KR20220069034A - 4-치환된 1,2-디히드로퀴놀린의 거울상이성질체선택적 수소화를 위한 신규한 이리듐 촉매의 사용을 포함하는 방법 - Google Patents

4-치환된 1,2-디히드로퀴놀린의 거울상이성질체선택적 수소화를 위한 신규한 이리듐 촉매의 사용을 포함하는 방법 Download PDF

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마티아스 벨러
카트린 융게
웨이핑 리우
야콥 슈네쾨니히
토마스 라이슈너
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Abstract

4-치환된 1,2-디히드로퀴놀린의 거울상이성질체선택적 수소화를 위한 신규한 이리듐 촉매. 본 발명은 키랄 이리듐 (P,N)-리간드 촉매의 존재 하에 상응하는 4-치환된 1,2-디히드로퀴놀린의 거울상이성질체선택적 수소화를 포함하는 광학 활성 4-치환된 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (Ia, Ib) 의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

4-치환된 1,2-디히드로퀴놀린의 거울상이성질체선택적 수소화를 위한 신규한 이리듐 촉매의 사용을 포함하는 방법
본 발명은 키랄 이리듐 (P,N)-리간드 촉매의 존재 하 상응하는 4-치환된 1,2-디히드로퀴놀린의 거울상이성질체선택적 수소화를 포함하는 광학 활성 4-치환된 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 제조 방법에 관한 것이다.
N-아세틸-테트라히드로퀴놀린이 재배열 반응을 통해 상응하는 4-아미노인단 유도체로 전환될 수 있다는 것이 EP 0 654 464 로부터 공지되어 있다.
4-아미노인단 유도체는 살진균 활성을 갖는 다양한 N-인다닐 헤테로아릴 카르복사미드를 제조하기 위한 중요한 중간체이다 (EP 0 654 464, WO 2011/162397, WO 2012/084812, WO 2015/197530).
EP 3 103 789 는 거울상이성질체 혼합물을 D-타르타르산의 부분입체이성질체 염으로 전환시켜 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 광학적으로 분해하는 방법을 개시하고 있다. 부분입체이성질체 염의 분리 및 염기화 후에 (R)- 및 (S)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단을 수득한다. 이 참조문헌은 또한 바람직하지 않은 거울상이성질체를 라세미화하는 방법을 개시하고 있으며, 따라서 전체 방법은 바람직하지 않은 거울상이성질체를 여러 공정 단계를 통해 바람직한 거울상이성질체로 전환될 수 있게 한다. (R)-1,1,3-트리메틸-4-아미노인단은 피라졸 카르복사미드 살진균제 인피르플룩삼을 ?┒또歐? 위한 중요한 중간체이다.
비대칭 합성을 통해 N-인다닐 헤테로아릴 카르복사미드의 키랄 중간체의 제조 방법이 또한 공지되어 있다. WO 2015/141564 는 광학 활성 4-치환된 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린의 제조 방법을 기재하고 있으며, 이 방법은 광학 활성 리간드를 갖는 전이 금속 촉매의 존재 하 상응하는 4-치환된 1,2-디히드로퀴놀린의 수소화를 포함한다. 4-치환된 NH-디히드로-퀴놀린의 비대칭 수소화는 중간 정도의 전환율 (최대 62.6%) 및 거울상이성질체선택성 (최대 71.3% ee) 으로 진행된 한편, N-아세틸-디히드로퀴놀린은 훨씬 더 불량한 전환율 (최대 14%) 및 거울상이성질체선택성 (최대 31% ee) 을 제공하였다.
상기 기재된 선행 기술을 감안하여, 본 발명의 목적은 광학 활성 4-치환된 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 제조하기 위한 방법으로서, 선행 기술의 방법에 비해 이점을 갖는 방법을 제공하는 것이다. 방법은 높은 수율 및 높은 거울상이성질체 순도로, 적은 방법 단계 및 적은 정제 단계로, 바람직한 거울상이성질체가 제조될 수 있게 해야 한다.
상기 기재된 목적은 식 (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물의 제조 방법으로서:
Figure pct00001
[식 중,
R1 은 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C6-C14-아릴 또는 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬로 이루어지는 군에서 선택되고,
여기서, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 및 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬 모이어티에서의 C1-C6-알콕시는 독립적으로 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환되고, 페닐은 서로 독립적으로 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-할로알콕시에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
각각의 경우 C6-C14-아릴 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티에서의 C6-C14-아릴은 미치환되거나 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기에 의해 치환되고,
R2 및 R3 은 동일하고, 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬 및 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬로 이루어지는 군에서 선택되거나,
또는
R2 및 R3 은 이들이 결합하는 탄소와 함께 C3-C6-시클로알킬 고리를 형성하고,
R4 는 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬아미노, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐옥시, 9-플루오레닐메틸렌옥시, C6-C14-아릴, C6-C14-아릴옥시, C6-C14-아릴-C1-C4-알킬옥시 또는 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬이고,
여기서, 그 자체로서 또는 복합 치환기의 일부로서 C6-C14-아릴은 미치환되거나 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기에 의해 치환되고,
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고,
각각의 치환기 R5 는, 존재시, 독립적으로 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, 히드록실, 아미노 및 -C(=O)-C1-C6-알킬로 이루어지는 군에서 선택됨],
키랄 이리듐 촉매의 존재 하 식 (II) 의 화합물의 거울상이성질체선택적 수소화를 포함하고:
Figure pct00002
[식 중,
치환기 R1, R2, R3, R4, R5 및 정수 n 은 각각 식 (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물에 대해 정의된 바와 같음],
키랄 이리듐 촉매는 식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 키랄 리간드를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조 방법에 의해 달성되었다:
Figure pct00003
[식 중,
R6 은 하기 식의 기이고:
Figure pct00004
{여기서,
** 는 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 모이어티에 대한 결합을 나타내고,
R13 은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R14 는 C1-C6-알킬임},
R7 은 수소이고,
R8 은 C1-C4 알킬 또는 페닐이고, 여기서 페닐은 미치환되거나 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기에 의해 치환되고,
R9 및 R10 은 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, 피페리디닐 및 피리딜로 이루어지는 군에서 선택되거나,
또는
R9 및 R10 은 이들이 결합하는 인 원자와 함께 기 G1 또는 G2 를 형성하거나:
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
{여기서,
"x" 및 "y" 에 의해 식별되는 결합은 둘 모두 인 원자에 직접 결합하고,
p 및 q 는 서로 독립적으로 0, 1 및 2 에서 선택되고,
R11 및 R12 는 독립적으로 C1-C6-알킬 및 페닐에서 선택되고, 이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 이는 1 또는 2 개의 C1-C4-알킬 치환기에 의해 치환될 수 있음},
또는
R9 및 R10 은 이들이 결합하는 인 원자와 함께 기 G3 을 형성함:
Figure pct00007
{여기서,
"u" 및 "v" 에 의해 식별되는 결합은 둘 모두 인 원자에 직접 결합함}].
놀랍게도, 광학 활성 4-치환된 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (Ia 및 Ib) 이 키랄 이리듐 (P,N)-리간드 촉매의 존재 하 상응하는 4-치환된 1,2-디히드로퀴놀린 (II) 의 거울상이성질체선택적 수소화에 의해 높은 수율 및 우수한 거울상이성질체선택성으로 제조될 수 있다는 것이 발견되었다.
정의
상기 식에 제공된 기호들의 정의에서, 하기 치환기들을 일반적으로 대표하는 집합적인 용어들이 사용되었다:
할로겐: 플루오린, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 플루오린, 염소 또는 브롬, 보다 바람직하게는 플루오린 또는 염소.
