수행된 시험 채혈과 함께 특정 간격으로 여러 번 면역이 투여된 동물로부터 비장세포가 풀(pool)로서 수확된다. 융합 실험에 즉시 사용되거나 향후 융합에 사용하기 위해 액체 질소에 저장되는 비장세포가 준비된다. 그런 다음, 융합 실험은 문헌[Stewart & Fuller, J. Immunol. Methods 1989, 123:45-53]의 절차에 따라 수행된다. 성장하는 하이브리드가 있는 웰의 상등액은 예를 들어 mAb 분비물에 대한 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay)에 의해 스크리닝된다. ELISA-양성 배양물은 희석을 제한하거나 형광-활성화 세포 분류에 의해 클로닝되며, 전형적으로 단일 콜로니에서 확립된 하이브리도마가 생성된다. 특이적인 항원에 결합하는 항체 단편 또는 하위-단편을 포함하는 항체의 능력은, 예를 들어 결합 파트너로서 관심 항원을 사용하여 당업계에 공지된 결합 검정에 의해 결정될 수 있다.
추가의 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이며, 여기서 상기 항체는 인간 항체, 인간화된 항체 또는 키메라-인간 항체이거나, 상기 항원 결합 단편은 인간 항체, 인간화된 항체 또는 키메라-인간 항체의 단편이다.
인간 항체는 또한 시험관 내 방법에 의해 유도될 수 있다. 적합한 예는 비제한적으로 파지 디스플레이(CAT, Morphosys, Dyax, Biosite/Medarex, Xoma, Yumab, Symphogen, Alexion, Affimed) 등을 포함한다. 파지 디스플레이에서, 단일 Fab 또는 Fv 항체 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 파지 입자의 표면 상에 발현된다(예컨대, 문헌[Hoogenboom et al., J. Mol. Biol., 227: 381 (1991)]; 문헌[Marks et al., J Mol Biol 222: 581 (1991)]; 미국특허 제5,885,793호 참조). 파지는 표적에 대한 친화도를 갖는 그러한 항체 단편을 식별하기 위해 "스크리닝" 된다. 따라서, 이러한 특정 과정은 필라멘트성 박테리오파지의 표면 상에 항체 단편 레퍼토리의 표시를 통한 면역 선택과 표적에 대한 이들의 결합에 의한 파지의 후속 선택을 모방한다. 특정한 이러한 과정에서, 고친화도 기능적 중화 항체 단편이 단리된다. 따라서 인간 항체의 완전한 레퍼토리가 말초 혈액 림프구로부터 자연적으로 재배열된 인간 V 유전자를 클로닝함으로써(예컨대, 문헌[Mullinax et al., Proc Natl Acad Sci (USA), 87: 8095-8099 (1990)] 참조) 또는 인간 항체 서열을 갖는 완전한 합성 또는 반-합성 파지 디스플레이 라이브러리를 생성함으로써(문헌[Knappik et al 2000; J Mol Biol 296:57]; 문헌[de Kruif et al, 1995; J Mol Biol 248):97] 참조) 생성될 수 있다.
본원에 기술된 항체는 대안적으로는 XenoMouse® 기술의 이용을 통해 제조될 수 있다. 이러한 마우스는 인간 면역글로불린 분자 및 항체를 생성할 수 있으며 뮤린 면역글로불린 분자 및 항체의 생성이 결핍되어 있다. 특히, 마우스 및 항체의 트랜스제닉 생산의 바람직한 실시형태가 1996년 12월 3일에 출원된 미국 특허출원 제08/759,620호, 및 1998년 6월 11일에 공개된 국제출원공개 WO 98/24893호, 및 2000년 12월 21일에 공개된 국제출원공개 WO 00/76310호에 개시되어 있다. 또한, 문헌[Mendez et al., Nature Genetics, 15:146-156 (1997)]을 참조한다. 이러한 기술을 사용하여 다양한 항원에 대한 완전한 인간 모노클로날 항체가 생산되었다. 본질적으로, XenoMouse® 마우스 계통은 관심 항원으로 면역화된다. 예를 들어 CD276, 림프 세포(예컨대 B-세포)는 과면역된 마우스로부터 회수되고, 회수된 림프구는 골수형 세포주와 융합되어 불멸 하이브리도마 세포주가 제조된다. 이들 하이브리도마 세포주는 관심 항원에 특이적인 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주를 식별하기 위해 스크리닝되고 선택된다. 다른 "인간화된" 마우스도 또한 상업적으로 이용 가능하다: 예컨대, Medarex - HuMab 마우스, Kymab - Kymouse, Regeneron - Velocimmune 마우스, Kirin - TC 마우스, Trianni - Trianni 마우스, OmniAb - OmniMouse, Harbour Antibodies - H2L2 마우스, Merus - MeMo 마우스. 또한 이용 가능한 항체는 "인간화된" 다른 종이다: 랫트: OmniAb - OmniRat, OMT - UniRat. Chicken: OmniAb - OmniChicken.
본 발명에 따른 "인간화된 항체"라는 용어는 면역글로불린 사슬 또는 이의 단편(예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 또는 항체의 다른 항원-결합 하위-서열)을 지칭하며, 이는 비-인간 면역글로불린에서 유래된 최소 서열(그러나 전형적으로 여전히 적어도 일부)을 함유한다. 대부분의 경우, 인간화된 항체는 수혜자 항체의 CDR 잔기는 원하는 특이성, 친화도 및 능력(capacity)을 가진 마우스, 랫트 또는 토끼와 같은 비-인간 종 면역글로불린(공여자 항체)의 CDR 잔기로 대체된 인간 면역글로불린(수혜자 항체)이다. 이와 같이, 상기 항체 또는 이의 단편의 프레임워크 서열의 적어도 일부는 인간 공통(consensus) 프레임워크 서열일 수 있다. 일부 경우에, 인간 면역글로불린의 Fv 프레임워크 잔기는 특이성 또는 친화도를 증가시키기 위해 상응하는 비-인간 잔기로 대체될 필요가 있다. 또한, 인간화된 항체는 수혜자 항체나 도입된(imported) CDR 또는 프레임워크 서열에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 변형은 항체 성능을 더욱 개선하고 최대화하기 위해 이루어진다. 일반적으로, 인간화된 항체는 1개 이상, 전형적으로 2개 이상의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이며, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 CDR 영역은 비-인간 면역글로불린의 것에 상응하며 모든 또는 실질적으로 모든 프레임워크 영역은 인간 면역글로불린 공통 서열의 영역이다. 인간화된 항체는 또한 최적으로 전형적으로 인간 면역글로불린의 면역글로불린 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 것이며, 상기 (예를 들어, 인간) 면역글로불린 불변 영역은 이러한 영역의 하나 이상의 특성을 최적화하기 위해 및/또는 (예컨대 치료적) 항체의 기능을 개선하기 위해, 예컨대 Fc 이펙터 기능을 증가 또는 감소시키기 위해 또는 혈청 반감기를 증가시키기 위해 (예컨대 돌연변이 또는 당공학에 의해) 변형될 수 있다. 예시적인 이러한 Fc 변형(예를 들어, Fc 조작 또는 Fc 향상)은 본 명세서의 다른 곳에서 설명된다.
본 발명에 따른 용어 "키메라 항체"는 이의 경쇄 및/또는 중쇄 유전자가 전형적으로 유전 공학에 의해 마우스 및 인간과 같은 상이한 종의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성인 면역글로불린 가변 및 불변 영역으로부터 작제된 항체를 지칭한다. 대안적으로, 가변 영역 유전자는 특정 항체 부류 또는 하위 부류로부터 유래하는 반면, 사슬의 나머지는 동일하거나 상이한 종의 또 다른 항체 부류 또는 하위 부류로부터 유래한다. 이는 또한 그러한 항체의 단편을 포함한다. 예를 들어, 전형적인 치료용 키메라 항체는 마우스 항체의 가변 또는 항원-결합 도메인과 인간 항체의 불변 또는 이펙터 도메인으로 구성된 하이브리드 단백질이지만, 다른 포유류 종이 사용될 수 있다.
특정한 이러한 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 항체의 항원 결합 도메인을 포함하며 여기서 상기 항원 결합 도메인은 인간 항체의 것이다. 바람직하게는, ABP는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 항원 결합 도메인을 포함하며, 이는 인간 항원 결합 도메인이고; (ii) 상기 항체는 모노클로날 항체이거나, 상기 항원 결합 단편은 모노클로날 항체의 단편이고; (iii) 상기 항체는 인간 항체 또는 인간화된 항체이거나, 상기 항원 결합 단편은 인간 항체, 인간화된 항체 또는 키메라-인간 항체의 단편이다.
인간 항체의 경쇄는 일반적으로 카파 및 람다 경쇄로 분류되며, 이들 각각은 하나의 가변 영역 및 하나의 불변 도메인을 함유한다. 중쇄는 전형적으로 뮤(mu), 델타(delta), 감마(gamma), 알파(alpha), 또는 엡실론(epsilon) 사슬로 분류되며, 이는 항체의 이소형을 각각 IgM, IgD, IgG, IgA, 및 IgE로 정의한다. 인간 IgG는 비제한적으로 lgG1, lgG2, lgG3, 및 lgG4를 비롯하여 몇몇 하위유형을 갖는다. 인간 IgM 하위유형은 IgM, 및 lgM2를 포함한다. 인간 IgA 하위유형은 lgA1 및 lgA2를 포함한다. 인간에서, IgA 및 IgD 이소형은 4개의 중쇄 및 4개의 경쇄를 함유한다; IgG 및 IgE 이소형은 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 함유한다; 그리고 IgM 이소형은 10개 또는 12개의 중쇄 및 10개 또는 12개의 경쇄를 함유한다. 본 발명에 따른 항체는 IgG, IgE, IgD, IgA, 또는 IgM 면역글로불린일 수 있다.
일부 실시형태, 본 발명의 ABP는 IgG 항체 또는 이의 단편이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 IgE 항체 또는 이의 단편이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 IgD 항체 또는 이의 단편이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 IgA 항체 또는 이의 단편이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 IgM 항체 또는 이의 단편이다. 바람직하게는 본 발명의 ABP는 IgG 면역글로불린 또는 이의 단편; 예컨대 인간, 인간-유도된 IgG 면역글로불린, 또는 토끼- 또는 랫트-유도된 IgG, 및/또는 IgG2 면역글로불린, 또는 이의 단편이거나, 이를 포함하거나 이로부터 유도된다. 본 발명의 ABP가 랫트-유도된 IgG이거나, 이를 포함하거나, 이로부터 유도된 경우, 바람직하게는 ABP는 랫트 IgG2a 또는 IgG2b 면역글로불린이거나, 이를 포함하거나 이로부터 유도된다. 본 발명의 ABP가 인간-유도된 IgG이거나, 이를 포함하거나, 이로부터 유도된 경우, 보다 바람직하게는, 본 발명의 ABP는 인간 IgG1, IgG2 또는 IgG4로부터 유도되고, 가장 바람직하게는, 본 발명의 ABP는 인간 IgG1 또는 IgG2이거나, 이를 포함하거나 이로부터 유도된다.
따라서, 본 발명의 특정한 실시형태에서, ABP는 항체이고 여기서 상기 항체는 IgG, IgE, IgD, IgA, 또는 IgM 면역글로불린; 바람직하게는 IgG 면역글로불린이다.
면역글로불린 불변 영역(전형적으로 인간 면역글로불린의 것)의 적어도 일부를 포함하는 본 발명의 ABP는 이러한 영역의 하나 이상의 특성을 최적화하기 위해 및/또는 (치료적) 항체의 기능을 개선하기 위해, 예컨대 Fc 이펙터 기능을 증가 또는 감소시키기 위해 또는 혈청 반감기를 증가시키기 위해 - 예컨대 글리코실화 또는 돌연변이에 의해- 변형된 그러한 (예컨대 인간) 면역글로불린 불변 영역을 가질 수 있다.
특히 본 방법에서 유용한 본 발명의 ABP는 CD276-발현 세포의 항체-의존적 세포독성(ADCC)을 유도하는 항체를 포함한다. 항-CD276 항체의 ADCC는 낮은 수준의 푸코스를 갖거나 푸코스가 없는 항체를 사용하여 개선될 수 있다. 푸코스가 결여된 항체는 특히 낮은 용량의 항체에서, 향상된 ADCC(항체-의존적 세포 세포독성) 활성과 관련이 있다(문헌[Shields et ah, 2002, J. Biol. Chem. 277:26733-26740]; 문헌[Shinkawa et ah, 2003, J. Biol. Chem. 278:3466]).
푸코스가 없는 항체 또는 감소된 푸코스 수준을 가진 항체의 제조 방법은 랫트 골수종 YB2/0 세포(ATCC CRL 1662)에서의 성장을 포함한다. YB 2/0 세포는 폴리펩티드의 푸코실화에 필요한 효소(.알파. 1,6-푸코실트랜스퍼라제)를 코딩하는 낮은 수준의 FUT8 mRNA를 발현한다.
대안적으로, 이러한 항체의 발현 동안, 당 사슬의 변형과 관련된 효소에 대한 억제제가 사용될 수 있으며, 이는 N-글리코시드-연결된 당 사슬의 전구체인 코어 올리고사카라이드의 형성의 첫 번째 단계인 GlcNAc-P-P-Dol의 형성을 선택적으로 억제하는 투니카마이신, 글리코시다제 I의 억제제인 카느타노페민 및 W-메틸-1-디옥시노지리마이신, 만노시다제 I의 억제제인 키푸넨신, 글리코시다제 II의 억제제인 브로모콘둘리톨, 만노시다제 I의 억제제인 1-디옥시노지리마이신 및 1,4-디옥시-1,4-이미노-D-만니톨, 만노시다제 II의 억제제인 스웨인소닌, 만노시다제 II의 억제제인 스웨인소닌 등을 포함한다. 글리코실트랜스퍼라제에 특이적인 억제제의 예는 N-아세틸글루코사민 트랜스퍼라제 V(GnTV) 등에 대한 기질의 디옥시 유도체 등을 포함한다. 또한 1-디옥시노지리마이신은 복합형 당 사슬의 합성을 억제하고 고 만노스형 및 하이브리드형 당 사슬의 비율을 증가시키는 것으로 알려져 있다(문헌[Glycobiology series 2 -Destiny of Sugar Chain in Cell, edited by Katsutaka Nagai, Senichiro Hakomori and Akira Kobata, 1993]).
이러한 데이터를 기반으로 하여, 여러 세포주가 다양한 병리학에서 사용될 수 있는 Fc-감마-R 결합의 특정 프로파일을 나타내는 치료적 모노클로날 항체를 선택하기 위해 IgG의 글리코실화 패턴을 조작하기 위해 푸코스가 없거나 낮은 수준을 함유하는 항체를 생성하도록 유전적으로 조작되었다(문헌[Mori et al, 2004; Yamane-Ohnuki et al., 2004]).
Umana 등 및 Davis 등은 이등분된 복합 올리고사카라이드(이등분 A/-아세틸글루코사민, GlcNAC)의 증가하는 양을 함유하도록 조작된 IgG1 항체가 모 항체에 비해 강력한 ADCC를 유발할 수 있음을 보여주었다(문헌[Umana et al., 1999]; 문헌[Davies et al., 2001]). 둘째, 인간 IgG1 N-연결된 올리고사카라이드에 대한 푸코스 결핍은 FCGRIII 결합 및 ADCC를 개선하는 것으로 나타났다.
GLYCART BIOTECHNOLOGY AG(스위스, 취리히 소재)는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포주에서, N-연결된 올리고사카라이드에 이등분 GlcNac 잔기의 첨가를 촉매하는 N-아세틸-글루코사미닐트랜스퍼라제 III(GnTIII)을 발현시켰고, 생성된 IgG1 항체는 더 큰 ADCC를 나타냈다(국제공개 WO 99/54342호; 국제공개WO 03/01 1878호; 국제공개 WO 2005/044859호).
국제공개 WO20070166306호는 (i) 항-CD19 항체에 대한 cDNA 및 (ii) GnTIII 효소에 대한 cDNA로 형질감염된 포유류 인간 293T 배아 신장 세포에서 생성된 60% N-아세틸글루코사민 이등분 올리고사카라이드 및 10% 비-푸코실화된 N-아세틸글루코사민 이등분 올리고사카라이드를 함유하는 항체 항-CD19의 변형에 관한 것이다.
낮은-푸코스 함량을 나타내었거나 야생형 CHO 세포에서 생성된 동일한 IgG1과 비교하여 푸코스가 결핍된 YB2/0 세포에서(문헌[Shinkawa et al., 2003]; 문헌[Siberil et al., 2006]) 또는 CHO-Lec13에서(문헌[Shields et al., 2002])에서 생성된 재조합 인간 IgG1은 세포성 세포독성 유발에 대한 향상된 능력을 나타냈다. 대조적으로, 갈락토스와 ADCC와의 상관관계는 관찰되지 않았으며 이등분 GlcNAC에 대한 함량은 ADCC에 단지 미미하게 영향을 미쳤다(문헌[Shinkawa et al., 2003]).
KYOWA HAKKO KOGYO(일본, 도쿄 소재)는, 항체의 Fc 부분에서 푸코스를 제거하거나 대체함으로써 Fc 결합을 향상시키고 ADCC를 개선하여 MAb의 효능을 향상시켰다(미국특허 US 6,946,292호). 낮은-푸코실화된 IgG의 이러한 개선된 Fc-감마-RIIIA-의존적 이펙터 기능은 Fc-gamma-RIII 대립형질 형태와 독립적인 것으로 나타났다(문헌[Niwa et al., 2005]). 또한, 최근에 효율적인 ADCC를 유도하는데 필요한 항원 밀도는 고도로 푸코실화된 IgG와 비교하여 IgG가 푸코스를 낮은 함량으로 가질 때 더 낮은 것으로 밝혀졌다(문헌[Niwa et al., 2005]).
The Laboratoire Frangais du Fractionnement et des Biotechnologies(LFB)(프랑스 소재)는 MAb 올리고사카라이드 중의 Fuc/Gal 비율이 높은 ADCC를 가진 항체를 얻기 위해 0.6 이하이어야 함을 보여주었다(프랑스 특허 FR 2 861 080호).
문헌[Cardarelli et al., 2019]은 알파 1,6-푸코실트랜스퍼라제를 코딩하는 FUT8 유전자가 결핍된 Ms-704PF CHO 세포에서 항-CD19 항체를 생산하였으며, 이러한 논문에서 항체의 비-푸코실화는 효소-결핍된 세포주를 조작하기 위해 필요하다. 이러한 논문은 아미노산 돌연변이를 고려하지 않는다.
Herbst 등은 푸코실트랜스퍼라제-결핍된 생산자 CHO 세포주에서 발현된 인간화된 IgG1 MAb MEDI-551을 생성하였다. 이러한 논문은 아미노산 돌연변이를 고려하지 않는다(문헌[Herbst et al., 2010]). [0049] S. Siberil 등은 낮은 푸코스 함량을 가진 MAb 항 RhD를 생성하는 랫트 골수종 YB2/0 세포주를 사용하였다. 야생형 CHO에서 생성된 MAb가 높은 푸코스 함량(81%)을 나타냈던 반면, YB2/0 세포에서 생성된 동일한 MAb는 더 낮은 푸코스 함량(32%)을 나타냈다. 이러한 논문은 아미노산 돌연변이를 고려하지 않는다(문헌[Siberil et al., 2006]).
따라서, 본 발명의 ABP는 제조될 수 있고/있거나 상기 기술된 이러한 당공학(예컨대 비푸코실화된) 접근법/항체의 특징 중 하나 이상을 가질 수 있다.
본 발명의 ABP에 대한 ADCC 활성을 증가시키기 위한 대안적인 방법은 이러한 ABP의 Fc 부분에서의 돌연변이, 특히 Fc-감마-R 수용체에 대한 항체 친화도를 증가시키는 돌연변이를 포함한다.
따라서, 상기된 본 발명의 임의의 ABP는 상이한 Fc-감마 수용체에 결합하는 정도를 제어하기 위한 상이한 이소형 또는 돌연변이 이소형으로 생산될 수 있다. Fc 영역이 결여된 항체(예컨대, Fab 단편)는 상이한 Fc-감마 수용체에 대한 결합이 결여되어 있다. 이소형의 선택은 또한 상이한 Fc-감마 수용체에 대한 결합에 영향을 미친다. 3개의 상이한 Fc-감마 수용체인, Fc-감마-RI, Fc-감마-RII, 및 Fc-감마-RIII에 대한 다양한 인간 IgG 이소형의 각각의 친화도가 결정되었다(문헌[Ravetch & Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9, 457 (1991)] 참조). Fc-감마-RI은 단량체 형태의 IgG에 결합하는 고친화도 수용체이고, 후자의 2개는 다량체 형태로만 IgG에 결합하는 저친화도 수용체이다. 일반적으로, IgG1 및 IgG3 둘 모두는 3개 수용체 모두에 상당한 결합 활성을 가지며, IgG4는 Fc-감마-RI에, 그리고 IgG2는 IIaLR라 지칭되는 Fc-감마-RII의 한 가지 유형에만 결합 활성을 갖는다(문헌[Parren et al., J. Immunol. 148, 695 (1992] 참조). 따라서, 인간 이소형 IgG1은 통상적으로 원하는 Fc-감마 수용체에 대한 더 강력한 결합을 위해 선택되고, IgG2는 통상적으로 더 약한 결합을 위해 선택된다.
돌연변이된 Fc를 가진 증가된 Fc-감마-R 결합 간의 상관관계가 표적화된 세포독성 세포-기반 분석법을 사용하여 입증되었다(문헌[Shields et ah, 2001, J. Biol. Chem. 276:6591-6604]; 문헌[Presta et ah, 2002, Biochem Soc. Trans. 30:487-490]). 특이적 Fc 영역 돌연변이를 통해 ADCC 활성을 증가시키는 방법은 234, 235, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 247, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 269, 296, 297, 298, 299, 313, 325, 327, 328, 329, 330 및 332로 이루어진 군으로부터 선택되는 위치에 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함하는 Fc 변이체를 포함하며, 여기서 Fc 영역의 잔기의 넘버링은 Kabat(문헌[Kabat et ah, Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institute of Health, Bethesda, Md. 1987])과 같은 EU 인덱스의 넘버링이다.
