KR20220084127A - Trpa1 억제제로서의 티에노피리미돈 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 티에노피리미디논, TRPA1 활성의 억제제로서의 이의 용도, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이를 섬유성 질환, 염증성 질환 및 자가면역 질환 및 CNS-관련 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 제제로서 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

TRPA1 억제제로서의 티에노피리미돈
본 발명은, 티에노피리미디논, TRPA1 활성의 억제제로서의 이의 용도, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이를 섬유성 질환, 염증성 질환 및 자가면역 질환 및 CNS-관련 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 제제(agent)로서 사용하는 방법에 관한 것이다.
일시적 수용체 전위 채널(TRP channel)은 다양한 포유동물 세포 유형의 원형질 막에 주로 위치한 전압 개폐 이온 채널 그룹이다. TRPA, TRPC, TRPM, TRPML, TRPN, TRPP 및 TRPV의 그룹으로 분류된 약 30개의 구조적으로 관련된 TRP 채널이 있다. 일시적 수용체 전위 안키린 1로도 알려진 일시적 수용체 전위 양이온 채널 서브패밀리 A 구성원 1(TRPA1)은 TRPA 유전자 서브패밀리의 유일한 구성원이다. 구조적으로, TRPA 채널은 다중 N-말단 안키린 반복(인간 TRPA1의 N-말단에서 ~14개)을 특징으로 하며, 이는 안키린 지정에 대해 "A"를 발생시킨다(Montell, 2005).
TRPA1은 피부와 폐 모두에 작용하는 후근 및 결절핵, 및 소장, 결장, 췌장, 골격근, 심장, 뇌, 방광 및 림프구(https://www.proteinatlas.org/), 및 인간 폐 섬유아세포에 있는 감각 뉴런의 원형질 막에서 고도로 발현된다.
TRPA1은 체성 감각 양상, 예를 들면, 통증, 감기 및 가려움증을 유발하는 환경 자극에 대한 감각기로 가장 잘 알려져 있다. TRPA1은 많은 반응성 친전자성 자극(예를 들면, 알릴 이소티오시아네이트, 활성 산소 종) 및 비반응성 화합물(예를 들면, 이실린)에 의해 활성화되며, 이는 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 특발성 폐 섬유증(IPF) 또는 바이러스 후 기침과 관련이 있거나 또는 만성 특발성 기침 및 민감한 환자의 기침에 대해 관련된다(Song and Chang, 2015; Grace and Belvisi, 2011). TRPA1 억제제는, TGF-β의 기침 유발 상승을 보여주는 연구에 기초한 기침과 폐 손상 사이의 연관성으로 인해, 기침이 매우 흔한 IPF의 치료에 유용하다(Xie et al., 2009; Froese et al., 2016, Tschumperlin et al., 2003, Yamamoto et al., 2002, Ahamed et al., 2008). TRPA1 길항제는 기침 유발 요인, 예를 들면, 담배 연기 추출물(CSE) 산화 스트레스, 염증 매개체 방출 및 하향 조절된 항산화 유전자 발현에 의해 유발되는 칼슘 신호 전달을 억제한다(Lin et al., 2015; Wang et al., 2019). TRPA1 길항제는 아토피성 피부염(Oh et al., 2013; Wilson et al., 2013), 접촉 피부염(Liu et al., 2013), 건선 관련 가려움증(Wilson et al., 2013) 및 IL-31 의존성 가려움증(Cevikbas et al., 2014)의 연구에서 효과적이다. 인간의 TRPA1 기능 획득은 가족성 일시적 통증 증후군과 관련이 있다(Kremeyer et al., 2010). TRPA1 길항제는 편두통 관련 이질통의 행동 모델에서 효과적이었다(Edelmayer et al., 2012). TRPA1은, 건강한 치아에 신경을 분포시키는 삼차 신경절에서의 TRPA1 발현과 비교할 때, 손상된 치아에 신경을 공급하는 삼차 신경절로부터 선택적으로 증가한다(Haas et al., 2011). 수술 후 통증 완화를 위한 TRPA1 억제제에 대한 근거를 제공하는 이소플루란(Matta et al., 2008)을 비롯한 여러 마취제가 TRPA1 작용제로 알려져 있다. TRPA1 녹아웃 마우스 및 TRPA1 길항제로 처리된 야생형 마우스는 불안 완화제-유사 및 항우울제-유사 표현형을 나타냈다(de Moura et al., 2014). TRPA1 억제제는 AMPK와 TRPA1 사이의 역조절의 기계적 연결을 보여주는 연구에 기초하여 당뇨병성 신경병증의 치료에 이익이 있을 것으로 예상된다(Hiyama et al., 2018; Koivisto and Pertovaara, 2013; Wang et al., 2018). TRPA1 녹아웃 마우스는 야생형 마우스보다 더 작은 심근경색 크기를 나타낸다(Conklin et al., 2019). TRPA1 녹아웃 및 약리학적 개입은 마우스에서 TNBS 유도 대장염을 억제했다(Engel et al., 2011). 마우스 뇌 허혈 모델에서 TRPA1 녹아웃 및 TRPA1 길항제는 수초 손상을 감소시킨다(Hamilton et al., 2016). 요산 결정 및 관절 염증은 통풍의 모노나트륨 요산 마우스 모델에서 TRPA1 녹아웃 마우스에서 감소한다(Moilanen et al., 2015). 래트의 TRPA1 결실은 급성 통풍 발적 래트 모델에서 관절 염증 및 통각과민을 개선했다(Trevisan et al., 2014). TRPA1의 활성화는 골관절염 연골세포에서 염증 반응을 유발한다(Nummenmaa et al., 2016). TRPA1 억제 및 유전적 결실은 골관절염 마우스 연골세포 및 쥐 연골에서 염증 매개체를 감소시킨다(Nummenmaa et al., 2016). 마지막으로, TRPA1 녹아웃 마우스는 MIA 유발 무릎 종기 모델에서 골관절염 사지에 대한 체중 부하의 개선을 나타냈다(Horvath et al., 2016). TRPA1은 방광 상피 래트(Du et al., 2007)에서 그리고 방광 배출구 폐쇄 환자(Du et al., 2008)에서 차등적으로 발현된다. TRPA1 수용체 조절은 척수 손상 래트 모델에서 방광 과활동성을 약화시키고(Andrade et al., 2011), TRPA1 길항제의 경막내 투여는 배뇨과민증이 있는 래트에서 사이클로포스파미드 유도 방광염을 약화시킨다(Chen et al., 2016).
따라서, 강력한 TRPA1 억제제를 제공하는 것이 바람직하다.
다양한 구조적 부류의 TRPA1 억제제는 문헌[S. Skerratt, Progress in Medicinal Chemistry, 2017, Volume 56, 81-115 and D. Preti, G. Saponaro, A. Szallasi, Pharm. Pat. Anal. (2015) 4(2), 75-94]에 리뷰되어 있다.
WO2017/060488은 다음 화학식의 구조를 갖는 TRPA1의 길항제인 화합물을 개시하고 있다:
Figure pct00001
내부에 테트라졸릴 환을 갖는 실시예 28 및 29의 TRPA1 활성은 개시되어 있지 않다.
문헌[L. Schenkel, et al., J. Med. Chem. 2016, 59, 2794-2809]은 다음 화학식의 구조의 화합물인 화합물 31을 포함하는 퀴나졸리논계 TRPA1 길항제를 개시하고 있다:
Figure pct00002
상기 화학식에서, R은 OH이고, FLIPR 검정에서 IC50 58nM의 길항적 TRPA1 활성을 갖고, 인간 간 마이크로솜에서 <14μL/min/kg의 고유 청소율을 갖는 것으로 개시되어 있다.
본 발명은 TRPA1의 놀라울 정도로 강력한 억제제(검정 A)인 신규한 티에노피리미디논을 제공하며, 상기 신규한 티에노피리미디논은
- 인간 간 마이크로솜의 안정성 개선(Assay B)
- 인간 간세포의 안정성 개선(검정 C)
을 추가의 특징으로 한다.
본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물이 아미도 치환체 및 2차 지방족 알코올에 인접한 치환체를 갖는 티에노피리미디논 코어를 함유한다는 점에서 WO2017/060488의 실시예 28 및 29와는 구조적으로 상이하다. 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물이 테트라졸릴 환을 가지고 있다는 점에서 문헌[L. Schenkel, et al., J. Med. Chem. 2016, 59, 2794-2809]의 실시예 31과는 추가로 상이하다. 이러한 구조적 차이는, 예기치 않게, (i) TRPA1의 억제, (ii) 인간 간 마이크로솜의 안정성, (iii) 인간 간세포의 안정성 및 (iv) 원치 않는 인간 대사물의 감소의 유리한 조합을 생성시킨다.
따라서, 본 발명의 화합물은 다음 파라미터들의 조합의 관점에서 선행 기술에 개시된 화합물보다 우수하다:
- TRPA1의 억제제로서의 효력
- 인간 간 마이크로솜의 안정성
- 인간 간세포의 안정성
- 원치 않는 인간 대사물의 감소의 발생.
인간 간 마이크로솜의 안정성은, 제1 스크리닝 단계로서 유리한 약동학적 성질을 가진 약물을 선택 및/또는 디자인하는 맥락에서 생체 변형에 대한 화합물의 감수성을 나타낸다. 많은 약물의 주요 대사 부위는 간이다. 인간 간 마이크로솜에는 시토크롬 P450(CYP)이 함유되어 있으므로, 시험관내에서 I상 약물 대사를 연구하기 위한 모델 시스템을 나타낸다. 인간 간 마이크로솜의 향상된 안정성은 증가된 생체이용률 및 적절한 반감기를 포함하여 몇 가지 이점과 관련이 있으며, 이는 환자의 투여 빈도를 낮추고 덜 빈번하게 할 수 있다. 따라서, 인간 간 마이크로솜의 향상된 안정성은 약물에 대해 사용되는 화합물에 있어 유리한 특성이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 TRPA1을 억제할 수 있을 뿐만 아니라 유리한 생체내 청소율을, 따라서 인간에서 원하는 작용 지속 기간을 가질 것으로 예상된다.