알킬 : 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 4 개 탄소 원자를 갖는 포화, 직쇄 또는 분지형 히드로카르빌 치환기, 예를 들어 (그러나 이에 제한되지 않음) C1-C6-알킬 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필), 1-메틸에틸 (이소-프로필), 부틸 (n-부틸), 1-메틸프로필 (sec-부틸), 2-메틸프로필 (이소-부틸), 1,1-디메틸에틸 (tert-부틸), 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸-프로필, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필. 특히, 상기 기는 C1-C4-알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸 (이소프로필), 부틸, 1-메틸프로필 (sec-부틸), 2-메틸프로필 (이소-부틸) 또는 1,1-디메틸에틸 (tert-부틸) 기이다. 이 정의는 또한 달리 정의되지 않는 한, 복합 치환기의 일부로서 알킬, 예를 들어 C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬, C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 등에 적용된다.
알케닐 : 2 내지 6 개, 바람직하게는 2 내지 4 개 탄소 원자 및 하나의 이중 결합을 임의의 위치에서 갖는 불포화, 직쇄 또는 분지형 히드로카르빌 치환기, 예를 들어 (그러나 이에 제한되지 않음) C2-C6-알케닐 예컨대 비닐, 알릴, (E)-2-메틸비닐, (Z)-2-메틸비닐, 이소프로페닐, 호모알릴, (E)-부트-2-에닐, (Z)-부트-2-에닐, (E)-부트-1-에닐, (Z)-부트-l-에닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 1-메틸프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, (E)-1-메틸프로프-1-에닐, (Z)-1-메틸프로프-1-에닐, 펜트-4-에닐, (E)-펜트-3-에닐, (Z)-펜트-3-에닐, (E)-펜트-2-에닐, (Z)-펜트-2-에닐, (E)-펜트-l-에닐, (Z)-펜트-l-에닐, 3-메틸부트-3-에닐, 2-메틸부트-3-에닐, 1-메틸부트-3-에닐, 3-메틸부트-2-에닐, (E)-2-메틸부트-2-에닐, (Z)-2-메틸부트-2-에닐, (E)-1-메틸부트-2-에닐, (Z)-1-메틸부트-2-에닐, (E)-3-메틸부트-1-에닐, (Z)-3-메틸부트-1-에닐, (E)-2-메틸부트-1-에닐, (Z)-2-메틸부트-1-에닐, (E)-1-메틸부트-1-에닐, (Z)-1-메틸부트-1-에닐, 1,1-디메틸프로프-2-에닐, 1-에틸프로프-1-에닐, 1-프로필비닐, 1-이소프로필비닐, (E)-3,3-디메틸프로프-1-에닐, (Z)-3,3-디메틸프로프-1-에닐, 헥스-5-에닐, (E)-헥스-4-에닐, (Z)-헥스-4-에닐, (E)-헥스-3-에닐, (Z)-헥스-3-에닐, (E)-헥스-2-에닐, (Z)-헥스-2-에닐, (E)-헥스-l-에닐, (Z)-헥스-l-에닐, 4-메틸펜트-4-에닐, 3-메틸펜트-4-에닐, 2-메틸펜트-4-에닐, 1- 메틸펜트-4-에닐, 4-메틸펜트-3-에닐, (E)-3-메틸펜트-3-에닐, (Z)-3-메틸펜트-3-에닐, (E)-2-메틸펜트-3-에닐, (Z)-2-메틸펜트-3-에닐, (E)-1-메틸펜트-3-에닐, (Z)-1-메틸펜트-3-에닐, (E)-4-메틸펜트-2-에닐, (Z)-4- 메틸펜트-2-에닐, (E)-3-메틸펜트-2-에닐, (Z)-3-메틸펜트-2-에닐, (E)-2-메틸펜트-2-에닐, (Z)-2-메틸펜트-2-에닐, (E)-1-메틸펜트-2-에닐, (Z)-1-메틸펜트-2-에닐, (E)-4-메틸펜트-1-에닐, (Z)-4-메틸펜트-1-에닐, (E)-3-메틸펜트-1-에닐, (Z)-3-메틸펜트-1 -에닐, (E)-2-메틸펜트-1-에닐, (Z)-2-메틸펜트-1-에닐, (E)-1-메틸펜트-1-에닐, (Z)-1-메틸펜트-1-에닐, 3-에틸부트- 3-에닐, 2-에틸부트-3-에닐, 1-에틸부트-3-에닐, (E)-3-에틸부트-2-에닐, (Z)-3-에틸부트-2-에닐, (E)-2-에틸부트-2-에닐, (Z)-2-에틸부트-2-에닐, (E)-1-에틸부트-2-에닐, (Z)-1-에틸부트-2-에닐, (E)-3-에틸부트-1-에닐, (Z)-3-에틸부트-1-에닐, 2-에틸부트-1-에닐, (E)-1-에틸부트-1-에닐, (Z)-1-에틸부트-1-에닐, 2-프로필프로프-2-에닐, 1-프로필프로프-2-에닐, 2-이소프로필프로프-2-에닐, 1 -이소프로필프로프-2-에닐, (E)-2-프로필프로프-1-에닐, (Z)- 2-프로필프로프-1-에닐, (E)-1-프로필프로프-1-에닐, (Z)-1-프로필프로프-1-에닐, (E)-2- 이소프로필프로프-1-에닐, (Z)-2-이소프로필프로프-1-에닐, (E)-1-이소프로필프로프-1-에닐, (Z)-1-이소프로필프로프-1-에닐, 1-(1,1-디메틸에틸)에테닐, 부타-1,3-디에닐, 펜타-1,4-디에닐, 헥사-1,5-디에닐 또는 메틸헥사디에닐. 특히, 상기 기는 비닐 또는 알릴이다. 이 정의는 또한 달리 정의되지 않는 한, 복합 치환기의 일부로서 알케닐에 적용된다.
알키닐 : 2 내지 8 개, 바람직하게는 2 내지 6 개, 보다 바람직하게는 2 내지 4 개 탄소 원자 및 하나의 삼중 결합을 임의의 위치에서 갖는 직쇄 또는 분지형 히드로카르빌 치환기, 예를 들어 (그러나 이에 제한되지 않음) C2-C6-알키닐, 예컨대 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 1-메틸프로프-2-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-2-이닐, 펜트-3-이닐, 펜트-4-이닐, 2-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-2-이닐, 3-메틸부트-1-이닐, 1-에틸프로프-2-이닐, 헥스-1-이닐, 헥스-2-이닐, 헥스-3-이닐, 헥스-4-이닐, 헥스-5-이닐, 3-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-4-이닐, 1-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-3-이닐, 1-메틸펜트-3-이닐, 4-메틸펜트-2-이닐, 1-메틸펜트-2-이닐, 4-메틸펜트-1-이닐, 3-메틸펜트-1-이닐, 2-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-2-이닐, 1-프로필프로프-2-이닐, 1-이소프로필프로프-2-이닐, 2,2-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-2-이닐 또는 3,3-디메틸부트-1-이닐 기. 특히, 상기 알키닐 기는 에티닐, 프로프-1-이닐 또는 프로프-2-이닐이다. 이 정의는 또한 달리 정의되지 않는 한, 복합 치환기의 일부로서 알키닐에 적용된다.
알킬아미노 : 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노, 여기서 모노알킬아미노는 질소 원자에 부착된 1 내지 4 개 탄소 원자를 갖는 하나의 알킬 잔기를 갖는 아미노 라디칼을 나타낸다. 비제한적인 예는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필-아미노, n-부틸아미노 및 tert-부틸아미노를 포함한다. 여기서 디알킬아미노는 각각 질소 원자에 부착된 1 내지 4 개 탄소 원자를 갖는 2 개의 독립적으로 선택된 알킬 잔기를 갖는 아미노 라디칼을 나타낸다. 비제한적 예는 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-디이소프로필아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노 및 N-tert-부틸-N-메틸아미노를 포함한다.
알콕시: 1 내지 6 개, 보다 바람직하게는 1 내지 4 개 탄소 원자를 갖는 포화, 직쇄 또는 분지형 알콕시 치환기, 예를 들어 (그러나 이에 제한되지 않음) C1-C6-알콕시 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시, 1,1-디메틸에톡시, 펜톡시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 2,2-디메틸프로폭시, 1-에틸프로폭시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 헥속시, 1-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 4-메틸펜톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시, 3,3-디메틸부톡시, 1-에틸부톡시, 2-에틸부톡시, 1,1,2-트리메틸프로폭시, 1,2,2-트리메틸프로폭시, 1-에틸-1-메틸프로폭시 및 1-에틸-2-메틸프로폭시. 이 정의는 또한 달리 정의되지 않는 한, 복합 치환기의 일부로서 알콕시에 적용된다.
시클로알킬 : 3 내지 12 개, 바람직하게는 3 내지 8 개, 보다 바람직하게는 3 내지 6 개 탄소 고리원을 갖는 모노- 또는 폴리시클릭, 포화 히드로카르빌 치환기, 예를 들어 (그러나 이에 제한되지 않음) 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 아다만틸. 이 정의는 또한 달리 정의되지 않는 한, 복합 치환기의 일부로서 시클로알킬, 예를 들어 C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬에 적용된다.
할로알킬 : 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 4 개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 치환기 (상기 명시된 바와 같음) (여기서 이들 기에서의 수소 원자의 일부 또는 전부는 상기 명시된 바와 같이 할로겐 원자에 의해 대체됨), 예를 들어 (그러나 이에 제한되지 않음) C1-C3-할로알킬 예컨대 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일. 이 정의는 또한 달리 정의되지 않는 한, 복합 치환기의 일부로서 할로알킬에 적용된다.