특정한 구체적인 실시형태에서, 상기 Fc 변이체는 L234D, L234E, L234N, L234Q, L234T, L234H, L234Y, L234I, L234V, L234F, L235D, L235S, L235N, L235Q, L235T, L235H, L235Y, L235I, L235V, L235F, S239D, S239E, S239N, S239Q, S239F, S239T, S239H, S239Y, V240I, V240A, V240T, V240M, F241W, F241L, F241Y, F241E, F241R, F243W, F243L, F243Y, F243R, F243Q, P244H, P245A, P247V, P247G, V262I, V262A, V262T, V262E, V263I, V263A, V263T, V263M, V264L, V264I, V264W, V264T, V264R, V264F, V264M, V264Y, V264E, D265G, D265N, D265Q, D265Y, D265F, D265V, D265I, D265L, D265H, D265T, V266I, V266A, V266T, V266M, S267Q, S267L, E269H, E269Y, E269F, E269R, Y296E, Y296Q, Y296D, Y296N, Y296S, Y296T, Y296L, Y296I, Y296H, N297S, N297D, N297E, A298H, T299I, T299L, T299A, T299S, T299V, T299H, T299F, T299E, W313F, N325Q, N325L, N325I, N325D, N325E, N325A, N325T, N325V, N325H, A327N, A327L, L328M, L328D, L328E, L328N, L328Q, L328F, L328I, L328V, L328T, L328H, L328A, P329F, A330L, A330Y, A330V, A330I, A330F, A330R, A330H, I332D, I332E, I332N, I332Q, I332T, I332H, I332Y 및 I332A로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환을 포함하며, 여기서 Fc 영역의 잔기의 넘버링은 Kabat과 같은 EU 인덱스의 넘버링이다.
Fc 변이체는 또한 V264L, V264I, F241W, F241L, F243W, F243L, F241L/F243L/V262I/V264I, F241W/F243W, F241W/F243W/V262A/V264A, F241L/V262I, F243L/V264I, F243L/V262I/V264W, F241Y/F243Y/V262T/V264T, F241E/F243R/V262E/V264R, F241E/F243Q/V262T/V264E, F241R/F243Q/V262T/V264R, F241E/F243Y/V262T/V264R, L328M, L328E, L328F, I332E, L3238M/I332E, P244H, P245A, P247V, W313F, P244H/P245A/P247V, P247G, V264I/I332E, F241E/F243R/V262E/V264R/I332E, F241E/F243Q/V262T/264E/I332E, F241R/F243Q/V262T/V264R/I332E, F241E/F243Y/V262T/V264R/I332E, S298A/I332E, S239E/I332E, S239Q/I332E, S239E, D265G, D265N, S239E/D265G, S239E/D265N, S239E/D265Q, Y296E, Y296Q, T299I, A327N, S267Q/A327S, S267L/A327S, A327L, P329F, A330L, A330Y, I332D, N297S, N297D, N297S/I332E, N297D/I332E, N297E/I332E, D265Y/N297D/I332E, D265Y/N297D/T299L/I332E, D265F/N297E/I332E, L328I/I332E, L328Q/I332E, I332N, I332Q, V264T, V264F, V240I, V263I, V266I, T299A, T299S, T299V, N325Q, N325L, N325I, S239D, S239N, S239F, S239D/I332D, S239D/I332E, S239D/I332N, S239D/I332Q, S239E/I332D, S239E/I332N, S239E/I332Q, S239N/I332D, S239N/I332E, S239N/I332N, S239N/I332Q, S239Q/I332D, S239Q/I332N, S239Q/I332Q, Y296D, Y296N, F241Y/F243Y/V262T/V264T/N297D/I332E, A330Y/I332E, V264I/A330Y/I332E, A330L/I332E, V264I/A330L/I332E, L234D, L234E, L234N, L234Q, L234T, L234H, L234Y, L234I, L234V, L234F, L235D, L235S, L235N, L235Q, L235T, L235H, L235Y, L235I, L235V, L235F, S239T, S239H, S239Y, V240A, V240T, V240M, V263A, V263T, V263M, V264M, V264Y, V266A, V266T, V266M, E269H, E269Y, E269F, E269R, Y296S, Y296T, Y296L, Y296I, A298H, T299H, A330V, A330I, A330F, A330R, A330H, N325D, N325E, N325A, N325T, N325V, N325H, L328D/I332E, L328E/I332E, L328N/I332E, L328Q/I332E, L328V/I332E, L328T/I332E, L328H/I332E, L328I/I332E, L328A, I332T, I332H, I332Y, I332A, S239E/V264I/I332E, S239Q/V264I/I332E, S239E/V264I/A330Y/I332E, S239E/V264I/S298A/A330Y/I332E, S239D/N297D/I332E, S239E/N297D/I332E, S239D/D265V/N297D/I332E, S239D/D265I/N297D/I332E, S239D/D265L/N297D/I332E, S239D/D265F/N297D/I332E, S239D/D265Y/N297D/I332E, S239D/D265H/N297D/I332E, S239D/D265T/N297D/I332E, V264E/N297D/I332E, Y296D/N297D/I332E, Y296E/N297D/I332E, Y296N/N297D/I332E, Y296Q/N297D/I332E, Y296H/N297D/I332E, Y296T/N297D/I332E, N297D/T299V/I332E, N297D/T299I/I332E, N297D/T299L/I332E, N297D/T299F/I332E, N297D/T299H/I332E, N297D/T299E/I332E, N297D/A330Y/I332E, N297D/S298A/A330Y/I332E, S239D/A330Y/I332E, S239N/A330Y/I332E, S239D/A330L/I332E, S239N/A330L/I332E, V264I/S298A/I332E, S239D/S298A/I332E, S239N/S298A/I332E, S239D/V264I/I332E, S239D/V264I/S298A/I332E, 및 S239D/264I/A330L/I332E로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기서 Fc 영역의 잔기의 넘버링은 Kabat과 같은 EU 인덱스의 넘버링이다. 또한 인용되어 본원에 포함된 국제공개 WO2004029207호를 참조한다.
특정 실시형태에서, 힌지 연결 영역의 부위 상의, 인접하거나(adjacent) 근접한(close to) 돌연변이(예를 들어, 잔기 234, 235, 236 및/또는 237을 또 다른 잔기로 대체)는 모든 이소형에서 Fc-감마 수용체, 특히 Fc-감마-RI 수용체에 대한 친화도를 감소시키도록 이루어질 수 있다(예를 들어, 미국특허 US6624821호 참조). 선택적으로, 위치 234, 236 및/또는 237은 알라닌으로, 위치 235는 글루타메이트로 치환된다. (예를 들어, 미국특허 US5624821호 참조.) 위치 236은 인간 IgG2 이소형에서 누락되었다. 인간 IgG2에 대한 위치 234, 235 및 237에 대한 아미노산의 예시적인 단편(segmnet)은 Ala Ala Gly, Val Ala Ala, Ala Ala Ala, Val Glu Ala, 및 Ala Glu Ala이다. 돌연변이체의 바람직한 조합은 L234A, L235E 및 G237A이거나, 인간 이소형 IgG1의 경우 L234A, L235A, 및 G237A이다. 본 발명의 특히 바람직한 ABP는 인간 이소형 IgG 및 Fc 영역의 이러한 3개의 돌연변이 중 하나를 제거하는 항체이다. Fc-감마 수용체에 대한 결합을 감소시키는 다른 치환은 E233P 돌연변이(특히 마우스 IgG1에서) 및 D265A(특히 마우스 IgG2a에서)이다. Fc 및/또는 C1q 결합을 감소시키는 돌연변이 및 돌연변이 조합의 다른 예는 E318A/K320A/R322A(특히 마우스 IgG1에서), L235A/E318A/K320A/K322A(특히 마우스 IgG2a에서)이다. 유사하게, 인간 IgG4의 잔기 241(Ser)은 예를 들어 Fc 결합을 파괴하기 위해 프롤린으로 대체될 수 있다.
이펙터 활성을 조절하기 위해 불변 영역에 추가 돌연변이가 이루어질 수 있다. 예를 들어, 돌연변이는 A330S, P331S 또는 둘 다에서 IgG1 또는 IgG2a 불변 영역에 대해 이루어질 수 있습니다. IgG4의 경우, 돌연변이는 G236과 함께, E233P, F234V 및 L235A, 또는 이들의 임의의 조합에서 이루어질 수 있다. IgG4는 또한 후속 돌연변이 S228P 및 L235E 중 하나 또는 둘 다를 가질 수 있다. 이펙터 기능을 조절하기 위한 파괴된 불변 영역 서열의 사용은 예를 들어 국제공개 WO2006118,959호 및 국제공개 WO2006036291호에 추가로 기술되어 있다.
이펙터 활성을 조절하기 위해 인간 IgG의 불변 영역에 추가 돌연변이가 이루어질 수 있다(예를 들어, 국제공개 WO200603291호 참조). 여기에는 다음의 치환을 포함한다: (i) A327G, A330S, P331S; (ii) E233P, L234V, L235A, G236 결실; (iii) E233P, L234V, L235A; (iv) E233P, L234V, L235A, G236 결실, A327G, A330S, P331S; 및 (v) 인간 IgG1에 대한 E233P, L234V, L235A, A327G, A330S, P331S; 또는 특히, (vi) L234A, L235E, G237A, A330S 및 P331S(예컨대, 인간 IgG1에 대해), 여기서 Fc 영역의 잔기의 넘버링은 Kabat과 같은 EU 인덱스의 넘버링이다. 또한 인용되어 본원에 포함된 국제공개 WO2004029207호를 참조한다.
FcR에 대한 항체의 친화도는 중쇄 불변 영역의 특정 잔기를 돌연변이시킴으로써 변경될 수 있다. 예를 들어, 인간 IgG1의 글리코실화 부위의 파괴는 항체의 FcR 결합 및 이에 따른 이펙터 기능을 감소시킬 수 있다(예를 들어, 국제공개 WO2006036291호 참조). X가 프롤린 이외의 아미노산인 트리펩티드 서열 NXS 및 NXT는 N 잔기의 글리코실화를 위한 효소 인식 부위이다. 특히 IgG의 CH2 영역에서 임의의 트리펩티드 아미노산이 파괴되면 해당 부위의 글리코실화가 방지된다. 예를 들어, 인간 IgG1의 N297 돌연변이는 글리코실화를 방지하고 항체에 대한 FcR 결합을 감소시킨다.
Fc 수용체 결합의 바람직한 향상은 돌연변이 S239D/I332E를 나타내는, 본원에서 일반적으로 "SDIE"로 지칭되는 인간 IgG1의 Fc 도메인 돌연변이체를 도입함으로써 달성될 수 있다.
ADCC 및 CDC의 활성화가 종종 치료 항체에 바람직하지만, 이펙터 기능을 활성화할 수 없는 본 발명의 ABP가 바람직한 상황이 있다(예를 들어, 작용적(agnostic) 조절자인 본 발명의 ABP). 이러한 목적을 위해 IgG4가 일반적으로 사용되었지만 생체 내에서 중쇄가 IgG4 간에 교환될 수 있는 Fab-암(arm) 교환을 수행하는 이 하위-부류의 고유한 능력으로 인해 최근 몇 년 동안 선호되지 않았다. 따라서, Fc 공학적인 접근법은 또한 Fc-감마 수용체 및 C1q와 Fc 도메인에 대한 주요 상호작용 부위를 결정한 다음, 결합을 감소 또는 폐지하기 위해 본 발명의 ABP의 Fc에서와 같은 이들 위치를 돌연변이시키는 데 사용될 수 있다. 알라닌 스캐닝을 통해 Duncan 및 Winter(문헌[1998; Nature 332:738])는 먼저 Fc 도메인의 힌지와 상부 CH2를 포함하는 영역에 대한 C1q의 결합 부위를 단리하였다. Genmab의 연구원은 돌연변이 K322A, L234A 및 L235A를 확인하였으며, 이는 조합하여 Fc-감마-R 및 C1q 결합을 거의 완전히 제거하기에 충분하였다(문헌[Hezareh et al, 2001; J Virol 75:12161]). 유사한 방식으로 MedImmune은 나중에 매우 유사한 효과를 갖는 L234F/L235E/P331S(TM이라고 함)의 3가지 돌연변이 세트를 확인하였다(문헌[Oganesyan et al, 2008; Acta Crystallographica 64:700]). 대안적인 접근법은 최적의 FcR 상호작용에 필요한 것으로 알려진 Fc 도메인의 아스파라긴 297에 대한 글리코실화의 변형이다. N297 점 돌연변이(문헌[Tao et al, 1989; J Immunol 143:2595]), 효소적으로 탈글리코실화된 Fc 도메인(문헌[Mimura et al, 2001; J Biol Chem 276:45539]), 글리코실화 억제제의 존재 하에 재조합으로 발현된 항체(문헌[Walker et al, 1989; Biochem J 259:347]) 및 박테리아에서의 Fc 도메인의 발현(문헌[Mazor et al 2007; Nat Biotechnol 25:563])에서 FcR에 대한 결합 손실이 관찰되었다. 따라서, 본 발명은 또한 이러한 기술 또는 돌연변이가 이펙터 기능을 감소시키기 위해 사용된 ABP의 실시형태를 포함한다.
IgG는 FcRn-매개된 재활용으로 인해 (예를 들어, 인간) 혈청에서 자연적으로 장기간 지속되어 대략 21일의 전형적인 반감기를 제공한다. 그럼에도 불구하고 pH 7.4에서 최소 결합을 유지하면서 pH 6.0에서 친화도를 증가시키기 위해 Fc 도메인과 FcRn의 pH 의존적 상호작용을 조작하려는 많은 노력이 있어 왔다. PDL BioPharma의 연구원은 T250Q/M428L 돌연변이를 확인했으며, 이로 인해 붉은털(rhesus) 원숭이의 IgG 반감기가 약 2배 증가하였고(문헌[Hinto et al, 2004; J Biol Chem 279:6213]), MedImmune의 연구원은 돌연변이 M252Y/S254T/T256E(YTE로 지칭됨)를 확인하였으며, 이는 시노몰구스 원숭이에서 IgG 반감기를 약 4배 증가시켰다(문헌[Dall'Acqua, et al 2006; J Biol Chem 281:23514]). 본 발명의 ABP는 또한 PEG화(PEGylation)될 수 있다. 합성 중합체 폴리-에틸렌 글리콜(PEG)과의 화학적 커플링인 PEG화는 현재까지 약 10개의 임상적으로 승인된 단백질 및 펩티드 약물과 함께 장기간 작용을 하는 생물학적 제제 개발을 위한 인정된 기술로 부상하였다(문헌[Jevsevar et al., 2010; Biotechnol J 5:113]). 본 발명의 ABP는 또한 약학적으로 활성인 단백질의 혈장 반감기를 연장하기 위해 PEG화에 대한 생물학적 대안인, PAS화에 적용될 수 있다(문헌[Schlapschy et al, 2013; Protein Eng Des Sel 26:489]; 독일 소재 XL-protein GmbH). 따라서, 본 발명은 또한 이러한 기술 또는 돌연변이가 특히 인간 혈청에서 혈청 반감기를 연장하기 위해 사용된 ABP의 실시형태를 포함한다.
항체 단편은 경쇄의 인접한 불변 영역과 중쇄의 첫 번째 불변 도메인(CH1)에 의해 함께 유지되는 중쇄 및 경쇄 각각의 하나의 불변 및 하나의 가변 도메인으로 구성된 "Fab 단편"을 포함한다. 이들은 예컨대 파파인과 함께 기존의 항체에서 유래한 프로테아제 소화에 의해 형성될 수 있지만, 유사한 Fab 단편도 또한 유전 공학에 의해 생성될 수 있다. Fab 단편은 Fab', Fab 및 "Fab-SH"(이는 적어도 하나의 유리 설프히드릴기를 함유하는 Fab 단편임)를 포함한다.
Fab' 단편은 항체 힌지 영역으로부터의 하나 이상의 시스테인을 포함하는 중쇄의 제1 불변 도메인의 카복시 말단에 추가 잔기를 함유한다는 점에서 Fab 단편과 상이하다. Fab' 단편은 "Fab'-SH"(이는 적어도 하나의 유리 설프히드릴기를 함유하는 Fab' 단편임)를 포함한다.
추가로, 항체 단편은 2개의 경쇄 및 2개의 중쇄를 함유하는 F(ab')2 단편을 포함하며, 2개의 중쇄 사이에 사슬간 다이설파이드 결합이 형성되도록, CH1과 CH2 도메인 사이("힌지 영역")의 불변 영역의 일부를 함유한다. 따라서 F(ab')2 단편은 2개의 중쇄 사이의 다이설파이드 결합에 의해 함께 고정된 2개의 Fab' 단편으로 구성된다. F(ab')2 단편은, 예컨대 펩신으로, 또는 유전적 공학에 의해, 힌지 영역 아래에서 절단하는 효소를 사용한 단백질 분해 절단에 의해 기존 항체로부터 제조될 수 있다.
"Fv 영역"은 중쇄 및 경쇄 둘 모두로부터의 가변 영역을 포함하지만 불변 영역은 결여되어 있다. "단일-사슬 항체" 또는 "scFv"는 중쇄 및 경쇄 가변 영역이 가요성 링커에 의해 연결되어 단일 폴리펩티드 사슬을 형성하고, 이는 항원 결합 영역을 형성하는 Fv 분자이다.
"Fc 영역"은 항체의 CH2 및 CH3 도메인을 포함하는 2개의 중쇄 단편을 포함한다. 2개의 중쇄 단편은 2개 이상의 다이설파이드 결합과 CH3 도메인의 소수성 상호작용에 의해 함께 유지된다.
따라서, 일부 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 Fab', Fab, Fab'-SH, Fab-SH, Fv, scFv 및 F(ab')2로 이루어진 목록으로부터 선택된 항체 단편이다.
항체 단편과 같은 면역글로불린의 단편인 ABP의 이러한 실시형태에서, CD276, 또는 파라로그, 오솔로그 또는 이의 다른 변이체의 세포외 도메인에 결합할 수 있는 단편(예컨대 이에 의해 표시되는 에피토프), 예컨대 임의의 에피토프 또는 본원에 기술된 다른 결합 특성이 바람직하며; 보다 바람직하게는 상기 단편은 CD276 또는 CD276의 파라로그, 오솔로그 또는 다른 변이체의 발현, 기능, 활성 및/또는 안정성의 조절제(예컨대 억제제 또는 길항제이다).
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 상기 항체 또는 이의 단편의 프레임워크 서열의 적어도 일부가 인간 공통 프레임워크 서열인, 예컨대 인간 생식계열-코딩된 프레임워크 서열을 포함하는 항체이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 항체-의존적 세포 세포독성(ADCC)을 증가시키기 위해 변형 또는 조작된다. 이제 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 발명의 이러한 ABP는 CTL(예컨대 CD276-양성 암)과 같은 면역 세포에 대한 세포 내성과 관련된 질병 또는 장애의 치료에서 특히 유용할 것이며; 이는 ADCC 메커니즘(특정 항체에 의해 막-표면 항원이 결합된, 표적 세포를 면역계의 이펙터 세포가 활성적으로 세포용해시키는 세포-매개된 면역 방어)이 CTL과 같은 면역 세포에 대한 내성이 있는 세포와 관련하여 향상되어, 면역계의 이펙터 세포에 의한 이러한 세포의 부착 및/또는 세포용해를 증가시키기 때문이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "요법"은 질병, 장애 또는 상태의 치료와 동의어이며, 이는 질병, 장애 또는 상태의 증상 감소, 질병 장애 또는 상태의 진행 억제, 질병, 장애 또는 상태의 퇴행 유발 및/또는 질병, 장애 또는 상태의 치유를 포함한다.
ADCC를 증가시키기 위해 본 발명의 ABP를 변형 또는 조작하는 다양한 기술이 알려져 있고(문헌[Satoh et al, 2006; Expert Opin Biol Ther 6:1161]; 국제공개 WO2009/135181호), 따라서 이러한 실시형태는 예컨대 본 발명의 ABP가 비푸코실화될 수 있는 것(GlycArt Biotechnology)으로서, 여기서 항체는 내인성 FUT8 유전자가 녹아웃된 CHO 세포에서 생산되는 실시형태; 또는 ABP가 "당-조작된 항체"(Seattle Genetics)일 수 있는 것으로서, 예컨대 여기서 푸코스 유사체가 항체-발현 CHO 세포에 첨가되어 푸코실화의 유의한 감소를 야기하는 실시형태를 포함한다. 본 발명의 ABP에 적용될 수 있는 다른 비푸코실화 접근법이 본원의 다른 곳에서 기술된다.
ADCC를 증가시키기 위해 본 발명의 ABP를 변형 또는 조작하는 다른 기술은 특히 잔기 234, 235, 236 및/또는 237, 및/또는 인간 Fc의 잔기 330, 331이 상기와 같이 돌연변이되는 ABP의 Fc 부분에서의 돌연변이(본원의 다른 곳에서 보다 상세히 기술된 바와 같음)를 포함하며; 여기서 Fc 영역의 잔기의 이러한 넘버링은 Kabat과 같은 EU 인덱스의 넘버링이다(문헌[Kabat et ah, Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institute of Health, Bethesda, Md. 1987]).
따라서, 특정 실시형태, 본 발명의 ABP는 항체-의존적 세포-매개 세포독성(ADCC)을 증가시키기 위해 변형 또는 조작되며, 바람직하게는 여기서 상기 ABP는 비푸코실화되고/되거나 상기 ABP의 Fc는 돌연변이된다(예컨대 여기서 Fc는 다음의 잔기 변화 중 하나 이상을 사용하여 돌연변이된다: L234A, L235E, G237A, A330S 및/또는 P331S). 대안적인 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 항체-의존적 세포-매개 세포독성(ADCC)을 감소시키기 위해 변형 또는 조작된다.
다른 특정한 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 특히 인간 혈청에서 혈청 반감기를 연장하도록 변형된다. 예컨대, 본 발명의 ABP는 PEG화 및/또는 PAS화될 수 있거나, T250Q/M428L 또는 M252Y/S254T/T256E 변형이 있는 Fc 영역을 갖는다.
특정한 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 (a) CD276, 또는 CD27611의 변이체의 세포외 도메인에 의해 표시되는 하나 이상의 에피토프에 결합하거나; (b) CD276, 또는 CD27611의 변이체의 세포외 도메인에 의해 표시되는 2개 이상의 에피토프에 결합한다. 바람직하게는, 하나 이상의 상기 에피토프는 SEQ ID NO: 371의 아미노산 잔기 23과 241 사이(인간 CD276 단백질의 ECD)에서, 예컨대 SEQ ID NO: 371의 아미노산 잔기 23과 136 사이(인간 CD276 단백질의 Ig-유사 V-형 도메인)에서 표시된다.