인간 간세포의 안정성은, 유리한 약동학적 성질을 가진 약물을 선택 및/또는 디자인하는 맥락에서 생체 변형에 대한 화합물의 감수성을 나타낸다. 많은 약물의 주요 대사 부위는 간이다. 인간 간세포에는 시토크롬 P450(CYP) 및 기타 약물 대사 효소가 함유되어 있으므로, 시험관내 약물 대사를 연구하기 위한 모델 시스템을 나타낸다(중요하게는, 간 마이크로솜 검정과 대조적으로, 간세포 검정은 II상 생체 변형 및 간 특이적 수송체 매개 과정도 포함하므로, 약물 대사 연구를 위한 보다 완전한 시스템을 나타낸다). 인간 간세포의 향상된 안정성은 증가된 생체이용률 및 적절한 반감기를 포함하여 몇 가지 이점과 관련이 있으며, 이는 환자의 투여 빈도를 낮추고 덜 빈번하게 할 수 있다. 따라서, 인간 간세포의 향상된 안정성은 약물에 대해 사용되는 화합물에 있어 유리한 특성이다.
본 발명은 화학식 I에 따른 신규한 화합물을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00003
상기 화학식 I에서,
A는 H, F, Cl, Br, C1-4-알킬, F1-3-플루오로-C1-4-알킬, CN, OCH3, 사이클로프로필 및 사이클로부틸로 이루어지는 그룹의 1개 또는 2개의 구성원으로 임의로 치환되는 페닐, 나프틸, 티오페닐, 벤조티오페닐 및 벤조푸라닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
또는
A는
Figure pct00004
로부터 선택되고;
R1은 H, C1-4-알킬, F1-3-플루오로-C1-4-알킬, C1-4-알킬-OH 및 C1-4-알킬-CN으로부터 선택되고,
R2는 C1-2-알킬 및 Cl로부터 선택되고,
또는 R1 및 R2는 각각 CH2이고, 결합을 통해 연결되어 6원 환을 형성하며;
R3은 H 및 C1-4-알킬로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물로서, A가 H, F, Cl, Br, C1-4-알킬, F1-3-플루오로-C1-4-알킬, CN, OCH3, 사이클로프로필 및 사이클로부틸로 이루어지는 그룹의 1개 또는 2개의 구성원으로 임의로 치환되는 페닐, 티오페닐 및 벤조푸라닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
또는
A가
Figure pct00005
로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물로서, A가 H, F, Cl, Br, C1-4-알킬, F1-3-플루오로-C1-4-알킬, CN, OCH3, 사이클로프로필 및 사이클로부틸로 이루어지는 그룹의 1개 또는 2개의 구성원으로 임의로 치환되는 페닐, 티오페닐 및 벤조푸라닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
또는
A가
Figure pct00006
이고;
치환체 R1 및 R2는 임의의 상기 양태에서와 같이 정의되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물로서, A가 H, F, Br, Cl 및 CH3로 이루어지는 그룹의 1개 또는 2개의 구성원으로 임의로 치환되는 페닐, 티오페닐 및 벤조푸라닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
또는
A가
Figure pct00007
로부터 선택되고;
치환체 R1 및 R2는 임의의 상기 양태에서와 같이 정의되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물로서, A가 H, F, Br, Cl 및 -CH3로 이루어지는 그룹의 1개 또는 2개의 구성원으로 임의로 치환되는 페닐, 티오페닐 및 벤조푸라닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
또는
A가
Figure pct00008
이고;
치환체 R1 및 R2는 임의의 상기 양태에서와 같이 정의되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물로서, A가 다음 화학식들:
Figure pct00009
로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
치환체 R1 및 R2는 임의의 상기 양태에서와 같이 정의되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물로서, R1이 H 및 C1-4-알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고; 치환체 A 및 R2는 임의의 상기 양태에서와 같이 정의되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물로서, R1이 H 및 H3C로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고; 치환체 A 및 R2는 임의의 상기 양태에서와 같이 정의되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물로서, R2가 CH3 또는 Cl이고; 치환체 A 및 R1은 임의의 상기 양태에서와 같이 정의되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물로서, R3이 H 또는 CH3이고; 치환체 R1 및 R2는 임의의 상기 양태에서와 같이 정의되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
다음 화학식들:
Figure pct00010
로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
치환체 A는 임의의 상기 양태에서와 같이 정의되는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
다음 화학식들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 화학식 I에 따른 화합물이 특히 바람직하다:
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
사용되는 용어 및 정의
본원에서 구체적으로 정의되지 않은 용어는 개시 내용 및 문맥에 비추어 당업자에 의해 이들에게 주어지는 의미를 제공한다. 그러나, 본원에서 사용되는 다음 용어들은, 달리 명시되지 않는 한, 지시된 의미를 가지며 다음과 같은 관례를 준수한다.
아래에 정의되는 그룹, 라디칼 또는 모이어티(moiety)에서, 탄소 원자의 수는 종종 그룹 앞에 지정되며, 예를 들면, C1-6-알킬은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로, HO, H2N, (O)S, (O)2S, NC(시아노), HOOC, F3C 등과 같은 그룹에서, 숙련가는 그룹 자체의 자유 원자가로부터 분자에 대한 라디칼 부착점(들)을 알 수 있다. 둘 이상의 하위 그룹을 포함하는 조합된 그룹의 경우, 마지막으로 명명된 하위 그룹은 라디칼 부착점으로서, 예를 들면, 치환체 "아릴-C1-3-알킬"은 C1-3-알킬 그룹에 결합된 아릴 그룹을 의미하고, 후자는 코어에 또는 치환체가 부착된 그룹에 결합된다.
본 발명의 화합물이 화학명 및 화학식의 형태로 묘사되고 어떠한 불일치가 있는 경우에는, 화학식이 우선한다. 정의된 바와 같이 코어 분자에 연결된 결합을 나타내기 위해 하위 화학식에서 별표를 사용할 수 있다.
치환체의 원자들의 번호 표시(numeration)는 코어에 가장 가까운 원자 또는 치환체가 부착되는 그룹으로 출발한다.
예를 들면, 용어 "3-카복시프로필-그룹"은 다음 치환체를 나타낸다:
Figure pct00014
여기서, 카복시 그룹은 프로필 그룹의 세 번째 탄소 원자에 부착된다. 용어 "1-메틸프로필-", "2,2-디메틸프로필-" 또는 "사이클로프로필메틸-" 그룹은 다음 그룹을 나타낸다:
Figure pct00015
별표는 정의된 바와 같이 코어 분자에 연결된 결합을 나타내기 위해 하위 화학식에서 사용될 수 있다.
n이 2, 3, 4 및 5로부터 선택되는 정수인 용어 "C1-n-알킬"은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합하여, 1 내지 n개의 C 원자를 갖는 비사이클릭(acyclic) 포화 분지형 또는 선형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C1-5-알킬은 라디칼 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-를 포함한다.
용어 "F1-m-플루오로-C1-n-알킬"(여기서, m은 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고, n은 2, 3, 4 및 5로부터 선택되는 정수임)은 하나 이상의 수소 원자가 1-m개의 불소로 대체된 상기 정의된 바와 같은 C1-n-알킬 그룹을 나타낸다. 예를 들면, F1-3-플루오로-C1-2-알킬은 라디칼 FH2C, F2HC, F3C, FH2C-H2C, F2HC-H2C, F3C-H2C, FH2C-FHC, FH2C-F2C, F2HC-FHC, H3C-FHC 및 H3C-F2C를 포함한다.
용어 페닐은 다음 환의 라디칼을 나타낸다:
Figure pct00016
용어 나프틸은 다음 환의 라디칼을 나타낸다:
Figure pct00017
용어 티오페닐은 다음 환의 라디칼을 나타낸다:
Figure pct00018
용어 티에노피리미돈은 다음 환의 라디칼:
Figure pct00019
을 나타내고,
Figure pct00020
를 포함한다.
용어 벤조티오페닐은 다음 환의 라디칼을 나타낸다:
Figure pct00021
용어 벤조푸라닐은 다음 환의 라디칼을 나타낸다:
Figure pct00022
용어 사이클로프로필은 다음 환의 라디칼을 나타낸다:
Figure pct00023
용어 사이클로부틸은 다음 환의 라디칼을 나타낸다:
Figure pct00024
용어 테트라졸릴은 다음 환의 라디칼을 나타낸다:
Figure pct00025
본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소가 명시된 그룹으로부터 선택된 것으로 대체됨을 의미하며, 단, 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않아야 하고 치환은 안정한 화합물을 만들어야 한다.
구체적으로 명시되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위 전체에 걸쳐 주어진 화학식 또는 화학명은 이들의 토토머 및 모든 입체 이성질체, 광학 이성질체 및 기하학적 이성질체(예를 들면, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, E/Z 이성질체 등) 및 라세미체, 및 개별 거울상 이성질체들의 비율이 상이한 혼합물들, 부분 입체 이성질체들의 혼합물들 또는 이러한 이성질체 및 거울상 이성질체가 존재하는 임의의 상기 형태들의 혼합물들, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 용매화물을 포함하는 염, 예를 들면, 유리 화합물의 용매화물 또는 화합물의 염의 용매화물을 포함하는 수화물을 포함한다.