할로알케닐 및 할로알키닐은, 알킬 기 대신 알케닐 및 알키닐 기가 치환기의 일부로서 존재한다는 것을 제외하고는 할로알킬과 유사하게 정의된다.
할로알콕시 : 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 4 개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 치환기 (상기 명시된 바와 같음) (여기서 이들 기에서의 수소 원자의 일부 또는 전부는 상기 명시된 바와 같이 할로겐 원자에 의해 대체됨), 예를 들어 (그러나 이에 제한되지 않음) C1-C3-할로알콕시 예컨대 클로로메톡시, 브로모메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로플루오로메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 1-클로로에톡시, 1-브로모에톡시, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2-플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로에톡시, 2,2-디클로로-2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 펜타플루오로에톡시 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-옥시. 이 정의는 또한 달리 정의되지 않는 한, 복합 치환기의 일부로서 할로알콕시에 적용된다.
아릴: 6 내지 14 개 탄소 원자를 갖는 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 방향족 또는 부분 방향족 치환기, 예를 들어 (그러나 이에 제한되지 않음) 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인데닐 및 인다닐. 상위 일반 구조에 대한 결합은 아릴 잔기의 임의의 가능한 고리원을 통해 실행될 수 있다. 아릴은 바람직하게는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 9-페난트릴 및 9-안트라세닐에서 선택된다. 페닐이 특히 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "거울상이성질체선택적" 은 수소화 생성물의 2 개의 가능한 거울상이성질체 중 하나, 즉 식 (Ia) 의 거울상이성질체 또는 식 (Ib) 의 거울상이성질체가 바람직하게 형성된다는 것을 의미한다. "거울상이성질체 과량" 또는 "ee" 는 거울상이성질체선택성의 정도를 나타낸다:
Figure pct00008
다수 (major) 거울상이성질체는 키랄 리간드의 선택에 의해, 예를 들어 식 (IIIa) 의 키랄 리간드 또는 반대 거울상이성질체 (식 (IIIb) 의 리간드) 를 선택함으로써 제어될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 식 (Ia) 또는 (Ib), 바람직하게는 (Ia) 의 화합물을 제조하는데 사용된다.
식 (Ia) 또는 (Ib), 특히 (Ia) 의 화합물이 바람직하며, 여기서 치환기는 하기와 같이 정의된다:
R1 은 C1-C6-알킬 또는 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬이고,
여기서, C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티에서의 C6-C14-아릴은 미치환되거나 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기에 의해 치환되고,
R2 및 R3 은 동일하고, C1-C4-알킬에서 선택되고,
R4 는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페닐 또는 벤질이고,
n 은 0, 1 또는 2 이고,
각각의 치환기 R5 는, 존재시, 독립적으로 할로겐, C1-C6-알킬 및 C1-C6-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택된다.
식 (Ia) 또는 (Ib), 특히 (Ia) 의 화합물이 보다 바람직하며, 여기서 치환기는 하기와 같이 정의된다:
R1 은 C1-C6-알킬이고,
R2 및 R3 은 동일하고, C1-C4-알킬에서 선택되거나,
또는
R2 및 R3 은 이들이 결합하는 탄소와 함께 C3-C6-시클로알킬 고리를 형성하고,
R4 는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 페닐 또는 벤질이고,
n 은 0, 1 또는 2 이고,
각각의 치환기 R5 는, 존재시, 독립적으로 할로겐 및 C1-C6-알킬로 이루어지는 군에서 선택된다.
식 (Ia) 또는 (Ib), 특히 (Ia) 의 화합물이 보다 더 바람직하며, 여기서 치환기는 하기와 같이 정의된다:
R1 은 메틸, 에틸 또는 n-프로필이고,
R2 및 R3 은 메틸이고,
R4 는 C1-C4-알킬이고,
n 은 0, 1 또는 2 이고,
각각의 치환기 R5 는, 존재시, 독립적으로 할로겐 및 C1-C6-알킬로 이루어지는 군에서 선택된다.
식 (Ia) 또는 (Ib), 특히 (Ia) 의 화합물이 가장 바람직하며, 여기서 치환기는 하기와 같이 정의된다:
R1 은 메틸 또는 n-프로필이고,
R2 및 R3 은 메틸이고,
R4 는 메틸이고,
n 은 0 또는 1 이고,
치환기 R5 는, 존재시, 플루오린이다.
본 발명에 따른 방법은 식 (II) 의 화합물의 거울상이성질체선택적 수소화를 포함한다. 식 (II) 의 화합물에서의 치환기 R1, R2, R3, R4, R5 및 정수 n 은 각각 식 (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물에 대해 정의되는 바와 같다.
식 (II) 의 화합물의 거울상이성질체선택적 수소화는 식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 키랄 리간드를 포함하는 키랄 이리듐 촉매의 존재 하에 실시된다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 구현예에서, 식 (Ia), (Ib), (II), (IIIa), (IIIb) 의 치환기는 하기와 같이 정의된다:
R1 은 C1-C6-알킬 또는 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬이고,
여기서, C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티에서의 C6-C14-아릴은 미치환되거나 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기에 의해 치환되고,
R2 및 R3 은 동일하고, C1-C4-알킬에서 선택되고,
R4 는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페닐 또는 벤질이고,
n 은 0, 1 또는 2 이고,
각각의 치환기 R5 는, 존재시, 독립적으로 할로겐, C1-C6-알킬 및 C1-C6-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고,
R6 은 하기 식의 기이고:
Figure pct00009
[식 중,
** 는 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 모이어티에 대한 결합을 나타내고,
R13 은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R14 는 C1-C4 알킬임],
R7 은 수소이고,
R8 은 C1-C4 알킬 또는 페닐이고,
여기서 페닐은 미치환되거나 1 내지 5 개의 C1-C4-알킬 치환기에 의해 치환되고,
R9 및 R10 은 서로 독립적으로 이소-프로필, tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 피페리딘-1-일로 이루어지는 군에서 선택된다.
본 발명에 따른 방법의 보다 바람직한 구현예에서, 식 (Ia), (Ib), (II), (IIIa), (IIIb) 의 치환기는 하기와 같이 정의된다:
R1 은 C1-C6-알킬이고,
R2 및 R3 은 동일하고, C1-C4-알킬에서 선택되고,
R4 는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페닐 또는 벤질이고,
n 은 0, 1 또는 2 이고,
각각의 치환기 R5 는, 존재시, 독립적으로 할로겐, C1-C6-알킬 및 C1-C6-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고,
R6 은 하기 식의 기이고:
Figure pct00010
[식 중,
** 는 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 모이어티에 대한 결합을 나타내고,
R13 은 에틸이고,
R14 는 메틸임],
R7 은 수소이고,
R8 은 메틸이고,
R9 및 R10 은 서로 독립적으로 시클로헥실 및 피페리딘-1-일로 이루어지는 군에서 선택된다.
본 발명에 따른 방법의 가장 바람직한 구현예에서, 식 (Ia), (Ib), (II), (IIIa), (IIIb) 의 치환기는 하기와 같이 정의된다:
R1 은 C1-C4-알킬이고,
R2 및 R3 은 메틸이고,
R4 는 C1-C4-알킬이고,
n 은 0 또는 1 이고,
R5 는 존재시, 플루오린이고,
R6 은 2,6-디에틸-4-메틸페닐이고,
R7 은 수소이고,
R8 은 메틸이고,
R9 및 R10 은 둘 모두 시클로헥실이다.
화합물 (Ia) 또는 (Ib) 가 바람직한 생성물인지 여부에 따라, 식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 리간드가 선택된다.
치환기가 하기와 같이 정의되는 식 (IIIa) 및 (IIIb) 의 리간드가 바람직하다:
R6 은 2,6-디에틸-4-메틸페닐이고,
R7 은 수소이고,
R8 은 메틸이고,
R9 및 R10 은 둘 모두 시클로헥실이다.
바람직하게는, 키랄 이리듐 촉매는 [IrL*(COD)]Y 및 [IrL*(nbd)]Y 로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서:
L* 는 식 (IIIa) 및 (IIIb) 의 키랄 리간드이고,
COD 는 1,5-시클로옥타디엔을 나타내고,
nbd 는 노르보르나디엔을 나타내고,