본 발명의 ABP는 단일-특이적일 수 있거나(즉, 오직 하나의 항원에 결합하는 항원 결합 도메인을 보유함) 다중-특이적(즉, 상이한 항원에 결합하는 2개 이상의 상이한 항원 결합 도메인을 보유함)일 수 있다. 예컨대, "이(bi)-특이적", "이중(dual)-특이적" 또는 "이기능성(bifunctional)" ABP 또는 항체 각각은 2개의 상이한 항원 결합 부위를 갖는 하이브리드 ABP 또는 항체이다. 이-특이적 항원 결합 단백질 및 항체는 다중-특이적 항원 결합 단백질 항체의 종이며 비제한적으로 하이브리도마 융합 또는 Fab' 단편의 연결(예컨대, 문헌[Songsivilai and Lachmann, 1990]; 문헌[Kostelny et al., 1992] 참조)을 비롯한 다양한 방법에 의해 생산될 수 있다. 이-특이적 항원 결합 단백질 또는 항체의 2개의 결합 부위는 동일하거나 상이한 단백질 표적에 놓일 수 있는, 2개의 상이한 에피토프에 결합할 것이다.
특정한 이러한 실시형태에서, ABP는 이(bi)-특이적, 삼중(tri)-특이적, 또는 사중(tetra)-특이적 항체, 특히 다음으로부터 선택되는 이-특이적 항체일 수 있다: 이중특이적 T-세포 인게이저(BiTE: bispecific T-cell engager) 항체, 이중-친화성 재표적화 분자(DART: dual-affinity retargeting molecule), CrossMAb 항체, DutaMabTM 항체, DuoBody 항체; Triomab, TandAb, 이중특이적 NanoBody, Tandem scFv, 디아바디(diabody), 단일 사슬 디아바디, HSA 항체, (scFv)2 HSA 항체, scFv-IgG 항체, Dock and Lock 이중특이적 항체, DVD-IgG 항체, TBTI DVD-IgG, IgG-피노머(fynomer), 4가(Tetravalent) 이중특이적 탠덤 IgG 항체, 이중-표적화 도메인 항체, 화학적으로 연결된 이중특이적 (Fab')2 분자, 가교결합된 mAb, 이중-작용 Fab IgG(DAF-IgG), orthoFab-IgG, 이중특이적 CovX-Body, 이중특이적 6가 삼량체바디(trimerbody), 및 ART-Ig.
따라서, 특정 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 적어도 2개의 항원 결합 도메인을 포함하는 다중-특이적 항체이며, 여기서 각각의 항원 결합 도메인은 상이한 항원 에피토프에 특이적으로 결합한다.
따라서, 일부 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 포유류 세포의 표면 상에서 발현될 때 CD276, 파라로그, 오솔로그 또는 다른 변이체의 세포외 도메인에 결합하며(예컨대 하나 이상의 제1 항원 결합 도메인을 통해), 또한 상기 CD276 또는 변이체 외의 항원에 결합하는 하나 이상의 추가적인 항원 결합 도메인을 포함한다. 이러한 다른 항원은, 본 발명의 ABP의 특정한 실시형태에서 또 다른 면역글로불린 수퍼패밀리 유전자일 수 있고/있거나; 이러한 다른 항원은 포유류 T-세포 상에 존재하는 항원일 수 있다. 이러한 추가 항원 결합 도메인에 의해 결합될 수 있는, 포유류 T-세포 상에 존재하는 항원은 CD3, CD40, OX-40, ICOS 및 4-1BB를 포함한다. 이러한 다른 항원은, 본 발명의 ABP의 특정한 실시형태에서, 또한 알부민, 예컨대, 인간 알부민일 수 있다. 이는 또한 ABP에 의한 결합이 ABP에 연장된 혈청 반감기, 예컨대, 알부민에 결합할 때와 유사한 반감기를 부여하는 혈액 또는 혈청의 또 다른 성분일 수 있다.
본 발명의 ABP의 바람직한 변이체는 본 발명의 항체의 항원 결합 영역 및 CD3, 예컨대 UCHT1로 알려진 scFv 작제물에 대해 지시된 제2 항원 결합 영역을 포함하는 이중특이성에 관한 것이다. 본 발명의 하나의 바람직한 작제물은 본원에서 7C4 항체로 명명된 2개의 항원 결합 도메인 및 2개의 항-CD3 결합 도메인, 예컨대 상기 언급된 UCHT1 scFv 작제물을 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 2개 이상의 항원 결합 영역을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 2, 3 또는 4개의 항원 결합 영역을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 키메라 항원 수용체(CAR: chimeric antigen receptor)를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 세포외 항원 결합 영역, 막 고정 예컨대 막관통 도메인, 및 세포내 영역, 예컨대 세포내 신호전달 영역을 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 적어도 하나의 항체 불변 도메인을 포함할 수 있으며, 특히 여기서 적어도 하나의 항체 불변 도메인은 CH1, CH2, 또는 CH3 도메인, 또는 이들의 조합이다.
추가의 이러한 실시형태에서, 항체 불변 도메인을 갖는 본 발명의 ABP는 예컨대, Fc 영역과 Fc 수용체(면역 이펙터 세포 상의 Fc 수용체(예컨대 문헌[Saxena & Wu, 2016; Front Immunol 7:580])의 상호작용을 증가시키기 위해 돌연변이된 Fc 영역을 포함한다. 이의 실시예 및 실시형태가 본원의 다른 곳에 기술되어 있다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 ABP는 이펙터기(effector group) 및/또는 표지기(labelling group)를 포함할 수 있다.
용어 "이펙터기"는 세포독성제로서 작용하는 임의의 기, 특히 항원 결합 단백질과 같은 다른 분자에 결합된 기를 의미한다. 적합한 이펙터기의 예는 방사성 동위원소 또는 방사성 핵종이다. 다른 적합한 이펙터기는 독소, 치료기(therapeutic group) 또는 화학요법기(chemotherapeutic group)를 포함한다. 적합한 이펙터기의 예는 칼리케아미신, 아우리스타틴, 겔다나마이신, 알파-아마니틴, 피롤로벤조디아제핀 및 메이탄신을 포함한다.
용어 "표지(label)" 또는 "표지기(labelling group)"는 임의의 검출가능한 표지를 지칭한다. 일반적으로, 표지는 검출될 분석법에 따라 다양한 부류로 분류된다: a) 방사성 또는 중동위원소일 수 있는, 동위원소 표지; b) 자성 표지(예컨대, 자성 입자); c) 산화환원 활성 모이어티; d) 광학 염료; 효소기(예컨대 서양고추냉이 퍼옥시다제, β-갈락토시다제, 루시페라제, 알칼리성 포스파타제); e) 비오티닐화된 기; 및 f) 2차 리포터에 의해 인식되는 미리 결정된 폴리펩티드 에피토프(예를 들어, 류신 지퍼 쌍 서열, 2차 항체에 대한 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그 등).
일부 실시형태에서, 이펙터기 또는 표지기는 다양한 길이의 스페이서 암(spacer arm)을 통해 또 다른 분자(예컨대 ABP)에 결합되어 잠재적인 입체 장애를 감소시킨다.
본 발명의 바람직한 실시형태는 이제 면역사이토카인 작용기를 포함하도록 변형된 ABP에 관한 것이다. 인터류킨 15(IL-15) 또는 변형된 IL-15를 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 항체 융합 작제물에 대한 다른 면역사이토카인의 사용은 잘 문서화되어 있으며 IL-2, IL-12, IL-21, TNFα 및 인터페론 α, β 및 γ를 포함하는 항체-사이토카인 융합 단백질을 포함한다.
본 발명의 ABP와의 융합 단백질로서 사용하기에 바람직한 IL15 분자는 야생형 IL-15의 친화도에 비해 IL-15Rα에 대한 친화도가 감소된 분자이다. 본 발명에서 사용되는 변형된 IL-15 폴리펩티드는 바람직하게는 인간 야생형 IL-15(이는 접근 번호 P40933-1 하에 UniProt으로부터 유도 가능함)의 아미노산 서열의 위치 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 112, 113, 114, 115 및/또는 116에 상응하는 하나 이상의 위치에 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다. 따라서, 바람직하게는 본 발명의 ABP는 본원에 개시된 바와 같은 1개 또는 2개의 항원 결합 도메인을 포함할 수 있고, 예를 들어 항체 불변 영역에 융합된, 상기 언급된 변형된 IL-15 폴리펩티드 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 이러한 작제물은 유럽 특허 EP 3 265 478호에 개시되어 있으며, 이는 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
제2 양태에서, 본 발명은 CD276(B7-H3) 항원, 또는 이의 변이체에 결합할 수 있는 제1 항원 결합 도메인, 및 인간 분화 클러스터 3(CD3) 항원에 결합할 수 있는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 항원 결합 단백질(ABP)에 관한 것이다.
"이중특이적" 또는 "이기능성" ABP는 2개의 상이한 에피토프/항원 결합 도메인(또는 "부위")를 갖는 ABP이며, 따라서, 2개의 상이한 표적 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는다. 이러한 2개의 에피토프는 본 발명에서 바람직한 바와 같이, 동일한 항원 또는, 상이한 항원 CD276 및 CD3과 같은 상이한 항원의 에피토프일 수 있다.
"이중특이적 ABP"는 중쇄 및 경쇄 또는 주쇄 및 단쇄(shorter chain)/소쇄(smaller chain)의 첫 번째 쌍에 의해 정의되는 2개 이상의 결합 암(binding arm) 중 하나를 갖는 하나의 항원 또는 에피토프에 결합하고, 중쇄 및 경쇄 또는 주쇄 및 단쇄의 두 번째 쌍에 의해 정의되는 제2 암 상의 상이한 항원 또는 에피토프에 결합하는 ABP일 수 있다. 이중특이적 ABP의 이러한 실시형태는 특이성 및 CDR 서열 모두에서 2개의 개별적인 항원 결합 암을 갖는다. 전형적으로, 이중특이적 ABP는 결합하는 각 항원에 대해 1가이다, 즉, 이는 각각의 항원 또는 에피토프에 대해 오직 하나의 암만 결합한다. 그러나, 이중특이적 항체는 또한 이량체화 또는 다량체화될 수 있으며, 이는 본 발명의 맥락에서 바람직하다. 예컨대, 본원에 기술된 바와 같은 이량체 IgGsc 형태에서, 항체는 각각의 항원에 대해 2개의 결합 부위를 가질 수 있다(도 1b, 세 번째 측면 작제물). 이중특이적 항체는 하이브리드 ABP일 수 있으며, 이는 제1 경쇄 가변 영역과 제1 중쇄 가변 영역에 의해 정의되는 제1 결합 영역, 및 제2 경쇄 가변 영역과 제2 중쇄 가변 영역에 의해 정의되는 제2 결합 영역을 가질 수 있다. 이러한 결합 영역 중 하나가 중쇄/경쇄 쌍에 의해 정의될 수 있음이 본 발명에 의해 고려된다. 본 발명의 맥락에서 이중특이적 ABP는 주쇄, 및 단쇄의 가변 영역에 의해 정의된 제1 결합 부위, 및 ABP의 주쇄에 포함된 scFv 단편의 가변 영역에 의해 정의된 제2의 상이한 결합 부위를 가질 수 있다.
이중특이적 ABP의 제조 방법이 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 2개의 상이한 모노클로날 항체의 화학적 접합, 또는 예를 들어 2개의 Fab 단편의 2개의 항체 단편의 화학적 접합이다. 대안적으로, 이중특이적 ABP는 쿼드로마(quadroma) 기술, 즉 모 항체를 생산하는 하이브리도마의 융합에 의해 제조된다. H 및 L 사슬의 무작위 분류 때문에, 10개의 상이한 항체 구조의 잠재적인 혼합물이 생성되며 그 중 하나만 원하는 결합 특이성을 갖는다.
본 발명의 이중특이적 ABP는 각각의 표적에 대해 모노클로날 항체(mAb)로 작용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 키메라, 인간화된 또는 완전한 인간이다. 이중특이적 ABP는 예를 들어 이중특이적 탠덤 단일 사슬 Fv, 이중특이적 Fab2, 또는 이중특이적 디아바디일 수 있다.
본 발명의 ABP에 포함된 도메인에 기초하여 본 발명의 이중특이적 ABP는 일반적으로 힌지 영역, CH2 도메인 및 단일 사슬 Fv 단편을 포함할 수 있는, Fab 단편을 포함할 수 있다. 이러한 이중특이적 ABP는 "Fabsc"-ABP라고 하며 국제 특허 출원 공개 WO 2013/092001호에서 처음으로 기술되었다. 보다 구체적으로, 여기에 사용된 "Fabsc" 형식 ABP는 일반적으로 CH2 도메인의 N-말단에 연결된 Fab 단편의 C-말단에 있는 힌지 영역을 포함하는 Fab 단편을 갖는 본 발명의 이중특이적 ABP를 지칭하며, 여기서, 상기 C-말단은 차례로 scFv 단편의 N-말단에 연결된다. 이러한 "Fabsc"는 CH3 도메인을 포함하지 않거나 본질적으로 포함하지 않는다. 이러한 맥락에서, "포함하지 않는" 또는 "본질적으로 포함하지 않는"은 ABP가 전장 CH3 도메인을 포함하지 않는다는 것을 의미한다. 이는 바람직하게는 ABP가 CH3 도메인의 10개 이하, 바람직하게는 5개 이하, 바람직하게는 3개 이하의 아미노산을 포함함을 의미한다.
Coloma 및 Morrison의 간행물(문헌[Nat Biotechnol 15:159-63, 1997])에 따르면, 본 발명의 이중특이적 ABP는 또한 일반적으로 CH2 도메인의 C-말단에 배열된 CH3 도메인을 가질 수 있다. 이러한 분자는 또한 본원에서 "IgGsc" 형식 ABP로 지칭되며 일반적으로 힌지 영역을 포함하는 Fab 단편을 갖는 본 발명의 이중특이적 ABP를 의미하며, 이는 일반적으로 CH2 도메인의 N-말단에 연결된 Fab 단편의 C-말단에 있으며, 상기 C-말단은 차례로 전형적으로 CH3 도메인의 N-말단에 연결되고, 상기 C-말단은 차례로 전형적으로 scFv 단편의 N-말단에 연결된다. IgGsc 형식 ABP의 예시적인 예가 도 1b에 도시되어 있다. 이러한 이중특이성 ABP 형식은 본 발명의 맥락에서 바람직하다.
추가로, 또는 대안적으로, 본 발명의 "Fabsc" 또는 "IgGsc"ABP는 또한 "Fc-약화된(attenuated)" CH2 도메인(힌지 영역을 포함함)을 가질 수 있다. 이러한 "Fc-약화된"은 Fc-수용체에 대한 결합을 매개할 수 있는 CH2 도메인의 선택된 아미노산 잔기 중 적어도 하나를 결실 및/또는 치환(돌연변이)함으로써 달성된다. 예시적인 실시형태에서, Fc 수용체에 대한 결합을 매개할 수 있고 결핍되거나 돌연변이된 힌지 영역 또는 CH2 도메인의 적어도 하나의 아미노산 잔기는 서열 위치 228, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 265, 297, 327, 및 330(EU-인덱스에 따른 서열 위치 넘버링)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 예에서, 이러한 Fc-약화된 ABP는 아미노산 228의 결실, 아미노산 229의 결실, 아미노산 230의 결실, 아미노산 231의 결실, 아미노산 232의 결실, 아미노산 233의 결실, Glu233→Pro 치환, Leu234→Val 치환, 아미노산 234의 결실, Leu235→Ala 치환, 아미노산 235의 결실, 아미노산 236의 결실, 아미노산 237의 결실, 아미노산 238의 결실, Asp265→Gly 치환, Asn297→Gln 치환, Ala327→Gln 치환, 및 Ala330→Ser 치환(EU-인덱스에 따른 서열 위치의 넘버링, 각각에서, 예컨대 국제 특허 출원 공개 WO 2013/092001의 도 1o 및 도 1p를 참조)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 함유할 수 있다. T 세포를 활성화하는 이중특이적 항체의 경우, 예를 들어 종양 세포에 대해 Fc-약화는 T 세포의 바람직하지 않은 표적외 활성화를 초래할 수 있는 Fc-수용체 운반 세포에 대한 항체의 결합을 방지하기 위해 바람직할 수 있다.
Coloma 및 Morrison의 간행물(문헌[Nat Biotechnol 15:159-63, 1997])에 따르면, 본 발명의 가장 바람직한 IgGsc 형식인 이중특이적 ABP는 또한 일반적으로 CH2 도메인의 C-말단에 배열된, CH3 도메인을 가질 수 있다. 이러한 분자는 또한 본원에서 "IgGsc" 형식 ABP로 지칭되며, 일반적으로 힌지 영역을 포함하는 Fab 단편을 갖는 본 발명의 이중특이적 ABP를 의미하며, 이는 전형적으로 CH2 도메인의 N-말단에 연결된 Fab 단편의 C-말단에 있고, 이러한 C-말단은 차례로 전형적으로 CH3 도메인의 N-말단에 연결되고, 이러한 C-말단은 차례로 전형적으로 scFv 단편의 N-말단에 연결된다. IgGsc 형식 ABP의 예시적인 예가 도 1b에 도시되어 있다. 이러한 이중특이적 ABP 형식은 본 발명의 맥락에서 바람직하다.
항체 형식 Fabsc 및 IgGsc는 N-말단 표적화 부분이 각각 "생리학적인" Fab- 또는 Fab2 영역으로 이루어져 있어, 분자의 이러한 부분에서 단일 사슬 모이어티의 사용을 피한다는 공통점이 있다. 이러한 형식이 표적 세포 제한된 T 세포 활성화에 사용되는 경우, FcR 매개 활성화를 방지하기 위해 Fc 수용체(FcR) 결합의 약화가 사용될 수 있다(원하거나 필요한 경우). 이는 예컨대 상기 및 또한 국제 특허 출원 공개 WO 2013/092001호 및 문헌[Armour et al. Eur J Immunol 1999; 29:2613]에 기술된 바와 같은 분자의 CH2 도메인에서 정의되고 잘 알려진 돌연변이의 도입에 의해 달성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 IgGsc ABP는 또한 힌지 영역 또는 Fc 수용체에 대한 결합을 매개할 수 있는 CH2 도메인의 적어도 하나의 아미노산 잔기가 결여되어 있거나 돌연변이된 CH2 도메인(힌지 영역을 포함함)을 포함할 수 있다. 상기 설명된 바와 같이, CH2 및 힌지 영역 각각에서의 이러한 잔기는 서열 위치 228, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 265, 297, 327, 및 330(EU-인덱스에 따른 서열 위치의 넘버링)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 그러나, IgGsc 분자에 CH3 도메인이 존재하기 때문에, 2개의 개별적인 분자는 CH3 도메인을 통해 (자발적으로) 동종이량체화되어 4가 분자를 형성할 것이다(이에 대해 다시 도 1b 참조). 따라서, 힌지 영역의 서열 위치 226 및/또는 서열 위치 229에서 시스테인 잔기를 결실 또는 돌연변이시킬 필요는 없다. 따라서, 본 발명의 이러한 사량체성 IgGsc ABP는 Kabat 넘버링[EU-인덱스]에 따라, 각각의 힌지 도메인 중 하나의 서열 위치 226 및/또는 서열 위치 229에 시스테인 잔기를 가질 수 있다.
CD276 결합 및/또는 백혈병 암 세포에 대한 결합을 매개하는 CDR 영역 세트를 함유하는 이중특이적 ABP의 상기 개시내용과 일치하여, 본 발명의 ABP는 T 세포 또는 NK 세포와 같은 면역 세포의 수용체에 특이적으로 결합하는 제2 결합 부위를 포함할 수 있다. 면역 세포에 존재하는 이러한 수용체는 면역 세포를 활성화하거나 면역 세포의 면역 반응을 자극할 수 있는 수용체일 수 있다. 유발된 면역 반응은 바람직하게는 세포독성 면역 반응일 수 있다. 이러한 적합한 수용체는 예를 들어 CD3, 항원 특이적 T 세포 수용체(TCR), CD28, CD16, NKG2D, Ox40, 4-1 BB, CD2, CD5, 세포 예정사 단백질(programmed cell death protein) 1(PD-1) 및 CD95일 수 있다. 제2 결합 부위가 CD3, TCR 또는 CD16에 결합하는 ABP가 특히 바람직하다. 가장 바람직한 것은 제2 결합 부위가 CD3에 특이적으로 결합하는 ABP이다. 하나의 바람직한 ABP는 항-CD3 항체 OKT3의 항원 결합 부위에 상응하는 제2 결합 부위를 포함한다. 항체 OKT3의 중쇄의 가변 도메인 및 경쇄의 가변 도메인의 아미노산 서열은 또한 예를 들어 문헌[Arakawa et al J. Biochem. 120, 657-662 (1996)] 및 국제 특허 출원 공개 WO 2015/158868호(국제공개 WO 2015/158868호의 서열 목록의 SEQ ID NOS: 17 및 18 참조)에 기술되어 있다. 또 다른 바람직한 ABP는 항-CD3 항체 UCHT1의 항원 결합 부위에 상응하는 제2 결합 부위를 포함한다. 인간화된 UCHT1 항체의 VH 및 VL 서열은 국제 특허 출원 공개 WO 2013/092001호에 기술되어 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 CD3 결합 ABP의 다른 예는 인간 및 비단 원숭이(Callithrix jacchus), 목화머리 타마린(Saguinus oedipus) 또는 다람쥐 원숭이(Saimiri sciureus) CD3ε 사슬의 에피토프에 결합할 수 있는 유럽 특허 2 155 783 B1호 또는 유럽 특허 EP 2 155 788 B1호에 기술된 ABP를 포함한다.
따라서, 본 발명의 이중특이적 ABP는 본원에 기술된 바와 같은 Fab 단편 및 scFv 단편을 포함하는 IgGsc-분자와 같은 이중특이적 ABP일 수 있다. 이러한 분자에서 제1 결합 부위는 CD276에 결합할 수 있고 본원에 기재된 바와 같은 Fab(또는 IgGsc 형식의 맥락에서 2가 CD276 F(ab)2) 단편에 포함될 수 있고 제2 결합 부위(이는 면역 수용체에 결합할 수 있음)는 CD3에 특이적으로 결합하는 scFv와 같은 scFv 단편에 포함될 수 있다. 대안적으로, CD276에 결합하는 제1 결합 부위는 단일 사슬 Fv 단편에 포함되고 제2 결합 부위(이는 CD3에 결합할 수 있음)는 Fab 단편에 포함된다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 이중특이적 ABP는 결합 시, 예컨대 CD3에 결합 시, 그 자체로 면역 세포, 예를 들어, T 세포를 활성화하지 않는다. 대신, 두 결합 부위가 모두 있는 경우에만, 예를 들어 CD276-특이적 결합 부위와 CD3 특이적 결합 부위는 T 세포 상의 수용체와 표적 암세포 상의 CD276에 결합되며, 전자는 활성화 수용체를 교차 연결하여 이펙터 세포가 특이적 표적 세포를 사멸시키도록 유발할 수 있다. 본 발명의 이중특이적 ABP의 존재 및 부재 하에 림프구에 의한 표적 세포-사멸 능력을 평가하기 위한 표준 기능 분석법은 ABP가 결합하는 수용체를 활성화시키는 ABP의 능력을 평가 및/또는 스크리닝하기 위해 설정될 수 있다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 이중특이적 ABP는 제2 항원 결합 도메인으로서 scFv 및 항-CD3 항체, 예컨대 UCHT1 또는 그의 변이체를 포함한다.
