KR20220069917A - 리소좀 축적 장애의 치료를 위한 벡터 조성물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

리소좀 축적 장애의 치료를 위한 벡터 조성물 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR20220069917A
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쿠옹 도
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엠6피 테라퓨틱스 (스위처랜드) 엘엘씨
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Abstract

본 명세서에 제공된 것은, 대상체에서 리소좀 축적 장애(LSD)를 치료 또는 예방하기 위한 바이시스트론 벡터를 사용하는 조성물 및 방법이다. 개시된 조성물은 프로모터, 내부 리보솜 진입 부위(IRES), 리소솜 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 및 변형된 GlcNAc-1 포스포트랜스퍼라제(GlcNAc-1 PTase)를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이시스트론 벡터를 포함한다. 본 방법은 본 명세서에 개시된 바이시스트론 벡터를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

Description

리소좀 축적 장애의 치료를 위한 벡터 조성물 및 이의 사용 방법
관련 출원
본 출원은, 2019년 7월 2일에 출원된 가출원 USSN 제62/869,781호 및 2019년 7월 2일에 출원된 USSN 제62/869,808호의 이익을 주장하고, 그 내용은 참조에 의해 그 전체가 본 명세서에 도입된다.
서열 목록의 도입
2020년 7월 1일에 작성되고 크기가 611KB인 "M6PT-002/01WO_SeqList.txt"라는 명칭의 텍스트 파일의 내용은 참조에 의해 그 전체가 도입된다.
기술 분야
개시된 내용은 리소좀 축적 장애(lysosomal storage disorder)를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 개시된 내용은 개선된 유전자 치료 및 개선된 효소 대체 요법(ERT)을 사용하여 리소좀 장애를 치료하는 분야에 관한 것이다.
리소좀 축적 장애(LSD)는 리소좀 기능의 결함으로 인해 발생하는 선천성 대사 장애와 관련되어 있다. 현재, 약 50개의 상이한 LSD가 확인되었지만, 이들 중 소수(10개 미만)가 치료를 받는 것으로 보고되어 있다. 따라서, LSD에 대한 안전하고 효과적인 치료에 대한 당해 기술분야의 충족되지 않은 요구가 있다. 본 개시는 효소 대체 요법(ERT) 또는 유전자 치료 중 어느 하나를 통해 이러한 충족되지 않은 요구에 대한 2개의 해결책을 제공한다.
본 개시는, 프로모터(promoter)를 암호화(encoding)하는 서열, 리소좀 효소를 암호화하는 제1 폴리뉴클레오티드 서열 및 변형된 N-아세틸글루코사민-1-포스포트랜스퍼라제(GlcNAc-1 PTase, PTase)를 암호화하는 제2 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터(vector)를 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 상기 프로모터는 포유동물 세포에서 발현을 유도할 수 있고, 상기 프로모터는 제1 폴리뉴클레오티드 및 제2 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결되어 있다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 벡터는 내부 리보솜 진입 부위(Internal Ribosomal Entry Site; IRES)를 암호화하는 서열을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, IRES를 암호화하는 서열은 리소좀 효소를 암호화하는 서열과, 변형된 GlcNAc-1 PTase를 암호화하는 서열 사이에 위치한다. 일부 실시양태에서, 5'에서 3'으로, 벡터는 변형된 GlcNAc-1 PTase를 암호화하는 서열, IRES를 암호화하는 서열 및 리소좀 효소를 암호화하는 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 5'에서 3'으로, 벡터는 리소좀 효소를 암호화하는 서열, IRES를 암호화하는 서열 및 변형된 GlcNAc-1 PTase를 암호화하는 서열을 포함한다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 벡터는 절단 부위를 암호화하는 서열을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 절단 부위는 2A 자가-절단 펩티드를 암호화하는 서열을 포함한다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 벡터는 발현 벡터이다. 일부 실시양태에서, 발현 벡터는 플라스미드를 포함한다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 벡터는 전달 벡터이다. 일부 실시양태에서, 전달 벡터는 바이러스 벡터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 바이러스 벡터는 AAV 벡터 또는 렌티바이러스 벡터를 포함한다. 일부 실시양태에서, AAV 벡터는 혈청형 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8 또는 AAV9의 AAV로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 전달 벡터는 비-바이러스 벡터(non-viral vector)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 비-바이러스 벡터는 리포솜, 지질 나노입자(LNP), 미셀, 폴리머좀, 나노입자, 폴리머 나노입자 또는 엑소좀을 포함한다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 벡터는 바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 바이러스 벡터는 AAV 벡터 또는 렌티바이러스 벡터를 포함한다. 일부 실시양태에서, AAV 벡터는 혈청형 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8 또는 AAV9의 AAV로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 벡터는 비-바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 비-바이러스 벡터는 리포솜, 지질 나노입자(LNP), 미셀, 폴리머좀, 나노입자, 폴리머 나노입자 또는 엑소좀을 포함한다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 벡터는 바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 벡터는 렌티바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 벡터는 아데노바이러스 벡터 또는 아데노-연관 바이러스(AAV) 벡터이다. 일부 실시양태에서, AAV 벡터는 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8 및 AAV9로 이루어진 그룹으로부터 선택된 혈청형을 포함한다. 일부 실시양태에서, AAV 벡터는 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8 및 AAV9로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 혈청형으로부터 단리되거나 유래된 캡시드를 암호화하는 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, AAV 벡터는 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8 및 AAV9로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 혈청형으로부터 단리되거나 유래된 적어도 하나의 역방향 말단 반복체(inverted terminal repeat; ITR)를 암호화하는 서열을 포함한다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 벡터는 바이시스트론 벡터(bicistronic vector)이다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 벡터는 멀티시스트론 벡터이다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 프로모터는 유비쿼터스 프로모터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 포유동물 세포에서 발현을 유도할 수 있다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 인간 세포에서 발현을 유도할 수 있다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 프로모터는 세포형 특이적 프로모터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 포유동물 세포에서 발현을 유도할 수 있다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 인간 세포에서 발현을 유도할 수 있다. 일부 실시양태에서, 프로모터는, 뉴런 또는 신경교 세포를 포함하지만 이들로 한정되지 않는 신경 세포에서 발현을 유도할 수 있다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 평활근 세포, 횡문근 세포 또는 심근 세포를 포함하지만 이들로 한정되지 않는 근육 세포에서 발현을 유도할 수 있다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 폐 세포에서 발현을 유도할 수 있다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 골 세포에서 발현을 유도할 수 있다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 적혈구, 백혈구, 이의 전구세포 또는 조혈 줄기 세포를 포함하지만 이들로 한정되지 않는 혈액 세포에서 발현을 유도할 수 있다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 T-세포, B-세포 또는 마크로파지를 포함하지만 이들로 한정되지 않는 면역 세포에서 발현을 유도할 수 있다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 비장 또는 췌장의 세포에서 발현을 유도할 수 있다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 신장 세포에서 발현을 유도할 수 있다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 프로모터는 인간 T-림프구향성 바이러스 I형(HTLV-I) 프로모터이다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 프로모터는 CBh 프로모터이다. 일부 실시양태에서, CBh 프로모터는 변형된 닭 β-액틴 프로모터에 융합된 CMV 초기 인핸서를 포함한다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 프로모터는 CEF 또는 hCEFI 프로모터이다. 일부 실시양태에서, hCEFI 프로모터는 인간 EF1a 프로모터에 작동가능하게 연결된 인간 CMV 인핸서를 포함한다. 일부 실시양태에서, hCEFI 프로모터는 서열번호 161의 서열을 포함한다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 프로모터는 구성적 프로모터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 구성적 프로모터는 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터를 포함한다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 벡터는 서열번호 1의 핵산 서열을 포함한다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 변형된 GlcNAc-1 PTase를 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 서열번호 4의 핵산 서열을 포함한다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 리소좀 효소는 표 1A, 표 1B 또는 표 1C에 수록된 적어도 하나의 리소좀 축적 장애(LSD)에 관여한다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 리소좀 효소는 표 1A, 표 1B 또는 표 1C에 수록된 적어도 하나의 리소좀 효소를 포함한다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 리소좀 효소는 β-글루코세브로시다제(GCase/GBA, GBA 유전자에 의해 암호화됨), 갈락토실세레미다제(GALC), α-갈락토시다제(GLA 유전자에 의해 암호화됨), α-N-아세틸글루코사미니다제(NAGLU), 산 α-글루코시다제(GAA) 및 리소좀 산 α-만노시다제(LAMAN)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 리소좀 효소는 β-글루코세브로시다제(GCase/GBA)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 서열번호 5의 핵산 서열을 포함한다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 리소좀 효소는 갈락토실세레미다제(GALC)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 서열번호 6의 핵산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 서열번호 23의 핵산 서열을 포함한다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 리소좀 효소는 α-갈락토시다제(GLA)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 서열번호 7의 핵산 서열을 포함한다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 리소좀 효소는 α-N-아세틸글루코사미니다제(NAGLU)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 서열번호 8의 핵산 서열을 포함한다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 리소좀 효소는 산 α-글루코시다제(GAA)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 서열번호 9의 핵산 서열을 포함한다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 리소좀 효소는 리소좀 산 α-만노시다제(LAMAN)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 서열번호 10의 핵산 서열을 포함한다.
본 개시는 리소좀 축적 장애(LSD)를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 본 개시의 조성물을 대상체(subject)에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 조성물은 LSD에 관여하는 리소좀 효소의 포스포릴화를 증가시켜 LSD를 치료한다. 본 개시는 리소좀 축적 장애(LSD)를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 본 개시의 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 조성물은 LSD에 관여하는 리소좀 효소의 N-연결된 올리고당 포스포릴화를 증가시키고, 이에 의해 LSD를 치료한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 LSD의 징후(sign) 또는 증상(symptom)을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 LSD로 진단되어 있다.
본 개시는 리소좀 축적 장애(LSD)의 발생 또는 발병(onset)을 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 본 개시의 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 조성물은 LSD에 관여하는 리소좀 효소의 포스포릴화를 증가시키고, 이에 의해 대상체에서 LSD의 발생을 예방한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 LSD의 발생 또는 발병의 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 LSD의 징후 또는 증상을 나타낸다.
본 개시는 리소좀 축적 장애(LSD)에 관여하는 리소좀 효소의 포스포릴화를 개선하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 대상체에게 유효량의 본 개시의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 조성물은 리소좀 효소의 포스포릴화를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 대상체는 LSD의 징후 또는 증상을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 LSD의 발생 또는 발병의 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 LSD로 진단되어 있다.
본 개시는 리소좀 축적 장애(LSD)에 관여하는 리소좀 효소의 포스포릴화를 개선하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 본 개시의 조성물을 세포에 접촉시키는 것을 포함하고, 상기 조성물은 리소좀 효소의 포스포릴화를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 세포는 시험관내 또는 생체외에 존재한다. 일부 실시양태에서, 세포는 생체내에 존재한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 LSD의 징후 또는 증상을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 LSD의 발생 또는 발병의 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 LSD로 진단되어 있다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 리소좀 효소는 표 1A, 표 1B 또는 표 1C에 수록된 적어도 하나의 리소좀 축적 장애(LSD)에 관여한다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 리소좀 효소는 표 1A, 표 1B 또는 표 1C에 수록된 바와 같은 적어도 하나이다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 리소좀 효소는 β-글루코세브로시다제(GCase/GBA), 갈락토실세레미다제(GALC), α-갈락토시다제(GLA), α-N-아세틸글루코사미니다제(NAGLU), 산 α-글루코시다제(GAA) 및 리소좀 산 α-만노시다제(LAMAN) 중 하나 이상을 포함한다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 투여는 전신 투여 경로를 포함한다. 일부 실시양태에서, 전신 투여 경로는 장내(enteral), 비경구, 경구, 근육내(IM), 피하(SC), 정맥내(IV), 동맥내(IA), 척추강내, 심실내, 흉강내, 뇌실내이다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 투여는 국소 투여 경로를 포함한다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 남성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 여성이다.
본 개시를 설명할 목적으로, 본 개시의 특정 실시양태가 도면에 도시되어 있다. 그러나, 본 개시는 도면에 도시된 실시양태의 정확한 배치 및 수단으로 한정되지 않는다.
특허 또는 출원 파일에는 컬러로 실행된 적어도 하나의 도면이 포함되어 있다. 컬러 도면과 함께 이 특허 또는 특허 출원 간행물의 사본은 요청 및 필요한 수수료 지불에 응하여 특허청으로부터 제공된다.
도 1A 내지 도 1C는 S1-S3 바이시스트론 벡터를 도시하는 일련의 다이아그램 및 그래프이다. 도 1A: CMV-S1S3 벡터. 도 1B: pLL01:pCMV-MCS-IRES-S1S3 벡터. 도 1C: CMV-S1S3 및 pLL01의 발현 수준을 나타내는 그래프(CPM: 분당 카운트).
도 2A 내지 2C는 S1-S3 바이시스트론 벡터에서 GBA 바이시스트론 발현 플라스미드의 생성을 도시하는 일련의 다이아그램 및 히스토그램이다. 도 2A: pLL11:pCMV-hGBA-IRES-S1S3 벡터. 도 2B: 조건부 배지에서의 GBA 활성. 도 1C: PTase 활성의 백분율을 나타내는 히스토그램.
도 3A 내지 3C는, 바이시스트론 발현이 GBA 효소의 포스포릴화를 증가시키는 것을 나타내는 일련의 그래프 및 히스토그램이다.
도 4A 내지 도 4D는, 바이시스트론 발현이 GAA 효소의 포스포릴화를 증가시키는 것을 나타내는 일련의 다이아그램, 그래프 및 히스토그램이다.
도 5A 내지 5D는, 바이시스트론 발현이 GALC 효소의 포스포릴화를 증가시키는 것을 나타내는 일련의 다이아그램, 그래프 및 히스토그램이다.
도 6A 내지 도 6D는, 바이시스트론 발현이 NAGLU 효소의 포스포릴화를 증가시키는 것을 나타내는 일련의 다이아그램, 그래프 및 히스토그램이다.
도 7A 내지 도 7D는, 바이시스트론 발현이 GLA 효소의 포스포릴화를 증가시키는 것을 나타내는 일련의 다이아그램, 그래프 및 히스토그램이다.
도 8A 내지 8D는 바이시스트론 발현이 LAMAN 효소의 포스포릴화를 증가시키는 것을 나타내는 일련의 다이아그램, 그래프 및 히스토그램이다.
도 9A 내지 9E는 본 개시의 S1-S3 PTase 바이시스트론 벡터가 고셔병(A-C)의 치료에서 GBA 효소의 CI-MPR 결합 및 이의 세포 흡수를 유의하게 증가시킨다는 것을 입증하는 일련의 그래프이다. 패널 D 및 E는 GBA 효소의 단일 점 돌연변이가 이의 안정성을 증가시키지만 CI-MPR에 대한 결합에는 영향을 미치지 않는 것을 입증한다.
도 10A 내지 10C는 본 개시의 S1-S3 PTase 바이시스트론 벡터가 폼페병(Pompe Disease) 치료에서 GAA 효소의 CI-MPR 결합 및 이의 세포 흡수를 유의하게 증가시킨다는 것을 입증하는 일련의 그래프이다.
도 11A 내지 11C는 본 개시의 S1-S3 PTase 바이시스트론 벡터가 크랩병(Krabbe Disease)의 치료에서 GALC 효소의 CI-MPR 결합 및 이의 세포 흡수를 유의하게 증가시킨다는 것을 입증하는 일련의 그래프이다.
도 12A 내지 12C는 본 개시의 S1-S3 PTase 바이시스트론 벡터가 MPS IIIB 질환의 치료에서 NAGLU 효소의 CI-MPR 결합 및 이의 세포 흡수를 유의하게 증가시킨다는 것을 입증하는 일련의 그래프이다.
도 13A 내지 13C는 본 개시의 S1-S3 PTase 바이시스트론 벡터가 파브리병(Fabry Disease)의 치료에서 GLA 효소의 CI-MPR 결합 및 이의 세포 흡수를 유의하게 증가시킨다는 것을 입증하는 일련의 그래프이다.
도 14A 내지 14C는 본 개시의 S1-S3 PTase 바이시스트론 벡터가 α-만노시드증(Mannosidosis)의 치료에서 LAMAN 효소의 CI-MPR 결합 및 이의 세포 흡수를 유의하게 증가시킨다는 것을 입증하는 일련의 그래프이다.
도 15A 내지 15B는 AAV9 벡터에 의해 전달된 본 개시의 S1-S3 PTase 바이시스트론 벡터가 점액지질증 질환(Mucolipidosis Disease)의 치료에서 유전자 치료로서 사용될 수 있음을 입증하는 개략도 및 그래프이다.
도 16A 내지 16B는 20주령의 GaucherD409V /null 마우스의 간, 폐 및 비장에서 관찰된 글루코실세라미드 수준의 상승을 도시하는 한 쌍의 그래프이다. GBA의 천연 기질인 글루코세레브로사이드의 축적은 조직 균질물에서 측정되었다. 폐에서 GC의 축적은 통계적으로 및 치료적으로 가치 있는 결과이고, 이는 현재 표준 치료의 충족되지 않은 공지된 요구이다. 조직 균질물의 20μL 분취량과 적절한 대조군을 취하고, 200μL의 메탄올/ACN/H2O(v:v:v=85:10:5)를 첨가하고, 800rpm에서 5분 동안 혼합한 다음, 3220g, 4℃; 3)에서 15분 동안 원심분리함으로써 글루코실세라미드를 추출했다. 50μL의 상청액을 회수하고, 질소로 건조시키고, 메탄올/ACN/H2O(v:v:v=85:10:5)로 재현탁하고, LC-MS/MS 분석을 위해 직접 주사했다.
도 17A 내지 17C는, 이미글루세라제와 비교하여, GBAD409V /null 마우스 모델에서 GCaseM6P가 더 긴 반감기 및 더 큰 조직 흡수를 갖는다는 것을 입증하는 일련의 그래프이다. Gaucher D409V/Null 마우스 모델에서의 PK/PD 연구는 표준 치료, 이미글루세라미드, 및 Expi293 세포에서 S1-S3 PTase와 GBA의 천연 변이체를 암호화하는 바이시스트론 벡터를 이용하여 일시적으로 공-발현시킴으로써 생성된 정제된 GBA를 사용하여 수행했다. 이 변이체 GCase는 중성 및 약알칼리성 조건에서 더 큰 안정성을 갖는다. 간단히 말해서, 3마리의 동물에게 약 1.5mg/kg의 재조합 GCase의 꼬리 정맥 주사를 제공했다. 혈청 약물동태 데이터의 경우, 혈장 샘플을 2, 10, 20, 40 및 60분에 수집했다. 합성 기질인 4-메틸움벨리페릴-베타-D-글루코피라노시드(4MU-Glc)를 사용하여 활성을 측정했다. 2분 시점을 100% 활성으로 설정함으로써 개개 동물에서 활성을 정규화하고, 후속 시점은 t=2분 시점의 백분율이다. S1-S3 PTase의 존재하에 발현된 안정화된 GCase는 더 긴 반감기를 갖는 것으로 보인다. 이 더 긴 반감기는 더 큰 안정성을 갖는 효소와 상이한 클리어런스 경로의 조합이다. 효소 주사 2시간 후에 조직에 의해 흡수된 GCase의 양을 측정하기 위해, 조직을 회수하고, 균질화하고, 4MU-Glc 기질을 사용하여 활성을 측정했다. 활성은 단백질 측정을 위한 BCA 방법에 의해 결정된 바와 같이 균질물 중의 총 단백질에 대해 정규화되었다. 적절한 포스포릴화를 수반하는 안정한 GCase의 진정한 이점은 도시된 조직 흡수 데이터에서 관찰된다. 평가된 모든 조직에 대해, 바이시스트론 S1-S3 PTase 벡터 플랫폼 S1'S3 PTase를 사용하여 발현된 안정화된 GCase에 의해 더 많은 활성이 발견되었다. 이는, 이미글루세라제가 거의 활성을 갖지 않는 폐, 근육 및 뇌에서 가장 극적이다. 조직 및 혈청의 데이터를 함께 취하면, N-연결된 올리고당 포스포릴화가 더 큰, 보다 안정한 GCase의 이점은 영향을 받은 조직에 더 많은 효소를 전달한다는 점에서 명백하다. 상당한 양의 GCase가 이러한 용량으로 폐, 근육 및 심장에 전달된 것은 이번이 최초이다.
도 18A 내지 18E는 GBAD409V /null 마우스 모델에서 GCaseM6P ERT가 조직 마크로파지(항-CD68 염색)를 이미글루세라제보다 더 양호하게 감소시킨 것을 입증하는 일련의 사진 및 막대 그래프이다. D409V 고셔(Gaucher) 마우스 모델에서의 효능 연구는, 표준 치료인 세레자임(Cerezyme)과, 중성 및 약알칼리성 조건에서 안정성이 더 큰 것으로 보고된 S1S3 PTase 및 GBA의 천연 변이체를 암호화하는 바이시스트론 벡터를 이용하여 Expi293 세포에서 일시적으로 공-발현된 정제된 GBA(M0111)을 사용하여 수행했다. 약 20주령의 고셔(Gaucher) 마우스를 매주 약 1.5mg/kg의 효소로 4주 동안 치료했다. 4주 후, 간 및 폐의 조직을 채취하고, CD68 항체를 사용한 면역조직화학을 위해 4% 파라포름알데히드-PBS, pH 7.4에 고정했다. M0111은, CD68 Ab에 의해 시각화된 바와 같이, 영향을 받은 조직에서 마크로파지의 감소에 의해 입증된 바와 같이 현재 표준 치료와 비교하여 더 큰 효능을 갖고 있다.
도 19A 내지 19C는, GBAD409V /null 마우스 모델에서 GCaseM6P ERT가 이미글루세라제보다 고셔 저장 세포(헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색)의 수와 크기를 더 양호하게 감소시킨 것을 입증하는 일련의 사진이다. D409A 고셔 마우스 모델의 효능 연구는, 표준 치료인 세레자임과, 중성 및 약알칼리성 조건에서 안정성이 더 큰 것으로 보고된 S1-S3 PTase 및 GBA의 천연 변이체를 암호화하는 바이시스트론 벡터를 이용하여 Expi293 세포에서 일시적으로 공-발현된 정제된 GBA를 사용하여 수행했다. 약 20주령의 고셔 마우스를 매주 약 1.5mg/kg 효소로 4주 동안 치료했다. 4주 후, 간 및 폐의 조직을 채취하고, 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색을 위한 포르말린용 4% 파라포름알데히드-PBS, pH 7.4에 고정했다. GCaseM6P는 H&E 염색에 의해 시각화된 바와 같이, 영향을 받은 조직의 저장 세포 감소에 의해 입증된 바와 같이 현재 표준 치료와 비교하여 더 큰 효능을 갖고 있다.
도 20A 내지 20B는, GBAD409V /null 마우스 모델에서 GCaseM6P ERT가 이미글루세라제보다 축적된 기질을 더 양호하게 감소시킨 것을 입증하는 한 쌍의 그래프이다. 약 20주령 고셔 마우스를 매주 약 1.5mg/kg 효소로 4주 동안 치료했다. 조직 샘플을 수집하고, 글리코실세라미드 분석을 위해 균질화했다. GCase의 천연 기질인 글루코세레브로사이드의 축적은 조직 균질물에서 측정되었다. 중요한 수치는 폐의 GC 축적이고, 이는 현재 표준 치료에 대해 충족되지 않은 것으로 공지된 요구이다. 20μL의 조직 균질물 및 적절한 대조군은, 200μL의 메탄올/ACN/H2O(v:v:v=85:10:5)를 첨가하고, 800rpm에서 5분 동안 혼합한 다음, 3220g, 4℃; 3)에서 15분 동안 원심분리함으로써 글루코실세라미드를 추출했다. 50μL의 상청액을 회수하고, 질소로 건조시키고, 메탄올/ACN/H2O(v:v:v=85:10:5)로 재현탁하고, LC-MS/MS 분석을 위해 직접 주사했다. 측정된 2개 세라미드에 대해, GCaseM6P 치료된 동물은 이미글루세라제보다 ERT 요법 후에 더 낮은 수치를 가졌다.
도 21A 내지 21D는 고셔병의 치료를 위한 생체내 AAV 매개 유전자 치료 연구의 결과를 나타내는 일련의 그래프이다. 3개의 상이한 프로모터를 갖는 안정한 GBA + S1-S3 PTase의 바이시스트론 발현 도입유전자에 의한 AAV9 유전자 치료의 효과를 결정하기 위해, 15주령 GBAD409V /null 마우스에 중등도 용량의 AAV9-안정성 GBA+ S1-S3 PTase, 5E11 vg를 투여했다. 조직에 의해 생성된 GBA의 양을 결정하기 위해, AAV9 주사 2주 후, 조직을 회수하고, 균질화하고, 4MU-Glc 기질을 사용하여 활성을 측정했다. 활성은, 단백질 결정을 위한 BCA 방법에 의해 결정된 바와 같이 균질물 중의 총 단백질에 대해 정규화되었다.
도 22A 내지 22C는 ERT로서 리소좀 알파-만노시다제(LAMAN)를 사용한 경우의 시험관내 연구의 결과를 도시하는 일련의 그래프이다.
도 23A 내지 23B는 LAMAN 효소 발현, 정제 및 특성화를 도시하는 사진 및 상응하는 데이터 표이다. LAMAN의 2개 조제물은 S1-S3 PTase를 암호화하는 바이시스트론 벡터의 존재(M0611) 또는 부재하에 Expi293 세포에서 일시적으로 공-발현되었다. 둘 다 HPC4 친화성 태그를 사용하여 정제되었다. 포스포릴화의 유의한 증가는, 고정화된 양이온-비의존적 만노스 6-포스페이트 수용체에 용량 의존적 방식으로 결합하는 종류의 LAMAN의 양을 측정함으로써 입증되었다. 결합된 LAMAN의 양은 합성 기질 4-메틸움벨리페릴-α-D-만노피라노시드(4MU-Man)를 사용한 활성을 기반으로 한다. 포스포릴화된 올리고당을 통한 결합의 특이성은 결합을 차단하는 첨가된 만노스 6-포스페이트의 능력에 의해 확인되었다. 주목할만한 것은 LAMANM6P(M0611)이 M6P의 존재하에서도 수용체에 결합하는 능력이다. LAMANM6P(M0611, P-0030) 및 LAMAN(P-0031)은 생체내 동물 연구용으로 선택되었다.
도 23C는 LAMANM6P(M0611) 효소 발현, 정제 및 특성화를 도시하는 그래프이다. LAMAN의 2개 조제물은, PTase의 S1-S3 변이체를 암호화하는 바이시스트론 벡터의 존재 또는 부재하에 Expi293 세포에서 일시적으로 공-발현되었다. 둘 다 HPC4 태그를 이용하여 정제되었다. 포스포릴화의 유의한 증가는 고정화된 양이온-비의존적 만노스 6-포스페이트 수용체에 용량 의존적 방식으로 결합하는 종류의 LAMAN의 양을 측정함으로써 입증되었다. 결합된 LAMAN의 양은 합성 기질 4-메틸움벨리페릴-α-D-만노피라노시드(4MU-Man)를 사용한 활성에 의해 결정되었다. 포스포릴화된 올리고당을 통한 결합의 특이성은 결합을 차단하는 첨가된 만노스 6-포스페이트의 능력에 의해 확인되었다. 주목할만한 것은 M6P의 존재하에서도 수용체에 결합하는 M0611의 능력이다. LAMANM6P(M0611, P-0030) 및 LAMAN(P-0031)은 생체내 동물 연구용으로 선택되었다.
도 24A 내지 24B는 효소 대체 요법을 위한 야생형 마우스에서 LAMAN 및 LAMANM6P 효소의 생체분포를 입증하는 한 쌍의 그래프이다. LAMAN과 LAMANM6P(S1-S3 PTase와 공-발현된 LAMAN) 사이의 조직 흡수의 차이를 평가하기 위해, 2mg/kg의 각 프렙을 꼬리 정맥으로부터 야생형 마우스(n=4)에 주사했다. 투여 2시간 및 8시간 후, 조직을 회수하고, 균질화하고, 4MU-Man 기질을 사용하여 활성을 측정했다. 활성은 단백질 결정을 위한 BCA 방법에 의해 결정된 바와 같이 균질물 중의 총 단백질에 대해 정규화되었다. LAMANM6P(S1S3 PTase와 공-발현된 LAMAN)의 이점은 조직 흡수 데이터에서 관찰된다. 간, 비장, 심장, 폐 및 뇌의 경우, 2시간에서 조직의 더 큰 활성이 있었다. 이 경향은 폐를 제외하고 8시간에서도 마찬가지였다. 이것은 이 조직의 분석에서 관찰된 높은 변동의 결과일 수 있다. 이 관찰에 대한 유일한 예외는 신장이었다. 내인성 LAMAN 활성은 모든 샘플로부터 차감된다. LAMANM6P 효소를 주사한 대부분의 마우스 조직에서 더 높은 LAMAN 효소 활성이 검출되었다.