Y 는 [B(R18)4]-, PF6 - 및 [Al{OC(CF3)3}4]- (식 (VII)) 로 이루어지는 군에서 선택되는 비-배위 음이온이다:
Figure pct00011
여기서, R18 은 플루오린 및 페닐에서 선택되고, 이는 미치환되거나 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 할로겐에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환된다.
식 [IrL*(COD)]Y 및 [IrL*(nbd)]Y 의 키랄 이리듐 촉매가 보다 바람직하며, 여기서 Y 는 식 (VII) 의 [Al{OC(CF3)3}4]- 또는 [B(R18)4]- 이고, 여기서 R18 은 페닐이며 이는 미치환되거나 플루오린 및 트리플루오로메틸에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기로 치환된다.
일반식 (Va) 및 (Vb) 의 키랄 이리듐 촉매가 보다 더 바람직하고:
Figure pct00012
식 중에서,
R6 은 2,6-디에틸-4-메틸페닐이고,
R7 은 수소이고,
R8 은 메틸이고,
R9 및 R10 은 둘 모두 시클로헥실이고,
Y 는 [B(R18)4]- 및 [Al{OC(CF3)3}4]- (식 (VII)) 로 이루어지는 군에서 선택되는 비-배위 음이온이고,
여기서 R18 은 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐이다.
일반식 (Va) 의 키랄 이리듐 촉매가 가장 바람직하고:
Figure pct00013
식 중에서,
R6 은 2,4,6-트리메틸페닐이고,
R7 은 수소이고,
R8 은 메틸이고,
R9 및 R10 은 둘 모두 시클로헥실이고,
Y 는 식 (VII) 의 [Al{OC(CF3)3}4]- 이다.
사용되는 이리듐 촉매의 양은 바람직하게는 식 (II) 의 화합물의 양을 기준으로 0.001 몰% 내지 5 몰%, 보다 바람직하게는 0.001 몰% 내지 4 몰%, 가장 바람직하게는 0.002 몰% 내지 3 몰%, 특히 0.005 몰% 내지 1.0 몰% 의 범위 내이다.
키랄 이리듐 촉매는 이리듐 (I) 촉매 전구체, 예컨대 [Ir(COD)Cl]2, 식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 키랄 리간드 및 비-배위 음이온의 알칼리 염으로부터 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (S. Kaiser et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 5194-5197; W. J. Drury III et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 70-74).
본 발명에 따른 방법은 식 (II) 의 화합물의 거울상이성질체선택적 수소화를 포함한다.
바람직하게는, 수소화는 1 내지 300 bar, 바람직하게는 3 내지 200 bar, 가장 바람직하게는 20 내지 150 bar 의 압력에서 수소 기체를 사용하여 실시된다.
수소화는 바람직하게는 20℃ 내지 130℃, 보다 바람직하게는 30℃ 내지 100℃ 의 범위 내의 온도에서 실시된다.
적합한 용매는 할로겐화된 알코올 예컨대 2,2,2,-트리플루오로에탄올, 헥사플루오로이소프로판올 (1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올) 및 테트라플루오로프로판올 (2,2,3,3-테트라플루오로-1-프로판올), 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 및 트리클로로에탄, 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌, 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 및 아니솔, 및 에스테르 예컨대 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 및 이의 혼합물이다.
바람직한 용매는 2,2,2,-트리플루오로에탄올, 헥사플루오로이소프로판올, 1,2-디클로로에탄, 테트라플루오로프로판올, 1,4-디옥산, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, 및 이의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된다.
보다 바람직한 용매는 2,2,2,-트리플루오로에탄올, 헥사플루오로이소프로판올, 1,2-디클로로에탄, 테트라플루오로프로판올, 및 이의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된다.
특히 바람직한 것은 2,2,2,-트리플루오로에탄올 및 헥사플루오로이소프로판올이다.
가장 바람직한 것은 헥사플루오로이소프로판올이다.
본 발명에 따른 방법은 임의로는 브뢴스테드 산 및 루이스 산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 첨가제의 존재 하에 실시될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 구현예에서, 첨가제는 헥사플루오로인산, 아세트산, 트리플루오로메틸술폰산, 물, 펜타플루오로페놀, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페놀, 테트라플루오로붕산, 테트라플루오로붕산 디에틸에테르 착물, 나피온, 앰버리스트, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-올, 트리페닐보란, 트리스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]보란, 트리스(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)보란, 보란 테트라히드로푸란 착물, 붕산, 알루미늄 (III) 트리플루오로메탄술포네이트, 아연 (II) 트리플루오로메탄술포네이트, 스칸듐 (III) 트리플루오로메탄술포네이트, 알루미늄 (III) 플루오라이드, 티타늄 (IV) 이소프로폭시드, 트리메틸 알루미늄, 보론 트리플루오라이드, 보론 트리플루오라이드의 착물, 및 이의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된다.
보론 트리플루오라이드의 적합한 착물은 보론 트리플루오라이드와 유기 용매, 예컨대 디알킬 에테르 또는 알코올의 착물, 및 보론 트리플루오라이드와 유기산, 예컨대 카르복실산의 착물이다. 바람직한 보론 트리플루오라이드 착물은 보론 트리플루오라이드-디에틸에테르 착물, 보론 트리플루오라이드 아세트산 착물 및 보론 트리플루오라이드 n-프로판올 착물로 이루어지는 군에서 선택된다.
본 발명에 따른 방법의 보다 바람직한 구현예에서, 첨가제는 헥사플루오로인산, 펜타플루오로페놀, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페놀, 테트라플루오로붕산 디에틸에테르 착물, 트리페닐보란, 트리스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]보란, 트리스(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)보란, 알루미늄 (III) 트리플루오로메탄술포네이트, 스칸듐 (III) 트리플루오로메탄술포네이트, 알루미늄 (III) 플루오라이드, 티타늄 (IV) 이소프로폭시드, 트리메틸 알루미늄, 보론 트리플루오라이드, 보론 트리플루오라이드의 착물, 및 이의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 보론 트리플루오라이드의 착물은 바람직하게는 보론 트리플루오라이드-디에틸에테르 착물, 보론 트리플루오라이드 아세트산 착물 및 보론 트리플루오라이드 n-프로판올 착물로 이루어지는 군에서 선택된다.
본 발명에 따른 방법의 보다 더 바람직한 구현예에서, 첨가제는 헥사플루오로인산, 펜타플루오로페놀, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페놀, 트리페닐보란, 트리스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]보란, 트리스(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)보란, 알루미늄 (III) 트리플루오로메탄술포네이트, 스칸듐 (III) 트리플루오로메탄술포네이트, 알루미늄 (III) 플루오라이드, 티타늄 (IV) 이소프로폭시드, 트리메틸 알루미늄, 보론 트리플루오라이드, 보론 트리플루오라이드의 착물, 및 이의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 보론 트리플루오라이드의 착물은 바람직하게는 보론 트리플루오라이드-디에틸에테르 착물, 보론 트리플루오라이드 아세트산 착물 및 보론 트리플루오라이드 n-프로판올 착물로 이루어지는 군에서 선택된다.
본 발명에 따른 방법의 가장 바람직한 구현예에서, 첨가제는 가장 바람직하게는 알루미늄 (III) 트리플루오로메탄술포네이트, 스칸듐 (III) 트리플루오로메탄술포네이트, 트리스(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)보란, 헥사플루오로인산, 보론 트리플루오라이드 및 보론 트리플루오라이드의 착물로 이루어지는 군에서 선택되며, 여기서 보론 트리플루오라이드의 착물은 바람직하게는 보론 트리플루오라이드 디에틸에테르 착물, 보론 트리플루오라이드 아세트산 착물 및 보론 트리플루오라이드 n-프로판올 착물로 이루어지는 군에서 선택된다.
브뢴스테드 산 및 루이스 산으로 이루어지는 군에서 선택되는 사용되는 첨가제의 양은 식 (II) 의 화합물의 양을 기준으로 바람직하게는 0.1 몰% 내지 10 몰%, 보다 바람직하게는 0.2 몰% 내지 5 몰%, 가장 바람직하게는 0.3 몰% 내지 2 몰%, 특히 0.4 몰% 내지 1 몰% 의 범위 내이다.
약어 및 두문자어:
Figure pct00014
이리듐 촉매의 제조
Figure pct00015
리간드 전구체 (거울상이성질체적으로 농후된 2 차 알코올) 를 [S. Kaiser et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 5194-5197] 또는 [D. H. Woodmansee Chem. Sci 2010, 1, 72] 에서 개시된 방법과 같은 공지된 문헌 절차에 따라 제조하였다. 리간드 및 이리듐 착물을 동일한 문헌 선례를 기반으로 하여 변형된 절차에 의해 제조하였다.