제3 양태에서, 본 발명은 ABP, 또는 항원 결합 단편, 단량체, 예컨대 제1 양태의 ABP의 임의의 하나의 중쇄 또는 경쇄를 코딩하는 서열, 또는 제2 양태에 따른 이중특이적 ABP를 코딩하는 서열을 포함하는 단리된 핵산에 관한 것이다.
예컨대, 본 발명의 핵산에 의해 코딩되는 성분은 본 발명의 항체의 하나의 사슬의 전부 또는 일부일 수 있거나; 상기 성분은 상기 ABP의 scFv일 수 있다. 이러한 핵산에 의해 코딩되는 성분은 본 발명의 항체 중 하나의 또는 다른 사슬의 전부 또는 일부일 수 있으며; 예컨대, 이러한 핵산에 의해 코딩되는 상기 성분은 본 발명의 ABD일 수 있다. 본 발명의 핵산은 또한 본 발명의 ABP의 단편, 유도체, 돌연변이체 또는 변이체를 코딩할 수 있고/있거나, 하이브리드화 프로브, 폴리뉴클레오티드의 발현을 억제하기 위한 폴리펩티드, 안티-센스 또는 억제성 핵산(예컨대 RNAi/siRNA/shRNA 또는 gRNA 분자), 및 전술된 것들의 상보성 서열을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 식별, 분석, 돌연변이 또는 증폭하기 위한 중합효소 사슬 반응(PCR: polymerase chain reaction) 프라이머 또는 서열분석 프라이머로서 사용하기에 적합하고/하거나 충분한 폴리뉴클레오티드인 성분을 나타낼 수 있다.
본 발명의 특정한 실시형태에서, 본 발명의 핵산은 각각의 경우 표 1에 제시된 바와 같은, 중쇄 또는 경쇄 CDR, 중쇄 및/또는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3의 조합 또는 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인, 또는 이의 기능적인 단편을 코딩하는 서열을 갖는 핵산을 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 핵산은 임의의 본원에 개시된 CDR, 바람직하게는 표 1의 CDR3을 코딩하는 핵산 서열에 대해 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%; 또는 95%(바람직하게는 적어도 75%) 서열 동일성인(또는 50, 40, 30, 20, 15, 10 또는 5개 이하, 바람직하게는 3, 2 또는 1개 이하의 염기 치환, 삽입 또는 결실을 갖는) 핵산 서열을 포함한다.
본 발명에 따른 핵산은 자연에서 연결되지 않은 폴리뉴클레오티드에 선택적으로 연결된, 게놈, mRNA, cDNA, 또는 합성 기원의 DNA 또는 RNA 또는 이들의 일부 조합일 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 핵산은 하나 이상의(예컨대, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 20개 초과, 특히 1 내지 약 5개 사이, 또는 바람직하게는 서열에서 특정 뉴클레오티드의 모든 경우) 비천연(예컨대 합성) 뉴클레오티드를 포함할 수 있고/있거나; 이러한 핵산은 또 다른 화학적 모이어티, 예컨대 표지기 또는 이펙터기; 예컨대 본원에서 다른 곳에서 기술된 바와 같은 표지기 또는 이펙터기를 포함할 수 있다(예컨대 이에 접합됨).
일 실시형태에서, 본 발명의 핵산은 단리되거나 실질적으로 순수할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 핵산은 재조합, 합성 및/또는 변형되거나, 임의의 다른 방식으로 비-천연일 수 있다. 예컨대, 본 발명의 핵산은 인간 핵산과 같은 천연의 생성물에 비해 적어도 하나의 핵산 치환(또는 결실) 변형(예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 10개 초과의 이러한 변형, 특히 1 내지 약 5개 사이의 이러한 변형, 바람직하게는 2 또는 3개의 이러한 변형)을 함유할 수 있다.
핵산은 길이가 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 750, 1,000, 1,500, 3,000, 5,000개 이상의 뉴클레오티드와 같은 임의의 적합한 길이일 수 있다. 예컨대: siRNA 핵산은, 바람직하게는 약 15 내지 약 25개 염기쌍 길이(바람직하게는 약 19 내지 약 21개 염기쌍 길이)일 수 있으며; shRNA 핵산은, 바람직하게는 20 내지 30개 염기쌍 줄기, 적어도 4개 뉴클레오티드의 루프, 및 3' 말단에 디뉴클레오티드 오버행을 포함할 수 있으며; 마이크로RNA는, 바람직하게는 약 22개 염기쌍 길이일 수 있으며; 본 발명의 ABP 또는 이의 성분(예컨대 중쇄 또는 경쇄 또는 IgG 항체)을 코딩하는 mRNA 또는 DNA 서열은, 바람직하게는, 약 500 내지 1,500개 사이의 뉴클레오티드일 수 있다. 보다 바람직하게는, 항체의 포유류 경쇄를 코딩하는 핵산은 약 630 내지 약 650개 사이의 뉴클레오티드일 수 있으며, 항체의 포유류 중쇄를 코딩하는 핵산은 약 1,300 내지 약 1,650개 사이의 뉴클레오티드일 수 있다. 핵산은 하나 이상의 추가 서열, 예컨대 조절 서열을 포함할 수 있고/있거나, 더 큰 핵산의 일부일 수 있다. 핵산은 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있고 RNA 및/또는 DNA 뉴클레오티드, 및 이의 인공적인 변이체(예컨대, 펩티드 핵산)를 포함할 수 있다.
항체 폴리펩티드(예컨대, 중쇄 또는 경쇄, 가변 도메인 단독, 또는 전장)를 코딩하는 핵산은 CD276 항원 또는 이의 단편, 예컨대 하나 이상의 도메인(또는 CD276 항원 또는 이의 단편을 코딩하고 이를 발현할 수 있는 폴리뉴클레오티드)으로 면역화된 마우스, 랫트, 라마, 알파카, 닭 또는 토끼의 B-세포로부터 단리될 수 있다. 핵산은 PCR과 같은 통상적인 절차에 의해 단리될 수 있다.
돌연변이에 의해 본 발명의 핵산 서열에 변화가 도입될 수 있다. 코돈에서 특성 및 위치에 따라 이러한 변화는 코딩하는 폴리펩티드(예컨대, 항원 결합 단백질)의 아미노산 서열에 변화를 야기할 수 있다. 돌연변이는 당업계에 공지된 임의의 기술을 사용하여 도입될 수 있다.
일 실시형태에서, 하나 이상의 특정한 아미노산 잔기는, 예컨대, 부위-지시된 돌연변이유발 프로토콜을 사용하여 변화될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 하나 이상의 무작위로 선택된 잔기는, 예컨대, 무작위 돌연변이유발 프로토콜을 사용하여 변화될 수 있다. 그러나, 돌연변이 폴리펩티드가 발현되고 원하는 특성에 대해 스크리닝될 수 있다. 돌연변이는 그것이 코딩하는 폴리펩티드의 생물학적 활성을 크게 변경시키지 않고 핵산에 도입될 수 있다. 예컨대, 비-필수 아미노산 잔기에서 아미노산 치환으로 이어지는 뉴클레오티드 치환이 이루어질 수 있다.
본 발명의 핵산의 서열에 대해 (예컨대 돌연변이에 의해) 이루어질 수 있는 다른 변화는 코딩된 폴리펩티드의 아미노산 서열을 변경하지 않을 수 있지만, 이의 안정성 및/또는 코딩된 폴리펩티드의 발현의 유효성에 대한 변경을 초래할 수 있다. 예컨대, 코돈 최적화에 의해, 뉴클레오티드가 발현될 종에 대해 발견되는 주어진 아미노산에 대해 보다 일반적인 코돈을 이용함으로써 주어진 폴리펩티드 서열의 발현이 개선될 수 있다. 코돈 최적화 방법, 및 대안적인 방법(예컨대 CpG 및 G/C 함량의 최적화)이, 예컨대 문헌[Hass et al, 1996 (Current Biology 6:315)]; 국제공개 WO1996/09378호; 국제공개 WO2006/015789호 및 국제공개 WO 2002/098443호)에 기술되어 있다.
제4 양태에서, 본 발명은 제3 양태의 핵산 및 세포에서 코딩된 ABP 또는 이중특이적 ABP, 또는 상기 ABP 또는 이중특이적 ABP의 성분(예컨대 항체 중쇄 또는 경쇄)의 발현을 허용하는 하나 이상의 추가 서열 특징을 포함하는 핵산 작제물(NAC)에 관한 것이다.
이러한 NAC는 세포(예컨대 숙주 세포)에서 코딩된 ABP 또는 상기 ABP의 성분(예컨대 ABD)의 발현을 허용하는 하나 이상의 추가 특징을 포함할 수 있다. 본 발명의 NAC의 예는 비제한적으로 플라스미드 벡터, 바이러스 벡터, mRNA, 비-에피솜 포유류 벡터 및 발현 벡터, 예컨대, 재조합 발현 벡터를 포함한다. 본 발명의 핵산 작제물은 세포, 예컨대 숙주 세포(하기 참조)에서 핵산의 발현에 적합한 형태로 본 발명의 핵산을 포함할 수 있다. 본 발명의 핵산 작제물은, 전형적으로, 재조합 핵산일 것이고/것이거나 단리될 수 있고/있거나 실질적으로 순수할 수 있다. 재조합 핵산은 전형적으로 비-천연일 것이며; 특히 이들이 상이한 종 및/또는 합성, 시험관-내 또는 돌연변이유발 방법으로부터 유도된 부분을 포함하는 경우이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 NAC는 중쇄 또는 경쇄 항체 사슬을 코딩하는 핵산을 포함하는 하나 이상의 작제물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 NAC는 2개의 작제물을 포함하며, 이중 하나는 중쇄 항체 사슬을 코딩하는 핵산을 포함하고, 다른 하나는 경쇄 항체 사슬을 코딩하는 핵산을 포함하여, 작제물 둘 모두로부터의 발현은 완전한 항체 분자를 생성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 NAC는 중쇄 및 경쇄 항체 사슬 둘 모두를 코딩하는 핵산을 포함하는 작제물을 포함하며, 이로써 완전한 항체 분자는 하나의 작제물로부터 발현될 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 NAC는 본 발명의 ABP를 형성하기에 충분한 단일 사슬을 코딩하는 단일 작제물을 포함할 수 있으며; 예컨대, 코딩된 ABP가 scFv 또는 단일-도메인 항체(예컨대 낙타류 항체)인 경우이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 NAC는 중쇄 및/또는 경쇄의 전체 또는 이의 일부가 발현될 수 있도록 하는 불변 영역의 전부 또는 일부를 코딩하는 서열을 포함한다.
본 발명에 따른 NAC는 본 발명의 ABP를 코딩하는 개방 판독 프레임을 포함하는 mRNA 분자를 포함할 수 있고(또는 이로 이루어질 수 있음), 예컨대 ABP의 발현을 가능케 하고 바람직하게는 mRNA의 안정성 및/또는 ABP의 발현을 향상시키는 상류 및 하류 요소(예컨대 5' 및/또는 3' UTR 및/또는 폴리-A 스트레치)를 함께 포함할 수 있다. 세포 내로 도입하고 폴리뉴클레오티드를 발현하기 위한 NAC로서 mRNA의 사용은 예컨대, 문헌[Zangi et al in Nat. Biotechnol. vol. 31, 898-907 (2013)], 문헌[Sahin et al (2014) Nature Reviews Drug Discovery 13:759]에 기술되어 있으며, 문헌[Thess et al in Mol. Ther. vol. 23 no.9, 1456-1464 (2015)]에 의해 기술되어 있다. 본 발명의 mRNA NAC에 포함될 수 있는 특정 UTR은 다음을 포함한다: TOP 유전자의 5'UTR(국제공개 WO2013/143699호), 및/또는 히스톤 줄기-루프(국제공개 WO 2013/120629호). 본 발명의 mRNA NAC는 하나 이상의 화학적 변형을 추가로 포함할 수 있으며(유럽특허 EP 1 685 844호); 5'-cap, 예컨대 m7G(5')ppp, (5'(A,G(5')ppp(5')A 또는 G(5')ppp(5')G 및/또는 포스포로티오에이트, 포스포로아미데이트, 펩티드 뉴클레오티드, 메틸포스포네이트, 7-디아자-구아노신, 5-메틸시토신 또는 이노신과 같은 자연 발생 뉴클레오티드의 유사체인 적어도 하나의 뉴클레오티드를 포함한다.
본 발명의 DNA-, 레트로바이러스- 및 mRNA-기반 NAC와 같은 NAC는 면역계의 질환을 치료 또는 예방하기 위해 유전적 치료 방법에 사용될 수 있으며(하기 치료 방법 참조), 이에 의해 본 발명의 ABP를 코딩하는 발현가능한 서열을 포함하는 NAC는 세포 또는 유기체에 투여된다(예컨대 형질감염에 의해). 특히, 항체 발현을 위한 mRNA 치료제의 사용은 국제공개 WO2008/083949호에 공지되어 있다.
제5 양태에서, 본 발명은 제3 또는 제4 양태에 따른 핵산 또는 NAC를 포함하는 재조합 숙주 세포에 관한 것이다. 바람직하게는, 이러한 세포는 상기 NAC에 의해 코딩된 ABP(또는 이의 성분)를 발현할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 ABP가 2개의 별도의 폴리펩티드 서열(예컨대 IgG의 중쇄 및 경쇄)을 포함하는 경우, 본 발명의 세포는 이러한 ABP의 중쇄를 코딩하는(그리고 발현할 수 있는) 제1 NAC 및 이러한 ABP의 경쇄를 코딩하는(그리고 발현할 수 있는) 제2 NAC를 포함할 수 있으며; 대안적으로, 세포는 이러한 ABP의 사슬 둘 모두를 코딩하는 단일 NAC를 포함할 수 있다. 이러한 방식으로, 본 발명의 이러한 세포는 본 발명의 기능적인(예컨대 결합 및/또는 억제) ABP를 발현할 수 있을 것이다. 본 발명의 (숙주) 세포는 본원의 다른 곳에 기술된 포유류, 원핵 또는 진핵 숙주 세포 중 하나일 수 있으며, 특히 세포는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포이다.
이러한 양태의 특정한 실시형태에서, (숙주) 세포는 인간 세포이며; 특히 이는 특이적인 개체(예컨대 자가 인간 세포)로부터 샘플링된 인간 세포일 수 있다. 이러한 실시형태에서, 이러한 인간 세포는 본 발명의 NAC를 도입하기 위해 시험관 내에서 증식 및/또는 조작될 수 있다. 특이적인 개체로부터 조작된 인간 세포의 유용성은 예컨대 치료에 사용하기 위해, 이러한 조작된 인간 세포의 집단을 인간 대상체로 재도입하는 것을 포함하여, 본 발명의 ABP를 생산하는 것일 수 있다. 이러한 특정 용도에서, 조작된 인간 세포는 예컨대, 자가 인간 세포로부터 처음 샘플링된 동일한 인간 개체에 도입될 수 있다.
이러한 조작의 대상이 되는 인간 세포는 신체의 임의의 생식 세포 또는 체세포 유형일 수 있다. 예를 들어, 공여자 세포는 생식 세포 또는 섬유아세포, B 세포, T 세포, 수지상 세포, 각질 세포, 지방 세포, 상피 세포, 표피 세포, 연골 세포, 난구 세포, 신경 세포, 신경교 세포, 성상 세포, 심장 세포, 식도 세포, 근육 세포, 멜라닌 세포, 조혈 세포, 대식세포, 단핵구, 및 단핵 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 체세포일 수 있다. 공여자 세포는 신체의 임의의 기관이나 조직으로부터 수득될 수 있으며; 예를 들어, 간, 위, 내장, 폐, 췌장, 각막, 피부, 담낭, 난소, 고환, 신장, 심장, 방광 및 요도로 이루어진 군에서 선택되는 기관의 세포일 수 있다.
제6 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다: (i) 제1 또는 제2 양태의 ABP 또는 이중특이적 ABP, 또는 (ii) 제3 또는 제4 양태의 핵산 또는 NAC, 또는 (iii) 제5 양태에 따른 재조합 숙주 세포, 및 약학적으로 허용되는 담체, 안정화제 및/또는 부형제.
치료에서 사용하기 위해, 본 발명의 ABP, 핵산 또는 NAC(또는 숙주 세포와 같은 세포)는 동물 또는 인간에 대한 투여를 용이하게 하기에 적절한 약학 조성물로 제형화될 수 있다. "약학 조성물"이라는 용어는 약학적 사용을 위한 치료 활성 물질(예컨대 본 발명의 ABP)을 포함하는 물질의 혼합물을 의미한다.
예로서, 본 발명의 약학 조성물은 0.1% 내지 100%(w/w) 사이, 예컨대 약 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 8% 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 20% 사이, 약 10% 내지 50% 사이 또는 약 40% 내지 90% 사이의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "약학적으로 허용되는" 부형제, 안정화제 또는 담체는 약제학적 투여와 양립될 수 있는, 임의의 모든 용매, 가용화제, 충전제, 안정화제, 결합제, 흡착제, 염기, 완충제, 윤활제, 제어 방출 비히클, 희석제, 유화제, 습윤제, 분산 매질, 코팅, 항박테리아 또는 항진균제, 등장화 및 흡수 지연제, 등을 포함하도록 의도된다. 약학적으로 활성인 성분에 대한 이러한 매질 및 제제의 용도는 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 화합물과 양립할 수 없는 한을 제외하고, 조성물에서 이의 사용이 고려된다. 보조제가 또한 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명의(또는 이와 함께 사용하기 위한) 약학 조성물은 전형적으로 이의 의도된 투여 경로와 양립가능하도록 제형화된다. 투여 경로의 예는 경구, 비경구, 예컨대 척추강 내, 동맥 내, 정맥 내, 피내, 피하, 경구, 경피(국소) 및 경점막 투여를 포함한다.
일부 실시형태에서, ABP 또는 NAC를 포함하는 약학 조성물은 10 내지 1000 mg 사이의 단위 용량 형태이다. 일부 실시형태에서, ABP 또는 NAC를 포함하는 약학 조성물은 10 내지 200 mg 사이의 단위 용량 형태이다. 일부 실시형태에서, ABP를 포함하는 약학 조성물은 200 내지 400 mg 사이의 단위 용량 형태이다. 일부 실시형태에서, ABP 또는 NAC를 포함하는 약학 조성물은 400 내지 600 mg 사이의 단위 용량 형태이다. 일부 실시형태에서, ABP 또는 NAC를 포함하는 약학 조성물은 600 내지 800 mg 사이의 단위 용량 형태이다. 일부 실시형태에서, ABP 또는 NAC를 포함하는 약학 조성물은 800 내지 100 mg 사이의 단위 용량 형태이다.
ABP 또는 NAC를 포함하는 약학 조성물에 대한 예시적인 단위 용량 형태는 정제, 캡슐(예컨대 분말, 과립, 마이크로정제 또는 마이크로펠릿), 현탁액 또는 일회용 사전-로딩된 주사기이다. 특정 실시형태에서, 단일-용량 투여 단위를 생산하기 위한 키트가 제공된다. 키트는 건조된 활성 성분을 갖는 제1 용기 및 수성 제형을 갖는 제2 용기 둘 모두를 함유할 수 있다. 대안적으로, 키트는 단일 및 다중-챔버의 사전-로딩된 주사기를 함유할 수 있다.
이러한 활성 성분의 독성 및 치료 효능(예컨대 유효성)은 예컨대 LD50(집단의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에 치료적으로 유효한 용량)을 결정하기 위해, 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약학 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이며 LD50/ED50의 비율로 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 활성제가 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 화합물이 사용될 수 있지만, 감염되지 않은 세포에 대한 잠재적인 손상을 최소화하여 부작용을 줄이기 위해 이러한 화합물을 영향을 받은 조직 부위로 표적화하는 전달 시스템을 설계하는 데 주의를 기울여야 한다.
본원에 제공된 의학적 용도 및 치료 방법의 모든 양태 및 실시형태에 따라, ABP 또는 NAC를 사용한 치료가 필요로하는 대상체에게 적어도 1회 투여되는 유효량은 전형적으로 투여 당 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 사이, 예컨대 투여 당 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 사이이다. 일부 실시형태에서, ABP 또는 NAC의 상기 대상체에게 적어도 1회 투여되는 유효량은 투여 당 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg 사이, 투여 당 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 사이, 투여 당 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 사이, 투여 당 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 사이, 투여 당 약 10 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 사이, 또는 투여 당 약 50 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 사이이다.
질병의 예방 또는 치료를 위해, ABP 또는 NAC(또는 이를 포함하는 약학 조성물)의 적절한 투여량은 치료될 질병의 유형, 질병의 중증도 및 경과, ABP 또는 NAC 및/또는 약학 조성물이 예방 또는 치료 목적을 위해 투여되는지 여부, 이전 요법, 환자의 임상 이력, 연령, 크기/중량 및 ABP 또는 NAC 및/또는 약학 조성물에 대한 반응, 및 주치의의 재량에 따라 달라질 것이다. ABP 또는 NAC 및/또는 약학 조성물은 한번에 또는 일련의 치료에 걸쳐 환자에게 적합하게 투여된다. 이러한 ABP 또는 NAC 및/또는 약학 조성물이 일련의 치료에 걸쳐 투여되는 경우, 주어진 치료 과정에 대한 총 투여 횟수는 총 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 약 10회 초과의 치료로 이루어질 수 있다. 예컨대, 치료는 일주일, 한달 또는 심지어는 몇 달 동안 매일 1회(또는 1일 2, 3 또는 4회) 주어질 수 있다. 특정한 실시형태에서, 치료 과정은 무기한 계속될 수 있다.