일반적으로, 실질적으로 순수한 입체 이성질체는, 예를 들면, 상응하는 혼합물의 분리에 의해, 입체 화학적으로 순수한 출발 물질의 사용에 의해 그리고/또는 입체 선택적 합성에 의해 당업자에게 공지된 합성 원리에 따라 수득될 수 있다. 라세미 형태의 분해에 의해 또는 예를 들면, 광학 활성 출발 물질로부터 출발하는 합성에 의해 그리고/또는 키랄 시약을 사용하여 광학 활성 형태를 제조하는 방법이 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물 또는 중간체는, 예를 들면, 공지된 방법(예를 들면, 크로마토그래피 분리 또는 결정화)에 의해 분리될 수 있는 적절한 부분 입체 이성질체 화합물 또는 중간체의 제조 및 후속적인 분리에 의해 그리고/또는 키랄 시약, 예를 들면, 키랄 출발 물질, 키랄 촉매 또는 키랄 보조제의 사용에 의해 비대칭 합성을 통해 제조될 수 있다.
또한, 예를 들면, 키랄 고정상에서의 상응하는 라세미 혼합물의 크로마토그래피 분리에 의해; 또는 적절한 분해제를 사용하는 라세미 혼합물의 분해, 예를 들면, 광학 활성 산 또는 염기로의 라세미 화합물의 부분 입체 이성질체 염 형성, 후속적인 염의 분해 및 상기 염으로부터 원하는 화합물의 방출에 의해; 또는 광학 활성 키랄 보조 시약으로의 상응하는 라세미 화합물의 유도체화, 후속적인 부분 입체 이성질체의 분리 및 키랄 보조 그룹의 제거에 의해; 또는 (예를 들면, 효소적 분해에 의한) 라세미체의 키네틱 분해에 의해; 적합한 조건 하에 거울상 형태의(enantiomorphous) 결정의 집합체로부터의 거울상 선택적 결정화에 의해; 또는 광학 활성 키랄 보조제의 존재 하에 적합한 용매로부터의 (분획) 결정화에 의해, 상응하는 라세미 혼합물로부터 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 제조하는 방법이 당업자에게 공지되어 있다.
어구 "약제학적으로 허용되는"은, 타당한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없으면서 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 나타내기 위해 본원에서 사용된다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"은, 모 화합물이 산 또는 염기와 염 또는 복합체를 형성하는 개시된 화합물의 유도체를 나타낸다.
염기성 모이어티를 함유하는 모 화합물과 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 산의 예는 미네랄 또는 유기 산, 예를 들면, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 겐티스산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 4-메틸-벤젠설폰산, 인산, 살리실산, 석신산, 황산 및 타르타르산을 포함한다.
산성 모이어티를 함유하는 모 화합물과 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 양이온 및 염기의 예는 Na+, K+, Ca2+, Mg2+, NH4 +, L-아르기닌, 2,2'-이미노비스에탄올, L-라이신, N-메틸-D-글루카민 또는 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은, 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은, 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 물에서 또는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 유기 희석제 또는 이들의 혼합물에서 충분한 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 상기 언급된 것 이외의 다른 산의 염(예를 들면, 트리플루오로아세테이트 염)도 본 발명의 일부로 포함된다.
생물학적 검정
검정 A: TRPA1 검정
본 발명의 화합물의 활성은 하기 시험관내 TRPA1 세포 검정을 사용하여 입증될 수 있다.
방법:
인간 TRPA1 이온 채널을 과발현하는 인간 HEK293 세포주(Perkin Elmer, 제품 번호 AX-004-PCL)를 화합물 효능 및 효력에 대한 시험 시스템으로서 사용했다. 화합물 활성은 FLIPRtetra 시스템(Molecular Devices)에서 AITC(알릴이소티오시아나트) 작용에 의해 유도된 세포 내 칼슘 농도에 대한 화합물의 효과를 계측하여 측정하였다.
세포 배양:
세포는 동결-바이알에서 냉동된 세포로 얻어지고 사용할 때까지 -150℃에서 보관하였다.
세포를 인큐베이팅 배지(10% FCS 및 0.4mg/ML Geneticin을 포함하는 MEM/EBSS 배지)에서 성장시켰다. 밀도가 90% 컨플루언스(confluence)를 초과하지 않는 것이 중요하다. 계대 인큐베이팅을 위해 세포를 Versene에 의해 플라스크로부터 분리하였다. 검정 전날에 세포를 분리하고 배지(10% FCS가 포함된 MEM/EBSS 배지)로 2회 세척하고, 20μl/웰 중 20,000개 세포를 Corning의 폴리 D-리신 바이오코팅 384웰 플레이트(흑색, 투명 하단, Cat. 356697)에 씨딩했다. 플레이트를 검정에 사용하기 전에 37℃/5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이팅했다.
화합물 제조
시험 화합물을 100% DMSO에 10mM의 농도로 용해하고, 첫 번째 단계에서 DMSO에 5mM의 농도로 희석한 다음, 100% DMSO에 일련의 희석 단계를 수행하였다. 희석 계수 및 희석 단계 수는 필요에 따라 다를 수 있다. 일반적으로 1:5 희석에 의한 8개의 상이한 농도를 준비했으며, 물질의 추가의 중간 희석(1:20)은 HBSS/HEPES 완충액(1xHEPES, Gibco의 Cat. 14065, SIGMA의 20mM HEPES, Cat. 83264, Invitrogen의 0.1% BSA Cat. 11926, pH 7.4)을 사용하여 수행하였다.
FLIPR 검정:
검정 당일에 세포를 검정 퍼퍼(puffer)로 3회 세척하고, 20μL 완충액이 세척 후 웰에 남아 있었다. HBSS/HEPES 중 10μL Ca6 키트(Cat. R8191 MolecularDevices) 로딩 완충액을 세포에 첨가하고 플레이트를 37°/5% CO2에서 120분 동안 뚜껑을 덮고 인큐베이팅했다. 중간 희석 플레이트의 HBSS/HEPES 완충액/5% DMSO 중 10μL의 화합물 또는 대조군을 조심스럽게 웰에 첨가했다. 화합물 유도 효과(예를 들면, 작용)를 모니터링하기 위해 10분 동안 FLIPRtetra 장치에서 광도(칼슘 유입 또는 방출을 나타냄)를 판독했다. 마지막으로 HBSS/HEPES 완충액/0.05% DMSO에 용해된 10μL의 작용제 AITC 50μM(최종 농도 10μM)을 웰에 첨가한 다음, FLIPRtetra 장치에서 10분 동안 추가의 판독을 수행했다. AITC 첨가 후 신호 곡선 아래 면적(AUC)을 IC50/%억제 계산에 사용하였다.
데이터 평가 및 계산:
각각의 검정 미세역가 플레이트에는 AITC 유도 발광에 대한 대조군으로서의 화합물 대신 비히클(1% DMSO) 대조군이 있는 웰(100%CTL, 고대조군) 및 광도의 비특이적 변화에 대한 대조군으로서 AITC가 없는 비히클 대조군이 있는 웰(0%CTL, 저대조군)이 포함된다.
데이터의 분석은 개별 웰의 신호 곡선 아래 면적을 계산하여 수행하였다. 이 값에 기초하여 MegaLab 소프트웨어(사내 개발)을 사용하여 각각의 물질 농도의 계측에 대한 % 값을 계산하였다(AUC(샘플) - AUC(저))*100/(AUC(고) - AUC(저)). IC50 값은 MegaLab 소프트웨어를 사용하여 % 대조군 값으로부터 계산하였다. 계산: [y = (a - d)/(1 + (x/c)^b) + d], a = 저 값, d = 고 값, x = 농도 M, c = IC50 M, b = 언덕, y = % 대조군.
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
검정 B: 마이크로솜 청소율
시험 화합물의 대사적 분해는 풀링된 간 마이크로솜을 사용하여 37℃에서 검정된다. 시점당 100μl의 최종 인큐베이팅 용적은 RT의 TRIS 완충액 pH 7.6(0.1M), 염화마그네슘(5mM), 마이크로솜 단백질(1mg/ml) 및 1μM의 최종 농도의 시험 화합물을 포함한다.
37℃에서 짧은 사전 인큐베이팅 기간 후, 환원형(NADPH, 1mM)인 베타-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트를 첨가하여 반응을 시작하고, 상이한 시점들(0, 5, 15, 30, 60분) 후 분취량을 용매 내로 옮겨 종료한다. 또한, NADPH-독립적 분해는 NADPH가 없는 인큐베이팅에서 모니터링되며, 마지막 시점에서 종료된다. NADPH 독립적 인큐베이팅 후 남아 있는 시험 화합물 [%]은 파라미터 c(대조군)(대사 안정성)에 의해 반영된다. 켄칭된 인큐베이팅은 원심분리(10,000g, 5분)에 의해 펠릿화된다.
상층액의 분취량은 모 화합물의 양에 대해 LC-MS/MS에 의해 검정된다. 반감기(t1/2 INVITRO)는 농도-시간 프로파일의 반대수적 플롯의 기울기에 의해 결정된다.