표준 절차
리간드 합성의 절차 (Ar 하): THF 중 알코올 전구체의 용액 (0.25 mmol, 5.0 mL THF 중) 을 -78℃ 로 냉각하고, n-BuLi (헥산 중 2.5 M n-BuLi 용액 0.1 mL; 0.25 mmol; 1 eq.) 를 연속 교반된 용액에 적가하였다. 첨가 완료 후, 용액을 실온으로 가온하고, 추가 30 분 동안 이 온도에서 교반하였다. 용액을 -78℃ 로 다시 냉각하고, R9R10PCl (0.25 mmol, 1 eq.) 을 연속 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 후, 50℃ 로 가열하고 이 온도에서 밤새 유지하였다. 리간드의 이론적 수율을 31P-NMR 을 사용하여 계산하고, 리간드를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
착물화의 절차 (Ar 하): 미정제 리간드 용액에 [Ir(COD)2]BARF (BARF = 테트라키스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-보레이트) 를 첨가하였다 (고체로서, 이론적 수율을 기반으로 1 eq.). 생성 혼합물을 50℃ 로 가열하고, 이 온도에서 3 시간 동안 유지하였다.
워크업 (공기 하): 실온으로 냉각한 후, 반응 용액을 실리카 상에서 회전 증발시키고, 실리카 컬럼 상에 로딩하였다. 측면 성분을 펜탄/디에틸에테르를 사용하여 용리한 후, 원하는 착물을 DCM 으로 용리하였다. 그런 다음, 용매를 감압 하에 증발시켰다.
하기 명시된 촉매를 합성하고 특징분석하였다:
Figure pct00016
표 1:
Figure pct00017
BINOL* (S)-(-)-1,1'-바이나프탈렌-2,2'-디올,
Figure pct00018
Va-1
반응을 상기 기재된 표준 절차에 따라 수행하였다. 착물을 오렌지색 고체 (282 mg; [Ir(COD)2]BARF 를 기준으로 76%) 로서 단리할 수 있었다.
Figure pct00019
HR-MS (ESI) m/z C40H58NOPIr [M]+ 에 대한 계산치 792.3880 실측치 792.3903.
Va-2
THF 중 각각의 알코올 전구체의 용액 (0.25 mmol, 5.0 mL THF 중) 을 -78℃ 로 냉각하고, n-BuLi (헥산 중 2.5 M n-BuLi 용액 0.1 mL; 0.25 mmol; 1 eq.) 를 연속 교반된 용액에 적가하였다. 첨가 완료 후, 용액을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 추가 30 분 동안 교반하였다. 용액을 -78℃ 로 다시 냉각하고, Cy2PCl (0.25 mmol, 1 eq.) 을 연속 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 후, 50℃ 로 가열하고, 이 온도에서 밤새 유지하였다. 반응을 RT 로 냉각시킨 후, THF 를 제거하고 진공 하 건조시키고, [Ir(COD)Cl]2 (0.125 mmol) 및 DCM (5.0 mL) 을 튜브에 첨가하고, 50℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, Li{Al[OC(CF3)3]4} (0.275 mmol) 를 반응 혼합물에 첨가하고, RT 에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 실리카 상에서 회전 증발시키고, DCM 으로 제조한 실리카 컬럼 상에 로딩하고 n-헵탄/DCM: 1/1 로 크로마토그래피하여, 오렌지색 고체 (140 mg, 32%) 를 수득하였다.
Figure pct00020
HR-MS (ESI) m/z C45H60NOPIr [M]+ 에 대한 계산치 792.3880 실측치 792.3903.
Va-3
반응을 상기 기재된 표준 절차에 따라 수행하였다. 착물을 오렌지색 고체 (162 mg; [Ir(COD)2]BARF 를 기준으로 42%) 로서 단리할 수 있었다.
Figure pct00021
HR-MS (ESI) m/z C45H60NOPIr [M]+ 에 대한 계산치 854.4036 실측치 854.4073.
Va-4
반응을 상기 기재된 표준 절차에 따라 ClP-(S)-BINOL (0.25 mmol, 새로이 제조) 및 [Ir(COD)2]BARF (287 mg, 0.225 mmol) 를 사용하여 수행하였다. 헵탄/DCM: 1/1 을 사용하여 3 회 컬럼 크로마토그래피한 후, 착물을 오렌지색 고체 (104 mg) 로서 단리할 수 있었다. 31P NMR 에서 나타나는 4 개의 피크가 여전히 존재하며, 주요 피크는 117.72 ppm 에 있다 (약 80% 순도). HRMS 는 원하는 착물이 존재한다는 것을 나타낸다.
Figure pct00022
HR-MS (ESI) m/z C48H48NO3PIr [M]+ 에 대한 계산치 910.2996 실측치 910.3026.
Va-5
반응을 상기 기재된 표준 절차에 따라 1,1'-(클로로프소판디일)디피페리딘 (0.25 mmol, 새로이 제조) 을 사용하여 수행하였다. 착물을 적색 고체 (149 mg) 로서 단리할 수 있었다. 31P NMR 에서 나타나는 6 개의 피크가 존재하며, 주요 피크는 102.35 및 98.87 ppm (2:3) 에 있다. HRMS 는 원하는 착물이 존재한다는 것을 나타낸다.
Figure pct00023
HR-MS (ESI) m/z C39H58N3OPIr [M]+ 에 대한 계산치 808.3941 실측치 808.3958.
Va-6
THF 중 각각의 알코올 전구체의 용액 (0.25 mmol, 5.0 mL THF 중) 을 -78℃ 로 냉각하고, n-BuLi (헥산 중 2.5 M n-BuLi 용액 0.1 mL; 0.25 mmol; 1 eq.) 를 연속 교반된 용액에 적가하였다. 첨가 완료 후, 용액을 실온으로 냉각하고 이 온도에서 추가 30 분 동안 교반하였다. 용액을 -78℃ 로 다시 냉각하고, Cy2PCl (0.25 mmol, 1 eq.) 을 연속 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 이후 50℃ 로 가열하고 이 온도에서 밤새 유지하였다. 반응을 RT 로 냉각시킨 후, THF 를 제거하고 진공 하 건조시키고, [Ir(COD)Cl]2 (0.125 mmol) 및 DCM (5.0 mL) 을 튜브에 첨가하고, 50℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, KPF6 (0.25 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하고, RT 에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 실리카 상에서 증발 회전시키고, DCM 으로 제조한 실리카 컬럼 상에 로딩하고, EtOAc/DCM: 1/10 으로 크로마토그래피하여, 2 회 컬럼 크로마토그래피 후 오렌지색 고체 (130 mg, 55%) 를 수득하였다.
Figure pct00024
HR-MS (ESI) m/z C41H60NOPIr [M]+ 에 대한 계산치 806.4036 실측치 806.4061.
Va-7
반응을 상기 기재된 표준 절차에 따라 CgPBr (0.25 mmol, 새로이 제조함) 을 사용하여 수행하였다. 착물을 오렌지색 고체 (120 mg) 로서 단리할 수 있었다. 31P NMR 에서 나타나는 2 개의 피크가 존재한다. HRMS 는 원하는 착물이 존재한다는 것을 나타낸다.
Figure pct00025
HR-MS (ESI) m/z C35H46NO4PIr [M]+ 에 대한 계산치 768.2788 실측치 768.2816.
Va-8
반응을 상기 기재된 표준 절차에 따라 2-(tert-부틸클로로포스판일)피리딘 (0.25 mmol) 을 사용하여 수행하였다. 착물을 적색 고체 (196 mg) 로서 단리할 수 있었다. 107.59 및 102.97 ppm 에서 31P NMR 에서 2 개의 피크가 존재한다 (1:1.4). HRMS 는 원하는 착물이 존재한다는 것을 나타낸다.
Figure pct00026
HR-MS (ESI) m/z C34H43N2OPIr [M]+ 에 대한 계산치 719.2737 실측치 719.2757.
Va-9
THF 중 각각의 알코올 전구체의 용액 (0.25 mmol, 5.0 mL THF 중) 을 -78℃ 로 냉각시키고, n-BuLi (헥산 중 2.5 M n-BuLi 용액 0.1 mL; 0.25 mmol; 1 eq.) 를 연속 교반된 용액에 적가하였다. 첨가 완료 후 용액을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 추가 30 분 동안 교반하였다. 용액을 -78℃ 로 다시 냉각시키고, Cy2PCl (0.25 mmol, 1 eq.) 을 연속 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 후, 50℃ 로 가열하고, 이 온도에서 밤새 유지하였다. 반응을 RT 로 냉각시킨 후, THF 를 제거하고 진공 하 건조시키고, [Ir(COD)Cl]2 (0.125 mmol) 및 DCM (5.0 mL) 을 튜브에 첨가하고, 50℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, Li{Al[OC(CF3)3]4} (0.275 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하고, RT 에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 실리카 상에서 증발 회전시키고, DCM 으로 제조한 실리카 컬럼 상에 로딩하고, n-헵탄/DCM: 1/1 로 크로마토그래피하여, 오렌지색 고체 (122 mg, 28%) 를 수득하였다.
Figure pct00027
HR-MS (ESI) m/z C37H52NOPIr [M]+ 에 대한 계산치 750.3416 실측치 750.3420.
Va-10
반응을 상기 기재된 절차에 따라 287 mg 의 [Ir(COD)2]BARF (0.225 mmol) 를 사용하여 수행하였다. 착물을 오렌지색 고체 (148 mg; [Ir(COD)2]BARF 를 기준으로 40%) 로서 단리할 수 있었다.