제7 양태에서, 본 발명은 약제에서 사용하기 위한 성분에 관한 것으로서, 여기서 상기 성분은 다음으로 이루어진 목록으로부터 선택된다: (i) 제1 또는 제2 양태의 ABP 또는 이중특이적 ABP, 또는 (ii) 제3 또는 제4 양태의 핵산 또는 NAC, 또는 (iii) 제5 양태에 따른 재조합 숙주 세포 및 (iv) 제6 양태에 따른 약학 조성물.
관련된 양태에서, 본 발명은 또한 이를 필요로 하는 포유류 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 이는 상기와 같은 유효량의 조절 화합물을 적어도 1회 상기 대상체에 투여하는 단계, 및 특히 유효량의 ABP, NAC, (숙주) 세포, 또는 전술한 바와 같은 약학 조성물을 적어도 1회 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 관련된 양태에서, 본 발명은 또한 상기와 같은 본 발명의 생성물, 또는 약제의 제조를 위한, 특히 포유류 대상체에서 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 전술된 바와 같은 조절 화합물(특히 본 발명의 ABP)의 용도에 관한 것으로서, 특히 여기서 상기 질환, 장애 또는 상태는 본원에 기술된 바와 같은 것이다.
본 발명에서 용어 "치료"는 요법, 예컨대 질환(또는 장애 또는 상태)에 대한 치료적 치료, 및 예방적 또는 억제 수단을 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 예컨대, 질병의 발병 전에 본 발명에 따른 화합물의 성공적인 투여는 질병의 치료를 야기한다. "치료"는 또한 질환(또는 이의 증상)을 개선 또는 근절하기 위해 질병의 출현 후에 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다. 발병 후 및 임상 증상 후에 본 발명의 CD276 결합 화합물의 투여는 임상 증상의 가능한 경감 및 아마도 질병 개선과 함께, 또한 질병의 치료를 포함한다. "치료를 필요로 하는" 것들은 이미 질병, 장애 또는 상태를 갖고 있는 대상체(예컨대 인간 대상체), 및 질병, 장애 또는 상태가 예방될 대상체를 포함하여, 질병, 장애 또는 상태가 있는 경향이 있거나 갖는 것으로 의심되는 대상체를 포함한다.
이러한 양태의 특정한 실시형태에서, 조절 화합물은 상기된 것들이고/이거나, ABP, NAC, (숙주) 세포, 또는 본 발명의 약학 조성물이고; 특히 본 발명의 ABP이다.
이러한 화합물은 예를 들어 자연 살해 세포(ADCC) 및/또는 CDC에 의한 CD276 또는 CD276의 변이체를 발현하는 세포의 사멸 및/또는 세포용해를 향상시키는 화합물(예컨대 ABP 또는 억제제 핵산)일 수 있다.
본원의 다른 곳에서 기술된 다른 양태에서, 포유류 대상체에서 질환, 장애 또는 상태를 검출 및/또는 진단하는 방법이 제공된다.
하나의 특정한 실시형태에서, 병리학적 면역 반응을 특징으로 하는 질환, 장애 또는 상태.
추가의 특정한 실시형태에서, 질환, 장애 또는 상태는 CD276, 또는 CD276의 변이체의 발현, 특히 암 세포와 같은, 질환, 장애 또는 상태와 관련된 세포에 의한 CD276, 또는 CD276의 변이체의 발현을 특징으로 한다. 예컨대, 질환, 장애 또는 상태는 CD276-양성 세포 또는 CD276의 변이체에 대해 양성인 세포의 원하지 않는 존재와 관련이 있을 수 있다. 바람직하게는, 질환, 장애 또는 상태는 CD276 또는 이의 변이체를 발현하는 세포를 포함하는 혈관계를 특징으로 한다.
본 발명의 주제에 의해 치료될 수 있는 장애, 장애 또는 상태는 특정한 대안적인 실시형태에서 CD276의 발현을 특징으로 하는 것; 특히, 비정상적인 그러한 발현, 예컨대 건강한 대상체 또는 정상 세포에서의 것과 비교하여 주어진 세포 또는 조직(예컨대 대상체의 증식성 질환과 연관된 세포 또는 조직)에서 CD276의 과다-(또는 과소-) 발현 또는 표현 또는 활성을 특징으로 하는 것이다.
추가의 특정한 실시형태에서, 질환, 장애 또는 상태는 CD276의 발현 및/또는 활성을 특징으로 하고, 특히 이러한 세포는 CD276의 mRNA 및/또는 단백질을 발현하고/하거나, 이러한 CD276 발현 및/또는 활성에 대해 양성이다.
또 다른 특정한 실시형태에서, 질환, 장애 또는 상태는 증식성 장애(또는 이러한 장애 또는 질환과 관련된 상태)이며, 특히, 생성물 또는 조절 화합물(예컨대, ABP, 핵산, NAC 또는 본 발명의 재조합 숙주 세포, 특히 본 발명의 ABP)일 때이다.
"증식성 장애"는 세포의 비정상적인 증식을 특징으로 하는 장애를 지칭한다. 증식성 장애는 세포 성장 속도에 대한 임의의 제한을 의미하지 않으며, 단지 성장 및 세포 분열의 정상적인 제어의 상실을 나타낼 뿐이다. 따라서, 일부 실시형태에서, 증식성 장애의 세포는 정상 세포와 동일한 세포 분열 속도를 가질 수 있으나 이러한 성장을 제한하는 신호에는 반응하지 않는다. "증식성 장애"의 범위에는 조직 또는 세포의 비정상적인 성장인 신생물 또는 종양이 있다. 암은 당업계에서 이해하고 있으며, 주변 조직을 침범하고/하거나 새로운 집락화 부위로 전이할 수 있는 능력이 있는 세포의 증식을 특징으로 하는 다양한 악성 신생물을 포함한다. 증식성 장애는 암, 죽상동맥경화증, 류마티스 관절염, 특발성 폐섬유증 및 간경변증을 포함한다. 비-암성 증식성 장애는 또한 건선 및 이의 다양한 임상 형태, 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 모공성 홍색 비강진(pityriasis rubra pilaris), 및 각질화 장애의 과증식성 변이체(예컨대 광선각화증, 노인성 각화증), 경피증 등과 같은 피부 세포의 과증식을 포함한다.
보다 특정한 실시형태에서, 증식성 장애는 암 또는 종양, 특히 고형 종양(또는 이러한 암 또는 종양과 관련된 상태)이다. 이러한 증식성 장애는 비제한적으로 두경부암, 편평 세포 암종, 다발성 골수종, 고립성 형질세포종, 신장 세포 암, 망막모세포종, 생식 세포 종양, 간모세포종, 간세포 암종, 흑색종, 신장의 횡문근 종양, 유잉 육종, 연골육종, 임의의 혈액학적 악성종양(예컨대, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 골수모세포 백혈병, 만성 골수모세포 백혈병, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 모세포 백혈병, 비만 세포 백혈병, 비만 세포 신생물, 여포성 림프종, 미만성 대세포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 변연부 림프종, 버킷 림프종, 균상 식육종, 세리 증후군, 피부 T-세포 림프종, 말초 T 세포 림프종, 만성 골수증식성 장애, 골수섬유증, 골수 화생, 전신 비만세포증), 및 중추 신경계 종양(예컨대, 뇌암, 교모세포종, 비-교모세포종 뇌암, 수막종, 뇌하수체 선종, 청신경초종, 원시 신경외배엽 종양, 수모세포종, 성상세포종, 역형성상세포종, 희소돌기아교세포종, 상의세포종 및 맥락막 얼개 유두종), 골수증식성 장애(예컨대, 진성다혈구증, 혈소판증가증, 특발성 골수섬유증), 연조직 육종, 갑상선암, 자궁내막암, 카시노이드암, 또는 간암을 포함한다.
하나의 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 다양한 양태는, 예컨대, 비제한적으로 암종(유방암, 전립선암, 위암, 폐암, 결장직장암 및/또는 결장암, 간세포 암종, 흑색종 포함), 림프종(비-호지킨 림프종 및 균상 식육종 포함), 백혈병, 육종, 중피종, 뇌암(신경교종 포함), 색식세포종(고환암 및 난소암 포함), 융모막암종, 신장암, 췌장암, 갑상선암, 두경부암, 자궁내막암, 자궁경부암, 방광암, 또는 위암을 포함하는 증식성 장애를 검출/진단, 예방 및/또는 치료하는데 사용되는 본 발명의 ABP에 관한 것이다.
따라서, 바람직한 실시형태에서, 본 발명에 따른 ABP, 이중특이적 ABP, 또는 NAC는 암, 예컨대, 부신 종양(adrenal gland tumor), AIDS-관련 암(AIDS-associated cancer), 폐포 연부 육종(alveolar soft part sarcoma), 성상세포 종양(astrocytic tumor), 방광암(bladder cancer), 골암(bone cancer), 뇌척수암(brain and spinal cord cancer), 전이성 뇌종양(metastatic brain tumor), 유방암(breast cancer), 경동맥체 종양(carotid body tumor), 자궁경부암(cervical cancer), 연골육종(chondrosarcoma), 척색종(chordoma), 발색성 신세포 암종(chromophobe renal cell carcinoma), 투명 세포 암종(clear cell carcinoma), 결장암(colon cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 피부 양성 섬유 조직 세포종(cutaneous benign fibrous histiocytoma), 결합조직성 소 원형 세포 종양(desmoplastic small round cell tumor), 상의세포종(ependymoma), 유잉 종양(Ewing's tumor), 골외 점액성 연골육종(extraskeletal myxoid chondrosarcoma), 골섬유 불완전 형성증(fibrogenesis imperfecta ossium), 뼈의 섬유성 이형성(fibrous dysplasia of the bone), 담관암 또는 담도암(gallbladder or bile duct cancer), 위암(gastric cancer), 임신영양막질환(gestational trophoblastic disease), 생식 세포 종양(germ cell tumor), 두경부암(head and neck cancer), 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 도세포 종양(islet cell tumor), 카포시 육종(Kaposi's Sarcoma), 신장암(kidney cancer), 백혈병(leukemia), 지방종/양성 지방 종양(lipoma/benign lipomatous tumor), 지방육종/악성 지방 종양((liposarcoma/malignant lipomatous tumor), 간암(liver cancer), 림프종(lymphoma), 폐암(lung cancer), 수모세포종(medulloblastoma), 흑색종(melanoma), 뇌수막종(meningioma), 다발성 내분비종양증(multiple endocrine neoplasia), 다발성 골수종(multiple myeloma), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), 신경모세포종(neuroblastoma), 신경내분비종양(neuroendocrine tumor), 난소암(ovarian cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 갑상선 유두 암종(papillary thyroid carcinoma), 부갑상선 종양(parathyroid tumor), 소아암(pediatric cancer), 말초 신경 수초 종양(peripheral nerve sheath tumor), 갈색세포종(phaeochromocytoma), 뇌하수체 종양(pituitary tumor), 전립선암(prostate cancer), 후천성 흑색종(posterious unveal melanoma), 희귀 혈액 질환(rare hematologic disorder), 신전이암(renal metastatic cancer), 횡문근종(rhabdoid tumor), 횡문근육종(rhabdomysarcoma), 육종(sarcoma), 피부암(skin cancer), 연조직 육종(soft-tissue sarcoma), 편평 세포암(squamous cell cancer), 위암(stomach cancer), 활액 육종(synovial sarcoma), 고환암(testicular cancer), 흉선 암종(thymic carcinoma), 흉선종(thymoma), 갑상선 전이암(thyroid metastatic cancer), 및 자궁암(uterine cancer)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암세포의 존재를 특징으로 하는 암의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 것이다.
특히 바람직한 실시형태에서, 질환, 장애 또는 상태는 CD276-양성 암 또는 CD276의 변이체에 대해 양성인 암이고/암이거나 종양 환경의 CD276 양성 혈관 세포의 존재를 특징으로 하는 암이다. 보다 바람직하게는 암은 고형 종양이고 종양 조직의 암세포에서 CD276 또는 이의 변이체의 이중 발현과, 종양 혈관계의 혈관 세포에서 CD276의 발현을 특징으로 한다 - 이중 표적화.
다른 방법에서, 조절(예를 들어, 억제) 화합물(예를 들어, 본 발명 중 하나와 같은 ABP)은 상이한 항증식 요법, 특히 상이한 항암 요법과 조합되어 사용될 수 있으며, 특히 상이한 항증식 요법은 면역요법인 경우이고, 특히 면역 체크포인트 분자에 대한 리간드를 사용한 면역요법인 경우이다. 따라서, 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에서 증식성 장애의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있으며, 여기서 대상체는 면역요법, 특히 면역 체크포인트 분자에 대한 리간드와의 공동-요법(예를 들어, 병용 치료)에 의한 공동-치료를 받게 된다.
이러한 실시형태에서, 리간드는 면역(억제) 체크포인트 분자에 결합하는 것이다. 예를 들어, 이러한 체크포인트 분자는 A2AR, B7-H3, B7-H4, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1(또는 이의 리간드 PD-L1 및 PD-L2 중 하나), TIM-3(또는 이의 리간드 갈렉틴-9), TIGIT, 또는 예컨대 FLT3, PSMA 또는 다른 종양 관련 표적을 표적화하는 항원 결합 분자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나일 수 있다. 특정한 이러한 실시형태에서, 리간드는 CTLA-4, PD-1 및 PD-L1로부터 선택되는 체크포인트 분자에 결합한다. 다른 보다 특정한 실시형태에서, 리간드는 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, BGB-A317, 아테졸리주맙, 아벨루맙 및 더발루마로 이루어진 군으로부터 선택된 항체이고; 특히 이필리무맙(YERVOY), 니볼루맙(OPDIVO), 펨브롤리주맙(KEYTRUDA) 및 아테졸리주맙(TECENTRIQ)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체이다.
본 발명의 치료 방법 또는 용도(예를 들어, 본 발명의 ABP를 포함하는 것)가 임의의 이러한 다른 절차(예를 들어, 면역(억제) 체크포인트 분자에 결합하는 리간드와 같은, 또 다른 제제 또는 암 면역요법제)와 함께 병용 치료에서 사용되는 경우, 병용 치료 요법인 이러한 방법 또는 용도는 이러한 노출/투여가 수반되는 실시형태를 포함할 수 있다. 대안적인 실시형태에서, 이러한 투여는 순차적일 수 있고; 특히 본 발명의 ABP가 이러한 다른 절차 전에 투여되는 실시형태에서이다. 예컨대, 본 발명의 이러한 화합물은 다른 절차의 약 14일 이내에(예컨대 전에), 예컨대 다른 절차의 약 10일, 7일, 5일, 2일 또는 1일 이내에(예컨대 전에) 순차적으로 투여될 수 있으며; 추가로 본 발명의 화합물이 다른 절차의 약 48시간, 24시간, 12시간, 8시간, 6시간, 4시간, 2시간, 1시간, 30분, 15분 또는 5분 이내에(예컨대 전에) 순차적으로 투여될 수 있는 것을 포함한다.
제8 양태에서, 본 발명은 인간 CD276을 발현하는 인간 세포에 대한 세포-매개 면역 반응을 향상시키는 방법에 관한 것으로서, 이는 면역 세포, 예컨대 T-세포 또는 자연 살해(NK) 세포의 존재 하에, 상기 세포를 (i) 제1 또는 제2 양태의 ABP 또는 이중특이적 ABP와, 또는 (ii) 제3 또는 제4 양태의 핵산 또는 NAC와, 또는 (iii) 제5 양태에 따른 재조합 숙주 세포와 그리고 (vi) 제6 양태에 따른 약학 조성물과 접촉시켜, 상기 인간 세포에 대한 세포-매개 면역 반응, 바람직하게는 세포독성을 향상시키는 단계를 포함한다.
제9 양태에서, 본 발명은 대상체에서 증식성 장애를 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로서, 이는 치료 유효량의 제7 양태에 언급된 성분을 대상체에 투여하는 단계를 포함하며; 여기서 상기 증식성 장애는 증식성 장애와 관련된 세포에서 CD276의 발현을 특징으로 한다.
전술한 바와 같이, 일 양태에서, 전술한 바와 같이 ABP를 발현할 수 있는 세포, 예컨대 (재조합) 숙주 세포 또는 하이브리도마가 본원에서 제공된다. 대안적인 양태에서, 전술한 바와 같이 ABP를 코딩하는 적어도 하나의 NAC 또는 ABP의 성분을 포함하는 세포가 본원에서 제공된다. 본 발명의 세포는 본 발명의 ABP 및/또는 NAC를 생산하기 위해 본원에서 제공된 방법에서 사용될 수 있다.
따라서, 또 다른 양태에서 본 발명은 CD276, 또는 CD276 변이체에 특이적인 ABP를 발현할 수 있는 재조합 세포주를 생산하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
● 적합한 숙주 세포를 제공하는 단계;
● 본 발명의 ABP를 코딩하는 코딩 서열을 포함하는 적어도 하나의 유전자 작제물을 제공하는 단계;
● 상기 적합한 숙주 세포에 상기 유전자 작제물을 도입하는 단계; 및
● 선택적으로, ABP의 발현을 가능케 하는 조건 하에서 상기 적합한 숙주 세포에 의해 상기 유전자 작제물을 발현시키는 단계.
또 다른 양태에서, 전술한 바와 같이 ABP를 생산하는 방법이 본원에서 제공되며, 이는 예컨대 상기 ABP의 발현을 가능케 하는 조건 하에서 본 발명의 하나 이상의 세포를 배양하는 단계를 포함한다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 CD276, 또는 CD276 변이체에 특이적인 ABP를 생산하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
● 본 발명에 따른 ABP를 발현할 수 있는 하이브리도마 또는 (숙주) 세포, 예컨대 상기 화합물 또는 ABP를 코딩하는 코딩 서열을 포함하는 적어도 하나의 유전자 작제물을 포함하는 재조합 세포를 제공하는 단계; 및
● ABP의 발현을 가능케 하는 조건 하에 상기 하이브리도마 또는 숙주 세포를 배양하는 단계.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "[본] 발명의", "본 발명에 따른", "본 발명에 따르면" 등은 본원에서 설명되고/되거나 항목화된 본 발명의 모든 양태 및 실시형태를 지칭하도록 의도된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는(comprising)"은 "비롯한(including)" 및 "~로 이루어진(consisting of)" 둘 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 하며, 두 의미 모두는 구체적으로 의도되고, 따라서 본 발명에 따른 개별적으로 개시된 실시형태이다. 본원에서 사용되는 "및/또는"은 다른 것과 함께 또는 다른 것 없이 2개의 지정된 특징 또는 구성요소 각각의 구체적인 개시내용으로 간주되어야 한다. 예컨대, "A 및/또는 B"는 각각이 본원에서 개별적으로 설명된 바와 같이 (i) A, (ii) B 및 (iii) A 및 B 각각의 구체적인 개시내용으로 간주되어야 한다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "약(about)" 및 "대략(approximately)"은 해당 기능의 기술적 효과를 여전히 보장하기 위해 당업자가 이해할 수 있는 정확도의 간격을 나타낸다. 상기 용어는 전형적으로 표시된 수치로부터 ±20%, ±15%, ±10%, 예를 들어 ±5%의 편차를 나타낸다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 주어진 기술적 효과에 대한 수치 값에 대한 이러한 특정 편차는 기술적 효과의 특성에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 자연적 또는 생물학적 기술적 효과는 일반적으로 인위적 또는 공학적 기술적 효과에 대한 편차보다 더 큰 편차를 가질 수 있다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 주어진 기술적 효과에 대한 수치 값에 대한 이러한 특정 편차는 기술적 효과의 특성에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 자연적 또는 생물학적 기술적 효과는 일반적으로 인위적 또는 공학적 기술적 효과에 대한 편차보다 더 큰 편차를 가질 수 있다. 단수 명사, 예컨대 "하나("a", "an") 또는 "그(the)"를 언급할 때 부정관사나 정관사가 사용되는 경우, 이는 다른 것이 구체적으로 언급되지 않는 한 해당 명사의 복수를 포함한다.
특정 문제 또는 환경에 대한 본 발명의 교시의 적용, 및 본 발명의 변형 또는 그에 대한 추가 특징(예컨대 추가 양태 및 실시형태)의 포함은 본원에 포함된 교시에 비추어 당업자의 능력 내에 있다고 이해될 것이다.
문맥이 달리 지시하지 않는 한, 상기 설명된 특징의 설명 및 정의는 본 발명의 임의의 특정 양태 또는 실시형태에 제한되지 않고 설명되는 모든 양태 및 실시형태에 동일하게 적용된다.
본 명세서에 인용된 모든 참고문헌, 특허 및 간행물은 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
상기의 관점에서, 본 발명은 또한 다음의 항목화된 실시형태에 관한 것으로 이해될 것이다:
항목 1: CD276 단백질, 또는 이의 변이체에 특이적으로 결합하는 단리된 항원 결합 단백질(ABP)로서, 여기서 상기 단리된 ABP는 CD276을 발현하는 세포에서 항체 의존적 세포-매개 세포독성을 유도할 수 있는, 단리된 항원 결합 단백질(ABP).
항목 2: 항목 1에 있어서, 단리된 ABP가 면역글로불린-유사 V(IgV)- 또는 C (IgC)-도메인에 또는 CD276 단백질, 또는 이의 변이체의 FG 루프 영역에 특이적으로 결합하는, 단리된 ABP.
항목 3: 항목 1 또는 항목 2에 있어서, CD276 단백질이 인간 CD276 단백질인, 단리된 ABP.
항목 4: 항목 1 내지 항목 3 중 어느 한 항목에 있어서, 단리된 ABP가 (i) Q179, (ii) G130, (iii) R127, 및 (iv) G43, A115, 및/또는 F120로부터 선택되는 인간 CD276의 아미노산 위치를 포함하는 CD276 에피토프에 특이적으로 결합하고; 바람직하게는 ABP가 인간 CD76의 Q179를 포함하는 (항체) 에피토프에 특이적으로 결합하는, 단리된 ABP.
항목 5: 항목 1 내지 항목 4 중 어느 한 항목에 있어서, SEQ ID NO. 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 및 39로부터 선택되는 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖거나, 이에 비해 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 아미노산 서열을 갖는 적어도 하나의 상보성 결정 영역(CDR) 3을 포함하는, 단리된 ABP.
항목 6: 항목 5에 있어서, 상기 ABP가 적어도 하나의 CDR1, 및 적어도 하나의 CDR2를 추가로 포함하는, 단리된 ABP.
항목 7: 항목 1 내지 항목 6 중 어느 한 항목에 있어서, ABP가 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 단리된 ABP.
항목 8: 항목 1 내지 항목 7 중 어느 한 항목에 있어서, 항체 중쇄, 또는 이의 항원 결합 단편, 및/또는 항체 경쇄, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 단리된 ABP.