고유 청소율(CL_INTRINSIC)은 인큐베이팅시 단백질의 양을 고려하여 계산된다:
CL_INTRINSIC [μl/min/mg 단백질] = (Ln2/(반감기 [min]*단백질 함량 [mg/ml]))*1,000
CL_INTRINSIC_INVIVO [ml/min/kg] = (CL_INTRINSIC [μL/min/mg 단백질]xMPPGL [mg 단백질/g 간]x간 인자[g/kg 체중])/1,000
Qh [%] = CL [ml/min/kg]/간 혈류 [ml/min/kg])
인간의 간세포충실성: 120x10e6 세포/g 간
인간의 간 인자: 25.7g/kg 체중
인간의 혈류: 21ml/(min x kg)
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
검정 C: 간세포 청소율
시험 화합물의 대사적 분해는 간세포 현탁액에서 검정된다. 간세포(동결보존)는 5% 또는 50% 종 혈청을 함유하는 Dulbecco의 변형 이글 배지(3.5μg 글루카곤/500mL, 2.5mg 인슐린/500mL 및 3.75mg/500mL 하이드로코르티손 보충됨)에서 인큐베이팅된다.
인큐베이터(37℃, 10% CO2)에서 30분간 사전 인큐베이팅한 후, 5μl의 시험 화합물 용액(80μM, 배지로 1:25로 희석된 DMSO 스톡 용액 중 2mM)을 395μl의 간세포 현탁액(세포 밀도는 종에 따라 0.25 내지 5 Mio 세포/mL의 범위, 일반적으로 1 Mio 세포/mL; 시험 화합물의 최종 농도 1μM, 최종 DMSO 농도 0.05%)에 첨가한다.
세포를 6시간 동안 인큐베이팅하고(인큐베이터, 오비탈 쉐이커) 샘플(25μl)을 0, 0.5, 1, 2, 4 및 6시간에 채취한다. 샘플을 아세토니트릴 내로 옮기고 원심분리(5분)에 의해 펠렛화한다. 상층액을 새로운 96-딥웰 플레이트로 옮기고 질소 하에 증발시키고 재현탁한다.
모 화합물의 감소는 HPLC-MS/MS로 분석한다.
CLint는 다음과 같이 계산된다: CL_INTRINSIC = 용량/AUC = (C0/CD)/(AUD + clast/k) x 1,000/60. C0: 인큐베이팅 초기 농도 [μM], CD: 생존 세포의 세포 밀도 [10e6 세포/mL], AUD: 데이터 아래 면적 [μM x h], clast: 마지막 데이터 지점의 농도 [μM], k: 모 감소에 대한 회귀선의 기울기 [h-1].
계산된 시험관내 간 고유 청소율은 고유 생체내 간 청소율로 확장될 수 있으며, 간 모델(잘 교반된 모델)을 사용하여 간 생체내 혈액 청소율(CL)을 예측하는 데 사용할 수 있다.
CL_INTRINSIC_INVIVO [ml/min/kg] = (CL_INTRINSIC [μL/min/10e6 세포]x간세포충실성 [10e6 세포/g 간]x간 인자 [g/kg 체중])/1,000
CL [ml/min/kg] = CL_INTRINSIC_INVIVO [ml/min/kg]x간 혈류 [ml/min/kg]/(CL_INTRINSIC_INVIVO [ml/min/kg] + 간 혈류 [ml/min/kg])
Qh [%] = CL [ml/min/kg]/간 혈류 [ml/min/kg])
인간의 간세포충실성: 120x10e6 세포/g 간
인간의 간 인자: 25.7g/kg 체중
인간의 혈류: 21ml/(min x kg)
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
검정 D: 시험관내 인간 간세포의 대사
시험 화합물의 대사 경로는 현탁액 중 1차 인간 간세포를 사용하여 조사한다. 냉동 보존 상태로부터 회복 후, 인간 간세포는, 5% 인간 혈청을 함유하고 3.5μg 글루카곤/500ml, 2.5mg 인슐린/500ml 및 3.75mg/500ml 하이드로코르티손이 보충된 Dulbecco의 변형 이글 배지에서 인큐베이팅된다.
세포 배양 인큐베이터(37℃, 10% CO2)에서 30분의 사전 인큐베이팅 후, 시험 화합물 용액을 간세포 현탁액에 첨가하여 1.0*106 내지 4.0*106 세포/ml(1차 인간 간세포에서 관찰된 화합물의 대사 전환율에 따름)의 최종 세포 밀도, 10μM의 최종 시험 화합물 농도, 0.05%의 최종 DMSO 농도를 얻는다.
세포를 수평 진탕기의 세포 배양 인큐베이터에서 6시간 동안 인큐베이팅하고, 대사 전환율(metabolic turnover rate)에 따라 0, 0.5, 1, 2, 4 또는 6시간 후에 인큐베이팅으로부터 샘플을 제거한다. 샘플을 아세토니트릴로 켄칭하고 원심분리에 의해 펠렛화한다. 상층액을 96-딥웰 플레이트로 옮기고 질소 하에 증발하고, 재현탁된 후 추정 대사물을 식별하기 위해 액체 크로마토그래피-고해상도 질량 분광법에 의해 생물학적 분석한다.
Figure pct00035
임시 LC-MSn 구조 설명에 따르면 테트라졸 환의 무결성은 모든 설명된 주요 대사물에서 영향을 받지 않았다.
치료 방법
본 발명은 섬유성 질환, 염증 및 면역 조절 장애, 호흡기 또는 위장 질환 또는 호소증, 안과 질환, 관절의 염증 질환 및 비인두, 눈 및 피부의 염증성 질환의 치료 및/또는 예방을 포함하지만 이에 제한되지 않는, TRPA1 활성과 관련되거나 TRPA1 활성에 의해 조절되는 질환 및/또는 병태의 예방 및/또는 치료에 유용한 화학식 1의 화합물에 관한 것이다. 상기 장애, 질환 및 호소증은 기침, 특발성 폐 섬유증, 기타 폐 간질 질환 및 기타 섬유성, 천식 또는 알레르기 질환, 호산구성 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 및 자가면역 병리, 예를 들면 류마티스 관절염 및 죽상동맥경화증, 통증 및 신경계 장애, 예를 들면, 우울증을 포함한다.
화학식 1의 화합물은 다음의 예방 및/또는 치료에 유용하다:
(1) 기침, 예를 들면, 만성 특발성 기침 또는 만성 불응성 기침, 천식, COPD 및 폐암과 관련된 기침 및 바이러스 후 기침.
(2) 폐 섬유성 질환, 예를 들면, 폐렴 또는 콜라겐증과 관련된 간질성 폐렴, 예를 들면, 홍반성 루푸스, 전신 경피증, 류마티스 관절염, 다발성 근염 및 피부근염, 특발성 간질성 폐렴, 예를 들면 폐 섬유증(pulmonary lung fibrosis)(IPF), 비특이적 간질성 폐렴, 호흡기 세기관지염 관련 간질성 폐 질환, 박리성 간질성 폐렴, 잠복성 기질화 폐렴, 급성 간질성 폐렴 및 림프구성 간질성 폐렴, 림프관평활근종증, 폐포 단백증, 랑게르한 세포 조직구증, 흉막 실질 섬유탄성증, 알려진 원인의 간질성 폐 질환, 예를 들면 직업적 노출의 결과로 인한 간질성 폐렴, 예를 들면, 석면증, 규폐증, 광부의 폐(탄진), 농부의 폐(건초 및 곰팡이), 비둘기 생육가(Pidgeon fanciers)의 폐(조류) 또는 기타 직업적 공기부유 유발 요인, 예를 들면, 금속 먼지 또는 마이코박테리아, 또는 치료, 예를 들면, 방사선, 메토트렉세이트, 아미오다론, 니트로푸란토인 또는 화학 요법의 결과로서의 또는 간질성 폐렴, 또는 육아종증성 질환, 예를 들면, 다발혈관염을 동반한 육아종증, 척-슈트라우스 증후군, 사코이드증, 과민성 폐렴의 치료의 결과로서의 간질성 폐렴, 또는 상이한 기원, 예를 들면 흡인, 독성 가스 흡입, 증기, 기관지염 또는 폐렴에 의한 간질성 폐렴, 또는 심부전, X-선, 방사선, 화학요법, M. boeck 또는 사코이드증, 육아종증, 낭포성 섬유증 또는 점액낭종증으로 인한 간질성 폐렴, 또는 알파-1-항트립신 결핍증.
(3) 기타 섬유성 질환, 예를 들면 간 연결(bridging) 섬유증, 간경화증, 비알코올성 지방간염(NASH), 심방 섬유증, 심근내막 섬유증, 오래된 심근경색증, 신경교 흉터, 동맥경직, 관절섬유증, 뒤퓌트렌 구축증, 경피증/전신 경화증, 종격동 섬유증, 골수 섬유증, 페이로니병, 신인성 전신 섬유증, 후복막 섬유증, 유착성 관절낭염.
(4) 염증성, 자가면역성 또는 알레르기성 질환 및 병태, 예를 들면, 알레르기성 또는 비알레르기성 비염 또는 부비동염, 만성 부비동염 또는 비염, 비폴립증, 만성 비부비동염, 급성 비부비동염, 천식, 소아 천식, 알레르기성 기관지염, 폐포염, 과민성 기도, 알레르기성 결막염, 기관지확장증, 성인 호흡곤란 증후군, 기관지 및 폐부종, 기관지염 또는 폐렴, 호산구성 셀룰라이트(예를 들면, 웰 증후군), 호산구성 폐렴(예를 들면, 뢰플러 증후군, 만성 호산구성 폐렴), 호산구성 근막염(예를 들면, 슐만 증후군), 지연형 과민증, 비알레르기성 천식, 운동 유발 기관지 수축, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 급성 기관지염, 만성 기관지염, 기침, 폐기종; 전신 아나필락시스 또는 과민성 반응, (예를 들면, 페니실린, 세팔로스포린에 대한) 약물 알레르기, 오염된 트립토판 섭취로 인한 호산구 증가증 근육통 증후군, 곤충 쏘임 알레르기; 자가면역 질환, 예를 들면, 류마티스 관절염, 그레이브스병, 쇼그렌 증후군, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 전신성 홍반 루푸스, 중증 근무력증, 면역 혈소판 감소증(성인 ITP, 신생아 혈소판 감소증, 소아 ITP), 면역 용혈성 빈혈(자가 면역 및 약물-유도), 에반스 증후군(혈소판 및 적혈구 면역 혈구감소증), 신생아의 Rh 질환, 굿파스처 증후군(항-GBM 질환), 복강, 자가면역 심근병증 소아 발병 당뇨병; 사구체신염, 자가면역 갑상선염, 베체트병; 동종이식 거부 또는 이식편대숙주 질환을 포함하는 (예를 들면, 이식에서의) 이식편 거부; 염증성 장 질환, 예를 들면, 크론병 및 궤양성 대장염; 척추관절병증; 경피증; 건선(T-세포 매개 건선 포함) 및 염증성 피부병, 예를 들면 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기; 혈관염(예를 들면, 괴사, 피부 및 과민성 혈관염); 결절 홍반; 호산구성 근염, 호산구성 근막염, 피부 또는 기관의 백혈구 침윤이 있는 암; 안과 질환, 예를 들면, 노화 황반 변성, 당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 황반부종, 각막염, 호산구성 각막염, 각결막염, 봄철 각결막염, 상처형성, 전안부 상처형성, 안검염, 안검결막염, 수포성 장애, 흉터유사 천포창, 결막 흑색종, 유두결막염, 안구건조증, 상공막염, 녹내장, 신경아교증, 고리육아종, 그레이브스 안과병증, 안내 흑색종, 결막황반, 증식성 유리체망막병증, 익상편, 공막염, 포도막염, 급성 통풍 발적, 통풍 또는 골관절염.
(5) 통증, 예를 들면, 만성 특발성 통증 증후군, 신경병증 통증, 감각 이상, 이질통, 편두통, 치통 및 수술 후 통증.
(6) 우울증, 불안증, 당뇨병성 신경병증 및 방광 장애, 예를 들면, 방광 배출구 폐쇄, 과활동성 방광, 방광염; 심근 재관류 손상 또는 뇌 허혈 손상.
따라서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 TRPA1 활성과 관련되거나 TRPA1 활성에 의해 조절되는 질환 및/또는 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 섬유성 질환, 염증 및 면역 조절 장애, 호흡기 또는 위장 질환 또는 호소증, 안과 질환, 관절의 염증 질환 및 비인두, 눈 및 피부의 염증성 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 장애, 질환 및 호소증은 기침, 특발성 폐 섬유증, 기타 폐 간질 질환 및 기타 섬유성, 천식 또는 알레르기 질환, 호산구성 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 및 자가면역 병리, 예를 들면 류마티스 관절염 및 죽상동맥경화증을 포함한다.
또한, 본 발명은 다음을 치료 및/또는 예방하기 위한 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다:
(1) 기침, 예를 들면, 만성 특발성 기침 또는 만성 불응성 기침, 천식, COPD 및 폐암과 관련된 기침 및 바이러스 후 기침.
(2) 폐 섬유성 질환, 예를 들면, 폐렴 또는 콜라겐증과 관련된 간질성 폐렴, 예를 들면, 홍반성 루푸스, 전신 경피증, 류마티스 관절염, 다발성 근염 및 피부근염, 특발성 간질성 폐렴, 예를 들면 폐 섬유증(pulmonary lung fibrosis)(IPF), 비특이적 간질성 폐렴, 호흡기 세기관지염 관련 간질성 폐 질환, 박리성 간질성 폐렴, 잠복성 기질화 폐렴, 급성 간질성 폐렴 및 림프구성 간질성 폐렴, 림프관평활근종증, 폐포 단백증, 랑게르한 세포 조직구증, 흉막 실질 섬유탄성증, 알려진 원인의 간질성 폐 질환, 예를 들면 직업적 노출의 결과로 인한 간질성 폐렴, 예를 들면, 석면증, 규폐증, 광부의 폐(탄진), 농부의 폐(건초 및 곰팡이), 비둘기 생육가의 폐(조류) 또는 기타 직업적 공기부유 유발 요인, 예를 들면, 금속 먼지 또는 마이코박테리아, 또는 치료, 예를 들면, 방사선, 메토트렉세이트, 아미오다론, 니트로푸란토인 또는 화학 요법의 결과로서의 또는 간질성 폐렴, 또는 육아종증성 질환, 예를 들면, 다발혈관염을 동반한 육아종증, 척-슈트라우스 증후군, 사코이드증, 과민성 폐렴의 치료의 결과로서의 간질성 폐렴, 또는 상이한 기원, 예를 들면 흡인, 독성 가스 흡입, 증기, 기관지염 또는 폐렴에 의한 간질성 폐렴, 또는 심부전, X-선, 방사선, 화학요법, M. boeck 또는 사코이드증, 육아종증, 낭포성 섬유증 또는 점액낭종증으로 인한 간질성 폐렴, 또는 알파-1-항트립신 결핍증.
(3) 기타 섬유성 질환, 예를 들면 간 연결 섬유증, 간경화증, 비알코올성 지방간염(NASH), 심방 섬유증, 심근내막 섬유증, 오래된 심근경색증, 신경교 흉터, 동맥경직, 관절섬유증, 뒤퓌트렌 구축증, 경피증/전신 경화증, 종격동 섬유증, 골수 섬유증, 페이로니병, 신인성 전신 섬유증, 후복막 섬유증, 유착성 관절낭염.
(4) 염증성, 자가면역성 또는 알레르기성 질환 및 병태, 예를 들면, 알레르기성 또는 비알레르기성 비염 또는 부비동염, 만성 부비동염 또는 비염, 비폴립증, 만성 비부비동염, 급성 비부비동염, 천식, 소아 천식, 알레르기성 기관지염, 폐포염, 과민성 기도, 알레르기성 결막염, 기관지확장증, 성인 호흡곤란 증후군, 기관지 및 폐부종, 기관지염 또는 폐렴, 호산구성 셀룰라이트(예를 들면, 웰 증후군), 호산구성 폐렴(예를 들면, 뢰플러 증후군, 만성 호산구성 폐렴), 호산구성 근막염(예를 들면, 슐만 증후군), 지연형 과민증, 비알레르기성 천식, 운동 유발 기관지 수축, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 급성 기관지염, 만성 기관지염, 기침, 폐기종; 전신 아나필락시스 또는 과민성 반응, (예를 들면, 페니실린, 세팔로스포린에 대한) 약물 알레르기, 오염된 트립토판 섭취로 인한 호산구 증가증 근육통 증후군, 곤충 쏘임 알레르기; 자가면역 질환, 예를 들면, 류마티스 관절염, 그레이브스병, 쇼그렌 증후군, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 전신성 홍반 루푸스, 중증 근무력증, 면역 혈소판 감소증(성인 ITP, 신생아 혈소판 감소증, 소아 ITP), 면역 용혈성 빈혈(자가 면역 및 약물-유도), 에반스 증후군(혈소판 및 적혈구 면역 혈구감소증), 신생아의 Rh 질환, 굿파스처 증후군(항-GBM 질환), 복강, 자가면역 심근병증 소아 발병 당뇨병; 사구체신염, 자가면역 갑상선염, 베체트병; 동종이식 거부 또는 이식편대숙주 질환을 포함하는 (예를 들면, 이식에서의) 이식편 거부; 염증성 장 질환, 예를 들면, 크론병 및 궤양성 대장염; 척추관절병증; 경피증; 건선(T-세포 매개 건선 포함) 및 염증성 피부병, 예를 들면 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기; 혈관염(예를 들면, 괴사, 피부 및 과민성 혈관염); 결절 홍반; 호산구성 근염, 호산구성 근막염, 피부 또는 기관의 백혈구 침윤이 있는 암; 안과 질환, 예를 들면, 노화 황반 변성, 당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 황반부종, 각막염, 호산구성 각막염, 각결막염, 봄철 각결막염, 상처형성, 전안부 상처형성, 안검염, 안검결막염, 수포성 장애, 흉터유사 천포창, 결막 흑색종, 유두결막염, 안구건조증, 상공막염, 녹내장, 신경아교증, 고리육아종, 그레이브스 안과병증, 안내 흑색종, 결막황반, 증식성 유리체망막병증, 익상편, 공막염, 포도막염, 급성 통풍 발적, 통풍 또는 골관절염.
(5) 통증, 예를 들면, 만성 특발성 통증 증후군, 신경병증 통증, 감각 이상, 이질통, 편두통, 치통 및 수술 후 통증.
(6) 우울증, 불안증, 당뇨병성 신경병증 및 방광 장애, 예를 들면, 방광 배출구 폐쇄, 과활동성 방광, 방광염; 심근 재관류 손상 또는 뇌 허혈 손상.
추가의 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 질환 및 병태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 질환 및 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 의약을 제조하기 위한 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 질환 및 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 유효량의 화학식 1의 화합물을 인간에게 투여함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 하나 이상, 바람직하게는 하나의 추가의 치료제와 추가로 병용될 수 있다. 일 양태에 따르면, 추가의 치료제는 상기 개시된 질환 또는 병태, 특히 섬유성 질환, 염증성 및 면역조절 장애, 호흡기 또는 위장 질환 또는 호소증, 관절 또는 비인두, 눈 및 피부의 염증성 질환 또는 병태, 예를 들면 기침, 특발성 폐 섬유증, 기타 폐 간질 질환, 천식 또는 알레르기 질환, 호산구성 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 아토피성 피부염, 및 자가면역 병리, 예를 들면, 류마티스 관절염 및 죽상동맥경화증과 관련된 병태의 치료에 유용한 치료제 또는 안과 질환, 통증 및 우울증의 치료에 유용한 치료제의 그룹으로부터 선택된다.
이러한 병용에 적합한 추가의 치료제는 특히, 예를 들면 언급된 적응증 중 하나와 관련하여 하나 이상의 활성 물질의 치료 효과를 강화하고/하거나 하나 이상의 감소되어야 하는 활성 물질의 투여를 허용하는 것들을 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 항섬유증제, 항기침제, 항염증제, 항아토피성 피부염제, 진통제, 항경련제, 항불안제, 진정제, 골격근 이완제 또는 항우울제로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제와 병용될 수 있다.
항섬유증제는 예를 들면 닌테다닙, 피르페니돈, 포스포디에스테라제-IV(PDE4) 억제제, 예를 들면 로플루밀라스트, 오토탁신 억제제, 예를 들면 GLPG-1690 또는 BBT-877; 결합 조직 성장 인자(CTGF) 차단 항체, 예를 들면, 팜레블루맙; B-세포 활성화 인자 수용체(BAFF-R) 차단 항체, 예를 들면, 라날루맙; 알파-V/베타-6 차단 억제제, 예를 들면, BG-00011/STX-100, 재조합 펜트락신-2(PTX-2), 예를 들면, PRM-151; c-Jun N-말단 키나제(JNK) 억제제, 예를 들면, CC-90001; 갈렉틴-3 억제제, 예를 들면, TD-139; G-단백질 결합 수용체 84(GPR84) 억제제, 예를 들면, GLPG-1205; G-단백질 커플링된 수용체 84/G-단백질 커플링된 수용체 40 이중 억제제, 예를 들면 PBI-4050; Rho 관련 코일-코일 함유 단백질 키나제 2(ROCK2) 억제제, 예를 들면 KD-025; 열 충격 단백질 47(HSP47) 소 간섭 RNA, 예를 들면, BMS-986263/ND-L02-s0201; Wnt 경로 억제제, 예를 들면, SM-04646; LD4/PDE3/4 억제제, 예를 들면, 티펠루카스트; 히스티딜 tRNA 합성효소(HAS)의 재조합 면역조절 도메인, 예를 들면, ATYR-1923; 프로스타글란딘 합성효소 억제제, 예를 들면, ZL-2102/SAR-191801; 15-하이드록시-에이코사펜타엔산(15-HEPE, 예를 들면 DS-102); 라이실 옥시다제 유사 2(LOXL2) 억제제, 예를 들면, PAT-1251, PXS-5382/PXS-5338; 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K)/라파마이신의 포유동물 표적(mTOR) 이중 억제제, 예를 들면 HEC-68498; 칼페인 억제제, 예를 들면, BLD-2660; 미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제 키나제(MAP3K19) 억제제, 예를 들면 MG-S-2525; 키티나제 억제제, 예를 들면, OATD-01; 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2(MAPKAPK2) 억제제, 예를 들면, MMI-0100; 형질전환 성장 인자 베타 1(TGF-beta1) 소 간섭 RNA, 예를 들면, TRK250/BNC-1021; 또는 리소포스파티딘산 수용체 길항제, 예를 들면, BMS-986278이다.
항기침제는 예를 들면, 퓨리노셉터 3(P2X3) 수용체 길항제, 예를 들면, 제파픽산트, S-600918, BAY-1817080 또는 BLU-5937; 뉴로키닌 1(NK-1) 수용체 길항제, 예를 들면, 오르베피탄트, 아프레피탄트; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 소단위 자극제, 예를 들면 ATA-101/브라다니클린; 코데인, 가바펜틴, 프레가블린 또는 아지트로마이신이다.
항염증제는 예를 들면 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니솔론 또는 덱사메타손; 사이클로-옥시게나제-2(COX2) 억제제, 예를 들면 셀레콕십, 로페콕십, 파레콕십, 발데콕십, 데라콕십, 에토리콕십 또는 루미라콕십; 프로스타글란딘 E2 길항제; 류코트리엔 B4 길항제; 류코트리엔 D4 길항제, 예를 들면, 몬테류카스트; 5-리폭시게나제 억제제 또는 기타 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 예를 들면, 아스피린, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 이부프로펜 또는 인도메타신이다.
항아토피성 피부염제는 예를 들면 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 포스포디에스테라제 억제제(예를 들면, 아프레밀라스트, 크리사보롤), 야누스 관련 키나제(JAK) 억제제(예를 들면, 토파시티닙), IL-4/IL-13에 대한 중화 항체(예를 들면, 두필라맙), IL-13에 대한 중화 항체(예를 들면, 레브리키주맙, 트랄로키누맙) 및 IL-31에 대한 중화 항체(네몰리주맙)이다.
진통제는 예를 들면 오피오이드 유형, 예를 들면, 모르핀, 옥시모르핀, 레보파놀, 옥시코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 펜타닐, 하이드로콘돈, 하이드로모르폰, 메리피딘, 메타돈, 날로핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀, 펜타조신 또는 비-오피오이드 유형, 예를 들면, 아세토페나민이다.
항우울제는 예를 들면 트리사이클릭 항우울제, 예를 들면, 아미트립틸린, 클로미프라민, 데스프라민, 독세핀, 데시프라민, 이미프라민, 노르트립틸린; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 항우울제(SSRI), 예를 들면, 플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린, 시탈로프람, 에스시탈로프람; 노르에피네프린 재흡수 억제제 항우울제(SNRI), 예를 들면 마프로틸린, 로페프라민, 미르타자핀, 옥사프로틸린, 페졸라민, 토목세틴, 미안세린, 부프로피온, 하이드록시부프로피온, 노미펜신, 빌록사진; 이중 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 항우울제(SNRI), 예를 들면 둘록세틴, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 레보밀나시프란; 비정형 항우울제, 예를 들면, 트라조돈, 미르타자핀, 보티옥세틴, 빌라조돈, 부프로피온; 또는 모노아민 옥시다제 억제제 항우울제(MAOI), 예를 들면 트라닐시프로민, 페넬진 또는 이소카복사지드이다.
항불안제는 예를 들면 벤조디아제핀, 예를 들면 알프라졸람, 브로마제팜, 클로르디아제폭사이드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테-마제팜, 트리아졸람 또는 토피소팜이거나; 또는 비벤조디아제핀 수면제, 예를 들면, 에스조피클론, 잘레플론, 졸피뎀 또는 조피클론이거나; 또는 카바메이트, 예를 들면, 메프로바메이트, 카리소프로돌, 티바메이트 또는 로바메이트이거나; 또는 항히스타민제, 예를 들면, 하이드록시진, 클로르페니라민 또는 디펜하이드라민이다.
진정제는 예를 들면, 바르비투레이트 진정제, 예를 들면, 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부타비탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 세코바르비탈, 탈부탈, 테아밀랄 또는 티오펜탈; 또는 비-바르비투레이트 진정제, 예를 들면, 글루테티미드, 메프로바메이트, 메타쿠알론 또는 디클로알페나존이다.
골격근 이완제는 예를 들면 바클로펜, 메프로바메이트, 카리소프로돌, 사이클로벤자프린, 메탁살론, 메토카바몰, 티자니딘, 클로르족사존 또는 오르페나드린이다.
다른 적합한 병용 파트너는 아세틸콜린에스테라제 억제제의 억제제, 예를 들면, 도네페질; 5-HT-3 길항제, 예를 들면, 온단세트론; 대사성(metabotropic) 글루타메이트 수용체 길항제; 항부정맥제, 예를 들면, 멕실레틴 또는 페니토인; 또는 NMDA 수용체 길항제이다.
추가의 적합한 병용 파트너는 요실금 의약, 예를 들면 항콜린제, 예를 들면, 옥시부티닌, 톨테로딘, 다리페나신, 페소테로딘, 솔리페나신 또는 트로스피움이거나; 또는 방광 근육 이완제, 예를 들면, 미라베그론이거나; 또는 알파 차단제, 예를 들면, 탐설로신, 알푸조신, 실로도신, 독사조신 또는 테라조신이다.
상기 언급한 병용 파트너의 투여량은 일반적으로, 보통 권장되는 최저 용량의 1/5 내지 일반적으로 권장되는 용량의 1/1이다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 TRPA1에 의해 영향을 받을 수 있거나 TRPA1에 의해 매개되는 질환 또는 병태, 특히 상기 및 하기에 기재된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 상기 및 하기에 기재된 하나 이상의 추가의 치료제와 병용되는 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 환자에서 TRPA1의 억제에 영향을 받을 수 있는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법으로서, TRPA1의 억제에 영향을 받을 수 있는 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 치료 유효량의 하나 이상의 추가의 치료제와 병용하여 투여함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 TRPA1의 억제에 영향을 받을 수 있는 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에서 TRPA1의 억제에 영향을 받을 수 있는 질환 또는 병태를 치료하기 위한, 하나 이상의 추가의 치료제와 병용되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 환자에서 TRPA1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법으로서, TRPA1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 치료적 유효량의 상기 및 하기에 기술된 하나 이상의 추가의 치료제와 병용하여 투여함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
추가의 치료제와 병용되는 본 발명에 따른 화합물의 사용은 동시에 또는 시차를 두고 일어날 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제는 둘 다 하나의 제형, 예를 들면 정제 또는 캡슐제로 함께 존재할 수 있거나, 또는 2개의 동일하거나 상이한 제형, 예를 들면 일명 키트-오브-파트(kit-of-part)에 별도로 존재할 수 있다.