도 25A 내지 25B는 효소 대체 요법을 위한 야생형 마우스에서 αLAMAN 및 LAMANM6P 효소의 생체분포를 입증하는 한 쌍의 그래프이다. LAMAN과 LAMANM6P(S1-S3 PTase와 공-발현된 LAMAN) 사이의 조직 흡수의 차이를 평가하기 위해, 10mg/kg의 각 프렙을 꼬리 정맥으로부터 야생형 마우스(n=4)에 주사했다. 투여 2시간 및 8시간 후, 조직을 회수하고, 균질화하고, 4MU-Man 기질을 사용하여 활성을 측정했다. 활성은 단백질 결정을 위한 BCA 방법에 의해 결정된 바와 같이 균질물 중의 총 단백질에 대해 정규화되었다. LAMANM6P(S1-S3 PTase와 공-발현된 LAMAN)의 이점은 조직 흡수 데이터에서 관찰된다. 간, 비장, 심장, 폐 및 뇌의 경우, 2시간에서 조직의 더 큰 활성이 있었다. 이 경향은 신장을 제외하고 8시간에서도 마찬가지였다. 이것은 이 조직의 분석에서 관찰된 높은 변동의 결과일 수 있다.
도 26A 내지 26B는 점액지질증 유전자 치료(GTx)에 대한 AAV9 설계 및 시험관내 시험을 도시하는 개략도 및 그래프이다. 293T 세포에 다양한 M0021(AAV9-CAGp-S1-S3) 바이러스를 형질도입하고, PTase 활성 검정 전에 2일 동안 배양했다.
도 27A 내지 27B는 M0021 치료가 ML II 마우스에서 혈청 리소좀 효소 수준을 감소시킨다는 것을 입증하는 한 쌍의 그래프이다. S1-S3 PTase 유전자 치료의 효과를 결정하기 위해, 34주령 암컷 마우스에게 중등도 용량의 M0021(AAV9-CAGp-S1-S3), 4e12 vg(2e13 vg/kg)를 투여했다. ML II의 표현형 중 하나는 세포 내의 리소좀을 표적화할 수 없기 때문에, 리소좀 효소의 혈청 수준이 상승하는 것이다. 치료를 받은 지 1주일 후에 혈청 중의 LAMAN 및 ManB 활성이 감소된 경우, 유망한 결과가 관찰되었다. 이 결과는 MLII 마우스 모델의 기재된 표현형에 영향을 미치는 능력을 입증하기 때문에 중요하다.
도 28A 내지 28C는 M0021 치료가 ML II에서 리소좀 효소의 포스포릴화를 증가시킨다는 것을 입증하는 일련의 그래프이다. LAMAN 및 ManB의 혈청 활성 감소에서 S1-S3 PTase 유전자 치료에 대한 영향을 추가로 이해하기 위해, 혈청에서 발견된 효소의 CI-MPR 결합을, 전술한 고정화된 수용체 결합 검정을 사용하여 평가했다. 간단히 말해서, 고정된 CI-MPR에 증가하는 양으로 첨가되는 활성에 대해 공지되어 있다. 결합되지 않은 효소는 세척하고, 잔류하는 결합 효소는 적절한 합성 기질: Man-b-4MU(ManB, LAMAN 4MU-Man(LAMAN)을 사용하여 측정한다. ML II 마우스에서의 AAV9-S1S3 유전자 치료는 리소좀 효소의 글리칸 포스포릴화를 증가시킨다. 혈청 중의 총 포스포릴화된 리소좀 효소는 3주 후에 정상 수준으로 또는 약간 더 높은 수준으로 정상화된다.
도 29A 내지 29C는 고셔 마우스에서 AAV9-hTLV-GBAM6P 유전자 치료의 주사 2주 후의 폐 및 간에서 효소 활성 및 선택된 GCase 기질을 도시하는 일련의 그래프이다. AAV9-hTLV-GBA-S1S3은 달리는 AAV9-hTLV-GBAM6P로 공지되어 있고, M6P는 S1S3 작제물을 나타낸다. AAV9 hTLV-GBA 또는 AAV9 hTLV-GBAM6P(GBA 및 S1-S3 PTase를 갖는 바이시스트론 벡터를 포함하는 도입유전자)의 2주 후, 2개 작제물에 대해 간에서 발현이 상승했다(도 29A). 간 글루코실-β-세라미드 수준이 측정되는 경우(도 29B, C), AAV9 hTLV-GBA 치료된 동물과 비교하여 간에서 더 낮은 GCase 활성이 있었음에도 불구하고, AAV9 hTLV-GBAM6P 치료된 동물에서 축적된 기질의 최대의 감소가 관찰되었다. 더 적은 활성으로 더 큰 기질 감소는 세포 흡수 및 리소좀 표적화 관점에서 유전자 치료를 위한 N-연결된 올리고당 포스포릴화의 중요성을 나타낸다. 폐에서, AAV9 치료 동물에 대한 GCase 활성은 낮다. 그러나, AAV9-hTLV-GBAM6P 치료된 동물은 축적된 글루코실-β-세라미드 수준에 대해 폐에서 유의한 감소를 나타냈다(도 29B, C). AAV9-hTLV-GBA 치료된 동물의 경우에는 약간의 감소가 관찰되었다. 이것은, CI-MPR에 대한 높은 친화도를 갖는 포스포릴화된 도입유전자 산물을 사용하면, 효율적인 세포 흡수 및 리소좀 표적화에 의해, 낮은 활성 수준에서도 효과적인 치료법을 유도할 수 있음을 입증한다.
리소좀 축적 장애(LSD)는 리소좀 기능의 결함으로 인해 발생하는 선천성 대사 장애와 관련되어 있다. 현재, 약 50개의 상이한 LSD가 확인되었지만, 이들 중 소수(10개 미만)가 치료를 받는 것으로 보고되어 있다. 환자는 현재 효소 대체 요법(ERT)의 정맥내 주입에 의해 치료되고 있고, 이는 환자에서 누락된 효소를 보충하여 질환의 증상에 대처한다. ERT의 목표는 결함 세포의 리소좀에 충분한 양의 정상 효소를 도입하여 저장 물질을 제거하고 리소좀 기능을 회복시키는 것이다. 영향을 받는 리소좀으로 ERT의 효율적 흡수를 보장하기 위해, ERT에는 높은 수준의 만노오스 6-포스페이트(M6P)가 포함되어 있어야 한다. 이상적으로, LSD 환자는, 리소좀으로의 효과적 전달을 가능하게 하기 위해, 고도로 포화된 수준의 M6P와 함께 누락된 효소를 투여함으로써 치료해야 한다. 그러나, 리소좀에 M6P를 추가할 수 있는 포스포릴화 프로세스는 본질적으로 비효율적이기 때문에, 이 프로세스는 매우 곤란하다. GlcNAc-1PTase의 S1-S3 변이체의 최근 발견은 리소좀 효소의 포스포릴화 프로세스를 현저히 개선시킨다. 추가로, 환자에게 LSD의 장기간 치료를 제공하는 유전자 치료 접근방식이 필요하다.
본 개시는 GlcNAc-1-포스포트랜스퍼라제의 S1-S3 변이체에 작동가능하게 연결된 리소좀 효소를 생성하기 위한 발현 벡터, 조성물 및 방법을 제공한다. GlcNAc-1-포스포트랜스퍼라제의 S1-S3 변이체는 세포 내로 및 혈청 또는 신장 외부로의 작동가능하게 연결된 리소좀 효소의 수송을 현저히 증가시켜, 갱신, 분포 및 리소좀 효소 활성을 증가시킨다.
본 개시는 GlcNAc-1-포스포트랜스퍼라제의 S1-S3 변이체에 작동가능하게 연결된 리소좀 효소를 생성하기 위한 유전자 치료 벡터, 조성물 및 방법을 제공한다. 본 개시는 S1-S3 변이체의 발현이 내인성 리소좀 효소의 흡수, 분포 및 활성을 증가시킨다는 것을 입증한다.
본 개시는 신규 바이시스트론 벡터를 통한 S1-S3 PTase와의 공동-발현에 의해 적절한 포스포릴화된 N-연결 올리고당을 갖는 리소좀 효소를 생성하기 위한 ERT, 벡터, 조성물 및 방법을 제공한다. S1-S3 PTase 및 리소좀 효소의 바이시스트론 발현은 발현되는 리소좀 효소의 M6P 함량을 현저히 증가시킨다. 충분히 포스포릴화된 효소를 갖는 것은 효소의 효율적인 흡수 및 리소좀 전달을 가능하게 한다. 이에 의해, 더 나은 조직 분포, 세포 흡수, 리소좀 표적화 및 기질 감소가 가능하다. 본 개시는 S1-S3 PTase의 공-발현에 의해 M6P 리소좀 효소의 높은 수준의 발현 또는 높은 수준의 활성을 생성하기 위한 유전자 치료 벡터, 조성물 및 방법을 제공한다. PTase의 S1-S3 변이체의 바이시스트론 발현은 리소좀 효소에서 M6P 함유량 수준을 현저히 증가시킨다. 리소좀 효소 표면 상에서 높은 M6P를 통해, 효소는 시험관내 및 생체내에서 흡수, 분포 및 효능을 증가시켜 조직 세포에 전달될 수 있다.
본 개시의 벡터, 조성물 및 방법은 효소 대체 요법(ERT)을 위해 사용될 수 있다.
대안적으로 또는 추가로, 본 개시의 벡터, 조성물 및 방법은 유전자 치료를 위해 사용될 수 있다.
다수의 리소좀 효소가 기재되어 있고, ERT와 유전자 치료 모두에서 이의 사용이 입증되어 있다. 중요하게는, 본 개시의 벡터, 조성물 및 방법은 리소좀 효소의 세포 흡수를 증가시키고, 결과적으로, 하나 이상의 신체 조직에서 리소좀 효소의 활성을 증가시키기 위해, 임의의 리소좀 효소와 함께 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 리소좀 단백질에 작동가능하게 연결된 S1-S3 PTase를 포함하는 본 개시의 조성물 및 방법은 대상체의 하나 이상의 비장, 뇌, 하나 이상의 폐, 또는 하나 이상의 근육에서 리소좀 단백질의 흡수 및 활성을 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 바이시스트론 벡터가 S1-S3GlcNAc-1-포스포트랜스퍼라제를 암호화하는 서열 및 리소좀 단백질을 암호화하는 서열을 포함하는 실시양태를 포함하여, S1-S3 GlcNAc-1-포스포트랜스퍼라제를 포함하는 본 개시의 벡터, 조성물 및 방법은 대상체의 하나 이상의 비장, 뇌, 하나 이상의 폐, 또는 하나 이상의 근육에서 암호화된 리소좀 단백질의 흡수 및 활성을 증가시킨다.
예시적 실시양태
본 개시는, 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 및 변형된 GlcNAc-1 포스포트랜스퍼라제(GlcNAc-1 PTase)를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 개시는, 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 및 변형된 GlcNAc-1 포스포트랜스퍼라제(GlcNAc-1 PTase)를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이시스트론 벡터를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 바이시스트론 벡터는 변형된 GlcNAc-1 PTase를 암호화하는 폴리뉴클레오티드의 전방 및 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드의 후방에 위치하는 내부 리보솜 진입 부위(IRES)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 바이시스트론 벡터는 변형된 GlcNAc-1 PTase를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 후방 및 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 전방에 위치하는 IRES를 포함한다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 바이시스트론 벡터는 프로모터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 바이시스트론 벡터는 구성적 프로모터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 구성적 프로모터는 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 또는 변형된 GlcNAc-1 PTase를 암호화하는 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 및 변형된 GlcNAc-1 PTase를 암호화하는 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 바이시스트론 벡터는 서열번호 1의 핵산 서열을 포함한다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 변형된 GlcNAc-1 포스포트랜스퍼라제를 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 서열번호 4의 핵산 서열을 포함한다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 암호화된 리소좀 효소는 표 1에 수록된 바와 같은 적어도 하나의 리소좀 축적 장애(LSD)에 관여한다. 일부 실시양태에서, 암호화된 리소좀 효소 또는 이의 변이체는 표 1A, 표 1B 또는 표 1C에 수록된 바와 같이 적어도 하나의 리소좀 저장 장애(LSD)를 유발한다. 일부 실시양태에서, 암호화된 리소좀 효소 또는 이의 변이체의 활성 또는 기능은 표 1A, 표 1B 또는 표 1C에 수록된 바와 같은 적어도 하나의 리소좀 축적 장애(LSD)에서 감소, 억제 또는 탈조절된다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 리소좀 효소는 표 1A, 표 1B 또는 표 1C에 수록된 리소좀 효소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 리소좀 효소는 표 1A, 표 1B 또는 표 1C에 수록된 적어도 하나의 리소좀 효소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 리소좀 효소는 표 1A, 표 1B 또는 표 1C에 수록된 하나 이상의 리소좀 효소(들)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 리소좀 효소는 β-글루코세브로시다제(GCase, GBA), 갈락토실세레미다제(GALC), α-갈락토시다제(GLA), α-N-아세틸글루코사미니다제(NAGLU), 산 α-글루코시다제(GAA) 및 리소좀 산 α-만노시다제(LAMAN)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 리소좀 효소는 β-글루코세브로시다제(GCase, GBA)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 리소좀 효소는 갈락토실세레미다제(GALC)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 리소좀 효소는 α-갈락토시다제(GLA)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 리소좀 효소는 α-N-아세틸글루코사미니다제(NAGLU)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 리소좀 효소는 산 α-글루코시다제(GAA)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 리소좀 효소는 리소좀 산 α-만노시다제(LAMAN)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 서열번호 5 내지 10의 핵산 서열을 포함한다.
본 개시는, 구성적 프로모터, 내부 리보솜 진입 부위(IRES) 및 변형된 GlcNAc-1 포스포트랜스퍼라제(GlcNAc-1 PTase)를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이시스트론 벡터를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
본 개시의 벡터의 일부 실시양태에서, 벡터는 바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 바이러스 벡터는 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스(AAV), 레트로바이러스 또는 렌티바이러스이다. 일부 실시양태에서, 바이러스 벡터는 아데노바이러스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 바이러스 벡터는 AAV 벡터를 포함한다. 일부 실시양태에서, AAV 벡터는 혈청형 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8 및 AAV9의 하나 이상의 AAV로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, AAV 벡터는 혈청형 1의 AAV(AAV1)로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, AAV 벡터는 혈청형 2의 AAV(AAV2)로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, AAV 벡터는 혈청형 3의 AAV(AAV3)로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, AAV 벡터는 혈청형 4의 AAV(AAV4)로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, AAV 벡터는 혈청형 5의 AAV(AAV5)로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, AAV 벡터는 혈청형 6의 AAV(AAV6)로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, AAV 벡터는 혈청형 7의 AAV(AAV7)로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, AAV 벡터는 혈청형 8의 AAV(AAV8)로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, AAV 벡터는 혈청형 9의 AAV(AAV9)로부터 단리되거나 유래된 서열을 포함한다.
본 개시의 벡터의 일부 실시양태에서, 벡터는 발현 벡터이다. 일부 실시양태에서, 발현 벡터는 서열번호 1의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 개시는 본 개시의 벡터를 포함하는 세포를 제공한다. 일부 실시양태에서, 세포는 포유동물 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 영장류 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 인간 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 배양된 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 불사멸화 또는 안정화된 세포주이다. 일부 실시양태에서, 세포는 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 인간 배아 신장 293(HEK293) 세포이다.
본 개시는 본 개시의 바이시스트론 벡터를 포함하는 세포를 제공한다. 일부 실시양태에서, 세포는 포유동물 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 영장류 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 인간 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 배양된 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 불사멸화 또는 안정화된 세포주이다. 일부 실시양태에서, 세포는 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 인간 배아 신장 293(HEK293) 세포이다.
본 개시는 본 개시의 조성물을 포함하는 세포를 제공한다. 일부 실시양태에서, 세포는 포유동물 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 영장류 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 인간 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 배양된 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 불사멸화 또는 안정화된 세포주이다. 일부 실시양태에서, 세포는 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 인간 배아 신장 293(HEK293) 세포이다.
본 개시는 본 개시의 벡터에 의해 발현되는 리소좀 효소 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 개시는 리소좀 축적 장애(LSD)를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 대상체에게 본 개시의 조성물을 투여하고, 이에 의해 LSD를 치료하는 것을 포함한다.
본 개시는 리소좀 축적 장애(LSD)를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 본 개시의 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 조성물은 리소좀 효소의 포스포릴화를 증가시키고, 이에 의해 LSD를 치료한다.
본 개시는 리소좀 축적 장애(LSD)를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 개시의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하고, 이에 의해 리소좀 효소의 포스포릴화를 증가시키고 대상체를 치료하는 것을 포함한다.
본 개시는 이를 필요로 하는 대상체에서 리소좀 축적 장애(LSD)의 발생을 예방하는 방법을 제공하고, 이 방법은 대상체에게 본 개시의 약제학적 조성물을 투여하고, 이에 의해 리소좀 효소의 포스포릴화를 증가시키고 대상체에서 LSD의 발생을 예방하는 것을 포함한다.
본 개시는 이를 필요로 하는 대상체에서 리소좀 축적 장애(LSD)에 관여하는 리소좀 효소의 포스포릴화를 개선하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 개시의 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 조성물은 리소좀 효소의 포스포릴화를 증가시킨다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 리소좀 효소는 표 1A, 표 1B 또는 표 1C에 수록된 바와 같은 적어도 하나의 리소좀 축적 장애(LSD)에 관여한다.
본 개시의 방법의 일부 실시양태에서, 리소좀 효소는 표 1A, 표 1B 또는 표 1C에 수록된 리소좀 축적 장애(LSD)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 리소좀 효소는 표 1A, 표 1B 또는 표 1C에 수록된 적어도 하나의 리소좀 축적 장애(LSD)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 리소좀 효소는 표 1A, 표 1B 또는 표 1C에 수록된 하나 이상의 리소좀 축적 장애(들)(LSD(들))를 포함한다.
효소 대체 요법( ERT )
본 명세서에 제공된 것은, 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 및 변형된 GlcNAc-1 포스포트랜스퍼라제(GlcNAc-1 PTase)를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이시스트론 발현 벡터를 포함하는 조성물이다. 일부 실시양태에서, 개시된 바이시스트론 발현 벡터는, 변형된 GlcNAc-1 PTase를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 전방 및 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 후방에 위치하는 내부 리보솜 진입 부위(IRES)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 개시된 바이시스트론 발현 벡터는, 변형된 GlcNAc-1 PTase를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 후방 및 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 전방에 위치하는 IRES를 포함한다.
본 명세서에 제공된 것은 개시된 바이시스트론 발현 벡터를 포함하는 포유동물 세포이다.
본 명세서에 제공된 것은, 본 명세서에 개시된 바와 같은 바이시스트론 벡터에 의해 발현되는 리소좀 효소 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에 제공된 것은, 리소좀 축적 장애(LSD)를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법, 및 이를 필요로 하는 대상체에서 리소좀 축적 장애(LSD)의 발생을 예방하는 방법을 제공한다.
유전자 치료
본 명세서에서 제공된 것은, 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 및 변형된 GlcNAc-1 포스포트랜스퍼라제(GlcNAc-1 PTase)를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이시스트론 바이러스 벡터를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개시된 바이시스트론 바이러스 벡터는 변형된 GlcNAc-1 PTase를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 전방 및 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 후방에 위치하는 내부 리보솜 진입 부위(IRES)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 개시된 바이시스트론 바이러스 벡터는 변형된 GlcNAc-1 PTase를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 후방 및 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 전방에 위치하는 IRES를 포함한다. 일부 실시양태에서, 바이러스 벡터는 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스(AAV), 레트로바이러스 또는 렌티바이러스이다.
본 명세서에서 제공된 것은 리소좀 축적 장애(LSD)를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법 및 개시된 바이시스트론 바이러스 벡터를 대상체에게 투여함으로써 이를 필요로 하는 대상체에서 리소좀 축적 장애(LSD)의 발생을 예방하는 방법이다.
추가로 본 명세서에서 제공된 것은 이를 필요로 하는 대상체에서 LSD에 관여하는 리소좀 효소의 포스포릴화를 개선하는 방법이다.
본 명세서에서 제공된 것은 대상체에서 리소좀 축적 장애(LSD)를 치료 또는 예방하기 위한 바이시스트론 벡터를 사용하는 조성물 및 방법이다.
본 개시는 프로모터, 내부 리보솜 진입 부위(IRES), 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 및 변형된 GlcNAc-1 포스포트랜스퍼라제(GlcNAc-1 PTase)를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이시스트론 벡터를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 개시의 방법은 본 명세서에 개시된 바이시스트론 벡터를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료를 본 발명의 시험의 실시에 사용할 수 있지만, 바람직한 재료 및 방법이 본 명세서에 기재되어 있다. 본 발명을 설명 및 청구할 때에 하기 용어가 사용된다.
또한, 본 명세서에서 사용된 용어는 일부 실시양태를 설명하는 것만을 목적으로 하고, 한정하는 것을 의도하는 것이 아님을 이해해야 한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 관사 "a" 및 "an"은 관사의 문법적 목적어 중 하나 또는 하나 이상(즉, 적어도 하나)를 지칭하기 위해 사용된다. 예를 들면, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다.
양, 시간적 지속시간 등의 측정가능한 값을 지칭할 때에 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 지정된 값으로부터 ±20% 또는 ±10%, 보다 바람직하게는 ±5%, 보다 바람직하게는 ±1%, 및 여전히 더 바람직하게는 ±0.1%의 변동을 포함하는 것을 의미하고, 이는 이러한 변동이 개시된 방법을 수행하는 데 적절하기 때문이다.
용어 "2A" 또는 "2A 펩티드" 또는 "2A-유사 펩티드"는 자가-프로세싱 바이러스 펩티드이다. 2A 펩티드는 단일 ORF 전사 단위에서 상이한 단백질 코딩 서열을 분리할 수 있다[참조: Ryan et al., 1991, J Gen Virol 72:2727-2732). "자가-절단" 펩티드 또는 프로테아제 부위로 지칭되지만, 2A 서열이 하나의 전사물로부터 2개의 단백질을 생성하는 메커니즘은 2A에서 정상 펩티드 결합이 손상되어, 하나의 번역 이벤트로부터 2개의 불연속 단백질 단편을 생성하는 리보솜 스키핑에 의해 발생한다. 2A 펩티드 서열과의 연결은 단일 ORF로부터 유래하는 복수의 개별 단백질(본질적으로 등몰량)의 세포 발현을 초래한다[참조: de Felipe et al., 2006, Trends Biotechnol 24:68-75].
용어 "생물학적" 또는 "생물학적 샘플"은 생물로부터 또는 생물의 구성요소(예를 들면, 세포)로부터 수득된 샘플을 지칭한다. 샘플은 임의의 생물학적 조직 또는 체액의 것일 수 있다. 종종, 샘플은 환자로부터 유래하는 샘플인 "임상 샘플"일 것이다. 이러한 샘플에는 골수, 심장 조직, 타액, 혈액, 림프액, 혈액 세포(예: 백혈구), 조직 또는 미세 바늘 생검 샘플, 소변, 복막액, 흉막액 또는 이들로부터의 세포가 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다. 생물학적 샘플에는 조직학적 목적으로 채취한 냉동 절편 등의 조직 절편이 포함될 수도 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유도체"는 바이러스의 유도체가 주형 바이러스 핵산 또는 아미노산 서열과 관련하여 핵산 또는 아미노산 서열의 차이를 가질 수 있음을 명시한다.
"질환"은, 동물이 항상성을 유지할 수 없고, 질환이 개선되지 않는 경우, 동물의 건강이 계속 악화되는 동물의 건강 상태이다.
대조적으로, 동물의 "장애"는 동물이 항상성을 유지할 수 있는 건강 상태이지만, 동물의 건강 상태는 장애가 없는 경우보다 덜 양호한 상태이다. 치료하지 않고 방치하여도, 장애가 반드시 동물의 건강 상태를 추가로 저하시키는 것은 아니다.
"발현 벡터"는 발현되는 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 발현 조절 서열을 포함하는 재조합 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 지칭한다. 발현 벡터는 발현에 충분한 시스-작용 요소를 포함하고; 발현을 위한 다른 요소는 숙주 세포에 의해 또는 시험관내 발현 시스템에서 공급될 수 있다. 발현 벡터는, 재조합 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 코스미드, 플라스미드(예: 네이키드 또는 리포솜에 함유됨) 및 바이러스(예: 렌티바이러스, 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노-연관 바이러스) 등의 당해 기술분야에 공지된 모든 것들을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개시된 벡터는 본 명세서에서 바이러스 벡터로 지칭된다. 일부 실시양태에서, 개시된 벡터는 본 명세서에서 발현 벡터로 지칭된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "더 높은"은, 대조군 참조보다, 적어도 10% 이상, 예를 들면, 20%, 30%, 40%, 또는 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상 및/또는 1.1배, 1.2배, 1.4배, 1.6배, 1.8배, 2.0배 이상, 및 이들 사이의 임의의 및 모든 또는 부분적 증분인 발현 수준을 지칭한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, 참조 값보다 높은 발현 수준은, 건강한 대상체에서 측정되거나 당해 기술분야에서 정의 또는 사용되는 발현(mRNA 또는 단백질)으로부터의 정상 또는 대조군 수준보다 높은 발현 수준(mRNA 또는 단백질)을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "더 낮은"은, 대조군 참조보다, 적어도 10% 이상 더 낮은, 예를 들면, 20%, 30%, 40%, 또는 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 더 낮은, 및/또는 1.1배, 1.2배, 1.4배, 1.6배, 1.8배, 2.0배 이상 더 낮은, 및 그 사이의 임의의 및 모든 또는 부분적 증분인 발현 수준을 지칭한다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, 참조 값보다 낮은 발현 수준은, 건강한 대상체에서 측정되거나 당해 기술분야에서 정의 또는 사용되는 발현(mRNA 또는 단백질)로부터의 정상 또는 대조군 수준보다 낮은 발현 수준(mRNA 또는 단백질)을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "대조군" 또는 "참조"라는 용어는 호환적으로 사용될 수 있고, 비교의 기준으로서 사용되는 값을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "병용 요법"은 제1 약제가 다른 약제와 함께 투여되는 것을 의미한다. "병용하여" 또는 "조합하여"는 다른 치료 방식에 추가하여 하나의 치료 방식의 투여를 지칭한다. 이와 같이, "조합하여"는 다른 치료 방식을 개인에게 전달하기 전, 도중 또는 후에 하나의 치료 방식을 투여하는 것을 지칭한다. 이러한 조합은 단일 치료 섭생 또는 섭생의 일부로 간주된다. 예를 들면, 본 개시의 벡터 또는 벡터를 포함하는 조성물은 제2 치료제와 조합하여 대상체에게 제공 또는 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 벡터 및 조성물은 제2 치료제와 동시에 또는 순차로 대상체에게 제공 또는 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 벡터 및 조성물은 제2 치료제와 동시에 대상체에게 제공 또는 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 벡터 및 조성물은 제2 치료제와 함께 대상체에게 순차적으로 제공 또는 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 벡터 및 조성물은 제2 치료제의 투여 전에 대상체에게 제공 또는 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 벡터 및 조성물은 제2 치료제의 투여 후에 대상체에게 제공 또는 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 본 개시의 조성물의 제2 벡터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는, 이를 암호화하는 본 개시의 벡터 또는 조성물을 포함하여, 본 개시의 리소좀 효소의 변이체 형태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 리소좀 축적 장애의 징후 또는 증상을 완화하기 위한 하나 이상의 약제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 하나 이상의 항염증제 또는 면역억제제를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "작동가능하게 연결된"은 핵산 서열의 발현이, 그것이 공간적으로 연결되어 있는 프로모터의 조절하에 있는 것을 의미한다. 프로모터는 그 조절하에 핵산 서열의 5'(상류)에 위치할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "일차 세포"는, 살아있는 조직(즉, 생검 물질)으로부터 직접 채취하고, 시험관내에서 성장을 위해 확립되고, 모집단 배가를 거의 받지 않기 때문에, 연속적 종양형성 또는 인공적 불사멸화 세포주와 비교하여, 이들이 유래하는 조직의 주요 기능적 구성요소 및 특성을 보다 잘 대표하는 세포를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "펩티드", "폴리펩티드" 및 "단백질"은 호환적으로 사용되고, 펩티드 결합에 의해 공유 결합된 아미노산 잔기로 구성되는 화합물을 지칭한다. 단백질 또는 펩티드는 적어도 2개의 아미노산을 포함해야 하고, 단백질 또는 펩티드의 서열을 구성할 수 있는 최대 아미노산 수에는 제한이 없다. 폴리펩티드는 펩티드 결합에 의해 서로 결합된 2개 이상의 아미노산을 포함하는 임의의 펩티드 또는 단백질을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 이 용어는, 예를 들면, 당해 기술분야에서 일반적으로 펩티드, 올리고펩티드 및 올리고머로 지칭되는 단쇄 및 당해 기술분야에서 일반적으로 단백질로서 지칭되는 보다 긴 사슬 둘 다를 지칭하고, 이들 중에는 다수 유형이 있다. "폴리펩티드"는, 예를 들면, 생물학적으로 활성인 단편, 실질적으로 상동성 폴리펩티드, 올리고펩티드, 동종이량체, 이종이량체, 폴리펩티드의 변이체, 변형된 폴리펩티드, 유도체, 유사체, 융합 단백질 등을 포함한다. 폴리펩티드는 천연 펩티드, 재조합 펩티드, 합성 펩티드 또는 이들의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "프로모터"는 핵산의 발현을 부여, 활성화 또는 증강시킬 수 있는 합성 또는 천연-유래 분자를 의미할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 프로모터는 폴리뉴클레오티드 서열의 특이적 전사를 개시하는데 필요한, 세포의 합성 기구 또는 도입된 합성 기구에 의해 인식되는 DNA 서열로서 정의된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "프로모터/조절 서열"은 프로모터/조절 서열에 작동가능하게 연결된 유전자 산물의 발현에 필요한 핵산 서열을 의미한다. 일부 경우에, 이 서열은 코어 프로모터 서열일 수 있고, 다른 경우에, 이 서열은 또한 유전자 산물의 발현에 필요한 인핸서 서열 및 기타 조절 요소를 포함할 수 있다. 프로모터/조절 서열은, 예를 들면, 조직 특이적 방식으로 유전자 산물을 발현하는 것일 수 있다.