항목 9: 항목 1 내지 항목 8 중 어느 한 항목에 있어서, 항체 중쇄 가변 영역, 또는 이의 항원 결합 단편, 및/또는 항체 경쇄 가변 영역, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 단리된 ABP.
항목 10: 항목 1 내지 항목 9 중 어느 한 항목에 있어서, 항체 중쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 및/또는 항체 경쇄 가변 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는, 단리된 ABP.
항목 11: 항목 1 내지 항목 10 중 어느 한 항목에 있어서, 항체 중쇄 서열 및/또는 항체 경쇄 서열, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 단리된 ABP로서, 여기서 상기 항체 중쇄 서열, 또는 이의 단편은 SEQ ID NO. 3, 11, 19, 27, 및 35로부터 선택되는 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖거나, 이에 비해 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 CDR3을 포함하고/하거나 상기 항체 경쇄 서열, 또는 이의 단편은 SEQ ID NO. 7, 15, 23, 31, 및 39로부터 선택되는 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖거나, 이에 비해 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 CDR3을 포함하는, 단리된 ABP.
항목 12: 항목 8 내지 항목 11 중 어느 한 항목에 있어서, 항체 중쇄 서열, 또는 이의 단편이 SEQ ID NO. 1, 9, 17, 25, 및 33으로부터 선택되는 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖거나, 이에 비해 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 CDR1; 및/또는 SEQ ID No. 2, 10, 18, 26, 및 34로부터 선택되는 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖거나, 이에 비해 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 CDR2를 추가로 포함하는, 단리된 ABP.
항목 13: 항목 8 내지 항목 12 중 어느 한 항목에 있어서, 항체 경쇄 서열, 또는 이의 단편이 SEQ ID NO. 5, 13, 21, 29, 및 37로부터 선택되는 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖거나, 이에 비해 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 CDR1; 및/또는 SEQ ID NO. 6, 14, 22, 30, 및 38로부터 선택되는 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖거나, 이에 비해 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 CDR2를 추가로 포함하는, 단리된 ABP.
항목 14: 항목 1 내지 항목 13 중 어느 한 항목에 있어서, SEQ ID NO. 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 및 40으로부터 선택되는 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖거나, 이에 비해 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 항체 가변 사슬 서열을 포함하는, 단리된 ABP.
항목 15: 항목 1 내지 항목 14 중 어느 한 항목에 있어서, 항체의 항원 결합 단편을 포함하는 단리된 ABP로서, 여기서 상기 항원 결합 단편은 선택적으로 SEQ ID No. 1, 2, 3, 또는 5, 6, 7, 또는 9, 10, 11, 또는 13, 14, 15, 또는. 17, 18, 19, 또는 21, 22, 23, 또는 25, 26, 27, 또는. 29, 30, 31, 또는 33, 34, 35, 또는 37, 38, 39의 아미노산 서열 각각을 갖는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열로부터 선택되고; 각각의 경우 독립적으로, 선택적으로 이러한 서열에 비해 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개 이하의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는, 단리된 ABP.
항목 16: 항목 10 내지 항목 15 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 CDR1이 SEQ ID No 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 또는 37의 아미노산 서열을 갖고, CDR2가 SEQ ID No 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 또는 38의 아미노산 서열을 갖고, CDR3이 SEQ ID No 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 또는 39의 아미노산 서열을 갖고; 각각의 경우 독립적으로, 선택적으로 이러한 서열에 비해 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개 이하의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는, 단리된 ABP.
항목 17: 항목 1 내지 항목 16 중 어느 한 항목에 있어서, ABP가 적어도 1개의, 바람직하게는 2개의, 항체 중쇄 서열, 및 적어도 1개의, 바람직하게는 2개의, 항체 경쇄 서열로 이루어진 항체, 또는 이의 항원 결합 단편인 단리된 ABP로서, 여기서 상기 항체 중쇄 서열 및 항체 경쇄 서열의 적어도 하나, 바람직하게는 둘 모두는 다음의 조합으로 CDR1 내지 CDR3 서열을 포함하는, 단리된 ABP:
각각의 경우 독립적으로, 선택적으로 이러한 서열에 비해 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개 이하의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 가짐.
항목 18: 항목 1 내지 항목 17 중 어느 한 항목에 있어서, 적어도 1개의, 바람직하게는 2개의, 항체 중쇄 서열, 및 적어도 1개의, 바람직하게는 2개의, 항체 경쇄 서열로 이루어진 항체, 또는 이의 항원 결합 단편인 ABP로서, 여기서 상기 항체 중쇄 서열 및 항체 경쇄 서열은 다음의 조합의 가변 영역 서열 각각을 포함하는, 단리된 ABP:
각각의 경우 독립적으로, 선택적으로 이러한 서열에 비해 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개 이하의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 가짐.
항목 19: 항목 1 내지 항목 18 중 어느 한 항목에 있어서, 이펙터기를 포함하고/하거나 표지된, 단리된 ABP.
항목 20: 항목 1 내지 항목 19 중 어느 한 항목에 있어서, 단리되고/되거나 실질적으로 순수한, 단리된 ABP.
항목 21: 항목 1 내지 항목 20 중 어느 한 항목에 있어서, 항체, 예컨대 모노클로날 항체이거나; 항체의 단편, 예컨대 모노클로날 항체의 단편인, 단리된 ABP.
항목 22: 항목 21에 있어서, 상기 항체가 키메라 항체, 예컨대 인간-키메라 항체인, 단리된 ABP.
항목 23: 항목 21 또는 22에 있어서, 상기 항체가 IgG, IgE, IgD, IgA, 또는 IgM 면역글로불린이고; 바람직하게는 IgG 면역글로불린인, 단리된 ABP.
항목 24: 항목 21 내지 항목 23 중 어느 한 항목에 있어서, 항체 단편이 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv 및 F(ab')2로 이루어진 목록으로부터 선택되는, 단리된 ABP.
항목 25: 항목 1 내지 항목 24 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 ABP가 항체-의존적 세포 세포독성(ADCC)을 증가시키도록 변형 또는 조작되고, 바람직하게는 상기 ABP는 비푸코실화되는, 단리된 ABP.
항목 26: 항목 1 내지 항목 25 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 CD276, 또는 이의 변이체 외의 항원; 예컨대 포유류 T-세포, 가장 바람직하게는 인간 CD3 상에 존재하는 항원에 결합하는 하나 이상의 추가의 항원 결합 도메인을 포함하는, 단리된 ABP.
항목 27: 항목 26에 있어서, 이중특이적인 단리된 ABP로서, 바람직하게는 CD276에 대한 2개의 결합 부위 및 상기 CD276 이외의 항원, 예컨대 포유류 T-세포, 가장 바람직하게는 인간 CD3 상에 존재하는 항원에 결합하는 2개의 결합 부위를 포함하는, 단리된 ABP.
항목 28: 항목 27에 있어서, 상기 CD276 이외의 항원에 결합하는 2개의 결합 부위가 인간 CD3에 결합하고, 바람직하게는 UCHT1 항-CD3 scFv 작제물을 포함하는, 단리된 ABP.
항목 29: 항목 1 내지 항목 28 중 어느 한 항목에 있어서, 항체 의존적 세포 세포독성(ADCC)을 향상시키는 모이어티를 추가로 포함하고, 바람직하게는 상기 모이어티는 면역사이토카인(MIC) 예컨대 인터류킨-15(IL-15) 또는 변형된 IL-15인, 단리된 ABP.
항목 30: CD276 항원, 또는 이의 변이체에 결합할 수 있는 제1 항원 결합 도메인, 및 인간 분화 클러스터 3(CD3) 항원에 결합할 수 있는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 항원 결합 단백질(ABP).
항목 31: 항목 30에 있어서, 2개 초과도 아니고 2개 미만도 아닌(not more and not less than two) 제1 항원 결합 도메인 및 2개 초과도 아니고 2개 미만도 아닌 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 ABP로서, 여기서 상기 이중특이적 ABP는 IgSc 형식인, 이중특이적 ABP.
항목 32: 항목 30 또는 31에 있어서, 상기 항체에서 Fc 수용체에 대한 결합을 매개할 수 있는 CH2 도메인의 적어도 하나의 아미노산 잔기가 결여되어 있거나 돌연변이된, 이중특이적 ABP.
항목 33: 항목 30 내지 32 중 어느 한 항목에 있어서, 제1 항원 결합 도메인이 항목 1 내지 29 중 어느 하나에 따른 ABP, 또는 이의 항원 결합 도메인을 포함하는, 이중특이적 ABP.
항목 34: 항목 30 내지 34 중 어느 한 항목에 있어서, T-세포 및 CD276 발현 종양 세포, 또는 CD276을 발현하는 세포에 인접한 종양 세포, 예컨대 종양 혈관 세포에 대한 결합 활성을 갖는, 이중특이적 ABP로서, 바람직하게는 상기 항체는 CD276 및 CD3에 대한 결합에 의해 CD276을 발현하는 종양 세포에 대한 세포독성 세포의 동원을 증가시키는, 이중특이적 ABP.
항목 35: 항목 30 내지 34 중 어느 한 항목에 있어서, 제2 항원 결합 도메인이 UCHT1의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는, 이중특이적 ABP.
항목 36: 항목 1 내지 29 중 어느 한 항의 ABP, 또는 ABP의 항원 결합 단편 또는 단량체, 예컨대 중쇄 또는 경쇄를 코딩하거나, 항목 30 내지 35 중 어느 한 항목에 따른 이중특이적 ABP를 코딩하는 서열을 포함하는 단리된 핵산.
항목 37: 항목 36의 핵산 및 세포에서 코딩된 ABP 또는 이중특이적 ABP, 또는 상기 ABP 또는 이중특이적 ABP의 성분(예컨대 항체 중쇄 또는 경쇄)의 발현을 허용하는 하나 이상의 추가의 서열 특징을 포함하는 핵산 작제물(NAC).
항목 38: 항목 36의 핵산 또는 항목 37에 따른 NAC를 포함하는 재조합 숙주 세포.
항목 39: (i) 항목 1 내지 35 중 어느 한 항목의 ABP 또는 이중특이적 ABP, 또는 (ii) 항목 36의 핵산 또는 항목 37에 따른 NAC, 또는 (iii) 항목 38에 따른 재조합 숙주 세포, 및 약학적으로 허용되는 담체, 안정화제 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
항목 40: 성분이 항목 1 내지 35 중 어느 한 항목의 ABP 또는 이중특이적 ABP, 항목 36의 단리된 핵산 또는 항목 37에 따른 NAC, 항목 38에 따른 재조합 숙주 세포 및 항목 39에 따른 약학 조성물로 이루어진 목록으로부터 선택되는, 의약에서 사용하기 위한 성분.
항목 41: 항목 40에 있어서, 성분이 CD276 양성 종양 또는 종양 관련 세포, 또는 CD276의 변이체에 대해 양성인 종양 세포 또는 종양 관련 세포의 T 세포-매개된 사멸 및/또는 증식 억제의 향상에 사용하기 위한, 성분.
항목 42: 항목 40 내지 41 중 어느 한 항목에 있어서, 성분이 증식성 질환의 진단, 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 성분으로서, 여기서 상기 증식성 장애는 CD276 발현과 관련이 있고, 바람직하게는 암, 예컨대 (바람직하게는 CD276 양성 암?)으로부터 선택되는 암인, 성분.
항목 43: 인간 CD276을 발현하는 인간 세포에 대한 세포-매개된 면역 반응을 향상시키는 방법으로서, 이는 면역 세포, 예컨대 T-세포 또는 자연 살해(NK) 세포의 존재 하에 상기 세포를 항목 1 내지 29 중 어느 한 항목의 ABP, 또는 항목 30 내지 35 중 어느 한 항목에 따른 이중특이적 ABP, 또는 항목 36에 따른 상기 ABP 또는 이중특이적 ABP를 코딩하는 핵산과 접촉하여 상기 인간 세포에 대한 세포-매개된 면역 반응, 바람직하게는 세포독성을 향상시키는 단계를 포함하는, 방법.
항목 44: 대상체에서 증식성 장애를 예방 및/또는 치료하는 방법으로서, 이는 치료 유효량의 항목 40에서 언급된 성분을 대상체에 투여하는 단계를 포함하며; 여기서 상기 증식성 장애는 증식성 장애와 관련된 세포에서 CD276의 발현을 특징으로 하는, 방법.
도면은 다음을 나타낸다:
도 1: 본 발명의 항체 및 항체 작제물을 나타낸다; (a) 새로 생성된 B7-H3 항체를 사용한 에피토프 맵핑 결과 요약. 도식은 B7-H3 항원의 결정 구조를 나타내며(문헌[Vigdorovich V et al., Structure 2013]), 화살표는 다양한 독점적인 B7-H3 mAb의 결합 부위를 식별한다. CC-3에 포함된 7C4 항체가 세포막에 가까운 에피토프에 결합함에 유의한다. 표시된 항체는 표시된 아미노산 교환을 지닌 CD276 돌연변이체에 더 이상 결합하지 않는다. 이러한 변화는 비 인간 영장류와 인간의 CD276 서열간의 차이를 기반으로 선택하였다. (b) 단일특이적 항체(왼쪽), 면역사이토카인(MIC 단백질, 중앙) 및 이중특이적 IgGsc 항체(오른쪽)의 만화. 단일특이적 항체는 야생형 인간 IgG1 Fc 부분 또는 이의 SDIE 변형된 버전(도시된 바와 같음)과 함께 사용하였음에 유의한다.
도 2: 표시된 B7-H3xCD3 bsAb에 대한 B7-H3 항원의 결합을 결정하는 Biacore® 센서그램을 나타낸다. 7C4 또는 8H8을 함유하는 작제물은 특히 긴 오프율(off-rate)을 나타냄에 유의한다.
도 3: 유세포 분석에 의해 결정된 바와 같은, NALM-16(a) 및 Jurkat 세포(b)에서 각각 발현된 B7-H3 및 CD3에 대한 상이한 B7-H3xCD3 bsAb의 결합을 나타낸다. 모든 작제물에서 항 CD3 항체 친화도는 표적 외 T 세포 활성화를 감소시키기 위해 약화된 반면, 표적 항원 B7-H3에 대한 결합은 모든 작제물에 대해 훨씬 더 높았음에 유의한다.
도 4: 다양한 단일특이적 CD276 항체(a, b) 또는 SDIE-변형된 Fc-부분을 함유하는 MIC 단백질(c,d)에 의한 NK 세포 활성화 및 종양 세포 고갈을 나타낸다. 방법: 종양 세포(LNCap)를 인간 PBMC 및 표시된 항체와 함께 인큐베이션하였다. 3일 후 NK 세포 활성화 및 종양 세포의 고갈을 유세포 분석으로 측정하였다.
도 5: 야생형 인간 IgG1 Fc-부분을 함유하는 다양한 CD276 항체(a 내지 c) 또는 MIC 단백질(d 내지 f)에 의한 NK 세포 활성화, 증식 및 종양 세포 고갈을 나타낸다. 방법: 종양 세포(LNCap)를 인간 PBMC 및 표시된 항체와 함께 인큐베이션하였다. 3일 후 NK 세포 활성화 및 종양 세포의 고갈을 유세포 분석으로 측정하였다.
도 6: IgGsc 형식의 이중특이적 항체에 혼입된 다양한 CD276 항체에 의한 T 세포 활성화 및 종양 세포 사멸을 나타낸다(도 1b 참조); 방법: NALM-16 종양 세포를 발현하는 B7-H3을 증가하는 농도의 표시된 B7-H3xCD3 작제물 또는 관련되지 않은 특이성과 CD4 및 CD8 T 세포의 활성화를 갖는 대조군 bsAb의 존재하에 건강한 공여자의 PBMC와 함께 인큐베이션 하였고 종양 세포 사멸을 3일 후에 유세포 분석으로 결정하였다(b). T 세포 증식의 유도(c)는 3H-티미딘 통합 분석을 사용하여 평가하였다. 모든 분석에서 CC-3(7C4xCD3)은 다른 B7-H3xCD3 bsAb에 비해 현저히 우수한 T 세포 자극을 매개한다. 장기간 xCELLigence 종양 세포용해 분석(d)은 표시된 B7-H3xCD3 bsAb의 존재 하에 건강한 공여자의 LNCaP 종양 세포 및 PBMC를 발현하는 B7-H3으로 수행하였다. CC-3(7C4xCD3)은 다른 B7-H3xCD3 bsAb에 비해 우수한 T 세포 활성화 및 종양 세포 사멸을 매개한다.
도 7: 이중특이적 IgGsc 항체에 혼입된 상이한 CD276 항체의 생체 내 항종양 활성을 나타낸다(도 1b) 방법: LNCaP 세포를 암컷 NSG 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하 주사하여 5 mm 직경의 종양을 확립하였다. 그런 다음 (1일째) B7-H3xCD3 항체(용량 당 2 μg)가 있거나 없는 PBMC 또는 관련 없는 대조군 bsAb를 1, 8, 15일째에 정맥 내로 적용하였다(화살표로 표시). 종양 성장을 매주 2회 측정하였고, 종양의 직경이 15 mm에 도달했을 때 마우스를 안락사시켰다. 이러한 생체 내 설정에서, CC-3(7C4xCD3)은 제시된 시험관 내 데이터를 확인하는 8D9xCD3보다 다시 현저하게 더 효과적임에 유의한다.
서열은 다음을 나타낸다:
[표 1]
본 발명의 항체 서열:
약어: VH: "가변 중쇄", VL: "가변 경쇄"; CDR: "상보성 결정 영역"
SEQ ID NO: 41은 인간 CD276 이소형 1의 아미노산 서열을 나타낸다:
SEQ ID NO: 42는 인간 CD276 이소형 2의 아미노산 서열을 나타낸다:
SEQ ID NO: 43은 인간 CD276 이소형 3의 아미노산 서열을 나타낸다:
SEQ ID NO: 44는 인간 CD276 이소형 4의 아미노산 서열을 나타낸다:
도 1: 본 발명의 항체 및 항체 작제물을 나타낸다; (a) 새로 생성된 B7-H3 항체를 사용한 에피토프 맵핑 결과 요약. 도식은 B7-H3 항원의 결정 구조를 나타내며(문헌[Vigdorovich V et al., Structure 2013]), 화살표는 다양한 독점적인 B7-H3 mAb의 결합 부위를 식별한다. CC-3에 포함된 7C4 항체가 세포막에 가까운 에피토프에 결합함에 유의한다. 표시된 항체는 표시된 아미노산 교환을 지닌 CD276 돌연변이체에 더 이상 결합하지 않는다. 이러한 변화는 비 인간 영장류와 인간의 CD276 서열간의 차이를 기반으로 선택하였다. (b) 단일특이적 항체(왼쪽), 면역사이토카인(MIC 단백질, 중앙) 및 이중특이적 IgGsc 항체(오른쪽)의 만화. 단일특이적 항체는 야생형 인간 IgG1 Fc 부분 또는 이의 SDIE 변형된 버전(도시된 바와 같음)과 함께 사용하였음에 유의한다.
도 2: 표시된 B7-H3xCD3 bsAb에 대한 B7-H3 항원의 결합을 결정하는 Biacore® 센서그램을 나타낸다. 7C4 또는 8H8을 함유하는 작제물은 특히 긴 오프율(off-rate)을 나타냄에 유의한다.
도 3: 유세포 분석에 의해 결정된 바와 같은, NALM-16(a) 및 Jurkat 세포(b)에서 각각 발현된 B7-H3 및 CD3에 대한 상이한 B7-H3xCD3 bsAb의 결합을 나타낸다. 모든 작제물에서 항 CD3 항체 친화도는 표적 외 T 세포 활성화를 감소시키기 위해 약화된 반면, 표적 항원 B7-H3에 대한 결합은 모든 작제물에 대해 훨씬 더 높았음에 유의한다.
도 4: 다양한 단일특이적 CD276 항체(a, b) 또는 SDIE-변형된 Fc-부분을 함유하는 MIC 단백질(c,d)에 의한 NK 세포 활성화 및 종양 세포 고갈을 나타낸다. 방법: 종양 세포(LNCap)를 인간 PBMC 및 표시된 항체와 함께 인큐베이션하였다. 3일 후 NK 세포 활성화 및 종양 세포의 고갈을 유세포 분석으로 측정하였다.
도 5: 야생형 인간 IgG1 Fc-부분을 함유하는 다양한 CD276 항체(a 내지 c) 또는 MIC 단백질(d 내지 f)에 의한 NK 세포 활성화, 증식 및 종양 세포 고갈을 나타낸다. 방법: 종양 세포(LNCap)를 인간 PBMC 및 표시된 항체와 함께 인큐베이션하였다. 3일 후 NK 세포 활성화 및 종양 세포의 고갈을 유세포 분석으로 측정하였다.
도 6: IgGsc 형식의 이중특이적 항체에 혼입된 다양한 CD276 항체에 의한 T 세포 활성화 및 종양 세포 사멸을 나타낸다(도 1b 참조); 방법: NALM-16 종양 세포를 발현하는 B7-H3을 증가하는 농도의 표시된 B7-H3xCD3 작제물 또는 관련되지 않은 특이성과 CD4 및 CD8 T 세포의 활성화를 갖는 대조군 bsAb의 존재하에 건강한 공여자의 PBMC와 함께 인큐베이션 하였고 종양 세포 사멸을 3일 후에 유세포 분석으로 결정하였다(b). T 세포 증식의 유도(c)는 3H-티미딘 통합 분석을 사용하여 평가하였다. 모든 분석에서 CC-3(7C4xCD3)은 다른 B7-H3xCD3 bsAb에 비해 현저히 우수한 T 세포 자극을 매개한다. 장기간 xCELLigence 종양 세포용해 분석(d)은 표시된 B7-H3xCD3 bsAb의 존재 하에 건강한 공여자의 LNCaP 종양 세포 및 PBMC를 발현하는 B7-H3으로 수행하였다. CC-3(7C4xCD3)은 다른 B7-H3xCD3 bsAb에 비해 우수한 T 세포 활성화 및 종양 세포 사멸을 매개한다.
도 7: 이중특이적 IgGsc 항체에 혼입된 상이한 CD276 항체의 생체 내 항종양 활성을 나타낸다(도 1b) 방법: LNCaP 세포를 암컷 NSG 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하 주사하여 5 mm 직경의 종양을 확립하였다. 그런 다음 (1일째) B7-H3xCD3 항체(용량 당 2 μg)가 있거나 없는 PBMC 또는 관련 없는 대조군 bsAb를 1, 8, 15일째에 정맥 내로 적용하였다(화살표로 표시). 종양 성장을 매주 2회 측정하였고, 종양의 직경이 15 mm에 도달했을 때 마우스를 안락사시켰다. 이러한 생체 내 설정에서, CC-3(7C4xCD3)은 제시된 시험관 내 데이터를 확인하는 8D9xCD3보다 다시 현저하게 더 효과적임에 유의한다.