결과적으로, 또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 상기 및 하기에 기재된 하나 이상의 추가의 치료제를 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 기침 계측 장치에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특징적인 구성 및 이점은 예로서 본 발명의 원리를 예시하는 이하의 보다 상세한 실시예들로부터 명백해질 것이다.
제조
본 발명에 따른 화합물 및 이의 중간체는 당업자에게 공지되어 있고 유기 합성 문헌에 기재된 합성 방법을 사용하여 수득할 수 있다. 바람직하게는, 상기 화합물은 특히 실험 섹션에 설명된 바와 같이 하기에 보다 완전하게 설명되는 제조방법과 유사한 방식으로 수득된다. 어떤 경우에는 반응 단계들을 수행하는 순서가 다를 수 있다. 당업자에게 공지되어 있지만 본원에 상세하게 설명되지 않은 반응 방법의 변형이 사용될 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물의 일반적인 제조방법은 하기 반응식을 연구하는 당업자에게 명백할 것이다. 출발 물질은 문헌 또는 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 유사하거나 비슷한 방식으로 제조될 수 있다. 출발 물질 또는 중간체의 임의의 관능 그룹은 통상적인 보호 그룹을 사용하여 보호될 수 있다. 이들 보호 그룹은 당업자에게 친숙한 방법을 사용하여 반응 순서 내의 적절한 단계에서 다시 절단될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식의 치환체가 상기 주어진 의미를 갖는 하기 기재된 합성 방법에 의해 제조된다. 이들 방법은 본 발명의 주제 및 이들 실시예에 청구된 화합물의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 예시하고자 하는 것이다. 출발 화합물의 제조가 설명되지 않은 경우, 이들은 상업적으로 입수 가능하거나, 공지된 화합물 또는 본원에 기재된 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 문헌에 기재된 물질은 공개된 합성 방법에 따라 제조된다.
화학식 I의 화합물은 다음 반응식 I에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 I:
Figure pct00036
반응식 I에서, 클로로메틸테트라졸은 카보닐 그룹에 알파 이탈 그룹 "LG"(예를 들면, Cl 또는 Br)를 운반하는 적절한 방향족 또는 헤테로방향족 아세토페논 유도체로 N-알킬화된다. 반응은 일반적으로 염기(예를 들면, K2CO3)의 존재 하에 주위 온도 또는 50℃에서 실행할 수 있다. 측쇄(A)의 카보닐 그룹은 전이 금속 착물(예를 들면, Ru 또는 IR)을 키랄 리간드(예를 들면, ([(1S,2S)-(-)-2-아미노-1,2-디페닐에틸](4-톨루엔설포닐)아미도)와 조합하여 사용하는 적절한 촉매 시스템을 사용하여 거울상 이성질체 선택적 방식으로 환원될 수 있다. 염기(예를 들면, K2CO3)의 존재 하에 측쇄(B)를 다양한 티에노피리미디논에 대한 알킬화제로서 사용하여 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
트리사이클릭 티에노피리미돈 화합물은 하기 반응식 II와 같이 제조될 수 있다.
반응식 II:
Figure pct00037
반응식 II에서, 적합한 티에노-테트라하이드로피리딘 전구체가 승온(예를 들면, 100℃)에서 적합한 용매(예를 들면, EtOH)에서 적절한 시약, 예를 들면 포름아미딘, 포름아미드 또는 이들의 염을 사용하여 트리사이클릭 티에노-피리미돈 화합물(C)으로 전환된다. 이후 테트라하이드로피리딘 코어는 적절한 산화제(예를 들면, KMnO4)를 사용하여 산화되고, 킬레이트제(예를 들면, 18-크라운-6)의 존재에 의해 가속된다. 상기 반응은 일반적으로 비극성 용매(예를 들면, DCM) 중에서 수행되며, 바람직하게는 주위 온도에서 실행된다. R3가 보호 그룹(예를 들면, BOC)과 유사한 경우, 상기 그룹은 탈보호에 적합한 조건(예를 들면, R3 = BOC의 경우 실온에서 TFA/DCM 또는 HCl/디옥산)을 사용하여 제거할 수 있다.
실시예
제조
본 발명에 따른 화합물 및 이의 중간체는, 당업자에게 공지되어 있고 유기 합성 문헌에 기술되어 있는 합성 방법을 사용하여, 예를 들면 문헌["Comprehensive Organic Transformations", 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, 2010 and "March's Advanced Organic Chemistry", 7th Edition, Michael B. Smith, John Wiley & Sons, 2013]에 기재된 방법을 사용하여 수득될 수 있다. 바람직하게는 상기 화합물은 특히 실험 섹션에 설명된 바와 같이 이하에 보다 자세히 설명되는 제조방법과 유사하게 수득된다. 일부 경우에는 반응식을 수행하는 데 채택된 순서가 다를 수 있다. 당업자에게 공지되어 있지만 본원에 상세하게 기술되지 않은 상기 반응의 변형이 사용될 수도 있다. 본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법은 하기 반응식을 연구하는 숙련가에게 자명하다. 출발 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌 또는 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 유사하거나 비슷한 방식으로 제조될 수 있다. 반응이 수행되기 전에, 출발 화합물의 임의의 상응하는 관능 그룹은 통상적인 보호 그룹을 사용하여 보호될 수 있다. 상기 보호 그룹은 숙련가에게 친숙하고 문헌, 예를 들면 문헌["Protecting Groups", 3rd Edition, Philip J. Kocienski, Thieme, 2005 and "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Edition, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, 2006]에 기재된 방법을 사용하여 반응 순서 내의 적절한 단계에서 다시 절단될 수 있다. 용어 "주위 온도" 및 "실온"은 상호 교환적으로 사용되며 약 20℃, 예를 들면, 19 내지 24℃의 온도를 지정한다.
약어:
Figure pct00038
Figure pct00039
출발 화합물의 제조
중간체Ⅰ
중간체 I.1(일반 경로)
1-(4-브로모페닐)-2-[5-(클로로메틸)-2H-1,2,3,4-테트라졸-2-일]에탄-1-온
Figure pct00040
15mL DMA 중 1.00g(8.44mmol)의 5-(클로로메틸)-2H-1,2,3,4-테트라졸 및 2.17g(9.28mmol)의 4-클로로페나실 브로마이드에 1.63g(11.8mmol)의 K2CO3를 첨가한다. 반응 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반한 후 혼합물을 여과하였다. 용액을 물 및 포화 수성 NaCl-용액으로 희석하고 EtOAc로 3회 추출한다. 합한 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 활성탄으로 여과하고, 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; CH/EtOAc, 8/2→1/1)로 정제하였다.
C10H8Cl2N4O (M = 271.1g/mol)
ESI-MS: 271 [M+H]+
Rt(HPLC): 1.01분(방법 B)
하기 화합물들이 상기 기재된 일반 절차(중간체 I.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00041
Figure pct00042
중간체 II
중간체 II.1(일반 경로)
(1R)-1-(4-클로로페닐)-2-[5-(클로로메틸)-2H-1,2,3,4-테트라졸-2-일]에탄-1-올
Figure pct00043
1.30g(4.80mmol)의 1-(4-클로로페닐)-2-[5-(클로로메틸)-2H-1,2,3,4-테트라졸-2-일]에탄-1-온(실시예 I.1)을 불활성 분위기 하에 20mL의 ACN에 첨가한다. 11.9mg(0.02mmol)의 클로로([(1S,2S)-(-)-2-아미노-1,2-디페닐에틸](4-톨루엔설포닐)아미도)(메시틸렌)루테늄(II)(CAS 174813-81-1)을 첨가한 후 0.72mL(1.73mmol)의 포름산 트리에틸아민 착물(5:2)을 적가한다. RT에서 3시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 나머지 조 혼합물에 물을 첨가하고 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 및 활성탄 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거한다.
C10H10Cl2N4O (M = 273.1g/mol)
ESI-MS: 273 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.96분(방법 B)
하기 화합물들이 상기 기재된 일반 절차(중간체 II.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00044
Figure pct00045
중간체 III
중간체 III.1(일반 경로)
tert-부틸 4,8-디옥소-5,6-디하이드로-3H-피리도[2,3]티에노[2,4-c]피리미딘-7-카복실레이트
Figure pct00046
500mg(1.63mmol)의 tert-부틸 4-옥소-3,5,6,8-테트라하이드로피리도[2,3]티에노[2,4-c]피리미딘-7-카복실레이트, 514mg(3.25mmol)의 과망간산칼륨, 86.0mg(0.33mmol)의 18-크라운-6을 8mL의 DCM에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 MeOH 및 10% 나트륨 메타비설파이트 용액으로 희석하였다. 침전물을 여과 제거하고 용액을 증발시킨다. 조 잔류물을 MeOH/DMF에 현탁시키고, 여과하고, HPLC(ACN/H2O/TFA 구배)로 정제하였다.