"구성적" 프로모터는, 유전자 산물을 암호화하거나 특정하는 폴리뉴클레오티드와 작동가능하게 연결되면, 세포의 대부분 또는 모든 생리학적 조건하에서 유전자 산물을 세포에서 생성시키는 뉴클레오티드 서열이다.
"유도성" 프로모터는, 유전자 산물을 암호화하거나 특정하는 폴리뉴클레오티드와 작동가능하게 연결된 경우, 프로모터에 대응하는 유도인자가 세포에 존재하는 경우에만 실질적으로 세포에서 유전자 산물을 생성시키는 뉴클레오티드 서열이다.
본 명세서에 사용된 용어 "RNA"는 리보핵산으로 정의된다.
본 발명의 문맥에서 사용되는 용어 "치료"는, 질환 또는 장애에 대한 치료적 치료, 뿐만 아니라 예방적 또는 억제적 수단을 포함하는 것을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "치료" 및 "치료하다" 및 "치료하는" 등의 관련 용어는 질환 상태 또는 이의 적어도 하나의 증상의 진행, 중증도 및/또는 지속기간의 감소를 의미한다. 따라서, 용어 '치료'는 대상체에게 이익을 줄 수 있는 임의의 섭생을 지칭한다. 치료는 기존 상태와 관련되거나 예방적(예방적 치료)일 수 있다. 치료에는 치유, 완화 또는 예방 효과가 포함될 수 있다. 본 명세서에서 "치료적" 및 "예방적" 치료에 대한 언급은 이들의 가장 넓은 문맥에서 고려되어야 한다. 용어 "치료적"은 반드시 대상체가 완전히 회복될 때까지 치료된다는 것을 의미하는 것은 아니다. 유사하게, "예방적"은 반드시 대상체가 최종적으로 질환 상태에 걸리지 않는다는 것을 의미하는 것은 아니다. 따라서, 예를 들면, 용어 치료는 질환 또는 장애의 발병 전 또는 후에 약제의 투여를 포함하고, 이에 의해 질환 또는 장애의 모든 징후를 예방하거나 제거한다. 또 다른 예로서, 질환의 증상을 퇴치하기 위한 질환의 임상 증상의 후에 약제의 투여는 질환의 "치료"를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "핵산"은 데옥시리보핵산(DNA), 및 적절한 경우 리보핵산(RNA) 등의 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 이 용어는 또한, 등가물로서, 뉴클레오티드 유사체로부터 제조된 RNA 또는 DNA 중 어느 하나의 유사체, 및 기재되는 실시양태에 적용가능한 경우, 단일-가닥(센스 또는 안티센스) 및 이중-가닥 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. EST, 염색체, cDNA, mRNA 및 rRNA는 핵산으로 지칭될 수 있는 분자의 대표적 예이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물"은 본 발명 내에서 유용한 적어도 하나의 화합물과 다른 화학 성분, 예컨대, 담체, 안정화제, 희석제, 보조제, 분산제, 현탁제, 증점제 및/또는 부형제의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 생물에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 복수의 기술이 당해 기술분야에 존대하고, 여기에는 종양내, 정맥내, 흉막내, 경구, 에어로졸, 비경구, 안과, 폐 및 국소 투여를 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
어구 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 담체, 예를 들면, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함하고, 이는 이의 의도된 기능을 수행할 수 있도록 대상체 내로 또는 대상체에 본 발명의 화합물의 운반 또는 전달에 관여한다. 전형적으로, 이러한 화합물은 하나의 기관 또는 신체의 일부로부터 또 다른 기관 또는 신체의 일부로 운반되거나 수송된다. 각 염 또는 담체는, 제형의 다른 성분과 적합성이 있고 대상체에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용"되어야 한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예는 하기를 포함한다: 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스 등의 당; 옥수수 전분 및 감자 전분 등의 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트 등의 셀룰로오스 및 이의 유도체; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌약 왁스 등의 부형제; 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유 등의 오일; 프로필렌 글리콜 등의 글리콜; 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 등의 폴리올; 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트 등의 에스테르; 아가; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄 등의 완충제; 알긴산; 피로겐-비함유 물; 등장 식염수; 링거액; 에틸 알코올; 인산염 완충액; 희석제; 과립화제; 윤활제; 접합제; 붕해제; 습윤제; 유화제; 착색제; 이형제; 코팅제; 감미료; 향미제; 방향제; 방부제; 항산화제; 가소제; 겔화제; 증점제; 경화제; 유착제; 현탁제; 계면활성제; 보습제; 담체; 안정제; 및 약제학적 제형에 사용되는 기타 무독성 적합성 물질, 또는 이들의 임의의 조합. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 담체"는 또한 화합물의 활성과 적합성이 있고 대상체에게 생리학적으로 허용되는 임의의 및 모든 코팅, 항균 및 항진균제, 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 보충적 활성 화합물이 또한 조성물에 도입될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은, 특정 질환 상태를 예방하는 데 필요하거나, 질환 상태 또는 이의 적어도 하나의 증상 또는 이와 연관된 상태의 중증도를 감소시키고/시키거나 개선시키는, 본 발명의 벡터로부터 생성된 바이러스 입자 또는 감염 단위의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "대상체" 또는 "환자"는 인간 또는 비-인간 포유동물일 수 있다. 비-인간 포유동물은, 예를 들면, 가축 및 애완동물, 예를 들면 양, 소, 돼지, 개, 고양이 및 뮤린 포유동물을 포함한다. 바람직하게는, 대상체는 인간이다.
범위: 본 개시 전체에 걸쳐, 일부 실시양태는 범위 형식으로 제시될 수 있다. 범위 형식의 기재는 단순히 편의상 및 간결함을 위한 것이고, 개시 범위에 대한 융통성이 없는 제한으로서 해석되어서는 안 된다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 범위에 대한 기재는, 이의 범위 내의 개개 수치 뿐만 아니라, 가능한 모든 하위 범위를 구체적으로 개시하는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들면, 1 내지 6 등의 범위의 기재는 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등의 하위 범위, 게다가 해당 범위 내의 개별 수치, 예를 들면, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3 및 6을 구체적으로 개시하는 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위의 폭에 관계없이 적용된다.
조성물
본 명세서에 제공된 것은, 바이시스트론 발현 벡터를 포함하는 약제를 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 리소좀 축적 장애(LSD)를 치료 또는 예방하기 위한 조성물 및 방법이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 및 변형된 GlcNAc-1 포스포트랜스퍼라제(GlcNAc-1 PTase)를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이시스트론 벡터를 포함하는 조성물을 제공한다. 일 실시양태에서, 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 및 변형된 GlcNAc-1 포스포트랜스퍼라제(GlcNAc-1 PTase)를 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 작동가능하게 연결된다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 구성적 프로모터, 내부 리보솜 진입 부위(IRES) 및 변형된 GlcNAc-1 포스포트랜스퍼라제(GlcNAc-1 PTase)를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 바이시스트론 벡터를 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 바이시스트론 벡터는 변형된 GlcNAc-1 PTase를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 전방 및 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 후방에 위치하는 IRES를 포함한다. 다른 실시양태에서, 바이시스트론 벡터는 변형된 GlcNAc-1 PTase를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 후방 및 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 전방에 위치하는 IRES를 포함한다.
IRES의 서열은 당해 기술분야에 공지된 서열 또는 이의 변이체일 수 있다. IRES 변이체는 변형되거나 돌연변이될 수 있다. 일 실시양태에서, 서열 IRES는 서열번호 3을 포함한다. 다른 실시양태에서, IRES의 서열은 서열번호 3과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 유사하다.
일 실시양태에서, 리소좀 효소의 폴리뉴클레오티드는 2A 펩티드를 암호화하는 2A DNA에 작동가능하게 연결되고, 이는 순차로 작동가능하게는 변형된 GlcNAc-1 포스포트랜스퍼라제(GlcNAc-1 PTase)의 폴리뉴클레오티드이다. 당해 기술분야에 공지된 다양한 2A 펩티드는, T2A, P2A, E2A 및 F2A를 포함하지만 이들로 한정되지 않는 개시된 바이시스트론 벡터에서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, GSG 잔기의 부가는 절단 효율을 개선하기 위해 펩티드의 5' 말단에 부가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 바이시스트론 바이러스 벡터는 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 및 변형된 GlcNAc-1 PTase를 암호화하는 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함한다.
일부 실시양태에서, 바이시스트론 발현 벡터는 프로모터를 포함한다.
프로모터는 구성적, 유도성/억제성 또는 세포형 특이적일 수 있다. 특정 실시양태에서, 프로모터는 구성적일 수 있다. 포유동물 세포에 대한 구성적 프로모터의 비제한적 예는 CMV, UBC, EF1a, SV40, PGK, CAG, CBA/CAGGS/ACTB, CBh, MeCP2, U6 및 H1을 포함한다. 일부 실시양태에서, 현재 개시된 바이시스트론 벡터는 구성적 프로모터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 구성적 프로모터는 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터이다. 일부 실시양태에서, CMV 프로모터의 폴리뉴클레오티드는 서열번호 2의 핵산 서열을 포함한다.
다른 실시양태에서, 프로모터는 유도성 프로모터일 수 있다. 유도성 프로모터는 테트라사이클린, 열 충격, 스테로이드 호르몬, 중금속, 포르볼 에스테르, 아데노바이러스 E1A 요소, 인터페론 및 혈청 유도성 프로모터로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
상이한 실시양태에서, 프로모터는 세포형 특이적일 수 있다. 예를 들면, 뉴런(예: 시냅신), 성상세포(예: GFAP), 희돌기교세포(예: 미엘린 염기성 단백질), 소교세포(예: CX3CR1), 신경내분비 세포(예: 크로모그라닌 A), 근육 세포(예: 데스민, Mb) 또는 심근세포(예: 알파 미오신 중쇄 프로모터)에 대한 세포형 특이적 프로모터를 사용할 수 있다. 예시적 실시양태에서, 프로모터는 Nrl(간상체 광수용체 특이적) 프로모터 또는 HBB(헤모글로빈 베타) 프로모터일 수 있다. 프로모터는, 발현을 추가로 증강시키고/시키거나 핵산의 공간적 발현 및/또는 시간적 발현을 변경하기 위해 하나 이상의 특이적 전사 조절 서열을 추가로 포함할 수 있다.
벡터에서 발견되는 인핸서 서열은 또한 그 안에 포함되는 유전자의 발현을 조절한다. 통상, 인핸서는 단백질 인자와 결합하여 유전자의 전사를 증강시킨다. 인핸서는, 그것이 조절하는 유전자의 상류 또는 하류에 위치할 수 있다. 인핸서는 또한, 특정 세포 또는 조직 유형에서 전사를 증강시키기 위해 조직 특이적일 수 있다. 일 실시양태에서, 본원의 바이시스트론 벡터는 벡터 내에 존재하는 유전자의 전사를 촉진하기 위한 하나 이상의 인핸서를 포함한다. 인핸서의 비제한적 예는 CMV 인핸서 및 SP1 인핸서를 포함한다.
일부 실시양태에서, 하나 초과의 프로모터가 폴리펩티드를 암호화하는 각각의 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결될 수 있고, 프로모터는 동일하거나 상이할 수 있다. 프로모터와 발현되는 핵산 서열 사이의 거리는 그 프로모터와 그것이 조절하는 천연 핵산 서열 사이의 거리와 대략 동일할 수 있다. 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 이 거리의 변동은 프로모터 기능의 손실 없이 적응될 수 있다.
바이시스트론 벡터 내의 폴리펩티드의 발현을 평가하기 위해, 벡터는 또한, 선별가능한 마커 유전자 또는 리포터 유전자 또는 이들 둘 모두를 포함하여, 바이러스 벡터를 통해 형질감염 또는 감염시키고자 하는 세포 모집단으로부터 발현 세포의 동정 및 선택을 용이하게 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 선택가능 마커는 DNA의 개별 조각에 운반될 수 있고, 공-형질감염 절차에 사용될 수 있다. 선택가능한 마커 및 리포터 유전자의 둘 다에, 숙주 세포에서의 발현을 가능하게 하는 적절한 조절 서열을 인접시킬 수 있다. 유용한 선택가능한 마커는, 예를 들면, neo 등의 항생제 내성 유전자를 포함한다.
리포터 유전자는 잠재적으로 형질감염된 세포를 동정하고 조절 서열의 기능을 평가하기 위해 사용된다. 일반적으로, 리포터 유전자는 수용자 생물 또는 조직에 존재하지 않거나, 이에 의해 발현되지 않고 그 발현이 효소 활성 등의 일부 용이하게 검출가능한 특성에 의해 나타나는 폴리펩티드를 암호화하는 유전자이다. 리포터 유전자의 발현은 DNA가 수용자 세포에 도입된 후의 적절한 시간에 검정된다. 적합한 리포터 유전자는 루시페라제, 베타-갈락토시다제, 클로람페니콜 아세틸 트랜스퍼라제, 분비된 알칼리성 포스파타제, 또는 녹색 형광 단백질 유전자를 암호화하는 유전자를 포함할 수 있다[참조: 예를 들면, Ui-Tei et al., 2000 FEBS Letters 479: 79-82]. 적합한 발현 시스템은 공지되어 있고, 공지된 기술을 사용하여 제조하거나, 상업적으로 입수할 수 있다. 일반적으로, 리포터 유전자의 최고 수준의 발현을 나타내는 최소 5' 인접 영역을 갖는 작제물이 프로모터로서 동정된다. 이러한 프로모터 영역은 리포터 유전자에 연결될 수 있고, 프로모터-유도 전사를 조절하는 능력에 대해 약제를 평가하기 위해 사용될 수 있다.
유전자를 세포 내로 도입하고 발현시키는 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 발현 벡터와 관련하여, 벡터는 당해 기술분야의 임의의 방법에 의해 숙주 세포, 예를 들면, 포유동물, 박테리아, 효모 또는 곤충 세포에 용이하게 도입될 수 있다. 예를 들면, 발현 벡터는 물리적, 화학적 또는 생물학적 수단에 의해 숙주 세포로 전달될 수 있다.
폴리뉴클레오티드를 숙주 세포에 도입하기 위한 물리적 방법에는 인산칼슘 침전, 리포펙션, 입자 충격, 미세주입, 전기천공법 등이 포함된다. 벡터 및/또는 외인성 핵산을 포함하는 세포를 생산하는 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다[참조: 예를 들면, Sambrook et al., 2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York]. 폴리뉴클레오티드를 숙주 세포에 도입하기 위한 바람직한 방법은 인산칼슘 형질감염이다.
목적의 폴리뉴클레오티드를 숙주 세포에 도입하기 위한 생물학적 방법에는 DNA 및 RNA 벡터의 사용이 포함된다. 바이러스 벡터, 특히 레트로바이러스 벡터는 유전자를 포유동물, 예를 들면, 인간 세포에 삽입하기 위해 가장 광범위하게 사용되는 방법이 되었다. 다른 바이러스 벡터는 렌티바이러스, 폭스바이러스, 단순 헤르페스 바이러스 I, 아데노바이러스 및 아데노-연관 바이러스 등으로부터 유래될 수 있다[참조: 예를 들면, 미국 특허 제5,350,674호 및 제5,585,362호].
폴리뉴클레오티드를 숙주 세포에 도입하기 위한 화학적 수단은 거대분자 복합체, 나노캡슐, 미소구체, 비드 등의 콜로이드 분산 시스템, 및 수중유 에멀젼, 미셀, 혼합 미셀 및 리포솜을 포함하는 지질-기반 시스템을 포함한다. 시험관내 및 생체내 전달 비히클로서 사용하기 위한 예시적 콜로이드 시스템은 리포솜(예를 들면, 인공 막 소포)이다.
비-바이러스 전달 시스템이 사용되는 일부 실시양태에서, 예시적 전달 비히클은 리포솜이다. 핵산을 숙주 세포로 도입하기 위해 지질 제형의 사용이 고려된다(시험관내, 생체외 또는 생체내). 일부 실시양태에서, 핵산은 지질과 회합될 수 있다. 지질과 회합된 핵산은 리포솜의 수성 내부에 캡슐화되거나, 리포솜의 지질 이중층 내에 산재되거나, 리포솜 및 올리고뉴클레오티드 둘 모두와 관련되는 연결 분자를 통해 리포솜에 부착되거나, 리포솜에 포획되거나, 리포솜과 복합체를 형성하거나, 지질을 포함하는 용액에 분산되거나, 지질과 혼합되거나, 지질과 조합되거나, 지질에 현탁액으로 함유되거나, 미셀과 함께 함유되거나 미셀과 복합체를 형성하거나, 또는 달리는 지질과 회합될 수 있다. 지질, 지질/DNA 또는 지질/발현 벡터 회합 조성물은 용액 중의 임의의 특정 구조로 한정되지 않는다. 예를 들면, 이들은 미셀로서 또는 "붕괴된" 구조로 이중층 구조로 존재할 수 있다. 이들은 또한, 단순히 용액에 산재되어, 크기 또는 형상이 균일하지 않은 응집체를 형성할 수도 있다. 지질은 천연에 존재하는 지질 또는 합성 지질일 수 있는 지방성 물질이다. 예를 들면, 지질에는, 세포질에서 자연적으로 존재하는 지방 액적과, 지방산, 알코올, 아민, 아미노 알코올 및 알데하이드 등의 장쇄 지방족 탄화수소 및 이들의 유도체를 포함하는 화합물 부류가 포함된다.
사용에 적합한 지질은 상업적 공급원으로부터 수득할 수 있다. 예를 들면, 디미리스틸 포스파티딜콜린("DMPC")은 미주리주 세인트루이스 소재의 시그마(Sigma)로부터 입수할 수 있고; 디세틸 포스페이트("DCP")는 케이 앤드 케이 라보라토리즈(K & K Laboratories)(Plainview, NY)로부터 입수할 수 있고; 콜레스테롤("Choi")은 칼바이오켐-베링(Calbiochem-Behring)으로부터 입수할 수 있고; 디미리스틸 포스파티딜글리세롤("DMPG") 및 기타 지질은 아방티 폴라 리피드, 인코포레이티드(Avanti Polar Lipids, Inc.)(Birmingham, AL)로부터 입수할 수 있다. 클로로포름 또는 클로로포름/메탄올 중의 지질 스톡 용액은 약 -20℃에서 보존할 수 있다. 클로로포름은 메탄올보다 쉽게 증발하기 때문에, 유일한 용매로서 사용된다. "리포솜"은 봉입된 지질 이중층 또는 응집체의 생성에 의해 형성되는 다양한 단일 및 다중층 지질 비히클을 포괄하는 일반적 용어이다. 리포솜은 인지질 이중층 막과 내부 수성 매질을 갖는 소포 구조를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 다층 리포솜은 수성 매질에 의해 분리된 복수의 지질층을 갖고 있다. 이들은, 인지질이 과량의 수용액에 현탁되면, 자발적으로 형성된다. 지질 성분은 폐쇄된 구조를 형성하기 전에 자가 재배열하고, 지질 이중층 사이에 물과 용해된 용질을 포획한다[참조: Ghosh et al., 1991 Glycobiology 5: 505-10]. 그러나, 용액에서 정상 소포 구조와는 상이한 구조를 갖는 조성물도 포함된다. 예를 들면, 지질은 미셀 구조를 가정하거나 지질 분자의 불균일한 응집체로서 단순히 존재할 수 있다. 또한, 리포펙타민-핵산 복합체도 고려된다.
외인성 핵산을 숙주 세포에 도입하기 위해 사용되는 방법에 관계없이, 숙주 세포에서 재조합 DNA 서열의 존재를 확인하기 위해, 다양한 검정이 수행될 수 있다. 이러한 검정은, 예를 들면, 서던 및 노던 블롯팅, RT-PCR 및 PCR 등의 당업자에게 공지되어 있는 "분자 생물학적" 분석; 예를 들면, 면역학적 수단(ELISA 및 웨스턴 블롯)에 의해 또는 본 개시의 범위 내에 속하는 약제를 동정하기 위해 본 명세서에 기재된 검정에 의해 특정 펩티드의 존재 또는 부재를 검출하는 것 등의 "생화학적" 검정을 포함한다.
유전자 치료용 벡터
본 명세서에 개시된 바와 같이 대상체에서 LSD를 치료 또는 예방하기 위해 사용되는 벡터는 복제 및 임의로 진핵 세포에서의 통합에 적합하다. 전형적 벡터는 목적하는 핵산 서열의 발현 조절에 유용한 전사 및 번역 터미네이터, 개시 서열 및 프로모터를 함유한다.
본 개시의 벡터는 또한 표준 유전자 전달 프로토콜을 사용하여 핵산 면역화 및 유전자 치료에 사용될 수 있다. 유전자 전달 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다[참조: 예를 들면, 미국 특허 제5,399,346호, 제5,580,859호, 제5,589,466호, 그 전체가 참조에 의해 본 명세서에 도입된다]. 또 다른 실시양태에서, 본 개시는 유전자 치료 벡터를 제공한다.
본 개시의 단리된 핵산은 다수 유형의 벡터로 클로닝될 수 있다. 예를 들면, 핵산은 플라스미드, 파지미드, 파지 유도체, 동물 바이러스 및 코스미드를 포함하지만 이들로 한정되지 않는 벡터 내로 클로닝될 수 있다. 목적 벡터에는 발현 벡터, 복제 벡터, 프로브 생성 벡터 및 서열분석 벡터가 포함된다.
추가로, 벡터는 바이러스 벡터의 형태로 세포에 제공될 수 있다. 바이러스 벡터 기술은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌[참조: Sambrook et al. (2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York)] 및 기타 바이러스학 및 분자 생물학 매뉴얼에 기재되어 있다. 벡터로서 유용한 바이러스는 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스, 헤르페스 바이러스 및 렌티바이러스를 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 일반적으로, 적합한 벡터는 적어도 하나의 생물에서 기능적 복제 기점, 프로모터 서열, 편리한 제한 엔도뉴클레아제 부위, 및 하나 이상의 선택가능한 마커를 함유한다(예를 들면, WO 01/96584; WO 01/29058; 및 미국 특허 제6,326,193호).
포유동물 세포로의 유전자 전달을 위해, 다수의 바이러스 기반 시스템이 개발되었다. 예를 들면, 레트로바이러스는 유전자 전달 시스템에 편리한 플랫폼을 제공한다. 선택된 유전자는 당해 기술분야에 공지된 기술을 사용하여 벡터에 삽입되고, 레트로바이러스 입자에 패키징될 수 있다. 이어서, 재조합 바이러스를 단리하여, 생체내 또는 생체외에서 대상체의 세포로 전달할 수 있다. 다수의 레트로바이러스 시스템이 당해 기술분야에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 아데노바이러스 벡터가 사용된다. 다수의 아데노바이러스 벡터가 당해 기술분야에 공지되어 있다. 일 실시양태에서, 렌티바이러스 벡터가 사용된다.
예를 들면, 렌티바이러스 등의 레트로바이러스에서 유래하는 벡터는, 이들이 딸 세포에서 도입유전자의 장기적으로 안정한 통합 및 이의 전파를 가능하게 하기 때문에, 장기적 유전자 전달을 달성하기 위한 적합한 도구이다. 렌티바이러스 벡터는 간세포 등의 비증식성 세포를 형질도입할 수 있다는 점에서 마우스 백혈병 바이러스 등의 종양-레트로바이러스에서 유래하는 벡터에 비해 추가 이점이 있다. 이들은 또한 면역원성이 낮다는 추가 이점을 갖고 있다. 바람직한 실시양태에서, 조성물은 아데노-연관 바이러스(AAV)로부터 유래하는 벡터를 포함한다. 아데노-연관 바이러스(AAV) 벡터는 다양한 장애의 치료를 위한 강력한 유전자 전달 도구로 되었다. AAV 벡터는, 병원성의 결여, 최소 면역원성, 안정적이고 효율적인 방식으로 유사분열 후의 세포를 형질도입하는 능력을 포함하여, 유전자 치료에 이상적으로 적합하도록 하는 다수의 특징을 갖고 있다. AAV 벡터 내에 함유된 특정 유전자의 발현은 AAV 혈청형, 프로모터 및 전달 방법의 적절한 조합을 선택함으로써 하나 이상의 유형의 세포를 특이적으로 표적화할 수 있다.
일부 실시양태에서, 개시된 바이시스트론 바이러스 벡터는 아데노바이러스(예를 들면, Ad-SYE, AdSur-SYE, Ad5/3-MDA7/IL-24, Ad-SB, Ad-CRISPR, 종양용해성 Ad); 아데노-연관 바이러스, AAV(예: AAV-MeCP2, AAV1, AAV5, Dual AAV9 AAV8, AAV9, AAVrh10, AAVhu37); 단순 헤르페스 바이러스, HSV(예: HSV1, HSV2, HSV-1, HF10 종양용해성 HSV-2); 레트로바이러스(예: RRV/Toca 511, GRV); 렌티바이러스(예: HIV-1, HIV-2); 알파바이러스(SFV, M1); 플라비바이러스(쿤진(Kunjin) 바이러스); 랍도바이러스(rhabdovirus)(VSV); 홍역 바이러스(예: MV-Edm); 뉴캐슬병(Newcastle disease) 바이러스(예: NDV90); 아닌가 피코르나바이러스 콕스사키에바이러스(anhinga Picornaviruses) Coxsackievirus)(예: CVB3, CAV21, EV1); 또는 폭스바이러스(예: PANVAC, VV, VV-GLV-1h153, CPXV)를 포함한다.
일 실시양태에서, 개시된 바이시스트론 바이러스 벡터는 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스(AAV), 알파바이러스, 플라비바이러스, 단순 헤르페스 바이러스(HSV), 홍역 바이러스, 랍도바이러스, 레트로바이러스, 렌티바이러스, 뉴캐슬병 바이러스(NDV), 폭스바이러스 또는 피코르나바이러스이다. 일 실시양태에서, 개시된 바이시스트론 바이러스 벡터는 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스(AAV), 레트로바이러스 또는 렌티바이러스이다.
일 실시양태에서, 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 및 변형된 GlcNAc-1 PTase를 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 AAV 벡터 내에 함유된다. 30개 이상의 천연 존재 AAV 혈청형을 사용할 수 있다. AAV 캡시드에는 다수의 천연 변이체가 존재하여, 골격근에 특히 적합한 특성을 갖는 AAV의 동정 및 사용을 가능하게 한다. AAV 바이러스는 종래의 분자 생물학 기술을 사용하여 조작할 수 있고, 이는, 몇 가지 열거하면, 핵산 서열의 세포 특이적 전달, 면역원성의 최소화, 안정성 및 입자 수명의 조정, 효율적 분해, 핵으로의 정확한 전달을 위해 이들 입자를 최적화할 수 있게 한다.
AAV의 사용은, 비교적 독성이 없고, 효율적 유전자 전달을 제공하며, 특정 목적에 용이하게 최적화될 수 있기 때문에, DNA의 외인성 전달의 일반적 모드이다. 인간 또는 비인간 영장류(NHP)로부터 단리되고 충분히 특성화된 AAV의 혈청형 중에서, 인간 혈청형 2는 유전자 전달 벡터로서 개발된 최초의 AAV이고; 그것은 상이한 표적 조직 및 동물 모델에서 효율적 유전자 전달 실험에 광범위하게 사용되어 왔다. 일부 인간 질환 모델에 대한 AAV2 기반 벡터의 실험적 적용의 임상 시험이 진행 중이고, 예를 들면, 낭포성 섬유증 및 혈우병 B 등의 질환의 치료가 포함된다. 기타 유용한 AAV 혈청형에는 AAV1, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8 및 AAV9이 포함된다.
벡터로 조립하기 위한 바람직한 AAV 단편은 vp1, vp2, vp3 및 초가변 영역을 포함하는 캡 단백질, rep 78, rep 68, rep 52 및 rep 40을 포함하는 rep 단백질, 및 이들 단백질을 암호화하는 서열을 포함한다. 이들 단편은 다양한 벡터 시스템 및 숙주 세포에서 용이하게 이용될 수 있다. 이러한 단편은 단독으로, 다른 AAV 혈청형 서열 또는 단편과 조합하여, 또는 다른 AAV 또는 비-AAV 바이러스 서열로부터의 요소와 조합하여 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 인공 AAV 혈청형은, 한정되지 않지만, 비-천연 캡시드 단백질을 갖는 AAV를 포함한다. 이러한 인공 캡시드는, 상이한 선택된 AAV 혈청형, 동일한 AAV 혈청형의 비-인접 부분, 비-AAA 바이러스 공급원 또는 비-바이러스 공급원으로부터 수득될 수 있는 이종성 서열과 조합하여, 선택된 AAV 서열(예를 들면, vp1 캡시드 단백질의 단편)을 사용하여 임의의 적합한 기술에 의해 생성할 수 있다. 인공 AAV 혈청형은, 한정되지 않지만, 키메라 AAV 캡시드, 재조합 AAV 캡시드, 또는 "인간화" AAV 캡시드일 수 있다. 따라서, 목적의 리소좀 효소 및 변형된 GlcNAc-1 PTase의 발현에 적합한 예시적 AAV 또는 인공 AAV는 AAV2/8(미국 특허 제7,282,199호 참조), AAV2/5(국립 위생 연구소(National Institutes of Health)에서 입수 가능), AAV2/9(국제 공개공보 제WO2005/033321호), AAV2/6(미국 특허 제6,156,303호) 및 AAVrh8(국제 공개공보 제WO2003/042397호) 등을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법에 유용한 벡터는, 적어도, 선택된 AAV 혈청형 캡시드, 예를 들면, AAV8 캡시드 또는 이의 단편을 암호화하는 서열을 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 유용한 벡터는, 적어도, 선택된 AAV 혈청형 rep 단백질, 예를 들면, AAV8 rep 단백질 또는 이의 단편을 암호화하는 서열을 함유한다. 임의로, 이러한 벡터는 AAV 캡 및 rep 단백질을 모두 포함할 수 있다. AAV rep 및 cap 둘 모두가 제공되는 벡터에서, AAV rep 및 AAV cap 서열은 둘 다 하나의 혈청형 기원, 예를 들면, 모든 AAV8 기원일 수 있다. 또는, rep 서열이 캡 서열을 제공하는 것과는 상이한 AAV 혈청형으로부터 유래하는 벡터를 사용할 수 있다. 일 실시양태에서, rep 및 cap 서열은 별개의 공급원(예를 들면, 별개의 벡터, 또는 숙주 세포 및 벡터)으로부터 발현된다. 또 다른 실시양태에서, 이들 rep 서열은 상이한 AAV 혈청형의 캡 서열에 프레임내 융합되어, 미국 특허 제제7,282,199호에 기재된 AAV2/8 등의 키메라 AAV 벡터를 형성한다.
적합한 재조합 아데노-연관 바이러스(AAV)는, 본 명세서에 정의된 바와 같이, 아데노-연관 바이러스(AAV) 혈청형 캡시드 단백질 또는 이의 단편을 암호화하는 핵산 서열; 기능적 rep 유전자; 적어도, AAV 역방향 말단 반복체(ITR) 및 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 및 변형된 GlcNAc-1 PTase를 암호화하는 폴리뉴클레오티드로 구성된 미니유전자; 및 AAV 캡시드 단백질 내로 미니유전자의 패키징을 가능하게 하기에 충분한 헬퍼 기능을 함유하는 숙주 세포를 배양함으로써 생성된다. AAV 캡시드에 AAV 미니유전자를 패키징하기 위해 숙주 세포에서 배양되는 데 필요한 성분은 트랜스로 숙주 세포에 제공될 수 있다. 또는, 필수 구성요소(예: 미니유전자, rep 서열, 캡 서열 및/또는 헬퍼 기능) 중 임의의 하나 이상은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 하나 이상의 필수 구성요소를 함유하도록 조작된 안정한 숙주 세포에 의해 제공될 수 있다.
가장 적합하게는, 이러한 안정한 숙주 세포는 구성적 프로모터의 조절하에 필요한 구성요소(들)를 함유할 것이다. 그러나, 필요한 구성요소는 유도성 프로모터의 조절하에 있을 수 있다. 적합한 유도성 및 구성적 프로모터의 예는 본 명세서의 다른 곳에서 제공되고, 당해 기술분야에 공지되어 있다. 또 다른 대안에서, 선택된 안정한 숙주 세포는 구성적 프로모터의 조절하에 선택된 구성요소(들) 및 하나 이상의 유도성 프로모터의 조절하에 있는 다른 선택된 구성요소(들)를 함유할 수 있다. 예를 들면, 293 세포(구성적 프로모터의 조절하에 E1 헬퍼 기능을 함유함)로부터 유래하지만 유도성 프로모터의 조절하에 rep 및/또는 cap 단백질을 함유하는 안정한 숙주 세포가 생성될 수 있다. 추가로 기타 안정한 숙주 세포는 당업자에 의해 생성될 수 있다.
본 개시의 rAAV를 생성하는데 필요한 미니유전자, rep 서열, 캡 서열, 및 헬퍼 기능은 그 위에 운반된 서열을 전달하는 임의의 유전적 요소의 형태로 패키징 숙주 세포에 전달될 수 있다. 선택된 유전적 요소는 본 명세서에 기재된 방법 및 당해 기술분야에서 이용가능한 임의의 기타 방법을 포함하는 임의의 적합한 방법을 사용하여 전달될 수 있다. 본 개시의 임의의 실시양태를 구성하기 위해 사용되는 방법은 핵산 조작의 숙련가에게 공지되어 있고, 유전 공학, 재조합 공학 및 합성 기술을 포함한다[참조: 예를 들면, Sambrook et al, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY]. 유사하게는, rAAV 비리온을 생성하는 방법은 공지되어 있고, 적절한 방법의 선택은 본 개시에 대한 제한은 아니다[참조: 예를 들면, K. Fisher et al., 1993 J. Virol., 70:520-532 및 미국 특허 제5,478,745호 등].
달리 명시되지 않는 한, AAV ITR 및 본 명세서에 기재된 기타 선택된 AAV 성분은 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9 또는 기타 것을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 임의의 AAV 혈청형 또는 기타 공지된 또는 미지의 AAV 혈청형 중에서 용이하게 선택될 수 있다. 이들 ITR 또는 기타 AAV 성분은 당업자에게 이용가능한 기술을 사용하여 AAV 혈청형으로부터 용이하게 단리될 수 있다. 이러한 AAV는 학술적, 상업적 또는 공적 공급원[참조: 예를 들면, American Type Culture Collection, Manassas, VA]로부터 단리되거나 수득될 수 있다. 또는, AAV 서열은, 문헌 또는 데이터베이스, 예를 들면, GenBank, PubMed 등에서 이용가능하도록 공개된 서열을 참조함으로써 합성 또는 기타 적절한 수단을 통해 수득할 수 있다.
일부 실시양태에서, 바이시스트론 벡터는 서열번호 1의 핵산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 바이시스트론 벡터는 서열번호 1과 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 유사성을 갖는 핵산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 암호화된 리소좀 효소는 하기 표 1A, 표 1B 또는 표 1C에 수록된 바와 같은 적어도 하나의 리소좀 축적 장애(LSD)에 관여한다. 다른 실시양태에서, 리소좀 효소는 하기 표 1A, 표 1B 또는 표 1C에 수록된 바와 같은 적어도 하나이다.
[표 1A]
ERT 실시양태((Uniprot 수탁 번호)를 갖는 효소)
Figure pct00001
Figure pct00002
[표 1B]
유전자 치료 실시양태((Uniprot 수탁 번호)를 갖는 효소)
Figure pct00003
Figure pct00004
[표 1C]
리소좀 장애(단백질(Uniprot 수탁 번호))
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
일부 실시양태에서, 리소좀 효소는 β-글루코세브로시다제(GBA), 갈락토실세레미다제(GALC), α-갈락토시다제(GLA), α-N-아세틸글루코사미니다제(NAGLU), 산 α-글루코시다제(GAA) 및 리소좀 산 α-만노시다제(LAMAN)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 서열번호 5 내지 10의 핵산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, 리소좀 효소는 서열번호 5 내지 10과 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 유사성을 갖는 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된다.
일부 실시양태에서, S1-S3 PTase는 서열번호 4의 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된다. 다른 실시양태에서, GlcNAc-1 PTase는 서열번호 4와 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 유사성을 갖는 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된다.
본 개시는 또한, 본 명세서에 개시된 것들과 실질적인 상동성을 갖는 임의 형태의 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
바람직하게는, "실질적으로 상동성"인 폴리펩티드는, 본 명세서에 개시된 펩티드의 아미노산 서열과 약 50% 상동성, 보다 바람직하게는 약 70% 상동성, 훨씬 더 바람직하게는 약 80% 상동성, 더욱 바람직하게는 약 90% 상동성, 훨씬 더 바람직하게는 약 95% 상동성, 및 훨씬 더 바람직하게는 약 99% 상동성이다.
또는, 폴리펩티드는 재조합 수단에 의해 또는 더 긴 폴리펩티드로부터의 절단에 의해 제조될 수 있다. 펩티드의 조성은 아미노산 분석 또는 서열분석에 의해 확인할 수 있다. 본 개시에 따른 폴리펩티드의 변이체는 (i) 하나 이상의 아미노산 잔기가 보존 또는 비보존 아미노산 잔기(바람직하게는 보존 아미노산 잔기)로 치환되고 이러한 치환된 아미노산 잔기가 유전 코드에 의해 암호화된 것일 수도 있고 아닐 수도 있는 것, (ii) 하나 이상의 변형된 아미노산 잔기, 예를 들면, 치환기의 부착에 의해 변형된 잔기가 존재하는 것, (iii) 폴리펩티드가 본 개시의 폴리펩티드의 선택적 스플라이스 변이체인 것, (iv) 폴리펩티드의 단편 및/또는 (v) 폴리펩티드가 리더 또는 분비 서열 또는 정제(예: His-태그) 또는 검출(예: Sv5 에피토프 태그)에 사용되는 서열 등의 또 다른 폴리펩티드와 융합되어 있는 것일 수 있다. 단편에는 원래 서열의 단백질 분해 절단(다중 부위 단백질 분해 포함)을 통해 생성된 폴리펩티드가 포함된다. 변이체는 번역 후 또는 화학적으로 변형될 수 있다. 이러한 변이체는 본 명세서의 교시로부터 당업자의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 2개의 폴리펩티드 사이의 "유사성"은 아미노산 서열 및 1개 폴리펩티드의 이의 보존된 아미노산 치환체를 제2 폴리펩티드의 서열과 비교함으로써 결정된다. 변이체는 원래 서열과 상이한, 바람직하게는 목적 세그먼트당 잔기의 40% 미만으로 원래 서열과 상이한, 더 바람직하게는 목적 세그먼트당 잔기의 25% 미만으로 원래 서열과 상이한, 보다 바람직하게는 목적 세그먼트당 잔기의 10% 미만으로 상이한, 가장 바람직하게는 목적 세그먼트당 단 수개의 잔기에서 원래 단백질 서열과 상이하고 동시에 원래 서열의 기능 및/또는 유비퀴틴 또는 유비퀴틴화된 단백질에 결합하는 능력을 보존하기 위해 원래 서열과 충분히 상동성인 폴리펩티드 서열을 포함하는 것으로 정의된다. 본 개시는 원래 아미노산 서열과 적어도 60%, 65%, 70%, 72%, 74%, 76%, 78%, 80%, 90%, 또는 95% 유사 또는 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 2개의 폴리펩티드 사이의 동일성 정도는 당업자에게 널리 공지된 컴퓨터 알고리즘 및 방법을 사용하여 결정된다. 2개의 아미노산 서열 사이의 동일성은 바람직하게는 BLASTP 알고리즘[참조: BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH Bethesda, Md. 20894, Altschul, S., et al., J. Mol. Biol. 215: 403-410(1990)]을 사용함으로써 결정된다.
본 명세서에 개시된 폴리펩티드는 번역 후 변형될 수 있다. 예를 들면, 본 개시의 범위 내에 속하는 번역후 변형은 신호 펩티드 절단, 글리코실화, 아세틸화, 이소프레닐화, 단백질 분해, 미리스토일화, 단백질 폴딩 및 단백질 분해 프로세싱 등을 포함한다. 일부 변형 또는 프로세싱 이벤트는 추가의 생물학적 기구의 도입을 필요로 한다. 예를 들면, 신호 펩티드 절단 및 코어 글리코실화 등의 프로세싱 이벤트는 개과 마이크로솜 막 또는 Xenopus 계란 추출물을 표준 번역 반응에 부가하여 조사된다.
본 개시의 폴리펩티드는 번역후 변형에 의해 또는 번역 동안 비천연 아미노산을 도입함으로써 형성된 비천연 아미노산을 포함할 수 있다. 단백질 번역 동안 비천연 아미노산을 도입하기 위해 다양한 접근 방식이 이용가능하다.
본원에 사용된 용어 "기능적으로 동등"은, 본 개시의 리소좀 효소의 특정 아미노산 서열의 적어도 하나의 생물학적 기능 또는 활성을 바람직하게는 보유하는 폴리펩티드를 지칭한다.
폴리펩티드는, 융합 단백질을 제조하기 위해, 단백질 등의 다른 분자와 접합시킬 수 있다. 이것은, 예를 들면, 수득된 융합 단백질이 본 개시의 리소좀 효소의 기능성을 유지한다는 조건하에, N-말단 또는 C-말단 융합 단백질의 합성에 의해 달성될 수 있다.
폴리펩티드는 종래의 방법을 사용하여 포스포릴화될 수 있다. 일 실시양태에서, 본원에 개시된 리소좀 효소는 본원에 개시된 변형된 GlcNAc-1 포스포트랜스퍼라제(GlcNAc-1 PTase) 덕분에 포스포릴화될 수 있다.
펩티드 또는 키메라 단백질의 환상 유도체가 또한 본 명세서에서 고려된다. 환화는 펩티드 또는 키메라 단백질이 다른 분자와의 회합에 보다 바람직한 형태를 취하도록 할 수 있다. 환화는 당해 기술분야에 공지된 기술을 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들면, 유리 설프하이드릴 그룹을 갖는 2개의 적절하게 이격된 성분 사이에 디설파이드 결합을 형성할 수 있거나, 한 성분의 아미노 그룹과 다른 성분의 카복실 그룹 사이에 아미드 결합을 형성할 수 있다.
환화는 또한 아조벤젠-함유 아미노산을 사용하여 달성될 수 있다. 결합을 형성하는 성분은 아미노산의 측쇄, 비아미노산 성분 또는 이들 2개의 조합일 수 있다. 일 실시양태에서, 환상 펩티드는 정확한 위치에 베타-턴을 포함할 수 있다. 아미노산 Pro-Gly를 정확한 위치에 첨가함으로써 본 개시의 펩티드에 베타-턴을 도입할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이 펩티드 결합 연결을 함유하는 환상 펩티드보다 더 유연한 환상 펩티드를 생성하는 것이 바람직할 수 있다. 보다 유연한 펩티드는, 펩티드의 좌우 위치에 시스테인을 도입하고, 2개의 시스테인 사이에 디설파이드 가교를 형성함으로써 제조할 수 있다. 2개의 시스테인은 베타 시트를 변형시켜 회전하지 않도록 배열된다. 펩티드는, 디설파이드 결합의 길이와 베타 시트 부분의 수소 결합 수가 적기 때문에, 더 유연해진다. 환상 펩티드의 상대적 유연성은 분자 역학 시뮬레이션에 의해 결정할 수 있다.
태그
일 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 폴리펩티드는 태그의 아미노산 서열을 추가로 포함한다. 태그에는 다음이 포함되지만 이들로 한정되지 않는다: 폴리히스티딘 태그(His-태그)(예: H6 및 H10 등) 또는 IMAC 시스템에서 사용하기 위한 기타 태그(예: Ni2+ 친화성 컬럼 등), GST 융합, MBP 융합, 스트렙트아비딘-태그, 박테리아 효소 BIRA의 BSP 비오티닐화 표적 서열 및 항체에 의해 지시되는 태그 에피토프(예: c-myc 태그, FLAG-태그, HPC4-태그 등). 당업자에 의해 관찰되는 바와 같이, 태그 펩티드는 본 개시의 융합 단백질의 정제, 검사, 선택 및/또는 시각화에 사용될 수 있다. 일 실시양태에서, 태그는 검출 태그 및/또는 정제 태그이다. 태그 서열은 본 개시의 단백질의 기능을 간섭하지 않는 것이 이해될 것이다.
리더 및 분비 서열
따라서, 본 개시의 폴리펩티드는 리더 또는 분비 서열, 또는 정제 또는 검출에 사용되는 서열 등의 또 다른 폴리펩티드 또는 태그에 융합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 폴리펩티드는 본 개시의 폴리펩티드의 신속한 고친화성 정제의 기초를 제공하는 글루타티온-S-트랜스퍼라제 단백질 태그를 포함한다. 실제로, 이 GST 융합 단백질은 글루타티온에 대한 높은 친화성을 통해 세포로부터 정제될 수 있다. 아가로스 비드는 글루타티온에 결합될 수 있고, 이러한 글루타티온-아가로스 비드는 GST-단백질에 결합한다. 따라서, 특정 실시양태에서, 폴리펩티드는 고체 지지체에 결합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드가 GST 부분을 포함하는 경우, 폴리펩티드는 글루타티온-변형된 지지체에 커플링된다. 일부 실시양태에서, 글루타티온 변형된 지지체는 글루타티온-아가로스 비드이다. 추가로, 프로테아제 절단 부위를 암호화하는 서열을 친화성 태그와 폴리펩티드 서열 사이에 포함시킬 수 있고, 따라서 이 특정 효소와 함께 인큐베이션 후에 결합 태그의 제거를 가능하게 하고, 따라서 대응하는 목적 단백질의 정제를 용이하게 한다.
본 명세서에 개시된 폴리펩티드는 또한, 표적 단백질, 및/또는 키메라 단백질을 목적하는 세포 성분 또는 세포 유형 또는 조직으로 지시할 수 있는 표적화 도메인에 융합 또는 통합될 수 있다. 키메라 단백질은 또한, 추가 아미노산 서열 또는 도메인을 함유할 수 있다. 키메라 단백질은 다양한 구성요소가 다른 공급원에서 유래한다는 의미에서 재조합체이고, 따라서 자연에서는 함께 발견되지 않는다(즉, 이종성임).
본 개시의 조성물의 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 본 개시의 리소좀 단백질의 펩티드모방체를 포함하거나, 벡터는 본 개시의 리소좀 단백질의 펩티드모방체를 암호화한다. 펩티드모방체는 펩티드 및 단백질을 기반으로 하거나, 이들로부터 유래하는 화합물이다.
다른 분자와 접합된 본 개시의 펩티드 또는 키메라 단백질을 포함하는 N-말단 또는 C-말단 융합 단백질은, 재조합 기술을 통해, 펩티드 또는 키메라 단백질의 N-말단 또는 C-말단, 및 선택된 단백질의 서열 또는 목적하는 생물학적 기능을 갖는 선택가능한 마커를 융합함으로써 제조될 수 있다. 수득된 융합 단백질은, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 선택된 단백질 또는 마커 단백질에 융합된 펩티드 또는 키메라 단백질을 포함하는 리소좀 효소를 함유한다. 융합 단백질을 제조하기 위해 사용될 수 있는 단백질의 예는 면역글로불린, 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST), 헤마글루티닌(HA) 및 절두형 myc를 포함한다.
본원에 개시된 폴리펩티드 및 키메라 단백질은 염산, 황산, 브롬화수소산, 인산 등의 무기산 또는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 살리실산, 벤젠술폰산 및 톨루엔술폰산 등의 유기산과 반응함으로써 약제학적 염으로 전환될 수 있다.
변형된 세포
일부 실시양태에서, 본 개시는 본 개시의 벡터를 포함하는 세포를 제공한다. 일부 실시양태에서, 벡터는 바이러스 벡터(예를 들면, AAV 또는 렌티바이러스 벡터)이다. 일부 실시양태에서, 벡터는 비-바이러스 벡터(예를 들면, 리포솜, 나노입자, 지질 나노입자, 미셀, 폴리머솜, 엑소좀)이다. 일부 실시양태에서, 벡터는 발현 벡터이다. 일부 실시양태에서, 벡터는 적어도 2개의 서열의 바이시스트론, 폴리시스트론 또는 멀티시스트론 발현을 가능하게 하는 적어도 하나의 요소를 함유한다. 일부 실시양태에서, 벡터는 본 개시의 리소좀 효소를 암호화하는 서열을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 일부 실시양태에서, 벡터는 본 개시의 S1S3 작제물을 암호화하는 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리소좀 효소는 표 1A, 표 1B 또는 표 1C에 수록된 효소 중 하나 이상이다. 일부 실시양태에서, 벡터는 리소좀 효소를 암호화하는 핵산 또는 아미노산 서열을 포함하고, 표 1A, 표 1B 또는 표 1C에 수록된 효소 중 하나 이상이다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 벡터를 포함하는 세포는 본 개시의 변형된 세포이다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 벡터를 포함하는 세포는 비-천연 존재이다.
일부 실시양태에서, 세포는 인간 서열을 발현하고/하거나 인간 단백질을 생산할 수 있는 포유동물 세포이다. 일부 실시양태에서, 포유동물 세포는 마우스, 랫트, 기니 피그, 래빗, 고양이, 개 또는 비인간 영장류로부터 단리되거나 유래된다.
일부 실시양태에서, 세포는 인간 서열을 발현하고/하거나 인간 단백질을 생산할 수 있는 인간 세포이다.
일부 실시양태에서, 세포는, 본 개시의 벡터를 발현하도록 변형되고 생체외에서 배양된 1차 세포이다. 일부 실시양태에서, 배양된 세포는 불사멸화되거나, 기타 방법으로 변형되어 시험관내에서 세포의 무기한 증식을 촉진하고, 배양된 세포주를 생성한다.
숙주 세포
일부 실시양태에서, 본 개시는 본 개시의 바이시스트론 벡터를 포함하는 세포를 제공한다. 세포는 원핵 세포 또는 진핵 세포일 수 있다. 적절한 세포는 박테리아, 효모, 진균, 곤충 및 포유동물 세포를 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 본 개시의 바이시스트론 벡터를 포함하는 포유동물 세포를 제공한다.
개시된 바이시스트론 벡터를 포함하는 숙주 세포는 단백질 발현 및 임의로 정제에 사용될 수 있다. 숙주로부터 발현된 단백질을 발현시키고 임의로 정제하는 방법은 당해 기술분야에서 표준적이다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 벡터를 포함하는 숙주 세포는 본 개시의 효소 작제물에 의해 암호화되는 폴리펩티드를 생산하기 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, 본 개시의 폴리펩티드의 생산은 효소 작제물을 포함하는 벡터로 숙주 세포를 형질감염시키고, 이어서 세포가 목적하는 폴리펩티드를 전사 및 번역하도록 세포를 배양하는 것을 포함한다. 이어서, 단리된 숙주 세포를 용해하여, 후속 정제를 위해 발현된 폴리펩티드를 추출할 수 있다.
일부 실시양태에서, 숙주 세포는 원핵 세포이다. 적합한 원핵 세포의 비제한적 예는 이. 콜라이(E. coli) 및 기타 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae), 에스케리키아 종(Escherichia sp.), 캄필로박터 종(Campylobacter sp.), 울리넬라 종(Wolinella sp.), 데설포비브리오 종(Desulfovibrio sp.), 비브리오 종(Vibrio sp.), 슈도모나스 종(Pseudomonas sp.), 바실루스 종(Bacillus sp.), 리스테리아 종(Listeria sp.), 스타필로콕쿠스 종(Staphylococcus sp.), 스트렙토콕쿠스 종(Streptococcus sp.), 펩토스트렙토콕쿠스 종(Peptostreptococcus sp.), 메가스파에라 종(Megasphaera sp.), 펙티나투스 종(Pectinatus sp.), 셀레노모나스 종(Selenomonas sp.), 지모필루스 종(Zymophilus sp.), 악티노마이세스 종(Actinomyces sp.), 아르트로박터 종(Arthrobacter sp.), 프란키아 종(Frankia sp.), 마이크로모노스포라 종(Micromonospora sp.), 노카르디아 종(Nocardia sp.), 프로피오니박테리움 종(Propionibacterium sp.), 스트렙토마이세스 종(Streptomyces sp.), 락토바실루스 종(Lactobacillus sp.), 락토콕쿠스 종(Lactococcus sp.), 류코노스톡 종(Leuconostoc sp.), 페디오콕쿠스 종(Pediococcus sp.), 아세톡박테리움 종(Acetobacterium sp.), 유박테리움 종(Eubacterium sp.), 헬리오박테리움 종(Heliobacterium sp.), 헬리오시페로트릭스 종(Heliospirillum sp.), 스포로무사 종(Sporomusa sp.), 스피로플라스마 종(Spiroplasma sp.), 우레아플라스마 종(Ureaplasma sp.), 에리시펠로트릭스 종(Erysipelothrix sp.), 코리네박테리움 종(Corynebacterium sp.), 엔테로콕쿠스 종(Enterococcus sp.), 클로스트리디움 종(Clostridium sp.), 마이코플라스마 종(Mycoplasma sp.), 마이코박테리움 종(Mycobacterium sp.), 악티노박테리아 종(Actinobacteria sp.), 살모넬라 종(Salmonella sp.), 시겔라 종(Shigella sp.), 모라셀라 종(Moraxella sp.), 헬리코박터 종(Helicobacter sp.), 스테노트리포모나스 종(Stenotrophomonas sp.), 마이크로콕쿠스 종(Micrococcus sp.), 네이세리아 종(Neisseria sp.), 브델로비브리오 종(Bdellovibrio sp.), 헤모필루스 종(Hemophilus sp.), 클레브시엘라 종(Klebsiella sp.), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae), 세라티아 종(Serratia sp.), 시트로박터 종(Citrobacter sp.), 프로테우스 종(Proteus sp.), 세라티아 종(Serratia sp.), 예르시니아 종(Yersinia sp.), 악시네토박터 종(Acinetobacter sp.), 악티노바실러스 종(Actinobacillus sp.), 보르데텔라 종(Bordetella sp.), 브루셀라 종(Brucella sp.), 카프노시토파가 종(Capnocytophaga sp.), 카르디오박테리움 종(Cardiobacterium sp.), 에이케넬라 종(Eikenella sp.), 프란시셀라 종(Francisella sp.), 헤모필루스 종(Haemophilus sp.), 킨겔라 종(Kingella sp.), 파스테렐라 종(Pasteurella sp.), 플라보박테리움 종(Flavobacterium sp.), 크산토모나스 종(Xanthomonas sp.), 부라크홀데리아 종(Burkholderia sp.), 에로모나스 종(Aeromonas sp.), 플레시오모나스 종(Plesiomonas sp.), 레기오넬라 종(Legionella sp.), 및 알파-프로테오박테리아, 예컨대, 울바키아 종(Wolbachia sp.), 시아노박테리아(cyanobacteria), 스피로카에테스(spirochaetes), 녹색 황 및 녹색 비황 박테리아, 불안정한 그람 음성 바실리(Gram negative bacilli), 엔테로박테리아세아에-글로코스-발효 그람-음성 사실리, 그람 음성 바실리-비-글루코스-발효, 그람 음성 바실리-글루코스 발효, 옥시다제 양성을 포함한다. 단백질 발현에 특히 유용한 박테리아 숙주 세포는 그람 음성 박테리아, 예컨대, 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 슈도모나스 피우오레센스(Pseudomonas fiuorescens), 슈도모나스 할로플란크티스(Pseudomonas haloplanctis), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida) AC 10, 슈도모나스 슈도플라바(Pseudomonas pseudoflava), 바르토넬라 헨셀라에(Bartonella henselae), 슈도모나스 시린가에(Pseudomonas syringae), 카울로박터 크레센투스(Caulobacter crescentus), 지모모나스 모빌리스(Zymomonas mobilis), 리조비움 멜리로티(Rhizobium meliloti), 믹소콕쿠스 크산투스(Myxococcus xanthus), 및 그람 양성 박테리아, 예컨대, 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 코리네박테리움(Corynebacterium), 스트렙토코커스 크레모리스(Streptococcus cremoris), 스트렙토코커스 리비단스(Streptococcus lividans) 및 스트렙토마이세스 리비단스(Streptomyces lividans)를 포함한다. 이. 콜라이는 가장 광범위하게 사용되는 발현 숙주 중 하나이다. 따라서, 이. 콜라이에서 과발현을 위한 기술은 충분히 개발되었고, 당업자가 용이하게 이용할 수 있다.
또한, 슈도모나스 푸오레센스(Pseudomonas fuorescens)는 재조합 단백질의 고수준 생산에 일반적으로 사용된다(즉, 생물 치료제 및 백신 개발).
일부 실시양태에서, 숙주 세포는 효모 또는 진균 세포이다. 단백질 발현에 특히 유용한 진균 숙주 세포는 아스퍼길리스 오리자에(Aspergillis oryzae), 아스퍼길리스 니거(Aspergillis niger), 트리코데르마 레에세이(Trichoderma reesei), 아스퍼길루스 니둘란스(Aspergillus nidulans), 푸사리움 그라미네아룸(Fusarium graminearum)을 포함한다. 단백질 발현에 특히 유용한 효모 숙주 세포는 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 말토스(Candida maltose), 한세눌라 폴리모르파(Hansenula polymorpha), 클루이베로마이세스 프라길리스(Kluyveromyces fragilis), 클루이베로마이세스 락티스(Kluyveromyces lactis), 피치아 길레리몬디(Pichia guillerimondii), 피치아 파스토리스(Pichia pastoris), 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae), 쉬조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe) 및 야로위아 리포리티카(Yarrowia lipolytica)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 숙주 세포는 곤충 세포이다. 비제한적 예는 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) 세포주(예: Sf9 또는 Sf21), 초파리 세포주, 또는 모기 세포주(예: 아에데스 알보픽투스(Aedes albopictus) 유래 세포주)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 숙주 세포는 포유동물 세포이다. 단백질 발현에 유용한 포유동물 숙주 세포는 챠이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포, HeLa 세포, 인간 배아 신장 293(HEK293) 세포, 베이비 햄스터 신장(BHK) 세포, 원숭이 신장 세포(COS), 인간 간세포 암종 세포(예: Hep G2), 인간 배아 신장 세포, 보스 프리미게니우스(Bos primigenius) 및 무스 무스쿨루스(Mus musculus)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 숙주 세포는 CHO 세포이다. 추가로, 포유동물 숙주 세포는 확립된 상업적으로 이용가능한 세포주(예를 들면, American Type Culture Collection(ATCC), Manassas, VA)일 수 있다. 숙주 세포는 불사멸화 세포일 수 있다. 또는, 숙주 세포는 1차 세포일 수 있다.
일부 실시양태에서, 숙주 세포는 높은 수준의 목적 단백질을 생산하도록 조작되었다.
개시의 방법
일부 실시양태에서, 본 개시는, 본원에 개시되어 있는 리소좀 축적 장애(LSD)를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 명세서의 다른 곳에 개시된 바와 같이 바이시스트론 벡터에 의해 발현되는 리소좀 효소를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하고, 이에 의해 리소좀 효소의 포스포릴화를 증가시키고 대상체를 치료하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시는, 이를 필요로 하는 대상체에서 리소좀 축적 장애(LSD)의 발생을 예방하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 명세서의 다른 곳에 개시된 바와 같이 바이시스트론 벡터에 의해 발현되는 리소좀 효소를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하고, 이에 의해 리소좀 효소의 포스포릴화를 증가시키고 대상체에서 LSD의 발생을 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 리소좀 효소는 표 1에 수록된 바와 같은 적어도 하나의 리소좀 축적 장애(LSD)에 관여한다. 다른 실시양태에서, 리소좀 효소는 표 1에 수록된 바와 같은 적어도 하나이다.
추가 실시양태에서, 투여는 장내, 비경구, 경구, 근육내(IM), 피하(SC), 정맥내(IV) 및 동맥내(IA)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여 경로를 포함한다. 개시된 방법에 사용될 수 있는 추가 투여 경로는 본 명세서의 다른 곳에서 상세히 설명된다.
병용 요법
본 명세서에 기재된 바와 같은 LSD를 치료 또는 예방하기 위한 조성물 및 방법은 LSD의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가 화합물과 조합되는 경우에 유용할 수 있다. 추가 화합물은 LSD의 증상을 치료, 예방 또는 감소시키는 것으로 공지되어 있는 상업적으로 입수가능한 화합물을 포함할 수 있다. 화합물은 당해 기술분야에 공지된 ERT일 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다.
약제학적 조성물 및 제형
또한, 본 명세서에는, 본 개시의 바이시스트론 벡터에 의해 발현되는 리소좀 효소를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
이러한 약제학적 조성물은 대상체에게 투여하기에 적합한 형태이거나, 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 하나 이상의 추가 성분, 또는 이들의 일부 조합을 추가로 포함할 수 있다. 약제학적 조성물의 다양한 성분은 당해 기술분야에 공지되어 있는 바와 같이 생리학적으로 허용되는 양이온 또는 음이온과 함께 생리학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다.
본 개시의 일부 실시양태에서, 본 개시의 방법을 실시하는 데 유용한 약제학적 조성물은 1ng/kg/일 내지 100mg/kg/일의 용량을 전달하도록 투여될 수 있다. 본 개시의 일부 실시양태에서, 본 개시를 실시하는 데 유용한 약제학적 조성물은 1ng/kg/일 내지 500mg/kg/일의 용량을 전달하도록 투여될 수 있다. 본 개시의 약제학적 조성물 중의 활성 성분, 약제학적으로 허용되는 담체, 및 임의의 추가 성분의 상대적 양은 치료 대상체의 속성, 크기 및 상태에 따라, 및 추가로 조성물이 투여되는 경로에 따라 변화될 것이다. 예로서, 조성물은 0.1% 내지 100%(w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 개시의 일부 실시양태에서, 본 개시의 방법을 실시하는 데 유용한 약제학적 조성물은 1ng/kg 내지 100mg/kg의 용량을 전달하도록 투여될 수 있다. 본 개시의 일부 실시양태에서, 본 개시를 실시하는 데 유용한 약제학적 조성물은 1ng/kg 내지 500mg/kg의 용량을 전달하도록 투여될 수 있다. 본 개시의 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 매일, 매주, 격주로, 매월 또는 매년 제공된다. 본 개시의 약제학적 조성물 중의 활성 성분, 약제학적으로 허용되는 담체, 및 임의의 추가 성분의 상대적 양은 치료 대상체의 속성, 크기 및 상태에 따라, 및 추가로 조성물이 투여되는 경로에 따라 변화될 것이다. 예로서, 조성물은 0.1% 내지 100%(w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 개시의 방법에 유용한 약제학적 조성물은 흡입, 경구, 직장, 질, 비경구, 국소, 경피, 폐, 비강내, 협측, 안과, 척추강내, 정맥내 또는 또 다른 투여 경로를 위해 적합하게 개발될 수 있다. 다른 고려되는 제형은 투영된 나노입자, 리포솜 조제물, 활성 성분을 함유하는 재밀봉된 적혈구, 및 면역학적 기반 제형을 포함한다. 투여 경로(들)는 당업자에게 용이하게 명백하고, 치료되는 질환의 유형 및 중증도, 치료되는 수의 또는 인간 환자의 유형 및 연령 등을 포함하는 임의 수의 요인에 의존한다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 제형은 약리학 분야에서 공지되거나 금후 개발되는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 조제 방법에는 활성 성분을 담체 또는 하나 이상의 기타 보조 성분과 결합시키고, 이어서, 필요하거나 원하는 경우, 제품을 목적하는 단일 또는 다중 용량 단위로 성형 또는 포장하는 단계가 포함된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 천연 캡시드, 변형된 캡시드에 네이키드 RNA로서 제형화되거나, 보호 코트에 캡슐화될 수 있다.
활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에게 투여되는 활성 성분의 투여량 또는 이러한 투여량의 편리한 분획, 예를 들면, 이러한 투여량의 1/2 또는 1/3과 동등하다. 단위 투여 형태는 1일 1회 용량 또는 복수회 1일 용량(예를 들면, 1일 약 1 내지 4회 또는 그 이상) 중 하나일 수 있다. 복수회의 1일 용량이 사용되는 경우, 단위 투여 형태는 각 투여량에 대해 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 설명은 주로 인간에 대한 윤리적 투여에 적합한 약제학적 조성물에 관한 것이지만, 이러한 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물에게 투여하기에 적합하다는 것이 당업자에 의해 이해된다. 다양한 동물에 대한 투여에 적합한 조성물을 제공하기 위해 인간에 대한 투여에 적합한 약제학적 조성물의 변형은 잘 이해되고, 통상의 숙련된 수의 약리학자는, 경우에 따라, 이러한 변형을 설계하고 수행할 수 있다. 본 개시의 약제학적 조성물의 투여가 고려되는 대상체는 인간 및 기타 영장류, 상업적으로 관련된 포유동물, 예컨대, 소, 돼지, 말, 양, 고양이 및 개를 포함하는 포유동물을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 일 실시양태에서, 대상체는 인간 또는 비-인간 포유동물, 예컨대, 이들로 한정되지 않지만, 말, 양, 소, 돼지, 개, 고양이 및 뮤린이다. 일 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
일 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 사용하여 제형화된다. 일부 실시양태에서, 본 개시는 LSD를 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시는 본 개시의 바이시스트론 벡터에 의해 발현되는 리소좀 효소 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
유용한 약제학적으로 허용되는 담체는 글리세롤, 물, 식염수, 에탄올 및 인산염 및 유기산의 염 등의 기타 약제학적으로 허용되는 염 용액을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 담체는, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들면, 레시틴 등의 코팅의 사용에 의해, 분산의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 등장화제, 예를 들면, 당, 염화나트륨, 또는 만니톨 및 소르비톨 등의 다가 알코올을 조성물에 포함하는 것이 바람직하다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 야기될 수 있다.
제형은 종래의 부형제, 즉 경구, 비경구, 비강, 정맥내, 피하, 장내 또는 당해 기술분야에 공지된 임의의 기타 적합한 투여 방식에 적합한 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질과의 혼합물로 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 멸균될 수 있고, 필요에 따라, 보조제, 예를 들면, 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압 완충제에 영향을 미치기 위한 염, 착색제, 향미제 및/또는 방향 물질과 혼합될 수 있다. 이들은 또한, 필요에 따라, 기타 활성제, 예를 들면, 기타 진통제와 조합될 수 있다.
개시된 조성물은, 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.005% 내지 2.0%의 방부제를 포함할 수 있다. 방부제는 환경 중의 오염 물질에 노출되는 경우의 부패를 방지하기 위해 사용된다. 본 개시에 따라 유용한 보존제의 예는 벤질 알코올, 소르브산, 파라벤, 이미드우레아 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 방부제는 약 0.5% 내지 2.0%의 벤질 알코올 및 0.05% 내지 0.5%의 소르브산의 조합이다.
상기 조성물은 화합물의 분해를 억제하는 항산화제 및 킬레이트제를 포함할 수 있다. 일부 화합물에 대한 바람직한 산화방지제는, 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01% 내지 0.3%의 바람직한 범위의 BHT, BHA, 알파-토코페롤 및 아스코르브산이고, 보다 바람직하게는 0.03% 내지 0.1% 범위의 BHT이다. 바람직하게는, 킬레이트제는, 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01% 내지 0.5%의 양으로 존재한다. 특히 바람직한 킬레이트제는, 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01% 내지 0.20중량%, 더욱 바람직하게는 0.02% 내지 0.10중량% 범위의 에데테이트 염(예: 에데트산이나트륨) 및 시트르산을 포함한다. 킬레이트제는 제형의 저장 수명에 유해할 수 있는 조성물 중의 금속 이온을 킬레이트화하는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, BHT 및 에데트산이나트륨은 각각 일부 화합물에 대한 항산화제 및 킬레이트제이지만, 다른 적합하고 등가인 항산화제 및 킬레이트제는 따라서 당업자에게 공지된 바와 같이 치환될 수 있다.
투여/투약
투여 섭생은 유효량을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, 치료 제형은 리소좀 축적 장애(LSD)와 관련된 외과적 개입의 전 또는 후에, 또는 환자가 리소좀 축적 장애(LSD)로 진단된 직후에 환자 대상체에게 투여될 수 있다. 추가로, 몇몇 분할된 투여량 및 시차 투여량은 매일 또는 연속적으로 투여할 수 있거나, 투여량은 연속적으로 주입하거나, 볼루스 주사할 수 있다. 추가로, 치료 제형의 투여량은 치료 또는 예방 상황의 긴급성에 의해 나타난 바와 같이 비례적으로 증가 또는 감소될 수 있다.
환자 대상체, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간에 대한 본 개시의 조성물의 투여는 공지된 절차를 사용하여 대상체에서 리소좀 축적 장애(LSD)를 치료하기에 효과적인 투여량 및 기간 동안 수행될 수 있다. 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 치료 화합물의 유효량은, 사용된 특정 화합물의 활성; 투여 시간; 화합물의 배설 속도; 치료 기간; 화합물과 함께 사용되는 기타 약물, 화합물 또는 물질; 질환 또는 장애의 상태, 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 치료받는 환자의 이전 병력, 및 의학 분야에서 공지되어 있는 유사한 요인 등의 요인에 따라 달라질 수 있다. 투여 섭생은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들면, 몇몇 분할된 용량이 매일 투여되거나, 용량은 치료 상황의 긴급성에 의해 나타난 바와 같이 비례적으로 감소시킬 수 있다. 본 개시의 치료 화합물에 대한 유효 용량 범위의 비제한적 예는 약 0.01 내지 50mg/kg 체중/일이다.
화합물은 1일에 수회의 빈도로 대상체에게 투여될 수 있거나, 1일 1회, 1주 1회, 2주 1회, 1개월 1회 등의 덜 빈번하게, 또는 수개월에 1회 또는 수년에 1회 등의 훨씬 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 1일에 투여되는 화합물의 양은 비제한적 예에서 매일, 격일로, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 또는 5일마다 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들면, 격일로 투여하는 경우, 월요일에 1일당 5mg의 투여를 개시하고, 수요일에 1일당 5mg을 투여하고, 금요일에 1일당 5mg을 투여한다. 용량의 빈도는 당업자에게 용이하게 명백하고, 치료되는 질환의 유형 및 중증도, 동물의 유형 및 연령 등(이들로 한정되지 않음)의 임의 수의 요인에 의존한다. 본 개시의 약제학적 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 환자에게 유독하지 않으면서, 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 변화될 수 있다. 당해 기술분야의 통상의 지식을 갖는 의사, 예를 들면, 의사 또는 수의사는 필요한 약제학적 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들면, 의사 또는 수의사는 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 수준보다 낮은 수준에서 약제학적 조성물에 사용된 본 개시의 화합물의 용량을 개시하고, 목적하는 효과가 달성될 때까지 용량을 서서히 증가시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 투여의 용이함 및 투여량의 균일성을 위해, 투여 단위 형태로 화합물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에 사용된 투여량 단위 형태는 치료될 환자를 위한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하고; 각 단위는 필요한 약제학적 비히클과 관련하여 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정 양의 치료 화합물을 함유한다. 본 개시의 투여량 단위 형태는 (a) 치료 화합물의 고유한 특성 및 달성될 특정 치료 효과, 및 (b) LSD의 치료를 위한 이러한 치료 화합물을 배합/제형화하는 기술에 고유한 제한에 의해 결정되고, 이에 직접적으로 의존한다.
투여 경로
당업자는 하나 이상의 경로를 투여에 사용할 수 있지만, 특정 경로가 다른 경로보다 더 신속하고 더 효과적인 반응을 제공할 수 있음을 인식할 것이다.
개시된 조성물의 투여 경로는 흡입, 경구, 비강, 직장, 비경구, 설하, 경피, 경점막(예를 들면, 설하, 설, (경)협측, (경)요도, 질(예, 경질 및 질주위), (비내)비강내 및 (경)직장내), 방광내, 폐내, 십이지장내, 위내, 척추강내, 대수조내(ICM), 척수내, 심실내, 뇌실내, 피하, 근육내, 피내, 동맥내, 정맥내, 기관지내, 흡입 및 국소 투여를 포함한다. 적합한 조성물 및 투여 형태는, 예를 들면, 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 겔 캡, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 시럽, 과립, 비드, 경피 패치, 겔, 분말, 펠렛, 마그마, 로젠지, 크림, 페이스트, 플라스터, 로션, 디스크, 좌제, 비강 또는 경구 투여용의 액체 스프레이, 흡입용의 건조 분말 또는 에어로졸 제형, 방광내 투여용의 조성물 및 제형 등을 포함한다. 본 개시에서 유용할 제형 및 조성물은 본 명세서에 기재된 특정 제형 및 조성물로 한정되지 않음을 이해해야 한다. 일 실시양태에서, LSD의 치료는 흡입, 경구, 직장, 질, 비경구, 국소, 경피, 폐, 비강내, 협측, 안과, 간내 동맥, 흉막내, 척추강내, 종양내, 정맥내 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여 경로를 포함한다.
유전자 치료 투여
당업자는 벡터를 세포 내로 투여하기 위해 상이한 전달 방법을 이용할 수 있음을 인지한다. 예로서는 하기의 것을 포함한다: (1) 전기천공(전기), 유전자 총(물리적 힘) 또는 대량의 액체 적용(압력) 등의 물리적 수단을 사용하는 방법; 및 (2) 벡터가 리포솜, 응집된 단백질 또는 수송체 분자 등의 또 다른 실체와 복합체를 형성하는 방법.
추가로, 실제 투여량 및 스케쥴은 상기 조성물이 다른 약제학적 조성물과 병용 투여되는지의 여부 또는 약동학, 약물 동태 및 대사의 개체간 차이에 따라 변화할 수 있다. 유사하게는, 양은 이용되는 특정 세포주에 따라(예를 들면, 세포 표면에 존재하는 벡터 수용체의 수, 또는 당해 세포주에서 복제하는 유전자 전달에 사용되는 특정 벡터의 능력에 기초하여) 시험관내 적용에서 변화할 수 있다. 추가로, 세포당 추가되는 벡터의 양은 벡터에 삽입된 치료용 유전자의 길이 및 안정성, 및 서열의 특성에 따라 상이할 수 있고, 특히 경험적으로 결정되어야 하는 파라미터이며, 본 개시의 방법에 고유하지 않은 요인(예를 들면, 합성과 관련된 비용)으로 인해 변경될 수 있다. 당업자는 특정 상황의 긴급성에 따라 임의의 필요한 조정을 용이하게 수행할 수 있다.
치료제를 함유하는 세포는 또한 자살 유전자, 즉 세포를 파괴하기 위해 사용될 수 있는 생성물을 암호화하는 유전자를 함유할 수 있다. 다수의 유전자 치료의 상황에서, 치료 목적으로 숙주 세포 내에서 유전자를 발현할 수 있는 것이 바람직하지만, 숙주 세포를 자유롭게 파괴할 수 있는 능력을 갖는 것이 바람직하다. 치료제는 활성화제 화합물의 부재하에 발현이 활성화되지 않는 자살 유전자에 연결될 수 있다. 약제 및 자살 유전자가 모두 도입된 세포의 사멸이 바람직한 경우, 활성화제 화합물을 세포에 투여함으로써 자살 유전자의 발현을 활성화시키고 세포를 사멸시킨다. 사용될 수 있는 자살 유전자/프로드러그의 조합의 예는 단순 헤르페스 바이러스-티미딘 키나제(HSV-tk) 및 간시클로비르, 아시클로비르; 옥시도리덕타제 및 사이클로헥시미드; 시토신 데아미나제 및 5-플루오로시토신; 티미딘 키나제 티미딜레이트 키나제(Tdk::Tmk) 및 AZT; 및 데옥시시티딘 키나제 및 시토신 아라비노사이드이다.
치료
본 개시는 LSD로 진단된 대상체 또는 LDS를 발증할 위험이 있는 대상체에서 결핍된 리소좀 효소를 치료하는 방법을 포함한다. 이 방법은 리소좀 효소의 포스포릴화를 개선하여 대상체를 치료하거나 대상체에서 LSD의 발생을 예방한다. 추가로, 이 방법은 환자의 삶의 질을 개선시킨다. 일 실시양태에서, 본 개시의 방법은 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 및 GlcNAc-1 PTase를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
핵산 서열:
pLL01 바이시스트론 벡터 서열(서열번호 1)(CMV 프로모터: 이탤릭체 및 밑줄 . IRES: 볼드체 및 이탤릭체 . S1-S3: 볼드체 및 밑줄 .)
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
CMV 서열 (서열번호 2)
Figure pct00016
IRES 서열 (서열번호 3)
Figure pct00017
변형된 GlcNAc-1 포스포트랜스퍼라제 (GlcNAc-1 PTase), S1-S3 서열 (서열번호 4)
Figure pct00018
hGBA 야생형 서열 (서열번호 5):
Figure pct00019
hGBA 천연 변이체 서열 (서열번호 162): hGBA (K360N) 서열. 돌연변이 부위에서 볼드체 및 밑줄되어 있는 뉴클레오티드.
Figure pct00020
hGBA 조작된 변이체 서열 (서열번호 163): hGBA (C165S) 서열. 돌연변이 부위에서 볼드체 및 밑줄되어 있는 뉴클레오티드.
Figure pct00021
mGALC 서열 (서열번호 6):
Figure pct00022
hGLA 서열 (서열번호 7):
Figure pct00023
hNAGLU 서열 (서열번호 8):
Figure pct00024
hGAA 서열 (서열번호 9):
Figure pct00025
hGAA (서열번호 164; UniProt 수탁 번호 P10253-1)
Figure pct00026
hLAMAN 서열 (서열번호 10):
Figure pct00027
hGALC 서열 (서열번호 23; GenBank 수탁 번호 BC036518.2):
Figure pct00028
CEF 프로모터 서열 (서열번호 161):
Figure pct00029
[표 2]
연구에 사용된 프라이머
Figure pct00030
실시예
본 개시는 이제 하기 실시예를 참조하여 설명된다. 이들 실시예는 예시만을 목적으로 제공되고, 본 개시는 이들 실시예로 한정되는 것으로 결코 해석되어서는 안되며, 본 명세서에 제공된 교시의 결과로서 명백해지는 임의의 및 모든 변형을 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
추가 설명 없이, 당업자는 전술한 기재 및 하기 예시적 실시예를 사용하여 본 개시의 화합물을 제조 및 활용하고 특허청구된 방법을 실시할 수 있다고 믿어진다. 따라서, 하기 작업 실시예는 본 개시의 바람직한 실시양태를 구체적으로 지적하고, 어떠한 방식으로든 본 개시의 나머지 부분을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
이들 실험에 사용된 재료와 방법이 이제 설명된다.
세포주: HEK293T 세포는, 10%(vol/vol) FBS(Gibco), 100,000U/L 페니실린, 100mg/L 스트렙토마이신(Invitrogen) 및 2mM L-글루타민(Invitrogen)이 보충된 0.11g/L 나트륨 피루베이트 및 4.5g/L 글루코스를 함유하는 DMEM(Corning)에서 유지되었다. Expi293 세포(Invitrogen)를 Expi293 발현 배지(Invitrogen)에서 현탁액으로 성장시켰다.
DNA 작제물: CMV-S1S3 플라스미드는 세인트루이스 소재의 워싱턴 대학교 의과대학의 스튜어트 코른펠드(Stuart Kornfeld) 교수에 의해 제공되었다. 바이시스트론 벡터 pLL01은 다음과 같이 2개 단계로 생성되었다: 제1 단계에서, 486bp IRES 서열을 Ptase α/β 및 γ 바이시스트론 작제물(Prof. Stuart Kornfeld에 의해 제공)로부터 증폭시키고, S1-S3 유전자 단편을 PCR에 의해 플라스미드 CMV-S1S3로부터 수득했다. 이들 2개의 단편을 제2 단계에서 중첩 확장 PCR에 의해 후속적으로 함께 연결시켜, IRES-S1S3 단편을 형성했다. IRE-S1S3 단편을 HpaI 및 PmeI 제한 효소(NEB)로 소화하고, pcDNA3.1(+) 벡터에 결찰했다. pLL11, pLL21, pLL31, pLL41, pLL51 및 pLL61 바이시스트론 플라스미드를 생성하기 위해, hGBA, hGAA, mGALC, hNAGLU, hGLA 및 hLAMAN 유전자를 이들의 특정 프라이머(표 1)로 증폭하고, 바이시스트론 벡터(pLL01)에 삽입했다.
포스포트랜스퍼라제 검정: HEK293T 또는 Expi293 세포를 회수하고, 용해 완충액(25mM Tris-Cl, pH 7.2, 150mM NaCl, 1% 트리톤 X-100 및 프로테아제 억제제 칵테일)에서 용해했다. 5㎕의 세포 추출물을 포스포트랜스퍼라제 검정 완충액(50mM 트리스-Cl, pH 7.4, 10mM MgCl2, 10mM MnCl2, 2mg/mL BSA, 2mM ATP)에서 75mM UDP-GlcNAc, 1mCi UDP-[3H]GlcNAc, 및 100mM aMM의 존재하에 최종 용적 50μL으로 37℃에서 0.5시간 동안 인큐베이팅했다. 1mL의 2mM EDTA, pH 8.0을 첨가하여 반응을 중단시키고, 샘플을 QAE-Sephadex 크로마토그래피에 적용했다.
효소 생산: Expi293 세포는, 공(empty) 벡터, 바이시스트론 플라스미드 또는 이의 단일 발현 플라스미드로 형질감염시켰다. 배지는 2 내지 3일 후에 수확되었다. GBA의 생산을 위해, 분비된 효소를 안정화하기 위해 세포 배양 동안 30μM의 이소파고민을 함유하는 조건 배지를 PBS 완충액에서 4℃에서 밤새 투석하여, 효소 활성 검정을 위해 이소파고민을 제거했다.
효소 활성 검정: 다음 기질이 효소 활성 검정에 사용된다: 4-메틸움벨리페릴[3-D-글루코피라노시드(GCase/GBA 효소 기질, M3633, Sigma), 4-메틸움벨리페릴 α-D-글루코피라노시드(GAA 효소 기질, M9766, Sigma), 6-헥사데카노일아미노-4-메틸움벨리페릴[3-D-갈락토피라노시드(GALC 효소 기질, EH05989, Carbosynth), 4-메틸움벨리페릴-N-아세틸-α-D-글루코사미니드(NAGLU 효소 기질, 474500, Millipore), 4-메틸움벨리페릴 α-D-갈락토피라노시드(GLA 효소 기질, M7633, Sigma) 및 4-메틸움벨리페릴 α-D-만노피라노시드(LAMAN 효소 기질, M3657, Sigma). GBA 효소 활성은 1mM GBA 기질을 포함하는 시트레이트-포스페이트 완충액, pH 5.0, 0.25% TX-100, 0.25% Na 타우로콜레이트에서 검정되었다. GAA 효소 활성은 1mM GAA 기질을 포함하는 시트레이트 완충액, pH 4.0, 0.25% TX-100에서 수행되었다. GALC 효소 활성은 시트레이트-포스페이트 완충액, pH 4.0, 0.25% TX-100, 0.6% Na 타우로콜레이트, 0.1mM GALC 기질을 갖는 0.2% 올레산에서 수행되었다. NAGLU 효소 활성은 1mM NAGLU 기질을 포함하는 시트레이트 완충액, pH 4.0, 0.25% TX-100에서 검정되었다. GLA 효소 활성은 1mM GLA 기질을 포함하는 시트레이트 완충액, pH 4.5, 0.25% TX-100에서 검정되었다. LAMAN 효소 활성은 1mM LAMAN 기질을 포함하는 시트레이트 완충액, pH 4.0, 0.25% TX-100에서 검정되었다.
CI- MPR 결합 검정: CI-MPR 결합은 고결합 96웰 플레이트(Costar 3601)에서 수행되었다. 플레이트를 50μL의 정제된 소 CI-MPR로 10㎍/ml, 실온(RT)에서 1시간 동안 고정화하고, 2% BSA로 실온에서 추가로 1시간 동안 차단했다. 형질감염된 Expi293 세포로부터의 조건부 배지의 분취량을 Hepes 완충액(40mM Hepes, pH 6.8, 150mM NaCl, 0.05% Tween-20)으로 희석하고, 고정화된 CI-MPR과 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이팅하여 포스포릴화된 리소좀 효소에 결합시켰다. 3회 세척 후, 리소좀 효소 활성을 4-메틸움벨리페론 방법에 의해 검정했다.
실시예 1: 리소좀 효소 발현을 위한 포스포트랜스퍼라제(S1-S3)를 포함하는 공 바이시스트론 벡터의 생성
2개의 유전자(GNPTAB 및 GNPTG)에 의해 암호화된 α2β2γ2 6량체인 GlcNAc-1-포스포트랜스퍼라제(GlcNAc-1-PTase, Ptase라고도 지칭됨)는, 양이온 비의존성 만노스 6-포스페이트 수용체(CI-MPR)를 통한 리소좀 표적화에 필요한 포스포릴화된 올리고당의 생성에 관여한다. 발현된 리소좀 효소의 포스포릴화는 조작된 절두된 Ptase(S1-S3)와의 동시 형질감염에 의해 현저히 증가한다. 이 연구는 리소좀 축적 질환(LSD, 예를 들면, 고셔병, 폼페병 및 α-만노시드증을 포함하지만 이들로 한정되지 않음)의 치료를 위한 포스포릴화된 리소좀 효소의 생산에 S1-S3 작제물을 이용한다.
효소 대체 요법(ERT)을 위한 고도로 포스포릴화된 치료용 리소좀 효소를 생산하기 위해, 치료용 리소좀 효소와 S1-S3를 동일한 세포에서 동시에 공-발현시킨다. S1-S3와 리소좀 효소는 서로 상이한 벡터에서 발현되기 때문에, 고도로 포스포릴화된 치료용 리소좀 효소를 생산하기 위해, 리소좀 효소와 S1-S3를 발현하는 안정한 세포주를 2개 단계로 생성한다: (a) Ptase S1-S3을 발현하는 안정한 세포주를 생성하는 단계; (b) S1-S3 안정한 세포주를 기반으로, 치료용 리소좀 효소의 발현을 추가하는 제2 세포주를 생성하는 단계. 이 2단계의 시간 소모적 절차를 회피하기 위해, 본 명세서에 개시된 것은 단일 프로모터하에 2개의 별개 유전자를 발현할 수 있는 내부 리보솜 진입 부위(IRES)를 도입함으로써 바이시스트론 벡터이다
바이시스트론 발현은 또한 리소좀 축적 질환(LSD)의 유전자 치료에도 적용될 수 있다. 공 바이시스트론 벡터 - pcDNA3.1(+) 플라스미드 벡터의 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터하에 486bp IRES 서열 및 S1-S3 유전자를 포함하는 pLL01(도 1B). 바이시스트론 벡터 pLL01은 다중-클로닝 부위에 3개의 고유한 제한 효소 절단 부위를 갖고 있고, 이는 IRES 서열 전방에 위치하고 치료용 리소좀 효소 유전자를 삽입하는 것을 가능하게 한다. 바이시스트론 벡터 pLL01을 사용하여 S1-S3의 발현을 조사하기 위해, HEK293 세포에 pcDNA3.1(+), CMV-S1S3(도 1A) 또는 pLL01의 등량 플라스미드를 형질감염시켰다. 48시간 후, 세포를 회수하고, 용해 완충액(25mM 트리스 완충액, pH 7.4, 150mM NaCl, 프로테아제 억제제 칵테일을 포함하는 1% TX-100)에서 용해시켰다. pcDNA3.1(+), CMV-S1S3 또는 pLL01을 발현하는 전체 세포 추출물의 포스포트랜스퍼라제 활성 분석을 수행하여, S1-S3의 발현을 결정했다. 도 1C에 도시된 바와 같이, 샘플 CMV-S1S3과 비교하면, pcDNA3.1(+) 샘플의 포스포트랜스퍼라제 활성은 무시할 수 있지만, 바이시스트론 벡터 pLL01은 9.3%의 활성을 유지한다.
실시예 2: 바이시스트론 발현은 치료용 리소좀 효소의 포스포릴화를 증강시킨다 .
바이시스트론 벡터에서 S1-S3의 발현은 낮기 때문에(9.3%)(실시예 1 참조), 이 연구는 낮은 S1-S3 활성이 리소좀 효소를 포스포릴화하기에 충분한지의 여부를 결정하기 위해 설계되었다. 6개의 상이한 리소좀 효소가 본원의 바이시스트론 벡터에서 시험되었다. 효소는 다음과 같았다: 산성 β-글루코시다제(GBA), 산성 α-글루코시다제(GAA), 갈락토실세라미다제(GALC), α-N-아세틸글루코사미니다제(NAGLU), α-갈락토시다제(GLA) 및 산 α-만노시다제(LAMAN).
산 β- 글루코시다제 ( GBA ): GBA는 리소좀에서 기질인 글리코세레브로사이드를 분해하는 리소좀 효소이다. 리소좀에서 GBA의 결핍은 가장 일반적인 리소좀 축적 질환(LSD)인 고셔병을 유발한다. 본원에 개시된 바이시스트론 벡터에서 GBA의 포스포릴화를 시험하기 위해, 정지 코돈을 갖는 1611bp의 인간 GBA cDNA 서열을 바이시스트로론 공 벡터 - pLL01에 NheI 및 NotI 제한 부위를 통해 삽입함으로써 GBA 바이시스트론 플라스미드 - pLL11을 생성했다(도 2A). CMV-S1S3 플라스미드를 갖거나 갖지 않는 동일한 양의 pLL11 및 GBA 플라스미드를 Expi293 세포에 형질감염시켰다. 48시간 후, 세포와 조건 배지를 별도로 회수했다. 놀랍게도, pLL11 조건부 배지에서 GBA 활성은 240nmol/시간/ml이고, GBA 단독(96nmol/시간/ml) 또는 GBA 및 S1-S3 동시 형질감염(90nmol/시간/ml, 도 2B))에 의해 제조된 배지보다 2배 이상 높다. GBA 발현에 추가하여, S1-S3의 발현은 세포 추출물을 사용하는 포스포트랜스퍼라제 검정에 의해 정량화되었다. GBA를 결여하는 바이시스트론 벡터 pLL01과 유사하게, pLL11 샘플은 GBA&S1-S3의 공동 형질감염 샘플과 비교하여 7.5% 포스포트랜스퍼라제 발현을 나타낸다(도 2C).
S1-S3 발현은 바이시스트론 벡터에서 감소했기 때문에, GBA의 포스포릴화에 대한 낮은 포스포트랜스퍼라제 발현의 결과가 결정되었다. 이러한 목적을 위해, pLL11, GBA 단독 및 S1-S3로 공-형질감염된 GBA의 조건 배지를 회수하고, 양이온-독립적 만노즈 6-포스페이트 수용체(CI-MPR) 결합 실험을 수행함으로써 포스포릴화 정도를 정량했다. 본원에 개시된 바이시스트론 벡터에서 생성된 GBA는 플래토 상에서 CI-MPR에 대한 결합이 훨씬 더 높아진다(도 3A). 그럼에도 불구하고, 선형 범위 점을 이용하여 수용체 결합율을 계산하면, 개시된 바이시스트론 벡터에서 생성된 GBA의 44%가, S1-S3와의 공-형질감염에 의해 생성된 GBA와 동일한 CI-MPR에 결합했고(43%), 내인성 포스포트랜스퍼라제에 의해 생성된 GBA보다 10배 더 높다(4.5%, 도 3B).
적정은 동정된 분석물의 농도를 결정하기 위해 당해 기술분야에서 광범위하게 사용되었다. 결합 실험에서 CI-MPR의 농도를 적정했다. 연속 희석된 CI-MPR을 96웰 플레이트에 고정화하고, 본원에 개시된 바이시스트론 벡터 또는 내인성 포스파타제(Ptase)에 의해 생성된 동일한 양의 GBA 효소를 수용체 결합 분석을 위해 플레이트에 첨가했다. 도 3C에서 도시된 바와 같이, pLL11 샘플로부터의 GBA 결합은 CI-MPR 농도에 의존적이었고, 수용체 농도가 15μg/ml에 도달하면 포화된 반면, 내인성 Ptase에 의해 생성된 GBA 결합은 낮은 수준으로 유지되었다. 본원의 데이터는 개시된 바이시스트론 벡터가 GBA 효소의 포스포릴화 수준을 대폭 상승시킨다는 것을 나타냈다.
산 α- 글루코시다제 ( GAA ): 리소좀 효소 GAA는 리소좀에서 글리코겐을 글루코스로 분해하는 데 필수적이다. GAA 유전자의 돌연변이는 리소좀 축적 장애 - 폼페병과 관련되어 있다. GAA 바이시스트론 플라스미드 - pLL21을 생성하기 위해, 정지 코돈을 포함하는 2859 염기쌍(bp)의 인간 GAA 유전자 단편을 증폭하고, 제한 효소 NheI 및 NotI에 의한 소화 후에 바이시스트론 벡터 pLL01에 삽입했다(도 4A). 서열 확인된 pLL21 및 GAA 플라스미드를 Expi293 세포에 형질감염시켰다. 48시간 후, GAA 활성 및 CI-MPR 결합 실험을 위해 조건부 배지를 수집했다. GBA와 유사하게, pLL21 조건부 배지에서의 GAA 활성은 GAA 단일 발현보다 높았다(도 4B). pLL21 조건부 배지의 결합은 GAA 단일 조건부 배지보다 신속하고 높았다(도 4C). 1시간 인큐베이팅 시간 동안, pLL21 조건부 배지로부터 GAA의 72.5%가 CI-MPR에 결합하지만, GAA 단일 발현으로부터 GAA의 CI-MPR 결합은 단지 21.5%이다(도 4D). 이들 데이터는 본원에 개시된 바이시스트론 발현 플랫폼이 GAA 효소의 포스포릴화를 대폭 증가시킬 수 있음을 시사했다.
갈락토실세라미다제 ( GALC ): 리소좀에서, GALC 효소는, 세라미드 유도체로부터 갈락토스를 제거함으로써, 갈락토실세라미드의 이화작용을 담당한다. GALC 효소의 유전적 결핍은 크랩병의 원인이다. 본원에 개시된 바이시스트론 발현에서 GALC 효소를 시험하기 위해, 마우스 GALC 유전자를 벡터 pLL01에 삽입함으로써 바이시스트론 플라스미드 pLL31을 생성했다(도 5A). pLL31 형질감염된 Expi293 세포에서 회수된 pLL31 조건부 배지에서의 GALC 효소 활성은 GALC 단독 배지와 유사하다(0.86 nmol/μl/h 대 0.62nmol/μl/h, 도 5B). CI-MPR 수용체 결합 결과는, S1-S3에 의한 GALC의 바이시스트론 발현에 의해, CI-MPR 결합이 28.4%로부터 56.8%로 증가하는 것을 나타냈다(도 5C&D).
α-N- 아세틸글루코사미니다제 ( NAGLU ): NAGLU 유전자는 리소좀 내의 헤파린 설페이트를 분해하는 효소를 암호화한다. NAGLU 효소의 결함은 점액다당류증(MPS) IIIB라고도 공지된 산필리포(Sanfilippo) 증후군 B형을 초래한다. NAGLU 효소가 ERT를 위해 세포주에서 생성된 경우에는 만노스 잔기에 포스페이트를 갖지 않는다. 그리고, 이의 ERT에 대한 임상 시험은 금년 초에 실패했다. 본원에 개시된 바이시스트론 벡터에서 NAGLU를 발현시키기 위해, 상기와 동일한 절차를 사용했다. 2229bp의 인간 NAGLU 유전자를 pLL01 바이시스트론 벡터에 삽입하고(도 6A), NAGLU 바이시스트론 플라스미드 -pLL41 및 NAGLU 단일 발현 플라스미드를 Expi293 세포에 형질감염시켰다. 조건부 배지를 사용함으로써, 샘플 pLL41의 NAGLU 활성은 NAGLU 단일 발현 샘플보다 높은 것으로 나타났다(도 6B). CI-MPR 결합의 측면에서, 대량의 효소(최대 9nmol/시간, 도 6C-6D)를 넣었음에도 불구하고, NAGLU 단일 발현 샘플로부터 NAGLU 결합은 거의 검출되지 않았다. 그러나, 바이시스트론 벡터에 의해 생성된 NAGLU는 최대 25%까지 CI-MPR에 결합한다(도 6C-6D).
α- 갈락토시다제 ( GLA ): 리소좀 효소 GLA는 멜리비오스를 갈락토오스와 글루코스로 가수분해하고, 글로보트리아오실세라미드(GL-3)를 대사할 수 있다. GLA 효소 활성의 결핍은 X-링커 장애(패브리병)를 유발한다. GLA 바이시스트론 플라스미드 - pLL51을 생성하기 위해, 인간 GLA 유전자 단편과 바이시스트론 벡터 pLL01을 BamHI 및 NotI로 소화하고, T4 리가제에 의해 결찰했다(도 7A). 정확한 pLL51 클론 및 GLA 단일 플라스미드가 형질감염되고, Expi293 세포에서 발현된다. GLA 활성 검정 및 CI-MPR 결합 실험은 조건부 배지를 사용하여 수행된다. 도 7B에 도시된 바와 같이, GLA 단독 또는 pLL51 조건부 배지 중 어느 하나에서의 GLA 활성은 유사하다. 이 2개 배지를 사용한 적정 곡선은 pLL51 샘플이 GLA 샘플보다 CI-MPR에 결합하는 속도가 신속하다는 것을 시사한다(도 7C). pLL51 샘플에 대한 전체 결합 백분율은 62.1%이고, 이는 GLA 샘플의 거의 2배이다(33.1%, 도 7D).
산 α- 만노시다제 ( LAMAN ): 유전 질환 α-만노시드증은 MAN2B1 유전자에 의해 암호화되는 리소좀 효소 LAMAN의 결함에 의해 유발된다. 인간 LAMAN 효소는 거의 포스포릴화되지 않기 때문에, hLAMAN은 개시된 바이시스트론 발현에 대한 우수한 후보이다. 3033bp의 인간 LAMAN 유전자를 pLL01 바이시스트론 벡터에 삽입하고(도 8A), 이후 연구를 위해 Expi293 세포에서 발현시켰다. LAMAN 바이시스트론 플라스미드 pLL61 조건부 배지에서 LAMAN 활성은 LAMAN 단일 발현보다 약간 낮아진다(도 8B). CI-MPR에 대한 결합을 적정한 경우, LAMAN 단일 발현 샘플을 사용하여도 CI-MPR에 대한 LAMAN 효소 결합은 거의 검출되지 않았지만, pLL61 샘플로부터 대량의 LAMAN 효소가 CI-MPR과 상호작용하는 것으로 밝혀졌다(도 8C). CI-MPR에 대한 LAMAN의 결합은 S1-S3 바이시스트론 발현에 의해 1.6%로부터 75.2%로 증가한다(도 8D).
상기 6개 효소는 기본적 포스포릴화 수준에 기초하여 2개 그룹으로 분류할 수 있다. 그룹 1은 낮은 포스포릴화 리소좀 효소(GBA, NAGLU 및 LAMAN)이고, 이는 효소 생산 동안 야생형 Ptase에 대한 기질로서는 불충분하다. 제2 그룹은 높은 포스포릴화 효소(GAA, GALC 및 GLA)이다. 효소는 야생형 Ptase에 대한 우수한 기질로서 간주되고, 상당한 양의 포스페이트를 수취했다. 본원에 개시된 S1-S3의 바이시스트론 발현은 기본적 포스포릴화 수준과 무관하게 6개의 리소좀 효소의 포스포릴화를 유의하게 증가시키는 것으로 나타났다. 이러한 발견의 관점에서, 본 명세서에 개시된 바이시스트론 벡터 pLL01은 모든 리소좀 축적 질환을 치료하기 위한 고도로 포스포릴화된 리소좀 효소를 생산하는 데 사용될 수 있다. 명백하게는, 본원에 개시된 바이시스트론 벡터는 리소좀 축적 장애의 치료를 위한 ERT 및 유전자 치료에 큰 이점이 있다.
실시예 3: 고셔병의 치료
효소 대체 요법( ERT )
GBA를 암호화하는 서열 및 S1-S3 Ptase를 암호화하는 서열을 포함하는 발현 벡터를 사용하여, 고셔병의 징후 또는 증상을 치료 또는 예방할 수 있다. 하기 연구는 고셔병의 당해 기술분야에서 인정되어 있는 표준 마우스 모델에서 (GCase/GBA)-S1-S3의 발현이 (GCase/GBA)-S1-S3의 발현, 순환 혈류로부터 세포로 v-S1-S3의 수송 및 v-S1-S3 복합체를 흡수하는 세포에서 v의 활성 증가를 유도하는 것을 입증한다. GBA-S1-S3 복합체의 발현 및 흡수에 기인하는 (GCase/GBA) 활성의 약간의 증가는 마우스 모델에서 기능의 유의한 기능 회복을 유도한다.
S1-S3 PTase를 갖는 바이시스트론 발현 벡터를 사용하는 GBA의 발현은 고셔병의 징후 또는 증상을 치료하거나 예방하기 위해 사용할 수 있고 포스포릴화된 올리고당의 수준이 더 높은 재조합 단백질을 생성한다. 하기 연구는 고셔병의 당해 기술분야에서 인정하는 표준 마우스 모델에서 S1-S3 PTase를 갖는 바이시스트론 벡터를 사용하여 발현된 재조합 단백질을 사용하는 ERT가 반감기의 연장, 조직에 의한 흡수 증가, 기질 감소의 증가 및 현재의 표준 치료와 비교한 조직 병리학의 모다 양호한 교정을 유도한다는 것을 입증한다.
도 16A-16B는 20주령 GaucherD409V /null 마우스의 간, 폐 및 비장에서 관찰된 글루코실세라미드 수준의 상승을 도시하는 한 쌍의 그래프이다. GBA의 천연 기질인 글루코세레브로사이드의 축적은 조직 균질물에서 측정되었다. 폐에서 GC의 축적은 통계적으로 및 치료적으로 가치 있는 결과이고, 이는 현재의 표준 치료의 충족되지 않은 요구로 공지되어 있다. 조직 균질물의 20μL 분취량과 적절한 대조군은 200μL의 메탄올/ACN/H2O(v:v:v=85:10:5)를 첨가하고, 800rpm에서 5분 동안 혼합한 다음 15분 동안 3220g 4℃; 3)에서 원심분리함으로써 글루코실세라미드를 추출했다. 50μL의 상청액을 회수하고, 질소로 건조하고, 메탄올/ACN/H2O(v:v:v=85:10:5)로 재현탁하고, LC-MS/MS 분석을 위해 직접 주입했다.
도 17A-17C는, 이미글루세라제와 비교하여, GCaseM6P의 반감기가 길고, GBAD409V/null 마우스 모델에서 조직으로의 흡수가 더 많다는 것을 입증하는 일련의 그래프이다. 고셔 D409V/Null 마우스 모델에서의 PK/PD 연구는 표준 치료, 이미글루세라제, 및 S1-S3 PTase 및 GBA의 천연 변이체를 암호화하는 바이시스트론 벡터를 이용하여 Expi293 세포에서 일시적으로 공-발현함으로써 생성된 정제된 GBA를 사용하여 수행했다. 이 변이체 GCase는 중성 및 약알칼리성 조건에서 더 큰 안정성을 갖는다. 간단히 말해서, 3마리의 동물에게 약 1.5mg/kg의 재조합 GCase를 꼬리 정맥 주사했다. 혈청 약동학 데이터의 경우, 혈장 샘플을 2, 10, 20, 40 및 60분에서 수집했다. 합성 기질인 4-메틸움벨리페릴-베타-D-글루코피라노시드(4MU-Glc)를 사용하여 활성을 측정했다. 2분 시점을 100% 활성으로 설정함으로써 개별 동물에서 활성을 정규화하고, 후속 시점은 t=2분 시점의 백분율이다. S1-S3 PTase의 존재하에 발현된 안정화된 GCase는 더 긴 반감기를 갖는 것으로 나타난다. 이러한 더 긴 반감기는 더 큰 안정성을 갖는 효소와 다양한 클리어런스 경로의 조합이다. 효소 주입의 2시간 후에 조직에 의해 흡수된 GCase의 양을 측정하기 위해, 조직을 회수하고, 균질화하고, 4MU-Glc 기질을 사용하여 활성을 측정했다. 활성은 단백질 측정을 위한 BCA 방법에 의해 결정된 바와 같이 균질물 중의 총 단백질에 대해 정규화되었다. 적절한 포스포릴화를 수반하는 안정한 GCase의 진정한 이점은 제시된 조직 흡수 데이터에서 관찰된다. 평가된 모든 조직에 대해, 바이시스트론 S1-S3 PTase 벡터 플랫폼 S1'S3 PTase를 사용하여 발현된 안정화 GCase에서 더 많은 활성이 발견되었다. 이것은 이미글루세라제가 거의 활성을 갖지 않는 폐, 근육 및 뇌에서 가장 극적이다. 조직 및 혈청 데이터를 함께 취하면, N-연결된 올리고당의 포스포릴화가 더 큰, 보다 안정한 GCase의 이점은 영향을 받은 조직에 더 많은 효소를 전달하기 위해 명백하다. 상당한 양의 GCase가 이러한 용량으로 폐, 근육 및 심장에 전달된 것은 이것이 최초이다.
도 18A-18E는, GBAD409V /null 마우스 모델에서, GCaseM6P ERT가 조직 마크로파지(항-CD68 염색)를 이미글루세라제보다 더 양호하게 감소시켰음을 입증하는 일련의 사진 및 막대 그래프이다. D409V 고셔 마우스 모델에서의 효능 연구는 표준 치료인 세레자임, 및 S1S3 PTase 및 중성 및 약알칼리성 조건에서 더 큰 안정성을 갖는 것으로 보고된 GBA의 천연 변이체를 암호화하는 바이시스트론 벡터를 이용하여 Expi293 세포에서 일시적으로 공-발현된 정제된 GBA(M0111)를 사용하여 수행되었다. 약 20주령의 고셔 마우스를 매주 약 1.5mg/kg의 효소로 4주 동안 치료했다. 4주 후, 간 및 폐의 조직을 채취하고, CD68 항체를 사용한 면역조직화학을 위해 4% 파라포름알데히드-PBS, pH 7.4에서 고정했다. CD68 Ab에 의해 시각화된 바와 같이, 영향을 받은 조직에서 마크로파지의 감소에 의해 입증된 바와 같이, M0111은 현재의 표준 치료와 비교하여 더 큰 효능을 갖고 있다.
도 19A-19C는 GCaseM6P ERT가 GBAD409V /null 마우스 모델에서 이미글루세라제보다 고셔 저장 세포(헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색)의 수와 크기를 더 잘 감소시켰음을 입증하는 일련의 사진이다. D409A 고셔 마우스 모델의 효능 연구는, 표준 치료인 세레자임과, S1-S3 PTase 및 중성 및 약알칼리성 조건에서 더 큰 안정성을 갖는 것으로 보고된 GBA의 천연 변이체를 암호화하는 바이시스트론 벡터를 이용하여 Expi293 세포에서 일시적으로 공-발현된 정제된 GBA를 사용하여 수행되었다. 약 20주령의 고셔 마우스를 매주 약 1.5mg/kg 효소로 4주 동안 치료했다. 4주 후, 간 및 폐의 조직을 채취하고, 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색용의 포르말린용으로 4% 파라포름알데히드-PBS, pH 7.4에서 고정했다. GCaseM6P는 H&E 염색에 의해 가시화된, 영향을 받은 조직의 저장 세포의 감소에 의해 입증된 바와 같이 현재의 표준 치료와 비교하여 더 큰 효능을 갖고 있다.
도 20A-20B는 GCaseM6P ERT가 GBAD409V /null 마우스 모델에서 이미글루세라제보다 축적된 기질을 더 양호하게 감소시켰음을 입증하는 한 쌍의 그래프이다. 약 20주령 고셔 마우스를 매주 약 1.5mg/kg의 효소로 4주 동안 치료했다. 조직 샘플을 수집하고, 글리코실세라미드 분석을 위해 균질화했다. GCase의 천연 기질인 글루코세레브로사이드의 축적은 조직 균질물에서 측정되었다. 중요한 가치는 폐에서 GC의 축적이고, 이는 현재의 표준 치료에 대해 충족되지 않은 것으로 공지된 요구이다. 조직 균질물의 20μL 분취량 및 적절한 대조군은, 200μL의 메탄올/ACN/H2O(v:v:v=85:10:5)를 첨가하고, 800rpm에서 5분 동안 혼합한 다음, 15분 동안 3220g 4℃; 3)에서 원심분리함으로써 글루코실세라미드를 추출했다. 50μL의 상청액을 회수하고, 질소로 건조하고, 메탄올/ACN/H2O(v:v:v=85:10:5)로 재현탁하고, LC-MS/MS 분석을 위해 직접 주입했다. 측정된 2개의 세라미드에 대해, GCaseM6P 치료된 동물은 이미글루세라제보다 ERT 요법 후의 수준이 낮았다.
유전자 치료
GBA를 암호화하는 서열 및 S1-S3 PTase를 암호화하는 서열을 포함하는 바이시스트론 벡터를 갖는 전달 벡터를 사용하여, 고셔병의 징후 또는 증상을 치료 또는 예방할 수 있다. 일부 실시양태에서, 전달 벡터는 바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 바이러스 벡터는 AAV 벡터이다. 일부 실시양태에서, AAV 벡터는 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8 또는 AAV9 벡터이다. 일부 실시양태에서, 바이러스 벡터는 렌티바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 벡터는 비-바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 비-바이러스 벡터는 리포솜, LNP, 폴리머 나노입자, 나노입자, 미셀, 폴리머 또는 엑소좀이다. 하기 연구는 고셔병의 당해 기술분야에서 인정되어 있는 표준 마우스 모델에서 바이시스트론 벡터를 사용하는 GBA 및 S1-S3 PTase의 발현이 GBAM6P의 발현, 조직 및 혈청에서의 활성의 증가 및 기질의 감소를 유도한다는 것을 입증한다. 이것은 CI-MPR에 대한 높은 친화성을 갖는 포스포릴화된 도입유전자 산물을 갖는 것이, 효율적인 세포 흡수 및 리소좀 표적화에 의해, 낮은 활성 수준에서도 효과적 치료를 유도할 수 있음을 입증한다.
도 21A-21D는 고셔병의 치료를 위한 생체내 AAV 매개 유전자 치료 연구의 결과를 나타내는 일련의 그래프이다. 3개의 상이한 프로모터를 갖는 안정한 GBA + S1-S3 PTase의 바이시스트론 발현 도입유전자에 의한 AAV9 유전자 치료의 효과를 결정하기 위해, 15주령 GBAD409V /null 마우스에 중등도 용량의 AAV9-안정성 GBA+ S1-S3 PTase, 5E11 vg를 투여했다. 조직에 의해 생성된 GBA의 양을 결정하기 위해, AAV9 주사 2주 후, 조직을 회수하고, 균질화하고, 4MU-Glc 기질을 사용하여 활성을 측정했다. 활성은 단백질 결정을 위한 BCA 방법에 의해 결정된 균질물 중의 총 단백질에 대해 정규화되었다.
도 29A-29C는 고셔 마우스에서 AAV9-hTLV-GBAM6P 유전자 치료의 주사 2주 후의 폐 및 간에서 효소 활성 및 선택된 GCase 기질을 나타내는 일련의 그래프이다. AAV9-hTLV-GBA-S1S3은 달리는 AAV9-hTLV-GBAM6P로 공지되어 있고, 여기서 M6P는 S1S3 작제물을 나타낸다. AAV9 hTLV-GBA 또는 AAV9 hTLV-GBAM6P(GBA 및 S1-S3 PTase를 갖는 바이시스트론 벡터를 갖는 도입유전자)의 2주 후, 양 작제물에 대해 간에서 발현이 상승했다(도 29A). 간 글루코실-β-세라미드 수준을 측정한 경우(도 29B 및 C), AAV9 hTLV-GBA 치료된 동물과 비교하여 간에서 GCase 활성이 낮아졌음에도 불구하고, AAV9 hTLV-GBAM6P 치료된 동물에서 축적된 기질의 최대의 감소가 관찰되었다. 더 적은 활성으로 이러한 더 큰 기질 감소는 세포 흡수 및 리소좀 표적화의 관점에서 유전자 치료를 위한 N-연결된 올리고당 포스포릴화의 중요성을 나타낸다. 폐에서, AAV9 처리 동물에 대한 GCase 활성은 낮다. 그러나, AAV9-hTLV-GBAM6P 치료된 동물은 축적된 글루코실-β-세라미드 수준에 대해 폐에서 유의한 감소를 나타냈다(도 29B, C). AAV9-hTLV-GBA 치료된 동물에서는 약간의 감소가 관찰되었다. 이것은 CI-MPR에 대한 높은 친화성을 갖는 포스포릴화된 도입유전자 산물을 갖는 것이 효율적 세포 흡수 및 리소좀 표적화에 기인하여 낮은 활성 수준에서도 효과적 치료를 유도할 수 있음을 입증한다.
실시예 4: α- 만노시드증의 치료
효소 대체 요법( ERT )
LAMAN을 암호화하는 서열 및 S1-S3 Ptase를 암호화하는 서열을 포함하는 발현 벡터를 사용하여, α-만노시드증의 징후 또는 증상을 치료 또는 예방할 수 있다. 하기 연구는 마우스 모델에서 LAMAN-S1-S3의 발현이 LAMAN-S1-S3의 발현, 순환 혈류로부터 세포로의 LAMAN-S1-S3의 수송, 및 LAMAN-S1-S3 복합체를 흡수하는 세포에서 LAMAN의 활성의 증가를 유도한다는 것을 입증한다. LAMAN-S1-S3 복합체의 발현 및 흡수로부터 발생하는 LAMAN의 약간의 증가는 마우스 모델에서 기능의 유의한 기능 회복을 유도한다.
S1-S3 PTase를 사용한 바이시스트론 발현 벡터를 사용하는 LAMAN의 발현은 α-만노시드증의 징후 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위해 사용할 수 있는, 더 높은 수준의 포스포릴화된 올리고당을 포함하는 재조합 단백질을 생성한다. 하기 연구는 야생형 마우스에서 S1-S3 PTase를 갖는 바이시스트론 벡터를 사용하여 발현된 재조합 LAMAN 단백질을 사용하는 ERT가 조직에서 더 큰 흡수 및 광범위한 분포를 유도한다는 것을 입증한다.
도 22A-22C는 ERT로서 리소좀 알파-만노시다제(LAMAN)를 사용한 경우의 시험관내 연구의 결과를 나타내는 일련의 그래프이다.
도 23A-23B는 LAMAN 효소의 발현, 정제 및 특성화를 도시하는 사진 및 대응하는 데이터 표이다. LAMAN의 2개 조제물은 S1-S3 PTase를 암호화하는 바이시스트론 벡터를 포함하거나(M0611) 포함하지 않는 Expi293 세포에서 일시적으로 공-발현되었다. 둘 다는 HPC4 친화성 태그를 사용하여 정제되었다. 포스포릴화의 유의한 증가는 고정화된 양이온-비의존적 만노스 6-포스페이트 수용체에 용량 의존적 방식으로 결합하는 LAMAN의 양을 측정함으로써 입증되었다. 결합된 LAMAN의 양은 합성 기질 4-메틸움벨리페릴-α-D-만노피라노시드(4MU-Man)를 사용한 활성을 기반으로 한다. 포스포릴화된 올리고당을 통한 결합의 특이성은 결합을 차단하는 첨가된 만노스 6-포스페이트의 능력에 의해 확인되었다. 주목할만한 것은 M6P의 존재하에서도 수용체에 결합하는 LAMANM6P(M0611)의 능력이다. LAMANM6P(M0611, P-0030) 및 LAMAN(P-0031)은 생체내 동물 연구용으로 선택되었다.
도 23C는 LAMANM6P(M0611) 효소의 발현, 정제 및 특성화를 도시하는 그래프이다. LAMAN의 2개 조제물은 PTase의 S1-S3 변이체를 암호화하는 바이시스트론 벡터의 존재 또는 부재하에 Expi293 세포에서 일시적으로 공-발현되었다. 이들 둘 다는 HPC4 태그를 사용하여 정제되었다. 포스포릴화의 유의한 증가는 고정화된 양이온-비의존적 만노스 6-포스페이트 수용체에 용량 의존적 방식으로 결합하는 LAMAN의 양을 측정함으로써 입증되었다. 결합된 LAMAN의 양은 합성 기질 4-메틸움벨리페릴-α-D-만노피라노시드(4MU-Man)를 사용한 활성에 의해 결정되었다. 포스포릴화된 올리고당을 통한 결합의 특이성은 결합을 차단하는 첨가된 만노스 6-포스페이트의 능력에 의해 확인되었다. 주목할만한 것은 M6P의 존재하에서도 수용체에 결합하는 M0611의 능력이다. LAMANM6P(M0611, P-0030) 및 LAMAN(P-0031)은 생체내 동물 연구용으로 선택되었다.
도 24A-24B는 효소 대체 요법을 위한 야생형 마우스에서 LAMAN 및 LAMANM6P 효소의 생체분포를 나타내는 한 쌍의 그래프이다. LAMAN과 LAMANM6P(S1-S3 PTase와 공-발현된 LAMAN) 사이의 조직 흡수의 차이를 평가하기 위해, 2mg/kg의 각 프렙을 꼬리 정맥을 통해 야생형 마우스(n=4)에 주사했다. 투여 2시간 및 8시간 후, 조직을 회수하고, 균질화하고, 4MU-Man 기질을 사용하여 활성을 측정했다. 활성은 단백질 결정을 위한 BCA 방법에 의해 결정된 균질물 중의 총 단백질에 대해 정규화되었다. LAMANM6P(S1S3 PTase와 공-발현된 LAMAN)의 이점은 조직 흡수 데이터에서 관찰된다. 간, 비장, 심장, 폐 및 뇌의 경우, 2시간에서 조직의 활성이 더 커졌다. 이 경향은 폐를 제외하고 8시간에서도 마찬가지였다. 이것은 이 조직의 분석에서 관찰된 높은 변동의 결과일 수 있다. 이 관찰에 대한 유일한 예외는 신장이었다. 내인성 LAMAN 활성은 모든 샘플로부터 차감한다. LAMANM6P 효소를 주사한 대부분의 마우스 조직에서 더 높은 LAMAN 효소 활성이 검출되었다.
도 25A-25B는 효소 대체 요법을 위한 야생형 마우스에서 αLAMAN 및 LAMANM6P 효소의 생체분포를 입증하는 한 쌍의 그래프이다. LAMAN과 LAMANM6P(S1-S3 PTase와 공-발현된 LAMAN) 사이의 조직 흡수의 차이를 평가하기 위해, 10mg/kg의 각 프렙을 꼬리 정맥을 통해 야생형 마우스(n=4)에 주사했다. 투여 2시간 및 8시간 후, 조직을 회수하고, 균질화하고, 4MU-Man 기질을 사용하여 활성을 측정했다. 활성은 단백질 결정을 위한 BCA 방법에 의해 결정된 균질물 중의 총 단백질에 대해 정규화되었다. LAMANM6P(S1-S3 PTase와 공-발현된 LAMAN)의 이점은 조직 흡수 데이터에서 관찰된다. 간, 비장, 심장, 폐 및 뇌의 경우, 2시간에 조직의 활동이 더 커졌다. 이 경향은 신장을 제외하고 8시간에서도 마찬가지였다. 이것은 이 조직의 분석에서 관찰된 높은 변동의 결과일 수 있다.
유전자 치료
LAMAN을 암호화하는 서열 및 S1-S3 변형된 GlcNAc-1 포스포트랜스퍼라제(GlcNAc-1 PTase)를 암호화하는 서열을 포함하는 전달 벡터를 사용하여, α-만노시드증의 징후 또는 증상을 치료 또는 예방할 수 있다. 일부 실시양태에서, 전달 벡터는 바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 바이러스 벡터는 AAV 벡터이다. 일부 실시양태에서, AAV 벡터는 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8 또는 AAV9 벡터이다. 일부 실시양태에서, 바이러스 벡터는 렌티바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 벡터는 비-바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 비-바이러스 벡터는 리포솜, LNP, 폴리머 나노입자, 나노입자, 미셀, 폴리머 또는 엑소좀이다. 하기 연구는 α-만노시드증의 마우스 모델에서 LAMAN-S1-S3의 발현이 LAMAN-S1-S3의 발현, 순환 혈류로부터 세포로의 LAMAN-S1-S3의 수송, 및 LAMAN-S1-S3 복합체를 흡수하는 세포에서 LAMAN의 활성의 증가를 유도한다는 것을 입증한다. LAMAN-S1-S3 복합체의 발현 및 흡수에 기인하는 v의 약간의 증가는 마우스 모델에서 기능의 유의한 기능 회복을 유도한다.
대안적으로 또는 추가로, S1-S3 변형된 GlcNAc-1 포스포트랜스퍼라제(GlcNAc-1 PTase)를 암호화하는 서열을 포함하는 전달 벡터를 사용하여, α-만노시드증의 징후 또는 증상을 치료 또는 예방할 수 있다. S1-S3의 발현은 신체 조직에 의한 내인성 LAMAN의 흡수를 증가시키고, 이에 의해 마우스 모델에서 기능의 유의한 기능 회복을 유도할 수 있다.
실시예 5: 점액지질증의 치료
효소 대체 요법(ERT)
S1-S3 변형된 GlcNAc-1 포스포트랜스퍼라제(GlcNAc-1 PTase)를 암호화하는 서열을 포함하는 발현 벡터를 사용하여, 점액지질증의 징후 또는 증상을 치료 또는 예방할 수 있다. 하기 연구에서는 S1-S3의 발현이 S1-S3의 발현, S1-S3 및 하나 이상의 리소좀 효소를 순환 혈류로부터 세포로의 수송, 및 S1-S3 복합체를 흡수하는 세포에서 하나 이상의 리소좀 효소의 활성의 증가를 유도한다는 것을 입증한다. S1-S3 복합체와 하나 이상의 리소좀 효소의 발현 및 흡수에 기인하는 S1-S3 복합체의 약간의 증가는 기능의 유의한 기능 회복을 유도한다.
유전자 치료
S1-S3 변형된 GlcNAc-1 포스포트랜스퍼라제(GlcNAc-1 PTase)를 암호화하는 서열을 포함하는 전달 벡터를 사용하여, 점액지질증의 징후 또는 증상을 치료 또는 예방할 수 있다. 일부 실시양태에서, 전달 벡터는 바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 바이러스 벡터는 AAV 벡터이다. 일부 실시양태에서, AAV 벡터는 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8 또는 AAV9 벡터이다. 일부 실시양태에서, 바이러스 벡터는 렌티바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 벡터는 비-바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 비-바이러스 벡터는 리포솜, LNP, 폴리머 나노입자, 나노입자, 미셀, 폴리머 또는 엑소좀이다. 가용성 S1-S3 변형된 GlcNAc-1 포스포트랜스퍼라제(GlcNAc-1 PTase)를 암호화하는 서열을 포함하는 전달 벡터를 사용하여, 점액지질증의 징후 또는 증상을 치료하거나 예방할 수 있다. S1-S3 변형된 GlcNAc-1 포스포트랜스퍼라제(GlcNAc-1 PTase)를 암호화하는 서열을 포함하는 전달 벡터를 사용하여, 점액지질증의 징후 또는 증상을 치료 또는 예방할 수 있다. 하기 연구는, S1-S3 PTase의 발현이 S1-S3 PTase의 발현을 유도하고, S1-S3 세포 활성이 N-연결된 올리고당 포스포릴화를 증가시킴으로써 잘못 수송된 리소좀 효소의 혈청 수준을 교정하여, 효율적으로 리소좀을 표적화하는 것을 입증한다.
대안적으로 또는 추가로, S1-S3 변형된 GlcNAc-1 포스포트랜스퍼라제(GlcNAc-1 PTase)를 암호화하는 서열을 포함하는 전달 벡터를 사용하여, 점액지질증의 징후 또는 증상을 치료하거나 예방할 수 있다. S1-S3 PTase의 발현은 신체 조직에 의한 하나 이상의 내인성 리소좀 효소의 흡수를 증가시키고, 이에 의해 마우스 모델에서 기능의 유의한 기능 회복을 유도할 수 있다.
도 26A-26B는 점액지질증 유전자 치료(GTx)에 대한 AAV9 설계 및 시험관내 시험을 도시하는 개략도 및 그래프이다. 293T 세포에 다양한 M0021(AAV9-CAGp-S1-S3) 바이러스를 형질도입하고, PTase 활성 검정 전에 2일 동안 배양했다.
도 27A-27B는 M0021 치료가 ML II 마우스에서 혈청 리소좀 효소 수준을 감소시킨다는 것을 입증하는 한 쌍의 그래프이다. S1-S3 PTase 유전자 치료의 효과를 결정하기 위해, 34주령의 암컷 마우스에게 중등도 용량의 M0021(AAV9-CAGp-S1-S3), 4e12 vg(2e13 vg/kg)를 투여했다. ML II의 표현형 중 하나는, 세포 내의 리소좀을 표적화할 수 없기 때문에, 리소좀 효소의 혈청 수준이 상승하는 것이다. 치료를 받은 지 단지 1주일 후에 혈청 중의 LAMAN 및 ManB 활성이 감소한 경우, 유망한 결과가 관찰되었다. 이 결과는 MLII 마우스 모델의 기재된 표현형에 영향을 미치는 능력을 입증하기 때문에 중요하다.
도 28A-28C는 M0021 치료가 ML II에서 리소좀 효소의 포스포릴화를 증가시킨다는 것을 입증하는 일련의 그래프이다. LAMAN 및 ManB의 혈청 활성 감소에 있어서 S1-S3 PTase 유전자 치료에 대한 영향을 추가로 이해하기 위해, 혈청에서 발견되는 효소의 CI-MPR 결합을, 전술한 고정화된 수용체 결합 검정을 사용하여 평가했다. 간단히 말해서, 고정화된 CI-MPR에 증가하는 양으로 첨가되는 활성에 대해 공지되어 있다. 결합되지 않은 효소는 세정하고, 잔류하는 결합된 효소는 적절한 합성 기질: Man-b-4MU(ManB, LAMAN 4MU-Man(LAMAN)을 사용하여 측정한다. ML II 마우스에서의 AAV9-S1S3 유전자 치료는 리소좀 효소의 글리칸 포스포릴화를 증가시킨다. 혈청 중의 총 포스포릴화된 리소좀 효소는 정상 수준으로 정상화되거나 3주 후 약간 더 높아진다.
본 명세서에 인용된 각각의 및 모든 특허, 특허 출원 및 간행물의 개시는 참조에 의해 그 전체가 본 명세서에 도입된다. 본 개시는 특정 실시양태를 참조하여 개시되었지만, 본 개시의 다른 실시양태 및 변형은, 본 개시의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서, 당업자에 의해 고안될 수 있음이 명백하다. 첨부된 특허청구범위는 이러한 모든 실시양태 및 등가의 변형을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> M6P Therapeutics Do, Cuong Liu, Lin <120> VECTOR COMPOSITIONS AND METHODS OF USING SAME FOR TREATMENT OF LYSOSOMAL STORAGE DISORDERS <130> M6PT-002/01WO <150> 62/869,781 <151> 2019-07-02 <150> 62/869,808 <151> 2019-07-02 <160> 164 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 7709 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> expression vector <400> 1 gacggatcgg gagatctccc gatcccctat ggtgcactct cagtacaatc tgctctgatg 60 ccgcatagtt aagccagtat ctgctccctg cttgtgtgtt ggaggtcgct gagtagtgcg 120 cgagcaaaat ttaagctaca acaaggcaag gcttgaccga caattgcatg aagaatctgc 180 ttagggttag gcgttttgcg ctgcttcgcg atgtacgggc cagatatacg cgttgacatt 240 gattattgac tagttattaa tagtaatcaa ttacggggtc attagttcat agcccatata 300 tggagttccg cgttacataa cttacggtaa atggcccgcc tggctgaccg cccaacgacc 360 cccgcccatt gacgtcaata atgacgtatg ttcccatagt aacgccaata gggactttcc 420 attgacgtca atgggtggag tatttacggt aaactgccca cttggcagta catcaagtgt 480 atcatatgcc aagtacgccc cctattgacg tcaatgacgg taaatggccc gcctggcatt 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gccctgtggt gctttggctc 300 aatgggggtc ccggctgcag ctcactagat gggctcctca cagagcatgg ccccttcctg 360 gtccagccag atggtgtcac cctggagtac aacccctatt cttggaatct gattgccaat 420 gtgttatacc tggagtcccc agctggggtg ggcttctcct actccgatga caagttttat 480 gcaactaatg acactgaggt cgcccagagc aattttgagg cccttcaaga tttcttccgc 540 ctctttccgg agtacaagaa caacaaactt ttcctgaccg gggagagcta tgctggcatc 600 tacatcccca ccctggccgt gctggtcatg caggatccca gcatgaacct tcaggggctg 660 gctgtgggca atggactctc ctcctatgag cagaatgaca actccctggt ctactttgcc 720 tactaccatg gccttctggg gaacaggctt tggtcttctc tccagaccca ctgctgctct 780 caaaacaagt gtaacttcta tgacaacaaa gacctggaat gcgtgaccaa tcttcaggaa 840 gtggcccgca tcgtgggcaa ctctggcctc aacatctaca atctctatgc cccgtgtgct 900 ggaggggtgc ccagccattt taggtatgag aaggacactg ttgtggtcca ggatttgggc 960 aacatcttca ctcgcctgcc actcaagcgg atgtggcatc aggcactgct gcgctcaggg 1020 gataaagtgc gcatggaccc cccctgcacc aacacaacag ctgcttccac ctacctcaac 1080 aacccgtacg tgcggaaggc cctcaacatc ccggagcagc tgccacaatg 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gtgcagaagg gtgaatgcca tgtcaacttt 540 gttcggaagg agcaatgttc ctttagttgg gactgggggc cttcctttcc tacccaggga 600 atctggaaag atgttagaat tgaagcctat aatatttgtc acctgaacta cttcacattt 660 tccccaatat atgataagag tgcccaggag tggaatctgg aaatagagtc tacatttgat 720 gttgtcagct caaagccagt tggtggtcaa gtgatcgtag ccatccctaa gttgcaaaca 780 caacagacat acagcattga acttcaacct gggaaaagga ttgttgagct atttgtgaac 840 attagcaaga atattactgt agaaacttgg tggcctcatg gacatggaaa ccagactggg 900 tacaacatga ctgttctttt tgaactggat ggaggcttaa atattgaaaa atcagctaag 960 gtttatttta ggacagtgga acttatagaa gagcctataa aagggtctcc tggtttgagt 1020 ttctatttca aaattaatgg atttcccata tttctaaaag gctcaaactg gatcccagca 1080 gattcattcc aggaccgagt aacctctgag ttgttacggc tccttttaca gtctgttgtg 1140 gatgctaata tgaatactct tcgggtttgg ggaggaggaa tttatgagca ggatgaattc 1200 tatgaactct gtgatgaact aggaataatg gtatggcagg attttatgtt tgcctgtgcc 1260 ctttatccaa ctgatcaggg cttcctggat tcagtgacag cagaagttgc ctaccagatc 1320 aagagactga aatctcatcc ttctatcatc atatggagtg 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tgatgtggtc tgtggccaac gagcctgcgt cccacctaga atctgctggc 1380 tactacttga agatggtgat cgctcacacc aaatccttgg acccctcccg gcctgtgacc 1440 tttgtgagca actctaacta tgcagcagac aagggggctc cgtatgtgga tgtgatctgt 1500 ttgaacagct actactcttg gtatcacgac tacgggcacc tggagttgat tcagctgcag 1560 ctggccaccc agtttgagaa ctggtataag aagtatcaga agcccattat tcagagcgag 1620 tatggagcag aaacgattgc agggtttcac caggatccac ctctgatgtt cactgaagag 1680 taccagaaaa gtctgctaga gcagtaccat ctgggtctgg atcaaaaacg cagaaaatac 1740 gtggttggag agctcatttg gaattttgcc gatttcatga ctgaacagtc accgacgaga 1800 gtgctgggga ataaaaaggg gatcttcact cggcagagac aaccaaaaag tgcagcgttc 1860 cttttgcgag agagatactg gaagattgcc aatgaaacca ggtatcccca ctcagtagcc 1920 aagtcacaat gtttggaaaa cagcctgttt acttga 1956 <210> 69 <211> 651 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 69 Met Ala Arg Gly Ser Ala Val Ala Trp Ala Ala Leu Gly Pro Leu Leu 1 5 10 15 Trp Gly Cys Ala Leu Gly Leu Gln Gly Gly Met Leu Tyr Pro Gln Glu 20 25 30 Ser Pro Ser Arg Glu Cys Lys Glu Leu Asp Gly Leu Trp 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cagcagcagc tgctggccca gaacctgcag ctgcccccag aggcccgcat tgaggccagc 4200 ctgcagcacg agatcacccg gctgaccaac gaaaacttgg atttgatgga acaacttgaa 4260 aaacaggata agacggtccg taaactgaaa aaacaactga aagtatttgc caaaaaaatt 4320 ggcgaactag aagtgggcca gatggagaac atatccccag gacagatcat tgatgaaccc 4380 atccgaccag tcaacattcc caggaaagaa aaggatttcc aagggatgct ggaatacaag 4440 aaggaggatg agcaaaaact tgttaagaac ctgattctgg aactgaagcc acgtggtgta 4500 gcagtcaatt tgattccagg attaccggca tatatcctgt tcatgtgtgt tcgacatgct 4560 gactacctga atgatgatca gaaagtaagg tcgttgctaa catcaacaat taacagcatc 4620 aaaaaagtat tgaagaaaag aggtgatgat tttgaaaccg tctccttctg gctctctaac 4680 acatgccgat ttttgcactg cttgaaacag tacagtggag aagagggctt tatgaagcac 4740 aacacatctc gccagaatga acactgcctc accaattttg acctggctga gtatcggcag 4800 gtgctgagtg acttggccat tcagatctac cagcagctcg tgcgggtgtt agagaacatc 4860 cttcagccaa tgattgtctc aggcatgctg gaacatgaaa cgattcaggg cgtgtctggg 4920 gtgaagccca cagggttgag aaagcgaacc tccagtatcg ccgatgaggg cacctacaca 4980 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ctggatggct tcgacgtgtg gaaaaccatc 1140 agtgaaggaa gcccatcccc cagaattgag ctgctgcata atattgaccc gaacttcgtg 1200 gactcttcac cgtgtcccag gaacagcatg gctccagcaa aggatgactc ttctcttcca 1260 gaatattcag cctttaacac atctgtccat gctgcaatta gacatggaaa ttggaaactc 1320 ctcacgggct acccaggctg tggttactgg ttccctccac cgtctcaata caatgtttct 1380 gagataccct catcagaccc accaaccaag accctctggc tctttgatat tgatcgggac 1440 cctgaagaaa gacatgacct gtccagagaa tatcctcaca tcgtcacaaa gctcctgtcc 1500 cgcctacagt tctaccataa acactcagtc cccgtgtact tccctgcaca ggacccccgc 1560 tgtgatccca aggccactgg ggtgtggggc ccttggatgt ag 1602 <210> 132 <211> 533 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 132 Met Gly Pro Arg Gly Ala Ala Ser Leu Pro Arg Gly Pro Gly Pro Arg 1 5 10 15 Arg Leu Leu Leu Pro Val Val Leu Pro Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu 20 25 30 Ala Pro Pro Gly Ser Gly Ala Gly Ala Ser Arg Pro Pro His Leu Val 35 40 45 Phe Leu Leu Ala Asp Asp Leu Gly Trp Asn Asp Val Gly Phe His Gly 50 55 60 Ser Arg Ile Arg Thr Pro His Leu Asp Ala Leu Ala Ala Gly Gly 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agtctcttgg ggttagacat taaacgtcaa gagaaaaatc ggctagacat cttttgctgt 2400 gtcagaggtg ctgaagatgg aacaagcgtc caggcctcag agagctgttt gtttcgcttc 2460 ttcaaaaact cctattctcc acttctgcta aaggactgga tgagaccaat tgtgatagca 2520 atatttgtgg gtgttctgtc attcagcatc gcagtcctga acaaagtaga tattggattg 2580 gatcagtctc tttcgatgcc agatgactcc tacatggtgg attatttcaa atccatcagt 2640 cagtacctgc atgcgggtcc gcctgtgtac tttgtcctgg aggaagggca cgactacact 2700 tcttccaagg ggcagaacat ggtgtgcggc ggcatgggct gcaacaatga ttccctggtg 2760 cagcagatat ttaacgcggc gcagctggac aactataccc gaataggctt cgccccctcg 2820 tcctggatcg acgattattt cgactgggtg aagccacagt cgtcttgctg tcgagtggac 2880 aatatcactg accagttctg caatgcttca gtggttgacc ctgcctgcgt tcgctgcagg 2940 cctctgactc cggaaggcaa acagaggcct caggggggag acttcatgag attcctgccc 3000 atgttccttt cggataaccc taaccccaag tgtggcaaag ggggacatgc tgcctatagt 3060 tctgcagtta acatcctcct tggccatggc accagggtcg gagccacgta cttcatgacc 3120 taccacaccg tgctgcagac ctctgctgac tttattgacg ctctgaagaa agcccgactt 3180 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taccaatggg atgcagaaac tcaaggatgg attctcggtt ccttttttta tggctacatc 360 atcacacaga ttcctggagg atatgttgcc agcaaaatag gggggaaaat gctgctagga 420 tttgggatcc ttggcactgc tgtcctcacc ctgttcactc ccattgctgc agatttagga 480 gttggaccac tcattgtact cagagcacta gaaggactag gagagggtgt tacatttcca 540 gccatgcatg ccatgtggtc ttcttgggct ccccctcttg aaagaagcaa acttcttagc 600 atttcatatg caggagcaca gcttgggaca gtaatttctc ttcctctttc tggaataatt 660 tgctactata tgaattggac ttatgtcttc tacttttttg gtactattgg aatattttgg 720 tttcttttgt ggatctggtt agttagtgac acaccacaaa aacacaagag aatttcccat 780 tatgaaaagg aatacattct ttcatcatta agaaatcagc tttcttcaca gaagtcagtg 840 ccgtgggtac ccattttaaa atccctgcca ctttgggcta tcgtagttgc acacttttct 900 tacaactgga ctttttatac tttattgaca ttattgccta cttatatgaa ggagatccta 960 aggttcaatg ttcaagagaa tgggttttta tcttcattgc cttatttagg ctcttggtta 1020 tgtatgatcc tgtctggtca agctgctgac aatttaaggg caaaatggaa tttttcaact 1080 ttatgtgttc gcagaatttt tagccttata ggaatgattg gacctgcagt attcctggta 1140 gctgctggct tcattggctg tgattattct ttggccgttg ctttcctaac tatatcaaca 1200 acactgggag gcttttgctc ttctggattt agcatcaacc atctggatat tgctccttcg 1260 tatgctggta tcctcctggg catcacaaat acatttgcca ctattccagg aatggttggg 1320 cccgtcattg ctaaaagtct gacccctgat aacactgttg gagaatggca aaccgtgttc 1380 tatattgctg ctgctattaa tgtttttggt gccattttct ttacactatt cgccaaaggt 1440 gaagtacaaa actgggctct caatgatcac catggacaca gacactga 1488 <210> 142 <211> 495 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 142 Met Arg Ser Pro Val Arg Asp Leu Ala Arg Asn Asp Gly Glu Glu Ser 1 5 10 15 Thr Asp Arg Thr Pro Leu Leu Pro Gly Ala Pro Arg Ala Glu Ala Ala 20 25 30 Pro Val Cys Cys Ser Ala Arg Tyr Asn Leu Ala Ile Leu Ala Phe Phe 35 40 45 Gly Phe Phe Ile Val Tyr Ala Leu Arg Val Asn Leu Ser Val Ala Leu 50 55 60 Val Asp Met Val Asp Ser Asn Thr Thr Leu Glu Asp Asn Arg Thr Ser 65 70 75 80 Lys Ala Cys Pro Glu His Ser Ala Pro Ile Lys Val His His Asn Gln 85 90 95 Thr Gly Lys Lys Tyr Gln Trp Asp Ala Glu Thr Gln Gly Trp Ile Leu 100 105 110 Gly Ser Phe Phe Tyr 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tcactgggac tgattgacaa acctaatcta 1560 cagtttgata cagatgcagt taggttattt gaggaactct atgaagatca tggtgatacc 1620 ctatcccttc agtatggtgg ttctcaactt gttcatcgtg tgaaaaccta cagaaagata 1680 gcaccatgga cccagcactc caaagacatc atgcaaaccc tgtctagata ttacagcaat 1740 gctttttcag atgccgatag acaagattcc attaatctct tcctgggagt tttccatccc 1800 actgaaggga aacctcatct ctgggagctc ccaacagatt tttatttgca tcacaaaaat 1860 accatgagac ttttgccaac aagaagaagt tatacttact ggtggacacc agaggtgata 1920 aagcatttac cattgcccta tgatgaagtt atctgtgctg tgaacttaaa gaagttgata 1980 gtgaagaaat tccacaaata tgaagaagag attgatatcc acaatgagtt ctttcggcca 2040 tatgagttga gcagctttga tgataccttt tgcttggcta tgacaagctc agcacgtgac 2100 tttatgccta agaccgttgg aattgatcca agtccattta ctgtgcgtaa accagatgaa 2160 actggaaaat cagtattggg aaacaaaagc aatagagaag aagctgtatt acagcggaaa 2220 acggcagcca gcgccccgcc gccccccagc gaggaggctg tgtccagcag ctctgaggat 2280 gactctggga ctgatcggga agaagagggc tctgtgtctc agcgctccac tcccgtgaag 2340 atgactgatg caggagacag tgccaaagtg 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ttcggtgaca tttatcctag cattttccat 1440 gtgctgattc ttaatctaat tattgtggga gctggagtga tcatggcctg tttctaccca 1500 aacataggag ggatcataag atattcagga gcagcatgtg gactggcctt tgtattcata 1560 tacccatctc tcatctatat aatttccctc caccaagaag agcgtctgac atggcctaaa 1620 ttaatcttcc acgttttcat catcattttg ggcgtggcta acctgattgt tcagtttttt 1680 atgtga 1686 <210> 158 <211> 561 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 158 Met Ala Asn Met Asn Ser Asp Ser Arg His Leu Gly Thr Ser Glu Val 1 5 10 15 Asp His Glu Arg Asp Pro Gly Pro Met Asn Ile Gln Phe Glu Pro Ser 20 25 30 Asp Leu Arg Ser Lys Arg Pro Phe Cys Ile Glu Pro Thr Asn Ile Val 35 40 45 Asn Val Asn His Val Ile Gln Arg Val Ser Asp His Ala Ser Ala Met 50 55 60 Asn Lys Arg Ile His Tyr Tyr Ser Arg Leu Thr Thr Pro Ala Asp Lys 65 70 75 80 Ala Leu Ile Ala Pro Asp His Val Val Pro Ala Pro Glu Glu Cys Tyr 85 90 95 Val Tyr Ser Pro Leu Gly Ser Ala Tyr Lys Leu Gln Ser Tyr Thr Glu 100 105 110 Gly Tyr Gly Lys Asn Thr Ser Leu Val Thr Ile Phe Met Ile Trp Asn 115 120 125 Thr Met Met 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cactgtaatg tgcagactcc aagtggtgag 780 acagctttca agaatatgac tattccttat ggatgggcaa aaaggccaat gctccagcga 840 attggtaaaa tgcaccctga cattccagtt tcagtgatct ttggcgcccg atcctgcata 900 gatggcaatt ctggcaccag catccagtcc ttacgaccac attcatatgt gaagacaata 960 gctattcttg gggcaggaca ttatgtatat gcagatcaac cagaagaatt caaccagaaa 1020 gtaaaggaga tctgcgacac tgtggactga 1050 <210> 160 <211> 349 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 160 Met Ala Ala Glu Glu Glu Glu Val Asp Ser Ala Asp Thr Gly Glu Arg 1 5 10 15 Ser Gly Trp Leu Thr Gly Trp Leu Pro Thr Trp Cys Pro Thr Ser Ile 20 25 30 Ser His Leu Lys Glu Ala Glu Glu Lys Met Leu Lys Cys Val Pro Cys 35 40 45 Thr Tyr Lys Lys Glu Pro Val Arg Ile Ser Asn Gly Asn Lys Ile Trp 50 55 60 Thr Leu Lys Phe Ser His Asn Ile Ser Asn Lys Thr Pro Leu Val Leu 65 70 75 80 Leu His Gly Phe Gly Gly Gly Leu Gly Leu Trp Ala Leu Asn Phe Gly 85 90 95 Asp Leu Cys Thr Asn Arg Pro Val Tyr Ala Phe Asp Leu Leu Gly Phe 100 105 110 Gly Arg Ser Ser Arg Pro Arg Phe Asp Ser Asp Ala Glu Glu Val Glu 115 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330 335 Phe Asn Gln Lys Val Lys Glu Ile Cys Asp Thr Val Asp 340 345 <210> 161 <211> 532 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> modified promoter sequence <400> 161 gttacataac ttatggtaaa tggcctgcct ggctgactgc ccaatgaccc ctgcccaatg 60 atgtcaataa tgatgtatgt tcccatgtaa tgccaatagg gactttccat tgatgtcaat 120 gggtggagta tttatggtaa ctgcccactt ggcagtacat caagtgtatc atatgccaag 180 tatgccccct attgatgtca atgatggtaa atggcctgcc tggcattatg cccagtacat 240 gaccttatgg gactttccta cttggcagta catctatgta ttagtcattg ctattaccat 300 gggaattcac tagtggagaa gagcatgctt gagggctgag tgcccctcag tgggcagaga 360 gcacatggcc cacagtccct gagaagttgg ggggaggggt gggcaattga actggtgcct 420 agagaaggtg gggcttgggt aaactgggaa agtgatgtgg tgtactggct ccaccttttt 480 ccccagggtg ggggagaacc atatataagt gcagtagtct ctgtgaacat tc 532 <210> 162 <211> 1611 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 162 atggagtttt caagtccttc cagagaggaa tgtcccaagc ctttgagtag ggtaagcatc 60 atggctggca gcctcacagg tttgcttcta cttcaggcag tgtcgtgggc atcaggtgcc 120 cgcccctgca tccctaaaag cttcggctac agctcggtgg tgtgtgtctg caatgccaca 180 tactgtgact cctttgaccc cccgaccttt cctgcccttg gtaccttcag ccgctatgag 240 agtacacgca gtgggcgacg gatggagctg agtatggggc ccatccaggc taatcacacg 300 ggcacaggcc tgctactgac cctgcagcca gaacagaagt tccagaaagt gaagggattt 360 ggaggggcca tgacagatgc tgctgctctc aacatccttg ccctgtcacc ccctgcccaa 420 aatttgctac ttaaatcgta cttctctgaa gaaggaatcg gatataacat catccgggta 480 cccatggcca gctgtgactt ctccatccgc acctacacct atgcagacac ccctgatgat 540 ttccagttgc acaacttcag cctcccagag gaagatacca agctcaagat acccctgatt 600 caccgagccc tgcagttggc ccagcgtccc gtttcactcc ttgccagccc ctggacatca 660 cccacttggc tcaagaccaa tggagcggtg aatgggaagg ggtcactcaa gggacagccc 720 ggagacatct accaccagac ctgggccaga tactttgtga agttcctgga tgcctatgct 780 gagcacaagt tacagttctg ggcagtgaca gctgaaaatg agccttctgc tgggctgttg 840 agtggatacc ccttccagtg cctgggcttc acccctgaac atcagcgaga cttcattgcc 900 cgtgacctag gtcctaccct cgccaacagt actcaccaca atgtccgcct actcatgctg 960 gatgaccaac gcttgctgct gccccactgg gcaaaggtgg tactgacaga cccagaagca 1020 gctaaatatg ttcatggcat tgctgtacat tggtacctgg actttctggc tccagccaac 1080 gccaccctag gggagacaca ccgcctgttc cccaacacca tgctctttgc ctcagaggcc 1140 tgtgtgggct ccaagttctg ggagcagagt gtgcggctag gctcctggga tcgagggatg 1200 cagtacagcc acagcatcat cacgaacctc ctgtaccatg tggtcggctg gaccgactgg 1260 aaccttgccc tgaaccccga aggaggaccc aattgggtgc gtaactttgt cgacagtccc 1320 atcattgtag acatcaccaa ggacacgttt tacaaacagc ccatgttcta ccaccttggc 1380 cacttcagca agttcattcc tgagggctcc cagagagtgg ggctggttgc cagtcagaag 1440 aacgacctgg acgcagtggc actgatgcat cccgatggct ctgctgttgt ggtcgtgcta 1500 aaccgctcct ctaaggatgt gcctcttacc atcaaggatc ctgctgtggg cttcctggag 1560 acaatctcac ctggctactc cattcacacc tacctgtggc gtcgccagtg a 1611 <210> 163 <211> 1611 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 163 atggagtttt caagtccttc cagagaggaa tgtcccaagc ctttgagtag ggtaagcatc 60 atggctggca gcctcacagg tttgcttcta cttcaggcag tgtcgtgggc atcaggtgcc 120 cgcccctgca tccctaaaag cttcggctac agctcggtgg tgtgtgtctg caatgccaca 180 tactgtgact cctttgaccc cccgaccttt cctgcccttg gtaccttcag ccgctatgag 240 agtacacgca gtgggcgacg gatggagctg agtatggggc ccatccaggc taatcacacg 300 ggcacaggcc tgctactgac cctgcagcca gaacagaagt tccagaaagt gaagggattt 360 ggaggggcca tgacagatgc tgctgctctc aacatccttg ccctgtcacc ccctgcccaa 420 aatttgctac ttaaatcgta cttctctgaa gaaggaatcg gatataacat catccgggta 480 cccatggcca gctccgactt ctccatccgc acctacacct atgcagacac ccctgatgat 540 ttccagttgc acaacttcag cctcccagag gaagatacca agctcaagat acccctgatt 600 caccgagccc tgcagttggc ccagcgtccc gtttcactcc ttgccagccc ctggacatca 660 cccacttggc tcaagaccaa tggagcggtg aatgggaagg ggtcactcaa gggacagccc 720 ggagacatct accaccagac ctgggccaga tactttgtga agttcctgga tgcctatgct 780 gagcacaagt tacagttctg ggcagtgaca gctgaaaatg agccttctgc tgggctgttg 840 agtggatacc ccttccagtg cctgggcttc acccctgaac atcagcgaga cttcattgcc 900 cgtgacctag gtcctaccct cgccaacagt actcaccaca atgtccgcct actcatgctg 960 gatgaccaac gcttgctgct gccccactgg gcaaaggtgg tactgacaga cccagaagca 1020 gctaaatatg ttcatggcat tgctgtacat tggtacctgg actttctggc tccagccaaa 1080 gccaccctag gggagacaca ccgcctgttc cccaacacca tgctctttgc ctcagaggcc 1140 tgtgtgggct ccaagttctg ggagcagagt gtgcggctag gctcctggga tcgagggatg 1200 cagtacagcc acagcatcat cacgaacctc ctgtaccatg tggtcggctg gaccgactgg 1260 aaccttgccc tgaaccccga aggaggaccc aattgggtgc gtaactttgt cgacagtccc 1320 atcattgtag acatcaccaa ggacacgttt tacaaacagc ccatgttcta ccaccttggc 1380 cacttcagca agttcattcc tgagggctcc cagagagtgg ggctggttgc cagtcagaag 1440 aacgacctgg acgcagtggc actgatgcat cccgatggct ctgctgttgt ggtcgtgcta 1500 aaccgctcct ctaaggatgt gcctcttacc atcaaggatc ctgctgtggg cttcctggag 1560 acaatctcac ctggctactc cattcacacc tacctgtggc gtcgccagtg a 1611 <210> 164 <211> 952 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 164 Met Gly Val Arg His Pro Pro Cys Ser His Arg Leu Leu Ala Val Cys 1 5 10 15 Ala Leu Val Ser Leu Ala Thr Ala Ala Leu Leu Gly His Ile Leu Leu 20 25 30 His Asp Phe Leu Leu Val Pro Arg Glu Leu Ser Gly Ser Ser Pro Val 35 40 45 Leu Glu Glu Thr His Pro Ala His Gln Gln Gly Ala Ser Arg Pro Gly 50 55 60 Pro Arg Asp Ala Gln Ala His Pro Gly Arg Pro Arg Ala Val Pro Thr 65 70 75 80 Gln Cys Asp Val Pro Pro Asn Ser Arg Phe Asp Cys Ala Pro Asp Lys 85 90 95 Ala Ile Thr Gln Glu Gln Cys Glu Ala Arg Gly Cys Cys Tyr Ile Pro 100 105 110 Ala Lys Gln Gly Leu Gln Gly Ala Gln Met Gly Gln Pro Trp Cys Phe 115 120 125 Phe Pro Pro Ser Tyr Pro Ser Tyr Lys Leu Glu Asn Leu Ser Ser Ser 130 135 140 Glu Met Gly Tyr Thr Ala Thr Leu Thr Arg Thr Thr Pro Thr Phe Phe 145 150 155 160 Pro Lys Asp Ile Leu Thr Leu Arg Leu Asp Val Met Met Glu Thr Glu 165 170 175 Asn Arg Leu His Phe Thr Ile Lys Asp Pro Ala Asn Arg Arg Tyr Glu 180 185 190 Val Pro Leu Glu Thr Pro His Val His Ser Arg Ala Pro Ser Pro Leu 195 200 205 Tyr Ser Val Glu Phe Ser Glu Glu Pro Phe Gly Val Ile Val Arg Arg 210 215 220 Gln Leu Asp Gly Arg Val Leu Leu Asn Thr Thr Val Ala Pro Leu Phe 225 230 235 240 Phe Ala Asp Gln Phe Leu Gln Leu Ser Thr Ser Leu Pro Ser Gln Tyr 245 250 255 Ile Thr Gly Leu Ala Glu His Leu Ser Pro Leu Met Leu Ser Thr Ser 260 265 270 Trp Thr Arg Ile Thr Leu Trp Asn Arg Asp Leu Ala Pro Thr Pro Gly 275 280 285 Ala Asn Leu Tyr Gly Ser His Pro Phe Tyr Leu Ala Leu Glu Asp Gly 290 295 300 Gly Ser Ala His Gly Val Phe Leu Leu Asn Ser Asn Ala Met Asp Val 305 310 315 320 Val Leu Gln Pro Ser Pro Ala Leu Ser Trp Arg Ser Thr Gly Gly Ile 325 330 335 Leu Asp Val Tyr Ile Phe Leu Gly Pro Glu Pro Lys Ser Val Val Gln 340 345 350 Gln Tyr Leu Asp Val Val Gly Tyr Pro Phe Met Pro Pro Tyr Trp Gly 355 360 365 Leu Gly Phe His Leu Cys Arg Trp Gly Tyr Ser Ser Thr Ala Ile Thr 370 375 380 Arg Gln Val Val Glu Asn Met Thr Arg Ala His Phe Pro Leu Asp Val 385 390 395 400 Gln Trp Asn Asp Leu Asp Tyr Met Asp Ser Arg Arg Asp Phe Thr Phe 405 410 415 Asn Lys Asp Gly Phe Arg Asp Phe Pro Ala Met Val Gln Glu Leu His 420 425 430 Gln Gly Gly Arg Arg Tyr Met Met Ile Val Asp Pro Ala Ile Ser Ser 435 440 445 Ser Gly Pro Ala Gly Ser Tyr Arg Pro Tyr Asp Glu Gly Leu Arg Arg 450 455 460 Gly Val Phe Ile Thr Asn Glu Thr Gly Gln Pro Leu Ile Gly Lys Val 465 470 475 480 Trp Pro Gly Ser Thr Ala Phe Pro Asp Phe Thr Asn Pro Thr Ala Leu 485 490 495 Ala Trp Trp Glu Asp Met Val Ala Glu Phe His Asp Gln Val Pro Phe 500 505 510 Asp Gly Met Trp Ile Asp Met Asn Glu Pro Ser Asn Phe Ile Arg Gly 515 520 525 Ser Glu Asp Gly Cys Pro Asn Asn Glu Leu Glu Asn Pro Pro Tyr Val 530 535 540 Pro Gly Val Val Gly Gly Thr Leu Gln Ala Ala Thr Ile Cys Ala Ser 545 550 555 560 Ser His Gln Phe Leu Ser Thr His Tyr Asn Leu His Asn Leu Tyr Gly 565 570 575 Leu Thr Glu Ala Ile Ala Ser His Arg Ala Leu Val Lys Ala Arg Gly 580 585 590 Thr Arg Pro Phe Val Ile Ser Arg Ser Thr Phe Ala Gly His Gly Arg 595 600 605 Tyr Ala Gly His Trp Thr Gly Asp Val Trp Ser Ser Trp Glu Gln Leu 610 615 620 Ala Ser Ser Val Pro Glu Ile Leu Gln Phe Asn Leu Leu Gly Val Pro 625 630 635 640 Leu Val Gly Ala Asp Val Cys Gly Phe Leu Gly Asn Thr Ser Glu Glu 645 650 655 Leu Cys Val Arg Trp Thr Gln Leu Gly Ala Phe Tyr Pro Phe Met Arg 660 665 670 Asn His Asn Ser Leu Leu Ser Leu Pro Gln Glu Pro Tyr Ser Phe Ser 675 680 685 Glu Pro Ala Gln Gln Ala Met Arg Lys Ala Leu Thr Leu Arg Tyr Ala 690 695 700 Leu Leu Pro His Leu Tyr Thr Leu Phe His Gln Ala His Val Ala Gly 705 710 715 720 Glu Thr Val Ala Arg Pro Leu Phe Leu Glu Phe Pro Lys Asp Ser Ser 725 730 735 Thr Trp Thr Val Asp His Gln Leu Leu Trp Gly Glu Ala Leu Leu Ile 740 745 750 Thr Pro Val Leu Gln Ala Gly Lys Ala Glu Val Thr Gly Tyr Phe Pro 755 760 765 Leu Gly Thr Trp Tyr Asp Leu Gln Thr Val Pro Val Glu Ala Leu Gly 770 775 780 Ser Leu Pro Pro Pro Pro Ala Ala Pro Arg Glu Pro Ala Ile His Ser 785 790 795 800 Glu Gly Gln Trp Val Thr Leu Pro Ala Pro Leu Asp Thr Ile Asn Val 805 810 815 His Leu Arg Ala Gly Tyr Ile Ile Pro Leu Gln Gly Pro Gly Leu Thr 820 825 830 Thr Thr Glu Ser Arg Gln Gln Pro Met Ala Leu Ala Val Ala Leu Thr 835 840 845 Lys Gly Gly Glu Ala Arg Gly Glu Leu Phe Trp Asp Asp Gly Glu Ser 850 855 860 Leu Glu Val Leu Glu Arg Gly Ala Tyr Thr Gln Val Ile Phe Leu Ala 865 870 875 880 Arg Asn Asn Thr Ile Val Asn Glu Leu Val Arg Val Thr Ser Glu Gly 885 890 895 Ala Gly Leu Gln Leu Gln Lys Val Thr Val Leu Gly Val Ala Thr Ala 900 905 910 Pro Gln Gln Val Leu Ser Asn Gly Val Pro Val Ser Asn Phe Thr Tyr 915 920 925 Ser Pro Asp Thr Lys Val Leu Asp Ile Cys Val Ser Leu Leu Met Gly 930 935 940 Glu Gln Phe Leu Val Ser Trp Cys 945 950

Claims (64)

  1. 프로모터(promoter)를 암호화(encoding)하는 서열, 리소좀 효소를 암호화하는 제1 폴리뉴클레오티드 및 변형된 GlcNAc-1 포스포트랜스퍼라제(GlcNAc-1 PTase)를 암호화하는 제2 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터(vector)를 포함하는 조성물로서,
    상기 프로모터는 포유동물 세포에서 발현을 유도할 수 있고, 상기 프로모터는 제1 폴리뉴클레오티드 및 제2 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결되는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 벡터가 내부 리보솜 진입 부위(Internal Ribosomal Entry Site; IRES)를 암호화하는 서열을 추가로 포함하는, 조성물.
  3. 제2항에 있어서, IRES를 암호화하는 서열이 리소좀 효소를 암호화하는 서열과 변형된 GlcNAc-1 PTase를 암호화하는 서열 사이에 위치하는, 조성물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 5'에서 3'으로, 상기 벡터가 변형된 GlcNAc-1 PTase를 암호화하는 서열, IRES를 암호화하는 서열 및 리소좀 효소를 암호화하는 서열을 포함하는, 조성물.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서, 5'에서 3'으로, 상기 벡터가 리소좀 효소를 암호화하는 서열, IRES를 암호화하는 서열 및 변형된 GlcNAc-1 PTase를 암호화하는 서열을 포함하는, 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 벡터가 절단 부위를 암호화하는 서열을 추가로 포함하는, 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 절단 부위가 2A 자가-절단 펩티드를 암호화하는 서열을 포함하는, 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벡터가 발현 벡터인, 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벡터가 전달 벡터인, 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벡터가 비-바이러스 벡터(non-viral vector)인, 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벡터가 바이러스 벡터인, 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 벡터가 렌티바이러스 벡터인, 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 벡터가 아데노바이러스 벡터 또는 아데노-연관 바이러스(AAV) 벡터인, 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 AAV 벡터가 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8 및 AAV9로 이루어진 그룹으로부터 선택된 혈청형을 포함하는, 조성물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 AAV 벡터가, AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8 및 AAV9로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 혈청형으로부터 단리 또는 유래된 캡시드를 암호화하는 서열을 포함하는, 조성물.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AAV 벡터가, AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8 및 AAV9로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 혈청형으로부터 단리 또는 유래된 적어도 하나의 역방향 말단 반복체(inverted terminal repeat; ITR)를 암호화하는 서열을 포함하는, 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벡터가 바이시스트론 벡터(bicistronic vector)인, 조성물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벡터가 멀티시스트론 벡터인, 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로모터가 구성적 프로모터를 포함하는, 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 구성적 프로모터가 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터를 포함하는, 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벡터가 서열번호 1의 핵산 서열을 포함하는, 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 GlcNAc-1 포스포트랜스퍼라제를 암호화하는 상기 폴리뉴클레오티드가 서열번호 4의 핵산 서열을 포함하는, 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리소좀 효소가 표 1A, 표 1B 또는 표 1C에 수록된 적어도 하나의 리소좀 축적 장애(lysosomal storage disorder; LSD)에 관여하는, 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 리소좀 효소가 표 1A, 표 1B 또는 표 1C에 수록된 적어도 하나의 리소좀 효소를 포함하는, 조성물.
  25. 제1항 내지 제21항 또는 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리소좀 효소가 β-글루코세브로시다제(GBA), 갈락토실세레미다제(GALC), α-갈락토시다제(GLA), α-N-아세틸글루코사미니다제(NAGLU), 산 α-글루코시다제(GAA) 및 리소좀 산 α-만노시다제(LAMAN)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
  26. 제1항 내지 제21항 또는 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리소좀 효소가 β-글루코세브로시다제(GBA)를 포함하는, 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드가 서열번호 5의 핵산 서열을 포함하는, 조성물.
  28. 제1항 내지 제21항 또는 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리소좀 효소가 갈락토실세레미다제(GALC)를 포함하는, 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드가 서열번호 6의 핵산 서열을 포함하는, 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드가 서열번호 23의 핵산 서열을 포함하는, 조성물.
  31. 제1항 내지 제21항 또는 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리소좀 효소가 α-갈락토시다제(GLA)를 포함하는, 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 상기 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드가 서열번호 7의 핵산 서열을 포함하는, 조성물.
  33. 제1항 내지 제21항 또는 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리소좀 효소가 α-N-아세틸글루코사미니다제(NAGLU)를 포함하는, 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 상기 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드가 서열번호 8의 핵산 서열을 포함하는, 조성물.
  35. 제1항 내지 제21항 또는 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리소좀 효소가 산 α-글루코시다제(GAA)를 포함하는, 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 상기 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드가 서열번호 9의 핵산 서열을 포함하는, 조성물.
  37. 제1항 내지 제21항 또는 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리소좀 효소가 리소좀 산 α-만노시다제(LAMAN)를 포함하는, 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 상기 리소좀 효소를 암호화하는 폴리뉴클레오티드가 서열번호 10의 핵산 서열을 포함하는, 조성물.
  39. 리소좀 축적 장애(LSD)를 치료하는 방법으로서,
    상기 방법은 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 조성물의 유효량을 대상체(subject)에게 투여하는 것을 포함하고,
    상기 조성물은 LSD에 관여하는 리소좀 효소의 포스포릴화를 증가시키고, 이에 의해 LSD를 치료하는, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 대상체가 LSD의 징후(sign) 또는 증상(symptom)을 나타내는, 방법.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 상기 대상체가 LSD로 진단되어 있는, 방법.
  42. 리소좀 축적 장애(LSD)의 발생 또는 발병(onset)을 예방하는 방법으로서,
    상기 방법은 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 조성물은 LSD에 관여하는 리소좀 효소의 포스포릴화를 증가시키고, 이에 의해 대상체에서 LSD의 발생을 예방하는, 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 대상체가 LSD의 발생 또는 발병의 위험이 있는, 방법.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 상기 대상체가 LSD의 징후 또는 증상을 나타내는, 방법.
  45. 리소좀 축적 장애(LSD)에 관여하는 리소좀 효소의 포스포릴화를 개선하는 방법으로서,
    상기 방법은 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 조성물은 리소좀 효소의 포스포릴화를 증가시키는, 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 대상체가 LSD의 징후 또는 증상을 나타내는, 방법.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, 상기 대상체가 LSD의 발생 또는 발병의 위험이 있는, 방법.
  48. 제45항 또는 제46항에 있어서, 상기 대상체가 LSD로 진단되어 있는, 방법.
  49. 리소좀 축적 장애(LSD)에 관여하는 리소좀 효소의 포스포릴화를 개선하는 방법으로서,
    상기 방법은 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 유효량을 세포에 접촉시키는 것을 포함하고, 상기 조성물은 리소좀 효소의 포스포릴화를 증가시키는, 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 세포가 시험관내 또는 생체외에 존재하는, 방법.
  51. 제49항에 있어서, 상기 세포가 생체내에 존재하는, 방법.
  52. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 세포를 포함하는, 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 대상체가 LSD의 징후 또는 증상을 나타내는, 방법.
  54. 제52항 또는 제53항에 있어서, 상기 대상체가 LSD의 발생 또는 발병의 위험이 있는, 방법.
  55. 제52항 또는 제53항에 있어서, 상기 대상체가 LSD로 진단되어 있는, 방법.
  56. 제39항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리소좀 효소가 표 1A, 표 1B 또는 표 1C에 수록된 적어도 하나의 리소좀 축적 장애(LSD)에 관여하는, 방법.
  57. 제39항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리소좀 효소가 표 1A, 표 1B 또는 표 1C에 수록된 적어도 하나인, 방법.
  58. 제39항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리소좀 효소가 β-글루코세브로시다제(GBA), 갈락토실세레미다제(GALC), α-갈락토시다제(GLA), α-N-아세틸글루코사미니다제(NAGLU), 산 α-글루코시다제(GAA) 및 리소좀 산 α-만노시다제(LAMAN) 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
  59. 제39항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 전신 투여 경로를 포함하는, 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 전신 투여 경로가 장내(enteral), 비경구, 경구, 근육내(IM), 피하(SC), 정맥내(IV), 동맥내(IA), 척추강내, 척수내 또는 심실내인, 방법.
  61. 제39항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 국소 투여 경로를 포함하는, 방법.
  62. 제39항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 방법.
  63. 제39항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 남성인, 방법.
  64. 제39항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 여성인, 방법.
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