서열은 다음을 나타낸다:
[표 1]
본 발명의 항체 서열:
약어: VH: "가변 중쇄", VL: "가변 경쇄"; CDR: "상보성 결정 영역"
SEQ ID NO: 41은 인간 CD276 이소형 1의 아미노산 서열을 나타낸다:
SEQ ID NO: 42는 인간 CD276 이소형 2의 아미노산 서열을 나타낸다:
SEQ ID NO: 43은 인간 CD276 이소형 3의 아미노산 서열을 나타낸다:
SEQ ID NO: 44는 인간 CD276 이소형 4의 아미노산 서열을 나타낸다:
실시예
본 발명의 특정 양태 및 실시형태는 이제 본 명세서에 기재된 상세한 설명, 도면 및 표를 참조하여 예로서 설명될 것이다. 본 발명의 방법, 용도 및 기타 양태의 이러한 예는 단지 대표적인 것이며, 본 발명의 범위를 이러한 대표적인 예에만 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
본 발명의 과정에서, 혼성화 및 스크리닝 절차를 사용하여 마우스를 재조합 CD276 단백질로 면역화시킨 후 일련의 7개의 항체를 생성하였다. 그런 다음 항체의 결합 에피토프를 특성분석하고(도 1a 참조) 재조합 항체 기술을 사용하여 다음 유도체의 작제를 위해 각 에피토프에 대한 대표적인 항체를 선택하였다(도 1b 참조):
● 야생형 또는 SDIE-변형1 인간 IgG1 Fc-부분)을 함유하는 단일특이적 항체
● 변형된 IL-15 부분 및 야생형 또는 SDIE-변형된 인간 IgG1 Fc-부분(MIC 단백질)을 함유하는 면역사이토카인
● 이전에 개발된 IgGsc-형식의 CD276xCD3 특이성을 가진 이중특이적 항체
이어서, 상이한 작제물의 항종양 활성을 시험관 내 및 생체 내에서 시험하였고, 다양한 형식에서 최적 활성을 갖는 CD276 결합제를 하기 실시예에 따라 확인하였다.
실시예는 다음을 나타낸다:
실시예 1: 항체의 생성
Balb/c 마우스를 재조합 CD276 단백질로 면역화하고 비장 세포를 표준 프로토콜에 따라 융합시켰다. 암컷 6개월령 BALB/C 마우스를 가용성 CD276-Fc 융합 단백질을 사용하여 면역화시켰다. 사용된 단백질은 인간 IgG1의 Fc 영역의 N-말단에 융합된 Met1-Thr461이 있는 인간 CD276 이소형 2(NM_001024736.1)의 세포외 도메인으로 이루어져 있다. 50 μg의 Fc 융합 단백질을 각 면역 마다 100 μl PBS의 부피로 반복적으로 복강 내로 적용하였다. 융합 4일 전에 최종 정맥 내 적용으로 총 3 내지 4회 면역화를 위해 10일 마다 마우스를 면역화시켰다. 융합된 세포의 상등액을 유세포 분석에 의해 CD276-형질감염된 마우스 세포에 대한 결합을 평가함으로써 특이적 항체의 생산에 대해 스크리닝하였다. 이어서 총 7개의 하이브리도마를 재클로닝하고 1.25% FCS가 보충된 고급 DMEM 배지에서 성장시켰다. 항체를 Superdex S200에서 단백질 친화도 크로마토그래피 및 크기 배제 크로마토그래피(SEC: size exclusion chromatography)에 의해 배양 상등액으로부터 정제하였다. 순도를 SDS 페이지 및 분석 SEC에 의해 평가하였다. 생성된 항체의 서열이 표 1에 제공되어 있다.
실시예 2: 새로운 CD276-항체의 에피토프 매핑
인간 CD276 분자는 2개의 이소형, 즉 2IgB7-H3 및 4IgB7-H3으로 존재하며, 후자는 엑손 복제의 결과이며 인간에서 우세한 형태를 구성한다. 단백질의 세포외 구조는 IgV-IgC-유사(2IgB7-H3) 또는 IgV1-IgC1-IgV2-IgC2-유사(4IgB7-H3) 도메인을 특징으로 한다. 마우스는 2IgB7-H3 이소형만을 발현한다. 에피토프 매핑을 위해, 우리는 먼저 Fc 융합 단백질로서 4IgB7-H3 분자, IgV1-IgC1 및 IgV2-IgC2의 절단된 버전을 생성하였다. 우리는 모든 항체가 절단된 버전을 모두 인식한다는 점에 주목하였다. 또한, 항체 중 어느 것도 뮤린 단백질과 교차 반응하지 않았다. 따라서 고도로 보존된 인간과 뮤린 단백질 사이의 서열 정렬을 수행하였다. 마지막으로, 우리는 인간 IgV1-IgC1-Fc 단백질의 가변 아미노산을 뮤린 분자의 각 아미노산으로 대체하였다. 이는 도 1a에 도시된 바와 같이 항체의 에피토프 맵 및 군화(grouping)를 초래하였다. 또한, FACS 기반 경쟁 분석을 수행하여, 동일한 군 내의 항체는 서로 교차 차단하지만 다른 군의 항체는 그렇지 않음을 확인하였다.
실시예 3: 재조합 항체 유도체의 생성 및 특성분석
각 군의 대표적인 항체의 가변 영역을 서열분석하고, 상이한 항체 형식에 통합하고 항체의 항종양 활성을 적절한 기능 분석에서 시험하였다:
(1) SDIE 최적화된 단일특이적 항체: 3개의 SDIE 항체가 있는 ADCC 그래프. 항체 7C4 및 8D9의 Fc 강화된 버전에 대한 결과가 도 4에 제공되어 있다. 항체 7C4는 NK 세포 활성화, 및 종양 세포 고갈이 유의하게 더 높기 때문에 다른 것보다 성능이 뛰어나다.
(2) 변형된 IL-15 모이어티를 함유하는 면역사이토카인: 도 4 및 5에서 항체 MIC 7C4, 8H8 및 8D9의 NK 세포 활성화 및 종양 세포 사멸을 나타낸다. 알 수 있는 바와 같이 모든 항체는 7C4가 가장 활성인 항체를 가져 우수한 성능을 보인다.
(3) CD265xCD3-특이성 Biacore, FACS 결합 및 종양 세포 사멸을 갖는 이중특이적 항체: 결과가 도 2, 3 및 6 내지 7에 제시되어 있다.
참고문헌
참고문헌은 다음과 같다:
SEQUENCE LISTING
<110> DEUTSCHES KREBSFORSCHUNGSZENTRUM STIFTUNG DES OFFENTLICHEN RECHTS
EBERHARD KARLS UNIVERSITAT TUBINGEN
<120> ANTIBODIES TARGETING, AND OTHER MODULATORS OF, THE CD276 ANTIGEN,
AND USES THEREOF
<130> D31708WO
<150> EP19209795.4
<151> 2019-11-18
<160> 44
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 1
Glu Tyr Thr Met His
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 2
Gly Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Ile Phe Lys
1 5 10 15
Asn
<210> 3
<211> 12
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 3
Arg Gly Tyr His Val Ser Ser Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 4
<211> 121
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 4
Glu Val Gln Leu Glu Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Ile Phe
50 55 60
Lys Asn Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Tyr His Val Ser Ser Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 5
<211> 10
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 5
Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His
1 5 10
<210> 6
<211> 7
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 6
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser
1 5
<210> 7
<211> 9
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 7
Leu Gln Trp His Ser Asn Pro Leu Thr
1 5
<210> 8
<211> 107
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 8
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Thr Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Thr Glu
65 70 75 80
Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Trp His Ser Asn Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg
100 105
<210> 9
<211> 5
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 9
Asn Tyr Trp Met Asn
1 5
<210> 10
<211> 19
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 10
Glu Ile Arg Leu Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Glu Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
<210> 11
<211> 3
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 11
His Ala Asp
1
<210> 12
<211> 114
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 12
Glu Val Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Met Lys Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Glu Ile Arg Leu Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser
65 70 75 80
Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Ile Tyr
85 90 95
Tyr Cys Asn Ser His Ala Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ser Val
100 105 110
Ser Ala
<210> 13
<211> 11
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 13
Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Tyr Thr Leu Ala
1 5 10
<210> 14
<211> 7
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 14
Asn Ala Asn Ser Leu Glu Asp
1 5
<210> 15
<211> 9
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 15
Lys Gln Gly Tyr Asp Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 16
<211> 108
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 16
Asp Ile Val Leu Thr Gln Thr Thr Ala Ser Leu Ala Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Tyr Thr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asn Ala Asn Ser Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Met Lys Ile Asn Ser Met Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Lys Gln Gly Tyr Asp Val Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 17
<211> 5
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 17
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 18
<211> 17
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 18
Thr Ile Ser Thr Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 19
<211> 8
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 19
His Leu Tyr Leu Tyr Phe Asp Val
1 5
<210> 20
<211> 117
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 20
Glu Val Lys Leu Glu Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Lys Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Thr Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Arg Asn Thr Leu Asn
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Leu Tyr Leu Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 21
<211> 11
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 21
Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 22
<211> 7
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 22
Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu
1 5
<210> 23
<211> 10
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 23
Gln His His Tyr Gly Thr Pro Pro Tyr Thr
1 5 10
<210> 24
<211> 109
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 24
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Thr Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Pro
85 90 95
Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 25
<211> 5
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 25
Ser Tyr Tyr Ile His
1 5
<210> 26
<211> 17
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 26
Trp Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Arg Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 27
<211> 7
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 27
Gly Thr Tyr Phe Phe Ala Tyr
1 5
<210> 28
<211> 116
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 28
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Gly Gly Thr Tyr Phe Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ala
115
<210> 29
<211> 11
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 29
Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 30
<211> 7
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 30
Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 31
<211> 9
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 31
Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 32
<211> 108
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 32
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser His Leu Ala Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Thr Ile Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Gly Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Asn Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Glu Leu Glu Leu Lys Arg
100 105
<210> 33
<211> 5
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 33
Asp Phe Asp Ile Asn
1 5
<210> 34
<211> 17
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 34
Trp Ile Phe Pro Gly Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Asp Glu Thr Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 35
<211> 10
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 35
Pro Arg Tyr Gly Gly Ser Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 36
<211> 119
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 36
Glu Val Gln Leu Glu Gln Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Phe Pro Gly Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Asp Glu Thr Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Arg Tyr Gly Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Ser Val Ser Ala
115
<210> 37
<211> 17
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 37
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Asn Thr Ile Gln Arg Ser Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 38
<211> 7
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 38
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 39
<211> 9
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 39
Gln Gln Asn Tyr Gln Tyr Pro Trp Thr
1 5
<210> 40
<211> 114
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<223> antibody sequence
<400> 40
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Asn
20 25 30
Thr Ile Gln Arg Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln
85 90 95
Asn Tyr Gln Tyr Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys Arg
<210> 41
<211> 534
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 41
Met Leu Arg Arg Arg Gly Ser Pro Gly Met Gly Val His Val Gly Ala
1 5 10 15
Ala Leu Gly Ala Leu Trp Phe Cys Leu Thr Gly Ala Leu Glu Val Gln
20 25 30
Val Pro Glu Asp Pro Val Val Ala Leu Val Gly Thr Asp Ala Thr Leu
35 40 45
Cys Cys Ser Phe Ser Pro Glu Pro Gly Phe Ser Leu Ala Gln Leu Asn
50 55 60
Leu Ile Trp Gln Leu Thr Asp Thr Lys Gln Leu Val His Ser Phe Ala
65 70 75 80
Glu Gly Gln Asp Gln Gly Ser Ala Tyr Ala Asn Arg Thr Ala Leu Phe
85 90 95
Pro Asp Leu Leu Ala Gln Gly Asn Ala Ser Leu Arg Leu Gln Arg Val
100 105 110
Arg Val Ala Asp Glu Gly Ser Phe Thr Cys Phe Val Ser Ile Arg Asp
115 120 125
Phe Gly Ser Ala Ala Val Ser Leu Gln Val Ala Ala Pro Tyr Ser Lys
130 135 140
Pro Ser Met Thr Leu Glu Pro Asn Lys Asp Leu Arg Pro Gly Asp Thr
145 150 155 160
Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Tyr Gln Gly Tyr Pro Glu Ala Glu Val
165 170 175
Phe Trp Gln Asp Gly Gln Gly Val Pro Leu Thr Gly Asn Val Thr Thr
180 185 190
Ser Gln Met Ala Asn Glu Gln Gly Leu Phe Asp Val His Ser Ile Leu
195 200 205
Arg Val Val Leu Gly Ala Asn Gly Thr Tyr Ser Cys Leu Val Arg Asn
210 215 220
Pro Val Leu Gln Gln Asp Ala His Ser Ser Val Thr Ile Thr Pro Gln
225 230 235 240
Arg Ser Pro Thr Gly Ala Val Glu Val Gln Val Pro Glu Asp Pro Val
245 250 255
Val Ala Leu Val Gly Thr Asp Ala Thr Leu Arg Cys Ser Phe Ser Pro
260 265 270
Glu Pro Gly Phe Ser Leu Ala Gln Leu Asn Leu Ile Trp Gln Leu Thr
275 280 285
Asp Thr Lys Gln Leu Val His Ser Phe Thr Glu Gly Arg Asp Gln Gly
290 295 300
Ser Ala Tyr Ala Asn Arg Thr Ala Leu Phe Pro Asp Leu Leu Ala Gln
305 310 315 320
Gly Asn Ala Ser Leu Arg Leu Gln Arg Val Arg Val Ala Asp Glu Gly
325 330 335
Ser Phe Thr Cys Phe Val Ser Ile Arg Asp Phe Gly Ser Ala Ala Val
340 345 350
Ser Leu Gln Val Ala Ala Pro Tyr Ser Lys Pro Ser Met Thr Leu Glu
355 360 365
Pro Asn Lys Asp Leu Arg Pro Gly Asp Thr Val Thr Ile Thr Cys Ser
370 375 380
Ser Tyr Arg Gly Tyr Pro Glu Ala Glu Val Phe Trp Gln Asp Gly Gln
385 390 395 400
Gly Val Pro Leu Thr Gly Asn Val Thr Thr Ser Gln Met Ala Asn Glu
405 410 415
Gln Gly Leu Phe Asp Val His Ser Val Leu Arg Val Val Leu Gly Ala
420 425 430
Asn Gly Thr Tyr Ser Cys Leu Val Arg Asn Pro Val Leu Gln Gln Asp
435 440 445
Ala His Gly Ser Val Thr Ile Thr Gly Gln Pro Met Thr Phe Pro Pro
450 455 460
Glu Ala Leu Trp Val Thr Val Gly Leu Ser Val Cys Leu Ile Ala Leu
465 470 475 480
Leu Val Ala Leu Ala Phe Val Cys Trp Arg Lys Ile Lys Gln Ser Cys
485 490 495
Glu Glu Glu Asn Ala Gly Ala Glu Asp Gln Asp Gly Glu Gly Glu Gly
500 505 510
Ser Lys Thr Ala Leu Gln Pro Leu Lys His Ser Asp Ser Lys Glu Asp
515 520 525
Asp Gly Gln Glu Ile Ala
530
<210> 42
<211> 316
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 42
Met Leu Arg Arg Arg Gly Ser Pro Gly Met Gly Val His Val Gly Ala
1 5 10 15
Ala Leu Gly Ala Leu Trp Phe Cys Leu Thr Gly Ala Leu Glu Val Gln
20 25 30
Val Pro Glu Asp Pro Val Val Ala Leu Val Gly Thr Asp Ala Thr Leu
35 40 45
Cys Cys Ser Phe Ser Pro Glu Pro Gly Phe Ser Leu Ala Gln Leu Asn
50 55 60
Leu Ile Trp Gln Leu Thr Asp Thr Lys Gln Leu Val His Ser Phe Ala
65 70 75 80
Glu Gly Gln Asp Gln Gly Ser Ala Tyr Ala Asn Arg Thr Ala Leu Phe
85 90 95
Pro Asp Leu Leu Ala Gln Gly Asn Ala Ser Leu Arg Leu Gln Arg Val
100 105 110
Arg Val Ala Asp Glu Gly Ser Phe Thr Cys Phe Val Ser Ile Arg Asp
115 120 125
Phe Gly Ser Ala Ala Val Ser Leu Gln Val Ala Ala Pro Tyr Ser Lys
130 135 140
Pro Ser Met Thr Leu Glu Pro Asn Lys Asp Leu Arg Pro Gly Asp Thr
145 150 155 160
Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Tyr Arg Gly Tyr Pro Glu Ala Glu Val
165 170 175
Phe Trp Gln Asp Gly Gln Gly Val Pro Leu Thr Gly Asn Val Thr Thr
180 185 190
Ser Gln Met Ala Asn Glu Gln Gly Leu Phe Asp Val His Ser Val Leu
195 200 205
Arg Val Val Leu Gly Ala Asn Gly Thr Tyr Ser Cys Leu Val Arg Asn
210 215 220
Pro Val Leu Gln Gln Asp Ala His Gly Ser Val Thr Ile Thr Gly Gln
225 230 235 240
Pro Met Thr Phe Pro Pro Glu Ala Leu Trp Val Thr Val Gly Leu Ser
245 250 255
Val Cys Leu Ile Ala Leu Leu Val Ala Leu Ala Phe Val Cys Trp Arg
260 265 270
Lys Ile Lys Gln Ser Cys Glu Glu Glu Asn Ala Gly Ala Glu Asp Gln
275 280 285
Asp Gly Glu Gly Glu Gly Ser Lys Thr Ala Leu Gln Pro Leu Lys His
290 295 300
Ser Asp Ser Lys Glu Asp Asp Gly Gln Glu Ile Ala
305 310 315
<210> 43
<211> 493
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 43
Met Leu Arg Arg Arg Gly Ser Pro Gly Met Gly Val His Val Gly Ala
1 5 10 15
Ala Leu Gly Ala Leu Trp Phe Cys Leu Thr Gly Ala Leu Glu Val Gln
20 25 30
Val Pro Glu Asp Pro Val Val Ala Leu Val Gly Thr Asp Ala Thr Leu
35 40 45
Cys Cys Ser Phe Ser Pro Glu Pro Gly Phe Ser Leu Ala Gln Leu Asn
50 55 60
Leu Ile Trp Gln Leu Thr Asp Thr Lys Gln Leu Val His Ser Phe Ala
65 70 75 80
Glu Gly Gln Asp Gln Gly Ser Ala Tyr Ala Asn Arg Thr Ala Leu Phe
85 90 95
Pro Asp Leu Leu Ala Gln Gly Asn Ala Ser Leu Arg Leu Gln Arg Val
100 105 110
Arg Val Ala Asp Glu Gly Ser Phe Thr Cys Phe Val Ser Ile Arg Asp
115 120 125
Phe Gly Ser Ala Ala Val Ser Leu Gln Val Ala Ala Pro Tyr Ser Lys
130 135 140
Pro Ser Met Thr Leu Glu Pro Asn Lys Asp Leu Arg Pro Gly Asp Thr
145 150 155 160
Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Tyr Gln Gly Tyr Pro Glu Ala Glu Val
165 170 175
Phe Trp Gln Asp Gly Gln Gly Val Pro Leu Thr Gly Asn Val Thr Thr
180 185 190
Ser Gln Met Ala Asn Glu Gln Gly Leu Phe Asp Val His Ser Ile Leu
195 200 205
Arg Val Val Leu Gly Ala Asn Gly Thr Tyr Ser Cys Leu Val Arg Asn
210 215 220
Pro Val Leu Gln Gln Asp Ala His Ser Ser Val Thr Ile Thr Pro Gln
225 230 235 240
Arg Ser Pro Thr Gly Ala Val Glu Val Gln Val Pro Glu Asp Pro Val
245 250 255
Val Ala Leu Val Gly Thr Asp Ala Thr Leu Arg Cys Ser Phe Ser Pro
260 265 270
Glu Pro Gly Phe Ser Leu Ala Gln Leu Asn Leu Ile Trp Gln Leu Thr
275 280 285
Asp Thr Lys Gln Leu Val His Ser Phe Thr Glu Gly Arg Asp Gln Gly
290 295 300
Ser Ala Tyr Ala Asn Arg Thr Ala Leu Phe Pro Asp Leu Leu Ala Gln
305 310 315 320
Gly Asn Ala Ser Leu Arg Leu Gln Arg Val Arg Val Ala Asp Glu Gly
325 330 335
Ser Phe Thr Cys Phe Val Ser Ile Arg Asp Phe Gly Ser Ala Ala Val
340 345 350
Ser Leu Gln Val Ala Ala Pro Tyr Ser Lys Pro Ser Met Thr Leu Glu
355 360 365
Pro Asn Lys Asp Leu Arg Pro Gly Asp Thr Val Thr Ile Thr Cys Ser
370 375 380
Ser Tyr Arg Gly Tyr Pro Glu Ala Glu Val Phe Trp Gln Asp Gly Gln
385 390 395 400
Gly Val Pro Leu Thr Gly Asn Val Thr Thr Ser Gln Met Ala Asn Glu
405 410 415
Gln Gly Leu Phe Asp Val His Ser Val Leu Arg Val Val Leu Gly Ala
420 425 430
Asn Gly Thr Tyr Ser Cys Leu Val Arg Asn Pro Val Leu Gln Gln Asp