C14H15N3O4S (M = 321.4g/mol)
ESI-MS: 322 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.45분(방법 A)
하기 화합물이 상기 기재된 일반 절차(실시예 III.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00047
중간체 IV
중간체 IV.1(일반 경로)
6,7-디하이드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-d]피리미딘-4,8(3H,5H)-디온
Figure pct00048
500μL의 DCM 중 14.0mg(0.04mmol)의 tert-부틸 4,8-디옥소-5,6-디하이드로-3H-피리도[2,3]티에노[2,4-c]피리미딘-7-카복실레이트(실시예 III.1)을 35μL(0.45mmol)의 TFA로 처리한다. 반응 혼합물을 RT에서 0.5시간 동안 교반하고, 혼합물을 농축하여 원하는 생성물을 제공하고, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
C9H7N3O2S (M = 221.2g/mol)
ESI-MS: 222 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.22분(방법 A)
중간체 V
중간체 V.1(일반 경로)
7-메틸-3,5,6,8-테트라하이드로피리도[2,3]티에노[2,4-c]피리미딘-4-온
Figure pct00049
10mL의 EtOH 중 1.00g(4.00mmol)의 에틸 2-아미노-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 2.89mL(31.0mmol)의 포름아미딘 아세테이트으로 처리했다. 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그 후, 0.58mL(19.0mmol)의 포름아미딘 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 100℃에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 생성물을 여과 제거하고 에탄올로 세척한다. 수집된 침전물은 50℃의 오븐에서 건조한다.
C10H11N3OS (M = 221.3g/mol)
ESI-MS: 222 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.15분(방법 A)
중간체 VI
중간체 VI.1(일반 경로)
1-(6-클로로-1-벤조푸란-2-일)에탄-1-온
Figure pct00050
아르곤 하에 10mL의 아세톤 중 0.56mL(7.03mmol)의 클로로아세톤으로 처리된 10mL의 아세톤 중 1.00g(6.39mmol)의 4-클로로-2-하이드록시벤즈알데하이드를 1.47g(10.6mmol)의 탄산칼륨 및 2.89mL(31.0mmol)의 포름아미딘 아세테이트로 아르곤 하에 처리한다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 침전물을 여과 제거하고 용액을 증발시킨다. 잔류물을 10mL 빙냉 MeOH에서 재결정화하고, 결정을 여과 제거하고 밤새 건조시킨다.
C10H7ClO2 (M = 194.6g/mol)
EI-MS: 194 [M*]+
Rt(HPLC): 1.02분(방법 B)
하기 화합물들이 상기 기재된 일반 절차(중간체 VI.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00051
중간체 VII
중간체 VII.1(일반 경로)
2-브로모-1-(6-클로로-1-벤조푸란-2-일)에탄-1-온
Figure pct00052
10mL의 THF 중 840mg(4.32mmol)의 1-(6-클로로-1-벤조푸란-2-일)에탄-1-온(실시예 VI.1)을 2.08g(4.32mmol)의 테트라부틸암모늄 트리브로마이드로 처리하고, 500μL의 MeOH 및 5mL THF를 적가하여 용해한다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물/1M HCl로 희석하고, MTBE로 추출하였다. 유기상을 합하고, 1M HCl 및 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; CH/EtOAc, 95/5에서 50/50)로 정제하였다.
C10H6BrClO2 (M = 273.5g/mol)
ESI-MS: 273/275 [M+H]+
Rt(HPLC): 1.10분(방법 B)
하기 화합물들이 상기 기재된 일반 절차(중간체 VII.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00053
중간체 VIII
중간체 VIII.1(일반 경로)
5-메틸-4-옥소-3H,4H-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산
Figure pct00054
25mL의 MeOH 중 2.00g(8.92mmol)의 메틸 5-메틸-4-옥소-3H,4H-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실레이트를 6.69mL(26.8mmol)의 4M aq. NaOH 용액으로 처리했다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 이후 4M aq. HCl 용액을 첨가하여 상기 용액을 산성화하고, 결정을 여과하고 물로 세척하고 60℃의 오븐에서 건조하여 원하는 생성물을 수득한다.
C8H6N2O3S (M = 210.2g/mol)
ESI-MS: 211 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.29분(방법 E)
중간체 IX
중간체 IX.1(일반 경로)
N,5-디메틸-4-옥소-3H,4H-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복스아미드
Figure pct00055
30mL의 THF 중 250mg(1.19mmol)의 5-메틸-4-옥소-3H,4H-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산(실시예 VIII.1)을 429mg(1.19mmol)의 TBTU 및 331μL(2.38mmol)의 TEA로 처리한다. 반응 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반한 후, 654μL(1.31mmol)의 메틸아민(THF 중 2M 용액)을 상기 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DCM/물로 추출하고, 유기상을 합하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; DCM/MeOH/NH3 90/10/1)로 정제하였다.
C9H9N3O2S (M = 223.3g/mol)
ESI-MS: 224 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.62분(방법 C)
중간체 X
중간체 X.1(일반 경로)
Figure pct00056
25mL의 피리딘 중 5.00g(26.8mmol)의 2-아미노-4-클로로-3-시아노-5-포르밀티오펜(CAS: 104366-23-6)에 5.70mL(42.9mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 첨가한다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM에 재현탁시키고 물로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 원하는 생성물을 수득한다.
C9H8ClN3OS (M = 241.7g/mol)
ESI-MS: 242 [M+H]+
Rt(HPLC): 1.04분(방법 B)
중간체 XI
중간체 XI.1(일반 경로)
Figure pct00057
10mL의 포름산 중 1.00g(4.14mmol)의 실시예 X.1에 678mg(8.27mmol)의 아세트산나트륨을 첨가한다. 반응 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 혼합물을 빙냉수에 부었다. 이후 디클로로메탄으로 희석하고 농축 건조한다. 잔류물을 디클로로메탄에 현탁시키고 나머지 염을 여과 제거하였다. 여액을 농축하여 원하는 생성물을 얻었다.
C7H3ClN2O2S (M = 214.6g/mol)
ESI-MS: 213 [M-H]-
Rt(HPLC): 0.87분(방법 B)
중간체 XII
중간체 XII.1(일반 경로)
Figure pct00058
4.0mL의 DMF 중 150mg(699μmol)의 실시예 XI.1에 473mg(769μmol)의 칼륨 퍼옥시모노설페이트를 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 제조용 HPLC(H2O/ACN/TFA)로 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
C7H3ClN2O3S (M = 230.6g/mol)
ESI-MS: 229 [M-H]-
Rt(HPLC): 0.58분(방법 C)
중간체 XIII
중간체 XIII.1(일반 경로)
Figure pct00059
1.0mL의 DMF 중 45.0mg(0.195mmol)의 실시예 XII.1에 81.7mg(0.215mmol)의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로-포스페이트, 74.8μL(0.429mmol)의 디이소프로필에틸아민 및 1.17mL(0.5M, 0.585mmol)의 THF 중 암모니아 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 제조용 HPLC(H2O/ACN/NH3 구배)로 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
C7H4ClN3O2S (M = 229.6g/mol)
ESI-MS: 230 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.52분(방법 C)
최종 화합물의 제조
실시예 1(일반 경로)
3-({2-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일}메틸)-5-메틸-4-옥소-3H,4H-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복스아미드
Figure pct00060
919mg(4.39mmol)의 5-메틸-4-옥소-3H,4H-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복스아미드를 40mL의 DMA에 첨가하였다. 이어서, 1.97g(14.3mmol)의 K2CO3 및 1.20g(4.39mmol)의 실시예 II.1을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한다. RT로 냉각한 후, 혼합물을 HPLC(ACN/H2O/TFA 구배)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득한다.
C18H16ClN7O3S (M = 445.9g/mol)
ESI-MS: 446 [M+H]+
Rt(HPLC): 0.92분(방법 B)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.70(s, 3H), 4.73 - 4.82(m, 2H), 5.12(dt, J=7.4, 5.1Hz, 1H), 5.49(s, 2H), 5.91(d, J=4.8Hz, 1H), 7.33 - 7.41(m, 4H), 7.67(br s, 2H), 8.66(s, 1H).
하기 화합물들이 상기 기재된 일반 절차(실시예 1.1)에 따라 제조된다:
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
상기 표에 기재된 화합물들에 대한 분석 데이터:
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
분석 HPLC 방법
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물.
    [화학식 I]
    Figure pct00077

    상기 화학식 I에서,
    A는 H, F, Cl, Br, C1-4-알킬, F1-3-플루오로-C1-4-알킬, -CN, -OCH3, 사이클로프로필 및 사이클로부틸로 이루어지는 그룹의 1개 또는 2개의 구성원으로 임의로 치환되는 페닐, 나프틸, 티오페닐, 벤조티오페닐 및 벤조푸라닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
    또는
    A는
    Figure pct00078
    로부터 선택되고;
    R1은 H, C1-4-알킬, F1-3-플루오로-C1-4-알킬, C1-4-알킬-OH 및 C1-4-알킬-CN으로부터 선택되고,
    R2는 C1-2-알킬 및 Cl로부터 선택되고,
    또는 R1 및 R2는 각각 CH2이고, 결합을 통해 연결되어 6원 환을 형성하며;
    R3은 H 및 C1-4-알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, A가 H, F, Cl, Br, C1-4-알킬, F1-3-플루오로-C1-4-알킬, CN, OCH3, 사이클로프로필 및 사이클로부틸로 이루어지는 그룹의 1개 또는 2개의 구성원으로 임의로 치환되는 페닐, 티오페닐 및 벤조푸라닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
    또는
    A가
    Figure pct00079
    로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 H, F, Br, Cl 및 CH3로 이루어지는 그룹의 1개 또는 2개의 구성원으로 임의로 치환되는 페닐, 티오페닐 및 벤조푸라닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
    또는
    A가
    Figure pct00080
    인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, A가 다음 화학식들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00081
    .
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H 및 C1-4-알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 CH3 또는 Cl인, 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H 또는 CH3인, 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00082

    Figure pct00083

    로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    Figure pct00084

    Figure pct00085

    Figure pct00086

    Figure pct00087

    로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 염, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 하나 이상의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 염증성 기도 질환 또는 섬유성 질환 또는 기침을 치료 또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 특발성 폐 질환(IPF) 또는 기침을 치료 또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
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