Figure pct00028
HR-MS (ESI) m/z C38H54NOPIr [M]+ 에 대한 계산치 764.3572 실측치 764.3577.
Va-11
반응을 상기 기재된 절차에 따라 수행하였다. 착물을 오렌지색 고체 (274 mg; [Ir(COD)2]BARF 를 기준으로 73%) 로서 단리할 수 있었다.
Figure pct00029
HR-MS (ESI) m/z C41H60NOPIr [M]+ 에 대한 계산치 806.4042 실측치 806.4053.
Va-12
반응을 상기 기재된 절차에 따라 287 mg 의 [Ir(COD)2]BARF (0.225 mmol) 를 사용하여 수행하였다. 착물을 오렌지색 고체 (298 mg; [Ir(COD)2]BARF 를 기준으로 82%) 로서 단리할 수 있었다.
Figure pct00030
HR-MS (ESI) m/z C37H52NOPIr [M]+ 에 대한 계산치 750.3416 실측치 750.3420.
실시예
반응을 금속 오토클레이브에서 수행하였다. 반응 혼합물을 워크업 없이 HPLC (Chiralpak IC 컬럼, 95/5 헵탄/에탄올, 1 mL/분) 또는 SFC (OZ-H 컬럼, 초임계 CO2 중 2.5% MeOH, 3 mL/분) 크로마토그래피를 통해 분석하였다.
실시예 1-12:
Ir-착물 (제시된 촉매 로딩) 및 0.64 g 1-(2,2,4-트리메틸-1-퀴놀릴)에타논 (3 mmol) 을 PTFE-코팅된 교반 막대를 함유하는 8-mL 오토클레이브 바이알 내에 넣었다. 오토클레이브 바이알을 셉텀이 있는 스크류 캡을 사용하여 닫고 아르곤으로 플러싱하였다 (10 분). 헥사플루오로이소프로판올 (HFIP, 4 mL) 을 셉텀을 통해 바이알에 첨가하였다. 바이알을 아르곤 함유 오토클레이브 내에 넣고, 오토클레이브를 아르곤으로 플러싱하였다 (10 분). 오토클레이브를 수소 기체 (10 bar) 로 가압한 후, 대기압으로 3 회 감압하였다. 이후, 오토클레이브를 60 bar 수소 압력까지 가압하고, 적합한 알루미나 블록 내에 넣었다. 85℃ 로 가열한 후, 반응을 이 온도에서 주어진 시간 동안 유지하였다. 실온으로 냉각하고 감압한 후, 바이알을 오토클레이브 밖으로 꺼내고 반응 결과를 GC-FID 분석 (EtOH 로 희석) 에 의해, 그리고 거울상이성질체 과량을 HPLC 분석에 의해 결정하였다. 전형적인 값이 제시되어있다.
표 2:
Figure pct00031
실시예 13-18:
Ir-착물 (제시된 촉매 로딩) 및 2.56 g 1-(2,2,4-트리메틸-1-퀴놀릴)에타논 (12 mmol) 을 25-mL 오토클레이브 내에 넣었다. 오토클레이브를 아르곤으로 플러싱하였다 (10 분). 헥사플루오로이소프로판올 (HFIP, 16 mL) 을 오토클레이브에 첨가하였다. 오토클레이브를 수소 기체 (10 bar) 로 가압한 후, 대기압으로 3 회 감압하였다. 이후, 오토클레이브를 60 bar 수소 압력까지 가압하고, 적합한 알루미나 블록 내에 넣었다. 85℃ 로 가열한 후, 반응을 이 온도에서 주어진 시간 동안 유지하였다. 실온으로 냉각하고 감압한 후, 반응 결과를 GC-FID 분석 (EtOH 로 희석) 에 의해, 그리고 거울상이성질체 과량을 HPLC 분석에 의해 결정하였다.
표 3:
Figure pct00032
실시예 19-48:
Ir-착물 Va-1 (제시된 촉매 로딩) 및 0.64 g 1-(2,2,4-트리메틸-1-퀴놀릴)에타논 (3 mmol, 헵탄: 물 세정 + 결정화로 정제됨) 을 PTFE-코팅된 교반 막대를 함유하는 8-mL 오토클레이브 내에 넣었다. 오토클레이브 바이알을 셉텀이 있는 스크류 캡을 사용하여 닫고 아르곤으로 플러싱하였다 (10 분). 헥사플루오로이소프로판올 (HFIP, 4 mL) 및 첨가제 (제시된 로딩) 를 셉텀을 통해 바이알에 첨가하였다. 바이알을 아르곤 함유 오토클레이브 내에 넣고, 오토클레이브를 아르곤으로 플러싱하였다 (10 분). 오토클레이브를 수소 기체 (10 bar) 로 가압한 후, 대기압으로 3 회 감압하였다. 이후, 오토클레이브를 60 bar 수소 압력까지 가압하고, 적합한 알루미나 블록 내에 넣었다. 85℃ 로 가열한 후, 반응을 이 온도에서 주어진 시간 동안 유지하였다. 실온으로 냉각하고 감압한 후, 바이알을 오토클레이브 밖으로 꺼내고 반응 결과를 GC-FID 분석 (EtOH 로 희석) 에 의해, 그리고 거울상이성질체 과량을 HPLC 분석에 의해 결정하였다. 전형적인 값이 제시되어있다.
표 4:
Figure pct00033
Figure pct00034
실시예 49-54:
Ir-착물 Va-1 (제시된 촉매 로딩) 및 1-(2,2,4-트리메틸-1-퀴놀릴)에타논 (제시된 양; 헵탄: 물 세정 + 결정화로 정제됨) 을 25-mL 오토클레이브 내에 넣었다. 오토클레이브를 아르곤으로 플러싱하였다 (10 분). 헥사플루오로이소프로판올 (1-(2,2,4-트리메틸-1-퀴놀릴)에테논 1 mmol 당 1.33 mL) 및 첨가제 (제시된 로딩) 를 오토클레이브에 첨가하였다. 오토클레이브를 수소 기체 (10 bar) 로 가압한 후, 대기압으로 3 회 감압하였다. 이후, 오토클레이브를 60 bar 수소 압력까지 가압하고, 적합한 알루미나 블록 내에 넣었다. 85℃ 로 가열한 후, 반응을 이 온도에서 주어진 시간 동안 유지하였다. 실온으로 냉각하고 감압한 후, 반응 결과를 GC-FID 분석 (EtOH 로 희석) 에 의해, 그리고 거울상이성질체 과량을 HPLC 분석에 의해 결정하였다.
표 5:
Figure pct00035
실시예 55-56:
Ir-착물 (제시된 식별자 및 촉매 로딩) 및 0.64 g 1-(2,2,4-트리메틸-1-퀴놀릴)에타논 (3 mmol, 헵탄: 물 세정 + 결정화로 정제됨) 을 PTFE-코팅된 교반 막대를 함유하는 8-mL 오토클레이브 바이알 내에 넣었다. 오토클레이브 바이알을 셉텀이 있는 스크류 캡을 사용하여 닫고 아르곤으로 플러싱하였다 (10 분). 헥사플루오로이소프로판올 (HFIP, 4 mL) 및 BF3*OEt2 (1-(2,2,4-트리메틸-1-퀴놀릴)에타논에 대해 1 몰%) 를 셉텀을 통해 바이알에 첨가하였다. 바이알을 아르곤 함유 오토클레이브 내에 넣고, 오토클레이브를 아르곤으로 플러싱하였다 (10 분). 오토클레이브를 수소 기체 (10 bar) 로 가압한 후, 대기압으로 3 회 감압하였다. 이후, 오토클레이브를 60 bar 수소 압력까지 가압하고, 적합한 알루미나 블록 내에 넣었다. 85℃ 로 가열한 후, 반응을 이 온도에서 주어진 시간 동안 유지하였다. 실온으로 냉각하고 감압한 후, 바이알을 오토클레이브 밖으로 꺼내고 반응 결과를 GC-FID 분석 (EtOH 로 희석) 에 의해, 그리고 거울상이성질체 과량을 HPLC 분석에 의해 결정하였다. 전형적인 값이 제시되어있다.
표 6:
Figure pct00036
실시예 57-60:
Ir-착물 Va-1 (0.02 몰%, 0.6 μmol) 및 0.64 g 1-(2,2,4-트리메틸-1-퀴놀릴)에타논 (3 mmol, 헵탄: 물 세정 + 결정화로 정제됨) 을 PTFE-코팅된 교반 막대를 함유하는 8-mL 오토클레이브 바이알 내에 넣었다. 오토클레이브 바이알을 셉텀이 있는 스크류 캡을 사용하여 닫고 아르곤으로 플러싱하였다 (10 분). 2,2,2-트리플루오로에탄올 (TFE, 4 mL) 및 BF3*OEt2 (제시된 로딩) 를 셉텀을 통해 바이알에 첨가하였다. 바이알을 아르곤 함유 오토클레이브 내에 넣고, 오토클레이브를 아르곤으로 플러싱하였다 (10 분). 오토클레이브를 수소 기체 (10 bar) 로 가압한 후, 대기압으로 3 회 감압하였다. 이후, 오토클레이브를 60 bar 수소 압력까지 가압하고, 적합한 알루미나 블록 내에 넣었다. 85℃ 로 가열한 후, 반응을 이 온도에서 3 시간 동안 유지하였다. 실온으로 냉각하고 감압한 후, 바이알을 오토클레이브 밖으로 꺼내고 반응 결과를 GC-FID 분석 (EtOH 로 희석) 에 의해, 그리고 거울상이성질체 과량을 HPLC 분석에 의해 결정하였다. 전형적인 값이 제시되어있다.
표 7:
Figure pct00037
비교예
Ir-착물 (제시된 촉매 로딩) 및 0.64 g 1-(2,2,4-트리메틸-1-퀴놀릴)에타논 (3 mmol) 을 PTFE-코팅된 교반 막대를 함유하는 8-mL 오토클레이브 바이알 내에 넣었다. 오토클레이브 바이알을 셉텀이 있는 스크류 캡을 사용하여 닫고 아르곤으로 플러싱하였다 (10 분). 헥사플루오로이소프로판올 (HFIP, 4 mL) 을 셉텀을 통해 바이알에 첨가하였다. 바이알을 아르곤 함유 오토클레이브 내에 넣고, 오토클레이브를 아르곤으로 플러싱하였다 (10 분). 오토클레이브를 수소 기체 (10 bar) 로 가압한 후, 대기압으로 3 회 감압하였다. 이후, 오토클레이브를 60 bar 수소 압력까지 가압하고, 적합한 알루미나 블록 내에 넣었다. 85℃ 로 가열한 후, 반응을 이 온도에서 주어진 시간 동안 유지하였다. 실온으로 냉각하고 감압한 후, 바이알을 오토클레이브 밖으로 꺼내고 반응 결과를 GC-FID 분석 (EtOH 로 희석) 에 의해, 그리고 거울상이성질체 과량을 HPLC 분석에 의해 결정하였다.
표 8:
Figure pct00038
이러한 실험 결과의 수집은 착물 Va-1 및 Va-2 의 우수성을 보여준다. Va-2 는 0.01 몰% 의 촉매를 사용하여 6 시간 후 Va-1 보다 약간 더 높은 전환을 제공한다. Va-1 은 0.01 몰% 의 촉매를 사용하여 17 시간 후 Va-10 (= WO2019/185541 A1 로부터의 Va-10) 보다 상당히 더 높은 전환을 제공한다. Va-10 은 단지 ¼ 의 촉매량이 사용되었지만 Va-13 (= WO2019/185541 A1 로부터의 Va-1) 과 유사한 성능을 제공한다. 따라서 Va-13 보다 우수한 것으로 간주되어야 한다. Va-13 은 DE112015001290 T5 로부터의 Ir 촉매 (I) 와 비교하여 우수한 전환을 제공한다. 더욱이, 모든 촉매 Va 는 DE112015001290 T5 로부터의 Ir 촉매 (1) (81.7% ee) 와 비교하여 우수한 거울상이성질체선택성 (>95% ee) 을 제공한다. 촉매 Va-1 은 단지 1/10 의 촉매 로딩 (0.01 대 0.1 몰%) 에서도 DE112015001290 T5 로부터의 Ir 촉매 (1) 보다 더 높은 전환을 제공한다 (93.1 대 84%).
Figure pct00039
DE112015001290 T5 로부터의 Ir 촉매 (1)

Claims (13)

  1. 식 (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물의 제조 방법으로서:
    Figure pct00040

    [식 중,
    R1 은 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C6-C14-아릴 또는 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬로 이루어지는 군에서 선택되고,
    여기서, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 및 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬 모이어티에서의 C1-C6-알콕시는 독립적으로 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의 치환되고, 페닐은 서로 독립적으로 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-할로알콕시에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    각각의 경우 C6-C14-아릴 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티에서의 C6-C14-아릴은 미치환되거나 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기에 의해 치환되고,
    R2 및 R3 은 동일하고, 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬 및 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬로 이루어지는 군에서 선택되거나,
    또는
    R2 및 R3 은 이들이 결합하는 탄소와 함께 C3-C6-시클로알킬 고리를 형성하고,
    R4 는 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬아미노, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐옥시, 9-플루오레닐메틸렌옥시, C6-C14-아릴, C6-C14-아릴옥시, C6-C14-아릴-C1-C4-알킬옥시 또는 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬이고,
    여기서, 그 자체로서 또는 복합 치환기의 일부로서 C6-C14-아릴은 미치환되거나 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기에 의해 치환되고,
    n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고,
    각각의 치환기 R5 는, 존재시, 독립적으로 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, 히드록실, 아미노 및 -C(=O)-C1-C6-알킬로 이루어지는 군에서 선택됨],
    키랄 이리듐 촉매의 존재 하 식 (II) 의 화합물의 거울상이성질체선택적 수소화를 포함하고:
    Figure pct00041

    [식 중,
    치환기 R1, R2, R3, R4, R5 및 정수 n 은 각각 식 (Ia) 또는 (Ib) 의 화합물에 대해 정의된 바와 같음],
    키랄 이리듐 촉매는 식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 키랄 리간드를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조 방법:
    Figure pct00042

    [식 중,
    R6 은 하기 식의 기이고:
    Figure pct00043

    {여기서,
    ** 는 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 모이어티에 대한 결합을 나타내고,
    R13 은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
    R14 는 C1-C6-알킬임},
    R7 은 수소이고,
    R8 은 C1-C4 알킬 또는 페닐이고, 여기서 페닐은 미치환되거나 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기에 의해 치환되고,
    R9 및 R10 은 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬, 피페리디닐 및 피리딜로 이루어지는 군에서 선택되거나,
    또는
    R9 및 R10 은 이들이 결합하는 인 원자와 함께 기 G1 또는 G2 를 형성하거나:
    Figure pct00044
    또는
    Figure pct00045

    {여기서,
    "x" 및 "y" 에 의해 식별되는 결합은 둘 모두 인 원자에 직접 결합하고,
    p 및 q 는 서로 독립적으로 0, 1 및 2 에서 선택되고,
    R11 및 R12 는 독립적으로 C1-C6-알킬 및 페닐에서 선택되고, 이는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 이는 1 또는 2 개의 C1-C4-알킬 치환기에 의해 치환될 수 있음},
    또는
    R9 및 R10 은 이들이 결합하는 인 원자와 함께 기 G3 을 형성함:
    Figure pct00046

    {여기서,
    "u" 및 "v" 에 의해 식별되는 결합은 둘 모두 인 원자에 직접 결합함}].
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 C1-C6-알킬 또는 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬이고,
    여기서, C6-C14-아릴-C1-C4-알킬 모이어티에서의 C6-C14-아릴은 미치환되거나 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 치환기에 의해 치환되고,
    R2 및 R3 은 동일하고, C1-C4-알킬에서 선택되고,
    R4 는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페닐 또는 벤질이고,
    n 은 0, 1 또는 2 이고,
    각각의 치환기 R5 는, 존재시, 독립적으로 할로겐, C1-C6-알킬 및 C1-C6-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고,
    R6 은 하기 식의 기이고:
    Figure pct00047

    [식 중,
    ** 는 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 모이어티에 대한 결합을 나타내고,
    R13 은 수소, 메틸 또는 에틸이고,
    R14 는 C1-C4-알킬임],
    R7 은 수소이고,
    R8 은 C1-C4 알킬 또는 페닐이고,
    여기서, 페닐은 미치환되거나 1 내지 5 개의 C1-C4-알킬 치환기에 의해 치환되고,
    R9 및 R10 은 서로 독립적으로 이소-프로필, tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 피페리딘-1-일로 이루어지는 군에서 선택되는,
    제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1 은 C1-C6-알킬이고,
    R2 및 R3 은 동일하고, C1-C4-알킬에서 선택되고,
    R4 는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페닐 또는 벤질이고,
    n 은 0, 1 또는 2 이고,
    각각의 치환기 R5 는, 존재시, 독립적으로 할로겐, C1-C6-알킬 및 C1-C6-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고,
    R6 은 2,6-디에틸-4-메틸페닐이고,
    R7 은 수소이고,
    R8 은 메틸이고,
    R9 및 R10 은 서로 독립적으로 시클로헥실 및 피페리딘-1-일로 이루어지는 군에서 선택되는,
    제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 C1-C6-알킬이고,
    R2 및 R3 은 동일하고, C1-C4-알킬에서 선택되거나,
    또는
    R2 및 R3 은 이들이 결합하는 탄소와 함께 C3-C6-시클로알킬 고리를 형성하고,
    R4 는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 페닐 또는 벤질이고,
    n 은 0, 1 또는 2 이고,
    각각의 치환기 R5 는, 존재시, 독립적으로 할로겐 및 C1-C6-알킬로 이루어지는 군에서 선택되는,
    제조 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 은 C1-C4-알킬이고,
    R2 및 R3 은 메틸이고,
    R4 는 C1-C4-알킬이고,
    n 은 0 또는 1 이고,
    R5 는 존재시, 플루오린이고,
    R6 은 2,6-디에틸-4-메틸페닐이고,
    R7 은 수소이고,
    R8 은 메틸이고,
    R9 및 R10 은 둘 모두 시클로헥실인,
    제조 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 이리듐 촉매가 일반식 (Va) 또는 (Vb) 의 것인 제조 방법:
    Figure pct00048

    [식 중,
    R6 은 2,6-디에틸-4-메틸페닐이고,
    R7 은 수소이고,
    R8 은 메틸이고,
    R9 및 R10 은 둘 모두 시클로헥실이고,
    Y 는 [B(R18)4]- 및 [Al{OC(CF3)3}4]- (식 (VII)) 로 이루어지는 군에서 선택되는 비-배위 음이온이고,
    여기서, R18 은 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐임].
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 이리듐 촉매가 일반식 (Va) 의 것인 제조 방법:
    Figure pct00049

    [식 중,
    R6 은 2,4,6-트리메틸페닐이고,
    R7 은 수소이고,
    R8 은 메틸이고,
    R9 및 R10 은 둘 모두 시클로헥실이고,
    Y 는 식 (VII) 의 [Al{OC(CF3)3}4]- 임].
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 브뢴스테드 산, 루이스 산 및 이의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 첨가제의 존재 하에 수행되는 제조 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 첨가제가 헥사플루오로인산, 펜타플루오로페놀, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페놀, 트리페닐보란, 트리스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]보란, 트리스(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)보란, 알루미늄 (III) 트리플루오로메탄술포네이트, 스칸듐 (III) 트리플루오로메탄술포네이트, 알루미늄 (III) 플루오라이드, 티타늄 (IV) 이소프로폭시드, 트리메틸 알루미늄, 보론 트리플루오라이드, 보론 트리플루오라이드의 착물 및 이의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 제조 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 수소화가 1 내지 300 bar 의 압력에서 수소 기체를 사용하여 실시되는 제조 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 키랄 이리듐 촉매의 양이 식 (II) 의 화합물의 양을 기준으로 0.001 몰% 내지 5 몰% 범위 내인 제조 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 수소화가 20℃ 내지 130℃ 범위 내의 온도에서 실시되는 제조 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 첨가제의 양이 0.1 몰% 내지 10 몰% 범위 내인 제조 방법.
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