435 440 445
Ala His Gly Ser Val Thr Ile Thr Gly Gln Pro Met Thr Phe Pro Pro
450 455 460
Gly Pro Ala Ser Ser Ala Val Pro Leu Ser Pro Ala His Pro Pro His
465 470 475 480
Gly Ser Met Cys Trp Ser His Trp Phe Ser Arg Gly Leu
485 490
<210> 44
<211> 533
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 44
Met Leu Arg Arg Arg Gly Ser Pro Gly Met Gly Val His Val Gly Ala
1 5 10 15
Ala Leu Gly Ala Leu Trp Phe Cys Leu Thr Gly Ala Leu Glu Val Gln
20 25 30
Val Pro Glu Asp Pro Val Val Ala Leu Val Gly Thr Asp Ala Thr Leu
35 40 45
Cys Cys Ser Phe Ser Pro Glu Pro Gly Phe Ser Leu Ala Gln Leu Asn
50 55 60
Leu Ile Trp Gln Leu Thr Asp Thr Lys Gln Leu Val His Ser Phe Ala
65 70 75 80
Glu Gly Gln Asp Gln Gly Ser Ala Tyr Ala Asn Arg Thr Ala Leu Phe
85 90 95
Pro Asp Leu Leu Ala Gln Gly Asn Ala Ser Leu Arg Leu Gln Arg Val
100 105 110
Arg Val Ala Asp Glu Gly Ser Phe Thr Cys Phe Val Ser Ile Arg Asp
115 120 125
Phe Gly Ser Ala Ala Val Ser Leu Gln Val Ala Ala Pro Tyr Ser Lys
130 135 140
Pro Ser Met Thr Leu Glu Pro Asn Lys Asp Leu Arg Pro Gly Asp Thr
145 150 155 160
Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Tyr Gln Gly Tyr Pro Glu Ala Glu Val
165 170 175
Phe Trp Gln Asp Gly Gln Gly Val Pro Leu Thr Gly Asn Val Thr Thr
180 185 190
Ser Gln Met Ala Asn Glu Gln Gly Leu Phe Asp Val His Ser Ile Leu
195 200 205
Arg Val Val Leu Gly Ala Asn Gly Thr Tyr Ser Cys Leu Val Arg Asn
210 215 220
Pro Val Leu Gln Gln Asp Ala His Ser Ser Val Thr Ile Thr Pro Gln
225 230 235 240
Arg Ser Pro Thr Gly Ala Val Glu Val Gln Val Pro Glu Asp Pro Val
245 250 255
Val Ala Leu Val Gly Thr Asp Ala Thr Leu Arg Cys Ser Phe Ser Pro
260 265 270
Glu Pro Gly Phe Ser Leu Ala Gln Leu Asn Leu Ile Trp Gln Leu Thr
275 280 285
Asp Thr Lys Gln Leu Val His Ser Phe Thr Glu Gly Arg Asp Gln Gly
290 295 300
Ser Ala Tyr Ala Asn Arg Thr Ala Leu Phe Pro Asp Leu Leu Ala Gln
305 310 315 320
Gly Asn Ala Ser Leu Arg Leu Gln Arg Val Arg Val Ala Asp Glu Gly
325 330 335
Ser Phe Thr Cys Phe Val Ser Ile Arg Asp Phe Gly Ser Ala Ala Val
340 345 350
Ser Leu Gln Val Ala Ala Pro Tyr Ser Lys Pro Ser Met Thr Leu Glu
355 360 365
Pro Asn Lys Asp Leu Arg Pro Gly Asp Thr Val Thr Ile Thr Cys Ser
370 375 380
Ser Tyr Arg Gly Tyr Pro Glu Ala Glu Val Phe Trp Gln Asp Gly Gln
385 390 395 400
Gly Val Pro Leu Thr Gly Asn Val Thr Thr Ser Gln Met Ala Asn Glu
405 410 415
Gln Gly Leu Phe Asp Val His Ser Val Leu Arg Val Val Leu Gly Ala
420 425 430
Asn Gly Thr Tyr Ser Cys Leu Val Arg Asn Pro Val Leu Gln Gln Asp
435 440 445
Ala His Gly Ser Val Thr Ile Thr Gly Gln Pro Met Thr Phe Pro Pro
450 455 460
Glu Ala Leu Trp Val Thr Val Gly Leu Ser Val Cys Leu Ile Ala Leu
465 470 475 480
Leu Val Ala Leu Ala Phe Val Cys Trp Arg Lys Ile Lys Gln Ser Cys
485 490 495
Glu Glu Glu Asn Ala Gly Ala Glu Asp Gln Asp Gly Glu Gly Glu Gly
500 505 510
Ser Lys Thr Ala Leu Gln Pro Leu Lys His Ser Asp Ser Lys Glu Gly
515 520 525
Lys Asp Thr Trp Ala
530
Claims (17)
- CD276 단백질, 또는 이의 변이체에 특이적으로 결합하는 단리된 항원 결합 단백질(ABP: antigen binding protein)로서,
상기 단리된 ABP는 CD276 단백질을 발현하는 세포에 대해 항체 의존적 세포-매개 세포독성(ADCC: antibody dependent cell-mediated cytotoxicity)을 유도할 수 있고; 상기 ABP는 SEQ ID NO. 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 및 39와 적어도 80% 서열 동일성을 갖거나, 이에 대해 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는, 적어도 1개의, 바람직하게는 2개의 상보성 결정 영역(CDR: Complementary Determining Region) 3을 포함하는, 단리된 항원 결합 단백질. - 제1항에 있어서,
상기 ABP는 적어도 1개의, 바람직하게는 2개의 CDR1, 및 적어도 1개의, 바람직하게는 2개의 CDR2를 추가로 포함하는, 단리된 ABP. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
항체 중쇄 서열 및/또는 항체 경쇄 서열, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 단리된 ABP로서,
상기 항체 중쇄 서열, 또는 이의 단편은 SEQ ID NO. 3, 11, 19, 27, 및 35로부터 선택되는 서열에 대해 적어도 80% 서열 동일성을 갖거나, 이에 비해 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 CDR3을 포함하고/하거나, 상기 항체 경쇄 서열, 또는 이의 단편은 SEQ ID NO. 7, 15, 23, 31, 및 39로부터 선택되는 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖거나, 이에 비해 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 갖는 CDR3을 포함하는, 단리된 ABP. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
항체의 항원 결합 단편을 포함하는 단리된 ABP로서,
상기 항원 결합 단편은 선택적으로 SEQ ID No. 1, 2, 3, 또는 5, 6, 7, 또는 9, 10, 11, 또는 13, 14, 15, 또는. 17, 18, 19, 또는 21, 22, 23, 또는 25, 26, 27, 또는. 29, 30, 31, 또는 33, 34, 35, 또는 37, 38, 39의 각각의 아미노산 서열을 갖는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열로부터 선택되고; 각각의 경우 독립적으로, 이러한 서열에 비해 선택적으로 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개 이하의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는, 단리된 ABP. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
ABP는 적어도 1개의, 바람직하게는 2개의 항체 중쇄 서열, 및 적어도 1개의, 바람직하게는 2개의 항체 경쇄 서열로 구성된 항체, 또는 이의 항원 결합 단편이고; 상기 ABP는 다음과 같은 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 갖는, 단리된 ABP:
(A) SEQ ID NO: 1에 제시된 항체 중쇄 CDR1 서열, SEQ ID NO: 2에 제시된 항체 중쇄 CDR2 서열, 및 SEQ ID NO: 3에 제시된 항체 중쇄 CDR3 서열; 및 SEQ ID NO: 5에 제시된 항체 경쇄 CDR1 서열, SEQ ID NO: 6에 제시된 항체 경쇄 CDR2 서열, 및 SEQ ID NO: 7에 제시된 항체 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 것; 각각의 경우 독립적으로, 선택적으로 이러한 서열에 비해 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개 이하의, 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 가짐; 또는
(B) SEQ ID NO: 9로 제시된 항체 중쇄 CDR1 서열, SEQ ID NO: 10으로 제시된 항체 중쇄 CDR2 서열, 및 SEQ ID NO: 11로 제시된 항체 중쇄 CDR3 서열; 및 SEQ ID NO: 13으로 제시된 항체 경쇄 CDR1 서열, SEQ ID NO: 14로 제시된 항체 경쇄 CDR2 서열, 및 SEQ ID NO: 15로 제시된 항체 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 것; 각각의 경우 독립적으로, 선택적으로 이러한 서열에 비해 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개 이하의, 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 가짐; 또는
(C) SEQ ID NO: 17에 제시된 항체 중쇄 CDR1 서열, SEQ ID NO: 18에 제시된 항체 중쇄 CDR2 서열, 및 SEQ ID NO: 19에 제시된 항체 중쇄 CDR3 서열; 및 SEQ ID NO: 21에 제시된 항체 경쇄 CDR1 서열, SEQ ID NO: 22에 제시된 항체 경쇄 CDR2 서열, 및 SEQ ID NO: 23에 제시된 항체 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 것; 각각의 경우 독립적으로, 선택적으로 이러한 서열에 비해 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개 이하의, 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 가짐; 또는
(D) SEQ ID NO: 25에 제시된 항체 중쇄 CDR1 서열, SEQ ID NO: 26에 제시된 항체 중쇄 CDR2 서열, 및 SEQ ID NO: 27에 제시된 항체 중쇄 CDR3 서열; 및 SEQ ID NO: 29에 제시된 항체 경쇄 CDR1 서열, SEQ ID NO: 30에 제시된 항체 경쇄 CDR2 서열, 및 SEQ ID NO: 31에 제시된 항체 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 것; 각각의 경우 독립적으로, 선택적으로 이러한 서열에 비해 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개 이하의, 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 가짐; 또는
(E) SEQ ID NO: 33에 제시된 항체 중쇄 CDR1 서열, SEQ ID NO: 34에 제시된 항체 중쇄 CDR2 서열, 및 SEQ ID NO: 35에 제시된 항체 중쇄 CDR3 서열; 및 SEQ ID NO: 36에 제시된 항체 경쇄 CDR1 서열, SEQ ID NO: 37에 제시된 항체 경쇄 CDR2 서열, 및 SEQ ID NO: 38에 제시된 항체 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 것; 각각의 경우 독립적으로, 선택적으로 이러한 서열에 비해 3 또는 2개 이하, 바람직하게는 1개 이하의, 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 가짐. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 ABP는 항체-의존적 세포 세포독성(ADCC)이 증가하도록 변형 또는 조작되었고, 바람직하게는 상기 ABP는 SDIE 돌연변이를 포함하고/하거나 비푸코실화된, 단리된 ABP. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 CD276, 또는 이의 변이체 이외의 항원; 예컨대 포유류 T-세포, 가장 바람직하게는 인간 CD3 상에 존재하는 항원에 결합하는 하나 이상의 추가 항원 결합 도메인을 포함하는, 단리된 ABP. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
항체 의존적 세포 세포독성(ADCC)이 향상된 모이어티를 추가로 포함하는 단리된 ABP로서,
바람직하게는 상기 모이어티는 면역사이토카인(MIC) 예컨대 인터류킨-15(IL-15) 또는 변형된 IL-15인, 단리된 ABP. - CD276 항원, 또는 이의 변이체에 결합할 수 있는 제1 항원 결합 도메인, 및 면역 세포, 바람직하게는 CD3 상에 발현된 항원에 결합할 수 있는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 항원 결합 단백질(ABP)로서,
상기 제1 항원 결합 도메인은 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 ABP의 항원 결합 도메인인, 이중특이적 항원 결합 단백질(ABP). - 제9항에 있어서, CD3을 발현하는 T-세포 및 CD276 발현 종양 세포, 또는 CD276을 발현하는 세포에 인접한 종양 세포, 예컨대 종양 혈관 세포에 대한 결합 활성을 갖는 이중특이적 ABP로서,
바람직하게는 상기 이중특이적 ABP는 CD276 및 CD3에 대한 결합에 의해 CD276을 발현하는 세포에 대한 세포독성 세포의 동원을 증가시키는, 이중특이적 ABP. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 ABP, 또는 ABP의 항원 결합 단편 또는 단량체, 예컨대 중쇄 또는 경쇄를 코딩하거나, 제9항 또는 제10항에 따른 이중특이적 ABP를 코딩하는 서열을 포함하는, 단리된 핵산.
- 제11항의 핵산 및 세포에서 코딩된 ABP 또는 이중특이적 ABP, 또는 상기 ABP 또는 이중특이적 ABP의 성분(예컨대 항체 중쇄 또는 경쇄)의 발현을 허용하는 하나 이상의 추가의 서열 특징을 포함하는, 핵산 작제물(NAC: Nucleic acid construct).
- 제11항의 핵산 또는 제12항에 따른 NAC를 포함하는, 재조합 숙주 세포.
- (i) 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 ABP 또는 이중특이적 ABP, 또는 (ii) 제11항의 핵산 또는 제12항에 따른 NAC, 또는 (iii) 제13항에 따른 재조합 숙주 세포, 및 약학적으로 허용되는 담체, 안정화제 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- 성분이 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 ABP 또는 이중특이적 ABP, 제11항의 단리된 핵산 또는 제12항에 따른 NAC, 제13항에 따른 재조합 숙주 세포 및 제14항에 따른 약학 조성물로 이루어진 목록으로부터 선택되는, 의약에서 사용하기 위한 성분.
- 제15항에 있어서,
상기 성분은 CD276 양성 종양 또는 종양 관련 세포, 또는 CD276의 변이체에 대해 양성인 종양 세포 또는 종양 관련 세포의 T 세포-매개된 사멸 및/또는 증식 억제의 향상에 사용하기 위한, 성분. - 제15항 또는 제16항에 있어서,
상기 용도는 증식성 장애, 바람직하게는 CD276의 발현을 특징으로하는 암의 치료 또는 예방인, 성분.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP19209795.4 | 2019-11-18 | ||
| EP19209795.4A EP3822288A1 (en) | 2019-11-18 | 2019-11-18 | Antibodies targeting, and other modulators of, the cd276 antigen, and uses thereof |
| PCT/EP2020/082473 WO2021099347A1 (en) | 2019-11-18 | 2020-11-18 | Antibodies targeting, and other modulators of, the cd276 antigen, and uses thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220100693A true KR20220100693A (ko) | 2022-07-15 |
Family
ID=68610031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020227020547A KR20220100693A (ko) | 2019-11-18 | 2020-11-18 | Cd276 항원을 표적으로 하는 항체, 및 이의 다른 조절제, 및 이의 용도 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230007977A1 (ko) |
| EP (2) | EP3822288A1 (ko) |
| JP (1) | JP2023511482A (ko) |
| KR (1) | KR20220100693A (ko) |
| CN (1) | CN115066436A (ko) |
| AU (1) | AU2020389038A1 (ko) |
| CA (1) | CA3161818A1 (ko) |
| WO (1) | WO2021099347A1 (ko) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115558024A (zh) * | 2021-07-02 | 2023-01-03 | 安源医药科技（上海）有限公司 | 抗b7-h3单克隆抗体及其用途 |
| EP4410839A1 (en) * | 2021-09-30 | 2024-08-07 | Bio-Thera Solutions, Ltd. | Anti-b7-h3 antibody and application thereof |
| CN113621068B (zh) * | 2021-10-11 | 2022-01-07 | 上海恒润达生生物科技股份有限公司 | 一种特异性结合cd276的抗体或其抗原结合片段及其制备方法和应用 |
| CN114380910B (zh) * | 2022-01-07 | 2023-04-28 | 苏州旭光科星抗体生物科技有限公司 | 靶向人b7-h3分子的人源化单克隆抗体及其应用 |
| CN116396388A (zh) * | 2022-08-26 | 2023-07-07 | 四川大学 | 一种抗b7-h3抗体及其应用 |
| WO2024061306A1 (en) * | 2022-09-22 | 2024-03-28 | Shanghai Henlius Biotech , Inc. | Anti-b7h3 antibodies and methods of use |
| CN116041518A (zh) * | 2022-12-26 | 2023-05-02 | 北京清辉联诺生物科技有限责任公司 | 靶向b7-h3的抗体或抗体片段、以及其在嵌合抗原受体免疫细胞疗法领域的应用 |
| TW202428608A (zh) * | 2022-12-29 | 2024-07-16 | 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 | 抗b7h3抗體以及其使用方法 |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR861080A (fr) | 1939-10-04 | 1941-01-31 | Automatic Telephone & Elect | Perfectionnements aux systèmes de signalisation électrique |
| JP3101690B2 (ja) | 1987-03-18 | 2000-10-23 | エス・ビィ・２・インコーポレイテッド | 変性抗体の、または変性抗体に関する改良 |
| ES2313867T3 (es) | 1991-12-02 | 2009-03-16 | Medical Research Council | Produccion de anticuerpos anti-auto de repertorios de segmentos de anticuerpo expresados en la superficie de fagos. |
| US5786464C1 (en) | 1994-09-19 | 2012-04-24 | Gen Hospital Corp | Overexpression of mammalian and viral proteins |
| CA2273194C (en) | 1996-12-03 | 2011-02-01 | Abgenix, Inc. | Transgenic mammals having human ig loci including plural vh and vk regions and antibodies produced therefrom |
| AU3657899A (en) | 1998-04-20 | 1999-11-08 | James E. Bailey | Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity |
| US20030175884A1 (en) | 2001-08-03 | 2003-09-18 | Pablo Umana | Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity |
| WO2000046750A1 (en) | 1999-02-05 | 2000-08-10 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Image texture retrieving method and apparatus thereof |
| US6833268B1 (en) | 1999-06-10 | 2004-12-21 | Abgenix, Inc. | Transgenic animals for producing specific isotypes of human antibodies via non-cognate switch regions |
| US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
| EP2305699B1 (de) | 2001-06-05 | 2014-08-13 | CureVac GmbH | Stabilisierte mRNA mit erhöhtem G/C-Gehalt und optimierter Codon Usage für die Impfung gegen Schlafkrankheit, Leishmaniose und Toxoplasmose |
| DE10229872A1 (de) | 2002-07-03 | 2004-01-29 | Curevac Gmbh | Immunstimulation durch chemisch modifizierte RNA |
| EP2364996B1 (en) | 2002-09-27 | 2016-11-09 | Xencor Inc. | Optimized FC variants and methods for their generation |
| FR2861080B1 (fr) | 2003-10-20 | 2006-02-17 | Lab Francais Du Fractionnement | Anticorps presentant un taux de fucose et de galactose optimise |
| LT2348051T (lt) | 2003-11-05 | 2019-02-25 | Roche Glycart Ag | Cd20 antikūnai su padidintu fc receptoriaus prisijungimo giminingumu ir efektorine funkcija |
| FR2871633A1 (fr) | 2004-06-10 | 2005-12-16 | France Telecom | Procede de reduction du bruit de phase lors de la reception d'un signal ofdm, recepteur, programme et support |
| JP5042828B2 (ja) | 2004-07-30 | 2012-10-03 | ライナット ニューロサイエンス コーポレイション | アミロイド−ベータ・ペプチドに対して向けられる抗体、および該抗体を用いる方法 |
| EP1776460B8 (de) | 2004-08-03 | 2014-02-26 | Geneart Ag | Verfahren zur modulation der genexpression durch änderung des cpg gehalts |
| UY29504A1 (es) | 2005-04-29 | 2006-10-31 | Rinat Neuroscience Corp | Anticuerpos dirigidos contra el péptido amiloide beta y métodos que utilizan los mismos. |
| EP1909848A2 (en) | 2005-08-01 | 2008-04-16 | PSivida Inc. | HMGCoA REDUCTASE INHIBITOR CODRUGS AND USES THEREOF |
| DE102007001370A1 (de) | 2007-01-09 | 2008-07-10 | Curevac Gmbh | RNA-kodierte Antikörper |
| US20100143245A1 (en) | 2007-03-22 | 2010-06-10 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Uses of monoclonal antibody 8h9 |
| WO2008119567A2 (en) | 2007-04-03 | 2008-10-09 | Micromet Ag | Cross-species-specific cd3-epsilon binding domain |
| WO2008119566A2 (en) | 2007-04-03 | 2008-10-09 | Micromet Ag | Cross-species-specific bispecific binders |
| CA2723197C (en) | 2008-05-02 | 2017-09-19 | Seattle Genetics, Inc. | Methods and compositions for making antibodies and antibody derivatives with reduced core fucosylation |
| US8802091B2 (en) * | 2010-03-04 | 2014-08-12 | Macrogenics, Inc. | Antibodies reactive with B7-H3 and uses thereof |
| PL2703486T3 (pl) * | 2011-04-25 | 2018-07-31 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Przeciwciało anty-b7-h3 |
| SI2794658T1 (sl) | 2011-12-19 | 2017-05-31 | Synimmune Gmbh | Bispecifična molekula protitelesa |
| WO2013120497A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded therapeutic protein |
| CA2859452C (en) | 2012-03-27 | 2021-12-21 | Curevac Gmbh | Artificial nucleic acid molecules for improved protein or peptide expression |
| PT3132247T (pt) | 2014-04-16 | 2021-11-03 | Juno Therapeutics Gmbh | Métodos, kits e aparelho para ampliar uma população de células |
| EP3064507A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-07 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Fusion proteins comprising a binding protein and an interleukin-15 polypeptide having a reduced affinity for IL15ra and therapeutic uses thereof |
| EP3337507A4 (en) * | 2015-08-17 | 2019-04-24 | MacroGenics, Inc. | BISPECIFIC MONOVALENT DIANTIBERS CAPABLE OF BINDING TO B7-H3 AND CD3 AND USES THEREOF |
| WO2019225787A1 (ko) * | 2018-05-24 | 2019-11-28 | 에이비엘바이오 주식회사 | 항-b7-h3 항체 및 그 용도 |
-
2019
- 2019-11-18 EP EP19209795.4A patent/EP3822288A1/en not_active Ceased
-
2020
- 2020-11-18 EP EP20807391.6A patent/EP4061841A1/en active Pending
- 2020-11-18 CA CA3161818A patent/CA3161818A1/en active Pending
- 2020-11-18 JP JP2022528214A patent/JP2023511482A/ja active Pending
- 2020-11-18 US US17/777,975 patent/US20230007977A1/en active Pending
- 2020-11-18 CN CN202080081062.3A patent/CN115066436A/zh active Pending
- 2020-11-18 WO PCT/EP2020/082473 patent/WO2021099347A1/en unknown
- 2020-11-18 KR KR1020227020547A patent/KR20220100693A/ko active Search and Examination
- 2020-11-18 AU AU2020389038A patent/AU2020389038A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115066436A (zh) | 2022-09-16 |
| EP4061841A1 (en) | 2022-09-28 |
| AU2020389038A1 (en) | 2022-05-26 |
| JP2023511482A (ja) | 2023-03-20 |
| WO2021099347A1 (en) | 2021-05-27 |
| EP3822288A1 (en) | 2021-05-19 |
| US20230007977A1 (en) | 2023-01-12 |
| CA3161818A1 (en) | 2021-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11858991B2 (en) | LAG-3-binding molecules and methods of use thereof | |
| US20230357404A1 (en) | Pd-1-binding molecules and methods of use thereof | |
| US20230007977A1 (en) | Antibodies targeting, and other modulators of, the cd276 antigen, and uses thereof | |
| EP3148580B1 (en) | Tri-specific binding molecules that specifically bind to multiple cancer antigens and methods of use thereof | |
| US20230406961A1 (en) | Target-cell restricted, costimulatory, bispecific and bivalent anti-cd28 antibodies | |
| EA041483B1 (ru) | Связывающие lag-3 молекулы и способы их применения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination |